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INFORMACIÓN BÁSICA DEL PRODUCTO Página 1 de 9 TRACLEER ® NOMBRE DE MARCA: FOTO(S) TRACLEER ® 62.5 MG TABLETAS RECUBIERTAS CON PELICULA. TRACLEER ® 125 MG TABLETAS RECUBIERTAS CON PELICULA. NOMBRE GENÉRICO: Bosentan. FORMA(S) FARMACÉUTICA(S): TN: Tabletas recubiertas con película GRUPO TERAPEUTICO: Sistema cardiovascular Otros antihipertensivos ATC: C02KX01 COMPOSICIÓN ( incluir Excipientes): TRACLEER® está disponible en tabletas de 62.5 mg y de 125 mg recubiertas con película para administración oral y contiene los siguientes excipientes: almidón de maíz, almidón pregelatinizado, almidón glicolato de sodio, povidona, dibehenato de glicerol, estearato de magnesio, hipromelosa, triacetato de glicerol, talco, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo, óxido de hierro rojo y etilcelulosa. FARMACOLOGÍA / ( PK / PD ) Absorción: En voluntarios sanos, la biodisponibilidad absoluta de bosentan es aproximadamente del 50%, y no se ve afectada por los alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en un período de 3 a 5 horas. Distribución Bosentan se fija en gran medida a las proteínas plasmáticas (> 98%), principalmente a la albúmina. Bosentan no penetra en los eritrocitos. Tras una dosis intravenosa de 250 mg se determinó un volumen de distribución (Vss) de unos 18 litros. Biotransformación y eliminación Después de una dosis intravenosa única de 250 mg, el aclaramiento fue de 8,2 L/h. La vida media de eliminación terminal (t1/2) es de 5,4 horas. Después de la administración de dosis múltiples, las concentraciones plasmáticas de bosentan disminuyen gradualmente al 50%–65% de las observadas después de la administración de dosis únicas. Esta disminución probablemente se debe a la autoinducción de los enzimas hepáticos involucrados en su metabolismo. El equilibrio estacionario se alcanza en un plazo de 3 a 5 días. Bosentan es eliminado por excreción biliar después de su metabolismo hepático por los isoenzimas CYP3A4 y CYP2C9 del citocromo P450. Menos del 3% de la dosis oral administrada se recupera en la orina. Bosentan forma tres metabolitos, de los cuales sólo uno es farmacológicamente activo. Este metabolito se excreta principalmente inalterado por vía biliar. En pacientes adultos, la exposición al metabolito activo es mayor que en sujetos sanos. La exposición al metabolito activo puede estar incrementada en pacientes con evidencia de colestasis.20 Bosentan es un inductor del CYP3A4 y CYP2C9 y posiblemente también del CYP2C19 y la P-glicoproteína. In vitro, bosentan inhibe la bomba exportadora de sales biliares en cultivos de hepatocitos. Datos in vitro han demostrado que bosentan no ejerce ningún efecto inhibidor significativo sobre los isoenzimas del CYP ensayados (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Por consiguiente, no se espera que el bosentan aumente las concentraciones plasmáticas de fármacos metabolizados por estos isoenzimas. Mecanismo de acción Bosentan es un antagonista dual de los receptores de la endotelina (ERA) con afinidad por los receptores de endotelina A y B (ETA y ETB). Bosentan disminuye la resistencia vascular tanto pulmonar como sistémica, dando lugar a un aumento del gasto cardíaco sin Impresiones o copias sin control de este documento no son validos Este documento es propiedad de Biotoscana Farma S.A. Prohibida su difusión a terceros

INFORMACIÓN BÁSICA DEL PRODUCTO Página 2 de 9 TRACLEER ® aumento de la frecuencia cardiaca.14 La endotelina-1 (ET-1), una neurohormona, es uno de los vasoconstrictores más potentes conocidos, y también induce fibrosis, proliferación celular, hipertrofia cardiaca y remodelación, siendo además proinflamatoria. Estos efectos están mediados por la unión de la endotelina a los receptores ETA y ETB situados en las células del músculo liso vascular y el endotelio. Las concentraciones de ET-1 en tejidos y plasma aumentan en distintos trastornos cardiovasculares y enfermedades del tejido conectivo, incluidas la hipertensión arterial pulmonar, esclerodermia, insuficiencia cardiaca aguda y crónica, isquemia miocárdica, hipertensión sistémica y ateroesclerosis, lo cual sugiere un papel patogénico de la ET-1 en estas enfermedades. En la hipertensión arterial pulmonar e insuficiencia cardiaca, en ausencia de un antagonista de los receptores de endotelina, las concentraciones de elevadas de ET-1 están en estrecha correlación con la gravedad y el pronóstico de estas enfermedades. Bosentan compite con la unión de la ET-1 y otros péptidos ET, a ambos receptores ETA y ETB, con una afinidad ligeramente superior por los receptores ETA (Ki = 4,1–43 nanomolar) que por los receptores ETB (KI = 38–730 nanomolar). Bosentan es un antagonista específico de los receptores ET y no se une a otros receptores. INDICACIONES: Para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar en pacientes con diagnóstico de clase funcional tres o cuatro de hipertensión arterial pulmonar idiopática, familiar, asociada a enfermedad del tejido conectivo, cardiopatía congénita, inmunodeficiencia viral y a otros fármacos y toxinas en pacientes que no responde adecuadamente a la terapia tradicional. Hipertensión arterial pulmonar en pacientes con diagnóstico de clase funcional II con enfermedad del tejido conectivo. Úlceras digitales en pacientes con esclerosis sistémica. CONTRAINDICACIONES: En pacientes con hipersensibilidad al medicamento o a cualquiera de los componentes de su formulación. En embarazo: se debe asegurar durante el tratamiento las medidas que eviten el embarazo, pues se han informado malformaciones fetales en animales. Está contraindicado en pacientes con daño hepático moderado o severo, Su uso requiere realizar pruebas hepáticas previamente y luego cada mes durante el tiempo de su empleo. PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS : Deberá considerarse el cambio a una terapia recomendada en la fase grave de la enfermedad (ejemplo: epoprostenol) si empeora la condición clínica. No se ha establecido al balance riesgo / beneficio de bosentan en pacientes en clase funcional I de la OMS para la hipertensión arterial pulmonar. El tratamiento con Tracleer® sólo deberá iniciarse si la presión arterial sistólica es superior a 85 mmHg. Embarazo-Tracleer® está contraindicado en el embarazo. Estudios realizados en animales han demostrado toxicidad reproductora, teratogénesis y embriotoxicidad. Los datos sobre el uso de Tracleer® en mujeres embarazadas son limitados y proceden de unos pocos casos recibidos durante el período de uso post- autorización. El riesgo potencial para el ser humano sigue siendo desconocido, por lo que se debe considerar que Tracleer® es potencialmente teratógeno en el ser humano, y no se utilizará en el embarazo. Las mujeres en edad fértil deberán usar un método anticonceptivo fiable durante el tratamiento con Tracleer® y durante por los menos 3 meses después de finalizado el tratamiento. El Tracleer® puede neutralizar el efecto de los anticonceptivos hormonales. (Por lo tanto las mujeres en edad fértil no deberán usar anticonceptivos hormonales incluidas las formas orales, inyectables, transdérmicas e implantables) como único método anticonceptivo, sino que deberán emplear otro método adicional o alternativo fiable de anticoncepción. Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con Tracleer®. Las mujeres que queden embarazadas mientras reciben tratamiento con Tracleer® deberán ser informadas de los posibles riesgos para el feto. Uso durante la lactancia: Se desconoce si Bosentan se excreta en la leche humana. Deberá aconsejarse a las mujeres en período de lactancia tratadas con Tracleer® que interrumpan la lactancia. Función hepática: La elevación de los valores de aminotransferasas hepáticas, es decir, aspartato aminotransfera y alanina aminotransferasa (AST y/o ALT), asociada con bosentan, es dosis dependiente. Los cambios en las enzimas hepáticas se producen típicamente en las 16 primeras semanas del tratamiento. Dicha elevación puede deberse en parte a la inhibición competitiva de la eliminación de las sales biliares de los hepatocitos, aunque otros mecanismos, que no han sido claramente establecidos, estén probablemente también involucrados en la aparición de esta alteración de la función hepática. No se descarta la acumulación de Bosentan en los hepatocitos, con la consiguiente citólisis y consecuente lesión hepática potencialmente severa, o un mecanismo inmunológico. Aunque los datos son limitados, el riesgo de alteraciones de la función hepática también puede aumentar cuando se administran simultáneamente con medicamentos que inhiban la bomba exportadora de sales biliares (BSEP), p.ej., rifampicina, glibenclamida y ciclosporina A. Impresiones o copias sin control de este documento no son validos Este documento es propiedad de Biotoscana Farma S.A. Prohibida su difusión a terceros

INFORMACIÓN BÁSICA DEL PRODUCTO Página 3 de 9 TRACLEER ® Los valores de las aminofransterasas hepáticas deben determinarse antes de iniciar el tratamiento y a intervalos mensuales durante el mismo. Además los valores de las aminotransferasas deben determinarse 2 semanas después de cualquier aumento de la dosis. Recomendaciones en caso de elevaciones de enzimas hepáticas ALT / AST Valores de ALT /AST Recomendaciones de vigilancia y actitud terapéutica. > 3 y ≤ 5 X LSN* Confirmar mediante nuevo análisis. Si se confirma, reducir la dosis diaria o suspender el tratamiento, y controlar los valores de las aminotransferasas por lo menos cada 2 semanas. Si los valores de las aminotransferasas regresan a los valores previos al tratamiento, considere si continúa o re-introducir el tratamiento con Tracleer®, según las condiciones descritas más abajo. > 5 y ≤ 8 X LSN* Confirmar mediante nuevo análisis, Si se confirma interrumpir el tratamiento, y controlar los valores de las aminotransferasas por lo menos cada 2 semanas. Si los valores de la aminotransferasas regresan a los valores previos al tratamiento, valorar la re-introducción del tratamiento > 8 X LSN* Deberá interrumpirse el tratamiento y no se considerará la re-introducción de Tracleer®. *LSN—límite superior de la normalidad. En caso de aparición de síntomas clínicos asociados a lesión hepática, es decir, náuseas, vómitos, fiebre, dolor abdominal, ictericia, fatiga o aletargamiento inusual, síndrome gripal (artralgia, mialgia, fiebre), deberá interrumpirse el tratamiento y no se considerará la re- introducción de Tracleer®. Reintroducción del tratamiento. La reintroducción del tratamiento con Tracleer® solo deberá considerarse si los posibles beneficios de tratamiento con el Tracleer superan los riesgos potenciales y si los niveles de las aminotransferasas hepáticas están dentro de los valores previos al tratamiento. Se recomienda pedir consejo a un hepatólogo. Para la re-introducción se seguirán las instrucciones detalladas en la sección de dosis y vía de administración. Los valores de las aminotransferasas deberán volver a determinarse en los primeros 3 días de su re- introducción de nuevo transcurridas otras dos semanas, y siguiendo de las recomendaciones anteriores a partir de entonces. Pacientes con insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No se requiere ajustar la dosis en pacientes sometidos a diálisis. Población de edad avanzada: No es necesario ajustar la dosis en pacientes mayores de 65 años. Reinicio del tratamiento: El reinicio del tratamiento con Tracleer sólo deberá considerarse si los posibles beneficios del tratamiento con Tracleer superan los riesgos potenciales y si los niveles de las aminotransferasas hepáticas están dentro de los valores previos al tratamiento. Se recomienda pedir consejo a un hepatólogo Los valores de las amino-transferasas hepáticas deben volver a determinarse en los primeros 3 días tras el reinicio, de nuevo transcurridas otras 2 semanas, y siguiendo las recomendaciones anteriores a partir de entonces. Concentración de hemoglobina: En el tratamiento con bosentan se ha observado una discreta reducción, dosis dependiente, en la concentración de hemoglobina. Los descensos en la concentración de hemoglobina relacionados con bosentan no son progresivos, y se estabilizan después de las primeras 4-12 semanas de tratamiento. Se recomienda determinar la concentración de hemoglobina antes de iniciar el tratamiento, mensualmente durante los primeros 4 meses y trimestralmente a partir de entonces. Si se observase un descenso clínicamente significativo en la concentración de hemoglobina deberá llevarse a cabo una evaluación e investigación adicional para determinar la causa y necesidad de tratamiento especifico. Uso en mujeres en edad fértil: El tratamiento con Tracleer® no debe ser indicado en mujeres en edad fértil a menos de que usen un método anticonceptivo fiable y que el resultado de la prueba de embarazo previa al tratamiento sea negativo. Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con Tracleer®. Enfermedad pulmonar veno – oclusiva: Se han comunicado casos de edema pulmonar asociado al uso de vasodilatadores (principalmente prostaciclinas) en pacientes con enfermedad venoclusiva pulmonar. Por lo tanto se deberá valorar la posibilidad de que exista una enfermedad venoclusiva pulmonar asociada en aquellos pacientes con HAP que presenten signos de edema pulmonar durante el tratamiento con Tracleer®, en este período post comercialización se han comunicado, de forma infrecuente, algunos casos de edema pulmonar en pacientes tratados con Tracleer® en los que se sospechó la existencia de enfermedad venoclusiva pulmonar. Uso en pacientes con hipertensión arterial pulmonar y fallo ventricular izquierdo concomitante: No se ha realizado ningún estudio específico en pacientes con hipertensión pulmonar y disfunción ventricular izquierda. Sin embargo, en un ensayo clínico, controlado con placebo (estudio AC-0S2-301/302 [ENABLE 1&2]), se trató a 1611 pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva crónica (IC) severa (804 con Tracleer® y 807 con placebo) durante una media de 1.5 años; en este estudio se observó una elevada incidencia de hospitalización, debida a ICC, durante las primeras 4-8 semanas de tratamiento con Tracleer® , que podía haberse debido a retención de líquido En este estudio la retención de líquidos se manifestó como un aumento precoz de peso así como en un descenso de la concentración de hemoglobina y elevada incidencia de edema de miembros inferiores. Al final del estudio no se observó ninguna diferencia global en las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca, ni en la mortalidad, entre los pacientes tratados con Tracleer® y los Impresiones o copias sin control de este documento no son validos Este documento es propiedad de Biotoscana Farma S.A. Prohibida su difusión a terceros

INFORMACIÓN BÁSICA DEL PRODUCTO Página 4 de 9 TRACLEER ® tratados con placebo. Por lo tanto, se recomienda vigilar la aparición de signos de retención de líquido (ej. Aumento de peso), en especial en aquellos pacientes con disfunción sistólica severa. Si esto ocurriera, se recomienda iniciar el tratamiento con diuréticos o aumentar las dosis de éstos. Se recomienda el tratamiento con diuréticos en aquellos pacientes que, con anterioridad al inicio de Tracleer®, presentan evidencia de retención de líquidos. -Uso en pacientes con hipertensión arterial pulmonar y fallo ventricular izquierdo concomitante No se ha realizado ningún ensayo específico en pacientes con hipertensión pulmonar y disfunción ventricular izquierda. Sin embargo, en un ensayo clínico controlado con placebo (estudio AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]), se trató a 1.611 pacientes con insuficiencia cardiaca crónica (ICC) grave (804 con bosentan y 807 con placebo) durante una media de 1,5 años. En este ensayo se observó un aumento de la incidencia de hospitalización, debida a ICC, durante las primeras 4–8 semanas de tratamiento con bosentan, que pudo deberse a retención de líquidos. En este ensayo, la retención de líquidos se manifestó en un aumento precoz de peso, así como en un descenso de la concentración de hemoglobina y una elevada incidencia de edema en las extremidades inferiores. Al final del ensayo, no se observó ninguna diferencia en el total de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca, ni en cuanto a mortalidad, entre los pacientes tratados con bosentan y los tratados con placebo. Por lo tanto, se recomienda vigilar la aparición de signos de retención de líquidos (ej. aumento de peso), en especial en aquellos pacientes con disfunción sistólica severa. Si esto ocurriera, se recomienda iniciar el tratamiento con diuréticos, o aumentar la dosis de éstos. Se recomienda el tratamiento con diuréticos en aquellos pacientes que, con anterioridad al inicio del tratamiento con Tracleer, presenten evidencia de retención de líquidos. -Hipertensión arterial pulmonar asociada a infección por VIH La experiencia de ensayos clínicos con Tracleer en pacientes con HAP asociada a infección por el VIH que recibían tratamiento con fármacos antirretrovirales es limitada. Un estudio de interacción entre bosentan y lopinavir+ritonavir en individuos sanos mostró un aumento de la concentración plasmática de bosentan, con máximos niveles durante los primeros 4 días de tratamiento. Cuando se inicia tratamiento con Tracleer en pacientes que requieren inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir, deberá valorarse cuidadosamente la tolerabilidad de Tracleer, especialmente al principio de la fase inicial, en lo relativo a hipotensión y pruebas de función hepática. No puede excluirse a largo plazo un aumento del riesgo de toxicidad hepática y acontecimientos adversos cuando se utiliza bosentan en combinación con productos medicinales antiretrovirales. Debido a la potencial aparición de interacciones relacionadas con el efecto inductor de Bosentan sobre el CYP450, que podrían afectar a la eficacia del tratamiento antirretroviral, deberá también monitorizarse cuidadosamente la infección por VIH en estos pacientes. DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN: Los comprimidos se administrarán por vía oral por la mañana y por la noche, con o sin alimentos. Los comprimidos recubiertos con película deben tomarse con agua. -Hipertension arterial pulmonar (HAP) El tratamiento sólo deberá ser iniciado y controlado por un médico experimentado en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. La respuesta al tratamiento y la necesidad de terapia continuada deberá ser re-evaluada regularmente. Deberá realizarse una adecuada evaluación de la relación beneficio/riesgo, teniendo en cuenta la toxicidad hepática de Bosentan Adultos : El tratamiento con Tracleer® se iniciará a dosis de 62.5 mg dos veces al día durante 4 semanas, aumentando entonces la dosis a 125 mg, dos veces al día (dosis de mantenimiento). Se aplican las mismas recomendaciones para la re-introducción de Tracleer, después de la interrupción del tratamiento En el caso de deterioro clínico (p. ej. reducción de la distancia en la prueba de la marcha de 6 minutos en por lo menos un 10% comparada con la determinación previa al tratamiento) pese al tratamiento con Tracleer® durante 5 semanas como mínimo (por lo menos 4 semanas con dosis de mantenimiento), deberán considerarse terapias alternativas. No obstante algunos pacientes que no muestran respuesta después de 8 semanas de tratamiento con Tracleer®, pueden responder de manera favorable después de un tratamiento adicional de 4 a 6 semanas. Si se decide retirar Tracleer®, deberá hacerse de manera paulatina mientras se introduce una terapia alternativa. En al caso de empeoramiento clínico tardío pese al tratamiento con Tracleer® (es decir, después de varios meses de tratamiento), este tratamiento deberá ser evaluado de nuevo. Ciertos pacientes que no respondan bien a 125 mg de Tracleer® dos veces al día pueden mejorar ligeramente su capacidad de ejercicio cuando la dosis se aumenta a 250 mg dos veces al día. Deberá realizarse una detenida evaluación del balance riesgo/beneficio, teniendo en cuenta que lo toxicidad hepática es dosis- dependiente. Interrupción del tratamiento: La experiencia con la interrupción brusca de Tracleer es limitada. No se ha observado evidencia de efecto rebote. Sin embargo, para evitar la aparición de un posible deterioro clínico contraproducente debido a un potencial efecto rebote, deberá considerarse la reducción paulatina de la dosis (reduciendo esta a la mitad durante 3 a 7 días) se recomiendo acentuar la vigilancia durante el periodo de interrupción. -Población pediátrica Los datos farmacocinéticos pediátricos han mostrado que las concentraciones plasmáticas de bosentan en niños con HAP de edades comprendidas entre 1 y 15 años fueron, de media, inferiores que en pacientes adultos y no aumentaron al elevar la dosis de Tracleer por Impresiones o copias sin control de este documento no son validos Este documento es propiedad de Biotoscana Farma S.A. Prohibida su difusión a terceros

INFORMACIÓN BÁSICA DEL PRODUCTO Página 5 de 9 TRACLEER ® encima de los 2 mg/kg de peso corporal ni al aumentar la frecuencia de dosis de dos veces al día a tres veces al día (ver sección 5.2). Un aumento en la dosis o en la frecuencia no supone un beneficio clínico adicional. En base a estos resultados farmacocinéticos, cuando se utiliza en niños con HAP a partir de 1 año de edad, la dosis recomendada inicial y de mantenimiento es de 2 mg/kg por la mañana y por la noche. En neonatos con hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN), bosentan no ha demostrado beneficio frente al tratamiento estándar. No se puede hacer una recomendación posológica. No se dispone de datos en niños menores de 3 años. Pacientes con bajo peso corporal: Se tiene experiencia limitada en pacientes con peso corporal inferior a 40 Kg. La seguridad y eficacia en pacientes menores de 12 años no está plenamente documentada. La siguiente pauta terapéutica se empleó en el estudio AC-052-356 (BREATHE-3): Peso (Kg) Dosis de inicio (4 sems) Dosis de mantenimiento 10 a <20 31.25 mg una vez al día 31.25 mg dos veces al día 20 a <40 31.25 mg dos veces al día 62.50 mg dos veces al día >40 62.5 mg dos veces al día 125 mg dos veces al día Este estudio fue diseñado principalmente para estudiar la formacocinética en niños El número de pacientes estudiado en cada grupo de dosis fue insuficiente para establecer la pauta terapéutica óptima de pacientes menores de 12 años de edad. Los datos farmaco- cinéticos obtenidos mostraron que la exposición sistémica era menor que la observada en el paciente adulto con hipertensión pulmonar por lo que el efecto sobre el árbol vascular pulmonar puedo resultar insuficiente. -Manejo en caso de deterioro clínico de la HAP En el caso de deterioro clínico (p.ej. reducción de al menos un 10 % en la distancia recorrida en la prueba de la marcha de 6 minutos en comparación con la determinación previa al tratamiento) pese al tratamiento con Tracleer durante al menos 8 semanas (por lo menos cuatro semanas con dosis de mantenimiento), deben considerarse el empleo de tratamientos alternativos. No obstante, algunos pacientes que no respondan al tratamiento con Tracleer después de 8 semanas, pueden responder de manera favorable después de 4 a 8 semanas adicionales de tratamiento. En el caso de empeoramiento clínico tardío pese al tratamiento con Tracleer (es decir, después de varios meses de tratamiento), este tratamiento deberá ser evaluado de nuevo. Ciertos pacientes que no responden bien a 125 mg de Tracleer dos veces al día pueden mejorar ligeramente su capacidad de ejercicio cuando la dosis se aumenta a 250 mg dos veces al día. Deberá realizarse una cuidadosa evaluación del balance beneficio /riesgo, teniendo en cuenta que la toxicidad hepática es dosis-dependiente. -Interrupción del tratamiento La experiencia en relación con la interrupción brusca de Tracleer es limitada en pacientes con hipertensión arterial pulmonar. No se ha observado evidencia de efecto rebote. Sin embargo, para evitar la aparición de un posible deterioro clínico contraproducente debido a un potencial efecto rebote, debe considerarse la reducción paulatina de la dosis (reduciendo ésta a la mitad durante 3 a 7 días). Se recomienda intensificar la vigilancia durante el periodo de interrupción. Si se decide retirar el tratamiento con Tracleer, debe hacerse de manera paulatina mientras se introduce un tratamiento alternativo. -Esclerosis Sistémica con afectación digital ulcerosa activa El tratamiento sólo debe ser iniciado y controlado por un médico experimentado en el tratamiento de la esclerosis sistémica. Adultos: El tratamiento con Tracleer se iniciará a dosis de 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas, aumentando entonces la dosis a 125 mg, dos veces al día. Se aplican las mismas recomendaciones para la re-introducción de Tracleer, después de la interrupción del tratamiento. La experiencia en ensayos clínicos controlados para esta indicación se limita a 6 meses. La respuesta al tratamiento y la necesidad de terapia continuada deberá ser re-evaluada regularmente. Deberá realizarse una adecuada evaluación de la relación beneficio/riesgo, teniendo en cuenta la toxicidad hepática de Bosentan Poblaciones especiales. Pacientes con insuficiencia hepática Tracleer está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (es decir, Child-Pugh clase A) La eficacia de Tracleer no ha sido establecida en pacientes con hipertensión arterial pulmonar grave. INTERACCIONES: Deberá evitarse le administración concomitante de inhibidores del CYP3A4 y CYP2C9. Ciclosporina A: la coadministración de Ciclosporina A puede ocasionar marcados incrementos de concentraciones plasmáticas de Bosentan. Gliburida, Glibenclamida: Tracleer® no deben administrarse de manera concomitante con con estos medicamentos debido al aumento en el riesgo de elevaciones de las aminotransferasas hepáticas. Deberá utilizarse un tratamiento antidiabético alternativo en pacientes en Impresiones o copias sin control de este documento no son validos Este documento es propiedad de Biotoscana Farma S.A. Prohibida su difusión a terceros

INFORMACIÓN BÁSICA DEL PRODUCTO Página 6 de 9 TRACLEER ® los que éste indicado un tratamiento antidiabético. Fluconazol: No se recomienda el empleo concomitante de Tracleer® con fluconazol. Si bien no se he estudiado, esta combinación puede resultar en una importante elevación de las concentraciones de bosentan en plasma. Tacrolimus, sirolimus: la administración concomitante de tacrolimus o sirolimus, y Tracleer® no ha sido estudiada en humanos. Sin embargo la administración concomitante de tacrolímus, y sírolimus, y Tracleer® puede resultar en un incremento de Ias concentraciones plasmáticas de bosentan, tal como se ha visto con la administración concomitante con ciclosporina A. La administración concomitante de Tracleer puede reducir las concentraciones de tacrolimus y sirolimus. Por lo tanto no se recomienda el uso concomitante de Tracleer® y tacrolimus y sirolimus. En aquellos pacientes en los que sea necesaria la combinación se controlará la posible aparición de acontecimientos adversos relacionados con Tracleer, así como los niveles de tacrolimus y sirolimus en sangre. Warfarína: la administración simultánea de bosentan a dosis de 500 mg dos veces al día durante 6 días, redujo las concentraciones plasmáticas de S- warfarina (un sustrato del CYP2C9) y de R- warfarina (un sustrato del CYP3A4) en un 29% y un 38%, respectivamente. La experiencia clínica de administración concomitante de Bosentan con warfarina en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, no produjo cambios clínicos relevantes en el INR (Cociente Normalizado internacional) o en la dosis de warfarina (valores basales versus finales en los estudios clínicos). Así mismo, la frecuencia de cambios en la dosis de warfarina durante los ensayos debidos a cambios en al INR, o a consecuencia de acontecimientos adversos fue similar entre los pacientes tratados con bosentan y placebo. No es necesario ajustar la dosis de warfarina y anticoagulantes orales similares cuando se inicia el tratamiento con bosentan, si bien se recomienda intensificar el control da los valores del INR, especialmente durante la introducción de bosantan y el período de incremento de dosis. Simvastatina: la administración simultánea de 125mg de Tracleer®, dos veces al día, durante 5 días redujo las concentraciones plasmáticas de simvastatina (un sustrato del CYP3A4), y de su metabolito activo, el β - hidroxiácido, en un 34% y 46%, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas de bosentan no se vieron afectadas por la administración concomitante de simvastatina. Debo valorarse el control de los niveles de colesterol y al consiguiente ajuste de la dosis. Ketoconazol: la administración simultánea de 62.5 mg da Tracleer®, dos veces al día, y ketoconazol, un potente inhibidor de la CYP3A4, durante 6 días, resultó en un aumento de aproximadamente dos veces en las concentraciones plasmáticas de bosentan. No es necesario ajustar la dosis de Tracleer ®. Aunque no se ha demostrado mediante estudios in vivo, se esperan aumentos similares en las concentraciones plasmáticas de bosentan con otros inhibidores potentes del CYP3A4 (tales como itraconazol y ritonavir). No obstante, cuando se combina con un inhibidor del CYP3A4, los pacientes con mala metabolización a nivel del CYP2C9 están en riesgo de presentar elevaciones de las concentraciones plasmáticas de bosentan, que pueden ser de una mayor magnitud, lo que puedo dar lugar a efectos adversos nocivos. Digoxina: la administración simultánea de 500 mg de bosentan, dos veces al día, durante 7 días disminuyó el AUC, Cmax y Cmin de la digoxina en un 12%, 9% y 23%, respectivamente. El mecanismo de esta interacción puedo ser la inducción de P-glicoprotoina. Es poco probable que esta interacción tenga relevancia clínica. Epoprosfonol: los datos (limitados) obtenidos en un estudio (AC-052-356, BREATHE -3) en el que 10 pacientes pediátricos recibieron, de forma combinada, Tracleer® y epoprostenol muestran que, tanto tras la administración de dosis única como de dosis múltiple, los valores do Cmax y AUC de bosentan fueron similares en pacientes con o sin infusión continua de epoprostenol. Rifampicina: en 9 sujetos sanos, lo administración concomitante de Tracleer®, 125 mg dos veces al día, durante 7 días, y rifampicina, un potente inductor del CYP2C9 y CYP3A4, disminuyó las concentraciones plasmáticas do bosentan en un 56%, alcanzando en un sujeto cerco del 90% de disminución. En consecuencia, es previsible que el efecto de bosentan se vea significativamente reducido cuando se administra concomitantemente rifampicina. No se dispone de datos acerca de otros inductores del CYP3A4 como, por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina y la hierba de San Juan (hipérico), aunque se prevé que su administración concomitante induzca una reducción de la exposición sistémica a bosentan. No es posible excluir una reducción clínicamente significativa de la eficacia. Sildenafilo: la administración concomitante de 25 mg dos veces al día de Tracleer (fase de equilibrio) y 80 mg tres veces al día de sildenafilo (en fase de equilibrio), a voluntarios sanos durante 6 días, dió lugar a un descenso del 63% en el AUC de sildenafílo y a un aumento del 50% en el AUC de bosentan. Se recomienda precaución en caso de administración concomitante. Lopinavir+ritonavir (y otros inhibidores de la proteasa potenciados por ritonavir): La administración simultánea de bosentan 125 mg dos veces al día y lopinavir+ritonavir 400+ 100 mg dos veces al día durante 9,5 días en voluntarios sanos dio lugar a concentraciones mínimas iniciales de bosentan aproximadamente 48 veces superiores a las determinadas cuando se administró sólo bosentan. En el día 9, las concentraciones plasmáticas de bosentan fueron aproximadamente 5 veces superiores a las observadas cuando se administró sólo bosentan. Con mucha probabilidad esta interacción se deba a la inhibición, producida por el ritonavir, sobre la captación mediada por proteína en el hepatocito y sobre el CYP3A4, con la consiguiente reducción del aclaramiento de bosentan, Se debe valorar la tolerabilidad del paciente a Tracleer cuando se administre concomitantemente a lopinavir+ritonavir u otro inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir. Tras la coadministración de bosentan durante 9.5 días, la exposición plasmática a lopinavir y ritonavir disminuyó a niveles clínicamente no significativos (aproximadamente un 14% y 17%, respectivamente). Sin embargo, puede que no se alcanzase la inducción plena por bosentan por lo que no puede excluirse una disminución adicional de los inhibidores de la proteasa. Se recomienda una valoración adecuada del tratamiento del VIH. Es de esperar un efecto similar sobre otros inhibidores de la proteasa Impresiones o copias sin control de este documento no son validos Este documento es propiedad de Biotoscana Farma S.A. Prohibida su difusión a terceros

INFORMACIÓN BÁSICA DEL PRODUCTO Página 7 de 9 TRACLEER ® potenciados con ritonavir. Otros agentes antirretrovirales: debido a la falta de datos no se puede establecer ninguna recomendación específica con respecto a otros agentes antiretrovirales. Debe enfatizarse que debido a la elevada hepatotoxicidad de nepiravina, que podría sumarse a la toxicidad hepática de bosentan, no se recomienda esta combinación. Anticonceptivos hormonales: La administración concomitante de bosentan, a dosis de125 mg dos veces al día durante 7 días, con una dosis única de un anticonceptivo oral que contenía1 mg de noretisterona y 35 microgramos de etinilestradiol provocó una disminución en el AUC de noretisterona y de etinilestradiol en un 14% y 31%, respectivamente. Sin embargo, la disminución en la exposición fue de un 56% y 66%, respectivamente, en algunos sujetos. Por ello, los tratamientos anticonceptivos hormonales en monoterapia, con independencia de la vía de administración (esto es, formas orales, inyectables, transdérmicas o implantables), no se consideran métodos anticonceptivos seguros. EVENTO ADVERSO (INCLUYE RAM): Los estudios de seguridad acerca de Bosentan se obtienen de 12 estudios clínicos (8 controlados con placebo y 4 abiertos) en 777 pacientes con hipertensión arterial pulmonar y otras enfermedades. Se administraron dosis de hasta 8 veces las recomendadas regularmente en clínica (125 mg b.i.d.) por períodos variables. La exposición a Bosentan en esos estudios variaba de 1 días a 4,1 años (N=89 por 1 año; N=61 por 1.5 años y N=39 por más de dos años). La exposición en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (N=235) a Bosentan varió entre 1 día a 1.7 años (N=126 más de 6 meses y N=28 más de 12 meses). La descontinuación de tratamiento debido a eventos adversos diferentes a los relacionados con la hipertensión pulmonar durante los estudios clínicos en pacientes con hipertensión arterial pulmonar fue más frecuente en el grupo que recibió Bosentan (5%; 8/165 pacientes) que en los controles (3%; 2/80 pacientes). En un solo caso en grupo con Bosentan fue necesario descontinuar el medicamento por anomalías en las pruebas de función hepática. Tabla Reacciones adversas ocurridas en > 3% de los pacientes, y con más frecuencia en pacientes tratados con Tracleer® (125mg y 250 mg dos veces al día), en ensayos controlados con placebo en hipertensión arterial pulmonar Placebo N=80 Tracleer (todos) N = 165 Sistema Corporal / Efecto Adverso N = 80 % N = 81 % Trastornos Respiratorios, torácicos y mediastínicos Infección del tracto respiratorio superior 9 11% 20 12% Nasofaringitis 6 8% 18 11% Neumonía 1 1% 5 3% Trastornos cardiacos Edema de las extremidades inferiores 4 5% 13 8% Palpitaciones 1 1% 8 5% Edema 2 3% 7 4% Trastornos gastrointestinales Dispepsia - - 7 4% Sequedad Bucal 1 1% 5 3% Trastornos del sistema nervioso Dolor de Cabeza 16 20% 36 22% Trastornos vasculares Rubor facial 4 5% 15 9% Hipotensión 3 4% 11 7% Trastornos de la piel y tejido subcutáneo Prurito - - 6 4% Trastornos generales Fatiga 1 1% 6 4% Trastornos hepatobiliares Impresiones o copias sin control de este documento no son validos Este documento es propiedad de Biotoscana Farma S.A. Prohibida su difusión a terceros

INFORMACIÓN BÁSICA DEL PRODUCTO Página 8 de 9 TRACLEER ® Función hepática anormal 2 3% 14 8% Los estudios controlados con placebo: se trataron un total de 677 pacientes con dosis diarias entre 100 mg a 2000 mg y 288 pacientes fueron tratados con placebo. La duración de terapia osciló entre 4 semanas a 6 meses. Los efectos adversos que ocurrieron con mayor frecuencia con Bosentan que en grupo control (≥3% de tratados con Bosentan) con placebo (≥2% diferencia) fueron cefalea (16% vs. 13%), “Flushing” (7% vs. 2%), anomalías de pruebas de función hepática (6% vs. 2%), edema de piernas (5% vs. 1%) y anemia (3% vs. 1%). Experiencia post mercadeo: Hipersensibilidad, exantemas, trombocitopenia, ictericia, anemia que requiere transfusión. Algunos casos de edema angioneurótico asociados al uso de Bosentan, se inician entre 8 horas a 21 días de inicio del medicamento. Algunos pacientes fueron tratados con un anti histamínico y sus signos de angio-edema desaparecieron sin descontinuar el TRACLEER®. Casos raros de cirrosis hepática después de uso prolongado (>12 meses) con TRACLEER® en pacientes con múltiples comorbilidades y tratamientos. Se han visto raramente casos de falla hepática. La contribución del TRACLEER® en esos casos no se puede excluir. Anormalidades en Laboratorio -Anormalidades en pruebas hepáticas: El empleo de bosentan se ha asociado con una elevación, dosis dependiente, de las aminotransferasas hepáticas, es decir, de las apartato aminotransferasas y alanina aminotransferasas. Los cambios en las enzimas hepáticas se produjeron, generalmente, en las 16 primeras semanas de tratamiento, normalmente se desarrollaron de manera paulatina y fueron principalmente asintomáticos. En todos los casos regresaron a los valores previos al tratamiento, sin secuelas entre pocos días y 9 semanas, de manera espontánea tras reducir la dosis o interrumpir el tratamiento. No está claro el mecanismo de este efecto adverso. Estos aumentos en las aminotransferasas pueden revertir espontáneamente mientras se continúa el tratamiento con la dosis de mantenimiento de Tracleer, o después de reducir la dosis, aunque puede ser necesaria su interrupción o suspensión. En ocho estudios controlados con placebo, seis de los cuales se realizaron en indicaciones distintas a la hipertensión arterial pulmonar, se observaron elevaciones de los niveles de las aminotransferasas hepáticas en más de 3 veces el límite superior de la normalidad (ULN) en el 11.2% de los pacientes tratados con bosentan, comparado con el 1.87% de los pacientes tratados con placebo. En 2 de los 658 (0.3%) pacientes tratados con bosentan se observaron elevaciones de bilirrubina >3 X ULN asociadas con elevación de las aminotransferasas (> 3 X ULN). 9 de los 74 pacientes tratados con bosentan que mostraban elevaciones de las amino transferasas hepáticas (>3 X ULN), también mostraban síntomas tales como dolor abdominal, náuseas / vómitos y fiebre. En estudios en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, la incidencia de las elevaciones de las aminotransferasas hepáticas (>3 X ULN) fue del 12.7% en los tratados con bosentan (N=165), del 11.6% en los tratados con 125 mg dos veces al día y del 14.3% en los tratados con 250 mg dos veces al día. Se observaron elevaciones de ocho veces los límites superiores de la normalidad en el 2.1% de pacientes con hipertensión arterial pulmonar tratados con 125 mg dos veces al día y en el 7.1% de pacientes con hipertensión arterial pulmonar tratados con 250 mg dos veces al día. -Hemoglobina: El descenso medio en la concentración de hemoglobina en el período basal hasta la terminación del ensayo en pacientes tratados con bosentan fue de 0.9 g/dL, siendo de 0.1 g/dL en los tratados con placebo. En ocho estudios controlados con placebo se observaron valores basales y valor resultante < 11 g/dL en el 5.6% de los pacientes tratados con bosentan, comparado con el 2.6% de los pacientes tratados con placebo). En pacientes con hipertensión arterial pulmonar tratados con dosis de 125 y 250 mg dos veces al día se observaron descensos clínicamente relevantes de la hemoglobina en el 3.0% y 1.3% de los pacientes tratados con bosentan y placebo, respectivamente. SOBREDOSIS: Se han dado dosis Bosentan en una sola toma de hasta 2400 mg en voluntarios normales o hasta de 2000 mg/día por dos meses en pacientes sin consecuencias clínicas mayores. Los efectos secundarios más comunes eran cefalea de leve a moderada. En el grupo de interacción con ciclosporina A en que se dieron dosis de Bosentan de 500 y 1000 mg b.i.d. concomitante con la ciclosporina A, las concentraciones plasmáticas de Bosentan se incrementaron 30-veces, ocasionando cefaleas severas, náuseas, y vómitos, pero sin eventos adversos serios. Se encontró leve baja de la presión arterial e incremento de la frecuencia cardíaca. En el período post mercadeo se informó un caso de sobredosis de 10.000 mg de Bosentan tomados por un adolescente varón: presentó náuseas, vómitos, hipotensión, mareo, sudoración y visión borrosa, se recuperó en las siguientes 24 horas sin soporte de la presión arterial. Se considera que el Bosentan no se retira efectivamente por diálisis debido a su alto peso molecular y gran unión a las proteínas del plasma. Impresiones o copias sin control de este documento no son validos Este documento es propiedad de Biotoscana Farma S.A. Prohibida su difusión a terceros

INFORMACIÓN BÁSICA DEL PRODUCTO Página 9 de 9 TRACLEER ® CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO (incluye reconstitución/estabilidad y soluciones compatibles en caso de inyectables): Debe estar almacenado a una temperatura inferior a 30 º C, en su empaque y protegido de la luz. VIDA ÚTIL: Es de cinco (5) años a partir de la fecha de fabricación, mantenido en su envase y empaque original. PRESENTACIONES: Tracleer® tabletas de 125 mgr: caja con un frasco con desecante y tapa de PP, por 60 tabletas cubiertas con película. Tracleer® tabletas de 62,5 mgr: caja con un frasco con desecante y tapa de PP, por 60 tabletas cubiertas con película. REGISTRO SANITARIO N. INVIMA: FABRICADO POR: TRACLEER® 125 mg. INVIMA 2008M-0008501 TRACLEER® 62,5 mg. INVIMA 2008M-0008502 TITULAR DEL REGISTRO INVIMA: ACTELION PHARMACEUTICALS LTD PAIS DE ORIGEN: Alemania o Canadá CUM: 125 Mg 19988005-01 caja con un frasco de PEAD con desecante y tapa de PP, por 60 tabletas cubiertas con película 62.5 mg 19988006-01 caja con un frasco de PEAD con desecante y tapa de PP, por 60 tabletas cubiertas con película. MEDICAMENTO ESENCIAL SI: X NO: VERSIÓN IBP: 2016 lll FECHA DE REVISION: Marzo 2016 Esta información se basa en: Registro INVIMA: 2010018843 1. CCDS del Fabricante Fecha: 2. _____________________________________________________________________________________________________ PK: Farmacocinética PD: Farmacodinamia Regulatorios y Dirección Médica Regulatorios y Dirección Médica Dirección Médica Elaborado Revisado Aprobado Fecha: Diciembre 2015 Fecha: Marzo 2016 Fecha: Marzo 2016 La notificación de sospechas de eventos adversos a medicamentos: Informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite el monitoreo continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento . Se les pide a los profesionales sanitarios, pacientes y familiares que usan el medicamento, reportar cualquier sospecha de reacción adversa a través del programa de farmacovigilancia de Biotoscana. [email protected]; móvil. 3176546043, PBX: (1)6510900 opción 2. Impresiones o copias sin control de este documento no son validos Este documento es propiedad de Biotoscana Farma S.A. Prohibida su difusión a terceros