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Los resultados iniciales han sido publicados en Pulido, et al. N Engl J Med 2013; 369: 809-18. Los resultados adicionales están disponibles en el apéndice complementario disponible en línea. El protocolo del estudio y el plan de análisis estadístico estarán disponibles en línea como material complementario. 3
Las Actas del cuarto Simposio Mundial sobre el HAP recomiendan que se debe incluir los resultados clínicos, incluyendo la mortalidad, como criterio principal de valoración en futuros estudios clínicos de fase III. Es probable que estos estudios sean de una duración superior a los ensayos anteriores que han empleado 6-MWD (Distancia de caminata de 6 minutos) como la variable principal. Para asegurar la solidez de los resultados , se recomienda que todos los reportes de eventos adversos se sometan a la adjudicación obligatoria de un comité clínico independiente y ciego. McLaughlin, et al. J Am Coll Cardiol 2009; 54:S97-107. 4
El criterio principal de valoración del estudio SERAPHIN refleja ampliamente las 1 recomendaciones de las Actas del cuarto Simposio Mundial sobre HAP . Como tal, el estudio 2 SERAPHIN tiene el punto final primario de morbilidad / mortalidad como se recomienda para futuros ensayos de fase III. Tuvo un comité de eventos clínicos independiente y ciego para confirmar los hechos y el estudio también definió el cambio porcentual en 6-MWD desde la línea basal y se especifica que esto debe ser confirmada por dos pruebas. Además, el diseño del estudio SERAPHIN va un paso más allá de las recomendaciones, ya que incluye un criterio adicional (la necesidad de nuevo tratamiento (s) para la HAP). Esto aumenta la solidez de la variable principal. Aunque TTCW: TPEC: tiempo para el empeoramiento clínico se ha investigado previamente en ensayos clínicos, esto sólo ha sido como un objetivo secundario. La definición de TTCW utilizado en estudios anteriores ha variado y se ha basado por lo general en un solo criterio para definir el empeoramiento, del pronóstico dado por el médico individual. 1 McLaughlin, et al. J Am Coll Cardiol 2009; 54:S97-107; 2 SERAPHIN Study Protocol AC-055-302. 5
Todos los ensayos controlados aleatorios anteriores en HAP han sido a corto plazo (12 a 26 Semanas), han incluido relativamente pocos pacientes (media de 203), y se han centrado en los puntos finales, sintomáticos convencionales, principalmente 6-MWD. Por el contrario, SERAPHIN fue un ensayo a largo plazo y es el mayor ensayo clínico doble ciego prospectivo completado en la HAP, con 742 pacientes incluidos. La variable principal de SERAPHIN era tiempo al primer evento de morbilidad / mortalidad. Teniendo en cuenta estas características de SERAPHIN (tratamiento a largo plazo y el seguimiento, punto final clínicamente relevante y una gran población de pacientes), este estudio representa un nuevo estándar de ensayo clínico en la HAP. La mediana de la exposición al tratamiento del estudio fue de 101 Semanas para pacientes tratados con placebo (n = 249), 116 Semanas para los pacientes en macitentan 3 mg (n = 250) y 118 Semanas para los pacientes en macitentan 10 mg (n = 242). Channick, et al. Lancet 2001; 358:1119-23; Badesch, et al. Curr Ther Res 2002; 63:227-46; Rubin, et al. N Engl J Med 2002; 346:896-903; Galiè, et al. Lancet 2008; 371:2093-100; Galiè, et al. Circulation 2008; 117:3010-19; Galiè, et al. N Engl J Med 2005; 353:2148-57; Galiè, et al. Circulation 2009; 119:2894-903; Pulido, et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18. 6
El estudio SERAPHIN es de fase III, internacional, multicéntrico, doble ciego, aleatorio controlado con placebo y controlado por eventos. Como es un estudio dirigido por eventos, SERAPHIN continuó hasta que se produjeron eventos de la morbilidad / mortalidad en un número estadísticamente predefinido (285). Los pacientes fueron aleatorizados 1: 1: 1 a placebo: macitentan 3 mg: macitentan 10 mg. Las dos dosis de macitentan fueron probados de forma independiente con el placebo. Se permitieron pacientes con terapias concomitantes durante ≥ 3 meses antes de la aleatorización. Como algunos de los pacientes en el brazo de placebo eran tratamiento «naive», estos pacientes representan los pacientes «verdadero placebo». Los pacientes que experimentaron un evento de morbilidad, de acuerdo con el criterio de valoración principal definido, eran elegibles para transferirse a Macitentan 10 mg en cualquier momento durante el estudio, al igual que los pacientes que finalizaron el estudio con el tratamiento según lo programado. Pulido, et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18. 7
El final del tratamiento (EOT) se produjo cuando se interrumpió el tratamiento (doble ciego) para un paciente. Esto podría ser por cualquiera de las siguientes razones: Se produjo 1. Se produjo un evento de punto final primario; 2. Se produjo un evento adverso requeriendo la interrupción del tratamiento; 3. A petición del paciente o su médico. Por lo tanto, el período de tratamiento puede ser variable para cada paciente. Fin del estudio (EOS) se produjo cuando se había llegado a un número estadísticamente predefinido de eventos de punto final primario (285 eventos). Todos los pacientes fueron seguidos durante el estado vital hasta EOS. Pulido, et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18. 8
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Los criterios adicionales de inclusión fueron los siguientes: • Hombres o mujeres ≥ 12 años de edad 1 • Diagnóstico de HAP confirmado por la evaluación hemodinámica mostrando todo lo siguiente : 2 • La presión arterial pulmonar (PAPm)> 25 mmHg media • Presión capilar pulmonar (PCP) ≤ 15 mmHg • La resistencia vascular pulmonar (RVP) en reposo ≥ 320 dyn-seg / cm 5 • Cateterización cardíaca derecha (RHC) requerido para confirmar HAP 1 • Dentro de los 3 meses previos a la asignación al azar a los pacientes de los sitios que participan en el estudio farmacocinético / farmacodinámico • Dentro de 1 año antes de la aleatorización para el resto de los pacientes 1 Pulido, et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18; 2 SERAPHIN Study Protocol AC-055-302. 10
Se permitieron terapias concomitantes en el estudio SERAPHIN, siempre que estuviesen presentes al menos 3 meses antes de la aleatorización y fueron tomados con una dosis estable. Para diuréticos orales, se necesitaba una dosis estable durante 1 mes antes de la 1 aleatorización. ERAs y prostanoides i.v. o por vía subcutánea no fueron permitidos. L- arginina se incluyó como una terapia concomitante permitida ya que se pensaba en el 2 momento de ser un posible tratamiento para PAH. 1 Pulido, et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18; 2 Lykouras, et al. Inflamm Allergy Drug Targets 2008; 7:260-9. 11
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El objetivo primario fue el tiempo de inicio del tratamiento de la primera morbilidad o evento de mortalidad hasta EOT. Después de EOT, los pacientes fueron seguidos durante el estado vital hasta EOS. Este criterio de valoración compuesto se define como todas las causas de mortalidad (muerte) o los eventos de morbilidad de atrioseptostomía, el trasplante de pulmón, la iniciación de prostanoides intravenosas o subcutáneas, u otro empeoramiento de la HAP. Un Comité de Eventos clínicos independiente revisó y confirmó todos los eventos de mortalidad y morbilidad en forma ciega. En consecuencia, el objetivo principal del SERAPHIN es particularmente robusta, lo que significa que fueron capturados únicamente eventos clínicamente relevantes. Dado que el punto final de morbilidad / mortalidad refleja la verdadera progresión de la HAP, este punto final se considera que es clínicamente más relevante. EOS: Final del estudio EOT: Final del tratamiento Pulido, et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18. 13
Otro empeoramiento de la HAP se definió por la presencia de los tres siguientes criterios: 1. Disminución ≥ 15% en 6-MWD desde la línea basal (confirmada por una segunda prueba de 6-MWD, realizado en un día diferente y a las 2 Semanas) y 2. Empeoramiento de los síntomas de HAP y 3. La necesidad de un nuevo tratamiento (s) para la HAP Empeoramiento de los síntomas de HAP incluye uno o ambos de los siguientes: a. Un aumento en la CF (deterioro), o ningún cambio en pacientes en CF IV al inicio del estudio b. La aparición o empeoramiento de signos o síntomas de insuficiencia cardiaca derecha que no respondieron al tratamiento optimizado con diuréticos orales Un Comité de Eventos clínicos independiente revisó y confirmó todos los eventos de mortalidad y morbilidad en forma ciega. Si, a pesar de todos los esfuerzos para garantizar el cumplimiento del protocolo, un segundo 6-MWD no pudo llevarse a cabo como una confirmación de empeoramiento clínico, el CEC lo clasificó como empeoramiento clínico Pulido, et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18. 14
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955 pacientes fueron seleccionados para su inclusión en el estudio SERAPHIN y 742 de ellos fueron sometidos a la aleatorización. Placebo: 250 pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo; sin embargo 1 paciente no recibió el fármaco del estudio y fue excluido del conjunto de todos los tratados. Dentro del grupo de placebo, un total de 194 pacientes completaron el estudio y 55 pacientes abandonaron el estudio, la mayoría debido a la muerte. Macitentan 3 mg: 250 pacientes fueron aleatorizados para recibir macitentan 3 mg. Dentro de este grupo, un total de 192 pacientes completaron el estudio y 58 pacientes abandonaron el estudio. Macitentan 10 mg: 242 pacientes fueron aleatorizados para recibir macitentan 10 mg. Dentro de este grupo, un total de 201 pacientes completaron el estudio y 41 pacientes abandonaron el estudio. Los pacientes podían interrumpir el fármaco en estudio por las siguientes razones: 1. Tenían un evento variable principal (en este caso eran elegibles para recibir 10 mg macitentan) 2. Tenían un evento adverso que requirió la interrupción del tratamiento 3. A petición propia o de la solicitud de su médico Menos pacientes interrumpieron el tratamiento en el grupo de 10 mg macitentan ya que hubo pacientes con un evento de morbilidad / mortalidad en este grupo. Pulido, et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18. 16
La duración promedio del tratamiento del estudio fue de 101 Semanas para Pacientes tratados con placebo (n = 249), 116 Semanas para Pacientes con macitentan 3 mg (n = 250) y 118 Semanas para Pacientes con macitentan 10 mg (n = 242) 0.1 El porcentaje de Pacientes que fueron tratados durante más de 2 años fue superior al 50% para toda la población de estudio. Para los grupos de tratamiento individuales, 49,8%, 59,2% y 64,9% de los Pacientes en el grupo placebo, macitentan 3 mg y 10 mg Macitentan grupos, 2 respectivamente, fueron tratados durante más de 2 años. 1 Pulido, et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18.; 2 Actelion data on file. 17
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Los datos demográficos de los pacientes y las características basales fueron comparables en los tres grupos de tratamiento. SERAPHIN fue un estudio verdaderamente mundial y más del 25% de los Pacientes eran asiáticos. Pulido, et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18. 19
La población de Pacientes enrolados en SERAPHIN era amplio en la etiología de la HAP. La mayoría de los Pacientes tenía HAP idiopática, seguida de HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo, HAP asociada a shunts sistémico-pulmonares, las inducidas por drogas y toxinas inducida, la HAP heredada, y HAP asociada a la infección por VIH. El estudio SERAPHIN ha producido uno de los mayores conjuntos de datos doble ciego hasta la fecha en HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo. Pulido, et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18. 20
La mayoría de los Pacientes inscritos en SERAPHIN estaban en CF II (52,4%) o CF II (45,6%); Pacientes con CF IV (1,9%) también se incluyeron, lo que permite una sub- población de análisis. Aunque los criterios de inclusión especifican que sólo los pacientes con CF II a IV podrían estar matriculados, un paciente CF fué incluido con violación del protocolo; este paciente se ha incluido en el análisis como intención de tratar. Pulido, et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18. 21
Al inicio del estudio, la mayoría de los Pacientes incluidos en el estudio SERAPHIN (63,7%) fueron tratados con una dosis estable de un tratamiento específico para la HAP: con 1 fosfodiesterasa-5 inhibidores orales (61,4%) y / o prostanoides orales / inhalado (5,4%). Entre los Pacientes ya tratados con terapias specíficas de HAP al inicio del estudio, la gran mayoría (> 95%) estaban con sildenafil. 2 1 Pulido, et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18; 2 Rubin. Presented at CHEST 2012. 22
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En SERAPHIN, se calcularon los cocientes de riesgos para todos los resultados de los eventos durante todo el tiempo. Es posible calcular la reducción del riesgo a partir del índice de riesgo. La reducción del riesgo es la forma más sencilla e intuitiva de presentar los resultados de la razón de riesgo. Para SERAPHIN, se calculó una reducción del riesgo todos los resultado de los eventos durante todo el tiempo utilizando la siguiente fórmula: Reducción de riesgos = (1 - índice de riesgo) x 100. 24
El análisis de subgrupos mostró que la eficacia de macitentan en la reducción del riesgo de ocurrencia de eventos de morbilidad y mortalidad no fue afectada por el sexo, la raza, el uso de terapias de base al inicio del estudio, la etiología de la HAP o la región geográfica. El resultado consistente a través de los subgrupos de pacientes apoya la amplia aplicabilidad de estos datos a través de los países, el origen étnico, el género y la etiología de la HAP. Los cocientes de riesgo (IC 97,5%) para este criterio de valoración principal en la publicación se informaron como 0,70 (0,52, 0,96) y 0,55 (0,39, 0,76) para macitentan 3 mg y 10 mg macitentan, respectivamente. El New England Journal of Medicine tiene reglas específicas para redondear los valores de p. Por lo tanto, se informaron los valores de p para esta variable principal de valoración en la publicación como p = 0,01 y p <0,001 para macitentan 3 mg y 10 mg macitentan, respectivamente, los cuales difieren de los informes anteriores (por ejemplo, CHEST abstract 2012, Comunicado de prensa abril 2012) p-valores de p = 0,0108 y p <0,0001. Sin embargo, los valores de p son los mismos - es sólo el redondeo que difiere. Pulido, et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18. 25
Es importante señalar que para el análisis primario del punto final, las curvas del placebo, macitentan 3 mg y 10 macitentan mg comenzar a divergir entre sí desde el principio del estudio. Los índices de riesgo (IC 97,5%) para este criterio de valoración principal en la publicación se informaron como 0,70 (0,52, 0,96) y 0,55 (0,32, 0,76) para macitentan 3 mg y 10 mg macitentan, respectivamente. El New England Journal of Medicine tiene reglas específicas para redondear los valores de p. Por lo tanto, se informaron los valores de p para esta variable principal de valoración en la publicación como p = 0,01 y p <0,001 para macitentan 3 mg y 10 mg macitentan, respectivamente, los cuales difieren de los informes anteriores (por ejemplo, CHEST abstract 2012, Comunicado de prensa abril 2012) p-valores de p = 0,0108 y p <0,0001. Sin embargo, los valores de p son los mismos - es sólo el redondeo que difiere. Pulido, et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18. 26
En general, el empeoramiento de la HAP fue el primer evento que ocurrió con mayor frecuencia, con pocas muertes (muertes por todas las causas). La razón de que el número de muertes como primer evento es muy baja es que los pacientes con HAP generalmente se deterioran antes de morir. Cuando fueron consideradas todas las muertes (no sólo las muertes que ocurrieron como primer evento), Macitentan 10 mg mostró una tendencia hacia la reducción de la muerte debido a la HAP y todas las causas de muerte en comparación con el placebo. Pulido, et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18. 27
El efecto de macitentan en pacientes con terapia de base era consistente con el efecto general del tratamiento lo que indica que se obtuvo beneficio cuando se utilizó macitentan en terapia de combinación con los tratamientos de base de HAP (principalmente inhibidores de la fosfodiesterasa-5). En el subgrupo de pacientes con terapia de base al inicio del estudio, macitentan 10 mg redujo significativamente el riesgo de un evento de morbilidad o mortalidad en un 38% (p = 0,0094). Para macitentan 3 mg, el riesgo de un evento de morbilidad o mortalidad se redujo en un 17%, aunque esto no fue estadísticamente significativa (p = 0,2672). Al parecer pacientes con tratamientos de base de HAP (principalmente inhibidores de la fosfodiesterasa-5). y placebo tienen un peor resultado a largo plazo que los pacientes con terapias de base y macitentan 10 mg. Estos datos son importantes ya que muestran por primera vez que la combinación de dos medicamentos orales mejora significativamente los resultados a largo plazo en comparación con el uso de un fármaco. Los cocientes de riesgo (IC 97,5%) para este criterio de valoración principal en la publicación se informaron como 0,83 (0,59, 1,16) y 0,62 (0,43, 0,89) para macitentan 3 mg y 10 mg macitentan, respectivamente. El New England Journal of Medicine tiene reglas específicas para redondear los valores de p. Por lo tanto, se informaron los valores de p para esta variable principal de valoración en la publicación como p = 0,01 y p <0,001 para macitentan 3 mg y 10 mg macitentan, respectivamente, los cuales difieren de los informes anteriores (por ejemplo, CHEST abstract 2012, Comunicado de prensa abril 2012) p-valores de p = 0,0108 y p <0,0001. Sin embargo, los valores de p son los mismos - es sólo el redondeo que difiere. Pulido, et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18. 28
El efecto de macitentan en pacientes sin terapia de base fue consistente con el efecto general del tratamiento. En el subgrupo de pacientes sin tratamiento de base al inicio del estudio, Macitentan redujo significativamente el riesgo de un evento de morbilidad o mortalidad en comparación con placebo en un 55% en el grupo de 10 mg (p = 0,0007) y el 47% en el grupo de 3 mg (p = 0,0067 ). Los índices de riesgo (IC 97,5%) para este criterio de valoración principal en la publicación se informaron como 0,53 (0,34, 0,85) y 0,45 (0,28, 0,72) para macitentan 3 mg y 10 mg macitentan, respectivamente. El New England Journal of Medicine tiene reglas específicas para redondear los valores de p. Por lo tanto, se informaron los valores de p para esta variable principal de valoración en la publicación como p = 0,01 y p <0,001 para macitentan 3 mg y 10 mg macitentan, respectivamente, los cuales difieren de los informes anteriores (por ejemplo, CHEST abstract 2012, Comunicado de prensa abril 2012) p-valores de p = 0,0108 y p <0,0001. Sin embargo, los valores de p son los mismos - es sólo el redondeo que difiere. Pulido, et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18. 29
Los análisis de subgrupos se realizaron para el punto final primario mediante pruebas de interacción. El efecto de Macitentan 10 mg sobre la morbilidad y la mortalidad fue consistentemente favorable en varios análisis exploratorio de subgrupos. Pulido, et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18. 30
En Pacientes con clase funcional de la OMS I / II al inicio del estudio, macitentan (10 mg) redujo el riesgo de un evento de morbilidad o la mortalidad en un 42% (p = 0,0279). Sin embargo, macitentan (3 mg) no redujo el riesgo de evento de morbilidad o mortalidad (reducción del riesgo relativo del 1%; p = 0,9541). Estos datos demuestran que incluso en clase funcional II de la OMS los pacientes * con macitentan 10 mg tuvieron un efecto significativo y clínicamente relevante sobre la morbilidad y la mortalidad. * Nota: Sólo un paciente estaba en la clase funcional I de la OMS. A pesar de estar incluido en violación del protocolo, este paciente se incluye en este análisis como intención de tratar. Actelion data on file. 31
En Pacientes con clase funcional OMS III / IV al inicio del estudio, macitentan (10 mg) redujo el riesgo de un evento de morbilidad o mortalidad en un 51% (p <0,0001) y macitentan (3 mg) redujo el riesgo de un evento de morbilidad o mortalidad por 43% (p = 0,0008). Actelion data on file. 32
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Pulido, et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18. 34
La mediana de cambio de 6-MWD desde el inicio hasta el mes 6º fue 14 m (97,5% CL, de 2 a 27 m) con macitentan 3 mg y 15 m (97,5% CL, 2 a 28 m) con 10 mg de Macitentan en 1 . comparación con el placebo La magnitud de la mejora de alrededor de 15 m en más de 50% de los Pacientes se encontraban en CF II al inicio del estudio y por lo tanto un \"efecto techo\" puede haber ocurrido, es decir, estos pacientes ligeramente sintomáticos CF II pueden haber tenido relativamente bien la capacidad de ejercicio, dando menor oportunidad de mejora. El promedio de cambio de 6-MWD desde el inicio hasta el mes 6º fue 17 m (97,5% CL, -3 36 m) con macitentan 3 mg y 22 m (97,5% CL, de 3 a 41 m) con 10 mg Macitentan en comparación con el placebo 0.1 Para Pacientes en CF I / II el cambio medio de referencia ajustada en 6-MWD fue de 6 m (97,5% CL, -19 a 32 m) para macitentan 3 mg y 12 m (97,5% CL, -8-33 m) para macitentan 10 mg. Para Pacientes en CF III / IV el cambio medio de referencia ajustada en 6-MWD fue de 33 m (97,5% CL, de 2 a 63 m) para macitentan 3 mg y 37 m (97,5% CL, de 5 a 69 m) para 1 macitentan 10 mg. Los resultados para Pacientes en CF III / IV están en línea con los 1 ensayos previos en la HAP, es decir, una mejora de entre el 30 y el 40 m. Para Pacientes con o sin terapia de base HAP el cambio medio de referencia ajustada en 6- MWD fue de 18 m (97,5% CL, -5,0 a 41 m) y 17 m (97,5% CL, -19 a 54 m) para macitentan 3 mg y 26 m (97,5% CL, de 5 a 47 m) y 18 m (97,5% CL, -18 a 53 m) para macitentan 10 mg.1 La magnitud de la mejora con macitentan 10 mg más de placebo fue dentro de la gama de la observada en 12 a 16 semanas de estudios en los que se añadieron fármacos del estudio a terapia de base existente. 2-5 Todavía no se entiende del todo por qué el efecto de macitentan es menor en pacientes sin tratamiento previo frente a pacientes con tratamiento de base. Se llevarán a cabo más análisis para investigar más a fondo. 2 1 Pulido, et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18; Simonneau, et al. Ann Intern Med 2008; 3 149:521-30; Barst, et al. J Heart Lung Transplant 2011; 30:632-43; 5 4 McLaughlin, et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174:1257-63; McLaughlin, et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55:1915-22. 35
El cambio promedio desde el inicio hasta el mes 6º de 6-MWD fue mayor para Pacientes en CF III / IV que para Pacientes en CF I / II, como se esperaba, para ambas dosis de macitentan. N Engl J Med 2013; 369:809-18. 36
Con respecto a la FC, 12,9% de los pacientes con placebo mostró una mejora respecto al valor basal en el mes 6º, en comparación con 19,8% de los pacientes en el grupo macitentan 1. 3 mg (p = 0,04) y 22,3% en el grupo de 10 mg macitentan (p = 0,006) Los resultados de ambos grupos de dosis Macitentan fueron estadísticamente significativas. Los pacientes tratados con 10 mg Macitentan fueron 74% más propensos a mejorar el estado de CF de pacientes tratados con placebo (cociente de riesgos 1,74; 97,5% CL 1,10 a 2,74; p = 0,0063). El tratamiento con Macitentan 3 mg llevó a una oportunidad 54% más alto de la mejora FC relación con al placebo (índice de riesgos 1,54; 97,5% CL 0,96 a 2,46; p = 0,0395) 0.2 1 Actelion data on file; 2 Rubin. Presented at CHEST 2012. 37
Para la variable secundaria compuesta de mortalidad por HAP u hospitalización para el tratamiento de la HAP, hubo un efecto del tratamiento significativo a favor de Macitentan 3 mg versus placebo (log-rank p-valor 0.0146) y Macitentan 10 mg versus placebo (log-rank p - valor <0,0001). Para Macitentan 3 mg versus placebo, la reducción del riesgo relativo fue del 33% y para Macitentan 10 mg versus placebo, la reducción del riesgo relativo fue del 50%. Estos resultados fueron impulsados por hospitalización por HAP, porque es muy raro la muerte debido a la HAP como un primer evento. La muerte debido a la HAP como un primer evento ocurrió en 5 (placebo), 9 (macitentan 3 mg) y 5 (10 mg) Macitentan pacientes. En cuanto a la muerte debido a la HAP hasta final del tratamiento, 14 Pacientes en el grupo placebo, 14 en el grupo de 3 mg murieron en comparación con sólo 7 Pacientes en macitentan 10 mg. Los índices de riesgo (IC 97,5%) para este criterio de valoración secundario en la publicación se informaron como 0,67 (0,46, 0,97) y 0,50 (0,34, 0,75) para macitentan 3 mg y 10 mg macitentan, respectivamente. El New England Journal of Medicine tiene reglas específicas para redondear los valores de p. Por lo tanto, se informaron los valores de p para esta variable principal de valoración en la publicación como p = 0,01 y p <0,001 para macitentan 3 mg y 10 mg macitentan, respectivamente, los cuales difieren de los informes anteriores (por ejemplo, CHEST abstract 2012, Comunicado de prensa abril 2012) p-valores de p = 0,0108 y p <0,0001. Sin embargo, los valores de p son los mismos - es sólo el redondeo que difiere. Pulido, et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18. 38
Para todas las causas de mortalidad hasta el final del tratamiento, la reducción del riesgo relativo fue del 36% (p = 0,2037) para macitentan 10 mg y 3% (p = 0,9249) para macitentan 3 mg, en comparación con placebo. El efecto de macitentan de mortalidad por cualquier causa hasta el final del tratamiento no fue significativo para cualquiera de las dosis. Las curvas de Kaplan-Meier se muestran hasta un máximo de 36 meses. Los análisis llevados a cabo tienen en cuenta todos los datos disponibles. Los cocientes de riesgo (IC 97,5%) para este criterio de valoración secundario en la publicación se informaron como 0,97 (0,48, 1,98) y 0,64 (0,29, 1,42) para macitentan 3 mg y 10 mg macitentan, respectivamente. El New England Journal of Medicine tiene reglas específicas para redondear los valores de p. Por lo tanto, se informaron los valores de p para esta variable principal de valoración en la publicación como p = 0,01 y p <0,001 para macitentan 3 mg y 10 mg macitentan, respectivamente, los cuales difieren de los informes anteriores (por ejemplo, CHEST abstract 2012, Comunicado de prensa abril 2012) p-valores de p = 0,0108 y p <0,0001. Sin embargo, los valores de p son los mismos - es sólo el redondeo que difiere. Pulido, et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18. 39
Para todas las causas de mortalidad hasta el final del estudio, con Macitentan 10 mg la reducción del riesgo relativo fue del 23% (p = 0,2509) en comparación con placebo. Con Macitentan 3 mg el riesgo relativo estuvo incrementado en un 5% (p = 0,8312) en comparación con placebo. El efecto de macitentan en la mortalidad por cualquier causa hasta el final del estudio no fue significativo para cualquiera de las dosis. Las curvas de Kaplan- Meier se muestran hasta un máximo de 36 meses. Los análisis llevados a cabo tienen en cuenta todos los datos disponibles. La reducción del riesgo de muerte por cualquier causa hasta el final del estudio fue inferior a la reducción del riesgo de muerte por cualquier causa hasta el final del tratamiento. Esto es probablemente debido al hecho de que después de finalizar el tratamiento, todos los pacientes pudieron tomar terapias de HAP específicas, incluyendo macitentan si entraban en el estudio de extensión abierta. Esto pudo haber diluido los resultados hasta el final del estudio. Los cocientes de riesgo (IC 97,5%) para este criterio de valoración secundario en la publicación se informaron como 1,05 (0,65, 1,67) y 0,77 (0,46, 1,28) para macitentan 3 mg y 10 mg macitentan, respectivamente. El New England Journal of Medicine tiene reglas específicas para redondear los valores de p. Por lo tanto, se informaron los valores de p para esta variable principal de valoración en la publicación como p = 0,01 y p <0,001 para macitentan 3 mg y 10 mg macitentan, respectivamente, los cuales difieren de los informes anteriores (por ejemplo, CHEST abstract 2012, Comunicado de prensa abril 2012) p-valores de p = 0,0108 y p <0,0001. Sin embargo, los valores de p son los mismos - es sólo el redondeo que difiere. Pulido, et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18. 40
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Los parámetros hemodinámicos se evaluaron en un subestudio de 187 Pacientes como criterio de valoración exploratoria. Ambas dosis de Macitentan redujeron significativamente la resistencia vascular pulmonar en comparación con el placebo. El análisis de la resistencia vascular pulmonar se realizó de dos formas: 1. Con la imputación de valores perdidos, 2. Sin imputación de valores perdidos. Los datos que se muestran aquí son del análisis sin imputación. El fundamento para la presentación de este análisis es que algunos de los valores que se generaron utilizando reglas de imputación no son realistas. Pulido, et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18. 42
Los parámetros hemodinámicos se evaluaron en un subestudio de 187 Pacientes como criterio de valoración exploratoria. Ambas dosis de macitentan aumentaron significativamente el índice cardíaco en comparación con placebo. El análisis de índice cardíaco se realizó de dos formas: 1. Con la imputación de valores perdidos, 2. Sin imputación de valores perdidos. Los datos que se muestran aquí son del análisis sin imputación. El fundamento para la presentación de este análisis es que algunos de los valores que se generaron utilizando reglas de imputación no son realistas. Pulido, et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18. 43
El efecto de macitentan sobre el riesgo de hospitalizaciones relacionadas con HAP-hasta EOT, una medida objetiva de deterioro, se evaluó en el estudio SERAPHIN. El riesgo de hospitalización por HAP se redujo en un 39% con macitentan 3 mg (p = 0,0040) y 50% con macitentan 10 mg (p = 0,0001). En general, 33%, 24% y 21% de los Pacientes aleatorizados con placebo, macitentan 3 mg y 10 mg macitentan, respectivamente, fueron hospitalizados al menos una vez para la HAP. Channick, et al. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187:A3527. 44
Las tasas anuales de las hospitalizaciones relacionadas con HAP y los días de hospitalización hasta EOT, ambos con los puntos finales farmaco-económicos pre- especificados, fueron analizados y ajustados por Clase funcional (I/II vs III/IV) y caminata de 6 minutos (> 380 m vs ≤380 m) mediante modelos de regresión binaria negativa. La tasa de hospitalizaciones relacionadas con HAP por año se redujo en un 43% (p = 0,0068) con macitentan 3 mg y en un 55% (p = 0,0416) con macitentan 10 mg, en comparación con el placebo. El número de días de hospitalización por año se redujo en un 33% (p = 0,2727) con macitentan 3 mg y en un 52% (p = 0,0416) con macitentan 10 mg, en comparación con el placebo. Channick, et al. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187:A3527. 45
La puntuación del componente físico del Cuestionario SF-36 se compone de: función física, 1 rol físico, el índice de dolor y percepción general de salud La puntuación del componente mental del Cuestionario SF-36 se compone de: salud mental, 1 rol emocional, el funcionamiento social y vitalidad. El impacto del tratamiento con macitentan en la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) se evaluó en el estudio SERAPHIN como criterio de valoración exploratoria. CVRS se evaluó entre los pacientes alfabetizados de edad ≥14 años con la Forma corta de 36 ítems (SF-36) encuesta completada en el momento de inicio, 6 meses, 12 meses, y al final de su tratamiento 2 Se calcularon los cambios promedio desde el inicio hasta el mes 6 (con la imputación de datos faltantes) para cada SF-36, las puntuaciones de dominio y de resumen de componentes y se expresan basados en la norma-T-Score. Todos los resultados se normalizaron a los normas estadounidenses de la población general de 1.998. Con la excepción de la percepción de salud general todos los cambios en la CVRS del paciente 2 macitentan, en comparación con el placebo, fueron estadísticamente significativas (p <0,05) Macitentan mejoró significativamente la CVRS de Pacientes con HAP en 7 de los 8 dominios y en ambas puntuaciones de los componentes del cuestionario SF-36 al 6º mes. 1 www.sf-36.org 2 Mehta, et al. Am J Resp Crit Care Med 2013; 187:A3269. 46
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El número de Pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos fue de 31 (12,4%) en el grupo placebo, 34 (13,6%) en el grupo macitentan 3 mg, y 26 (10,7%) en el grupo de 10 mg macitentan. Ambas dosis de macitentan fueron bien toleradas. El número de Pacientes que experimentaron un evento adverso grave fue de 137 (55,0%) en el grupo placebo, 130 (52,0%) en el grupo macitentan 3 mg, y 109 (45,0%) en el grupo de 10 mg macitentan. Los acontecimientos adversos graves más comunes fueron la HAP y la insuficiencia ventricular derecha, que se projeron con mayor frecuencia en los grupos de placebo. Pulido, et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18. 48
Los eventos adversos que se muestran son los que ocurren en más del 10% de los pacientes en los grupos de tratamiento durante el período de tratamiento y hasta 28 días después de la interrupción del tratamiento. En general, macitentan fue bien tolerado en este estudio con pocos eventos adversos asociados, es decir, dolor de cabeza, nasofaringitis, y la anemia que se producen con una incidencia superior a placebo. La incidencia de edema periférico, un problema de seguridad conocido con otros ERAs (ERAs selectivos, en particular), fue similar en los grupos placebo y Macitentan. ERA: Antagonista del Receptor de Endotelina Pulido, et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18. 49
Los eventos adversos serios que se muestran son las que ocurren en más del 2% de pacientes en los grupos de tratamiento durante el período de tratamiento y hasta 28 días después de la interrupción del tratamiento. Los acontecimientos adversos graves más comunes fueron empeoramiento de la HAP e insuficiencia ventricular derecha, las cuales se produjeron con mayor frecuencia en los grupos de placebo (22.5% y 16.1%, respectivamente), en comparación con los grupos Macitentan (19,2% y 8,4% para macitentan 3 mg y 13,2% y 9,5% para macitentan 10 mg, respectivamente). Los eventos adversos serios que ocurren con mayor frecuencia en los grupos Macitentan fueron anemia, dolor de pecho e 1 insuficiencia renal aguda . El aumento de la incidencia de la anemia se ha informado en otros 2 ensayos clínicos que investigan ERAs . 1 Actelion data on file; 2 Galiè, et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46:529-35. 50
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