02. Sistema Endócrino

SISTEMA ENDÓCRINO VISÃO GERAL DO SISTEMA ENDÓCRINO O sistema endócrino produz várias secreções denominadas hormônios que são substâncias que regulam as atividades das várias células localizadas em tecidos e em órgãos no corpo. Suas funções são essenciais na manutenção da homeostase e na coordenação do crescimento e desenvolvimento corporais e são semelhantes às funções do sistema nervoso pois ambos atuam como reguladores de outros sistemas. A comunicação no sistema nervoso é feita através da transmissão de impulsos nervosos através dos axônios dos neurônios e liberação de neurotransmissores. A comunicação no sistema endócrino ocorre através da liberação de hormônios na corrente sanguínea. Ambos os sistemas podem agir simultaneamente sobre as mesmas células-alvo, no entanto, o sistema endócrino produz uma resposta mais lenta e mais prolongada que o sistema nervoso. Em geral, as glândulas endócrinas são agregados de células epiteliais que se aprofundaram no tecido conjuntivo. Embora as glândulas endócrinas variem quanto a seu tamanho, formato e localização no corpo (Figura 01), elas compartilham várias características morfológicas. As glândulas endócrinas são desprovidas de ductos excretores e, consequentemente, a sua secreção é liberada na matriz extracelular do tecido conjuntivo situado em regiões próximas dos capilares. A partir desse local, os produtos secretores, denominados hormônios, são transportados ao longo da corrente sanguínea para a sua ampla distribuição pelo corpo. Por esse motivo, as glândulas endócrinas são circundadas por uma rica rede vascular. Embora a maioria das células produtoras de hormônios tenha origem epitelial, algumas glândulas e células endócrinas originam-se do mesoderma como, por exemplo, as glândulas suprarrenais, as células de Leydig no testículo e células secretoras de esteroides dos folículos ovarianos. Figura 01. Localização das principais glândulas endócrinas e órgãos contendo células secretoras de hormônios. Esse desenho mostra as principais glândulas endócrinas nas quais as células secretoras de hormônios constituem a maior parte do parênquima glandular. A placenta é um órgão temporário desenvolvido a partir dos tecidos materno e fetal e também um importante órgão endócrino, que secreta hormônios esteroides e proteicos durante a gravidez. As células secretoras de hormônios, comumente classificadas como parte do sistema neuroendócrino difuso (SNED), estão presentes em muitos órgãos, nos quais regulam a sua atividade. Adicionalmente, o tecido adiposo é um importante tecido hormonalmente ativo, que secreta uma variedade de hormônios, fatores de crescimento e citocinas. Os órgãos endócrinos por excelência, que serão discutidos nesse capítulo, são aqueles cujas funções principais estão relacionadas à secreção de hormônios. As células parenquimatosas secretoras de hormônios formam diferentes arranjos, tais como: folículos (glândula tireoide), cordões anastomosados (glândulas suprarrenais) ou ninhos (glândulas paratireoides). Essas características são úteis na identificação microscópica das glândulas endócrinas. Unidades de 1

células secretoras de hormônios estão presentes em muitos órgãos e têm como função regular a sua atividade. O conjunto de unidades de células endócrinas presentes em diversos órgãos constitui o sistema neuroendócrino difuso (SNED). Além de sua função endócrina, as células do SNED exercem controle autócrino e parácrino sobre a atividade de suas próprias células. HORMÔNIOS E SEUS RECEPTORES Em geral, um hormônio é descrito como uma substância que atua sobre células-alvo específicas. Na definição clássica, hormônio é um produto de secreção das glândulas endócrinas que é liberado na corrente sanguínea para ser transportado até as células-alvo. No entanto, hormônios nem sempre são lançados na corrente sanguínea, mas são liberados no líquido intersticial do tecido conjuntivo. Os hormônios podem agir sobre células-alvo próximas que expressam receptores específicos, ação hormonal denominada parácrina. Além disso, algumas células expressam receptores para hormônios que elas próprias secretam, ação hormonal denominada autócrina (Figura 02). As células do sistema endócrino liberam mais de 100 hormônios, que são quimicamente divididos em três classes: (1) esteroides, (2) peptídeos e (3) aminoácidos e os análogos do ácido araquidônico. Figura 02. Esse esquema mostra três tipos básicos de mecanismos de controle. A. No controle endócrino, o hormônio é liberado na corrente sanguínea e transportado até as células efetoras. B. No controle parácrino, o hormônio atua sobre células adjacentes que expressam receptores específicos. C. No controle autócrino, o hormônio responde aos receptores localizados na própria célula que o produz. Os esteroides são compostos derivados do colesterol que são sintetizados e secretados por células dos ovários, testículos e córtex da suprarrenal. Esses hormônios, por serem insolúveis em água, são transportados na corrente sanguínea até as células-alvo com a ajuda de proteínas plasmáticas ou de proteínas carreadoras especializadas. Quando necessário, o hormônio é liberado da proteína carreadora, tornando-se ativo. Os peptídios (pequenos peptídios, polipeptídios e proteínas) formam o maior grupo de hormônios. São sintetizados e secretados por células do hipotálamo, da hipófise, da glândula tireoide, das glândulas paratireoides, do pâncreas e pelas células enteroendócrinas dispersas do trato gastrintestinal e do sistema respiratório. Esse grupo de hormônios incluem insulina, glucagon, hormônio do crescimento (hGH), hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), hormônio foliculoestimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH), hormônio antidiurético (ADH), ocitocina, interleucinas e vários fatores de crescimento. Esses hormônios, quando liberados na circulação, dissolvem-se prontamente no sangue e, em geral, não necessitam de proteínas transportadoras especiais. Contudo, muitos dos peptídios e das proteínas tem proteínas carreadoras específicas. Os aminoácidos e os análogos do ácido araquidônico e seus derivados incluem as catecolaminas (norepinefrina e epinefrina), prostaglandinas, prostaciclinas e leucotrienos (derivados do ácido araquidônico). Esses hormônios são sintetizados e secretados por diversos neurônios, bem como por uma variedade de células, incluindo células da medula suprarrenal. São também incluídos nesse grupo, os hormônios tireoidianos sintetizados e secretados pela glândula tireoide. Quando liberados na circulação, as catecolaminas dissolvem-se prontamente no sangue, em contraste com os hormônios tireoidianos, que necessitam de proteínas carreadoras como, por exemplo, a globulina de ligação da tiroxina (TBG). A primeira etapa na ação do hormônio sobre uma célula-alvo consiste em sua ligação a um receptor hormonal específico. Dois grupos de receptores hormonais foram identificados: (1) os receptores de superfície celular localizados na membrana plasmática e (2) os receptores intracelulares localizados no citoplasma ou núcleo. Os receptores de superfície celular interagem com hormônios peptídicos ou com catecolaminas, que são incapazes de penetrar na membrana celular. A ativação desses receptores pela ligação do hormônio gera rapidamente grandes quantidades de pequenas moléculas intracelulares, denominadas segundos mensageiros (Figura 03). Essas 2

moléculas amplificam o sinal iniciado pela interação hormônio-receptor e são produzidas pela ativação de proteínas G associadas à membrana, assim denominadas em virtude de sua capacidade de hidrolisar o trifosfato de guanosina (GTP). Os receptores intracelulares são usados pelos hormônios esteroides e pelos hormônios tireoidianos (Figura 03). Os hormônios esteroides podem penetrar facilmente tanto na membrana plasmática quanto na membrana nuclear. Na ausência de hormônio, os receptores esteroides para glicocorticoides e gonadocorticoides (androgênios suprarrenais) residem no citoplasma, enquanto os receptores de estrogênio e de progesterona estão localizados no núcleo. Os receptores inativos (não ocupados) para os hormônios tireoidianos também residem no núcleo. A ligação do hormônio ao receptor causa uma transformação no receptor que possibilita sua ligação ao DNA nuclear. A ligação ao DNA promove a atividade da RNA polimerase que, por sua vez, aumenta a transcrição de mRNA, resultando na produção de novas proteínas que regulam o metabolismo celular. Desse modo, os hormônios que atuam sobre os receptores intracelulares influenciam diretamente na expressão gênica, sem que haja a participação de um segundo mensageiro. Esse tipo de sinalização é frequentemente descrito como sinalização nuclear iniciada por esteroides. A ação dos hormônios esteroides sobre o genoma da célula para a indução de uma resposta biológica na forma de síntese de novas proteínas não é imediata, podendo levar várias horas ou dias. Algumas células, no entanto, reagem mais rapidamente (segundos ou minutos) à estimulação dos hormônios esteroides, ativando várias proteínas intracelulares. Essa observação levou à descoberta dos receptores de membrana de esteroides, os quais, embora apresentem estrutura semelhante aos receptores intracelulares, estão localizados na membrana plasmática, mais frequentemente dentro das cavéolas (Figura 03). A ligação aos receptores de membrana de esteroides ativa a cascata de sinalização da proteína G, que, por sua vez, produzindo uma rápida alteração na atividade celular. Esse tipo de sinalização é conhecido como sinalização de membrana iniciada por esteroides. Tanto as vias de sinalização nuclear quanto as de membrana iniciada por esteroides convergem para induzir uma resposta biológica completa das células-alvo à estimulação dos hormônios esteroides. Figura 03. A. Esse esquema mostra os fundamentos da ação dos hormônios proteicos envolvendo receptores de superfície celular. As moléculas de hormônio ligam-se aos receptores de superfície celular e iniciam uma cascata de reações de sinalização intracelulares, que podem incluir a proteína G, resultando na síntese de moléculas de segundos mensageiros. Por sua vez, essas moléculas desencadeiam respostas específicas do hormônio na célula estimulada, que podem influenciar as proteínas de canais, a transcrição nuclear e a síntese ou degradação de proteínas. B. Esse diagrama mostra dois mecanismos de ação dos hormônios esteroides, que incluem a sinalização nuclear (que envolve receptores intracelulares) e a sinalização de membrana. Na sinalização nuclear iniciada por esteroides (setas verdes), alguns hormônios esteroides (glicocorticoides, androgênios) atravessam a membrana plasmática e ligam-se a receptores citoplasmáticos específicos, provocando transformação do receptor. O complexo resultante dirige-se até o núcleo onde se liga ao DNA e regula a transcrição de genes específicos. Outros hormônios esteroides (estrógenos, progestógenos) ligam-se diretamente a seus receptores específicos no núcleo (setas azuis). Essa ligação do hormônio ao receptor nuclear transforma esse complexo no fator de transcrição do DNA e leva à transcrição do mRNA e produção subsequente de novas proteínas responsáveis pelas respostas específicas do hormônio da célula estimulada. Na sinalização de membrana iniciada por esteroides (setas vermelhas), os receptores de esteroides estão expressos na membrana celular, geralmente nas cavéolas, e a sua via assemelha-se àquela do mecanismo de sinalização de receptores de superfície celular. 3

REGULAÇÃO DA SECREÇÃO HORMONAL A produção hormonal é frequentemente controlada por meio de mecanismos de retroalimentação que ocorre quando a resposta a ação de um hormônio exerce um efeito sobre a própria célula secretora desse hormônio. A natureza dessa resposta determina o tipo de retroalimentação. São reconhecidos dois tipos de retroalimentação: (1) a retroalimentação negativa e (2) a retroalimentação positiva. A retroalimentação negativa (feedback negativo) ocorre quando o aumento da concentração de um hormônio provoca a diminuição da sua secreção e é muito mais comum que a retroalimentação positiva (feedback positivo) que ocorre quando o aumento da concentração de um hormônio provoca o aumento da sua secreção. Vários exemplos de mecanismos de retroalimentação são discutidos nas seções sobre a hipófise, o hipotálamo e a glândula tireoide. HIPÓFISE A hipófise (glândula pituitária) e o hipotálamo, a porção do cérebro à qual a hipófise está fixada, estão morfológica e funcionalmente conectados ao controle endócrino e neuroendócrino de outras glândulas endócrinas. Como ambos desempenham papéis reguladores de várias outras glândulas, eles são frequentemente conhecidos como os órgãos mestres do sistema endócrino. A hipófise é uma glândula endócrina composta, do tamanho de uma ervilha, que pesa 0,5 g nos homens e 1,5 g nas mulheres multíparas (mulheres que tiveram dois ou mais partos). Localiza-se na base do cérebro, onde se situa em uma depressão em formato de sela do osso esfenoide, denominada sela turca. A hipófise é conectada ao hipotálamo por meio de um pedículo curto, o infundíbulo, e por uma rede vascular. A hipófise apresenta dois componentes funcionais (Figura 04): (1) o lobo anterior (adeno-hipófise), constituído pelo tecido epitelial glandular e (2) o lobo posterior (neuro-hipófise), constituído pelo tecido secretor neural. Essas duas porções apresentam origem embriológica diferente. A adeno-hipófise deriva de uma evaginação do ectoderma da orofaringe em direção ao cérebro (bolsa de Rathke). A neuro-hipófise origina-se de uma invaginação (o futuro infundíbulo) do neuroectoderma do assoalho do terceiro ventrículo, região pertencente ao diencéfalo (Figura 05). Figura 04. A. Fotomicrografia da hipófise (7X). Os lobos da hipófise podem ser identificados com base no seu aspecto, localização e relação entre si. B. Esse esquema mostra partes da hipófise e regiões relacionadas ao hipotálamo. A adeno-hipófise consiste nas partes distal, tuberal e intermédia. A neuro-hipófise consiste na parte nervosa e no infundíbulo. Observe a distribuição dos núcleos hipotalâmicos. O núcleo arqueado contém os corpos celulares dos neurônios produtores dos hormônios de liberação e de inibição do que são secretados nos capilares do plexo primário do sistema porta-hipofisário localizados na eminência, no infundíbulo mediana e na parte tuberal. Os núcleos paraventriculares produzem ocitocina, enquanto os núcleos supraópticos produzem ADH. Esses hormônios são liberados no plexo capilar da parte nervosa da neurohipófise. A adeno-hipófise consiste em três derivados da bolsa de Rathke: (1) parte distal (pars distalis), (2) parte intermédia (pars intermedia) e (3) parte tuberal (pars tuberalis). A parte distal compreende a maior parte do lobo anterior da hipófise e se origina da parte espessada da parede anterior da bolsa de Rathke. A parte intermédia, uma 4

delgada parte remanescente da parede posterior da bolsa de Rathke, que está em contato com a parte distal. A parte tuberal, se desenvolve a partir das paredes laterais espessadas da bolsa e que forma um colar ou bainha em torno do infundíbulo. A neuro-hipófise é formada pelas seguintes partes: (1) parte nervosa (pars nervosa) e (2) infundíbulo. A parte neural contém os axônios neurossecretores e suas terminações. O infundíbulo é contínuo com a eminência mediana e contém os axônios neurossecretores que formam o trato hipotálamo-hipofisário (Figura 04). Figura 05. Desenvolvimento da hipófise. A. A hipófise desenvolve-se a partir de duas estruturas diferentes: um divertículo ectodérmico do teto da orofaringe (bolsa de Rathke) e uma extensão descendente do neuroectoderma no assoalho do diencéfalo. Esse esquema mostra a relação entre essas duas estruturas em um embrião de 6 semanas. B. A hipófise com 10 semanas de desenvolvimento mostra o tecido ectodérmico da orofaringe em estreita proximidade com o tecido neural. A bolsa de Rathke está prestes a perder a sua conexão com a orofaringe. C. As células da bolsa de Rathke dividem-se e diferenciam-se rapidamente na parte distal e envolvem o infundíbulo que, juntamente com a parte nervosa, forma o lobo posterior de origem neuroectodérmica. SUPRIMENTO SAGUÍNEO O conhecimento do suprimento sanguíneo incomum da hipófise (Figura 06) é muito importante para compreender suas funções. O suprimento sanguíneo da hipófise provém de dois conjuntos de vasos: (1) as artérias hipofisárias superiores que suprem a parte tuberal e o infundíbulo e (2) as artérias hipofisárias inferiores suprem que principalmente a parte nervosa. Uma observação importante é a de que a maior parte da adeno-hipófise (parte intermedia e parte distal) não tem suprimento arterial direto. Figura 06. Esquema do suprimento sanguíneo da hipófise. A artéria hipofisária superior supre a parte tuberal e o infundíbulo, dando origem ao plexo primário do sistema porta hipofisário que drena nas veias porta-hipofisárias que desce pela parte tuberal. Essas veias dão origem a uma segunda rede de capilares na parte distal, o plexo secundário do sistema porta-hipofisário. A artéria hipofisária inferior fornece o suprimento sanguíneo da parte nervosa. 5

As artérias hipofisárias superiores que suprem a parte tuberal e o infundíbulo dão origem a capilares fenestrados (o plexo primário). Esses capilares drenam nas veias porta-hipofisárias, que seguem o seu percurso ao longo da parte tuberal e dão origem a uma segunda rede de capilares fenestrados (o plexo secundário). Esse sistema de vasos transporta as secreções neuroendócrinas dos neurônios hipotalâmicos diretamente para as células da parte distal. SUPRIMENTO NERVOSO A neuro-hipófise (infundíbulo e parte nervosa) contém axônios e terminais axônicos de neurônios secretores dos hormônios antidiurético (ADH) e ocitocina cujos corpos celulares formam os núcleos hipotalâmicos supraópticos e paraventricular. Já o suprimento nervoso nervoso da adeno-hipófise consistem em fibras pós-sinápticas do sistema nervoso autônomo que desempenham a função de controlar o fluxo sanguíneo dessa região. ADENO-HIPÓFISE A hipófise anterior, ou adeno-hipófise, é um divertículo do ectoderma oral e consiste na parte distal, na parte intermediária e na parte tuberal. Parte Distal A adeno-hipófise regula outras glândulas endócrinas e alguns tecidos não endócrinos. A maior parte da adeno-hipófise tem a organização típica de tecido endócrino. As células são organizadas em agregados e cordões intercalados por capilares fenestrados de diâmetro relativamente grande. Existem cinco tipos diferentes de células parenquimatosas na parte distal que formam regiões nomeadas de acordo com os hormônios que produzem: (1) somatotrofos, (2) tireotrofos, (3) gonadotrofos, (4) lactotrofos e (5) corticotrofos. 1. Somatotrofos: produzem o hormônio do crescimento humano (hGH) ou somatotropina. O hGH estimula diversos tecidos a produzir fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGFs), fatores que estimulam o crescimento geral do corpo e regulam diversos aspectos do metabolismo. 2. Tireotrofos: produzem hormônio estimulador da tireoide (TSH) ou tireotropina. O TSH estimula a secreção dos hormônios tireoidianos. 3. Gonadotrofos: produzem duas gonadotropinas que atuam nas gônadas, o hormônio folículo-estimulante (FSH) e o hormônio luteinizante (LH). Nos ovários, o FSH e o LH estimulam a secreção de estrogênios e progesterona e a maturação dos ovócitos. Nos testículos, eles estimulam a secreção de testosterona e a produção de espermatozoides. 4. Lactotrofos: produzem a prolactina (PRL), que inicia a produção de leite nas glândulas mamárias. 5. Corticotrofos produzem o hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) ou corticotropina. O ACTH estimula o córtex da glândula suprarrenal a secretar os hormônios glicocorticoides. Os corticotrofos também produz um hormônio denominado melanócito estimulante (MSH), um hormônio que estimula a produção de melanina pelos melanócitos. A secreção dos hormônios da parte distal é regulada pelos neurônios hipotalâmicos cujos corpos celulares formam o núcleo arqueado. Esses neurônios produzem os hormônios de liberação e os hormônios de inibição. Os hormônios de liberação estimulam a secreção dos hormônios da parte distal e os hormônios de inibição suprimem a secreção de alguns hormônios produzidos por essa região da adeno-hipófise. Observe quadro a seguir. 6

Os hormônios TSH, FSH, LH e o ACTH só possuem os liberadores hipotalâmicos não possuindo os inibidores e são considerados hormônios tróficos uma vez que regulam a atividade de células de outras glândulas endócrinas distribuídas pelo corpo. Já os hormônios hGH e PRL, possuem tanto os liberadores hipotalâmicos como os inibidores e não são considerados tróficos, uma vez que atuam diretamente sobre órgãos que não são glândulas endócrinas. Um sistema de retroalimentação negativa regula a concentração dos hormônios que não possuem os inibidores hipotalâmicos. Essa regulação ocorre tanto na parte distal da adeno-hipófise como no próprio hipotálamo. O nível circulante de um hormônio (T3 e T4), pode atuar diretamente sobre as células da parte distal da adeno-hipófise ou sobre o hipotálamo para regular a secreção dos hormônios de liberação hipotalâmicos (Figura 07). Figura 07. A produção de T3 e de T4 é regulada por um sistema de retroalimentação negativa. As células foliculares da glândula tireoide produzem cerca de 20 vezes mais T4 do que T3. No entanto, T4 é convertido em órgãos periféricos em T3. Aproximadamente 99% de T3 e T4 liberados pela glândula tireoide na circulação ligam-se a proteínas plasmáticas específicas. T3 e T4 livres (não ligadas) remanescentes exercem retroalimentação negativa sobre o sistema e inibem a liberação adicional de T3 e T4. Essa inibição ocorre na adeno-hipófise e no hipotálamo. Na adeno-hipófise, T4 e T3 inibem a secreção de TSH pelos tireotrofos. Para exercer um efeito inibidor sobre o hipotálamo, tanto T3 quanto T4 precisam atravessar a barreira hematoencefálica, utilizando o transportador de hormônio tireoidiano (OATP) expresso na membrana das células endoteliais. Após atravessar a barreira hematoencefálica, T3 e T4 são transferidas para os astrócitos vizinhos, em que T4 é convertido em T3. Observe que T3 é a forma predominante do hormônio que entra nos neurônios. O sistema de retroalimentação é ativado em resposta a baixos níveis de T3 e T4 no sangue ou às necessidades metabólicas. As células da parte distal variam quanto ao tamanho, formato e propriedades de coloração e estão dispostas em cordões e nichos interpostos por capilares. As primeiras descrições das células da parte distal foram fundamentadas exclusivamente nas propriedades de coloração das vesículas secretoras presentes no interior dessas células. Utilizando misturas de corantes ácidos e básicos, os histologistas identificaram três tipos de células, de acordo com a sua reação de coloração (Figura 08): (1) as células basófilas, (2) as células acidófilas e (3) cromófobas. Células Acidófilas As células mais abundantes da parte distal são as acidófilas, cujos grânulos são grandes o bastante para serem vistos ao microscópio óptico e se coram de vermelho-alaranjado com eosina e são de duas variedades: somatotrofos e lactotrofos. Os somatotrofos, uma das variedades de células acidófilas, têm um núcleo central e secretam a somatotrofina 7

(hGH ou hormônio de crescimento). Essas células são estimuladas pelo GHRH e inibidas pelo GHIH ou somatostatina. O hGH tem um efeito generalizado de aumentar as taxas metabólicas das células induzindo o fígado e outros órgãos a produzir somatomedinas ou fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGF), as quais estimulam as divisões mitóticas dos condrócitos nos discos epifisários e das fibras musculares, promovendo o alongamento dos ossos longos e, aumento da atividade de síntese proteica produzindo crescimento muscular. Os lactotrofos, uma outra variedade de células acidófilas, contêm o hormônio prolactina, o qual promove o desenvolvimento das glândulas mamárias durante a gravidez, assim como a lactação após o nascimento. Durante a gravidez, a progesterona e os estrógenos circulantes inibem a secreção de prolactina. Após o nascimento, os níveis de estrógenos e progesterona caem e seu efeito inibitório é perdido. A liberação de prolactina pelos lactotrofos é estimulada pelo fator liberador de prolactina (PRH), especialmente quando a amamentação está ocorrendo, e é inibida pelo PIH que provavelmente é a dopamina. Células Basófilas As células basófilas cujos grânulos se coram de azul com corantes básicos como a hematoxilina são de três variedades: corticotrofos, tireotrofos e gonadotrofos. Os corticotrofos, os quais estão dispersos por toda a parte distal secretam o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). A secreção é estimulada pelo CRH. O hormônio ACTH estimula as células do córtex das suprarrenais a liberarem seus produtos de secreção, principalmente o cortisol. O aumento da concentração de cortisol no sangue inibe a produção de ACTH. Os tireotrofos contêm TSH, também conhecido como tireotrofina que estimula a liberação dos hormônios tireoidianos T3 (triiodotironina) e T4 (tiroxina). A secreção é estimulada pelo TRH e inibida pela presença dos hormônios tireoidianos no sangue. Os gonadotrofos secretam FSH e LH. Não está claro se existem duas subpopulações de gonadotrofos, uma que secrete o FSH e outra o LH, ou se ambos os hormônios são produzidos pela mesma célula em diferentes fases do ciclo de secreção. O FSH estimula o desenvolvimento folicular no ovário e a espermatogênese nos testículos. O LH nas mulheres regula a maturação final dos folículos ovarianos, a ovulação, a secreção dos hormônios sexuais e a formação do corpo lúteo. O LH nos homens, é essencial para a manutenção da secreção de androgênios pelos testículos. A secreção é estimulada pelo GnRH e é inibida pelos hormônios sexuais produzidos pelos ovários e testículos. Células Cromófobas Grupos de pequenas células localizadas na parte distal da adeno-hipófise fracamente coradas são denominadas células cromófobas. De forma geral, estas células possuem menos citoplasma e podem representar células-tronco que ainda não se diferenciaram em células secretoras ou células que já passaram por fase secretora e, por isso, perderam seus grânulos de secreção. Figura 08. Essa amostra da parte distal foi corada com Hematoxilina Crômica para distinguir os seus três tipos de células. Os capilares fenestrados são observados em estreita associação ao parênquima e contêm eritrócitos corados em em vermelho cereja. Na região mostrada aqui, as células acidófilas (CA) possuem citoplasma corado em lilás. As células basófilas (CB) estão levemente arroxeadas. As células cromófobas (Cr) praticamente não estão coradas (400X). 8

Parte Intermédia As células parenquimatosas da parte intermédia circundam folículos repletos de coloide que representam o lúmen residual da bolsa de Rathke. A natureza desse coloide folicular ainda não foi determinada. A parte intermédia contém células basófilas e células cromófobas. Nos humanos, a função das células da parte intermédia ainda não está bem esclarecida, mas o hormônio melanócito-estimulante (MSH), que estimula a produção de melanina pelos melanócitos, já foi encontrado em pequenas quantidades. Sendo assim, acredita-se que as células basófilas da parte intermédia dessa região sejam corticotropos. Parte Tuberal A parte tuberal é uma extensão da adeno-hipófise ao longo do infundíbulo sendo uma região altamente vascularizada que contém os capilares fenestrados do plexo primário do sistema porta hipofisário de onde saem as veias porta-hipofisárias. As células parenquimatosas estão dispostas em pequenos agrupamentos ou cordões em associação aos vasos sanguíneos. Nichos de células pavimentosas e pequenos folículos revestidos de células cuboides estão dispersos nessa região. Com frequência, essas células exibem imunorreatividade para ACTH, FSH e LH. NEURO-HIPÓFISE A neuro-hipófise é uma extensão do sistema nervoso central (SNC) que armazena e libera produzidos pelo hipotálamo. A neuro-hipófise, também conhecida como lobo posterior da hipófise, consiste na parte nervosa e no infundíbulo que a conecta ao hipotálamo. A parte nervosa contém os axônios não mielinizados e seus terminais axônicos de aproximadamente 100.000 neurônios secretores, cujos corpos celulares estão localizados nos núcleos supraópticos e nos núcleos paraventriculares do hipotálamo (Figura 04). Os axônios formam o trato hipotalâmico-hipofisário e os terminais axônicos da parte nervosa da neuro-hipófise estão próximos da rede de capilares fenestrados dessa região denominada plexo capilar do processo do infundíbulo (Figura 06). Vesículas secretoras são encontradas em todas as partes desses neurônios (corpo celular, axônio e na terminal axônico). Em virtude de sua intensa atividade secretora, os neurônios apresentam corpúsculos de Nissl bem desenvolvidos. A neuro-hipófise não é uma glândula endócrina e sim um local de armazenamento de hormônios produzidos nos corpos celulares dos núcleos supraópticos e paraventriculares do hipotálamo e transportados por axônios não mielinizados para a parte nervosa. As vesículas secretoras acumulam-se nos terminais axônicos provocando dilatações nessas regiões neuronais denominadas corpúsculos de Herring, visíveis ao microscópio óptico. Essas vesículas contêm os hormônios ocitocina ou hormônio antidiurético (ADH ou vasopressina). Cada hormônio é um pequeno peptídio de nove aminoácidos. Os dois hormônios diferem em apenas dois desses aminoácidos. Estudos imunocitoquímicos indicam que a ocitocina e o ADH são produzidos por grupos separados de neurônios dentro dos núcleos supraópticos e paraventriculares do hipotálamo. O núcleo supraóptico contém quantidades iguais de ambos os hormônios, enquanto o núcleo paraventricular contém mais ocitocina que ADH. O ADH aumenta a reabsorção de água nos túbulos contorcidos distais e nos ductos coletores do rim ao alterar a permeabilidade das células à água. O nome original do ADH, vasopressina, teve a sua origem na observação de que a administração de grandes doses provoca o aumento da pressão arterial ao promover a contração do músculo liso nas pequenas artérias e arteríolas. No entanto, os níveis fisiológicos de ADH exercem apenas efeitos mínimos sobre a pressão arterial. O ADH é o principal hormônio envolvido na regulação hídrica dos líquidos corporais. O principal efeito fisiológico do ADH sobre os rins é a inserção de canais de água (aquaporinas) nas células dos túbulos contorcidos distais e ductos coletores, aumentando a permeabilidade à água. A inserção de aquaporina 2 (AQP-2) na membrana plasmática apical e de aquaporina 3 (AQP-3) na membrana plasmática basolateral das células que revestem essas regiões dos túbulos uriníferos é responsável pela rápida reabsorção de água através do epitélio tubular. O ADH se liga no seu receptor específico localizado na membrana plasmática basolateral das células que revestem os túbulos contorcidos distais e os ductos coletores. A concentração do plasma e o volume sanguíneo são monitorados por osmoceptores especializados localizados no sistema cardiovascular. O aumento da concentração do plasma ou diminuição do volume sanguíneo estimulam a liberação de ADH. Além disso, os corpos celulares dos neurônios secretores hipotalâmicos também podem atuar como osmoceptores, iniciando a liberação de ADH. A ocitocina é o promotor mais potente da contração de músculo liso do que o ADH. Seu principal efeito é a promoção da contração do músculo liso uterino durante o orgasmo, durante a menstruação e durante o parto. À medida que o parto se aproxima, as células musculares lisas do útero exibem aumento de cerca de 200 vezes na sensibilidade à ocitocina. No entanto, as células mioepiteliais que envolvem as porções secretoras e os ductos da glândula mamária 9

também são estimuladas. A contração da musculatura lisa uterina é iniciada pela distensão da vagina e do colo uterino que pode culminar no parto. Já a contração das células mioepiteliais que envolvem as porções secretoras e os ductos das glândulas mamárias, é iniciada pela amamentação (sucção). Os análogos sintéticos da ocitocina são frequentemente usados em bombas de infusão intravenosa para iniciar e fortalecer as contrações uterinas durante o trabalho de parto. São também usadas preparações nasais de ocitocina para promover a lactação em mulheres durante a amamentação. A única célula específica da neuro-hipófise é uma célula considerada uma célula da neuroglia, semelhante a um astrócito, denominada pituicito. TIREOIDE É uma glândula endócrina bilobada localizada na região anterior do pescoço, que consiste em dois grandes lobos laterais conectados por uma fina faixa de tecido tireoidiano denominada istmo. Os dois lobos estão situados em cada lado da laringe e na parte superior da traqueia (Figura 09). A glândula é circundada por uma cápsula fina de tecido conjuntivo que envia trabéculas para dentro do parênquima formando lobos e lóbulos irregulares. Os folículos da tireoidianos constituem as unidades funcionais da glândula que começa a se desenvolver durante a quarta semana de gestação, a partir de um primórdio que se origina como um espessamento endodérmico do assoalho da faringe primitiva, futuro local da base da língua. O primórdio cresce no sentido caudal e forma uma invaginação semelhante a um ducto, conhecida como ducto tireoglosso. Essa invaginação deixa uma marca na base da língua conhecida como forame cego. O ducto tireoglosso desce pelo tecido do pescoço até o seu destino final, em frente da traqueia, onde se divide em dois lobos. Em cerca de 40% dos casos, a glândula tireoide exibe um lobo piramidal, que é remanescente do ducto tireoglosso. Em torno de 9 semanas de gestação, as células endodérmicas diferenciam-se em placas de células foliculares, que se dispõem em folículos. Em aproximadamente 14 semanas, os folículos bem desenvolvidos revestidos por células foliculares contêm coloide dentro do lúmen. Durante a sétima semana, células endodérmicas que revestem o quarto par de bolsas faríngeas, conhecidas como corpos ultimofaríngeos, começam a sua migração em direção à glândula tireoide em desenvolvimento. Após a sua fusão com a tireoide, as células do corpo ultimofaríngeo se dispersam entre os folículos, dando origem às células parafoliculares. Figura 09. Esse esquema mostra a localização da glândula tireoide na região anterior do pescoço, em estreita proximidade com a traqueia e as cartilagens laríngeas. A glândula consiste em dois lobos laterais, conectados por um istmo. Em cerca de 40% dos casos, a glândula tireoide exibe um lobo piramidal, que é remanescente do ducto tireoglosso. A glândula tireoide é suprida por sangue proveniente das artérias tireóideas superior e inferior, e o sangue da glândula é drenado pelas veias tireóideas superiores, médias e inferiores. Na superfície posterior (profunda) dos lobos laterais, existem dois pares de pequenas estruturas ovoides, que são denominadas glândulas paratireoides superiores e inferiores. Observe as áreas delineadas da localização das glândulas paratireoides em uma vista anterior. O folículo tireoidiano, a unidade estrutural e funcional da glândula tireoide, é um compartimento aproximadamente esférico, semelhante a uma bolsa, com uma parede formada por epitélio simples cúbico. Centenas de milhares de folículos, cujo diâmetro varia entre 0,2 a 1,0 mm, constituem quase toda a massa da glândula tireoide humana. No lúmen dos folículos contêm uma solução proteica denominada coloide (Figura 10). As superfícies apicais das células foliculares estão em contato com o coloide, enquanto as superfícies basais repousam sobre uma lâmina basal. 10

Figura 10. Essa fotomicrografia de uma tireoide humana, obtida de um corte corado com HE, mostra os folículos da glândula que contêm coloide. Cada folículo consiste em uma única camada de células epiteliais circundando massa central de coloide. As setas indicam o estroma formado pelo tecido conjuntivo que envolve os folículos. Formações semelhantes à bolhas indicam a endocitose do coloide pelas células foliculares. Observe também que no folículo cortado tangencialmente (CT) o lúmen e o coloide não estão no plano de corte (400X). O parênquima da glândula tireoide é composto de epitélio contendo dois tipos de células: (1) as células foliculares e (2) as células parafoliculares. As células foliculares são responsáveis pela produção dos hormônios tireoidianos T3 (tri-iodotironina) e T4 (tetraiodotironina ou tiroxina). Essas células variam quanto ao formato e tamanho, de acordo como o estado funcional da glândula. Em preparações de rotina coradas com HE, as células foliculares exibem um citoplasma ligeiramente basófilo com núcleos esféricos que contêm um ou mais nucléolos proeminentes. Os hormônios T3 e T4 aumentam o metabolismo basal sendo responsáveis pela produção de calor, pelo crescimento e pelo desenvolvimento do corpo. A secreção desses hormônios é regulada pelo TSH liberado pela parte distal da adeno-hipófise. As células parafoliculares (células C) são responsáveis pela secreção do hormônio calcitonina e estão localizadas na periferia do epitélio folicular, dentro da lâmina basal dos folículos, mas não estão expostas ao lúmen do folículo. Em preparações de rotina coradas com HE, as células C apresentam coloração pálida e ocorrem como células solitárias ou pequenos agrupamentos de células. A calcitonina desempenha importante papel na regulação dos níveis séricos de cálcio reduzindo os níveis sanguíneos de cálcio ao suprimir a ação reabsortiva dos osteoclastos. Adicionalmente, promove o depósito de cálcio no osso, aumentando a taxa de calcificação da matriz óssea. A secreção de calcitonina é diretamente regulada pelos níveis sanguíneos de cálcio. Os níveis elevados de cálcio estimulam a secreção, enquanto baixos níveis a inibem. A secreção de calcitonina não é afetada pelo hipotálamo nem pela hipófise. A calcitonina é secretada por vários tumores endócrinos e consequentemente é usada como marcador tumoral para monitorar o progresso da recuperação após ressecção cirúrgica do tumor. Embora a calcitonina seja usada para tratar pacientes com osteoporose, nenhuma doença clínica foi associada à sua deficiência ou até mesmo à sua ausência após tireoidectomia total. SÍNTESE E SECREÇÃO DOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS T3 E T4 O principal componente do coloide é uma grande glicoproteína denominada tireoglobulina com 2748 aminoácidos dos quais 67 são resíduos de tirosina. A tireoglobulina não é um hormônio, mas sim a forma precursora inativa dos hormônios tireoidianos que são sintetizados a partir da tireoglobulina e lançados nos capilares sanguíneos fenestrados que circundam os folículos. A tireoide é única entre as glândulas endócrinas, uma vez que ela armazena grandes quantidades desse precursor no meio extracelular. A síntese de T3 e T4 ocorre nos folículos da tireoide em uma série de etapas distintas descritas a seguir (Figura 11). 11

Figura 11. Esse esquema mostra duas células foliculares: uma no processo de síntese da tireoglobulina (à esquerda com as vias em vermelho) e a outra no processo de reabsorção da tireoglobulina (à direita com as vias em azul). Os números indicam as etapas sequenciais do processo: 1. Síntese de tireoglobulina, 2. Reabsorção e oxidação do iodeto, 3. Iodação da tireoglobulina, 4. Formação de T3 e T4, 5L. Reabsorção de coloide pela via lisossômica (via principal), 5TE. Reabsorção de coloide pela via transepitelial e 6. Liberação de T3 e T4 na circulação. 1. Síntese de tireoglobulina. A tireoglobulina é sintetizada no RER das células epiteliais foliculares e glicosilada no complexo de Golgi após sua tradução no RER. Depois, é acondicionada em vesículas e secretada por exocitose no lúmen do folículo. 2. Reabsorção e oxidação do iodeto. As células foliculares transportam o iodeto (I-) do sangue para dentro de seu citoplasma, por transporte ativo secundário utilizando simportadores de sódio/iodeto (NIS). O NIS é uma proteína transmembrana que capta o iodeto na membrana basolateral das células foliculares e o transportam para dentro. Esses transportadores são capazes de estabelecer uma concentração intracelular de iodeto em torno de 40 vezes maior que a do plasma sanguíneo. Na membrana plasmática apical da célula folicular o iodeto é transportado até o lúmen do folículo pelo transportador de iodeto/cloreto, denominado pendrina. Em seguida, o iodeto é imediatamente oxidado a iodo (I2), processo que ocorre no coloide e catalisado pela enzima tiroperoxidase (TPO) também ligada à membrana plasmática apical da célula folicular. 3. Iodação da tireoglobulina. Um ou dois átomos de iodo são então adicionados aos resíduos de tirosina específicos da tireoglobulina. A adição de um átomo de iodo a um único resíduo de tirosina forma a monoidotirosina (MIT). A adição de um segundo átomo de iodo ao resíduo de tirosina forma a diiodotirosina (DIT). 4. Formação da T3 e da T4. Os hormônios tireoidianos são formados por reações de acoplamento de dois resíduos de tirosina iodados próximos um do outro. Por exemplo, quando um resíduo de DIT e um resíduo de MIT vizinhos sofrem uma reação de acoplamento, ocorre formação de T3. Quando dois resíduos de DIT próximos se acoplam entre si, há formação de T4. 5. Reabsorção de coloide. Em resposta ao TSH, as células foliculares captam a tireoglobulina a partir do coloide por um processo de endocitose mediada por receptor. Após a endocitose, a tireoglobulina pode seguir duas vias intracelulares diferentes: (1) a via lisossômica e (2) a via transepitelial. Na via lisossômica, a tireoglobulina é internalizada e transportada dentro de vesículas que finalmente fundem-se com lisossomos existentes. A endocitose da tireoglobulina pode ser confirmada pela presença de gotículas de reabsorção de coloide observadas nas proximidades da região apical das células foliculares (Figura 10). Em seguida, a tireoglobulina é degradada por proteases lisossômicas, deixando livres as moléculas de T4, T3, DIT e MIT (Figura 11 Via 5L). Na via transepitelial, a tireoglobulina é transportada intacta da 12

superfície apical para a superfície basolateral das células foliculares. Para entrar nessa via, a tireoglobulina liga-se à megalina, uma proteína transmembrana localizada na membrana plasmática apical das células foliculares. A tireoglobulina internalizada pela megalina evita a via lisossômica, e as vesículas endocíticas são liberadas na membrana basolateral das células foliculares (Figura 11 Via 5TE). Em condições patológicas de alta secreção de TSH ou de uma molécula semelhante ao TSH, a expressão da megalina aumenta, e grandes quantidades de tireoglobulina seguem a via transepitelial. Essa via pode reduzir o grau de liberação de T3 e T4 pelo desvio da via lisossômica. Os pacientes com doença de Graves, por exemplo, apresentam quantidades detectáveis de tireoglobulina circulante. 6. Liberação de T3 e T4 das células foliculares na circulação. As células foliculares produzem predominantemente T4, com uma razão entre T4 e T3 de 20:1, no entanto, T3 é cinco vezes mais potente que T4. Tanto T3 quanto T4 atravessam a membrana basal e entram nos capilares sanguíneos e linfáticos. A maior parte desses hormônios liberados liga-se imediatamente a uma proteína plasmática, a globulina de ligação da tiroxina (TBG). Aproximadamente 10% desses hormônios liberados se ligam à albumina, ficando apenas uma pequena quantidade de hormônios circulantes livres que são metabolicamente ativos. Os hormônios circulantes livres também atuam no sistema de retroalimentação que regula a atividade secretora da tireoide (Figura 07). Um terço de T4 circulante sofre conversão em T3 em órgãos como o rim, o fígado e o coração. O transporte através da membrana celular é essencial para a ação e o metabolismo dos hormônios tireoidianos. Sabe-se que os hormônios tireoidianos entram na célula por difusão simples, no entanto, já está bem estabelecido que esses hormônios também podem ser transportados através da membrana por várias moléculas transportadoras. No SNC, T3 e T4 são transportados através da barreira hematoencefálica até as células nervosas e gliais por polipeptídios transportadores de ânions orgânicos (OATP). Por exemplo, um transportador OATP é exclusivamente expresso nas células endoteliais que formam a barreira hematoencefálica e é responsável pela captação de T4 no cérebro (Figura 07). Após sua entrada na célula, as moléculas de T3 e T4 interagem com um receptor nuclear específico, mas T3 liga-se muito mais rapidamente e com maior afinidade que T4, razão pela qual T3 é de ação mais rápida e biologicamente mais ativo que T4. Por consequência, a atividade biológica e o efeito metabólico dos hormônios tireoidianos são determinados, em grande parte, pela concentração intracelular de T3. DOENÇAS DA TIREOIDE Os hormônios tireoidianos são essenciais para o crescimento e o desenvolvimento normais do feto. Durante a gravidez, tanto T3 quanto T4 atravessam a barreira placentária e são de importância crítica nos estágios iniciais de desenvolvimento do cérebro fetal. Além disso, a glândula tireoide fetal começa a funcionar com 14 semanas de gestação e também contribui com hormônios tireoidianos adicionais. A deficiência de hormônio tireoidiano durante o desenvolvimento fetal resulta em dano irreversível ao sistema nervoso central (SNC), causando redução do número de neurônios, mielinização defeituosa e incapacidade mental. Se a deficiência tireoidiana materna estiver presente antes do desenvolvimento da glândula tireoide fetal, a deficiência mental será grave. O sintoma mais comum de doença da tireoide é o bócio, um aumento da glândula tireoide, condição que pode indicar hipotireoidismo ou hipertireoidismo. O hipotireoidismo pode ser causado por um aporte de iodo insuficiente na dieta (bócio endêmico) ou por uma tireoidite autoimune denominada tireoidite de Hashimoto. A tireoidite de Hashimoto caracteriza-se pela existência de anticorpos anormais dirigidos contra a tiroperoxidase (TPO). Os baixos níveis de hormônios tireoidianos circulantes estimulam a liberação de quantidades excessivas de TSH, causando hipertrofia da tireoide por meio da síntese de grande quantidade de TGB. No hipertireoidismo (doença de Graves) ocorre liberação de quantidades excessivas de hormônios tireoidianos na circulação. Os indivíduos com doença de Graves apresentam níveis detectáveis de anticorpos anormais que se ligam aos receptores de TSH nas células foliculares, estimulando a endocitose de mais TGB levando, dessa forma, à secreção aumentada de hormônios tireoidianos. Com essa estimulação, a glândula tireoide sofre hipertrofia, e o hormônio tireoidiano é secretado em taxas anormalmente altas, causando aumento do metabolismo. A maioria das manifestações clínicas está associada a um aumento da taxa metabólica incluindo perda de peso, sudorese excessiva, taquicardia e nervosismo. O tratamento da doença de Graves consiste em cirurgia para remoção da glândula tireoide ou em radioterapia por meio da ingestão de iodo radioativo (I- 131), que destrói a maior parte das células foliculares ativas. PARATIREOIDE As glândulas paratireoides são pequenas glândulas endócrinas intimamente associadas à tireoide. São ovoides, com alguns milímetros de diâmetro, e estão dispostas em dois pares, constituindo as glândulas paratireoides superiores 13

e inferiores e estão localizadas na cápsula de tecido conjuntivo da glândula tireoide (Figura 09). No entanto, o número e a sua localização podem variar. Entre 2 a 10% dos indivíduos, glândulas adicionais estão associadas ao timo. Do ponto de vista estrutural, cada glândula paratireoide é circundada por uma fina cápsula de tecido conjuntivo, que a separa da glândula tireoide. Os septos estendem-se da cápsula até dentro da glândula, dividindo-a em lóbulos mal definidos e separando os cordões de células densamente organizados. O tecido conjuntivo é mais evidente no adulto, com desenvolvimento de adipócitos que aumentam com a idade e que, por fim, passam a constituir até 60 a 70% da massa glandular. Como é típico das células endócrinas, é observada uma rica rede de capilares sanguíneos fenestrados que circundam o parênquima das glândulas paratireoides. As glândulas paratireoides desenvolvem-se a partir das células endodérmicas derivadas do terceiro e quarto par de bolsas faríngeas. Embriologicamente, as glândulas paratireoides inferiores (e o timo) originam-se do terceiro par de bolsas faríngeas. As glândulas paratireoides superiores e as células parafoliculares da glândula tireoide derivam do quarto par de bolsas faríngeas. Inicialmente, as glândulas paratireoides inferiores, que derivam da terceira bolsa faríngea localizada superiormente, descem com o timo. Em uma etapa posterior, as glândulas paratireoides inferiores separam-se do timo e localizam-se abaixo das glândulas paratireoides superiores. A ausência de separação dessas estruturas resulta na associação atípica das glândulas paratireoides ao timo no adulto. As células principais diferenciam-se durante o desenvolvimento embrionário e são funcionalmente ativas na regulação da concentração de cálcio no feto. As células oxífilas diferenciam-se mais tardiamente, na puberdade. As células principais, que são as células parenquimatosas mais numerosas das paratireoides, são responsáveis pela síntese, armazenamento e pela secreção de grandes quantidades de paratormônio (PTH). Trata-se de pequenas células com um núcleo de localização central. O citoplasma é ligeiramente acidofílico com pequenas vesículas densas e limitadas por membrana onde ocorre o armazenamento do PTH. As células principais podem se proliferar quando cronicamente estimuladas por alterações nos níveis sanguíneos de cálcio. As células oxífilas constituem uma população menos numerosa das células parenquimatosas e não apresentam papel secretor conhecido. São células mais arredondadas, consideravelmente maiores que as células principais e apresentam citoplasma de coloração distintamente mais claro em comparação ao citoplasma das células principais. As glândulas paratireoides funcionam na regulação dos níveis de cálcio e de fosfato do sangue. O paratormônio (PTH) é essencial para a vida. Por conseguinte, é preciso ter cuidado durante a tireoidectomia, de modo a preservar algum tecido paratireoidiano funcionante. Se as glândulas forem totalmente removidas, ocorrerá morte, visto que os músculos, incluindo os músculos laríngeos e outros músculos respiratórios, entram em contração tetânica à medida que o nível sanguíneo de cálcio cai. O PTH é um peptídio linear de 84 aminoácidos. A liberação de PTH provoca elevação do nível de cálcio no sangue e, simultaneamente, reduz a concentração sérica de fosfato. A secreção de PTH é regulada pelo nível sérico de cálcio por meio de um sistema de feedback negativo. Quando os sensores de cálcio das paratireoides nas células principais detectam baixos níveis séricos de cálcio, eles estimulam a secreção de PTH, enquanto a existência de níveis séricos elevados de cálcio inibe a sua secreção. O PTH atua em diversos locais como nos ossos, rins e intestino. Surpreendentemente, os osteoclastos, células que reabsorvem o tecido ósseo, não apresentam receptores de PTH. Na realidade, os osteoclastos são indiretamente ativados pelo mecanismo de sinalização RANK-RANK-L dos osteoblastos (Figura 12). No entanto, essa via pode ser bloqueada pela osteoprotegerina (OPG) também produzida pelos osteoblastos. A OPG atua como um bloqueador de RANKL sendo, por isso, um potente inibidor da formação de osteoclastos. Todas as substâncias que promovem a remodelação óssea pela diferenciação dos osteoclastos atuam por meio do sistema OPG/RANKL na medula óssea. Tanto a OPG quanto o RANKL são detectados na forma livre no sangue, e suas concentrações podem ser medidas para fins diagnósticos e para monitorar a terapia de muitas doenças ósseas. A exposição contínua e prolongada de PTH aumenta a produção local de RANKL pelos osteoblastos e diminui a secreção de osteoprotegerina (OPG). Essas alterações estimulam, em seguida, a diferenciação dos osteoclastos, o que leva a um aumento da reabsorção óssea e liberação de cálcio e de fosfato no plasma sanguíneo. Interessantemente, a exposição intermitente e breve ao PTH aumenta a massa óssea. Esse efeito anabólico de aumento da massa óssea por doses intermitentes de PTH pode ser utilizado no tratamento da osteoporose. A excreção renal de cálcio é diminuída pelo PTH através da estimulação da reabsorção tubular de cálcio. A excreção urinária de fosfato é aumentada pelo PTH, reduzindo, assim, a concentração de fosfato no sangue e nos líquidos extracelulares. A conversão nos rins dos precursores da vitamina D na sua forma ativa (vitamina D3) é estimulada pelo PTH. 14

A absorção intestinal de cálcio também é aumentada sob a influência do PTH. No entanto, a vitamina D3 exerce maior efeito que o PTH sobre a absorção intestinal de cálcio. O PTH e a calcitonina apresentam efeitos contrários em relação à regulação dos níveis sanguíneos de cálcio. Embora o PTH aumente os níveis sanguíneos de cálcio, a elevação máxima após a sua liberação é alcançada somente depois de várias horas. O PTH parece ter uma ação homeostática bastante lenta e a longo prazo. No entanto, a calcitonina diminui rapidamente os níveis sanguíneos de cálcio, e o seu efeito máximo é observado em cerca de 1 hora apresentando uma ação homeostática aguda e rápida. Figura 12. Os osteoclastos são derivados da fusão de células progenitoras de granulócitos/monócitos (GMP, CFU-GM), que se originam de células progenitoras mieloides multipotentes comuns (CMP, CFU-GEMM). Os osteoclastos, células que reabsorvem o tecido ósseo, não apresentam receptores de PTH, mas são indiretamente ativados pelo mecanismo de sinalização RANK-RANK-L dos osteoblastos. A exposição contínua e prolongada de PTH aumenta a produção local de RANKL nos osteoblastos e diminui a secreção de osteoprotegerina (OPG). Essas alterações estimulam, em seguida, a diferenciação dos osteoclastos, o que leva a um aumento da reabsorção óssea e liberação de cálcio e de fosfatos no líquido extracelular. SUPRARRENAIS As glândulas suprarrenais (adrenais) são órgãos pares localizados no espaço retroperitoneal da cavidade abdominal. A glândula direita é achatada e triangular, enquanto a glândula esquerda tem formato semilunar. Ambas estão inseridas na gordura perirrenal, nos lobos superiores dos rins (Figura 13). As glândulas suprarrenais secretam hormônios esteroides e catecolaminas e são recobertas por uma cápsula espessa de tecido conjuntivo, a partir da qual trabéculas se estendem até o parênquima, transportando vasos sanguíneos e nervos. O tecido parenquimatoso secretor é organizado em duas regiões distintas: (1) córtex e (2) medula (Figura 14). O córtex é a porção secretora de esteroides e situa-se abaixo da cápsula constituindo quase 90% da glândula. A medula é a porção secretora de catecolaminas e situa-se abaixo do córtex formando o centro da glândula. As células parenquimatosas do córtex e da medula são de origem embriológica diferente. Embriologicamente, as células corticais originam-se do mesoderma, enquanto a medula se origina da neuroectoderma (células da crista neural) que migra para a glândula em desenvolvimento. Apesar de serem embriologicamente distintas, as duas partes da glândula suprarrenal estão funcionalmente relacionadas, como veremos mais adiante. As células parenquimatosas do córtex da suprarrenal são controladas, em parte, pela adeno-hipófise através da liberação do hormônio corticotropina (ACTH). 15

Figura 13. Este esquema mostra a localização da glândula suprarrenal esquerda no polo superior do rim esquerdo. A gordura perirrenal foi removida nesta imagem para mostrar o suprimento sanguíneo do órgão. Observe que a glândula suprarrenal é suprida por três artérias. A artéria suprarrenal média origina-se diretamente da aorta, enquanto as artérias suprarrenais superior e inferior originam-se das artérias frênica inferior e renal esquerda, respectivamente. O sangue drena para a veia suprarrenal que, no lado esquerdo, desemboca na veia renal esquerda e, no lado direito, desemboca diretamente na veia cava inferior. Figura 14: Esta fotomicrografia (40X) da suprarrenal corada com HE mostra o córtex em ambas as superfícies e uma região central contendo a medula. Dentro da medula, são observados perfis das veias adrenomedulares. SUPRIMENTO SANGUÍNEO Cada glândula suprarrenal é suprida com sangue pelas artérias suprarrenais superior, média e inferior e drenada pelas veias suprarrenais (Figura 13). No lado esquerdo, a veia suprarrenal drena na veia renal, ao passo que, do lado direito, a veia suprarrenal drena diretamente na veia cava inferior. As artérias suprarrenais ramificam-se antes de entrar na cápsula, produzindo numerosas artérias menores que penetram na cápsula denominadas ramos capsulares da artéria suprarrenal. Na cápsula, essas artérias dão origem a um sistema de capilares fenestrados que consiste em dois tipos de capilares: (1) capilares corticais e (2) capilares medulares (Figura 15). Os capilares corticais suprem o córtex e, em seguida, drenam nos capilares medulares. No entanto, as arteríolas medulares se ramificam dos ramos capsulares, 16

atravessam diretamente o córtex transportando sangue arterial para os capilares medulares. Portanto, a medula apresenta um duplo suprimento sanguíneo: (1) sangue venoso proveniente dos capilares corticais que já supriram o córtex e (2) sangue arterial proveniente das arteríolas medulares. As vênulas que se originam dos capilares medulares drenam nas pequenas veias adrenomedulares que se unem para formar a grande veia adrenomedular central, que, em seguida, drena diretamente na veia cava inferior do lado direito e na veia renal do lado esquerdo (Figura 13). Nos humanos, as veias adrenomedulares são incomuns, visto que elas apresentam uma túnica média contendo feixes de fibras musculares lisas de orientação longitudinal. A contração sincronizada dos feixes longitudinais de músculo liso ao longo das veias adrenomedulares provoca redução no volume da glândula suprarrenal. Essa diminuição de volume proporciona a saída de hormônios da medula da suprarrenal para a circulação, uma ação comparável a espremer uma esponja molhada. Figura 15. As artérias suprarrenais ramificam-se antes de entrar na cápsula, produzindo numerosas artérias menores que penetram na cápsula que são os ramos capsulares da artéria suprarrenal. Na cápsula, essas artérias dão origem a um sistema de capilares fenestrados que consiste em dois tipos de capilares: (1) capilares corticais e (2) capilares medulares (Figura 15). Os capilares corticais suprem o córtex e, em seguida, drenam nos capilares medulares. No entanto, algumas arteríolas que se ramificam dos ramos capsulares atravessam diretamente o córtex transportando sangue arterial para os capilares medulares. Portanto, a medula apresenta um duplo suprimento sanguíneo: (1) sangue venoso proveniente dos capilares sinusoidais corticais que já supriram o córtex e (2) sangue arterial proveniente das arteríolas medulares. 17

REGIÃO MEDULAR A medula da glândula suprarrenal é composta por células parenquimatosas denominadas células cromafins, tecido conjuntivo, numerosos capilares sanguíneos fenestrados e nervos. As células cromafins são, de fato, neurônios modificados. Numerosas fibras nervosas simpáticas pré-ganglionares mielinizadas inervam diretamente as células cromafins da medula. Quando impulsos nervosos transportados pelas fibras simpáticas pré-ganglionares provocam liberação de acetilcolina (ACh) na região medular, as células cromafins são estimuladas a liberarem seus produtos secretores na corrente sanguínea, as catecolaminas epinefrina e norepinefrina. Por isso, as células cromafins são consideradas o equivalente a neurônios pós-ganglionares. No entanto, não possuem prolongamentos axônicos. Estudos experimentais revelaram que, quando células cromafins crescem em cultura, elas emitem prolongamentos semelhantes a axônios. Contudo, o crescimento axônico pode ser inibido pelos glicocorticoides, hormônios secretados pelo córtex da suprarrenal. Portanto, os hormônios do córtex da suprarrenal exercem controle sobre a morfologia das células cromafins e impedem que formem prolongamentos axônicos. Desse modo, as células cromafins assemelham-se muito mais a células endócrinas típicas, uma vez que seus produtos secretores entram na corrente sanguínea por meio dos capilares fenestrados. As células cromafins possuem numerosas vesículas secretoras, e por coloração histológica foi possível demonstrar que as catecolaminas, epinefrina e norepinefrina, são secretadas por tipos de celulares diferentes. A microscopia eletrônica também revelou a existência de duas populações de células cromafins, que se distinguem pela natureza de suas vesículas envolvidas por membrana: (1) uma população de células que secretam norepinefrina contém apenas grandes vesículas e (2) outra população de células que secretam epinefrina contém vesículas menores e mais homogêneas. A exocitose das vesículas secretoras é desencadeada pela liberação de acetilcolina dos axônios simpáticos pré-ganglionares que fazem sinapse com cada célula cromafim. As catecolaminas, assim como a divisão simpática do SNA, preparam o corpo para a resposta de “luta ou fuga”. A súbita liberação de catecolaminas estabelece condições para o uso máximo de energia e, portanto, para o esforço físico máximo. Tanto a epinefrina quanto a norepinefrina estimulam a glicogenólise (liberação de glicose na corrente sanguínea) e a mobilização dos ácidos graxos livres do tecido adiposo. A liberação de catecolaminas também provoca elevação da pressão arterial, dilatação dos vasos sanguíneos coronários, vasodilatação dos vasos que suprem os músculos esqueléticos, vasoconstrição dos vasos que transportam o sangue para a pele e o intestino, aumento da frequência e débito cardíacos e aumento na frequência e profundidade da respiração. REGIÃO CORTICAL O córtex da suprarrenal é dividido em três zonas, de acordo com o arranjo de suas células: (1) a zona glomerulosa, a zona externa mais delgada que constitui até 15% do volume cortical, (2) a zona fasciculada, a zona média espessa que constitui quase 80% do volume do córtex e (3) a zona reticulada, a zona interna que representa entre 5 a 7% do volume do córtex, mas é mais espessa que a zona glomerulosa, em virtude de sua localização mais central (Figura 14). Zona Glomerulosa As células da zona glomerulosa estão dispostas em agrupamentos ovoides estreitamente acondicionados em colunas recurvadas, circundados por uma rede rica de capilares fenestrados. Seus núcleos esféricos apresentam coloração densa e no citoplasma são observadas gotículas lipídicas esparsas. As células da zona glomerulosa secretam o principal mineralocorticoide, denominado aldosterona, um composto que funciona na regulação da homeostasia do sódio e do potássio e no equilíbrio hídrico. A aldosterona atua sobre as células dos túbulos distais do néfron, na mucosa gástrica e nas glândulas salivares e sudoríparas, estimulando a reabsorção de sódio nesses locais, bem como a excreção de potássio pelos rins. A aldosterona é produzida a partir do colesterol por uma série de reações enzimáticas controladas pela angiotensina II (como vimos no capítulo do sistema urinário). A zona glomerulosa está sob o controle do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). As células justaglomerulares nos rins liberam renina, em resposta a uma diminuição da pressão arterial ou a um baixo nível sanguíneo de sódio. A renina circulante catalisa a conversão do angiotensinogênio plasmático em angiotensina I, que, por sua vez, é convertida no pulmão pela enzima conversora de angiotensina (ECA) em angiotensina II. Em seguida, a angiotensina II estimula as células da zona glomerulosa a produzir e a secretar aldosterona. À medida que a pressão arterial, a concentração de sódio e o volume sanguíneo aumentam em resposta à aldosterona, a liberação de renina pelas células justaglomerulares é inibida. Os fármacos que inibem a ECA nos pulmões são efetivos no tratamento da hipertensão essencial crônica. O aumento da concentração de potássio sanguíneo também é um fator que estimula a liberação de aldosterona pela zona glomerulosa. 18

Zona Fasciculada As células da zona fasciculada são grandes e poliédricas e estão dispostas em longos cordões retilíneos, com espessura de uma ou duas células, entremeados por capilares fenestrados. As células da zona fasciculada apresentam um núcleo esférico de coloração clara. O citoplasma parece estar vacuolizado nos cortes histológicos de rotina pois as gotículas de lipídios armazenadas são removidas pela técnica histológica, razão pela qual essas células são denominadas espongiócitos. As gotículas lipídicas contêm principalmente moléculas de colesterol que são os precursores dos hormônios esteroides secretados por essas células. A principal secreção da zona fasciculada consiste em glicocorticoides, que são assim denominados em virtude de seu papel na regulação da gliconeogênese (síntese de glicose) e da glicogênese (polimerização do glicogênio). Um dos principais glicocorticoides secretados pela zona fasciculada, o cortisol, atua sobre muitas células e tecidos diferentes, em geral, aumentando a concentração de glicose no sangue. No fígado, o cortisol estimula a conversão dos aminoácidos em glicose (gliconeogênese), estimula a polimerização da glicose em glicogênio (glicogênese). A gliconeogênese é importante durante períodos de jejum, uma vez que o cérebro só pode utilizar glicose como fonte de energia e não é capaz de armazenar glicogênio. O cortisol inibe a absorção e utilização de glicose em muitos tecidos, mas não no cérebro, poupando a glicose para uso por esse órgão. O cortisol também estimula a degradação de proteínas em muitos tecidos, especialmente nos músculos esqueléticos. Ao decompor uma parte das proteínas musculares em aminoácidos, o cortisol aumenta a concentração de aminoácidos no sangue. Esses aminoácidos ficam então disponíveis para a gliconeogênese hepática ou para reparar tecidos lesionados. O cortisol facilita a lipólise, a quebra de estoque de gordura do tecido adiposo, liberando assim ácidos graxos livres no sangue que podem ser utilizados como combustível alternativo para tecidos que podem utilizar essa fonte de energia em vez da glicose, reservando, assim, a glicose para o cérebro. O cortisol também deprime as respostas imune e inflamatória e, em consequência dessa última, inibe a cicatrização das feridas. A hidrocortisona, uma forma sintética do cortisol, é usada no tratamento de alergias e inflamação. A hidrocortisona deprime a resposta inflamatória ao suprimir a produção de interleucinas 1 (IL-1) e de IL-2 pelos linfócitos e macrófagos. Os glicocorticoides também estimulam a destruição dos linfócitos nos linfonodos e inibem a mitose nos linfoblastos transformados. O ACTH regula a secreção da zona fasciculada. A secreção e a produção de cortisol pela zona fasciculada estão sob controle do sistema CRH-ACTH por feedback negativo. O cortisol circulante atua diretamente sobre a hipófise, no entanto, ele exerce mais comumente o seu controle sobre os neurônios no núcleo arqueado do hipotálamo, inibindo a liberação de CRH na circulação. Zona Reticulada As células da zona reticulada são notadamente menores que as da zona fasciculada, e seus núcleos exibem coloração mais intensa. Essas células estão dispostas em cordões anastomosados, separados por capilares fenestrados. As células apresentam um número relativamente pequeno de gotículas lipídicas, mas exibem também características de células secretoras de esteroides. A principal secreção da zona reticulada consiste em androgênios, principalmente desidroepiandrosterona (DHEA), sulfato de desidroepiandrosterona (DHEAS) e androstenediona. A DHEA e o DHEAS são menos potentes que os androgênios produzidos pelos testículos, mas exercem efeito sobre o desenvolvimento das características sexuais secundárias. Nos homens, os androgênios suprarrenais têm importância insignificante, visto que a testosterona produzida pelos testículos é um androgênio muito mais potente. No entanto, nas mulheres, os androgênios suprarrenais estimulam o crescimento dos pelos axilares e púbicos durante a puberdade. PINEAL A glândula pineal é uma glândula endócrina cujas secreções são influenciadas pelos períodos de claridade e escuridão ao longo do dia. Ela é uma projeção do teto do diencéfalo a partir da linha mediana, de formato cônica, dentro do terceiro ventrículo e envolvida pela piamáter, que forma uma cápsula da qual se estendem septos, dividindo-a em lóbulos incompletos. Os vasos sanguíneos entram na glândula através dos septos de piamáter. As células da glândula pineal são de dois tipos: (1) pinealócitos e (2) células intersticiais. 19

PINEALÓCITOS Os pinealócitos (Figura 16) são as células parenquimatosas responsáveis pela secreção de melatonina, cujos núcleos esféricos e com um único nucléolo se coram fracamente pela hematoxilina. A melatonina, sintetizada a partir do aminoácido triptofano, é liberada durante a noite e é uma substância promotora de sono. A produção de melatonina está diretamente ligada à presença da luz. Quando a luz incide na retina, o nervo óptico e as demais conexões neuronais levam impulsos nervosos até a glândula pineal provocando a inibição da produção de melatonina. Durante a noite, com a redução da incidência de luz na retina, ocorre aumento da produção de melatonina. A glândula tem seu ponto alto de desenvolvimento na puberdade, quando é máxima a produção de melatonina. A partir daí a glândula sofre um processo de calcificação progressiva cujas partículas de cálcio depositadas em anéis concêntricos receberam o nome de corpos arenosos ou “areia cerebral” (Figura 16). Portanto, os níveis de melatonina diminuem a partir da puberdade atingindo uma redução de 90% aos 70 anos de idade. A melatonina pode atuar também na proteção do sistema nervoso central pois possui capacidade de reconhecer e de eliminar radicais livres que são produzidos durante o estresse oxidativo. Essa ação é de fundamental importância na proteção dos neurônios contra as lesões desses radicais livres. O cérebro é muito mais suscetível à ação dos radicais livres que qualquer outra parte do nosso organismo e na medida em que os níveis de melatonina vão decrescendo pode haver um concomitante declínio da função cerebral. CÉLULAS INTERSTICIAIS As células intersticiais (Figura 16) são consideradas como células da neuróglia semelhantes a astrócitos e estão dispersas por entre os pinealócitos. Estas células têm núcleos alongados e intensamente corados e seus prolongamentos formam um arcabouço estrutural para a glândula. Figura 16. Essa fotomicrografia da glândula pineal corada com HE humana mostra as concreções denominadas areia cerebral (AC) ou corpos arenosos. Os pinealócitos (PI) representam a maioria das células observadas e as células intersticiais (CI) semelhantes aos astrócitos formam o outro tipo celular dessa glândula (400 X). PÂNCREAS ENDÓCRINO O pâncreas endócrino é composto por agregados esféricos de células, conhecidos como ilhotas de Langerhans, que se encontram espalhadas em meio aos ácinos pancreáticos. Cada ilhota de Langerhans é um conglomerado esférico ricamente vascularizado de aproximadamente 3.000 células. As ilhotas de Langerhans (Figura 17), em número aproximadamente de 1 a 2 milhões, distribuídas por todo o pâncreas humano, constituem o parênquima endócrino da glândula. Um número um pouco maior de ilhotas está localizado na cauda, em comparação com as demais regiões. 20

Figura 17. Essa fotomicrografia do pâncreas humano mostra a grande quantidade de ácinos serosos (AS) que representam a parte exócrina e três ilhotas de Langerhans (IL) que representam a parte endócrina. A diferença histológica entre as partes exócrina e endócrina do pâncreas está muito evidente nessa fotomicrografia porque uma ilhota é muito maior do que um ácino individual, embora a os ácinos, com um todo, represente aproximadamente 98% do pâncreas (100 X). CÉLULAS SECRETORAS E HORMÔNIOS Cinco tipos de células compõem o parênquima de cada ilhota de Langerhans: (1) células beta (β), (2) células alfa (α), (3) células delta (δ e δ1), células G, células PP e células épsilon (ε). Essas células não podem ser diferenciadas umas das outras ao exame histológico de rotina, mas procedimentos imunocitoquímicos permitem que sejam reconhecidas. De outra forma, as células não exibem quaisquer aspectos morfológicos, mas se assemelham a células especializadas na síntese de proteínas. Os aspectos característicos, as localizações e os hormônios sintetizados por essas células e suas ações estão listados no quadro abaixo. Célula Hormônio Quantidade Localização Ação Espalhadas pelas ilhotas Diminui os níveis sanguíneos de glicose. Inibe o Célula β Insulina 70 (mais concentradas no esvaziamento gástrico e a liberação de glucagon pelas centro) células α. Célula α Glucagon 20 Periferia das ilhotas Aumenta os níveis sanguíneos de glicose. Célula δ Somatostatina 5 Espalhadas pelas Parácrina: inibe a liberação de hormônios do pâncreas 2 ilhotas endócrino e enzimas do pâncreas exócrino. Célula δ1 Peptídeo 1 Endócrina: reduz as contrações da musculatura lisa do intestinal Espalhadas pelas trato alimentar e da vesícula biliar. vasoativo (VIP) ilhotas Induz a glicogenólise, estimula a secreção de água e bicarbonato no suco pancreático e biliar, inibe a secreção Célula G Gastrina Espalhadas pelas de ácido gástrico e inibe a absorção a partir do lúmen ilhotas intestinal. Estimula a produção de ácido clorídrico pelas células parietais do estômago. Célula PP Polipeptídeo 1 Espalhadas pelas Inibe as secreções do pâncreas exócrino. pancreático ilhotas Célula ɛ Grelina 1 Espalhadas pelas Induz a sensação de fome. ilhotas 21

Os dois hormônios produzidos em maior quantidade pelo pâncreas endócrino, insulina e glucagon, atuam diminuindo e aumentando os níveis sanguíneos de glicose, respectivamente. A insulina é liberada pelas células β (beta) em resposta aos níveis sanguíneos de glicose aumentados, após o consumo de uma refeição rica em carboidratos. A insulina liberada se liga a receptores de insulina na superfície celular de muitas células, especialmente células musculares esqueléticas, hepatócitos e células adiposas. As membranas plasmáticas dessas células também possuem proteínas transportadoras de glicose, o transportador de glicose do tipo 4 (GLUT-4), as quais são ativadas pela insulina para captar a glicose, diminuindo, assim, os níveis sanguíneos de glicose. É interessante que vesículas ricas em GLUT-4, sejam adicionadas à membrana plasmática durante a estimulação pela insulina e devolvidas ao meio intracelular quando os níveis de insulina são reduzidos. A liberação de insulina é induzida pelos seguintes fatores: (1) níveis sanguíneos elevados de glicose, (2) níveis sanguíneos elevados de ácidos graxos, (3) cortisol e hormônio de crescimento (hGH), (4) hormônios liberados por células enteroendócrinas do trato gastrintestinal (secretina, colecistoquinina e gastrina), (5) obesidade e (6) resistência à insulina. A liberação de insulina é inibida pelos seguintes fatores: (1) níveis sanguíneos reduzidos de glicose, (2) leptina, (3) somatostatina e (4) jejum. O glucagon, um hormônio peptídico produzido pelas células α (alfa), é liberado em resposta a baixos níveis sanguíneos de glicose e também pelo consumo de uma refeição com baixo índice de carboidratos e alto índice de proteínas. O glucagon atua principalmente nos hepatócitos, fazendo com que essas células ativem uma cascata de enzimas que finalmente leva à ativação de enzimas glicogenolíticas que clivam o glicogênio produzindo moléculas de glicose que são liberadas na corrente sanguínea e, portanto, aumentando os níveis glicêmicos. Após a depleção dos depósitos intracelulares de glicogênio, o glucagon também ativa a lipase sensível a hormônio do tecido adiposo, que fragmenta as gorduras armazenadas em ácidos graxos que entram no fígado sofrendo gliconeogênese (síntese de glicose a partir de fontes não glicídicas). A somatostatina, produzida por um dos dois tipos de células δ (delta) tem efeitos tanto parácrinos como endócrinos. Os efeitos parácrinos desse hormônio promovem a inibição da liberação dos hormônios pelas células α e células β. Seus efeitos endócrinos atuam sobre as células musculares lisas do trato alimentar e da vesícula biliar, reduzindo a motilidade desses órgãos. A somatostatina é liberada em resposta aos níveis sanguíneos aumentados de glicose, aminoácidos ou quilomícrons que ocorrem após uma refeição. A somatostatina também inibe a liberação de enzimas sintetizadas pelas células acinosas do pâncreas e reduz a produção de ácido clorídrico (HCl) pelas células parietais do estômago. O peptídeo intestinal vasoativo (VIP) é produzido pelas células δ1. Esse hormônio induz a glicogenólise e a hiperglicemia, regulando a motilidade intestinal e o tônus das células musculares lisas da parede do trato digestório. A gastrina, liberada pelas células G, estimula a liberação do HCl pelo estômago, a motilidade e o esvaziamento gástricos. O polipeptídeo pancreático, um hormônio produzido pelas células PP, inibe as secreções exócrinas do pâncreas e a liberação de bile pela vesícula biliar. Também estimula a liberação de enzimas pelas células principais do estômago, enquanto deprime a liberação de HCl pelas células parietais do estômago. A grelina, produzida pelas células ɛ (épsilon), induz a sensação de fome. VASCULARIZAÇÃO O suprimento sanguíneo arterial para o parênquima exócrino é separado do suprimento sanguíneo para o parênquima endócrino. Entretanto, a drenagem venosa é projetada de modo que o sangue venoso drenado das ilhotas de Langerhans seja direcionado diretamente para o pâncreas exócrino. Desse modo, as células exócrinas têm acesso direto ao sangue para o qual as células endócrinas das ilhotas de Langerhans liberaram seus hormônios. Consequentemente, hormônios como a somatostatina, liberada pelas células δ das ilhotas de Langerhans, podem controlar a função secretora do pâncreas exócrino. 22