1. Manual de formacion Hidrasec

Manual de Formación

CONCEPTOS BÁSICOS ANATOMÍA DEL INTESTINO En el aparato digestivo distinguimos la cavidad bucal, la faringe y el tubo digestivo. Este consta de esófago, estómago, intestino delgado (duodeno, yeyuno e ileon), intestino grueso (ciego, colon y recto) y ano. Interesa describir aquí ante todo la anatomía del intestino delgado y del intestino grueso (fig. 1). El intestino delgado es una formación tubular que en el adulto tiene una longitud de unos 4-7 m. Se distinguen tres partes: la más corta es el duodeno, cuya longitud alcanza 25-30 cm; del resto, dos quintos corresponden al yeyuno y tres quintos al íleon. El colon mide alrededor de 1,5 metros de longitud y tiene un calibre que disminuye progresivamente desde el ciego (7 cm) hasta el colon sigmoide (3 cm). La pared del intestino consta de cuatro capas que, de fuera adentro, son: serosa, muscular, submucosa y mucosa (fig 2). 2

SEROSA Es una extensión del peritoneo (membrana que recubre la pared de la cavidad abdominal). MUSCULAR Está compuesta por dos capas de fibras de músculo liso, una longitudinal (externa), cuyas fibras se disponen paralelas al eje mayor de la luz intestinal, y otra circular (interna), más gruesa, cuyas fibras tienden a rodear el intestino. Entre las dos capas se hallan las células ganglionares y las fibras nerviosas constitutivas del denominado plexo mientérico de Auerbach. SUBMUCOSA Está constituida por tejido conjuntivo, que puede contener algunos linfocitos, macrófagos, células plasmáticas, eosinófilos y mastocitos. Contiene plexos venosos y linfáticos y gran cantidad de células ganglionares y fibras nerviosas que forman el denominado plexo submucoso de Meissner. La interconexión que mantiene este plexo con el mientérico determina que el sistema nervioso autónomo constituya en el intestino una auténtica unidad funcional. MUCOSA En la mucosa intestinal se distinguen tres capas: La muscularis mucosae, la más externa. Es una capa fina de músculo liso que separa la mucosa de la submucosa. 3

La lámina propia, que, a su vez, separa el epitelio de superficie de la muscularis mucosae. Está constituida por tejido conjuntivo. El epitelio columnar, que está constituido por células cilíndricas con el eje del cilindro perpendicular a la luz intestinal. Así como en el colon la superficie de la mucosa es prácticamente plana, en el intestino delgado tiene una superficie muy ampliada en forma de vellosidades. Estas son la estructura más característica del intestino delgado. En las cimas de las vellosidades los enterocitos tienen una función de absorción, mientras que los de las bases (criptas) de las vellosidades ejercen una función secretora. El epitelio que cubre las vellosidades intestinales está formado por células absortivas (enterocitos), caliciformes (intercaladas entre las anteriores) y algunas endocrinas. La membrana del enterocito correspondiente al lumen intestinal se dispone en forma de microvellosidades (borde en cepillo) (fig. 3). Los enterocitos tienen una vida media de unos 2 días y su renovación está garantizada por la migración de los enteroblastos (precursores de los enterocitos) desde la base de las criptas. 4

FISIOLOGIA DEL INTESTINO Las funciones del intestino delgado son: producción de secreciones digestivas, absorción de nutrientes y propulsión del material no digerido en dirección al intestino grueso. En éste la papilla intestinal es espesada y fermentada, transformándose en heces. ABSORCIÓN Y SECRECIÓN Diariamente ingresan en el intestino delgado unos 9 litros de agua, de los cuales unos 2 litros son de procedencia exógena y el resto procede de secreciones endógenas (salivar, gástrica, biliar, pancreática e intestinal). De todo este volumen de agua se absorben unos 7-8 litros en el intestino delgado, principalmente en el yeyuno. El volumen de agua que alcanza el colon es de 1,3 litros aproximadamente, que son absorbidos en su mayor parte, quedando unos 100- 200 ml que son expulsados con las heces (fig. 4). En el tracto gastrointestinal la secreción de agua ocurre sobre todo en las células de las criptas de las vellosidades, mientras que la absorción es realizada en las células más superficiales. Ambos procesos son el resultado de las - + + permeabilidades selectivas de los iones sodio (Na ), potasio (K ), cloro (Cl ) y - bicarbonato (CO H ) a nivel de la membrana del enterocito, de forma que el agua 3 es transferida según los gradientes osmóticos generados localmente. 5

Ambos procesos de absorción y secreción están influidos por mediadores muy diversos. Entre los mediadores que estimulan la secreción se incluyen las prostaglandinas, el denominado péptido intestinal vasoactivo (VIP) y toxinas bacterianas tales como la toxina colérica. En cambio, inhiben la secreción la aldosterona y las encefalinas (neuropéptidos de estructura similar a los opiáceos, que se encuentran en el sistema nervioso central y también en el estómago y en el intestino delgado). La mayor parte de estos mediadores actúan a través del adenosinmonofosfato cíclico (AMPc), ya sea activando o inhibiendo su producción a partir del adenosintrifosfato (ATP) (fig. 5) MOTILIDAD La actividad motora del intestino delgado es imprescindible para conseguir una correcta función digestiva y absortiva. Los movimientos intestinales pueden considerarse bajo tres patrones diferentes: peristalsis y segmentación, dependientes del músculo circular, y movimientos pendulares, dependientes del músculo longitudinal. La peristalsis provoca sobre todo la progresión del quimo, y la segmentación, su mezclado (fig. 6) 6

Tras la ingesta (período digestivo) se producen contracciones musculares continuas e irregulares, que provocan el mezclado con propulsión distal lenta del quimo. La función de esta actividad posprandial es mezclar el contenido intestinal con las secreciones intestinal y biliopancreática y exponerlo de manera uniforme a la superficie de la mucosa intestinal. Está íntimamente ligada al vaciamiento gástrico y se prolonga un tiempo variable, en torno a 3 h, en función del volumen y de la composición de la ingesta. En el período interdigestivo (ayuno), el intestino delgado muestra una actividad cíclica, cuya función principal es mantener la luz intestinal libre de residuos, limitando así el sobrecrecimiento bacteriano. En el colon, existe una actividad motora cíclica, y también contracciones de gran amplitud y larga duración que ocurren 1-2 veces por día y son las responsables del desplazamiento de grandes cantidades de heces. La llegada de éstas al recto provoca la distensión de éste, con lo que se pone en marcha el mecanismo de la defecación. 7

FLORA BACTERIANA INTESTINAL El intestino delgado del ser humano sólo está exento de gérmenes durante el período fetal.Tras una comida ligera la concentración de microrganismos aumenta unas 100 veces. En la composición de la flora bacteriana del intestino delgado influyen múltiples factores, unos propios del individuo y otros exógenos. Entre los primeros cabe señalar la motilidad intestinal con el consiguiente efecto de autolimpieza y la acción de barrera de la flora normal adherida a la superficie epitelial frente a la colonización por otras bacterias. Entre los factores exógenos de importancia reconocida se incluyen: la edad, la dieta, las enfermedades debilitantes, los cambios de la motilidad (gestación, estrés, consumo de fármacos que enlentecen la motilidad, procesos patológicos que causan estasis) y consumo de agentes antimicrobianos que pueden actuar sobre la flora normal protectora, permitiendo el rápido crecimiento de otras especies patógenas no sensibles, que en otras circunstancias serían intrascendentes. 8

SÍNDROME DIARREICO La diarrea es un signo que revela una alteración fisiopatológica de una o varias funciones del intestino (secreción, digestión, absorción o motilidad) y que en último término indica un trastorno del transporte intestinal de agua y electrolitos. La diarrea se define como el aumento de volumen, fluidez o frecuencia de las deposiciones en relación con el hábito intestinal normal de cada individuo. La diarrea se debe fundamentalmente a un exceso de agua fecal. FISIOPATOLOGÍA Los mecanismos fisiopatológicos que explican la aparición de diarrea son fundamentalmente cuatro: a) la presencia de sustancias no absorbibles en la luz intestinal (diarrea osmótica); b) la inhibición de la absorción activa de iones o la secreción excesiva de iones intestinales (diarrea secretora); c) la exudación de moco, sangre y proteínas procedentes de una mucosa intestinal inflamada (diarrea exudativa) y d) alteraciones de la motilidad intestinal (diarrea motora). Diarrea osmótica Se produce cuando existe un exceso de solutos no absorbidos o no absorbibles que retienen agua en la luz intestinal. En estas circunstancias, la presión osmótica de la luz intestinal es superior a la plasmática, lo que determina una secreción rica en agua con escaso contenido de sodio. Las causas más frecuentes de diarrea osmótica son: a) la ingestión excesiva de hidratos de carbono poco absorbibles (ingesta de fructosa, sorbitol o manitol utilizados como sustitutos del azúcar en alimentos de régimen), b) la ingestión de antiácidos o laxantes ricos en sulfato de magnesio o laxantes que contienen aniones poco absorbibles (sulfato sódico o fosfato sódico), y c) la malabsorción de hidratos de carbono (síndrome de malabsorción, déficit de disacaridasas, malabsorción congénita de fructosa y glucosa-galactosa). Diarrea secretora La diarrea secretora se produce por una inhibición de la absorción o por un estímulo de la secreción intestinal de líquidos y electrolitos. Aunque cada uno de estos mecanismos puede ocasionar diarrea de forma independiente, coinciden ambos en la mayoría de los síndromes diarreicos. Las principales causas de diarrea secretora son: 9

1. Sustancias que actúan desde la luz intestinal, como enterotoxinas bacterianas, laxantes y ácidos grasos o sales biliares mal absorbidos. Estas sustancias estimulan segundos mensajeros intracelulares, como AMPc, GMPc o calcio, los cuales, a su vez, inhiben la absorción de electrolitos o estimulan la secreción de los mismos. 2. Virus, que inhiben la absorción por destrucción de los enterocitos de la cima de las vellosidades, y estimulan la secreción por la proliferación compensadora de los enterocitos de las criptas. 3. Enfermedades intestinales difusas con destrucción importante de células epiteliales que causa una inhibición de la absorción intestinal (p. ej., en la enfermedad inflamatoria crónica intestinal). 4. Resección intestinal. La diarrea que sigue a la resección del íleon terminal o parte del colones multifactorial. Estudios recientes han demostrado que, además de una malabsorción de ácidos biliares, grasas e hidratos de carbono, se puede reducir hasta un 23% la capacidad de absorción intestinal de líquidos y electrólitos. 5. Factores humorales que actúan sobre el enterocito, tales como hormonas circulantes (péptido intestinal vasoactivo, calcitonina) derivadas de tumores. 6. Adenoma velloso gigante (> 4 cm) localizado en la región rectosigmoidea. La elevada secreción del tumor y la escasa superficie de mucosa disponible distalmente para reabsorber líquidos y electrolitos hacen que el volumen de las heces alcance hasta 3.000 mL al día en algunos pacientes. En estos casos se asocian deshidratación, hiponatremia, hipocloremia, hipopotasemia y acidosis metabólica. 7. Enfermedades hereditarias raras, como la clorhidrorrea congénita, que se - caracteriza por una alteración del transporte intestinal de Cl en el íleon y el colon asociada a alcalosis metabólica. Diarrea exudativa Muchas enfermedades inflamatorias de la mucosa cursan con secreción de moco, sangre, proteínas y pus, con lo que aumentan el volumen y la fluidez de las heces. La intensidad de la diarrea en estos casos es variable. En los casos leves se producen deposiciones que contienen escasa cantidad de moco, exudado y sangre. Cuando se afecta una gran superficie de la mucosa intestinal se altera también la absorción de iones, solutos y agua, presentando los pacientes una diarrea de gran volumen. Entre las causas más frecuentes de diarrea exudativa se incluyen la enfermedad inflamatoria crónica intestinal (colitis ulcerosa, enfermedad 10

de Crohn) y las infecciones por microrganismos invasivos (Shigella, Salmonella, Campylobacter, Yersinia, Mycobacterium tuberculosis, Entamoeba histolytica, Clostridium difficile). Diarrea motora Alteraciones de la motilidad intestinal pueden favorecer la aparición de diarrea aun cuando la capacidad absortiva intestinal esté conservada. Cuando una diarrea no cumple criterios de diarrea osmótica, secretora o exudativa, se entiende que está mediada por un trastorno de la motilidad. Dado que no existen procedimientos objetivos para demostrar el origen motor del síndrome diarreico, éste se establece fundamentalmente por exclusión. La diarrea motora se produce fundamentalmente por dos mecanismos: 1. Aumento del peristaltismo intestinal. Cuando éste ocurre en el intestino delgado, determina una reducción del tiempo de contacto entre el contenido intraluminal y el epitelio intestinal, de manera que el colon recibe más líquido del que puede absorber. Cuando el hiperperistaltismo afecta el intestino grueso se denomina vaciamiento prematuro. La diarrea por hiperperistaltismo se observa, sobre todo, en el síndrome del intestino irritable (también denominado colon irritable). 2. Reducción del peristaltismo intestinal. Condiciona la aparición de sobrecrecimiento bacteriano, el cual, a su vez, puede desencadenar diarrea y esteatorrea (diarrea con aumento de grasa en las heces). Este tipo de diarrea se observa en enfermedades como la esclerodermia y la diabetes mellitus. EVALUACIÓN DEL PACIENTE CON DIARREA Desde un punto de vista práctico resulta útil clasificar la diarrea en aguda (duración inferior a 2-3 semanas) o crónica (duración superior a 2-3 semanas o diarrea de carácter recidivante). Las principales causas de diarrea aguda se indican en la tabla 1. La gran mayoría de las diarreas agudas suelen ser de origen infeccioso (gastroenteritis infecciosa) y tener un curso autolimitado, por lo que rara vez es necesaria la realización de exploraciones diagnósticas complejas. 11

Por el contrario, la etiología y el pronóstico de la diarrea crónica son muy variables, por lo que generalmente es necesario el estudio en profundidad del paciente. En toda diarrea debe interrogarse con detenimiento sobre la posible relación del comienzo de la diarrea con la ingesta de alimentos contaminados. La aparición de diarrea aguda que afecta simultáneamente a varios individuos tras una comida sugiere gastroenteritis infecciosa. La realización de viajes recientes a otros países es causa frecuente de enteritis por gérmenes como Salmonella, Shigella, Escherichia coli enteropatógena y parásitos entre otros (diarrea del viajero). Habrá que tener en cuenta que la toma de medicamentos es una causa frecuente de diarrea aguda o crónica y que cada vez son más frecuentes las diarreas por gérmenes oportunistas en pacientes homosexuales con SIDA o sin éste (tabla 1). En muchos síndromes diarreicos la presencia de síntomas asociados ayuda a orientar el diagnóstico. El dolor abdominal de tipo cólico en pacientes de edad avanzada con diarrea sanguinolenta sugiere una enteritis isquémica. Cuando estos síntomas aparecen en individuos jóvenes la etiología más probable es la infección por gérmenes invasores de la mucosa o la enfermedad inflamatoria crónica intestinal. El dolor abdominal es también característico en las diarreas infecciosas agudas producidas por toxinas bacterianas y con frecuencia acompaña a la diarrea del síndrome del intestino irritable. La distensión abdominal, la flatulencia y los borborigmos (ruidos intestinales) a menudo son secundarios a la fermentación colónica de hidratos de carbono mal absorbidos. Aunque estos síntomas son inespecíficos y frecuentes en el síndrome del intestino irritable, su aparición 30-90 min después de la ingesta de alimentos ricos en hidratos de carbono puede alertar al médico sobre un posible déficit de disacaridasas. La aparición de fiebre en el curso de una diarrea sugiere un proceso orgánico. La fiebre puede estar presente desde el comienzo o presentarse de forma tardía. Este signo puede observarse en la enfermedad inflamatoria crónica intestinal, las gastroenteritis infecciosas, el linfoma intestinal o en enfermedades que cursan con síndrome de malabsorción. En cuanto a la exploración física del paciente con diarrea, el clínico debe evaluar en primer lugar el estado de hidratación. El paciente con diarrea voluminosa puede presentar signos de hipovolemia grave (hipotensión arterial, taquicardia, sequedad de piel y mucosas). 12

Los datos obtenidos mediante la historia clínica y la exploración física pueden ser suficientes para orientar el diagnóstico de la causa de la diarrea sin necesidad de otras pruebas diagnósticas complementarias. Este es el caso de la mayoría de las diarreas agudas de origen infeccioso, principalmente las producidas por agentes víricos y por enterotoxinas. El carácter banal y autolimitado de la diarrea hace que estos procesos queden generalmente sin etiquetar. Sólo en una minoría de los casos el coprocultivo resulta diagnóstico y, cuando éste llega al clínico, los pacientes suelen estar ya asintomáticos. Las diarreas de origen farmacológico suelen diagnosticarse también sin necesidad de exploraciones complementarias, resolviéndose el cuadro con la retirada del fármaco responsable. La sospecha de una diarrea por déficit de lactasa puede confirmarse tras la retirada de la leche y sus derivados de la dieta. En todos aquellos casos en los que la diarrea no sea autolimitada o no existan datos clínicos suficientes para orientar el diagnóstico, deben realizarse pruebas complementarias de una forma escalonada. En una primera aproximación diagnóstica hay que realizar un examen cualitativo de las heces, un análisis de sangre y una rectosigmoidoscopia. 13

GASTROENTERITIS INFECCIOSA Entre las enfermedades causantes de diarrea, nos interesa conocer, sobre todo, las gastroenteritis infecciosas. La gastroenteritis infecciosa es una inflamación y/o disfunción del intestino producida por un germen o sus toxinas. Se caracteriza por un síndrome diarreico (disminución de la consistencia de las heces, en general con un aumento del número de deposiciones), acompañado o no de vómitos y dolor abdominal. EPIDEMIOLOGÍA La gastroenteritis infecciosa constituye una de las causas principales de morbilidad mundial. Es más frecuente y grave en el niño que en el adulto. En los países en vías de desarrollo, en donde la malnutrición y las enfermedades debilitantes son frecuentes, la gastroenteritis es la principal causa de mortalidad infantil. A nivel mundial se estima que en la actualidad se producen aproximadamente mil millones de episodios por año, que causan 3,3 millones de muertes. En los países desarrollados se calcula que los episodios de gastroenteritis infecciosa acontecen por término medio una vez cada 1-2 años. Si nos circunscribimos a los niños menores de 5 años, la frecuencia es de 1-2 episodios por cada niño al año. En los países en vías de desarrollo, la frecuencia es de 5-18 episodios al año en este segmento de la población. Por otra parte, los episodios prolongados y recidivantes de diarrea favorecen la malnutrición y en consecuencia disminuyen la capacidad de resistencia a otros agentes infecciosos, lo que comporta indirectamente una mayor mortalidad. En los países desarrollados, las mejores condiciones higiénico-sanitarias, en particular las relacionadas con la transmisión por agua y alimentos, resultan lógicamente en una menor incidencia. La enfermedad diarreica sigue presentándose en los países desarrollados, donde se manifiesta frecuentemente en forma de brotes relacionados con la contaminación fecal del suministro de agua, de la leche y de otros productos lácteos, de aves de corral y de la carne de vacuno. El riesgo de contraer una gastroenteritis infecciosa varía dependiendo de la edad, condiciones de vida, hábitos culturales y personales y grupos de riesgo. A pesar de que los niños con lactancia materna están relativamente protegidos del agua y alimentos contaminados, durante el destete serán especialmente susceptibles a infecciones gastrointestinales. Así, la mortalidad máxima de la diarrea infecciosa ocurre en niños menores de 5 años. 14

Entre un 20 y un 50% de los individuos que viajan de zonas templadas a regiones tropicales de Asia, Centro y Sudamérica y África experimentarán un cuadro caracterizado por dolor abdominal, anorexia y diarrea, conocido como diarrea del viajero. El tiempo de incubación varía entre los 3 días y 2 semanas después de la llegada a la zona, aunque en general acontece en los primeros 3 a 5 días. El cuadro se debe en principio a la ingestión de agua o comida contaminadas y tiende a autolimitarse en 1 a 5 días. Las infecciones gastrointestinales son especialmente frecuentes en los hospitales y centros de día, en general diseminados por contacto fecal-oral. Pueden ser causa de diarrea aguda un gran número de bacterias y virus, y también protozoos. Estos agentes son transmitidos por vía fecal-oral; los virus pueden ser también transmitidos por aerosolización. Los patógenos bacterianos se desarrollan en forma más profusa en los climas cálidos y generalmente causan la mayor parte de los episodios durante la temporada veraniega, en tanto que los virus generalmente provocan la mayor parte de los episodios durante las épocas más frías del año. ETIOLOGÍA En los últimos años se ha experimentado un gran avance en la identificación de los agentes productores de gastroenteritis. Estos varían considerablemente según el área geográfica y la población afecta (niños o adultos). En España destacan por su frecuencia los agentes bacterianos Salmonella, Campylobacter y Shigella en los adultos. Los virus son responsables de la mayoría de las gastroenteritis agudas en la infancia. MECANISMOS DE DEFENSA DEL HUÉSPED Para que se produzca una gastroenteritis es necesario que el germen o la toxina llegue al intestino, transportado por el agua o alimentos. Los siguientes mecanismos de defensa se oponen a la colonización y/o infección: a) acidez gástrica; b) flora bacteriana entérica; c) peristaltismo; d) inmunidad específica, y e) leucocitos y sustancias bacteriostáticas. A. La acidez gástrica (pH inferior a 4) neutraliza el 99% de los microrganismos ingeridos. Los pacientes con hipoclorhidria o aclorhidria por ingesta de alcalinos, gastrectomía u otra causa, tienen una gran predisposición a padecer gastroenteritis infecciosa. B. El 99% de la flora intestinal saprofita, situada predominantemente en el último tramo del intestino delgado y en el colon, está constituida por microrganismos 15

anaerobios (Bacteroides, Clostridium, Peptostreptococcus, Peptococcus y muchos otros). Esta flora constituye un mecanismo de defensa eficaz contra la colonización de bacterias enteropatógenas. Cuando se reduce, por ejemplo, tras la ingesta de antibióticos por vía oral, los gérmenes patógenos pueden producir infección con inóculos pequeños. C. El peristaltismo es un importante mecanismo de defensa porque elimina los gérmenes patógenos con mayor rapidez e impide su adherencia a la mucosa intestinal. Se ha demostrado que la inhibición de la motilidad intestinal con opiáceos, en el curso de una gastroenteritis por Salmonella, aumenta la incidencia de bacteriemia por dicho germen. Asimismo, se han descrito casos de megacolon tóxico tras la administración de opiáceos. Por este motivo, está contraindicado el empleo de fármacos antiperistálticos en la gastroenteritis por gérmenes invasivos. Los pacientes con diabetes mellitus que presentan neuropatía del intestino delgado con reducción de la motilidad intestinal constituyen un grupo de riesgo de padecer gastroenteritis. D. En la lámina propia del intestino delgado y grueso existen células linfoides que se disponen en nódulos linfoides. Estas células sintetizan y secretan inmunoglobulinas ( anticuerpos), en respuesta a antígenos bacterianos presentes en la luz intestinal. Dichas inmunoglobulinas se fijan a la superficie bacteriana y bloquean las adhesinas, de manera que el germen enteropatógeno no puede adherirse a la mucosa. A su vez, pueden neutralizar toxinas y otros agentes infecciosos, como virus. Es sabido que la alteración de la inmunidad celular se relaciona con un aumento de las infecciones intestinales, por lo que los pacientes con trasplante de órganos o afectos de SIDA presentan una elevada incidencia de enteritis. E. Diversos componentes del moco y de las secreciones intestinales, como la lisozima y la lactoferrina, y quizá los leucocitos que exudan en la superficie de las mucosas, contribuyen a reducir la población bacteriana del colon. Los lactantes están protegidos porque la leche materna contiene lactoferrina no saturada que, al unirse al hierro, produce un efecto bacteriostático. PATOGENIA Los gérmenes que ocasionan gastroenteritis pueden actuar de varias formas: a) mediantela síntesis de toxinas, b) por invasión directa de la mucosa intestinal, y c) interfiriendo con su presencia la absorción intestinal. 16

Las toxinas pueden estar preformadas en los alimentos o bien ser liberadas por el agente causal en la luz intestinal. Entre las primeras se incluyen las producidas por Staphylococcus aureus y el Clostridium botulinum. Entre las liberadas en la luz intestinal se incluye el colerágeno (toxina del cólera), que promueve la secreción de líquidos mediante la estimulación de la adenilciclasa (enzima localizada en la membrana basal y lateral del enterocito), que transforma el ATP en AMP cíclico. El aumento de AMP cíclico inhibe la entrada de iones sodio y cloro en las células ciliadas y estimula activamente la secreción de iones cloro y bicarbonato por parte de las células de las criptas intestinales. En consecuencia, por efecto osmótico, el agua difunde a la luz intestinal. Algunas cepas de E. coli poseen enterotoxinas lábiles, que actúan igual que las toxinas del V. cholerae,. Los gérmenes que actúan por invasión de la mucosa (Shigella, Salmonella, Campylobacter, etc) destruyen el borde en cepillo y las células adyacentes, originando inflamación local y ulceración en el intestino delgado y/o grueso. Por otro lado, pueden inducir la síntesis local de prostaglandinas, que estimulan la vía adenilciclasa-AMP cíclico, con la consiguiente alteración de la permeabilidad de la mucosa. Como consecuencia de la invasión tisular, en ocasiones puede aparecer bacteriemia. El mecanismo lesional de los virus gastroentéricos es básicamente invasivo. Los virus destruyen los enterocitos de la cima de las vellosidades, aquéllos encargados de la absorción. Esta destrucción acelera la migración de los enterocitos de las criptas, que conservan su función secretora. Todo ello se traduce en un aumento de líquidos y electrolitos en la luz intestinal. Algunos gérmenes, como G. lamblia, Cryptosporidium y E. Coli enteropatógena enteroadherente, actúan por adherencia y pueden interferir en la absorción, bien por multiplicación en la luz intestinal, bien por la secreción de moco que se dispone a lo largo de la mucosa. CUADRO CLÍNICO La gastroenteritis causada por toxinas, sobre todo si éstas se hallan preformadas en los alimentos, cursa con un período de incubación corto, en general de pocas horas. Las heces son acuosas, sin productos patológicos (sangre, moco o pus) y el dolor abdominal es poco importante. 17

No suele haber fiebre. En general se autolimita en menos de 2 días. Cuando las heces son muy cuantiosas, puede producirse deshidratación, que clínicamente se manifiesta con hipotensión, taquicardia, oliguria y sequedad de piel y mucosas. En la tabla 2 se describen los principales signos indicativos de deshidratación. Cuando la infección es causada por agentes que invaden la mucosa intestinal, el período de incubación y la duración de la enfermedad suelen ser superiores a los de las gastroenteritis originadas por toxinas. Es frecuente la fiebre, en ocasiones elevada y acompañada de escalofríos. El dolor abdominal presenta características cólicas. Las heces suelen ser menos voluminosas y pueden tener sangre macroscópica o microscópica, polimorfonucleares y/o moco. El cuadro clínico más característico es el de la disentería aguda (evacuaciones numerosas de tipo mucosanguinolento acompañadas de dolores y con deshidratación que causa pérdidas acusadas de peso). La clínica que suelen producir las infecciones por virus es la de una gastroenteritis aguda con vómitos y diarrea, junto a fiebre moderada. Las heces líquidas no presentan generalmente sangre, leucocitos ni moco. 18

DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO El examen macroscópico de las heces puede revelar parásitos. La tinción de Gram de las heces puede orientar sobre la composición de la flora fecal, siendo de utilidad en el diagnóstico de enteritis por Campylobacter y por Staphylococcus. En pacientes con gastroenteritis que se autolimita en pocas horas y cuya clínica es leve no es necesario realizar cultivos, dado que no se requiere tratamiento antibiótico. Por el contrario, se aconseja remitir una muestra de heces para cultivo en el caso de pacientes con algúnsíntoma sugestivo de que el agente causal es invasivo (fiebre, tenesmo rectal, dolor abdominal persistente, sangre macroscópica o microscópica, presencia de polimorfonucleares en heces o duración superior a 48 h) y en las siguientes situaciones: viaje reciente, posible toxiinfección alimentaria, brote de gastroenteritis en otros comensales, deshidratación o pérdida de peso, ingestaprevia de antibióticos, homosexualidad y SIDA. Otras técnicas que se utilizan a veces para el diagnóstico etiológico son pruebas serológicas para identificación de E. coli y técnicas enzimáticas para determinación de toxinas. En algunos casos pueden utilizarse otras técnicas exploratorias, como biopsia rectal o duodenal en busca de parásitos, colonoscopia para visualizar seudomembranas si se sospecha colitis inducida por antibióticos, etc. PARTICULARIDADES EN LOS NIÑOS El concepto de «diarrea» resulta difícil de definir en Pediatría, dado que existen lactantes con varias deposiciones al día, incluso líquidas, que presentan un desarrollo por lo demás completamente normal. En estos casos, la anormalidad viene expresada por un cambio en el ritmo intestinal que el niño tenía con anterioridad. Dadas las peculiaridades fisiológicas del niño, debe recordarse que el síntoma diarrea es inespecífico en la infancia, sobre todo en los más pequeños, de forma que su presencia puede ser originada por otra patología no digestiva (sepsis, otitis media aguda, etc). Las causas infecciosas de la gastroenteritis aguda infantil guardan estrecha relación con diversos factores epidemiológicos como son: la zona geográfica, la estación del año donde se produce la diarrea y la situación socioeconómica familiar, factores que por sí solos determinan en buena medida la prevalencia de uno u otro germen. 19

En Asistencia Primaria y en nuestro país, destaca como más prevalente el rotavirus (máxima incidencia en menores de 2 años y en invierno), seguido de la Salmonella y Campylobacter (en aumento en los últimos años, sobre todo en otoño y verano). Entre los parásitos, se encuentra la Giardia lamblia (asociada sobre todo a guarderías). El recién nacido y lactante presenta unas características que le hacen especialmente sensible a la diarrea aguda. La particularidad más importante se debe a su elevada proporción de agua, debido a una relación superficie corporal/peso mayor que en el adulto, lo que determina un mayor o menor grado de deshidratación. PARTICULARIDADES EN LOS ANCIANOS Los ancianos, al igual que los niños pequeños, tienen una susceptibilidad especial a las complicaciones de la diarrea aguda. También es mayor en los ancianos la incidencia de la gastroenteritis aguda, debido a la disminución de la inmunidad en estas edades. y también por una disminución de la secreción gástrica. Este es un fenómeno fisiológico asociado a la edad y, que puede verse favorecido por el tratamiento con fármacos neutralizantes de la secreción ácida gástrica. Las causas más frecuentes de diarrea en los ancianos son la gastroenteritis aguda infecciosa y los tratamientos farmacológicos. En cuanto a las enfermedades de base, la arteriosclerosis en particular puede contribuir a la disminución del riego sanguíneo de los tejidos en los casos de deshidratación. La polipatología, la desnutrición, la politerapia y las estancias prolongadas en hospitales o en residencias, contribuyen a la mayor incidencia y gravedad de la diarrea aguda en los ancianos. En las residencias son relativamente frecuentes los brotes epidémicos por gastroenteritis virales. Los ancianos están especialmente expuestos a la diarrea aguda causada por los tratamientos antibióticos que favorecen las sobreinfecciones. En el tratamiento de la diarrea aguda en el anciano debe vigilarse especialmente el riesgo de deshidratación, efectuar un seguimiento adecuado del estado nutricional, y evitar en lo posible el uso de fármacos inhibidores de la motilidad intestinal por el especial riesgo que comportan en estas edades. 20

TRATAMIENTO DE LA DIARREA AGUDA REPOSICIÓN DE LÍQUIDOS Y ELECTROLITOS Las consecuencias más graves de la diarrea aguda son el resultado de la pérdida de líquido. Los microorganismos elaboradores de toxinas como V. cholerae y ciertas cepas de E. coli (enterotoxigénica) se asocian con formas extremas de deshidratación debidas a la secreción de gran cantidad de líquido en el intestino delgado, sobrepasando la capacidad de reabsorción del intestino distal, por lo que el principal objetivo del tratamiento es la reposición de líquido y electrolitos. A mediados del siglo XIX, se observó que las pérdidas hidroelectrolíticas debían ser restauradas para asegurar una rehidratación efectiva; posteriormente la terapia aceptada en niños con diarrea aguda fue la administración de líquidos por vía intravenosa. A mediados de los años 60 el tratamiento de las diarreas avanzó al descubrir el proceso molecular del cotransporte. Por este proceso, la glucosa aumenta la absorción de agua y sodio (Na+) desde la luz intestinal. Este mecanismo permanece intacto en estados diarreicos y es la base fisiológica de las soluciones para rehidratación oral (SRO). La vía intravenosa se reserva para los pacientes gravemente deshidratados y aquéllos en los que el vómito proscribe la administración oral. En 1975, la Organización Mundial de la Salud (OMS) y el Fondo Internacional de Emergencia de las Naciones Unidas para la Infancia (UNICEF) acordaron - + + promover una única solución que contenía: Na : 90 mEq/l, K : 20 mEq/l, Cl : 80 mEq/l, bicarbonato: 30 mEq/l y glucosa: 110 mEq/l (2%), que proporciona una osmolaridad de 330 mM/l. A pesar del incuestionable éxito de esta solución para reducir la morbi-mortalidad de las diarreas agudas, sigue habiendo numerosas + controversias sobre la concentración de Na , osmolaridad y aporte hidrocarbonado. + Si bien las SRO que contienen 90 mEq/l de Na son seguras y eficaces para el tratamiento de la deshidratación por diarrea aguda, un exceso en su consumo, puede dar lugar a una hipernatremia, por lo que se aconseja ofrecer agua entre tomas. En los niños, la diarrea aguda producida por rotavirus induce unas pérdidas fecales + de Na de 40 mEq/l; los patógenos invasivos (Campylobacter, Salmonella, + Shigella) se asocian a mayores pérdidas de Na : 50-60 mEq/l. Considerando la relativa importancia de cada enteropatógeno y teniendo en cuenta el número de + niños con etiología desconocida, la pérdida de Na en niños europeos con diarrea aguda se ha estimado entre 40-50 mEq/l. Esto ha motivado que, en nuestro medio, + la OMS haya propuesto una concentración de 60 mEq/l de Na . 21

+ - + Las SRO contienen además K , Cl y bases. El K se necesita porque se pierde - en cantidades importantes en las heces diarreicas. La presencia de Cl en las + SRO es necesaria para el óptimo cotransporte Na /glucosa. El bicarbonato, + incluido para corregir la acidosis y aumentar la absorción de Na y agua, puede ser reemplazado por citrato para obtener mayor estabilidad en las soluciones. Actualmente se están ensayando SRO cuya fuente de hidratos de carbono no sea la glucosa, sino cereales como el arroz, que disminuyen la osmolaridad de la solución y aumentan su valor energético. Los resultados han sido esperanzadores en cuanto a la evolución clínica. La corrección de la deshidratación se logra administrando de 50-100 ml/kg de SRO, y añadiendo luego las pérdidas fecales (10 ml/kg por cada deposición). La cantidad inicial debe ser administrada durante 4-6 horas, y debe repetirse la misma pauta en el caso de que persistan signos de deshidratación. Una vez lograda la rehidratación, se reinicia la alimentación. Los niños no deshidratados con diarrea aguda pueden ser tratados adecuadamente ofreciendo 10 ml/kg de peso de SRO después de cada deposición. Si la diarrea aguda es leve, la SRO puede no ser necesaria y se debe continuar con una alimentación normal aumentando la ingesta de líquidos. El mantenimiento del ayuno prolongado en niños con diarrea aguda, en la creencia de que disminuirá la duración y gravedad del cuadro, es un error. La introducción temprana de alimentos mejora el estado nutricional y, además, ha demostrado que reduce tanto el volumen como la duración de la diarrea. Por tanto, el niño previamente sano debe tomar su alimentación habitual en cuanto la tolere. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Vamos a describir los fármacos utilizados para el tratamiento de la diarrea aguda, pero ante todo cabe tener en cuenta que los fármacos hasta ahora utilizados en España no se consideran, por lo general, indicados en los niños, excepción hecha de los antibióticos en algunos casos (Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud, 1998). La introducción del racecadotrilo, del que recientemente ha sido aprobada en España una forma farmacéutica específica para ellos, puede cambiar este panorama. Tratamiento antibiótico Probablemente menos del 10% de los casos de diarrea aguda se benefician del tratamiento con antimicrobianos. Entre los tipos de diarrea que deben tratarse con antibióticos se encuentran la shigelosis, el cólera, la fiebre tifoidea, la diarrea del 22

viajero sintomática, la diarrea por E. coli en los lactantes y la diarrea por Clostridium difficile. La enteritis por otros microorganismos frecuentes como Salmonella y Campylobacter no suelen beneficiarse de tratamiento antibiótico, aunque existe controversia en diferentes estudios. Sin embargo, hemos de considerar algunas situaciones en las que estaría indicado su tratamiento. Cuando la enteritis por Salmonella cursa con bacteriemia y/o metástasis sépticas deberá prescribirse tratamiento antibiótico, e instaurarse empíricamente cuando se sospeche salmonelosis en pacientes con riesgo de presentar complicaciones infecciosas: niños de corta edad, ancianos, neoplásicos, inmunodeprimidos, pacientes con anemia falciforme, afecciones vasculares y portadores de prótesis y cuerpos extraños. En estos casos se recomendará tratamiento con una cefalosporina de 3.ª generación, una fluorquinolona o bien cotrimoxazol. En caso de cuadros disentéricos por Campylobacter se recomienda administrar un macrólido (eritromicina, claritromicina o azitromicina) de forma precoz . En la administración de antibióticos a los niños, hay que tener en cuenta que, en nuestro medio, la mayoría de los casos de diarrea son producidos en ellos por virus u otras causas no infecciosas. Sin embargo, hay situaciones en que la posibilidad de infección bacteriana puede hacer necesaria su utilización, como niños con malnutrición, inmunodeficiencia o enfermedad grave de base, lactantes pequeños, sospecha de sepsis y pacientes con diarrea bacteriana prolongada. Inhibidores de la motilidad intestinal Los más utilizados son los opiáceos. La loperamida es el más eficaz y el que tiene menos efectos secundarios, por lo que se considera el opiáceo de elección. La inhibición de la motilidad intestinal producida por estos fármacos es un efecto deseable para disminuir la diarrea, pero, por otra parte, puede comportar efectos adversos tales como estreñimiento y distensión abdominal. Los anticolinérgicos, tales como la belladona a dosis bajas, son eficaces para aliviar el dolor cólico abdominal asociado, pero son eficaces, sobre todo, en pacientes con diarrea funcional. Microorganismos antidiarreicos La finalidad de su utilización es promover el desarrollo de la flora microbiana normal en lugar de la patógena. Los más utilizados son los lactobacillus, sobre todo la cepa L-GG. Esta ha sido ensayada en un estudio multicéntrico reciente, asociada a la solución para rehidratación oral. Los autores del estudio concluyeron que acorta la duración de la diarrea. 23

Adsorbentes intestinales Incluyen sustancias tales como el carbón adsorbente y la gelatina. Actúan inactivando toxinas y microorganismos en el tracto digestivo, mediante un proceso de adsorción de los mismos. Subsalicilato de bismuto Este fármaco se ha utilizado con éxito especialmente en pacientes con diarrea del viajero y en la diarrea crónica inespecífica. Es posible que actúe el salicilato como antiinflamatorio y el bismuto como ligeramente bactericida. Deben vigilarse sus posibles efectos secundarios: reacciones alérgicas y hemorragias gastrointestinales del subsalicilato y neurotoxicidad del bismuto. Racecadotrilo Es un fármaco de introducción relativamente reciente. Ejerce un efecto antidiarreico por una acción reductora de la hipersecreción de agua y electrolitos a nivel intestinal. No tiene efectos sobre la motilidad intestinal, por lo que no da lugar a las reacciones adversas antes mencionadas propias de los derivados opiáceos. 24

PRODUCTO HIDRASEC: RACECADOTRILO MECANISMO DE ACCIÓN Primer Inhibidor de la encefalinasa intestinal Inhibidor de la hipersecreción intestinal Los transportes de agua y electrolitos en la mucosa intestinal se regulan por cierto número de mensajeros locales (neuropéptidos, aminas, eicosanoides). La mayoría de ellos actúan mediante la intermediación de AMP 3´5´ cíclico (AMPc), activando o inhibiendo su producción a partir de ATP. El aumento de AMPc está inducido por agentes endógenos, como el péptido intestinal vasoactivo (VIP), la prostaglandina E2 (PGE2), o exógenos, como la toxina colérica; lo que conduce a la hipersecreción neta de agua y electrolitos, causa principal de las diarreas agudas. Por el contrario, las encefalinas, neuropéptidos de la pared intestinal, al oponerse a la producción de AMPc, ejercen una acción antisecretora fisiológica. Esta acción antisecretoria es, habitualmente, fugaz porque estos neuropéptidos se hidrolizan rápidamente a fragmentos inactivos mediante la encefalinasa. Por el contrario, HIDRASEC inhibe a la encefalinasa, aumentando así la encefalina libre, por tanto la acción antisecretora fisiológica de las encefalinas endógenas se ejerce de forma plena y duradera. 25

La acción terapéutica de HIDRASEC se basa en la inhibición de la encefalinasa, enzima presente a nivel de los enterocitos (células de la mucosa intestinal) responsable de la degradación de las encefalinas. Las encefalinas son unas sustancias producidas por el organismo y pertenecientes al grupo de los opiáceos endógenos, las encefalinas son agonistas de los receptores delta-opiáceos; tienen un efecto antisecretor, así que HIDRASEC al inhibir la encefalinasa, prolonga su actividad, con lo que se consigue frenar la hipersecreción intestinal. 26

FARMACOCINÉTICA Por vía oral el racecadotrilo se absorbe rápidamente. El racecadotrilo es una prodroga que se hidroliza total y rápidamente a un metabolito activo BP 0.35 (también llamado HIDRASEC), que a su vez deriva en otros compuestos sulfurados no activos. La actividad sobre la encefalinasa plasmática aparece ya a los 30 minutos. La cinética de la inhibición de la encefalinasa, tras administración de una dosis única de HIDRASEC, se muestra en la siguiente gráfica, en la que se puede observar que la actividad máxima inhibitoria se alcanza, para una dosis de 100 mg, a los 60 minutos, lo que explica la rapidez con que actúa este producto. Puede observarse que la actividad encefalinasa se recupera notablemente a las 4 horas de la administración de la primera dosis, siendo la duración de la actividad sobre la encefalinasa plasmática aproximadamente 8 horas, lo que justifica el régimen posológico: 3 tomas al día. Las concentraciones de metabolito activo encontrado después de la administración de una dosis media de este fármaco (1,4 mg/Kg) a niños menores de 1 año permiten inferir que el producto no se acumula tras la administración repetida cada 8 horas durante una semana. El 90% del metabolito activo se une a proteinas plasmáticas, sobre todo albúmina. La semivida biológica del metabolito activo es de 3 horas. El metabolito activo se transforma completamente en metabolitos inactivos, los cuales se eliminan por vía renal, fecal y pulmonar. Al aumentar la dosis, no se observan incrementos del área bajo la curva de inhibición de la encefalinasa en relación al tiempo, por lo que la dosis óptima se establece en 100 mg/toma, para adultos. La dosis pediátrica se establece en base 27

a 1,5 mg/Kg de peso/toma, 3 tomas al día. Los datos farmacocinéticos en dosis múltiples son similares a los obtenidos para dosis únicas, sin registrarse acumulación del producto. Efecto de la comida o de los antiácidos sobre la acción de HIDRASEC La administración conjunta de antiácidos no altera en absoluto la acción de HIDRASEC sobre la encefalinasa, la comida retrasa el pico de efecto máximo, aunque sin disminuir el efecto total, es decir, el área bajo la curva. Efecto de la edad sobre la acción de HIDRASEC El efecto de HIDRASEC en las personas de edad avanzada es equivalente al efecto sobre las personas jóvenes. Las variaciones no son significativas. 28

Efecto sobre SNC Otro aspecto importante relacionado con la farmacocinética de HIDRASEC se basa en que su principio activo no atraviesa la barrera hematoencefálica. FARMACODINAMIA HIDRASEC ha demostrado eficacia en el restablecimiento de los flujos netos de absorción de agua y electrolitos propios del intestino después de una fuerte hipersecreción inducida por la toxina colérica. 29

Así, mientras que la toxina colérica llega a producir un flujo secretor de agua de más de 130 ml/cm h, HIDRASEC (administrado previamente a la toxina colérica) restablece el flujo de absorción, que en valor neto llega a ser (en los ensayos clínicos) de casi 30 ml/cm.h. Fijémonos, que HIDRASEC no sólo anula el efecto enterotóxico de la toxina colérica, sino que incluso invierte el flujo, recuperando la absorción neta. (Resultado de restar el flujo secretor de la absorción). Esta inversión de los flujos hídricos se acompaña también de la reversión de los - + + efectos secretores sobre los iones de Sodio (Na ), Potasio (K ) y Cloro (Cl ), lo que en la práctica reduce la posibilidad de una deshidratación asociada a la diarrea hasta unos valores mínimos, a la vez que el efecto antidiarreico se consigue mediante un mecanismo absolutamente fisiológico. En pacientes afectados de diarrea, HIDRASEC reduce significativamente el número de deposiciones (Más de un 50% respecto a placebo), pero sobre todo ha demostrado eficacia en la reducción del peso de las heces, lo que es más importante para el bienestar del paciente y la reducción de riesgos asociados a la patología. Efectos sobre Motilidad Intestinal HIDRASEC ejerce su efecto antidiarreico por una acción exclusivamente antisecretora, sin ralentizar en absoluto el tiempo de tránsito intestinal, ello comporta que no exista riesgo sobre infección bacteriana y que no favorezca el estreñimiento secundario, tal como ocurre con los antidiarreicos opiáceos (inhibidores de la motilidad). Al no alterar la motilidad gastrointestinal, HIDRASEC no altera tampoco en vaciado gástrico, lo que se ha demostrado para diferentes tipos de comidas. Ello es especialmente importante en pacientes con dispepsia. 30

Síntomas asociados HIDRASEC ha demostrado un efecto beneficioso en relación a los síntomas relacionados con la diarrea y que no pueden olvidarse, ya que en muchos casos suponen síntomas molestos o dolorosos para el paciente. La reducción de la duración del proceso diarreico, sea cual sea el medio de medirla (curvas de supervivencia, duración media) así como el absentismo laboral asociado son algunos de estos caracteres relacionados. En general, HIDRASEC ha demostrado la reducción de todos los signos desfavorables asociados (meteorismo, dolores abdominales, vómitos, anorexia, etc,). 31

INDICACIONES HIDRASEC 100 mg Cápsulas está indicado para el tratamiento sintomático de la diarrea aguda del adulto. HIDRASEC Lactantes 10 mg y HIDRASEC Niños 30 mg está indicado para el tratamiento sintomático complementario de las diarreas agudas en lactantes, mayores de 3 meses, y niños cuando la rehidratación oral y las medidas de soporte habituales sean insuficientes para controlar el cuadro clínico. Ventajas terapéuticas respecto a productos similares Los opiáceos naturales y sintéticos, tales como la morfina, la codeína y la loperamida, son fármacos antidiarreicos efectivos, pero actúan principalmente sobre la motilidad del tubo digestivo, enlenteciendo el tránsito intestinal. Este efecto sobre la motilidad es ejercido a través de una acción agonista de estos fármacos a nivel de los receptores mu. Ello conlleva algunos inconvenientes, tales como tendencia a causar estreñimiento, algunas veces precedido de hinchazón abdominal. Por otra parte, dichos opiáceos tienen efectos sobre el sistema nervioso central. Estos se manifiestan sobre todo con la morfina y la codeína, pero incluso con la loperamida, cuyos efectos sobre el sistema nervioso central son relativamente débiles, pero lo suficientemente importantes para que esté contraindicada en lactantes y niños pequeños por la posibilidad de que cause depresión respiratoria. En un estudio comparativo con placebo, llevado a cabo en niños, la necesidad de rehidratación oral fue significativamente menor en los tratados con racecadotrilo (SalazarLindo et al). En otro estudio, también comparativo con placebo y llevado a + + cabo en la población infantil, se evaluó el cociente Na /K en orina, encontrándose que éste fue menor de 1 en un número significativamente mayor de pacientes que recibieron placebo, en comparación con los que recibieron racecadotrilo. Ello es indicativo de una mejor hidratación en los pacientes tratados con este fármaco (Cézard et al). Por otra parte, racecadotrilo no tiene efectos sobre la motilidad intestinal, por lo que no presenta los inconvenientes antes citados de los antidiarreicos opiáceos. Ello ha podido ser constatado en un estudio llevado a cabo en niños en el que se comparó el racecadotrilo con la loperamida. En este estudio, ambos fármacos fueron igualmente efectivos sobre la diarrea, pero las reacciones adversas fueron menores con racecadotrilo (Turck et al, 1999). Por último, cabe destacar que racecadotrilo ejerce una actividad exclusivamente periférica, sin efectos sobre el sistema nervioso central. SEGURIDAD Y CONTRAINDICACIONES 32

Seguridad y tolerancia Numerosos estudios en toxicología han sido llevados acabo con este producto, poniendo de manifiesto un excelente perfil de seguridad. En cualquier caso, HIDRASEC ha sido ya utilizado con éxito en más de 7.000.000 de tratamientos en Francia, por lo que su seguridad está ampliamente demostrada. Se evaluó la tolerancia clínica en más de 1.350 sujetos, voluntarios sanos y pacientes afectos de diarrea o de trastornos funcionales intestinales. Los estudios revelaron que HIDRASEC fue muy bien tolerado, incluso durante el tratamiento de duración muy superior a la habitual para la diarrea aguda. En efecto, 495 pacientes se trataron durante al menos 15 días, 430 durante al menos un mes, 194 durante al menos dos meses y 100 durante tres meses. HIDRASEC no interfiere con el citocromo p450 por el que se metabolizan una gran parte de los medicamentos, por lo que su perfil de interacciones es favorable. En ensayos clínicos se observó, como ya vimos, que la administración previa de antiácidos no altera la absorción de HIDRASEC, al igual que la comida. Durante los ensayos clínicos, 78 pacientes de más de 65 años se trataron con HIDRASEC. La frecuencia y naturaleza de los efectos indeseables observados fueron similares a los que se observaron en los sujetos más jóvenes. No se justifican ajustes posológicos en los pacientes de edad avanzada. Los acontecimientos adversos de HIDRASEC han sido comparables, en su frecuencia y naturaleza, a los observados con placebo. Los más frecuentes se relacionaron con el tracto digestivo y se correspondían con mayor frecuencia con la patología subyacente de los pacientes, por ejemplo, las náuseas en la diarrea. Los acontecimientos extradigestivos más frecuentes no difirieron, en su naturaleza y frecuencia, en los dos grupos. Además, en los ensayos de fase I, se observó la buena tolerancia de dosis de 30 mg/kg, es decir, veinte veces la dosis terapéutica. Los parámetros biológicos no se modificaron en los sujetos que recibieron HIDRASEC. La observación de efectos en el tratamiento prolongado de HIDRASEC, se realizó sobre 548 sujetos repartidos de la siguiente manera: 372 recibieron HIDRASEC durante al menos un mes, 114 durante al menos dos meses y 38 durante tres meses. No se observó anomalía individual significativa alguna, ni tendencia a la variación de los parámetros biológicos, tras la administración de HIDRASEC, incluso cuando la duración fue muy superior a siete días. Seguridad de empleo 33

Teniendo en cuenta la presencia de encefalinasa y de encefalinas fuera del tubo digestivo, se investigó un posible efecto de HIDRASEC sobre cierto número de sistemas o aparatos. No se observó efecto alguno. La tolerancia al racecadotrilo se evaluó mediante la investigación de : • Cualquier modificación de su efecto sobre la encefalinasa plasmática tras dosis repetidas. • Cualquier efecto no especifico sobre las peptidasas, aparte de la encefalinasa plasmática: a. Actividad de la renina plasmática (ARP) y del enzima convertidor de la angiotensina (ECA). b. Sobre la secreción hormonal: factor natriurético atrial (FNA), cortisol plasmático, prolactina (PRL), hormona tirotrópica (HTS), hormona del crecimiento (HC), hormona luteotrópica (HL). c. Sobre los neuropétidos broncoconstrictores. • Cualquier efecto sobre el SNC. 1. Efectos sobre la encefalinasa y otras peptidasas (ECA, ARP) En un estudio aleatorizado, del racecadotrilo frente a placebo se llevo a cabo en 4 grupos paralelos de voluntarios sanos (n=16). Cada grupo recibió placebo, 30, 100 ó 300 mg de racecadotrilo, 3 veces al día durante 7 dias. No hubo modificación significativa de la inhibición de la encefalinasa plasmática en el día 7 en comparación con el día 1. Las actividades de la ECA y la renina plasmática no se vieron modificadas de forma significativa. Dr. Duchier. 2. Efectos sobre distintas hormonas • Efecto de una dosis única y de dosis multiples de racecadotrilo sobre el factor natriurético atrial (FNA), la diuresis y los efectos electrolitos urinarios. El racecadotrilo determinó un aumento moderado, dentro de los límites fisiológicos del FNA y de la eliminación de sodio sin afectar a la del potasio. La dosis múltiple no altero estos efectos. Dr. Duchier. • Efecto sobre las hormonas pituitarias y el cortisol plasmático. Tras una dosis oral única de racecadotrilo (200mg) se midieron la hormona tirotrópica (THS), la hormona del crecimiento (HC), la prolactina, la luteizante (HL) y el cortisol. No se encontro ningún cambio siginificativo. Dr. Kühn. • Efecto sobre el eje hipotalamo-hipofisario-suprarenal. Se valoró el efecto del racecadotrilo (100 mg /7 dias) sobre la función basal del eje hipotalamo-hipofisario-suprarenal en 10 voluntarios sanos. No se observo ninguna modificación de la secreción basal del cortisol, ACTH, -LPH, -MSH con el 34

racecadotrilo, tanto en condiciones basales como en la estimulación de la actividad de la prueba con metopirona. Dr. Pinquier. 3. Efecto sobre el aparato respiratorio Racecadotrilo administrado por vía oral en dosis única (200 mg) a pacientes asmáticos, no modifica los parámetros basales de la función bronquial (volumen espiratorio máximo). Además, no aumentó la respuesta broncoconstrictora a un aerosol de metabisulfito, un agente que presuntamente libera péptidos broncoconstrictores. Pr. Nichols. 4. Efectos sobre el sistema cardiovascular La vigilancia de los parámetros cardiovasculares no reveló variación de la frecuencia cardíaca o de la tensión arterial en los pacientes tratados con HIDRASEC, hipertensos o no, y con duración del tratamiento superior a un mes. 5. Efecto sobre el sistema nervioso central Se evaluó la inhibición de la actividad de encefalinasa en el plasma y en el líquido cefalorraquídeo tras la administración oral de una dosis elevada (20 mg/kg), quince veces superior a la dosis terapéutica. En estas condiciones, la actividad de encefalinasa está fuertemente inhibida en el plasma y permanece inalterada en el líquido cefalorraquídeo. Esto demuestra la ausencia de paso de la barrera hematoencefálica de HIDRASEC tras la administración oral y revela su ausencia de efecto sobre el sistema nervioso central. Dr. Bidabé. Asociaciones e interacciones medicamentosas Respecto a la tolerancia, durante los estudios clínicos no se observó efecto indeseable alguno en los sujetos que recibieron uno o más tratamientos asociados a HIDRASEC, especialmente en los enfermos que recibieron antidiabéticos orales, antihipertensores o ansiolíticos. Respecto a las interacciones medicamentosas: • la actividad inhibidora de encefalinasa de HIDRASEC no se modificó por la toma previa de un antiácido. • además, el metabolito activo de HIDRASEC no desplaza los medicamentos fuertemente ligados a las proteínas plasmáticas: tolbutamida, warfarina, difenilhidantoína, ácido niflúmico, digitoxina. • por otra parte, HIDRASEC no indujo la activación del citocromo P450, enzima 35

responsable de la inactivación hepática de diversos medicamentos. • Finalmente, recordemos que en el animal, HIDRASEC no modifica la actividad de trimebutina, mebeverina, enalapril, acenocoumarol, tolbutamida, ni pentobarbital sódico. Precauciones de empleo HIDRASEC 100 mg Cápsulas. • Ésta especialidad contiene lactosa. Aunque la cantidad presente en el preparado no es probablemente suficiente para desencadenar síntomas de intolerancia. • Se carece de suficiente experiencia en pacientes con insuficiencia renal o hepática. HIDRASEC Lactantes 10 mg y HIDRASEC Niños 30 mg. • Debido a la presencia de sacarosa en la fórmula, está contraindicado en niños con intolerancia a la fructosa, síndrome de malabsorción de la glucosa y de la galactosa o de deficiencia de sacarasa-isomaltasa. • En caso de diabetes, hay que tener en cuenta la cantidad de azúcar que contiene un sobre. • No deberá utilizarse en casos de insuficiencia renal o hepática debido a la ausencia de datos en estas poblaciones. Contraindicaciones • Hipersensibilidad al principio activo o alguno de los excipientes. Embarazo • Los estudios de reproducción no han revelado toxicidad alguna sobre el feto en las especies estudiadas (rata, conejo), pero en la ausencia de un estudio clínico específico, no se debe administrar HIDRASEC a la mujer embarazada. Lactancia • Debido a la falta de datos del paso de HIDRASEC a la leche materna, no se debe administrar HIDRASEC durante el periodo de lactancia. • Diarrea enteroinvasiva, caracterizada por fiebre y sangre en las deposiciones. 36

RESUMEN PRINCIPALES ENSAYOS CLÍNICOS EN NIÑOS 1- Ensayo doble ciego randomizado versus placebo en diarrea aguda en los niños (Cezard et al) Estudio realizado en 172 niños hospitalizados entre 3 meses y 4 años. (89 tratados con HIDRASEC y 83 con placebo). Este estudio estableció la eficacia del Racecadotrilo como tratamiento complementario en niños con diarrea aguda. Se comprobó el rápido inicio de acción, y como el 80 % de los pacientes se recuperaban antes de las 24 horas. Además se vio que los pacientes tratados con + racecadotrilo tuvieron menores perdidas de K . Fue bien tolerado y no se aprecio ningún efecto adverso como para dejar el tratamiento. 2- Ensayo comparativo de la eficacia de HIDRASEC y loperamida en el tratamiento de la diarrea aguda en niños (Turck et al.) En este ensayo en el que se incluyeron 102 niños, con una edad media de 5 años, ambos fármacos produjeron una reducción significativa del número de deposiciones y peso total de las heces, sin diferencias significativas entre ellos. Sin embargo, como ya se había demostrado en adultos, la incidencia de estreñimiento de rebote fue significativamente inferior en el grupo de los niños tratados con HIDRASEC. Igualmente, la medicación empleada como consecuencia de los efectos adversos del tratamiento, fue significativamente inferior en el grupo del HIDRASEC, ya que fue requerida sólo por 5 niños, frente a 13 en el grupo loperamida. 3- Ensayo doble ciego randomizado versus placebo en diarrea aguda en los niños (Salazar-Lindo et al) En este ensayo se incluyeron 135 niños de entre 3 a 35 meses de edad. El estudio demostró que en el grupo tratado con racecadotrilo el volumen de las heces era considerablemente menor, así como la duración de la diarrea. Además la necesidad de rehidratación también fue menor en el grupo tratado con racecadotrilo. 4- Efecto del Racecadotrilo sobre el empleo de recursos sanitarios en el tratamiento de las diarreas agudas del lactante y del niño (Cojocaru et al). En este estudio se incluyeron 166 niños. El estudio demostró que el número de visitas médicas (los pacientes no tratados con Racecadotrilo realizaron el doble de nuevas consultas tras el primer día de tratamiento), el numero de deposiciones y la duración de la diarrea Como conclusión se destaca que racecadotrilo en lactantes y niños es un 37

tratamiento eficaz y seguro, además de ahorrar recursos sanitarios. PRINCIPALES ENSAYOS CLÍNICOS EN ADULTOS 1- Estudio doble ciego de HIDRASEC frente a placebo en diarrea aguda (P. Baumer) Este estudio se realizó en 198 pacientes con un síndrome diarreico grave, como lo indica el número medio de deposiciones a la inclusión (más de 5 deposiciones diarias). La eficacia del tratamiento se evaluó por: el intervalo de curación, la probabilidad acumulativa de curación calculada según el método actuarial, el número y el aspecto de las deposiciones, la evolución de los síntomas asociados, la exploración clínica y una evaluación global. El análisis de la eficacia se realizó sobre 193 pacientes, 95 tratados con HIDRASEC y 98 con placebo. Las características de los pacientes y la gravedad del síndrome diarreico a la inclusión eran comparables en los dos grupos. La eficacia del tratamiento fue estadísticamente significativa, tanto en los intervalos de curación como en los demás criterios de eficacia, así como sobre todos los síntomas y signos asociados al curso de estos episodios particularmente largos y severos. En cuanto a los intervalos de curación, HIDRASEC , a la dosis de 1 cápsula tres veces al día, acelera muy significativamente (P<0,001), la curación de los enfermos. En una serie de otros criterios de eficacia, HIDRASEC siempre se mostró muy superior al placebo. Sobre todos los síntomas y signos asociados, HIDRASEC se mostró superior a placebo. Esta eficacia se constató en todos los síntomas referidos por el enfermo: quemazón anal, dolores abdominales, náuseas y anorexia, y en los signos físicos controlados por el médico: dolores a la palpación abdominal y meteorismo. 2- Estudio doble ciego de HIDRASEC frente a placebo en diarrea aguda (Dr. Hamza) Este estudio se realizó en un marco hospitalario sobre 70 pacientes que padecían diarrea grave, como confirma el número medio de deposiciones a la inclusión, más de 6 diarias. La mayoría de los episodios eran de origen vírico toxialimentario. El peso de las deposiciones –criterio muy objetivo- se midió durante las 24 primeras horas de tratamiento y tras la curación de la diarrea. 38

La rapidez del efecto antidiarreico de HIDRASEC se traduce en una disminución significativa del peso de las deposiciones durante las primeras 24 horas, asociado a una disminución significativa de su número. El porcentaje de acontecimientos adversos fue similar en los 2 grupos. No se observó efecto de rebote alguno (reincidencia de la diarrea). 3- Estudio doble ciego de HIDRASEC frente a loperamida (Dr. Rogé) Se comparó la eficacia y la tolerancia de HIDRASEC con la de loperamida en 69 pacientes afectos de diarrea aguda. Este estudio ilustra el interés del mecanismo de acción antisecretora de HIDRASEC en comparación con un morfinomimético que enlentece el tránsito (agonista de los receptores opiáceos de tipo mu). En efecto, la eficacia y la rapidez de acción de los dos tratamientos fueron equivalentes en cuanto al número de deposiciones y al plazo de curación. Por el contrario, HIDRASEC se mostró más eficaz en los síntomas asociados. Mientras que las tasas de curación en función del tiempo fueron idénticas con los dos tratamientos, el efecto de HIDRASEC sobre la evolución de la distensión abdominal se consiguió antes (p<0,05): en el grupo de loperamida, el 50% de los pacientes todavía tenían distensión abdominal el 2º día, frente al 27% en el grupo de HIDRASEC. De igual manera, el 59% de los pacientes con loperamida presentaron dolores abdominales durante más de un día, frente al 40% en el grupo de HIDRASEC. La tolerancia de HIDRASEC fue mejor, con una incidencia de estreñimiento secundario significativamente menor, (p<0,02). Estas diferencias confirman la ausencia de retraso del tránsito intestinal, contrariamente a lo que ocurre con los opiáceos, como loperamida, cuyo efecto sobre el tránsito prolonga la inflamación y el dolor, aumentando la “capacitancia” del intestino, y provocando estreñimiento secundario. 4- Ensayo doble ciego en diarrea aguda de HIDRASEC versus loperamida (Dr. Vetel) En este ensayo con 157 pacientes se comparó 100 mg de HIDRASEC t.i.d. con loperamida (2 mg tras cada deposición líquida), durante 7 días o hasta la recuperación total de los pacientes, considerada ésta como dos deposiciones sólidas consecutivas o 12 horas sin deposiciones. Se confirmó la equivalencia de la acción antidiarreica de HIDRASEC y loperamida (tiempo medio hasta la recuperación total 14,9 h vs 13,7 h). 39

Ambos tratamientos redujeron la incidencia de síntomas y signos asociados, y ambos fueron bien tolerados. Sin embargo, se observó una menor incidencia de estreñimiento de rebote en el grupo de HIDRASEC . 5- Estudio multinacional comparativo de racecadotrilo y loperamida en el tratamiento de la diarrea aguda (Dr. Prado) Este estudio fue llevado a cabo con 945 pacientes distribuidos en 21 centros de 14 países. Tuvo por objeto valorar la eficacia y la tolerancia de HIDRASEC versus loperamida en la diarrea aguda de hasta 5 días de evolución con al menos tres deposiciones en las últimas 24 horas previas al tratamiento. Fueron tratados 473 pacientes con HIDRASEC (100 mg/3 veces al día), y 472 con loperamida (2 mg/3 veces al día), hasta la desaparición de los síntomas (12 horas sin defecar ó 2 defecaciones normales seguidas) hasta un máximo de 7 días. No se encontraron diferencias significativas, entre los dos tratamientos, en lo que respecta a la duración de la diarrea. Sí que hubo diferencia significativa (p=0,001) en el estreñimiento secundario. También la duración de la distensión abdominal fue significativamente menor con racecadotrilo (5,4 horas versus 24,4 horas; P=0,0001). En cuanto a los acontecimientos adversos en su conjunto, se comunicaron en el 14,2% de los pacientes tratados con HIDRASEC versus el 23,9% de los tratados con loperamida (p=0,001). 40