Tema 4

PREGUNTAS FRECUENTES Y RESPUESTAS ÚNICAMENTE PARA CAPACITACIÓN INTERNA – NO DISTRIBUIR EXTERNAMENTE

PREGUNTAS FRECUENTES Y RESPUESTAS 1. ¿Qué cambios se le han realizado al producto horas a temperatura ambiente (máximo 25°C). Desde un Haemate® P desde su lanzamiento? punto de vista microbiológico y debido a que Haemate® P no contiene preservantes, el producto reconstituido Haemate® P se introdujo en el mercado hace 28 años. debe utilizarse inmediatamente. Si no se administra Desde dicha fecha, se han implementado una gran inmediatamente, debe almacenarse a temperatura cantidad de cambios en el proceso de producción para ambiente durante no más de 8 horas. 17 mejorar el rendimiento y así mejorar la situación de suministro y minimizar el aumento del precio. No comparta la siguiente información con los HCP. La infusión continua no es un uso aprobado de Haemate® Para mantener el ‘estado del arte’ del producto, se P. Si le realizan alguna pregunta con relación a este tema, han realizado mejoras continuas junto con la inclusión remítala al departamento médico. de medidas de seguridad adicionales. Por ejemplo, se ha introducido una nueva formulación con 50% de CSL Behring no ha realizado estudios clínicos con reducción del volumen de reconstitución para mayor Haemate® P administrado mediante infusión continua; conveniencia. El producto de volumen reducido mantiene por tanto, debe únicamente administrarse mediante las mismas características que la formulación previa, los métodos descritos en el etiquetado aprobado del pero aumenta al doble la concentración del ingrediente producto. Sin embargo, una búsqueda de la literatura activo y disminuye a la mitad la duración de la infusión. científica identificó varios estudios pequeños y un informe 15-16 Además, Haemate® P de volumen reducido ha de caso de Haemate® P administrado mediante infusión demostrado que es al menos tan efectivo y bien tolerado continua. La respuesta clínica fue reportada como como la formulación previa. 16 excelente sin ningún episodio de sangrado o eventos tromboembólicos. Las mejoras adicionales realizadas permiten que los viales de Haemate® P puedan almacenarse a temperatura 3. Durante el procedimiento de fabricación, ¿cuáles ambiente (2-25°C) durante 3 años, y la introducción del procesos de inactivación de virus se incluyen y dispositivo de reconstitución Mix2Vial®, que permite cuáles virus se eliminan? un manejo simple y más conveniente para el paciente durante la reconstitución del producto. El procedimiento de fabricación para Haemate® P incluye múltiples pasos de procesamiento que reducen el riesgo Todos estos cambios se han diseñado para aumentar de transmisión de virus. La prevención de la transmisión los beneficios para los pacientes, y han permitido que de virus se logra mediante la pasteurización además de Haemate® P continúe siendo el “estándar de oro” para la un número de pasos que colectivamente se denominan terapia de la EvW. 15-16 “sistema de seguridad integrado”, que incluye: 28 2. ¿Puede el producto administrarse como infusión • Selección de donantes continua? • Ensayos del plasma • Purificación de proteína Haemate® P se proporciona como polvo liofilizado para • Inactivación/remoción de virus y remoción de priones reconstitución con agua estéril para inyección. Haemate® • Liberación de lotes P es de único uso; después de la reconstitución la • Farmacovigilancia y trazabilidad. estabilidad físico-química se ha demostrado durante 48 ÚNICAMENTE PARA CAPACITACIÓN INTERNA – NO DISTRIBUIR EXTERNAMENTE

PREGUNTAS FRECUENTES Y RESPUESTAS La capacidad de reducción de virus del proceso de para apoyar la interacción con el colágeno y la adhesión y fabricación se evaluó en una serie de experimentos de agregación de las plaquetas en las áreas de daño vascular. adición in vitro y las reducciones totales acumulativas 6 Además, la importancia de los MAPM en la hemostasia del virus para Haemate® P variaron entre 7,3 y ≥13,0 primaria se resalta por la evidencia de mayor riesgo de log10 (Datos en archivo de CSL Behring – Declaración de sangrado cuando estos multímeros más grandes faltan. Expertos Sobre la Seguridad Vírica de Haemate® P). La capacidad de reducción del virus de 4 log se considera Para muchos pacientes, el tratamiento a seleccionar es 10 efectiva para todos los virus mencionados. Los el remplazo del factor con un concentrado de FvW/FVIII, 29 siguientes virus se inactivan/remueven: virus con envoltura preferiblemente uno con alto contenido de MAPM ya que (VIH, VHB y VHC) y virus sin envoltura (VHA y B19V). estos son los más efectivos para restaurar la hemostasia y para proteger a los pacientes contra riesgos de sangrado Con el mejoramiento continuo en las medidas asociados con intervenciones quirúrgicas y lesiones. De implementadas, la seguridad con relación a patógenos de los productos probados, Haemate® P demostró el más Haemate® P se ha aumentado continuamente. El margen alto contenido de MAPM (con más del 93% de contenido de seguridad apropiado para todos los virus se apoya de multímeros, el patrón multimérico de Haemate® P es adicionalmente por el hecho de que ningún caso de muy similar al del plasma humano normal), las actividades transmisión de virus comprobado se ha reportado hasta e FvW más específicas y los valores más altos de FvW:RCo la fecha durante los ensayos clínicos y la vigilancia pos y FvW:C por unidad de FVIII:Coagulante (C). 7 comercialización. Para información adicional ver también Haemate® P 4. ¿Cuántas unidades de Haemate® P se han Comparado. vendido? 6. ¿Dónde se fabrica Haemate® P y de dónde Haemate® P cuenta con un registro de éxito grande, proviene el plasma? que lo convierte en el concentrado de FvW más prescrito por más de un cuarto de siglo. Su experiencia clínica Haemate® P se fabrica en Marburg, Alemania. Uno de los 15 completa ha llevado a la infusión de más de 10 mil recolectores más grandes de plasma de sangre humana millones de UI (FvW:RCo) de Haemate® P durante este del mundo, CSL Plasma proporciona el plasma requerido tiempo (Datos en archivo de CSL Behring). a través de sus operaciones de recolección de plasma y compras comerciales. CSL Plasma tiene más de 130 5. ¿Cuál es el contenido de MAPM en Haemate® P y centros de recolección de plasma en los Estados Unidos y por qué esto es importante? Europa, y laboratorios de prueba de plasma y centros de logística en ambas regiones. 30 Los FvW existen en varios tamaños denominados multímeros de FvW. Su potencial hemostático depende de Globalmente, cientos de miles de donantes proporcionan su tamaño con pérdida de función cuando el tamaño del el plasma utilizado para producir una variedad de multímero disminuye progresivamente. Los multímeros productos para salvar la vida de pacientes típicamente de alto peso molecular (MAPM) son más esenciales para enfermos . 27 la hemostasia primaria; bajo condiciones de alto estrés 7 de corte en un vaso sanguíneo lesionado facilitan la En esta industria estrictamente regulada, CSL Plasma cicatrización de la herida ya que son los más efectivos cumple los estándares internacionales más altos, utiliza ÚNICAMENTE PARA CAPACITACIÓN INTERNA – NO DISTRIBUIR EXTERNAMENTE

PREGUNTAS FRECUENTES Y RESPUESTAS los sistemas más sofisticados y continúa explorando investigado más a fondo mediante caracterización de la caminos de innovación. distribución multimérica de FvW. 31 7. ¿Cómo se mide la concentración y actividad de El rango de referencia para FvW:Ag es 50-150 UI/dL. Sin FvW? embargo, FvW es una proteína de fase aguda y los niveles aumentan, por ejemplo, en respuesta a una lesión, al La respuesta depende de si se está midiendo dentro embarazo o después de cirugía. del plasma o dentro de un concentrado de factor de remplazo. B. Medición de la concentración y actividad de FvW dentro de un concentrado que contiene FvW. A. Medición de la concentración y actividad FvW dentro del plasma La potencia de FvW (UI) se mide de acuerdo con la actividad del cofactor de ristocetina (FvW:RCo) en Actividad de Ristocetina comparación con el Segundo Estándar Internacional En plasma, el ensayo más frecuentemente utilizado para el Concentrado del Factor de von Willebrand de para la medición de la actividad de FvW es el ensayo de la OMS. El estándar está diseñado para estimar el FvW actividad del cofactor de ristocetina (RCoF); un ensayo a concentraciones terapéuticas vía la calibración de funcional de FvW que mide la capacidad de la molécula estándares de trabajo. para capturar y unirse a las plaquetas de la circulación. 7 La actividad específica de FvW de Haemate® P es La ristocetina se agrega a una suspensión de plaquetas aproximadamente 5-17 UI de proteína de FvW:RCo/mg. 17 lavadas fijadas con formalina o con paraformaldehído en presencia de plasma del paciente y se mide la tasa de 8. ¿Son la concentración y la actividad de FvW agregación plaquetaria. Los valores normales de RCoF medidas durante el proceso de producción de son 50-200 UI/dL y los niveles <30 UI/dL se consideran Haemate® P? definidos para la EvW. Sin embargo, los resultados son difíciles de estandarizar y la prueba es difícil de realizar. La concentración y actividad de ambos factores, FVIII y Así, cuando la prueba se realiza en centros por personal FvW, se evalúa mediante ensayos validados en varios con experiencia limitada, la validez de los resultados de la puntos del tiempo durante el proceso de producción y prueba debe verificarse. también en el producto terminado. 31 vWF:Ag 9. ¿Cómo se realiza la medición de la agregación de FvW:Ag es un ensayo inmunológico que mide la plaquetas bajo la influencia de ristocetina? concentración de proteína de FvW en plasma; no da ninguna indicación de la función de FvW. 32 El ensayo El ensayo del cofactor de ristocetina de FvW (FvW:RCo) usualmente se realiza utilizando un inmunoensayo mide la capacidad del FvW para aglutinar plaquetas cualitativo o un enzimoinmunoanálisis de adsorción. El en presencia de la ristocetina antibiótica. La tasa de ensayo debe interpretarse junto con otros ensayos, el aglutinación inducida por ristocetina se relaciona con la grupo sanguíneo y los antecedentes de sangrado. Una concentración y la actividad funcional del FvW plasmático. discrepancia entre el valor de FvW:Ag y la actividad de RCoF sugiere un defecto cualitativo que debe ser ÚNICAMENTE PARA CAPACITACIÓN INTERNA – NO DISTRIBUIR EXTERNAMENTE

PREGUNTAS FRECUENTES Y RESPUESTAS Cada subunidad de multímeros de FvW contiene un área de unión para FVIII. Sin embargo, la proporción de FVIII 33 a FvW circulante que se ha observado in vivo es 1:50. 33- 34 Además, los datos son contradictorios con relación al número de áreas de unión al factor VIII disponibles por subunidad de FvW en los estudios de unión in vitro, con proporciones reportadas de 1:1 a valores tan bajos como 1:70. 35-38 La fuente de esta diferencia permanece incierta pero algunas de las explicaciones son que no todas las áreas de unión a FVIII son accesibles o que la afinidad de las áreas se ve afectada por otros factores. 33 Figura. Dos funciones distintas de FvW en hemostasia primaria. 7 11. Si 1 U aumenta el FvW:RCo en 2%, ¿qué ocurre en los casos de dosis mayores a 50 UI? Con base en A. Después de lesión vascular, las formas de FvW en este supuesto una dosis de 80 UI podría aumentar la espiral vencen el esfuerzo de corte entre el torrente actividad en 160%, lo que sería demasiado. sanguíneo que se mueve rápidamente y el endotelio dañado mediante la unión inmediata al colágeno El RCP de Haemate® P recomienda la siguiente posología subendotelial y también a las células endoteliales para la EvW: 17 dañadas. El FvW en espiral se une al colágeno vía sus dominios A3 expuestos; esto desencadena el despliegue 1. Generalmente 1 UI/kg de FvW:RCo aumenta el nivel de los multímeros FvW, exponiendo más los dominios A3 circulante de FvW:RCo en 0,02 UI/mL (2%). ya que FvW cambia desde la conformación en espiral a estirada. 2. Deben alcanzarse niveles de FvW:RCo >0,6 UI/mL (60%) y de FVIII:C >0,4 UI/mL (40%). B. El despliegue de FvW lleva a la exposición de los dominios A1 que posteriormente capturan y se unen a las 3. Usualmente 40-80 UI/kg de FvW (FvW:RCo) y 20- plaquetas vía el receptor GPIba. La interacción de GPIba 40 UI de FVIII:C/kg se recomiendan para alcanzar la conlleva a la activación de los otros sitios de contacto de hemostasia. las plaquetas tales como la integrina αIIbα3. 4. Una dosis inicial de 80 UI/kg de FvW puede El ensayo de actividad de unión al colágeno (FvW:CB) requerirse, especialmente en pacientes con EvW mide la unión del dominio A3 de FvW al colágeno en tipo 3, en la que el mantenimiento de los niveles las áreas de lesión vascular. El ensayo de actividad del adecuados puede requerir mayores dosis que en otros cofactor de ristocetina (FvW:RCo) mide la capacidad tipos de EvW. del dominio A1 de FvW para capturar y unirse a las plaquetas, lo que es importante bajo condiciones de alto Para un paciente (en general) existe un nivel objetivo esfuerzo de corte. de FvW:RCo >0,6 UI/mL (60%) que debe alcanzarse. El cálculo de la dosis se realiza con base en el nivel de FvW 10. ¿Cuál es la proporción fisiológica entre FVIII y preexistente y el nivel objetivo considerado. FvW en el cuerpo humano, 1:1 o 2:4? ÚNICAMENTE PARA CAPACITACIÓN INTERNA – NO DISTRIBUIR EXTERNAMENTE

PREGUNTAS FRECUENTES Y RESPUESTAS Ejemplo 1: alcanza (correspondiente a un máximo de 1,7 UI/ Pacientes con EvW moderada dL [170 UI/dL o 170%] utilizando la dosis máxima (por ejemplo, pacientes con EvW tipo 2 que no responden recomendada para la EvW tipo 3), este nivel no será al tratamiento con DDAVP); 70 kg; nivel de FvW 0,20 UI/ mayor que en la población sana. mL (usualmente el nivel de FvW varía entre 0,1 a 0,3 UI/ • Además, las recomendaciones para la EvW establecen mL en estos pacientes). 39 no superar FvW:RCo 200 UI/dL o FVIII 250-300 UI/ dL como un parámetro de seguridad para cirugía/ • Meta de tratamiento: >0,60 UI/mL sangrado mayor o menor. 4 • La infusión de 1 UI/kg aumenta el nivel de plasma en 0,02 UI/mL Con base en las anteriores consideraciones, se puede • La administración de 40 UI/kg conlleva a una dosis concluir lo siguiente: total de: 70 kg x 40 UI/kg = 2800 UI • 2800 UI aumentará el nivel de FvW en el plasma de • El nivel de FvW medio en la población es 100 UI/dL (1 este paciente en 40 UI/kg x 0,02 UI/mL = 0,80 UI/mL. UI/mL) pero existen grandes variaciones: 95% de los • Esto conllevará a un aumento en el nivel de plasma valores están entre 50-200 UI/dL (0,5-2 UI/mL). de FvW a 1 UI/mL (100%) [0,80 UI/mL de la dosis • Las dosis recomendadas para Haemate® P (80 UI/kg infundida además del nivel de FvW preexistente de incluido) no aumentan la concentración plasmática 0,20 UI/mL]. de FvW por encima de la concentración fisiológica (encontrada en las personas sanas) Ejemplo 2: • La dosis recomendada está de acuerdo con las Pacientes con EvW severa actuales recomendaciones clínicas para la EvW. 32 (EvW tipo 3); 70 kg; nivel de FvW <0,1 UI/mL 12. Administro Fanhdi porque lo considero suficiente • Meta de tratamiento: >0,60 UI/mL para la EvW más leve. • La infusión de 1 UI/kg aumenta el nivel de plasma en 0,02 UI/mL Fanhdi no está indicado para la EvW en todos los países. • De acuerdo con el RCP, puede requerirse una dosis A pesar del contenido de FvW y la funcionalidad de de hasta 80 UI/kg que, en este paciente, conllevaría a este producto, no existen datos de ensayos clínicos que una dosis total de: 70 kg x 80 UI/kg = 5600 UI respalden su utilización en la EvW. Revise la etiqueta local • 5600 UI aumentará el nivel de FvW en el plasma de para determinar las diferencias. este paciente en 80 UI/kg x 0,02 UI/mL = 1,16 UI/mL. • Esto conllevará a un aumento en el nivel de plasma Mediante comparación, Haemate® P se aprobó para el de FvW a 1,70 UI/mL (170%) [1,6 UI/mL de la dosis tratamiento de la EvW y contiene una alta cantidad y infundida adicional al nivel de FvW preexistente de calidad de FvW. Por ejemplo, el contenido de MAPM en 0,1 UI/mL] porcentaje de plasma humano para cada producto es el siguiente: Haemate® P 93,6%; Fanhdi 31,7% 7 En ambos ejemplos tenemos que considerar lo siguiente: • El nivel medio de FvW en la población es 100 UI/dL pero el 95% de los valores están entre 50-200 UI/dL 4 • Por tanto, incluso si un nivel de FvW >100% se ÚNICAMENTE PARA CAPACITACIÓN INTERNA – NO DISTRIBUIR EXTERNAMENTE

PREGUNTAS FRECUENTES Y RESPUESTAS 13. Administro Wilate porque el régimen de dosis es más fácil En una publicación de 2009, Octaphama reportó una proporción de FvW:RCo/FVIII:C de 0,9 ± 0,14 (36 lotes), es decir tan bajo como 0,76. Este valor, aunque es muy 40 bajo, continúa siendo mejor que el que se encontró y reportó por Metzner et al.: proporción media de 0,55 y 0,59. Esto a su vez significa que para alcanzar niveles 20 hemostáticamente activos de FvW en pacientes con EvW, en el caso de Wilate, el paciente recibe aproximadamente 1,5-2,0 UI de FVIII:C por cada UI de FvW:RCo. En conclusión, el cálculo de la dosis para Wilate es muy difícil debido a la gran variación entre lotes de la proporción de FvW:RCo/FVIII:C. ÚNICAMENTE PARA CAPACITACIÓN INTERNA – NO DISTRIBUIR EXTERNAMENTE