2. Monografia Hidrasec

MONOGRAFÍA DE PRODUCTO



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MONOGRAFÍA DE PRODUCTO ÍNDICE 1. DATOS DE LA ESPECIALIDAD ......................................................... 13 1.1. Nombre de la especialidad farmacéutica .............................................. 13 1.2. Principio activo: DCI, sinónimos ............................................................. 13 1.3. Nombre químico y fórmula desarrollada ............................................... 13 1.4. Principios activos farmacológicamente similares .................................. 13 1.5. Grupo terapéutico .................................................................................. 13 1.6. Estabilidad .............................................................................................. 13 1.7. Conservación .......................................................................................... 13 2. ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA Y FARMACODINÁMICA ................ 17 2.1. Mecanismo de acción ............................................................................. 17 2.2. Farmacología animal ............................................................................... 21 2.2.1. Actividad antisecretora ........................................................................... 21 2.2.2. Ausencia de efecto sobre el tránsito intestinal y la proliferación bacteriana .................................................................... 21 2.2.3. Acción selectiva sobre el tubo digestivo y ausencia de interacciones farmacológicas ............................................................. 22 2.2.4. Interacciones farmacológicas .................................................................. 22 5

2.3. Farmacología clínica ............................................................................... 22 2.3.1. Inhibición de la encefalinasa ................................................................... 22 2.3.2. Actividad antisecretora ........................................................................... 23 a. Actividad sobre la hipersecreción inducida por la toxina colérica ..................................................................................... 23 b. Actividad sobre la diarrea experimental inducida por aceite de ricino ....................................................................................... 23 2.3.3. Ausencia de efecto sobre el tránsito intestinal ....................................... 24 a. Efecto sobre el tiempo de tránsito orocecal .......................................... 24 b. Efecto sobre el tiempo de tránsito colónico .......................................... 24 c. Efecto sobre la motilidad digestiva: esofágica, duodenal, anorrectal .....................................................................................25 2.3.4. Efecto sobre el reflujo gastroesofágico .................................................. 26 2.3.5. Modificación del vaciado gástrico .......................................................... 26 2.3.6. Secreción ácida gástrica.......................................................................... 27 2.3.7. Acción selectiva sobre el tubo digestivo ................................................ 27 3. TOXICIDAD....................................................................................... 31 3.1. Toxicidad aguda y DL50 ......................................................................... 31 3.2. Toxicidad subaguda ................................................................................ 32 3.3. Toxicidad crónica .................................................................................... 32 3.4. Estado inmunitario ................................................................................. 32 3.5. Teratogenicidad y reproducción ............................................................ 33 3.6. Capacidad mutagénica ........................................................................... 33 3.7. Farmacodependencia ............................................................................. 33 3.8. Sobredosis .............................................................................................. 33 4. FARMACOCINÉTICA ........................................................................ 37 4.1. Farmacocinética animal .......................................................................... 37 4.2. Farmacocinética humana ........................................................................ 37 4.2.1. Vías de administración y absorción ......................................................... 38 4.2.2. Niveles plasmáticos. Distribución ........................................................... 38 4.2.3. Unión a proteínas plasmáticas .................................................................40 4.2.4. Vías metabólicas y cinética de eliminación ............................................. 41 4.2.5. Eliminación en caso de insuficiencia renal o hepática ............................ 42 6

4.2.6. Eliminación por leche materna ................................................................ 42 4.2.7. Influencia de antiácidos o alimentos sobre los parámetros farmacocinéticos ............................................................ 42 4.3. Farmacocinética en niños ....................................................................... 42 4.4. Farmacocinética en ancianos ..................................................................44 5. USOS CLÍNICOS ............................................................................... 47 5.1. Indicaciones terapéuticas ....................................................................... 47 5.1.1. Estudios clínicos en niños y lactantes en el tratamiento de la diarrea aguda ................................................................................. 47 5.1.1.1. Estudios de eficacia ...................................................................................... 47 1. Ensayo clínico doble ciego controlado con placebo de racecadotrilo en adición a la terapia de rehidratación oral en niños (de 3 a 35 meses) hospitalizados por diarrea aguda (Salazar-Lindo et al). ................................................................................. 47 2. Ensayo clínico doble ciego controlado con placebo de racecadotrilo como tratamiento adyuvante a la terapia de rehidratación oral en niños de 3 meses a 4 años con diarrea aguda grave (Cézard et al). ..................................................................... 49 3. Ensayo clínico aleatorizado abierto de racecadotrilo como tratamiento adyuvante a la terapia de rehidratación oral o i.v. en niños no hospitalizados de 3 meses a 3 años que acudían a urgencias con diarrea aguda (Cojocaru et al). .................................... 49 4. Ensayo clínico observacional, unicéntrico prospectivo de racecadotrilo como tratamiento adyuvante a la terapia de rehidratación oral en niños de 3 meses a 3 años que acudían a urgencias con diarrea aguda (Álvarez-Calatayud et al). .................... 51 5. Ensayo clínico prospectivo, multicéntrico, no controlado posautorización de racecadotrilo como tratamiento adyuvante a la terapia de rehidratación oral en niños de 3 meses a 12 años (Chacón et al).......................................................53 6. Metaanálisis sobre el uso de racecadotrilo en la diarrea aguda (Hao et al). ...............................................................54 7. Metaanálisis sobre el uso de racecadotrilo en la gastroenteritis infantil (Lehert et al). .............................................54 8. Revisión crítica sobre el uso de racecadotrilo en el tratamiento de diarrea infantil (González de Dios et al). ............56 7

9. Revisión sistemática sobre el uso de racecadotrilo en el tratamiento de diarrea aguda del lactante (Maldonado et al). ........... 57 10. Revisión sistemática sobre el uso de racecadotrilo en el tratamiento de diarrea aguda (Szajewska et al). ........................................ 57 11. Revisión de expertos sobre el manejo de la diarrea aguda en niños de países desarrollados y en vías de desarrollo (Guarino et al). ................... 58 5.1.1.2. Estudios comparativos de eficacia con otros fármacos o tratamientos ................................................................................................ 59 Ensayo comparativo doble ciego de la eficacia de racecadotrilo y loperamida en el tratamiento de la diarrea aguda en niños (Turck et al). .................................................. 59 5.1.2. Estudios clínicos en adultos en el tratamiento de la diarrea aguda ................................................................................. 59 5.1.2.1. Estudios comparativos de eficacia frente a placebo ................................. 59 1. Estudio doble ciego de racecadotrilo frente a placebo en diarrea aguda (Baumer et al). ............................................................ 59 2. Estudio doble ciego de racecadotrilo frente a placebo en diarrea aguda (Hamza et al). ..............................................................63 5.1.2.2. Estudios comparativos de eficacia con otros fármacos .............................64 1. Estudio doble ciego de racecadotrilo frente a loperamida (Rogé et al). ............................................................64 2. Ensayo comparativo de racecadotrilo con octreótido en diarrea refractaria en pacientes con sida (Beaugerie et al). ...........65 3. Ensayo doble ciego en diarrea aguda de racecadotrilo frente a loperamida (Vetel et al). ............................................................66 4. Estudio multinacional comparativo de racecadotrilo y loperamida en el tratamiento de la diarrea aguda (Prado et al). ......66 5. Ensayo ciego en diarrea aguda de racecadotrilo frente a loperamida (Wang et al). ........................................................... 67 5.1.3. Estudios clínicos en ancianos en el tratamiento de la diarrea aguda ................................................................................. 67 Estudio comparativo de racecadotrilo y loperamida en ancianos con gastroenteritis (Galleli et al). ................................................. 67 5.2. Ventajas y desventajas terapéuticas respecto a otros medicamentos ............................................................................ 70 5.3. Dosificación y forma de administración ................................................. 70 5.4. Instrucciones de uso y manipulación...................................................... 71 8

5.5. Contraindicaciones ................................................................................. 71 5.6. Precauciones y advertencias .................................................................. 71 5.7. Efectos adversos ..................................................................................... 72 5.7.1. Efectos adversos en niños ....................................................................... 73 5.7.2. Efectos adversos en adultos ................................................................... 74 5.7.3. Seguridad de empleo ............................................................................. 75 a. Sistema nervioso central ........................................................................... 75 b. Sistema endocrino .................................................................................... 75 c. Aparato respiratorio .................................................................................. 75 5.8. Interacciones con medicamentos y alimentos ....................................... 75 6. COSTE-EFECTIVIDAD DE RACECADOTRILO ................................... 79 7. PROPIEDADES FÍSICAS Y QUÍMICAS .............................................. 83 7.1. Aspecto del principio activo .................................................................. 83 7.2. Solubilidad del principio activo .............................................................. 83 8. CARACTERÍSTICAS GALÉNICAS ...................................................... 87 8.1. Forma galénica ....................................................................................... 87 8.2. Excipientes .............................................................................................. 87 9. BIBLIOGRAFÍA ................................................................................. 91 9



MONOGRAFÍA DE PRODUCTO 1. DATOS DE LA ESPECIALIDAD



1 DATOS DE LA ESPECIALIDAD 1.1. NOMBRE DE LA ESPECIALIDAD 1.4. PRINCIPIOS ACTIVOS FARMACÉUTICA FARMACOLÓGICAMENTE SIMILARES Tiorfan/Hidrasec Lactantes, 10 mg, granulado Racecadotrilo ejerce un efecto antidiarreico debi- para suspensión oral. do a su acción antisecretora intestinal pura, lo Tiorfan/Hidrasec Niños, 30 mg, granulado para que constituye una acción farmacológica original. suspensión oral. Tiorfan/Hidrasec Adultos, 100 mg, cápsulas 1.5. GRUPO TERAPÉUTICO duras. A07B4: Antidiarreico antisecretor intestinal puro. Código ATC: A07XA (otros antidiarreicos). 1.2. PRINCIPIO ACTIVO: DCI, SINÓNIMOS 1.6. ESTABILIDAD Racecadotrilo Periodo de validez de dos años. 1.3. NOMBRE QUÍMICO Y FÓRMULA 1.7. CONSERVACIÓN DESARROLLADA No conservar a temperatura superior a 30 ºC. N-[(R, S)-3-acetil-mercapto-2-bencil-propionil)] gli- cina benciléster. 13



MONOGRAFÍA DE PRODUCTO 2. ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA Y FARMACODINÁMICA



2 ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA Y FARMACODINÁMICA 2.1. MECANISMO DE ACCIÓN sin incrementar el tiempo de tránsito intestinal ni Racecadotrilo (Tiorfan/Hidrasec) es el primer reducir la actividad de la encefalinasa en líquido medicamento de una nueva clase farmacológica, cefalorraquídeo. Por tanto, presenta un efecto los inhibidores de la encefalinasa, y el primer anti- antisecretor intestinal selectivo, mediado a través diarreico antisecretor intestinal. La encefalinasa de la activación de los receptores opioides, y a su es una peptidasa de membrana celular localizada vez, disminuye la secreción de agua y electrolitos en diversos tejidos del organismo, principalmen- bloqueando la conversión acelerada de adenosín te en el epitelio del yeyuno e íleon. Esta enzima trifosfato (ATP) en adenosín monofosfato cíclico contribuye tanto a la digestión de péptidos exó- (AMPc) [1-3] (figuras 1A-C). genos como endógenos, tales como encefalinas, neurocinina y sustancia P. Acción antisecretora intestinal fisiológica El transporte de agua y electrolitos en la muco- La administración oral de Tiorfan/Hidrasec redu- sa intestinal se regula por cierto número de ce de forma significativa la duración de la enfer- mensajeros locales (neuropéptidos, aminas, medad diarreica, así como la tasa de gasto fecal, eicosanoides). La mayoría de ellos actúan Fig. 1 A-C. Mecanismo de acción de Tiorfan/Hidrasec. A B C Terminación neuronal La encefalina Encefalina La encefalina Racecadotrilo es destruida estimula el por la encefalinasa bloquea la receptor delta encefalinasa Encefalinasa antisecretor ATP ATP ATP aumentando la Toxinas encefalina libre − Bacterias + − − Virus AMPc AMPc AMPc La encefalina libre estimula el receptor delta antisecretor Estado fisiológico normal Proceso diarréico Restablece el equilibrio Equilibrio Absorción ⇆ Secreción Absorción ⇆ Secreción Encefalinas Encefalinasa Inhibición del enzima con racecadotrilo 17

mediante la intermediación de AMPc, activan- acción antisecretora fisiológica de las ence- do o inhibiendo su producción a partir de ATP. falinas endógenas se ejerce de forma plena y El aumento de AMPc está inducido por agen- duradera (figura 3). tes endógenos tales como el péptido intestinal vasoactivo (VIP), la prostaglandina E (PGE ), Ello diferencia claramente a este fármaco de la 2 2 o bien exógenos, como la toxina colérica, lo loperamida, antidiarreico opiáceo de uso fre- que conduce a la hipersecreción neta de agua cuente que actúa como agonista a nivel de los y electrolitos, causa principal de las diarreas receptores mu (m) y delta (d). La acción sobre los agudas. Por el contrario, las encefalinas, neu- receptores mu conlleva una inhibición de la motili- ropéptidos de la pared intestinal , activan los dad intestinal. Racecadotrilo, en cambio, no altera [4] [5] receptores d opiáceos del tracto gastrointesti- los tiempos de tránsito orocecal y colónico . nal reduciendo así el nivel de AMPc y ejercen, de esta forma, una acción antisecretora fisioló- Inhibición de la encefalinasa intestinal gica (figura 2). El principio activo de Tiorfan/Hidrasec es el racecadotrilo, un profármaco rápidamente Esta acción antisecretora suele ser fugaz, por- hidrolizado al metabolito activo, BP 0.35 (Tam- que estos neuropéptidos se hidrolizan rápi- bién denominado Tiorfan). Éste es un inhibidor damente a fragmentos inactivos mediante la selectivo y potente de la encefalinasa intesti- encefalinasa. Por el contrario, racecadotrilo nal (enzima responsable de la degradación de inhibe la encefalinasa intestinal, por lo que la las encefalinas) que es activo por vía oral . [6] Fig. 2. El VIP y las prostaglandinas activan directamente y desencadenan la secreción intestinal. Por el contrario, las encefalinas frenan esta secreción. Racecadotrilo refuerza esta acción al inhibir la encefalinasa. Encefalinasa Racecadotrilo Toxina colérica VIP Encefalinas Prostaglandinas ATP _ + AMPc K + H O Na + 2 18

2. ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA Y FARMACODINÁMICA Fig. 3. Comparación entre la rápida actividad destructiva de la encefalinasa y las propiedades de racedadotrilo. E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E Encefalina Encefalinasa Racecadotrilo La rápida actividad destructiva de la encefalinasa Al inhibir la encefalinasa intestinal, intestinal impide que las encefalinas desempeñen racecadotrilo protege a las encefalinas, que plenamente su papel así ejercen plenamente su acción antisecretora Encefalinasa En el plasma sanguíneo también existe una activi- La encefalinasa* es una peptidasa de membrana dad encefalinásica soluble circulante cuya deter- que forma parte del grupo de las metaloenzimas minación permite seguir la acción de los inhibi- de zinc [7-11] . dores en el género humano. La encefalinasa es muy abundante a lo largo del Estructura de la encefalinasa tubo digestivo, particularmente en el ribete en La clonación del gen de esta enzima, localiza- cepillo de las vellosidades del intestino delgado, do en el cromosoma 3 humano, ha revelado su donde se llevan a cabo, bajo control de las ence- estructura; se trata de una glucoproteína que falinas, los intercambios hidroelectrolíticos más consta de 742 aminoácidos, anclada a las mem- intensos. Con ayuda de anticuerpos monoclona- branas por una secuencia de 23 aminoácidos les radiomarcados, se detecta igualmente ence- hidrófobos y cuyo lugar activo protuye en los [17] falinasa en las diversas capas subyacentes donde líquidos extracelulares . acaban los axones de las neuronas encefalinér- gicas intramurales [12-16] . Fuera del tubo digestivo, Esta disposición permite a la peptidasa desem- la encefalinasa se encuentra en diversos epite- peñar su papel de inactivación de las encefali- lios (riñón, vías respiratorias) y en la superficie de nas inmediatamente después de que estos pen- las neuronas cerebrales que reciben aferencias tapéptidos hayan sido liberados a los líquidos encefalinérgicas [7,11,14] . extracelulares [18,19] . * [También designada por la Comisión Internacional de Enzimas con el número E.C. 3. 4. 24. 11 y bajo el nombre de metaloendopeptidasa de membrana; también conocida como endopeptidasa neutra o antígeno CD10 o CALLA]. 19

Acción selectiva de racecadotrilo ha establecido claramente en los estudios de El lugar activo de la encefalinasa contiene un farmacología animal y clínica o en los ensayos átomo de zinc, esencial para la hidrólisis puesto clínicos [7-10] . que ataca a la unión peptídica que será escindida, y un cierto número de lugares de reconocimiento BP 0.35, el metabolito activo de racecadotrilo, se (los principales se llaman S o bolsa hidrófoba y S ) ha preparado de manera racional para interac- 1 2 y residuos que permiten la unión de sustratos o tuar de forma específica con el lugar activo de de inhibidores. Es así como las encefalinas, exce- la encefalinasa y bloquearlo [20-21] y este metabo- lentes sustratos del enzima, se reconocen princi- lito es un inhibidor de la encefalinasa unas 1.000 palmente por su extremidad C-terminal (figura 4). veces más potente que racecadotrilo, con una potencia de 0,4-9 nM . [6] Los demás sustratos peptídicos susceptibles, como las encefalinas, de interactuar con el lugar Estructura del racecadotrilo y BP 0.35 activo y de ser hidrolizadas por la enzima purifi- cada son: colecistoquinina, neurotensina, pépti- El racecadotrilo es una molécula europea origi- nal, producto del descubrimiento de la encefa- dos quimiotácticos, péptido natriurético auricu- lar y taquiquininas. Sin embargo, sea porque su linasa por el Institut National de la Santé et de velocidad de hidrólisis es lenta en comparación la Recherche Médicale (Inserm) [22-24] . Esta molécu- con las encefalinas o porque no se ha demostra- la es el resultado de una racional investigación [10] do la intervención fisiológica de la encefalinasa de estructura-actividad y la primera aplicación en su inactivación, esta inhibición de la enzima terapéutica relacionada con el descubrimiento carece de consecuencias fisiológicas, como se de las encefalinas. Fig. 4. El locus activo de la encefalinasa está ocupado por un sustrato (encefalinas) o por un inhibidor (BP 0.35). Los distintos elementos de los dos tipos de molécula se fijan principalmente al átomo de zinc (Zn), a una bolsa hidrófoba S en la que se inserta el residuo bencílico (C6H5CH2) y a un aminoácido básico, 1 arginina, que neutraliza el grupo carboxilo (CO ) terminal. 2 Encefalinasa Encefalinasa En el caso de las encefalinas, el átomo de zinc En el caso de BP 0.35, el átomo de zinc se escinde un enlace peptídico y produce, de esta fija potentemente a una función tiólica, que manera, dos fragmentos totalmente inactivos contribuye a conferir una gran afinidad (Ki=2 nM) a este inhibidor 20

2. ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA Y FARMACODINÁMICA Figs. 5A y 5B. Estructura del racecadotrilo y BP 0.35. A B Racecadotrilo: N-(R,S)-[(acetiltio)metil]-oxo- BP 0.35: (R,S)-N-[1-oxo-2-(mercaptometil) 3-fenilpropil]-glicina éster bencílico -3-fenilpropil] glicina Fórmula: C H NO4S-PF: 82ºC Fórmula: C H NO4S-PF: 82ºC 21 23 21 23 Peso molecular: 385 Peso molecular: 253 La estructura de racecadotrilo y la del BP 0.35 se experimentales de diarrea: la inducida por la han determinado por resonancia magnética (1H y toxina colérica en el perro [25,26] y la inducida por 13C) de alta resolución, espectrografía de absor- el aceite de ricino en el roedor [27,28] . También ción por infrarrojos y espectrografía de masas. El ha demostrado una actividad antisecretora de control de pureza se ha efectuado por cromato- la hipersecreción inducida por rotavirus en un grafía líquida de gran rendimiento (figuras 5A y 5B). modelo “in vitro” . [29] Racecadotrilo tiene la estructura molecular origi- Racecadotrilo posee, igualmente, propiedades nal de un dipéptido en el que sólo subsiste un antisecretoras frente a la secreción ácida gástrica enlace amida. La estructura diéster de racecado- estimulada [30,31] y la hipersecreción biliar obtenida trilo le confiere un carácter lipófilo y una excelen- mediante colecistitis experimental . [32] te absorción digestiva. 2.2.2 Ausencia de efecto sobre el tránsito intestinal y la proliferación bacteriana 2.2. FARMACOLOGÍA ANIMAL Estudios llevados a cabo en el intestino delga- do y en el colon de roedores [27,33-35] han demos- 2.2.1. Actividad antisecretora trado que el efecto antisecretor de racecado- Racecadotrilo ejerce una actividad antisecretora trilo no modifica el tránsito intestinal, evaluado intestinal pura. Esto se ha demostrado en estu- mediante la distancia recorrida a los 20 minu- dios experimentales en los que inhibe los esta- tos de su ingesta, ni el índice global de motili- dos de hipersecreción, sin retrasar el tránsito dad colónico. También se ha comprobado que intestinal. la ingesta de este fármaco evita la hiperproli- feración bacteriana (tasa de colonias de E. coli La actividad antidiarreica antisecretora de race- [E 404] después de 4 días de ser inoculadas por cadotrilo se ha demostrado en dos modelos vía oral en el estómago de lechones axénicos 21

recién nacidos), a diferencia de lo que se obser- hipertensa . En dosis de 5 y 20 mg/kg por vía [45] va con otros antidiarreicos moderadores del oral, carece de efecto sobre el sueño inducido tránsito [36,37] . por el pentobarbital sódico en el ratón. 2.2.3. Acción selectiva sobre el tubo A causa de la intensa fijación a las proteínas plas- digestivo y ausencia de interacciones máticas del BP 0.35, se investigó la posible inte- farmacológicas racción de racecadotrilo a dosis de 3 y 10 mg/ Los estudios experimentales que han evaluado kg por vía oral, con tres medicamentos intensa- la acción de racecadotrilo en otros sistemas del mente ligados a las proteínas plasmáticas. No organismo en los que está presente la enzima se observó interacción alguna sobre la actividad encefalinasa (SNC, sistema cardiovascular y sis- antivitamina K de acenocumarol ni sobre la activi- tema respiratorio) ponen de manifiesto su selec- dad hipoglucemiante de tolbutamida. Se obser- tividad sobre el aparato digestivo, así como la vó la intensificación de la actividad anticonvulsi- ausencia de repercusiones en otras funciones del vante de fenitoína, pero racecadotrilo carece de acción anticonvulsivante en el electroshock del organismo. Los estudios experimentales en el ratón [46-50] . SNC demuestran que este fármaco administrado vía oral no inhibe la encefalinasa cerebral , care- [38] ce de efectos farmacológicos a nivel central [39,40] y 2.3. FARMACOLOGÍA CLÍNICA Los numerosos estudios realizados sobre volun- no provoca dependencia [20,41] . tarios sanos han puesto en evidencia una acti- vidad antisecretora intestinal pura sin retraso También se ha verificado la ausencia de acción de del tránsito intestinal orocecal y colónico, una racecadotrilo sobre otros sistemas, como el car- acción selectiva de Tiorfan/Hidrasec en el tubo diovascular [33,41] y el aparato respiratorio [42,43] . digestivo que proporciona actividades clínica- mente interesantes: aumento de la actividad Tiorfan/Hidrasec presenta una acción anti- eléctrica rectal, efecto sobre la función eso- secretora pura y selectiva sobre el tubo fágica y ausencia de efecto sobre el vaciado digestivo, sin ningún efecto sobre otros sis- gástrico. temas como el SNC, el cardiovascular y el respiratorio. Racecadotrilo carece de efectos sobre el sistema 2.2.4 Interacciones farmacológicas nervioso central, aparato respiratorio y sistema Racecadotrilo, administrado por vía oral (20 mg/kg) endocrino. y carente de efecto propio sobre el tránsito en ratas, no modifica los efectos de diferentes com- 2.3.1. Inhibición de la encefalinasa puestos utilizados en gastroenterología tales La inhibición máxima de la encefalinasa aumen- como trimebutina o mebeverina, determinados tó con la dosis de racecadotrilo (59%, 76% y en el ensayo con fenol-sulfonaftaleína. 89% de inhibición con dosis únicas de 30, 100 y 300 mg, respectivamente) en un estudio doble Tampoco modifica el efecto tensional de ena- ciego cruzado controlado con placebo en lapril en rata normotensa o espontáneamente 8 voluntarios sanos. 22

2. ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA Y FARMACODINÁMICA 2.3.2. Actividad antisecretora durante las cuales los voluntarios recibieron cáp- a. Actividad sobre la hipersecreción sulas de racecadotrilo o placebo de forma aleato- inducida por la toxina colérica ria [52,53] (figuras 6A y 6B). Un estudio en voluntarios sanos demuestra que racecadotrilo no tiene influencia alguna sobre Racecadotrilo se administró por vía oral en dosis la absorción de electrolitos y agua en condicio- única, con una posología media de 11 mg/kg, nes basales (133 frente a 140 ml/30 cm x h). En 45 minutos antes de la administración de 30 g de un estado de secreción intestinal inducida por la aceite de ricino. toxina del cólera, racecadotrilo inhibió completa- mente esta secreción, manteniéndose una absor- En comparación con el placebo, racecadotrilo [51] ción de 27 ml/30 cm x h . redujo significativamente la diarrea actuando sobre el conjunto de los parámetros estudiados b. Actividad sobre la diarrea experimental durante las primeras 24 horas: inducida por aceite de ricino - Aumento del intervalo de aparición de la pri- La actividad de Tiorfan/Hidrasec sobre la diarrea mera deposición (+113%). experimental inducida por aceite de ricino se - Disminución del peso total de las heces evaluó en un estudio doble ciego frente a pla- (426 ± 83 g frente a 672 ± 76 g), p = 0,009. cebo en 6 voluntarios sanos. El estudio constó - Disminución del número de deposiciones de dos secuencias, con una semana de intervalo, (1,8 ± 0,2 frente a 3,7 ± 0,3), p < 0,05. Figs. 6A y 6B. Efecto de racecadotrilo sobre la diarrea experimental en humanos. Efecto de racecadotrilo sobre la diarrea experimental por aceite de ricino A 1.000 B 700 Peso acumulado de las deposiciones (g/24 h) 800 Peso acumulado de las deposiciones (g) 600 *p < 0,001 Placebo 500 600 400 Racecadotrilo 400 300 200 Placebo Racecadotrilo 200 4 8 12 14 16 24 Tiempo tras la administración del aceite de ricino (horas) Peso acumulativo de las heces: Peso acumulativo de las heces: valores individuales valores medios 23

[58] 2.3.3. Ausencia de efecto sobre el y modificada por Fotherby y Hunter en la tránsito intestinal que se añadió a la comida 20 pellets radiopa- [61] El efecto de Tiorfan/Hidrasec sobre el tiempo cos (PVC radiopacos de 3 mm de diámetro) de tránsito se estudió en 12 voluntarios sanos, a la misma hora durante 5 días consecutivos. con una posología de 3 cápsulas diarias de A continuación, se practicó una radiografía 100 mg durante 7 días. Este estudio se reali- simple de abdomen el sexto día de la prueba, zó a doble ciego, cruzado y comparativo con a la misma hora de la ingesta de los marcado- placebo. res. El tiempo medio de tránsito se determinó según la fórmula T = 1,2 x N, donde N es el Los tiempos de tránsito colónico global y segmen- número de pellets presentes en la radiografía tario se evaluaron según el método de los marca- simple. Los tiempos de tránsito segmentario se dores radiopacos. El tiempo de tránsito orocecal calcularon según la misma fórmula, dividiendo se determinó por el método de la salazopirina [54,55] , el abdomen en diferentes regiones correspon- que se basa en el intervalo de aparición en la san- dientes a los distintos segmentos colónicos gre de la sulfapiridina producida por la hidrólisis (tabla 2). de la salazopirina tras su llegada al ciego. El tiempo de tránsito colónico global y seg- a. Efecto sobre el tiempo de tránsito mentario con racecadotrilo y con placebo orocecal no fue diferente. Por tanto, racecadotrilo La determinación del tiempo de tránsito orocecal respeta el tiempo de tránsito intestinal, al mediante la prueba de salazopirina [56] demostró contrario que los antidiarreicos opiáceos, que el tiempo de tránsito orocecal con racecado- en los que está bien demostrado el retraso trilo y placebo es similar (tabla 1). (tabla 3). b. Efecto sobre el tiempo de tránsito La toma de racecadotrilo durante 7 días no colónico modifica el tránsito orocecal ni colónico, global El efecto sobre el tránsito colónico se determi- ni segmentario. Ello contrasta con los efectos de nó mediante la técnica de Chaussade et al los antidiarreicos opiáceos. [57] Tabla 1. Tiempo de tránsito orocecal. Efecto de racecadotrilo sobre el tránsito orocecal Tiempo de tránsito (minutos) Diferencia Placebo Racecadotrilo 303 ± 32 282 ± 27 ns El tiempo de tránsito orocecal con racecadotrilo y con placebo no presenta diferencias estadísticamente significativas ns: no significativo. 24

2. ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA Y FARMACODINÁMICA Tabla 2. Tiempos de tránsito colónico. Efecto de racecadotrilo sobre el tránsito colónico Tiempo de tránsito (horas) Diferencia Segmento colónico Placebo Racecadotrilo Global 25,8 ± 5,8 31,3 ± 5,6 ns Derecho 5,0 ± 2,0 7,2 ± 1,4 ns Izquierdo 9,8 ± 2,7 12,4 ± 4,0 ns Rectosigmoide 11,0 ± 3,6 11,7 ± 2,4 ns El tiempo de tránsito colónico, global y segmentario, con racecadotrilo y con placebo no presenta diferencias estadísticamente significativas ns: no significativo. Tabla 3. Comparación entre los efectos de los antidiarreicos opiáceos y los de racecadotrilo sobre el tiempo de tránsito orocecal. Resultados de distintos estudios cruzados frente a placebo en voluntarios sanos*. Variación del tiempo Tratamiento Técnica utilizada Autores de tránsito frente a placebo Prueba de salazopiridina Racecadotrilo (100 mg x 3) Chaussade 1988 -7 % (ns) con la comida Prueba respiratoria de C0 Codeína (60 mg) 2 Pressman 1987(9) +85% (p < 0,05) tras una comida de prueba Prueba de hidrógeno Loperamida (4 mg) Sninsky 1986(10) +83% (p < 0,001) espirado sin comida Prueba de hidrógeno Loperamida (6-8 mg) Basilisco 1985(11) +142% (p < 0,05) espirado sin comida Prueba de hidrógeno Loperamida (8 mg) Basilisco 1987(12) +51 % (p < 0,05) espirado sin comida *Racecadotrilo respeta el tiempo de tránsito intestinal, al contrario que los antidiarreicos opiáceos, cuyo efecto inhibidor de la motilidad intestinal es bien conocido. ns: no significativo. Racecadotrilo, administrado por vía intraveno- Tiorfan/Hidrasec respeta la motilidad sa a dosis de 2,5 mg/kg en 20 minutos, doble digestiva ciego, comparado con placebo, disminuye significativamente el porcentaje de relajación c. Efecto sobre la motilidad digestiva: del esfínter esofágico inferior (92, 2,6%) frente esofágica, duodenal, anorrectal a placebo (79,5, 2,9%) (p < 0,01). Racecado- trilo no modifica significativamente la presión c.1. Efectos de racecadotrilo sobre la motili- en reposo del esfínter esofágico inferior y las [60] dad esofágica en voluntarios sanos características de las ondas peristálticas . 25

c.2. Duodeno 5 y 30 mg/kg, no modifica las características Se administró, por vía oral, racecadotrilo manométricas . [63] (100 mg) o placebo antes de una comida están- dar (400 kcal) a 6 voluntarios sanos. Durante 2.3.4. Efecto sobre el reflujo 3 horas, se registraron, mediante catéteres per- gastroesofágico fundidos a débito constante, las variaciones Racecadotrilo, a dosis de 600 mg durante de las presiones intraluminales en el duodeno 3 días, (200 mg, 3 veces por día), no modificó proximal y distal. Se demostró que racecadotri- significativamente los parámetros de pH-metría lo respeta el perfil motor posprandial; en par- esofágica durante 24 horas en 20 pacientes con ticular, no apareció la fase III, característica del esofagitis péptica, pero disminuyó el 44% el estado de ayuno . tiempo con pH inferior a 4 en decúbito, lo que [61] constituye un interesante efecto adyuvante [64] c.3. Recto y ano Se estudió la motilidad anorrectal en volunta- (tabla 4). rios sanos mediante dos métodos: la electro- miografía y la manometría: 2.3.5. Modificación del vaciado gástrico La ausencia de efecto de racecadotrilo sobre el - Electromiografía rectal vaciado gástrico normal se ha demostrado en dos estudios: Racecadotrilo administrado en voluntarios sanos por vía intravenosa a dosis de 2 mg/kg a. Efecto de racecadotrilo sobre el vaciado estimula la actividad eléctrica rectal . gástrico tras una comida líquida [62] - Manometría anorrectal Racecadotrilo, a dosis única por vía oral (15 mg/kg), o racecadotrilo por vía intraveno- Racecadotrilo administrado por vía oral a sa (3 mg/kg), doble ciego, comparativo con un voluntarios sanos, a dosis comprendidas entre placebo, no modificó el vaciado de una comida Tabla 4. Efectos sobre la pH-metría esofágica. Efecto de racecadotrilo sobre la pH-metría esofágica durante 24 horas Tiempo con pH inferior a 4 (%) Período de registro Placebo Racecadotrilo Diferencia Período total 13,5 ± 2,8 9,0 ± 1,4 ns Posición en bipedestación 11,9 ± 2,2 9,9 ± 1,1 ns Posición en decúbito 13,3 ± 4,5 7,4 ± 2,2 ns ns: no significativo. 26

2. ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA Y FARMACODINÁMICA líquida estudiado mediante la técnica de doble Los resultados de este estudio muestran que dilución de un marcador coloreado . racecadotrilo reduce ligeramente la respuesta [65] ácida a la comida. Pero, al no ejercer efecto sobre b. Efecto de racecadotrilo sobre el la gastrinemia ni sobre la estimulación de secre- vaciado gástrico tras una comida estándar ción ácida inducida por pentagastrina, su efecto se ejerce probablemente sobre el componente Racecadotrilo, administrado por vía oral a dosis excitador no gastrinémico de la respuesta a la única de 10 mg/kg, no modifica el vaciado de una comida [67] (tabla 5). comida estándar, como se desprende del recuen- to de gránulos radiopacos . 2.3.7. Acción selectiva sobre el tubo [66] digestivo 2.3.6. Secreción ácida gástrica Diversos estudios han confirmado la especifici- Se estudió la actividad de racecadotrilo frente a dad digestiva de la actividad de racecadotrilo y placebo en voluntarios sanos tras la estimulación la ausencia de repercusión sobre otros posibles mediante una comida líquida rica en proteínas o órganos diana, así como la no modificación fisioló- por pentagastrina. Racecadotrilo se administró gica sobre el sistema endocrino, el aparato respi- a dosis única por vía oral de 15 mg/kg y por vía ratorio y el sistema nervioso central (véase el capí- intravenosa a dosis de 3 mg/kg. tulo Tolerancia y el apartado Farmacocinética). Tabla 5. Efecto de Tiorfan/Hidrasec sobre la secreción ácida y la respuesta gastrinémica a una comida proteica. Racecadotrilo Placebo Racecadotrilo por vía oral Débito ácido acumulado 29,5 ± 4,8 24,1 ± 3,8* 26,1 ± 4,0* + (mmoles de H /75 minutos) Respuesta gastrinémica integrada (pg/ml/75 minutos) 1.891 ± 147 2.161 ± 743 2.245 ± 1.085 *p < 0,05 respecto a los valores con placebo. 27



MONOGRAFÍA DE PRODUCTO 3. TOXICIDAD



3 TOXICIDAD Racecadotrilo posee un índice terapéutico muy Finalmente, los estudios específicos realizados elevado, incluso a dosis importantes y en admi- en rata y mono dependientes de morfina y cocaí- nistraciones de larga duración. na han demostrado que racecadotrilo no induce dependencia física o psíquica, incluso después Dada la novedad de la clase terapéutica de de su administración parenteral. racecadotrilo, se han realizado estudios toxico- lógicos particularmente exhaustivos. Así, se ha 3.1. TOXICIDAD AGUDA Y DL50 establecido la tolerancia de racecadotrilo en Se han realizado estudios toxicológicos con race- diversas especies animales: rata, ratón, perro y cadotrilo tras su administración única en dos vías mono. La duración del tratamiento ha sido de de administración, oral e intraperitoneal, en dos 6 meses en la rata y de 1 año en el primate. especies de roedores: rata Swiss y ratón Sprague Dawley OFA. Administrado por vía oral a una dosis de 150 mg/kg/día en el mono Cynomolgus y de Por vía intraperitoneal 1.000 mg/kg/día en la rata, lo que supone, res- Después de la administración por vía intrape- pectivamente, 33 y 200 veces la dosis terapéutica ritoneal, aparece postración y piloerección; la en el género humano, racecadotrilo no ha provo- muerte sobreviene casi siempre 4 horas des- cado efecto tóxico significativo alguno. pués de la administración en el ratón y antes de 24 horas en la rata (tabla 6). Los valores DL50 se El estudio de las respuestas inmunitarias del encuentran entre 1.000 y 2.000 mg/kg en ambas ratón bajo tratamiento con racecadotrilo no ha especies [68,69] . mostrado modificación alguna. Por vía oral Los estudios de mutagenicidad, fertilidad, repro- No se ha observado sintomatología alguna con ducción y teratología no han revelado toxicidad. las dosis máximas administradas, ni siquiera con Tabla 6. Dosis letales de Tiorfan/Hidrasec. Dosis letales 50 (mg/kg) Especie Ratón Rata Vía de admininistración Oral > 5.000 > 5.000 Intraperitoneal > 1.000 > 1.000 31

5.000 mg/kg de racecadotrilo, en rata y ratón. En de cerca de 60 veces con respecto a la dosis tera- rata, 10 cápsulas de 100 mg no comportan mani- péutica diaria prevista en el niño. festación alguna, lo que demuestra la inocuidad de la forma galénica [68,69] . 3.3. TOXICIDAD CRÓNICA Se realizaron tres estudios toxicológicos [73-74] con El elevado valor de la dosis máxima tolerada por racecadotrilo, tras la administración reiterada de vía oral pone de manifiesto la escasa toxicidad larga duración vía oral a 3 especies animales: un de racecadotrilo después de una administración roedor (ratón Sprague Dawley, 6 meses) y dos no única y la importancia de su margen terapéutico: roedores (perro Beagle, 6 meses; mono Cyno- aproximadamente 1.000 veces la dosis que se uti- molgus, 12 meses). Las dosis utilizadas se basa- liza en clínica. ron en los resultados de los estudios de toxici- dad a medio plazo, de 4 semanas de duración En conclusión, tras la administración oral (tabla 8). única, racecadotrilo carece de toxicidad. Las dosis de 1.000 mg/kg/día en el roedor, 3.2. TOXICIDAD SUBAGUDA 200 veces la dosis terapéutica diaria, al igual que En estos estudios [70-72] , racecadotrilo se adminis- 150 mg/kg/día y 200 mg/kg/día en el primate y en tró, a diferentes dosis vía oral, a tres especies: el perro (33 y 45 veces la dosis terapéutica) no han ratón Sprague Dawley OFA, perro Beagle y mono mostrado efecto nocivo significativo alguno. Cynomolgus (tabla 7). Por tanto, el índice terapéutico de racecado- La dosis sin efecto tóxico significativo para trilo es muy elevado, incluso a dosis y dura- la especie más sensible pone de manifies- ción de administración muy superiores a las to un importante margen de seguridad: dosis y duración del tratamiento previstas en 40 veces la dosis terapéutica. clínica. Por otra parte, no se observó mortalidad algu- 3.4. ESTADO INMUNITARIO na en 5 lechones gnotobióticos tratados con Se realizó un estudio del estado inmunitario racecadotrilo a dosis de 260 mg/kg/día durante de la rata tras un tratamiento con dosis eleva- 4 días, lo que representa un margen de seguridad das de racecadotrilo (1.000 mg/kg/día durante Tabla 7. Dosis sin efecto toxicológico. Dosis administradas (mg/kg/día/vía oral) Especie Rata Perro Mono 400 50 50 Mínimas 500 200 250 Máximas 2.500 800 1.250 Dosis máxima tolerada 500 200 250 32

3. TOXICIDAD Tabla 8. Dosis de toxicidad a medio plazo. Dosis administradas (mg/kg/día/vía oral) Especie Rata Perro Mono Duración 6 meses 6 meses 12 meses 100 200 50 Mínimas 300 150 Máximas 1.000 500 Dosis máxima tolerada 500 200 150 4 semanas). El tratamiento no modificó la reac- 3.6. CAPACIDAD MUTAGÉNICA ción a una toxoplasmosis experimental ni la No se ha encontrado efecto mutágeno o clastó- inmunidad por mediación humoral o celular . geno alguno con racecadotrilo en los tres ensa- [75] yos in vitro, con o sin activación metabólica, ni en 3.5. TERATOGENICIDAD el ensayo in vivo, todos ellos realizados compara- Y REPRODUCCIÓN tivamente con un control positivo [79-82] . El conjunto de estudios [76-78] no ha mostrado toxici- dad de racecadotrilo en los parámetros estudiados: 3.7. FARMACODEPENDENCIA gametogénesis, fecundación e implante, embrio- Un estudio particular, realizado en Estados Uni- génesis, maduración embrionaria, parto, desarrollo dos en un laboratorio especializado acreditado [83] posnatal, lactancia y capacidad de reproducción por la Food and Drug Administration , demos- de los descendientes de los animales tratados. La tró la ausencia de farmacodependencia fuere dosis máxima administrada fue de 1.000 mg/kg/día. cual fuere la vía de administración: intraperito- neal (50 mg/kg) o subcutánea (3-12 mg/kg) en La función reproductora se estudió en tres seg- el mono. mentos: progenitores de ambos sexos (rata), fetos extraídos mediante cesárea (rata y conejo) y crías Además, racecadotrilo no induce un fenómeno de la siguiente generación (rata). Del conjunto de directo de tolerancia, dependencia o farmacode- [84] estos estudios se desprende que racecadotrilo no pendencia en el ratón y la rata . No sustituye a tiene efecto teratógeno ni nocivo sobre los tres seg- la cocaína en el mono. No sustituye a la morfina y mentos en los que se ha estudiado la función repro- no modifica las manifestaciones de crianza en el [83] ductora a una dosis máxima de 1.000 mg/kg (rata) y ratón ni en el mono . 500 mg/kg (conejo), lo que pone de manifiesto para la especie más sensible un margen terapéutico de 3.8. SOBREDOSIS casi 100 veces la dosis terapéutica prevista. No se han descrito casos de sobredosis. Se han administrado en adultos dosis superiores a 2 g en Dado el uso pediátrico de la especialidad, se han una sola toma, el equivalente a 20 veces la dosis extremado los estudios correspondientes a las crías, terapéutica, sin que se hayan observado efectos que no han puesto de manifiesto ninguna alteración. nocivos. 33



MONOGRAFÍA DE PRODUCTO 4. FARMACOCINÉTICA



4 FARMACOCINÉTICA Racecadotrilo es un profármaco bien absorbido 4.1. FARMACOCINÉTICA ANIMAL por vía oral que se transforma rápida y completa- Se han realizado estudios de farmacocinética ani- mente en su metabolito activo. mal sobre 2 especies: la rata y el mono Maca- [86] co y el Cynomolgus . Se ha estudiado la ciné- [88] [87] La cinética de acción de Tiorfan/Hidrasec se tica tras la administración por vía oral y por vía estudió midiendo la inhibición de la encefalinasa intravenosa de racecadotrilo marcado con tritio plasmática y las concentraciones de los metaboli- y con C . 14 tos, radiomarcados o no. Estos estudios han mostrado que racecadotrilo Racecadotrilo se distribuye principalmente en el se absorbe bien, en más del 70%, y las concen- tubo digestivo, no penetra en el sistema nervioso traciones plasmáticas máximas se obtienen al central y no presenta riesgo de acumulación. Su cabo de 30 minutos en la rata y de 1 hora en el eliminación se realiza por las vías urinaria y fecal, mono. La distribución preferente de la radiacti- mayoritariamente. vidad se localiza en el tubo digestivo. No se ha encontrado radiactividad en el sistema nervioso La cinética de racecadotrilo no se modifica por la central. administración reiterada vía oral a la dosis de 100 o 300 mg diarios. No se produce agotamiento Las concentraciones plasmáticas de racecadotri- del efecto farmacológico de racecadotrilo. lo, que es un profármaco, siempre son inferiores al límite de detección. Los componentes hallados El análisis de los parámetros farmacocinéticos en el plasma son: el metabolito activo de race- en adultos justifica la pauta de administración cadotrilo, BP 0.35, y su derivado éter-tiometílico de una cápsula de 100 mg tres veces al día, inactivo. En total, se encontró y se eliminó más preferentemente antes de las principales comi- das. No es necesario modificar la posología del 92% de la radiactividad administrada en las en el anciano ni en presencia de tratamientos primeras 24 horas: por tanto, no existe riesgo de asociados. acumulación. Un estudio farmacocinético realizado en niños 4.2. FARMACOCINÉTICA HUMANA muestra que la absorción es rápida. Este mismo El metabolismo de racecadotrilo en el géne- estudio indica que no existe riesgo de acumula- ro humano es comparable al del animal, ción con la pauta de administración de 1,5 mg/kg con formación rápida del metabolito activo, cada 8 horas. [85] BP 0.35. 37

4.2.1. Vías de administración y absorción de 30, 100 o 300 mg a 8 voluntarios sanos y com- [89] Por vía oral, racecadotrilo se absorbe rápidamen- parándola con un placebo . te. Se hidroliza rápidamente a su metabolito acti- vo ([RS]-N-[1-oxo-2-(mercaptometil)-3-fenilpropil] Las características farmacocinéticas esenciales glicina) y la actividad sobre la encefalinasa plas- de una dosis única de racecadotrilo (30, 100, mática aparece ya a los 30 minutos. 300 mg) se resumen en la figura 7 y la tabla 9. El pico de inhibición de encefalinasa, significativo 4.2.2. Niveles plasmáticos. Distribución para las 3 dosis, se observó a los 60 minutos de la Las características cinéticas de racecadotrilo en administración. La semivida biológica es de 3 horas. voluntarios sanos adultos o ancianos se han esta- Las dosis de 100 y 300 mg permiten detectar, según blecido en diferentes estudios. el área bajo la curva, una inhibición significativa de encefalinasa en comparación con el placebo, sin 1. Estudio de dosis única vía oral (30, 100, que existan diferencias entre ambas dosis. 300 mg) cruzado, doble ciego frente a placebo en sujeto sano Racecadotrilo 100 mg permite obtener una inhibición significativa de la encefalinasa El estudio permitió seguir la actividad de race- durante, al menos, 4 horas. cadotrilo midiendo la cinética de inhibición de la encefalinasa plasmática después de la admi- La duración y extensión del efecto del racecado- nistración de una dosis única de racecadotrilo trilo están en función de la dosis administrada. Fig. 7. Cinética de la inhibición de la encefalinasa por racecadotrilo. Cinética de la inhibición de la encefalinasa por racecadotrilo Actividad de la encefalinasa (pmol/ml/minuto) 400 ** ** Racecadotrilo ** ** *p < 0,05 Comparación de los 500 Placebo 30 mg 300 Racecadotrilo 100 mg 200 ** Racecadotrilo **p < 0,01 valores con placebo 100 ** 300 mg ** ** ** 0 0 1 240 120 2 Tiempo (minutos) 480 24 h 38

4. FARMACOCINÉTICA Tabla 9. Características farmacocinéticas esenciales. Características farmacocinéticas de la inhibición de encefalinasa plasmática: efecto de la toma de una comida y de un antiácido (% respectos a T ) 0 Tras óxido de Parámetros farmacocinéticos En ayunas Tras una comida aluminio hidrata- de inhibición do/Hidróxido de magnesio Inhibición máxima (%) 82 ± 12 70 ± 16 79 ± 14 T máx (minutos) 80 ± 34 180 ± 101 107 ± 58 Área bajo la curva (unidades arbitrarias) 10.514 ± 8.999 11.737 ± 3.983 15.565 ± 4.268 El pico de actividad sobre la encefalinasa plas- Las propiedades farmacocinéticas del racecado- mática se observa, aproximadamente, 2 horas trilo no se modifican con la administración repe- después de la administración y corresponde a tida ya que las características cinéticas, al primer una inhibición del 75% con la dosis de 100 mg. y al séptimo día, son las mismas que las observa- das con dosis única [90,91] . Con una dosis de 100 mg, la duración de la acti- vidad sobre la encefalinasa plasmática es de, La identidad de las cinéticas de inhibición el día aproximadamente, 8 horas. 1 y el día 7 demuestra que no existe acumula- ción de racecadotrilo ni disminución de su efecto Sólo alrededor del 1% de la dosis administrada (tabla 10). se distribuye en los tejidos. Distribución 2. Estudio de dosis repetida vía oral (30, 100, Tras la administración oral de racecadotrilo mar- 14 300 mg), de grupos paralelos, a doble ciego cado con C en voluntarios sanos, la concentra- frente a placebo ción de racecadotrilo fue 200 veces más alta en plasma que en las células de la sangre y 3 veces Este ensayo se realizó en 16 voluntarios adul- superior en plasma que en sangre total. Así, el tos sanos. Los tratamientos se administraron en fármaco no se unió a células de la sangre en una 3 tomas diarias durante 7 días. Las cinéticas de medida significativa. La distribución de carbono inhibición el día 1 y el día 7 demuestran que no marcado en otros tejidos del cuerpo fue mode- existe acumulación de racecadotrilo ni disminu- rada, tal como se indica por el volumen aparente ción de su efecto. medio de distribución en el plasma de 66,4 kg. Tabla 10. Metabolito activo los días 1 y 7 (concentración plasmática y eliminación urinaria). Metabolito Dosis diaria:100 mg x 3 Dosis diaria: 300 mg x 3 (media ± DE) C (μg/ml) (mg/24 h) C (μg/ml) (mg/24 h) máx máx Día 1 0,10 ± 0,03 21,9 ± 5,5 0,44 ± 0,14 68,4 ± 9,4 Día 7 0,05 ± 0,01 20,4 ± 4,8 0,46 ± 0,14 62,7 ± 12,1 39

El 90% del metabolito activo de racecadotrilo, Además, los datos in vitro indican que racecado- la (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptometil)-3-fenilpropil) trilo/tiorfan y los metabolitos inactivos principa- glicina, se une a las proteínas plasmáticas, princi- les no inhiben las isoformas de las enzimas CYP palmente a la albúmina. principales 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 y 2C19 en una medida que pudiera ser clínicamente relevan- Racecadotrilo no atraviesa la barrera hema- te. Los datos in vitro indican que racecadotrilo/ toencefálica en el género humano tiorfan y los metabolitos inactivos principales no inducen las isoformas de las enzimas CYP (familia Tras la administración oral de una dosis muy ele- 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, familia 1A, 2E1) y enzi- vada (superior a 15 veces la dosis terapéutica), mas UGT conjugadas en una medida que pudiera no se observa inhibición de la encefalinasa en el ser clínicamente relevante. líquido cefalorraquídeo (tabla 11). [92] 4.2.3. Unión a proteínas plasmáticas Racecadotrilo no ejerce efecto inductor El 90% del metabolito activo de racecadotrilo, enzimático la ([RS]-N-[1-oxo-2-(mercaptometil)-3-fenilpropil] glicina), se une a las proteínas plasmáticas, prin- Ello se demuestra por la ausencia de modifica- cipalmente a la albúmina (75%). Sin embargo, no ción del aclaramiento de antipirina tras un trata- desplaza a tolbutamida, warfarina, ni a difenilhi- miento de 8 días a una dosis de 100 mg 3 veces dantoína, medicamentos intensamente ligados a al día . las proteínas [94] (figura 8). [93] Tabla 11. Inhibición comparada de la encefalinasa en el LCR y el plasma sanguíneo. Inhibición comparada de la encefalinasa en el LCR y en el plasma humano tras la administración oral de 20 mg/kg 100 LCR Actividad de la encefalinasa (%) 60 Plasma 80 40 20 0 0 30 60 Minutos 40

4. FARMACOCINÉTICA Fig. 8. Unión a las proteínas. Fijación a las proteínas (%) de diversos medicamentos, no desplazados por BP 0.35 100 Sin BP 0.35 Porcentaje de fijación (%) 60 Tolbutamida Warfarina Ácido niflúmico Digitoxina Fenitoína Con BP 0.35 80 40 20 0 1 2 3 4 5 4.2.4. Vías metabólicas y cinética de La eliminación de racecadotrilo es completa; eliminación se produce, principalmente, a través de las vías El metabolismo de racecadotrilo produce esen- urinaria y fecal y sólo en forma de metabolitos cialmente BP 0.35, que es el metabolito activo, secundarios. Estos metabolitos son: cuya semivida plasmática es de 3 horas. Dicho a. BP 0.35, que se dimeriza para formar dos com- metabolito se transforma, a su vez, en derivados ponentes disulfuros correspondientes a los inactivos según el proceso siguiente (figura 9): dos esteroisómeros [R] y [S]. Fig. 9. Vías metabólicas de racecadotrilo identificadas tras la administración de racecadotrilo radiomarcado. Disulfuros del BP 0.35 Racecadotrilo Acetiltioéster BP 0.35 de BP 0.35 Metabolito activo Metiltioéter del BP 0.35 * Punto de marcado con tritio + Punto marcado con C 14 41

b. El éter tiometílico de BP 0.35, hallado en la 4.2.6. Eliminación por leche materna orina durante las 72 horas siguientes a la admi- Se desconoce si racecadotrilo se elimina en la nistración de racecadotrilo. leche materna. c. Dos metabolitos polares, hallados en escasa 4.2.7. Influencia de antiácidos o alimentos concentración, en las fracciones correspon- sobre los parámetros farmacocinéticos dientes a las 24 primeras horas. En un estudio cruzado, se evaluó la influencia de una comida o de un antiácido sobre los pará- 4.2.5. Eliminación en caso de insuficiencia metros cinéticos de la inhibición de la encefali- renal o hepática nasa plasmática, inducida por la ingesta de una Se carece de suficiente experiencia en pacientes dosis única de 100 mg de racecadotrilo. Nueve con insuficiencia renal o hepática. voluntarios sanos tomaron una cápsula de 100 mg de racecadotrilo en ayunas o justo antes de una comida equilibrada, o 20 minutos después Los datos disponibles en pacientes con insu- de la administración de 30 ml de una solución de ficiencia hepática (cirrosis, grado B de la clasi- antiácido [95] (tabla 12). ficación Child-Plugh) demuestran que el perfil cinético del metabolito activo de racecadotrilo Los datos recogidos muestran que: presentaba una T y una T½ similares y una C máx máx (-65%) y una AUC (-29%) menores, comparado La toma del antiácido no modifica los parámetros con sujetos sanos. cinéticos de racecadotrilo. La toma de una comi- da retarda el pico de actividad de racecadotrilo, En pacientes con insuficiencia renal grave (acla- aunque se respeta el valor de dicho pico y el área ramiento de creatinina 11-39 ml/min), el perfil bajo la curva. cinético del metabolito activo de racecadotrilo presentaba una C inferior (-49%) y una AUC máx 4.3. FARMACOCINÉTICA EN NIÑOS (+16%) y una T½ superiores, comparado con los El perfil farmacocinético de racecadotrilo en voluntarios sanos (aclaramiento de creatinina niños fue determinado en un estudio abierto [85] > 70 ml/min). realizado en 6 niños (1 mes-6 años) en el que Tabla 12. Parámetros cinéticos de la inhibición de la encefalinasa plasmática. Características farmacocinéticas de la inhibición de encefalinasa plasmática: efecto de la toma de una comida y de un antiácido (% respecto a T ) 0 Tras óxido de Parámetros farmacocinéticos En ayunas Tras una comida aluminio hidrata- de inhibición do/Hidróxido de magnesio Inhibición máxima (%) 82 ± 12 70 ± 16 79 ± 14 T máx (minutos) 80 ± 34 180 ± 101 107 ± 58 Área bajo la curva (unidades arbitrarias) 10.514 ± 8.999 11.737 ± 3.983 15.565 ± 4.268 42

4. FARMACOCINÉTICA se administró una dosis única (1,5 mg/kg) segui- Según se desprende de este estudio de farma- da inmediatamente de una comida. Se midió cocinética realizado en niños (n = 6), su absor- el metabolito activo (tiorfan) en T0, Tlh, T2h, ción es rápida y se alcanza la C a las 2 horas y T4h y T8h; calculando la C , T y área bajo máx máx máx media tras la ingesta de racecadotrilo. Respecto curva (AUC). La dosis media administrada fue de a su eliminación, los datos disponibles apuntan 1,37 ± 0,1 mg/kg (media error estándar de la a una eliminación rápida. Cinco de los seis niños media [EEM]) (tablas 13 y 14). presentaban concentraciones plasmáticas toda- vía detectables a las 8 horas posadministración, Tras la administración oral de racecadotrilo, éste se absorbe rápidamente (desde la primera hora). aunque tres de ellos presentaban la mitad de la La T se alcanza a las 2 horas y media, mientras encontrada a las 4 horas, y era aun inferior en los máx que en adultos en ayunas es de 1-2 horas. La dos restantes. Estos datos nos permiten presupo- diferencia se explica por la ingesta de comida ner la no acumulación del producto tras la admi- en este estudio, dado que retrasa la T . nistración repetida cada 8 horas (tratamiento máx Tabla 13. Características de los niños incluidos. N.° de observación Sexo Edad (meses) Peso (kg) Talla 1 M 8 7 73 2 F 12 8 75 3 M 1,5 4 52 4 M 6 7,6 71 5 M 2 4,4 58 6 F 11 8,1 73 (m ± EEM) 6,8 ± 1,8 6,5 ± 0,7 67 ± 3,9 EEM: error estándar de la media Tabla 14. Parámetros farmacocinéticos (metabolito activo) en niños tras administración de una dosis única de racecadotrilo. AUC (0_t) N.° de observación Dosis (mg/kg) C (nM/l)* T (h) máx máx (nM h/l) 1 1,43 176 1,0 708 2 1,25 473 2,0 1.049 3 1,23 128 2,0 284 4 1,32 225 4,0 553 5 1,14 71 4,0 391 6 1,85 147 2,0 511 M ± EEM 1,37 ± 0,1 203 ± 58 2,50 ± 0,5583 ± 110 EEM: error estándar de la media *1nM/l = 0,253 [xg/l] 43

Tabla 15. Concentraciones plasmáticas (nmol/l)* del metabolito activo en niños menores de un año tras la administración de una dosis media de 1,4 mg/kg. N.° T T = 1 h T = 2 h T = 4 h T = 8 h 0 1 2 3 4 1 nd 176 150 75 41 2 nd 92 473 63 29 3 nd 29 128 17 6 4 nd 103 150 225 nd 5 nd 63 54 71 17 6 nd nd 147 88 13 M ± EEM 0 77 ± 25 184 ± 60 90 ± 29 18 ± 6 nd = no detectable [= 0 para el cálculo de la media] - * 1 nmol/l = 0,253 μg/l inferior a siete días), incluso en niños menores 4.4. FARMACOCINÉTICA EN ANCIANOS de un año. Se estudió la farmacocinética de racecadotrilo en 7 sujetos ancianos, de 76 a 82 años de edad, Las concentraciones del metabolito activo encon- tras la toma de una cápsula de Tiorfan/Hidrasec (100 mg) de racecadotrilo. La cinética plasmática tradas después de la administración de una dosis de racecadotrilo se siguió mediante la actividad única de este fármaco (media 1,4 mg/kg) a niños de la encefalinasa plasmática . [96] menores de un año permiten inferir que el pro- ducto prácticamente no se acumula tras la admi- Como indica la tabla 16, los parámetros cinéticos nistración repetida cada 8 horas durante una en el sujeto anciano son comparables a los del semana como máximo (tabla 15). adulto joven. Tabla 16. Comparación de los parámetros cinéticos en ancianos y jóvenes. Parámetros farmacéuticos de la inhibición de la encefalinasa plasmática en el sujeto anciano (%) con respeto a T 0 Parámetros farmacocinéticos de inhibición Sujetos ancianos Sujetos jóvenes Inhibición máxima (%) 73 ± 8,2 77,5 ± 8,2 T máx (minutos) 90,0 ± 51,9 80,0 ± 41,0 Área bajo la curva (unidades arbitrarias) 155 ± 57 176 ± 18 44

MONOGRAFÍA DE PRODUCTO 5. USOS CLÍNICOS



5 USOS CLÍNICOS 5.1. INDICACIONES TERAPÉUTICAS efecto secretor de los mediadores de la inflama- Tratamiento sintomático complementario de ción sobre el epitelio intestinal. las diarreas agudas en lactantes (mayores de 3 meses) y en niños cuando la rehidratación oral La propiedad exclusivamente antisecretora de y las medidas de soporte habituales sean insu- racecadotrilo constituye una aportación esencial ficientes para controlar el cuadro clínico, y en en el campo de la terapéutica y permitirá, sin adultos. duda, un mejor análisis del mecanismo fisiopato- lógico de las diarreas multifactoriales. La aplicación clínica de racecadotrilo incluye el tratamiento de las diarreas secretoras, caracteri- La eficacia de racecadotrilo en el tratamiento de zadas por su persistencia durante la prueba del la diarrea aguda en niños, adultos y ancianos, así ayuno y la composición del líquido fecal, isoos- como las ventajas que presenta frente a otros fár- molar con el plasma, sin “lapso de aniones”. macos ha sido puesto de manifiesto en numero- sos ensayos clínicos (tabla 17). Son causantes de diarrea secretora bacterias y virus enterotoxigénicos: ciertas cepas de E. coli, 5.1.1. Estudios clínicos en niños y de estafilococos, Bacillus cereus, etc. La diarrea lactantes en el tratamiento de la diarrea secretora es frecuente en pacientes afectados aguda por el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, y, a menudo, se relaciona con una parasitosis: la 5.1.1.1. Estudios de eficacia criptosporidiosis. Los ácidos biliares, mal absor- 1. Ensayo clínico doble ciego controlado con bidos a causa de una lesión o una resección del placebo de racecadotrilo más terapia de rehi- íleon, provocan, como ciertos laxantes, diarrea dratación oral en niños (de 3 a 35 meses) hos- secretora en el colon. pitalizados por diarrea aguda (Salazar-Lindo et al, 2000) [97] Cualquier otra diarrea, sea cual fuere el mecanis- mo inicial (osmótico, motor o exudativo), también está constituida por una eliminación excesiva de Un total de 135 niños (3-35 meses de edad), hos- agua y electrolitos (u otras sustancias osmóti- pitalizados por un cuadro de diarrea aguda y cas). Así, las diarreas por malabsorción poseen rehidratados con solución oral en caso necesa- un componente secretor; las diarreas de las rio, fueron incluidos en este ensayo clínico doble enfermedades inflamatorias intestinales están, ciego frente a placebo. Del total de niños, 68 sin duda, provocadas, al menos en parte, por el recibieron racecadotrilo y 67 placebo, y su media 47

Tabla 17. Estudios de eficacia de racecadotrilo en lactantes, niños, adultos y ancianos. Población de estudio Tipo de estudio Autores Año N [97] Salazar-Lindo et al. 2000 135 Cezard et al. [98] 2001 172 Eficacia frente a placebo Cojocaru et al. [99] 2002 164 Alvárez et al. [100] 2009 148 Chacón et al. [101] 2010 3.873 Niños y lactantes Metaanálisis Hao et al. [102] 2010 659 Lehert et al. [103] 2011 1.384 González de Dios [104] 2005 Revisión sistemática Maldonado et al. [105] 2006 Szajewska et al. [106] 2007 471 Eficacia frente a otros fármacos Turk et al. [108] 1999 102 Baumer et al. [109] 1992 198 Eficacia frente a placebo Hamza et al. [110] 1999 70 Rogé et al. [111] 1993 69 Adultos Beaugerie et al. [112] 1996 13 Eficacia frente a otros fármacos Vetel et al. [113] 1999 157 Prado et al. [114] 2002 945 Wang et al. [115] 2005 62 Ancianos Eficacia frente a otros fármacos Galleli et al. [116] 2010 61 de edad fue de (13 ± 6,8 meses) en el grupo race- deposiciones durante todo el episodio diarreico, cadotrilo y 12,5 ± 7,1 en aquellos tratados con duración de la diarrea e ingesta total de solución placebo . oral de rehidratación (figura 10). [97] La variable principal de eficacia fue el peso de Los resultados del estudio muestran que los las deposiciones durante las primeras 48 horas. pacientes tratados con racecadotrilo presentaron Las variables secundarias fueron el total de las una disminución significativa de las deposiciones Fig. 10. Disminución del peso de las deposiciones durante las primeras 48 horas. 200 150 Placebo (g/kg) 100 Racecadotrilo 50 0 (n = 68) (n = 67) (n = 68) (n = 67) Grupo incluido en el análisis Subgrupo positivo por intención de tratar para rotavirus 48

5. USOS CLÍNICOS ya a las 48 horas y del total de las deposiciones El criterio primario de eficacia fue el volumen de hasta la recuperación con respecto a aquellos la diarrea durante las primeras 48 horas de trata- pacientes tratados con placebo. Asimismo, la miento. Éste fue significativamente menor en los duración de la diarrea es menor en los pacientes pacientes tratados con racecadotrilo (p = 0,001). tratados con racecadotrilo: 28 horas (mediana) en La eficacia del fármaco no se vio condicionada pacientes con racecadotrilo y rotavirus negativo por la presencia de rotavirus. La necesidad de frente a 52 horas en aquellos tratados con place- rehidratación oral fue menor en los pacientes bo. En los pacientes con rotavirus positivo la dura- tratados con racecadotrilo, y disminuyó rápida- ción de la diarrea fue de 28 horas en el grupo race- mente en los primeros días del tratamiento. Se cadotrilo frente a 72 horas en el grupo placebo. registró un total de 21 reacciones adversas leves, Por último, se debe reseñar que el total de solu- 10 con racecadotrilo y 11 con placebo. ción de rehidratación oral (SRO) ingerida fue signi- ficativamente menor en los pacientes tratados con En conjunto, se demuestra que racecado- racecadotrilo. trilo acorta el curso de la diarrea aguda en niños, disminuye la necesidad de rehidrata- Racecadotrilo reduce significativamente ción oral y mejora el trastorno hidroelectro- las deposiciones, la duración de la diarrea lítico, con un buen perfil de tolerabilidad y y la necesidad de ingesta de SRO en niños seguridad. con diarrea aguda cuando se compara con placebo. 3. Ensayo clínico aleatorizado abierto de raceca- dotrilo como tratamiento adyuvante a la terapia 2. Ensayo clínico doble ciego controlado con de rehidratación oral o i.v. en niños no hospitaliza- placebo de racecadotrilo como tratamiento dos de 3 meses a 3 años que acudían a urgencias adyuvante a la terapia de rehidratación oral en con diarrea aguda (Cojocaru et al, 2002) [99] niños de 3 meses a 4 años con diarrea aguda grave (Cézard et al, 2001) [98] Se trata de un estudio abierto en el que se alea- torizaron un total de 164 niños (81 racecadotrilo El estudio incluyó inicialmente 172 niños proce- + hidratación oral y 83 con sólo hidratación) con dentes de 13 centros hospitalarios. Sus edades edades comprendidas entre los 3 meses y los oscilaron entre los 3 meses y los 4 años. Se tra- 3 años que acudieron con diarrea aguda al servi- taba de niños ingresados por diarrea aguda de cio de urgencias [99] (tablas 18 y 19). menos de 72 horas de duración. Los pacientes permanecieron ingresados durante al menos Se comparó la eficacia de la administración de 48 horas y se realizó un seguimiento posterior al racecadotrilo + hidratación oral tres veces al día alta mediante cuestionarios. El sexto día tras el (dosis de 10 mg en niños que pesaban menos de inicio del tratamiento se realizó una visita de con- 9 kg y de 20 mg en aquellos que pesaban más trol. De forma aleatoria, recibieron racecadotrilo de 9 kg) frente a hidratación únicamente. El por- oral (1,5 mg/kg en tres tomas al día) o placebo centaje de niños que no recibieron rehidratación con propiedades organolépticas similares . i.v. no difirió entre ambos grupos de estudio [98] 49

Tabla 18. Parámetros clínicos de los niños incluidos en el estudio. Población Con racecadotrilo Sin racecadotrilo P Número total 81 83 Sexo M/F 51/30 43/40 Edad media (meses) 12 ± 6,1 12,1+7,2 0,94 Antes de acudir a urgencias Duración media de la diarrea (h) 41,5 ± 26,3 39,9 ± 28,3 0,71 Mediana (mín-máx) (h) 36 (4-120) 30 (3-120) Media del número de deposiciones en las últimas 24 h 8,5 8,1 Vómitos 68,7% 70,0% Fiebre (> 38 ºC) 59 56 Deposiciones con sangre 4 2 Peso medio a la llegada (g) 9.021 9.050 0,92 Peso perdido medio 438 ± 336 439 ± 314 0,99 Pérdida de peso (%) 5,0 ± 3,9 5,0 ± 3,5 Sodio < 150 mmol/l 7 9 Tabla 19. Visitas adicionales después del segundo día. Con racecadotrilo Sin racecadotrilo P Total 14/76 27/78 < 0,05 Rehidratación inicial Oral 10/41 15/41 ns i.v. 4/35 2/37 0,05 Motivo de la visita Mismo episodio de diarrea 8/76 21/78 < 0,05 Ansiedad 6 8 Agravamiento 2 13 Hospitalización secundaria 2 8 Otra causa 6 6 N.º de días de hospitalización debido a la infusión 37 45 N.º de niños 37 43 N.º de deposiciones durante las primeras 48 h 6,8 ± 3,8 ± 4,5 ± 4,5 ns: no significativo 50