Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica

LINA PAOLA CASTRO CASTILLO Y COLS. HISTOPLASMOSIS CUTÁNEA PRIMARIA El tratamiento antimicótico sistémico depende de si la lombia, por concedernos el aval para el acceso a los datos infección es potencialmente mortal y meníngea (severa), de la historia clínica del paciente, además del uso de las en donde en general se usa anfotericina b, o si la infección fotografías endoscópicas, dándonos la posibilidad de ser no es potencialmente mortal se usa fluconazol o itracona- parte de esta investigación. Asimismo, a cada miembro zol (infección leve a moderada).2 del grupo de trabajo por la dedicación y apoyo que ofre- cieron en la revisión. Se prefieren las preparaciones lipídicas de anfoterici- na b por su menor toxicidad. Además, se han observado BIBLIOGRAFÍA respuestas mas rápidas al tratamiento y mejoría de la so-    1. Contreras K, García P, Pinto J, Rodríguez P, González C y Vargas Bro- brevivencia con anfotericina b liposomal cuando se com- para con anfotericina deoxicolato en pacientes con vih e chero MJ, Histoplasmosis diseminada y síndrome hemofagocítico en histoplasmosis diseminada.14 trasplante renal, Rev Colomb Nefrol 2017; 4:93-8.    2. Wolff K, Johnson R y Saavedra A, Fitzpatrick. Atlas de dermatología clínica, Las dosis de anfotericina b dependen de su prepara- 7ª ed., México, McGraw-Hill Educación, 2014. ción: anfotericina b liposomal: 3 mg/kg/día iv; anfoteri-    3. Saheki MN, Oliveira A, Matos M, Conceicao Silva F, Wanke B y Lazera cina b complejo lipídico: 5 mg/kg/día iv; y anfotericina b M, Histoplasmose cutânea primaria: relato de caso em paciente inmu- deoxicolato: 0.7: 1 mg/kg/día iv.14 nocompetente e revisão de literatura, Rev Soc Brasileira Méd Tropical 2008; 41(6):680-2. Los pacientes responden a la anfotericina b a los pocos    4. Tobón AM, Agudelo CA y Rosero DS, Disseminated histoplasmosis días de tratamiento, luego se puede cambiar a itraconazol a comparative study between patients with acquired immunodefi- para terminar la terapia. El itraconazol se administra con ciency syndrome and non-human immunodeficiency virus infected una dosis de carga de 200 mg tres veces al día durante tres individuals, Am J Trop Med Hyg 2005; 73:576-82. días, seguido de 200 mg cada 12 horas o cada día por seis    5. Bonifaz A, Histoplasmosis. En Micología médica básica, 2ª ed., México, a 12 semanas. El fluconazol se usa ocasionalmente debido a Mendes Editores, 2002, pp. 257-73. su menor tasa de efectividad y alto riesgo de recaídas.15    6. Pérez Molina A, Gala González A, Rodríguez Barreras M, Capó de Paz V, Collazo Caballero S y Fernández Andreu C, Histoplasmosis con No obstante, en pacientes con infección por vih sin re- manifestaciones cutáneas en pacientes vih/sida, Rev Cubana Med Trop constitución inmunitaria se usa profilaxis secundaria con 2007; 59(2):124. itraconazol en dosis de 200 mg/día o fluconazol 400 mg/día.2    7. Sánchez L, Galarza C y Cortez F, Infecciones micóticas sistémicas o profundas: histoplasmosis, Dermatol Perú 2010; 20(1):7. Conclusiones    8. Orozco Topete R y Reyes E, Histoplasmosis cutánea en nueve pacien- La histoplasmosis cutánea primaria es una enfermedad tes con sida, Rev Invest Clin 1998; 130:614-22. extremadamente rara, se presenta en pacientes con ocu-    9. Bonifaz A, Histoplasmosis, en Micología médica básica, 5ª ed., México, paciones específicas como mineros, ingenieros, granjeros, McGraw-Hill, 2010, p. 241. arqueólogos, recolectores de guano, antropólogos, geólo- 10. Arenas R, Histoplasmosis, en Micología médica ilustrada, 5ª ed., México, gos y obreros; quienes en su examen físico presentan una McGraw-Hill Interamericana, 2008; 190:192. lesión única dermatológica de aspecto inespecífico. Las 11. Hage CA, Davis TE, Fuller D, Egan L, Witt JR 3rd, Wheat LJ y Knox KS, lesiones de la histoplasmosis cutánea primaria usualmen- Diagnosis of histoplasmosis by antigen detection in bal fluid, Chest te son omitidas por su polimorfismo y curso benigno. En 2010; 137(3):623. la literatura existen pocos reportes de casos, por lo que 12. Hage CA, Ribes JA, Wengenack NL, Baddour LM, Assi M, McKinsey decidimos exponer este caso debido a que no se encon- DS, Hammoud K, Alapat D, Babady NE, Parker M, Fuller D, Noor A, traron informes en la literatura colombiana de un caso de Davis TE, Rodgers M, Connolly PA, El Haddad B y Wheat LJ, A multi- histoplasmosis cutánea primaria en una paciente ama center evaluation of tests for diagnosis of histoplasmosis, Clin Infect Dis de casa, sin ningún tipo de inmunosupresión y sin con- 2011;53(5):448-54. Epub: 2 de agosto de 2011. tacto con factores de riesgo para adquirir la enfermedad, 13. Wheat LJ, French ML y Wass JL, Sarcoidlike manifestations of histo- por lo que no sería común pensar en esta patología, sin plasmosis, Arch Intern Med 1989; 149(11):2421. embargo, las lesiones dermatológicas y la confirmación 14. Babady NE, Buckwalter SP, Hall L, Le Febre KM, Binnicker MJ y de presencia de blastoconidias de Histoplasma capsulatum Wengenack NL, Detection of blastomyces dermatitidis and His- en la biopsia de piel permitieron confirmar el diagnóstico toplasma capsulatum from culture isolates and clinical specimens by y elegir el mejor tratamiento. use of real-time pcr, J Clin Microbiol 2011; 49(9):3204-8. Epub: 13 de julio de 2011. Agradecimientos 15. Johnson PC, Wheat LJ, Cloud GA, Goldman M, Lancaster D, Bam- Queremos mostrar nuestro agradecimiento al personal berger DM, Powderly WG, Hafner R, Kauffman CA y Dismukes WE, del Hospital Santa Clara de la ciudad de Bogotá, Co- U.S. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group, Safety and efficacy of liposomal amphotericin b com- pared with conventional amphotericin b for induction therapy of histoplasmosis in patients with aids, Ann Intern Med 2002; 137(2):105. 16. Wheat LJ, Freifeld AG, Kleiman MB, Baddley JW, McKinsey DS, Loyd JE y Kauffman CA, Infectious Diseases Society of America, Clinical practice guidelines for the management of patients with histoplasmo- sis: 2007 update by the Infectious Diseases Society of America, Clin Infect Dis 2007; 45(7):807. Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica DCMQ 285

CASOS CLÍNICOS / TROPICALES 17. Marini M, Starck F, Parra SL, Remorino ML, Casas J y Finquelievich JL, 26. Rosenthal J, Brandt KD, Wheat LJ et al., Rheumatologic manifestations Histoplasmosis genital. Un caso de difícil diagnóstico, Act Terap Derma- of histoplasmosis in the recent Indianapolis epidemic, Arthritis Rheum tol 2006; 29(3):184-7. 1983; 26:1065-70. 18. Medoff G, Sacco M, Maresca B et al., Irreversible block of the myce- 27. Kauffman CA, Treatment of the midwestern endemic mycoses, blas- lial to yeast phase transition of Histoplasma capsulatum, Science 1986; tomycosis and histoplasmosis, Curr Fungal Infect Rep 2017: 1-8. 231:476-9. 28. Rodríguez G, Motta A y Ordóñez N, Estudio histopatológico de 19 19. Magrini V y Goldman WE, Molecular mycology: a genetic toolbox for biopsias cutáneas de pacientes con sida e histoplasmosis diseminada, Histoplasma capsulatum, Trends Microbiol 2001; 9:541-6. Biomédica 2001; 21:107-15. 20. Gill D, Dean R, Virk J, Lyons M y Hess M, Unusual presentation of dis- 29. Carrasco-Zuber J, Navarrete-Dechent C, Bonifaz A, Fich F, Vial-Lete- seminated histoplasmosis, Am J Emerg Med 2017; 35:668e3-e4. lier V y Berroeta-Mauriziano D, Afectación cutánea en las micosis pro- fundas: una revisión de la literatura. Parte 2. Micosis sistémicas, Actas 21. Newman SL, Macrophages in host defense against Histoplasma capsula- Dermo-Sifiliográficas 2016; 107:816-22. tum, Trends Microbiol 1999; 7:67-71. 30. Alcántara Figueroa C y Sánchez Cerna V, Histoplasmosis del colon y 22. Gildea L, Morris RE y Newman SL, Histoplasma capsulatum yeasts are recto en un paciente de Perú, Rev Gastroenterol Peru 2016; 36:365-8. phagocytosed via very late antigen-5, killed, and processed for antigen presentation by human dendritic cells, J Immunol 2001; 166:1049-56. 31. Sacoor MF, Disseminated cutaneous histoplasmosis with laryngeal involvement in a setting of immune reconstitution inflammatory syn- 23. Baughman RP, Kim CK, Vinegar A et al., The pathogenesis of experi- drome, S Afr J hiv Med 2017; 18:a693. mental pulmonary histoplasmosis. Correlative studies of histopathol- ogy, bronchoalveolar lavage, and respiratory function, Am Rev Respir 32. Wheat Slama TG, Eitzen HE, Kohler RB, French ML y Biesecker JL, A Dis 1986; 134:771-6. large urban. Outbreak of histoplasmosis: clinical, features, Ann Intern Med 1981; 94(3):331. 24. Goodwin Jr RA, Shapiro JL, Thurman GH et al., Disseminated histo- plasmosis: clinical and pathologic correlations, Medicine (Baltimore) 33. Romo Erazo J, González Roldán A, Gutiérrez San Lucas V y Plaza 1980; 59:1-31. Vélez L, Histoplasmosis cutánea primaria en pacientes inmunocom- petentes. Reporte de 2 casos, Archivos Venezolanos de Farmacología y 25. Goodwin Jr RA y Des Prez RM, Histoplasmosis, Am Rev Respir Dis 1978; Terapéutica 2019; 38(2):19-21. 117:929-56. DCMQ Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 286

CASOS CLÍNICOS / ONCOLOGÍA DermatologíaCMQ2020;18(4):287-291 Linfoma cutáneo primario anaplásico de células t: reporte de caso Primary Cutaneous Anaplastic t Cell Lymphoma: A Case Report Ana San Juan Romero,1 Edgardo Gómez Torres,2 Judit Pérez Rendón3 y Rosalba Amaranta Setién Ramírez4 1 Residente de primer año de la especialidad de Medicina Interna, Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado (issste) 2 Dermatopatólogo, Hospital General, Secretaría de Salud del Estado de Querétaro 3 Dermatóloga, Hospital General, Secretaría de Salud del Estado de Querétaro 4 Dermatóloga, Hospital General, Secretaría de Salud del Estado de Querétaro RESUMEN ABSTRACT El linfoma cutáneo primario anaplásico de células grandes (lcp- Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma (pcalcl) cg) forma parte de los síndromes linfoproliferativos cd30+, junto along with lymphomatoid papulosis constitute the cd30+ lym- con la papulosis linfomatoide. Representan el segundo grupo más phoproliferative syndromes. These represent the second most frecuente de linfomas cutáneos de células t por detrás de la mi- frequent group of cutaneous t-cell lymphomas after mycosis cosis fungoide. Para un diagnóstico certero se debe diferenciar fungoides. Differentiation between pcalcl and other prolifera- de su homólogo sistémico de origen ganglionar y de otros proce- tions of lymphocytes that can present cd30+ cells, as well as its sos con proliferación de linfocitos cd30+. Clínicamente afecta a systemic counterpart of lymph node origin, is the key in obtain- pacientes de edad avanzada, en forma de un nódulo cutáneo con ing a precise diagnosis. Clinically it affects the elderly, ocurring tendencia a la ulceración. Actualmente se considera un linfoma as a cutaneous nodule with tendency to ulceration. It is cur- de bajo grado, con buen pronóstico y buena respuesta a trata- rently considered a low-grade lymphoma, with a good progno- mientos como la radioterapia local, la cirugía o la quimioterapia. sis and an adequate response to treatments such as local radia- Se ha observado de manera consistente que la prevalencia del tion, surgery or chemotherapy. The prevalence of cutaneous linfoma cutáneo de células t ha ido en aumento. Presentamos t-cell lymphoma has been consistently increasing. We present el caso de un paciente masculino de 74 años, con neoformación the case of a 74-year-old male with an ulcerated tumor located ulcerada localizada en el antebrazo derecho. El estudio histológi- in the right forearm. The histological and immunohistochemical co e inmunohistoquímico confirmó el diagnóstico de lcpcg. study confirmed pcalcl. Palabras clave: linfoma anaplásico de células t grandes cd30+, Keywords: anaplastic cd30+ large t cell lymphoma, primary cutane- linfoma cutáneo primario, informes de casos. ous lymphoma, case reports. LIntroducción Se deben diferenciar de otros procesos con proliferación os síndromes linfoproliferativos cd30+ son el segun- de linfocitos que pueden presentar células cd30+, neopla- do grupo más frecuente de linfomas cutáneos de cé- sias como la propia micosis fungoide o linfoma de Hodg- lulas t, por detrás de la micosis fungoide. En este grupo kin, e incluso infecciones o procesos inflamatorios, por lo se incluyen la papulosis linfomatoide y el linfoma anaplá- que dicha positividad se debe interpretar con cautela.1 sico de células grandes cd30+, que se deberían considerar como un espectro clínico-patológico, en donde cada uno El linfoma cutáneo primario anaplásico de células de éstos se encontraría en un polo, y entre ellos casos no grandes cd30+ (lcpcg) se debe diferenciar de su homó- clasificables que la histología y la clínica no permiten una logo sistémico de origen ganglionar que puede generar diferenciación clara. metástasis cutáneas. Es esencial determinar el origen, ya que el tratamiento y el pronóstico serán distintos. CORRESPONDENCIA Ana San Juan Romero n [email protected] n Teléfono: 44 2168 5932 Av. 5 de Febrero núm. 101, Los Virreyes, C.P. 76170 Santiago de Querétaro, Querétaro Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica DCMQ 287

CASOS CLÍNICOS / ONCOLOGÍA Caso clínico basofílico, núcleo vesicular pleomórfico, con cromatina Presentamos el caso de un paciente del sexo masculino de agrupada a lo largo de la membrana nuclear y nucleolo 74 años de edad, originario y residente del municipio de eosinófilo prominente; con linfocitos reactivos en la pe- Querétaro. No refirió antecedentes personales ni familia- riferia con escasos eosinófilos y neutrófilos. Además de res de interés. Fue enviado al Servicio de Dermatología células de aspecto inmunoblástico y algunas binucleadas de nuestra unidad porque presentaba una lesión tumoral de apariencia stemberoide (morfología similar a célula de seis meses de evolución, de crecimiento rápido. Du- Reed-Sternberg). Se planeó un panel de inmunohisto- rante la exploración física se observó dermatosis localiza- química a la pieza donde se encontró inmunorreactividad da en el antebrazo derecho, cara anterior, tercio proximal, para cd45+, cd3+, mum 1+, cd30+, cd4+; y sin reacción a conformada por una neoformación de aspecto multilobu- los anticuerpos monoclonales para alk, ema, cd15, cd68, lado, erosionada, eritematosa, con bordes irregulares bien ebv, cd79a, cd20 (figuras 3-5). definidos de 6 × 5.4 cm de diámetro. Presentaba exudado maloliente y sangrado fácil (figuras 1 y 2). En el estudio radiológico de extensión (tac) no se ob- servaron adenopatías axilares ni cambios sugestivos de No tenía fiebre, pérdida de peso o síntomas sistémicos. compromiso sistémico. La biopsia de médula ósea fue nor- No se palparon adenomegalias o hepatomegalia. Los es- mocelular, sin hallazgos patológicos. Una vez integrados tudios de laboratorio se encontraban dentro de los rangos los datos anteriores, se concluyó el diagnóstico de lcpcg. de normalidad. Discusión Se solicitó el estudio histopatológico de la lesión, con El lcpcg se aplica a una forma de linfoma de células t sospecha clínica de carcinoma epidermoide. Se recibió de presentación cutánea, compuesto por células linfoides biopsia de piel por sacabocado. En cortes histológicos anaplásicas que se tiñen mayoritariamente con anticuer- se evidenció la epidermis sin cambios, con presencia pos dirigidos contra el cd30; este último, siendo positivo de una zona de Grenz con infiltrado linfoide franco de predominio en la dermis reticular y en la hipodermis. En su mayoría, el infiltrado estaba constituido por célu- las linfoides de gran tamaño con abundante citoplasma Figura 1. Linfoma cutáneo anaplásico. Figura 2. Imagen macroscópica de lesiones en la piel del antebrazo derecho. Figura 3. La fotomicrografía del corte histológico teñido con h-e presenta un den- so infiltrado de linfocitos de gran tamaño, con predominio en la dermis reticular DCMQ Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica media y profunda con morfología nodular. 288 Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020

ANA SAN JUAN ROMERO Y COLS. LINFOMA CUTÁNEO ANAPLÁSICO DE CÉLULAS T en 75% de la celularidad. Comprende alrededor del 25% el linfoma cutáneo más común en pacientes infectados de todos los linfomas cutáneos de células t. Con una in- por vih, en los que el pronóstico es malo.1-3 cidencia anual de 1:500 000. Afecta a pacientes de cual- quier edad, aunque predomina en adultos y ancianos. Es El cd30, también conocido como receptor del factor de necrosis tumoral miembro 8 de la superfamilia, se expresa Figura 4. El infiltrado está compuesto por células grandes atípicas de núcleo irregu- en linfocitos t y b activados y se manifiesta en infeccio- lar con nucléolo prominente, parecidas a las células de Reed-Sternberg, además se nes, inflamación y malignidad. El cd30+ se presenta en observan células grandes pleomórficas con abundantes figuras mitóticas, e infiltra- células de los ganglios linfáticos, el bazo y el timo. Nor- do inflamatorio mixto 8 linfocitos maduros, neutrófilos, eosinófilos e histiocitos). malmente no se encuentra en células fuera de estos sitios. Los trastornos dermatológicos cd30+ se indican en la tabla 1. Los trastornos linfoproliferativos cutáneos cd30+ incluyen la papulosis linfomatoide, linfoma cutáneo pri- mario anaplásico de células grandes, lesiones cutáneas de linfoma de Hodgkin y micosis fungoide (transformación a células grandes). Algunos otros padecimientos serían poco probables en el caso de este paciente, como leucemia/lin- foma de células t del adulto, en donde el cuadro general- mente es sistémico, en nuestro paciente era localizada; con linfadenopatías, esplenomegalia y osteólisis, además de no encontrarse en un sitio endémico de htlv1. Nuestro pa- ciente de la tercera edad y su etnia mexicana disminuyen la posibilidad de que tenga linfoma de células t hidroa vacciniforme, que se observa en niños asiáticos y nativos americanos. El linfoma de Hodgkin se puede diferenciar fácilmente con inmunohistoquímica (cd15+).4,5 La distinción con papulosis linfomatoide puede ser complicada. Ambas presentan morfología e inmunohis- toquímica similar, por lo que es esencial la correlación de los hallazgos histopatológicos con la historia clínica. En Tabla 1. Diagnóstico diferencial en los trastornos cutáneos cd30+ Causas neoplásicas • Papulosis linfomatoide • Linfoma cutáneo anaplásico de células grandes • Micosis fungoide con transformación a células grandes • Linfoma b células grandes • Linfoma células t tipo hidroa vacciniforme (Epstein-Barr) • Linfoma/leucemia de células t del adulto (htlv-1) • Queratoacantomas eruptivos Figura 5. En la reacción de inmunohistoquímica se identifica la expresión del cd30 Causas infecciosas en más de 75% de las células tumorales. • Herpes simple • Varicela zóster • Micobacteria • Sarna Causas inflamatorias • Pitiriasis liquenoide • Erupción por recuperación linfocítica (por ejemplo, posquimio- terapia) Causas exógenas • Hiperplasia linfoide reactiva por medicamentos • Reacción prolongada por picadura de insecto Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica DCMQ 289

CASOS CLÍNICOS / ONCOLOGÍA contraste con el lcpcg, la papulosis linfomatoide es una tamiento, ya que es distinto para ambos. No existen di- condición caracterizada por una erupción papulonodu- ferencias histológicas o clínicas entre estas dos entidades, lar, que resuelve sola en semanas o meses y es recurrente. sin embargo, la inmunohistoquímica para alk o ema y la Generalmente las lesiones son menores (<1 cm). Las le- translocación t(2:5), cuando son positivas, sugieren afec- siones pustulares o ulceraciones rara vez están presentes ción cutánea secundaria. Igualmente, la expresión de bcl- y la afección extracutánea ocurre sólo en 10% de los ca- 2 y la fascina apoyan el origen sistémico. En la sistémica sos.6-8 El término “borderline” se utiliza para los casos en típicamente hay adenopatías y síntomas b (fiebre, sudora- donde la distinción entre estas dos entidades no se puede ción y pérdida de peso), ausentes en nuestro paciente. La realizar a pesar de la evaluación histopatológica y clínica piel es el sitio extranodal más común de infiltración, ocu- extensa. En la literatura está descrita la sobreposición his- rre en 20% de los casos. En general las lesiones tienden a tológica, inmunofenotípica y clínica del lcpcg y la papu- ser múltiples y no involucionan. Tiene peor pronóstico losis linfomatoide.8 y es indicación de terapia sistémica con chop.1 En general, el número de células cd30+ presentes El lcpcg se suele presentar en adultos en la sexta o en el infiltrado de pacientes sin neoplasia es mucho séptima décadas de la vida y muestra preponderancia por menor que el número en pacientes por malignidad. En el sexo masculino (2-3:1). En 80% de los casos se mani- estos casos suelen ser células pequeñas o medianas y ge- fiesta en la cabeza o en las extremidades, generalmente neralmente no hay rearreglo monoclonal del receptor cé- en la mitad superior del cuerpo, pero se ha descrito en lulas t (tcrs).9 cualquier sitio, incluso en la región peneana.13 Se caracte- riza por un tumor solitario de rápido crecimiento, nódulo En la literatura se documenta que este tipo de entida- o placa, mayor de 2 cm de diámetro que puede ulcerarse. des muestran un infiltrado difuso en la dermis y la hipo- Suele ser multifocal en 20% de los casos.14 Se han descri- dermis, con algunos casos donde se reporta epidermo- to casos atípicos de presentación que pueden sugerir un tropismo y está asociado a arreglos de dusp22-irf4. Es diagnóstico erróneo, como herpes labial,15 criptococosis habitual encontrar que el infiltrado presenta extensión a o alopecia.14 La afección extracutánea puede ocurrir en tejidos más profundos. En su mayoría está compuesto por 10% de los pacientes y casi siempre es con infiltración a células linfoides de gran tamaño, anaplásicas, con abun- ganglios. En consecuencia, cuando se presentan ambos, dante citoplasma basofílico, con núcleo vesicular pleo- es necesario determinar el sitio de origen.9 mórfico, con cromatina agrupada a lo largo de la membra- na nuclear y nucleolo prominente. Entre 20 a 25% pueden De 20 a 44% de los casos el linfoma puede involucio- adoptar una morfología pleomórfica inmunoblástica, no nar de forma espontánea, lo que no ocurrió en nuestro anaplásico puro, incluso con presencia de algunas células paciente.9,17 El cd95(apo-1/Fas) se expresa fuertemente y pequeñas que se acompañan de linfocitos reactivos y otras parece jugar un papel importante en la regresión de las células inflamatorias en la periferia como eosinófilos, neu- lesiones.11 La recaída de lesiones cutáneas después de la trófilos e histiocitos. Es posible encontrar formas atípicas, aplicación de quimioterapia es común, ocurre en 40 a 70% células gigantes multinucleadas y células tipo Reed-Stern- de los casos.13,16-18 Como resultado, el tratamiento de pri- berg, así como necrosis y mitosis atípicas.9,10-12 mera línea es radioterapia local o escisión quirúrgica. Las lesiones son altamente sensibles a la radiación, el rango de El inmunofenotipo de las células tumorales revela cd4+, tratamiento descrito en la literatura es de 24-30Gy. Dosis antígeno de células t (sólo 5% son cd8+), con pérdida va- bajas pueden ofrecer excelentes resultados, minimizando riable de cd2, cd3 y cd5. La expresión de cd56 es rara. En el costo y la toxicidad. Con radioterapia se ha reportado general esta patología no expresa antígeno de membrana remisión completa en 66 a 95% de los casos.13 Con una epitelial (ema) en su forma cutánea. De manera similar, la evaluación integral y conjunta del paciente se decidió ini- cinasa de linfoma anaplásico (alk), producto de la translo- ciar tratamiento con quimioterapia debido a las caracterís- cación t(2:5), es negativa, de forma que un infiltrado alk+ ticas de la lesión, el tiempo de evolución y la edad. indicaría la afección cutánea por un linfoma t sistémico. La mayoría de estos linfomas (más de 90%) muestran rearre- Cuando existe enfermedad multifocal se considera glo monoclonal tcr positivo.9,11 En las lesiones en regre- metotrexato o radioterapia.13,20 En caso de que haya di- sión se observa hiperplasia epidérmica con epidermotro- seminación a ganglios o afección extracutánea se inicia pismo, edema dérmico y proliferación vascular.11 quimioterapia con chop (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisolona).1 En las dos últimas situacio- La lesión cutánea del linfoma puede ser primaria o se- nes también se puede considerar terapia con biológicos, cundaria a enfermedad sistémica. Diferenciarlas es clave alternativa más reciente y prometedora. Los principales para determinar el pronóstico y primordialmente el tra- DCMQ Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 290

ANA SAN JUAN ROMERO Y COLS. LINFOMA CUTÁNEO ANAPLÁSICO DE CÉLULAS T biológicos utilizados para el tratamiento del linfoma t    5. Ponce E, Anguita E, Ramírez R y Candel F, htlv-1 infection: an emerg- cutáneo incluyen anticuerpos monoclonales quiméricos ing risk. Pathogenesis, epidemiology, diagnosis and associated diseases, anti-cd4+, alemtuzumab (anti-cd52), zanolimumab y Rev Esp Quimioter 2019; 32(6):485-96. brentuximab; este último es el más específico para lcpcg, un anticuerpo monoclonal contra cd30 indicado exclusi-    6. Brown RA, Fernández-Pol S y Kim J, Primary cutaneous anaplastic vamente en linfomas positivos para este marcador.20 Aun- large cell lymphoma, J Cutan Pathol 2017; 44(6):570-7. que aún no hay experiencia suficiente que demuestre que inducen remisión y ausencia prolongada de la enferme-    7. Kempf W, Kerl K y Mitteldorf C, Cutaneous cd30-positive t-cell lym- dad. Zazueta-López y colaboradores utilizaron rituximab phoproliferative disorders-clinical and histopathologic features, differ- para tratar un linfoma anaplásico de células grandes con ential diagnosis, and treatment, Semin Cutan Med Surg 2018; 37(1):24-9. inmunohistoquímica positiva para cd20+, obtuvieron re- misión completa de las lesiones.21    8. Dawn G, Morrison A, Morton R, Bilsland D y Jackson R, Co-existent primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma and lymphomatoid Se ha demostrado la efectividad del interferón alfa 2 papulosis, Clin Exp Dermatol 2003; 28(6):620-4. pegilado en los linfomas cutáneos de células t.22 También existen proteínas de fusión (etanercept) e inhibición de    9. Willemze R, Jaffe ES, Burg G, Cerroni L, Berti E, Swerdlow SH et al., who- acetilación de histonas (vorinostat), el primero aprobado eortc classification for cutaneous lymphomas, Blood 2005; 105:3768-85. por la Food and Drug Administration (fda) para el trata- miento del linfoma cutáneo de células t.23 Entre los bioló- 10. Liu V y McKee PH, Cutaneous t-cell lymphoprolipherative disorders: gicos menos prescritos en el tratamiento de linfomas cutá- approach for the surgical pathologist. Recent advances and clarifica- neos de células t se encuentran las interleucinas 2 y 12, que tion of confused issues, Advance Anat Pathol 2002; 2:79-100. muestran poca respuesta, y el trasplante de células madre. 11. Strutton G, Cutaneous infiltrates-lymphomatous and leukemic. En: El lcpcg tiene una supervivencia mayor a 95%, los Weedon D (ed.), Skin pathology, Londres, Churchill-Livingstone, 2002, tumores múltiples y la afección ganglionar de un único pp. 1095-1138. grupo no afecta este porcentaje.24 12. Liu HL, Hoppe RT, Kohler S, Harvell JD, Reddy S y Kim YH, cd30+ Conclusión cutaneous lymphoproliferative disorders: the Stanford experience in Se expone el caso de un paciente masculino de 74 años de lymphomatoid papulosis and primary cutaneous anaplastic large cells edad, con neoformación ulcerada y diagnóstico de lcpcg. lymphoma, J Am Acad Dermatol 2003; 49(6):1049-58. El paciente fue enviado al Departamento de Hematología de la unidad para el tratamiento integral, donde se indicó 13. Piccinno R, Damiani G, Rossi L y Berti E, Radiotherapy of primary cu- quimioterapia a base de chop, con resultado de regresión taneous anaplastic large cell lymphoma: our experience in 30 cases, Int completa de la lesión. Dada la importancia del conoci- J Dermatol 2020; 59(4):469-73. miento de este tipo de lesiones y su diagnóstico primario por parte del Departamento de Dermatología, se consi- 14. Moodley N, Nombona P y Mosam A, Primary cutaneous anaplastic dera trascendente su exposición al gremio médico. En la large-cell lymphoma, Dermatopathology J 2019; 6(2):163-9. bibliografía se ha observado de manera consistente que la prevalencia del linfoma cutáneo de células t ha ido 15. Pereira DF, Costa BS, Da Paz Scardua EF et al., A primary cutaneous en aumento, lo que impulsa a los médicos a realizar los anaplastic large cell lymphoma mimicking labial herpes, Oral Maxillofac diagnósticos de manera temprana y a los investigado- Surg 2020; 24:239-42. res a encontrar terapias más efectivas que produzcan me- nos efectos nocivos. 16. Bekkenk MW, Geelen FA, Van Voorst Vader PC et al., Primary and secondary cutaneous cd30(+) lymphoproliferative disorders: a report BIBLIOGRAFÍA from the Dutch Cutaneous Lymphoma Group on the long-term follow-up data of 219 patients and guidelines for diagnosis and treat-    1. Calzado Villarreal L, Polo Rodríguez I y Ortiz Romero P, Primary cuta- ment, Blood 2000; 95:3653-61. neous cd30+ lymphoproliferative disorders, Actas Dermo-Sifiliográficas 2009; 101(2):119-28. 17. Kempf W, Pfaltz K, Vermeer MH et al., eortc, iscl, and usclc consensus recommendations for the treatment of primary cutaneous cd30-posi-    2. Willemze R y Meijer C, Primary cutaneous cd30-positive lymphop- tive lymphoproliferative disorders: lymphomatoid papulosis and primary roliferative disorders, Hematol Oncol Clin North Am 2003; 17(6):1319-32. cutaneous anaplastic large-cell lymphoma, Blood 2011; 118:4024-35.    3. Le Boit PE, Lymphomatoid papulosis and cutaneous cd30+ lympho- 18. Liu HL, Hoppe RT, Kohler S, Harvell JD, Reddy S y Kim YH, CD30+ ma, Am J Dermatopathol 1996; 18:221. cutaneous lymphoproliferative disorders: the Stanford experience in lymphomatoid papulosis and primary cutaneous anaplastic large cell    4. LeBoeuf N, McDermott S y Harris N, Case 5-2015, N Engl J Med 2015; lymphoma, J Am Acad Dermatol 2003; 49:1049-58. 372(7):650-9. 19. Marrero-Calvo MD, Rodríguez-Serna M, Castejón-Calvete P y Peláez- Malagón S, Primary cutaneous anaplastic cd30+ large cell lymphoma, Actas Dermosifiliogr 2007; 98:194-7. 20. Duvic M, Tetzlaff M, Clos AL, Gangar P y Talpur R, Phase ii trial of brentuximab vedotin for cd30+ cutaneous t-cell lymphomas and lymphoproliferative disorders, presentada en el 55º encuentro an- nual de la American Society of Hematology, Nueva Orleans, 7-10 de diciembre de 2013. 21. Zazueta-López RM, Hierro-Orozco S, Achell-Nava L y Jaimes-Hernández V, Uso de biológicos en linfoma cutáneo de células t. Revisión de la biblio- grafía y comunicación de un caso, Dermatol Rev Mex 2010; 54(4):197-205. 22. Stadler R, Gottle H, Luger T et al., Prospective randomized multicenter clinical trial on the use of interferon α2a plus acit-retin versus inter- feron α2a plus puva in patients with cutaneus t-cell lymphoma stages i and ii, Blood 1998; 92:3578-81. 23. Duvic M, Talpur R, Ni X, Zhang C et al., Phase 2 trial of oral vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid, saha) for refractory cutaneous t- cell lymphoma (ctcl), Blood 2007; 109:31-9. 24. Kempf W, Kerl K y Mitteldorf C, Cutaneous cd30-positive t-cell lym- phoproliferative disorders: clinical and histopathologic features, differ- ential diagnosis, and treatment, Semin Cutan Med Surg 2018; 37(1):24-9. Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica DCMQ 291

DermatologíaCMQ2020;18(4):292-295 CASOS CLÍNICOS / ONCOLOGÍA Linfoma cutáneo primario anaplásico de células grandes cd30+ asociado a actinomicosis Primary Cutaneous Anaplastic Large Cell Lymphoma cd30+ Associated with Actinomycosis Óscar Solano-Anguiano,1 Josefina Navarrete-Solís,2 César Peña-Ruelas3 y Silvia Hernández-Martínez4 1 Residente de Dermatología 2 Jefe del Servicio de Dermatología 3 Departamento de Patología 4 Departamento de Patología Centro Médico Nacional del Noreste 25, Instituto Mexicano del Seguro Social (imss) RESUMEN ABSTRACT El linfoma cutáneo primario anaplásico de células grandes cd30+ The primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma cd30+ se caracteriza por la presencia de linfocitos t atípicos que expre- is characterized by the presence of atypical t lymphocytes that san cd30; se presentan con nódulos solitarios, agrupados o mul- express cd30; they present with solitary, grouped or multifocal tifocales, eritematomarrones y tienen tendencia a la ulceración. erythematous-brown nodules that present tendency to ulcer- Histopatológicamente se observa infiltrado nodular de células ation. Histopathologically, a nodular infiltrate of large lymphoid grandes linfoides que expresan cd2, cd4, cd8, cd45ro, y por cells expressing cd2, cd4 or cd8, cd45ro and by definition definición el cd30 debe estar positivo en más del 75%. Se puede cd30 must be positive in more than 75%. The use of local ra- optar por el uso de radioterapia local o por escisión quirúrgica, diotherapy or surgical excision can be chosen, the option of la alternativa de quimioterapia con múltiples agentes ofrece una chemotherapy with multiple agents offers a cure rate of up to tasa de curación de hasta 85% con chop. El tratamiento más 85% with chop. The most current treatment available is bren- actual disponible es el brentuximab vedotin, un anti cd30. tuximab vedotin, an anti cd30. La actinomicosis es una infección polimicrobiana, Actinomyces Actinomycosis is a polymicrobial infection, Actinomyces israelii israelii es la principal causante en la forma cervicofacial, produce ma- is the main cause in the cervico-facial form, produces masses sas con presencia de fístulas; el diagnóstico se basa en característi- with the presence of fistulas, the diagnosis is based on histologi- cas histológicas con estructuras filamentosas y granos particulares; cal characteristics with filamentous structures and characteristic la penicilina u otros betalactámicos son una opción de tratamiento grains, penicillin or other beta-lactams are an option of treat- por la susceptibilidad presentada. A continuación se presenta el ment for the presented susceptibility. Next, we present the caso de un paciente con linfoma cutáneo primario de células gran- case of a patient with primary cutaneous lymphoma of large des cd30+, el cual presenta asociación con actinomicosis, se analiza cd30+ cells that has an association with actinomycosis, the ap- cómo abordar esta enfermedad, su tratamiento y evolución. proach, treatment and evolution. Palabras clave: linfoma cutáneo primario, células grandes, cd30+, Keywords: primary cutaneous lymphoma, large cells, cd30+, acti- actinomicosis. nomycosis. EIntroducción Presentación del caso l linfoma cutáneo primario anaplásico de células Paciente masculino de 37 años, antecedente de tabaquis- grandes cd30+ forma parte del grupo de enfermeda- des linfoproliferativas cd30 positivas, el cual clínicamen- mo por 14 años, ya suspendido, el resto de antecedentes te presenta grandes nódulos con presencia de deformidad y fístulas que tienden a remitir espontáneamente.1 sin relevancia para su enfermedad actual. Inicia su padecimiento en agosto de 2018 en el área submandibular derecha con un nódulo eritematoso mal CORRESPONDENCIA Óscar A. Solano-Anguiano n [email protected] Calle Río Guayalejo núm. 221; Col. Mitras Norte; C.P. 64320, Monterrey, Nuevo León DCMQ Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 292

ÓSCAR SOLANO-ANGUIANO Y COLS. LINFOMA CUTÁNEO ANAPLÁSICO DE CÉLULAS CD30+ delimitado, el cual presenta ulceración, mes y medio des- A pués presenta diseminación y aparición de mayor número de lesiones, comenzó tratamiento con antibiótico no es- B pecificado, no tuvo mejoría. Figura 2. A) Infiltrado linfocítico de aspecto atípico, con núcleos pleomórficos En la exploración física se encontró dermatosis dise- y nucleolo prominente y disposición angiocéntrica (40x); B) proceso inflamato- minada en la mandíbula y en la parte derecha del cuello, rio agudo y crónico con presencia de necrosis, fibrosis, tejido de granulación y constituida por múltiples nódulos y gomas de 0.5 hasta abundantes colonias bacterianas morfológicamente compatibles con Actinomy- 3 cm de diámetro, eritematosos, con presencia de exuda- ces (10x). do fibrino purulento amarillento, algunos con necrosis en su superficie, induración y eritema del tejido adyacente, refirió dolor y prurito como sintomatología acompañante (figura 1). Con impresión diagnóstica de actinomicosis se decidió iniciar tratamiento empírico con amoxicilina/clavulanato y amikacina, así como drenaje quirúrgico. Dentro del protocolo de estudio panel viral, citome- galovirus, toxoplasma, vdrl, pcr para tuberculosis, virus de Epstein-Barr, y anticuerpos anticoccidioidomicosis negativos. El cultivo de exudado reportó Achromobacter xylosoxidans y Enterococcus casseliflavus sensibles a penicilina. Los hallazgos histopatológicos mostraron un proceso inflamatorio agudo y crónico con presencia de necrosis, fibrosis, tejido de granulación y abundantes colonias bac- terianas morfológicamente compatibles con Actinomy- ces (figura 2B), así como necrosis extensa, un infiltrado linfocitario atípico de aspecto neoplásico, con presencia de citoplasma abundante, núcleos pleomórficos y nucleo- los prominentes, con tinciones positivas para cd4, cd8 y cd30 en más del 70% y negativo para alk y cd20, com- patible con un linfoma cutáneo primario anaplásico de células grandes cd30+ alk- (figura 2A). Figura 1. Lesiones diseminadas en la parte derecha de la mandíbula y el cuello, Figura 3. Inmunohistoquímica cd30+. constituidas por múltiples nódulos y gomas de 0.5 hasta 3 cm de diámetro, eri- tematosas, presencia de exudado fibrino purulento amarillento, algunas con ne- crosis en su superficie. Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica DCMQ 293

CASOS CLÍNICOS / ONCOLOGÍA La tomografía axial computada (tac) de cuello repor- tó la región submandibular derecha con engrosamiento cutáneo asociado a trabeculación y aumento de la atenua- ción del tejido celular subcutáneo adyacente, dicha área mide 4 × 2.2 × 2.8 cm. Se decidió valoración por parte del Servicio de He- matología y se hizo biopsia de hueso; se comenzó trata- miento quimioterápico con ciclofosfamida, doxorrubici- na, vincristina y prednisona, con posterior aplicación de radioterapia. La respuesta al tratamiento fue adecuada y todas las lesiones remitieron (figura 4). Discusión Figura 4. Respuesta a un mes de la aplicación de quimioterapia y radioterapia. Los trastornos linfoproliferativos cutáneos cd30 positivos son un grupo heterogéneo que comprende la papulosis zada para descartar enfermedad sistémica, es necesario linfomatoide, el linfoma cutáneo primario anaplásico de excluir inmunodeficiencias, en particular vih.3 Entre los células grandes y la transformación de micosis fungoide, diagnósticos diferenciales se puede encontrar una gran que es la segunda forma más común de linfomas cutá- variedad de linfomas cutáneos primarios, incluidos el neos, se presenta hasta en 30% de los pacientes.1 linfoma de células b y leucemia cutis.2 Su estadificación se realiza con base en la clasificación tnm propuesta por El linfoma cutáneo primario anaplásico de células la eortc e iscl.1 grandes cd30+ tiene un buen pronóstico en ausencia de enfermedad avanzada,2 es distintiva la presencia de linfo- En este tipo de lesiones, cuando son localizadas, se citos t atípicos que expresan cd30 en la biopsia de piel, el puede optar por el uso de radioterapia local como prime- cual es un receptor transmembrana de la superfamilia del ra opción de tratamiento, ya que tiene una tasa de cura- factor de necrosis tumoral.3 ción de hasta 100%,6 también se puede realizar escisión quirúrgica, la alternativa de quimioterapia con múltiples La mayoría de estos enfermos se encuentran entre la agentes ofrece una tasa de curación de hasta 85% con sexta y octava décadas de la vida, aunque se han descri- chop.5 to casos en pacientes pediátricos y congénitos, con ligera predominancia en hombres.1,3 Otras opciones terapéuticas que se pueden ofrecer a los pacientes es el uso de metotrexato, retinoides ora- Clásicamente se presenta con nódulos solitarios, agru- les, fototerapia y se han reportado casos con buena res- pados o multifocales eritematomarrones en la porción su- puesta con el uso de interferón e imiquimod.1 Uno de los perior del cuerpo, de crecimiento rápido en el transcurso medicamentos más actuales para el tratamiento de este de pocas semanas o meses, con tendencia a la ulceración, linfoma es el brentuximab vedotin, un anti cd30, y el mo- afectan sobre todo la cabeza, el cuello y las extremidades, gamulizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado son asintomáticos,1 no presentan síntomas b, algunos de anti ccr4.7 los tumores pueden llegar a presentar remisión espontá- nea parcial o completa en hasta 42% de los pacientes,3 sin El pronóstico depende de múltiples factores clínicos e embargo las recurrencias son comunes en hasta 39% y la histopatológicos, con supervivencia de 97.5% a cinco años diseminación extracutánea se registra en 13%.1 en enfermedad clasificada en t1, de 93% para T2 y de 77% para tumores estadio t3.11 En la histopatología se puede encontrar un infiltrado nodular de células grandes linfoides que se extiende hasta La actinomicosis es una infección poco común, poli- la dermis profunda o el tejido celular subcutáneo. Las cé- microbiana, no presenta dolor y es crónica, causada por lulas presentan morfología anaplásica, pleomórfica o in- Actinomyces spp.,8 requiere la presencia de otras bacterias munoblástica, núcleo irregular redondeado y citoplasma acompañantes como estreptococos, enterococos y espe- pálido abundante, el fenotipo es de célula t activada ex- presando cd2, cd4, cd8, cd45ro4, por definición el cd30 debe estar positivo en más de 75% de las células tumorales y comúnmente alk negativo.5 El diagnóstico se realiza con correlación clínico-pato- lógica, estudios de imagen como tomografía computari- DCMQ Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 294

ÓSCAR SOLANO-ANGUIANO Y COLS. LINFOMA CUTÁNEO ANAPLÁSICO DE CÉLULAS CD30+ cies de Haemophilus. En las presentaciones cérvico-faciales con este tipo de lesiones ya que ambas tienen caracterís- Actinomyces israelii es la principal causante. La pérdida de ticas clínicas similares con riesgo de diseminación a otras la integridad en las membranas mucosas y la presencia localizaciones del cuerpo, dar tratamiento antibiótico de tejido desvitalizado, como en el caso de nuestro pa- oportuno, así como valoración e inicio de tratamiento por ciente, puede resultar en la invasión de tejidos más pro- parte del área de hematología. fundos causando infección.9 En ocasiones se ha infradiag- nosticado porque simula otras enfermedades infecciosas BIBLIOGRAFÍA o neoplásicas, se ha encontrado relación entre el desarro-    1. Chen C, Gu YD y Geskin LJ, A review of primary cutaneous llo de infección y factores inmunosupresores como vih, leucemia y otros. Es importante tener como sospecha cd30+ lymphoproliferative disorders, Hematol Oncol Clin N Am 2019; principal la presencia de un nódulo doloroso y persisten- 33:121-34. te en donde exista antecedente de traumatismo.12    2. Brown RA, Fernández-Pol S y Kim J, Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma, J Cut Pathol 2017; 44(6):570-7. Los estudios de laboratorio no correlacionan con el es-    3. Kempf W, Kerl K y Mitteldorf C, Cutaneous cd30-positive t-cell tado clínico del paciente y no son específicos,8 los hallaz- lymphoproliferative disorders-clinical and histopathologic features, gos radiológicos pueden reportar la presencia de masas, differential diagnosis, and treatment, Semin Cutan Med Surg 2018; 37(1): abscesos o fístulas, el diagnóstico se basa en características 24-9. histológicas con estructuras filamentosas y granos parti-    4. Weedon D, Strutton G, Rubin AI y Weedon D, Weedon’s skin pathology, culares, aunque la identificación del patógeno sólo es po- 3ª ed., Edimburgo, Churchill Livingstone-Elsevier, 2010, pp. 982-3. sible en menos de 50% de los casos.10    5. Hughey LC, Practical management of cd30+ lymphoproliferative dis- orders, Dermatologic Clinics 2015; 33(4): 819-33. El tratamiento con antibiótico depende de la duración,    6. Tandberg DJ, Craciunescu O y Kelsey CR, Radiation therapy for cuta- localización y severidad de la infección, en algunos casos neous t-cell lymphomas, Dermatologic Clinics 2015; 33(4):703-13. puede llegar a requerir escisión quirúrgica concomitante.    7. Welborn M y Duvic M, Antibody-based therapies for cutaneous t-cell La penicilina u otros betalactámicos son una opción de lymphoma, Am J Clin Dermatol 2018; 20:115. tratamiento por la susceptibilidad presentada, y se cuen-    8. Paulo CO, Jordão S, Correia-Pinto J, Ferreira F y Neves I, Actinomyco- ta con otras opciones como clindamicina, eritromicina y sis, a lurking threat: a report of 11 cases and literature review, Revista da linezolid. Actualmente la mortalidad reportada varía de Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 2018; 51(1): 7-13. cero hasta 28%.8    9. Sezer B et al., Actinomycosis osteomyelitis of the jaws: report of four cases and a review of the literature, J Dental Sciences 2013: 1-7. Conclusión 10. Arenas R, Micología médica ilustrada, 5ª ed., México, McGrawHill, 2013, Decidimos reportar este caso ya que tras la revisión y bús- pp. 303-11. queda bibliográfica no se encontraron antecedentes de 11. Ruiz-Arriaga LF, Landgrave-Gómez I, Toussaint-Caire S, Lacy-Niebla la asociación de ambas patologías. Es necesario realizar RM y Vega-Memije ME, Linfoma anaplásico de células t grandes la evaluación completa de los pacientes que se presenten primario cutáneo cd30+. Serie de nueve casos, Gac Med Mex 2019; 155:130-35. 12. Cuevas-González JC, Zambrano-Galván G, Vega-Memije ME, Gar- cía-Calderón AG, Donohue-Cornejo A y Cuevas-González MV, Acti- nomicosis: a propósito de un caso, Dermatología cmq 2016; 14(1):39-41. Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica DCMQ 295

DermatologíaCMQ2020;18(4):296-305 EDUCACIÓN MÉDICA CONTINUA Aspectos inmunológicos de la candidosis mucocutánea crónica Immunological Aspects of Chronic Mucocutaneous Candidiasis Karina Flores Tepal1 y Alexandro Bonifaz2 1 Médico residente de Medicina Interna 2 Servicio de Dermatología y Departamento de Micología Hospital General de México Dr. Eduardo Liceaga, Ciudad de México RESUMEN ABSTRACT La candidosis mucocutánea crónica es una entidad rara carac- Chronic mucocutaneous candidiasis is a rare entity character- terizada por infecciones recurrentes y persistentes, causadas ized by recurrent and persistent infections caused mainly by principalmente por Candida albicans, en donde se afectan las Candida albicans. It affects mucosal, skin and nails, with a variable mucosas, la piel y las uñas; tiene diversas expresiones clínicas e clinical and syndromic expressions. It can be a primary immune incluso sindromáticas, se adquiere por deficiencias inmunes pri- deficiency or acquired. According to a bibliographic review, we marias. De acuerdo con una revisión bibliográfica, suscribimos remark the clinical, immunological and therapeutic aspect. este repaso inmunológico de la candidosis mucocutánea cróni- ca, una enfermedad con muchas aristas clínicas, inmunológicas Keywords: chronic mucocutaneous candidiasis, primary immunodefi- y terapéuticas. ciency, il-17, card9, stat1, Candida albicans. Palabras clave: candidosis mucocutánea crónica, inmunodeficiencia primaria, il-17, card9, stat1, Candida albicans. LIntroducción maglobulinemias, entre otros síndromes.3,4 Así, la cmcc a candidosis, también llamada candidiasis, cubre se puede considerar una presentación fenotípica de un un espectro amplio de padecimientos que son oca- conjunto de alteraciones, que se caracteriza por infeccio- sionados por levaduras oportunistas del género Candida, nes persistentes o recurrentes debido a defectos genéticos especialmente Candida albicans y algunas especies más. La que llevan a un sistema inmune disfuncional. mayoría se limita a las mucosas y la piel, pero dependien- do de las condiciones del huésped, puede presentar casos Clínicamente, la cmcc se manifiesta de forma carac- más extensos, profundos o sistémicos.1-3 terística, se suele presentar desde la infancia, aunque hay casos tardíos, por ejemplo, cuando se asocia a timomas.4 La candidosis mucocutánea crónica (cmcc), también Como su nombre lo indica, afecta de manera crónica di- se le denomina granuloma candidósico, es una entidad versas partes de la piel y las mucosas con lesiones granu- rara, la mayoría de las veces se observa desde la infancia lomatosas. En la boca se presenta como glositis con le- y está relacionada con dos tipos de alteraciones: 1) endo- siones predominantemente de forma seudomembranosa, crinas, que comprenden las siguientes condiciones: hipo- pero puede asociarse a otras. Como en otras candidosis, a paratiroidismo, hipocorticoadrenalismo e hipotiroidismo nivel cutáneo se localiza en pliegues, y una característica idiopático, endocrinopatías múltiples y timomas; y 2) in- peculiar son lesiones en la cara y la piel cabelluda, la ma- munológicas: deficiencia en migración y actividad de po- yoría son eritematoescamosas, que por cronicidad se ha- limorfonucleares, inmunidad celular deficiente y agam- cen queratósicas, verrugosas y vegetantes (como “cuernos CORRESPONDENCIA Karina Flores Tepal n [email protected] n Teléfono: 22 2215 5268 DCMQ Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 296

KARINA FLORES TEPAL Y COL. CANDIDOSIS MUCOCUTÁNEA CRÓNICA cutáneos”). También es particular la afección ungueal, que pueden trabajar de forma coordinada, es como es- con paroniquia y onixis, es decir, con destrucción total de cuchar un concierto de música clásica, así tenemos que si la lámina ungueal4-6 (figura 1). lo tratamos de entender con la música de Beethoven, por ejemplo la 5a sinfonía tiene un alto grado de complejidad De todas las levaduras de Candida, sólo un pequeño (en este caso asociada a stat1), sin embargo, otro tipo de grupo de especies forman parte del micobioma huma- huésped que tiene rutas y defectos inmunes más comple- no. C. albicans reside en aproximadamente el 75% de las jos, y equivaldría a coordinar e interpretar la 9a sinfonía superficies mucosas de individuos sanos.7 C. albicans es (por ejemplo, vía caspasa card9); sin embargo, no todo un hongo dimorfo que existe en forma de levadura colo- es tan complejo, porque hay casos de cmcc tardíos, como nizadora o como forma filamentosa invasiva (seudohifas la asociación con timoma donde la explicación es muy e hifas). Su capacidad para cambiar entre diferentes for- sencilla, casi como tocar el Claro de luna. mas es esencial para que este hongo permanezca viru- lento, y se modifica por factores ambientales locales y El objetivo de este trabajo sobre la cmcc es revisar to- sistémicos.8 das las rutas, defectos que nos explican el fenómeno de patogénesis y esto nos permitirá tener otras deducciones Si bien su patogenia es compleja, en general podemos de la candidosis en general. decir que la cmcc se asocia con defectos involucrados en: 1) el reconocimiento de Candida spp., y 2) en la inmunidad Reconocimiento de Candida albicans de las células t helper 17 (Th17), la diferenciación hacia La pared celular de C. albicans consiste en una capa exter- Th17 o la señalización de il-179 (figura 2). Sin embargo na de manoproteínas con oligosacáridos O-glucosilados no es un fenómeno sencillo, hay una serie de factores A AB CD E Figura 1. Características clínicas de la cmcc. a) Glositis, queilitis y dos lesiones granulomatosas en la piel. b) Afección granulomatosa en uñas con onixis. c) Lesiones granulomatosas en la cara y blefaritis. d) Lesión granulomatosa en niño. e) Lesión hiperqueratótica tipo “cuerno cutáneo”. Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica DCMQ 297

EDUCACIÓN MÉDICA CONTINUA APECED Autoanticuerpos neutralizantes para Disminución de la función de la Deficiencia IL-17A e IL-17F IL-17F del gen IL7F Ganancia Alteración en la fosforilación de STAT1 con Disminución de la función de HIES de función desviación en la transcripción de STAT3. STAT3 y linfocitos T (Hiper de STAT1 Disminución en la producción de IL-17 y IL-22 IgE) A!s\"o#ca%$i#ada Anomalía en la respuesta CARD9 de los linfocitos Th17 Falla en la síntesis de citocinas Disminución de la síntesis de Deficiencia inflamatorias IL-17 y de interferón-γ de DeIfLic-%ie17ncia Falla en la acción de la IL17-A Alteración en el reconocimiento de RORyT Receptor A e IL-17F β-glucano Receptor tipo Dectina-1 Figura 2. Explicación inmunológica de la respuesta de los linfocitos Th-17 en los casos de cmcc.4 Figura 3. Esquematización de la pared celular de Candida albicans (elaboración propia a partir de Gow N et al., 2011).83 y restos de polisacáridos N-glucosilados, con una capa c (clr), 3) receptores tipo nod (nlr), y 4) receptores rig- interna de quitina y glucanos β (1, 3) y β (1, 6)10 (figura 3). 1 (rlr)10 (figura 4). Los receptores de reconocimiento de patrones (prr) Receptores de lectina tipo c (clr) distinguen una variedad de patrones moleculares asocia- La dectina-1, una proteína transmembrana, es un clr que dos a patógenos (pamp) expresados por microorganismos puede reconocer β-1,3-glucanos en la pared celular de di- invasores.11-13 Estas interacciones inducen mecanismos di- versos hongos patógenos.15 señados para la eliminación del patógeno y la liberación de mediadores inmunes.14 Tras la activación de dectina-1 se activan las proteínas Src y Syk. Posteriormente, más abajo de la cascada, pkcδ El reconocimiento de Candida spp. por el sistema in- fosforila card9 y promueve el ensamblaje del comple- mune innato implica en general cuatro clases de prr: jo card9/bcl10/malt1, que activa la vía canónica nf-κb 1) receptores tipo Toll (tlr), 2) receptores de lectina tipo DCMQ Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 298

KARINA FLORES TEPAL Y COL. CANDIDOSIS MUCOCUTÁNEA CRÓNICA Figura 4. Principales receptores de reconocimiento de patrones (prr) involucrados en la cmcc (elaboración propia a partir de Gow N et al., 2011).83 para inducir citocinas proinflamatorias.16,17 Entre ellas, tlr3: entre sus funciones, tlr3 inicia respuestas inmu- citocinas inductoras de células Th17 como il-6, il 1β e nes adaptativas, suprime trastornos autoinmunes y prote- il-23, mientras que suprime il-12p35 y, por lo tanto, la di- ge regularmente contra la infección viral. ferenciación de células Th1.18-20 Se han reportado 19 pacientes con mutación l412f De la explicación anterior tenemos que un defecto o que hace que tlr3 sea disfuncional.22,23 Diecisiete cursa- depleción del gen card9, que codifica para la proteína ban con candidosis crónica y la mayoría tenían distrofia del mismo nombre, en general la cmcc, pero también ungueal.22 Nahum y colaboradores dan una explicación esto explica cómo alguna terapia biológica que actúe a más clara, y sugieren que dicho polimorfismo aumenta este nivel generaría candidosis más invasivas. el riesgo de cmcc mediado por la disminución de la pro- ducción de ifn-γ y tnf-α.24 Un buen ejemplo de lo anterior es el estudio de Fer- werda y colaboradores,21 quienes encontraron que en una “Nod-like receptors” (nlr) familia de descendencia holandesa, la expresión super- Los nlr son receptores citoplásmicos formados por un do- ficial defectuosa de la dectina-1 debido al polimorfismo minio efector n-terminal, una proteína nod central y un tyr238x fue la causa de la manifestación de un fenotipo dominio c-terminal. Hay cuatro dominios n terminal que de- clínico caracterizado por infecciones fúngicas mucocutá- finen sus subfamilias llamadas nlra, nlrb, nlrc y nlrp.25 neas recurrentes.21 Los nlr generalmente interactúan con asc, una mo- Receptores tipo Toll (tlr) lécula adaptadora. La asc actúa uniendo las proteínas Los tlr son glicoproteínas de membrana integrales con nlrp, con procaspasa-1 dentro del complejo de inflama- un dominio de reconocimiento de ligando N-terminal soma, lo que posteriormente resulta en la activación de extracelular, una hélice transmembrana única y un domi- caspasa-1 y la secreción de il-1β e il-18.26 nio de señalización citoplasmática terminal-c conocido como receptor Toll/il-1 (tir). En los estudios realizados por Lev-Sagie y colabora- dores27 en 2009 y por el equipo de Jaeger en 201628 se en- Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica DCMQ 299

EDUCACIÓN MÉDICA CONTINUA contró que polimorfismos de longitud en el gen nlrp3 tipo sindrómica se presenta en patologías que la inclu- pueden aumentar el riesgo de candidosis vulvovaginal yen dentro de su expresión, pero, además, conllevan daño recurrente por medio de una deficiencia de il-1β; aún no orgánico y susceptibilidad a otros patógenos En éstas, la hay reportes de que estos receptores estén directamente señal de il-17 se ve secundariamente afectada debido a involucrados con la cmcc. alteraciones con la diferenciación y proliferación de las células Th1733 (figura 5). Es de destacar que il-1β es importante para la induc- ción de respuestas Th17, y que il-18 impulsa respuestas Las células Th17 se activan a través de las citocinas Th1.29-31 proinflamatorias il-1β, il-6, tgf-β e il-23 producidas por las células presentadoras de antígeno (cpa).34 Ade- “Rig-like receptors” (rlr) más, los factores de transcripción ror-γt y stat3 están Los rlr son receptores intracelulares caracterizados por involucrados en la diferenciación y la función de éstas.35,36 un dominio de helicasa de arn dexd/caja h con actividad Cuando se activan, las células Th17 producen il-17a, atpasa. Se expresan en células inmunes y no inmunes, il-17f e il-22. regulan la producción de ifn tipos i y iii, y tradicional- mente se asocian con la inmunidad antiviral.25 La familia de citocinas il-17 se compone de seis molécu- las (il-17a, il-17b, il-17c, il-17d, il-17e (il-25) e il-17f). Se Jaeger y colaboradores,32 en 2015 presentaron eviden- producen principalmente como homodímeros o heterodí- cia de que ciertos pacientes que padecen cmcc expresan meros unidos por enlaces disulfuro a partir de células Th17 niveles más bajos del receptor mda5 (ifihi) que los con- y células t activadas, y actúan en varias células, como las troles sanos, esto daría otra luz sobre una pieza más para células epiteliales, fibroblastos y células mononucleares.37 la explicación de esta entidad tan particular.32 Por otro lado, la familia del receptor de il-17 incluye Inmunidad antifúngica mediada por il-17 il-17ra, il-17rb, il-17rc, il-17rd e il-17re, quienes están De acuerdo con Okada,33 la cmcc se puede clasificar en constantemente expresados en varias células. Después de dos entidades etiopatogénicas distintas: la enfermedad unirse al receptor de il-17, se activan las vías de nf-kb y asociada es la inmunodeficiencia primaria que muestra a ap-1 por medio de ikk y jnk al asociar traf6 con act1, ésta como consecuencia del proceso infeccioso principal, una molécula adaptadora33 (figura 6). afectando en especial la vía de il-17 y que, en general, no es susceptible a otros patógenos. Por otro lado, la cmcc La il-22 actúa sobre las células epiteliales para inducir la liberación de péptidos antimicrobianos, como las β-de- fensinas, calprotectina (S100A8/9) y mucinas.38 Figura 5. Errores hereditarios de la inmunidad de il-17 (elaboración propia a partir de Okada et al., 2016).50 DCMQ Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 300

KARINA FLORES TEPAL Y COL. CANDIDOSIS MUCOCUTÁNEA CRÓNICA Figura 6. il-17 y familia de receptores de il-17 (elaboración propia a partir de Li et al., 2018).37 Toda esta explicación compleja nos ha permitido saber Deficiencia de il-17rc (ar) cómo algunos fármacos biológicos –como ixekizumab, Esta alteración es autosómica recesiva. Es una condición secukinumab y ruxolitinib–, que justamente son antago- rara para la cual sólo se han identificado cuatro casos en nistas del il-17, dan como consecuencia candidosis cutá- cuatro familias no relacionadas.46,47 Se identificaron tres neas y algunas diseminadas.39-41 mutaciones homocigotas sin sentido diferentes, q138*, r376* y r378*, que se heredaron de padres asintomáticos, Enfermedad por cmcc afectando significativamente la expresión de arnm de il17rc en los fibroblastos derivados de los hijos afecta- Deficiencia de il-17ra (ar) dos. Cabe destacar que il-17rc forma un heterodímero Esta alteración tiene una herencia autosómica recesiva. con il-17ra, pero la expresión de il-17ra se mantuvo A la fecha se han reportado 25 casos de 15 familias, esto normal.34 la hace la cmcc más común.42-45 Los fibroblastos obteni- dos de los pacientes tuvieron una expresión alterada del Por tanto, los pacientes desarrollaron cmcc desde la il-17ra en la superficie celular y carecían de respuesta primera infancia, pero no mostraron susceptibilidad a a il-17a, il-17f e il-25.42,43 Se observó cmc en todos los bacterias y virus ya que conservan la capacidad de res- pacientes y la penetrancia fue alta. La mayoría de los pa- puesta a il-25; esto nos hace pensar que puede haber más cientes desarrolló cmcc dentro de los primeros seis mutaciones en grupos no estudiados.34 meses de vida, y más de la mitad de ellos tuvieron in- fecciones cutáneas causadas por Staphylococcus aureus Deficiencia parcial de il-17f (ad) (foliculitis, abscesos cutáneos, entre otras).43 Además, en Tiene herencia autosómica dominante. Esta alteración aproximadamente un tercio de los casos se confirmaron sólo se ha reportado en seis casos de una familia en complicaciones respiratorias como otitis media, sinusitis, Argentina. Curiosamente, dos de esos seis casos con la bronquitis y neumonía, es decir, cuadros severos de la misma mutación son asintomáticos y se consideran en- infección.43 Recientemente, Aujnarain y colaboradores45 fermedades con penetrancia (proporción de expresión) identificaron una nueva mutación de cambio de marco genética incompleta. Los pacientes generalmente desa- en il17ra (p.Q566fs) en un paciente canadiense que pre- rrollan algunos síntomas infecciosos antes del primer sentaba candidosis oral recurrente e infecciones por S. año.42 aureus, pero con funcionamiento inmune común, es decir, los cuadros infecciosos pueden variar de intensidad, de- Recientemente Mossner y colaboradores48 reportaron pendiendo de la alteración inmunológica.45 un caso más, donde se encontraron una mutación alélica menor de il-17f, sin embargo, la causa de cmcc en ese paciente era la ganancia de función (gof) de stat1.48 Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica DCMQ 301

EDUCACIÓN MÉDICA CONTINUA Alteración de act1 (ar) Deficiencia de il-12p40 e il-12rβ1 La act1, también conocida como ciks, es una molécula Ambas deficiencias son heredadas de manera autosómica adaptadora del receptor de il-17 y participa en la señaliza- recesiva. il-12 es un heterodímero de il-12p35 e il-12p40, ción de il-17 al mediar la asociación de il-17ra y traf6. e il-23 es un dímero de il-12p19 e il-12p40. Por otro lado, el receptor de il-12 está compuesto por il-12rβ1 e il- Su gen es traf3ip2 y su herencia es autosómica re- 12rβ2, y el receptor de il-23 está compuesto por il-12rβ1 cesiva. Es una enfermedad para la cual sólo se han in- e il-23r. Por lo que tanto la inmunidad mediada por il- formado dos casos, en el año 2013, en una familia que 12 como la mediada por il-23 se encuentran abolidas en vive en Argelia.49 En dichos casos se identificó una mu- estos dos trastornos.58 tación homocigota, t536i, en el dominio del receptor sef/il-17 (sefir) de traf3ip2 que se heredó de padres Ambas deficiencias se han descubierto en pacientes asintomáticos.50 con susceptibilidad mendeliana a la micobacteriosis.58 Este cuadro infeccioso se presenta asociado a una inmunodefi- Se reportó que ambos pacientes tuvieron penetrancia ciencia primaria basada en el deterioro de la señalización completa de cmcc con candidosis oral y onicomicosis. de il-12/ifn-γ que la hace selectivamente susceptible a pa- Uno de ellos también tuvo episodios recurrentes de alo- tógenos intracelulares, como micobacterias y salmonella.59 pecia folicular y blefaritis bilateral causadas por S. aureus. La mutación t536i no altera la expresión proteica de act1, Alrededor de 25% de los pacientes con deficiencia de sin embargo sí afecta la interacción homotípica de act1 il-12rβ1 y 6% de pacientes con deficiencia de il-12p40 con il-17ra, il-17rb e il-17rc, aboliendo las respuestas presentan cmcc. Se piensa que estos fenotipos se desarro- a il-17a e il-17f en fibroblastos y a il-17e en leucocitos.49 llan por alteración de la inmunidad mediada por il-17a/ il-17f.42,56,60,61 cmcc sindrómica Deficiencia de rorγt Síndrome de hiper ige (hies) El rorγt es un factor de transcripción que controla la El hies se caracteriza por cuadros infecciosos como abs- diferenciación y proliferación de células Th17. En 2015 cesos estafilocócicos recurrentes, aspergilosis pulmonar, se identificó una mutación homocigótica en rorc, el gen anormalidades del desarrollo, eccema, concentraciones responsable de rorγt, en una familia consanguínea con elevadas de ige en suero y cmcc.51 cmcc y micobacteriosis recurrente. El deterioro de las cé- lulas Th17 se consideró la causa de la cmcc.33 Se puede heredar de manera autosómica dominante debido a mutaciones heterocigotas dominantes sobre el La deficiencia de rorγt tiene herencia autosómica gen stat352 o de manera ar por mutaciones sobre znf341, recesiva, y hasta la fecha se han identificado siete casos Dock8, entre otras.53 Alrededor del 80% de los pacientes en tres familias no relacionadas. En estos pacientes se ob- desarrollan candidosis oral, onicomicosis y/o candidosis servó enfermedad grave por micobacterias en todos los vaginal; es decir, todos estos cuadros clínicos son más le- casos, y cmc moderada en seis de los siete casos.33 ves y pasajeros que la cmcc.54 Las tres mutaciones homocigotas (s17l, q308* y q411*) La stat3 es una proteína citoplasmática y un compo- en rorc identificadas en estos pacientes eran de pérdi- nente de la vía jak-stat de transducción de señales.55 da de función (lof) y alteraban la capacidad de unión al Ésta interfiere con una serie de señales como il-6, il-10, adn de la secuencia diana de rorγt en la región promo- il-22, il-23 e il-27. Las il-6 y tgf-β son importantes para tora de il-17a.50 la diferenciación de las células Th17. Además, por el he- cho de que il-23 es importante para el mantenimiento de apeced la proliferación, se cree que la diferenciación y prolife- ración de las células Th17 se ve obstaculizada adicional- La poliendocrinopatía autoinmune, candidosis y distrofia mente por el deterioro de la transducción de señales a ectodérmica –también conocida como síndrome polien- través de stat3.56,57 dócrino autoinmune tipo 1 (aps-1)– es una enfermedad autosómica recesiva causada por mutaciones bialélicas en En un informe que resume 60 casos en los que se de- el gen aire.50 La tríada clásica de cmcc, hipoparatiroidis- mostró una mutación heterocigótica del gen stat3 se mo e insuficiencia suprarrenal afecta a entre 80 y 90% de notificaron abscesos cutáneos (100%), neumonía (90%), los pacientes.62 cmcc (85%), quistes pulmonares (52%) y otras infecciones graves; este extenso número de casos nos hacen ver que Como parte de los procesos autoinmunes, todos los ésta puede ser una de las alteraciones más frecuentes.51 pacientes tienen autoanticuerpos contra al menos una de las tres citocinas il-17: il-17a (41%), il-17f (75%) y/o il-22 DCMQ Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 302

KARINA FLORES TEPAL Y COL. CANDIDOSIS MUCOCUTÁNEA CRÓNICA (91%).63 Se presenta con mayor prevalencia entre finlan- ifn-γ e il-27.77-79 Estas citocinas inducen la maduración deses, sardos y judíos persas; aunque no se sabe de otras de células t cd4+ hacia un fenotipo Th1 en lugar de un regiones, por ejemplo, en el grupo latinoamericano no se fenotipo Th17.78,79 han realizado estudios a fondo.64-67 Las mutaciones en ese gen están asociadas con una va- Deficiencia de card9 riedad de fenotipos que incluyen cmcc, infecciones fún- Se trata de un trastorno autosómico recesivo causado por gicas no candidiósicas, infecciones bacterianas y virales, una anormalidad en el gen card9, y fue descrito por prime- micobacteriosis no tuberculosas, trastornos autoinmunes, ra vez en 2009 en una familia consanguínea iraní con infec- así como carcinomas y aneurismas.77,80,81 ciones recurrentes mucocutáneas e invasivas por Candida.68 En la investigación de Toubiana y colaboradores81 don- Su nombre viene por sus siglas en inglés: caspase recruit- de estudiaron 274 casos con mutación stat1-gof se en- ment domain-containing protein 9 o proteína 9 del dominio de contró que 98% de los pacientes desarrollaron cmcc con reclutamiento de caspasa. Este gen produce una proteína un inicio muy temprano (mediana de edad al principio de con el mismo nombre, es decir, card9 es una molécula un año). La infección por Candida se encontró en la mucosa adaptadora que, junto con bcl10, Malt1 y nemo, media oral (93%), la piel (57%), las uñas (56%) y el cuero cabelludo las señales de dectina-1 y -2 para inducir la producción de (20%). Varios pacientes también desarrollaron infección citocinas proinflamatorias a través de nfκb. bacteriana (74%), principalmente por S. aureus, e infec- ción viral (38%) sobre todo por virus Herpesviridae. También Hasta la fecha se han notificado 53 casos, de los cuales se observaron infecciones micobacterianas (6%) e infeccio- sólo 37% de ellos presentó cmcc.68-72 Curiosamente, ésta nes fúngicas invasivas (10%) como dermatofitosis, cocci- es la primera, y hasta ahora única, causa genética descrita dioidomicosis diseminada, histoplasmosis y mucormicosis para un fenotipo combinado de candidosis mucocutánea diseminada dependiendo del sitio de la mutación genéti- e invasiva.73 ca, que también puede alterar la producción de inf-γ.82-84 Alrededor de 70% de los casos muestran micosis su- Sin duda alguna la cmcc es la manifestación más com- perficiales desde la infancia y 50% desde el primer año. pleja de las candidosis, la explicación no es por la infec- Las infecciones del sistema nervioso central (meningitis, ción en sí de las levaduras de Candida, que al ser parte de abscesos cerebrales) son comunes entre las infecciones la microbiota de diversas zonas de la piel y las mucosas fúngicas invasivas, y se ha informado en 30% (16/53) de regularmente están en un equilibrio con el huésped, pero estos casos.68,69,72,74,75 es éste el que puede tener diversas alteraciones –en espe- cial de tipo inmunológico–, las cuales en ocasiones son En general la candidosis profunda, los macrófagos sutiles asociadas a cuadros leves, pero en otras –como las con receptores específicos en su membrana (tlr2, tlr4, mutaciones de diversos genes (card9, stat1)– nos gene- dectina 1, ifn-gr), reconoce los patrones moleculares, o ran un daño permanente a las vías de defensa contra Can- pamps, desencadenando diferentes proteínas, en especial dida y otros gérmenes.84 El conocimiento de este comple- la card9. La señalización específica llevará a la respuesta jo de rutas y vías nos dan una explicación más detallada Th17 (il-17). Por lo tanto, cualquier cambio que altere esta de cómo funciona la inmunidad innata y la adquirida, e señalización generará una anomalía en la respuesta de los incluso nos permiten explicar cómo actúan algunos fár- linfocitos Th17.4,75 macos biológicos debido a que pueden alterar las mismas vías de defensa. Vale la pena resaltar que otro padecimiento en el que se han comprobado errores en el gen card9 son las feohi- Conclusión fomicosis crónicas y diseminadas producidas por diversos Como hemos observado, actualmente el estudio inmu- hongos negros.4,76 nológico de la cmcc es amplio y extenso ya que es una entidad que presenta alteraciones inmunológicas en di- Mutación de ganancia de función del gen stat1 (stat1-gof) versos sitios, incluyendo el reconocimiento de Candida Las mutaciones de ganancia de función en el gen stat1 albicans o a la inmunidad mediada por il-17, dependiendo (stat1-gof) son la etiología genética más común para del origen genético, lo que propicia distintas expresiones cmcc, presentes en aproximadamente 50% de los pacien- clínicas y posiblemente sindromáticas, por lo que es im- tes con cmc.4,8 Esta enfermedad tiene una herencia auto- portante conocerlas y tenerlas en cuenta ya que esto nos sómica dominante, y hasta ahora se han reportado más de permite elegir un tratamiento pertinente y saber el pro- 300 casos. nóstico y control del paciente. Las mutaciones stat1-gof aumentan la fosforilación de stat1 y causan una mayor producción de ifn-α/β, Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica DCMQ 303

EDUCACIÓN MÉDICA CONTINUA BIBLIOGRAFÍA 26. Compan V, Martín-Sánchez F, Baroja-Mazo A et al., Apoptosis-associ-    1. Reyes-Villanueva J y Arenas R, Candidiasis mucocutánea. Una revisión, ated speck-like protein containing a card forms specks but does not activate caspase-1 in the absence of nlrp3 during macrophage swell- Rev Mex Micol 2007; 25:91-104. ing, J Immunol 2015; 194:1261-73.    2. Arenas R, Candidosis. En Micología médica ilustrada, México, Mc- 27. Lev-Sagie A, Prus D, Linhares IM et al., Polymorphism in a gene coding Graw-Hill, 5ª ed., 2014, pp. 334-42. for the inflammasome component nalp3 and recurrent vulvovaginal    3. Drohuet E, Candidosis mucocutánea crónica. En Ruiz-Maldonado R candidiasis in women with vulvar vestibulitis syndrome, Am J Obstet Gynecol 2009; 200:303. et al., Tratado de dermatología pediátrica, México, Interamericana-Mc- Graw-Hill, 1992, pp. 571-84. 28. Jaeger M, Carvalho A, Cunha C et al., Association of a variable num-    4. Bonifaz A, Candidosis. En Micología médica básica, México, McGraw-Hill, ber tandem repeat in the nlrp3 gene in women with susceptibility to 2020, pp. 463-502. rvvc, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2016; 35:797-801.    5. Reyes-Delgado K, Staines-Boone AT, Amaya-Guerra M y Gonzá- lez-Cabello D, Candidiasis mucocutánea crónica, Dermatol Rev Mex 29. Dinarello CA, il-18: a Th1-inducing, proinflammatory cytokine and a 2013; 57:378-81. new member of the il-1 family, J Allergy Clin Immunol 1999; 103:11-24.    6. Maya-Rico AM y Cardona-Castro N, Candidiasis mucocutánea cróni- ca: una mirada al entendimiento genético, Iatreia 2018; 31(4):393-399. 30. Chung Y, Chang SH, Martínez GJ et al., Critical regulation of early Th17 doi: 10.17533. cell differentiation by interleukin-1 signaling, Immunity 2009; 30:576-87.    7. Mayer FL, Wilson D y Hube B, Candida albicans: pathogenicity mecha- nisms, Virulence 2013; 4:119-28. 31. Sutton CE, Lalor SJ, Sweeney CM et al., Interleukin-1 and il-23 induce    8. Carey B, Lambourne J, Porter S et al., Chronic mucocutaneous can- innate il-17 production from gammadelta t cells, amplifying Th17 re- didiasis due to gain-of-function mutation in stat1, Oral Dis 2019; sponses and autoimmunity, Immunity 2009; 31:331-41. 25:684-92.    9. Sanghvi R, Siddik D, Hullah E et al., Chronic mucocutaneous candidiasis: 32. Jaeger M, Van der Lee R, Cheng S et al., The rig-i-like helicase receptor a rare diagnosis in paediatric dentistry, Br J Oral Maxillofac Surg 2020; mda5 (ifih1) is involved in the host defense against Candida infections, 20:30149-52. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2015; 34:963-74. 10. Takeuchi O y Akira S, Pattern recognition receptors and inflamma- tion, Cell 2010; 140:805-20. 33. Okada S, cmcd: chronic mucocutaneous candidiasis disease, jpn J Clin 11. Mogensen, TH, Pathogen recognition and inflammatory signaling in Immunol 2017; 40:109-17. innate immune defenses, Clin Microbiol Rev 2009; 22:240-73. 12. Lionakis MS, Iliev ID y Hohl, TM, Immunity against fungi, jci Insight 2017; 34. Conti HR y Gaffen SL, il-17-mediated immunity to the opportunistic 2:e93156. fungal pathogen Candida albicans, J Immunol 2015; 195:780-8. 13. Lionakis MS y Levitz SM, Host control of fungal infections: lessons from basic studies and human cohorts, Annu Rev Immunol 2017; 35. Acosta-Rodríguez EV, Rivino L, Geginat J et al., Surface phenotype 13:042617-053318. and antigenic specificity of human interleukin 17-producing t helper 14. Netea MG, Joosten LA, Van der Meer JW et al., Immune defense memory cells, Nat Immunol 2007; 8:639-46. against candida fungal infections, Nat Rev Immunol 2015; 15:630-42. 15. Salazar F y Brown GD, Antifungal innate immunity: a perspective from 36. Yang XO, Panopoulos AD, Nurieva R et al., stat3 regulates cytokine- the last 10 years, J Innate Immun 2018; 10:373-97. mediated generation of inflammatory helper t cells, J Biol Chem 2007; 16. Brown GD, Dectin-1: a signalling non-tlr pattern-recognition recep- 282:9358-63. tor, Nat Rev Immunol 2006; 6:33-43. 17. Gross O, Gewies A, Finger K et al., card9 controls a non-tlr signalling 37. Li J, Casanova JL y Puel A, Mucocutaneous il-17 immunity in mice pathway for innate anti-fungal immunity, Nature 2006; 442:651-6. and humans: host defense vs. excessive inflammation, Mucosal Immunol 18. Dennehy KM, Willment JA, Williams DL et al., Reciprocal regulation 2018; 11:581-9. of il-23 and il-12 following co-activation of dectin-1 and tlr signaling pathways, Eur J Immunol 2009; 39:1379-86. 38. Mengesha BG y Conti HR, The role of il-17 in protection against mu- 19. Leibund Gut-Landmann S, Gross O, Robinson MJ et al., Syk- and cosal Candida infections, J Fungi 2017; 3:52. card9-dependent coupling of innate immunity to the induction of t helper cells that produce interleukin 17, Nat Immunol 2007; 8:630-8. 39. Mease PJ, Roussou E, Burmester GR et al., Safety of ixekizumab in 20. Sparber F y Leibund Gut-Landmann S, Interleukin 17-mediated host patients with psoriatic arthritis: results from a pooled analysis of three defense against Candida albicans, Pathogens 2015; 4:606-19. clinical trials, Arthritis Care Res (Hoboken) 2019; 71:367-78. 21. Ferwerda B, Ferwerda G, Plantinga T et al., Human dectin-1 deficiency and mucocutaneous fungal infections, N Engl J Med 2009; 361:1760-7. 40. Deodhar A, Mease P, McInnes IB et al., Long-term safety of secukinum- 22. Nahum A, Dadi H, Bates A et al., The biological significance of tlr3 ab in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis, psoriatic ar- variant, l412f, in conferring susceptibility to cutaneous candidiasis, thritis, and ankylosing spondylitis: integrated pooled clinical trial and cmv and autoimmunity, Autoimmun Rev 2012; 11:341-7. post-marketing surveillance data, Arthritis Res Ther 2019; 21:111. 23. Gendelman S, Han Y y Hsieh F, Identification of tlr3 and ptpn22 mu- tations in one cohort with chronic mucocutaneous candidiasis (cmc), 41. Zimmerman O, Rösler B, Zerbe CS et al., Risks of ruxolitinib in stat1 J Allergy Clin Immunol 2012; 131:AB153. gain-of-function-associated severe fungal disease, Open Forum Infect Dis 24. Nahum A, Dadi H, Bates A et al., The l412f variant of Toll-like receptor 2017; 4:ofx202. 3 (tlr3) is associated with cutaneous candidiasis, increased susceptibil- ity to cytomegalovirus, and autoimmunity, J Allergy Clin Immunol 2011; 42. Puel A, Cypowyj S, Bustamante J et al., Chronic mucocutaneous candi- 127:528-31. diasis in humans with inborn errors of interleukin-17 immunity, Science 25. Brubaker SW, Bonham KS, Zanoni I et al., Innate immune pattern 2011; 332:65-8. recognition: a cell biological perspective, Annu Rev Immunol 2015; 33: 257-90. 43. Levy R, Okada S, Beziat V et al., Genetic, immunological, and clinical features of patients with bacterial and fungal infections due to in- herited il-17ra deficiency, Proc Natl Acad Sci USA 2016; 113:e8277-e85. 44. Fellmann F, Angelini F, Wassenberg J et al., il-17 receptor a and ad- enosine deaminase 2 deficiency in siblings with recurrent infections and chronic inflammation, J Allergy Clin Immunol 2016; 137:1189-96. 45. Aujnarain A, Dadi H y Mandola A, Chronic mucocutaneous candidiasis associated with a novel frameshift mutation in il-17 receptor alpha, LymphoSign Journal 2019; 6: 68-74. 46. Ling Y, Cypowyj S, Aytekin C et al., Inherited il-17rc deficiency in pa- tients with chronic mucocutaneous candidiasis, J Exp Med 2015; 212: 619-31. 47. Braida A, Lerman D, Truccolo P et al., Mutation in the c receptor of interleukin 17, as a cause of chronic mucocutaneous candidiasis, Int J Infect Dis 2018; 73S 3:398. DCMQ Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 304

KARINA FLORES TEPAL Y COL. CANDIDOSIS MUCOCUTÁNEA CRÓNICA 48. Mössner R, Diering N, Bader O et al., Ruxolitinib induces interleukin 17 67. Bruserud O, Oftedal BE, Landegren N et al., A longitudinal follow-up of and ameliorates chronic mucocutaneous candidiasis caused by stat1 autoimmune polyendocrine syndrome type 1, J Clin Endocrinol Metab gain-of-function mutation, Clin Infect Dis 2016; 62: 951-3. 2016; 101:2975-83. 49. Boisson B, Wang C, Pedergnana V et al., An act1 mutation selectively 68. Glocker EO, Hennigs A, Nabavi M et al., A homozygous card9 muta- abolishes interleukin-17 responses in humans with chronic mucocuta- tion in a family with susceptibility to fungal infections, N Engl J Med neous candidiasis, Immunity 2013; 39:676-86. 2009; 361:1727-35. 50. Okada S, Puel A, Casanova JL et al., Chronic mucocutaneous candidia- 69. Lanternier F, Mahdaviani SA, Barbati E et al., Inherited card9 deficiency sis disease associated with inborn errors of il-17 immunity, Clin Trans in otherwise healthy children and adults with Candida species-induced Immunology 2016; 5:e114. meningoencephalitis, colitis, or both, J Allergy Clin Immunol 2015; 135:1558-68. 51. Chandesris MO, Melki I, Natividad A et al., Autosomal dominant stat3 deficiency and hyper-ige syndrome: molecular, cellular, and clinical 70. Lanternier F, Pathan S, Vincent QB et al., Deep dermatophytosis and features from a French national survey, Medicine 2012; 91: e1-19. inherited card9 deficiency, N Engl J Med 2013; 369:1704-14. 52. Holland SM, DeLeo FR, Elloumi HZ et al., stat3 mutations in the hy- 71. Grumach AS, De Queiroz-Telles F, Migaud M et al., A homozygous per-ige syndrome, N Engl J Med 2007; 357:1608-19. card9 mutation in a Brazilian patient with deep dermatophytosis, J Clin Immunol 2015; 35:486-90. 53. Frey-Jakobs S, Hartberger JM, Fliegauf M et al., znf341 controls stat3 expression and thereby immunocompetence, Sci Immunol 2018; 72. Alves de Medeiros AK, Lodewick E, Bogaert DJ et al., Chronic and 3:eaat4941. invasive fungal infections in a family with card9 deficiency, J Clin Im- munol 2016; 36:204-9. 54. Puel A, Human inborn errors of immunity underlying superficial or invasive candidiasis, Hum Genet 2020. 73. Davidson L, Netea M y Kullberg B, Patient susceptibility to candidiasis: a potential for adjunctive immunotherapy, J Fungi 2018; 4:1-20. 55. Roifman C, Orange J y TePas E, Chronic mucocutaneous candidiasis. Disponible en: www.uptodate.com. Fecha de consulta: 1 de mayo de 74. Gavino C, Hamel N, Zeng JB et al., Impaired rasgrf1/erk-mediated 2020. gm-csf response characterizes card9 deficiency in French-Canadians, J Allergy Clin Immunol 2016; 137:1178-88. 56. De Beaucoudrey L, Puel A, Filipe-Santos O et al., Mutations in stat3 and il12rb1 impair the development of human il-17-producing t cells, 75. Celmeli F, Oztoprak N, Turkkahraman D et al., Successful granulocyte J Exp Med 2008; 205:1543-50. colony-stimulating factor treatment of relapsing Candida albicans me- ningoencephalitis caused by card9 deficiency, Pediatr Infect Dis J 2016; 57. Minegishi Y, Saito M, Nagasawa M et al., Molecular explanation for the 35:428-31. contradiction between systemic Th17 defect and localized bacterial infection in hyper-ige syndrome, J Exp Med 2009; 206:1291-1301. 76. Wang X, Zhang R, Wu W et al., Impaired specific antifungal immunity in card9-deficient patients with phaeohyphomycosis, J Invest Dermatol 58. Markle J, Martínez-Barricarte R, Ma C et al., Human ifn-γ immunity 2018; 138: 607-17. to mycobacteria is governed by both il-12 and il-23, Sci Immunol 2018; 3:eaau6759. 77. Liu L, Okada S, Kong XF et al., Gain-of-function human stat1 mu- tations impair il-17 immunity and underlie chronic mucocutaneous 59. Prando C, Samarina A, Bustamante J et al., Inherited il-12p40 defi- candidiasis, J Exp Med 2011; 208:1635-48. ciency: genetic, immunologic, and clinical features of 49 patients from 30 kindreds, Medicine 2013; 92:109-22. 78. Takezaki S, Yamada M, Kato M et al., Chronic mucocutaneous candi- diasis caused by a gain-of-function mutation in the stat1 dna-binding 60. De Beaucoudrey L, Samarina A, Bustamante J et al., Revisiting human domain, J Immunol 2012; 189:1521-6. il-12rp1 deficiency: a survey of 141 patients from 30 countries, Medi- cine 2010; 89:381-402. 79. Boisson B, Quartier P y Casanova JL, Immunological loss-of-function due to genetic gain-of-function in humans: autosomal dominance of 61. Ouederni M, Sanal O, Ikinciogullari A et al., Clinical features of candi- the third kind, Curr Opin Immunol 2015; 32:90-105. diasis in patients with inherited interleukin 12 receptor β1 deficiency, Clin Infect Dis 2014; 58:204-13. 80. Van de Veerdonk FL, Plantinga TS, Hoischen A et al., stat1 mutations in autosomal dominant chronic mucocutaneous candidiasis, N Engl J 62. Ferre EM, Rose SR, Rosenzweig SD et al., Redefined clinical features Med 2011; 365:54-61. and diagnostic criteria in autoimmune polyendocrinopathy-candidia- sis-ectodermal dystrophy, jci Insight 2016; 1:e88782. 81. Toubiana J, Okada S, Hiller J et al., Heterozygous stat1 gain-of-func- tion mutations underlie an unexpectedly broad clinical phenotype, 63. Kisand K, Wolff ASB, Podkrajsek KT et al., Chronic mucocutaneous Blood 2016; 127:3154-64. candidiasis in apeced or thymoma patients correlates with autoim- munity to Th17-associated cytokines, J Exp Med 2010; 207: 299-308. 82. Maya-Rico AM y Cardona-Castro N, Candidiasis mucocutánea cróni- ca: una mirada al entendimiento genético, Iatreia 2018; 31:393-9. 64. Zlotogora J y Shapiro MS, Polyglandular autoimmune syndrome type i among Iranian Jews, J Med Genet 1992; 29:824-6. 83. Gow NA, Van de Veerdonk FL, Brown JPA y Netea MG, Candida al- bicans morphogenesis and host defense: discriminating invasion from 65. Rosatelli MC, Meloni A et al., A common mutation in Sardinian colonization, Nat Rev Microbiol 2011; 10(2):112-22. autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy patients, Hum Genet 1998; 103:428-34. 84. Mena L, Arellano-Mendoza I y Bonifaz A, Relación genética, inmuno- lógica y de card9 en micosis especiales y diseminadas, Dermatol Rev 66. Wolff ASB, Erichsen MM, Meager A et al., Autoimmune polyendocrine Mex 2017; 61(4):345-50. syndrome type 1 in Norway: phenotypic variation, autoantibodies, and novel mutations in the autoimmune regulator gene, J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:595-603. Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica DCMQ 305

DermatologíaCMQ2020;18(4):306 EDUCACIÓN MÉDICA CONTINUA Conteste correctamente todos los cuestionarios que se publicarán en DCMQ y obtendrá 2 puntos de validez para la recertificación del Consejo Mexicano de Dermatología. Envíe todas sus respuestas juntas antes del 31 de enero de 2021 a la dirección de la revista: Medipiel Servicios Administrativos, SC; Aniceto Ortega 822, Col. Del Valle, Delegación Benito Juárez, CP 03100, Ciudad de México, Tel. 5659-9416, 5575-5171. Incluya su correo electrónico para recibir la constancia. Cuestionario Candidosis mucocutánea crónica 1. ¿En cuál de sus formas C. albicans se vuelve virulenta? 6. ¿Cuántas proteínas conforman la familia de il-17? a)ºEspora a)ºCinco b)ºLevadura b)ºSeis c)ºSeudohifa e hifa c)ºCuatro d)ºGrano d)ºSiete 2. ¿Qué proteína reconoce la dectina-1? 7. ¿Qué proteína se heterodimeriza con il-23p19 para formar a)ºManano la il-23? b)ºβ1,3 - glucano a)ºil-17c c)ºβ1,6 - glucano b)ºil-12p40 d)ºQuitina c)ºil-18 d)ºil-1β 3. ¿Cuál vía de la inmunidad adquirida es importante para la prevención de cmcc? 8. ¿Qué gen está alterado en el síndrome de hiper ige? a)ºInmunidad mediada por Th1 a)ºaire b)ºInmunidad mediada por Th2 b)ºstat1 c)ºInmunidad mediada por Th17 c)ºstat3 d)ºInmunidad mediada por anticuerpos d)ºrorγt 4. ¿Qué vía de señalización produce citocinas proinflamato- 9. ¿Cuál es el único trastorno que asocia cmcc con candidosis rias que promueven diferenciación a Th-17? invasora? a)ºifn-γ a)ºapeced b)ºjak-stat b)ºDeficiencia il-17rc c)ºnfκb c)ºDeficiencia de dectina-1 d)ºmtor d)ºDeficiencia de card9 5. ¿Qué vía de señalización produce citocinas que promueven 10. ¿Cuál es el trastorno que asocia cmcc con infecciones por la diferenciación a Th-1? Herpesviridae? a)ºifn-γ a)ºDeficiencia de rorγt b)ºjak-stat b)ºAlteración de act1 c)ºnfκb c)ºGanancia de función de stat1 d)ºmtor d)ºDeficiencia de il-17ra DCMQ Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 306

EDUCACIÓN MÉDICA CONTINUA DermatologíaCMQ2020;18(4): Actualidades en el tratamiento de melasma News in the Treatment of Melasma Alejandra Guadalupe Dagdug Villegas,1 Cindy Guevara Hernández2 e Ivonne Arellano Mendoza3 1 Residente de la especialidad de Dermatología 2 Residente de la especialidad de Dermatología 3 Jefe del Servicio de Dermatología Hospital General de México Dr. Eduardo Liceaga, Ciudad de México RESUMEN ABSTRACT El melasma es un trastorno de la hiperpigmentación que afecta Melasma is a hyperpigmentation disorder that mainly affects principalmente a mujeres, en su patogénesis se han identificado women, pathogenesis factors include chronic exposure to ultra- factores como la exposición crónica a la radiación ultravioleta, violet radiation, visible light, hormonal stimulation and genetic luz visible, estimulación hormonal y factores genéticos. Se ca- factors. It is characterized by irregular, brown, reticulated spots racteriza por manchas reticuladas, irregulares, de color marrón, on skin exposed areas to the sun. en áreas de la piel expuestas al sol. Histologically, increased melanin is observed in the epider- Histológicamente se observa aumento de melanina en la epi- mis and/or dermis, in addition to photoaging findings, such as dermis y/o en la dermis, además de hallazgos de fotoenvejecimien- solar elastosis, disruption of the basement membrane, increased to como elastosis solar, disrupción de la membrana basal, aumento vascularization and an increase in the number of mast cells. de la vascularización e incremento en el número de mastocitos. The goals in the management of melasma are: reduce the Las metas en el manejo del melasma son: reducir la intensi- intensity of the pigment, decrease the area of the spot, pre- dad del pigmento, disminuir el área de mancha, prevenir la recu- vent recurrence and improve the quality of life of the patient. rrencia y mejorar la calidad de vida del paciente. El tratamiento First-line treatment includes the use of topical depigmenting de primera línea incluye la utilización de agentes despigmen- agents, hitherto considered the gold standard, either alone or tantes tópicos, hasta ahora considerados el estándar de oro, ya in combination to create synergy; as well as avoiding aggravat- sea solos o en combinación para crear sinergia; así como evitar ing factors such as intense exposure to uva, uvb, infrared and factores agravantes como la exposición intensa a la radiación visible light radiation, the use of hormonal contraceptives and uva, uvb, infrarroja y luz visible, el uso de anticonceptivos hor- photosensitizing drugs. monales y fármacos fotosensibilizantes. Keywords: melasm, treatment, depigmenting, hidroquinone, retinoids. Palabras clave: melasma, tratamiento, despigmentantes, hidroqui- nona, retinoides. EIntroducción la exposición crónica a la radiación ultravioleta (uv) y la l melasma es un trastorno de la hiperpigmentación luz visible, así como la estimulación hormonal y factores adquirido que afecta principalmente a mujeres de genéticos.1,3,5 entre 30 y 40 años, con mayor frecuencia de fototipos al- tos. La prevalencia oscila entre 8.8 y 40% y varía según la Histológicamente se observa aumento de melanina en población.3-6,41 la epidermis y/o la dermis, además de hallazgos de fotoen- vejecimiento como elastosis solar, disrupción de la mem- La patogénesis del melasma no se ha dilucidado por brana basal, aumento de la vascularización e incremento completo, sin embargo se han identificado factores como en el número de mastocitos.1,3,5,25,45 CORRESPONDENCIA Alejandra Guadalupe Dagdug Villegas n [email protected] n Teléfono: 55 2789 2000, ext. 1052 Servicio de Dermatología, Hospital General de México Dr. Eduardo Liceaga, Dr. Balmis núm.148, Colonia Doctores, C.P. 06720, Alcaldía Cuauhtémoc, Ciudad de México Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica DCMQ 307

EDUCACIÓN MÉDICA CONTINUA Incremento en el número de mastocitos ficamente presenta tres patrones faciales predominantes: El rol de los mastocitos en el desarrollo del melasma no centrofacial, malar y mandibular, el más frecuente (entre está claro, se ha demostrado que la histamina actúa en 50 y 80%) es el centrofacial, en hombres el patrón predo- la melanogénesis. La liberación de histamina en los mas- minante es el malar.1,3,5,9,29 tocitos está desregulada en respuesta a la radiación uv, estimula la proliferación y migración de los melanocitos. Existen diversas herramientas para evaluar la hiper- Recientemente se ha sugerido que el factor de diferencia- pigmentación facial, una de ellas es el Melasma Area Se- ción de crecimiento 15, miembro de la familia del factor verity Index (masi), que es una escala validada en la que de crecimiento transformante β (tgf-β), desempeña un se calcula un puntaje numérico de acuerdo con el área papel en la melanogénesis inducida por histamina.1,5 de pigmentación y homogeneidad. El masi modificado (mmasi) elimina la homogeneidad del cálculo debido Anormalidades de la matriz extracelular a la disminución de la confiabilidad entre evaluadores. La elastosis solar es una acumulación de tejido elástico Por histología se clasifica en tres variantes: epidérmi- anormal en la dermis debida a la exposición crónica al ca, dérmica y mixta, dependiendo de la localización del sol. Entre 83 y 93% de los pacientes con melasma presen- pigmento.9 tan un grado variable de elastosis solar; esto sugiere que el fotodaño juega un papel crucial en el desarrollo del El examen clínico con lámpara de Wood puede ayudar melasma.1,5 a distinguir los subtipos de melasma, ya que acentúa la pigmentación epidérmica; y en el caso de piel fototipo vi Disrupción de la membrana basal se ha descrito un cuarto subtipo, el indeterminado, que Se ha reportado la existencia de 95 y 83% de pacientes con se caracteriza por una pigmentación intensificada bajo la melasma con tinción de pas (periodic acid-Schiff ) e inmu- luz de Wood. Por otro lado, la microscopía confocal de nohistoquímica anticolágeno tipo iv, respectivamente. reflectancia (mcr) también es una técnica no invasiva que Los melanocitos péndulos asociados con las anormalida- se ha utilizado para detectar cambios pigmentarios a nivel des de la mb se reportaron como un hallazgo histológi- celular.9,22 co característico en melasma. La exposición crónica a la radiación uv eleva los niveles de metaloproteinasas de Desafortunadamente el curso clínico del melasma la matriz, las cuales degradan colágeno tipos iv y vi en a menudo es prolongado y resistente al tratamiento, en la piel, esto promueve el descenso de los melanocitos y muchos casos suele recidivar después de la suspensión melanina dentro de la dermis.1 Esto es una causa de re- del tratamiento o con un aumento en la exposición solar.3 currencia en el melasma, por lo que será necesaria una tecnología de restauración de la membrana basal para el Metodología manejo a largo plazo del melasma.5 Se realizó una búsqueda de publicaciones sobre trata- miento de melasma a través de PubMed. Las palabras Aumento de la vascularidad clave incluyeron: melasma y tratamiento. Se revisaron va- El número de vasos sanguíneos, tamaño y densidad son rios artículos publicados de 2015 a 2020 para determinar mayores en el melasma. Se ha observado que los niveles su relevancia, asimismo se buscaron publicaciones desta- elevados de citocinas pueden afectar la vascularización. cadas en las referencias de los artículos seleccionados. Se La endotelina-1 (et-1) liberada por las células endotelia- incluyó un total de 60 referencias. les estimula la pigmentación a través de la activación del receptor b endotelial en la superficie de los melanocitos. Tratamiento Los factores angiogénicos liberados por los mastocitos, Las metas en el manejo del melasma son: reducir la in- como vegf, fgf-2 y tgf-β, inducen la proliferación vas- tensidad del pigmento, disminuir el área de mancha, cular. Se ha identificado un aumento de hasta 68% de los prevenir la recurrencia y mejorar la calidad de vida del vasos sanguíneos en comparación con la piel normal.1,5,51 paciente.51 Para esto contamos con tratamiento de prime- ra línea que incluye la utilización de agentes despigmen- Características clínicas y evaluación del paciente tantes tópicos, hasta ahora considerados el estándar de Clínicamente el melasma se caracteriza por manchas re- oro, ya sea solos o en combinación para crear sinergia; así ticuladas, irregulares, simétricas, color café, en áreas de como evitar factores agravantes como la exposición inten- la piel expuestas al sol, especialmente la cara. Topográ- sa a la radiación uva, uvb, infrarroja y luz visible, el uso de anticonceptivos hormonales y fármacos fotosensibili- zantes.51 Otras opciones terapéuticas incluyen agentes sis- témicos, quimioexfoliación y otros procedimientos como DCMQ Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 308

ALEJANDRA G. DAGDUG VILLEGAS Y COLS. ACTUALIDADES EN EL TRATAMIENTO DE MELASMA la realización de micropunciones o terapias con láser y luz mente la enzima tirosinasa bloqueando la conversión de como coadyuvantes del tratamiento.2,3,30 l-3,4-dihidroxifenilalanina a melanina. Se considera un tratamiento de primera línea para el melasma, se utili- Fotoprotección za en diferentes concentraciones, comúnmente 2-5%. Su Es la piedra angular del tratamiento ya que se ha demos- efecto es más evidente después de ocho a doce semanas trado que la luz visible en pacientes con melasma pro- de tratamiento y se ha demostrado la eficacia y seguri- mueve la hiperpigmentación a través de la opsina 3 en dad de su aplicación por periodos de seis meses. Se ha los melanocitos, además de la luz uv que induce no sólo valorado la efectividad de la hidroquinona con mejoría aumento de pigmentación sino fotodaño crónico e incre- superior al 80% de la pigmentación, y es aún mayor si se mento en la vascularización, por lo que se recomienda combina con fotoprotección. Su formulación liposomal el uso diario de agentes de protección solar inorgánicos no ha mostrado superioridad en comparación con la con- –como el dióxido de titanio y el óxido de zinc– que ade- vencional, sin embargo se requieren más estudios con di- más contengan óxido de hierro, como es el caso de los ferentes preparaciones. En caso de uso prolongado puede fotoprotectores con tinte, en lugar de agentes orgánicos presentar efectos adversos como ocronosis exógena, des- que no protegen contra el daño de la luz visible.1,2,14,35,40,48,60 pigmentación y posible riesgo carcinogénico.1-3,5,14,26,28 También es importante recordarle al paciente que es ne- cesario un cambio de hábitos y el uso de complementos Retinoides como sombrero, gafas y sombrilla.51 Actúan en múltiples vías en la síntesis y dispersión de melanina en la piel. Tienen la capacidad de inhibir la Despigmentantes tópicos enzima tirosinasa al tiempo que aceleran el recambio epi- Por su origen químico se pueden clasificar de forma prác- dérmico y dispersan los gránulos de pigmento en los que- tica en dos grupos: fenólicos, como la hidroquinona, y no ratinocitos; también funcionan como agentes antiinfla- fenólicos, que incluye al resto de los agentes despigmen- matorios, por lo anterior facilitan la penetración de otras tantes comúnmente utilizados (tabla 1). Otra manera de terapias tópicas. Como monoterapia sólo se ha observado clasificarlos sería con base en su mecanismo de acción.51 mejoría leve y no se han demostrado beneficios en el tra- tamiento de melasma con su utilización a largo plazo. El Hidroquinona (hq) efecto secundario observado con mayor frecuencia es la Químicamente se conoce como 1,4-dihidroxibenceno. irritación de la piel, que en caso de ser severa puede oca- Es un agente antimelanogénico que inhibe competitiva- sionar hiperpigmentación postinflamatoria.1,3,9,28,35,51 Tabla 1. Clasificación de los despigmentantes tópicos Despigmentante tópico Mecanismo de acción Fenólico Hidroquinona Inhibe competitivamente la enzima tirosinasa bloqueando la conversión de 1-3,4-dihidroxifenilalanina a melanina No fenólico Retinoides Inhiben la enzima tirosinasa al tiempo que aceleran el recambio epidérmico y dispersan los gránulos de pigmento en los queratinocitos Corticoesteroides Supresión no selectiva de la melanogénesis y antiinflamario Ácido azelaico Inhibidor competitivo débil de la tirosinasa Ácido kójico Actúa como inhibidor de la tirosinasa y antioxidante Antagonistas Wnt Regula transcripcionalmente el mitf que induce la melanogénesis, pero también la dendritogénesis y la proli- feración de melanocito Ácido tranexámico Actividad antiplasmina con efecto en la disminución de la melanogénesis, además disminuye la angiogénesis debido a la reducción de la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular y la endotelina-1,3 Vitamina c Actúa reduciendo la dopaquinona a dopa, además de quelar iones de cobre que actúan como cofactores para la melanogénesis Niacinamida Se ha demostrado que inhibe la transferencia de melanosomas a los queratinocitos; además tiene propieda- des antienvejecimiento ya que disminuye la oxidación del colágeno Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica DCMQ 309

EDUCACIÓN MÉDICA CONTINUA Corticoesteroides nona con ag, vitamina c y vitamina e y se observó una Pueden evitar la pigmentación mediante la supresión mejora importante en comparación con el grupo que sólo no selectiva de la melanogénesis y también tienen efecto utilizó fotoprotección. Otra combinación que también ha antiinflamatorio. Su utilización como monoterapia tiene sido puesta a prueba es la de ácido kójico con hq, la cual resultados inferiores a otros agentes despigmentantes, ya resultó superior a la de hq y ag. Otras combinaciones que a pesar de que tienen capacidad independiente para también han sido evaluadas con tasas de éxito variable.35 suprimir la melanogénesis, en estudios actuales no se ha demostrado que tengan beneficio a largo plazo en el tra- Ácido azelaico (aa) tamiento del melasma; además, su uso prolongado puede Es un derivado de Malassezia furfur que funciona como producir la aparición de telangiectasias, reacciones acnei- un inhibidor competitivo débil de la tirosinasa y también formes, atrofia epidérmica, estrías e hipopigmentación.9 tiene efecto antiinflamatorio. Con una concentración del 20% en monoterapia presenta una eficacia similar a la hi- Crema de combinación triple (cct) droquinona, sin embargo, puede haber mayor irritación En 1975 Kligman y Wills propusieron una terapia de con su aplicación. En casos de melasma severos o recal- combinación conocida como solución de Kligman: hq citrantes, el uso de aa al 20% en combinación con hw al 5%, tretinoína 0.1% y dexametasona 0.1%, sin embargo la 5% puede ser eficaz.3,9,35,51,55 más utilizada recientemente es hq 4%, tretinoína 0.05% y acetónido de fluocinolona al 0.1%. La combinación de Ácido kójico (ak) estas tres sustancias logra mayor efecto en un periodo más Se obtiene de metabolitos fúngicos producidos por espe- corto ya que la tretinoína, además de que favorece la pe- cies de Acetobacter, Aspergillus y Penicillium, actúa como inhi- netración de la hidroquinona gracias a su efecto querato- bidor de la tirosinasa y antioxidante. La Administración lítico, tiene efecto tanto despigmentante como propieda- de Alimentos y Medicamentos (fda) lo ha autorizado des antienvejecimiento, y el esteroide, por su parte, puede para su uso tópico sólo en concentración de 2%, que es contrarrestar los efectos irritativos además de que inhibe la que se considera segura; sin embargo, en monoterapia la secreción de endotelina 1 (et-1) y el factor estimulante es más efectivo al 4% dos veces al día. Algunos estudios de colonias de macrófagos y granulocitos (gm-csf) que demostraron que su uso como monoterapia tiene eficacia actúan contra la inflamación asociada con el fotodaño y limitada, como se informó en un estudio llevado a cabo la melanogénesis. Ferreira Cestari y colaboradores en- por Deo y colaboradores en el que se observó una me- contraron mayor eficacia del cct en comparación con joría de 71.87% del masi en combinación con hq frente 4% de hq, pues observaron eliminación del melasma a 58.72% sólo con ak, por lo que suele utilizarse como en 35% de los pacientes con cct frente al 5% con hq, lo terapia combinada.10,14,22,28,51 cual demuestra la buena respuesta con este tratamiento, sin embargo se han reportado mayores efectos adversos, Antagonistas Wnt además de que la recaída con la suspensión del mismo es La vía Wnt tiene un papel clave en la pigmentación al frecuente.2,3,28,32,35,56 regular transcripcionalmente el mitf que induce aún más la melanogénesis, pero también la dendritogénesis y la Otras combinaciones proliferación de melanocitos. Se ha demostrado que los En estudios recientes se ha demostrado que las terapias antagonistas de Wnt, que incluyen cardamonina y fty720 tópicas combinadas son más eficaces que la monoterapia. (fingolimod), suprimen la melanogénesis in vitro.1,45 El uso de terapia dual también ha comprobado mejoría, aunque menor que en el caso de la combinación triple, Vitamina c como se reportó en un estudio llevado a cabo por Taylor Actúa como un antioxidante por su capacidad de reducir y colaboradores en el que en 77% de los pacientes se logró dopaquinona a dopa, además de quelar iones de cobre la eliminación completa o casi completa de la pigmenta- que actúan como cofactores para la melanogénesis, por ción, frente a un máximo de 47% con la combinación dual lo que también se ha considerado como una opción de de cualquiera de los tres ingredientes.3,9,35 De igual manera tratamiento con efectos adversos menores que con el uso se ha estudiado la combinación de hq, ag y ácido hialu- de hidroquinona. Estudios recientes han demostrado que rónico con disminución significativa de la pigmentación, su éxito vía tópica se basa en la terapia combinada, debi- aunque con presencia de irritación leve, lo cual podría do a que mejora su penetración asegurando una mayor limitar su uso. Asimismo se evaluó el uso de hidroqui- eficacia.3,10 DCMQ Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 310

ALEJANDRA G. DAGDUG VILLEGAS Y COLS. ACTUALIDADES EN EL TRATAMIENTO DE MELASMA Niacinamida En un estudio realizado por Najmolsadat Atefi y cola- Es la forma activa de la vitamina b3. Es precursor de ni- boradores se comparó la aplicación de ácido tranexámico cotinamida adenina dinucleótido y nicotinamida adenina 5% vs. hidroquinona 2% vía tópica; al finalizar el trata- dinucleótido fosfato. En un estudio reciente se demostró miento en ambos grupos el puntaje de masi disminuyó la eficacia subjetiva y objetiva de su aplicación vía tópica considerablemente y no hubo diferencia significativa en- con efectos secundarios leves. También se ha demostrado tre los dos grupos, sin embargo, concluyeron que dada su que inhibe la transferencia de melanosomas a los querati- eficiencia y pocos efectos secundarios, el ácido tranexá- nocitos; además tiene propiedades antienvejecimiento ya mico resultó en una mayor satisfacción de los pacientes que disminuye la oxidación del colágeno. Puede ser útil en comparación con la hidroquinona tópica. En otro es- en el tratamiento de melasma epidérmico en concentra- tudio llevado a cabo por el equipo de Massimo Fioranelli ciones a partir de 4% en monoterapia o preferentemente se comparó la efectividad de una crema con y sin ácido combinado.10,51 tranexámico; determinaron que se debe utilizar en melas- ma con componente vascular.4,7,31,37 Cisteamina El clorhidrato de cisteamina es producto de la degrada- Procedimientos: láser y terapias con luz ción del aminoácido l-cisteína; protege a las células de Éstas representan una opción de tratamiento de tercera los efectos mutagénicos y otros efectos de la radiación io- línea, en particular para pacientes con melasma refrac- nizante a través de la eliminación directa de los radicales tario. Actúan acelerando la eliminación de la melanina, hidroxi, además en estudios in vitro se ha observado que su pero no su producción. Se sugiere su utilización en com- efecto despigmentante se debe a la inhibición de la síntesis binación con otros agentes tópicos que inhiban la produc- de melanina. Su respuesta se ha evaluado en una concen- ción y/o transferencia de melanina. Es importante tomar tración de 5% con mejoría significativa y se ha reportado en cuenta que su uso puede representar mayor riesgo de eficacia en el tratamiento de melasma, incluso con efecto efectos adversos, incluyendo el aumento paradójico en la despigmentante más potente que la hidroquinona y otras pigmentación, no se recomienda su uso a largo plazo. Las fórmulas combinadas con un buen perfil de seguridad, terapias utilizadas incluyen luz pulsada intensa (lpi), lá- por lo que se ha planteado su utilización en pacientes con ser neodymium-doped yttrium aluminium garnet (qs-nd: yag), melasma refractario a los tratamientos convencionales.11,57 láser de colorante pulsado (lcp), láser fraccionado, entre otros. Las longitudes de onda más largas pueden penetrar Tiamidol más profundamente para alcanzar el pigmento dérmico, Se trata de un inhibidor potente de la tirosinasa, e inclu- pero la absorción de melanina es mejor en longitudes de so in vitro se ha mostrado superior a otros despigmentan- onda más cortas.2,3,8,21,33 tes utilizados con frecuencia, como la arbutina, el ácido kójico y la hidroquinona; además, en un estudio lleva- Luz pulsada intensa (lpi) do a cabo por Arrowitz y colaboradores se demostró su Esta modalidad utiliza una fuente de luz no láser con lon- superioridad in vivo, ya que se observó una mejoría del gitudes de onda entre 515 y 1 200 nm. Su ventaja potencial mmasi de 79%, comparado con 61% en el grupo de hi- es su espectro de longitudes de onda que permite la pene- droquinona después de 12 semanas de tratamiento en una tración a varios niveles de la piel. La duración del pulso concentración de 0.2% con buena tolerancia, por lo que está en el rango de milisegundos, por lo que proporciona ha demostrado ser un agente efectivo para reducir la hi- una mayor difusión térmica y una posibilidad reducida de perpigmentación.54 pigmentación postinflamatoria relacionada con la tempe- ratura. En general, la terapia con lpi parece proporcionar Ácido tranexámico una mejoría leve en pacientes con melasma refractario, Su uso se ha considerado recientemente debido a sus pero tiene una tasa de recurrencia moderada a menos que efectos antiinflamatorios, antiangiogénicos y en la dismi- se mantenga una terapia tópica al menos seis a doce meses nución de la melanogénesis en melanocitos epidérmicos, después del tratamiento. Se considera más adecuada para sin embargo, hay pocos estudios sobre los efectos terapéu- tratar pacientes con fototipos de piel Fitzpatrick i a iii por ticos y secundarios del txa aplicado vía tópica en com- el riesgo elevado de afectar el pigmento endógeno normal paración con otros medicamentos.4,7,47 Las formulaciones de la piel. Por otro lado, los pacientes con melasma epidér- que se han utilizado varían en concentraciones de 2 a 5%, mico suelen responder más favorablemente al compararlos sin que se hayan identificado diferencias significativas.37,50 con aquellos que presentan melasma mixto o dérmico.8,13,15,33 Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica DCMQ 311

EDUCACIÓN MÉDICA CONTINUA Láser Q-swiched ya que aunque existe recurrencia, los datos sugieren que Los láseres Q-switched producen rayos de alta intensidad ocurre en tres meses a seis meses, mientras que la recu- con duraciones de pulso muy cortas. Los que se dirigen rrencia con lpi y láser Q-swiched tiende a ocurrir antes a la melanina están disponibles en distintas longitudes de tres meses, sin embargo la pigmentación postinfla- de onda: rubí (694 nm), alejandrita (755 nm) y nd: yag matoria es un efecto secundario reportado en la mayoría (532 nm o 1 064 nm). Los resultados de estudios sobre su de los ensayos clínicos, aparentemente relacionado con uso en melasma han sido decepcionantes, ya que los pa- el calor que se genera durante el tratamiento. El número cientes presentan recurrencia.8,13,14 de tratamientos necesarios para un beneficio con lfna es comparable con los que se informan para lpi (aproxi- Una nueva variante llamada de baja fluencia o Q-swi- madamente cuatro) y cerca de 50% menos en compara- ched subtermolítico, también conocido como láser toning, ción con la terapia con láser Q-switched, que a menudo usa fluencias más bajas que las que se utilizan tradicional- se realiza de forma semanal durante ocho a diez sesiones. mente para tratar lesiones pigmentadas; en gran medida Otro beneficio del lfna es su capacidad para tratar una se usa la longitud de onda de 1 064 nm, que penetra de gama más amplia de tipos de piel, incluidos los fototipos manera más profunda en la dermis y respeta relativamente Fitzpatrick iii a vi.8,21 la epidermis, sin embargo requiere múltiples tratamien- tos en un intervalo corto (semanal) y tiene tasas de recu- Láser de resurfacing fraccionado ablativo rrencia a tres meses extremadamente altas (de 64 a 81%); El láser de CO2 emite una longitud de onda de 10 600 nm, además, en general el número de tratamientos requeridos que es fuertemente absorbida por el agua en las células de es mayor que el de otras modalidades de tratamiento con la piel. La profundidad de penetración depende del con- luz y láser.8,14,52 La hipopigmentación tipo confeti o leuco- tenido de agua y es independiente de la melanina o he- dermia punteada es la complicación más temida de este moglobina. Su aplicación fraccionada disminuye la lesión tipo de láser, ya que la aplicación repetida puede afectar la epidérmica, por lo que produce menos efectos adversos y función de melanocitos; esta alteración generalmente no menor riesgo de despigmentación. También se ha suge- responde bien al tratamiento y a menudo persiste durante rido que esto permite el transporte de restos epidérmicos varios años, por lo que se recomienda precaución.52 necróticos, incluida la melanina, a través de la unión der- moepidérmica.8 Láser de resurfacing fraccionado no ablativo El láser de resurfacing fraccionado funciona creando co- En el caso de láser Er:yag (2 940 nm) la absorción de la lumnas selectivas de daño microtérmico rodeadas de áreas energía por el agua es 10 veces más eficiente que la del lá- no tratadas, por lo que la recuperación es más rápida con ser de CO2 y permite una ablación del tejido más superfi- menor inflamación y disminución del riesgo de cicatrices o cial con daño térmico mínimo. Existen muy pocos estudios despigmentación. A su vez, éste se clasifica en láser fraccio- sobre el uso de Er:yag para tratar pacientes con melasma.8 nado no ablativo (lfna) y láser fraccionado ablativo (lfa).8,21 Láser de picosegundos Los dispositivos lfna se dirigen a tejidos que contie- En esta modalidad de láser la duración del pulso es más nen agua, y por lo tanto pueden causar daño coagulativo. corta y resulta en una fragmentación del pigmento con un Se utilizan cuatro longitudes de onda: 1 440 nm, 1 540 nm, menor efecto térmico debido a su potencial para funcio- 1 550 nm y 1 927 nm. El lfna a 1 440, 1 540 y 1 550 nm utili- nar a través de mecanismos fotoacústicos, por tanto, puede za longitudes de onda que evitan la epidermis y penetran ser más eficiente en la eliminación de pigmento sin in- desde la unión dermoepidérmica hasta la dermis reticular ducir daño térmico al tejido circundante. Actualmente se (profundidad máxima de aproximadamente 1 500 micras). encuentra disponible en longitudes de onda de 532 nm, El láser lfna de 1 927 nm sólo penetra aproximadamente 755 nm y 1 064 nm; y hasta el momento no se ha demostra- 200 micras, que corresponde a la ubicación general del do realmente su efectividad en pacientes con melasma.8,13,49 melasma epidérmico. La eliminación transepidérmica de estas zonas de tratamiento facilita la remoción de melanó- Otros tipos de láser fagos dérmicos y es el mecanismo principal para mejorar Dentro de éstos se incluyen láseres de colorante pulsa- el melasma. El lfna a la longitud de onda de 1 550 nm do (pdl; 585 nm) y el láser de bromuro de cobre (CuBr; fue aprobado por la fda desde 2005 para el tratamiento 511-578 nm) dirigidos al componente vascular del melasma, de pacientes con melasma. Esta modalidad de tratamien- sin embargo, hasta ahora no se ha observado un beneficio to parece ofrecer una respuesta más duradera en compa- significativo.8 ración con los tratamientos con lpi y láser Q-switched, DCMQ Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 312

ALEJANDRA G. DAGDUG VILLEGAS Y COLS. ACTUALIDADES EN EL TRATAMIENTO DE MELASMA Otras aplicaciones del láser miento para garantizar una penetración uniforme y redu- Se ha estudiado una técnica conocida como adminis- cir el riesgo de complicaciones.24 tración de medicamentos asistida por láser (amal) que consiste en la utilización de láser para facilitar la admi- Agentes sistémicos (coadyuvantes orales) nistración de medicamentos tópicos, ya que los láseres CO2 o ablativos Er:yag crean canales transepidérmicos Ácido tranexámico que proporcionan acceso directo a capas más profundas No ha sido aprobado por la fda para el tratamiento de me- de la piel.8 lasma. Es un agente antifibrinolítico derivado de la lisina que actúa inhibiendo la enzima activadora de plasminóge- Quimioexfoliación no impidiendo así su conversión a plasmina. Se cree que Se ha utilizado como tratamiento complementario de posiblemente su efecto despigmentante está relacionado segunda línea debido a su capacidad para aumentar el con su actividad antiplasmina, ya que los niveles eleva- remodelado epidérmico y el recambio de queratinocitos. dos de ésta en los queratinocitos inducen síntesis de ácido Consiste en la aplicación de una sustancia química sobre araquidónico y aumentan los niveles de la hormona esti- la piel que causa una descohesión epidérmica controlada, mulante de melanocitos alfa (alfa-msh), aumentando así posteriormente induce regeneración para eliminar la me- la melanogénesis. Por otro lado, se ha postulado que causa lanina y detener la transferencia de melanosomas. Los re- una reducción de la angiogénesis debido a la disminución sultados de estudios actuales son controvertidos, además de la expresión del factor de crecimiento endotelial vascu- de que carecen de una herramienta de evaluación objeti- lar y la endotelina-1,3. Su administración vía oral es la que va. Los efectos adversos potenciales conocidos incluyen se ha evaluado en la mayoría de los estudios publicados, y irritación de la piel e hiperpigmentación postinflamato- hasta el momento se ha visto que es más efectivo en melas- ria. Entre los más comúnmente utilizados están el ácido ma refractario al tratamiento tópico estándar.3,37,39 glicólico (ag), ácido salicílico (as) y ácido tricloroacético (tca). El ácido glicólico se usa en concentraciones de 30 Del Rosario y colaboradores41 evaluaron la eficacia del al 70% y el salicílico de 20 al 30%; usualmente se realizan ácido tranexámico frente a placebo y en un periodo de sesiones semanales separadas por dos o tres semanas por tres meses se encontró una reducción del 49% en la pun- cuatro a seis sesiones. El tca en concentraciones de 10 al tuación masi frente al 18% para el grupo de control con 35% causa una exfoliación superficial, y de 35 al 50% de placebo. También se ha estudiado su utilización con tra- profundidad media. Las sesiones pueden ser mensuales tamientos de primera línea como hq y cct en los que se durante aproximadamente cuatro sesiones y se sugiere observó mayor eficacia con su uso concomitante.11,58,59 La una a dos capas en la zona afectada. El punto final es el dosis administrada varía de acuerdo con diferentes pu- glaseado, que actúa como guía para la profundidad de blicaciones: entre 500 a 1 500 mg al día por un periodo de la exfoliación. No se recomienda que se utilice con fre- hasta seis meses, donde la más común es 250 mg dos ve- cuencia en melasma y debe ser valorada cuidadosamente ces al día durante ocho a doce semanas, sin que se hayan por el riesgo de hiperpigmentación postinflamatoria in- demostrado diferencias significativas en la eficacia del cluso en concentraciones bajas, sobre todo en el caso de tratamiento entre las distintas dosis; sin embargo, la du- fototipos oscuros. Otras sustancias que también han sido ración máxima segura del tratamiento y la dosis efectiva utilizadas son a base de ácido láctico, ácido mandélico, mínima aún se deben determinar, por lo que se sugiere la Jessner –que es una combinación de ácido láctico, ácido administración de dosis bajas por un periodo máximo de salicílico y resorcinol–, así como ácido retinoico, con re- seis meses.12,28 Usualmente la mejoría se observa en uno sultados variables.1,3,9,24,35,36,38 a dos meses de haber iniciado el tratamiento, con recu- rrencia reportada a partir de los dos meses de su suspen- El tipo de producto, su concentración, número de ca- sión y tasas de recaída desde 7.5 hasta 75% en melasma pas aplicadas y el tiempo de contacto son los principa- refractario.2,28,53 Comúnmente es bien tolerado y los efec- les factores que suelen influir en la eficacia y los efectos tos observados con mayor frecuencia incluyen malestar adversos, y en el caso de los alfahidroxiácidos –como el gastrointestinal, oligomenorrea, cefalea y mialgias, que ácido glicólico–, el pH y grado de neutralización también ocurren hasta en 37% de los pacientes. Entre las contra- son factores determinantes.38 Se sugiere la preparación de indicaciones para su uso se encuentran disfunción renal, la piel con agentes despigmentantes tópicos como hidro- malignidad, enfermedad cardiovascular, tratamiento an- quinona, retinoides, ácido kójico o ácido glicólico por un ticoagulante actual e historia de enfermedad tromboem- periodo de al menos cuatro semanas previo al procedi- bólica. Otros factores de riesgo tromboembólico como Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica DCMQ 313

EDUCACIÓN MÉDICA CONTINUA embarazo, terapia hormonal o tabaquismo también deben ducir los radicales libres inducidos por los rayos uv y a considerarse como un criterio de exclusión, por lo que se su capacidad de inhibir eficazmente la hormona estimu- debe hacer una evaluación y selección cuidadosa de los lante de melanocitos alfa (alfa-msh); se ha visto que tam- pacientes antes de iniciar el tratamiento.3,6,11,12,16,18,23,28,37,39,41 bién tiene efecto sobre otras hormonas involucradas en la patogénesis del melasma, como el estrógeno y la pro- Polipodium leucotomos gesterona. En general, una dosis de hasta 10 mg al día se Es un antioxidante derivado del helecho de calaguala que considera segura y bien tolerada en adultos, su principal actúa como fotoprotector sistémico. Se ha propuesto que efecto secundario es somnolencia leve y transitoria, sin aumenta la expresión de metaloproteinasas de la matriz e embargo, se requiere mayor investigación sobre su uso en inhibe la síntesis de colágeno, manteniendo la integridad trastornos pigmentarios.6,11,42 estructural de la matriz extracelular típicamente afectada por la radiación uv. Se ha estudiado su eficacia y tolerabi- Pinus pinaster (procianidina) lidad en dosis de 480 mg a 1 200 mg diariamente, sin efec- El extracto de corteza de pino marítimo francés (Pinus pi- tos adversos importantes, sin embargo, la evidencia actual naster) tiene fuertes propiedades antioxidantes que llegan es limitada y sugiere su uso como coadyuvante.3,6,20,42 a ser mayores en comparación con las vitaminas c y e, es capaz de reciclar la vitamina c, regenerar la vitamina e Suplementos alimenticios y favorecer el aumento de las enzimas antioxidantes en- dógenas; además se cree que puede inhibir la expresión Carotenoides de los genes involucrados en la hiperpigmentación, sin Son pigmentos naturales sintetizados por plantas, algas embargo, el mecanismo exacto aún no se ha dilucidado. y bacterias fotosintéticas, recientemente se han estudia- En general ha demostrado ser segura, bien tolerada, con do por sus propiedades antiinflamatorias, antioxidantes efectos adversos mínimos, entre los cuales el más co- y protectoras contra el fotodaño. Cuando se ingiere una mún es el sabor metálico que es reversible al suspender cantidad alta se concentran en la piel. Son capaces de la terapia, no obstante su eficacia es cuestionable ya que, absorber la radiación ultravioleta, eliminar las especies aunque se han realizado varios estudios que evalúan su reactivas de oxígeno producidas y además pueden blo- efectividad, sólo uno cumplió los criterios de inclusión.6 quear la formación de melanina. Uno de los carotenoides más estudiados es el licopeno, derivado principalmente Nuevas opciones terapéuticas del tomate, el cual cuenta con una alta capacidad anti- oxidante que protege contra los efectos a corto y largo pla- Ultrasonido de alta frecuencia zo del fotodaño.19 También se han estudiado compuestos Se ha visto que el ultrasonido focalizado de alta intensi- que pertenecen a la subclase de xantofila de los carote- dad (ufai) con transductor de 1.5 mm disminuyó la hiper- noides no provitamina a, como la luteína y la zeaxantina, pigmentación inducida por uvb tanto en la piel animal los cuales difieren de otros carotenoides por sus grupos como humana. Las lesiones de coagulación térmica crea- hidroxilo libres que permiten la interacción con proteínas das por la energía ultrasónica suministrada se cree que y lípidos de la membrana celular.42 eliminan la melanina y los restos de pigmentos; sin em- bargo, la desnaturalización del colágeno inducida térmi- El uso de carotenoides ha demostrado resultados favo- camente y la posterior remodelación podrían contribuir rables como terapia adyuvante en la despigmentación de en mayor medida a la mejora del fotoenvejecimiento.1 la piel, además de que es relativamente segura, ya que su principal efecto secundario es el cambio de coloración de Micropunciones la piel, la cual adquiere un tono amarillo-naranja, especial- Se trata de un tratamiento complementario reciente que mente con dosis altas por tiempo prolongado, sin embargo crea pequeños canales en la piel a través de agujas cortas ésta es reversible tras su interrupción. Aun con lo anterior, y finas para administrar fármacos tópicos, ya que mejora se requieren más estudios para conocer sus efectos a largo su penetración.9,34,43,44 plazo, así como las tasas de recaída cuando se suspende.6,19,42 Debido a que promueve la proliferación de fibroblas- Melatonina tos y la colagenogénesis en la dermis superior puede ayu- Se trata de una hormona sintetizada y secretada por dar a restaurar el daño de la membrana basal en el me- la glándula pineal, con propiedades antioxidantes. Se ha lasma. Esta técnica puede resultar en una aplicación más propuesto que funciona debido a su capacidad para re- profunda y uniforme de medicamentos en la epidermis y DCMQ Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 314

ALEJANDRA G. DAGDUG VILLEGAS Y COLS. ACTUALIDADES EN EL TRATAMIENTO DE MELASMA la dermis, e incluso se ha observado despigmentación con BIBLIOGRAFÍA su uso aislado; además, se trata de un procedimiento mí-    1. Kwon SH, Na JI, Choi JY y Park KC, Melasma: updates and perspec- nimamente invasivo que ha reportado ser eficaz y seguro con recuperación rápida postratamiento. Los efectos ad- tives, Exp Dermatol 2018; 28(6):704-8. versos reportados con frecuencia son eritema transitorio,    2. Spierings NMK, Melasma: a critical analysis of clinical trials investigating edema, dolor y, en casos muy raros, hiperpigmentación postinflamatoria.9,17,27,34,43,44 treatment modalities published in the past 10 years, J Cosmet Dermatol 2019;19(6):1284-9. La sugerencia de manejo con base en la literatura revi-    3. Mckesey J, Tovar-Garza A y Pandya AG, Melasma treatment: an evi- sada se resume en la tabla 2. dence-based review, Am J Clin Dermatol 2019; 21(2):173-225.    4. Fioranelli M, Jafferany M, Wollina U, Tirant M, Thuong NV y Lotti T, Conclusión New local treatments for different types of melasma: vascular type El melasma en un padecimiento que afecta significati- vs. nonvascular type. A randomized polycentric study, Dermatol Ther vamente la calidad de vida de los pacientes, sobre todo 2020; 33(3). debido a su comportamiento crónico con presencia de    5. Kwon S-H, Hwang Y-J, Lee S-K y Park K-C, Heterogeneous pathology recaídas frecuentes. Este artículo proporciona una actua- of melasma and its clinical implications, Int J Mol Sci 2016; 17(6):824. lización en el manejo del melasma ya que se han reco-    6. Zhou LL y Baibergenova A, Melasma: systematic review of the sys- pilado los tratamientos más utilizados y con evidencia temic treatments, Int J Dermatol 2017; 56(9):902-8. de resultado en los últimos años. Tomando en cuenta lo    7. Atefi N, Dalvand B, Ghassemi M, Mehran G y Heydarian A, Thera- anterior podemos concluir que el manejo del melasma peutic effects of topical tranexamic acid in comparison with hydro- continúa siendo un desafío, ya que con ninguna de las quinone in treatment of women with melasma, Dermatol Ther 2017; opciones terapéuticas disponibles actualmente se ha te- 7(3):417-24. nido una respuesta rápida, 100% efectiva o sostenida. Se    8. Trivedi M, Yang F y Cho B, A review of laser and light therapy in me- han planteado nuevas opciones terapéuticas como el uso lasma, Int J Womens Dermatol 2017; 3(1):11-20. de tratamiento sistémico a base de ácido tranexámico con    9. Ogbechie-Godec OA y Elbuluk N, Melasma: an up-to-date compre- resultados prometedores, sin embargo, aún no se ha apro- hensive review, Dermatol Ther 2017; 7(3):305-18. bado su uso para el tratamiento del melasma; asimismo se 10. Nomakhosi M y Heidi A, Natural options for management of me- han estudiado y probado distintos compuestos naturales lasma, a review, J Cosmet Laser Ther 2018; 20(7-8):470-81. con propiedades despigmentantes y antioxidantes con la 11. Grimes P, Ijaz S, Nashawati R y Kwak D, New oral and topical ap- finalidad de lograr la respuesta deseada con un menor proaches for the treatment of melasma, Int J Womens Dermatol 2019; perfil de efectos secundarios. El estudio y comprensión 5(1):30-6. de la fisiopatología de la enfermedad nos ayudará a en- 12. Bala HR, Lee S, Wong C, Pandya A y Rodrigues M, Oral tranexamic contrar nuevos blancos terapéuticos para desarrollar tra- acid for the treatment of melasma, Dermatol Surg 2018; 44(6):814-25. tamientos dirigidos, que logren una mayor despigmenta- 13. Passeron T, Genedy R, Salah L, Fusade T, Kositratna G, Laubach HJ ción y la prevención de la recurrencia. et al., Laser treatment of hyperpigmented lesions: position statement of the European Society of Laser in Dermatology, J Eur Acad Dermatol Venereol 2019; 33(6):987-1005. 14. Zubair R, Lyons AB, Vellaichamy G, Peacock A y Hamzavi I, What’s new in pigmentary disorders, Dermatol Clin 2019; 37(2):175-81. 15. Yi J, Hong T, Zeng H, Li P, Li P, Wang S et al., A meta-analysis-based assessment of intense pulsed light for treatment of melasma, Aesthetic Plast Surg 2020; 44(3):947-52. 16. Ali FR, Oral tranexamic acid for the treatment of melasma, Clin Exp Dermatol 2018; 44(3):347-9. 17. Alster TS y Graham PM, Microneedling, Dermatol Surg 2018; 44(3): 397-404. Tabla 2. Tratamiento sugerido con base en los estudios revisados Primera línea • Control de factores de riesgo o desencadenantes • Fotoprotección (física y de amplio espectro que incluya luz visible) • Despigmentantes tópicos como monoterapia o combinados en caso de melasma leve; combinados en caso de melasma moderado a severo durante tres meses. En caso de respuesta mantener durante seis meses (hq de forma intermitente) Segunda línea En caso de respuesta insatisfactoria* • Quimioexfoliación: ag (30-70%), tca (10-35%, valorar riesgo de hpi), as (20-30%), Jessner (combinación de resolcinol, as y al), tretinoína (5-10%) o combinaciones En caso de respuesta insatisfactoria** Tercera línea • Láser y terapia de luz: Q-swiched Nd:yag de baja fluencia (1 064 nm) o picosegundos; lpi (fototipos claros) hq: hidroquinona, ag: ácido gicólico, tca: ácido tricloroacético, as: ácido salicílico, al: ácido láctico, lpi: luz pulsada intensa. * Combinado con terapia de primera línea. ** Considerar ácido tranexámico vía oral, 250 mg cada 12 horas, durante un periodo mínimo de tres meses como terapia adyuvante en pacientes sin riesgo de trombosis. Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica DCMQ 315

EDUCACIÓN MÉDICA CONTINUA 18. Colferai MMT, Miquelin GM y Steiner D, Evaluation of oral tranexamic 40. Fatima S, Braunberger T, Mohammad TF, Kohli I y Hamzavi IH, The acid in the treatment of melasma, J Cosmet Dermatol 2018; 18(5):1495-501. role of sunscreen in melasma and postinflammatory hyperpigmenta- tion, Indian J Dermatol 2020; 65(1):5-10. 19. Gan WLTE, Double blind placebo controlled trial to evaluate of the effectiveness of a dietary supplement rich in carotenoids as adjunct to 41. Del Rosario ED, Florez-Pollack S, Zapata L, Hernández K, Tovar-Garza topical lightening cream for the treatment of melasma: a pilot study, A, Rodrigues M et al., Randomized, placebo-controlled, double-blind J Pigment Disord 2015; 02(02). study of oral tranexamic acid in the treatment of moderate-to-severe melasma, J Am Acad Dermatol 2018; 78(2):363-9. 20. Nestor MS, Berman B y Swenson N, Safety and efficacy of oral poly- podium leucotomos extract in healthy adult subjects, J Clin Aesthet 42. Juhasz MLW y Levin MK, The role of systemic treatments for skin Dermatol 2015; 8(2):19-23. lightening, J Cosmet Dermatol 2018; 17(6):1144-57. 21. Kurmus G, Tatlıparmak A, Aksoy B, Koç E, Serdar ZA y Ergin C, Ef- 43. Lima EVA, Lima MMDA, Paixão MP y Miot HA, Assessment of the ficacy and safety of 1927 nm fractional thulium fiber laser for the effects of skin microneedling as adjuvant therapy for facial melasma: treatment of melasma: a retrospective study of 100 patients, J Cosmet a pilot study, bmc Dermatol 2017; 17(1). Laser Ther 2019; 21(7-8):408-11. 44. Ramaut L, Hoeksema H, Pirayesh A, Stillaert F y Monstrey S, Micronee- 22. Berardesca E, Rigoni C, Cantù A, Cameli N, Tedeschi A, Laureti T et dling: where do we stand now? A systematic review of the literatura, J al., Effectiveness of a new cosmetic treatment for melasma, J Cosmet Plast Reconstr Aesth 2018; 71(1):1-14. Dermatol 2019; 19(7):1684-90. 45. Passeron T y Picardo M, Melasma, a photoaging disorder, Pigment Cell 23. Zhu CY, Li Y, Sun QN, Takada A y Kawada A, Análisis del efecto de Melanoma Res 2018; 31(4):461-5. diferentes dosis de ácido tranexámico oral en el melasma: un estudio prospectivo multicéntrico, Eur J Dermatol 2019; 29(1):55-8. 46. Zhang Y, Zheng X, Chen Z y Lu L, Laser and laser compound therapy for melasma: a meta-analysis, J Dermatolog Treat 2019; 31(1):77-83. 24. Sarkar R, Arsiwala S, Dubey N, Sidharth Sonthalia, Anupam Das, Latika Arya et al., Chemical peels in melasma: a review with consensus rec- 47. Bagherani N y Smoller BR, Efficacy of topical tranexmic acid in the ommendations by Indian Pigmentary Expert Group, Indian J Dermatol treatment of melasma, Dermatol Ther 2016; 29(6):389-90. 2017; 62(6):578-84. 48. Boukari F, Jourdan E, Fontas E, Montaudié H, Castela E, Lacour J-P et 25. Rajanala S, Maymone MBC y Vashi NA, Melasma pathogenesis: a re- al., Prevention of melasma relapses with sunscreen combining protec- view of the latest research, pathological findings, and investigational tion against uv and short wavelengths of visible light: a prospective therapies, Dermatol Online J 2019; 25(10):13030/qt47b7r28c. randomized comparative trial, J Am Acad Dermatol 2015; 72(1). 26. Taghavi F, Banihashemi M, Zabolinejad N, Salehi M, Jaafari MR, Marha- 49. Chalermchai T y Rummaneethorn P, Effects of a fractional picosec- mati H et al., Comparison of therapeutic effects of conventional and ond 1 064 nm laser for the treatment of dermal and mixed type me- liposomal form of 4% topical hydroquinone in patients with melasma, lasma, J Cosmet Laser Ther 2017; 20(3):134-9. J Cosmet Dermatol 2018; 18(3):870-3. 50. Wang JV, Jhawar N y Saedi N, Tranexamic acid for melasma: evaluat- 27. Ismail ESA, Patsatsi A, El-Maged WMA, Nada EDAA, Efficacy of mi- ing the various formulations, J Clin Aesthet Dermatol 2019; 12(8):E73-E74. croneedling with topical vitamin c in the treatment of melasma, J Cosmet Dermatol 2019; 18(5):1342-7. 51. Arellano Mendoza I, Ocampo Candiani JJ, Rodríguez Castellanos MA, Jesús Silva MA, Estrada Aguilar L et al., Guías de diagnóstico y manejo 28. Sarma N, Chakraborty S, Poojary SA, Sanjay Rathi, Sendhil Kumaran, de melasma, Dermatología cmq 2017; 16(1):12-23. Balakrishnan Nirmal et al., Evidence-based review, grade of recom- mendation, and suggested treatment recommendations for melasma, 52. Shah S y Aurangabadkar S, Laser toning in melasma, J Cutan Aesthet Indian Dermatol Online J 2017; 8(6):406-42. Surg 2019;12(2):76. 29. Sarkar R, Ailawadi P y Garg S, Melasma in men: a review of clinical, etio- 53. Lee HC, Thng TGS y Goh CL, Oral tranexamic acid (ta) in the treat- logical, and management issues, J Clin Aesthet Dermatol 2018; 11(2):53-9. ment of melasma: a retrospective analysis, J Am Acad Dermatol 2016; 75(2):385-92. 30. Jin Y, Jiang W, Yao Y, Huang H y Huang J, Clinical efficacy of laser combined with menstrual regulation in the treatment of female me- 54. Arrowitz C, Schoelermann AM, Mann T, Jiang LI, Weber T y Kolbe lasma: a retrospective study, Laser Med Sci 2019; 34(6):1099-105. L, Effective tyrosinase inhibition by thiamidol results in significant im- provement of mild to moderate melasma, J Invest Dermatol 2019; 139(8). 31. Kim SJ, Park J-Y, Shibata T, Fujiwara R y Kang HY, Efficacy and possible mechanisms of topical tranexamic acid in melasma, Clin Exp Dermatol 55. Mazurek K y Pierzchała E, Comparison of efficacy of products con- 2016; 41(5):480-5. taining azelaic acid in melasma treatment, J Cosmet Dermatol 2016; 15(3):269-82. 32. Kwon SH, Na JI, Choi JY y Park KC, Melasma: updates and perspec- tives, Exp Dermatol 2019; 28(6):704-8. 56. Gong Z, Lai W, Zhao G, Wang X, Zheng M, Li L et al., Efficacy and safety of fluocinolone acetonide, hydroquinone, and tretinoin cream 33. Sarkar R, Aurangabadkar S, Salim T, Anupam D, Swapnil S, Imran M et in chinese patients with melasma: a randomized, double-blind, place- al., Lasers in melasma: a review with consensus recommendations by bo-controlled, multicenter, parallel-group study, Clin Drug Invest 2015; Indian Pigmentary Expert Group, Indian J Dermatol 2017; 62(6):585-90. 35(6):385-95. 34. Lima EDA, Microneedling in facial recalcitrant melasma: report of a 57. Kasraee B, Mansouri P y Farshi S, Significant therapeutic response to series of 22 cases, An Bras Dermatol 2015; 90(6):919-21. cysteamine cream in a melasma patient resistant to Kligmans formula, J Cosmet Dermatol 2018; 18(1):293-5. 35. Rodrigues M y Pandya AG, Melasma: clinical diagnosis and manage- ment options, Aust J Dermatol 2015; 56(3):151-63. 58. Lajevardi V, Ghayoumi A, Abedini R et al., Comparison of the thera- peutic efficacy and safety of combined oral tranexamic acid and topi- 36. Sarkar R, Garg V, Bansal S, Sethi S y Gupta C, Comparative evalua- cal hydroquinone 4% treatment vs. topical hydroquinone 4% alone in tion of efficacy and tolerability of glycolic acid, salicylic mandelic acid, melasma: a parallel-group, assessor-and analyst-blinded, randomized and phytic acid combination peels in melasma, Dermatol Surg 2016; controlled trial with a short-term follow-up, J Cosmet Dermatol 2017; 42(3):384-91. 16(2):235-42. 37. Taraz M, Niknam S y Ehsani AH, Tranexamic acid in treatment of 59. Padhi T y Pradhan S, Oral tranexamic acid with fluocinolone-based tri- melasma: a comprehensive review of clinical studies, Dermatol Ther ple combination cream versus fluocinolone-based triple combination 2017; 30(3). cream alone in melasma: an open labeled randomized comparative trial, Indian J Dermatol 2015; 60(5):520. doi:10.4103/0019-5154.164416. 38. Truchuelo M, Cerdá P y Fernández L, Peeling químico, una herramien- ta útil en la consulta, Actas Dermosifiliogr 2017; 108(4):315-22. 60. Lyons AB, Trullas C, Kohli I, Hamzavi IH y Lim HW, Photoprotection beyond ultraviolet radiation: a review of tinted sunscreens, J Am Acad 39. Sheu SL, Treatment of melasma using tranexamic acid: what’s known Dermatol 2020; S0190-9622(20)30694-0. and what’s next, Cutis 2018; 101(2):E7-E8. DCMQ Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 316

EDUCACIÓN MÉDICA CONTINUA DermatologíaCMQ2020;18(4):317 Conteste correctamente todos los cuestionarios que se publicarán en DCMQ y obtendrá 2 puntos de validez para la recertificación del Consejo Mexicano de Dermatología. Envíe todas sus respuestas juntas antes del 31 de enero de 2021 a la dirección de la revista: Medipiel Servicios Administrativos, SC; Aniceto Ortega 822, Col. Del Valle, Delegación Benito Juárez, CP 03100, Ciudad de México, Tel. 5659-9416, 5575-5171. Incluya su correo electrónico para recibir la constancia. Cuestionario Actualidades en el tratamiento de melasma 1. Se considera parte de las metas en el tratamiento del me- 6. En el tratamiento del melasma la utilización de láser y te- lasma: rapias con luz se sugiere en combinación con otros agentes a)ºReducir la intensidad del pigmento tópicos que inhiban la producción y/o transferencia de me- b)ºDisminuir el área de mancha lanina: c)ºPrevenir la recurrencia y mejorar la calidad de vida del a)ºVerdadero paciente b)ºFalso d)ºTodas las anteriores 7. Representa una opción de tratamiento de tercera línea, en 2. Constituye la piedra angular en el tratamiento del melasma: particular para pacientes con melasma refractario. Actúa ace- a)ºFotoprotección lerando la eliminación de la melanina pero no su producción. b)ºHidroquinona a)ºQuimioexfoliación c)ºCrema de combinación triple b)ºLáser y terapias con luz d)ºÁcido tranexámico c)ºMicropunciones d)ºTiamidol 3. ¿En qué consiste la fórmula de Klingman? a)ºHidroquinona 5%, tretinoína 0.1% y dexametasona 0.1% 8. Terapia cuya ventaja principal en el manejo del melasma es b)ºHidroquinona 4%, tretinoína 0.05%, acetónido de fluo- su espectro de longitudes de onda que permite la penetra- cinolona al 0.1% ción a varios niveles de la piel: c)ºHidroquinona 5% y tretinoína 0.1% a)ºLáser Q-swiched d)ºNinguna de las anteriores b)ºLuz pulsada intensa c)ºLáser de picosegundos 4. Tratamiento cuyo efecto despigmentante posiblemente está d)ºTodas las anteriores relacionado con su actividad antiplasmina, causando con ello una disminución en la síntesis de ácido araquidónico 9. Procedimiento que consiste en la creación de pequeños ca- y consecuentemente en los niveles de la hormona estimu- nales en la piel a través de agujas cortas y finas para admi- lante de melanocitos alfa reduciendo así la melanogénesis: nistrar fármacos tópicos: a)ºCarotenoides a)ºQuimioexfoliación b)ºÁcido tranexámico b)ºUltrasonido de alta frecuencia c)ºProcianidina c)ºLáser fraccionado no ablativo d)ºPolipodium leucotomos d)ºMicropunciones 5. Consiste en la aplicación de una sustancia química sobre la 10. Inhibidor potente de la tirosinasa que ha mostrado ser su- piel que causa una descohesión epidérmica controlada y pos- perior a otros despigmentantes utilizados con frecuencia en teriormente induce regeneración para eliminar la melanina: el tratamiento del melasma, como la hidroquinona: a)ºAdministración de medicamentos asistida por láser a)ºNiacinamida b)ºMicropunciones b)ºÁcido azelaico c)ºUltrasonido de alta frecuencia c)ºTiamidol d)ºQuimioexfoliación d)ºÁcido kójico Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica DCMQ 317

DermatologíaCMQ2020;18(4):318-319 ARTÍCULO DE REVISIÓN El microbioma y la piel Microbiome and Skin María Teresa García-Romero1 1 Servicio de Dermatología, Instituto Nacional de Pediatría Desde el siglo xix se ha estudiado la íntima relación En cuanto al microbioma cutáneo y la salud, que es entre humanos, microbios y salud. Inició con Louis lo que nos interesa como dermatólogos, sabemos que la Pasteur y su desarrollo de métodos innovadores para cul- piel es un ecosistema que consiste en comunidades mi- tivar bacterias, hasta los postulados de Robert Koch para crobianas que viven en un rango de nichos fisiológica y determinar la causalidad en enfermedades infecciosas; topográficamente distintos: sebáceo/no sebáceo, velloso/ el conocimiento acerca de esta relación ha aumentado glabro, húmedo/seco y pliegue/extensor. El microbioma conforme la ciencia y la tecnología avanzan. En la déca- no solamente se distribuye en la superficie de la piel, sino da de 1970 se comenzaron a secuenciar los genes de la que los folículos pilosos y las glándulas sebáceas y sudorí- subunidad 16s del arn ribosomal (arnr) bacteriano para paras proveen compartimientos especiales con microam- identificar géneros y especies de bacterias. Estos méto- bientes que se asocian a su propia microbiota. Se estima dos se conocen como metagenómica y permiten la cla- que un millón de bacterias viven en cada cm2 de nuestra sificación de especies, aun cuando sean genéticamente piel. Caracterizar estas comunidades que habitan en sitios idénticas en 97%. A partir de ahí la tecnología genómica específicos permite conocer el balance entre salud y en- ha tenido innumerables avances, lo cual ha reducido pro- fermedad cutánea a través de la vida del individuo, ade- gresivamente su costo y ha llevado a una revolución en más de proveer información sobre porqué ciertas derma- el uso de la secuenciación para estudiar poblaciones mi- tosis, como psoriasis o dermatitis atópica, se manifiestan crobianas. Este método permite una evaluación más com- en topografías estereotípicas en edades específicas. prehensiva de las comunidades microbianas y elimina obstáculos como la dificultad para cultivar aislamientos Gracias al conocimiento generado por estas iniciativas microbianos, ya que menos del 1% de las especies pueden sabemos que las comunidades bacterianas, fúngicas e in- ser cultivadas. cluso virales difieren de acuerdo con el sitio topográfico, por ejemplo, en sitios altamente sebáceos tenemos mayor El término microbioma se refiere a los microbios a densidad del género Propionibacterium y Cutibacterium en partir de sus genomas y su ambiente, y es el más correcto comparación con sitios húmedos. de acuerdo con los métodos de estudio que se utilizan. Con frecuencia se usa de manera indistinta el término de El microbioma cutáneo también cambia según la edad microbiota, que se refiere exclusivamente al conjunto de la persona. Inmediatamente después del nacimien- de organismos. Hace poco más de 10 años se lanzaron los to las comunidades bacterianas difieren con base en el proyectos Microbioma Humano, por parte de los institu- modo de nacimiento, los neonatos que tuvieron parto va- tos nacionales de salud de Estados Unidos, y Metahit, ginal tienen un microbioma más similar al vaginal que al de la Unión Europea, para acelerar la investigación del cutáneo. En los lactantes, el microbioma tiene alta varia- microbioma en humanos y proveer recursos para la co- ción interindividual, además de una diversidad enorme munidad científica. en cuanto a la composición. Durante la pubertad, esto nuevamente cambia de forma notable del predominio del CORRESPONDENCIA María Teresa García-Romero n [email protected] n Teléfono: 55 1084 0900, ext. 2034 Insurgentes Sur 3700 C, Col. Insurgentes Cuicuilco, C.P. 04530, Ciudad de México DCMQ Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 318

MARÍA TERESA GARCÍA-ROMERO EL MICROBIOMA Y LA PIEL género Firmicutes (estreptococos) a Corynebacterium o Cuti- fecciosas. Potencialmente veremos en un futuro cercano un cambio radical en la forma como se tratan muchas en- bacterium (Propionibacterium). fermedades. Actualmente el trasplante de material fecal, En cuanto a enfermedades cutáneas específicas, la se- el cual modifica el microbioma gastrointestinal, es un tratamiento altamente efectivo y de bajo costo para pa- cuenciación genética de subunidad 16s rarn ha permiti- cientes con colitis por Clostridium difficile recalcitrante. Hay do conocer que los niños con da tienen un incremento reportes de pacientes con otras condiciones autoinmunes, significativo en la abundancia relativa de estafilococos, como alopecia areata, que mejoraron después del tras- particularmente S. aureus y S. epidermidis, en especial en plante de materia fecal. Existe evidencia de que el uso de sitios afectados los cuales disminuyen con el tratamiento probióticos y prebióticos, tanto orales como tópicos, para y la mejoría clínica. Los pacientes con inmunodeficien- alterar comunidades microbianas podría ser de utilidad cias primarias tienen bacterias y hongos no típicamente en ciertos padecimientos. encontrados en personas sanas. Hay cepas distintas de C. acnes en piel lesionada en comparación con la no lesio- De la misma forma, utilizar tratamientos bactericidas nada en pacientes con acné vulgar. o inmunosupresores pueden tener efectos inesperados en el microbioma. El uso de antibióticos causa, de forma in- Incluso el conocimiento va más allá de especies y ce- tencionada, una pérdida transitoria en la diversidad bac- pas que colonizan ciertos sitios, hay evidencia de que las teriana, pero incluso puede generar una pérdida a largo especies de estafilococos coagulasa negativos como S. epi- plazo de componentes distintos a las especies blanco. dermidis, S. hominis, S. capitis y otros tienen un papel regu- latorio en la expresión de péptidos antimicrobianos por Ahora el campo del estudio del microbioma ha am- parte de los queratinocitos, posiblemente controlando la pliado su enfoque hacia la adaptación de comunidades colonización e infección por S. aureus. bacterianas y su evolución dentro de un individuo o una comunidad cercana, las respuestas inmunes generadas En cuanto al microbioma en otros sitos corporales, se hacia bacterias específicas y modelos animales de enfer- ha encontrado que alteraciones en un órgano o sistema medades humanas. pueden tener efectos en otros. Por ejemplo, se ha encon- trado una relación entre alteraciones en el microbioma Es un momento fascinante en la medicina, en especial bacteriano gastrointestinal o periodontal y el desarrollo en nuestra dermatología, y posiblemente pronto vivire- de artritis reumatoide. Se ha estudiado una variedad mos una nueva revolución en cuanto a tratamientos y/o amplia de enfermedades, desde diabetes mellitus y en- caracterización de poblaciones de pacientes de acuerdo fermedades cardiovasculares hasta enfermedades psi- con los huéspedes que nos habitan. quiátricas y cánceres. La complejidad de las interacciones huésped-microbios se refleja en hallazgos recientes que BIBLIOGRAFÍA sugieren que la composición del microbioma gastrointes- tinal incluso afecta la efectividad de inmunoterapia para    1. Kong HH y Segre JA, The molecular revolution in cutaneous biology: cáncer. investigating the skin microbiome, Journal of Investigative Dermatology 2017; 137:e119-e122. Esta nueva era de la medicina es muy prometedora, y ha establecido un nuevo paradigma sobre el papel de los    2. Chen YE y Tsao H, The skin microbiome: current perspectives and microbios y el desequilibrio en sus comunidades como future challenges, J Am Acad Dermatol 2013; 69(1):143-55. causales de enfermedades, en especial aquéllas no in- Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica DCMQ 319

DermatologíaCMQ2020;18(4):320-325 PERLA QUIRÚRGICA Uso de M plastia anidada para el cierre directo de defectos quirúrgicos de la sien Use of Nested M Plasty for the Direct Closure of Surgical Defects of the Temple Damián Ferrario,1 María Manuela Martínez Piva,1 María Guillermina Ferraresso,1 Gastón Galimberti1 y Luis Daniel Mazzuoccolo2 1 Dermatólogo, Servicio de Dermatología 2 Jefe del Servicio de Dermatología Hospital Italiano de Buenos Aires, Argentina RESUMEN ABSTRACT Introducción: la reconstrucción de defectos de gran tamaño Introduction: reconstruction of large defects near the ex- cercanos al ángulo externo del ojo siempre es un desafío para ternal angle of the eye is always a challenge for the surgeon el dermatólogo cirujano. Cuando debamos realizar un cierre di- dermatologist. When we must perform a direct closure us- recto mediante incisiones fusiformes o elípticas, necesitaremos ing fusiform or elliptical incisions, we will need a technique to una técnica para acortar dicha incisión y evitar comprometer la shorten the incision and avoid compromising the periocular re- region periocular. En estos casos podemos aplicar la técnica de gion. In these cases, we will be able to apply “nested M plasty” la “M plastia anidada”, la cual permite, luego del cierre directo, technique, which allows, after direct closure, to obtain a scar of que se obtenga una cicatriz de menor longitud disimulada en shorter length disguised in periocular wrinkles. las arrugas perioculares. Materials and methods: We report two patients treated Materiales y métodos: se presentan los casos de dos pacien- with Mohs micrographic surgery due to high-risk basal cell car- tes que fueron tratados con cirugía micrográfica de Mohs de- cinomas in the temple region. Both defects were repaired with bido a que presentaban carcinomas basocelulares de alto riego a direct closure using the “nested M plasty” technique. localizados en la región de la sien. Ambos defectos fueron re- Results: both patients did not present post-surgical complica- parados con un cierre directo utilizando la técnica de M plastia tions, showing an excellent functional and aesthetic result. anidada. Conclusion: nested M plasty is a useful technique applicable Resultados: ninguno de los pacientes presentó complicacio- to fusiform incisions for the reconstruction of large defects of nes postquirúrgicas y mostraron un resultado funcional y esté- the temple near the periocular region. Its serrated triangle de- tico excelente. sign allows shortening the final scar in direct closures, avoiding Conclusión: la M plastia anidada es una técnica de utilidad the formation of redundant skin and offering the patient an aplicable a las incisiones fusiformes para la reconstrucción de excellent cosmetic result. defectos de gran tamaño y localizados en la piel de la sien cer- canos a la región periocular. Su diseño dentado en triángulos Keywords: surgical dermatology, Mohs micrographic surgery, recon- permite acortar la cicatriz final en los cierres directos, evitar la structive methods, direct closure, fusiform incisions, nested M plasty. formación de piel redundante y ofrecer al paciente un excelen- te resultado cosmético. Palabras clave: dermatología quirúrgica, cirugía micrográfica de Mohs, métodos reconstructivos, cierres directos, incisiones fusiformes, M plastia. CORRESPONDENCIA Luis Daniel Mazzuoccolo n [email protected] Hospital Italiano de Buenos Aires, Pres. Tte. Gral. Juan Domingo Perón 4190, C.P. 1199, Buenos Aires, Argentina DCMQ Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 320

DAMIÁN FERRARIO Y COLS. USO DE M PLASTIA ANIDADA A B CD Figura 1. A) Carcinoma espinocelular de alto riesgo en la región de la sien, no adherido a planos profundos. B) Defecto luego de realizar la cirugía micrográfica de Mohs. C) Por la laxitud de la piel, se logró reparar el defecto con un cierre directo sin tensión de los bordes de la piel. D) A pesar de que el extremo de la incisión llegó a contactar con el ángulo externo palpebral, no hubo compromiso funcional posterior. LIntroducción quirúrgico de gran tamaño cercano al ángulo externo del uego de realizar una cirugía micrográfica de Mohs ojo, nos resultará útil agregar a la M plastia primaria, una en la región de la sien por tumores de alto riesgo, la M plastia secundaria. Esta nueva técnica no sólo permite elección por parte del dermatólogo cirujano del método acortar aún más la longitud de la cicatriz (en 75%), sino reconstructivo dependerá no sólo del tamaño y la profun- que las líneas cicatrizales resultantes se podrán mimetizar didad de la cicatriz residual, sino también de la cercanía con las arrugas perioculares obteniendo así un excelente de la región periocular. Existen ciertos casos en los cuales, resultado cosmético. independientemente de las características antes mencio- nadas, se debe elegir o forzar la indicación de un cierre Esta duplicación de la M plastia convencional se de- simple (figura 1) por sobre otros métodos reconstructivos, nomina M plastia anidada, M plastia secundaria o inci- por ejemplo, tumores de alto riesgo que requieren un es- sión en doble M.5 tricto control de la cicatriz, tumores recurrentes, imposi- bilidad de determinar negatividad de bordes quirúrgicos Materiales y métodos y la necesidad de radioterapia postquirúrgica. Presentamos los casos de dos pacientes que fueron trata- dos con cirugía micrográfica de Mohs debido a que pre- Al realizar el cierre de defectos de gran tamaño cer- sentaban carcinomas basocelulares de alto riego localiza- canos al ángulo externo del ojo, resulta útil aplicar a la dos en la región de la sien. Con alto riesgo nos referimos incisión fusiforme convencional una técnica que permite a aquellos tumores que se pueden presentar con alguna acortar la cicatriz luego del cierre directo denominada in- característica como: ubicación en la región facial, de gran cisión en “M” o “M plastia”.1-4 Con esta técnica se puede tamaño, con histología agresiva localmente, recurrentes y reducir en 50% la longitud del extremo de la cicatriz en en pacientes inmunocomprometidos. la cual se aplicó la técnica (figura 2), asociada a un cam- bio en la orientación de los extremos en forma de “V”. Ambos defectos fueron reparados con un cierre directo Sin embargo, cuando nos encontramos con un defecto utilizando la técnica de M plastia anidada. El primer caso presentaba un carcinoma basocelular lobulado primario Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica DCMQ 321

PERLA QUIRÚRGICA B A Figura 2. A) Defecto en la región de la sien izquierda después de cirugía micrográfica de Mohs. B) Utilización de la M plastia bilateral como método reconstructivo. Aquí se pueden observar las cicatrices residuales en forma de “Y”. de 10 × 10 mm, con un defecto final de 20 × 20 mm. El c. De esta forma se obtiene una “M” o dos triángulos segundo caso se trató de un carcinoma basocelular escle- con base hacia el defecto. rodermiforme recidivado de 20 × 10 mm, con un defecto final de 30 × 20 mm. 2. Diseño de las dos M plastias secundarias o anidadas (figu- ra 3B). A continuación desarrollamos la técnica quirúrgica de a. Se repite el diseño de la “V” dentro de los dos trián- M plastia anidada, sus principales indicaciones, ventajas gulos de la M plastia primaria. y desventajas. b. De esta manera se obtienen dos M plastias de me- nor tamaño y cuatro triángulos con base hacia el Técnica quirúrgica defecto. Primer paso: diseño Segundo paso: incisión 1. Diseño de la M plastia primaria (figura 3A): 1. Se hace el corte con bisturí para escindir los cuatro a. Primero se diseña un huso elíptico que incluya el triángulos. De esta forma se obtienen tres triángulos defecto quirúrgico en su interior, con el eje mayor de piel con sus ángulos orientados hacia el defecto (fi- sobre las líneas cutáneas y el menor adaptado al gura 3C). diámetro, con una relación de 3:1. 2. Luego se escinde el extremo opuesto del huso elíptico. b. Se dibujan dos líneas en forma de “V” desde el de- Sugerencias: fecto, con un ángulo de 45 grados. Éstas deben con- a. Debido a la laxitud de la piel en esa zona, además tactar en la mitad de las líneas laterales de la elipse. de que estos triángulos pueden llegar ser muy pe- queños, para lograr una mayor precisión se reco- Figura 3. Esquema del diseño de la M plastia primaria y la M plastia secundaria o mienda tomar los mismos con pinza delicada de anidada. A) Diseño de la M plastia primaria. B) Diseño de las M plastias secundarias. Adson mientras se realiza el corte. C) Escisión de la piel con la formación de tres triángulos con sus ángulos orienta- b. La hemostasia se debe hacer con cuidado para evi- dos hacia el defecto. D) Afrontamiento de los bordes del defecto. E) A medida tar la necrosis de dichos pequeños triángulos. que se realiza el cierre de los márgenes laterales, se puede observar la unión de c. Mediante una prueba manual se determinará si los triángulos. F) Resultado final de la cicatriz en forma de “abanico”. Se puede es necesario aumentar el tamaño de los triángulos observar la reducción del 75% en la longitud de la cicatriz lineal utilizando la M para evitar que se forme gran excedente de piel lue- plastia anidada. go de afrontar los bordes con la sutura. Tercer paso: técnica de sutura y afrontamiento de bordes 1. Primero se realiza la sutura intradérmica mediante la regla de las mitades para comenzar a afrontar los már- genes laterales del defecto (figura 3D). DCMQ Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 322

DAMIÁN FERRARIO Y COLS. USO DE M PLASTIA ANIDADA 2. Para el cierre de los triángulos junto con los márgenes y 5D). Se podrán colocar puntos simples externos para laterales del defecto, la sutura debe disponerse en for- asegurar la unión de la piel. ma horizontal, tomando tanto los bordes de la herida 4. El resto de la herida se sutura con puntos superficiales como los tres vértices de los triángulos (figuras 5B y C). externos continuos o discontinuos en forma indistinta. 3. Luego de la tracción y el anudado se obtienen cuatro En las figuras 6 y 7 se ejemplifican dos casos clínicos. líneas radiadas en forma de “abanico” (figuras 3F, 4D ABCD Figura 4. Demostración simulada del cierre de la M plastia anidada sobre un papel plegado y cómo se van formando en su extremo las cuatro líneas en “abanico”. A) Diseño de la M plastia anidada conteniendo a un circular. B) Inicio del afrontamiento por el sector medial. C) Unión central del defecto con el acercamiento de las tres puntas de la M plastia anidada. D) Luego de la sutura de las tres puntas junto con los bordes del defecto, se forman cuatro cicatrices lineales con disposición en “abanico”. AB CD Figura 5. Ejemplo que ilustra la técnica de sutura intradérmica. A) Aquí se observa la M plastia anidada en uno de los extremos de la herida y en el otro una M plastia tradicional. B) Esquema de la orientación horizontal de la sutura (color azul) pasando por la dermis de los tres extremos de los triángulos orientados hacia el defecto. Es importante que en esta maniobra se tomen también ambos bordes de la herida. C) En el ejemplo se puede ver cómo quedaría la sutura. D) Luego del anudado se genera el afrontamiento de los triángulos con los bordes del defecto, generando las cuatro líneas cicatrizales con disposición en abanico. Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica DCMQ 323

PERLA QUIRÚRGICA Curación y seguimiento Es posible que el paciente presente edema palpebral Al finalizar la reconstrucción la cicatriz se deja cubierta tanto en el postoperatorio inmediato como mediato den- tro de la primera semana, producto de la anestesia y la con gasa vaselinada en contacto con la sutura y luego se inflamación local. La tracción por la sutura de la piel del ángulo externo del ojo irá disminuyendo con el tiempo a coloca una gasa seca con vendaje compresivo. medida que los tejidos se relajen (figuras 6D y 7F). Luego de 24 o 48 horas el paciente se puede realizar las curaciones diariamente. AB CD Figura 6. A) Diseño de la M plastia anidada. B) Escisión de la piel y afrontamiento central de los bordes del defecto. C) Sutura interna y externa con punto continuo. D) Resultado cosmético y funcional final a los tres meses de la reconstrucción. ABC DEF Figura 7. A) Diseño de la M plastia anidada en el extremo medial y la M plastia en el extremo lateral. B) Punto central de prueba para corroborar que los bordes del defecto pueden ser afrontados. C) Escisión de los cuatro triángulos mediales y comienzo de la sutura. D) Sutura completa con puntos colchoneros internos y externos. E) Evolución de la cicatriz a los 10 días. F) Control 30 días después de retirar los puntos de sutura. DCMQ Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 324

DAMIÁN FERRARIO Y COLS. USO DE M PLASTIA ANIDADA Tabla 1. Indicaciones, ventajas y desventajas del uso de la M plastia anidada Indicaciones • Defectos localizados en la región de la sien, de gran tamaño y/o cercanos a la región periocular4 • En los casos de tumores recurrentes, imposibilidad de determinar negatividad de bordes quirúrgicos, necesidad de radioterapia posterior, en los cuales debemos elegir o forzar la indicación de un cierre directo mediante una incisión fusiforme o elíptica por sobre los otros métodos reconstructivos Ventajas • Al agregar la M plastia secundaria a la primaria se obtiene un acortamiento del 75% de la longitud del extremo de la cicatriz • Es especialmente útil en la zona periocular en donde las cicatrices resultantes se funden o camuflan con las arrugas perioculares externas, lo cual contribuye al resultado cosmético. Esto se debe a que en esta región las arrugas de expresión poseen una orientación en “abanico” que se irradian desde la zona periocular • Debido a que la sien tiene una piel laxa dispuesta en una superficie plana y levemente cóncava, la elevación de tejido luego de la sutura con el tiempo evoluciona hacia el aplanamiento, resultando en una cicatriz poco visible Desventajas/complicaciones • No es recomendable realizarla en superficies convexas, ya que el agrupamiento de los triángulos puede llevar a cicatrización defectuosa • Puede producir tracción del párpado inferior Conclusión la M plastia convencional no resulta suficiente, es La M plastia anidada es una técnica útil para el cierre de útil agregar una M plastia secundaria o anidada. defectos de gran tamaño localizados en la piel de la sien • Al extraer los cuatro triángulos que conforman la do- cercanos a la región periocular palpebral. Su diseño den- ble M plastia, es importante realizar una cuidadosa tado en triángulos no sólo permite evitar la formación de hemostasia a fin de evitar la necrosis de los mismos. piel redundante luego de afrontar los bordes del defecto, • Es importante una adecuada sutura horizontal de sino también acortar la cicatriz final con un excelente re- los extremos de los triángulos de la M plastia anida- sultado cosmético al mimetizar sus líneas en abanico en da, a fin de evitar la necrosis de los mismos. las arrugas perioculares. • La disposición radiada de los triángulos de la M plastia anidada permite el camuflaje de la cicatriz Es importante añadir que el número de niveles de en abanico resultante, con las líneas de expresión anidación que se pueden realizar en una M plastia de- perioculares. pende de la elasticidad y del grosor de la piel. A mayor número de niveles de anidación existe un mayor riesgo de BIBLIOGRAFÍA necrosis de los pequeños triángulos resultantes debido a la estrechez de los pedículos. Sin embargo, en nuestra ex-    1. Weisberg NK, Nehal KS y Zide BM, Dog-ears: a review, Dermatol Surg periencia, más de dos niveles de anidación como sucede 2000; 26(4):363-70. en la M plastia anidada rara vez son necesarios.    2. Barlow JO, The tissue efficiency of common reconstructive design En la tabla 1 se mencionan las principales indicacio- and modification, Dermatol Surg 2009; 35(4):613-28. nes, sus ventajas y desventajas.    3. Dzubow LM, The dynamics of dog-ear formation and correction, J Puntos clave Dermatol Surg Oncol 1985; 11(7):722-8. • Ante defectos quirúrgicos en los que, por el tamaño y la cercanía al ángulo externo del ojo, el diseño de    4. Prohaska J y Crane JS, M-plasty. En StatPearls, Treasure Island, Florida, StatPearls Publishing, 2020. 5. Krishnan RS y Donnelly HB, The nested M-plasty for scar length shor- tening, Dermatol Surg 2008;34(9):1236-8. Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica DCMQ 325

DermatologíaCMQ2020;18(4):326-330 PERLA CLÍNICA Hiperqueratosis nevoide de la areola y el pezón: presentación de un caso Nevoid Hyperkeratosis of the Areola and Nipple: A Case Report Esbeidy Yarely Félix León,1 Sandra Aylin de la Teja Bartolo,2 Rosa María Guevara Castillo,3 Nancy Pulido Díaz4 y Marissa de Jesús Quintal Ramírez5 1 Residente de segundo año de Dermatología 2 Residente de segundo año de Dermatología 3 Médico adscrito al Servicio de Dermatología 4 Jefa del Servicio de Dermatología 5 Médico adscrito al Servicio de Anatomía Patológica Centro Médico Nacional La Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social (imss), Ciudad de México RESUMEN ABSTRACT La hiperqueratosis nevoide de la areola y el pezón es una der- Nevoid hyperkeratosis of the areola and nipple is a rare and matosis poco frecuente y, por tanto, poco conocida, con menos scarcely known dermatosis, with less than 100 cases reported de 100 casos reportados en la literatura. Generalmente afecta a in the literature. It usually affects women in the second or third mujeres en la segunda o tercera décadas de la vida y su etiolo- decade of life and its etiology is unknown. It is characterized by gía es desconocida. Se caracteriza por placas hiperqueratósicas hyperkeratotic hyperpigmented plaques in nipple and/or areo- hiperpigmentadas en el pezón y/o la areola, asintomáticas, con la, asymptomatic, with little therapeutic response. We present poca respuesta terapéutica. Presentamos el caso de una pacien- a 17-year-old female with diagnosis of nevoid hyperkeratosis te de 17 años, con diagnóstico de hiperqueratosis nevoide de of the areola, unilateral and of prepubertal onset, with partial la areola, unilateral y de inicio prepuberal, con respuesta parcial response to cryosurgery. a criocirugía. Keywords: nevoid hyperkeratosis, areola, cryosurgery. Palabras clave: hiperqueratosis nevoide, areola, criocirugía. Introducción con un “granito” color marrón en la areola derecha, con La hiperqueratosis nevoide de la areola y el pezón es una aumento lento y progresivo de tamaño y grosor, asinto- condición benigna extremadamente rara. Su incidencia mática, sin tratamientos previos. es desconocida, pero es muy probable que se encuen- tre infradiagnosticada. Afecta principalmente a mujeres En la exploración dermatológica encontramos una (80%) en la segunda o tercera décadas de la vida, aparece dermatosis localizada en el tórax anterior, que afectaba la en la pubertad y se acentúa durante el embarazo.1 areola derecha, caracterizada por placas hiperqueratósi- cas, hiperpigmentadas, con evolución crónica, asintomá- Clínicamente se caracteriza por placas hiperqueratósi- ticas (figura 1). En el estudio dermatoscópico observamos cas o verrugosas hiperpigmentadas, unilaterales o simé- una superficie hiperqueratósica, color amarillo-marrón y tricas, asintomáticas. Usualmente se preserva la funcio- con escama blanquecina (figura 2). nalidad del seno, pero implica un alto efecto psicológico. Sin tratamiento persiste por tiempo indefinido.2,3 Durante su protocolo en nuestro Servicio de Derma- tología se tomaron estudios de laboratorio, los cuales se Presentación del caso encontraron dentro de la normalidad. Se descartaron en- Paciente de 17 años de edad, originaria y residente de la docrinopatías y procesos neoplásicos. Ciudad de México, estudiante. A los nueve años comenzó El diagnóstico clínico presuntivo fue hiperquerato- sis nevoide de la areola y el pezón, por lo que se realizó CORRESPONDENCIA Esbeidy Yarely Félix León n [email protected] n Teléfono: 63 1304 7808 Centro Médico Nacional La Raza, Paseo de las Jacarandas s/n, C.P. 02990, Alcaldía Azcapotzalco, Ciudad de México DCMQ Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 326

ESBEIDY YARELY FÉLIX LEÓN Y COLS. HIPERQUERATOSIS NEVOIDE DE LA AREOLA A Figura 1. Afectación de la areola derecha caracterizada por placas hiperquerató- sicas, hiperpigmentadas. B Figura 2. Estudio dermatoscópico que muestra superficie hiperqueratósica color amarillo-marrón y con escama blanquecina. biopsia en sacabocado donde observamos un fragmento Figura 3. Biopsia teñida h-e con hiperqueratosis en red de canasta, papiomatosis, de piel teñida h-e con hiperqueratosis en red de canasta, alargamiento y fusión de procesos interpapilares, hiperpigmentación del estrato papilomatosis, alargamiento y fusión de procesos interpa- basal y dermis papilar con fibrosis leve e infiltrado inflamatorio linfocítico super- pilares, hiperpigmentación del estrato basal, y dermis pa- ficial perivascular. pilar con fibrosis leve e infiltrado inflamatorio linfocítico superficial perivascular (figura 3). Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica DCMQ 327

PERLA CLÍNICA Fue tratada con una sesión de criocirugía, en técnica abierta durante 15 segundos. En el seguimiento en seis meses observamos respuesta parcial, con zonas de hipo- pigmentación residual (figura 4). Discusión Figura 4. Seguimiento a seis meses muestra zonas de hipopigmentación residual. La hiperqueratosis nevoide de la areola y el pezón es una patología benigna poco frecuente, de etiología descono- riginosas. Kuboka y colaboradores revisaron 45 casos de cida. Fue descrita por primera vez en 1923 por Tauber. esta patología y encontraron que el 17% involucraba pe- Posteriormente, en 1938, Levy Franckel la clasificó en zón, 25% la areola y en el 58% ambos estaban afectados. Se tres categorías: 1) como extensión de un nevo epidérmico han reportado dos casos donde la lesión se extendía más (unilateral y afecta a ambos sexos por igual); 2) asociada allá de la areola.4 Usualmente no afecta la funcionalidad a dermatosis diseminadas como linfomas, ictiosis, acan- del seno, sin embargo, cuando son cuadros muy severos tosis nigricans, enfermedad de Darier o relacionada con puede llegar a imposibilitar la lactancia.11 La principal drogas como espironolactona (generalmente bilateral); y preocupación de los pacientes es la apariencia cosmética.12 3) nevoide aislada (idiopática).4 Hasta el 80% de los casos corresponden al grupo 3. Se ha descrito su asociación con micosis fungoide.13-15 Polat Ekinci y colaboradores reportaron tres casos de En 1990, Pérez Izquierdo y colaboradores la clasifi- hiperqueratosis nevoide de areola y pezón que clínica- caron en dos categorías según su etiología, idiopática o mente presentaban parches y placas diseminadas, corres- nevoide, y secundaria, la cual a su vez subdividieron en pondientes a micosis fungoides, sin embargo, sólo en uno local y sistémica. La local puede ser unilateral o bilateral y de estos casos se encontraron datos histopatológicos de las dermatosis de base incluyen acantosis nigricans, nevo proceso linfoproliferativo en la areola.16 epidérmico verrugoso y queratosis seborreica. El tipo secundario sistémico usualmente es bilateral y las der- Los hallazgos histológicos son similares a los que se matosis de base incluyen ictiosis, linfomas, enfermedad observan en los nevos epidérmicos y en la acantosis nigri- de Darier, eccemas crónicos, ingesta de fármacos como cans.8 Podemos encontrar grados variables de hiperquera- dietil-etil-bestrol y espironolactona.5 En la actualidad la tosis, acantosis, papilomatosis, tapones córneos, hiperpig- clasificación de Pérez Izquierdo es de las más aceptadas mentacion de capa basal, dermis superficial con infiltrado porque engloba correctamente todos los casos reportados linfocitario perivascular leve y esclerosis de fibras de co- en la literatura. El caso que presentamos se clasifica den- lágeno. Incluso se han reportado casos que presentan co- tro del grupo idiopático o nevoide.5 La serie más grande lecciones de linfocitos intraepidérmicos que recuerdan a de casos hasta ahora fue reportada en 2002 por Baykal y los abscesos de Pautrier.17 Por lo tanto el diagnóstico es de colaboradores con siete casos.6,7 correlación clínico-patológica. Afecta predominantemente a mujeres jóvenes en edad Entre los diagnósticos diferenciales clínicos se deben reproductiva y puede exacerbarse durante el embarazo. considerar la queratosis seborreica, enfermedad de Da- Es muy rara en etapa prepuberal, en la literatura sólo rier, carcinoma basocelular superficial, enfermedad de encontramos un caso reportado por Muñoz-Aceituno y Paget mamaria, eccema crónico del pezón, enfermedad colaboradores.8,9 de Bowen y carcinoma de mama, los cuales se pueden descartar fácilmente por las características histológicas.8,9,12 La patogénesis no está bien establecida, Schwartz (1978) y Mold y Jegasothy (1980) fueron los primeros en sugerir que los cambios en el nivel de estrógenos podrían estar implicados. Esta teoría se apoya en la observación de su inicio durante la pubertad, el embarazo, o por la trans- formación de una forma unilateral a bilateral durante el mismo.5 También porque los casos reportados en hombres están asociados a tratamiento hormonal con dietilbestrol para adenocarcinoma prostático.4,10 Típicamente se presenta como placas hiperquerató- sicas hiperpigmentadas, de bordes mal delimitados, en general asintomáticas pero en ocasiones levemente pru- DCMQ Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 328

ESBEIDY YARELY FÉLIX LEÓN Y COLS. HIPERQUERATOSIS NEVOIDE DE LA AREOLA No hay consenso en cuanto al tratamiento debido a El pronóstico es favorable, pero sin tratamiento, y en que se desconoce su fisiopatología y a que existen pocos ocasiones a pesar del mismo, puede persistir indefinida- reportes de casos en la literatura.11,18 Se han utilizado di- mente. ferentes modalidades con resultados variables, la mayoría poco exitosas. Conclusión Presentamos este caso por la baja frecuencia y poco co- Dentro del tratamiento conservador se encuentran nocimiento que se tiene de esta patología. Algunos tras- el ácido salicílico, ácido láctico, esteroides tópicos, re- tornos hormonales o malignos clínicamente pueden tinoides tópicos y orales, calcipotriol tópico o terapias presentarse de manera similar, por lo que es necesario combinadas. Sin embargo, hay recurrencia cuando se realizar una valoración minuciosa de estos pacientes para suspende,, lo que hace necesario continuar intermiten- identificar alguna causa secundaria. temente con la terapia.4,19,20 De éstos, los que han mostra- do mayor utilidad son los retinoides orales y análogos de Aun cuando se trata de una patología benigna, implica vitamina d tópicos, en monoterapia o combinados.21 un efecto cosmético importante en los pacientes afecta- dos. Representa un reto diagnóstico y terapéutico. Se tie- En un reporte de caso22 se informó que el acitetrino en ne poca experiencia con las diferentes modalidades tera- monoterapia con dosis de 0.7 mg-7 kg con posterior adi- péuticas, las cuales suelen tener efectividad limitada, con ción de calcipotriol tópico durante 12 meses mostró acla- recaídas frecuentes al suspender el tratamiento. Nuestra ramiento de las lesiones, sin recurrencia después de dos paciente se presentó con las características clínicas habi- años. Por el contrario, con etretinato no se ha observado tuales de esta patología, comenzó en la etapa prepuberal respuesta favorable.21 y afectaba solamente la areola derecha, lo cual es aún más infrecuente. Al confirmar el diagnóstico por histopatolo- El calcipotriol en monoterapia es otra opción efec- gía y una vez que descartamos otras alteraciones, inicia- tiva, se desconoce su mecanismo de acción en esta pa- mos tratamiento con una sesión de criocirugía, observa- tología, pero probablemente se deba a su efecto en la mos respuesta parcial, con hipopigmentación residual, en diferenciación y proliferación de los queratinocitos. el seguimiento a seis meses. Es necesario dar seguimiento Puede presentarse irritación y alteraciones en la ho- por la alta probabilidad de recidivas. meostasis del calcio, pero esto es muy poco frecuente en dosis terapéuticas. Por su bajo costo, disponibilidad BIBLIOGRAFÍA y resultados clínicos se considera una de las mejores op-    1. Fenniche S y Badri T, Nevoid hyperkeratosis of the nipple and areola, ciones terapéuticas.23 N Engl J Med 2010; 362:1618. También se han intentado otras modalidades terapéu-    2. Marín-Bertoli S, González-Martínez R y Vila MP, Nevoid hyperkerato- ticas no conservadoras como crioterapia, láser CO2, abla- ción con radiofrecuencia, excisión por rasurado y extir- sis of the areola, Plast Reconstr Surg 1998; 102:275-6. pación con colocación de injerto, en general con buenos    3. Verma P, Pandhi D y Yadav P, Unilateral nevoid/primary hyperkera- resultados. Estos métodos invasivos se recomiendan sólo en caso de falla del tratamiento conservador.1,3,21,24 tosis of nipple and areola successfully treated with radiofrequency ablation, J Cutan Aesthet Surg 2011; 4:214. La crioterapia se reportó por primera vez como una    4. Soriano LF y Piansay-Soriano ME, Naevoid hyperkeratosis of the nip- opción terapéutica efectiva en 1986 por Vestey y colabo- ple and areola: an extensive form in two adolescent Filipino females, radores después de cinco sesiones de 20 segundos con in- Clin Exp Dermatol 2014; 40:23-6. tervalo de tres semanas, observaron remisión de la lesión    5. Mercadillo PP et al., Hiperqueratosis de areola y/o pezón, Rev Med sin recidivas tras 11 meses de seguimiento.25 Más recien- Hosp Gen Mex 2004; 67(4):203-7. temente otros autores han informado buenos resultados    6. Baykal C, Buyukbabani N, Kavak A y Alper M, Nevoid hyperkeratosis cosméticos con esta medida terapéutica, incluso con sólo of the nipple and areola: a distinct entity, J Am Acad Dermatol 2002; un ciclo de 15 segundos.26,27 46:414-8.    7. Pérez-Izquierdo JM, Vilata JJ, Sánchez JL, Gargallo E, Millán F y Aliaga El manejo quirúrgico lo utilizaron por primera vez en A, Retinoic acid treatment of nipple hyperkeratosis, Arch Dermatol 1977 Mergan y colaboradores, el cual mostró excelentes 1990; 126:687-8. resultados en los pocos casos reportados hasta ahora. Al    8. Mazzella C, Costa C, Fabbrocini G, Marang GF, Russo D, Merolla F et tratarse de una técnica invasiva y con altos riesgos, se al., Nevoid hyperkeratosis of the nipple mimicking a pigmented basal utiliza sólo en casos refractarios a tratamiento tópico, en cell carcinoma, jaad Case Rep 2016; 2:500-1. pacientes que deseen restaurar la apariencia estética del    9. Muñoz-Aceituno E, Colmenero I, González-Meli B, Torrelo A y seno o con indicación concomitante de cirugía correctiva Hernández-Martín A, Focal nevoid hyperkeratosis of the nipple in a de senos.4,10,28 prepubertal girl, Pediatr Dermatol 2019; 00:1-2. 10. Foustanos A, Panagiotopoulos K, Ahmad D y Konstantopoulos K, Sur- gical approach for nevoid hyperkeratosis of the areola, J Cutan Aesthet Surg 2012; 5:40. Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica DCMQ 329

PERLA CLÍNICA 11. Krishnan RS, Ángel TA, Roark TR y Hsu S, Nevoid hyperkeratosis of the areola and reconstruction with a skin graft, Ann Plast Surg 2005; the nipple and/or areola: a report of two cases and a review of the 54:667-9. literature, Int J Dermatol 2002; 41:775-7. 21. Kartal Durmazlar SP, Eskioglu F y Bodur Z, Hyperkeratosis of the nip- ple and areola: 2 years of remission with low-dose acitretin and topical 12. Aytekin S, Tarlan N, Alp S y Uzunlar AK, Naevoid hyperkeratosis of the calcipotriol therapy, J Dermatolog Treat 2008; 19:337-40. nipple and areola, J Eur Acad Dermatol Venereol 2003; 17:232-3. 22. Bayramgürler D, Bilen N, Apaydın R y Erçin C, Nevoid hyperkeratosis of the nipple and areola: treatment of two patients with topical calci- 13. Kanitakis C y Tsoitis G, Mycosis fungoides and follicular mucinosis with potriol, J Am Acad Dermatol 2002; 46:131-3. very prominent papillomatous and verrucous lesions (in French), Der- 23. Roustan G, Yus ES y Simon A, Nevoid hyperkeratosis of the areola matologica 1977; 155:268-74. with histopathological features mimicking mycosis fungoides, Eur J Dermatol 2002; 12:79-81. 14. Allegue F, Soria C, Rocamora A, Fraile G y Ledo A, Hyperkeratosis of 24. Verma P, Pandhi D y Yadav P, Unilateral nevoid/primary hyperkera- the nipple and areola in a patient with cutaneous t-cell lymphoma, Int tosis of nipple and areola successfully treated with radiofrequency J Dermatol 1990; 29:519-20. ablation, J Cutan Aesthet Surg 2011, 4:214. 25. Vestey JP, Unilateral hyperkeratosis of the nipple: the response to 15. Ahn SK, Chung J, Soo LW, Kim SC y Lee SH, Hyperkeratosis of the cryotherapy, Arch Dermatol 1986; 122:1360. nipple and areola simultaneously developing with cutaneous t-cell 26. Lee HW, Lee MW, Choi JH, Moon KC y Koh JK, To the editor, Der- lymphoma, J Am Acad Dermatol 1995; 32:124-5. matol Surg 2005; 31:611. 27. Mitxelena J, Raton JA, Bilbao I y Díaz-Pérez JL, Nevoid hyperkerato- 16. Polat Ekinci A, Ozturk Sari S, Buyukbabani N y Baykal C, The dilemma sis of the areola in men: response to cryotherapy, Dermatology 1999; of coexisting nevoid hyperkeratosis of the nipple and areola in myco- 199:73-4. sis fungoides: a report of three cases, Dermatopathology 2015; 2:61-6. 28. Tocco-Tussardi I, Mobargha N, Bassetto F y Vindigni V, Radical treat- ment of extensive nevoid hyperkeratosis of the areola and breast 17. Rosman IS, Hepper DM, Lind AC y Anadkat MJ, Nevoid hyperkera- with surgical excision after mild response to topical agents: a case tosis of the areola misinterpreted as mycosis fungoides, J Cutan Pathol report, International Journal of Surgery Case Reports 2016; 28:117-20. 2012; 39: 545-8. 18. S‚ engul N, Parlak AH, Oruk S‚ y Boran C, Nevoid hyperkeratosis of the nipple and areola: a diagnosis of exclusion, Breast J 2006; 12:383-4. 19. Okan G, Nevoid hyperkeratosis of the nipple and areola: treatment with topical retinoic acid, J Eur Acad Dermatol Venereol 1999; 13:218-20. 20. Milanovic R, Martic K, Stanec S, Zic R, Vlajcic Z y Stanec Z, Surgi- cal treatment of nevoid hyperkeratosis of the areola by removal of DCMQ Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 330

PERLA CLÍNICA DermatologíaCMQ2020;18(4):331-333 Melanoniquia longitudinal. Un caso relacionado con el embarazo Longitudinal Melanonychia. A Case Related to Pregnancy Juan Carlos Diez de Medina,1 Carolina Antezana2 y Sergio Antezana3 1 Jefe de enseñanza e investigación, Fundación Piel Bolivia 2 Médico dermatólogo, Fundación Piel Bolivia 3 Estudiante de Medicina, Universidad del Valle RESUMEN ABSTRACT La hiperpigmentación de la piel durante el embarazo se ob- Hyperpigmentation of the skin during pregnancy is frequently serva frecuentemente; existen pocos reportes de melanoniquia observed, there are few reports of longitudinal melanonych- longitudinal asociada a esta condición fisiológica. La melanoni- ia associated with this physiological condition. Longitudinal quia longitudinal se presenta comúnmente en personas de raza melanonychia is commonly observed in dark skin and oriental negra y orientales, rara vez se encuentra en personas de raza people, it rarely occurs in caucasians. We present a 33-year-old blanca. female, with longitudinal melanonychia in fingernails and toe- nails with hyperpigmentation in interphalangeal and metacar- Describimos el caso de una mujer de 33 años de edad con pophalangeal joints developed during the second trimester of melanoniquia longitudinal en los dedos de las manos y los pies pregnancy and persisted five weeks after delivery. e hiperpigmentación en las articulaciones interfalángicas y me- tacarpofalángicas, dermatosis desarrollada durante el segundo Keywords: melanonychia, longitudinal. trimestre del embarazo, las cuales no habían desaparecido cinco semanas después del parto. Palabras clave: melanoniquia, longitudinal. PCaso clínico regulares superpuestas de color marrón de aspecto homo- resentamos el caso de una paciente de 33 años de géneo (figuras 5-7). edad, fototipo iii, sin antecedentes personales de im- portancia, que desde la semana 24 de embarazo presentó Discusión de forma paulatina pigmentación de varias uñas de las Se han reportado numerosas causas y estimulantes de la manos y los pies, de aspecto lineal, el ancho varía de una melanoniquia longitudinal.1,2 Nuestra paciente no men- uña a otra, también es evidente hiperpigmentación sobre cionó antecedentes de traumatismos ni ingesta de fárma- las articulaciones interfalángicas y metacarpofalángicas cos en los últimos meses. (figuras 1-4), acudió a consulta cinco semanas después del parto porque la pigmentación persistía. La paciente Durante el embarazo ocurren una serie de cambios no refirió historia personal de traumatismos en las áreas vasculares, endocrinos, metabólicos e inmunológicos que afectadas ni ingesta de fármacos en los meses previos a la ocasionan variaciones dermatológicas en mujeres suscep- aparición del cuadro. tibles.3 Estas dermatosis se suelen dividir en tres catego- rías: 1) cambios fisiológicos de la piel en el embarazo; 2) En la dermatoscopia se observó un patrón en banda, dermatosis y tumores cutáneos afectados por el embarazo; formado por múltiples líneas paralelas longitudinales, y 3) dermatosis específicas del embarazo. CORRESPONDENCIA Juan Carlos Diez de Medina n [email protected] n Teléfono: (00-591-2) 279 6999 Fundación Piel Bolivia, Torre Ketal C 15, Calacoto piso 1, consultorio 2, La Paz, Bolivia Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica DCMQ 331

PERLA CLÍNICA Figura 4. Hiperpigmentación sobre las articulaciones interfalángicas y metacar- pofalángicas. Figura 1. Pigmentación de varias uñas de las manos. Figura 2. Melanoniquia longitudinal. Figura 3. Bandas longitudinales de color marrón. Figura 5. Patrón en banda. DCMQ Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica En los cambios fisiológicos se incluyen la hiperpig- mentación y el melasma.4 La hiperpigmentación cutánea 332 durante el embarazo ocurre en 90% de las mujeres y no en todos los casos regresa después del parto, esta hiper- pigmentación puede ser generalizada, pero mayormente ocurre en áreas que ya son hiperpigmentadas, como las areolas, los pezones, las axilas, el perineo, el ano y las áreas propensas a la fricción, como la cara interna de los Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020

JUAN CARLOS DIEZ DE MEDINA Y COLS. MELANONIQUIA LONGITUDINAL La melanoniquia longitudinal puede ser una condi- ción frecuente durante el embarazo, aunque se reportan pocos casos.7-11 La dermatoscopia de la uña pigmentada es importante para diferenciar lesiones benignas de malignas; en nues- tra paciente los hallazgos corresponden a una patología benigna. En casos dudosos se debe recurrir al estudio his- topatológico.12,13 Los reportes encontrados en la literatura hacen refe- rencia a que la melanoniquia longitudinal remitió entre los tres a cinco meses posteriores al parto, por este motivo nuestra paciente se encuentra en control. Figura 6. Patrón en banda. BIBLIOGRAFÍA    1. Baran R y Kechijian P, Longitudinal melanonychia (melanonychia stri- Figura 7. Líneas paralelas longitudinales de color marrón. ata): diagnosis and management, J Am Acad Dermatol 1989; 21:1165-75. muslos. La línea nigra se puede extender hasta el apén-    2. Daniel CR y Scher RK, Nail changes caused by systemic drugs or inges- dice xifoides. Ocasionalmente se oscurecen las cicatrices, las efélides y los nevos. tants, Dermatol Clin 1985; 3:491-500.    3. Muzaffar F, Hussain I y Haroon TS, Physiologic skin changes during Estos cambios se relacionan con las concentraciones elevadas de la hormona estimulante de los melanocitos, pregnancy: a study of 140 cases, Int J Dermatol 1998; 37:429-31. los estrógenos y la progesterona.5,6    4. Kroumpouzos G y Cohen LM, Dermatoses of pregnancy, J Am Acad Dermatol 2001; 45:1-19.    5. Wong RC y Ellis CN, Physiologic changes in pregnancy, J Am Acad Dermatol 1984; 10:929-40.    6. Esteve E, Saudeau L, Pierre F, Barruet K, Vaillant L y Lorette G, Signes cutanés physiologiques au cours de la grossesse normale: étude de 60 femmes enceintes, Ann Dermatol Venereol 1994; 121:227-31.    7. Baran R y Kechijian P, Longitudinal melanonychia (melanonychia stri- ata): diagnosis and management, J Am Acad Dermatol 1989; 21:1165-75.    8. Fryer JM y Werth VP, Pregnancy-associated hyperpigmentation: lon- gitudinal melanonychia, J Am Acad Dermatol 1992; 26:493-4.    9. Texier L, Chromonychie en bandes longitudinales de la grossesse, ponencia presentada en la reunión de la Société Française de Der- matologie, Filiale du Sud-Ouest, Burdeos, Francia, 21 de junio de 1980. 10. Pregnancy and menstrual factors. En Baran R y Dawber RPR (eds.), Disease of the nails and their management, 2ª ed., rpr Dawber, 1994, p. 199. 11. Warriach OA y Cumming GP, Nail deformity in pregnancy, J Obstet Gynaecol 2004; 24:822-3. 12. Ronger S, Touzet S, Ligeron C et al., Dermoscopic examination of nail pigmentation, Arch Dermatol 2002; 138:1327-33. 13. Thomas L y Ronger S, Criterios dermatoscópicos de las lesiones pig- mentadas del aparato ungueal. En Malvey J y Puig S (eds.), Principios de dermatoscopia, 2002, p. 277. Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica DCMQ 333

DermatologíaCMQ2020;18(4):344 DESAFÍO CLÍNICO-PATOLÓGICO Quiz Quiz Karina Elizabeth Bravo Cañar,1 Ilse Yolanda Osorio Aragón,2 Sonia Toussaint Caire,3 Anahí Castañeda Zárraga4 y María Elisa Vega Memije3 1 Residente de segundo año de Dermatopatología 2 Médico pasante del servicio social, unam 3 Dermatóloga adscrita al Departamento de Dermatopatología, División de Dermatología 4 Residente de primer año de Cirugía Dermatológica Hospital General Dr. Manuel Gea González, Secretaría de Salud, Ciudad de México PCaso clínico A aciente masculino de 56 años de edad que presentó B onicopatía caracterizada por una coloración amari- llenta longitudinal a nivel de la mitad de la primera uña de la mano derecha, acompañada de hemorragias en asti- lla, crestas longitudinales prominentes e hiperqueratosis subungueal con tendencia a la sobrecurvatura en el lado afectado (figura 1 A y B). Refiere cinco años de evolución, asintomático y no recibió tratamiento. Se realizó biopsia escisional de matriz ungueal de 0.5 × 0.5 cm. En la histopatología se observó acantosis irregular, procesos interpapilares elongados, algunos se encontraban fusionados, y en un extremo del corte esca- sos focos de queratinización matricial, a nivel de onico- dermis se evidenciaron múltiples vasos capilares dilata- dos y fibras de colágeno entremezcladas con abundantes células fusiformes (figura 2 A y B) AB Figura 1. A) Onicopatía caracterizada por coloración amarillenta longitudinal, he- Figura 2. En la histopatología se observó acantosis irregular, procesos (Solución en pág. 349) morragias en astilla e hiperqueratosis. B) Hiperqueratosis subungueal con tenden- interpapilares elongados, algunos se encontraban fusionados, a nivel de cia a sobrecurvatura. onicodermis se evidenciaron múltiples vasos capilares dilatados y fibras de colágeno entremezcladas con abundantes células fusiformes. A) h-e 20x en el acercamiento. B) Se observa la proliferación vascular entre los procesos interpapilares elongados y fusionados, h-e 60x. CORRESPONDENCIA María Elisa Vega Memije n [email protected] n Teléfono: 55 4000 3000, ext. 1419 Calzada de Tlalpan 4800, Colonia Sección xvi, C.P. 14080, Alcaldía Tlalpan, Ciudad de México DCMQ Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica Volumen 18 / Número 4 n octubre-diciembre 2020 334