Alergie_1_2022

www.tigis.cz excerpováno v bibliographia medica Čechoslovaca issn 1212-3536 1 ROČNÍK 24 | 2022

Reference: 1. SPC Grazax, 16. 4. 2020 Durham SR et al. J Allergy ClinImmunol 2012;129;717-725. Valovirta E et al. J Allergy ClinImmunol 2017 (in press) Doi: 10.1016/j.jaci.2017.06.014 SPC RAGWIZAX , 2. 3. 4. ® 9. 10. 2020 Chen K-W et al. Int Arch Allergy Immunol. 2018;176(3-4):163–80 Lake IR et al. Environ Health Perspect. 2017;125(3):385–91 Ihler F et al. J Asthma Allergy. 2015;8:15–24 ATOPICA Project. 5. 6. 7. 8. † What We Do. Available at: https://www.atopica.eu/Sections0e5d.html?section=467 Last accessed August 2019 Zastoupení v ČR: ALK Slovakia s.r.o. – odštěpný závod,Türkova 2319/5b, 149 00 Praha 4, tel.: + 420 233 312 907www.alk.net/cz Datum vypracování: Duben 2021 Kód materiálu: GRA-RGX-INZ-042021-1 Zkrácený souhrn údajů o přípravku RAGWIZAX 12 SQ-Amb perorální lyofilizát Složení a léková forma: Standardizovaný alergenový extrakt z pylu ambrozie peřenolisté (Ambrosia artemisiifolia) 12 SQ-Amb na perorální lyofilizát. Perorální lyofilizát. Bílý až téměř bílý perorální lyofilizát s vyraženým označením, sušený chladem. Terapeutické indikace: Přípravek RAGWIZAX je indikován k léčbě alergické rinitidy vyvolané pylem ambrozie u dospělých pacientů a dětí (starších od 5 let) s nebo bez konjunktivitidy, bez ohledu na užívání symptomatické terapie. Stanovení diagnózy alergie na ambrozii musí zahrnovat klinickou anamnézu a pozitivní test senzibilizace (kožní prick test a/nebo specifické IgE) na pyl ambrozie (Ambrosia spp.). Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka pro dospělé a děti (starší od 5 let) je jeden perorální lyofilizát denně (12 SQ-Amb). Klinický účinek v první pylové sezóně ambrozie lze očekávat, pokud je léčba zahájena nejméně 12 týdnů před očekávaným začátkem pylové sezóny ambrozie a probíhá po celé období pylové sezóny. Dávkování u dětí starších od 5 let je stejné jako u dospělých. Způsob podání: Léčba přípravkem RAGWIZAX smí být zahájena pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou alergických onemocnění. Doporučuje se podat první dávku perorálního lyofilizátu pod lékařským dohledem a monitorovat pacienta po dobu minimálně půl hodiny. Kontraindikace: Hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku. Pacienti s FEV1 < 70 % prediktivní hodnoty (po odpovídající farmakologické léčbě), u dětí s FEV1 < 80 % prediktivní hodnoty (po odpovídající farmakologické léčbě) na začátku léčby. Pacienti, u kterých došlo k závažné exacerbaci astmatu během posledních 3 měsí- ců. Pacienti s astmatem prodělávající akutní infekční respirační onemocnění. Zahájení léčby přípravkem RAGWIZAX má být odloženo do vyléčení infekce. Pacienti s aktivním nebo špatně kompenzovaným autoimunitním onemocněním, defekty imunity, imunodeficiencí, imunosupresí nebo maligním neoplastickým onemocněním relevantními pro aktuální onemocnění. Pacienti se závažným akutním zánětem dutiny ústní nebo defekty v dutině ústní Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Léčba má být ihned přerušena a kontaktován lékař v případě závažných systémových alergických reakcí, závažné exa- cerbace astmatu, angioedému, potíží s polykáním, potíží s dýcháním, změn hlasu, hypotenze nebo pocitu plnosti v krku. Propuknutí celkových nežádoucích účinků může zahrnovat zrudnutí, svědění, pocit horka, celkovou nepohodu a neklid/úzkost. Astma je známým rizikovým faktorem pro vznik závažných systémových alergických reakcí. V případě akutní exacerbace astmatu mají být podána krátkodobě působící bronchodilatancia. Pokud použití krátkodobě působících bronchodilatancií není účinné nebo pokud pacient potřebuje více inhalací než obvykle, musí kontaktovat lékaře. Pacient musí být poučen, že pokud dojde k náhlému zhoršení astmatu, musí ihned vyhledat lékařskou pomoc. U pacientů se závažným zánětlivým onemocněním ústní dutiny (např. orální lichen planus, ulcerace nebo ústní mykóza), s poraněním nebo po chirurgickém zákroku v dutině ústní včetně extrakce zubu, nebo po ztrátě zubu, se má zahájení léčby přípravkem RAGWIZAX odložit a probíhající léčba dočasně přerušit, aby se umož- nilo zhojení v ústní dutině. Při léčbě přípravkem RAGWIZAX je pacient vystaven alergenu způsobujícímu příznaky alergie. Proto lze po dobu léčby očekávat místní alergické reakce. Tyto reakce jsou většinou mírné až středně závažné, ale mohou se objevit závažnější orofaryngeální reakce. U přípravků sublingvální imunoterapie ve formě tablet byly hlášeny případy eozinofilní ezofagitidy. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: Nebyly provedeny žádné studie interakce u lidí a ze žádných zdrojů nebyly identifikovány potenciální lékové interakce. Fertilita, těhotenství a kojení: Neexistují žádné údaje o klinických zkušenostech s používáním přípravku RAGWIZAX u těhotných žen. O používání přípravku RAGWIZAX v období kojení nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Nejsou k dispozici žádné klinické údaje týkající se fertility při užívání přípravku RAGWIZAX. Nežádoucí účinky: Pacienti léčení přípravkem RAGWIZAX mohou zejména očekávat mírné až středně závažné místní alergické reakce, objevující se zejména na začátku léčby. Většina těchto reakcí je přechodná a spontánně odezní. Mohou se objevit závažnější orofaryngeální alergické reakce. Přípravek patří do farmakoterapeutické skupiny: Alergenové extrakty, alergeny květin, ATC skupina V01AA10. Seznam pomocných látek: želatina (rybího původu), mannitol, hydroxid sodný (pro úpravu pH). Druh obalu a obsah balení: Al/Al blistr v krabičce. 30 a 90 perorálních lyofilizátů. Lék je vázán na lékařský předpis a je částečně hrazen ze zdravotního pojištění. Držitel rozhodnutí o registraci: ALK Abelló A/S, Bøge Alle 6-8, 2970 Hørsholm, Dánsko. Registrační číslo: 59/467/06-C Datum revize textu: 9. 10. 2020 alergenový extrakt z pylu ambrozie peřenolisté (Ambrosia artemisiifolia) 12 SQ-Amb perorální lyofilizát alergenový extrakt z travního pylu bojínku lučního (Phleum pratense) 75 000 SQ-T perorální lyofilizát VÍCE LEPŠÍCH DNŮ bez alergie na trávový pyl 2 AMBRÓZIE JE INVAZIVNÍ ROSTLINA S VYSOKOU ALERGENNÍ POTENCÍ a v Evropě se stává stále běžnější. 5–8 SÁM SEBOU V PŘÍRODĚ Zkrácený souhrn údajů o přípravku GRAZAX 75 000 SQ-T perorální lyofilizát Složení a léková forma: Standardizovaný alergenový extrakt z travního pylu bojínku lučního (Phleum pratense), Allergeni pollinis graminis extractum 75 000 SQ-T na perorální lyofilizát. Perorální lyofilizát. Bílý až šedobílý kruhový perorální lyofilizát označený vyraženým symbolem na jedné straně. Terapeutické indikace: Onemocnění modifikující léčba rinitidy a konjunktivitidy vyvolané travním pylem u dospělých pacientů a dětí (starších 5 let) s klinicky významnými příznaky a diagnostikované pozitivním kožním prick testem a/nebo specifickým IgE testem na travní pyl. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka pro dospělé a děti (starší 5 let) je jeden perorální lyofilizát denně (75 000 SQ-T). Léčba přípravkem Grazax smí být zahájena pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou alergických onemocnění a s léčbou alergických reakcí. Způsob podání: Aby mohli pacient a lékař diskutovat o všech nežádoucích účincích a možném působení, doporučuje se, aby byla první dávka perorálního lyofilizátu vzata pod lékařským dohledem (20-30 minut). Klinického účinku léčby alergické rinitidy a konjunktivitidy vyvolané travním pylem v sezóně je dosaženo, jestliže je s léčbou započato nejméně 4 měsíce před očekávaným začát- kem sezóny travního pylu a pokračováno během celé sezóny. Jestliže je léčení započato 2-3 měsíce před sezónou, ještě může být dosaženo určitého účinku. Kontraindikace: Hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku. Maligní nádorové onemocnění nebo systémové onemocnění postihující imunitní systém, např. autoimunitní onemocnění, imunokomplexové onemocnění nebo nemoci imunodeficience. Zánětlivá onemocnění ústní dutiny s těžkými příznaky jako orální lichen planus se vředy nebo těžká orální mykóza. Pacienti s nekontrolovaným nebo těžkým astmatem (u dospělých: FEV < 70 % z předvídané 1 hodnoty po přiměřené farmakologické léčbě, u dětí: FEV < 80 % z předvídané hodnoty po přiměřené farmakologické léčbě ) nesmí být léčeni přípravkem Grazax. 1 Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Byly hlášeny závažné anafylaktické reakce, a proto je lékařský dohled na začátku léčby důležitým opatřením. V některých případech se závažné anafylaktické reakce vyskytly po dávce, která následovala po dáv- ce zahajovací. Nástup systémových příznaků může zahrnovat zrudnutí, intenzivní pruritus dlaní rukou a plosek nohou, i jiných částí těla (jako při kopřivce). Může se též vyskytnout pocit horka, pocit nepohody a neklid anebo úzkost. V případě těžkých systémových reakcí, angioedému, polykacích obtíží, dýchacích obtíží, změn hlasu nebo pocitu plnosti v hrdle je třeba se ihned poradit s lékařem. Při léčení přípravkem Grazax je pacient vystaven alergenu způsobujícímu příznaky alergie. Proto lze po dobu léčení očekávat především mírné až středně těžké místní alergické reakce. Astma je známým rizikovým faktorem těžkých systémových alergických reakcí. Grazax nebyl studován u pacientů s těžkým a nekontrolovaným astmatem. Pacienti s astmatem musí být informováni o nutnosti okamžitě vyhledat lékaře, pokud dojde k ná- hlému zhoršení astmatu. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: Nebyly provedeny žádné studie interakcí u lidí. Fertilita, těhotenství a kojení: Neexistují žádné údaje o klinických zkuše- nostech s užíváním přípravku Grazax u těhotných žen. Nejsou k dispozici žádné klinické údaje týkající se fertility a užívání přípravku Grazax. Nežádoucí účinky: Jedinci, kteří užívají Grazax, mohou především očekávat mírné až středně těžké lokální alergické reakce, které se objeví na počátku léčby, a které mají tendenci ke spontánnímu ústupu během 1 až 7 dnů. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou svědění úst, podráždění v hrdle a otoky v ústech. Ve většině případů se očekává, že se reakce objeví do 5 minut po podání přípravku Grazax v každý den výskytu a vymizí po minutách až hodinách. Mohou se objevit těžší lokální nebo systémové alergické reakce. Přípravek patří do farmakoterapeutické skupiny: Alergenové extrakty, travní pyl, ATC skupina V01AA02. Seznam pomocných látek: želatina (rybího původu), mannitol, hydroxid sodný (pro úpravu pH). Druh obalu a obsah balení: Hliníkové blistrové karty s odstranitelnou hliníkovou fólií ve vnější krabičce. 30, 90 a 100 perorálních lyofilizátů. Lék je vázán na lékařský předpis a je částečně hrazen ze zdravotního pojištění. Držitel rozhodnutí o registraci: ALK Abelló A/S, Bøge Alle 6-8, 2970 Hørsholm, Dánsko. Registrační číslo: 59/467/06-C Datum revize textu: 16. 4. 2020. Už dnes pro jejich budoucnost s indikací pro děti od 5 let. 1, 3, 4

editorial 1 alergie 1/2022 Vážení a milí čtenáři, kolegyně, kolegové, kdyby byla normální doba, tak by pravděpodobně tento editorial začínal tím, že zima má již na kahánku a to, že se hlásí ke slovu jaro, nám dosvědčují první pacienti, udávající svoje tradiční, kaž - doročně se opakující sezonní projevy pylové alergie. Možná bych opakoval známé pořekadlo, že jaro se ptá, co kdo dělal v zimě. A bylo by tím míněno, že bylo třeba pravidelně kapat kapky, aplikovat sublingvální tablety nebo docházet na injekce, a tím úspěšně předcházet projevům alergie. A také bych asi napsal, že letos už koncem ledna nám naši „jarní pylaři“ hlásili, že „už to kvete“, a já myslel, že to je jenom psychika a že někde viděli keř s jehnědami. Z omylu mě ale vyvedl Ondřej Rybníček – garant Pylové informační služby v ČR –, který potvrdil, že opravdu už koncem ledna přišlo hlášení o záchytu pylů lísky v Praze. Ale jak už bylo řečeno, není normální doba. Koronavirová pandemie stále komplikuje život všem, tj. i nám a našim pacientům, počty nemocných nebo pozitivně testovaných střídavě kulminují nebo klesají, stejně tak je to s počtem očkovaných a podobě se spektrem pandemických opatření, aby se v tom člověk vyznal. Lidé jsou rozladění, společnost polarizovaná, někteří poslanci v parlamentu při snaze vlády o řešení problému obstruují a obstruují. Všichni se stali odborníky na epidemiologii, virologii a imunologii, dezinformace se šíří v médiích i na sociálních sítích, chaos zvyšují i právní - ci. A aby toho nebylo málo, po dlouhém období míru v Evropě vznikl válečný konflikt na Ukrajině. K tomu nelze mlčet, agresi Ruska proti svobodné zemi je nutno odsoudit. „Kdo vede válku, zapomíná na lidskost. Nevychází z lidu, ale upřednostňuje své zájmy a moc před vším ostatním. Spoléhá na ďábelskou a zvrácenou logiku zbraní... Se srdcem zlomeným z toho, co se děje na Ukrajině opakuji: Odložte zbraně! Bůh je s těmi, kdo vytvářejí mír, ne s těmi, kdo používají násilí“ (papež František). Snad zvítězí zdravý rozum a válka nebude eskalovat. Asi nás čekají dramatické časy… Ale vraťme se k našemu oboru. V lednu byl zvolen nový výbor ČSAKI, v jeho vedení nedošlo ke změnám, ale nastala obměna jedné třetiny členů a mírně se snížil věkový průměr (omlouvám se, že to svým věkem kazím). Jedno pražské pracoviště má ve výboru tři členy, Morava jenom jednoho. A zcela chybí zastoupení privátních alergologů. Inu, je to výsledek demokratických voleb, škoda, že volební účast byla tak nízká, volilo pouze 24,5 procenta členů ČSAKI! Tak málo lidí se zajímá o dění v našem oboru, to zamrzí. Nyní na jaře proběhly také volby do sekcí, jejich výsledky už jistě znáte. Úkolem členů výborů je – kromě jiného – především příprava programu říjnového XXXIX. Sjezdu ČSAKI + SSAKI, který se bude konat v Praze, snad již prezenčně. Držme jim palce, ať se to podaří. Přeji Vám všem příjemné Velikonoce. Vít Petrů

Název a složení přípravku: Ryaltris, nosní sprej, suspenze. Jedna podaná dávka (dávka, která vyjde z rozprašovače = vstřik) obsahuje mometasoni furoas monohydricus odpovídající mometasoni furoas 25 mikrogramů a olopatadini hydrochloridum odpovídající olopatadinum 600 mikrogramů. Indikace: Přípravek Ryaltris je indikován u dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších pro léčbu středně závažných až závažných nosních symptomů spojených s alergickou rýmou. Dávkování a způsob podání: Dospělí a dospívající (12 let a starší): Obvyklá doporučená dávka jsou dva vstřiky do každé nosní dírky dvakrát denně (ráno a večer). Přípravek Ryaltris se nedoporučuje používat u dětí mladších 12 let, protože u této věkové skupiny nebyla stanovena bezpečnost a účinnost. Přípravek Ryaltris je určen pouze k nosnímu podání. Před podáním první dávky lahvičku dobře protřepejte a 6krát stiskněte sprejový mechanismus. Pokud se dávkovač nepoužívá po dobu 14 dnů nebo déle, uveďte jej před dalším použitím do chodu 2 stisky, dokud není vidět rovnoměrně rozptýlený sprej. Před každým použitím lahvičku minimálně 10 sekund protřepejte. Po použití spreje opatrně otřete trysku čistým kapesníkem nebo tamponem a nasaďte víčko, aby nedošlo k ucpání trysky. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou. Ryaltris se nesmí používat v případě neléčené lokální infekce zahrnující nosní sliznici, jako je například infekce virem herpes simplex. Pacienti, kteří prodělali nedávnou operaci nosu nebo úraz nosu, nesmí kortikosteroidy aplikovat nazálně do doby, než dojde ke zhojení rány. Speciální upozornění: U pacientů po intranazální aplikaci antihistaminik byly hlášeny případy ulcerace nosu a perforace nosní přepážky. Pokud se u pacienta objeví symptomy, jako je rozmazané vidění nebo jiné poruchy zraku, má být zváženo odeslání pacienta k očnímu lékaři za účelem vyšetření možných příčin poruch zraku, mezi které patří katarakta, glaukom nebo vzácná onemocnění, jako je centrální serózní chorioretinopatie (CSCR) která byla hlášena po systémovém i topickém použití kortikosteroidů. Kortikosteroidy mají být používány s opatrností, u pacientů s tuberkulózní infekcí dýchacích cest v aktivním nebo klidovém stadiu, s neléčenými lokálními nebo systémovými plísňovými nebo bakteriálními infekcemi, systémovými virovými nebo parazitárními infekcemi nebo očním herpes simplex z důvodu možného zhoršení těchto infekcí. Klinicky významné interakce: Mometason-furoát: Očekává se, že souběžná léčba s inhibitory CYP3A, včetně léčivých přípravků obsahujících kobicistat, zvyšuje riziko systémových nežádoucích účinků. Je nutné vyvarovat se používání této kombinace, pokud přínos nepřeváží zvýšené riziko vzniku systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů. V takovém případě je třeba pacienty sledovat z hlediska systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů. Těhotenství, kojení a fertilita: Přípravek Ryaltris se nemá používat v těhotenství, pokud potenciální přínos pro matku nepřevýší jakékoliv potenciální riziko pro matku, plod nebo dítě. Děti narozené matkám, které užívaly kortikosteroidy během těhotenství, mají být pečlivě sledovány kvůli nebezpečí hypofunkce nadledvin. Kojení: Nelze vyloučit riziko pro novorozence/kojence. Je třeba rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit léčbu přípravkem Ryaltris, s přihlédnutím k přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro matku. Fertilita: K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se plodnosti. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: V ojedinělých případech se při používání přípravku Ryaltris mohou objevit závrať, letargie, únava a somnolence. V těchto případech může být snížena schopnost řídit a obsluhovat stroje. Alkohol může tento účinek zesílit. Nežádoucí účinky: Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem během léčby přípravkem Ryaltris byla dysgeuzie (nepříjemná chuť specifická pro danou látku), epistaxe a nosní diskomfort.Úplný seznam viz SPC. Doba použitelnosti: 3 roky. Doba použitelnosti po prvním otevření (po prvním použití): 2 měsíce. Uchovávání: Chraňte před mrazem. Velikost balení: Nosní sprej je dodáván v lahvičce z bílého polyethylenu o vysoké hustotě opatřené polypropylenovou pumpičkou s mechanickým rozprašovačem vystřikující odměřené dávky. Rozprašovač je vybaven fialovým HDPE víčkem. Velikost balení: 1 lahvička o objemu 20 ml s 9 g suspenze (56 podaných dávek), 1 lahvička o objemu 20 ml s 18 g suspenze (120 podaných dávek), 1 lahvička o objemu 30 ml s 29 g suspenze (240 podaných dávek). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Datum poslední revize textu SPC: 8. 6. 2021 Držitel rozhodnutí o registraci: Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká Republika. Registrační číslo: 69/506/19-C. Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním přípravku se, prosím, seznamte s úplnou informací o přípravku (SPC). 1. Patel P, Salaptek AM, Tantry SK. Effect of olopatadine-mometasone combination nasal spray on seasonal rhinitis symptoms in an environmental exposure chamber study. American College of Allergy, Asthma & Immunology. 2019;122(2):160-166.e.1. Moje kombinace pro klidný den pro klidný den Rychlá úleva od symptomů alergické rýmy 1 CZ-21-Q3-31-RYA

společenské události v ČsaKi 3 alergie 1/2022 cena doktora lišky a čestné členství ČsaKi V roce 2020 z důvodu pandemických opatření se nekonalo slavnostní předvánoční setkání alergologů a klinických imunologů v Praze, na kterém se tradičně uděluje Cena doktora Lišky za nejlepší publikace v předcházejícím roce. Proto k jejímu předání došlo až na podobné akci konané dne 9. 12. 2021. Komise pro udělení Ceny doktora Lišky pod předsednictvím RNDr. Vlastimila Krále, CSc., rozhodla takto: Cenu za nejlepší knižní publikaci obdrželi autoři: Z přihlášených původních vědeckých prací komise vybrala článek autorů: M. Fuchs a kolektiv: Potravinová alergie. Jak na ni Praha, Mladá fronta a.s., 2019, ISSN 978-80-204-5572-7 Cenu převzal autor od dr. Vlastimila Krále a prof. Petra Panznera L. Kašíková-Quaiserová, M. Hensler, I. Truxová, P. Škapa, J. Laco, L. Belicová, et al.: Calreticulin exposure correlates with robust adaptive antitumor immunity and favorable prognosis in ovarian carcinoma patients Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2019; 7(1):312-324 doi: 10.1186/s40425-019-0781-z, ISSN 2051-1426 Cenu převzal spoluautor dr. Michal Hensler od dr. Vlastimila Krále a prof. Petra Panznera Udělení ceny za rok 2020 bude spojeno s udělením ceny za rok 2021. Přihlášky do soutěže je nutno podat do 30. dubna 2022. Bližší informace jsou na www.csaki.cz.

4 alergie 1/2022 společenské události v ČsaKi V odborné části slavnostního zasedání vystoupili se svými sdělení kromě Mgr. Jany Zelenkové prof. RNDr. Jan Krejsek, DrSc., MUDr. Ester Seberová, a Petr Prokop Siostrzonek, OSB. Diplom čestného členství v ČSAKI převzala s jednoročním zpožděním Mgr. Jana Zelenková , členka výboru sester ČSAKI a vrchní sestra Pneumologické kliniky FN Motol v Praze. Na obrázku jej přebírá od prof. Petra Panznera a doc. Víta Petrů. V závěru vystoupilo hudební těleso Piccolo coro & Piccola orchestra pod vedením doc. Mgr. MgA. Marka Valáška, Ph.D. V krátkém hudebním vystoupení zahrálo a zazpívalo vánoční skladby a písně .

společenské události v ČsaKi 5 alergie 1/2022 doc. mUdr. ondřej rybníček, ph.d. slaví 60 let Ondřej Rybníček se narodil 14. 2. 1962 v Brně, v červnu 1987 promoval na Lékařské fakultě Masarykovy univerzity v Brně – obor všeobecné lékařství. Od září 1987 je zaměstnán na Dětské klinice ve FN Brno, kde od roku 1988 pracuje na pracovišti dětské alergologie a klinické imunologie. V listopadu 1990 úspěšně absolvoval atestační zkoušku I. stupně z pediatrie, v roce 1994 nástavbovou atestaci z lékařské imunologie. V září a říjnu 1996 byl na studijním pobytu na Mayo Clinic v Rochesteru (stát Minnesota) v USA. V říjnu 2004 obhájil disertační práci a v prosinci 2009 habilitoval. A aby toho nebylo dost, za půl roku nato ještě atestoval z dětské pneumologie. V roce 2015 byl pediatrickým konzultantem na Temple Street University Childrens Hospital v Dublinu (Irsko). Mezi jeho hlavní odborné zájmy patří nejen alergologie a klinická imunologie (speciálně aerobiologie, astma a pylová alergie), ale i neonatologie (intenzivní péče). V rámci Záchranné služby města Brna se podílí na novo - rozenecké transportní službě. Docent Rybníček je v naší odborné společnosti dobře znám, přednáší na různých odborných fórech i v postgra- duálních kurzech, publikuje ve vědeckých i populárně-naučných časopisech. V letech 1997–2014 byl členem výbo - ru ČSAKI, od roku 1992 je organizačním vedoucím Pylové informační služby v ČR, od roku 2000 lektorem České iniciativy pro astma, o.p.s., pracuje ve výboru České aliance proti chronickým respiračním onemocněním, z. s. Je členem zkušební atestační komise lékařů pro náš obor a také členem akreditační komise MZ pro obor dětská pneumologie. Do roku 2014 nás zastupoval v evropské pacientské organizaci EFA ((European Federation of Allergy and Airways Diseases Patients Associations), kde byl od června 2009 do června 2010 jejím místopředsedou. Je členem Evropské akademie alergie a klinické imunologie (EAACI), Světové alergologické organizace (WAO), Evropské respirační společnosti (ERS) i Americké akademie alergologie, astmatu a imunologie (AAAAI). V roce 1999 obdržel Cenu Vladimíra Zavázala, udělovanou výborem ČSAKI za významný přínos k rozvoji oboru, v roce 2007 Cenu doktora Lišky za publikaci „Astma v příčinách a souvislostech“. Milý Ondro, nestačili jsme vypsat všechno, je toho ještě mnohem více. Děkujeme za Tvoji neutuchající aktivitu, zájem o vše, co je kolem Tebe, za střídmý pohled na věci, za pozitivní přístup k životu. Měj se dobře a někdy třeba i pošli nějaký text ke zveřejnění v našem časopisu. Za redakční radu Alergie i celou obec alergologů a klinických imunologů Vít Petrů doc. mUdr. Jaromír bystroň, csc. slaví 70 let Jaromír Bystroň oslavil dne 28. ledna 2022 v pro něj typické svěžesti a plné pra - covní i společenské aktivitě 70 let života. Narodil se v Šenově u Ostravy, kde chodil i na základní školu, maturoval v Ostravě a promoval v roce 1976 na Lékařské fakultě Univerzity Palackého v Olomouci. Potom nastoupil jako sekundární lékař na dětské oddělení NsP v Havířově. V roce 1980 složil atestační zkoušku I. stupně z pediatrie a v roce 1988 nástavbovou atestaci z lékařské imunologie. V únoru 1988 mu bylo nabídnuto místo ordináře pro klinickou imunologii ve Fakultní nemocnici v Olomouci, v dubnu 2004 pak byl pověřen vedením tohoto oddělení – funkci primáře vykonával do září 2019. Po ukončení

6 alergie 1/2022 společenské události v ČsaKi Špičkový genetik a imunolog prof. mUdr. emil skamene, csc. slaví 80 let Emil Skamene vystudoval Lékařskou fakultu UK v Praze a po promoci v roce 1964 nastoupil aspiranturu u profesora Milana Haška v Ústavu experimentální biologie a genetiky ČSAV, kde se věnoval imunogenetice. Po roce 1968 emigroval do USA a pokračoval ve výzkumu na Lékařské fakultě Harvardské univerzity. V roce 1970 dostal nabídku vybudovat imunologické oddělení na nejlepší kanadské univerzitě v Montréalu. Stal se profesorem na katedře medicíny a genetiky McGillovy univerzity a po léta byl vědeckým ře - ditelem Výzkumného institutu zdravotního centra McGill (MUHC) v Montréalu. Světový význam jeho práce tkví v oblasti genetiky, infekce a imunologie, za výsledky tohoto výzkumu byl opakovaně navrhován na Nobelovu cenu. Pro identifikaci genů, které jsou zodpovědné za náchylnost nebo odolnost vůči infekčním chorobám (hlavně tuberku - lózy a lepry), využil originální experimentální přístup – rekombinantní kongenní kmeny myší. Jeho experimentální modely byly a jsou v celém světě aplikovány pro studium mnoha infekčních a dalších chorob. Je pozoruhodné, že i při své intenzivní výzkumné práci věnoval část svého času pacientům, jeden den v týdnu pracoval v alergologické ambulanci. Profesor Skamene získal během svého života velkou řadu ocenění, z nichž jmenujeme alespoň některé. V roce 1997 byl jmenován členem Akademie umění, humanitních věd a věd v Kanadě (Royal Society of Canada), v roce 2001 získal cenu quebecké vlády Prix du Québec v oblasti vědy a lékařství za vybudování výzkumného centra. V roce 2005 byl pasován na Rytíře národního řádu (Chevalier de l´Ordre National) za mimořádné zásluhy pracovního poměru ve FN Olomouc v listopadu 2019 nastoupil do FN Ostrava, kde založil Oddělení alergologie a klinické imunologie a od dubna 2020 je zde primářem. Od roku 1997 do roku 2016 byl provozovatelem Nestátního zdravotnického zařízení – Ambulance alergologie a klinické imunologie v Havířově (t. č. JB Alergo-Imuno, s. r. o.), kde na zkrácený úvazek pracuje dosud, v současné době již jen externě. V roce 1996 obhájil kandidátskou disertační práci a v roce 1998 byl habilitován v oboru imunologie na Univerzitě Komenského v Bratislavě. Od roku 1989 byl a stále je zapojen do pedagogické i vědecko-výzkumné činnosti, je autorem mnoha přednášek i publikací, vedoucím stáží velkého počtu absolventů postgraduálního vzdělávání lékařů i dalších zdravotnických pracovníků. Aktivně pracoval jako člen subkatedry alergologie a klinické imunologie IPVZ a v Akreditační komisi pro obor alergologie a klinické imunologie na MZ ČR. Byl řešitelem několika grantů a školitelem mnoha lékařů v přípravě k atestaci. Docent Bystroň je dlouholetým členem ČSAKI, v letech 1995–2021 pracoval ve výboru a od roku 1996 do roku 2005 vykonával funkci místopředsedy. V roce 2012 obdržel čestné členství a v roce 2014 Cenu Vladimíra Zavázala za přínos k rozvoji našeho oboru. Publikace s názvem „Alergie – Průvodce alergickými nemocemi“ byla jako nejlepší publikace za rok 1997 oceněna Cenou doktora Lišky. Za svůj přínos ke spolupráci mezi českou a slovenskou alergologií a klinickou imunologií byl v roce 2015 oceněn medailí Slovenské lékařské společnosti. Do výčtu členství v odborných společnostech je třeba zařadit i Evropskou akademii alergie a klinické imunologie (EAACI) a Světovou alergologickou organizaci (WAO). Od roku 1999 je členem redakční rady našeho časopisu Alergie , kam pravidelně posílá své příspěvky. Neúnavně organizuje i spoluorganizuje různé regionální vzdělávací akce pro lékaře a sestry i celostátní konference a kongresy (Karlova Studánka, Šumperk, Beskydy, Olomouc). Pro svůj šaramantní vzhled a přátelský přístup k lidem kolem sebe je některými osobami něžného pohlaví na - zýván přízviskem princ Jasoň. Tak, milý princi, ad multos annos, a ať Ti ten elán ještě dlouho vydrží. Za redakční radu časopisu Alergie , výbor ČSAKI a celou alergologicko-imunologickou obec Vít Petrů

společenské události v ČsaKi 7 alergie 1/2022 o rozvoj Québecu. I u nás byl oceněn několika vyznamenáními, např. Mendelovou medailí Akademie věd České republiky, a v roce 2001 byl zvolen členem Učené společnosti České republiky. V roce 1990, hned po politické změně, se Emil Skamene spojil s českými imunology, opakovaně navštěvoval Prahu a pomáhal české imunologii v jejích proměnách. Nejpádnější důkaz jeho pomoci českým imunologům jsme zažili v červenci 2004, kdy se stal prezidentem 12. mezinárodního imunologického kongresu a 4. konference Federace společností klinické imunologie v Montréalu. Udělal maximum proto, aby se čeští imunologové (kolem 60 účastníků) mohli setkat s více než osmi tisíci imunology celého světa a zúčastnit se tohoto úžasného, ale finančně náročného kongresu. Zařídil slevy na letenky, bezplatné ubytování pro české účastníky u českých krajanů a vyjednal, že tito účastníci nemuseli platit registrační poplatky. Životní osudy profesora Skamene jsou naprosto jedinečné až neuvěřitelné. Narodil se 27. 8. 1941v haličské Bučači (dnešní Ukrajina). Léta neznal svoji totožnost. Až v emigraci se již jako dospělý dozvěděl, že není Emil Skamene z Prahy, ale že se narodil jako Emil Kleiner, dítě haličských Židů, kteří zahynuli při pogromu v roce 1943. Těsně před svou smrtí dokázali rodiče zařídit záchranu svého syna, a to díky hodnému a odvážnému důstojníku SS, který ho v batohu převezl do Prahy. Tam ho přijala česká rodina, která se postarala o jeho výchovu a vzdělání. Režisérka Alena Činčerová nedávno dokončila dokumentární televizní film o jeho osudu. Film „ Identita ES “, na který se všichni těšíme, bude mít premiéru v březnu tohoto roku. Milý Emile, jménem všech českých i slovenských imunologů a alergologů Ti takto dodatečně gratulujeme k Tvému životnímu jubileu, děkujeme za podporu a přátelství a přejeme do dalších let hodně zdraví a úspěchů! Helena Tlaskalová-Hogenová s členy redakce časopisu Alergie in memoriam mUdr. Jarmila Urbanová Jarmila Urbanová se narodila 1. 1. 1941 v Ostravě do rodiny učitelky a státní - ho úředníka. Své dětství prožila se sestrou Marií v Javorníku. Absolvovala gymná- zium v Jeseníku. Po maturitě studovala na Lékařské fakultně Univerzity Palackého v Olomouci, kde promovala v roce 1965. V tomtéž roce se provdala za inženýra Jana Urbana. Společně se usídlili ve Frýdku-Místku. Jejich syn Ondřej se později stal lékařem a Jan inženýrem. MUDr. Jamila Urbanová strávila svůj profesní život ve Frýdku-Místku. Nastoupila na interní oddělení zdejší nemocnice a složila zde atestaci z vnitřního lékařství a nástavbovou atestaci z alergologie a imunologie. V rámci Okresního ústavu národního zdraví byla pověřena vybudováním alergologické ambulance. Mladou lékařku tento tehdy nový obor velice zaujal a stal se jejím profesním osudem. Vybudovala si velmi širokou síť odborných kontaktů v celé České republice, s jejichž pomocí obor v okrese založila a po několik desetiletí rozvíjela. Stala se vyhledá - vanou odbornicí. Po společenských změnách v roce 1989 ambulanci privatizovala a pracovala v ní až do svých 70 let. Soustavně se vzdělávala, uspořádala mnoho odborných akcí s účastí předních českých autorit a vychovala několik nástupců. Měla výjimečný vztah se svými pacienty, pro které se angažovala daleko za rámec odborných povinností a kteří ji prokazovali přízeň a úctu do pozdního věku. Po ukončení profesní kariéry se věnovala nemocnému manželovi a později staré mamince. Měla více času na své mnohé zájmy, zejména kulturní. Měla mnoho přátel, se kterými se často potkávala. Navštěvovala divadla, galerie a hodně četla. Závěr života strávila v rodinném kruhu. Velkou radost měla ze svých dvou vnuček a dvou vnuků, pro které byla zdrojem inspirace. Zemřela dne 29. 10. 2021 v Olomouci. Za vděčné žáky a přátele MUDr. Jana Chládková a doc. Jaromír Bystroň

VIV-CZ2202-0024 Ideální pro děti i dospělé Vividrin ectoin oční kapky Čtěte pečlivě návod k použití a informace o bezpečném používání. Vividrin ectoin oční kapky je zdravotnický prostředek určený k léčbě a prevenci příznaků alergického zánětu spojivek. Číslo notifikované osoby: 0483. Účinná ochrana očí proti alergenům Prevence a léčba alergického zánětu spojivek přirozenou cestou • Bez oku škodlivých látek • Bez omezení věku a délky užívání • Bez obavy z nežádoucích účinků Oční kapky www.vividrin.cz

obsah 9 alergie 1/2022 obsah Redakční rada Šéfredaktor doc. MUDr. Vít Petrů, CSc. Odd. alergologie a klinické imunologie, Poliklinika prof. Řeháka, SYNLAB Czech s. r. o., Praha Zástupce šéfredaktora MUDr. Dalibor Jílek, CSc. Odd. klinické imunologie a alergologie, Masarykova Nemocnice, o. z., Krajská zdravotní, a. s., Ústí nad Labem Členové prof. MUDr. Jiřina Bartůňková, DrSc. Ústav imunologie 2. LF UK a FN Motol, Praha doc. MUDr. Jaromír Bystroň, CSc. JB Alergo-Imuno, s. r. o., Havířov Odd. alergologie a klinické imunologie FN a LF OU, Ostrava MUDr. Štěpánka Čapková Dermatologické oddělení pro děti, FN Motol, Praha doc. MUDr. Martin Hrubiško, Ph.D. Odd. klinickej imunológie a alergológie, Onkologický ústav sv. Alžbety, Bratislava prof. MUDr. Mgr. Miloš Jeseňák, Ph.D., MBA Klinika detí a dorastu, Klinika pneumológie a ftizeológie, Oddelenie klinickej imunológie a alergológie, Jesseniova lekárska fakulta v Martine, Univerzita Komenského v Bratislave, Univerzitná nemocnica, Martin RNDr. Vlastimil Král, CSc. Centrum imunologie a mikrobiologie, Zdravotní ústav se sídlem v Ústí nad Labem MUDr. Irena Krčmová, CSc. Ústav klinické imunologie a alergologie, FN Hradec Králové doc. MUDr. Petr Kučera, Ph.D. Odd. alergologie a klinické imunologie, FN Královské Vinohrady, Praha prof. MUDr. Jindřich Lokaj, CSc. Ústav klinické imunologie a alergologie, LF MU a FN u sv. Anny, Brno prof. MUDr. Petr Panzner, CSc. Ústav imunologie a alergologie LF UK a FN, Plzeň prof. MUDr. Petr Pohunek, CSc. Pneumologie, Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha MUDr. Ester Seberová Ordinace alergologie a klinické imunologie, Respiral, s. r. o., Plzeň prof. MUDr. Ilja Stříž, CSc. IKEM Praha, subkatedra alergologie a klinické imunologie IPVZ, Praha prof. MUDr. Helena Tlaskalová-Hogenová, DrSc. Imunologické odd., Mikrobiologický ústav České akademie věd, Praha Při vydávání časopisu jsou partnery: Česká společnost alergologie a klinické imunologie ČLS JEP, Česká společnost pneumologie a ftizeologie ČLS JEP, Česká iniciativa pro astma (ČIPA) a Česká aliance proti chronickým respiračním onemocněním (ČARO). ALERGIE Časopis pro kontinuální vzdělávání v alergologii a klinické imunologii Ročník 24, 2022, číslo 1 Časopis vychází jako čtvrtletník Foto na titulní straně/Cover page photo: ©gpointstudio/Fotky&Foto Editorial Vít Petrů .............................................................................................. 1 SpolečenSké událoSti v čSAki ......................................... 3 pŮvodnÍ pRáCe Substituční imunoglobulinová léčba v České republice: data z Národního registru primárních imunodeficiencí ke konci roku 2020 Zita Chovancová, Eva Hlaváčková, Tomáš Milota, Pavlína Králíčková, Ivana Malkusová, Beáta Hutyrová, Michaela Šafářová, Jana Vydláková, Dalibor Jílek, Jiří Novák, Helena Schneiderová, Petra Králová, Alena Zimulová, Vítězslav Novák, Jaromír Bystroň, Dita Záveská, Milan Kasl, Vladimír Kracík, Martina Nováčková, Michal Svoboda, Jiří Litzman ........................................................... 13 Lymfocytární subpopulace u pacientů s těžkým průběhem infekce SARS-CoV-2 Petra Králová, Miroslav Urbánek, Petr Kučera ............................... 23 přehledné články Role Th1, Th2 a Th17 lymfocytů u autoimunitních tyreopatií Karolína Absolonová, Ivan Šterzl ...................................................... 28 Perspektivy telemedicíny v alergologii Irena Krčmová, Adriana Šrotová, Jakub Novosad, Tomáš Doležal ................................................................................... 31 Patogenetické mechanismy onemocnění covid-19 – aktuální poznatky Martina Šindelková, Ilona Hromadníková, Anežka Palmová, Radek Klubal ........................................................ 39 tEraPiE Dupilumab – unikátní způsob léčby zánětu typu 2 Beáta Hutyrová .................................................................................. 45 kAzuiStiky „Perné chvilky na operačním sále“ – komplexní přístup alergologa k perioperační anafylaxi Adriana Šrotová, Irena Krčmová, Olga Hudcová, Doris Vokurková ................................................................................ 53 konFeRenCe, konGReSy Zpráva z 12. setkání skupiny potravinové alergie PAPRSK Simona Bělohlávková ........................................................................ 62 inFoRMACe Zpráva o činnosti ČSAKI ČLS JEP za období mandátu výboru v letech 2018–2021 ............................................................... 64 Volby do výboru a revizní komise ČSAKI na období 2022–2025 ........................................................................ 67 Zpráva o činnosti revizní komise ČSAKI za rok 2018–2021 ........... 68 Přehled akcí na rok 2022 ................................................................... 69

10 alergie 1/2022 obsah conTenTs Kanceláře vydavatelství Brumovická 998/24 102 00 Praha 10 tel.: 274 008 500 e-mail: [email protected] Vydáno pro členy České společnosti alergologie a klinické imunologie Adresa redakce doc. MUDr. Vít Petrů, CSc. Stroupežnického 18, 150 00 Praha 5 - Smíchov e-mail: [email protected] Sekretariát redakce Jaroslava Šimoníčková tel.: +420 277 010 521 e-mail: [email protected] Jazyková korektura PhDr. Jiřina Bulisová Inzerce Ing. Veronika Köhlerová e-mail: [email protected] Mgr. Nina Janečková tel.: 606 069 717 e-mail: [email protected] Miluše Loudová tel.: 725 492 752 e-mail: [email protected] Podklady pro inzerci Jana Banduričová tel.: 274 008 504 e-mail: [email protected] Technické parametry inzerce tiskové pdf, A4 (210 × 297 mm) + 5 mm na spad, CMYK a ořezové znaky Zlom, vystavení na internet Kateřina Svobodová e-mail: [email protected] Předplatné časopisu Miluše Loudová tel.: 274 008 507 e-mail: [email protected] Tisk TIGIS, spol. s r. o. Distribuce Distribuci zajišťuje Česká pošta, s. p., Postservis, Praha 9 Mail Step a. s., Praha Vydavatel nenese odpovědnost za údaje a názory autorů jednotlivých článků ani inzerátů. Současně si vyhrazuje právo na drobné stylistické úpravy článků a na jejich zveřejnění na internetu. Všechna práva vyhrazena. Žádná část nesmí být reprodukována tiskem, fotografickou cestou, po čí ta čo vý mi soubory dat nebo jinými způsoby bez před cho zí ho písemného svo le ní vydavatele. Anglický text neprochází jazykovou korekturou vydavatelství. Vydavatel Pod Pramenem 1 140 00 Praha 4 IČO: 48033961 Zástupce vydavatele Ing. Veronika Köhlerová Povoleno Ministerstvem kultury pod č. MK ČR E 8069 ISSN 1212-3536 (Print) ISSN 1212-687X (Online) Časopis je vy sta ven na internetu: www.tigis.cz Editorial Vít Petrů .............................................................................................. 1 SoCiAl eventS in the CSAki .................................................. 3 oRiGinAl pApeRS Immunoglobulin replacement therapy in the Czech Republic: end-of-year 2020 data from the National registry of primary immunodeficiencies Zita Chovancová, Eva Hlaváčková, Tomáš Milota, Pavlína Králíčková, Ivana Malkusová, Beáta Hutyrová, Michaela Šafářová, Jana Vydláková, Dalibor Jílek, Jiří Novák, Helena Schneiderová, Petra Králová, Alena Zimulová, Vítězslav Novák, Jaromír Bystroň, Dita Záveská, Milan Kasl, Vladimír Kracík, Martina Nováčková, Michal Svoboda, Jiří Litzman ........................................................... 13 Lymphocyte subsets in patients with severe SARS-CoV-2 infection Petra Králová, Miroslav Urbánek, Petr Kučera ............................... 23 ReviewS Role of Th1, Th2 and Th17 lymphocytes in autoimmune thyreopathies Karolína Absolonová, Ivan Šterzl ...................................................... 28 Perspectives of telemedicine in allergology Irena Krčmová, Adriana Šrotová, Jakub Novosad, Tomáš Doležal ................................................................................... 31 Pathogenetic mechanisms of covid-19 disease – current knowledge Martina Šindelková, Ilona Hromadníková, Anežka Palmová, Radek Klubal ........................................................ 39 theRApy Dupilumab – unique treatment of type 2 inflammation Beáta Hutyrová .................................................................................. 45 CaSE rEPort „Tight moments at the operating room“ – allergist΄s comprehensive approach to perioperative anaphylaxis Adriana Šrotová, Irena Krčmová, Olga Hudcová, Doris Vokurková ................................................................................ 53 ConFeRenCe, ConGReSS Report on 12 Meeting of food allergy group PAPRSK th Simona Bělohlávková ........................................................................ 62 inFoRMAtion Report on the CSAKI committe´s activities in 2018–2021 ..................................................................................... 64 Elections to the CSAKI committee and the audit committee 2022–2025 ....................................................................... 67 Report on the aktivity CSAKI audit committee in 2018–2021 ..................................................................................... 68 Future events 2022 ............................................................................ 69





13 alergie 1/2022 původní práce substituční imunoglobulinová léčba v České republice: data z národního registru primárních imunodeficiencí ke konci roku 2020 immunoglobulin replacement therapy in the czech republic: end-of-year 2020 data from the national registry of primary immunodeficiencies ZiTa chovancová , eva hlaváČKová , TomአmiloTa , pavlÍna KrálÍČKová , ivana malKUsová , 1 1 2 3 4 beáTa hUTYrová , michaela ŠaFáŘová , Jana vYdláKová , dalibor JÍleK , JiŘÍ nováK , 5 6 7 8 9 helena schneiderová , peTra Králová , alena ZimUlová , vÍTĚZslav nováK , JaromÍr bYsTroŇ , 10 11 12 13 14 diTa ZávesKá , milan Kasl , vladimÍr KracÍK , marTina nováČKová , michal svoboda , JiŘÍ liTZman 15 16 17 18 18 1 1 Ústav klinické imunologie a alergologie FN u sv. Anny v Brně a LF MU 2 Ústav imunologie 2. LF UK a FN Motol, Praha 3 Ústav klinické imunologie a alergologie LF UK a FN Hradec Králové 4 Ústav imunologie a alergologie LF UK a FN Plzeň 5 Oddělení alergologie a klinické imunologie LF UP a FN Olomouc 6 Ústav imunologie a mikrobiologie VFN Praha 7 Ambulance klinické imunologie a alergologie, PLM IKEM, Praha 8 Oddělení klinické imunologie a alergologie Masarykovy nemocnice v Ústí nad Labem 9 Centrum klinické imunologie Nemocnice České Budějovice 10 Pediatrická klinika LF MU a FN Brno 11 Oddělení alergologie a klinické imunologie FNKV Praha 12 Plicní oddělení Nemocnice Tomáše Bati ve Zlíně 13 Oddělení imunologie a alergologie Zdravotního ústavu Ostrava 14 Oddělení alergologie a klinické imunologie LF OU a FN Ostrava 15 Dětská klinika LF UK a FN Hradec Králové 16 KASMED, s.r.o., Tábor 17 Ambulance alergologie a klinické imunologie Krajské nemocnice Liberec, a.s. 18 Institut biostatistiky a analýz, s.r.o. SouhRn Substituční imunoglobulinová léčba představuje nejúčinnější léčebný přístup u pacientů s vrozenými poruchami tvorby protilátek. Ty představují nejpočetnější skupinu pacientů z vrozených poruch imunitního systému. Národní registr primárních imunodeficiencí České republiky slouží, mimo jiné, jako užitečný nástroj k celonárodnímu monitorování spotřeby imunoglobulinových preparátů u pacientů s tímto onemocněním. Z celkového počtu 1 029 pacientů vedených v registru bylo celkem 501 (48,7 %) léčeno imunoglobulinovou substituční léčbou. Většina z nich patřila do skupiny pacientů s poruchou tvorby protilátek (479; 95,6 %), ostatní byli s diagnózami ze skupiny dalších dobře definovaných imunodeficiencí (16; 3,2 %), kombinovaných imunodeficiencí (5; 1,0 %) a poruch komplementového systému (1; 0,2 %). Většina pacientů na této substituci byla léčena klasickými imunoglobuliny subkutánními (212 pacientů; 42,3 %), dále intravenózními (179 pacientů; 35,7 %) a hyaluronidázou facilitovaným subkutánním podáním imunoglobulinů (98 pacientů; 19,6 %). U 12 pacientů (2,4 %) bylo prováděno intramuskulární podávání. Průměrná dávka se pohybovala pod doporučenou hodnotou 0,40 g/kg/měsíc (u intravenózních 0,32 g/kg/měsíc, u subkutánních 0,27 g/kg/měsíc, u facilitovaných subkutánních 0,37 g/kg/měsíc). Nejnižší sérové koncentrace IgG před podáním další dávky imunoglobulinové substituční léčby se u všech způsobů podávání průměrně pohybovaly nad 6 g/l. Substituční imunoglobulinová léčba pacientů v České republice zatím po stránce kvalitativní nedosahuje úrovně vyspělých států. Pro zlepšení kvality péče o imunodeficitní pacienty je i nadále důležité získávání validních dat o spotřebě těchto preparátů, a tak díky Národnímu registru umožňovat nutnou argumentaci v jednání se zdravotními pojišťovnami. Klíčová slova: imunoglobulinová substituční léčba, Český národní registr primárních imunodeficiencí, vrozené poruchy tvorby protilátek, primární imunodeficience, vrozené poruchy funkce imunitního systému SuMMARy Immunoglobulin replacement therapy is the most frequently used therapeutic approach in patients with congenital defects of antibody production, which represent the largest group of patients among primary immunodeficiency disorders. The National registry of primary immunodeficiency disorders serves as a useful tool for nationwide monitoring of immunoglobulin replacement therapy consumption in this patient. Out of the total number of 1029 patients with referred in registry, a total of 501 (48.7%) of them were treated with immunoglobulin replacement therapy. The majority of patients belonged to the group of patients with antibody deficiency disorders (479; 95.6%), other patients suffered from dia - gnoses of other well-defined immunodeficiencies (16; 3.2%), combined immunodeficiencies (5; 1.0%) and defects of the complement system (1; 0.2%). Most patients were treated with conventional subcutaneous (212 patients; 42.3%), intravenous (179 patients; 35.7%), and finally hyaluronidase-facilitated subcutaneous immunoglobulin administration (98 patients; 19.6%). In 12 patients (2.4%), intramuscular administration

14 alergie 1/2022 původní práce was reported. The average dose of was below the recommended 0.40 g/kg/month (intravenous: 0.32 g/kg/month, conventional subcutaneous 0.27 g/kg/month, facilitated subcutaneous: 0.37 g/kg/month). The averaged trough IgG levels were 6 g/l for all routes of administration. The immunoglobulin replacement therapy of patients with primary immunodeficiency in the Czech Republic did not reach the level of developed countries. To maintain the quality of care for immunological patients, despite the worldwide increasing consumption of these drugs due to the expansion of treatment indications and limited human resources for their production, it is important to obtain valid data on usage of these drugs in our country. Key words: immunoglobulin replacement therapy, Czech National registry of primary immunodeficiencies, predominantly antibody defici - encies, primary immunodeficiencies, inborn errors of immunity Úvod Imunoglobulinové preparáty jsou tvořeny směsí po - lyklonálních, polyspecifických IgG protilátek a jsou zís - kávány extrakcí z plazmy nejméně tisíce zdravých dárců 2020 a týkala se v té době aktivně sledovaných pacientů (1, 2). V dnešní době existuje celosvětově přes 20 takto s vyloučením pacientů ztracených ze sledování v důsledku komerčně vyráběných preparátů, které se dnes používají úmrtí nebo jiných příčin. Jedná se o údaje týkající se ze k řešení dvou základních patologických stavů. Nižší dávky jména dávky substituční imunoglobulinové léčby, formy (0,4–0,6 g/kg/měsíc) se využívají pro substituci nedosta - tečné tvorby vlastních protilátek. Vyšší dávky (1–2 g/kg/ během 2–5 dní) se stále častěji aplikují u různých autoimu - nitních a imunokomplexových onemocnění (3). Vrozené poruchy tvorby protilátek představují, co do před podáním další dávky (g/l) jsou uváděny jako průměr zastoupení pacientů, nejpočetnější skupinu obecně vzác - ných vrozených poruch imunitního systému (z anglické - ho inborn errors of immunity ; IEI) (4). Nejvíce pacientů se symptomatickou vrozenou poruchou tvorby protilátek má diagnózu běžné variabilní imunodeficience (CVID) a X-vázané agamaglobulinemie (XLA). Mezi méně časté vrozené příčiny poruchy tvorby protilátek patří Goodův syndrom, deficit podtříd IgG, deficit CD40 ligandu (X - -vázaný hyper IgM HIGM syndrom), syndrom aktivované delta-fosfatidylinositol-3-kinázy (APDS), deficit aktivací indukované cytidin deaminázy (AID) a další ještě vzácnější autozomálně, recesivně a případně i dominantně dědičné vrozené hypogamaglobulinemie a agamaglobulinemie (5). V posledních letech se v rámci diferenciální diagnostiky hypogamaglobulinemií dostává do popředí také problema - tika sekundárních imunodeficiencí (SID), které se mohou rozvíjet během života na podkladě jiného základního one - mocnění nebo jeho léčby (6). Skupina získaných poruch tvorby protilátek, které se rozvíjejí nejčastěji následkem maligních onemocnění (zejména v rámci maligního po - stižení krvetvorby a lymfatického systému) nebo léčby (zejména způsobující depleci B lymfocytů), patří mezi klinicky nejvýznamnější SID (7). Národní registr primárních imunodeficiencí v České re - publice (NR-PID) byl založen v roce 2012 za účelem sběru epidemiologických a klinických dat pacientů s vrozenými poruchami imunitního systému. Od roku 2018 je spravo - ván Institutem biostatistiky a analýz, s.r.o. (spin-off spo - lečností Masarykovy univerzity). Na zadávání dat do regis - tru se v České republice podílí celkem 17 center (tab. 1). NR-PID slouží, mimo jiné, jako užitečný nástroj k celo - národnímu monitorování nároků na imunoglobulinovou substituční léčbu (IgSL) zejména pacientů s vrozenými poruchami tvorby protilátek, ale i dalších IEI vyžadujících substituci imunoglobulinů. metodika K podrobné analýze situace týkající se imunoglobuli - nové substituční léčby v rámci České republiky jsme vy - užili data z NR-PID. Mezi základní sledované parametry v NR-PID patří kromě sociodemografických dat typu diagnózy, klinických příznaků a výsledků laboratorních vyšetření také údaje o léčbě (včetně podávání IgSL). Před - mětná data byla získána exportem z NR-PID ke konci roku - jejího podávání, nejnižších sérových koncentrací IgG před podáním další dávky a také vztahu k jednotlivým centrům v rámci České republiky. Dávky imunoglobulinové substi - tuční léčby (g/kg/měsíc) a nejnižší sérové koncentrace IgG Tab. 1: Zastoupení jednotlivých pracovišť dle počtu pacientů zadaných do NR-PID ČR ke konci roku 2020 Číslo pra- Název coviště pracoviště Počet pa- cientů 1 Fn motol – Ústav imunologie 334 2 FnUsa brno – Ústav klinické imunologie a alergologie 214 3 FnhK – Ústav klinické imunologie a alergologie 102 4 Fn plzeň – Ústav imunologie a alergologie 64 5 Fn olomouc – oddělení alergologie a klinické imunologie 60 6 vFn praha – Ústav imunologie a mikrobiologie 51 7 iKem praha – ambulance klinické imunologie a alergologie 40 8 masarykova nemocnice v Ústí nad labem – oddělení klinické imunologie a alergologie 39 9 nemocnice České budějovice – centrum klinické imunologie 29 10 Fn brno – pediatrická klinika 24 11 FnKv praha – oddělení alergologie a klinické imunologie 17 12 nemocnice Tomáše bati ve Zlíně – plicní oddělení 15 13 Zdravotní ústav ostrava – oddělení imunologie a alergologie 14 14 Fn ostrava – oddělení alergologie a klinické imunologie 7 15 FnhK – dětská klinika 7 16 Kasmed, s.r.o., Tábor 6 17 Krajská nemocnice liberec, a.s. – ambulance alergologie a klinické imunologie 6 Poznámka: Číslo pracoviště odpovídá danému pracovišti také v ostatních tabulkách a grafech.

15 alergie 1/2022 původní práce ± směrodatná odchylka (SD) a medián s nejnižší a nejvyšší před zařazením do NR-PID informovaný souhlas, který zjištěnou hodnotou (min–max). Ke statistickému zhodno - cení rozdílu v dávce imunoglobulinové substituční léčby Králové. a nejnižších sérových hladin IgG před podáním další dávky mezi jednotlivými centry byl využit Kruskalův-Wallisův test . Pro srovnání rozdílů mezi dávkami imunoglobulinové s vrozenými poruchami imunitního systému, byla zde substituční léčby a nejnižších sérových hladin IgG před zadána také data týkající se některých pacientů se sekun podáním další dávky během jednotlivých let byl použit dárními, zejména protilátkovými imunodeficiencemi. Tito lineární model se smíšenými efekty . Za statisticky význam - nou byla považována hodnota pravděpodobnosti pod 0,05 než imunologických pracovištích, proto nejsou zaneseni ( < 0,05). Všichni pacienti podepsali v daných centrech do NR-PID v počtech, které by přinášely celkový přehled p byl schválen multicentrickou etickou komisí FN Hradec I když většina pacientů na imunoglobulinové substituč - ní léčbě uvedených v NR-PID patřila do skupiny pacientů - pacienti jsou však většinou sledováni a léčeni na jiných Obr. 1: Celkový přehled jednotlivých skupin pacientů s PID vedených v NR-PID ke konci roku 2020 Obr. 2: Imunoglobulinová substituční léčba u pacientů s vrozenými poruchami imunitního systému ke konci roku 2020 Protilátkové de cience (N = 542) Poruchy komplementového systému (N = 200) Další de nované imunode cience (N = 195) Ostatní (N = 92) Kombinované imunode cience (N = 33) Poruchy fagocytózy (N = 25) Autoin amatorní syndromy (N = 22) Hemofagocytární syndromy (N = 9) Defekty v apoptóze lymfocytů (N = 2) T lymfocytární de cience (N = 1) 53 % 9 % 19 % 19 % Celkový počet pacientů (N = 1 029) Imunoglobulinová substituční léčba 51,3 % 48,7 % PID pacienti s IgSL (N = 501) PID pacienti bez IgSL = 528)(N 35,7 % 2,4 % 19,6 % 42,3 % PID pacienti na SCIG léčbě (N = 212) PID pacienti na IVIG léčbě (N = 179) PID pacienti na fSCIG léčbě (N = 98) PID pacienti na IMIG léčbě (N = 12) Dávka imunoglobulinové substituční léčby (g/kg/měsíc) Průměr ± SD Medián (min–max) IVIG 0,32 ± 0,17 0,29 (0,02–0,95) SCIG 0,27 ± 0,17 0,29 (0,01–0,78) fSCIG 0,37 ± 0,15 0,34 (0,08–0,95) IMIG 0,01 ± 0,01 0,01 (0,01–0,03) Nejnižší sérová koncentrace IgG (g/l) Průměr ± SD Medián (min–max) IVIG 6,2 ± 2,0 6,1 (0,0–11,8) SCIG 6,6 ± 2,5 6,6 (0,0–18,9) fSCIG 7,1 ± 1,9 7,1 (1,0–12,5) IMIG 7,3 ± 2,4 6,1 (5,0–12,5)

16 alergie 1/2022 původní práce o kohortě těchto pacientů v rámci celé České republiky. a vrozená malformace lymfatických cest), kombinované Jejich léčbou jsme se z těchto důvodů v našem sdělení imunodeficience (5; 1,0 %: RAG1 deficience, cartilage nezabývali. výsledky imunoglobulinová substituční léčba u pacientů s pid zadaných v nR-pid Vrozené poruchy imunitního systému patří obecně mezi byla léčena subkutánním podáním imunoglobulinů (SCIG: vzácná onemocnění. Ke konci roku 2020 bylo v NR-PID 212 pacientů; 42,3 %), intravenózním podáním imunoglo aktivně sledováno 1 063 pacientů. Celkem 1 029 pacientů bulinů (IVIG: 179 pacientů; 35,7 %) a subkutánním podá bylo zařazeno do skupiny primárních imunodeficien - cí (PID) a 34 do skupiny sekundárních imunodeficiencí (fSCIG: 98 pacientů; 19,6 %). U 12 pacientů (2,4 %) bylo (SID). Z celkového počtu 1 029 pacientů s PID (obr. 1) uvedeno dnes již obsolentní intramuskulární podávání vedených v NR-PID bylo celkem 501 (48,7 %) léčeno imunoglobulinů (IMIG), obr. 2. substituční imunoglobulinovou léčbou (obr. 2). Téměř všichni takto léčení pacienti patřili do skupiny v g/kg/měsíc se mezi jednotlivými způsoby podávání statis pacientů s poruchou tvorby protilátek (479; 95,6 %). Pa- ticky významně lišily ( < 0,001; cienti s vrozenou poruchou tvorby protilátek (N = 542) byli Nejvyšší průměrná dávka byla zjištěna u fSCIG (0,37 ± obecně také nejpočetněji zastoupenou skupinou pacientů 0,15 g/kg/měsíc), dále IVIG (0,32 ± 0,17 g/kg/měsíc) s PID (obr. 1). Do této skupiny byli v NR-PID zařazeni a SCIG (0,27 ± 0,17 g/kg/měsíc), což však ani v jednom pacienti s diagnózou běžné variabilní imunodeficience případě nedosahovalo doporučené měsíční dávky 0,4 g/ (CVID), deficitu podtříd IgG, X-vázané agamaglobuline - mie (XLA), klinicky manifestního selektivního deficitu bylo z podstaty tohoto způsobu podávání velmi nízké (0,01 IgA (sIgAD), deficitu CD40 ligandu (X-vázaný HIGM), ± 0,01 g/kg/měsíc). Také průměrné nejnižší sérové kon selektivního deficitu IgM (sIgMD), syndromu aktivova - né delta-fosfatidylinositol-3-kinázy (APDS), Goodova způsobů podávání statisticky významně lišily ( = 0,001; syndromu, přechodné hypogamaglobulinemie kojenců, deficitu aktivací indukované cytidin deaminázy (AID), trace IgG před podáním další dávky byly nejvyšší u fSCIG poruch tvorby specifických protilátek a dalších autozo - málně recesivně dědičných vrozených agamaglobuline - mií (tab. 2). Zbývajících 22 pacientů na imunoglobulinové způsobech podání byla průměrně docílená nejnižší sérová substituční léčbě bylo zařazeno do následujících skupin: koncentrace IgG před podáním další dávky vyšší než 6 g/l další dobře definované imunodeficience (16; 3,2 %: (obr. 2). Zajímavé je také srovnání průměrných dávek imu DiGeorgův syndrom, Nijmegen breakage syndrom, chro - nická mukokutánní kandidiáza, Wiskottův-Aldrichův tánní podání a nejnižších sérových koncentrací IgG před syndrom a X-vázaná trombocytopenie, ataxia telan - giectasia, hyper IgE syndrom, X-vázaný lymfoprolifera - tivní syndrom, ale také Comelův-Nethertonův syndrom pro 179 pacientů v případě IVIG léčby a 212 pacientů hair hypoplasia, CTLA-4 deficience, pacientka s nejas - nou kombinací hypogamaglobulinemie, leukopenie, cutis laxa a Dandyho-Walkerova syndromu a pacient s nezná - mou diagnózou) a poruchy komplementového systému (1; 0,2 %, pacient má současně nejasně definovanou poru - chu tvorby protilátek). Většina pacientů na imunoglobulinové substituční léčbě - - ním imunoglobulinové léčby facilitované hyaluronidázou Průměrné dávky imunoglobulinové substituční léčby - p Kruskalův-Wallisův test ). kg/měsíc. Množství podaného imunoglobulinu při IMIG - centrace IgG před podáním další dávky se u jednotlivých p Kruskalův-Wallisův test ). Průměrné nejnižší sérové koncen - (7,1 ± 1,9 g/l), dále klasického SCIG (6,6 ± 2,5 g/l) a nejnižší u IVIG způsobu podání (6,2 ± 2,0 g/l), přičemž při všech - noglobulinové substituční léčby pro intravenózní a subku - podáním další dávky v rámci jednotlivých center dle počtu sledovaných pacientů, které se podařilo získat u 15 center Tab. 2: Přehled jednotlivých diagnóz ve skupině pacientů s primárními převážně protilátkovými imunodeficiencemi Diagnózy Počet pacientů * Aktuální věk Průměr (SD) Medián (min–max) Běžná variabilní imunodeficience (CVID) 331 (61,2 %) 48,9 (16,5) 49,6 (9,0–90,7) Deficit podtříd IgG 59 (10,9 %) 51,9 (16,6) 51,6 (19,1–90,5) X-vázaná agamaglobulinemie (XLA) 53 (9,8 %) 35,3 (18,5) 33,0 (2,8–80,0) Selektivní deficit IgA (jen klinicky významný) 28 (5,2 %) 40,6 (17,8) 35,3 (15,1–87,0) Ostatní 25 (4,6 %) 56,5 (20,1) 60,5 (0,4–85,4) CD40L deficit 10 (1,8 %) 15,6 (12,7) 13,1 (3,4–47,1) Selektivní deficit IgM 8 (1,5 %) 60,1 (21,2) 66,4 (29,4–84,1) APDS (syndrom aktivované PI3K delta) 8 (1,5 %) 21,4 (11,4) 21,5 (7,0–37,3) Goodův syndrom 7 (1,3 %) 71,5 (6,7) 73,2 (60,8–78,9) Přechodná hypogamaglobulinemie kojenců 5 (0,9 %) 5,8 (1,9) 5,7 (3,4–8,7) AID deficit 4 (0,7 %) 20,1 (9,6) 16,7 (13,3–33,7) Poruchy tvorby specifických protilátek 1 (0,2 %) 46,8 46,8 Autozomálně recesivní a dominantní vrozené agamaglobulinemie 1 (0,2 %) 23,8 23,8 * informace o konkrétní diagnóze nejsou u 2 pacientů známy

17 alergie 1/2022 původní práce v případě SCIG léčby (obr. 3 a–d). Tento obrázek ukazuje obr. 4. Průměrná dávka intravenózních preparátů se v pěti poměrně výrazné rozdíly mezi jednotlivými centry, kde letém sledovaném období pohybovala v jednotlivých letech jsou imunoglobuliny podávány. Všechny tyto rozdíly jsou v rozmezí 0,31−0,32 g/kg/měsíc, pro klasické subkutánní statisticky významné (p < 0,001; Kruskalův-Wallisův test ). Dávkování jednotlivých typů imunoglobulinových né subkutánní podání v rozmezí 0,37−0,40 g/kg/měsíc. preparátů se zdá být víceméně stabilní v čase, protože Tomu odpovídaly také nejnižší sérové koncentrace IgG u žádného z používaných typů podávání imunoglobulinové před podáním další dávky, které se pohybovaly v rozmezí substituční léčby nebyla během pětiletého sledování od 5,9−6,2 g/l pro intravenózní podání, 6,1−6,6 g/l pro prokázána statisticky významná změna dávky v g/kg/měsíc klasické subkutánní podání a 6,3−7,2 g/l pro facilitované (IVIG: = 0,994; SCIG: = 0,261; fSCIG: = 0,123; subkutánní podání (obr. 4). p p p lineární model se smíšenými efekty ). Nejnižší sérové kon - centrace IgG před podáním další dávky imunoglobulinové nové substituční léčby v čase, tak od roku 2015 postupně substituční léčby se nelišily v případě IVIG a konvenční klesá počet pacientů léčených intravenózním substitučním SCIG léčby, ale statisticky významné kolísání nejnižších podáním (z 49 % v roce 2015 na 35 % v roce 2020), a na sérových koncentrací IgG před podáním další dávky během opak vzrůstá počet pacientů na subkutánní imunoglobu pětiletého sledování bylo patrné u fSCIG léčby ( = 0,001; linové léčbě (z 47 % v roce 2015 na 63 % v roce 2020). p lineární model se smíšenými efekty ) s poklesem roce 2017, Postupně se také zvyšuje počet pacientů na facilitované - podání v rozmezí 0,27−0,29 g/kg/měsíc a pro facilitova - Co se týče zastoupení jednotlivých typů imunoglobuli - - - Obr. 3: Srovnání dávek imunoglobulinové substituční léčby mezi centry dle způsobu podání 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 Dávka IVIG (g/kg/měsíc) Dávka SCIG (g/kg/měsíc) 1,0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 0,4 Průměr ± SD 0 2 4 6 8 10 0 5 10 15 20 25 30 35 40 IgG (g/l) 6,0 0 2 4 6 8 10 12 0 5 10 15 20 25 30 35 40 IgG (g/l) Ø 6,6 Ø 0,32 6,6 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 a) Vynesení průměrných dávek IVIG v závislosti na počtu pacientů v centru (N = 179; všichni PID pacienti na IVIG léčbě); rozdíl mezi všemi centry: < 0,001 ( p Kruskalův-Wallisův test ) b) Vynesení nejnižších průměrných sérových koncentrací IgG u IVIG v závislosti na počtu pacientů v centru (N = 179; všichni PID pacienti na IVIG léčbě); rozdíl mezi všemi centry: < 0,001 ( p Kruskalův-Wallisův test ) c) Vynesení průměrných dávek SCIG v závislosti na počtu pacientů v centru (N = 212; všichni PID pacienti na SCIG léčbě); rozdíl mezi všemi centry: < 0,001 ( p Kruskalův-Wallisův test ) d) Vynesení nejnižších průměrných sérových koncentrací IgG u SCIG v závislosti na počtu pacientů v centru (N = 212; všichni PID pacienti na SCIG léčbě); rozdíl mezi všemi centry: < 0,001 ( p Kruskalův-Wallisův test ) Počet pacientů v centru na IVIG léčbě Počet pacientů v centru na IVIG léčbě Počet pacientů v centru na SCIG léčbě Počet pacientů v centru na SCIG léčbě Ø 0,27 0,4 Ø 6,2

18 alergie 1/2022 původní práce Obr. 4: Změna dávky imunoglobulinové substituční léčby a sérové koncentrace IgG v čase a) Intravenózní imunoglobulinová substituční léčba 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 2015 2016 2017 2018 2019 2020 Dávka (g/kg/měsíc) 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 2015 2016 2017 2018 2019 2020 Nejnižší sérová koncentrace IgG (g/l) b) Subkutánní imunoglobulinová substituční léčba 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 10,0 2015 2016 2017 2018 2019 2020 0,0 0,1 0,1 0,2 0,2 0,3 0,3 0,4 0,4 0,5 0,5 2015 2016 2017 2018 2019 2020 Dávka (g/kg/měsíc) c) Facilitovaná subkutánní imunoglobulinová léčba 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 2015 2016 2017 2018 2019 2020 Dávka (g/kg/měsíc) 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 10,0 2015 2016 2017 2018 2019 2020 Nejnižší sérová koncentrace IgG (g/l) Průměr ± SD Průměr ± SD Průměr ± SD Nejnižší sérová koncentrace IgG (g/l) 2015 2016 2017 2018 2019 2020 N 168 165 160 159 161 176 Průměr 0,31 0,31 0,32 0,31 0,31 0,32 Medián 0,29 0,28 0,31 0,29 0,29 0,29 Statisticky významné rozdíly neprokázány: lineární model se smíšenými efekty p ( = 0,994) 2015 2016 2017 2018 2019 2020 N 146 141 141 155 171 209 Průměr 0,29 0,28 0,28 0,29 0,27 0,27 Medián 0,28 0,28 0,28 0,30 0,28 0,29 Statisticky významné rozdíly neprokázány: lineární model se smíšenými efekty p ( = 0,261) 2015 2016 2017 2018 2019 2020 N 12 33 54 70 82 98 Průměr 0,39 0,40 0,39 0,39 0,38 0,37 Medián 0,38 0,40 0,38 0,37 0,35 0,35 Statisticky významné rozdíly neprokázány: lineární model se smíšenými efekty p ( = 0,123) 2015 2016 2017 2018 2019 2020 N 165 164 160 158 164 177 Průměr 5,9 6,2 6,1 6,0 6,2 6,2 Medián 6,0 6,3 6,0 6,0 6,2 6,1 Statisticky významné rozdíly neprokázány: lineární model se smíšenými efekty p ( = 0,078) 2015 2016 2017 2018 2019 2020 N 140 135 135 150 169 200 Průměr 6,1 6,3 6,1 6,4 6,4 6,6 Medián 5,9 6,1 6,1 6,4 6,2 6,6 Statisticky významné rozdíly neprokázány: lineární model se smíšenými efekty p ( = 0,130) 2015 2016 2017 2018 2019 2020 N 11 31 54 68 82 98 Průměr 7,2 6,9 6,3 6,7 7,1 7,1 Medián 6,7 6,5 6,2 6,5 6,9 7,1 Statisticky významné rozdíly neprokázány: lineární model se smíšenými efekty p ( = 0,001)

19 alergie 1/2022 původní práce subkutánní léčbě v porovnání s konvenční subkutánní imu - noglobulinovou léčbou (obr. 5). Co se týče geografického rozložení pacientů na imu - noglobulinové substituční léčbě dle okresů trvalého by - dliště, tak nejvíce pacientů s PID na imunoglobulinové (12). Způsob podávání imunoglobulinové substituční léč substituční léčbě bylo očekávaně soustředěno v hlavním by v České republice kopíruje celosvětový trend zvyšování městě Praha (N = 86), ve velkých krajských nebo okres - ních městech jako Brno (N = 31), dále Olomouc (N = 25), léčbě na úkor ambulantně podávané intravenózní léčby (9). Hradec Králové a Plzeň (N = 22), Ostrava (N = 15), Zlín V rámci subkutánní imunoglobulinové léčby se zvyšuje (N = 13), Jindřichův Hradec (N = 12) a České Budějovice také podíl jejího facilitovaného podávání (13). V roce 2014 (N = 10); (obr. 6). diskuse Substituční imunoglobulinová léčba dnes představuje (tzv. ESID registru) (14). Měsíční dávky imunoglobulino nejúčinnější známý léčebný přístup u pacientů s vrozený - mi poruchami tvorby protilátek, kterým umožňuje aspoň značně lišily a pohybovaly se v rozmezí od 0,13−0,75 g/ částečně zmírnit dopady vlastní dysfunkční protilátkové kg/měsíc (14). Průměrné měsíční dávky imunoglobulinové tvorby. Česká republika patří naštěstí mezi vyspělé státy, substituční léčby v našem státě v té době bohužel tvořily kde je imunoglobulinová substituční léčba dostupná (8). spodní hranici tohoto rozmezí. Během posledních šesti Jednotlivé preparáty pro intravenózní a subkutánní použi - tí se od sebe liší některými farmaceutickými vlastnostmi, vek imunoglobulinové substituční léčby, nicméně ani při jako je pH, osmolalita, obsah stopového množství IgA, jednom způsobu podávání nedosahovala průměrná dávka obsah sodíku a druhy stabilizátorů (9), proto nejsou mezi imunoglobulinové substituční léčby stále obecně doporu sebou zcela volně zaměnitelné. Mezi základní indikace čované průměrné dávky 0,4−0,6 g/kg/měsíc (15). Tento podávání imunoglobulinové léčby patří podle americké - ho Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) primární by v g/kg/měsíc platil také pro 4 z 6 větších center s více imunodeficience, idiopatická trombocytopenická pur - pura, Kawasakiho choroba, B lymfocytární chronická při substituční imunoglobulinové léčbě jsou velmi indivi lymfatická leukemie, transplantace hematopoetických duální. Podle prospektivní studie týkající se 90 pacientů kmenových buněk, infekce virem HIV u dětí, chronic - ká inflamatorní demyelinizační polyradikuloneuropatie imunoglobulinové substituční léčby, byly pro prevenci a multifokální motorická neuropatie (10). Kromě lym - fatických malignit patří mezi důležité nově definované měsíc (16). Vyšších dávek v rámci tohoto intervalu bylo indikace také další klinicky významné sekundární proti - látkové imunodeficience (11). Preparáty pro substituci nedostatečné tvorby protilátek je léčena téměř polovina pacientů zavedených v NR-PID. To souvisí s tím, že vrozené poruchy tvorby protilátek představují nejčastější typ primárních imunodeficiencí - počtu pacientů na domácí subkutánní imunoglobulinové byla publikována data ohledně imunoglobulinové substi - tuční léčby 2 212 pacientů s diagnózou CVID pocházejí - cích z 28 evropských center, která byla extrahovaná z da - tabáze Evropské společnosti pro primární imunodeficience - vé substituční léčby se v jednotlivých evropských státech let u nás sice došlo ke zvýšení průměrných měsíčních dá - - trend nedostatečné průměrné dávky IVIG nebo SCIG léč - než 15 sledovanými pacienty. Je třeba zdůraznit, že dávky - s diagnózou CVID, která se zaměřila na účinné dávky závažných infekcí dostatečné dávky od 0,2 do 1,2 g/kg/ zapotřebí u pacientů s bronchiektáziemi a u pacientů s ur - čitými dalšími fenotypy tohoto onemocnění (16). Obr. 5: Zastoupení různého způsobu podávání imunoglobulinové substituční léčby v čase N = 332 N = 353 N = 371 N = 393 N = 422 N = 479 49,4 45,6 42,3 37,0 35,1 3,6 9,3 14,8 17,3 19,0 20,0 3,9 5,7 5,7 5,3 4,7 2,1 0 % 10 % 20 % 30 % 40 % 50 % 60 % 70 % 80 % 90 % 100 % 2015 2016 2017 2018 2019 2020 42,8 SCIG IVIG fSCIG IMIG 43,1 39,4 37,2 38,2 39,2 39,3

20 alergie 1/2022 původní práce Nicméně i přes sníženou průměrnou měsíční dávku IgG nejnižších sérových hladin IgG měřených před podáním se průměrné nejnižší sérové koncentrace IgG (g/l) před po - dáním další dávky u všech způsobů podávání pohybovaly zůstávala pro intravenózní i konvenční subkutánní podání nad doporučenou koncentrací 6 g/l (17). Již v minulosti imunoglobulinové substituční léčby stabilní. bylo prokázáno, že riziko rozvoje závažných infekčních komplikací a procento pacientů hospitalizovaných v dů - sledku imunodeficience u léčených hypogamaglobuli - nemiků je nepřímo úměrné koncentraci IgG v séru (14). Vysoké sérové koncentrace IgG u takto léčených pacientů Těmto datům odpovídá také metaanalýza Orange et al., i přes velmi nízký obsah imunoglobulinů ve třídě IgG která popsala pětinásobné snížení incidence pneumonií v těchto preparátech pravděpodobně souvisí s podáváním u pacientů, jejichž nejnižší sérová koncentrace IgG před IMIG u pacientů pouze s hraniční nebo jen lehkou hypo podáním další dávky IgSL byla 10 g/l oproti 5 g/l (18). Nejvyšší průměrné dávce imunoglobulinové substituč - ní léčby v g/kg/měsíc odpovídaly nejvyšší sérové hladiny finanční nákladnosti této léčby by měla být imunoglobu IgG pouze u fSCIG způsobu podání. Vyšším průměrným linová substituční léčba soustředěna do specializovaných dávkám u IVIG léčby odpovídaly nižší průměrné sérové center při větších nemocnicích, podobně jako je tomu u ji koncentrace IgG před podáním další dávky v porovnání ných vzácných diagnóz. Obr. 6 ukazuje na určitou možnou se standardní SCIG léčbou, kde naopak nižším průměr - ným dávkám SCIG léčby odpovídaly vyšší průměrné vých okresech ČR. Je zřejmé, že maximum pacientů po hladiny IgG v porovnání s IVIG léčbou. Je známo, že chází z okresů, kde se také nacházejí větší centra pro léčbu ekvivalentní měsíční dávka substituční imunoglobulinové pacientů s primárními imunodeficity. léčby podávaná subkutánně v týdenních intervalech vede k asi o 10−20 % vyšším průměrným sérovým koncentracím se v posledních letech neustále zvyšuje. Dochází k ná IgG před podáním další dávky v porovnání s intravenózním růstu pacientů se schválenou indikací pro jejich podávání podáním ve 3−4týdenních intervalech (19). Nicméně podle FDA (10), mezi indikace imunoglobulinové léčby na výše popsané diskrepanci se může podílet také to, přibyly nedávno také sekundární poruchy tvorby protilátek že nejnižší sérové koncentrace IgG před podáním další a v neposlední řadě se také neustále rozšiřuje spektrum dávky jsou u IVIG léčby většinou měřeny před aplikací možného off-label využití imunoglobulinové léčby (3, následující infúze, zatímco u SCIG léčby není možné tuto 10, 20–22). Tato disproporce mezi limitovanými zdroji pravidelnost při běžných klinických kontrolách pacientů omezujícími jednoduché navýšení výroby imunoglobuli vždy precizně dodržet. Tento problém je ještě výraznější nových preparátů, neustále se zvyšující spotřebou a roz při fSCIG léčbě. Dávkování imunoglobulinové substituční léčby se dle v budoucnosti komplikovat dostupnost těchto preparátů dat vycházejících z pětiletého sledování změn průměrných pro léčbu našich imunologických pacientů. Monitorová dávek u jednotlivých typů léčby statisticky významně ní spotřeby imunoglobulinové substituční léčby na celo neměnilo. Tomu odpovídá také skutečnost, že koncentrace státní úrovni je tedy důležité pro získání aktuálních dat následující dávky substituční imunoglobulinové léčby U 12 pacientů zadaných v NR-PID figuruje intramusku - lární způsob podávání imunoglobulinů, který je dnes pou - žíván prakticky jen na území České a Slovenské republiky. - gamaglobulinemií. Vzhledem k relativně malému počtu pacientů a velké - - disproporcionalitu v počtu léčených pacientů v jednotli - - Celosvětová spotřeba imunoglobulinových preparátů - - - díly mezi finančními možnostmi jednotlivých států může - - Obr. 6: Přehled počtu pacientů na imunoglobulinové substituční léčbě dle okresů bydliště 1–4 5–9 10–24 25–49 50+ POČET PACIENTŮ 7 13 3 4 5 6 5 6 7 4 7 3 3 6 5 3 1 4 4 3 1 6 6 8 6 10 70 2 8 11 3 1 2 5 15 5 25 5 3 3 1 5 1 3 4 6 4 7 5 3 3 3 12 4 2 3 22 3 2 6 3 5 4 2 4 9 10 3 2 12 19 5 2 3 8 0 0 14,8 13,0 1 1 9 7 7 5 4 3 3 2 1 1 1 1 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 číslo pracoviště (viz tab. 1) % zastoupení léčených pacientů 1 2 3 5 6 9 4 8 7 11 12 13 10 14 17 15 16

21 alergie 1/2022 původní práce jako podkladu pro jednání se zdravotními pojišťovnami k zajištění dostatečného množství léčebných preparátů pro pacienty s poruchami tvorby protilátek. K tomu přispívá i NR-PID, který kromě základních informací o počtu pa - cientů s primárními imunodeficiencemi přináší také cenná data týkající se dávky substituční imunoglobulinové léčby, způsobu jejího podávání a nejnižších sérových koncentrací IgG před podáním další dávky IgSL, což nám umožňuje získat ucelený přehled o kvalitě léčby, potřebě, ale i celko - vé spotřebě imunoglobulinových preparátů v substituční indikaci na území České republiky. Závěr Národní registr primárních imunodeficiencí slouží jako užitečný nástroj pro sběr a následné vyhodnocení epide - miologických a klinických dat, týkajících se pacientů s vro - zenými poruchami funkce imunitního systému na úrovni České republiky. Imunoglobulinová substituční léčba před - stavuje, kromě jiného, základní možnost léčby pacientů s vrozenými poruchami tvorby protilátek. Nicméně omezené lidské zdroje pro výrobu těchto preparátů a jejich zvyšující se spotřeba v důsledku rozšiřování indikací jejich použití i pro další diagnózy kladou vyšší nároky na přehled o potřebě a spotřebě těchto preparátů pro naše pacienty. Smysluplné fungování Národního registru primárních imunodeficiencí s následnou možností čerpání cenných informací ohledně počtu a léčby pacientů se vzácnými diagnózami je bytostně závislé na ochotě ošetřujících lékařů zadávat pravidelně správná a úplná data jimi sledovaných pacientů. Tímto bychom všem chtěli poděkovat za jejich ochotnou spolupráci, pečlivost při zadávání dat a podpořit je v jejich úsilí i do dalších let. Prohlášení o střetu zájmů Autoři práce prohlašují, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku nejsou ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou ani jinou firmou. liteRAtuRA 1. Johnston SL, Hollingsworth R. Immunoglobulin therapy. Clin Med (Lond) 2016; 16(6):576-579. 2. Králíčková P. Současné formy imunoglobulinové substituční léčby. Alergie 2016; 18(2):129-132. 3. Perez EE. Immunoglobulin use in immune deficiency and autoimmune disease states. Am J Manag Care 2019; 25(6 Suppl):S92-S97. 4. Bousfiha A, Jeddane L, Picard C, et al. Human inborn errors of immunity: 2019 update of the IUIS phenotypical classification. J Clin Immunol 2020; 40(1):66-81. 5. Vilela MMDS. Human inborn errors of Iimunity (HIEI): pre - dominantly antibody deficiencies (PADs): if you suspect it, you can detect it. J Pediatr (Rio J) 2021; 97(Suppl 1):S67-S74. 6. Chovancová Z. Sekundární imunodeficience jako následek chronických onemocnění. Vnitřní lékařství 2019; 65(2):117- 124. 7. Na IK, Buckland M, Agostini C, et al. Current clinical practice and challenges in the management of secondary immunodefi - ciency in hematological malignancies. Eur J Haematol 2019; 102(6):447-456. 8. Šedivá A, Chapel H, Gardulf A. Europe immunoglobulin map. Clin Exp Immunol 2014; 178 (Suppl 1):141-143. 9. Ness S. Differentiating characteristics and evaluating intrave - nous and subcutaneous immunoglobulin. Am J Manag Care 2019; 25(6 Suppl):S98-S104. 10. Perez EE, Orange JS, Bonilla F, et al. Update on the use of immunoglobulin in human disease: A review of evidence. J Allergy Clin Immunol 2017; 139(3S):S1-S46. 11. Patel SY, Carbone J, Jolles S. The expanding field of secondary antibody deficiency: causes, diagnosis, and msanagement. Front Immunol 2019; 10:33. 12. Bousfiha A, Jeddane L, Picard C, et al. Human inborn errors of immunity: 2019 update of the IUIS phenotypical classification. J Clin Immunol 2020; 40(1):66-81. 13. Ponsford M, Carne E, Kingdon C, et al. Facilitated subcutane - ous immunoglobulin (fSCIg) therapy – practical considerati - ons. Clin Exp Immunol 2015; 182(3):302-313. 14. Gathmann B, Mahlaoui N, Gérard L, et al. Clinical picture and treatment of 2212 patients with common variable immu - nodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2014; 134(1):116-126. 15. Sriaroon P, Ballow M. Immunoglobulin replacement ytherapy for primary immunodeficiency. Immunol Allergy Clin North Am 2015; 35(4):713-730. 16. Lucas M, Lee M, Lortan J, et al. Infection outcomes in patients with common variable immunodeficiency disorders: relation - ship to immunoglobulin therapy over 22 years. J Allergy Clin Immunol 2010; 125(6):1354-1360. 17. Litzman J. Léčba humorálních imunodeficiencí. Vnitřní lékař - ství 2019; 65(2):126-130. 18. Orange JS, Grossman WJ, Navickis RJ, et al. Impact of trough IgG on pneumonia incidence in primary immunodeficiency: A meta-analysis of clinical studies. Clin Immunol 2010; 137(1):21-30. 19. Berger M, Rojavin M, Kiessling P, et al. Pharmacokinetics of subcutaneous immunoglobulin and their use in dosing of repla - cement therapy in patients with primary immunodeficiencies. Clin Immunol 2011; 139(2):133-141. 20. Hoffmann JHO, Enk AH. High-dose Iitravenous immuno - globulin in skin autoimmune disease. Front Immunol 2019; 10:1090. 21. Chen Y, Wang C, Xu F, et al. Efficacy and tolerability of in - travenous immunoglobulin and subcutaneous immunoglobulin in neurologic diseases. Clin Ther 2019; 41(10):2112-2136. 22. Emre S. Intravenous immunoglobulin treatment: Where do dermatologists stand? Dermatol Ther 2019; 32(3):e12854. MUDr. Zita Chovancová, Ph.D. Ústav klinické imunologie a alergologie FN u sv. Anny v Brně a LF MU Pekařská 53 656 91 Brno e-mail: [email protected] Obdrženo: 9. 9. 2021 Revidováno: 22. 9. 2021 Přijato k tisku: 29. 11. 2021

TERAPEUTICKÉ INDIKACE Laboratorně prokázaná porucha buněčné imunity Klinické případy onemocnění spojených s poruchou buněčné imunity Deficience humorální imunity se sníženými hladinami imunoglobulinů a recidivujícími infekcemi Primární imunodeficience s recidivujícími infekcemi s průkazem porušené buněčné imunity Sekundární imunodeficience způsobená virovými onemocněními, stavy po operačních výkonech, chemoterapii a radioterapii nebo po septických stavech Chronický únavový syndrom s poruchou buněčné imunity Recidivující herpetická onemocnění Povrchová mykotická onemocnění Doplňková léčba alergických onemocnění, jako je asthma bronchiale perorální lyofilizát Distributor v ČR: S&D Pharma CZ, spol. s r.o. [email protected] Písnická 22, 142 00 Praha 4 www.sdpharma.cz • PERORÁLNÍ PODÁNÍ • VÝBORNÁ SNÁŠENLIVOST • NEOBSAHUJE ŽÁDNÉ POMOCNÉ LÁTKY Údaje ze stabilitních studií ukazují, že léčivý přípravek je stabilní i při dvoutýdenním uchovávání při teplotě 15 - 25 °C. VÍCE NEŽ 20 LET NA TRHU ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU: Složení: Transferendi factor suillus 10 mg v 1 lahvičce. Léčivou látkou je rozpustný ultrafiltrovaný extrakt připravený z leukocytů periferní vepřové krve (transfer faktor). Jako rozpouštědlo se použije pitná voda. Léková forma: Perorální lyofilizát. Indikace: Imunodeficience primární (projevy chronických a recidivujících bakteriálních infekcí s průkazem porušené buněčné imunity) i imunodeficience sekundární (při rekonvalescenci po virových onemocněních, stavy po náročných operačních výkonech, po aplikaci chemoterapie a radioterapie, rekon - valescence po septických stavech). Chronické a recidivující infekce obtížně reagující na běžnou léčbu. Chronický únavový syndrom s poruchou buněčné imunity. Recidivující herpetická onemocnění. Doplňková léčba některých alergických onemocnění (asthma bronchiale) k jejich standartní léčbě nebo k další imunoterapii (autovakcíny, hyposenzibilizace). Povrchová mykotická onemocnění. Imunor je indikován k léčbě dospělých a dětí ve věku od 3 let. Dávkování: Dávkování pro jednotlivé věkové kategorie se nerozlišuje. Základní kúrou je podání 4–6 dávek preparátu podávaných v jednotýdenních intervalech, v případě akutní infekce je možné léčbu rovněž zahájit podáním 2–3 dávek v prvém týdnu, s následným podáním dalších dávek v jednotýdenních intervalech. Kontinuální podávání přípravku v těžších případech (podávání 1 dávky v jednotýdenních nebo dvoutýdenních intervalech). Způsob podání: Obsah 1 lahvičky se před použitím rozpustí za mírného protřepávání v pitné vodě po hrdlo lahvičky. Obsah se vypije nalačno, za 1/2 hodiny možno požít lehkou snídani. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku. Těhotenství. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Přípravek je možné podávat pacientům s renální insuficiencí. Léčba Imunorem má být vedena pod dozorem klinického imunologa. Interakce: Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Fertilita, těhotenství a kojení: Těhotenství je kontraindikací podání Imunoru. Účinnost a snášenlivost preparátu u kojících žen nebyla dosud ověřena. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Imunor nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nežádoucí účinky: Snášenlivost Imunoru je všeobecně velmi dobrá. Ojediněle byly pozorovány následující nežádoucí účinky: projevy mírné gastrointestinální nesnášenlivosti (nauzea, pálení v epigastriu, zvracení), svědění, prchavý exantém, únava, ospalost, zvýšené pocení, bolesti hlavy, pocit vnitřního prohřátí. Závažné nežádoucí účinky nebyly pozorovány. Doba použitelnosti: V neporušeném obalu 30 měsíců. Po rozpuštění podle návodu se musí přípravek ihned spotřebovat. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v chladničce při teplotě 2–8 °C, lahvičky uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Léčivý přípravek je stabilní i při dvoutýdenním uchovávání při teplotě 15 - 25 °C. Přípravek nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu. Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. Balení: Skleněná lahvička o objemu 3 ml uzavřená lyofilizační zátkou a šroubovým plastovým uzávěrem. Lahvičky jsou baleny po 4 kusech do papírové krabičky. Držitel rozhodnutí o registraci: ImunomedicA a.s., Chuderov 118, 400 02 Ústí n. Labem, Česká republika. Registrační číslo: 59/516/97-C. Datum registrace: 25. 6. 1997. Datum poslední revize textu: 13. 11. 2018. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis a je hrazen z pro - středků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním léku se seznamte s plným zněním Souhrnu údajů o přípravku. Preskripční omezení L/ALG, IMU.

23 alergie 1/2022 původní práce lymfocytární subpopulace u pacientů s těžkým průběhem infekce sars-cov-2 lymphocyte subsets in patients with severe sars-cov-2 infection peTra Králová, miroslav UrbáneK, peTr KUČera Oddělení alergologie a klinické imunologie, Ústav imunologie a klinické biochemie, Interní klinika, Fakultní nemocnice Královské Vinohrady a 3. lékařská fakulta Karlovy Univerzity, Praha SouhRn Patofyziologie nemoci covid-19 není dosud zcela objasněna, ale existuje již řada prací (většinou z Číny) popisujících vliv imunitní nerovno - váhy na těžký průběh onemocnění, zejména pokles počtu lymfocytů a jejich subpopulací. Heterogenní data jsou nicméně ovlivněna kritérii hodnocení tíže onemocnění v různých oblastech světa, různou organizací péče o pacienty s covid-19 a z toho plynoucího nastavení studijních kohort. V této práci popisujeme základní imunologické parametry (hladinu leukocytů, lymfocytů a jejich subpopulací) u skupiny 87 hospita - lizovaných pacientů s různou tíží onemocnění covid-19 v českých podmínkách. V naší práci jsme shledali, že zejména u pacientů s fatálním průběhem onemocnění (21 z 87 vyšetřených) dochází k signifikantnímu poklesu počtu lymfocytů s poklesem absolutního (nikoli relativního) počtu základních lymfocytárních populací a NK buněk, což je v souladu s většinou dosud publikovaných prací. Klíčová slova: SARS-CoV-2, covid-19, subpopulace lymfocytů, imunitní dysregulace SuMMARy The patophysiology of covid-19 is not yet entirely known, but there are various studies (mostly from China) describing the role of immunity dysregulation in the severe course of the disease, especially significant reduction of lymphocytes and their subset counts. The data is heteroge - neous, due to criteria for the severity of the disease assesment in different parts of the world, different organisation of care for covid-19 patients and thus layout of evaluated study groups. In our paper we evaluate basic immunological parameters (leucocyte, lymphocyte counts and their subtypes) in 87 hospitalised patients with different disease severity in Czech conditions. Our results point out that there is a significant lym - phopenia and lymphocyte subtype and NK cell reduction especially in patients with fatal outcome (21 dead out of 87 hospitalised), as reported in most published series. Key words: SARS-CoV-2, covid-19, lymphocyte subpopulations, immunity dysregulation Úvod Koncem roku 2019 byly v čínském Wuhanu popsány novým (M) glykoproteinem a vnitřním fosforylovaným první případy závažně probíhající pneumonie nejasného pů - vodu. Bylo prokázáno, že původcem je nově identifikovaný duje celkem 16 nestrukturálních proteinů (nsp1–nsp16) β-koronavirus, který byl označen jako SARS-CoV-2, a one - mocnění jím vyvolané jako covid-19 (coronavirus disease povrchový S (spike) protein, který je tvořen 2 podjednot 2019). Vypuknutí koronavirové světové pandemie způso - bilo celosvětovou krizi s více než 215 miliony nemocných na buněčné receptory a ovlivňuje buněčný a hostitelský a 4,5 milionu mrtvých k srpnu 2021 dle Světové zdravot - nické organizace (WHO). V České republice onemocnělo fúzi viru s buněčnou membránou. Povrchový S protein vy přes 1,75 milionu pacientů a zemřelo více než 30 000 lidí (1). Koronaviry představují významné původce akutních Pro vstup do buňky využívá nový koronavirus zejména respiračních infekcí. Některé z nich (HCoV-229E, HCoV - -OC43, HCov-NL63 a HCOV-HKU1) se uplatňují jako stejně jako původce SARS. V menší míře pak využívá další původci běžných a nekomplikovaných infekcí horních či receptory, např. CD147 (3). dolních cest dýchacích (2). Nyní je zřejmé, že koronaviry mohou vyvolávat rovněž epidemie závažně probíhajících za se přenáší především jako kapénková infekce a virus infekcí: v letech 2002–2004 epidemie SARS (Severe acute postihuje převážně plíce. Inkubační doba se uvádí mezi respiratory syndrome), vyvolaná SARS-CoV, v roce 2012 2 a 14 dny. Hlavním zdrojem viru je infikovaný člověk, epidemie MERS (Middle East respiratory syndrome), vy - volané MERS-CoV, sporadicky se vyskytující dosud pře - devším na Arabském poloostrově (3). Původními hostite - li obou těchto virů byli netopýři, z nichž došlo k přenosu (1–2 m) a následně klesají vlivem gravitace a ulpívají na na cibetkovité šelmy v případě SARS-CoV a velbloudy površích (2). K nakažení tedy dochází vdechnutím a kon u MERS-CoV a teprve následně na člověka (2). Koronaviry taminací sliznic kapénkami, případně kontaktem se zasa jsou středně velké obalené viry (60–140 nm), jejichž genom ženými předměty a povrchy, na kterých přetrvává různě je tvořen nesegmentovanou jednovláknovou RNA (2). Dělí dlouho dle příslušného materiálu (2). Způsobuje rovněž se do 4 rodů: α-, β-, γ- a δ-koronaviry, přičemž α- a β- mohou mimoplicní postižení například srdce, CNS, koagulace, infikovat savce a γ- a δ- savce a ptáky (4). SARS-CoV-2 je tvořen 4 hlavními strukturálními proteiny: povrchovým (S), obalovým (E), transmembrá - nukleokapsidovým proteinem (N). Genom viru dále kó - a akcesorní protein. Hlavní faktor virulence představuje - kami S1 a S2. První z nich (S1) slouží k vazbě virionu tropismus viru, druhá podjednotka (S2) se uplatňuje při - volává tvorbu specifických neutralizačních protilátek (2). receptor pro angiotenzin konvertující enzym 2 (ACE2R), Vstupní branou infekce bývají dýchací cesty, náka - který jej vylučuje zejména respiračními sekrety při kašlá - ní a kýchání (2). Takto vzniklé kapénky (o velikosti více než 510 um) se obvykle šíří pouze na krátké vzdálenosti - - tromboembolické komplikace apod. (5). Klinický průběh

24 alergie 1/2022 původní práce je variabilní, od asymptomatického po fatální. Mezi rizikové oxygenoterapie, na skupinu s lehkým a těžkým průběhem, faktory predisponující k horšímu průběhu onemocnění patří s respektem k platné klasifikaci tíže onemocnění dle Dopo mužské pohlaví, věk, obezita a přítomnost jiných závažných ručeného postupu Společnosti infekčního lékařství ČLS JEP onemocnění, zejména diabetes mellitus a arteriální hyper - tenze (5), svou roli pravděpodobně hrají i faktory genetické. ní potřebou low-flow oxygenoterapie (do 10 l/min), zahrno Tyto faktory souhrnně stále nejsou schopny vysvětlit, proč vala celkem 43 pacientů, 29 mužů a 14 žen (67 % vs. 33 %), kritický průběh může u některých pacientů nastat, i když průměrný věk 70 let (SD 14,7). Šest pacientů nepotřebovalo je naštěstí relativně vzácný. V počáteční fázi obrany proti žádnou kyslíkovou podporu (3 pacienti s bilaterální pneumo infekci se uplatňuje především vrozená imunita a slizniční nií, jeden s jednostrannou pneumonií a flebotrombózou, dva mechanismy (5). U dětí a imunokompetentních osob může pacienti bez respiračních příznaků – jeden s melénou, jeden být tedy infekce úspěšně zastavena již v této fázi a nedojde s průjmy a zvracením). Čtyři pacienti z této skupiny zemřeli k dalšímu šíření onemocnění. U části kriticky nemocných (jeden pacient s adenokarcinomem žaludku a metastázami do pacientů byla popsána preexistující přítomnost neutralizu - jících IgG autoprotilátek proti řadě interferonů typu I, tedy pacienti 86 a 92 let). Skupina s těžkým průběhem byla defi obraz B lymfocytární autoimunity jako zásadního rizikové - ho faktoru (6). Při symptomatickém průběhu potom dochází terapie s iniciálním nastavením minimálně 30–40 l O / min k průniku viru do dolních cest dýchacích a plic, odkud může při frakci O (dále FiO ) 50 %, ve většině případů alespoň docházet k jeho diseminaci do tkání, na jejichž postižení se přechodně s maximálním výkonem (60 l O /min, s mož podílí nadměrná aktivace imunitního systému s nadproduk - cí cytokinů a chemokinů, zejména IL-2, IL-6, Il-8, IL-10, 44 pacientů, 30 mužů, 14 žen (68 % vs. 32 %), průměrný TNFα. (7). T lymfocyty, v závislosti na typu subpopulace, věk 67 let, SD 14,5 roku, 17 pacientů zemřelo. se významně podílí na eliminaci virem infikovaných buněk (T cytotoxické), zásadně pomáhají B lymfocytům v produk - ci specifických protilátek různého izotypu, které se podílí Sysmex (Sysmex Europe, GMBH, Nordestedt, Německo). na neutralizaci viru. Lymfopenie je jedním z významných Subpopulace lymfocytů byly měřeny průtokovým cyto nálezů u pacientů s SARS-COV2 infekcí s těžkým průbě - hem, řada studií nalézá snížené hodnoty CD4+ pomocných lasery (405 nm, 488, 638 nm) a 10 fluorescenčními detek i CD8+ cytotoxických subpopulací u těžké formy onemoc - nění (7, 8, 9, 10, 11), některé studie pak překvapivě popsaly značených jednou barvou s použitím automatického kom zvýšené absolutní zastoupení CD56+ CD16+ NK buněk (9). penzačního kontrolního systému Navios softwaru, protoko Tyto výsledky v různých kohortách pacientů z různých regi - onů jsou však velmi heterogenní a nejednoznačné. Cílem naší práce bylo zjistit, zda změny v zastoupení měření a nastavení byla zajištěna pravidelnou kalibrací pří lymfocytárních subpopulací jsou spojeny se závažnějším stroje na daný protokol dle doporučení výrobce (Flow Set), průběhem infekce SARS CoV 2 za hospitalizace, respekti - - - ve zda mohou predikovat fatální průběh nemoci ve srovnání fluorescenčně značených částic Flow Check Pro, ověřování s nemocnými, kteří infekci přežili. Do studie byli zařazeni nastavení pomocí kontrolního materiálu Immuno-Trol. Mě pacienti hospitalizovaní na lůžkových odděleních Fakultní řeným vzorkem byla periferní krev odebraná do K3 EDTA nemocnice Královské Vinohrady (FNKV), která sloužila zkumavky. Pro měření subpopulací lymfocytů byla použita péči o pacienty s touto infekcí v období od února do květ - na 2021. Péče o pacienty odpovídala aktuálním diagnostic - kým a terapeutickým standardům, laboratorní vyšetření bylo ty vzorku byly lyzovány VersaLyse Solution, vše Beckman součástí rutinního diagnostického postupu. charakteristika souboru a metodika Ve sledovaném období dvou měsíců (březen/du - ben 2021) bylo zkoumáno 87 pacientů hospitalizovaných významnosti rozdílů a charakteristika dat byly prováděny pro covid-19 s PCR průkazem přítomnosti viru a současně programem StatsDirect (StatsDirect Ltd, Merseyside, UK). výskytem typických příznaků onemocnění. Do souboru nebyli zahrnuti pacienti hospitalizovaní pro jiné základ - ní onemocnění s náhodným nálezem PCR pozitivity, bez klinických příznaků covid-19. Celkem se jednalo o 87 pa- cientů, 59 mužů a 28 žen (68 % vs. 32 %). Průměrný jsme neshledali statisticky významný rozdíl mezi oběma věk činil 68,5 let (SD 14,7 roku). Téměř všichni (85) pa- skupinami v celkovém počtu leukocytů (9,61 × 10ᶺ9/l vs. cienti měli radiologický obraz virové pneumonie, proká - zaný RTG nebo CT, pouze dva měli výhradně GIT obtíže, a 12,66 × 10ᶺ9/l, = 0,23). Rovněž jsme neprokázali sta bez respiračních příznaků (melénu, průjmy a zvracení). tisticky významný rozdíl mezi oběma skupinami v procen Z celkového počtu 87 pacientů zemřelo 21, z čehož bylo tuálním zastoupení CD3+ buněk (67,45 % vs. 69,33 %, = 14 mužů a 7 žen (66,6 % vs. 33,3 %), průměrný věk 76 let 0,51), CD4+ pomocných lymfocytů (48,0 % vs. 46,56 %, (SD 11let). Z této kohorty přežilo 66 pacientů (75,9 %). Pacienti byli rozděleni do dvou skupin, dle klinic - ké tíže onemocnění charakterizované mírou potřeby 16,06 %, = 0,91). Statisticky významný rozdíl nebyl - (12). Skupina s lehkým průběhem byla definována maximál - - - skeletu, jeden pacient s ileem, dva polymorbidní geriatričtí - nována jako pacienti s potřebou vysokoprůtokové oxygeno - 2 2 2 2 - ným navýšením FiO až na 80–90 %). Zahrnovala celkem 2 Celkový počet leukocytů a zastoupení lymfocytů bylo u všech subjektů stanoveno hematologickým analyzátorem - metrem Navios EX (Beckman Coulter), vybaveným třemi - tory. Barevné kompenzace byly získány měřením buněk - - ly s připravenými gaty byly k analýze posléze ověřovány a vyhodnocovány v programu Kaluza. Kontrola kvality - denní kontrola a nastavení laserů byla prováděna pomocí - souprava CYTO-STAT tetraCHROME CD45-FITC/CD56 - -RD1/CD19-ECD/CD3-PC5, doplněna CD16-PE, erytrocy - Coulter, příprava byla prováděna dle doporučení výrobce. Statistická analýza kvantitativních hodnot byla prováděna s využitím nepárového -testu, data ve srovnávaných skupi t - nách měla obvykle stejné variance. hodnoty pod hodnotu P 0,05 byly považovány za statisticky významné. Posuzování výsledky Při porovnání kohort s lehkým a těžkým průběhem 10,95 × 10ᶺ9/l, = 0,15) ani lymfocytů (15,09 × 10ᶺ9/l p p - - p p = 0,62), CD8+ cytotoxických lymfocytů (19,59 % vs. 22,7 %, = 0,23) ani CD19+ B lymfocytů (15,81 % vs. p p

25 alergie 1/2022 původní práce Graf 1: Absolutní počet CD3+ T lymfocytů u pacientů zemřelých (Dead; 0,51 × 10^9/l, SD 0,46) vs. přeživších (Alive; 1,00 × 10^9/l, SD 0,55) min -[ mean ± standard deviation]- max CD3+ab_ALIVE B-CD3+ab Dead TBNK COVID 0 1 2 3 Graf 2: Absolutní počet CD4+ T lymfocytů u pacientů zemřelých (Dead; 0,36 × 10^9/l, SD 0,32) vs. přeživších (Alive; 0,68 × 10^9/l, SD 0,4) TBNK COVID 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 CD4+ab Alive CD4+ab Dead min -[ mean ± standard deviation]- max ani v absolutním počtu CD3+ T lymfocytů (0,85 vs. 0,91, českými doporučeními Společnosti infekčního lékařství p = 0,63), CD4+ lymfocytů (0,57 vs. 0,64, = 0,43), CD8+ ČLS JEP) mimo jiné všichni pacienti spontánně desatu p lymfocytů (0,27 vs. 0,27, = 0,98) a CD19+ B lymfocytů rující pod 93 %, tedy s potřebou jakékoli oxygenoterapie, p (0,2 vs. 0,2, = 0,95). V našem souboru jsme nalezli abso p - lutní počet NK buněk významně nižší ve skupině s těžkým ze přítomností kašle, horečky či radiologického nálezu na průběhem (0,20 vs. 0,12, = 0,02). p Druhá část analýzy sledovala rozdíly v průměrech tedy zcela bez potřeby oxygenoterapie. Takových pacientů popsaných populací imunitních buněk u pacientů, kteří jsme v našem souboru v rámci skupiny s lehkým postiže infekci SARS CoV-2 přežili ve srovnání se zemřelými. ním měli pouze 6, jelikož pacienti bez potřeby podpůrné Pacienti s fatálním průběhem měli výraznou lymfopenii oxygenoterapie v našich podmínkách zůstávají v naprosté (15,5 × 10 /l vs. 8,74 × 10 /l, = 0,0039) a díky tomu stati 9 9 p - sticky významný pokles v absolutních hodnotách CD3+ bb ošetření lékaře. Výsledky popisované v naší práci při roz (1,00 vs. 0,51, = 0,0004; graf 1), CD4+ bb (0,68 vs. 0,36, dělení do kohort dle míry potřeby oxygenoterapie (nízko p p = 0,001; graf 2), CD8+ bb (0,3 vs. 0,16, = 0,0026; graf průtokové versus vysokoprůtokové) tedy nejsou porovna p 3), CD19+ bb (0,22 vs. 0,11, = 0,0087; graf 4), NK bb telné s většinou zahraničních prací, jelikož naprostá většina p (0,18 vs. 0,09, = 0,0173; graf 5). V relativním zastoupení námi hospitalizovaných pacientů spontánně desaturovala p jsme statisticky významný rozdíl neprokázali: CD3+ bb a měla potřebu alespoň mírné oxygenoterapie. Pokud jsme (69,6 vs. 64,4, = 0,135), CD4+ bb (48,78 vs. 42,54, se zaměřili na porovnání zemřelých a přeživších pacientů, p p = 0,06), CD8+ bb (20,7 vs. 22,5, = 0,57), CD19+ bb potom naše výsledky vyznívají v souladu s většinou dosud p 15,3 vs. 17,94), NK bb (13,15 vs. 14,44, = 0,55). p diskuse Od prosince 2019, kdy byl covid-19 poprvé hlášen z Číny, byla publikována řada studií zabývajících se vzta - hem dysregulace imunitního systému a tíží onemocnění covid-19. Bylo opakovaně publikováno, že virem indu - kovaná zánětlivá reakce vede k depleci T lymfocytů (7, 8, 9, 10, 11). Publikovaná data naznačují, že lymfopenie a pokles zejména CD4+ a CD8+ buněk v důsledku infekce SARS-CoV-2 vlivem infekce je běžný jev, zejména v těž - kých a kritických případech (6, 7, 8, 9, 10, 11). Mecha - nismy vzniku lymfopenie dosud nebyly plně objasněny, teprve detailní mikroskopické a molekulárně biologické studie naznačují kumulaci infikovaných lymfoidních ele - mentů v sekundárních lymfoidních tkáních (především uzlinách a slezině), což vede k depleci v periferní krvi (13). V naší studii jsme nepotvrdili vzestup zastoupení NK buněk jako prognostického znaku fatálního průběhu onemocnění. Zásadním rozdílem v metodice prací je, že většina autorů pracuje s rozdělením pacientů do kohort dle tíže onemocnění, kdy do kategorie „těžký – kritický“ spa - dají (v souladu s čínskými a zároveň i aktuálně platnými - zatímco „lehké – mírné“ postižení je představováno pou - plicích při normálních hodnotách saturace krve kyslíkem, - většině v ambulantní péči, popřípadě vůbec nevyhledali - - - uveřejněných publikací. Ve skupině zemřelých pacientů došlo k signifikantnímu poklesu počtu lymfocytů s pokle - sem absolutního (nikoli relativního) počtu základních lym - focytárních populací a NK buněk. Z našich výsledků lze Graf 3: Absolutní počet CD8+ T lymfocytů u pacientů zemřelých (Dead; 0,16 × 10^9/l, SD 0,17) vs. přeživších (Alive; 0,3 × 10^9/l, SD 0,2) TBNK COVID min -[ mean ± standard deviation]- max 0,0 0,3 0,6 0,9 CD8+ab Alive CD8+ab Dead

26 alergie 1/2022 původní práce Graf 5: Absolutní počet CD16+ CD56+ NK buněk u pacientů zemřelých (Dead; 0,09 × 10^9/l, SD 0,07) vs. přeživších (Alive; 0,18 × 10^9/l, SD 0,17) TBNK COVID min -[ mean ± standard deviation]- max NK abs Alive NK abs Dead 0,0 0,3 0,6 0,9 1,2 usuzovat, že nikoliv stupeň respiračního postižení (závis - lost na oxygenoterapii), ale pravděpodobně útlum kostní dřeně, snížená funkční aktivita a kumulace lymfoidních elementů v sekundárních lymfoidních orgánech mohou být odpovědné za fatální průběh infekce SARS-CoV-2. K dalšímu objasnění, pokud bude onemocnění covid-19 nadále významným medicínským problémem, bude nutné organizovat větší nadnárodní studie s tímto zaměřením. Závěr Stanovení počtů lymfocytů a jejich subpopulací je pří - nosná metoda k odhadu průběhu závažné formy infekce SARS-CoV-2, i když stále chybí přesné vysvětlení poklesu počtu většiny lymfoidních elementů. Autoři děkují za technickou spolupráci Svatavě Červe - né, Ivetě Suchánské, Janě Boháčové a Alžbětě Darášové. Prohlášení o střetu zájmů Autorka práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů. liteRAtuRA 1. Ministerstvo zdravotnictví ČR. Aktuální informace ke koro - naviru, dostupné z: https://koronavirus.mzcr.cz 2. Trojánek M, Grebenyuk V, Herrmannová K, et al. Nový ko - ronavirus (SARS-CoV-2) a onemocnění covid-19. Čas Lék Čes 2020; 159:55-66. 3. Sokolowska M, Lukasik ZM, Agache I, et al. Immunology of covid-19: Mechanisms, clinical outcome, diagnostics and per - spectives – A report of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI). Allergy 2020; 75:2445-2476. 4. Ye ZW, Yuan S, Yuen KS, et al. Zoonotic origins of human coronaviruses. Int J Biol Sci 2020; 16:1686-1697. 5. Razaei M, Marjani M, Mahmoudi S, et al. Dynamic changes of lymphocyte subsbsets in the course of covid-19. Int Arch Allergy Immunol 2021; 182:254-262. 6. Bastard P, Rosen LB, Zhang Q, et al. Autoantibodies against type I IFNs in patiens with life-threating covid-19, Science 2020; 370:423. 7. Akbari H, Tabrizi R, Lankarani KB, et al. The role of cytokine profile and lymfocyte subsets in the severity of coronavirus disease 2019 (covid-19): A systematic review and meta-ana - lysis. Life Sciences 2020; 258:118-167. 8. Zhang W, Li L, Liu J, et al. The characteristics and predictive role of lymfocyte subsets in covid-19 patients. International J Infect Dis 2020; 22:92-99. 9. Cantenys-Molina S, Fernandez-Cruz E, Francos P, et al. Lyphocyte subsets early predict mortality in a large series of hospitalized covid-19 patients in Spain. Clin Experiment Immunol 2020; 203:424-432. 10. Zhang B, Yue D, Wang Y, et al. The dynamics od immune response in covid-19 patients with different illness severity. J Med Virol 2021; 93:1070-1077. 11. Ni M, Tian FB, Xiang DD, et al. Characteristics of inflamma - tory factors and lymphocyte subsets in patients with severe covid-19. J Ed Virol 2020; 92:2600-2606. 12. Štefan M, Chrdle A, Husa P, et al. Covid-19: diagnostika a léčba. Doporučený postup Společnosti infekčního lékařství ČLS JEP, dostupné z: https://www.infekce.cz/Covid2019/ DPcovid-19_SIL_0421.pdf 13. Xiang Q, Feng Z, Diao B, et al. SARS-CoV-2 induces lypho - cytopenia by promoting inflammation and decimates secondary lymphoid organs. Front Immunol 2021;12: 1-10. Ministerstvo zdravotnictví ČR, Aktuální informace ke koronaviru, dostupné z: https:// koronavirus.mzcr.cz MUDr. Petra Králová Oddělení alergologie a klinické imunologie Fakultní nemocnice Královské Vinohrady Šrobárova 1150/50 100 34 Praha 10 e-mail: [email protected] Obdrženo: 8. 10. 2021 Revidováno: 14. 10. 2021 Přijato k tisku: 5. 12. 2021 Graf 4: Absolutní počet CD19+ B lymfocytů u pacientů zemřelých (Dead; 0,11 × 10^9/l, SD 0,09) vs. přeživších (Alive; 0,22 × 10^9/l, SD 0,18) BNK COVID min -[ mean ± standard deviation]- max 0,0 0,3 0,6 0,9 CD19+a Alive CD19+a Dead

Přizpůsobený objem (150 cm 3 ) aerosolů Flexibilní zadní adaptér kompa�bilní s většinou pMDI Op�malizovaný tvar a materiál pro lepší distribuci jemných čás�c Výdechový ven�l Patentovaná an�reverzní ochrana Ven�lový systém Isobreath® Maska s přepážkou, která zabraňuje vdechování nosem OrHal® Mask Distributor pro ČR: Akacia Group, s.r.o., Na Farkáně I 136/17, 150 00 Praha 5, [email protected], Kompletní návod k použi� naleznete na www.akacia.cz Základní informace obsažené v návodu k použi� Inhalační komora pro tlakový inhalátor odměřených dávek. Zdravotnický prostředek, který může být vydán i na lékařský předpis. Je určen k usnadnění a op�malizaci užívání inhalační léčby. Snižuje také orofaryngeální depozita/ukládání léčiv. Může ovlivnit podávání léku, proto je nezbytné jej používat přesně podle doporučení lékaře a dodržovat předepsané dávky. Je nezbytné zkontrolovat, zda je verze TipsHaler-HospitHal® (kojenecká, dětská, bez masky, pro dospělé s maskou) vhodná pro uživatele podle informací na obalu. Nemusí se používat sterilní. Účelem sterilizace je pouze použi� jiným pacientem nebo odstranění mikrobů pro ty nejcitlivější pacienty. Musí se vyměnit po 10 sterilizačních cyklech v autoklávu. Nezbytná je však vizuální kontrola stavu výrobku po každém použi�. Jakákoli trhlina v pevné čás� nebo trhlina v ohebných částech musí vést k výměně inhalační komory. Po sterilizaci může dojít k mírnému zakalení inhalátoru, které nemá vliv na výkon inhalační komory. TipsHaler-HospitHal® je zaručeně bez obsahu bisfenolu A, �alátů, latexu, PVC a těžkých kovů. Při používání Tips-Haler HospitHal® nebyly hlášeny žádné nežádoucí vedlejší účinky. Výrobce: Op�mHal-ProtecSom SAS, ZA d’Armanville BP 46, 24 rue du Train Renard, 50700 Valognes – Francie. STERILIZOVATELNÁ INHALAČNÍ KOMORA NOVÁ INHALAČNÍ KOMORA Z ŘADY TIPSHALER - HOSPITHAL ® NOVINKA Inspirováno vaším dechem

28 alergie 1/2022 přehledné články role Th1, Th2 a Th17 lymfocytů u autoimunitních tyreopatií role of Th1, Th2 and Th17 lymphocytes in autoimmune thyreopathies KarolÍna absolonová, ivan ŠTerZl Oddělení klinické imunoendokrinologie, Endokrinologický ústav, Praha SouhRn Mezi nejčastější autoimunitní poruchy patří autoimunitní onemocnění štítné žlázy. V našem přehledu jsme se zaměřili na roli, kterou hrají sub - populace Th1, Th2 a Th17 pomocných T lymfocytů u autoimunitních tyreopatií. Th1 lymfocyty se podílejí na vzniku autoimunitních tyroiditid, Th2 lymfocyty mají význam pro rozvoj Gravesovy-Basedovovy tyreotoxikózy a atrofické tyroiditidy. Th17 lymfocyty jsou výrazně prozánětlivé a podílejí se na vzniku zejména Hashimotovy tyroiditidy. Stanovení těchto buněk lze provést pomocí metody průtokové cytometrie. Klíčová slova: autoimunitní tyreopatie; pomocné T lymfocyty; Th1, Th2, Th17 lymfocyty SuMMARy The most common autoimmune disorders include autoimmune thyroid disease. In our review, we focused on the role played by Th1, Th2 and Th17 helper T cell subpopulations in autoimmune thyroidopathies. Th1 lymphocytes are involved in autoimmune thyroiditis, while Th2 lymphocytes are important in the development of Graves-Basedov thyrotoxicosis and atrophic thyroiditis. Th17 lymphocytes are markedly pro-inflammatory and are involved in the development of Hashimoto’s thyroiditis in particular. Determination of these cells can be performed by flow cytometry. Key words: Autoimmune thyroidopathy; helper T lymphocytes; Th1, Th2, Th17 lymphocytes Úvod Autoimunitní onemocnění štítné žlázy jsou častá, po - stihují asi 5 % populace, častěji ženy. Klinický projev au - toimunitní tyreopatie má delší období latence. Postupná nými cytokiny – IL-12 pro Th1 (IL – interleukin); IL-4 pro destrukce buněk štítné žlázy vede k hypotyreóze, vzácně Th2; TGF-β a IL-6 pro Th17 (TGF – transformující růstový k hypertyreóze. Hyperfunkce štítné žlázy je typická pro faktor, transforming growth factor); TGF-β a IL-2 pro Treg Gravesovu-Basedovovu (GB) tyreotoxikózu. Plně rozvi - nuté onemocnění, kdy nastává destrukce více než 90 % hou se měnit v různé typy Th buněk vlivem různých cytoki funkčních endokrinních buněk, je již nevratné. Proto je nů, např. v podmínkách zánětu. Např. Th17 se v přítomnosti nutná včasná diagnostika a léčba (1). autoimunitní tyreopatie a Th lymfocyty Autoimunitní endokrinopatie jsou ovlivněny souhrou proliferaci a cytotoxickou aktivitu NK buněk (NK – natural vnějších a vnitřních faktorů. Mezi vnitřní faktory pa - tří poruchy v rovnováze cytokinů, které jsou vytvářeny torem pro Th1 buňky, ovlivňuje aktivitu T lymfocytů a NK Th1, Th2 a Th17 pomocnými T lymfocyty (Th – T helper buněk a je produkován makrofágy a dendritickými buňkami lymphocyte, pomocný T lymfocyt). Autoprotilátky mají (5, 6, 8). Jeho účinek posilují IL-18, IFN-γ a TNF-α. IL-2 diagnostický a prediktivní význam. V určitých fázích au - toimunitního procesu může být sérová koncentrace auto - protilátek i normální, v závislosti na dominantní aktivaci stimuluje destrukční buněčnou složku imunity, což může Th1 při následné supresi Th2 lymfocytů, kdy subpopulace vést k autoimunitní likvidaci cílové tkáně. Poškození foli Th1 svými cytokiny blokuje rozvoj Th2 lymfocytů. Efektorové Th lymfocyty se vyvíjejí z antigenem neak - tivovaných naivních Th0 buněk (2). Ty se aktivují po vazbě svého TCR receptoru (T buněčný receptor, T-cell receptor) a koreceptoru CD4 (CD – cluster of differentiation, diferen - ciační skupina) na komplex antigen-MHC II. třídy (MHC – major histocompatibility complex, hlavní histokompatibilní komplex), který je vytvářen intracelulárně v antigen prezentu - jících buňkách (APC – antigen-presenting cells) a je vystaven na jejich povrchu, a svého kostimulačního receptoru CD28 na kostimulační molekulu CD80 nebo CD86 na APC buňkách. Aktivované Th0 lymfocyty se diferencují vlivem okolní - ho prostředí do různých subpopulací efektorových buněk, např. Th1, Th2, Th17 nebo T regulačních (Treg) lymfocytů (3, 4). Směr jejich diferenciace je ovlivněn zejména přítom - (4–7). Pomocné T lymfocyty jsou plastickou skupinou, mo - - IFN-γ (IFN – interferon) přemění na Th1 buňky (4). Th1 lymfocyty produkují IFN-γ, IL-2, IL-12, IL-18, TNF-α/β (TNF – tumor necrosis factor, faktor nádorové nekrózy) a pravděpodobně i IL-10 (5). IFN-γ a IL-2 zvyšují killer cells, přirození zabíječi). IL-12 je diferenciačním fak - autokrinně podporuje proliferaci Th1 lymfocytů (8, 9). Aktivace Th1 lymfocytů a produkce jejich cytokinů - kulárních buněk štítné žlázy má v tomto případě za násle - dek rozvoj autoimunitních tyroiditid, projevujících se jako autoimunitní zánět štítné žlázy. Rozlišuje se několik typů tohoto onemocnění, např. Hashimotova, juvenilní lymfocy - tární, poporodní nebo silentní (němá) tyroiditida. U Hashi - motovy tyroiditidy (HT) jsou ve tkáni štítné žlázy přítomny B i T lymfocyty, z nichž jsou to především Th1 (3). Th2 lymfocyty produkují IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 a IL-13. Podporují protilátkovou imunitní odpověď a jsou nezbytné k eliminaci mimobuněčných patogenů. Stimu - lují žírné buňky, eozinofily a bazofily (4, 9), podporují

29 alergie 1/2022 přehledné články produkci všech tříd imunoglobulinů, včetně IgE, a potla - čují buněčnou imunitu (9, 10). Aktivace Th2 lymfocytů ovlivňuje produkci protilátek gickou toleranci tím, že blokují imunitní odpověď, zánět aktivovanými B lymfocyty. Tyto protilátky mohou být a destrukci tkání. Treg lymfocyty mimo jiné tlumí aktivi zaměřeny proti funkčním receptorům, což vede ke sti - mulaci nebo inhibici cílového receptoru (1). U protilátek Th17/Treg – při zvýšení tohoto indexu se rozvíjejí auto proti TSH receptoru (TSH – tyreoideu stimulující hormon, imunitní onemocnění (4, 11). Zvýšený poměr Th17/Treg tyrotropin) dochází při jeho stimulaci k rozvoji GB ty - reotoxikózy, při jeho inhibici (oslepení) vzniká atrofická sklerózy a zánětlivých onemocnění střev. Vybalancování tyroiditida. Infiltrace tyreoidey u GB tyreotoxikózy je tvo - řena převážně Th2 lymfocyty. Th1 a Th2 lymfocyty působí jako protihráči, navzájem ního faktoru Foxp3 (Forkhead Box P3, protein zapojený do se regulují působením svých cytokinů, a zajišťují tak vy - váženost při obraně organismu proti patogenům (11). Th17 lymfocyty se diferencují zejména vlivem TGF-β, IL-6 a IL-21. IL-6 je produkován např. dendritickými buň - kami stimulovanými mikrobiálním agens. IL-21 zesiluje genem zároveň přítomny prozánětlivé signály (IL-6 nebo odpověď Th17 a aktivuje NK buňky (6, 8, 9). Pro udržení IL-21), vyvine se buňka Th17 (3, 4). IL-6 je produkován a správnou funkci buněk Th17 je důležitý IL-23, který je buňkami vrozeného imunitního systému (např. dendritic produkován aktivovanými makrofágy a dendritickými buň - kami (6–8). Růst Th17 je podporován přítomností IL-2, je - jich odpověď zesiluje IL-1β a TNF-α (7, 9). Naopak IFN-γ podporuje diferenciaci Th17 a zároveň zabraňuje vzniku (cytokin Th1 lymfocytů), IL-4 (cytokin Th2 lymfocytů) Treg (6, 8, 9). Podle některých autorů lze vyblokováním a IL-27 fungují jako inhibitory vývoje Th17 (6, 8, 9). Th17 lymfocyty jsou vysoce prozánětlivé. Tvoří cytoki - ny IL-17 (IL-17A až IL-17F), IL-21, IL-22, IL-6 a TNF-α. stagnaci či remisi autoimunitního onemocnění (6). Pokud Mají význam v odpovědi na extracelulární patogeny, prozánětlivé signály (IL-6 nebo IL-21) přítomny nejsou, ovlivňují migraci neutrofilů a makrofágů do místa záně - tu, expanzi myeloidních, dendritických a T buněk (4, 7, 8). Pomáhají B lymfocytům v produkci protilátek (IgG, IgA, IgM, ale ne IgE), vyznačují se nízkou cytotoxicitou a sníženou citlivostí na regulaci pomocí autologních Treg buněk (7). IL-17 působí také kostimulačně na T lymfocyty novení referenčních mezí pro subpopulace Th lymfocytů. a zesiluje maturaci dendritických buněk (9). Při nedostatku Některé návrhy uvádíme v tab. 1. Je nutné si uvědomit, Th17 lymfocytů vznikají chronické slizniční záněty (8). Th17 se objevují u chronických zánětlivých onemoc - nění. Produkce IL-17 byla prokázána u řady autoimu - nitních chorob, které mají spíše chronický nebo reku - rentní průběh (3, 4, 6–9) – např. revmatoidní artritidy, z buněk CD3+ (celkové T lymfocyty) nebo CD4+ (po roztroušené sklerózy, kontaktní dermatitidy, psoriázy, mocné T lymfocyty). Výsledky měření mohou být ovliv systémového lupus erythematosus, astmatu, Crohnovy něny i výrobní značkou cytometru, množstvím použitého choroby, diabetu mellitu 1. typu, tyroiditid (zejména HT) vzorku, postupem přípravy vzorku a použitím protilátek a autoimunitní myasthenia gravis. Podíl Th17 je u pa- od různých výrobců (12). Při přebírání referenčních mezí cientů s HT nebo GB tyreotoxikózou vyšší než u zdra - vých kontrol. U pacientů s neléčenou GB tyreotoxikózou tifikaci buněk použili pokud možno obdobný pracovní po je podíl Th17 vyšší než u pacientů v remisi (3). Před - pokládá se, že Th17 se uplatňují v počátečních fázích jako přebírající pracoviště. Absolutní počty a/nebo pro- onemocnění a Th1 v pozdějších (8). Do skupiny Th buněk patří také regulační T lymfocy - ty (Treg), které působí protizánětlivě. Udržují imunolo - - tu Th17 lymfocytů. Proto je důležité sledovat také poměr - nacházíme u revmatoidní artritidy, psoriázy, roztroušené poměru Th17/Treg závisí na signálech z TCR receptorů, kostimulačních signálech, cytokinech, stabilitě transkripč - odpovědí imunitního systému), metabolických procesech a mikrobiotě (4). Th17 a Treg lymfocyty sdílejí společný diferenciační cytokin TGF-β. Pokud jsou při aktivaci Th0 buněk anti - - kými buňkami), B a T lymfocyty, nádorovými buňkami, fibroblasty, endotelovými buňkami a keratinocyty. IL-6 zodpovědných cytokinů, zejména IL-6, docílit posun od Th17 odpovědi směrem k Treg, a tím u pacienta indukovat Th0 se vlivem cytokinů TGF-β a IL-2 změní na Treg (4, 9). diskuse V literatuře není mnoho prací, které by se věnovaly sta - že laboratoře používají různé reagencie a různé extracelu - lární či intracelulární znaky ke stanovení buněčných sub - populací, což může mít vliv na jimi uváděné referenční meze. Důležité také je, zda jsou Th lymfocyty stanoveny - - z literatury je nutné vybrat takové práce, kde autoři k iden - - stup a stejné extracelulární či intracelulární znaky buněk centuální zastoupení Th lymfocytů mohou být ovlivněny Tab. 1: Návrhy referenčních mezí pro subpopulace Th lymfocytů v odborné literatuře Citace Věková skupina a původ probandů Použité znaky lymfocytů (povrchové CD znaky, cytokiny) Subpopulace Th lymfocytů Referenční meze Jednotky 14 od 19 let, itálie pouze povrchové znaky: Th1: cd3, cd4 a cd195 Th2: cd3, cd4 a cd194 Th17: cd3, cd4 a cd161 Th1 lymfocyty 6,66–8,01 % Th2 lymfocyty 4,86–5,98 Th17 lymfocyty 9,50–11,47 15 dospělí, Japonsko povrchové znaky: cd4 (Th lymfocyty) nebo cd3 (celkové T lymfocyty) Th1: iFn-γ Th2: il-4 Th1 lymfocyty 13,10–29,50 % cd4+ Th1 lymfocyty 26,00–53,00 % cd3+ Th2 lymfocyty 1,60–3,80 % cd4+ Th2 lymfocyty 0,90–2,50 % cd3+ 16 dospělí, Čína Th1: cd4, iFn-γ Th2: cd4, il-4 Th17: cd4, il-17 Th1 lymfocyty 0,43–39,62 % cd4+ Th2 lymfocyty 0,27–3,57 Th17 lymfocyty 0,22–2,62

30 alergie 1/2022 přehledné články také pohlavím, kouřením, nadváhou, těhotenstvím nebo fází menstruačního cyklu (12, 13). Stanovení subpopulací Th lymfocytů může být spolu se základní fenotypizací lymfocytů (subpopulace T lymfocy - tů, B lymfocyty, NK buňky atd.) užitečnou pomůckou při diagnostice autoimunitních chorob způsobených buněčnou cytotoxicitou a může představovat doplnění interpretace běžně stanovovaných autoprotilátek, které nás o probíhající autoimunitě pouze informují. Měření subpopulací Th lymfo - cytů pomáhá odhadnout, zda se jedná o fázi destrukční (Th1, Th17, Tc lymfocyty) nebo protektivní (Th2 lymfocyty, proti - látky). Předpokládáme, že ve fázi destrukční dochází ke zhor - šení zdravotního stavu pacienta, naopak ve fázi protektivní může dojít ke zpomalení rozvoje destrukce cílových buněk. Naznačují to i data z literatury, kde se uvádí, že např. u pa- cientů s HT dochází ke zvýšení výskytu Th2 a Treg lymfocytů ve snaze o kompenzaci stavu a že zastoupení Th1 lymfocytů koreluje se závažností onemocnění (17). Rovněž u zvířecích modelů způsobují Th1 lymfocyty poškození tkání a progresi autoimunitního onemocnění, zatímco Th2 lymfocyty jsou spojeny s remisí nemoci a potlačením imunitní odpovědi (17). Interpretace výsledků fenotypizace lymfocytů je indivi - duální a je při ní nutné brát v úvahu ostatní laboratorní para - metry a klinický stav pacienta. Co se týče vztahu mezi počty Th lymfocytů a titrem autoprotilátek, tak některé publikace korelace nenalezly (18), zatímco jiné je uvádějí (17, 19), i když tyto korelace mohou být hodnoceny jako slabé (17). Závěr Zastoupení Th lymfocytů v plné krvi lze stanovit po - mocí průtokové cytometrie – intracelulárně, stanovením odpovídajících cytokinů přímo v buňkách, nebo extra - celulárně, stanovením povrchových CD znaků buněk. Stanovení Th1, Th2 a Th17 lymfocytů pomáhá upřesnit informaci o povaze a rozvoji autoimunitního procesu. Může tak představovat diagnostický přínos pro pocho - pení dynamiky vývoje autoimunitních tyreopatií zejména u pacientů v prvotních fázích onemocnění. U mladých jedinců lze využít tzv. izohormonální terapii (20). U plně klinicky rozvinutého onemocnění kde již je poškozeno více než 90 % cílových buněk, nemá vyšetření subpopu - lací Th lymfocytů již velký význam. Prohlášení o střetu zájmů Autoři článku prohlašují, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku nejsou ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Podpořeno MZ ČR – RVO (Endokrinologický ústav – EÚ, 00023761). liteRAtuRA 1. Šterzl I, Hrdá P, Matucha P, et al. Autoimmune thyroiditis - -selected etiopathogenic mechanisms. Vnitr Lek 2006; 52(10):891-896, 898-899. 2. Yamamoto J, Adachi Y, Onoue Y, et al. Differential expression of the chemokine receptors by the Th1‐ and Th2‐type effector populations within circulating CD4+ T cells. J Leukoc Biol 2000; 68(4):568-574. 3. Nanba T, Watanabe M, Inoue N, et al. Increases of the Th1/Th2 cell ratio in severe Hashimoto’s disease and in the proportion of Th17 cells in intractable Graves‘ disease. Thyroid 2009; 19(5):495-501. 4. Lee GR. The Balance of Th17 versus Treg Cells in Autoim - munity. Int J Mol Sci 2018; 19(3):730. 5. Lauerová L, Kocák I. Regulace protinádorové imunity pomocnými CD4+ Th1/Th2 lymfocyty. Klin Onkol 2001; 14(5):154-156. 6. Afzali B, Lombardi G, Lechler RI, et al. The role of T hel - per 17 (Th17) and regulatory T cells (Treg) in human organ transplantation and autoimmune disease. Clin Exp Immunol 2007; 148(1):32-46. 7. Annunziato F, Cosmi L, Santarlasci V, et al. Phenotypic and functional features of human Th17 cells. J Exp Med 2007; 204(8):1849-1861. 8. Svobodová M, Štourač P. Role specifické buněčné imunity v patogenezi roztroušené sklerózy se zaměřením na Th17 a Treg lymfocyty. Cesk Slov Neurol N 2017; 80/113(2): 173-179. 9. Bettelli E, Oukka M, Kuchroo VK. T -17 cells in the circle of H immunity and autoimmunity. Nat Immunol 2007; 8(4):345-350. 10. Kutukculer N, Azarsiz E, Aksu G, et al. CD4+CD25+Foxp3+ T regulatory cells, Th1 (CCR5, IL-2, IFN-γ) and Th2 (CCR4, IL-4, Il-13) type chemokine receptors and intracellular cytoki - nes in children with common variable immunodeficiency. Int J Immunopathol Pharmacol 2016; 29(2): 241-251. 11. Li Q, Wang B, Mu K, et al. The pathogenesis of thyroid au - toimmune diseases: New T lymphocytes – Cytokines circuits beyond the Th1-Th2 paradigm. J Cell Physiol 2019; 234(3): 2204-2216. 12. Santagostino A, Garbaccio G, Pistorio A, et al. An Italian nati - onal multicenter study for the definition of a reference ranges for normal values of peripheral blood lymphocyte subsets in healthy adults. Haematologica 1999; 84(6):499-504. 13. Maini MK, Gilson RJ, Chavda N, et al. Reference ranges and sources of variability of CD4 counts in HIV-seronegative women and men. Genitourin Med 1996; 72(1):27-31. 14. Sorrenti V, Marenda B, Fortinguerra S, et al. Reference Values for a Panel of Cytokinergic and Regulatory Lymphocyte Sub - populations. Immune Netw 2016; 16(6):344-357. 15. Tanaka K, Kemmotsu K, Ogawa K, et al. Flow cytometric analysis of helper T cell subsets (Th1 and Th2) in healthy adults. Rinsho Byori 1998; 46(12):1247-1251. 16. Niu HQ, Zhao XC, Li W, et al. Characteristics and reference ranges of CD4+T cell subpopulations among healthy adult Han Chinese in Shanxi Province, North China. BMC Immunol 2020; 21(1):44. 17. Guo Y, Zynat J, Xing S, et al. Immunological changes of T helper cells in flow cytometer-sorted CD4+ T cells from patients with Hashimoto’s thyroiditis. Exp Ther Med 2018; 15:3596-3602. 18. Pandit AA, Warde MV, Menon PS. Correlation of number of intrathyroid lymphocytes with antimicrosomal antibody titer in Hashimoto’s thyroiditis. Diagn Cytopathol 2003; 28(2):63-65. 19. Peng D, Xu B, Wang Y, et al. A high frequency of circulating Th22 and Th17 cells in patients with new onset graves‘ disease. PLoS One 2013; 8(7):e68446. 20. Hrdá P, Šterzl I. Autoimunitní endokrinopatie. Med Praxi 2008; 5(5):196-199. Mgr. Karolína Absolonová, Ph.D. Endokrinologický ústav Oddělení klinické imunoendokrinologie Národní 8 110 00 Praha 1 e-mail: [email protected] Obdrženo: 1. 9. 2021 Revidováno: 9. 12. 2021 Přijato k tisku: 13. 12. 2021

31 alergie 1/2022 přehledné články perspektivy telemedicíny v alergologii perspectives of telemedicine in allergology irena KrČmová , adriana ŠroTová , JaKUb novosad , TomአdoleŽal 1 1 1 2 1 Ústav klinické imunologie a alergologie, Lékařská fakulta Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Hradec Králové 2 Value Outcomes a MEDEVIO, Praha SouhRn Telemedicína je dálkový přenos lékařských informací a komunikace (pacient–lékař, lékař–lékař) prostřednictvím telekomunikačních a informač - ních technologií: obousměrné video, e-maily, chytré telefony a jiné bezdrátové nástroje, sdílení digitálních dat a další. Pomocí těchto technologií je zjišťován klinický stav pacienta, je umožněno vzdálené poskytování zdravotnických služeb a konzultační činnost. Telemedicína je součástí tzv. eHealth (elektronizace zdravotnictví). Od jarního období 2020 v důsledku pandemie covid-19 a v kontextu závažného akutního respiračního syndromu (SARS-CoV-2) došlo ke snížení počtu osobních návštěv u lékaře a vzrostla potřeba virtuálního kontaktu mezi lékařem a pacientem. Tyto komunikační změny ve způsobu poskytování zdravotních služeb zůstanou zachovány v určitých formách i po pandemii. Klíčová slova: alergologie, telemedicína, mobilní technologie SuMMARy Telemedicine is the remote transmission of medical information and communication (patient–physician, physician–physician) through teleco - mmunications and information technologies: two-way video, e-mail, smartphones, wireless tools, digital data sharing and more. With the help of these technologies, the patient’s clinical condition is ascertained, remote provision of medical services is enabled, and consulting services are provided remotely. Telemedicine is part of the so-called „eHealth“ (electronic healthcare). Since the spring of 2020, due to the covid-19 pandemic and in the context of severe acute respiratory syndrome (SARS-CoV-2), personal visits to the doctor have decreased and the need for virtual doctor-patient contact has increased. These communication changes will be maintained in certain forms even after a pandemic. Key words: alergology, telemedicine, mobile techology Úvod Od jarního období 2020 v důsledku pandemie covid-19 kanálu. Vznikne katalog služeb elektronického zdravotnic a v kontextu závažného akutního respiračního syndromu tví, webových a mobilních aplikací. Ze zákona vyplývají (SARS-CoV-2) byl snížen počet kontaktů lékař–pacient i povinnosti poskytovatelů zdravotnických služeb – bude zejména v ambulantní péči. Díky tomu došlo k akcelera - ci užití digitálních aplikací, které mohou v budoucnosti tví (s účinností od 1. 1. 2026). Práce na uvedeném zákoně nejen v období „lockdownu“ usnadnit při vhodném užití byla zahájena ještě před počátkem pandemie onemocnění každodenní klinickou praxi při zachování kvalitní péče covid-19. Nicméně můžeme konstatovat, že zájem o digitál o pacienta (1). V květnu 2019 byl uveden první „EAACI position paper“ covid-19 určitě urychlila (4). Efektivní telemedicínské služ o roli digitálních zdravotnických technologií v alergologii, by však nemohou fungovat bez digitalizované infrastruktury který rozvádí možnosti a úskalí mobilních aplikací (2). Také zdravotnictví a dostupnosti strukturovaných zdravotních dat společnost ACAAI (Americká škola alergie, astmatu a imu - nologie) vytvořila pracovní skupinu pro hodnocení výhod a omezení digitálních technologií v kontextu telemedicíny. na, telemedicína, mobilní zdraví (mHealth), elektronické Některé národní odborné společnosti či asociace publikova - ly svá vlastní doporučení o užití telemedicíny v alergologii. organizace (WHO) je definice telemedicíny poměrně ši Recentní a dobře propracovaný je dokument Asociace ně - meckých alergologů – „A position paper of the Association votnické aktivity, služby a systémy provozované na dálku of German Allergists“ (AeDA) (3). Přibývají další literární cestou informačních a komunikačních technologií za úče zdroje s tématem digitální medicíny v našem oboru, které lem globálního zdraví, prevence a zdravotní péče, stejně současně upozorňují i na rizika a právní aspekty. V České republice byl uveřejněn 8. 9. 2021 nový zákon zkumu. Definice tedy zahrnuje širokou oblast digitálních o elektronizaci zdravotnictví ve Sbírce zákonů (částka 142 aktivit. Nicméně existují určitá technická a právní úskalí pod číslem 325/2021), který byl připraven Ministerstvem spojená s implementací digitálních strategií. Tento článek zdravotnictví (MZ) a Ústavem zdravotnických informací poskytuje určitý náhled na situace, které nás budou v te a statistiky (ÚZIS) ČR. Zákon zavádí centrální infrastrukturu lemedicíně potkávat. elektronického českého zdravotnictví, resp. nový informač - ní systém veřejné správy. V jádru centrální infrastruktury budou stát tři základní registry – registr poskytovatelů zdra - votních služeb, registr zdravotnických pracovníků a registr pacientů. Hlavní přínos vidí MZ v dostupnosti aktuálních dat v reálném čase. Pro klinickou praxi bude určitě přínosem opatření pro omezení mezilidských kontaktů v důsledku možnost elektronického předávání kopií zdravotnické do - kumentace cestou bezpečného šifrovaného komunikačního - nezbytné dodržovat standardy elektronického zdravotnic - - ní technologie v medicínské péči pandemie onemocněním - na bázi EMR (Electronic Medical Records). Co si můžeme pod pojmy, jako jsou digitální medicí - zdraví (eHealth), představit? Dle Světové zdravotnické - roká – označuje tímto souhrnným pojmem veškeré zdra - - jako vzdělávání, řízení zdravotnictví a zdravotnického vý - - Telemedicína v období pandemie a omezení kontaktů Na jaře 2020 byla postupně přijata celosvětově rozsáhlá

32 alergie 1/2022 přehledné články šíření viru SARS-CoV-2. Komunikační změny v různých schopen se osobně dostavit k ambulantnímu vyšetření, profesních oborech pravděpodobně zůstanou v určitých a přitom konzultaci nezbytně potřebuje. V ambulantním formách i po pandemii. V oblasti medicíny došlo ke snížení prostředí pravděpodobně budou videokonzultace nápo návštěv pacientů s chronickými chorobami (1). Nastalo mocny v péči o chronicky nemocné. zřetelné nevyužívání lékařské péče v oblasti neinfekč - ních, chronických onemocnění. Pro zachování dostatečné péče o pacienta v ambulantním prostředí, markantně ve srovnání s předchozími lety, vzrostl zájem o telemedicín - ské aplikace, v ČR zatím zejména spíše v rámci telefonic - kých hovorů, e-preskripce a eNeschopenky (5). Telemedicína má svůj právní, technický a profesionální telemedicínu jako „souhrnný termín pro různé koncepty klinický rámec. Nejedná se jen o dohodu mezi pacien - tem a lékařem, ale taktéž o dohodu mezi lékaři a plátci lékařských služeb v oblasti diagnostiky, terapie a rehabi péče. Pandemie urychlila zavedení kódů pro ambulantní litace, v lékařských konzultacích vzdáleně nebo při ča specialisty (organizační opatření VZP č. 42/2020). Jedná sových posunech. K informacím a komunikacím v tomto se o kódy 09614 (distanční konzultace zdravotního stavu procesu se používají digitální technologie“ (6). ambulantním specialistou) a 09616 (distanční konzultace zdravotního stavu ambulantním specialistou u pacienta se lastí: synchronní, „usnadněnou“ synchronní a asynchronní závažným chronickým onemocněním). Svaz zdravotních (obr. 1). Nejčastěji používané aplikace v oblasti synchronní pojišťoven zavedl přímo kód pro telemedicínu – 09557. telemedicíny jsou telefonické konzultace a videokonzulta Dlouhodobě je užíván kód 09513, který označuje tele - fonickou konzultaci ošetřujícího lékaře s pacientem. Je kvůli větším vzdálenostem do center specializované péče, otázkou, zda bude možné aplikovat tyto kódy i následně je „usnadněná telemedicína“. Fyzická vyšetření, labora po skončení současné pandemie. Považovali bychom to torní odběry a diagnostické testy provádí zdravotnický za správné, neboť nastávají situace, kdy nemocný není profesionál na místě a výsledky jsou prodiskutovány - definice a formy telemedicíny Telemedicína spojuje širokou škálu různých přístupů. Jako vhodný příklad uvádíme definici telemedicíny Ně - meckou lékařskou asociací, která již v roce 2015 označila lékařské péče, které mají společný přístup v poskytování - - Telemedicínské koncepty lze obecně rozdělit do tří ob - - ce. Doplňková metoda, která se používá zejména v USA - Obr. 1: Telemedicínské koncepty: synchronní, „usnadněná“ synchronní a asynchronní (upraveno dle Dramburg S, Walter U. Teleme - dicine in allergology: practical aspects. A position paper of the Association of German Allergists, 2021)

33 alergie 1/2022 přehledné články s odpovídajícím specialistou prostřednictvím videokon - zultace. Variantou asynchronní vzdálené konzultace je spokojen s telemedicínskou péčí, další videoschůzky jsou například zodpovězení lékařských otázek prostřednictvím uspořádány v domluvených intervalech. Následná osob chatu nebo e-mailu bez přímého kontaktu lékař–pacient. ní kontrola může být v závislosti na vývoji příznaků po Výsledky vyšetření či monitorování dat jsou lékaři kon - zultovány prostřednictvím aplikací s časovým zpožděním, dicíny si ošetřující specialista zachová kontrolu nad terapií data jsou nahrávána do cloudových úložišť. To nabízí zvý - šenou flexibilitu zdravotnického personálu. Asynchronní péči. metody neslouží k náhradě návštěv lékařem, ale postup může být užitečný například pro zpracování aktuálních velmi dobře využít videokonzultací při omezení osobních výsledků u chronických pacientů (3). vhodná příprava a průběh videokonzultace v alergologii Pro bezproblémové používání telemedicínského přístu - pu je nezbytný pečlivý výběr vhodných postupů. V České tována německým plátcem péče (Krankenkasse) a má řadu republice nejsou videokonzultace, ač jsou od března 2020 možností včetně regionálního a celoněmeckého pylového hrazeny, využívány téměř vůbec, zejména z důvodu tech - nologické nepřipravenosti na straně lékařů a pacientů (5). Z pohledu medicínského mohou absolvovat videokon - zultaci pouze pacienti, kteří v určité časové fázi nepotřebují podstoupit fyzické vyšetření. Vzdálená konzultace je ideální pro následující situace: 1) konzultace o výsledcích diagnostických testů, např. u ji - ných specialistů, či když jsou výsledky k dispozici s urči - tým zpožděním (např. laboratorní a zobrazovací vyšetření), 2) hodnocení účinnosti a eventuálních nežádoucích účinků ní a astmatické příznaky, hodnocení pracovních schopností terapie, 3) adherence k dlouhodobé léčbě před vypsáním další této aplikace vedla k novým poznatkům o léčebných sché preskripce (např. sublingvální imunoterapie, biologické matech a fenotypech alergických onemocnění, o produkti léčby), 4) obecné poradenství (edukace) pacientů. Pro videokonzultaci je určující klinický stav pacienta. režimy. Studie s alergiky, kteří používali aplikaci MASK, Rozhodující je, zda se jedná o kontrolu chronických symp- ukázaly, že chování alergiků často není v souladu s dopo tomů, či naopak akutní manifestaci choroby. V případě po - dezření na anafylaktické příznaky v nedávné anamnéze, méně než 5 % užívá léky dle doporučených pokynů (7). stejně tak v případě exacerbace astmatu nebo při jiných Tyto výsledky přiměly aktivitu ARIA podpořit více „self výrazných alergických příznacích, je preferováno osobní -management“, než cílit na zvýšení adherence. Telemo vyšetření. Za rozhodnutí o vhodnosti videokonzultace od - povídá pouze ošetřující specialista. Vzhledem k organizaci práce na klinických pracovi - štích by měly být videokonzultace prováděny v blocích, například formou odpoledních videokonzultací. Kromě lokalizace pacienta uvádí pylovou situaci. Aplikace má rozvahy o klinické vhodnosti u konkrétních pacientů mu - síme zvažovat individuální schopnosti a technické zázemí nocení recenzenty (hodnocení 2 ze škály 1–5). pacienta. Měli bychom vyhodnotit, zda má nemocný k dis - pozici vhodné médium, tj. např. mobilní telefon s kamerou likace Allergy Monitor, která umožňuje taktéž monitorová nebo počítač s kamerou a mikrofonem pro zamýšlenou ní alergiků/astmatiků v průběhu pylové sezony. Aplikace videokonzultaci. Je pacient schopen se připojit dostatečně je taktéž v české verzi a jedná se o on-line deník pacienta, kvalitně on-line? Chce být pacient sledován videem, nebo do kterého alergik zaznamenává své symptomy a spotře dává přednost osobnímu kontaktu? V německém doporučení o praktickém užití telemedi - cíny v alergologii jsou uváděny vhodné situace, kdy lze (QoL). Poté jsou údaje spárovány s údaji z lokální pylové videokonzultace použít. Je zde uveden přiklad léčby bio - logickými léky (3). Pokud pacient souhlasí s telemedicínskou konzulta - cí, podepíše při osobním kontaktu informovaný souhlas vená), které odpovídají závažnosti příznaků. Výsledky je a formulář o ochraně údajů (GDPR). Tím je vytvořena možné uložit do formátu PDF, vytisknout či odeslat lékaři. možnost on-line monitorování další aplikace léčby pa- To umožňuje efektivní indikaci alergenové imunoterapie. cientem za telemedicínské konzultace lékařem. Po určitém Aplikace byla prezentována na kongresu EAACI (2015) období (3–4 měsíců) je možné účinnost léčby a nežádoucí a byla uvedena v České republice (9, 10). účinky vyhodnotit při osobní schůzce. Pokud je pacient - 6 měsících. V takovém střídání osobních kontrol a teleme - po celou dobu a pacient má dostatečný přístup k lékařské Také v kontextu sublingvální imunoterapie (SLIT) lze návštěv a současně při zachování adherence k léčbě. Na - víc některé odpovídající smartphone aplikace pro záznam symptomů a příjem léků (např. aplikace Husteblume nebo MASK-air) poskytují jak pacientovi, tak ošetřujícímu lé - kaři přehled monitorování příznaků a adherence k léčbě za určité období. Mobilní aplikace Husteblume je garan - kalendáře, edukace zkřížených reaktivit, zápisu příznaků a užívaných léků. Dospělý uživatel si může provést sám autotest na příznaky alergické rýmy (3). Mobilní aplikace MASK-air je garantována organizací ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) byla vyvinuta mezinárodním týmem specialistů v čele s profe - sorem J. Bousquetem. MASK (Mobile Airways Sentinel Network) MASK-air, původně nazývaný alergický deník, používá vizuální analogovou stupnici (VAS) pro oční, nos - a globální hodnocení choroby. Data shromážděná uživateli - - vitě práce s vazbou na příznaky. Slibným cílem nástrojů mHealth je zlepšit naše pově - domí o tom, zda pacienti dodržují doporučené léčebné - ručením lékaře. Pacienti se často léčí jen dle potřeby, pouze - - nitoring nicméně doložil zlepšení užívání intranazálních kortikosteroidů u dětí a dospívajících se sezonní alergickou rhinokonjunktivitidou (8). Aplikace MASK-air je dostupná ve 23 zemích a dle i českou verzi. Bohužel aplikace má poměrně nízké hod - Obdobný přístup (s lepším hodnocením) má mobilní ap - - - bu medikace. Vyhodnoceno je symptomové skóre (RTSS), vizuální analogová škála (VAS), dotazník kvality života služby a formou grafu je možno porovnat období výskytu jednotlivých pylů s maximy potíží pacienta. Pozadí grafu je obarveno třemi pruhy různých barev (zelená, žlutá, čer -

34 alergie 1/2022 přehledné články praktické a technické aspekty videokonzultace Videokonzultace by měla do značné míry odpovídat na on-line komunikaci. Pro tyto účely mohou pacienti před osobnímu vyšetření v klinické praxi. Navíc by pro ni měly zahájením telemedicínské schůzky zadávat informace pro být splněny základní technické požadavky (2, 3). Místnost střednictvím cílených dotazníků (např. příznaky, anamné pro videokonzultaci by měla mít zajištěné dostatečné sou - kromí, které by nemělo být rušeno telefonními hovory, a zda by měly probíhat opět prostřednictvím telemedicíny hlukem nebo činností jiných lidí. Pracovní prostor by měl nebo osobní návštěvou v ordinaci. poskytovat neutrální pozadí, měl by být dobře osvětlen, ideálně světlem zpoza obrazovky. Nezbytný je souběžný přístup do karty pacienta (písemné záznamy či zajištěný vstup například druhou obrazovkou). Videokonzultace lze provádět na PC nebo notebooku mezi pacientem a lékařem by měl i zde postup šetřit čas. s dobrou kamerou (či s přídatnou kamerou), integrovaným Předem by měli být známi pacienti a/nebo témata k pro mikrofonem a reproduktorem. Důležitá je dobrá kvalita jednání a účastníci on-line schůzky. Čas a rámec schůzky zvuku. Je doporučováno používat sluchátka s konektorem by měly být jasně uvedeny a dodržovány, je vhodné se a integrovaným mikrofonem pro omezení „efektu dozvu - ků“. To je obzvláště užitečné při rozhovoru se staršími je vhodné připravit v prezentovatelné formě a předem je a sluchově postiženými pacienty. Stabilní a výkonné připojení k internetu je zásadní pod - mínkou pro souběžný přenos obrazu a zvuku. Pokud to bylo vhodné uvést s předstihem. není nezbytné, tak by jiné programy s připojením k inter - netu měly být během videokonzultací zavřeny. Obecným pravidlem je, že připojení LAN (kabelové) je lepší než WLAN (bezdrátové). Při výběru softwaru je důležité zvážit předem, jaké cha - rakteristiky očekáváme. Kromě základní telekonference jsou chytré telefony a tablety, k podpoře komunikace sou jsou požadované následující funkce: (a) sdílení obrazovky visející se zdravím. Evropská akademie alergie a klinické za účelem prezentace nálezů pacientovi, (b) funkce chatu imunologie (EAACI) vytvořila pracovní skupinu pro hod pro poskytování písemných informací nebo sdílení odka - zů, (c) skupinové konference, (d) popřípadě automatické EAACI navazuje na iniciativu WHO „Be He @ lthy, Be plánování schůzek (možnost on-line objednání pacientů do Mobile“. Technologie mHealth mohou být pomocným ná časových slotů s funkcí připomenutí). Při výběru softwaru strojem ve zlepšení péče o alergiky, ale je potřeba vyhodno je nezbytné se ujistit, že je certifikován. Např. v Německu tit zapojení uživatelů pacient/lékař z hlediska odpovědnosti zajišťuje pravidelně aktualizovaný seznam poskytovatelů za vložená data a mít na zřeteli zejména zásady ochrany softwaru na svých webových stránkách Národní asociace osobních údajů při užití produktů mHealth. lékařů zdravotního pojištění (3). Bohužel v České repub - lice zatím tato možnost není. postup videokonzultace (lékař–pacient) Lékaři a pacienti by si měli být vědomi toho, že virtuál- matu, ale jejich implementace v klinické praxi je nízká. ní interakce má své pozitivní stránky, ale i určitá omeze - ní. Je důležité jasně definovat proces telemedicínského mobilní aplikace myAirCoach. Projekt je financovaný EU kontaktu mezi pacientem a lékařem. Počáteční kontakt v rámci programu Horizont 2020 (grant č. 643607) a byl mezi lékařem a pacientem by se měl odehrávat při osobní zahájen 1. ledna 2015. Systém myAirCoach se skládá návštěvě. Nabídka telemedicíny by měla být poskytnuta z adaptéru inhalátoru, monitoru kvality vzduchu v míst lékařem. Pokud pacient souhlasí se vzdáleným kontak - tem, podepíše odpovídající souhlas a prohlášení o ochra - ně osobních údajů. Certifikované technologie by měly aplikace. Mobilní aplikace je prezentována prostřednictvím nabízet standardní formuláře integrované za tímto účelem intuitivního rozhraní, které pacientovi umožní upravit si léč do softwaru. Již bylo uvedeno, že za rozhodnutím o telemedicínském zdravotnického pracovníka. Na podkladě analýz a mode kontaktu je vždy odpovědný lékař. Po započetí virtuální lování dat je myAirCoach schopen prezentovat v závislosti konzultace je vhodné jasně popsat téma k projednání a ur - čit časový rámec videokonzultace. Lékař by si měl být poskytne myAirCoach lékaři včasně narůstající symptomy vědom omezeného vnímání neverbální komunikace v digi - tálním prostředí. Neverbální on-line komunikaci můžeme randomizovaných studiích astmatici uvedli pozitivní přijetí vnímat prostřednictvím intenzity a tónu hlasu a mimiky, systému, byla doložena zlepšená kontrola nemoci, kvality které však mohou technologie do určité míry zkreslovat. života se snížením závažných exacerbací astmatu (11). Ideální je videokonzultace provedená v obdobné úrovni očí obou účastníků. Pro dobrou viditelnost mimiky je třeba cíny mohou objektivizovat klinické příznaky pacienta věnovat pozornost osvětlení místnosti, vhodné jsou světel - né zdroje umístěné za počítačem. Pro průběh konzultace je dobré, aby lékař a pacient si byli předem vědomi svých otázek a aktivně se připravili - - za), na závěr konzultace je nezbytné určit další kroky léčby postup videokonzultace (lékař–lékař) Cílená, profesionální on-line konzultace (telekonzilium) může být velmi efektivní. Stejně jako u videokonzultace - se vyvarovat on-line čekací doby. Nálezy, obrázky, média nasdílet prostřednictvím platformy všem účastníkům. Pro časovou úsporu by také protokol či řešený seznam bodů mobilní aplikace (mhealth) Pojem mHealth (mobilní zdraví) zahrnuje odborné čin - nosti, které využívají mobilní komunikační zařízení, jako - - nocení potenciálu mHealth v alergologii. Pracovní skupina - - Výše již byly uvedeny odborně garantované mobilní aplikace užívané v případě alergické rýmy (MASK-air, Allergy monitor). Kvalitní mobilní aplikace určené k self managementu astmatu mají příznivý vliv na kontrolu ast - V současnosti je pro astmatiky vyvíjena perspektivní - nosti, sledování fyzické aktivity, přenosného spirometru, zařízení na vydechování frakce oxidu dusnatého a mobilní - bu dle pokynů, ať už sám, nebo pod vedením virtuálního - na výběru měření osobní profilová data. V této souvislosti či vazby, které jsou příčinou progrese astmatu. V prvních Mobilní aplikace v kontextu personalizované medi -

35 alergie 1/2022 přehledné články v reálných podmínkách. Současný potenciál mHealth tzv. medicínských informací lze čelit vědecky ověřený může být uplatněn pro specifické oblasti alergologie, jako mi údaji, které jsou podávány invenční a důvěryhodnou je alergická rýma a aerobiologie, alergenová imunoterapie, formou. Informovaní pacienti odlehčují zátěž v systému, bronchiální astma, dermatologická onemocnění, potravi - nové a hmyzí alergie a anafylaxe, alergie na léky. U kož - ních chorob je vhodné podporovat aplikace pro sdílení a mobilní aplikace (garantované například odbornými fotografií mezi pacientem a lékařem – teledermatologii. společnostmi, univerzitami, plátci péče či Ministerstvem Digitální fotodokumentace výsledků kožních testů (patch zdravotnictví ČR) jsou ideální v boji proti bezcílnému testů, prick a intradermálních testů) při diagnostice léko - vých alergií je taktéž sdílena pomocí mobilních aplikací. uvedeno, v Německu probíhá nezávislá certifikace digi Výhodná by byla mobilní aplikace, která by monitorovala tálních produktů v adresáři DiGA, v souboru „Stiftung ataky hereditárního angioedému, spouštěče atak a účinnost Gesundheit “ (Nadace zdraví), kde jsou i poskytovány terapie. Slibné jsou dopady mobilních technologií s vaz - bou na farmakoekonomické údaje. V dokumentu EAACI bylo vyhodnoceno 136 mobil - ních aplikací, které v době hodnocení, v roce 2016, vyká - zaly širokou heterogenitu obsahu a kvality (2). Virtuální prostředí je dynamický terén a některé z těchto aplikací právní aspekty telemedicíny (5). Právní rámec je dobře nemusí splňovat zákonné požadavky. Bohužel jen velmi propracován v Německu, kde je užití telemedicíny povo málo aplikací bylo klinicky ověřeno a mnoho z nich nebylo leno od května 2018. Osobní kontakt lékař–pacient zůstává založeno na klinických důkazech. K dnešnímu dni byl s převahou vývoj v odvětví mobilní - ho zdraví (mHealth) řízen soukromými společnostmi a ne - byly ve většině zemí EU zatím vytvořeny centrální struktury telemedicíny musí být lékařsky odůvodnitelné, musí být zajišťující kvalitu produktů. WHO považuje za naléhavou zachována lékařská péče a pacienti musí být plně informo potřebu garantovat tyto produkty v kooperaci s lékařskými váni o charakteru tohoto typu léčby. asociacemi a vládami členských zemí EU. Ochrana osob - ních údajů a citlivých dat je jedním z nejčastějších slabých služby poskytované v klinické praxi v souladu s německou míst alergologických aplikací dostupných na digitálním tarifní sazbou. Komunikace má probíhat pouze za užití cer trhu. Rychlý rozvoj technologií mHealth umožňuje exter - ním osobám, společnostem a institucím přístup do soukromé ho nařízení o ochraně osobních údajů (GDPR). Certifikova sféry pacientů. Kromě právních aspektů je třeba si uvědomit, né telemedicínské služby jsou uvedeny v on-line materiálu že vývoj aplikací vyžaduje pečlivé etické zvážení. Sběr datových sad je velkou technologickou výhodou ní pozornost je také věnována správnému šifrování obsahu aplikací mHealth, vyhodnocení těchto dat však představuje e-mailu, který slouží například k zasílání lékařských zpráv. pro zdravotníky velkou časovou zátěž. Vývojáři aplikací Jakmile zdravotní středisko zaměstnává více než 20 lidí, by měli této skutečnosti věnovat pozornost a řešit začlenění kteří pravidelně zpracovávají údaje o pacientech, měl by datových výstupů do elektronických lékařských/zdravot - ních záznamů. přínos telemedicíny v oblasti diagnostiky a terapie Telemedicínské nástroje umožňují do určité míry vzdá - lenou diagnostiku. Může se jednat o sledování klinických 3 miliony telemedicínských konzultací. ukazatelů (puls a jeho variabilita, tlak krve, EKG, spiro - metrické hodnoty), monitoring glukózy v krvi, pohybový zařadit digitální zdravotní aplikace do standardní péče. profil, screening podezřelých změn kůže. Seznam mož - ných aplikací se rozrůstá. Digitální automatizovaný pře - nos důležitých parametrů umožní cílený lékařský zásah. zdravotní digitální aplikace (DiGA – Digitale Gesundheit Aplikace telemedicíny mohou generovat velké objemy sanwendung) do standardní péče („aplikace na předpis“). dat v krátkém čase, což je vhodný předpoklad pro určení Pro zajímavost uvádíme, že poprvé v roce 2020 byly v Ně fenotypových souborů a následně pro personalizovanou mecku zařazeny dvě aplikace do adresáře DiGA – aplikace medicínu u konkrétního pacienta. Sběr a analýza velkých pro behaviorální léčbu tinnitu (Kalmeda) a digitální pod objemů dat umožní individualizovat terapeutické režimy. pora pro úzkostné poruchy (Velibra); díky tomu mohou Zejména chronická onemocnění lze analyzovat tímto způ - sobem s vysokou úrovní důkazů. vzdělávání a poradenství Digitalizaci v medicíně lze využít i ke vzdělávání (BfArM). Předpis digitální aplikace se provádí analogicky pacientů o jejich chorobě, léčbě a režimových opatře - ních. To šetří cenný čas lékařů. Záplavě neověřených, pro zavedení digitálních postupů v ČR. - neboť vyhledávají lékařskou pomoc méně často a učí se převzít odpovědnost za vlastní zdraví. Vzdělávací videa vyhledávání na webových prohlížečích. Jak již bylo - odborné informace pro tisková média (3). právní rámec V České republice nemáme zatím jasně definované - zlatým standardem, který má zůstat základem, ale nikoli nahrazen digitální technologií. Lékařský výkon k použití telemedicíny tam platí za následujících podmínek: užití - Videokonzultace jsou účtovány stejným způsobem jako - tifikovaných technologií, které splňují požadavky obecné - - Asociace lékařů statutárního zdravotního pojištění. Zvlášt - být jmenován referent ochrany dat. Při užití telemedicí - ny je míra odpovědnosti lékaře stejná jako u standardní ambulantní péče. V žádném případě však nemohou být všechny služby zajišťovány telemedicínou. Počet případů léčby pouze videokonzultací je omezen na 20 % všech případů léčby (v období pandemie přechodně počet nebyl omezen). V roce 2020 se v Německu uskutečnily téměř Je určitě perspektivní, že v Německu existuje možnost V prosinci 2019 vstoupil v platnost zákon o digitální zdravotní péči (DVG). Tím se vytvořila možnost zařadit - - - být předepsány jako refundovatelné zdravotnické aplika - ce. Do současnosti již prošlo systémem schválení DiGA 24 aplikací s celkem 183 tisíci staženími ze strany pacientů (14). Předpokladem pro schválení je předchozí testová - ní Federálním institutem pro léky a medicínské produkty jako předpis léku (3). Tento přístup by mohl být inspirací

36 alergie 1/2022 přehledné články Závěr Využití telemedicínských aplikací doznalo výjimečného zrychlení v souvislosti s pandemií covid-19. Digitální a te - lemedicínské aplikace zůstanou již integrovány do klinické praxe ve vhodných indikacích i po ukončení pandemie. Digitalizace v českém zdravotnictví je zatím reprezento - vána jen eReceptem a eNeschopenkou, což ve třetí dekádě 21. století již nestačí. V oboru alergologie/imunologie je dominantní péče o chronicky nemocné. Náš obor je do velké míry interdis - ciplinární a potenciál vzdálených konzultací nebo sdílení dat na osách pacient–lékař a lékař–lékař má proto v této oblasti perspektivu. Zavádění telemedicíny podporují i odborné společnosti při zachování odborných standar - dů. V ČR uvedla Společnost všeobecného lékařství ČLS JEP telemedicínu v rámci Doporučených diagnostických a terapeutických postupů pro všeobecné praktické lékaře (13). Bylo by žádoucí, aby každá odborná společnost kon - cipovala specifické telemedicínské kódy, které jsou vhod - né dle charakteristik chorob jejich oboru. Výkony mohou kombinovat edukační nástroje, individuální léčebný plán, který bude sdílen digitálně s pacienty, dále on-line nástroje (specifické dotazníky, elektronické deníky). V alergologii již některé mobilní aplikace (zejména v oblasti alergické rýmy/astmatu) tyto možnosti poskytují. Je třeba si však uvědomit, že nesprávné používání nástrojů telemedicíny může ohrozit kontinuitu osobního vztahu mezi pacientem a jeho lékařem, což zvyšuje tendenci k možné nevhodné samoléčbě. Lékaři by si měli být tohoto rizika vědomi. V České republice bude nezbytné postupně řešit práv - ní, technické a profesní podmínky k podpoře digitálních a telemedicínských nástrojů, včetně trvale definované struktury plateb za tuto formu péče. Prohlášení o střetu zájmů Autorka práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou far - maceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i spoluautorů. liteRAtuRA 1. Patel SY, Mehrotra A, Huskamp HA, et al. Trends in outpatient care delivery and telemedicine during the covid-19 pandemic in the US. JAMA Intern Med 2021; 181:388-391. 2. Matricardi PM, Dramburg S. The role of mobile health tech - nologies in allergy care: An EAACI position paper. Allergy 2020; 75:259-272, https://doi.org/10.1111/all. 13953 3. Dramburg S, Walter U. Telemedicine in allergology: practi - cal aspects. A position paper of the Association of German Allergists (AeDA). Allergo J Int 2021; 30:119-129, https:// doi.org/10.1007/s40629-021-00167-5 4. Těšitelová V. Elektronizace zdravotnictví v novém zákoně. Tempus medicorum 2021; 30:28-30. 5. Doležal T. Potenciál telemedicíny v revmatologii. Acta Medi - cinae 2021; 10:56-59. 6. Bundesärztekammer AG-Telemedizin. Telemedizinische Methoden in der Patientenversorgung – Begriffliche Veror - tung 2015, dostupné z: https://www.bundesaerztekammer. de/ fileadmin/user_upload/downloads/pdf-Ordner/Telemed izin_Telematik/Telemedizin/Telemedizinische_Methoden _in_der_Patientenversorgung_Begriffliche_Verortung.pdf 7. Bousquet J, Arnavielhe S, Bedbrook A, et al. Treatment of aller - gic rhinitis using mobile technology with real world data: the MASK observational pilot study. Allergy 2018; 73:1763‐1774. 8. Pizzulli A, Perna S, et al. The impact of telemonitoring on adherence to nasal corticosteroid treatment in children with seasonal allergic rhinoconjunctivitis. Clin Exp Allergy 2014; 44:1246‐1254. 9. Tripodi S, Giannone A, et al. Digital technologies for an im - proved management of respiratory allergic diseases: 10 years of clinical studies using an online platform for patients and physicians. Ital J Pediatr 2020; 46 (1):105. 10. Galanská R. AllergyMonitor: přesnější sledování pacienta, efektivnější volba terapie, dostupné z: https://aiterapie.cz/ novinky/allergymonitor. [15. 9. 2020] 11. Khusial RJ, Honkoop P, Usmani O, et al. Effectiveness of myAirCoach: A mHealth self-management system in asthma. J Allergy Clin Immunol Pract 2020; 8(6):1972-1979, https:// doi.org/10.1016/j.jaip.2020.02.018 12. Anto A, Sousa-Pinto B, Boussquet J. Anaphylaxis and digital medicine. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2021; 21:448-454. 13. Mucha C, Býma S, Šonka P, et al. Doporučený diagnostický a terapeutický postup pro všeobecné praktické lékaře 2020. Telemedicína, dostupné z: https://www.svl.cz/files/files/Do - porucene-postupy/2020/DP-Telemedicina 14. Arzte Zeitung: Germany leads in DiGA regulation, lags behind in health knowledge, dostupné z: https://www.aerztezeitung. de/Wirtschaft/Deutschland-bei-DiGA-Verordnung-fuehrend - -bei-Gesundheitswissen-hintendran-424594.html?fbclid=I - wAR1-CpWDhBemx-zHkVufBGORzGz7lAHGlxqXEaeTd - s5TUBYn8ACiVe-UAxc. Released: 11/18/2021 MUDr. Irena Krčmová, CSc. Ústav klinické imunologie a alergologie Fakultní nemocnice Sokolská 581 500 05 Hradec Králové e-mail: [email protected] Obdrženo: 1. 12. 2021 Revidováno: 22. 12. 2021 Přijato k tisku: 3. 1. 2022





39 alergie 1/2022 přehledné články patogenetické mechanismy onemocnění covid-19 – aktuální poznatky pathogenetic mechanisms of covid-19 disease – current knowledge marTina ŠindelKová , ilona hromadnÍKová , aneŽKa palmová ,radeK KlUbal 1 2 1 1 1 Medicínské centrum Praha, s.r.o., Praha 2 Oddělení molekulární biologie a patologie buňky, 3. lékařská fakulta, Univerzita Karlova, Praha SouhRn Infekce SARS-CoV-2 může vyvolat nadměrnou produkci prozánětlivých cytokinů způsobujících rozvoj cytokinové bouře. SARS-CoV-2 indukuje nekontrolovanou odpověď nespecifické imunity a oslabuje specifické imunitní reakce, čímž způsobuje poškození tkání. Pochopení mechanismů nespecifické a specifické imunity indukované SARS-CoV-2 je zásadní pro predikci vývoje onemocnění a zavedení účinných opatření pro efektivní kontrolu šíření viru. Podrobně jsou diskutovány reakce imunitního systému a klíčové imunopatogenetické mechanismy onemocnění covid-19. Klíčová slova: SARS-CoV-2, cytokinová bouře, imunita při covid‐19 SuMMARy The SARS-CoV-2 infection can induce an excessive production of pro-inflammatory cytokines causing the cytokine storm syndrome. The uncontrolled nonspecific immune response and the specific immune responses impairment induced by SARS-CoV-2 eventually result in the tissue damage. Understanding the mechanisms of non-specific and specific immunity induced by SARS-CoV-2 is essential to be able to predict the disease outcome and to develop effective strategies to control the virus spread. Reactions of the immune system and the key immunopatho - genetic mechanisms involved in covid-19 disease are discussed. Key words: SARS-CoV-2, cytokine storm, covid‐19 immunity Úvod Covid-19 (Coronavirus disease 2019) je způsoben beta (NALT, BALT a slizniční indukční místa v slzném kanálu koronavirem SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory a ústní dutině) generují slizniční B lymfocyty produkující Syndrome Coronavirus 2). Infekce SARS-CoV-2 indukuje IgA, které jsou následně translokovány do efektorových nekontrolovanou odpověď nespecifické imunity a oslabuje slizničních míst, kde se diferencují na plazmatické buňky specifické imunitní reakce, což vede k poškození tkání. sekretující polymerní IgA (pIgA). Kromě toho jsou v man Detailní znalost imunopatogeneze covid-19 je nezbytná dlích indukovány systémové B lymfocyty produkující IgG, pro prevenci, diagnostiku, prognostiku a léčbu infekce které následně osidlují periferní lymfatické tkáně, kde se způsobené SARS-CoV-2 (1). reakce imunitního systému na infekci virem sars-cov-2 Imunitní odpověď vyvolaná virem SARS-CoV-2 zahr - nuje jak buněčné, tak humorální složky imunity přirozené SIgA, který je generován slizničním imunitním systémem. a adaptivní. Dochází k mnoha interakcím, jejichž cílem Jakmile však virus SARS-CoV-2 dosáhne terminálních je eliminovat virus SARS-CoV-2. Zde je uveden přehled bronchiol, vstupuje do prostředí, v němž dominuje imu jednotlivých složek imunitního systému a jejich odpovědí noglobulin IgG (2). na infekci vyvolanou virem SARS-CoV-2. První interakce viru SARS-CoV-2 s imunitním systé - mem probíhá převážně na povrchu sliznic dýchacích cest. vují MO prostřednictvím Toll-like receptorů TLR7 a TLR8 Slizniční imunitní odpověd’ je indukována v nosohltanu, a stimulují produkci interferonů (IFN) typu 1 a cytokinů přes nosní epitel, mandle a adenoidní tkáně, které jsou sou - hrnně označovány jako lymfatická tkáň asociovaná s nosní IL-12, TNF), což vede k potlačení virové infekce. U zá sliznicí (NALT). Imunitní reakce může být také induko - vána v slzném kanálu nebo v dutině ústní, ačkoli kvanti - tativní příspěvek těchto míst k imunitní odpovědi sliznic akutní respirační tísně (ARDS) a poškození plic. Aktivace je u lidí zřejmě minimální. Lymfatická tkáň asociovaná a akumulace MO v plicích se stala charakteristickým zna s bronchy (BALT) se v plicích zdravých dospělých lidí kem závažné symptomatické infekce, nicméně aktivace normálně nenachází, ale lze ji najít u dětí a dospívajících. MO ovlivňuje i další orgány. SARS-CoV-2 indukuje v MO Je otázkou, zda imunitní odpověd’ indukovaná v BALT produkci IL-6, což podporuje nekrózu lymfocytů (3, 4). může přispět k větší odolnosti dětí a mladých lidí vůči V MO byly nalezeny antigeny SARS-CoV-2, ale zůstává onemocnění covid-19, nebo zda může odpověď v BALT nejasné, zda tyto nálezy byly způsobeny přímou infekcí indukovaná virem SARS-CoV-2 mít vliv na průběh one - mocnění. Všechny tkáně indukčního slizničního místa - diferencují a vylučují IgG do oběhu. V subepiteliálních prostorech sliznic a přilehlých žláz produkují plazmatické buňky pIgA, který je selektivně transportován prostřed - nictvím polymerního imunoglobulinového receptoru a je uvolňován jako SIgA. Jak v nozdrách, tak při sestupu do průdušnice a průdušek se virus SARS-CoV-2 setkává se - Monocyty/makrofágy (MO) a dendritické buňky (DC) hrají zásadní roli v antivirové odpovědi. Koronaviry akti - zapojených do diferenciace Th1 a Th17 (IL-1, IL-2, IL-6, - važnějšího průběhu covid-19 dochází k dysregulaci akti - vity MO, což vede k respiračním poruchám, k syndromu -

40 alergie 1/2022 přehledné články buněk, nebo byly jen důsledkem fagocytózy infikovaných k určení prognózy covid-19. U pacientů infikovaných buněk. Je možné, že SARS-CoV-2 může využívat MO jako SARS-CoV a SARS-CoV-2 byla pozorována také infilt trojského koně, který přispívá k šíření virů. Bez ohledu na race neutrofilů do plic. Infiltrující neutrofily zhoršují prů přesný mechanismus vstupu viru do buňky mohou koro - naviry (SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2) vyvolat IL-6, IL-8, TNF-α, TGF-β a MCP-1). Neutrofily také pro aktivaci NLRP3 (nucleotide-binding oligomerization do - main 3), inflamazómu v MO a produkci vysokých hladin vede k rozvoji závažných respiračních onemocnění, jako prozánětlivých mediátorů (IL-6, GM-CSF, IL-1β, TNF - -α, CXCL-8, CCL-3). Následně to může vést k rozvoji vid-19, u kterých byla diagnostikována arteriální nebo žilní cytokinové bouře (CRS). Trvalá produkce IL-1β a IL-6 trombóza, měla vyšší hladiny neutrofilů a markerů NET vede k syndromu aktivovaných MO (MAS), který vede (volná cirkulující DNA, komplexy myeloperoxidáza-DNA k respiračnímu selhání. MAS je charakterizován zvýšenou a citrulinovaný histon H3) v séru. SARS-CoV-2 může pří produkcí IL-6 spolu s vyššími hladinami hemofagocytic - kých MO (3, 5). Imunosuprese prozánětlivých cytokinů je považována protilátku (αACE2) nebo inhibitor TMPRSS2 (kamostat), za jednu z možností léčby covid-19. Příznivé účinky léč - by, založené na inhibici zánětlivé odpovědi antagonisty -CoV-2 a ACE2 (8, 9). IL-1 (anakinra) a receptoru IL-6 (tocilizumab), naznaču - jí, že terapie zaměřená na MO se může stát slibným pro - středkem k potlačení cytokinové bouře. U tocilizumabu naviry indukují eozinofily prostřednictvím vazby na TLR7 však není účinnost v tomto směru zcela jednoznačně pro - kázána. Přetížené, aktivované a následně umírající MO IL-12, TNF-α) a degranulaci eozinofilů. Pacienti se závaž zřejmě přispívají také ke zvýšení hladin feritinu v plazmě ným covid-19 mají většinou snížený počet eozinofilů. Pa a k dysregulaci metabolismu železa. Vysoká hladina fe - ritinu je běžným klinickým nálezem u těžkého covid-19 jasný, ale může souviset se zvýšenou apoptózou eozinofilů, (3, 5). Faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů sníženou eozinofilopoézou a sníženým uvolňováním eozi (GM-CSF) se také jeví jako slibný cíl terapie covid-19. nofilů z kostní dřeně do krevního oběhu. Zvýšená migrace Podávání rekombinantního lidského GM-CSF v časných eozinofilů do tkání je nepravděpodobná, protože infiltrace stadiích může zlepšit funkci plic posílením alveolární stěny eozinofilů v plicní tkáni nebyla nalezena u covid-19 (3, 5). a zvýšením virové clearance. Naproti tomu inhibice mo - noklonálními protilátkami (anti GM-CSF, anti GM-CSFR) vyšší riziko infekce SARS-CoV-2 s ohledem na sníženou může být prospěšnou léčbou cytokinové bouře a zánětlivé antivirovou imunitu. Studie na těchto pacientech však pře myeloidní buněčné infiltrace tkáně u těžkého covid-19 (6). dendritické buňky (DC) jsou nejúčinnější profesionál - ní antigen prezentující buňky (APC). U těžkého covid-19 Th2 lymfocyty. Tato skutečnost poukazuje na význam eo bylo pozorováno vyčerpání plazmocytoidních DC (pDC) zinofilů při prevenci covid-19. Kortikosteroidy, alergenová a myeloidních DC (mDC). Rovněž byla u covid-19 pozo - rována opožděná aktivace a migrace DC z místa infekce, zumab) používané k léčbě astmatu tak mohou snížit riziko tj. z plic do drenážních lymfatických uzlin, což může zod - povídat za pomalou virovou clearance. U těžkého covid-19 je obvykle lymfopenie, která může být způsobena interakcí tkáni v těch částech těla, které jsou v přímém kontaktu T lymfocytů s DC, přičemž DC zřejmě indukují apoptó - zu T lymfocytů. Vyčerpání pDC má za následek nedosta - tečnou produkci IFN-α. Cytokinová bouře indukovaná -CoV-2 aktivované mastocyty uvolňují nejprve časné u covid-19 může zvýšit influx DC do plic (7). neutrofily jsou polymorfonukleární leukocyty, které pozdní aktivace indukuje produkci cytokinů IL-1, IL-6 zajištují první linii nespecifické imunitní obrany. Jsou a IL-33. Inhibice produkce prozánětlivých cytokinů cyto jedny z převládajících leukocytů infiltrujících plíce u těž - ké infekce SARS-CoV-2. Významná neutrofilie zpravidla covid-19. Potlačení zánětu způsobeného mastocyty může predikuje závažný až fatální průběh. Neutrofily mohou být účinnou léčbou covid-19 či prevencí infekce SARS zabránit infekci uvolňováním chemokinů, cytokinů a an - timikrobiálních látek. Jedním z mechanismů, kterými ne - utrofily eradikují patogeny, je tvorba neutrofilních extrace - lulárních pastí (NET). NET zachycují patogeny a následně který je homologní s reninem produkovaným v lidských je neutralizují. Tvorba NET rovněž aktivuje trombocyty ledvinách. Uvolňování reninu degranulací bronchiálních a koagulaci. Následný vznik trombů však vede k rozvoji mastocytů vede k tvorbě angiotenzinu II, který navozuje závažných komplikací. Tvorba NET je i jedním z mecha - nismů, kterými neutrofily zhoršují průběh covid-19 (3, tenzinového systému v dýchacích cestách. α a β chy 8). Většina symptomatických pacientů s covid-19 vyka - zuje neutrofilii nebo vyšší poměr neutrofilů k lymfocytům zin II z angiotenzinu I. Tryptázy a chymázy jsou serinové (NLR). Aktivované neutrofily produkují rezistin, lipoka - lin-2, IL-8, HGF (růstový faktor hepatocytů) a G-CSF. nětlivé buňky. Jsou také nutné pro aktivaci S proteinu Zvýšený počet a aktivace neutrofilů a vyšší NLR lze využít SARS-CoV-2 (3). - - běh onemocnění produkcí chemokinů a cytokinů (IL-1β, - dukují reaktivní formy kyslíku, proteázy a leukotrieny, což jsou akutní poškození plic a ARDS. Většina pacientů s co - - mo indukovat uvolňování NET z neutrofilů. K zabránění tvorby NET je možné použít neutralizační anti hACE2 který blokuje časné interakce mezi S proteinem SARS - Eozinofily jsou cirkulující granulocyty, které jsou lokali - zovány v gastrointestinálním traktu (GIT) a v plicích. Koro - a podporují produkci cytokinů (IL-1β, IL-2, IL-6, IL-10, - - tofyziologický mechanismus eozinopenie u covid-19 není - Dříve se předpokládalo, že u pacientů s astmatem musí být - kvapivě odhalila jejich nižší citlivost k nákaze SARS-CoV-2 díky vyššímu počtu eozinofilů a zvýšené produkci cytokinů - imunoterapie a monoklonální protilátky proti IgE (omali - infekce SARS-CoV-2 u astmatiků (3, 10). Mastocyty jsou převážně lokalizovány v pojivové s vnějším prostředím. Koronaviry stimulují mastocyty ze - jména prostřednictvím TLR3, dále TLR1, 2, 7–9. SARS - prozánětlivé mediátory (histamin a proteázy), zatímco - kiny z rodiny IL-1 (IL-37 a IL-38) může zmírnit příznaky - -CoV-2. Vedle rozvoje zánětlivé reakce mohou mastocyty vyvolat poškození plic také jiným mechanismem. Mas - tocyty produkují a ukládají enzymaticky aktivní renin, bronchokonstrikci a také zvyšuje aktivitu renin-angio - - mázy vylučované mastocyty také generují angioten- proteázy, jež po degranulaci chemotakticky indukují zá -

41 alergie 1/2022 přehledné články nk buňky (přirození zabíječi) jsou cytotoxické buňky, složek C účastnících se lytické fáze (C5b-9), dále depozita jejichž aktivace vede k usmrcení buněk infikovaných virem, C4d a serinové proteázy asociované s mannan vázajícím buněk napadených bakteriálními a intracelulárními patoge - ny a nádorově změněných buněk. U závažného covid-19 biopsii detekována depozita C5b-9 a C4d. U některých bylo popsáno funkční vyčerpání NK buněk a CD8 T lymfo + - cytů díky vysoké expresi CD94/NKG2A a snížené produk - ci CD107a, IFN-γ, IL‐2, granzymu B a TNF-α (4). Dalším gulační kaskády (5, 16). Interakce N proteinu s MASP-2 markerem vyčerpání NK buněk je zvýšená exprese Tim-3 vede k abnormální aktivaci C a poškození plic. Inhibice (mucin-domain containing-3), která je asociována se závaž - ným průběhem. IFN‐γ indukuje expresi HLA-E na epiteliál - ních buňkách. HLA-E je ligand pro NKG2A. Monoklonální v potlačení aktivace C a zabránění rozvoje zánětu a po protilátka proti NKG2A (monalizumab) zabraňuje vazbě škození plic. Akutní selhání ledvin u pacientů s covid-19 HLA-E na NKG2A, čehož je možné využít v léčbě co - vid-19 (11). SARS-CoV-2 inhibuje cytotoxicitu NK buněk ledvin. Při léčbě těžkého covid-19 může sehrát význam v závislosti na IL-6. Vyšší hladiny IL-6 u covid-19 potlačují nou roli potlačení C5a monoklonální protilátkou anti C5a cytotoxicitu NK buněk snížením sekrece perforinu a granzy - mu. Tocilizumab (inhibitor receptoru IL-6) zvyšuje aktivitu AMY-101 může být rovněž prospěšná pro prevenci poško NK buněk. SARS-CoV-2 neinfikuje NK buňky přímo, ale zení plic (3). snižuje jejich cytotoxicitu (3, 5). přirozené lymfoidní buňky (ILC, innate lymphoid agulační kaskáda se aktivuje i při virových infekcích. cells) jsou buňky nespecifické imunity, které pochází Covid-19 je asociován s poruchou srážlivosti krve, může z lymfoidního progenitoru a dělí se do tří skupin: ILC 1, vyvolat protrombotický stav se zvýšenou hladinou D-di ILC 2, ILC 3. U covid-19 byly ILC do značné míry vyčer - pány z oběhu. U těžkého covid-19 byl detekován snížený Těžký covid-19 je asociován s produkcí prozánětlivých cy počet ILC2 a prekurzorů ILC (ILCp). Aktivovaný profil tokinů, které aktivují mononukleární a endoteliální buňky, ILC koreloval pozitivně s hladinami IL-6 a IL-10. Naopak což vede k aktivaci koagulace a tromboembolismu. Dys byla pozorována negativní korelace mezi počtem cirkulu - jících ILCp a hladinami IL18R1 a PD-L1, což naznačuje zvýšené produkci trombinu, zástavě fibrinolýzy a finálně depleci ILCp z krevního oběhu anebo jejich migraci do ke stavu hyperkoagulopatie. Stav hypoxie u covid-19 může místa zánětu. Počet cirkulujících ILC a počet jednotlivých příspívat k tvorbě trombů zvýšením viskozity krve, hy skupin cirkulujících ILC také koreloval s hematologický - mi a biochemickými parametry (D-dimery, počet leukocy - tů, neutrofilů, trombocytů, markery svalového poškození: bilitu jak s mikroangiopatií, tak s lokální tvorbou trombů myoglobin, troponin, LDH) (5, 12, 13). Trombocyty hrají důležitou roli jak při hemostáze, tak nemocných k trombóze velkých cév, velkým tromboembo při zánětlivé odpovědi organismu. Trombocyty interagují lickým komplikacím s poškozením orgánů (17, 18). s koronaviry prostřednictvím TLR3, 7 a 9. Trombocyto - penie je detekována u 5–41,7 % pacientů s covid-19, kdy kého systému udržovány v rovnováze a regulují hemostá u těžšího průběhu je nižší počet trombocytů než u mírného zu. Narušení této rovnováhy hraje jednu z hlavních rolí průběhu. Převážná většina všech pacientů a 58–95 % pa - cientů se závažným covid-19 má trombocytopenii mírnou urokinázového typu (uPA) a jeho receptor (uPAR) jsou (14). Skutečnost, že těžce nemocní se systémovou imunitní vysoce exprimovány v epitelu dýchacích cest a hrají roli při odpovědí a aktivací koagulační kaskády si udržují ještě akutním poškození plic. Při vstupu viru do hostitelských dostatečný počet trombocytů, je zřejmě výsledkem určité buněk je kromě proteáz TMPRSS2 a furinu důležitý také kompenzační reakce produkce trombocytů. Závažná trom - bocytopenie je u covid-19 hlášena jen zřídka, například ve internalizován a down-regulován. Snížení exprese ACE2 spojení se stavem podobným imunitní trombocytopenic - ké purpuře. Syndrom multisystémové zánětlivé odpově - di u dětí a mladých lidí PIMS-TS je asociován s nižším v plicní tkáni. Angiotenzin 2 se váže na buněčný receptor průměrným počtem trombocytů, ale počet trombocytů není typu 1 v plicích a způsobuje akutní poškození plic. Toto pod spodní hranicí normálních hodnot. Covid-19 je spo - jen se zvýšenou produkcí velkých nezralých trombocytů MO, difúzním alveolárním poškozením spolu se zvýšenou v kostní dřeni, protože megakaryocyty reagují na zvýšenou depozicí fibrinu, tvorbou hyalinní membrány a mikrovas spotřebu trombocytů. Pacienti s covid-19 mohou mít také kulární trombózou (15, 16). zvýšené hladiny cirkulujících aktivovaných trombocytů, které jsou obvykle jen malou částí celkové cirkulující antivirové obrany. Byly definovány IFN typu I, II a III. populace trombocytů. Spojitost mezi počtem trombocytů Dysfunkční odpověď IFN je základem progrese covid-19 a úmrtím na covid-19 není zatím zcela prokázána. Nicmé - ně pacienti, kteří podlehli covid-19, měli megakaryocyty rakterizována sníženou produkcí IFN-α/β jak v bronchiál přítomny v plicní a srdeční tkáni (14, 15). komplement (C) představuje důležitou složku nespeci - fické humorální imunity. U pacientů s ARDS indukovaným virémií a exacerbovanou zánětlivou reakcí (7). Pacienti covid-19 se nacházela v plicní tkáni významná depozita s těžkým covid-19 mají konzistentně zvýšenou produkci lektinem (MASP-2). V případě vaskulopatie byla v kožní pacientů se závažným covid-19 dochází k mikrovaskulár - nímu zánětu zprostředkovanému aktivací drah C a koa - této interakce (monoklonální protilátka, MASP-2 C1IHN inhibitor) vykazuje potenciální léčebný účinek spočívající - je asociováno se zvýšeným ukládáním C5b-9 v tubulech - (ekulizumab). Inhibice C3 pomocí peptidového inhibitoru - koagulační systém zprostředkovává hemostázu a ko - - merů a rozvoj arteriálního a venózního tromboembolismu. - - funkce endoteliálních buněk indukovaná covid-19 vede ke - poxií navozenou aktivací transkripčního faktoru a dalších signálních drah. Covid-19 často vyvolává hyperkoagula - a systémovou poruchu koagulace, které vedou u kriticky - Za fyziologických podmínek jsou složky fibrinolytic - - v patogenezi covid-19. Zejména aktivátor plazminogenu plazmin a trypsin. Po vazbě S proteinu na ACE2 je ACE2 má za následek sníženou degradaci angiotenzinu 2, což vede k jeho hromadění a následným patologickým reakcím poškození je charakterizováno plicním edémem, infiltrací - interferony (iFn) představují významný mechanismus do těžké formy. Aberantní odpověď IFN typu I byla cha - - ních buňkách infikovaných SARS-CoV-2, tak v cirkulu - jících mononukleárních buňkách, společně s přetrvávající

42 alergie 1/2022 přehledné články IFN typu I, která má v tomto případě škodlivý účinek. spolu se sníženou populací T lymfocytů. IFN typu I je Protichůdné výsledky týkající se hladin IFN typu I u co - vid-19 mohou pocházet z rozdílné metodiky hodnocení IFN typu I a TNF-α přímo vyvolává lymfopenii. SARS závažnosti onemocnění a z rozdílů v načasování odběru -CoV-2 rovněž indukuje apoptózu lymfocytů tím, že zvy vzorků během progrese onemocnění. Suprese odpovědi šuje expresi Fas proteinu na CD4 a CD8 T lymfocy IFN, zejména produkce IFN v časném stadiu progrese co - vid-19, znemožňuje hostiteli zabránit šíření viru. Systém k sekreci IL-6, který dále potencuje apoptózu lymfocytů. IFN může způsobovat imunopatologické stavy, pokud MAS a snížená exprese HLA-DR na CD14 MO společně není správně aktivován ve správný čas nebo je jeho pro - dukce příliš intenzivní. Jak raná fáze deficitu IFN typu I, ky nemocných. MAS je spojován s vyšší produkcí IL-6, tak pozdní fáze perzistence produkce IFN typu I mohou a tak inhibice IL-6 pomocí tocilizumabu zvyšuje počty být charakteristickým znakem závažného covid-19. IFN cirkulujících lymfocytů. IL-6 vylučovaný MO může být typu III (IFN-λ) jsou restriktivně specifické pro sliznice zodpovědný za lymfopenii u těžkého covid-19. Infiltrace a vyvíjejí prozánětlivou odpověď s menším poškozením lymfocytů do plic může být také zodpovědná za snížení epiteliálních tkání. Ovlivněním produkce IFN-λ lze léčit jejich hladin v periferní krvi (3). i covid-19. Profylaxe infekce SARS-CoV-2 je však možná až po prozkoumání imunomodulačních/antivirových rolí ké CD4 a CD8 T lymfocyty), což je schopnost rychle IFN typů I a III. Profylaktické podávání IFN (rekombi - nantní lidský IFN-α) v rané fázi před rozvojem závažného systém již dříve setkal. Následně je zahájena odpovídající covid-19 by mohlo zamezit šíření infekce a zabránit pro - gresi covid-19 (19, 20); obr. 1. lymfocyty. U SARS a covid-19 bylo pozorováno je vyvolána především proti strukturním proteinům (S, M, snížení počtu CD4 a CD8 T lymfocytů. U závažného E a N). Většina T lymfocytů je namířena proti S proteinu + + covid-19 se hladiny cytokinů produkované CD4 T lym + - focyty (IFN-γ, TNF-α a IL-2) významně snižují (21). Vy - čerpání T lymfocytů u covid-19 má mnoho příčin. Počet odpověď a 80 % pacientů mělo rovněž peptidově speci CD4 a CD8 T lymfocytů v periferní krvi negativně kore + + - luje se sérovými hladinami IL-6, IL-10 a TNF-α. Pacienti focyty, reaktivní proti SARS-CoV 2, vykazují zkříženou s těžkým průběhem mají vyšší hladiny těchto cytokinů reaktivitu proti sezonním koronavirům (3, 22). indukován v reakci na infekci SARS-CoV-2 a indukce - - + + - tech v lymfatických uzlinách a ve slezině a indukuje MO + s deficiencí CD4 T lymfocytů jsou pozorovány u kritic + - T lymfocyty mají imunologickou pamět’ (specific - + + a specificky rozpoznat v těle antigen, se kterým se imunitní imunitní reakce. U SARS-CoV-2 rozpoznávají T lymfocy - ty velké množství epitopů. Specifická imunitní odpověď SARS-CoV-2. Pacienti infikovaní SARS-CoV-2 vykazují strukturální peptidově specifickou CD4 T lymfocytární + - fické CD8 T lymfocyty. Některé paměťové CD4 T lym + + - Obr. 1: Nespecifická imunitní odpověd’ proti koronaviru SARS-CoV-2 Onemocnění covid-19 vykazuje dvě potenciálně se překrývající fáze. Časná fáze je silně charakterizována nepřiměřenou reakcí buněk přirozeného imunitního systému, která způsobuje cytokinovou bouři a následně generuje značné poškození organismu. Kromě toho zánět vyvolává produkci významného počtu faktorů souvisejících s koagulační kaskádou, což má za následek vznik trombů a rozvoj disemino - vané intravaskulární koagulace (DIC). V pozdní fázi dochází k vyčerpání T lymfocytů a snížené proliferaci NK buněk. V důsledku toho je snížena Th1 odpověď a cytotoxická aktivita. Zkratky: ACE-2, angiotenzin konvertující enzym; CRP, C-reaktivní protein; DAMPS, molekulární vzory asociované s poškozením; IFN, interferon; IL, interleukin; PAMPS, molekulární vzory asociované s patogenem; PD-1, protein programované buněčné smrti; PD-L1, ligand pro protein programované buněčné smrti; TF, tkáňový faktor; TMPRSS2, transmembránová serinová proteáza 2; TNF-α, tumor nekrotizující faktor alfa In kovaná buňka Interakce virus-hostitelská buňka ACE2 TF TMPRSS2 Makrofág Snížená odpověď IFN typu I CD26 CD147 Vyčerpání T lymfocytů T lymfocyt In kovaná buňka IFN IL-6 TNFα IL-1 Akutní fáze CRP, brinogen, haptoglobin, složky komplementu Krevní destičky Proliferace NK buněk TLR? DAMPs PAMPs Časná fáze Pozdní fáze Snížená Th1 odpověď a cytotoxická aktivita Trombocytóza Cytokinová bouře SARS-CoV-2 Tolerance

43 alergie 1/2022 přehledné články Cd4+ t lymfocyty hrají zásadní roli v prevenci SARS velkou neutralizační schopnost a jsou specifické pouze pro a deficience CD4 T lymfocytů vede k protrahované infekci SARS-CoV-2, nereagují zkříženě s RBD doménami SARS + a rozvoji zánětu plic. Většina CD4 T lymfocytů je u covid-19 -CoV a MERS-CoV (3). U pacientů v rekonvalescenci byly + th1 subtypu , jež následně stimulují CD14 CD16 MO pozorovány vysoké hladiny neutralizačních protilátek, které + + k produkci IL-6. MO a Th1 lymfocyty se hromadí v plicní korelují s odpovědí T lymfocytů (zejména CD4 T lymfo tkáni a způsobují poškození plic. CD4 T lymfocyty pro + - dukující GM-CSF jsou indikátorem závažnosti covid-19. Slizniční IgA (SIgA) pravděpodobně brání opětovné rein U covid-19 byl také pozorován vyšší počet CCR6 + th17 lymfocytů a odpověď th2 lymfocytů (3). Cd8+ t lymfocyty jsouu covid-19 funkčně vyčerpány látky. Ústředním problémem ochranné humorální imunity a vykazují zvýšenou expresi IFN-γ, TNF-α spolu s vysoký - mi hladinami granzymu B a perforinu. U covid-19 je také vědi po odeznění infekce a také schopnost paměťových pozorován snížený počet t regulačních lymfocytů naiv- a ních t lymfocytů (21). Rovněž bylo pozorováno snížení SARS-CoV-2 po reinfekci (5, 23). Hladiny neutralizačních počtu γδ T lymfocytů v periferní krvi a snížení Bcl-6 foli + - kulárních pomocných T lymfocytů ( tfh ). Fenotypové změ - ny byly pozorovány u invariantních T buněk asociovaných produkovány v nižší koncentraci a hladiny protilátek klesa se sliznicí ( MAit ) a invariantních NKT buněk ( inkt ). jí rychleji než u symptomatických jedinců (24). V případě V dýchacích cestách pacientů s covid-19 byly detekovány SARS-CoV-2 zatím neexistují přesné údaje ohledně od vysoce aktivované MAIT a iNKT buňky. Exprese CD69 na povědi paměťových B buněk a dlouhodobého přetrvávání buňkách MAIT a iNKT v cirkulaci je indikátorem závaž - nosti covid-19. Pro eradikaci infekce je nezbytná stimulace le chrání před infekcí, ale někdy mohou také zhoršit průběh a aktivace T lymfocytů a pro prevenci dalších reinfekcí je infekce zprostředkováním vstupu viru do hostitelských bu navíc nutná aktivace paměťových T lymfocytů (3). B lymfocyty produkují protilátky . Opožděný nástup protilátkové odpovědi je obvykle spojen se závažnějším co - vid-19. Množství neutralizačních protilátek výrazně vzrůstá proti SARS-CoV-2 (25); obr. 2. ve 2. a 3. týdnu po infekci SARS-CoV-2 (3). IgM protilátky se objevují asi 6. až 7. den od infekce a s odstupem cca dal - ších 7 dnů jsou produkovány protilátky IgG (IgA). Většina neutralizačních protilátek je proti RBD doméně S proteinu a N proteinu. U covid-19 mají RBD specifické protilátky nity indukovaných SARS-CoV-2 je zásadní pro predikci - + - cytů) a jsou využívány při léčbě rekonvalescentní plazmou. - fekci SARS-CoV-2 (5, 23). Pro neutralizaci SARS-CoV-2 jsou zásadní IgG proti - proti SARS-CoV-2 je doba trvání IgG protilátkové odpo - B lymfocytů produkovat vysokoafinní protilátky proti protilátek pozitivně korelují se závažností onemocnění. Neutralizační protilátky jsou u asymptomatických jedinců - - IgG a IgA specifických protilátek (5, 23). Protilátky obvyk - - něk, což se označuje jako protilátkami zprostředkovaný enhancement (ADE). ADE je zodpovědný za dysregulaci aktivity MO a je nutné ho brát v úvahu při vývoji vakcín Závěr Pochopení mechanismů nespecifické a specifické imu - Obr. 2: Specifická imunitní odpověď proti koronaviru SARS-CoV-2 Specifická imunitní odpověď proti SARS-CoV-2 je zprostředkována T a B lymfocyty. Významnou roli hrají antigen prezentující buňky (APC), které prezentují na svém povrchu antigeny SARS-CoV-2 naivním T lymfocytům (Th0). Ty se dále diferencují na pomocné (Th1 a Th2) lymfocyty. Na jedné straně dochází k produkci protilátek specifických proti SARS-CoV-2 a ke vzniku paměťových B lymfocytů, na straně druhé dochází k produkci efektorových CTL lymfocytů. Zkratky: AG, antigen; APC, antigen prezentující buňka; CTL, cytotoxický T lymfocyt; pCTL, prekurzor cytotoxického T lymfocytu; MHC, hlavní histokompatibilní komplex Th2 lymfocyt Th1 lymfocyt Paměťový B lymfocyt Th0 lymfocyt B lymfocyt covid-19 koronavirus In kovaná buňka Plazmatická buňka pCTL APC CD28 MHCI+AG CD8 TCR IL-2 Il-12 Efektorový CTL Produkce protilátek IFNγ TGFα IL-4, IL-5 IL-6, IL-10 TGFβ B7.1/ B7.2 CD28 B7.1/B7.2 CD28 MHCII+AG CD4 TCR MHCII+AG CD4 TCR

44 alergie 1/2022 přehledné články prognózy a vývoj účinných strategií pro efektivní kontrolu šíření viru. Rovněž je důležité, aby byly objasněny mecha - nismy nadměrného nekontrolovaného zánětu, vyvolaného infekcí SARS-CoV-2, a byla navržena optimální terapeu - tická strategie kontroly nadměrné zánětlivé odpovědi. Prohlášení o střetu zájmů Autorka práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou ani jinou firmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů. liteRAtuRA 1. Salzberger B, Buder F, Lampl B, et al. Epidemiologie von SARS-CoV-2 – Infektion und covid-19. Internist (Berl) 2020; 61(8):782-788. 2. Russell MV, Moldoveanu Z, Ogra PL, et al. Mucosal immunity in covid-19: A neglected but critical aspect of SARS-CoV-2 infection. Front Immunol 2020; 11:611337. 3. Bhardwaj A, Sapra L, Saini Ch, et al. Covid-19: Immunology, immunopathogenesis and potential therapies. Int Rev Immunol 2021; 1-36, https://doi.org/10.1080/08830185.2021.1883600 4. de Marcken M, Dhaliwal K, Danielsen AC, et al. TLR7 and TLR8 activate distinct pathways in monocytes during RNA virus infection. Sci Signal 2019; 12(605):eaaw1347. 5. Sokolowska M, Lukasik ZM, Agache I, et al. Immunology of covid‐19: Mechanisms, clinical outcome, diagnostics, and per - spectives – A report of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI). Allergy 2020; 75:2445-2476. 6. Lang FM, Lee KM, Teijaro JR, et al. GM-CSF-based treatments in covid-19: reconciling opposing therapeutic approaches. Nat Rev Immunol 2020; 20(8):507-514, https://doi.org/10.1038/ s41577-020-0357-7 7. Hadjadj J, Yatim N, Barnabei L, et al. Impaired type I interferon activity and exacerbated inflammatory responses in severe covid-19 patients. Science 2020; 369(6504):718-724. 8. Zuo Y, Zuo M, Yalavarthi S, et al. Neutrophil Extracellular Traps and Thrombosis in covid-19. medRxiv 2020; 1-8, https://doi.org/10.1101/2020. 04. 30.20086736 9. Veras FP, Pontelli MC, Silva CM, et al. SARS-CoV-2 – trigge - red neutrophil extracellular traps mediate covid-19 pathology. J Exp Med 2020; 217(12):e20201129. 10. Liu S, Zhi Y, Ying S, et al. Covid-19 and asthma: reflecti - on during the pandemic. Clin Rev Allergy Immunol 2020; 59(1):78-88. 11. Hall T, André P, Horowitz A, et al. Monalizumab: inhibiting the novel immune checkpoint NKG2A. J Immunother Cancer 2019; 7:263. 12. Radzikowska U, Ding M, Tan G, et al. Distribution of ACE2, CD147, CD26 and other SARS-CoV-2 associated molecules in tissues and immune cells in health and in asthma, COPD, obesity, hypertension, and covid-19 risk factors. Allergy 2020; 75(11):2829-2845. 13. García M, Kokkinou E, García AC, et al. Innate lymphoid cell composition associates with covid‐19 disease severity. Clin Transl Immunology 2020; 9(12):e1224. 14. Wool GD, Miller JL. The impact of covid-19 disease on plate - lets and coagulation. Pathobiology 2020; 88(1):15-27. 15. Koupenova M, Freedman JE. Platelets and covid-19: Infla - mmation, hyperactivation and additional questions. Circ Res 2020; 127(11):1419-1421. 16. Kwaan HC, Lindholm PF. The central role of fibrinolytic re - sponse in covid-19 – A hematologist’s perspective. Int J Mol Sci 2021; 22(3):1283. 17. Iba T, Levy JH, Levi M, et al. Coagulopathy of coronavirus disease 2019. Crit Care Med 2020; 48(9):1358-1364. 18. Vinayagam S, Sattu K. SARS-CoV-2 and coagulation disorders in different organs. Life Sci 2020; 260:118431. 19. Hoagland DA, Møller R, Uhl SA, et al. Leveraging the antiviral type I interferon system as a first line of defense against SARS - -CoV-2 pathogenicity. Cell Immunity 2021; 54(3):557-570. 20. Lopez L, Sang PC, Tian Y, et al. Dysregulated interferon re - sponse underlying severe covid-19. Viruses 2020; 12(12):1433. 21. Qin C, Zhou L, Hu Z, et al. Dysregulation of immune response in patients with coronavirus 2019 (covid-19) in Wuhan, Chi - na. Clin Infect Dis 2020; 71(15):762-768. 22. Mateus J, Grifoni A, Tarke A, et al. Selective and cross-reactive SARS-CoV-2 T cell epitopes in unexposed humans. Science 2020; 370(6512):89-94. 23. Jeyanathan M, Afkhami S, Smaill F, et al. Immunological con - siderations for covid-19 vaccine strategies. Nat Rev Immunol 2020; 20(10):615-632. 24. Tang F, Quan Y, Xin ZT, et al. Lack of peripheral memory B cell responses in recovered patients with severe acute re - spiratory syndrome: a six-year follow-up study. J Immunol 2011; 186(12):7264-8. 25. Wan Y, Shang J, Sun S, et al. Molecular mechanism for antibo - dy-dependent enhancement of coronavirus entry. Virol 2020; 94(5):e02015-19. RNDr. Martina Šindelková Medicínské centrum Praha, s.r.o. Mezi Vodami 205/29 143 00 Praha 4 e-mail: [email protected] Obdrženo: 23. 6. 2021 Revidováno: 29. 11. 2021 Přijato k tisku: 30. 11. 2021

45 alergie 1/2022 terapie dupilumab – unikátní způsob léčby zánětu typu 2 dupilumab – unique treatment of type 2 inflammation beáTa hUTYrová 1,2 1 Oddělení alergologie a klinické imunologie, Fakultní nemocnice Olomouc 2 Ústav imunologie Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci SouhRn Zánět typu 2 se vyvinul u savců především za účelem obrany organismu před mnohobuněčnými parazity. Kromě své fyziologické funkce se významně podílí na rozvoji zejména alergických, ale i jiných zánětlivých onemocnění. V posledních dekádách byly objasněny mnohé detaily imunitních mechanismů zánětu typu 2, na kterých se podílí řada buněčných typů a mediátorů. Ústředními buňkami tohoto procesu jsou pomocné Th2 lymfocyty, přirozené lymfoidní buňky ILC2, mastocyty, bazofily a eozinofily. Mezi klíčové cytokiny zánětu typu 2 patří interleukiny (IL)-4 a IL-13, které spouštějí kaskádu dějů vedoucích k zánětlivé infiltraci, poškození a remodelaci tkání. Blokáda účinků IL-4 a IL-13 monoklonální protilátkou proti α podjednotce receptoru pro IL-4/IL-13 (IL-4Rα) dupilumab se ukázala jako velmi přínosná cesta léčby těžkých forem atopické dermatitidy, bronchiálního astmatu a chronické rinosinusitidy s nosní polypózou. V současnosti probíhají další studie se slibnými výsledky, které zkoumají efekt dupilumabu i u jiných onemocnění vyznačujících se zánětem typu 2. Klíčová slova: zánět typu 2, bronchiální astma, chronická rinosinusitida s nosní polypózou, atopická dermatitida, interleukin-4, interleukin-13, dupilumab SuMMARy Type 2 inflammation has developed in mammals primarily to protect the body from multicellular parasites. In addition to its physiological function, it significantly contributes to the development of allergic and other inflammatory diseases in particular. Many details of the immune mechanisms of type 2 inflammation, involving a number of cell types and mediators, have been elucidated in recent decades. The central cells of this process are helper Th2 lymphocytes, natural lymphoid ILC2 cells, mast cells, basophils and eosinophils. Key cytokines of type 2 inflamma - tion include interleukin (IL)-4 and IL-13, which trigger a cascade of events leading to inflammatory infiltration, tissue damage and remodeling. Blockade of the effects of IL-4 and IL-13 by a monoclonal antibody against α subunit of IL-4/IL-13 receptor (IL-4Rα) dupilumab has been shown to be a very beneficial way to treat severe atopic dermatitis, bronchial asthma and chronic rhinosinusitis with nasal polyposis. Further studies are currently underway with promising results examining the effect of dupilumab in other diseases characterized by type 2 inflammation. Key words: type 2 inflammation, bronchial asthma, chronic rhinosinusitis with nasal polyposis, atopic dermatitis, interleukin-4, interleukin-13, dupilumab Úvod Zánětlivá reakce typu 2 zahrnující složky vrozené (IFN-γ), interleukin (IL)-2 a tumor nekrotizující faktor-α i adaptivní imunity se vyvinula u savců především za (TNFα) (5). Th1 jsou klíčovými buňkami zánětlivé reak účelem obrany organismu proti infekci mnohobuněčnými ce typu 1 a jejich základní funkcí je obrana proti intrace parazity na epiteliálních bariérách (1, 2). Tento typ imu - nitní reakce je však také asociován s patofyziologickými parazitující bakterie a další mikroorganismy. Th2 buňky procesy u řady nemocí. Se zánětem typu 2 jsou spojená sekretující IL-4, IL-5, IL-9 a IL-13 se uplatňují v imunitní alergická onemocnění vznikající po kontaktu organismu odpovědi proti extracelulárním patogenům, zejména hel s alergeny, ale také řada zánětlivých nemocí, které nejsou mintům. Imunitní reakce zahrnující aktivaci Th2 lymfocy zprostředkované imunoglobulinem E (IgE), např. chronic - ká rinosinusitida s nosní polypózou. Kromě těchto stavů se v posledních letech ukazuje, že imunitní reakce typu 2 sety T lymfocytů. V roce 1995 byly popsány regulační může hrát významnou roli i u nemocí spojených se steril - ním zánětem, u nádorů a mikrobiální infekce (2). Cílené funkcemi. V roce 2005 k prozánětlivým subsetům lymfo terapeutické ovlivnění zánětu typu 2 může být velkým cytů přibyly Th17 buňky, vyznačující se tvorbou IL-17A, přínosem v léčbě těchto onemocnění. Zánětlivé reakce Označení zánětlivé reakce typu 2 vychází z paradigmatu letech rozšířily subsety folikulárních pomocných T lymfo klasifikace subsetů pomocných CD4+ T lymfocytů (Th), cytů (Tfh), Th9 a Th22 buněk (5). O diferenciaci naivních které hrají klíčovou regulační roli v mechanismech adap - tivní a částečně i vrozené imunity (1, 3, 4). V roce 1986 především cytokinové prostředí. Zánětlivé reakce jednot Mosmann a Cofmann objevili u myší subsety Th1 a Th2 livých typů nejsou striktně odděleny, i při predominujícím buněk na základě jejich odlišné cytokinové produkce a ex - prese povrchových markerů. Th1 buňky tvoří interferon-γ - - lulárním patogenům, ke kterým patří viry, intracelulárně - - tů byla označena jako zánět typu 2 (1, 4, 6). V dalších dekádách byly postupně objeveny nové sub - T lymfocyty (Treg) s imunosupresivními a regulačními - IL-17F a IL-22, které hrají důležitou roli v obraně proti plísňovým a bakteriálním infekcím (extra- i intracelulár - ním), tj. imunitní reakci typu 3 (v literatuře označované také jako typu 17) (4–7). Řady Th lymfocytů v dalších - Th0 buněk směrem k jednotlivým subsetům rozhoduje -

46 alergie 1/2022 terapie zánětu typu 1 nebo 3 může dojít do jisté míry i k indukci do Th2 fenotypu (4). Zánětlivé reakce typu 2 se aktivně imunitní reakce typu 2, která může být protektivní, nebo účastní také tkáňové mastocyty, eozinofily, bazofily, ILC2 naopak přispívá k poškozujícímu zánětu (2). V roce 2008 byly objeveny přirozené lymfoidní buňky znamnějšími cytokiny zánětu typu 2 jsou IL-4, IL-5, IL-9 (ILC, innate lymphoid cells), které patří mezi buňky vroze - né imunity, postrádají antigenně specifický receptor expri - movaný na B a T lymfocytech a jsou deponovány zejména ve tkáních, kde plní řadu homeostatických a obranných typu 2 (1, 9). IL-4 a IL-13 sdílejí společnou receptorovou funkcí. ILC se rozdělují do skupin ILC1, ILC2 a ILC3, které podjednotku IL-4Rα a mají řadu synergických účinků. zrcadlí funkce subsetů Th buněk. Na rozdíl od Th lym- IL-4 a IL-13 se podílejí na disrupci epitelových struktur focytů však jejich aktivace není závislá na specifickém snížením epitelové junkční integrity a zvýšením junkční antigenu/alergenu. ILC2 podobně jako Th2 buňky sekretu - jí cytokiny IL-4, IL-5 a IL-13 a jsou významné pro rozvoj graci Th2 lymfocytů, ILC2 buněk a eozinofilů indukcí zánětu typu 2 (4, 8). Jednou z prvních linií obrany organismu jsou slizniční and Activation-Regulated Chemokine; CCL17) (1, 9, 10). povrchy a kůže, které plní významnou bariérovou funk - ci. Epitelové buňky kůže a sliznic jsou místem prvního podporují zrání B lymfocytů a jejich izotypový přesmyk kontaktu s vnějším světem mikroorganismů, alergenů na tvorbu imunoglobulinu E (IgE) a IgG4 (4). IgE se váže a polutantů (4). Složky vrozeného imunitního systému na vysokoafinitní IgE receptory (FcεRI) na povrchu mas rozpoznávají široké spektrum různých exogenních nebo tocytů a bazofilů. Alergeny po navázání na specifické IgE endogenních molekul, tzv. signály „nebezpečí“ (2, 4). protilátky na povrchu těchto buněk vyvolají přemostění Infekční patogenní mikroorganismy obsahují tzv. PAMP receptorů FcεRI a degranulaci mastocytů a bazofilů. Čet (Pathogen Associated Molecular Patterns), které jsou roz - poznávány PRR receptory (Pattern Recognition Recep - tors) na buněčné membráně nebo v cytoplazmě fagocytů, spívají ke kontrakci hladkého svalstva, zvýšení vaskulární ale i epitelových buněk (4, 6). Z endogenního prostředí permeability a migraci imunitních buněk do postižených naopak pocházejí tzv. DAMP (Damage Associated Mo - lecular Patterns), které jsou signálem poškození vlastních struktur a jsou taktéž rozpoznávány PRR receptory (4). buňkám zánětu typu 2. Eozinofily mají schopnost fago Na rozdíl od zánětlivé reakce typu 1 a 3, které se roz - víjejí zejména po navázání PAMP na PRR receptory, na cytokinů, chemokinů, enzymů a jiných mediátorů (4). Vy iniciaci zánětu typu 2 hrají významnější roli právě DAMP. zrávají v kostní dřeni pod vlivem cytokinů, ze kterých je DAMP, nazývané také alarminy, jsou endogenní molekuly nejdůležitější IL-5. IL-5 je růstovým faktorem eozinofilů, (např. ATP, uráty, HMGB-1), které mohou hrát roli ve fy - ziologických buněčných procesech a jsou uvolňovány při přežívání v periferních tkáních. V posledních letech se poškození nebo smrti buněk (2). V rozvoji zánětu typu 2 ukazuje, že i u eozinofilů se vyskytují různé subpopulace může hrát podstatnou roli i složení mikrobiomu kůže nebo s odlišným funkčním fenotypem a zřejmě i senzitivitou ke sliznic (3). Alergeny z vnějšího prostředí jsou také schop - né interagovat s PRR receptory. Některé alergeny mohou tzv. homeostatické (hEos) či rezidenční eozinofily (rEos), vykazovat i proteinázovou aktivitu a aktivovat epitel ces - tou PAR receptorů (Proteinase-Activated Receptor). Tato remodelačních procesech a udržení tkáňové homeostázy. interakce u zdravých jedinců vede k imunitní toleranci, Druhým typem jsou zánětlivé eozinofily (iEos), které se zatímco u geneticky predisponovaných atopiků k aktivaci uplatňují zejména v protiinfekční, protinádorové imunitě imunitních mechanismů a poškozujícímu zánětu v rámci a mohou mít významné destrukční účinky vedoucí k po alergických onemocnění (4). zánět typu 2 Spouštěcím mechanismem zánětu typu 2 je interakce rinitida, potravinová alergie), ale také u řady jiných pa environmentálních a endogenních stimulů (DAMP, alerge - ny, patogeny, oxidační stres, chemické iritanty, mikroparti - kule, krystaly atd.) s epitelovými buňkami (4). Důležitými zánětu typu 2 (eozinofilii a/nebo vysoké hladiny IgE), jsou cytokiny, plnícími roli alarminů po interakci s epitelem, atopická dermatitida, chronická rinosinusitida s nosní po jsou IL-25, IL-33 a TSLP (Thymic Stromal Lymphopoie - tin). Tyto cytokiny jsou produkované aktivovanými nebo řivka a další. Zánět typu 2 vede za patologických okolností poškozenými epiteliálními buňkami pod vlivem různých k prohloubení bariérové dysfunkce epitelu, k poškození inzultů a mají schopnost iniciovat polarizaci imunitní reak - ce směrem k zánětu typu 2 (2). Přes porušenou epiteliální typické symptomy jednotlivých onemocnění (1, 2). bariéru pronikají různé substance do submukózní tkáně, kde dochází k aktivaci dendritických buněk lokalizova - ných pod epitelovou vrstvou. Aktivované dendritické buň - ky migrují do spádových lymfatických uzlin a prezentují dýchacích cest, které je výrazně heterogenní skupinou. Na antigen naivním Th0 lymfocytům. Th0 lymfocyty se pod základě klinických a/nebo patofyziologických charakte vlivem cytokinového mikroprostředí (IL-4) diferencují ristik rozlišujeme různé fenotypy a endotypy astmatu (12, buňky a alternativně aktivované M2 makrofágy. Nejvý - a IL-13 produkované Th2 lymfocyty, ILC2, mastocyty a dalšími imunitními buňkami (2). Cytokiny IL-4 a IL-13 jsou klíčovými mediátory zánětu permeability, aktivují endoteliální buňky a přispívají k mi - tvorby chemokinů, např. eotaxinů nebo TARC (Thymus- Diferencované Th2 lymfocyty pod vlivem IL-4 a IL-13 - - né mediátory sekretované mastocyty a bazofily (histamin, leukotrieny, prostaglandin D2, cytokiny, enzymy atd.) při - tkání (1, 4, 6). Eozinofilní granulocyty patří ke klíčovým efektorovým - cytózy, prezentace antigenu a jsou významným zdrojem - iniciuje jejich uvolnění z kostní dřeně a prodlužuje jejich stimulaci IL-5 (11). V řadě tkání se fyziologicky vyskytují u kterých se předpokládá, že hrají úlohu v regeneračních, - škození tkání a orgánů (11). Zánět typu 2 se v první řadě uplatňuje u klasických aler - gických onemocnění (např. bronchiální astma, alergická - tologických stavů (1, 2). Nejvýznamnější z těchto nealer - gických nemocí, u kterých také nacházíme charakteristiky - lypózou, eozinofilní ezofagitida, chronická spontánní kop - a remodelaci tkání a orgánů, v důsledku kterých vznikají Bronchiální astma Bronchiální astma je chronické zánětlivé onemocnění -

47 alergie 1/2022 terapie 13). Existuje více dělení fenotypů astmatu. Podle českého stěny, spojený s edémem, zánětlivou infiltrací imunitními doporučeného postupu dělíme astma na tři základní feno - typy: 1. eozinofilní alergický, 2. eozinofilní nealergický, ální hyperreaktivitě a reverzibilní kontrakci bronchiální 3. non eozinofilní (14). Podle patofyziologických charakte - ristik byly dosud popsány dva základní endotypy astmatu: mechanismem vedoucím již k ireverzibilní obstrukci je T2 (type 2) (nebo T2-high) a non T2 (nebo T2-low) astma. remodelace dýchacích cest (13, 16). IL-4 a IL-13 kromě T2 astma se vyznačuje přítomností zánětu typu 2 a dále se svých výše popsaných účinků hrají významnou roli v re rozděluje na dvě podskupiny podle toho, který typ buněk modelačním procesu aktivací řady buněčných typů, jako dominantně reguluje tento zánět: 1. Th2-high astma – zpra - vidla alergické eozinofilní, 2. ILC2-high astma – zpravidla ky dýchacích cest (obr. 1) (9). IL-4 má zejména centrální nealergické eozinofilní (11, 13, 15). Eozinofilní T2 astma imunologické účinky v lymfatických uzlinách, zatímco je přítomné přibližně u 50–70 % pacientů (3). U non T2 ast- IL-13 působí spíše periferně ve tkáních (9). Cykly zánětu matu, které může být neutrofilní nebo paucigranulocytární, spouštěného inhalačními environmentálními faktory způ se uplatňují jiné zánětlivé buňky a mediátory (15). Cha - rakteristiky T2 a non T2 astmatu jsou uvedeny v tab. 1. Typickou charakteristikou astmatu je bronchiální ob - strukce, spojená se zúžením průměru dýchacích cest. kolagenu, proliferaci a zvýšené kontraktilitě hladkých sva Hlavní příčinou obstrukce je chronický zánět bronchiální lových buněk vedoucí k bronchiální hyperreaktivitě. IL-13 buňkami a zvýšenou tvorbou hlenu. Dochází k bronchi - - ho hladkého svalstva v reakci na různé podněty. Dalším - jsou epiteliální buňky, fibroblasty a hladké svalové buň - - sobují opakované poškozování a hojení epitelu dýchacích cest. IL-4 a IL-13 se podílejí na deskvamaci epitelu, ztlu - štění bazální membrány, subepiteliální fibróze, depozici - Tab 1: Charakteristiky endotypů bronchiálního astmatu (12, 13) T2 astma Non T2 astma • eozinofilie v periferní krvi ≥150/μl • eozinofily ve sputu ≥2% • ↑ počet eozinofilů ve tkáni • ↑ hladina sérového celkového ige • Feno ≥20ppb • alergické astma • komorbidity hcd (alergická rinitida, crs) • jiné komorbidity se zánětem typu 2 (eoe, ad) • citlivost na kortikosteroidy • eozinofily v periferní krvi ≤150/μl • neutrofily ve sputu >40 % • obezita • rezistence na kortikosteroidy Zkratky: T2 – type 2; FENO – frakce oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu; IgE – imunoglobulin E; HCD – horní cesty dýchací; CRS – chronická rinosinusitida; EoE – eozinofilní ezofagitida; AD – atopická dermatitida Obr. 1: Zánět typu 2 u bronchiálního astmatu Upraveno podle obrázku vytvořeného Sanofi na základě následujících podkladů: 1. Fajt ML, Wenzel SE. Allergy Asthma Immunol Res 2017; 9:3-14; 2. Gandhi NA, et al. Nat Rev Drug Discov 2016; 15:35-50; 3. Brussel GG, et al. Nat Med 2013; 19:977-9; 4. Santini G, et al. Expert Opin Investig Drugs 2016; 25:639-53; 5. Paul WE, Zhu J. Nat Rev Immunol 2010; 10:225-35; 6. Izrael E, Reddel HK. N Engl J Med 2017; 377:965-76. Sanofi je držitelem práv k obrázku a svolení s jeho použitím. Obrázek je reprodukován s jeho svolením. Zkratky: IL – interleukin; TSLP – thymic stromal lymphopoietin; Th – T helper; ILC – innate lymphoid cell; TARC – thymus- and acti - vation-regulated chemokine; IgE – imunoglobulin E

48 alergie 1/2022 terapie indukuje zvýšenou produkci hlenu v dýchacích cestách většinou těžší průběh onemocnění, je rezistentní na terapii, a vede k hyperplazii pohárkových buněk (9). atopická dermatitida Atopická dermatitida (AD) je multifaktoriální onemoc - nění, na jehož patogenezi se podílí epidermální bariérová rancí aspirinu nebo jiných nesteroidních protizánětlivých dysfunkce, imunologické abnormality, genetické a envi - ronmenální faktory (17). Bariérová dysfunkce epidermis s aktivací Th2 lymfocytů a ILC2 buněk sekretujících IL-4, vzniká u AD v důsledku snížené produkce epidermálních IL-5, IL-13 a další mediátory. Rozvíjí se u ní výše popsaná bariérových proteinů a lipidů (např. filaggrin, lorikrin, klasická kaskáda dějů asociovaných se zánětem typu 2. involukrin, klaudin-1, ceramidy, mastné kyseliny s dlou - hým řetězcem) (17, 18). Může být podmíněná primárně sliznice eozinofily a mastocyty s uvolňováním řady mediá genetickými faktory, ale dochází k ní i sekundárně vlivem torů (25). Pod vlivem různých zánětlivých molekul vzniká řady zánětlivých mediátorů a fyzikálního poškození při edém sliznice exsudací plazmatických proteinů z kapilár škrábání. Na patologických změnách u AD se může podílet (22). V nazální sliznici jsou přítomné i B lymfocyty a plaz i mikrobiální dysbióza a kolonizace kůže Staphylococcus aureus a kvasinkami Malassezia sp. (19). Narušená epi - dermální bariéra vede ke zvýšené transepidermální ztrátě nizací vody a zvýšené vnímavosti k zevním inzultům (17). Aler - geny, toxiny, iritanty a patogeny snáze pronikají epitelem, a potencují zánětlivý proces. U CRS byla prokázána i tvor indukují sekreci alarminů IL-25, IL-33 a TSLP keratinocy - ty. Dochází ke spuštění kaskády imunitních mechanismů (22). IL-4 a IL-13 mají kromě jiných účinků také vliv na a rozvoji chronického zánětu (17, 18). Centrální roli u AD hraje zánět typu 2 s aktivací Th2 kociliární dysfunkci a tkáňovou remodelaci s rozvojem nebo ILC2 buněk, avšak v závislosti na fázi onemocnění strukturálních změn charakteru nosních polypů (22, 25, byla prokázána i úloha Th1, Th17 a Th22 lymfocytů (1, 26). Dochází k nerovnováze v koagulačním systému s ex 20). U části pacientů s AD pozorujeme eozinofilii a zvýše - né hladiny IgE. V posledních letech se ukazuje, že cytokiny fibrinová depozita mohou spouštět proces vedoucí k tvorbě zánětu typu 2 IL-4 a IL-13 jsou klíčové v patogenezi AD: nosních polypů (22). 1. snižují expresi filaggrinu, čímž prohlubují epidermál - ní bariérovou dysfunkci; 2. přispívají ke snížené obranné funkci epidermis proti mikroorganismům snížením tvorby antimikrobiálního peptidu (AMP) v reakci na patogeny, ze - jména na Staphylococcus aureus ; 3. vedou k izotypovému přesmyku B lymfocytů a tvorbě IgE; 4. působí na migraci eozinofilů; 5. potencují účinek pruritogenního cytokinu IL-31 sekretovaného Th2 lymfocyty, který se váže na re - ceptory na senzorických neuronech dorzálních ganglií. proti alfa podjednotce receptoru pro IL-4 (IL-4Rα). IL-4Rα Svědění a škrábání dále zhoršují bariérovou dysfunkci podjednotka je sdílená v heterodimerickém receptorovém epidermis, indukují sekreci alarminů keratinocyty a vedou komplexu pro IL-4 i IL-13. Blokáda IL-4Rα zabrání vazbě k circulus vitiosus udržujícímu zánětlivé změny v kůži (17, IL-4 a IL-13 na receptory (typu I IL-4Rα/βγ specifické pro 18, 21). Na zvýšenou produkci specifických i celkových IL-4, typu II IL-4Rα/IL-13Rα specifický pro IL-4 a IL-13) IgE protilátek se tudíž nyní nahlíží jako na sekundární a tímto duálním účinkem inhibuje spuštění signalizační kas fenomén, nikoli jako na primární příčinu nemoci. Chronická rinosinusitida Chronická rinosinusitida je heterogenní zánětlivé one - mocnění sliznice nosu a paranazálních dutin, které se kontrolovaných (RDBPC) studiích prokázal dupilumab podle klinického nálezu dělí na dva fenotypy: chronická (Dupixent®, Sanofi/Regeneron) účinnost u řady onemoc rinosinusitida s nosní polypózou (CRSwNP) a bez nosní nění, u kterých zánět typu 2 hraje významnou roli v pato polypózy (CRSsNP) (22). Mezi fenotypy byly pozorová - ny rozdíly v predominujícím zánětlivém profilu, který je lumab indikován k léčbě (29): závislý i na etnicitě a geografických faktorech. U pacientů 1) středně těžké/těžké atopické dermatitidy u dospělých s CRSsNP v západních zemích nacházíme charakteristiky a dospívajících ve věku od 12 let a těžké atopické derma neutrofilního i eozinofilního zánětu sinonazální tkáně, za - tímco v asijských zemích se jedná převážně o neutrofilní 2) těžkého astmatu se zánětem typu 2 u dospělých a do zánět (22). U CRSsNP se uplatňují buňky i mediátory zá - nětu typu 1, 2 i 3 (23). Oproti tomu nazální polypy u vět - šiny pacientů s CRSwNP v západních zemích se vyznačuji -SwNP) u dospělých. výraznou eozinofilní zánětlivou infiltrací (22). Proto se u CRS rozlišují dva endotypy na základě patofyziologic - kých mechanismů: eozinofilní (ECRS) a non eozinofil - ní (non ECRS) chronická rinosinusitida (22). ECRS má Dupilumab je hrazen dospělým pacientům s těžkou formou recidivuje po chirurgickém výkonu a často je asociována s komorbiditami (22). Nejčastějšími komorbiditami jsou bronchiální astma (30–70 % pacientů s ECRS) a NSAID - -exacerbované respirační onemocnění (N-ERD) s intole - léků (NSAID) (23, 24). U ECRS se uplatňuje zánět typu 2 Dochází k aktivaci epitelových buněk, infiltraci nazální - - mocyty produkující IgE. Významnou roli v rozvoji zánětu hraje i alterace mikrobiomu na nosní sliznici s častou kolo - Staphylococcus aureus . Superantigeny Staphyloco - ccus aureus vedou k polyklonální aktivaci T a B lymfocytů - ba specifického IgE proti stafylokokovému endotoxinu hypersekreci hlenu, hyperplazii pohárkových buněk, mu - - cesivní depozicí fibrinu a sníženou fibrinolýzou, přičemž Biomarkery zánětu typu 2 u CRSwNP jsou celkové/speci - fické IgE v séru a eozinofilie v periferní krvi. Pro zánět typu 2 svědčí i histologický nález eozinofilů v nazálních polypech. Spíše pro výzkumné účely zatím slouží detekce eozinofilního kationického proteinu (ECP) v nazálních polypech (27). dupilumab Dupilumab je humánní monoklonální IgG4 protilátka - kády obou cytokinů vedoucí k rozvoji zánětu typu 2 (29). indikace léčby dupilumabem V randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem - - fyziologii nemoci (17, 25, 26, 28). V současnosti je dupi - - titidy u dětí ve věku od 6 do 11 let, - spívajících od 12 let, 3) těžké chronické rinosinusitidy s nosní polypózou (CR - V České republice je od roku 2019 schválená úhrada lé - čivého přípravku Dupixent® pro léčbu atopické dermatitidy.