Citicolina revisión farmacológica y clínica, actualización 2010

Revista de Neurología Abril 2011. Volumen 52, Suplemento 2 Citicolina: revisión farmacológica y clínica, actualización 2010 Julio J. Secades Introducción S1 Farmacocinética S21 Curvas de niveles plasmáticos. Biodisponibilidad S21 Difusión tisular y distribución. Transporte y metabolismo S22 Acciones farmacológicas S2 Vía y cinética de eliminación S23 Lesiones traumáticas y edema cerebral experimental S2 Hipoxia e isquemia cerebral S5 Transmisión sináptica y niveles de neurotransmisores S13 Experiencia clínica S24 Rendimientos de aprendizaje, Traumatismos craneoencefálicos y secuelas S24 memoria y envejecimiento cerebral S18 Patología vascular cerebral aguda y secuelas S29 Síndrome de abstinencia Trastornos cognitivos S37 experimental e intoxicaciones S20 Otras experiencias clínicas S43 Seguridad S45 Toxicidad S20 Toxicidad aguda S20 Conclusiones S46 Toxicidad subaguda S21 Toxicidad crónica S21 Teratogenicidad S21 Bibliografía S48

rEVISIÓN Citicolina: revisión farmacológica y clínica, actualización 2010 Julio J. Secades Resumen. Esta revisión se basa en la publicada en el año 2006 –Secades JJ, Lorenzo JL. Citicoline: pharmacological and Departamento Médico. Grupo clinical review, 2006 update. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2006; 28 (Suppl B): S1-56– e incorpora las nuevas referen- Ferrer, S.A. Barcelona, España. cias aparecidas desde entonces, con lo que se organiza toda la información disponible para facilitar el acceso a dicha in- Correspondencia: formación en un único documento. La revisión se centra en las principales indicaciones del fármaco, como son los acci- Dr. Julio J. Secades. Departamento dentes cerebrovasculares agudos y sus secuelas, incluyendo el deterioro cognitivo, y los traumatismos craneoencefálicos y Médico. Grupo Ferrer, S.A. Avda. Diagonal, 549. E-08029 Barcelona. sus secuelas. Se recogen los principales aspectos experimentales y clínicos en estas indicaciones. E-mail: Palabras clave. Alcoholismo. Ambliopía. Apoptosis. CDP-colina. Citicolina. Demencia senil. Drogodependencia. Edema [email protected] cerebral. Enfermedad de Alzheimer. Enfermedad de Parkinson. Fosfatidilcolina. Fosfolipasa. Fosfolípidos estructurales. Aceptado: Glaucoma. Ictus. Isquemia cerebral. Lesión cerebral traumática. Membrana neuronal. Memoria. Neuroplasticidad. Neuro- 21.12.10. protección. Neurorreparación. Neurotransmisión. Trastorno cognitivo. Traumatismo craneoencefálico. Cómo citar este artículo: Secades JJ. Citicolina: revisión farmacológica y clínica, actualización 2010. Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-62. Introducción Se dan diversas situaciones en las que existe una © 2011 revista de Neurología pérdida de fosfolípidos o una disminución de la sín­ English version available Los fosfolípidos son constituyentes esenciales de tesis de éstos, lo que conlleva un deterioro de las in www.neurologia.com las células, específicamente de las membranas celu­ funciones celulares, que puede tener trascendencia lares, y presentan una tasa de recambio muy ele­ fisiopatológica [1,6]. vada, lo que supone una síntesis continua de estos En el sistema nervioso central, los fosfolípidos es­ compuestos para garantizar el buen funcionamien­ tructurales de la membrana neuronal son impres­ to de las membranas celulares y, por ende, de las cindibles para una correcta maduración cerebral [7­ células [1­3]. 9], incluyendo la astroglía [10]. Asimismo, se ha im­ La estructura química de un fosfolípido muestra plicado la alteración de la membrana celular y del la esterificación de un polialcohol (glicerol o esfin­ metabolismo fosfolipídico en la fisiopatología del gosina) con dos ácidos grasos de cadena larga y una edema cerebral y de la lesión cerebral traumática molécula de ácido fosfórico, que, a su vez, está este­ [11­20], así como de la hipoxia [21,22] e isquemia rificada con bases nitrogenadas (colina, etanolami­ cerebral [23­36]. Por otro lado, se ha demostrado na), aminoácidos (serina) o inositol [3,4]. Los prin­ que existen determinadas alteraciones de la mem­ cipales fosfolípidos en el ser humano son la fosfa­ brana neuronal y del metabolismo de los fosfolípi­ tidilcolina, la fosfatidiletanolamina, el fosfatidilino­ dos estructurales asociadas al envejecimiento cere­ sitol y la esfingomielina [4]. Su principal función bral [37­39] y a ciertas enfermedades neurodegene­ consiste en formar parte de las estructuras de las rativas como la demencia senil de tipo Alzheimer [32, membranas celulares, y son imprescindibles para el 40­52], promoviendo mecanismos de neuroplastici­ cumplimiento de las funciones de membrana, entre dad [53], y a otros procesos en los que además se las que destaca el mantenimiento de la homeostasis implican alteraciones en la neurotransmisión [54­ y de la compartimentalización celular, así como de 57] y la agresión excitotóxica [58,59]. Recientemen­ las actividades enzimáticas asociadas a los sistemas te se han involucrado alteraciones del metabolismo membranosos, y el acoplamiento entre receptor y fosfolipídico, especialmente de la fosfatidilcolina, co­ señal intracelular [1]. En el caso de la membrana mo mecanismos inductores de apoptosis [59­64]. neuronal, se añaden las funciones específicas de la Dadas estas condiciones fisiopatológicas, se con­ conducción y de la transmisión del impulso nervio­ viene en la necesidad de disponer de fármacos que, so [1,5]. en tales situaciones, puedan acelerar y/o incremen­ www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62 S1

J.J. Secades tar la síntesis de los fosfolípidos estructurales de Figura 1. Estructura química de la CDP-colina o citicolina. membrana, es decir, que posean una actividad res­ tauradora o reparadora [64­70]. El difosfato de citidina de colina (CDP­colina o citicolina) es un mononucleótido constituido por NH 2 ribosa, citosina, pirofosfato y colina, cuya estructu­ ra química (Fig. 1) corresponde a la 2­oxi­4­amino­ pirimidina [71]. La CDP­colina participa como in­ N termediario imprescindible de la síntesis de los fos­ folípidos estructurales de las membranas celulares [4,72­85]. La formación de este compuesto, a partir CH 3 O O O N de fosforilcolina, es el paso limitante de esta vía CH 3 N + P P O biosintética [75,86­95]. Como se muestra en la figu­ CH 3 O O O ra 2, la CDP­colina, además, se relaciona con el me­ tabolismo de la acetilcolina. De esta forma, la admi­ O OH nistración de CDP­colina supone una fuente de aporte exógeno de colina para la síntesis de acetil­ OH OH colina, como se analizará más adelante. Acciones farmacológicas Lesiones traumáticas y edema cerebral experimental Figura 2. Relación de la citicolina con el metabolismo de la colina, los fosfolípidos cerebrales y la acetil- colina. Horrocks y Dorman [96] han comprobado que la CDP­colina y la CDP­etanolamina previenen la de­ Fosfatidiletanolamina CITICOLINA gradación de los fosfolípidos de colina y de etanola­ mina durante la isquemia por decapitación en ratas S-adenosilmetionina Diglicérido y que producen una reversión parcial de la libera­ ción de ácidos grasos libres durante la reperfusión, Fosfatidilcolina tras la isquemia global experimental en jerbos. La Reacción de intercambio CDP­colina y la CDP­etanolamina, administradas de bases con serina Ácidos grasos o etanolamina conjuntamente, tienen un efecto sinérgico y esti­ mulan la resíntesis de los fosfolípidos de colina, eta­ Glicerofosfocolina nolamina e inositol, disminuyendo sensiblemente Citrato Glucosa Glicerofosfato los niveles de ácido araquidónico libre. CTP Le Poncin­Lafitte et al [97], en un modelo expe­ AcetilCoA Colina rimental de isquemia aguda inducida en ratas, valo­ raron el edema cerebral, la integridad de la barrera hematoencefálica (BHE), con yodoalbúmina mar­ Fosforilcolina cada, y el metabolismo cerebral, mediante estudios histoenzimológicos. En este modelo experimental, ACh con la administración de citicolina, se consiguió re­ ducir el edema cerebral vasogénico y restablecer la integridad de la BHE. También comprobaron que Acetato Colina con la citicolina el tamaño de los infartos inducidos era menor y que disminuía la actividad de la lacti­ codeshidrogenasa, la succinildeshidrogenasa, la mo­ Betaína Colina en circulación (unida a los lípidos y libre) no aminooxidasa y la fosfatasa ácida, y destacaron su papel protector por acción directa en la mem­ brana celular. Serina Mykita et al [98], en cultivos neuronales, objeti­ varon que la adición de citicolina tras una lesión S2 www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62

Citicolina: revisión farmacológica y clínica, actualización 2010 hipocápnica llega a ser una protección de los culti­ la actividad de la colinafosfotransferasa. Por otro vos. La hipocapnia aumenta la incorporación de lado, Freysz et al [105] han demostrado cómo, ade­ colina marcada en los fosfolípidos, mientras que más de reducir la actividad de la fosfolipasa A y A , 1 2 este proceso queda frenado en presencia de la citi­ la citicolina disminuye la liberación de ácidos gra­ colina. Estos autores concluyeron que la citicolina sos libres en condiciones de hipoxia, con lo que es capaz de proteger las neuronas en condiciones suma así un efecto protector a su capacidad activa­ de alcalosis y que puede promover la proliferación dora de la reconstrucción fosfolipídica. Massarelli celular. et al [106] también han demostrado la acción de la Yasuhara et al [99,100], mediante un estudio elec­ citicolina sobre la fosfolipasa A , y coinciden con 1 trofisiológico en conejos, demostraron que la citi­ los demás autores en sus conclusiones. Igualmente, colina disminuía paralelamente el umbral para la Kitazaki et al [107] han verificado el efecto inhibi­ reacción de despertar y el umbral para la descarga dor de la citicolina sobre la fosfolipasa A asociada 2 muscular, y concluyeron que es un fármaco útil a la membrana en el córtex cerebral de rata. Por es­ para el tratamiento de las lesiones cerebrales, por tas características, la citicolina se ha considerado sus efectos sobre la conciencia y sobre la actividad un inhibidor inespecífico de la fosfolipasa A intra­ 2 motora del sistema piramidal y sus vía aferentes. celularmente [108]. Martí­Viaño et al [101] compararon los efectos Algate et al [109] estudiaron los efectos de la ci­ de la piriglutina, el piracetam, la centrofenoxina y la ticolina en un modelo experimental de compresión citicolina en un estudio sobre el antagonismo del epidural en gatos anestesiados. Observaron que los coma barbitúrico en ratones. No observaron dife­ animales tratados con citicolina presentaban una rencias respecto al grupo control en los animales resistencia mayor a los efectos de la compresión tratados con piriglutina, piracetam o centrofenoxi­ mecánica del cerebro que los animales del grupo na, mientras que, con citicolina, tanto la duración control, pues las alteraciones electroencefalográfi­ como la profundidad del coma eran menores, así cas aparecían a niveles mayores de compresión. como la depresión respiratoria, en comparación También observaron que, en los animales tratados, con los demás grupos. Asimismo comprobaron que las alteraciones respiratorias y cardiovasculares los efectos alertizantes de la citicolina se deben al eran de menor intensidad, con lo que concluyeron aumento del flujo sanguíneo cerebral (FSC), a la que la citicolina proporciona una protección signi­ mejoría de la captación cerebral de O y del aprove­ ficativa frente a la letalidad de la compresión epidu­ 2 chamiento del metabolismo energético y a la facili­ ral. Estos resultados concordaban con los obtenidos tación de la respiración mitocondrial. por Hayaishi [110] y Kondo [111], quienes consta­ Ogashiwa et al [102], en un modelo experimen­ taron la mejoría del trazado del electroencefalogra­ tal de traumatismo craneal en monos, establecieron ma tras la administración de citicolina a gatos so­ una relación dosis­efecto significativa entre la dosis metidos a compresión cerebral experimental, así de citicolina y la duración del coma. Esta relación como de la calidad de supervivencia. 3 empezó a ser significativa con dosis de 60 mg/kg Tsuchida et al [112] administraron H­citicolina (p < 0,05). intraperitonealmente a ratas sometidas a una lesión Watanabe et al [103], al estudiar los efectos de criogénica cerebral, mediante aplicación de hielo varios activadores del metabolismo cerebral, en­ seco en el cuero cabelludo, y confirmaron la pre­ contraron que la citicolina aumentaba la incorpora­ sencia del fármaco marcado en el parénquima cere­ ción y el metabolismo de la glucosa y disminuía el bral, especialmente en la sustancia blanca y, sobre acúmulo de lactato en el cerebro, además de incre­ todo, en las zonas lesionadas. mentar levemente el FSC. Boismare [12,113] realizó un modelo experimen­ Alberghina y Giuffrida [11], en un estudio sobre tal de traumatismo craneocervical sin golpe directo la respuesta del tejido nervioso ante una lesión con­ (‘latigazo’), a fin de valorar los efectos que se produ­ tusiva, evidenciaron que había un aumento mode­ cían sobre las tasas de catecolaminas centrales, y rado de la colinafosfotransferasa, que se acompaña­ halló que, tras el traumatismo, se generaba un au­ ba de un incremento mayor de la fosfolipasa A y de mento de la tasa cerebral de dopamina y un descen­ 2 varias hidrolasas lisosómicas. Por otra parte, com­ so de la tasa de noradrenalina. Este tipo de lesión probaron que, durante la regeneración neuronal, provoca una disregulación postural de la irrigación hay un incremento del número y tamaño de los li­ cerebral y trastornos del comportamiento y del sosomas. Arrigoni et al [104] han dejado patente aprendizaje, que están en relación con una acelera­ cómo la citicolina es capaz de inhibir completa­ ción en la degradación de la noradrenalina cerebral. mente la activación de la fosfolipasa A , sin alterar En los animales tratados con citicolina, el trauma­ 2 www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62 S3

J.J. Secades tismo no modificaba las tasas de estas aminas. El mayor estabilidad electrogénica cerebral, por lo que autor destacó el papel protector de la citicolina, concluyeron que la citicolina protege de los efectos gracias a este efecto estabilizador de las tasas de ca­ del edema cerebral criogénico. tecolaminas cerebrales. Roda [119], en un modelo experimental de ede­ Clendenon et al [114] han constatado que el des­ ma cerebral criogénico, midió la extravasación de censo de la actividad ATPasa dependiente del Mg azul de Evans a través de la BHE y la captación de ++ de la membrana mitocondrial y sinaptosómica, que fluoresceína por los astrocitos y las neuronas, y ha­ se produce en la lesión traumática, se previene con lló que con la administración de citicolina se redu­ la administración de citicolina. cían significativamente ambos procesos, en compa­ Cohadon et al [14,15,115], en una serie de estu­ ración con los animales testigo, lo que permitía dios sobre un modelo de edema cerebral criogénico afirmar que la citicolina tiene un efecto directo so­ en conejos, comprobaron que con un tratamiento bre el transporte transmembrana de sodio, potasio, de 20 mg/kg/día de citicolina se conseguía: agua y proteínas, tanto en las células endoteliales de – Ralentizar la caída de la actividad enzimática de la BHE, como en los astrocitos y las neuronas. Aun­ la ATPasa mitocondrial. que el mecanismo preciso de esta acción no sea del – Restaurar la actividad de la Na /K ATPasa. todo conocido, parece ser que su efecto ocurre, por + + – Restaurar la actividad de la ATPasa sensible a la un lado, sobre la interfase que separa los capilares oligomicina. de la neuroglía y, por otro, sobre las membranas ce­ – Acelerar la reabsorción del edema cerebral, de lulares. manera que se conseguían valores normales al Dixon et al [120] analizaron los efectos de la ad­ cuarto día, mientras que en caso de reabsorción ministración exógena de la citicolina sobre los défi­ espontánea, estos niveles no se alcanzaban hasta cits motores, la capacidad de memoria espacial y el décimo día. los niveles de acetilcolina en el hipocampo dorsal y el neocórtex en un modelo de lesión cerebral trau­ Estos autores radicaron la actividad beneficiosa de mática en ratas, que se indujo mediante un impacto la citicolina en el edema cerebral en dos puntos: la lateral controlado. La citicolina se administró por restauración de la inserción de las enzimas de vía intraperitoneal, en dosis de 100 mg/kg, durante membrana, y facilitar su actividad, y la actuación 18 días a partir del primer día tras la inducción de sobre el edema, al reducir la imbibición acuosa del la lesión traumática. Otro grupo de animales reci­ parénquima cerebral. bió tratamiento con solución salina. La evaluación Lafuente y Cervós­Navarro [116,117] han reali­ motora se realizó mediante un test de equilibrio, zado un estudio por microgravimetría en el edema para el que se había entrenado previamente a los cerebral experimental inducido por radiaciones ul­ animales, y la evaluación cognitiva se realizó con travioletas en gatos, a fin de valorar el efecto de la una variante del test del laberinto de Morris, que es citicolina en esta situación. Los resultados señala­ sensible a la función colinérgica. También se utili­ ron una acción de la citicolina en la disminución de zaron métodos de microdiálisis para analizar los la cantidad del edema, facilitando la reabsorción del efectos sobre la liberación de acetilcolina. En el es­ líquido y acelerando su drenaje hacia los ventrícu­ tudio de la función motora, en el día 1 tras la lesión, los, es decir, aumentando la distensibilidad cerebral. los animales tratados con citicolina presentaban un Los autores concluyeron que las CDP­aminas son período de equilibrio significativamente superior útiles para controlar las lesiones hísticas relaciona­ al de los animales que recibieron solución salina das con el aumento de ácidos grasos libres y para (39,66 ± 3,2 s frente a 30,26 ± 2,9 s; p < 0,01). Asi­ restaurar el metabolismo energético celular, al po­ mismo, los animales tratados con citicolina mostra­ ner de nuevo en marcha la bomba Na /K . ron significativamente menores déficits cognitivos + + Majem et al [118] valoraron los cambios electro­ que los animales tratados con solución salina. En encefalográficos que aparecen en la rata al inducir los estudios de microdiálisis, tras una administra­ un edema criogénico y cómo estas alteraciones del ción única de citicolina por vía intraperitoneal, se electroencefalograma se modificaban con la admi­ observó un incremento rápido de la producción de nistración de citicolina. En los animales tratados acetilcolina respecto al valor basal, que se mantuvo observaron un aumento significativo de la banda de hasta tres horas, tanto en el hipocampo dorsal (p < frecuencias theta durante el estado de vigilia, con 0,014) como en el neocórtex (p < 0,036), mientras disminución de las bandas delta y alfa lenta, y una que no se objetivaron cambios en los animales que menor dispersión interindividual del conjunto de recibieron solución salina. Los autores concluyeron las bandas de frecuencia, que se traducía en una que los déficits postraumáticos en la función de la S4 www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62

Citicolina: revisión farmacológica y clínica, actualización 2010 memoria espacial se deben, al menos parcialmente, modelo experimental en ratas de lesión cerebral a alteraciones deficitarias de la transmisión colinér­ traumática [124], que reduce la peroxidación lipídi­ gica, que se ven atenuadas con la administración de ca asociada a estas lesiones. citicolina. También se ha estudiado el efecto de la citicoli­ Plataras et al [121] analizaron los efectos de dife­ na sobre la lesión medular traumática, y se ha de­ rentes concentraciones de citicolina (0,1­1 mmol) mostrado que la administración intraperitoneal de + sobre la actividad de la acetilcolinesterasa, la Na / 300 mg/kg de citicolina 5 minutos tras la inducción + K ­ATPasa y la Mg ­ATPasa en homogeneizados de la lesión reducía significativamente la peroxida­ ++ de cerebro total de rata y en extractos de enzimas ción lipídica y mejoraba la función motora de los puros no ligados a membrana. Tras 1­3 h de prein­ animales tratados [125], con lo que es tan eficaz como cubación con citicolina se observó una estimula­ la metilprednisolona en la recuperación neuroana­ ción máxima del 20­25% (p < 0,001) para la acetil­ tómica y funcional [126]. Por otro lado, se ha con­ + colinesterasa y del 50­55% (p < 0,001) para la Na / firmado que la administración de dosis repetidas de + K ­ATPasa, sin que se apreciaran efectos significa­ citicolina previene la lesión tisular asociada al shock tivos sobre la Mg ­ATPasa. Los autores concluye­ medular en fase aguda [127] y que la combinación ++ ron que la citicolina puede estimular la acetilcoli­ de un poscondicionamiento isquémico con citicoli­ + + nesterasa y la Na /K ­ATPasa cerebrales indepen­ na proporciona protección en un modelo de lesión dientemente de la acetilcolina y la noradrenalina, lo medular isquémica [128], mediante la inhibición de que podría explicar parcialmente los efectos clíni­ la activación de la vía de las caspasas e incremen­ cos del fármaco. tando la producción de proteínas antiapoptóticas. Baskaya et al [122] examinaron los efectos de la También se han observado efectos beneficiosos citicolina sobre el edema cerebral y la rotura de de la citicolina en modelos experimentales de lesión la BHE en un modelo de lesión cerebral traumática traumática del nervio óptico [129] y el nervio peri­ en ratas. Los animales recibieron citicolina (50, 100 férico [130]. y 400 mg/kg) o solución salina por vía intraperito­ La citicolina, debido a sus características bioquí­ neal dos veces tras la inducción de la lesión cerebral micas, farmacológicas y farmacocinéticas, es un fár­ traumática. La producción de la lesión traumática maco potencialmente útil para el tratamiento de la produjo un incremento del porcentaje del conteni­ lesión cerebral traumática [131]. do acuoso y de la extravasación de azul de Evans (marcador de rotura de la BHE) en el córtex le­ Hipoxia e isquemia cerebral sionado y en el hipocampo ipsilateral. La dosis de 50 mg/kg de citicolina no fue eficaz, mientras que En estudios in vitro, utilizando tejidos nerviosos, se con 100 mg/kg se registró una reducción de la ex­ ha comprobado que la anoxia induce una disminu­ travasación de azul de Evans en ambas regiones, ción de la síntesis de los fosfolípidos estructurales, aunque sólo redujo el edema cerebral en el córtex que es dependiente del tiempo, es decir, cuanto más lesionado. Con la dosis de 400 mg/kg de citicolina dura la anoxia, más intensa es la repercusión sobre el se consiguió reducir de forma significativa el edema metabolismo fosfolipídico neuronal [132]. Por otra cerebral y la rotura de la BHE en ambas regiones. parte, también se ha comprobado que existe una dis­ Los autores concluyeron que estos resultados su­ minución de la incorporación de precursores marca­ gieren que la citicolina es un agente neuroprotector dos en los fosfolípidos de las fracciones subcelulares eficaz sobre las lesiones secundarias que aparecen neuronales obtenidas de animales sometidos a hi­ asociadas a la lesión cerebral traumática. poxia experimental [21]. Asimismo se sabe que, al En un estudio más reciente, Dempsey y Ragha­ provocar experimentalmente una isquemia cerebral, vendra Rao [123], utilizando un modelo experimen­ los glicerofosfolípidos de las membranas celulares se tal de impacto cortical controlado en ratas, han de­ descomponen debido a la acción de diferentes fosfo­ mostrado que la administración intraperitoneal de lipasas, y se producen ácidos grasos libres y produc­ 200­400 mg/kg de citicolina tras la inducción de la tos derivados del ácido araquidónico. Con la prolon­ lesión cerebral traumática previene la pérdida neu­ gación de la isquemia, la agresión inducida sobre las ronal en el hipocampo –que se asocia a la lesión membranas se hace más intensa, éstas pierden sus cerebral traumática–, disminuye el volumen de la funciones y se acumulan Na y Ca en el interior 2+ + contusión cortical y mejora la recuperación neuro­ de la célula, lo que conduce, indefectiblemente, a la lógica. muerte celular [6,28,32,36,108,133]. Se ha evidenciado que existe un efecto sinérgico En condiciones de isquemia, con el consiguiente en la asociación de propofol con citicolina en un sufrimiento neuronal, se ve afectada la síntesis en­ www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62 S5

J.J. Secades dógena de CDP­colina, puesto que la célula, en es­ tró que la citicolina era capaz de revertir los efectos tas condiciones, carece de los compuestos de fosfa­ de la hipoxia sobre la incorporación de precursores to de alta energía necesarios para esta vía biosinté­ marcados en el ácido ribonucleico y las proteínas, tica [32,134]. en especial nuclear y mitocondrialmente. Dada la importancia que tiene restaurar la acti­ En diversos estudios experimentales se ha pro­ vidad neuronal tras la isquemia cerebral [4] y, to­ bado que la citicolina previene la liberación de áci­ mando como base los datos experimentales expues­ dos grasos durante la isquemia y la hipoxia cerebral tos, diversos autores han investigado los efectos e incrementa la síntesis de los fosfolípidos estructu­ que tiene la administración de citicolina en diver­ rales [140­159]. Horrocks et al [140,143,145], utili­ sos modelos experimentales de isquemia o hipoxia zando un modelo experimental de isquemia cere­ cerebral. bral global por decapitación, han demostrado que Boismare et al [135] demostraron que el trata­ la administración de una mezcla de citicolina y miento con 20 mg/kg por vía intraperitoneal de ci­ CDP­etanolamina reduce la liberación de ácidos ticolina en ratas induce, durante la hipoxia aguda, grasos libres e incrementa la síntesis de los glicero­ una reducción de las respuestas vegetativas, una fosfolípidos correspondientes, lo que sugiere una protección de las respuestas condicionadas de evi­ participación de la colina y la etanolamina fosfo­ tación y una estabilización de los niveles cerebrales transferasas. Trovarelli et al [141,142], utilizando de dopamina y noradrenalina. Este mismo equipo un modelo experimental de isquemia global consis­ [136] encontró que, en perros sometidos a una hi­ tente en la ligadura carotídea bilateral en jerbos, poxia normobárica, se producía un incremento de han descubierto que la administración intraperito­ la presión arterial, de la frecuencia cardíaca, del dé­ neal de citicolina previene parcialmente los cam­ bito cardíaco y de los flujos sanguíneos regionales, bios del metabolismo lipídico inducidos por la is­ sin que se produjeran cambios en la resistencia pe­ quemia cerebral, al corregir el incremento de ácidos riférica total. La administración de citicolina abolía grasos libres, las alteraciones de los lípidos neutros estos efectos hemodinámicos inducidos por la hi­ (como el diacilglicerol) y la disminución de la fosfa­ poxia aguda, lo que sugería que esta acción se co­ tidilcolina. Suno y Nagaoka [144] estudiaron expe­ rrelaciona con un efecto agonista dopaminérgico rimentalmente en la rata los efectos de la adminis­ del fármaco. En gatos sometidos a breves períodos tración de citicolina sobre la liberación de ácidos de isquemia cerebral, estos autores [137] notaron grasos libres producida por una isquemia cerebral que se producía una depresión de los potenciales completa de 5 minutos de duración. Se comprobó evocados corticales, depresión que se veía atenuada que el fármaco experimentado reducía el aumento por la administración previa de citicolina por vía de ácidos grasos libres y que la intensidad de este intracarotídea. Estos autores opinan que los efectos efecto dependía de la dosis utilizada. El contenido protectores de citicolina son de origen metabólico de ácido araquidónico en los cerebros de los anima­ más que hemodinámico y no descartan una acción les del grupo control sometidos a isquemia fue de directa del fármaco sobre las estructuras dopami­ 174 ± 22 mmol/g, mientras que fue de 119 ± 8 nérgicas centrales. mmol/g y de 61 ± 8 mmol/g en los animales que Alberghina et al [138] investigaron el efecto de la recibieron respectivamente 200 y 1.000 mg/kg de citicolina sobre la incorporación de precursores citicolina intraperitonealmente (Fig. 3). Los autores marcados en los fosfolípidos cerebrales en cobayos concluyeron que estos resultados son indicativos de sometidos a hipoxia. Un grupo de animales recibió que la administración de citicolina puede prevenir 100 mg/kg de citicolina por vía intraperitoneal y, 10 el daño cerebral isquémico. Agut y Ortiz [146] tra­ minutos después, se administraron, por vía intra­ taron ratas macho de 190­200 g con 4 mg/kg de 3 ventricular, los precursores marcados (2­ H)glice­ (metil C)citicolina (50 μmCi) por vía oral. A las 24 14 rol y (1­ C)palmitato. Otro grupo de animales sólo horas, se determinó el nivel de radioactividad cere­ 14 recibió los precursores, de manera que sirvió de bral y la presencia de fosfolípidos marcados en con­ grupo control. Los investigadores observaron que, diciones de normoxia, hipoxia e hipoxia tras la ad­ en comparación con el grupo control, los animales ministración adicional de 100 mg/kg de citicolina tratados con citicolina presentaban un aumento de no marcada. Los investigadores encontraron una la radioactividad específica de los lípidos totales y marcada incorporación de la radioactividad en el de los fosfolípidos en las mitocondrias purificadas cerebro de los animales normóxicos e hipóxicos, en obtenidas a partir de los hemisferios cerebrales, el su mayor parte asociada a la fosfatidilcolina. Ade­ cerebelo y el tronco cerebral. En un estudio ulterior, más, la administración de citicolina no marcada este mismo equipo de investigadores [139] demos­ redujo la elevación de lisofosfatidilcolina cerebral S6 www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62

Citicolina: revisión farmacológica y clínica, actualización 2010 causada por la hipoxia. Rao et al [150] demostraron que la citicolina reducía significativamente la dis­ Figura 3. Efecto de la citicolina sobre el ácido araquidónico liberado en el cerebro isquémico de la rata. Se función de la BHE tras la isquemia con una reper­ administró citicolina (200 y 1.000 mg por vía intraperitoneal) 10 minutos antes de la decapitación; 5 mi- fusión de seis horas en jerbos y que, en el mismo nutos después de ésta, se extrajeron los ácidos grasos libres. El ácido araquidónico se determinó median- a te cromatografía gaseosa. p < 0,05; p < 0,001 frente a isquemia sin tratamiento. b modelo de isquemia cerebral transitoria, reducía de forma considerable el incremento de ácido araqui­ dónico y la síntesis de leucotrieno C a las 24 horas 4 de la inducción de la isquemia. También compro­ baron que en los animales tratados con citicolina el Isquemia + volumen del edema cerebral era sustancialmente 1 g citicolina a menor a los tres días. Tras seis días de reperfusión, se observó que la isquemia provocó un 80 ± 8% de Isquemia + muerte neuronal en la capa CA1 del hipocampo y 0,2 g citicolina a que la citicolina proporcionó una neuroprotección del 65 ± 6%. En un estudio ulterior, estos autores [151] evidenciaron que la citicolina era capaz de Isquemia restaurar significativamente los niveles de fosfati­ dilcolina, esfingomielina y cardiolipina tras inducir una isquemia cerebral transitoria en jerbos. Para estos autores, el mecanismo principal de acción de Control la citicolina sería la inhibición de la estimulación de la actividad de la fosfolipasa A en situaciones de 0 50 100 150 200 2 isquemia, aunque también destacan sus efectos so­ Ácido araquidónico (mmol/g tejido) bre la síntesis de glutatión y la actividad de la gluta­ tión­reductasa. De esta forma el fármaco evitaría la destrucción de las membranas, disminuiría la gene­ ración de radicales libres y preservaría las defensas naturales del sistema nervioso ante la lesión oxida­ tiva [152­156]. Más recientemente, este equipo de Narumi y Nagaoka [163] investigaron los efectos investigadores ha constatado también que la citico­ de la administración de citicolina sobre el metabo­ lina potencia la síntesis de fosfatidilcolina, que está lismo de las monoaminas cerebrales en dos mode­ deteriorada en situaciones de isquemia, atenuando los de isquemia cerebral global en ratas. En el pri­ la pérdida de actividad del trifosfato de citidina de mer modelo realizaron una isquemia cerebral, me­ fosfocolina (CTP­fosfocolina) citidiltransferasa [157, diante la oclusión carotídea bilateral, de 30 minutos 158], con lo que el fármaco presenta efectos que de duración en ratas espontáneamente hipertensas y previenen la degradación de los fosfolípidos y sus advirtieron que se producía un importante descenso consecuencias, y que promueven la regeneración de los niveles de noradrenalina en el córtex cerebral. de la fosfatidilcolina cerebral. Estos efectos se tra­ En este modelo, la administración de 1.000 mg/kg ducen en una reducción del volumen de la lesión de citicolina disminuyó el contenido de dopamina isquémica cerebral [159]. en el estriado y el diencéfalo, lo que normalizó la Tornos et al [160] realizaron un estudio farma­ disminución de la razón metabolitos de dopamina/ cológico sobre el efecto protector de la citicolina dopamina inducida por la isquemia. En el segundo sobre la toxicidad en un modelo de hipoxia experi­ modelo, se produjo también una oclusión carotídea mental inducida por cianuro potásico, y descubrie­ bilateral, 24 horas después de haber electrocauteri­ ron que el tratamiento con citicolina por vía oral zado ambas arterias vertebrales, a ratas Wistar. En durante los cuatro días previos a la inducción de la este modelo se observó cómo los niveles de nora­ hipoxia tiene un efecto protector, que se manifiesta drenalina, dopamina y serotonina descendían un por un mayor tiempo de supervivencia de los ani­ 70­80% en el córtex cerebral. También se aprecia­ males tratados. ron descensos similares de noradrenalina y seroto­ Estos efectos beneficiosos de la citicolina se pue­ nina en el hipocampo, de dopamina en el núcleo den adscribir, además, a la activación del metabo­ accumbens, de dopamina y serotonina en el estria­ lismo energético cerebral [161] y al incremento de do y de noradrenalina en el diencéfalo y el tronco la actividad de la citocromo­oxidasa mitocondrial cerebral. La administración de citicolina, en dosis [162] inducidos por este fármaco. de 500 mg/kg, incrementó de forma significativa el www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62 S7

J.J. Secades descenso de los niveles de dopamina en el estriado Figura 4. Efecto del tratamiento crónico con citicolina en la recuperación funcional determinada como inducido por la isquemia, con lo que estos autores integración sensoriomotora (a) y como comportamiento motor asimétrico (b). La citicolina (MCAO + CDP) y han sugerido que la citicolina parece recuperar el la solución salina (MCAO + SAL) se administraron 24 horas después de la oclusión permanente de la ar- recambio de dopamina en el estriado de ratas so­ teria cerebral media (pMCAO). Los datos se expresan como media ± error estándar de la media, n = 16: a p < 0,05, frente a MCAO + SAL. metidas a isquemia cerebral experimental. Nagai y Nagaoka [164] publicaron los resultados de un interesante estudio en el que se investigó el a Test de la escalera efecto de la citicolina sobre la captación de glucosa en distintas áreas cerebrales de ratas a las que se les había provocado una isquemia cerebral global tras 100 a la oclusión de ambas arterias carótidas durante 30 minutos, después de haber electrocauterizado las a dos arterias vertebrales. A los cuatro días de la re­ circulación se procedió a determinar la captación 75 % pellets comidos 50 sin la administración de citicolina, la captación ce­ de glucosa por parte del cerebro. Se encontró que, rebral global estaba reducida a un 81% del valor normal. Con la administración de citicolina, en do­ sis de 250 mg/kg por vía intraperitoneal dos veces al día durante tres días tras el inicio de la recircula­ 25 ción, la reducción postisquémica de la captación de glucosa fue significativamente menor en el córtex cerebral. Esto sugiere que la citicolina mejora el 0 metabolismo energético cerebral en situaciones de 0 10 20 30 isquemia. Días Hurtado et al [165] han demostrado que la admi­ nistración de citicolina incrementa de forma signifi­ SHAM MCAO + CDP MCAO + SAL cativa los niveles cerebrales de trifosfato de adenosi­ na (ATP) en animales tanto sanos como isquémicos y que este incremento de ATP se correlaciona con b un efecto positivo sobre los transportadores de glu­ EBST tamato, pues reinstaura su actividad normal y re­ 120 duce, consecuentemente, los niveles de glutamato, tanto en el parénquima cerebral como circulantes. Esto se correlaciona con una disminución del volu­ men del infarto cerebral. Posteriormente, estos mis­ % balanceo contralateral 80 a a ticolina sobre el transportador de glutamato EAAT2, 100 mos autores [166] han demostrado el efecto de la ci­ incluso cuando se administra a las cuatro horas de la oclusión de la arteria cerebral media del animal de experimentación. En otro estudio [167], han evi­ denciado que el tratamiento crónico con citicolina –iniciado 24 horas después de la isquemia– es capaz de mejorar la plasticidad neuronal y promover la re­ 60 cuperación funcional (Fig. 4). Zhao et al [168] tam­ bién han demostrado un efecto beneficioso de la ci­ ticolina en aprendizaje espacial y memoria en un modelo de isquemia cerebral focal en ratas. 0 10 20 30 Kakihana et al [169] estudiaron la distribución Días de citicolina marcada y sus efectos sobre la síntesis de acetilcolina a partir de la glucosa en el córtex ce­ SHAM MCAO + CDP MCAO + SAL rebral de ratas sometidas a 30 minutos de isquemia seguida de reperfusión. El tratamiento con citicoli­ na mejoró el metabolismo de la glucosa y restauró S8 www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62

Citicolina: revisión farmacológica y clínica, actualización 2010 significativamente la síntesis de acetilcolina a partir lógicas cerebrales en un modelo experimental de de glucosa. Para estos autores, los resultados obte­ isquemia cerebral multifocal en gatos, en el que la nidos indican que la citicolina mejora el metabolis­ lesión isquémica se provoca mediante la introduc­ mo energético cerebral en situaciones de isquemia. ción en la arteria carótida interna de microesferas Posteriormente, estos mismos autores [170] evalua­ calibradas, que producirán microinfartos cerebra­ ron los efectos de la citicolina sobre las secuelas les, caracterizados por poseer una zona central de neurológicas y el metabolismo cerebral de la gluco­ necrosis rodeada de una zona de penumbra, junto sa en un modelo experimental de isquemia cerebral con edema por ruptura de la BHE. Con la adminis­ transitoria en ratas, y demostraron que la citicolina tración de citicolina disminuía considerablemente en dosis altas mejoraba el estado neurológico de los el número de lesiones, así como la cantidad de al­ animales sometidos a isquemia, lo que se correla­ búmina extravasada, lo que confirma, para estos cionaba con una mejoría del metabolismo energéti­ autores, que la citicolina ejerce su papel neuropro­ co cerebral y con la incorporación del fármaco en la tector frente a la isquemia actuando sobre las mem­ fracción de los fosfolípidos de membrana. Estos re­ branas celulares. sultados coinciden con los obtenidos por Fukuda et Araki et al [175] también hallan un cierto efecto al [171] en un estudio preliminar. neuroprotector de la citicolina en la isquemia cere­ Nagaoka [172] investigó los efectos de la citicoli­ bral completa inducida por decapitación e intoxica­ na sobre el inicio del ictus y la mortalidad en ratas ción con cianuro potásico en ratones. espontáneamente hipertensas sometidas a isque­ Aronowski et al [176] evaluaron los efectos de la mia cerebral. La isquemia se indujo mediante la administración crónica de citicolina (500 mg/kg) oclusión de ambas arterias carótidas comunes. La sobre la recuperación en ratas espontáneamente citicolina (200­1.000 mg/kg por vía intraperitoneal), hipertensas sometidas a oclusión de la arteria cere­ administrada previamente a la inducción de la is­ bral media durante 30­120 minutos. La administra­ quemia, indujo un retraso en el inicio del ictus y de ción del fármaco o de la solución salina se realizó la parada respiratoria, que era dependiente de la por vía intraperitoneal a partir de los 15 minutos dosis. Estos efectos también se observaron en los tras la inducción de la isquemia y se continuó du­ animales tratados después de la inducción de la is­ rante 14 días. Se analizaron la lesión morfológica y quemia. Además, la citicolina (en dosis de 500 mg/kg los trastornos neurológicos (capacidades motoras y por vía intraperitoneal) mejoró el estado neurológi­ sensoriomotoras), midiendo el volumen de lesión co en ratas sometidas a isquemia cerebral (durante morfológica máxima, la alteración neurológica má­ 40 minutos) y reperfusión. Estos resultados sugie­ xima y la duración de la isquemia que producía la ren que la citicolina ejerce un papel neuroprotector mitad de la lesión morfológica máxima o de la alte­ frente a la isquemia cerebral y la reperfusión. ración neurológica máxima. El volumen máximo Saligaut y Boismare [173] estudiaron los efectos de de la lesión morfológica no se vio afectado por la la citicolina, administrada en dosis de 1.000 mg/kg citicolina (101,6 ± 11,4 mm para la citicolina; 103,3 3 3 por vía oral, en ratas Wistar sometidas a hipoxia hi­ ± 13,6 mm para la solución salina); sin embargo, la pobárica aguda (15 minutos a una altitud simulada citicolina sí que aumentó significativamente la du­ de 7.180 m), para lo que valoraron una prueba de ración de la isquemia necesaria para producir la conducta­condicionamiento, la captación de dopa­ mitad de la lesión morfológica, que pasó de 38,3 ± mina en el estriado, así como los niveles de este 5,9 a 60,5 ± 4,3 min (p < 0,05). Del mismo modo, la neurotransmisor y sus metabolitos en el estriado. citicolina no modificó el valor de la alteración neu­ En la prueba de conducta­condicionamiento se ob­ rológica máxima (8,5 ± 0,7 para la citicolina; 10,1 ± servó que la citicolina protege frente a la hipoxia 4,0 para el control), pero sí que aumentó significati­ hipobárica, de una forma diferente y superior a la vamente la duración de la isquemia necesaria para apomorfina. En los estudios bioquímicos se mostró producir la mitad de la alteración neurológica máxi­ un efecto presináptico, probablemente debido a la ma, que pasó de 41,9 ± 4,6 a 72,9 ± 24,5 min (p < activación de la tirosina hidroxilasa, que inducía 0,05). Según estos autores, la citicolina muestra una cambios en la captación de dopamina, así como una mayor eficacia en los animales que sufren una le­ mejoría en su liberación. Resultados similares acer­ sión submáxima, que en este modelo se produce ca del efecto de la citicolina sobre la actividad de la con 30­75 minutos de isquemia. tirosina hidroxilasa han sido obtenidos por otros Schäbitz et al [177] estudiaron los efectos de un equipos [174]. tratamiento prolongado con citicolina en un mode­ Le Poncin­Lafitte et al [97] estudiaron los efec­ lo de isquemia focal transitoria (2 horas) en ratas. tos de la citicolina sobre diversas alteraciones histo­ Se asignaron aleatoriamente 10 animales a cada uno www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62 S9

J.J. Secades con otros fármacos en el tratamiento de la isquemia Figura 5. Efecto de la citicolina en dosis baja (100 mg/kg) y alta (500 mg/kg) sobre el volumen del infar- cerebral, como trombolíticos [178­181] y neuropro­ to. Los valores representan la media ± desviación estándar. El volumen del infarto fue significativamente tectores [182­186]. Andersen et al [178] llevaron a menor (p < 0,01) en el grupo de dosis alta de citicolina en comparación con el grupo control. cabo un estudio experimental, en un modelo de embolia carotídea en ratas, para evaluar el efecto de diferentes dosis de citicolina, administrada sola o mm 3 combinada con el activador tisular del plasminóge­ 350 no recombinante (rTPA), sobre el tamaño del infar­ to. Se distribuyeron aleatoriamente 90 ratas Spra­ 300 gue Dawley sometidas a embolia en territorio caro­ tídeo en seis grupos: 250 – Grupo 1: tratados con solución salina. – Grupo 2: tratados con citicolina (250 mg/kg). – Grupo 3: tratados con citicolina (500 mg/kg). 200 – Grupo 4: tratados con rTPA (5 mg/kg). – Grupo 5: tratados con rTPA (5 mg/kg) + citicoli­ 150 na (250 mg/kg). – Grupo 6: tratados con rTPA (5 mg/kg) + citicoli­ 100 na (500 mg/kg). 50 El tratamiento con rTPA se realizó con una posolo­ gía inferior a la óptima (5 mg/kg perfundidos en 45 0 minutos; se inició el tratamiento a los 45 minutos Control 100 mg/kg 500 mg/kg de la embolización). La citicolina se administró dia­ riamente por vía intraperitoneal durante cuatro días. A los cuatro días se fijaron los cerebros de los ani­ males supervivientes y se determinó microscópica­ mente el volumen de los infartos, calculándose como el porcentaje del volumen total del hemisfe­ de los grupos: placebo (solución salina: 0,3 mL/día rio afectado. Los valores medios del volumen del durante 7 días), dosis baja (citicolina: 100 mg/kg/ infarto señalaron que la citicolina en dosis altas y la día durante 7 días por vía intraperitoneal) y dosis combinación de citicolina con rTPA reducían el ta­ alta (citicolina: 500 mg/kg/día durante 7 días por vía maño de la lesión isquémica (Fig. 6). En el grupo intraperitoneal). El tratamiento se inició en el mo­ control, el volumen medio del infarto fue del 41,2% mento de la reperfusión, una vez finalizado el pe­ (5,9­87,0%); en los grupos tratados con citicolina ríodo de isquemia de 2 horas. Se realizaron valora­ sola, los valores fueron del 30,4% (1,0­70,0%; no sig­ ciones neurológicas diarias (escala de Zea Longa mo­ nificativo), en el grupo 2, y del 22,2% (0,7­76,6%; p < dificada) y los animales supervivientes se sacrifica­ 0,05) en el grupo 3. Con rTPA solo (grupo 4) el vo­ ron el día 7, tras lo que se procedió al cálculo del lumen medio fue del 24,5% (1,4­71,1%; no significa­ volumen del edema cerebral y del volumen del in­ tivo), mientras que con el tratamiento combinado farto. No se apreciaron diferencias en cuanto a la el volumen medio fue del 13,5% (0,2­47,8%; p = valoración neurológica de los animales al final del 0,002), en el grupo 5, y del 29,2% (0,11­72,1%; no estudio, si bien se notó una tendencia más favo rable significativo) en el grupo 6. En este estudio se de­ en el grupo de dosis alta de citicolina. El vo lumen muestra que la citicolina en dosis altas y una com­ 3 medio del infarto (Fig. 5) fue de 243,5 ± 88,6 mm binación de citicolina en dosis más bajas con rTPA en el grupo placebo, de 200,2 ± 19,9 mm en el gru­ reducen significativamente el tamaño de los infar­ 3 po de dosis baja y de 125,5 ± 45,2 mm en el grupo tos cerebrales. Díez­Tejedor et al [179,180] han co­ 3 de dosis alta; estas diferencias fueron estadística­ municado resultados similares, y han destacado mente significativas (p < 0,01). En cuanto al volu­ que se mejoran los resultados de esta asociación men del edema cerebral, también se observó una cuando la citicolina se suministra inmediatamente disminución de éste dependiente de la dosis, si bien después de la administración de rTPA. Shuaib et al no se alcanzó la significación estadística. [181] investigaron los efectos neuroprotectores de En una serie de trabajos realizados, se ha demos­ la citicolina sola o en combinación con urocinasa trado que la citicolina presenta un efecto sinérgico en un modelo de isquemia cerebral focal en ratas, S10 www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62

Citicolina: revisión farmacológica y clínica, actualización 2010 mediante embolización en el origen de la arteria cerebral media. Ambas medicaciones se adminis­ Figura 6. Efecto de la asociación de citicolina (CIT) y el activador tisular del plasminógeno recombinante traron a las 2 horas de la inducción de la isquemia. (rTPA) sobre el volumen del infarto en un modelo de ictus embólico en ratas. C250: citicolina, 250 mg/kg; Los animales se sacrificaron a las 72 horas. En los C500: citicolina, 500 mg/kg; rtPA: rtPA, 5 mg/kg. animales tratados con solución salina, el volumen del infarto fue del 33,1 ± 9,7%. Los animales trata­ dos con citicolina se dividieron en dos grupos, uno CIT + rtPA p < 0,01 de los cuales recibió una única dosis de citicolina de 300 mg/kg y el otro, una dosis diaria de 300 mg/kg C500 + rtPA durante tres días, por vía intraperitoneal en ambos C250 + rtPA p = 0,02 casos. Se observó una reducción significativa del volumen del infarto en ambos grupos (20,9 ± 9,7% rtPA con dosis única, p = 0,01; 18,9 ± 11,4% con dosis CIT p = 0,054 múltiple, p = 0,008). Los animales tratados con uro­ cinasa sola, en dosis de 5.000 UI/kg, también pre­ C500 sentaron un menor volumen del infarto (19,5 ± C250 12,5%; p = 0,01). No obstante, la mayor reducción del volumen se consiguió en el grupo de animales Control tratados con la combinación de citicolina y uroci­ 0 5 10 15 20 25 30 35 40 nasa (13,6 ± 9,1%; p = 0,0002). Estos autores con­ cluyen que la citicolina ofrece un significativo efec­ Volumen medio del infarto (% sobre el hemisferio afectado) to neuroprotector que puede potenciarse con la asociación con un trombolítico. También se han demostrado efectos sinérgicos de la citicolina con MK­801 o dizocilpina [182], lamotrigina [184], fac­ tor de crecimiento de fibroblastos básico [183] y ni­ En los últimos años también se ha confirmado modipino [185,186] en modelos experimentales de que la citicolina posee un efecto neuroprotector isquemia cerebral. Se ha constatado que la asocia­ frente a la lesión neurotóxica inducida por ácido ción de citicolina con hipotermia es más eficaz que kaínico en células retinianas [193­196]. su aplicación individual en la mejoría de la lesión Hamdorf y Cervós­Navarro [197] mantuvieron cerebral tras una isquemia focal transitoria [187]. 48 ratas durante 103 días expuestas a una decre­ También se conoce que la administración de citico­ ciente cantidad de oxígeno, es decir, se expusieron a lina y de células madre mesenquimales tiene la mis­ una hipoxia crónica. La citicolina mostró un efecto ma eficacia en cuanto a la recuperación neurológi­ protector al incrementar la vigilancia en situacio­ ca, la disminución de la muerte neuronal y el incre­ nes de hipoxia moderada (15% de O ). En un poste­ 2 mento de mecanismos reparadores en un modelo rior estudio, estos mismos autores [198] analizaron de infarto cerebral en ratas, pero su combinación los efectos de la citicolina en ratas Wistar someti­ no aumenta el beneficio [188]. das a hipoxia durante cinco meses. Las alteraciones Fresta et al han realizado una serie de experi­ del comportamiento inducidas por la hipoxia se mentos en modelos de isquemia cerebral transitoria vieron mitigadas en el grupo de animales tratados en ratas utilizando la citicolina liposomada, en los con citicolina. Interesante fue el hallazgo de que la que han puesto de manifiesto un significativo incre­ administración terapéutica de citicolina fue más mento de la supervivencia de los animales tratados efectiva que la administración profiláctica. Además, con esta formulación de citicolina [189­191] y, más en condiciones de hipoxia extrema, la citicolina recientemente, que esta misma formulación del fár­ dejó patente un efecto protector, al alargar la super­ maco reduce de forma significativa el fenómeno de vivencia. Lee et al [199] han demostrado que la citi­ maduración, es decir, la lesión neurodegenerativa colina previene el deterioro cognitivo en un modelo cerebral retardada, que ocurre tras un evento is­ de hipoperfusión cerebral crónica en ratas. quémico, lo que conlleva a una mejoría significativa Por otro lado, Masi et al [200] han mostrado que del funcionalismo cerebral [192]. Estos resultados la citicolina posee un cierto efecto antiagregante pla­ concuerdan con los expuestos anteriormente [159], quetario, que puede suponer un beneficio adicional lo que revela que la administración de citicolina li­ en el tratamiento de la patología vascular cerebral. posomada es más efectiva que la citicolina no lipo­ Pinardi et al [201] investigaron, en ratas Sprague somada. Dawley, los efectos de la infusión de citicolina sobre www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62 S11

J.J. Secades la relajación inducida por la acetilcolina exógena en apoptóticos tras isquemia cerebral focal. Se realizó los lechos vasculares aislados carotídeo externo, un modelo de oclusión distal permanente de la ar­ que carece de inervación colinérgica, e interno, que teria cerebral media en ratas Sprague Dawley. Los por el contrario posee abundante inervación coli­ animales se distribuyeron aleatoriamente en cuatro nérgica. Los cambios en la presión de perfusión se grupos: midieron durante una curva de dosis­respuesta a la – B + A: citicolina (500 mg/kg) por vía intraperito­ acetilcolina y tras la perfusión con 1 mg/min/30 min neal 24 y 1 horas antes de la oclusión y 23 horas de citicolina. Observaron que la acetilcolina produ­ después de ésta. cía relajación en ambos lechos vasculares, lo que – A: citicolina (500 mg/kg) intraperitonealmente indicaría la presencia de receptores muscarínicos. en los 30 minutos siguientes a la oclusión y a las En el lecho vascular carotídeo interno la infusión 23 horas de ésta. de citicolina durante 30 minutos desplazó significa­ – C: solución salina por vía intraperitoneal. tivamente hacia la izquierda la curva dosis­respues­ – D: sham-operated. ta a la acetilcolina, potenciando la relajación, sin que, en cambio, se contemplara este fenómeno en Se sacrificó a los animales a las 12 (7 animales por el lecho carotídeo externo. El efecto de la citicolina grupo) y a las 24 horas (7 animales por grupo) tras se vio enmascarado cuando se infundió conjunta­ la oclusión. Se realizó inmunohistoquímica para las mente con hemicolinio. Según estos autores, los re­ procaspasas 1, 2, 3, 6 y 8, utilizando anticuerpos sultados sugieren que la citicolina actuaría incre­ policlonales de cabra, y, mediante electroforesis en mentando los niveles de colina en las terminales gel e inmunotransferencia con anticuerpos para la colinérgicas y aumentando la síntesis y la liberación poli­ADP­ribosa polimerasa (PARP), se determina­ de acetilcolina. ron sustratos específicos de acción de las caspasas. Clark et al [202] estudiaron si la citicolina era ca­ La isquemia indujo la expresión de todas las pro­ paz de reducir la lesión isquémica y mejorar el re­ caspasas y de PARP tanto en la zona de infarto sultado neurológico funcional en un modelo de he­ como en la zona de penumbra, a las 12 y a las 24 morragia intracerebral en ratones. Seleccionaron 68 horas tras la isquemia. La citicolina redujo la expre­ ratones albinos suizos y les produjeron una hemo­ sión de todas las procaspasas a las 12 y 24 horas rragia por inyección de colagenasa en el núcleo cau­ tras la isquemia, con excepción de la procaspasa 3 a dado. Los animales recibieron aleatoriamente solu­ las 24 horas en el grupo A y la expresión de PARP ción salina o 500 mg/kg de citicolina por vía intra­ (Fig. 7). Los resultados fueron más evidentes en el peritoneal antes de la administración de colagenasa grupo B + A, lo que presupone un cierto papel pro­ y a las 24 y 48 horas. Los ratones se valoraron me­ filáctico de la citicolina. Recientemente se ha com­ diante una escala neurológica de 28 puntos y fueron probado que la citicolina es capaz de inhibir ciertas sacrificados a las 54 horas, para determinar el volu­ señales intracelulares implicadas en procesos apop­ men del hematoma, la lesión total y la lesión isqué­ tóticos [211] y que mantiene estos efectos inhibito­ mica circundante. En cuanto a la evolución neuroló­ rios en diferentes modelos experimentales para es­ gica, los animales tratados con citicolina obtuvieron tudiar la apoptosis [128,187,212­216]. una mejor puntuación que los animales tratados con También se ha comprobado que la citicolina ate­ placebo (10,4 ± 2,0 frente a 12,1 ± 2,4; p < 0,01). No núa el daño cerebral asociado a la asfixia perinatal se apreciaron diferencias en los volúmenes de los [217]. Giralt et al han demostrado que el uso de hematomas, pero, en los animales tratados con citi­ metaanálisis es una técnica eficaz para la agrega­ colina, se observó una significativa reducción del ción de datos de estudios experimentales de isque­ volumen de la lesión isquémica circundante: para la mia cerebral. Con el uso de esta técnica, han confir­ 3 citicolina fue de 13,8 ± 5,8 mm (10,8 ± 4,3% del he­ mado que la citicolina reduce el volumen del infarto 3 misferio) y para el placebo fue de 17,0 ± 7,1 mm y mejora el resultado [218], y apuntan a dosis de (13,3 ± 5,1%); p < 0,05. Según los autores, estos re­ 300­500 mg/kg como óptimas para convertirlas en sultados apoyan un papel potencial de la citicolina su uso clínico [219]. para el tratamiento de la hemorragia intracerebral. De acuerdo con Drago et al [220], la citicolina es Se ha comprobado que los mecanismos de apop­ un fármaco de elección para el tratamiento de la tosis desempeñan un papel primordial en la fisiopa­ patología vascular cerebral, especialmente en su tología de la lesión isquémica cerebral, tanto expe­ forma crónica, ya que su uso clínico viene justifica­ rimentalmente [203­207] como en el ser humano do por las acciones farmacológicas que tiene sobre [208,209]. En este sentido, hemos investigado [210] el sistema nervioso central. En resumen, la citicoli­ si la citicolina podría influir en los mecanismos na (Fig. 8): S12 www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62

Citicolina: revisión farmacológica y clínica, actualización 2010 Figura 7. Densitometría de las bandas para la poli-ADP-ribosa polimerasa (PARP) de la inmunotransferencia en los diferentes grupos de ratas en la c b zona de infarto y en la zona de penumbra a las 12 y 24 horas de la isquemia. p < 0,05; p < 0,025; p < 0,0001. a Infarto Penumbra Tiempo 12 h PARP 89 Densidad 89 kDa 25 b b 24 h 35 15 b a a c c 5 Control Antes + después Después Control Antes + después Después tratamiento (grupo A) tratamiento (grupo A) (grupo B + A) (grupo B + A) – Interfiere positivamente con el metabolismo ener­ de citicolina sobre los niveles de noradrenalina, do­ gético cerebral. pamina y serotonina en distintas regiones del cere­ – Estimula la neurotransmisión central. bro de rata. Para ello, se determinó la conversión de 3 3 – Activa los mecanismos de reparación celular. la H­tirosina y del H­triptófano, administrados por – Reduce el volumen de la lesión isquémica. vía endovenosa, en H­noradrenalina, H­dopa mina 3 3 3 – Inhibe la apoptosis asociada a la isquemia. y H­serotonina, comparando los resultados obteni­ – Posee efectos sinérgicos con fármacos trombolí­ dos con la administración de suero salino con los ticos y neuroprotectores. obtenidos tras la administración de citicolina en dis­ tintas dosis. El metabolismo de cada neurotransmi­ Estas características le confieren un perfil farmaco­ sor se estudió en las regiones del cerebro en que éste lógico apto para el tratamiento de la isquemia cere­ presenta actividad funcional. Así, para las catecola­ bral [34,35,221,222], incluso se ha postulado su uso minas, la acción de la citicolina se estudió en el en el tratamiento de las complicaciones isquémicas cuerpo estriado, el córtex cerebral y el mesencéfalo, de ciertas enfermedades infecciosas, como la mala­ mientras que, para la serotonina, se estudió además ria cerebral [223]. el hipotálamo. La velocidad de síntesis de la dopa­ mina, la noradrenalina y la serotonina se expresó Transmisión sináptica y niveles de neurotransmisores como un índice de conversión igual al cociente en­ tre la cantidad de neurotransmisor marcado por Ya se ha comentado que la citicolina ejerce alguno de gramo de cerebro (cpm/g) y la radioactividad espe­ sus efectos a través de su actuación sobre los niveles cífica de la tirosina o el triptófano (cpm/mmol) en el de determinados neurotransmisores. En este aparta­ cerebro. Tal y como se muestra en la figura 9, la citi­ do se van a analizar cuáles son concretamente estos colina incrementó significativamente el nivel y la ve­ efectos sobre la neurotransmisión. Como se podrá locidad de síntesis de dopamina en el cuerpo estria­ comprobar más adelante, la mayor parte de los estu­ do, y fue muy similar el efecto ejercido sobre los ni­ dios se han centrado en analizar el efecto de la citico­ veles de tirosina. Los niveles de noradrenalina se in­ lina sobre la transmisión dopaminérgica central. crementaron en el córtex, pero no experimentaron Martinet et al [224] realizaron un estudio en el modificaciones respecto al control en el tronco ce­ que determinaron los efectos de la administración rebral. En cuanto a los efectos sobre la serotonina, www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62 S13

J.J. Secades partir del cuerpo estriado de ratas tratadas previa­ Figura 8. Cascada isquémica. Los cuadros más oscuros indican los lugares en los que se ha comprobado mente con citicolina. Después de un tratamiento que la citicolina tiene algún efecto farmacológico. crónico con este fármaco, se observó una disminu­ ción de la recaptación de dopamina por parte de los sinaptosomas, y los autores relacionaron este hecho con el aumento de la actividad de la tirosina hi­ Isquemia ↓ FSC droxilasa, que conllevaría un incremento en la sín­ Edema ↓ ATP tesis de dopamina. Consideran que una modifica­ ción estructural de las membranas neuronales, fun­ ↓ captación glutamato Fallo de bombas iónicas damentalmente del nivel de fosfolípidos, podría ser uno de los factores responsables de la modificación ↑ glutamato de la recaptación sinaptosomal del neurotransmi­ Despolarización Liberación glutamato sor inducida por citicolina. También se vio que la hipoxia hipobárica antagonizaba el efecto inhibito­ Excitotoxicidad Apertura de canales V-D rio de la citicolina sobre la recaptación de dopami­ Entrada 2+ Ca /Na + na por los sinaptosomas. Este antagonismo puede explicarse por el hecho de que la hipoxia disminuye Activación de sistemas de señalización intracelular Activación de fosfolipasas la actividad de la tirosina hidroxilasa, que es una iNOS enzima que requiere oxígeno, y contrarresta de este Radicales libres Destrucción de membrana(s) modo la activación de ésta misma ejercida por la ci­ ticolina, con disminución de la síntesis de dopami­ Apoptosis na y el aumento consiguiente de la recaptación. Es­ Respuesta inflamatoria Bloqueo de mecanismos tos mismos autores estudiaron la acción de la citi­ de reparación celular colina en el síndrome colinérgico experimental, en ratones, inducido por la oxotremorina [228], y de­ mostraron que el pretratamiento con citicolina no potencia este síndrome, pero inhibe la salivación inducida por la oxotremorina. La levodopa antago­ niza los síntomas cerebrales (del tipo temblor­aci­ se observó que el fármaco provocaba una disminu­ nesia) inducidos por la oxotremorina; sin embargo, ción de los niveles y la velocidad de síntesis de este este antagonismo desaparecía en los animales tra­ neurotransmisor en el tronco cerebral y el hipotála­ tados crónicamente con citicolina por vía oral, lo mo, y no se apreciaron alteraciones en el córtex o el que confirma la acción de la citicolina sobre las vías estriado. Según estos autores, el incremento de la dopaminérgicas. Los efectos de la citicolina pare­ síntesis de dopamina podría atribuirse a un efecto cen estar mediados por una hipersensibilidad de potenciador de la citicolina sobre la actividad de la algunos receptores dopaminérgicos y no por un tirosina hidroxilasa, la cual constituye el paso limi­ efecto estimulador directo sobre los receptores do­ tante de la síntesis de dopamina. Esta activación de paminérgicos estriatales. En otra serie de experi­ la tirosina hidroxilasa comportaría una inhibición mentos, estos autores estudiaron los efectos de la de la recaptación de dopamina en la sinapsis, acción citicolina sobre el metabolismo de las catecolami­ que se ha comprobado en estudios ex vivo [225,226]. nas, en el estriado y el hipotálamo, en ratas someti­ No parece, en cambio, que el aumento observado en das a una hipoxia hipobárica aguda [229]. Los re­ la síntesis de dopamina esté relacionado con el in­ sultados demuestran que la citicolina contrarresta cremento del nivel de tirosina, pues ésta satura com­ parcialmente los efectos de la hipoxia sobre la libe­ pletamente la tirosina hidroxilasa en condiciones fi­ ración y el metabolismo de ciertos neurotransmiso­ siológicas. Los efectos de la citicolina sobre la sínte­ res. En otro estudio, Saligaut et al analizaron los sis de dopamina en el estriado son de especial inte­ efectos de la citicolina en ratas con lesión unilateral rés si tenemos en cuenta que las alteraciones en la del nigroestriado inducida por la 6­hidroxidopami­ síntesis de este neurotransmisor por parte de las neu­ na [230]. En los animales lesionados, la administra­ ronas dopaminérgicas extrapiramidales se encuen­ ción de anfetamina induce un comportamiento cir­ tran en el origen de la enfermedad de Parkinson. cular ipsiversivo, mientras que con la administra­ Saligaut et al [227] consiguieron resultados con­ ción de levodopa y apomorfina este comportamien­ cordantes con los anteriores al estudiar la recap­ to circular es contraversivo, el cual parece estar tación de dopamina en sinaptosomas obtenidos a mediado por el desarrollo, en el lado lesionado, de S14 www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62

Citicolina: revisión farmacológica y clínica, actualización 2010 una supersensibilidad de los receptores dopaminér­ gicos postsinápticos. El tratamiento subcrónico con Figura 9. Influencia de la citicolina (30 mg/kg por vía intravenosa) sobre la síntesis de catecolaminas en citicolina no indujo efectos en el comportamiento. distintos tiempos después de su administración. Los gráficos representan las variaciones en los niveles de La citicolina no modificó el efecto estimulante de la catecolaminas y en su velocidad de síntesis, en tanto por ciento respecto al control, y en diferentes localiza- b ciones.  Cuerpo estriado;  Córtex;  Tronco cerebral-mesencéfalo; p < 0,1; p < 0,05; p < 0,01. a c apomorfina, pero potenció los efectos de la levodo­ pa y la anfetamina. Estos datos muestran que los efectos de la citicolina están mediados por un me­ canismo presináptico. Aunque la potenciación de la levodopa no pueda explicarse por una activación de (%) b (%) (%) b la tirosina hidroxilasa, este efecto parece estar rela­ 20 c 20 20 cionado con una mejoría en la liberación de dopa­ mina sintetizada a partir de la levodopa exógena. a Cansev et al [231] han confirmado que la admi­ 10 10 10 nistración periférica de citicolina incrementa las concentraciones plasmáticas de adrenalina y nora­ drenalina. Agut et al [232] estudiaron indirectamente el 0 0 0 efecto de la citicolina sobre la síntesis de dopamina 0 ½ 1 2 h 0 ½ 1 2 h 0 ½ 1 2 h en el cuerpo estriado, a través de la determinación Niveles de Niveles de Niveles de de los niveles locales de los metabolitos de la dopa­ dopamina noradrenalina tirosina mina en animales a los que se les provocaba un blo­ queo de los receptores dopaminérgicos mediante la (%) b (%) administración de haloperidol. El pretratamiento 20 20 con citicolina (100 mg/kg/día durante cinco días) aumentó significativamente los niveles de ácido ho­ movanílico (HVA) y de ácido 3,4­dihidroxifenilacé­ 10 10 tico (DOPAC) en el estriado de los animales trata­ dos, en comparación con el grupo control. El incre­ mento de los niveles de estos metabolitos fue toda­ 0 0 vía más intenso en un grupo de animales que reci­ bió, además, apomorfina. Los resultados obtenidos 0 ½ 1 2 h 0 ½ 1 2 h en este estudio indican que la citicolina aumenta la Velocidad de síntesis Velocidad de síntesis de noradrenalina de dopamina síntesis de dopamina en el estriado de ratas en las que se ha inducido experimentalmente una activa­ ción de dicha síntesis mediante la administración de haloperidol. Este mismo equipo de investigadores, posteriormente, realizó un estudio para investigar si la citicolina por sí sola, sin la provocación de una mayor demanda de dopamina por parte de los re­ animales de experimentación recibieron, además de ceptores dopaminérgicos, determinaba una mayor apomorfina, haloperidol en una dosis suficiente para síntesis de este neurotransmisor, reflejada en un in­ bloquear parcialmente la hipotermia inducida por cremento de los niveles de sus metabolitos principa­ la apomorfina, con el fin de obtener un sistema far­ les, HVA y DOPAC, en el cuerpo estriado [233]. macológico sensible a la acción de la citicolina so­ La acción de la citicolina sobre el sistema dopa­ bre el sistema dopaminérgico. Un lote de animales minérgico también se ha estudiado mediante la in­ recibió una dosis de 100 mg/kg de citicolina por vía vestigación de sus acciones farmacológicas en mo­ oral, y a los 30 minutos se administró 0,15 mg/kg delos experimentales que se utilizan a tal efecto, de haloperidol por vía intraperitoneal. 30 minutos como la hipotermia inducida por apomorfina, la más tarde se midió la temperatura rectal y se admi­ discinesia tardía inducida por haloperidol o la le­ nistró 1 mg/kg de apomorfina por vía subcutánea. sión inducida por acrilamida. Agut et al [234] estu­ La temperatura rectal se determinó nuevamente a diaron el efecto de la administración de citicolina los 30, 60 y 90 minutos. Otro grupo de animales re­ sobre la hipotermia inducida por apomorfina, que cibió agua en lugar de citicolina, siguiendo el mis­ se considera como consecuencia de la acción ago­ mo esquema. También se analizaron los efectos nista de la apomorfina sobre los receptores D . Los de la citicolina en administración crónica, en dosis 2 www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62 S15

J.J. Secades Tabla I. Descenso de temperatura para cada lote estudiado referido a tiempo cero, expresado como media para n = 20. Tiempo Lote Fármacos + 30 min + 60 min + 90 min Agua (10 mL/kg, VO) A Apomorfina (1 mg/kg, SC) 1,19 ± 0,23 0,61 ± 0,17 0,19 ± 0,15 Haloperidol (0,5 mg/kg, IP) Citicolina (0,1 g/kg, VO) B Apomorfina (1 mg/kg, SC) 1,39 ± 0,18 b 0,74 ± 0,17 a 0,38 ± 0,14 b Haloperidol (0,5 mg/kg, IP) Agua (10 mL/kg/5 días, VO) C Apomorfina (1 mg/kg, SC) 1,13 ± 0,22 0,63 ± 0,25 0,26 ± 0,12 Haloperidol (0,5 mg/kg, IP) Citicolina (0,1 g/kg/5 días, VO) D Apomorfina (1 mg/kg, SC) 1,11 ± 0,25 0,70 ± 0,19 0,41 ± 0,12 b Haloperidol (0,15 mg/kg, IP) a p < 0,05; p < 0,01, respecto a su control. IP: intraperitoneal; SC: subcutáneo; VO: vía oral. b de 100 mg/kg/día por vía oral durante 5 días, si­ a la colina cerebral hacia la vía de síntesis de CDP­ guiendo el último día el mismo protocolo que en la colina y fosfolípidos, lo que conllevaría indirecta­ administración aguda. En la tabla I se expone el mente un efecto agonista dopaminérgico. Estos au­ descenso medio de temperatura observado en cada tores, a través de un estudio que incluye la adminis­ lote de animales y en los distintos tiempos de eva­ tración crónica de haloperidol o agua a un total de luación. La administración aguda de citicolina pro­ 120 animales, han desarrollado un modelo experi­ voca una hipotermia que es significativa para todos mental de discinesia tardía por haloperidol (2 mg/ los tiempos de control. Con la administración cró­ kg/día durante 7 días) en ratas [235], y han encon­ nica sólo se consigue un resultado significativo a los trado que la administración de citicolina más apo­ 90 minutos. Los autores concluyen que una dosis morfina en ratas tratadas con haloperidol produjo de 100 mg/kg de citicolina administrada de forma una actividad motora semejante a la observada en aguda por vía oral posee un efecto hipotermizante el grupo que recibió solamente citicolina. Los datos similar al descrito para diversos agonistas dopami­ aportados en este estudio muestran que, en un mo­ nérgicos. Por otra parte, consideran que el hecho de delo de hipersensibilidad dopaminérgica inducida que la administración crónica de citicolina sólo ori­ por haloperidol, la administración de citicolina oral gine una hipotermia significativa en el último de los induce hipermotilidad; este hecho puede ocasionar tiempos analizados refleja, probablemente, que con un fenómeno de competencia frente a otros agonis­ esta forma de administración el producto ensayado tas, y dar origen a la reducción parcial del efecto de actúa de forma predominante sobre la síntesis de la apomorfina en animales pretratados con citicoli­ fosfolípidos, más que sobre la síntesis de acetilcoli­ na. En el modelo de lesión inducida por acrilamida, na. Esta segunda vía de actuación de la citicolina estos mismos autores [236] demuestran que la ad­ sería la que predominaría con la administración ministración de dosis bajas de citicolina (50 mg/kg) aguda, pues ésta comportaría un aprovechamiento por vía oral se muestra efectiva en la corrección del relativamente rápido de la colina aportada, que se síndrome neurológico inducido por acrilamida. Asi­ utilizaría para la síntesis de acetilcolina, con lo que mismo, la administración simultánea de ambas sus­ se incrementaría la actividad de la tirosina hidro­ tancias, que induce una evidente pérdida de peso xilasa a través de las interneuronas colinérgicas. En en el ratón, se ha constatado que provoca una acti­ cambio, la administración crónica del producto vación del sistema dopaminérgico, como se obser­ comportaría una disponibilidad progresivamente vó en los resultados obtenidos con el test de este­ mayor de citidina y, consiguientemente, decantaría reotipia apomorfínica. S16 www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62

Citicolina: revisión farmacológica y clínica, actualización 2010 Shibuya et al [237] midieron, mediante fluoro­ se ha demostrado que la administración de citicoli­ metría, los niveles estriatales de dopamina tras la na también incrementa los niveles de dopamina en administración de citicolina (en una única dosis de la retina [247]. Por su parte, la citicolina aumenta 500 mg/kg por vía intraperitoneal) y hallaron que los niveles de noradrenalina en el córtex y el hipotá­ se producía un significativo (p < 0,05) incremento lamo, los de dopamina en el estriado y los de sero­ de dopamina en el estriado al cabo de una hora de tonina en el córtex, estriado e hipocampo, y pre­ la inyección. Por otro lado, Stanzani [238] ha de­ senta un perfil ligeramente diferente al de los noo­ mostrado que la citicolina posee un efecto neuro­ trópicos. Referente a la acción de la citicolina sobre protector en la sustancia negra, al observar cómo la noradrenalina, tenemos el estudio de López Gon­ protege esta zona frente a la lesión inducida por las zález­Coviella et al [248], quienes ponen de mani­ peroxidasas del rábano (horse radish), al conseguir fiesto que la administración de citicolina incremen­ un número superior de células supervivientes. Por­ ta la excreción urinaria total de 3­metoxi­4­hidroxi­ ceddu y Concas [239] también describen un efecto fenilglicol, que refleja la actividad noradrenérgica, trófico y/o estimulante de la citicolina sobre las en ratas y en humanos, lo que sugiere que la citico­ neuronas dopaminérgicas nigroestriatales en un lina incrementa la liberación de noradrenalina. Re­ modelo de lesión inducida por ácido kaínico. Exis­ cientemente, también se ha demostrado experi­ ten estudios que ponen de manifiesto el efecto pro­ mentalmente que la citicolina es capaz de influir en tector de la citicolina sobre neuronas dopaminérgi­ la relación entre aminoácidos excitadores (gluta­ cas ante lesiones inducidas por 6­hidroxidopamina mato) e inhibidores –ácido gamma­aminobutírico [240], MPP [241,242] y glutamato [242]. Miwa et (GABA)– en el córtex cerebral de la rata [249]. En + al [243] sugieren que la citicolina puede actuar una serie de experimentos se ha valorado el poten­ como un inhibidor de la recaptación de dopamina cial de la citicolina para producir una activación co­ tras la administración de una dosis única y que este linérgica central, y se ha demostrado que la admi­ fármaco puede modificar la actividad de las neuro­ nistración intracerebroventricular de citicolina pro­ nas dopaminérgicas a través de cambios en la com­ duce un incremento de los niveles de vasopresina posición de la membrana neuronal, tras repetidas [250] y de otras hormonas hipofisarias [251], prin­ administraciones. Además, estos autores encuen­ cipalmente debido a la activación colinérgica cen­ tran que la citicolina posee ciertos efectos muscarí­ tral. Además, se ha probado que la citicolina tiene nicos. En este sentido, Giménez et al [244] eviden­ un efecto presor en casos de animales hipotensos cian que la administración crónica de citicolina a [252] o, incluso, en casos de hipotensión por shock ratones envejecidos promueve una recuperación hemorrágico [253,254], al haberse producido un parcial de la función de los receptores dopaminér­ cierto efecto histaminérgico central [255]. Se ha en­ gicos y muscarínicos, que normalmente disminuye fatizado, otra vez, el efecto activador colinérgico con el envejecimiento, y opinan que esta acción se central que ejerce la citicolina. Este efecto se ha in­ puede explicar de acuerdo con mecanismos que volucrado en la explicación de los efectos cardio­ implican la fluidez de la membrana neuronal, coin­ vasculares [256­258] y metabólicos [259­261]. Ilcol cidiendo con los resultados obtenidos por Petkov et et al [262] han observado que el tratamiento con ci­ al [245]. Este último equipo investigador –al com­ ticolina altera las reacciones lipídicas en suero a la parar los efectos de la citicolina con los de los noo­ endotoxina y previene la lesión hepatorrenal du­ trópicos adafenoxato y meclofenoxato sobre los ni­ rante la endotoxemia mediante un mecanismo que veles de las monoaminas biógenas cerebrales nora­ involucra receptores nicotínicos. Yilmaz et al [263] drenalina, dopamina y serotonina en el córtex fron­ muestran que la administración de citicolina res­ tal, estriado, hipocampo e hipotálamo de rata taura las hemostasis primaria, secundaria y tercia­ [246]– encontraron que el adafenoxato incremen­ ria y que previene el desarrollo de la coagulación taba los niveles de dopamina en el estriado y los intravascular diseminada durante una endotoxemia disminuía en el hipotálamo, aumentaba los niveles experimental en perros, y apuntan hacia un posible de dopamina en el córtex y el hipotálamo y los re­ incremento de la actividad colinérgica, tanto neu­ ducía en el estriado, y elevaba los niveles de seroto­ ronal como no neuronal, para explicar este efecto. nina en el córtex y los disminuía en el hipocampo. Se han descrito efectos antinociceptivos de la ci­ El meclofenoxato inducía un descenso de los nive­ ticolina, que involucrarían al sistema colinérgico les de noradrenalina en el córtex y el hipotálamo, [264,265], receptores opiodes y GABA [266] y la ac­ + aumentaba los niveles de dopamina en el hipocam­ tividad de la Na /K ATPasa [267]. + po y el hipotálamo y los de serotonina en el córtex, En resumen, se han estudiado los efectos de la estriado, hipocampo e hipotálamo. Recientemente, citicolina en los modelos experimentales que se uti­ www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62 S17

J.J. Secades lizan para revelar las acciones farmacológicas sobre contrarrestan, al igual que con los agonistas dopa­ el sistema dopaminérgico. Se ha demostrado que la minérgicos, los efectos de la hipoxia. Ya se ha co­ citicolina actúa como un agonista dopaminérgico, y mentado el efecto protector de la citicolina frente al es especialmente significativo su efecto sobre los deterioro cognitivo inducido por la hipoperfusión niveles de dopamina y sus metabolitos en el cuerpo cerebral crónica [199]. estriado. Los resultados obtenidos indican que, con Drago et al [268] administraron intraperitoneal­ la administración de citicolina, se incrementa la mente 10­20 mg/kg/día de citicolina durante 20 síntesis de dopamina estriatal, probablemente a tra­ días a ratas macho Sprague Dawley de 24 meses de vés de una activación de la tirosina hidroxilasa. El edad y pertenecientes a una cepa que presenta défi­ aumento de los niveles de dopamina estaría deter­ cits cognitivos y motores. El fármaco también se minado, en parte, por una inhibición de su recapta­ administró a ratas con alteraciones del comporta­ ción, posiblemente relacionada con la acción de la miento inducidas farmacológicamente, mediante citicolina sobre la síntesis de fosfolípidos. Además, una única inyección de escopolamina (un antago­ la citicolina también tiene ciertos efectos sobre las nista colinérgico), mediante la exposición prenatal otras monoaminas (serotonina y noradrenalina), a metilazoximetanol o mediante inyecciones bilate­ sobre receptores muscarínicos y nicotínicos y sobre rales de ácido kaínico en los núcleos basales mag­ el glutamato, los opioides y el GABA. nocelulares. En todos los casos la citicolina mejoró los rendimientos de aprendizaje y memoria, evalua­ Rendimientos de aprendizaje, dos con pruebas de evitación activa y pasiva. En el memoria y envejecimiento cerebral grupo de ratas viejas se apreció, además, una mejo­ ría en la capacidad motora y de la coordinación. Se ha demostrado que una hipoxia hipobárica dis­ Para estos autores, estos resultados indican que la minuye los rendimientos de aprendizaje en ratas citicolina afecta a los mecanismos centrales involu­ sometidas a un condicionamiento de evitación por crados en los comportamientos cognitivos, proba­ sonido y que es posible antagonizar este efecto me­ blemente a través de una acción colinérgica. diante un pretratamiento con apomorfina o con En un modelo de deterioro de la memoria indu­ otros agonistas dopaminérgicos. Estos efectos de la cido por escopolamina, Petkov et al [269] constata­ hipoxia aparecen ligados a una inhibición del meta­ ron que la citicolina era capaz de prevenir la amne­ bolismo de las catecolaminas cerebrales, que sería, sia inducida por escopolamina. Posteriormente, en último término, responsable de una hipoestimu­ Mo sharrof y Petkov [270] demostraron que la citi­ lación de los receptores dopaminérgicos postsináp­ colina en dosis de 100 mg/kg prevenía completa­ ticos centrales. Partiendo de estas premisas, Sali­ mente la amnesia inducida por escopolamina, así gaut y Boismare [173] realizaron un estudio sobre como la asociación de 50 mg/kg de citicolina con los efectos de la administración de citicolina en los 500 mg/kg de piracetam, que producía, además, un rendimientos de aprendizaje en ratas sometidas a incremento significativo de la retención. Los autores una hipoxia hipobárica. En condiciones de hipoxia, sugieren que este efecto viene mediado por las ac­ se administró citicolina (en dosis de 300 mg/kg/día ciones del fármaco sobre la neurotransmisión. La durante 12 días) a un grupo de ratas que, en los úl­ citicolina actúa como un fármaco potenciador de la timos 5 días de tratamiento, estaban sometidas a memoria y este efecto es particularmente pronun­ pruebas de aprendizaje de un condicionamiento de ciado en animales con déficits de memoria [271]. evitación por sonido. Los efectos observados en Por otro lado, Álvarez et al [272] han evidenciado este grupo se compararon con los observados en que la citicolina antagoniza la amnesia inducida por otro que recibió 0,5 mg/kg de apomorfina 30 minu­ bromacepam en ratas. Bruhwyler et al [273], por su tos antes de cada sesión diaria de condicionamien­ parte, han comprobado que la administración cró­ to, y con los constatados en animales que recibieron nica de citicolina posee efectos facilitadores sobre ambos tratamientos. Un grupo de animales sirvió los procesos de aprendizaje y memoria del perro, sin como testigo, recibiendo, en las mismas condicio­ afectar a las capacidades establecidas y sin mostrar, nes experimentales, una solución de ácido ascórbi­ en este modelo, efecto alguno sobre los sistemas co. Se observó que la citicolina restaura parcial­ motor, neurovegetativo y motivacional, lo que, se­ mente los rendimientos de aprendizaje. El mismo gún los autores, constituye un argumento a favor de efecto, aunque en menor grado, se aprecia con la la selectividad de la acción del fármaco en los proce­ administración de apomorfina y con la administra­ sos de memoria. Incluso se ha demostrado que la ción conjunta de ambos fármacos. Estos resultados citicolina posee un efecto protector de los trastor­ indican que con la administración de citicolina se nos mnésicos en animales envejecidos [274] y en S18 www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62

Citicolina: revisión farmacológica y clínica, actualización 2010 animales en situación de aislamiento [275] cuando se administra como un suplemento en la dieta, así Figura 10. Efecto de la administración crónica de citicolina sobre los niveles cerebrales de fosfolípidos en como en ratas espontáneamente hipertensas [276]. ratones de 30 meses de edad, que recibieron un suplemento dietético con citicolina (500 mg/kg/día) o b a Muchos son los cambios morfológicos, neuro­ placebo durante 27 meses. p < 0,05; p < 0,01. químicos y fisiológicos que caracterizan el envejeci­ miento cerebral en los mamíferos. Existe un acuer­ do general entre los investigadores sobre la existen­ cia de alteraciones ligadas a la edad de determina­ Placebo Citicolina dos parámetros neuroquímicos, como la actividad 250 enzimática, la unión a receptores y la neurotrans­ a misión. Hay evidencias bioquímicas de que existe un componente de disfunción colinérgica y de alte­ 200 ración del metabolismo fosfolipídico cerebral en la fisiopatología del envejecimiento cerebral [1,4,5]. 150 De Medio et al [277] investigaron los efectos de la b citicolina sobre los cambios del metabolismo lipídi­ co cerebral durante el envejecimiento. Así, midie­ 100 ron la síntesis lipídica in vivo en diferentes áreas cerebrales de ratas macho de 12 meses de edad. Ad­ 50 ministraron, mediante inyección en el ventrículo cerebral lateral, una mezcla de (2­ H)glicerol y (Me­ 3 14 C)colina, como precursores lipídicos, y midieron, 0 Fosfatidilcolina Fosfatidil- Fosfatidilserina Fosfatidilinositol al cabo de una hora de la administración del isóto­ etanolamina + ácido fosfatídico po, la incorporación de estos precursores en las fracciones lipídica total, de intermediarios hidroso­ lubles y de fosfolípidos de colina. En otra serie de experimentos se inyectó citicolina intraventricular­ mente a las ratas envejecidas 10 minutos antes del sacrificio, y se realizaron los mismos ensayos de ra­ los niveles de fosfatidilcolina y de fosfatidiletanola­ dioactividad descritos. La distribución de la radio­ mina se incrementaron significativamente un 19 y actividad contenida en la citicolina en el cerebro 10 un 20% respectivamente, mientras que el nivel de minutos después de su administración muestra un fosfatidilserina se incrementó un 18%, aunque no se enriquecimiento, en las áreas estudiadas, de los nu­ alcanzó significación estadística (Fig. 10). Elevacio­ cleótidos y de los compuestos hidrosolubles rela­ nes similares se observaron cuando los animales de cionados. La incorporación de glicerol marcado, 12 meses recibieron tratamiento durante 3 meses, que está muy disminuida en las ratas envejecidas, pero no con períodos de tratamiento más cortos. se vio incrementada en todas las áreas. La incorpo­ Estos resultados sugieren que la administración ración de colina marcada también disminuye con el crónica de citicolina puede tener importantes efec­ envejecimiento y la citicolina consigue incrementar tos sobre la composición fosfolipídica cerebral, que esta incorporación en el córtex. Como consecuen­ pueden ser responsables, en parte, de la eficacia te­ 14 3 cia, la razón H/ C se vio aumentada en los lípidos rapéutica comunicada de este fármaco. En este sen­ totales y en la fosfatidilcolina y los plasmalógenos tido tenemos el trabajo de Wang y Lee [279], quie­ de colina tras el tratamiento con citicolina. Siguien­ nes han obtenido resultados similares. Plataras et al do esta línea de investigación, López González­Co­ [280] han constatado que la citicolina es capaz de viella et al [278] estudiaron los efectos de la citicoli­ restaurar la actividad de la acetilcolinesterasa hipo­ na administrada por vía oral sobre el contenido ce­ cámpica y la actividad de las bombas de Na /K , + + rebral de fosfolípidos en ratones. Estos autores su­ involucrando estos mecanismos en la mejoría en plementaron la dieta de los animales con 500 mg/ los rendimientos de memoria que ejerce la citicoli­ kg/día de citicolina durante 27 meses en ratones de na. Giménez et al [281] han demostrado que la citi­ 3 meses y durante 90, 42 y 3 días en ratones de 12 colina, administrada durante dos meses a ratas en­ meses, y midieron entonces los niveles de fosfatidil­ vejecidas, produce una significativa activación de la colina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina y el CTP­fosfocolina citidiltransferasa, lo que para los contenido de fosfatidilinositol más ácido fosfatídico autores explicaría los efectos reparadores del fár­ en el córtex cerebral. Tras 27 meses de tratamiento maco sobre las membranas lesionadas de los ani­ www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62 S19

J.J. Secades males envejecidos. Este mismo equipo investigador les; hubo un descenso en la intensidad en el grupo ha profundizado en los efectos de la citicolina sobre de animales tratados con 2 g/kg de citicolina por la actividad de este sistema enzimático, y han de­ vía oral, en comparación con el grupo control de mostrado que además del efecto sobre el metabo­ animales no tratados. Esta menor intensidad del lismo fosfolipídico también ejerce un efecto regula­ síndrome de abstinencia se manifestó por un des­ dor sobre los niveles del factor activador plaqueta­ censo del 39% en el promedio de saltos efectuados rio en el cerebro [282,283]. Todos estos efectos se por los animales en los 10 minutos siguientes a la producen sin que se alteren los niveles plasmáticos administración del antagonista opiáceo. Análoga­ de homocisteína, conocido factor de riesgo [284]; mente, en el estudio de comportamiento en ratas pero, además, la citicolina también ofrece unas ac­ morfinodependientes, se comprobó que la adminis­ ciones beneficiosas sobre el metabolismo cerebral tración de una dosis oral de 2 g/kg de citicolina, si­ de ácidos nucleicos y proteínas [279,285­287], so­ multáneamente con la naloxona, es capaz de dismi­ bre receptores dopaminérgicos, muscarínicos y ni­ nuir significativamente la agudeza de las manifesta­ cotínicos [256] y sobre las alteraciones neuroendo­ ciones que caracterizan el cuadro de abstinencia crinas y neurosecretoras [288­290] en modelos ex­ provocado. En cuanto a la hipotermia causada por perimentales de envejecimiento, así como un efecto la administración de naloxona en ratas morfinode­ neuroprotector frente a agresiones neurotóxicas pendientes, la administración de una dosis oral úni­ [291­293], un efecto inmunomodulador [294] y un ca de citicolina neutraliza casi por completo dicho efecto antiapoptótico [295] en diversos modelos de efecto. neurodegeneración. Por estas acciones, en diversos Hallazgos característicos de la fetopatía alcohó­ estudios, se han demostrado los efectos positivos lica son el retraso en la maduración y el desarrollo de la citicolina sobre el aprendizaje y la memoria de tardío de las dendritas en el neocórtex, el hipocam­ animales envejecidos [273, 296­298]. Tomando esto po y el cerebelo. Basándose en estos datos, Patt et al como base y sus efectos sobre la neuroplasticidad [304] realizaron un estudio para investigar los efec­ [299] y sobre la diferenciación y proliferación de cé­ tos de la citicolina sobre las células de Purkinje de lulas astrogliales [10,300], se postula su uso en pro­ ratas recién nacidas de madres alcohólicas. Se de­ cesos neurodegenerativos, aunque, por ejemplo, no mostró cómo este agente estabilizador de las mem­ ha mostrado ningún efecto protector en un modelo branas neuronales reduce el efecto nocivo del alco­ de enfermedad de Huntington [301]. hol sobre el sistema nervioso central. Petkov et al [305] también han demostrado que la citicolina dis­ Síndrome de abstinencia minuye los déficits mnésicos en ratas expuestas pre experimental e intoxicaciones y posnatalmente al alcohol, lo que podría estar en relación con los efectos beneficiosos sobre la sínte­ Si se inyectan 300 mg de citicolina por vía intraca­ sis y la liberación de acetilcolina que se han confir­ rotídea en el gato, se obtienen unos efectos análo­ mado mediante microdiálisis cerebral en ratas ex­ gos a los observados con la administración de 2 mg puestas crónicamente al alcohol [306,307]. Asimis­ de morfina por la misma vía. El animal da síntomas mo, la citicolina ha mostrado un efecto protector de furia y de alerta, y el rabo se coloca en posición en la intoxicación nicotínica [308]. rígida y erecta. Este hallazgo hizo pensar que am­ bas sustancias podrían presentar algún paralelismo en sus efectos en los neurorreceptores de los opiá­ Toxicidad ceos endógenos y que la administración de citicoli­ na podría tener utilidad en el síndrome de absti­ Toxicidad aguda nencia por opiáceos, al frenar los efectos de la inte­ rrupción brusca del fármaco [302]. Tornos et al La toxicidad aguda por administración única de ci­ [303] estudiaron los efectos de la administración de ticolina se ha estudiado en diversas especies anima­ citicolina sobre el síndrome de abstinencia experi­ les y por distintas vías de administración. La dosis mental mediante el análisis de diversos métodos, letal 50% (DL ) por vía intravenosa en el ratón, la 50 como el jumping-test en ratones y los estudios de rata y el conejo es 4,6, 4,15 y 1,95 g/kg, respecti­ comportamiento y de las modificaciones de la tem­ vamente [309,310]. Por vía oral, la DL es de 27,14 50 peratura corporal en la rata. El síndrome de absti­ g/kg en el ratón y de 18,5 g/kg en la rata [311]. La nencia, provocado por la administración de naloxo­ DL de citicolina por vía intravenosa resulta ser 50 na a ratones morfinodependientes, fue valorado unas 44 veces superior a la DL del clorhidrato de 50 por el número de saltos efectuados por los anima­ colina, en dosis equivalentes, y se ha constatado S20 www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62

Citicolina: revisión farmacológica y clínica, actualización 2010 que dosis de colina que producen crisis colinérgicas se ve influida por la ratio calcio:fósforo de la dieta. no dan lugar a signo alguno de toxicidad cuando se Este fenómeno se podría explicar de acuerdo a que administran dosis equivalentes de citicolina [312, un consumo elevado de citicolina podría dar lugar a 313]. Ello indica que la administración de citicolina un incremento de la ingesta de fósforo [314]. comporta unas consecuencias metabólicas clara­ mente diferenciadas de las que presenta la adminis­ Teratogenicidad tración de colina exógena. La administración por vía oral de 2.000 mg/kg de citicolina fue bien tole­ Se administró citicolina a conejos albinos en una rada [314]. dosis de 800 mg/kg durante la fase de organogéne­ sis, es decir, desde el día 7 de gestación al 18. Los Toxicidad subaguda animales fueron sacrificados el día 29 y se realizó un minucioso examen de los fetos y de sus madres. La administración intraperitoneal a la rata de do­ No se observaron signos de toxicidad materna ni sis de hasta 2 g/kg/día de citicolina durante 4,5 se­ embriofetal. Los efectos sobre la organogénesis fue­ manas no dio lugar a signos clínicos de toxicidad ron inapreciables; se apreció, sólo en un 10% de los ni a modificaciones significativas de los paráme­ fetos tratados, un ligero retraso en la osteogénesis tros hematológicos, bioquímicos o histológicos ana­ craneal [datos no publicados]. lizados. Sólo se observó una ligera disminución de la ingesta y de la ganancia de peso a partir de las dos semanas del estudio [311]. Resultados análo­ Farmacocinética gos ofreció la administración subcutánea a la rata macho de hasta 1 g/kg/día durante 4 semanas [310]. Curvas de niveles plasmáticos. Biodisponibilidad La administración por vía oral de 1,5 g/kg/día a la rata durante 30 días no ocasionó alteraciones Se administró citicolina marcada (metil C) en ra­ 14 ponderales, hematológicas, bioquímicas o histoló­ tas en dosis de 4 mg/kg mediante inyección en la gicas [315]. vena yugular y por vía oral, mediante sonda naso­ gástrica [317]. Los resultados obtenidos, expresa­ Toxicidad crónica dos en forma de porcentaje de radioactividad en 10 mL de sangre para cada una de las vías de adminis­ Los estudios de toxicidad crónica por vía oral (1,5 g/ tración, se muestran en la tabla II. A partir de estos kg/día durante 6 meses en perros) e intraperitoneal datos se calculó la biodisponibilidad de la vía de ad­ (1 g/kg/día durante 12 semanas en ratas) no revela­ ministración oral respecto a la endovenosa, y se vio ron tampoco anomalías significativas en relación que aquélla resultó ser prácticamente la unidad, lo con la administración del fármaco [310,316]. La ad­ que está en consonancia con el hecho –constatado ministración intravenosa de 300­500 mg/kg/día de en el mismo estudio– de que no se encuentra radio­ citicolina durante 3 meses en perros sólo ocasionó actividad residual en las heces eliminadas durante manifestaciones tóxicas inmediatamente después las 72 horas posteriores a la administración oral. de la inyección, como vómitos, diarreas y sialorrea López González­Coviella et al [318] estudiaron ocasionales [313]. En un estudio en ratas, la admi­ los efectos de la citicolina sobre los niveles plasmá­ nistración por vía oral de 100, 350 y 1.000 mg/kg/ ticos de citidina, colina y CDP­colina en volunta­ día durante 90 días no supuso un incremento de rios sanos, que recibieron la sustancia por vía oral o mortalidad. En machos se observó un incremento vía endovenosa, y en ratas, por vía endovenosa. Dos ligeramente significativo de la creatinina sérica (350 horas tras la administración de una dosis oral única y 1.000 mg/kg/día) y un descenso del volumen de de 2 g de citicolina, los niveles plasmáticos de coli­ orina (todos los grupos). En hembras, se observó na se incrementaron un 48%, y los de citidina, un un incremento ligeramente significativo en el re­ 136% (Fig. 11). En los individuos que recibieron tres cuento de leucocitos y linfocitos (1.000 mg/kg/día) dosis de 2 g en intervalos de 2 horas, la colina plas­ y del nitrógeno ureico en sangre (100 y 350 mg/kg/ mática alcanzó un pico, aproximadamente del 30% día). Se encontró un incremento dependiente de la del valor basal, a las 4 horas de la administración de dosis de la mineralización tubular renal, sin cam­ la dosis inicial de citicolina, mientras que los nive­ bios inflamatorios ni degenerativos, en todas las les plasmáticos de citidina se incrementaron hasta hembras tratadas con las diferentes dosis y en dos las 6 horas (Fig. 12), y fueron 5 veces superiores al machos tratados con 1.000 mg/kg/día. La minera­ nivel basal (p < 0,001). La citicolina administrada lización renal en ratas, especialmente en hembras, por vía endovenosa fue rápidamente hidrolizada, www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62 S21

J.J. Secades ma durante 30 minutos después de la administra­ Tabla II. Cinética sanguínea de la radioactividad total después de la administra ción por vía oral y endove- ción, así como la excreción renal y fecal, durante 48 14 nosa a ratas macho de 4 mg/kg de (metil C)citicolina. Se indica el porcentaje de radioactividad (media horas, de los metabolitos marcados. Se encontró ± desviación estándar) respecto de la total administrada. que, ya 2 minutos después de la inyección, se halla­ ba en plasma menos del 10% de la radioactividad Tiempo Vía oral Vía endovenosa administrada. Por otra parte, la radioactividad ex­ 10 min 0,26 ± 0,12 3,05 ± 0,24 cretada por el riñón durante las primeras 48 horas 3 sólo representa el 2,5% del C y el 6,5% del H ad­ 14 20 min 0,40 ± 0,02 2,59 ± 0,31 ministrados. La excreción fecal, en el mismo inter­ valo de tiempo, no superaba el 2% de la dosis admi­ 30 min 0,74 ± 0,01 1,47 ± 0,22 nistrada. Estos resultados sugieren que la citicolina 1 h 1,32 ± 0,40 1,40 ± 0,02 difunde rápidamente hacia los tejidos tras su admi­ nistración, los cuales la utilizan activamente. La fi­ 2 h 2,33 ± 0,63 2,84 ± 0,02 gura 14 muestra los niveles de radioactividad en­ 3 h 3,31 ± 0,86 2,50 ± 0,05 contrados en el hígado, cerebro y riñón, en distintos tiempos, tras la administración endovenosa de citi­ 4 h 3,57 ± 0,88 2,77 ± 1,00 colina doblemente marcada. De especial interés es la evolución de los niveles en el cerebro; se observa 5 h 4,17 ± 0,83 3,37 ± 0,31 que la incorporación de la radioactividad en este 6 h 4,18 ± 0,03 3,68 ± 0,02 órgano aumenta progresivamente durante las pri­ meras 10 horas posteriores a la administración del 7 h 3,81 ± 0,73 – fármaco y que los niveles alcanzados persisten, sin disminuir, al cabo de 48 horas. 24 h 2,48 ± 0,40 3,12 ± 0,19 En un grupo de animales se determinaron los ni­ veles de radioactividad correspondientes a los com­ puestos marcados presentes en el cerebro a las 0,5, 1, 4 y 48 horas de la administración de citicolina tanto en humanos como en ratas [319]. En indivi­ doblemente marcada. Se observó que la radioacti­ 3 duos sanos que reciben una infusión de citicolina vidad cerebral correspondiente al H se concentra­ de 3 g en 500 mL de suero salino fisiológico durante ba principalmente en los nucleótidos citidínicos al 30 minutos, los niveles de CDP­colina son casi in­ principio, para posteriormente concentrarse en los detectables inmediatamente después de finalizar el ácidos nucleicos. Por lo que respecta a los com­ período de infusión, cuando los niveles plasmáticos puestos marcados con C, los mayores niveles co­ 14 de citidina y colina alcanzan un pico, aunque su rrespondieron inicialmente a la betaína, la colina y 14 concentración permanece elevada significativamen­ la fosforilcolina, mientras que a las 4 horas la C­ te hasta las 6 horas de iniciada la infusión (Fig. 13). metionina y los C­fosfolípidos representaban el 14 Estas observaciones muestran que la citicolina, ad­ 26,4 y el 24,2% respectivamente de la radioactividad ministrada por vía oral o por vía endovenosa, se cerebral total correspondiente al C. A las 48 ho­ 14 convierte en dos metabolitos circulantes principa­ ras, esta radioactividad se concentraba principal­ les, citidina y colina, si bien en el ser humano la ci­ mente en los fosfolípidos y las proteínas. Se advir­ tidina en el plasma se transforma en uridina, que es tió, por lo tanto, que los fosfolípidos marcados au­ como circula, y en el cerebro se transforma en tri­ mentaban continuamente en las 48 horas siguientes fosfato de uridina, el cual se convertirá en CTP en a la administración de citicolina doblemente mar­ las neuronas [320]. cada. Como se observa en la figura 15, este incre­ mento es rápido en las primeras 5 horas y más lento Difusión tisular y distribución. posteriormente. Transporte y metabolismo En otra batería de pruebas, tras la administra­ ción de (metil C)citicolina, se determinó la pre­ 14 La difusión tisular de citicolina y sus componentes sencia del fármaco en diversas áreas cerebrales y su se ha estudiado en ratas, a las que se administró, distribución en las ultraestructuras cerebrales [323­ por vía endovenosa, (metil C, 5­ H)citicolina, mar­ 327]. En un estudio, realizado con autorradiografía 14 3 cada en la fracción de colina y en la fracción de citi­ de alta resolución en el cerebro de ratón, a las 24 dina [321,322]. En la misma batería de pruebas se horas de la administración de citicolina marcada determinaron los niveles de radioactividad en plas­ [323], se observó que el marcador radioactivo se in­ S22 www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62

Citicolina: revisión farmacológica y clínica, actualización 2010 corporaba ampliamente a las distintas áreas cere­ brales estudiadas –córtex cerebral, sustancia blanca Figura 11. Concentraciones plasmáticas de colina y citidina inmediata- y núcleos grises centrales–, se encontraba tanto en mente después de la administración de una única dosis de 2 g de citi- los espacios intra como extracelulares y su presen­ colina por vía oral a humanos. cia destacaba en las membranas celulares. Reali­ zando el mismo modelo experimental, pero a los 10 días de la administración del fármaco marcado 30 [324], se apreció una concentración de la radioacti­ Colina vidad en las zonas más mielinizadas, así como una Citidina marcada captación por parte de las células de Pur­ 25 kinje cerebelosas. Utilizando la autorradiografía de baja resolución, se analizó la distribución de la ra­ 20 dioactividad de citicolina marcada en el cerebro de rata a las 5 y 24 horas de la administración del fár­ Concentración plasmática (µM) maco [325], y se halló que, a las 24 horas, la mayor 15 parte de la radioactividad se detecta intracelular­ mente. En otro estudio se analizó la incorporación 14 de la radioactividad procedente de la (metil C)ci­ 10 ticolina, tras su administración por vía oral a ratas Sprague Dawley macho, en las diferentes fracciones 5 fosfolipídicas cerebrales [326]. Un 62,8% de la ra­ 0 2 4 6 8 10 12 dioactividad total determinada en el cerebro se en­ Tiempo transcurrido (h) cuentra formando parte de fosfolípidos cerebrales, especialmente fosfatidilcolina y esfingomielina, lo que demuestra que la citicolina administrada por vía oral tiene efecto sobre la síntesis de los fosfolípi­ dos estructurales de la membranas celulares. Estos resultados coinciden con los obtenidos por Aguilar Figura 12. Niveles plasmáticos de colina y citidina tras la administración de tres dosis consecutivas de 2 g de citicolina por vía oral a humanos. et al [327], quienes probaron que la radioactividad procedente de citicolina marcada se asociaba a las membranas citoplasmática y mitocondrial, en ho­ mogenado de cerebro. 30 En conclusión, estos estudios demuestran que la Colina citicolina se distribuye ampliamente en las estruc­ 25 Citidina turas cerebrales, con una rápida incorporación de la fracción colina en los fosfolípidos estructurales y 20 de la fracción citosina en los nucleótidos citidínicos Concentración plasmática (µM) 15 y los ácidos nucleicos. La citicolina alcanza el cere­ bro y se incorpora activamente en las membranas 10 celulares, citoplasmática y mitocondrial, formando parte de la fracción de los fosfolípidos estructurales 5 [319,328,329]. 0 0 2 4 6 8 Vía y cinética de eliminación Tiempo transcurrido (h) Cuando se administra citicolina marcada, ya sea por vía oral o bien por vía endovenosa, se observa una eliminación muy lenta de la radioactividad, que se produce por vía urinaria, fecal y por el CO espira­ tos referentes a la cinética de eliminación del pro­ 2 do [330]. ducto. En la figura 16 se muestra la excreción total de la En la eliminación urinaria del fármaco se distin­ radioactividad durante cinco días después de la ad­ guen dos fases: una primera fase de unas 36 horas, ministración, por vía oral, de C­citicolina a volun­ durante la cual la velocidad de excreción disminuye 14 tarios sanos. La tabla III recoge los principales da­ rápidamente, y una segunda fase en la que la veloci­ www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62 S23

J.J. Secades Tabla III. Parámetros más significativos de la cinética de eliminación de la C-citicolina después de su administración por vía oral. Los datos expre- 14 san la media de seis individuos. CO Orina Heces 2 Velocidad máxima de excreción (% dosis/h) 1,22 ± 0,59 0,159 ± 0,084 0,021 ± 0,008 Momento de máxima excreción (h) 1,60 ± 0,73 1,3 ± 0,8 56 ± 18 Primera fase de eliminación Vida media aparente (h) 2,58 ± 0,60 6,62 ± 1,28 – Velocidad de eliminación aparente (% do sis/h) 0,279 ± 0,055 0,107 ± 0,017 – Segunda fase de eliminación Vida media aparente (h) 56,22 ± 33,39 71,08 ± 58,16 19,39 ± 6,63 Velocidad de eliminación aparente (% do sis/h) 0,030 ± 0,049 0,013 ± 0,006 0,039 ± 0,014 dad de excreción se reduce mucho más lentamente. Ayuso y Saiz [332] realizaron un estudio doble Lo mismo sucede con el CO espirado, cuya veloci­ ciego sobre el valor de la citicolina en la disfunción 2 dad de eliminación disminuye rápidamente durante mnésica inducida por el electroshock bilateral, en las primeras 15 horas, aproximadamente, para dis­ una serie de 22 enfermos ingresados por una depre­ minuir más lentamente con posterioridad. sión endógena. El grupo que recibió el medicamen­ to activo presentó una menor reducción del rendi­ miento de la memoria, tras cuatro sesiones de elec- Experiencia clínica troshock, en comparación con el grupo control, lo que demuestra la utilidad de la citicolina en el tra­ Traumatismos craneoencefálicos y secuelas tamiento de pacientes con trastornos de la memo­ ria de base orgánica. En los estudios experimentales anteriormente des­ De la Herrán et al [333] compararon los efectos critos se ha comprobado que la administración de de la administración de citicolina en una serie de 50 citicolina da lugar a una regresión significativa del pacientes con deterioro del nivel de conciencia, que edema cerebral y a una mejoría del trazado electro­ en 32 casos era de origen traumático, con otra serie encefalográfico y de la alteración de la conciencia, de enfermos de características similares y que reci­ así como de la calidad de la supervivencia. El efecto bían el tratamiento habitual. El 34% de los pacientes sobre el nivel de conciencia es atribuible a la acción recuperaba la conciencia en las primeras 48 horas. facilitadora de la reacción electroencefalográfica A los pocos días, el 66% de los pacientes había recu­ del despertar, provocada por la estimulación del perado la conciencia; estos resultados fueron supe­ sistema reticular activador ascenden te, en el tronco riores a los obtenidos en el grupo control. Con estos cerebral. resultados demostraron cómo la citicolina reactiva Con estas premisas experimentales, se han lleva­ y acelera la normalización del estado de conciencia do a término numerosos estudios clínicos, a fin de en los pacientes afectos de TCE. comprobar si estos efectos tienen alguna traduc­ Carcassonne y LeTourneau [334] realizaron un ción en el tratamiento de los pacientes afectos de estudio doble ciego, en una serie de 43 niños con traumatismo craneoencefálico (TCE). trastorno verdadero de la conciencia de causa trau­ En 1967, Moriyama et al [331] publicaron su es­ mática, habiendo descartado los casos de gravedad tudio sobre los efectos de la citicolina en 25 pacien­ y los que precisaban tratamiento quirúrgico. Tras el tes con traumatismo craneal y depresión del nivel análisis de los resultados obtenidos, llegaron a las de conciencia, y demostraron su eficacia (con la re­ siguientes conclusiones sobre la citicolina: cuperación de los síntomas clínicos neurológicos y – Es perfectamente tolerada, tanto local como ge­ del estado de conciencia en el 70% de los casos) y la neralmente. perfecta tolerancia del producto, sin que se consta­ – Acelera significativamente la recuperación de un tase efecto secundario alguno. estado de conciencia normal. S24 www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62

Citicolina: revisión farmacológica y clínica, actualización 2010 – Acelera la desaparición de los trastornos neuro­ psíquicos y de los trastornos de la electrogénesis Figura 13. Concentraciones de colina, citidina y CDP-colina en plasma humano tras la infusión intraveno- cerebral. sa de una solución de citicolina (3 g/500 mL de solución salina fisiológica). – Confiere una mejor calidad a la evolución de los pacientes. 160 6 Espagno et al [335] compararon los efectos de la ci­ ticolina frente al grupo placebo, en una serie de 46 140 pacientes que habían sufrido un TCE. Plantearon 120 5 un estudio doble ciego, en el que 22 pacientes reci­ bieron 250 mg/día de citicolina por vía parenteral, 100 4 durante 20 días, y 24 pacientes, el placebo. Los re­ sultados obtenidos mostraron que en los comas li­ 80 3 geros la citicolina aceleraba significativamen te (p < 0,05) la recuperación de la conciencia, mientras que 60 2 en los comas más graves –y con la dosis adminis­ 40 trada, que hoy se considera muy insuficiente– la ci­ ticolina mejoraba el pronóstico, de forma que el 20 1 75,2% de los pacientes del grupo placebo presenta­ ba una recuperación tardía (> 15 días) de la con­ 0 0 ciencia o evolución a muerte; en cambio, en el gru­ 30 min 1 h 3 h 6 h po tratado con el producto activo, la recuperación del coma por encima del día 15 se dio en el 31% de los casos y la incidencia del coma prolongado o Colina (µM) Citidina (µM) CDP-colina (µM) muerte fue del 12,5%. En conclusión, la citicolina condicionaba una recuperación más precoz de la conciencia y un mayor número de mejorías clínicas y electroencefalográficas, y, por otro lado, destaca­ ba su perfecta tolerancia. sa) en un grupo de 25 pacientes. El análisis de los Richer y Cohadon [336] efectuaron un estudio resultados demostró una mejoría significativa en el doble ciego en un grupo de 60 pacientes con coma grupo de pacientes tratados con citicolina, sobre de etiología traumática, distribuidos en dos grupos todo en lo referente a la recuperación de la con­ homogéneos: el que recibía el medicamento activo ciencia, las modificaciones electroencefalográfi cas y el placebo. En cuanto a la duración del coma, a los y la recuperación funcional. La duración media del 60 días el número de pacientes que había recu­ coma fue de 10 días en el grupo de la citicolina, pe rado la conciencia era significativamente mayor mientras que en el grupo del meclofenoxato fue de (p < 0,01) en el grupo tratado con citicolina. A los 20 días. A los 10 días había mejorado el trazado 90 días había una mayor recuperación (p < 0,04) del electroencefalográfico en el 50% de los pacientes tra­ déficit motor en el grupo tratado con citicolina. tados con citicolina y en el 18% de los pacientes que También se comprobó que, en el grupo del activo, recibían meclofenoxato. En conclusión, la citicolina se aceleraba de forma significativa la recuperación se mostró superior al meclofenoxato, y su principal de la marcha. En consecuencia, a los 60 días había característica fue la aceleración de la recuperación una reinserción socioprofesional mayor en el grupo del nivel de conciencia, lo que se relaciona con la tratado con citicolina (p < 0,06). Así se puso en evi­ mejoría del trazado electroencefalográfico. Estos dencia el efecto limitador de la duración del coma mismos autores realizaron un estudio abierto en postraumático que tiene la citicolina, así como su una serie de 154 pacientes con TCE [338], en el que partici pación en la restauración de los déficits liga­ valoraron los efectos del tratamiento con citicolina, dos a las lesiones encefálicas que acompañan a es­ y encontraron que aceleraba el despertar de los pa­ tos comas. En cambio, la mortalidad no se vio alte­ cientes y la recuperación de los síndromes defici­ rada por los tratamientos. tarios, así como que mejoraba la calidad de la su­ Lecuire y Duplay [337], en un ensayo doble cie­ perviven cia. go, compararon los efectos de la citicolina (en dosis Posteriormente, Lecuire [339] llevó a cabo un es­ de 750 mg/día por vía endovenosa) con los del me­ tudio doble ciego comparativo de piracetam (6 g/día) clofenoxato (en dosis de 3 g/día por vía intraveno­ frente a citicolina (750 mg/día), en un grupo de 40 www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62 S25

J.J. Secades pacientes afectos de TCE. Halló que había un 75% Figura 14. Niveles de radioactividad en el hígado (a), cerebro (b) y riñón (c) de ratas en distintos tiempos de evoluciones favorables en el grupo de pacientes después de la inyección de citicolina doblemente marcada en dosis de 2 mg/kg. Todos los valores repre- que recibía citicolina frente a un 33% en el grupo sentan el promedio obtenido a partir de 10 animales. del piracetam. Cohadon et al [16,340] han comprobado la efi­ cacia clínica de la citicolina en un estudio doble a ciego, realizado sobre una serie de 60 pacientes 14 H C 1 con TCE grave. En ambos grupos el tratamiento 3 30 seguido fue el habitual, y cuando fue necesario se Dosis administrada (%) 20 3 H/ 14 C 5 0 20 40 h cientes recibió citicolina en dosis de 750 mg/día, practicó tratamiento quirúrgico. Un grupo de pa­ los primeros 6 días por vía endovenosa, pasando luego a vía intramuscular durante 20 días más. El otro grupo recibía un tratamiento con placebo. La evaluación clínica se continuó hasta los 6 meses. A los 15 días la respuesta al estímulo doloroso ya era 10 superior en el grupo de pacientes tratados con citi­ colina (p < 0,01), y se obtuvo una recuperación de la conciencia más precoz en este grupo (Fig. 17). También se observó una mayor recuperación de 0 10 20 30 40 50 h los déficits neurológicos en el grupo del activo. A los 120 días el 84% de los pacientes del grupo de la b citicolina tenía una marcha autónoma, mientras 14 H C que en el grupo placebo la había recuperado el 3 3 Dosis administrada (%) 2 3 pone el resultado final alcanzado en ambos grupos 62,5%. Esta diferencia fue estadísticamente signifi­ cativa a partir del día 60 (p < 0,01). La tabla IV ex­ y valorado según la escala de recuperación de Glas­ gow (GOS); el índice de mortalidad fue similar. Los datos obtenidos en este trabajo demuestran que la 3 H/ 14 C citicolina acorta el tiempo que tarda en recuperar­ 1 2 los déficits neurológicos en los pacientes con TCE 1 se la conciencia y que acelera la recuperación de grave. 0 20 40 h Deleuze et al [341] han demostrado que la citi­ 0 10 20 30 40 50 h colina es capaz de reducir los niveles de creatina­ fosfocinasa sérica y los niveles de lactato en el líqui­ c do cefalorraquídeo, con disminución de la razón lac­ 14 H C 1 tatos/piruvatos, en pacientes con sufrimiento cere­ bral grave y coma. Destaca, por otra parte, la per­ 3 6 Dosis administrada (%) 4 3 H/ 14 C 5 0 20 40 h co en 101 pacientes con trastornos del nivel de con­ fecta tolerancia del producto. Ogashiwa et al [102] realizaron un ensayo clíni­ ciencia de diversa etiología (el 20% de causa trau­ mática), en el que evidenciaron la efectividad de la citicolina, al mejorar la tasa de recuperación gene­ ral, que está muy relacionada con la Principal Com- 2 ponent Analysis Score. Hallaron que la citicolina era más efectiva en los ítems relacionados con el factor ejecutivo que en aquellos relacionados con el fac­ tor verbal, y que el mayor efecto obtenido era en 0 10 20 30 40 50 h pacientes de menos de 60 años y con un período es­ tabilizado del deterioro de la conciencia no supe­ rior a tres semanas. Destacan, además, la excelente S26 www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62

Citicolina: revisión farmacológica y clínica, actualización 2010 tolerabilidad del producto; en determinados casos, incluso se administra por vía intratecal [342,343]. Figura 15. Evolución de los niveles de C-fosfolípidos en el cerebro de rata después de la administración in- 14 En el Servicio de Neurocirugía del Centro Espe­ travenosa de citicolina doblemente marcada. Los niveles representan promedios obtenidos a partir de tres 14 cial Ramón y Cajal de Madrid, se comparó una serie animales y se expresan como porcentaje de la radioactividad total correspondiente al C en el cerebro. de 100 pacientes con TCE, tratados con citicolina hasta el momento del alta, y los resultados se con­ trastaron con otra serie de 100 individuos de ca­ (%) racterísti cas similares, pero que no recibieron citi­ colina [344]. El tratamiento con citicolina se inició en dosis de 600­1.200 mg/día, por vía parenteral, 40 pasando a 300­900 mg/día, por vía oral, en la fase de rehabilitación. La evolución se controló valoran­ do la duración media del coma, la persistencia de Radioactividad 14 C en el cerebro síntomas neurológicos y psíquicos, el test de inteli­ 20 gencia de Wechsler para adultos y estudios electro­ fisiológicos de la tensión muscular. Los resultados obtenidos indicaron que la adición de citicolina a la pauta de tratamiento origina una disminución de la 0 duración del coma postraumático y de la tasa de se­ 0 20 40 Tiempo (h) cuelas, tanto neurológicas como psíquicas, con lo que se consigue la mejor respuesta en la recupera­ ción de los trastornos de la esfera intelectual y en los déficits motores. Raggueneau y Jarrige [345], en una encuesta de Figura 16. Excreción total de la radioactividad (porcentaje respecto al total administra do) durante cinco 14 ámbito nacional realizada en Francia, recogieron días después de la administración oral de C-citicolina. Se expresa el valor medio de seis individuos. 921 casos de TCE grave, es decir, con una puntua­ ción inicial en la escala de coma de Glasgow (GCS) menor o igual a 8. De estos pacientes, 219 habían 25 recibido tratamiento con citicolina, lo que permitió establecer dos grupos y comparar los resultados obtenidos. No se encontraron diferencias significa­ 20 tivas en cuanto a la mortalidad, pero sí en el núme­ ro de estados dependientes, y se observó que el ma­ yor efecto se daba en los pacientes con un GCS ini­ 15 cial de 6­7 (Fig. 18). La citicolina mejoró la calidad de la supervivencia, permitiendo una reinserción (%) social y familiar más frecuentemente, así como el 10 retorno al trabajo o a la escolarización. La mortali­ dad del TCE depende esencialmente de las lesiones iniciales, que, salvo el hematoma epidural, están 5 fuera de toda resolución terapéutica real. Calatayud et al [346] presentaron los resultados 0 de la influencia de la incorporación de la citicolina CO Orina Heces Total en el tratamiento del TCE. Se recogieron 216 pa­ 2 cientes, con un GCS inicial compren dido entre 5 y 10, de los que 115 recibieron tratamiento con citi­ colina. La dosis media de citicolina administrada fue de 4 g/día. Del análisis de los resultados se com­ tornos motores, las funciones neurológicas su­ prueba que la citicolina: periores y las alteraciones del carácter. – Disminuye la estancia hospitalaria (p < 0,05) y la – Mejora el resultado funcional global (Tabla V). duración del control ambulatorio (p < 0,001). Es­ tas diferencias resultan más marcadas en el gru­ Lozano [347] presentó los resultados de la repercu­ po de pacientes con un GCS inicial entre 5 y 7. sión del tratamiento con citicolina en la evolución – Favorece la recuperación de la memoria, los tras­ del edema cerebral postraumático, en un estudio www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62 S27

J.J. Secades superior al del grupo control; estas diferencias fue­ Figura 17. Normalización del nivel de conciencia en función del tiempo y del tratamiento recibido; p < 0,01 ron altamente significativas (p < 0,005). En cuanto a en el día 60. los requerimientos terapéuticos, no se observaron diferencias significativas entre ambos grupos, ni en cuanto a los tratamientos recibidos. La estancia hospitalaria media fue de 28,718 ± 21,6 días para el Placebo Citicolina grupo que había recibido el tratamiento activo y de 37,323 ± 35,22 días para el grupo control, y hubo 25 diferencias estadísticamente significativas (p < 0,001). En los resultados finales, valorados según la GOS, 20 las diferencias obtenidas no alcanzan significación estadística, debido al escaso número de casos y a las 15 características especiales de este tipo de pacientes. No obstante, se observa que hay una tendencia ha­ cia una resolución más favorable en el grupo de pa­ (u) 10 cientes tratados con citicolina (Tabla VI). Levin [348] realizó un estudio en 14 pacientes 5 con síndrome posconmocional tras TCE leve o mo­ derado. Este síndrome se caracteriza por la presen­ 0 cia de síntomas del tipo cefalea, vértigo, trastornos 1 6 15 60 90 120 mnésicos y alteraciones del sueño, principal mente. Días En este estudio, los pacientes tratados con citicoli­ na durante un mes tuvieron una mejoría en las pruebas de memoria, especialmente en las de reco­ nocimiento, que fue estadísticamente significativa en comparación con el placebo. En la figura 20 se muestra la evolución de los síntomas al cabo de un Tabla IV. Resultados finales según el tratamiento. mes de tratamiento, y se observa que las mejorías obtenidas en los pacientes tratados con citicolina Escala de recuperación de Glasgow son superiores a las del grupo placebo, a excepción de las molestias gastrointestinales. La sensación I II III IV V vertiginosa fue significativamente más frecuente en los pacientes del grupo placebo tras un mes de es­ Grupo placebo 12 5 4 3 6 tudio. En un reciente estudio simple ciego realizado Grupo citicolina 11 9 3 2 5 en la India [349] con citicolina en pacientes con TCE leve, no obstante, no se encontraron diferen­ cias respecto al control en la evolución de los sínto­ mas posconmocionales. realizado en 78 casos con TCE, que tenían un GCS León­Carrión et al [350­352] han investigado en inicial comprendido entre 5 y 7. En todos los casos una serie de estudios los efectos de la citicolina so­ se hizo una tomografía computarizada craneal al bre los trastornos de memoria postraumáticos. En inicio y al final del estudio, para valorar la evolución un grupo de siete pacientes con déficits de memo­ de la imagen tomográfica del edema cerebral. Otros ria graves evaluaron los efectos de la administra­ parámetros que se investigaron fueron la duración ción de 1 g de citicolina sobre el FSC, medido me­ de la estancia hospitalaria y el grado de autonomía diante la técnica de inhalación de Xe 133 . Se realiza­ en el momento del alta hospitalaria. Se administró ron dos mediciones, una basal y otra a las 48 horas, citicolina a 39 pacientes durante las dos primeras se­ en las mismas condiciones, con la excepción de que manas, en una dosis que oscilaba entre 3 y 6 g/día, los pacientes habían tomado el fármaco una hora mediante perfusión endovenosa. Tras 14 días de antes del examen. Todos los pacientes presentaron tratamiento con citicolina, la imagen del edema ce­ una significativa hipoperfusión en la zona infero­ rebral evolucionó de la forma que se muestra en la posterior del lóbulo temporal izquierdo en la pri­ figura 19. Se aprecia que en el grupo de pacientes mera determinación, la cual desapareció tras la ad­ tratados con citicolina el edema cerebral se había ministración de citicolina. En un segundo estudio, reducido o normalizado en un número de pacientes se distribuyó aleatoriamente a 10 pacientes con dé­ S28 www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62

Citicolina: revisión farmacológica y clínica, actualización 2010 ficits graves de memoria en dos grupos. Ambos grupos de pacientes se sometieron a un programa Figura 18. Incidencia del tratamiento con citicolina en el resultado final. Los resultados se expresan como a breve de rehabilitación de la memoria. Un grupo porcentaje. p > 0,001 respecto al grupo de pacientes no tratados con citicolina. recibió 1 g/día de citicolina por vía oral durante los tres meses que duró el programa de tratamiento neuropsicológico, mientras que el otro grupo reci­ bió placebo. Los resultados obtenidos se muestran Estado en la tabla VII, y se observa que la rehabilitación independiente a neuropsicológica asociada a la citicolina consigue mejorías en todas las áreas evaluadas, las cuales al­ canzan significación estadística en la fluidez verbal Estado a y en el test de Luria de recuerdo de palabras. dependiente Como conclusión final, podríamos decir que ha quedado ampliamente demostrado que los pacien­ Estado tes afectos de TCE (especialmente los que presen­ vegetativo tan un GCS inicial de 5­7) se benefician de la incor­ poración de la citicolina al esquema terapéutico, ya que consiguen acelerar la reabsorción del edema Fallecimiento cerebral y la recuperación (tanto de la conciencia como de los trastornos neurológicos), lo que se tra­ 0 10 20 30 40 50 duce en una menor estancia hospitalaria y en una mejor calidad de la supervivencia [353]. Además, Con citicolina (n = 219) Sin citicolina (n = 702) en los casos de TCE leve o moderado, la citicolina reduce de forma significativa la duración y la inten­ sidad del denominado síndrome posconmocional y consigue mejorar los déficits de memoria. En breve dispondremos de una revisión Cochrane referente a la citicolina en el tratamiento de los TCE [354]. Asimismo, está en marcha el estudio COBRIT [355] Tabla V. Resultado final, valorado con la escala de recuperación de en Estados Unidos, para valorar el tratamiento con Glas gow (GOS), en función del tratamiento recibido (p < 0,05). citicolina en pacientes con TCE. Citicolina Control Patología vascular cerebral aguda y secuelas GOS I 77 51 Los procesos neurobiológicos implicados en la is­ GOS II 19 31 quemia cerebral son extremadamente complejos [356], por lo que actualmente se plantea la posibili­ GOS III 1 7 dad de utilizar tratamientos multifuncionales [357­ GOS IV 0 2 362] para abordar esta patología. Como hemos visto experimentalmente, la citico­ GOS V 18 10 lina es un fármaco con unas acciones pleiotrópicas, que implican la activación del metabolismo neuro­ nal, la estabilización de las membranas neuronales y de su función, así como la normaliza ción de la 1.000 mg/día durante ocho semanas, era superior al neurotransmisión [15,34­36,148,221,222]. placebo, especialmente en la recuperación motora En los años sesenta se realizaron diversos estu­ de las extremidades superiores, y concluyeron que dios con citicolina en los que se atisbó su eficacia este fármaco promueve la recuperación natural de para reducir la sintomatología neurológica en pa­ la hemiplejía. cientes con isquemia cerebral [363,364]. Goas et al [366] llevaron a cabo un estudio doble Hazama et al [365] realizaron un estudio doble ciego comparativo de citicolina (750 mg/día duran­ ciego a fin de evaluar el efecto de la citicolina en la te 10 días por vía intravenosa) frente a placebo en recuperación funcional de la hemiplejía en 165 pa­ 64 pacientes con infarto cerebral de menos de 48 cientes afectos de patología vascular cerebral. Estos horas de evolución. En la valoración a los tres me­ autores demostraron que la citicolina, en dosis de ses se pudo comprobar que la citicolina era supe­ www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62 S29

J.J. Secades vieron una mejor evolución de los trastornos de Figura 19. Evolución de la imagen tomográfica de edema cerebral tras 14 días de tratamiento (p < 0,005). conciencia, con recuperación de ésta en el 66,7% de los casos, en comparación con el 32,0% del gru­ po placebo (p < 0,01), así como de los síndromes deficitarios (el 82,6% de pacientes recuperados con 30 citicolina frente al 54,5% con placebo; p < 0,04) y del trazado electroencefalográfico (el 83,3% con ci­ 25 ticolina frente al 35,3% con placebo; p < 0,01). En ambos estudios la tolerancia a la citicolina fue ca­ 20 talogada de excelente por los investigadores. Corso et al [368], en un estudio doble ciego de (n) 15 citicolina (1 g/día durante 30 días por vía intrave­ nosa) frente a placebo en una muestra de 33 pa­ 10 cientes, observaron que, al final del estudio, en el 76,5% de los pacientes tratados con citicolina había 5 mejorado el síndrome deficitario (p < 0,01 respecto a placebo) y el 70,6% mostraba mejorías en el tra­ 0 zado electroencefalográfico (p < 0,01 respecto a pla­ Igual Reducido cebo). Tazaki et al [369] realizaron un estudio doble Citicolina Control ciego, prospectivo, multicéntrico y controlado con placebo sobre la utilidad de la citicolina en el trata­ miento del infarto cerebral en fase aguda. En este estudio participaron 63 centros académicos japo­ neses y se incluyó a un total de 272 pacientes según unos estrictos criterios de inclusión. Se distribuyó Tabla VI. Resultado final, valorado con la escala de recuperación de Glasgow (GOS), en función del tratamiento recibido (no significativo). aleatoriamente a los pacientes para recibir 1 g/día, por vía intravenosa, de citicolina o de suero salino Citicolina Control (placebo) durante 14 días. Al final del tratamiento se pudo comprobar que la citicolina conseguía me­ GOS I 15 11 jorar de forma significativa la conciencia (51% GOS II 8 8 frente a 33% para placebo; p < 0,05) y las tasas de mejoría global (52% frente a 26%; p < 0,01) y de uti­ GOS III 6 7 lidad global (47% frente a 24%; p < 0,001). Por otro lado, en el grupo de pacientes tratado con citicoli­ GOS IV 4 6 na se produjeron menos complicaciones (1%) que GOS V 6 7 en el grupo placebo (8,1%). Estos autores conclu­ yen que la citicolina es un fármaco eficaz y seguro para el tratamiento del infarto cerebral en fase agu­ da. Estos resultados coinciden con los obtenidos rior al placebo en la mejoría del déficit motor (p < por otros autores [370­373]. 0,05), la hipertonía (p < 0,03), la recuperación de la Guillén et al [374] presentaron un estudio com­ marcha (p < 0,02), la evolución del trazado electro­ parativo aleatorizado sobre la eficacia de la citicoli­ encefalográfico (p < 0,01) y de los tests psicométri­ na en el tratamiento de la fase aguda del ictus is­ cos (p < 0,05), de manera que lograba un mayor quémico frente a la terapéutica convencional, y número de estados independientes: un 51,6% con comprobaron que la mejoría obtenida en el grupo citicolina y un 24,24% con placebo (Fig. 21). En un de la citicolina era significativamente superior que estudio de las mismas características, Boudoures­ la del grupo control (p < 0,05). En los estudios ques et al [367] consiguieron resultados similares. abiertos de Bruhwyler et al [375] y de Fridman et al En este estudio se incluyó a 52 pacientes, de los que [376] también se han obtenido resultados favora­ 27 recibieron citicolina (750 mg/día durante 10 bles a la citicolina, con una significativa mejoría días por vía intravenosa) y 25 recibieron placebo. clínica de los pacientes y un excelente perfil de se­ La valoración se hizo a los 10 días y se pudo com­ guridad del fármaco. Álvarez y González [377] han probar que los pacientes tratados con citicolina tu­ comunicado recientemente efectos positivos para S30 www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62

Citicolina: revisión farmacológica y clínica, actualización 2010 Figura 20. Evolución de los síntomas posconmocionales tras un mes de tratamiento con citicolina o placebo. Se representa el número de pacien- tes que referían cada una de las alteraciones contempladas. Citicolina Control Gastrointestinal Insomnio Visión 1 mes Acúfenos Vértigo Cefalea Gastrointestinal Insomnio Visión Basal Acúfenos Vértigo Cefalea 0 1 2 3 4 5 6 (n) la citicolina en un estudio doble ciego realizado en yó aleatoriamente a los pacientes en cuatro grupos: Venezuela. Asimismo, León­Jiménez et al [378], en administración de placebo o de 500, 1.000 o 2.000 un estudio retrospectivo realizado en México, han mg/día de citicolina por vía oral, durante un perío­ concluido que el uso de la citicolina en pacientes do de seis semanas. Se valoró la recuperación de los con ictus isquémico agudo se asocia con un mejor pacientes al final del período de tratamiento de seis resultado funcional. semanas y después de un período posterior de se­ En la segunda mitad de la década de los noventa guimiento de seis semanas más. La variable princi­ se inició el estudio de la citicolina en EE. UU. para pal de eficacia fue el índice de Barthel (IB) a las 12 el tratamiento, por vía oral, del accidente vascular semanas. Como variables secundarias se analizó la cerebral isquémico en fase aguda. El primer ensayo escala de Rankin modificada (mRS), la escala de ic­ clínico fue un estudio aleatorio de dosis­respuesta tus del Instituto Nacional de la Salud (NIHSS), el [379]. En este estudio doble ciego, aleatorizado y Minimental State Examination (MMSE), la dura­ multicéntrico, se compararon tres dosis de citicoli­ ción de la estancia hospitalaria y la mortalidad. Se na (500, 1.000 y 2.000 mg por vía oral) con placebo, observó una diferencia significativa entre los gru­ para confirmar la seguridad del fármaco, determi­ pos, que era favorable a la citicolina, en relación nar la dosis óptima y obtener datos de eficacia de la con el estado funcional (IB, mRS), la valoración neu­ citicolina en el tratamiento del accidente vascular rológica (NIHSS) y la función cognitiva (MMSE). cerebral isquémico agudo. Se incluyó a 259 pacien­ En un análisis de regresión del IB que incluía como tes con accidente vascular cerebral isquémico de covariable la puntuación basal de la NIHSS, se ob­ territorio de la arteria cerebral media en las 24 ho­ servó un efecto significativo del tratamiento con ci­ ras siguientes al inicio de los síntomas. Se distribu­ ticolina a las 12 semanas (p < 0,05). El porcentaje de www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62 S31

J.J. Secades asignó a los pacientes la administración por vía oral Figura 21. Resultado final conseguido en función del tratamiento recibido. Destaca el mayor número de bue- de placebo (n = 127) o de 500 mg/día de citicolina nos resultados obtenidos con citicolina, en comparación con el grupo control. (n = 267). El tratamiento se mantuvo durante 6 se­ manas y se efectuó un seguimiento ulterior durante 6 semanas más. El tiempo medio de inclusión fue de 12 horas tras el ictus y la edad media fue de 71 Citicolina Placebo años en el grupo placebo y de 71 años en el grupo de la citicolina. Si bien la media de la puntuación Secuelas basal de la NIHSS resultó similar en ambos grupos, mínimas o se encontró un mayor porcentaje de pacientes con ausentes una NIHSS basal inferior a 8 en el grupo placebo (el 34 frente al 22%; p < 0,01). La variable de valoración Secuelas principal prevista (regresión logística para cinco moderadas categorías del IB) no cumplía la suposición de posi­ bilidades proporcionales y no era, por tanto, fiable. Estado No se observaron diferencias significativas entre vegetativo grupos en ninguna de las variables secundarias pla­ nificadas, incluyendo IB superior o igual a 95 a las 12 semanas (placebo, 40%; citicolina, 40%) o la tasa Fallecimiento de mortalidad (placebo, 18%; citicolina, 17%). Sin embargo, un análisis post hoc de subgrupos demos­ tró que en pacientes con ictus de intensidad mode­ 0 5 10 15 20 rada a elevada, definidos por una NIHSS basal su­ N.º de pacientes perior o igual a 8, el tratamiento con citicolina con­ fería una mayor posibilidad de obtener una recupe­ ración completa, definida por un IB ≥ 95 a las 12 semanas (21% placebo, 33% citicolina; p = 0,05), mientras que no se encontraron diferencias en pa­ cientes con ictus de intensidad leve, es decir, con pacientes que consiguió obtener una puntuación una puntuación basal en la NIHSS. No se detecta­ entre 85 y 100 en el IB fue del 39,1% para placebo, el ron efectos adversos graves atribuibles al fármaco, 61,3% para la dosis de 500 mg, el 39,4% para la dosis lo que redunda en la seguridad de éste. Según estos de 1.000 mg y el 52,3% para la dosis de 2.000 mg. datos, se podría pensar que la citicolina es un fár­ Las odds ratio (OR) para una mejora del resultado maco seguro y que puede producir efectos favora­ fueron de 2,0 para la dosis de 500 mg y de 2,1 para bles en pacientes con ictus isquémico agudo de in­ la dosis de 2.000 mg. La falta de eficacia que se ob­ tensidad moderada a elevada. servó en el grupo de 1.000 mg podría deberse al El último estudio clínico realizado en EE. UU. ha mayor sobrepeso de los pacientes incluidos en este sido el estudio ECCO 2000 [381]. En este estudio, grupo y al peor estado neurológico basal de éste. La con unas características similares a los anteriores, puntuación media en la mRS fue de 3,1 con place­ se incluyó a 899 pacientes con ictus isquémico agu­ bo, 2,5 con 500 mg de citicolina, 3,1 con 1.000 mg y do de intensidad moderada a elevada (NIHSS basal 2,6 con 2.000 mg. Fue significativa la diferencia en­ ≥ 8), de origen en la arteria cerebral media y con tre el grupo de 500 mg y el de placebo (p < 0,03). No una evolución de menos de 24 horas. Se distribuyó se observaron efectos adversos graves ni muertes aleatoriamente a los pacientes para recibir 2.000 relacionados con la citicolina. Según estos resulta­ mg/día de citicolina (n = 453) o placebo (n = 446) dos, el tratamiento con citicolina por vía oral con­ por vía oral durante 6 semanas, con un seguimiento diciona un mejor resultado funcional, y la dosis más ulterior de 6 semanas más. La variable principal del eficaz es la de 500 mg. estudio fue el porcentaje de pacientes que al cabo En el siguiente estudio [380], también multicén­ de las 12 semanas presentaban una reducción de 7 trico, doble ciego, controlado por placebo y aleato­ o más puntos en la escala NIHSS. Al final del estu­ rizado, se incluyó a 394 pacientes con ictus isqué­ dio, el 51% de pacientes del grupo placebo y el 52% mico agudo de origen en la arteria cerebral media, del grupo de la citicolina habían conseguido la re­ de menos de 24 horas de evolución y con una pun­ ducción de 7 puntos o más en la escala NIHSS, sin tuación en la escala NIHSS superior o igual a 5. Se que existiesen diferencias significativas entre gru­ S32 www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62

Citicolina: revisión farmacológica y clínica, actualización 2010 Tabla VII. Puntuaciones (media ± desviación estándar) obtenidas por los pacientes antes y después de los tratamientos. Grupo A (placebo + rehabilitación) Grupo B (citicolina + rehabilitación) Antes Después Antes Después Atención 95,60 ± 5,73 97,60 ± 2,19 82,00 ± 33,79 90,80 ± 20,57 Vigilancia 88,40 ± 8,65 96,80 ± 1,79 89,60 ± 17,74 98,80 ± 1,79 Fluidez verbal 22,40 ± 9,91 23,60 ± 11,01 24,80 ± 14,65 31,80 ± 9,36 a Test de Benton 8,20 ± 3,63 9,40 ± 6,95 8,80 ± 5,45 7,20 ± 3,70 Test de Luria 62,80 ± 13,24 62,00 ± 11,58 63,20 ± 17,31 71,00 ± 12,98 a a p < 0,05, en relación con antes del tratamiento. pos. En cambio, se observó una tendencia favorable De forma paralela, se han investigado los efectos a la citicolina a obtener una recuperación neuroló­ de la citicolina sobre el volumen del infarto cere­ gica completa, definida por una puntuación en la bral. El primer análisis realizado fue un estudio pi­ escala NIHSS inferior o igual a 1 (el 40% con citico­ loto para valorar los efectos de la citicolina sobre el lina frente al 35% con placebo; p = 0,056), y en la re­ volumen lesional medido mediante resonancia mag­ cuperación funcional completa, definida por una pun­ nética (RM) por difusión ponderada en pacientes tuación superior o igual a 95 en el IB (el 40% con con infarto cerebral agudo [383]. En este estudio se citicolina frente al 35% con placebo; p = 0,108). En incluyó a 12 pacientes del primer estudio clínico de cuanto a la mRS, el 20% de pacientes del grupo pla­ la citicolina en EE. UU. [379]. De los cuatro pacien­ cebo logró una recuperación completa (mRS ≤ 1), tes tratados con placebo, en tres casos se observó en comparación con el 26% de pacientes del grupo un crecimiento de la lesión, mientras que en siete de la citicolina; estas diferencias fueron estadística­ de los ocho pacientes tratados con citicolina se ob­ mente significativas (p = 0,025). No hubo diferen­ servó una disminución del volumen lesional (p < 0,01, cias entre tratamientos en cuanto a mortalidad o con la puntuación basal de la NIHSS como cova­ incidencia de efectos adversos graves, si bien se ob­ riante). En un segundo estudio, doble ciego, diseña­ servó una reducción significativa del empeoramien­ do para este fin, es decir, medir la evolución del vo­ to del ictus (el 3% con citicolina frente al 6% con lumen lesional mediante técnicas de difusión pon­ placebo; p = 0,02). Por otro lado, se redujo la inci­ derada, se incluyó a 100 pacientes que se distribu­ dencia de nuevos ictus en los pacientes tratados con yeron aleatoriamente para recibir 500 mg/día de citicolina (el 2,9% con placebo frente al 1,8% con citi­ citicolina o placebo por vía oral durante 6 semanas colina), lo que supone una reducción del riesgo del [384]. Estos pacientes debían ser incluidos dentro 62,1%. En un análisis post hoc se evaluó el efecto de de las primeras 24 horas tras el inicio de los sín­ la citicolina en una valoración global de múltiples tomas, tener una puntuación basal en la NIHSS de resultados, utilizando el método Generalized Esti- 5 puntos o más y un volumen lesional en la sustan­ 3 mating Equations (GEE) definido por Tilley et al cia gris cerebral de 1­120 cm en la RM por difusión [382], en el que se contempla el porcentaje de pa­ ponderada. Las técnicas de neuroimagen (RM de cientes que consiguió una recuperación completa difusión ponderada, RM en T , RM de perfusión 2 en las tres escalas utilizadas, es decir, que obtuvo ponderada y angiografía por RM) se obtuvieron ba­ una puntuación de 0­1 en la escala NIHSS, 0­1 en la salmente en las semanas 1 y 12. La variable prima­ mRS y ≥ 95 en IB a las 12 semanas. Según este aná­ ria fue la progresión de la lesión isquémica desde la lisis, la citicolina se mostró significativamente su­ valoración basal hasta la valoración final a las 12 se­ perior al placebo, ya que alcanzó esta recuperación manas medida mediante RM. El análisis primario completa en el 19% de los casos, en comparación previsto se pudo realizar en 41 pacientes tratados con el 14% del grupo placebo: OR = 1,32 (intervalo con citicolina y en 40 pacientes tratados con pla­ de confianza del 95%, IC 95% = 1,03­1,69); p = 0,03. cebo, y no se obtuvieron diferencias significativas. www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62 S33

J.J. Secades Desde el inicio hasta las 12 semanas, el volumen de sión se incrementaba un 40,5 ± 28,7%, con una me­ la lesión isquémica se expandió un 180 ± 107% en el diana del 4,5%, mientras que en los pacientes que grupo placebo y un 34 ± 19% en el grupo de la citi­ habían recibido tratamiento con citicolina (n = 43) colina. En un análisis secundario se demostró que, la lesión se incrementó un 7,3 ± 19,9%, con una me­ desde la semana 1 hasta la semana 12, se produjo diana del –23,9%; las diferencias entre grupos fue­ un descenso del volumen lesional de 6,9 ± 2,8 cm ron estadísticamente significativas (p = 0,006, com­ 3 3 en el grupo placebo y de 17,2 ± 2,6 cm en el de la paración de medianas). En este subgrupo de pacien­ citicolina (p < 0,01). Un hallazgo importante de este tes con lesiones iniciales corticales con volumen de 3 estudio fue la gran correlación existente, indiferen­ 1­120 cm , se produjo una reducción del volumen temente del tratamiento, entre la reducción del vo­ lesional en el 47% de pacientes del grupo placebo y lumen lesional y la mejoría clínica, lo que permite en el 70% de pacientes del grupo de la citicolina; es­ sostener la idea de utilizar esta metodología en la tas diferencias fueron significativas (p = 0,028). Asi­ valoración de tratamientos para el ictus. Dentro del mismo, se comprobó que la disminución de volu­ estudio ECCO 2000 [381], se realizó un subestudio men se correlacionó significativamente con la mejo­ para valorar los efectos de la citicolina sobre el vo­ ría clínica de los pacientes. lumen lesional [385]. En este subestudio se plantea­ Aunque los resultados obtenidos en los estudios ron tres objetivos. El primer objetivo fue valorar los realizados en EE. UU. con citicolina oral para el tra­ efectos del fármaco sobre el volumen de la lesión tamiento del ictus isquémico agudo no fueron con­ crónica, valorada mediante secuencias en T de cluyentes en cuanto a su eficacia, se puede observar 2 RM, en toda la muestra de pacientes, aunque sólo que, además de la seguridad del fármaco, existe una en 676 pacientes se pudo realizar esta valoración. El cierta tendencia a mejorar el pronóstico de los pa­ segundo objetivo fue analizar los efectos de la citi­ cientes tratados. Dado que hasta ese momento no colina en el cambio de volumen de la lesión, me­ existía ningún fármaco neuroprotector que hubiese diante RM con difusión ponderada realizada basal­ demostrado eficacia en el tratamiento de esta pato­ mente y a la semana 12. Para este segundo objetivo logía tan grave [386], se decidió realizar un meta­ se incluyó a 181 pacientes, aunque sólo 134 resulta­ análisis de los resultados obtenidos con citicolina ron valorables. El tercer objetivo fue metodológico, por vía oral en el tratamiento del ictus isquémico es decir, se trataba de correlacionar los cambios clí­ agudo para analizar los efectos del fármaco sobre la nicos con los cambios volumétricos y comprobar si recuperación neurológica y funcional de los pacien­ la reducción del volumen lesional se asociaba a una tes [387]. Para ello, y siguiendo la sistemática de la mejoría clínica. No se encontraron diferencias sig­ Cochrane Library [388] y la normativa de The Inter­ nificativas en la valoración del volumen lesional national Conference on Harmonisation [389], se lle­ 3 crónico (mediana de 25,0 cm para el grupo de la vó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva, citicolina; mediana de 31,3 cm para el grupo place­ tanto en Medline como en nuestra propia base de 3 bo). En el estudio realizado mediante difusión pon­ datos bibliográfica, que detectó que sólo existían derada se comprobó que en el grupo placebo (n = 71) cuatro estudios clínicos doble ciego y aleatorizados la lesión se incrementó un 30,1 ± 20,5%, con una realizados con citicolina por vía oral en el trata­ mediana de –8,7%, mientras que el cambio que se miento del ictus isquémico agudo, que correspon­ produjo en el grupo de la citicolina (n = 63) fue del den a los cuatro ensayos realizados en EE. UU. [379­ 1,3 ± 14,3%, con una mediana de –22,9%, sin que se 381,384]. La muestra total de pacientes fue de 1.652, alcanzasen diferencias significativas (p = 0,077), con 686 pacientes en el grupo placebo y 966 en el aunque cuando se analizó el logaritmo de cambio y grupo de la citicolina (381 con 500 mg/día, 66 con se introdujo la puntuación basal de la NIHSS como 1.000 mg/día y 519 con 2.000 mg/día). El primer covariante, estas diferencias sí que fueron significa­ análisis se hizo independientemente de la dosis y en tivas (p = 0,02). Se comprobó que, en este subestu­ la muestra total de pacientes. En cuanto a la recupe­ dio con difusión ponderada, el 54% de los pacientes ración neurológica completa (NIHSS ≤ 1) a los tres del grupo placebo y el 67% de pacientes tratados meses, la OR fue de 1,22 (IC 95% = 0,98­1,52), que con citicolina presentaban una reducción del volu­ no alcanzó significación estadística (p = 0,07); en men lesional en comparación con el volumen inicial, cambio, sí se obtuvieron diferencias significativas si bien estas diferencias no fueron significativas (p = favorables a la citicolina al analizar a los pacientes 0,122). Al analizar a aquellos pacientes que basal­ que conseguían una recuperación prácticamente to­ mente tenían una lesión cortical cuyo volumen esta­ tal en las actividades de la vida diaria (IB ≥ 95) a los ba comprendido entre 1­120 cm , se comprobó que tres meses (OR = 1,26; IC 95% = 1,02­1,55; p = 0,01), 3 en los pacientes tratados con placebo (n = 47) la le­ y la recuperación funcional a los tres meses, defini­ S34 www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62

Citicolina: revisión farmacológica y clínica, actualización 2010 da como una puntuación menor o igual a 1 en la mRS (OR = 1,36; IC 95% = 1,06­1,74; p = 0,01). Dado Figura 22. Probabilidades estimadas –análisis GEE (Generalized Estimating Equations)– de recuperación que la experiencia conseguida en los estudios clíni­ global a los tres meses del inicio de los síntomas. La recuperación global se define como una diferencia cos referenciados nos dice que el fármaco va mejor consistente y persuasiva en la proporción de pacientes que consiguen puntuaciones de escala de ictus del Instituto Nacional de la Salud ≤ 1, índice de Barthel ≥ 95 y escala de Rankin modificada ≤ 1 al mismo en los pacientes con ictus isquémico agudo de in­ tiempo. tensidad moderada a elevada (NIHSS basal ≥ 8), se obtuvieron las bases de datos de los estudios origi­ nales y se procedió a seleccionar a aquellos pacien­ tes que cumpliesen esta premisa y un estado funcio­ nal óptimo previo al ictus (mRS ≤ 1). Del total de pacientes, 1.372 cumplían estos criterios, y con ellos Placebo 21,9 se realizó la misma valoración. En este caso, el me­ p = 0,0043 taanálisis halló diferencias estadísticamente signifi­ Citicolina 2000 mg 27,9 cativas para todas las variables analizadas (Tabla VIII). Para proseguir el estudio de estos datos, se deci­ Placebo 15,7 dió realizar un análisis de datos agrupados [390], p = 0,0782 disponiendo de los datos individuales de cada pa­ Citicolina 500 mg 20,8 ciente. En este nuevo análisis se incluyó la muestra de 1.372 pacientes, que cumplían los criterios esta­ blecidos de gravedad (NIHSS basal ≥ 8), estado fun­ Placebo (total) 20,2 cional previo (mRS ≤ 1), ventana terapéutica no su­ p = 0,0034 perior a 24 horas y neuroimagen compatible. La va­ Citicolina (total) 25,2 riable de eficacia que se eligió fue la recuperación total a los tres meses en las tres escalas analizadas 0 5 10 15 20 25 30 (mRS ≤ 1 + NIHSS ≤ 1 + IB ≥ 95), utilizando el análi­ (%) sis GEE anteriormente descrito [382]. De los 1.372 pacientes, 583 recibieron placebo y 789 tomaron ci­ ticolina (264 pacientes con 500 mg, 40 con 1.000 mg y 485 con 2.000 mg). La recuperación total a los tres meses se obtuvo en el 25,2% de pacientes tratados con citicolina y en el 20,2% de pacientes del grupo Tabla VIII. Resultados obtenidos a los tres meses en las escalas individuales. placebo (OR = 1,33; IC 95% = 1,10­1,62; p = 0,003) y la dosis que demostró ser más eficaz fue la de N.º de estudios N.º de pacientes Odds ratio de Peto (IC 95%) p 2.000 mg, con un 27,9% de los pacientes que reci­ bieron esta dosis recuperados totalmente a los tres NIHSS ≤ 1 4 1.372 1,34 (1,05-1,71) 0,020 meses (OR = 1,38; IC 95% = 1,10­1,72; p = 0,004) (Fig. 22). Además, la seguridad de la citicolina fue mrS ≤ 1 4 1.351 1,45 (1,11-1,90) 0,007 similar a la del placebo. IB ≥ 95 4 1.372 1,28 (1,03-1,59) 0,003 En el año 2002 se comunicaron los resultados preliminares de una revisión Cochrane sobre los IB: índice de Barthel; IC 95%: intervalo de confianza del 95%; mRS: escala de Rankin modificada; NIHSS: escala efectos de los precursores de colina, como la citico­ de ictus del Instituto Nacional de la Salud. lina, en el tratamiento del ictus agudo y subagudo [391]. En este metaanálisis se recopilaron los datos de ocho estudios doble ciego realizados con citico­ lina, con dosis que oscilaban entre 500 y 2.000 mg mantuvo el efecto positivo observado: citicolina al día, con administración tanto por vía oral como 574/1.048 (54,58%) frente a placebo 500/773 (64,7%) por vía intravenosa. A pesar de la heterogeneidad (OR = 0,70; IC 95% = 0,58­0,85; p = 0,0003). En el entre los estudios, el tratamiento con citicolina se análisis de seguridad se comprobó que no había di­ asoció a una reducción en las tasas de mortalidad e ferencias entre la citicolina y el placebo en cuanto a incapacidad tardías: citicolina 611/1.119 (64,6%) la tasa de mortalidad. Los autores concluyen que el frente a placebo 561/844 (54,4%) (OR = 0,64; IC 95% metaanálisis formal de los estudios con citicolina = 0,53­0,77; p < 0,00001). Para disminuir la hetero­ en el ictus agudo y subagudo sugiere un efecto be­ geneidad, se restringió el análisis a los cuatro estu­ neficioso y sustancial del fármaco, con reducciones dios con mayor tamaño de muestra (n > 100), y se absolutas del 10­12% en la tasa de incapacidad y www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62 S35

J.J. Secades mortalidad a largo plazo, es decir, se reduce signifi­ venosa u oral durante dos semanas. El objetivo pri­ cativamente el número de pacientes con una pun­ mario del estudio fue evaluar la seguridad del trata­ tuación de 3 o más en la mRS. Estos resultados con­ miento, según la aparición de acontecimientos ad­ cuerdan con los expuestos anteriormente en rela­ versos. Como variable de eficacia se escogió el por­ ción con el análisis de datos agrupados [390]. centaje de pacientes que a los tres meses tenían una También se dispone de un análisis de datos agru­ puntuación de 0­2 en la mRS. Se incluyó a 19 pa­ pados que evaluó el efecto de la citicolina en el cre­ cientes en cada grupo; ambos grupos eran perfecta­ cimiento del tamaño del infarto cerebral [392]. Los mente comparables en función de las característi­ datos utilizados en este análisis provienen de dos cas basales de ellos. La incidencia de acontecimien­ estudios con datos disponibles de neuroimagen tos adversos no fue diferente entre ambos grupos mediante técnicas de RM [381,384]. La variable prin­ (cuatro casos en cada uno). En cuanto a la eficacia, cipal de este análisis fue el cambio porcentual del un paciente del grupo placebo fue catalogado como tamaño del infarto desde el inicio del estudio hasta independiente (mRS < 3) en comparación con cin­ su final, a los tres meses. Se disponía de datos de co pacientes en el grupo de la citicolina (OR = 5,38; 111 pacientes que recibieron placebo, 41 pacientes IC 95% = 0,55­52; no significativo). Como conclu­ tratados con 500 mg/día de citicolina durante 6 se­ sión, se puede adelantar que la citicolina parece ser manas y 62 pacientes tratados con 2.000 mg/día de un fármaco seguro en pacientes con hemorragia citicolina durante 6 semanas. Los pacientes que ha­ intracerebral primaria, lo que puede permitir su bían recibido placebo presentaron un incremento administración en pacientes con clínica sugestiva promedio del 84,7 ± 41,2%, mientras que se obser­ de accidente vascular cerebral previamente a la vó un efecto dependiente de la dosis asociado a citi­ realización de la neuroimagen, lo que supondría colina: incremento promedio del 34,0 ± 18,5%, con un adelanto en el tiempo de administración del 500 mg de citicolina, y del 1,8 ± 14,5%, con 2.000 mg fármaco. En cuanto a su eficacia, los datos obteni­ de citicolina. dos son muy prometedores, aunque se deberían Estos efectos beneficiosos demostrados en estas confirmar en un estudio de mayor tamaño. Se ha revisiones sistemáticas se asocian además a una re­ comunicado el resultado final de un estudio doble ducción de los costes del tratamiento integral del ciego realizado en Filipinas (estudio RICH) [397] paciente con ictus isquémico agudo [393]. en pacientes con hemorragia cerebral que recibie­ Se ha comunicado que uno de los mecanismos ron 4 g/día de citicolina durante 14 días por vía in­ que podría estar implicado en el efecto beneficioso travenosa o placebo. A los 90 días se comprobó una de la citicolina en pacientes con ictus isquémico mejor evolución de los pacientes –según la mRS y agudo sería el incremento de células progenitoras el IB– que recibieron tratamiento con citicolina. endoteliales circulantes [394], lo que representaría La seguridad del fármaco volvió a mostrarse muy un novedoso mecanismo de acción del fármaco. satisfactoria. Además se ha comunicado un efecto En un estudio tras autorización realizado recien­ beneficioso en el tratamiento de las secuelas en pa­ temente en Corea del Sur [395], se trató a 4.191 pa­ cientes con hemorragia cerebral [398]. Con estos cientes con ictus agudo con citicolina, de acuerdo resultados, parece que la citicolina puede tener un con el esquema de tratamiento aprobado en Corea, lugar en el tratamiento de pacientes con hemorra­ y se confirmó el efecto del fármaco en la evolución gia intracerebral [399]. de los pacientes, así como su seguridad. En un nuevo metaanálisis publicado reciente­ Se ha publicado un estudio piloto sobre la segu­ mente por Saver [400], en el que se reúnen todos ridad y la eficacia de la citicolina en el tratamiento los estudios doble ciego realizados con citicolina en de la hemorragia intracerebral primaria [396]. En patología cerebrovascular aguda, se vuelve a sugerir este estudio se incluyó a 38 pacientes con edades el efecto beneficioso del fármaco al evidenciar la re­ comprendidas entre 40 y 85 años, que debían ser ducción de la dependencia a largo plazo (Fig. 23). independientes previamente y ser incluidos dentro Ortega et al [401] llevaron a cabo un estudio de las seis horas siguientes al inicio de los síntomas para valorar la eficacia y la seguridad del tratamien­ causados por la hemorragia intracerebral primaria, to con citicolina desde el inicio de los síntomas de diagnosticada por neuroimagen (tomografía com­ ictus isquémico agudo hasta los 6 meses posterio­ putarizada o RM). Los pacientes debían tener una res en un grupo de 347 pacientes con un primer in­ gravedad basal determinada por una puntuación farto, y analizaron la evolución de funciones neuro­ superior a 8 en la GCS y superior a 7 en la NIHSS. cognitivas. Las funciones cognitivas se evaluaron a Se distribuyó aleatoriamente a los pacientes para las 6 semanas (± 3 días) y a los 6 meses (± 7 días) recibir 1 g/12 h de citicolina o placebo por vía intra­ tras el ictus. Todos los pacientes recibieron tratamien­ S36 www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62

Citicolina: revisión farmacológica y clínica, actualización 2010 Figura 23. Mortalidad e incapacidad a largo plazo. Gráfico Forest del metaanálisis del efecto de la citicolina frente a control en estudios con pa- cientes con infarto cerebral, hemorragia intracerebral e ictus sin confirmación del subtipo con neuroimagen. C010: estudio 010 de citicolina; CSSG: Grupo de Estudio de Citicolina en Ictus (Citicoline Stroke Study Group); df: grados de libertad; Fixed: modelo de efectos fijos; IC: intervalo de confianza; M-H: estimador de Mantel-Haenszel. Con permiso de J.L. Saver. Citicoline: update on a promising and widely available agent for neuro- protection and neurorepair. Rev Neurol Dis 2008; 5: 167-77. to con citicolina (2 g/día) durante 6 semanas. 172 do en Europa el estudio ICTUS [414­416] para co­ pacientes (49,6%) continuaron el tratamiento con rroborar los datos de eficacia obtenidos con la citi­ citicolina (1 g/día) hasta el sexto mes. Los pacientes colina en las circunstancias actuales. que no continuaron el tratamiento con citicolina hasta el sexto mes presentaron un mayor y signifi­ Trastornos cognitivos cativo deterioro en atención y funciones ejecutivas (OR = 1,725; IC 95% = 1,090­2,729; p = 0,019) y en Diversas investigaciones experimentales sobre el orientación temporal (OR = 1,728; IC 95% = 1,021­ denominado envejecimiento cerebral han conduci­ 2,927; p = 0,042), en comparación con los que con­ do, en los últimos años, a dar una importancia cre­ tinuaron el tratamiento. Los autores resuelven que ciente a las alteraciones del metabolismo neuronal el tratamiento prolongado con citicolina en pacien­ como factor participante en la fisiopatología de este tes con un primer ictus isquémico es seguro y efi­ proceso. En el cerebro senil existe una disminución caz, y mejora las funciones neurocognitivas. general de las actividades enzimáticas ligadas al Como conclusión, se podría decir que ha queda­ metabolismo energético, así como modificaciones do suficientemente demostrado que los pacientes bioquímicas más específicas que afectan al metabo­ con infarto cerebral en fase aguda, así como en la lismo lipídico y de ácidos nucleicos. También se ha fase secuelar, se pueden beneficiar del tratamiento comprobado que, tanto en los procesos de envejeci­ con citicolina, consiguiendo una mejor recupera­ miento como en determina das enfermedades pre­ ción funcional y neurológica. Éste es un tratamien­ seniles y seniles, se asocian alteraciones específicas to seguro y bien tolerado, como viene siendo reco­ de ciertos neurotransmisores (dopamina, acetilcoli­ nocido por diversos autores [402­411], así como na) y hormonas (hormona del crecimiento, prolac­ autoridades [412,413]; no obstante, se está realizan­ tina) [417]. www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62 S37

J.J. Secades ria, la cooperación y la capacidad de relación con el Tabla IX. Porcentajes de remisión y mejoría sintomática (p < 0,001 para cada uno de los síntomas, res- medio. Fassio et al [429] comentan la utilidad de la pecto al inicio del tratamiento). citicolina en psicogeria tría, y destacan, además, que la aplicación de la citicolina como tratamiento de N.º de pacientes remisión Mejoría fondo permite reducir la dosificación de los psico­ fármacos utilizados habitualmente en psicogeria­ Estado de ánimo 1.521 38,2% 40,9% tría. En numerosos estudios se ha constatado la uti­ Emotividad 1.559 36,9% 39,7% lidad de la citicolina en el tratamiento de la deno­ minada involución cerebral senil, ya que se ha con­ Intranquilidad 1.504 41,3% 34,1% seguido una disminución de la sintomatología ca­ racterística [430­439]. Lingetti et al [430], en un Iniciativa propia 1.378 35,8% 32,9% estudio abierto controlado realizado con un grupo Memoria reciente 1.614 26,0% 45,5% de 30 pacientes con cerebropatía involutiva senil, alcanzaron un 83,3% de mejorías sintomáticas y Interés por el entorno 1.410 38,3% 34,5% destacaron la ausencia de efectos secundarios aso­ ciados al tratamiento. Stramba­Badiale y Scillieri [431] Apariencia 1.132 40,0% 26,9% lograron demostrar una mejoría significativa en las puntuaciones del Mental Status Questionnaire de Vértigo 1.463 59,4% 31,3% Fishback en un grupo de 24 sujetos ancianos tras 20 Movilidad 1.234 35,2% 30,5% días de tratamiento con 500 mg/día por vía intra­ muscular de citicolina. Bonavita et al [432] desta­ Cefalea 1.425 57,7% 31,2% can la eficacia de la citicolina en favorecer la evo­ lución de algunos síntomas neuropsíquicos (como memoria y atención) en pacientes seniles sin indu­ cir efectos secundarios. Lozano et al [433] revisa­ ron una serie de 2.067 pacientes ancianos tratados La citicolina –según se ha demostrado en los di­ con citicolina, en dosis de 300­600 mg/día, durante versos estudios experimentales analizados– incre­ dos meses. En la tabla IX se exponen los resultados menta la síntesis de fosfolípidos y la captación de obtenidos, de acuerdo con la remisión y la mejoría glucosa en el cerebro, en condiciones en que estos de determinados síntomas neuropsíquicos. Palleschi procesos se encuentran disminuidos. También in­ y Capobianco [434] demuestran mejorías significa­ fluye en el metabolismo de los neurotransmisores, tivas en las puntuaciones de la escala de evaluación pues se ha constatado que incrementa la síntesis de clínica geriátrica de Sandoz (SCAG) y la MMSE, en dopamina en determinadas regiones cerebrales. pacientes con envejecimiento cerebral patológico, Tomando como base estos hechos, se han elabora­ después de un tratamiento con citicolina. Schergna do numerosos ensayos clínicos para valorar la efi­ y Lupo [435], en un estudio multicéntrico en el que cacia de la citicolina en el tratamiento de los tras­ participaron 502 pacientes seniles, comprobaron tornos cognitivos asociados al envejecimiento ce­ que la citicolina induce mejorías significativas en rebral, la patología vascular cerebral crónica y a atención, compor tamiento, vida de relación e inde­ demencias [418]. Mediante técnicas de espectros­ pendencia, sin que se presentasen efectos secunda­ copia por RM, se ha demostrado que, en sujetos rios asociados a este tratamiento. Suryani et al [436] ancianos, la citicolina estimula la síntesis de fosfa­ demostraron que la citicolina es eficaz en el trata­ tidilcolina en el cerebro de [419­421] y mejora el miento de los déficits de memoria del anciano, y metabolismo energético cerebral [422], lo que se consiguieron mejorías significativas y progresivas correlaciona con la mejoría de sus capacidades cog­ en todos los parámetros analizados (Tabla X). La nitivas [423], especialmente de la memoria [424­ citicolina ha permitido mejorar las puntuaciones de 426] y del tiempo de reacción [427]. También se ha enfermos seniles de diversas escalas, como la escala descrito un efecto protector frente al deterioro de Plutchik [437], el Trail Making Test, el test de cognitivo que aparece tras sufrir un primer infarto memoria de Randt y el test de atención de Toulouse­ cerebral [401]. Piéron [438,439]. En uno de los primeros estudios realizados en Se ha comprobado que la administración de citi­ este campo, Madariaga et al [428] comprobaron colina a individuos adultos sanos actúa sobre la hi­ que un tratamiento con citicolina en un grupo de pófisis anterior induciendo un incremento en la se­ enfermas seniles inducía una mejoría en la memo­ creción de hormona del crecimiento y una dismi­ S38 www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62

Citicolina: revisión farmacológica y clínica, actualización 2010 Tabla X. Puntuaciones de repetición de dígitos, una adaptación de Wechsler de la prueba de historia lógica de Stanford-Benet, la prueba de Bali de memorización de imágenes y déficits de memoria y trastornos físicos comunicados por los pacientes, antes y después del tratamiento con citi- colina. Los valores se expresan como media ± desviación estándar. Después del tratamiento Basal (n = 10) 1 semana 2 semanas 3 semanas (n = 10) (n = 10) (n = 6) Repetición directa de dígitos 14,6 ± 4,6 19,6 ± 5,6 b 20,2 ± 4,5 b 22,8 ± 6,0 b Repetición inversa de dígitos 5,60 ± 4,1 7,30 ± 3,4 b 11,3 ± 7,1 b 12,1 ± 7,7 b Prueba de historia lógica 6,10 ± 4,4 9,60 ± 3,8 b 12,7 ± 3,7 b 13,6 ± 4,8 b Prueba de imágenes de Bali 5,20 ± 3,2 9,30 ± 3,5 b 11,7 ± 3,4 b 12,0 ± 2,4 b Déficits de memoria 2,5 ± 0,9 1,00 ± 0,9 a 0,30 ± 0,4 b 0,30 ± 0,5 b Trastornos físicos 2,3 ± 0,9 1,00 ± 0,8 a 0,20 ± 0,6 b 0,10 ± 0,4 b b a p < 0,05; p < 0,01, respecto a los valores basales. nución de la secreción de prolactina, gracias a la sintomatología asociada a la insuficiencia cerebro­ activación del sistema dopaminérgico inducida [440, vascu lar en un grupo de 40 ancianos tratados con 441]. Ceda et al [442] demostraron que la citicolina citicolina, en dosis de 1 g/día por vía intramuscular es capaz de aumentar la secreción de hormona del durante 60 días. crecimiento –tanto la basal como la estimulada por Agnoli et al [447] realizaron un estudio doble la hormona liberadora de hormona del crecimien­ ciego en 100 pacientes con enfermedad vascular ce­ to– en ancianos, fenómeno que se encuentra alte­ rebral crónica, donde evaluaron la efectividad de la rado en estos individuos y, en mayor grado, en pa­ administración de citicolina (1 g/día durante 28 días cientes con enfermedades degenerativas cerebrales. por vía intravenosa) en comparación con placebo. Una de las principales causas de deterioro cogni­ Tras el período de tratamiento se advirtió que en el tivo en el anciano corresponde a la patología vascu­ grupo de pacientes tratados con citicolina se pro­ lar cerebral crónica, también denominada insufi­ dujeron mejorías estadísticamente significativas en ciencia cerebral, cuyo grado máximo de expresión las puntuaciones obtenidas en la escala de depre­ clínica lo supone la demencia vascular. En un estu­ sión de Hamilton y en la escala de comportamiento dio multicéntrico, aleatorizado y doble ciego frente de Parkside modificada, así como en las pruebas a placebo, se evaluó la eficacia de la citicolina en el psicométricas y observacionales utilizadas, con lo tratamiento de pacientes con patología vascular que se concluyó que la citicolina mejora la capaci­ crónica [443]. Se incluyó a 33 pacientes que reci­ dad perceptivo­motora y la atención de estos pa­ bieron tratamiento con 1 g/día de citicolina o suero cientes, además de poseer un efecto estabilizador so­ salino en perfusión endovenosa durante 28 días. Al bre el comportamiento. Sinforani et al [448], Motta final del período de tratamiento se observaron me­ et al [449] y Rossi y Zanardi [450] obtienen resulta­ jorías significativas en el grupo tratado con citico­ dos muy similares en sus respectivos estudios. Los lina en el test de Bender­Gestalt, la escala de de­ mejores resultados, desde el punto de vista clínico y presión de Hamilton, la escala de Parkside, la es­ conductual, se observan en pacientes con una vas­ cala de valoración neurológica y de la prueba de culopatía cerebral difusa [451­454]. atención. Falchi Delitalia et al [444] y Moglia et al Eberhardt y Dehrr [455] realizaron un estudio [445] han observado que la mejoría clínica aprecia­ doble ciego cruzado para valorar la eficacia y la to­ da se acompaña de una mejoría en el trazado elec­ lerancia de la citicolina en pacientes con insuficien­ troencefalográfico de estos pacientes. Merchan et cia cerebral senil. En el estudio se incluyó a 111 pa­ al [446] demuestran una mejoría progresiva de la cientes, con una edad media de 74,6 ± 6,9 años, con www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62 S39

J.J. Secades les plasmáticos de colina y activar la síntesis de los Tabla XI. Porcentaje de pacientes que mejoraron en cada uno de los grupos, según se iniciase el trata- fosfolípidos estructurales y la síntesis y liberación miento con citicolina o placebo. de catecolaminas. Además se ha comprobado que los efectos de la citicolina en la mejoría de los tests Grupo I Grupo II se mantenían tras cambiar a placebo, lo que indica su relación con el proceso metabólico neuronal que Citicolina Placebo Placebo Citicolina tiende a restaurar y mantener el funcionalismo de recuento numérico 47 31 21 52 la neurona. Chandra [456] ha presentado recientemente los Laberinto 73 69 71 83 resultados de un estudio doble ciego en el trata­ miento de la demencia multiinfarto con citicolina. Conexión numérica 67 76 67 87 El estudio incluyó a 146 pacientes que fueron alea­ NAS 57 41 44 69 toriamente asignados a dos grupos, uno de los cua­ les recibió tratamiento con citicolina (750 mg/día NAB 63 57 48 67 por vía intravenosa) y el otro con suero salino, du­ rante 2 meses, aunque el seguimiento se prolongó SCAG 80 73 65 83 hasta los 10 meses. Al final del período de trata­ miento se observa cómo los pacientes tratados con NAB: escala de observación gerontopsicológica; NAS: escala de autoevaluación neuropsicológica; SCAG: escala de evaluación clínica geriátrica de Sandoz. citicolina mejoran significativamente las puntua­ ciones de la MMSE, mientras que éstas empeoran ligeramente en el grupo placebo. A los 10 meses, los pacientes tratados con citicolina mantienen la mejoría observada, mientras que los pacientes del diagnóstico clínico de insuficiencia cerebral senil. grupo placebo continúan empeorando. Tras un período de lavado con placebo, se forma­ Piccoli et al [457] presentan los resultados de un ron dos grupos homogéneos, uno de los cuales re­ estudio doble ciego realizado en 92 pacientes con cibió tratamiento con 600 mg/día de citicolina por patología vascular cerebral crónica, tratados con ci­ vía oral durante cinco semanas y placebo durante ticolina (1.000 mg/día por vía intramuscular) o cinco semanas más, con un período de lavado con placebo, en dos ciclos de tratamiento de cuatro se­ placebo entre ambas tandas de tratamiento. En el manas cada uno separados por un intervalo de una otro grupo, el orden de administración fue el inver­ semana. Se asignaron aleatoriamente 46 pacientes so. Los controles se realizaron a las 2, 7, 9 y 12 se­ a cada grupo; ambos grupos eran totalmente com­ manas. La citicolina mejoró de forma significativa parables en relación con el deterioro cognitivo. La el estado clínico en las seis pruebas utilizadas (re­ valoración psicométrica se realizó con el test de cuerdo numérico, laberinto, conexión numérica, es­ Tou louse­Piéron (atención a estímulos no verba­ cala de autoevaluación neuropsicológica o NAS, les), el test de memoria de Randt y la SCAG (medi­ escala de observación gerontopsicológica o NAB y da de conducta y control emocional). La compara­ la SCAG) como primer tratamiento y aportó una ción entre grupos reveló mejorías significativas en mejoría adicional estadística mente significativa el grupo de la citicolina en las pruebas de atención, como segundo tratamiento tras el placebo, que lo­ con descenso en el número de respuestas erróneas gró cierto grado de mejoría en cinco de las seis en el test de Toulouse­Piéron (p < 0,05); en capaci­ pruebas. Las comparaciones interindividuales tam­ dades mnésicas, según el subtest de información bién demostraron una eficacia superior de la citico­ general del test de memoria de Randt (p < 0,05), y en lina. En la tabla XI se exponen los porcentajes de la puntuación de trastornos afectivos de la SCAG pacientes que mejoraron en cada una de las fases de (p < 0,02). Además de la eficacia clínica, la citicoli­ tratamiento en ambos grupos. No se observaron na se mostró como un fármaco muy seguro, ya que efectos secundarios graves asociados a los trata­ no se detectaron efectos adversos asociados al tra­ mientos. Los autores concluyen que estos resulta­ tamiento. dos confirman la eficacia de la citicolina en el trata­ Capurso et al [458] evaluaron la eficacia de la ci­ miento de la insuficiencia cerebral senil y su exce­ ticolina en el tratamiento de la enfermedad cere­ lente tolerancia en pacientes geriátricos. Estos efec­ brovascular crónica en un estudio multicéntrico, tos beneficiosos se deberían a la capacidad de la doble ciego y controlado por placebo. Se valoró, citicolina para inhibir la degradación de los fosfolí­ mediante escalas y tests psicométricos, las funcio­ pidos de la membrana neuronal, aumentar los nive­ nes cognitivas y conductuales de 33 pacientes, a los S40 www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62

Citicolina: revisión farmacológica y clínica, actualización 2010 que se distribuyó aleatoriamente para recibir citi­ con una cierta tendencia a mejorar, en las demen­ colina (17 casos) o placebo (16 casos). Tras un pe­ cias de tipo degenerativo. Las puntuaciones del IB ríodo de lavado de dos semanas, se iniciaron tres presentaron mejorías estadísticamente significati­ períodos de tratamiento de 28 días cada uno, en el vas en cada uno de los controles y para cada tipo de que los pacientes recibieron 1 g/día, por vía intra­ demencia. Estos resultados indican que la citicolina muscular, de citicolina o placebo. Entre cada uno de tiene un efecto beneficioso sobre la evolución a lar­ los ciclos de tratamiento se estableció un período go plazo de las demencias, y que es, a la vez, un tra­ de lavado de una semana. Diversas funciones cog­ tamiento seguro. nitivas mejoraron en el grupo de pacientes tratados Corona et al [462] apuntan que los efectos be­ con citicolina, particularmente la memoria a corto neficiosos que tiene la citicolina en el tratamiento y largo plazo. El test de memoria de Randt mostró de pacientes con demencia se deberían en parte a una mejoría constante en diversos subtests, así como la capacidad de este fármaco de mejorar la activi­ mejoraron significativamente la eficiencia cognitiva dad de los sistemas noradrenérgico, dopaminérgi­ y la eficiencia de atención. La escala Gotts fries­ co y serotoninérgico, como han demostrado en un Brane­Steen (GBS), que evalúa índices conductua­ estudio que valoraba la evolución de los niveles li­ les, también demostró mejorías asociadas al trata­ cuorales y urinarios de los metabolitos de las mo­ miento con citicolina. Los autores concluyen que noaminas implicadas en estos sistemas, durante el los pacientes tratados con citicolina mostraron una tratamiento de pacientes con demencia senil de tipo mejoría significativa de las funciones cognitivas, Alzheimer. mientras que los pacientes que recibieron placebo Cacabelos et al [463] realizaron un estudio para no mostraron ninguna tendencia favorable. Por otro valorar los efectos terapéuticos de la citicolina en lado, los autores abundan en la perfecta tolerancia pacientes con demencia. En este estudio se incluyó al fármaco. a 40 pacientes, que se distribuyen en cuatro grupos: No obstante, en pacientes con demencia vascu­ – Grupo 1: 10 ancianos sanos. lar, según los criterios diagnósticos actuales, Cohen – Grupo 2: 10 pacientes con enfermedad de Alzhei­ et al [459] no pudieron demostrar efecto beneficio­ mer de origen precoz. so alguno de la citicolina en su estudio piloto. – Grupo 3: 10 pacientes con enfermedad de Alzhei­ Mediante técnicas de tomografía por emisión de mer de origen tardío. positrones, Tanaka et al [460] han correlacionado la – Grupo 4: 10 pacientes con demencia multiinfarto. mejoría cognitiva con un incremento significativo del FSC en pacientes con demencia vascular que re­ Estos pacientes recibieron un tratamiento con citi­ cibieron tratamiento con citicolina (1 g/día durante colina en dosis de 1 g/día por vía oral durante tres una semana por vía intravenosa). meses. Tras este período de tratamiento se observó Lozano [461] presenta los resultados de un estu­ que en todos los grupos se produjo una mejoría sig­ dio realizado por el Grupo Iberoamericano para el nificativa en las puntuaciones de la MMSE (Fig. 24) estudio de la enfermedad de Alzheimer y la Longe­ y un significativo efecto antidepresivo, valorado con vidad (GIAL), cuya finalidad era valorar la situación la escala de Hamilton para la depresión (Fig. 25). y la evolución, al cabo de un año, de un grupo de Además, se constató que en los pacientes con en­ pacientes con deterioro psicoorgánico de tipo de­ fermedad de Alzheimer de origen precoz, basal­ mencial (previo diagnóstico y clasificación de su mente, existen unos niveles plasmáticos de inter­ causa etiológica, en degenerativo, vascular o mixto) leucina 1β significativamente más altos que en el y el tratamiento con citicolina por vía oral. Se admi­ resto de los grupos, lo que traduce la presencia de nistraron 600 mg/día de citicolina por vía oral du­ una alteración neuroinmunológica en la fisiopato­ rante un año a 314 pacientes, con una edad media logía de la enfermedad de Alzheimer. Tras el trata­ de 75,02 ± 7,72 años, para valorar la evolución du­ miento con citicolina, los niveles plasmáticos de rante este plazo de su demencia. La demencia que­ interleucina 1β se normalizaron, lo que indica que dó catalogada como degenerativa en el 41,1% de los este fármaco posee cierta acción neuroin munomo­ casos, mientras que la demencia vascular supuso el duladora. En una fase posterior de su estudio, este 39,5%, y la demencia mixta, el 11,4%. Para la valora­ mismo equipo investigador ha demostrado que, en ción se utilizaron la MMSE y el IB, y los controles pacientes con enfermedad de Alzheimer, la citico­ se realizaron los meses 1, 3 y 12. En la evolución de lina mejora no sólo la función cognitiva, sino tam­ las puntuaciones de la MMSE se observa cómo és­ bién la función cerebrovascular, valorada mediante la tas mejoran significativamente en las demencias de utilización de ecografía Doppler transcraneal [464], tipo vascular y mixto y cómo se mantienen estables, y han comprobado el efecto neuroinmunológico www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62 S41

J.J. Secades Figura 24. Efectos de la citicolina sobre la función cognitiva, evaluada mediante la Minimental State Examination (MMSE), en ancianos sanos (control), a pacientes con enfermedad de Alzheimer de inicio precoz (EAIP) o tardío (EAIT) y enfermos con demencia multiinfarto (DMI). p < 0,02; p < 0,01. b 40 a 35 30 a b 25 a MMSE 20 15 10 5 0 Control EAIP EAIT DMI Basal Final del fármaco al observar que el tratamiento con ci­ pino o nimodipino, en el tratamiento de la demen­ ticolina reduce los niveles plasmáticos de histami­ cia senil de tipo Alzheimer. Cacabelos et al [469] na, que están anormalmente elevados en los pa­ también abogan por un tratamiento multifactorial cientes con enfermedad de Alzheimer [465], e in­ en el que se incluiría la citicolina, para la enferme­ crementa los niveles plasmáticos del factor de ne­ dad de Alzheimer, en pacientes genotipados. crosis tumoral alfa [466]. En una revisión sistemática, publicada por la Este mismo grupo investigador ha publicado re­ Cochrane Library, Fioravanti y Yanagi [470] anali­ cientemente los resultados de un estudio piloto, do­ zaron los efectos de la citicolina en el tratamiento ble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, en de los déficits cognitivos, emocionales y conduc­ el que se administró citicolina (1 g/día durante 12 tuales asociados a trastornos cerebrales crónicos en semanas por vía oral) o placebo a 30 pacientes con el anciano. Los resultados obtenidos en esta revi­ demencia senil de tipo Alzheimer de intensidad sión sistemática no evidenciaron ningún efecto sig­ leve o moderada [467]. En comparación con los 17 nificativo de la citicolina sobre la atención de los pacientes tratados con placebo, los pacientes que pacientes. En cambio, se encontró un significativo recibieron citicolina y que tenían un genotipo posi­ efecto beneficioso de la citicolina sobre la memoria tivo para la APOE ε4 mostraron una significativa y la conducta. En la valoración de la impresión clí­ mejoría en su capacidad cognitiva valorada con la nica global, la OR de mejoría en los sujetos tratados escala ADAS (p < 0,05). También se demostró, como con citicolina, en comparación con los pacientes tra­ se había visto con anterioridad, que la citicolina in­ tados con placebo, fue de 8,89 (IC 95% = 5,19­15,22). crementó el FSC y mejoró la actividad bioeléctrica Los autores concluyen que existe evidencia de un cerebral. efecto positivo de la citicolina sobre la memoria y la Soto et al [468] han evidenciado la utilidad de la conducta, que es más homogéneo en pacientes con asociación terapéutica de la citicolina, piracetam y deterioro cognitivo secundario a patología vascular un antagonista del calcio dihidropiridíni co, nicardi­ cerebral. S42 www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62

Citicolina: revisión farmacológica y clínica, actualización 2010 Son numerosos los estudios sobre la utilización logía estabilizada en el nivel mínimo efectivo. La de la citicolina en el tratamiento de los trastornos metodología seguida fue la misma que en los ante­ cognitivos y de las demencias, y se ha comprobado, riores estudios de estos investigadores, es decir, un en todos ellos, que este fármaco produce mejorías estudio doble ciego cruzado comparativo con pla­ en los aspectos cognitivos y del comportamiento. cebo. El tratamiento se administró durante 20 días También se está explorando la asociación de la citi­ en dosis de 500 mg/día por vía parenteral. Las valo­ colina con galantamina en el tratamiento de pacien­ raciones clínicas se realizaron los días 10 y 20, coin­ tes esquizofrénicos [471]. Quizá el fármaco sea más cidiendo con el cambio de tratamiento, según el di­ eficaz en trastornos cognitivos leves [472,473] y en seño del estudio. El tratamiento con citicolina apor­ casos de patología vascular cerebral crónica [452­ tó mejorías estadísticamente significativas en los 454,474,475]. Además, se ha demostrado que el fár­ dos grupos de pacientes en la escala de Webster, la maco posee efectos beneficiosos sobre las alteracio­ NUDS y en la valoración de la bradicinesia. La rigi­ nes neurofisiológicas y neuroinmunológicas. dez también mejoró en ambos grupos, aunque esta mejoría sólo alcanzó significación estadística en el Otras experiencias clínicas grupo de pacientes tratados previamente. El tem­ blor también mejoró en ambos grupos, aunque no Enfermedad de Parkinson se alcanzó la significación estadística deseada. Aunque la levodopa sigue siendo el agente terapéu­ Eberhardt et al [480­482] han demostrado que la tico central en la enfermedad de Parkinson, sus li­ asociación de citicolina al tratamiento con levodo­ mitaciones son bien conocidas. La principal de ellas pa permite reducir la dosis de ésta a un 50%, con lo es la pérdida progresiva de eficacia, que muchas ve­ que se minimizan los efectos secundarios asociados ces es ya ostensible a los 3­5 años de tratamiento. a la levodopaterapia. De esta forma, para este gru­ Parece, pues, justificado el empleo de otros fárma­ po de investigadores la citicolina constituye una al­ cos que, asociados a la levodopa, permitan reducir ternativa útil en los pacientes que requieren una la dosis de ésta o, incluso, puedan administrarse reducción de las dosis de levodopa, y, por otra par­ como medicación única en las primeras fases de la te, la adición de citicolina a un tratamiento con le­ enfermedad. A este respecto, se ha ensayado la uti­ vodopa puede aliviar los estados de descompensa­ lización de la citicolina por su capacidad, analizada ción en el curso del parkinsonismo [483]. anteriormente, de incrementar la disponibilidad de Loeb et al [484] realizaron un estudio doble cie­ dopamina en el estriado y de actuar como agonista go multicéntrico con citicolina en el tratamiento dopaminérgico, habiendo demostrado su eficacia de pacientes parkinsonianos. En este estudio, se dis­ en diversos modelos experimentales, por lo que su tribuyó aleatoriamente a 65 pacientes en un grupo utilización en la enfermedad de Parkinson está acep­ en el que se adicionaba 1 g/día, por vía intraveno­ tada [476]. sa, de citicolina o en el grupo placebo. La duración Ruggieri et al [477], en un estudio doble ciego y del tratamiento fue de 21 días. Todos los pacientes cruzado, realizado con 28 pacientes parkinsonia­ continuaron su tratamiento de base con levodopa nos, comparativo de citicolina (600 mg/día durante más carbidopa o benseracida durante un mínimo 10 días por vía intravenosa) con placebo, demostra­ de ocho semanas. Los autores encontraron diferen­ ron que la citicolina es un tratamiento eficaz en el cias significativas entre la citicolina y el placebo en tratamiento de este tipo de pacientes. Se consiguie­ los controles realizados a los 14 y 21 días de trata­ ron mejorías en la valoración de la bradicinesia, la miento en todos los parámetros valorados por las rigidez y el temblor, así como en las puntuaciones escalas de Webster y NUDS. Además, comproba­ de la escala de Webster y la escala de incapacidad de ron que los pacientes tratados con citicolina sufrían la Universidad Northwestern (NUDS). Más adelan­ un empeoramiento significativo a los 45 días de te, estos mismos investigadores, en una ampliación suspender la medicación, con lo que se manifiesta del estudio anterior [478], obtuvieron resultados la eficacia de la citicolina como tratamiento coadyu­ muy similares. Posteriormente, ensayaron los efec­ vante a la levodopa en pacientes con enfermedad de tos de la citicolina en dos grupos de pacientes con Parkinson. enfermedad de Parkinson [479]. El primer grupo Acosta et al [485] trataron con citicolina a 61 pa­ incluía a 28 pacientes que no habían recibido trata­ cientes parkinsonianos, de los que 48 ya seguían un miento con anterioridad, mientras que en el segun­ tratamiento con levodopa. Cada paciente recibió do grupo se incluyó a 30 pacientes que ya estaban dos tandas de tratamiento. En la primera etapa, de recibiendo tratamiento con levodopa y carbidopa 10 días de duración, se administró citicolina a ra­ desde dos meses antes, como mínimo, con la poso­ zón de 500 mg/día por vía intramuscular, para con­ www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62 S43

J.J. Secades Figura 25. Efectos antidepresivos de la citicolina en ancianos sanos (control), pacientes con enfermedad de Alzheimer de inicio precoz (EAIP) a o tardío (EAIT) y enfermos con demencia multiinfarto (DMI), evaluados mediante la escala para la depresión de Hamilton. p < 0,02; p < 0,01; b c p < 0,05. 18 b a 16 14 12 c Hamilton 10 8 6 c 4 2 0 Control EAIP EAIT DMI Basal Final tinuar, en una segunda fase, con el tratamiento, con ción de la terapia con levodopa, en las primeras fa­ la misma dosis, por vía oral durante 14 semanas. ses de la enfermedad, y reducir o mantener la dosis Los pacientes tratados con levodopa siguieron to­ de ésta en los sujetos ya tratados. mando esta medicación con la misma dosis en un Cubells y Hernando [486] ensayaron la citicolina primer período y, posteriormente, se intentó su re­ en 30 pacientes parkinso nianos que ya estaban ducción. La valoración de la sintomatología parkin­ siendo tratados con levodopa. La dosis administra­ soniana se realizó mediante la escala de Webster. da fue de 500 mg/día por vía intramuscular durante De los enfermos que recibían levodopa, el 36% me­ dos meses. La dosis de levodopa se redujo a un ter­ joró al añadir citicolina, y se obtuvo el mayor por­ cio al finalizar el primer mes de tratamiento. La evo­ centaje de mejorías en la bradicinesia, la rigidez, la lución de la sintomatología parkinsoniana, según la postura, la marcha y el balanceo de las extremida­ escala de Yahr, demostró, al primer mes de trata­ des. Si se distinguía a los pacientes a los que se ha­ miento, una mejoría moderada de la expresión fa­ bía tratado con levodopa durante menos de dos cial y la destreza digital, y una mejoría evidente en años, se encuentra que el porcentaje de mejorías la estabilidad postural, las alteraciones motoras y la asciende al 42,12%, frente al 19,08% de mejorías en bradicinesia. También se observó una mayor esta­ los pacientes con más de dos años de levodopatera­ bilización de la respuesta terapéutica, con una me­ pia. La dosis de levodopa pudo disminuirse entre nor incidencia de fenómenos wearing-off y on-off, un 20 y un 100% en el 35,3% de los pacientes con aunque aumentaron las discinesias. Al disminuir la menos de dos años de tratamiento. En los pacientes dosis de levodopa durante el segundo mes de estu­ con más de dos años de tratamiento con levodopa, dio, se mantuvo la mejoría clínica y la incidencia de la dosis de ésta se pudo reducir un 25­33% en el discinesias se redujo. Las determinaciones de di­ 10% de casos. Los autores concluyen que el trata­ versos parámetros electrofisiológicos –según una miento con citicolina permite retrasar la instaura­ técnica original de los autores– revelaron al mes de S44 www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62

Citicolina: revisión farmacológica y clínica, actualización 2010 tratamiento con citicolina una recuperación de la Con los estudios que se han expuesto y comen­ hiporreflexia y de la hipotonía, así como una gran tado, se puede afirmar que la citicolina supone un mejoría de la contracción muscular activa, una dis­ tratamiento efectivo en la enfermedad de Parkin­ minución de la fatiga muscular y una evidente re­ son, tanto en pacientes no tratados como en los que cuperación de la velocidad contráctil, parámetro ya reciben tratamiento con levodopa, en los que, que se encontraba muy disminuido antes de iniciar además, permite reducir la dosis de ésta. En pacien­ el tratamiento con citicolina. Los autores conside­ tes con enfermedad de Parkinson y deterioro cog­ ran que el aumento de la concentración plasmática nitivo, la ad ministración de la citicolina ocasiona de levodopa es tan significativo que no se puede in­ una tendencia a la normalización de los principales terpretar únicamente como debido a una mayor li­ parámetros electrofisiológicos alterados. beración de dopamina almacenada en las vesículas presinápticas, por lo que asumen que la citicolina Alcoholismo y toxicomanías ejerce una acción sobre el mecanismo de síntesis de La experiencia clínica en alcoholismo y toxicomanías la dopamina, actuando a través del sistema enzi­ con citicolina no es muy extensa, pero existen algu­ mático de la tirosina hidroxilasa. Además, el incre­ nas evidencias de su eficacia en estas aplicaciones. mento de los receptores dopaminérgicos cuanti­ Chinchilla et al [489] estudiaron, de forma alea­ ficados en linfocitos resulta indicativo, según los torizada y doble ciego, los efectos de la citicolina en autores, del papel favorecedor de la citicolina sobre 20 pacientes con síndrome de abstinencia alcohóli­ la disponibilidad de los receptores dopaminérgicos ca. Al final del estudio, es decir, a los dos meses, se postsinápticos. comprobó una mejoría significativa de la atención­ Martí­Massó y Urtasun [487] analizaron los efec­ concentración y de la orientación temporoespacial tos de la citicolina en 20 pacientes parkinsonianos en el grupo de pacientes que recibieron citicolina, en tratamiento con levodopa por más de 2 años. A lo que sugiere, según los autores, que el fármaco estos pacientes se les administró 1 g/día de citicoli­ podría resultar útil en el tratamiento del alcoholis­ na durante 15 días por vía intramuscular, y luego si­ mo crónico. guieron con la mitad de la dosis durante 15 días más. Renshaw et al [490­492] han publicado un estu­ Se logró una progresiva mejoría sintomatológica. dio piloto doble ciego en pacientes adictos a la co­ Así, en la escala de la Universidad de Columbia se caína, en el que demuestran que tras 14 días de tra­ obtuvo una mejoría global del 4,16% a los 15 días y tamiento, con dosis de 500 mg/12 h de citicolina o del 7,26% al finalizar el tratamiento. Destacaron las placebo, los pacientes del grupo de la citicolina te­ mejorías parciales conseguidas en la deambulación, nían una disminución del ansia (craving) de tomar el tiempo de giro en la cama y el tiempo de escritu­ cocaína, lo que hace que la citicolina aparezca como ra. En la valoración que efectuaron los familiares una prometedora terapia para este tipo de patolo­ destacó la mejoría obtenida en la agilidad, la deam­ gía. También se han comunicado efectos positivos bulación y el estado general del paciente. en pacientes con problemas de memoria asociados García­Más et al [488] realizaron un estudio con al uso de cocaína [493]. Cada vez parece más evi­ electroencefalografía cuantificada (EEGc) mediante dente la implicación del metabolismo cerebral en transformadas rápidas de Fourier en dos grupos de los procesos de drogadicción [494,495]. También pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática, existen datos que sugieren una potencial utilización uno de los cuales presentaba deterioro cognitivo de la citicolina en el tratamiento de trastornos del cortical. El estudio de los índices específicos de la apetito [496]. EEGc permitió establecer algunos parámetros dife­ renciales entre ambos grupos de pacientes, con o Ambliopía y glaucoma sin deterioro cortical. Específicamente, se hallaron Existen evidencias clínicas de que la citicolina me­ diferencias respecto a las potencias globales de los jora la agudeza visual en pacientes con ambliopía ritmos delta y alfa, el índice alfa/theta, las activida­ [497­503], la función visual en pacientes con glau­ des posteriores, el índice de anteriorización de los coma [504­509] y en pacientes con neuropatía ópti­ ritmos delta y alfa y, por último, el índice de espa­ ca isquémica no arterítica [510]. cialización del ritmo alfa. La administración de 3 g de citicolina intravenosa en estos pacientes consi­ Seguridad gue un aumento global de las potencias correspon­ dientes a los ritmos posteriores, sobre todo del rit­ Dinsdale et al [511] administraron citicolina a 12 mo alfa, que es un marcador de la actividad cogniti­ voluntarios sanos en dos regímenes de dosis oral va en procesos demenciales. repetida a corto plazo (600 mg/día y 1 g/día), cada www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62 S45

J.J. Secades uno de cinco días consecutivos, y realizaron su com­ En conclusión, la tolerabilidad a la citicolina es paración con la correspondiente administración de excelente y la aparición de efectos secundarios atri­ placebo. Los únicos efectos adversos que se presen­ buibles a este fármaco es poco frecuente. En todo taron fueron cefaleas pasajeras, que se dieron en caso, estos efectos secundarios nunca revisten gra­ cuatro y cinco sujetos con dosis bajas y altas, res­ vedad y consisten, principalmente, en molestias gas­ pectivamente, y solamente en un sujeto durante la trointestinales e intranquilidad. administración de placebo. Los resultados de los análisis hematológicos y clínicos no mostraron nin­ guna anormalidad asociada con la administración Conclusiones de citicolina, ni se registraron alteraciones clínica­ mente significativas en el electrocardiograma y el El difosfato de citidina de colina, CDP­colina o citi­ electroencefalograma. Las pruebas empíricas neu­ colina, es un intermediario esencial de la vía biosin­ rológicas, los reflejos tendinosos, la presión arterial tética de los fosfolípidos estructurales de las mem­ y la frecuencia cardíaca no se vieron afectados por branas celulares, especialmente de la fosfatidilcoli­ ningún nivel de dosis, como con el placebo. na. Tras su administración, la citicolina (tanto por Además de la excelente tolerancia en individuos vía oral como parenteral) libera sus dos componen­ sanos, demostrada en el estudio anterior, todos los tes principales, la citidina y la colina. La absorción autores de ensayos clínicos en los que se ha utiliza­ por vía oral es prácticamente completa; la bio­ do citicolina y que se han revisado en el presente disponibili dad de la vía oral es aproximadamente la artículo, coinciden en calificar de excelente la se­ misma que la de la vía endovenosa. Una vez absor­ guridad de este fármaco; no se han presentado en bida, se distribuye ampliamente por el organismo, ningún caso efectos secundarios graves. En algu­ atraviesa la BHE y alcanza el sistema nervioso cen­ nos casos, se ha señalado la aparición de intoleran­ tral, donde se incorpora a la fracción de fosfolípidos cias digestivas y, de forma ocasional, de excitabili­ de membrana y microsomales. La citicolina activa dad e inquietud en los primeros días de tratamien­ la biosíntesis de los fosfolípidos estructurales de las to. En este sentido, Lozano [512] monitorizó un membranas neuronales, incrementa el metabolis­ estudio de eficacia y seguridad de la citicolina en mo cerebral y actúa sobre los niveles de diferentes 2.817 pacientes de todas las edades, predominan­ neurotransmisores. Así, experimentalmente, se ha do las comprendidas entre 60 y 80 años, que pre­ demostrado que la citicolina incrementa los niveles sentaban procesos neurológicos diversos, en su de noradrenalina y dopamina en el sistema nervio­ mayoría trastornos cognitivos de diversa etiología. so central. Gracias a estos mecanismos farmacoló­ La duración del tratamiento con citicolina osciló gicos, la citicolina tiene un efecto neuroprotector y entre 15 y 60 días, y la dosis media administrada neurorreparador en situaciones de hipoxia e isque­ fue de 600 mg/día por vía oral. Sólo el 5,01% de los mia, así como mejora los rendimientos de aprendi­ pacientes refirió efectos colaterales asociados al zaje y memoria en modelos animales de envejeci­ tratamiento con citicolina; los más frecuentes fue­ miento cerebral. Por otro lado, se ha demostrado ron las intolerancias digestivas (3,6%). En ninguno que la citicolina restaura la actividad de la ATPasa + + de los casos fue necesario interrumpir el trata­ mitocondrial y de la Na /K ATPasa de membrana, miento por efectos secundarios atribuibles a la uti­ inhibe la activación de la fosfolipasa A y acelera la 2 lización de citicolina. reabsorción del edema cerebral en diversos mode­ Los acontecimientos adversos recogidos en el los experimentales. La citicolina es un fármaco se­ análisis de datos agrupados, que se realizó en base a guro, como lo demuestran las pruebas toxicológicas la experiencia del uso de citicolina en comprimidos realizadas, que carece de efectos colinérgicos sisté­ para el tratamiento del infarto cerebral agudo en micos importantes y es un producto perfectamente EE. UU. [390], se muestran en la tabla XII. tolerado. Estas características farmacológicas y los En el estudio de seguridad llevado a cabo en Co­ mecanismos de acción de la citicolina sugieren que rea del Sur [395], se catalogó la seguridad del fár­ este producto puede estar indicado en el tratamien­ maco como excelente, ya que sólo se comunicaron to de la patología vascular cerebral, los TCE de di­ 37 efectos adversos en 31 pacientes de los 4.191 ca­ versa gravedad y los trastornos cognitivos de diver­ sos tratados, lo que supone una tasa del 0,73%. sa etiología. En los estudios realizados en el trata­ Asimismo, la revisión Cochrane [470] resalta la miento de pacientes con TCE, la citicolina logra seguridad del fármaco y destaca que la incidencia acelerar la recuperación del coma postraumático y de acontecimientos adversos es inferior con citico­ de la marcha, consigue un mejor resultado funcio­ lina que con placebo. nal final y acorta la estancia hospitalaria de estos S46 www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62

Citicolina: revisión farmacológica y clínica, actualización 2010 Tabla XII. Análisis de seguridad del estudio de datos agrupados de citicolina en el tratamiento del infarto cerebral. Se muestran los acontecimien- tos adversos que se presentaron en más del 5% de los casos. Placebo Citicolina n % n % p Acontecimientos con incidencia > 5% y más frecuentes con citicolina Ansiedad 58 9,95 108 13,69 0,036 Edema de extremidades 38 6,52 77 9,76 0,032 Acontecimientos con incidencia > 5% Caída accidental 86 14,75 135 17,11 NS Agitación 78 13,38 113 14,32 NS Estreñimiento 228 39,11 286 36,25 NS Tos 81 13,89 105 13,31 NS Diarrea 81 13,89 117 14,83 NS Mareos 46 7,89 72 9,13 NS Anomalías electrocardiográficas 57 9,78 74 9,38 NS Fiebre 182 31,22 241 30,54 NS Fibrilación auricular 65 11,15 92 11,66 NS Cefalea 186 31,90 261 33,08 NS Hematuria 53 9,09 91 11,53 NS Hipertensión 88 15,09 131 16,60 NS Hipopotasemia 71 12,18 119 15,08 NS Hipotensión 55 9,43 90 11,41 NS Infección urinaria 235 40,31 298 37,77 NS Insomnio 103 17,67 145 18,38 NS Dolor articular 48 8,23 78 9,89 NS Náuseas 111 19,04 157 19,90 NS Dolor 180 30,87 227 28,77 NS Dolor de espalda 45 7,72 74 9,38 NS Dolor precordial 55 9,43 82 10,39 NS Rash 79 13,55 112 14,20 NS Cansancio 49 8,40 74 9,38 NS Dolor de hombros 75 12,86 105 13,31 NS Vómitos 89 15,27 111 14,07 NS Acontecimientos con incidencia > 5% y más frecuentes con placebo Depresión 160 27,44 178 22,56 0.038 Caídas 109 18,70 99 12,55 0.002 Incontinencia urinaria 82 14,07 83 10,52 0.047 NS: no significativo. www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (Supl 2): S1-S62 S47

J.J. Secades pacientes, así como mejora los trastornos mnésicos metabolizing and lysosomal enzymes in hypoglossal nucleus y cognitivos observados tras TCE de menor grave­ and ventral horn motoneurons during regeneration of dad y que conforman el denominado síndrome craniospinal nerves. J Neurochem 1988; 51: 15­20. posconmocional. En el tratamiento de pacientes 12. Boismare F. Souffrance cérébrale: comportement et neuro ­ transmetteurs sur des modeles expérimentaux. In Symposium con patología vascular cerebral aguda de tipo is­ International: Souffrance Cérébrale et Précurseurs des quémico, la citicolina acelera la recuperación de la Phospholipides. Paris, Francia, 18 de enero de 1980. conciencia y del déficit motor, consigue un mejor 13. Cardenas DD. Cognition­enhancing drugs. J Head Trauma Rehabil 1993; 8: 112­4. resultado final y facilita la rehabilitación de estos 14. Cohadon F, Rigoulet M, Guérin B, Vandendriessche M. pacientes. La otra gran indicación de la citicolina es Œdème cérébral vasogénique. Altérations des ATPases el tratamiento del deterioro cognitivo senil, ya sea membranaires. Restauration par un précurseur des phospholipides. Nouv Presse Med 1979; 8: 1589­91. secundario a enfermedades degenerativas (por 15. Cohadon F, Rigoulet M, Guérin B, Vandendriessche M. ejemplo, enfermedad de Alzheimer) o a patología L’activité membra naire dans la souffrance cérébrale. vascular cerebral crónica. En los pacientes afectos Altérations des ATPases membranaires dans l’œdème cérébral vasogénique. Restauration par un précurseur des de isquemia cerebral crónica, la citicolina mejora phospholipi des. In Symposium International: Souffrance las puntuaciones de las escalas de valoración cogni­ Cérébrale et Précurseurs des Phospholipides. Paris, Francia, 18 de enero de 1980. tiva, mientras que, en pacientes con demencia senil 16. Cohadon F. 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