DMEV_3_2020_komplet_z

ČASOPIS PRO POSTGRADUÁLNÍ VZDĚLÁVÁNÍ ROČNÍK 23 • Číslo 3 • 2020 Z OBSAHU: Martin Haluzík, Michal Vrablík, Petr Wohl, Viktorie Hrádková, Martin Šatný Klára Picková, Jan Pavelka, Multifaktoriální intervence rizikových Pavel Wohl, Miloš Mráz, faktorů u pacientů s diabetes mellitus 2. typu: Hana Baštová, Jana Uglajová, současný stav a perspektivy Yvonna Kováčiková, Peter Girman Domácí parenterální výživa u diabetiků Judita Lorencová, Karel D. Riegel a kontinuální glukózová monitorace (CGM) – Diabetický distres a jeho diagnostika popis případu těhotné diabetičky s těžkou v diabetologické péči gastroparézou Josef Suchopár, Michal Prokeš Luboslav Stárka, Jana Vítků, Levothyroxin – originály, generika Michaela Dušková a jejich zaměnitelnost Androgeny adrenálního původu časopis je indexován v databáZi SCOPUS a EXCERPTA MEDICA EXCERPOVÁNO V BIBLIOGRAPHIA MEDICA ČECHOSLOVACA www.tigis.cz ISSN 1211-9326



editorial Vlny Máme tu druhou polovinu září a koronavirus a COVID-19 zase dominují televizním i novinovým zprávám. Bohužel se stal už tématem, na které jsme si postupně zvykli a  se kterým žijeme. Názory na nošení roušek či na další omezení slyšíme ze všech stran, nejen od epidemiologů či infekcionistů. Ti jsou spíše více restriktivní a musím říci, že intuitivně s nimi souhlasím. Myslím si, že u ostatních lékařů, kteří vystupují na veřejnosti, jde spíše o to, jak je kdo vnitřně ustrojený. Roušky už nikdo nedoporučuje na ulicích, v parcích či lese. Jiné je to s vnitřními prostory budov, školami, zdravotnickými zařízeními a obchody. Dobře rozumím tomu, že příliš restriktivní opatření mohou škodit nejen společenskému životu, ale i životu hospodářskému a že se mohou podepsat na budoucí prosperitě. Na druhé straně nedostatek restriktivních opatření někde vedl krom onemocnění a  úmrtí k  mnohem větším problémům ekonomickým a  Amerika je toho jasným příkladem. V červenci jsem si cestou Německem všimnul, co znamená být důsledný v opatřeních proti koronaviru. Ani do benzinové pumpy nebylo možné vstoupit bez roušky. Všude byly viditelně umístěné rozprašovače s  desinfekcí rukou. V  hotelu zrušili snídaně formou švédských stolů a každý si snídani objednal u číšníka. Stoly navíc měly rozestupy více než dva metry. Po každém hostovi umyla servírka stůl desinfekcí. Takových drobností bych mohl jmenovat spoustu. Mám za to, že právě takové detaily a jejich dodržování mají velký podíl na nízkých německých počtech infikovaných. Jistě jsou velká opatření, jakými jsou omezení provozu v barech a nočních podnicích, limit počtu osob, které tvoří skupinu stojících, či příkaz nosit roušku nejen v metru, ale i tramvaji, vlaku či autobusu. Další opatření, jakými jsou důraz na větrání místností včetně školních tříd či ordinací, správná ochrana nosu a  úst, mytí či desinfekce rukou, ošetření povrchu nábytku a předmětů desinfekcí či udržování odstupu dva metry od dalších osob, a tedy samy o sobě někdy i malé detaily, mohou hodně pomoci. Vedle zpráv o strmě narůstajícím počtu nemocných máme však i dobré zprávy. Hospodářství si úplně nekleklo, naučili jsme se nakupovat víc a víc elektronicky a chystáme se na další kolo distanční výuky. I pacienty dovedeme často pomocí telemedicínských postupů vyšetřit, provést rozbor jejich laboratorních výsledků či naměřených hodnot pulzu a  krevního tlaku, třeba je i osobně edukovat a nakonec jim elektronicky předepsat léky a poslat recept pomocí SMS na jejich mobilní telefon. Jak už jsem napsal minule, osobní styk je absolutně nutný pro ambulantní praxi odborného lékaře, ale je představitelné, že frekvence návštěv se může zmenšit a že třeba jednou nebo dvakrát ročně bychom měli dobře zaplacený čas na prezenční návštěvu. Protože na dálku dovedeme získat a přenést již nejen hodnoty glykemií, ale také krevní tlak, tepovou frekvenci či hodnoty saturace krve kyslíkem. Z tohoto hlediska mohou postupy, které jsme získali na jaře a které pravděpodobně budeme muset obnovit na podzim, znamenat zajímavý posun v našich oborech. Z hlediska našeho časopisu jsem moc rád, že autoři v zasílání rukopisů do redakce nejen že nepolevili, ale dokonce jich máme nyní tolik, že již připravujeme 1. číslo příštího ročníku. To je příjemné pro redakci, pro technické pracovníky i manažery nakladatelství. Věřím, že i čerstvé číslo bude pro vás představovat podnětné čtení. Kolegové Vrablík, Haluzík a Šatný nás seznamují DMEV • ROČNÍK 23 • 2020 • ČÍSLO 3 85

editorial s extrémně důležitým tématem, totiž intervencí rizikových faktorů u pacientů s diabetem 2. typu. Právě v tom je jedna z významných rolí diabetologie, role, která ji jako obor překračuje a míří do kardiologie, nefrologie, oftalmologie, neurologie či onkologie. Právě snížení výskytu akutních forem ischemické choroby srdeční ukazuje na význam našeho oboru pro celou medicínu. Krom toho také ukazuje na fakt, že diabetes a  diabetologie jsou prototypem onemocnění, které charakterizuje krom vlastního oboru také celé vnitřní lékařství. Kolegyně Lorencová zajímavě píše o diabetickém distresu a jeho diagnostice. Možná že se od ní někdy v budoucnosti dočkáme i  článku o  distresu diabetologů. Zajímavá a  podnětná je také kazuistika Petra Wohla z  IKEM popisující případ těhotné diabetičky s  těžkou gastroparézou léčenou domácí parenterální výživou se současnou kontinuální glukózovou monitorací. Významní farmakologové Josef Suchopár a Michal Prokeš nás seznamují s charakteristikou preparátu levothyroxin. A konečně o androgenech adrenálního původu píše náš neúnavný autor Luboslav Stárka. Jemu také patří blahopřání k devadesátinám, ke kterému se připojuje celá redakce i nakladatelství. A konečně se vracíme k  smutné věci, kterou jsme nestihli publikovat v  uplynulém hektickém období, ke vzpomínce na námi všemi respektovaného a  mnohými také doslova milovaného profesora Josefa Marka. Věřím, že si počtete tak jako já a že si časopis vezmete do křesla, na balkon, nebo i do postele. Tak jako vždy je také malou oslavou našich oborů. Michal Anděl 86 DMEV • ROČNÍK 23 • 2020 • ČÍSLO 3

vydavatelství nakladatelství tiskárna Jsme s Vámi od roku 1992. VYCHÁZÍ 4× ROČNĚ | CENA 40 Kč | ROČNÍK 20 / 2017 PSYCHIATRIEýÍSLO4,2011 BAArsoletnmrgcahieitida1 priraoonddafloyeprrgoamikvpyaě,oacdsuetimčnaetainkyoíatbárzokncyhitiky l VetČasopis je vystaven v plném znění na našich webových stránkách. ékařerinárnČasopispromedicínumalýchzvířat ÈASOPIS PRO MODERNÍ PSYCHIATRII 1/ íPOAPNISES7TKELTIINCIKCÉKKÝOCHMPPLØIÍKPAACDEÙU PSA – ročník 15 / 2017 Kouření a kašel | Dětské nemoci v kolektivu | Záludnosti prostředí kolem nás | Průduškové astma u dětí | Suché rty | Batáty | Rýma a nachlazení 2017U &È<TK7YOÉØM5PB1SIÙÌN7O8V0A2N5É<M.EĐLæA(NO- HYGIENAÿASOPIS PRO OCHRANU A PODPORU ZDRAVÍ BOLESTÈasopis pro studium a léèbu bolesti WWW.TIGIS.CZ | EXCERPOVÁNO V BIBLIOGRAPHIA MEDICA ÈECHOSLOVACA | ISSN 1214-3774 AL8TE93R6ëNĐæ,A9$T$I.V82Aÿ&(+.5²211(,&-'.Đe/+(2æ,27ą1-(ä0Ì72(&51$ą3(18Ì/7(,&'.9É,1  ROÿNÍK 61, ÿÍSLO 2, 2016 roèník 19 | èíslo 2 | 2016 wČawswop.tiisgjies.vczplném znění vystaven na internetových stránkách ROÈNÍK 15 EXCERPOINVDÁENXOOVVÁBNIwBOILSwVISOwNEG.tM1Rig2AB1iAPs1.H-Sc7EIz5A7- M9EXECDEICRAPTýAECMHEODSICLAOVACA E X C EVRy dPáOvVá ÁSNt áOt ní CBzadI BrreaL,vI V EM OoStCGnI SOíRSúPANsUPt HSa1v,I8A0IvN2eMD- E6sE2pDX8oI C1lCuApOrýPáEEc iCRsHNTOI CISGULISOS ,VAs pCoAl ., ÈASOPIS PRO POSTGRADUÁLNÍ VZDÌLÁVÁNÍMÚicčremoinlkseJeolaFlaklvainvtiéTrunmVHoSsmhKamolaiaalbocuik návbhriočtitšaeeocteatezkKkrkláirůýet,sa,yrVrAppLdeulrCiáeaeke sEčpdjadzanaainlviímcaó hiAiabčeoíTK ,rendo1Kst-Tt5ieubavůae2lgláthszosanca á kpÿhrsořnáíoy1snítphtoaiÌelkr.eůSradtkenguanalynlz ipkZecí‡,ookfdrgkOáoiÿlea,elBobnAÌs6gSóen/tazAne2ysaHtyUZpDl:aT‡IaIJteIlkaVribaoneymzohaMJar oabHČ aPdVnueyrAanraplpiOaánsoloeaneJtbxocrue vxcfeeypvPaážecantl,vrřrkh,oonoCFímýeMoavclNsdbečaiv,láanraeuc ěkKMká,írtžrtCojlD,acilaeioznhiatJerokbetjeoovrloosMmeramDáslmalícmetn aipěPeMinaeferatrinoíliisaMa an,kzstPkhnlG taaoéípataíkm ávorvrRooooekáváaebdvolk,isanzebnáHv:ikkzodáztaiortiáa,nnonvknaoléáloa mD,Slgdittayinřecyíírktmaaéentcuviktrýáhyz,ikumem s r. o. r e f , C ro ss balka_2_16.indd 1 ISÈinESaÈdxNsaceos1expo2oripsp1voá2ijsevn-0ájoie6nnv3dvoy4eevsxmtoBabvivbáaelnsinoevgv-rdpaealpxntchaéebimarápmzztianeSìdmCnicOeí adnPaiÈUceaSncahšoicshlowvaecbaových stránkách www.tigis.cz bolest_obalka_2_2016.indd 1 EXCERIPNOÈDVAEÁSXNOOOPVIÁSVNJBEOIBINVLIDOEEwMGXBROwISAAVSPSwÁNHEN.I1-At2EVig1XM1DCi-EsA9ED.3TRcAI2PCz6TBAAÁÈZMEIČECSDHCaIOOCsPAoSULpOSVisACjeA vystaven v plném znění na našich webových stránkách. ročník 10 / 2012 Veterinární AABlesrtromgniaechitid1 aVYCHÁZÍ4×ROČNĚ | CENA35Kč | ROČNÍK19/2016 oidnrpafpodrooryvmaěleaadrgpciikeony,uaasčtometanátiízkykaybronchitiky lékař 1/ 2012 Časopis pro medicínu malých zvířat 201270 VYUŽITÍ BIOLAMPY BIOSTIMUL KLASIFIKACE FEOCHROMOCYTOM U PSA – DIAGNOSTIKA Očkování ANO – NE? | Imunita v různých životních etapách | Kašel, příznak nebo nemoc? | Svědění kůže | Pivo a alergie | Rýma K HOJENÍ RAN U PSA A KOÈKY A DIAGNOSTIKA A ØEŠENÍ DVOU KLINICKÝCH PØÍPADÙ 285 let EPILEPTICKÝCH ZÁCHVATÙ ročník 13 / 2015 Čwaswowpi.stijgeivs.pczlném znění vystaven na internetových stránkách WWW.TIGIS.CZ | EXCERPOVÁNO V BIBLIOGRAPHIA MEDICA ÈECHOSLOVACA | ISSN 1214-3774 VeterinárníČasopis je vystaven v plném znění na našich webových stránkách. l ékař 3/ 2015Časopispromedicínumalýchzvířat PVOPU–LEÉRPŽÈIOITTBPÍOÌIPSNFOPIUDTØNITÍDPGLAYAÁDUKLUUNPÍSA Ø–EAAŠELKNÉTÈÍUOBÁÌTLINTÍISINEFXOTREMRNAACEUKPSDAIAAGKNOOÈSKTYICE P S Y C HIATRIEýÍSLO 2, 2012 MPEADCIIKENAMTAENVTAÓMZBNUÍ LZKALNITDNNÍÌPNRÍAXI ÈASOPIS PRO MODERNÍ PSYCHIATRII WWW.TIGIS.CZ | EXCERPOVÁNO V BIBLIOGRAPHIA MEDICA ÈECHOSLOVACA | ISSN 1214-3774 28.8.2015 14:36:25 5 obalka.indd 1 V AKT UALITY I NEF ROLOGI ÈASOPIS PRO KLINICKOU NEFROLOGII A METODY NÁHRADY FUNKCE LEDVIN ROÈNÍK 16 ROČNÍK 17 | 2015 www.tigis.cz EXCERIPNODVEÁXNOOVVÁNBOIBVLIIEOSMGSBNRAA1SP2EH11I-A-E7XM57CE9EDRICPTAAýMECEHDOICSALOVACA VYCHÁZÍ 4× ROČNĚ | CENA 35 Kč | ROČNÍK 17 / 2014 AABlsreotrmngciaehitid4aAVN_4_12_OBALKA.indd 1 ROČNÍK 18, ČÍSLO 4, 2012spol. sr.o. EXCERPOVÁNO V BIBLIOGRAPHIA MEDICA ÈECHOSLOVACA wEČXwISACSwSENO.Rt1iPPg2IOSi1sV2.JcÁE-z3NI5NO3D6VEBXIOBVLÁIONGVRADPAHTAIABÁMZEIDSICCOAPČUESCHOSLOVACA www.tigis.cz oirndpaIrSfpodSoNaoyrl1mev2ar1gě0aipdk-9cyo5i,e5anuXstačmeoantitkíáyzakbyronchitiky pošesté – makadam | Pohyb jako lék 3 IMUNITA A PROSTŘEDÍ léčby rýmy | Oříšek | Některá úskalí vakcíny | Imunomodulace alergologů | Alergenové Sněm OSasnlteěrrmagvočaleosgkůýcahima uslnoovleongsůkých Čwawsowp.itsigjeisv.cpzlném znění vystaven na internetových stránkách 20.11.2014 14:05:34 4 2014 OBALKA.indd 1 Aktivace neutrofilč ROČNÍK 19 | 2017 Formování NETč Neinfekéní zán÷t Histony PMA Mikroby MPO dKersetviénkíy Bakterie NE IL-8 DNA Adheze a diapedéza pVRrAoaCoDktzeizttebiripvnkuaaaočndcncanedyjlaaizetNdoanDAepczNrDleanaAcPézhemHiasctaooghtxnrriacoičdknmáýuzacláythirnnuaíchgrmanemulbárránních EXCERPOVÁNO V BIBLIOGRAPHIA MEDICA ČIESSCNHwO1w2Sw1L2O.t-iV3gA5is3C.6cAz 1 www.tigis.cz

Cesta ke trojité ochraně u pacientů s DM2 začíná u ledvin Přípravek Invokana poskytuje trojitou INVOKANA® (KANAGLIFLOZIN) ochranu proti renálním příhodám, má nyní důkazy o zpomalení progrese KV příhodám a zvýšení HbA1c1-4 diabetického onemocnění ledvin1 Zkrácená informace o přípravku Invokana® 100 mg a In- se nemá používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. u zvířat nebyly pozorovány žádné účinky. Nežádoucí účinky: CEEEM/INVK-20258 vokana® 300 mg potahované tablety Bezpečnost a účinnost kanagliflozinu u dětí ve věku do 18 let Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky z klinických studií byly hypo- Léčivá látka a léková forma: canagliflozinum hemihydricum nebyly dosud stanoveny. Zvláštní upozornění: U pacientů lé- glykemie v kombinaci s inzulinem nebo derivátem sulfonylurey, odpovídající canagliflozinum 100 mg (300 mg) v jedné pota- čených kanagliflozinem byly hlášeny vzácné případy diabetické vulvovaginální kandidóza, infekce močových cest (pyelonefritida hované tabletě. Indikace: Léčba dospělých s nedostatečně ketoacidózy (DKA), a to včetně život ohrožujících stavů. U paci- a urosepse byly nahlášeny během postmarketingového sledování) kontrolovaným diabetem mellitem typu 2 jako přídatná léčba entů s podezřením na DKA nebo potvrzenou DKA je nutné léčbu a polyurie nebo polakisurie. Pacienti s poruchou funkce ledvin a k dietě a cvičení v monoterapii, pokud se metformin považuje inhibitory SGLT2 okamžitě ukončit. V dlouhodobých klinických pacienti ve věku ≥ 75 let měli vyšší výskyt nežádoucích účinků za nevhodný v důsledku nesnášenlivosti nebo kontraindikací, studiích kanagliflozinu u diabetických pacientů typu 2 s proká- spojených s deplecí objemu. Další nežádoucí účinky viz SPC. nebo jako přídatná léčba k dalším léčivým přípravkům k léčbě zanou kardiovaskulární chorobou nebo s nejméně 2 rizikovými Balení: PVC/Al blistr perforovaný jednodávkový, 30x1 a 100x1 diabetu. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo faktory kardiovaskulární choroby bylo u pacientů léčených ka- potahovaných tablet. Podmínky uchovávání: Doba použitelnos- kteroukoliv pomocnou látku. Dávkování a způsob použití: nagliflozinem pozorováno přibližně dvojnásobné zvýšení rizika ti 3 roky. Nevyžadovány žádné zvláštní podmínky uchovávání. Perorálně jednou denně, nejlépe před prvním denním jídlem. amputace v oblasti dolní končetiny. Případy nekrotizující fascii- Jméno držitele registrace: Janssen-Cilag International NV, Tablety se polykají celé. Doporučená počáteční dávka je 100 tidy v oblasti perinea byly hlášeny u pacientů užívajících SGLT2 Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgie. Místní zástupce mg jednou denně. U pacientů tolerujících dávku 100 mg jednou inhibitory. Při zvýšené exkreci glukózy v moči byly v klinických držitele rozhodnutí o registraci: Mundiphama GesmbH. Aus- denně, kteří mají eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 nebo CrCl ≥ 60 studiích hlášeny u žen vulvovaginální kandidóza a u mužů ba- tria – organizační složka ČR, Karolinská 650/1, CZ-18600 Praha ml/min a je u nich potřeba přísnější kontrola glykemie, lze zvý- lanitida a balanopostitida. Interakce: Kanagliflozin může zvýšit 8, Česká republika. Registrační čísla: EU/1/13/884/001-008. šit dávku na 300 mg jednou denně. U pacientů s prokázanou účinek diuretik a riziko dehydratace a hypotenze. Kombinace Datum revize textu: 06/2020. Přípravek je vázán na lékařský objemovou deplecí se před zahájením léčby doporučuje korek- s insulinem a insulinovým sekretagogem může způsobit hypo- předpis a je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. ce tohoto stavu. Používá-li se kanagliflozin jako přídatná léčba glykemii. Induktory UGT enzymů (třezalka tečkovaná, rifampi- Před použitím přípravku se seznamte s úplným souhrnem údajů s insulinem nebo insulinovým sekretagogem, lze zvážit nižší cin, barbituráty, fenytoin, karbamazepin, ritonavir, efavirenz) o přípravku. dávku insulinu nebo insulinového sekretagoga, aby se snížilo mohou vést ke snížení expozice kanagliflozinu. Cholestyramin riziko hypoglykemie. U pacientů ≥ 65 let je nutno vzít v úva- může potenciálně snižovat expozici kanagliflozinu. Pacienty uží- Mundipharma GesmbH. Austria hu funkci ledvin a riziko objemové deplece. Při léčbě diabetické vající digoxin nebo jiné srdeční glykosidy je nutno monitorovat. organizační složka ČR nefropatie se má jako přídatná léčba ke standardní léčbě použít Těhotenství a kojení: Kanagliflozin nemá být užíván během Karolinská 650/1, 186 00 Praha 8-Karlín, dávka 100 mg jednou denně. Doporučení k úpravě dávky podle těhotenství a kojení. Při zjištění těhotenství má být léčba pře- www.mundipharma.cz hodnot eGFR viz úplný souhrn údajů o přípravku. Kanagliflozin rušena. Vliv kanagliflozinu na fertilitu u člověka nebyl studován, 1. SPC Invokana, datum poslední revize textu 26. 6. 2020. 2. SPC Forxiga, http://www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?code=0193660&tab=texts. 3. SPC Jardiance, http://www.sukl.cz/ modules/medication/detail.php?code=0210026&tab=texts. 4. SPC Steglatro, http://www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?kod=0222854

Diabetologie obsah metabolismus endokrinologie OBSAH výživa Editorial ......................................................................................................................................... 85 Časopis pro postgraduální Diabetologie vzdělávání Martin Haluzík, Michal Vrablík, Martin Šatný Ročník 23, 2020, číslo 3 Multifaktoriální intervence rizikových faktorů u pacientů s diabetes mellitus 2. typu: současný stav a perspektivy ........................................... 92 Časopis vychází jako čtvrtletník Redakční rada Judita Lorencová, Karel D. Riegel Šéfredaktor Diabetický distres a jeho diagnostika v diabetologické péči ................................. 103 prof. MUDr. Michal Anděl, CSc. Diabetologie/výživa Centrum výzkumu diabetu, metabolismu Petr Wohl, Viktorie Hrádková, Klára Picková, Jan Pavelka, a výživy 3. lékařské fakulty UK, Pavel Wohl, Miloš Mráz, Hana Baštová, Jana Uglajová, II. interní klinika a 3. LF UK a Fakultní Yvonna Kováčiková, Peter Girman nemocnice Královské Vinohrady, Praha Domácí parenterální výživa u diabetiků a kontinuální glukózová monitorace (CGM) – Zástupce šéfredaktora popis případu těhotné diabetičky s těžkou gastroparézou .................................... 111 doc. MUDr. Martin Prázný, CSc., Ph.D. CONTENTS 3. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze Editorial ......................................................................................................................................... 85 Členové Diabetology MUDr. Ondřej Cinek, Ph.D. Martin Haluzík, Michal Vrablík, Martin Šatný Pediatrická klinika Multiple risk factors intervention in patients Fakultní nemocnice v Motole a 2. lékařské fakulty with type 2 diabetes: current state and perspectives.................................................. 92 Univerzity Karlovy, Praha Judita Lorencová, Karel D. Riegel doc. MUDr. Pavel Dlouhý, Ph.D. Diabetes distress and its diagnostics in diabetes care ............................................. 103 Ústav výživy CPL 3. lékařské fakulty Diabetology/Nutrition Univerzity Karlovy, Praha MUDr. Jan Gojda, Ph.D. Petr Wohl, Viktorie Hrádková, Klára Picková, Jan Pavelka, 3. lékařská fakulta UK Pavel Wohl, Miloš Mráz, Hana Baštová, Jana Uglajová, prof. MUDr. Martin Haluzík, CSc. Yvonna Kováčiková, Peter Girman Home parenteral nutrition in patients with diabetes Institut klinické and continuous glucose monitoring (CGM) – case report a experimentální medicíny, Praha of pregnant diabetes patient with severe gastroparesis ......................................... 111 doc. MUDr. Vojtěch Hainer, CSc. Endokrinologický ústav, Praha prof. MUDr. Michal Kršek, CSc. 3. lékařská fakulta Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady, Praha prof. MUDr. Jan Lebl, CSc. Pediatrická klinika Fakultní nemocnice Motol a 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy, Praha prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc. Institut klinické a experimentální medicíny, Praha prof. MUDr. Jindřiška Perušičová, DrSc. Interní klinika Fakultní nemocnice Motol a 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy, Praha doc. MUDr. Jan Polák, Ph.D. II. interní klinika Fakultní nemocnice Královské Vinohrady a 3. lékařské fakulty Univerzity Karlovy, Praha prof. MUDr. Zdeněk Rušavý, Ph.D. Diabetologická ambulance 1. interní kliniky Fakultní nemocnice, Plzeň prof. MUDr. RNDr. Luboslav Stárka, DrSc. Endokrinologický ústav, Praha MUDr. Marcela Szabó Diabetologická ambulance, Poliklinika Barrandov, Praha prof. MUDr. Jan Škrha, DrSc. III. interní klinika Všeobecné fakultní nemocnice a 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy, Praha prof. MUDr. Zdeněk Zadák, CSc. Klinika gerontologická a metabolická Fakultní nemocnice a 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy, Hradec Králové DMEV • ROČNÍK 23 • 2020 • ČÍSLO 3 89

obsah Vydavatel Pod Pramenem 1 OBSAH 140 00 Praha 4 IČO: 48033961 endokrinologie Zástupce vydavatele Josef Suchopár, Michal Prokeš Ing. Veronika Köhlerová Levothyroxin – originály, generika a jejich zaměnitelnost ........................................................................................................... 119 Povoleno Ministerstvem kultury pod č. MK ČR E 7838 Luboslav Stárka, Jana Vítků, Michaela Dušková ISSN 1211-9326 (Print) Androgeny adrenálního původu ...................................................................................... 128 ISSN 1212-6853 (Online) ZPRÁVY Časopis je vystaven v plném zněná na adrese: Richard Hampl www.tigis.cz Blahopřání k devadesátinám prof. MUDr. RNDr. Luboslava Stárky, DrSc. .................................................................... 133 Kanceláře vydavatelství Brumovická 998/24 Luboslav Stárka 102 00 Praha 10 Můj život ve výzkumu steroidů ......................................................................................... 134 tel.: 274 008 500 e-mail: [email protected] Michal Kršek prof. MUDr. Josef Marek, DrSc. – In memoriam Redakce časopisu 23. 1. 1936–22. 10. 2019 ....................................................................................................... 136 Jana Banduričová tel.: 602 655 068 CONTENTS e-mail: [email protected] Endocrinology Jazyková ko­rekt­ u­ra Mgr. Helena Kuthanová Josef Suchopár, Michal Prokeš Levothyroxine – originals, generics Inzerce and their interchangeability .............................................................................................. 119 Ing. Veronika Köhlerová e-mail: [email protected] Luboslav Stárka, Jana Vítků, Michaela Dušková Androgens of adrenal origin .............................................................................................. 128 Miluše Loudová e-mail: [email protected] tel.: 725 492 752 tel.: 274 008 507 Podklady pro inzerci Jana Banduričová tel.: 274 008 504 e-mail: [email protected] Technické parametry inzerce tiskové pdf A4 (210 × 297 mm) + 5 mm na spad CMYK a ořezové znaky Zlom, vystavení na internet Kateřina Svobodová e-mail: [email protected] Předplatné časopisu Miluše Loudová tel.: 274 008 507 e-mail: [email protected] Tisk TIGIS, spol. s r. o. tel.: 274 008 500 Distribuce NEWS Distribuci zajišťuje Česká pošta, s.p., Richard Hampl Postservis, Praha 9 Congratulations for 90th Birthday of prof. MUDr. RNDr. Luboslav Stárka, DrSc. ................................................................ 133 Vydavatel nenese odpovědnost za údaje a názory autorů jednotlivých článků ani inzerátů. Luboslav Stárka My life in the Research of Steroids ................................................................................... 134 Současně si vyhrazuje právo na drobné stylistické úpravy článků a na jejich zveřejnění Michal Kršek Obituary – Professor MUDr. Josef Marek, DrSc. na internetu. 23. 1. 1936–22. 10. 2019 ....................................................................................................... 136 Všechna práva vyhrazena. Žádná část nesmí být reprodukována tiskem, fotografickou cestou, po­ čí­tač­ ov­ ý­mi soubory dat nebo jinými způsoby bez před­cho­zíh­ o písemného svol­ en­ í vydavatele. Anglický text neprochází jazykovou korekturou vydavatelství na přání většiny autorů. 90 DMEV • ROČNÍK 23 • 2020 • ČÍSLO 3



diabetologie Multifaktoriální intervence rizikových faktorů u pacientů s diabetes mellitus 2. typu: současný stav a perspektivy Multiple risk factors intervention in patients with type 2 diabetes: current state and perspectives Martin Haluzík1,2,3, Michal Vrablík4, Martin Šatný4 1Centrum diabetologie, Institut klinické a experimentální medicíny, Praha 2Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze 3Centrum experimentální medicíny, Institut klinické a experimentální medicíny, Praha 4Centrum preventivní kardiologie, 3. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze Souhrn Celkové kardiovaskulární (KV) riziko diabetiků je kontinuum působení dílčích rizikových faktorů (RF) a jejich vzájemně propojených patofyziologických vztahů, podmíněných zejména inzulinovou rezistencí. Tyto v konečném důsledku vedou k rozvoji, progresi a manifestaci jak mikro-, tak makrovaskulárních cévních komplikací. Rizikové faktory aterosklerotických KV onemocnění (ASKVO) se nikdy nevyskytují osamoceně, ale typicky se kumulují. Proto je vždy nutné po nich aktivně pátrat a stanovit následně celkové KV riziko daného jedince. Vhodně zvolenou systematickou léčebnou intervencí – kombinací režimových opatření, komplexní a dlouhodobou kardioprotektivní medikací – lze docílit uspokojivé kontroly dílčích sledovaných parametrů a tím potažmo redukce KV mortality a morbidity. Cílem tohoto sdělení je podat relativně stručný přehled o moderních možnostech ovlivnění KV rizika u diabetiků s přidruženými metabolickými komorbiditami. Klíčová slova: diabetes mellitus 2. typu, dyslipidemie, arteriální hypertenze, KV onemocnění, KV prevence, farmakoterapie Summary The total cardiovascular (CV) risk in patients with type 2 diabetes is a continuum of action of particular risk factors (RF) and their interconnected pathophysiological relationships caused mainly by insulin resistance. These determine the development, progression and manifestation of both micro- and macrovascular complications. Risk factors for atherosclerotic CV disease never occur alone, but typically accumulate. Therefore, it is always necessary to actively look for them and then determine the total CV risk of the individual. Appropriately chosen systematic treatment intervention – a combination of regimen measures, comprehensive and long-term cardioprotective medication – can lead to satisfactory control of partial monitored parameters and thus a reduction in CV mortality and morbidity. The aim of this paper is to provide a relatively brief overview of modern possibilities of influencing CV risk in patients with diabetes and associated metabolic comorbidities. Key words: type 2 diabetes, dyslipidaemia, arterial hypertension, CV diseases, CV prevention, pharmacotherapy Úvod vede ke vzniku chronických mikrovaskulárních komplikací (diabetické nefropatie, neuropatie a  retinopatie), význam- Diabetes mellitus 2. typu (DM2T) představuje jeden z nej- ně zvyšuje riziko makrovaskulárních komplikací (infarktu významnějších medicínských problémů současnosti vzhle- myokardu – IM, cévní mozkové příhody – CMP, ischemické dem k  jeho neustále narůstající prevalenci a  stoupajícím choroby dolních končetin – ICHDK) a také KV mortality. Vý- nákladům na léčbu. Neuspokojivě kompenzovaný DM2T skyt komplikací velmi zásadně ovlivňuje životní prognózu 92 DMEV • ROČNÍK 23 • 2020 • ČÍSLO 3

diabetologie a  kvalitu života pacientů a  jejich léčba je hlavní položkou Cílem tohoto článku je shrnout moderní multidisciplinár- zvyšující náklady spojené s terapií diabetu. Právě léčba kom- ní přístup v  léčbě DM2T se zaměřením na úlohu ovlivnění plikací představuje v  rámci terapie diabetu až 70  % všech jednotlivých složek metabolického syndromu  – především nákladů (Ridle et al., 2018). Na vzniku mikro-, resp. makro- AH a DLP – v kontextu inzulinové rezistence. vaskulárních komplikací se přitom u diabetiků 2. typu zdale- ka nepodílí pouze hyperglykemie, ale také další přidružená Studie s multifaktoriální intervencí onemocnění, jejichž kombinace je označována jako syn- u diabetiků 2. typu drom inzulinové rezistence či metabolický syndrom (zejmé- na arteriální hypertenze  – AH, dyslipidemie  – DLP, obezita Nejilustrativnějším příkladem víceprvkového ovlivnění KV centrálního typu). rizika diabetiků je bezesporu studie STENO-2, jež sledova- la dopady komplexní intervence RF v  cílové populaci až po Na vlastní etiopatogenezi DM2T se podílejí dva základ- dobu 21 let. Studie STENO-2 jako taková započala již v roce ní patofyziologické mechanismy, a  to relativní a  později 1993; vstupně zařadila 160 pacientů s DM2T a mikroalbumin- i  absolutní deficit inzulinové sekrece vyvolaný postupným urií, kteří byli dále rozděleni na poloviny, kdy každé byla po- úbytkem β-buněk pankreatu a již výše zmíněná inzulinová dávána různě intenzivní léčba cílená na dílčí RF ASKVO, a to rezistence, tj. snížená citlivost periferních tkání i centrálního v kontextu soudobých doporučených postupů (podrobnosti nervového systému k účinkům inzulinu. Inzulinová rezisten- k  dohledání v  citované literatuře). Primárním sledovaným ce se zdá být propojujícím mechanismem, přispívajícím ke cílem prvního 7,8letého sledování byl kompozit – KV úmrtí, vzniku nejen diabetu, ale také dalších onemocnění sdružo- nefatální IM či CMP, revaskularizace či amputace. Po necelých vaných pod pojmem metabolický syndrom. Inzulinová rezi- osmi letech došlo díky intenzivnější léčbě k  redukci relativ- stence se totiž spolupodílí na vzniku AH díky nedostatečné ního rizika (RRR) primárního endpointu o  53  %, nefropatií citlivosti buněk cévní stěny na vazodilatační účinky inzulinu, o  61  %, retinopatií o  78  % a  autonomní neuropatie o  63  % což je také podkladem endoteliální dysfunkce. Její působení (Gaede et al., 2003). Souhrnně lze tedy konstatovat, že cíle- v tukové či jaterní tkáni pak významně přispívá ke zvýšení nou a komplexní léčbou DM2T dosahujeme poklesu mikro- triglyceridů (TG), respektive malých denzních LDL částic i makrovaskulárních komplikací průměrně až o 50 %. V roce a v neposlední řadě také ke vzniku jaterní steatózy (obr. 1) 2008 byla publikována extenze studie STENO-2 – průměrně (Kitade et al. 2017). Řada studií také ukazuje, že inzulinová o 5,5 roku, tj. celkově činil follow-up 13,3 roku. Nově byla také rezistence je nezávislým rizikovým faktorem KV komplikací. analyzována KV a  celková mortalita. Během doby sledování byl při intenzivní léčbě evidován nejen pokles celkové mor- Z výše uvedeného přehledu je zřejmé, že optimální léčba tality o 46 %, a KV mortality dokonce o 57 %, ale i KV příhod DM2T by měla zahrnovat nejen dobrou glykemickou kom- o 59 %. O 55 % se také snížil počet výkonů na sítnici z důvodu penzaci, ale také ovlivnění obou hlavních patofyziologic- rozvoje či progrese retinopatie (Gaede et al., 2008). Završením kých mechanismů vzniku diabetu. Nové skupiny antidiabe- studie STENO-2 byla publikace dat z vyšetření probandů po tik uvedené na trh v posledních 10 letech – gliptiny, GLP-1 21 letech od vstupu do studie. Po skončení původní studie agonisté a  glifloziny  – ovlivňují kompenzaci diabetu spíše byli všichni pacienti léčeni shodně, tj. výše zmíněnou „inten- jinými mechanismy než ovlivněním inzulinové rezistence – zivní“ léčbou. Tato práce si mimo jiné kladla za cíl zanalyzo- působením na sekreci inzulinu a glukagonu, respektive zvý- vat efekt komplexní intervence na ovlivnění délky a  kvality šením glykosurie. Ovlivnění inzulinové rezistence jakožto života (ve smyslu recidivy KVO). V této souvislosti je nutné si zásadní přístup k léčbě diabetu tak nebylo v posledních le- tech intenzivně diskutováno. IR přímé důsledky inzulinové rezistence jsou:((DDiiPPininooAe,teatl.a2l.02109)19) HYPERINZULINÉMIE HYPERGLYKÉMIE DM 2. TYPU HYPERTENZE NEALKOHOLICKÁ OBEZITA STEATÓZA JATER DIABETICKÁ DYSLIPIDÉMIE AKCELERACE ATEROSKLERÓZY VYSOKÉ KV RIZIKO Obr. 1: Role inzulinové rezistence, upraveno dle Di Pino et al., 2019. 93 DMEV • ROČNÍK 23 • 2020 • ČÍSLO 3

diabetologie uvědomit, že polovina pacientů byla takřka 8 let léčena in- komplikace nesníží a  vzhledem k  vyššímu výskytu hypogly- tenzivněji než ta druhá. Z výsledku analýzy je pak patrné, že kemie či jiných komplikací souvisejících s  intenzivní léčbou komplexní intervence po celou dobu sledování (tj. v populaci může být u  některých pacientů i  riziková. V  jedné z  uvede- léčené intenzivně od vstupu do studie) vedla k RRR celkové ných studií ACCORD došlo dokonce při intezivnější léčbě ke mortality o 45 % a také rozvoje mikrovaskulárních komplika- zvýšení mortality (The ADVANCE Collaborative Group, 2008; cí o necelých 40 %; současně byla zaznamenána delší doba The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study dožití (o 7,9 roku) a později docházelo také k manifestaci dal- Group, 2008; Duckworth et al., 2009). šího KVO (o 8,1 roku). Závěry studie STENO-2 jasně dokládají nutnost komplexní a  dlouhodobé kontroly jednotlivých RF Ovlivnění mikro- a makrovaskulárních ASKVO v populaci diabetiků (Gaede et al., 2016). komplikací novými antidiabetiky: Ovlivnění mikro- a makrovaskulárních inkretinová léčba a glifloziny komplikací klasickou Pohled na ovlivnění KV komplikací antidiabetickou léč- antidiabetickou léčbou bou zcela zásadně změnila metaanalýza profesora Nissena publikovaná v  roce 2007, která poukázala na zvýšené riziko Je zjevné, že riziko jak mikro-, tak i  makrovaskulárních IM u pacientů léčených tehdy oblíbeným a často využívaným komplikací se zvyšuje s neuspokojivou kompenzací diabetu. antidiabetikem rosiglitazonem (Nissen et al., 2007). Zveřejně- Ke vzniku obou typů komplikací pak u DM2T přispívají další ní metaanalýzy vyvolalo velkou diskusi a také reakci regulač- výše diskutovaná přidružená onemocnění, především obezi- ních agentur FDA a EMA, které stanovily jasná kritéria, na zá- ta, AH a DLP. kladě kterých je nyní nutné u každého nového antidiabetika prokázat KV bezpečnost. S novými antidiabetiky tehdy právě Prvním jasným důkazem, že lepší kompenzací diabetu je uváděnými na trh – gliptiny, GLP-1 agonisty a glifloziny – byla možné předejít vzniku chronických mikrovaskulárních kom- provedena řada prospektivních studií 3. fáze zaměřených na plikací, byla studie DCCT (Diabetes Control and Complicati- prokázání KV bezpečnosti. ons Trial) provedená u diabetiků 1. typu. V této studii vedla in- tenzifikovaná inzulinoterapie ve srovnání s konvenční léčbou U skupiny gliptinů byl prokázán neutrální vliv na KV přího- (podávání inzulinu 1× nebo 2× denně) k významnému sníže- dy a mortalitu s výjimkou mírného zvýšení rizika hospitaliza- ní diabetické retinopatie, nefropatie a neuropatie. Tento efekt ce pro srdeční selhání ve studii SAVOR-TIMI se saxagliptinem navíc přetrval i  po 4 letech od ukončení studie, kdy již byly a naznačené podobné tendence s alogliptinem (Scirica et al., obě skupiny léčeny intenzifikovanou inzulinoterapií a  kom- 2013). Zajímavým zjištěním byl srovnatelný vliv linagliptinu penzace diabetu u nich byla srovnatelná (Nathan, 2013). Po- a  derivátu sulfonylurey glimepiridu na KV  morbiditu a  mor- dobné výsledky ve vztahu k  progresi diabetické retinopatie talitu ve studii CAROLINA, a to i přes zvýšení rizika hypogly- a nefropatie prokázala také studie KUMAMOTO u menší sku- kemie u  pacientů léčených glimepiridem (Rosenstock et al., piny diabetiků 2. typu (Ohkubo et al., 1995). 2019). Studie UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) sledovala Podobně neutrální byl i vliv gliptinů na komplikace mikro- vliv časné intenzivnější vs. méně intenzivní léčby u více než vaskulární (Scirica et al., 2013; Rosenstock et al., 2019). 5000 nově diagnostikovaných diabetiků 2. typu. I zde došlo ke snížení diabetické retinopatie a nefropatie; i zde efekt do V rámci skupiny GLP-1 agonistů bylo významné snížení KV značné míry přetrvával po ukončení studie (King et al., 1999). komplikací prokázáno pro liraglutid, dulaglutid, semaglutid Pozitivní vliv na mikrovaskulární komplikace (zejména diabe- a albiglutid (ten již není na trhu dostupný), přičemž v případě tickou nefropatii) byl prokázán i v pozdějších studiích srovná- studie LEADER s liraglutidem byla snížena i celková a KV mor- vajících vliv intenzivnější vs. méně intenzivní léčby u diabetiků talita. Naopak v případě lixisenatidu a exenatidu podávaného 2. typu s delší anamnézou diabetu a přítomností KV komplika- 1× týdně nebyl signifikantní vliv na KV komplikace prokázán. cí nebo vysokého KV rizika (například studie ADVANCE) (The Prakticky ve všech KV studiích s GLP-1 agonisty bylo také pro- ADVANCE Collaborative Group, 2008). kázáno zpomalení progrese diabetického onemocnění ledvin (Marso et al., 2016; Zhang et al., 2016; Nauck et al., 2016; Her- Zatímco vztah lepší kompenzace diabetu ke snížení rizika nandez et al., 2018). mikrovaskulárních komplikací se zdá být celkem jasný, ovliv- nění makrovaskulárních komplikací antidiabetickou léčbou je Naopak pro dostupné glifloziny (dapagliflozin, empagliflo- podstatně komplexnější proces. Ve studii UKPDS vedla časná zin a canagliflozin) bylo prokázáno signifikantní snížení rizika intenzivnější léčba metforminem k významnému snížení rizi- hospitalizace pro srdeční selhání a zpomalení progrese diabe- ka IM a při dlouhodobém sledování po ukončení studie bylo tického onemocnění ledvin. Ve studii s EMPA-REG Outcomes riziko makrovaskulárních komplikací sníženo i při intenzivněj- s empagliflozinem, provedené na nejvíce rizikové populaci již ší léčbě deriváty sulfonylurey a inzulinem (King et al., 1999). s anamnézou KV komplikace, došlo i ke snížení celkové a KV Zklamání stran pozitivního ovlivnění makrovaskulárních mortality (Zinnan et al., 2015). Ve studii DAPA-HF s dapagliflo- komplikací ale přinesly tři velké studie – ACCORD, ADVANCE zinem bylo prokázáno, že ke snížení hospitalizace pro srdeční a VADT, které byly zaměřeny na otázku možného snížení mak- selhání a KV mortality dochází u pacientů se srdečním selhá- rovaskulárních komplikací intenzivnější vs. méně intenzivní ním s redukovanou ejekční frakcí bez ohledu na přítomnost léčbou u diabetiků 2. typu s delší anamnézou diabetu a pří- diabetu (McMurray et al., 2019). U  všech tří gliflozinů došlo tomností KV komplikací nebo vysokého KV rizika. Tyto studie v KV studiích ke zpomalení progrese diabetického onemoc- ukázaly, že snaha těsně zkompenzovat diabetiky s  předtím nění ledvin, přičemž ve studii CREDENCE s  canagliflozinem dlouhodobě neuspokojivou kompenzací již makrovaskulární byl tento nefroprotektivní vliv prokázán i u pacientů s již po- kročilejším snížením renální funkce (Perkovic et al., 2019). 94 DMEV • ROČNÍK 23 • 2020 • ČÍSLO 3

diabetologie Ovlivnění mikro- a makrovaskulárních nejeví jako vysoké číslo, avšak, poohlédneme-li se za celo- komplikací inzulinovými senzitizéry světovou prevalencí AH či DM, jedná se alarmující konste- laci RF, kdy předpokládáme cca 1,5 miliardy hypertoniků, Mezi pravé inzulinové senzitizéry řadíme thiazolidindiony, respektive půl miliardy diabetiků (Cífková, 2002; Ogurtsova z nichž je v současné době na trhu dostupný pouze pioglita- et al., 2017; Mills et al., 2016). zon. Vzhledem k tomu, že inzulinová rezistence se podílí nejen na vzniku diabetu, ale také AH a DLP, není překvapivé, že její Milníkem dokumentujícím význam  ovlivnění celkového pozitivní ovlivnění může mít také kardioprotektivní účinky. KV rizika, a to nejen v populaci diabetiků, se stala multicen- trická prospektivní studie ASCOT BPLA, v níž bylo randomi- Ve studii PROactive, provedené u  pacientů s  DM2T zováno takřka 20 000 pacientů k léčbě buď kombinací ate- a anamnézou prodělané KV příhody, vedlo podávání piogli- nolol+bendroflumethiazid, nebo perindopril+amlodipin. tazonu ve srovnání s placebem k významnému snížení sekun- Primárním endpointem byl výskyt nefatálního IM či fatální dárního kompozitního endpointu – smrt z KV příčin, nefatální komplikace ICHS. Studie byla nakonec předčasně ukončena, IM a nefatální KV příhody (Holman et al., 2006). když po 5,5 letech sledování došlo k  RRR primárního end- pointu o 10 %, fatální a nefatální CMP o 23 %, KV příhod/pro- Studie IRIS hodnotila taktéž efekt pioglitazonu na recidi- cedur o 16 % a celkové mortality o 11 % ve prospěch kom- vu CMP u pacientů v sekundární prevenci z důvodu již jedné binace perindopril+amlodipin; současně byl zaznamenán takové příhody, kteří museli mít prokázanou inzulinovou re- také pokles incidence diabetu o 30 % (Dahlöf et al., 2005). zistenci (prostřednictvím HOMA indexu), avšak DM2T byl zde vylučovacím kritériem. Studie prokázala, že podávání piogli- Metaanalýza studií zahrnující na 100 000 diabetiků tazonu vede ve srovnání s placebem k 24% snížení rizika CMP 2.  typu dokumentovala, že každé snížení systolického TK nebo IM. Taktéž bylo dokázáno, že příznivé ovlivnění inzuli- o 10 mmHg vede k RRR celkové mortality o 13 %, KV příhod nové rezistence snižuje riziko manifestace DM, a to až o 52 % o 11 %, ICHS o 12 %, ischemických CMP o 27 %, albuminurie (Kernan et al., 2016). o 17 %, renálního selhání o 9 % a retinopatií o 13 % (Emdin et al., 2015). Souhrnně jsou výsledky dílčích diskutovaných studií uve- deny v tabulce (tab. 1). Aktuální česká doporučení pro léčbu hypertenze z roku 2017 benevolentně uvádějí, že ideální hodnota TK u diabeti- Ovlivnění mikro- a makrovaskulárních ka při ambulantní kontrole je kolem 130/80 mmHg (Widim- komplikací léčbou arteriální ský et al., 2018). Odůvodnění této – poněkud vágní – defini- hypertenze (MV) ce je jednak nemožnost udržení fixovaného TK a také fakt, že těsnější kompenzace je otazná, např. ve studii ACCORD Arteriální hypertenze představuje u diabetiků významný (randomizující diabetiky k  cílovému systolickému TK pod RF, a to jak jeho makrovaskulárních, tak i mikrovaskulárních 140 mmHg, respektive 120 mmHg) došlo sice během sledo- komplikací. Současná prevalence AH a DM v české popula- vání při těsnější kompenzaci TK k  signifikantnímu poklesu ci ve věku 24–62 let se uvádí 4–6 %, což se na první dojem incidence CMP, avšak za cenu vyššího výskytu nežádoucích Tab. 1: Přehled KV studií s pozitivními výsledky, upraveno dle Marso et al., 2016; Zhang et al., 2016; Nauck et al., 2016; Hernandez et al., 2018; Zinnan et al., 2015; McMurray et al., 2019; Perkovic et al., 2019; Holman et al., 2006. PROACTIVE EMPA-REG CANVAS LEADER SUSTAIN-6 HARMONY DECLARE- OUTCOME OUTCOMES TIMI 58 Molekula Pioglitazon Empagliflozin Canagliflozin Liraglutid Semaglutid Albiglutid Počet pacientů 5 238 10 142 9 340 3 297 Dapagliflozin Populace KV 7020 KV KV KV 9 463 17 160 KV KV KV MACE onemocnění onemocnění onemocnění / onemocnění / onemocnění / rizikové faktory rizikové faktory rizikové faktory onemocnění onemocnění / Nefatální IM 0,84 0,86 rizikové faktory (0,72–0,98) (0,74–0,99) 0,86 0,87 0,74 0,78 Nefatální CMP (0,75–0,97) (0,78–0,97) (0,58–0,95) (0,68–0,90) 0,93 0,83 0,87 (0,84–1,03) KV úmrtí (0,65–1,06) (0,70–1,09) 0,85 0,88 0,74 – (0,69–1,05) (0,75–1,03) (0,51–1,08) 0,89 Celková 0,81 1,24 – (0,77–1,01) mortalita (0,61–1,07) (0,92–1,67) 0,90 0,89 0,61 Hospitalizace (0,71–1,15) (0,72–1,11) (0,38–0,99) 0,93 1,01 pro srdeční – 0,62 (0,73–1,19) (0,84–1,21) selhání (0,49–0,77) 0,87 0,78 0,98 Nefropatie 0,96 (0,72–1,06) (0,66–0,93) (0,65–1,48) 0,95 0,98 (0,78–1,18) 0,68 (0,79–1,16) (0,82–1,17) (0,57–0,82) 0,87 0,85 1,05 – (0,74–1,01) (0,74–0,97) (0,74–1,50) – 0,93 0,65 (0,82–1,04) – (0,50–0,85) 0,67 0,87 1,11 (0,47–0,77) (0,73–1,05) (0,77–1,61) 0,73 (0,61–0,88) 0,61 0,60 0,78 0,64 – 0,53 (0,53–0,70) (0,67–0,77) (0,67–0,92) (0,46–0,88) (0,43–0,66) DMEV • ROČNÍK 23 • 2020 • ČÍSLO 3 95

diabetologie účinků; výskyt všech KV příhod se však dle této práce vůbec anginu pectoris či urgentní aortokoronární bypass. Během neměnil (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabe- doby sledování klesl výskyt primárního endpointu o  14  % tes Study Group, 2008). (vs. 2  % u  nediabetiků), potažmo IM o  24  %, CMP o  39  % a akutních revaskularizací o 24 %, avšak překvapivě se nu- Stran farmakoterapie jsou u všech diabetiků s AH, případ- mericky změny lipidového spektra mezi populacemi s/bez ně těch s albumin- či proteinurií indikovány inhibitory RAAS, DM výrazněji nelišily. Důležitým zjištěním této práce byl tj. ACE inhibitory či sartany. Tyto lékové skupiny pozitivně také srovnatelný výskyt nežádoucích účinků kombinační ovlivňují nejen hodnoty TK, ale i inzulinovou rezistenci a sni- léčby a  placeba. Studie IMPROVE-IT tedy stvrdila bezpeč- žují riziko vzniku diabetu, a to až o 30 % (Dahlöf et al., 2005). nost a  efektivitu kombinační léčby statinu s  ezetimibem, Ve většině případů je nutno k dosažení uspokojivé kontroly a  to i  v  populaci nemocných s  DM2T. Její výsledky se také AH využít kombinační léčby. V souladu s aktuálními guideli- staly jedním z  pokladů pro nově vytvořené guidelines pro nes se doporučuje podávání (ideálně fixní) kombinace RAAS management DLP, kdy byl prokázán větší KV benefit při do- inhibitorů s  blokátory kalciových kanálů či indapamidem, sahování cílových hodnot LDL-C pod 1,4 mmol/l (Giugliano což doložily např. studie HOPE, HOPE-TOO, MICRO-HOPE či et al., 2018). ADVANCE. Dobrá kontrola TK měla v těchto studiích nejen kardio-, ale i  renoprotektivní dopady (Sleight, 2016; Long- Současně máme také k dispozici evidenci potvrzující vý- -Term Effects of Ramipril on Cardiovascular Events and on znam intenzity hypolipidemické léčby statiny. Práce srovná- Diabetes, 2005; Gerstein et al., 2002; The ADVANCE Collabo- vající standardní léčbu statiny / intenzivní léčbu statiny vs. rative Group, 2008). placebo zaznamenala, že léčba standardní vs. placebo pod- miňuje RRR hlavních KV příhod o 15 %, přičemž intenzivní Ovlivnění mikro- a makrovaskulárních terapie ve srovnání se standardními dávkami navodila ještě dodatečný pokles o 9 % (de Vries et al., 2014). komplikací léčbou dyslipidemie Na tomto místě je nezbytné zmínit, že podávání (zejména Dyslipidemie, jakožto hlavní rizikový faktor ASKVO, se vysoce dávkovaných) statinů může být asociováno s rizikem také zcela zásadním způsobem podílí na vzniku komplika- rozvoje DM, avšak především u jedinců s již známou poru- cí DM2T. U diabetiků je typicky popisována tzv. aterogenní chou glukózové tolerance, obezitou či obecněji s  vyjádře- DLP, tj. smíšená DLP s nízkým HDL cholesterolem a kumulací ným metabolickým syndromem (Maki et al., 2018). Je třeba malých denzních LDL částic; tato je podmíněna patofyzio- mít na paměti, že redukce KV rizika vyplývající z léčby statiny logickými mechanismy základního onemocnění. Prevalence převažuje potenciální riziko (urychlení) rozvoje DM a bylo by DLP je těžko predikovatelná, jelikož chybí její přesná defini- chybou statiny v tomto kontextu nepodávat. Zásadní je po- ce, kdy se spíše hovoří o  cílových hodnotách lipidogramu vědomí o této skutečnosti, její aktivní screening a eventuální než o DLP jako takové. Vezmeme-li však v potaz literárně tra- navazující léčebná intervence. dovanou prevalenci v běžné populaci, může být přítomna až u 60 % dospělé populace (Scheidt-Nave et al., 2013). Nutností zůstává snaha o co nejuspokojivější kompenzaci DM, což má vliv zejména na rozvoj a další průběh mikrovas- Intervence DLP u diabetiků je kruciální pro prevenci jeho kulárních komplikací. K jejich léčbě a prevenci lze využít také pozdějších komplikací, a  to jak mikro-, tak makrovaskulár- „nestatinová“ hypolipidemika  – zejména pak fibráty, což ních. Metaanalýza hodnotící 18 686 osob s DM2T léčených bylo podloženo dvěma studiemi – FIELD a ACCORD. Studie statiny doložila, že snížení LDLC o 1 mmol/l vedlo k RRR ko- FIELD deklarovala prospěch léčby diabetiků fenofibrátem, ronárních příhod o 22 %, koronárních revaskularizací o 25 %, díky němuž došlo k redukci rizika rozvoje a progrese diabe- CMP o 21 %, KV mortality o 13 % a celkové mortality o 9 % tické retinopatie, albuminurie či netraumatických amputací (Cholesterol Treatment Trialists´ Collaborators et al., 2008). dolních končetin. V souladu s předchozí prací byla také data publikovaná v rámci studie ACCORD, jež poukázala na sníže- Zajímavá data stran sekundární prevence ASKVO poskyt- ní progrese retinopatie, respektive albuminurie ve skupině la například i studie PROVE IT-TIMI 22 porovnávající podává- pacientů léčených právě fenofibrátem, jakkoli celková mor- ní atorvastatinu 80 mg vs. pravastatinu 40 mg (tj. intenzivní talita ovlivněna nebyla. Předpokládá se, že efekt fenofibrátu vs. konvenční léčbu) u pacientů se známou manifestací ICHS na mikrovaskulární komplikace zcela nesouvisí s  ovlivně- s/bez DM. Výskyt sledovaného cíle (definovaného jako KV ním hladiny krevních lipidů a lipoproteinových částic (Maki mortalita, IM a  nestabilní angina pectoris) byl očekávaně et al., 2016; FIELD study investigators, 2005). Výsledky výše vyšší v diabetické populaci, která však v kontextu vyššího KV zmíněných studií se staly nadějí v  managementu reziduál- rizika měla větší benefit z intenzivní léčby, kdy preventabilita ního mikrovaskulárního rizika u diabetiků 2. typu. Data pro dalších KV příhod byla u diabetiků o 37 % vyšší oproti zbylé snižování ASKVO fibráty nejsou tak robustní a konzistentní populaci. I přes vysoce intenzivní léčbu nebylo u 62 % dia- jako u  statinů, ale lze je s  výhodou využít zejména u  pa- betiků dosaženo kýžených cílových hodnot LDL-C (Cannon cientů s elevací TG a nízkým HDL-C (i když víme, že ani jeden et al., 2004). z těchto parametrů není terapeutickým cílem) (FIELD study investigators, 2005). Za další zmínění hodnou práci zabývající se využitím kombinační léčby DLP lze považovat subanalýzu studie IM- Současné stanovisko České společnosti pro aterosklerózu PROVE-IT, jež sledovala ovlivnění výskytu velkých KV příhod k léčbě dyslipidemií z roku 2019 dělí diabetiky do 3 riziko- u pacientů léčených simvastatinem 40–80 mg + placebem vých skupin, a  to především dle délky trvání DM a  dalších vs. simvastatinem 40–80 mg + ezetimibem. Do studie bylo přidružených RF. Primárním léčebným cílem zůstává i nadále zavzato 4933 diabetiků s  anamnézou AKS (27  % původní LDL-C; v případě nemožnosti jeho stanovení (např. v kontex- studijní populace); primární kompozitní cíl pak sestával z KV tu dekompenzace DM a  těžší hypertriglyceridemie) se lze úmrtí, nefatálního IM či CMP, hospitalizace pro nestabilní 96 DMEV • ROČNÍK 23 • 2020 • ČÍSLO 3

diabetologie Tab. 2: Kategorie KV rizika, upraveno dle Vrablík et al., 2019; Mach et al., 2019. Kategorie KV rizika - vysoké KV riziko - extrémní KV riziko • < 1,8 mmol/l a snížení o nejméně 50 % hodnot • recidiva KV příhody do 2 let - velmi vysoké KV riziko před léčbou • dokumentovaná KV příhoda (klinicky či pomocí • markantně zvýšený jeden RF – TC > 8 mmol/l, zobrazovacích metod) – akutní koronární syndrom LDL-C > 4,9 mmol/l nebo krevní tlak ≥ 180/110 mmHg (IM či nestabilní angina pectoris), stabilní angina pectoris, • DM bez orgánového postižení koronární revaskularizace, CMP, tranzitorní ischemická ataka • DM v délce trvání 10 a více let nebo s dalšími RF • ICHDK • CKD s GF 0,5–0,99 ml/s/1,73 m2 • signifikantní pláty zjištěné při USG vyšetření či CT • SCORE ≥ 5 % a < 10 % koronarografii • FH bez RF ASKVO • DM s orgánovým poškozením, např. proteinurie, neuropatie či retinopatie - střední KV riziko • DM s 3 či více RF ASKVO • DM 1. typu < 35 let • DM 1. typu v délce trvání více než 20 let • D M 2. typu < 50 let s délkou trvání • c hronické onemocnění ledvin (CKD) a glomerulární filtrace (GF) < 0,5 ml/s/1,73 m2 DM do 10 let, • SCORE > 10 % bez dalších RF ASKVO • familiární hypercholesterolemie (FH) s přítomným KVO či • SCORE ≥ 1% a < 5 % dalšími RF ASKVO - nízké KV riziko • SCORE < 1 % orientovat dle hodnot apoB, jež jsou nově stavěny na stej- s  aterogenní DLP pro jeho komplexní terapeutický efekt  – nou úroveň jako LDL-C, tj. jsou primárním léčebným cílem. při dlouhodobém podávání zvyšuje hladinu HDL-C a snižuje Sekundárním terapeutickým cílem pak zůstává nonHDL- hladinu TG); titrované do maximální či maximální tolerované -C – využitelný opět u pacientů s DM, hypertriglyceridemií, dávky. V případě nedosažení cílových hodnot LDL-C lze do obezitou či velmi nízkým LDL-C. Stratifikace diabetiků dle kombinace přidat ezetimib či v indikovaných případech také kategorie KV rizika včetně cílových hodnot lipidogramu je inhibitory PCSK9i (podpořeno studiemi FOURIER či ODDY- pro přehlednost shrnuta v tabulkách (tab. 2 a obr. 2) (Vrablík SEY Outcomes) (Sabatine et al., 2017; Schwartz et al., 2018). et al., 2019; Mach et al., 2019). Díky takto volené kombinační léčbě jsme schopni dosahovat velmi ambiciózních cílových hodnot lipidogramu. Novinkou Stran léčby zůstávají lékem volby statiny  – preferenč- stávajících guidelines je využití vysokých dávek omega-3 ně atorvastatin (s výhodou využitelný u pacientů se sníže- mastných kyselin (MK) u pacientů s těžší hypertriglyceridemií nou funkcí ledvin) či rosuvastatin (s  výhodou u  diabetiků Stanovení kardiovaskulárního rizika a cílové hodnoty lipidů u pacientů s DM Podle doporučení European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society (ESC/EAS) pro léčbu dyslipidemií 20191 Kategorie KV-rizika LDL-C non-HDL-C apoB Extrémně vysoké < 1,0 mmol/l < 1,8 mmol/l < 0,55 g/l Pacienti s rekurentní aterotrombotickou příhodou do dvou let od první události Velmi vysoké < 1,4 mmol/l < 2,2 mmol/l < 0,65 g/l Pacienti s DM 2. typu s poškozením cílových a zároveň nejméně 50% < 2,6 mmol/l < 0,8 g/l orgánů* a s minimálně 3 RF** a pacienti snížení hodnoty před léčbou s DM 1. typu s dobou léčení > 20 let < 1,8 mmol/l Vysoké a zároveň nejméně 50% Pacienti s DM bez poškození cílových orgánů* snížení hodnoty před léčbou a dobou léčení ≥ 10 let a s rizikovým faktorem Střední < 2,6 mmol/l < 3,4 mmol/l < 1,0 g/l Mladí pacienti (DM 2. typu < 50 let, a zároveň nejméně 50% DM 1. typu < 35 let) a s doubou léčení snížení hodnoty před léčbou < 10 let a s žádným RF DM – diabetes mellitus, RF – rizikový faktor, KVO – kardiovaskulární onemocnění, LDL-C – LDL cholesterol, non-HDL-C – non-HDL cholesterol, apoB – apolipoprotein B * Poškození cílových orgánů je definováno jako mikroalbuminurie, retinopatie nebo neuropatie **Rizikový faktor u DM 2. typu: věk, obezita, kouření, dyslipidémie, hypertenze, genetika a rodinná anamnéza, prediabetes, polycystický ovariální syndrom, gestační diabetes a porod dítěte s hmotností nad 4 kg Obr. 2: Cílové hodnoty lipidogramu u pacientů s DM2T, upraveno dle Vrablík et al., 2019; Mach et al., 2019. DMEV • ROČNÍK 23 • 2020 • ČÍSLO 3 97

diabetologie (podpořeno 1 studií – REDUCE-IT), avšak v ČR nejsou testo- Literatura vané MK k dispozici, a tak fenofibrát i díky svým mikrovas- kulárním benefitům zůstává nadále lékem volby u pacientů 1. Riddle MC, Herman WH. The Cost of Diabetes Care—An Ele- s trvající hypertriglyceridemií (i přes léčbu statiny a režimová phant in the Room. Diabetes Care [online] 2018; 41(5): 929–932. opatření) (Bhatt et al., 2019). [cit. 2020-06-08]. Dostupné z: http://care.diabetesjournals.org/ lookup/doi/10.2337/dci18-0012. Proč stále neléčíme dostatečně 2. Di Pino A, DeFronzo RA. Insulin Resistance and Atherosclero- intenzivně? sis: Implications for Insulin Sensitizing Agents. Endocr Rev 2019. 3. Gaede P, Vedel P, Larsen N et al. Multifactorial Intervention and Přestože je KV prevenci v různě definovaných populacích Cardiovascular Disease in Patients withType 2 Diabetes. New Engl věnována velká pozornost, nedaří se v  mnoha případech J Med [online] 2003; 348(5): 383–393. [cit. 2020-06-06]. Dostupné dosahovat (často smělých) cílových hodnot diskutovaných z: http://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJMoa021778. RF; vysvětlení je jistě celá řada. Své role hrají jak lékař, tak pa- 4. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH et al. Effect of a Mul- cient. Za nedosahováním cílových hodnot RF může stát tifactorial Intervention on Mortality in Type 2 Diabetes. New Engl omezená platnost výsledků klinických studií pro každodenní J Med [online] 2008; 358(6): 580–591. [cit. 2020-06-06]. Dostupné praxi, preference a zkušenosti dispenzarizujících lékařů, ča- z: http://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJMoa0706245. sové či ekonomické faktory a v neposlední řadě také postoje 5. Gaede P, Oellgaard J, Carstensen B et al. Years of life gained pacientů. K neuspokojivé kontrole RF přispívá bezpochyby by multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes také jejich nedostatečný screening, nepřesné stanovení KV mellitus and microalbuminuria: 21 years follow-up on the Steno-2 rizika či zdrženlivost v  prosazování ambiciózních cílových randomised trial. Diabetologia [online] 2016; 59(11): 2298–2307. hodnot daných doporučeními. Odrazem běžné klinické pra- [cit. 2020-06-06]. Dostupné z: http://link.springer.com/10.1007/ xe budiž např. série studií EUROASPIRE, LIPIcontrol či recent- s00125-016-4065-6. ně publikovaná práce LipitecClidec, jež sice dokumentují 6. Nathan DM. The Diabetes Control and Complications Trial/ uspokojivou penetraci aktuálních doporučených postupů Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study do praxe, kdy se zdá, že je správně využita adekvátní kardio- at 30 Years: Overview. Diabetes Care [online] 2013; 37(1): 9–16. protektivní léčba, avšak tato je často titrována až s přílišnou [cit. 2020-06-06]. Dostupné z: http://care.diabetesjournals.org/ opatrností a pomalu či je opomíjena vhodná léčba kombi- lookup/doi/10.2337/dc13-2112. nační (Kotseva, 2017; Šatný et al., 2020; Šatný et al., 2018). 7. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complicati- Další perspektivy ons in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabet Res Clin Uvádí se, že až 70 % všech KV příhod nelze předejít navzdo- Pract [online] 1995; 28(2): 103–117. [cit. 2020-06-06]. Dostupné z: ry adekvátní terapii, přičemž v  pracích zabývajících se tímto https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/016882279501064K. reziduální rizikem se diskutuje především role imunitně zpro- 8. King P, Peacock I, Donnelly R. The UK Prospective Diabetes středkovaného zánětu cévní stěny, který se zdá být klíčovým Study (UKPDS): clinical and therapeutic implications for type 2 hráčem nejen v rozvoji aterosklerotických plátů, ale také v pro- diabetes. Br J Clin Pharmacol [online] 1999; 48(5): 643–648. [cit. cesu jejich destabilizace. S tímto racionále byla také designo- 2020-06-06]. Dostupné z: http://doi.wiley.com/10.1046/j.1365- vána placebem kontrolovaná studie CANTOS, jež testovala vliv -2125.1999.00092.x. protizánětlivé léčby na KV výstupy, a to v populaci vysoce KV 9. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive Blood Glu- rizikových nemocných s  kontrolovanou DLP, kdy primárním cose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 endpointem byl výskyt KV mortality, nefatálního IM či CMP. Diabetes. NEJM [online] 2008; 358(24): 2560–2572. [cit. 2020- Léčba canakinumabem (inhibitor IL-1β) vedla k 15% RRR pri- 06-06]. Dostupné z: http://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/ márního cíle a  17% RRR hospitalizace pro nestabilní anginu NEJMoa0802987. pectoris, a to vše v kontextu neměnné hladiny LDL-C. Tato prá- 10. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes ce se stala dalším střípkem do mozaiky komplexního ovlivnění Study Group. Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 KV rizika a do budoucna se ukáže, zda nasměrovala preventiv- Diabetes. NEJM [online] 2008; 358(24): 2545–2559. [cit. 2020- ní kardiologii ke správnému cíli (Ridker et al., 2017). 06-06]. Dostupné z: http://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/ NEJMoa0802743. Závěr 11. Duckworth W, Abraira C, Moritz T et al. Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes. NEJM Adekvátní léčba DM2T vyžaduje moderní multidiscipli- [online] 2009; 360(2): 129–139. [cit. 2020-06-06]. Dostupné z: nární přístup se zaměřením na úlohu ovlivnění inzulinové http://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJMoa0808431. rezistence a  RF ASKVO. Snížení inzulinové rezistence ade- 12. Nissen SE, Wolski K. Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myo- kvátní léčbou může přinést nejen zlepšení kompenzace dia- cardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes. NEJM betu, ale také pozitivní dopad na další složky metabolického [online] 2007; 356(24): 2457–2471. [cit. 2020-06-06]. Dostupné z: syndromu  – především AH a  DLP. Kombinace tohoto pří- http://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJMoa072761. stupu s vhodným výběrem antidiabetické, antihypertenzní 13. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E et al. Saxagliptin and a hypolipidemické léčby a ruku v ruce s režimovými opatře- Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes ními a úpravou diety může zcela zásadním způsobem ovliv- Mellitus. NEJM [online] 2013; 369(14): 1317–1326. [cit. 2020- nit morbiditu a mortalitu diabetiků 2. typu. 06-06]. Dostupné z: http://www.nejm.org/doi/10.1056/ NEJMoa1307684. 98 DMEV • ROČNÍK 23 • 2020 • ČÍSLO 3

diabetologie 14. Rosenstock J, Kahn SE, Johansen OE et al. Effect of Linagliptin 2005; 366(9489): 895–906. [cit. 2020-06-06]. Dostupné z: https:// vs Glimepiride on Major Adverse Cardiovascular Outcomes in linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0140673605671851. Patients With Type 2 Diabetes. JAMA [online] 2019; 322(12). [cit. 28. Emdin CA, Rahimi K, Neal B et al. Blood pressure lowering 2020-06-06]. Dostupné z: https://jamanetwork.com/journals/ in type 2 diabetes: a systematic review and metaanalysis. JAMA jama/fullarticle/2751398. 2015; 313: 603–615. 15. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K et al. Liraglutide and 29. Widimský J jr, Filipovský J, Ceral J et al. Diagnostické a léčebné Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. NEJM [online] 2016; postupy u arteriální hypertenze – verze 2017. Doporučení Čes- 375(4): 311–322. [cit. 2020-06-06]. Dostupné z: http://www.nejm. ké společnosti pro hypertenzi. Hypertenze KV Prevence 2018; org/doi/10.1056/NEJMoa1603827. 7(Suppl): 2–22. 16. Zhang L, Zhang M, Zhang Z et al. Efficacy and safety of du- 30. Sleight P. The HOPE Study (Heart Outcomes Prevention Eva- laglutide in patients with type 2 diabetes: a meta -analysis and luation). J Renin-Angiotensin-Aldosterone Syst [online] 2016; 1(1): systemic review. Sci Rep 2016; 6: 18904. 18–20. [cit. 2020-06-06]. Dostupné z: http://journals.sagepub. 17. Nauck MA, Petrie JR, Sesti G et al. A Phase 2, Randomized, com/doi/10.3317/jraas.2000.002. Dose‑Finding Study of the Novel Once‑Weekly Human GLP‑1 31. Long-Term Effects of Ramipril on Cardiovascular Events Analog, Semaglutide, Compared With Placebo and Open‑Label and on Diabetes. Circulation [online] 2005; 112(9): 1339–1346. Liraglutide in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2016; [cit. 2020-06-06]. Dostupné z: https://www.ahajournals.org/ 39: 231−241. doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.105.548461. 18. Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S  et al. Albiglutide 32. Gerstein, Hertzel C. Reduction of cardiovascular events and and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes microvascular complications in diabetes with ACE inhibitor tre- and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a  double- atment: HOPE and MICRO-HOPE. Diabetes Metab Res Rev [online] -blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet [online] 2018; 2002; 18(S3): S82–S85. [cit. 2020-06-06]. Dostupné z: http://doi. 392(10157): 1519–1529. [cit. 2020-06-08]. Dostupné z: https:// wiley.com/10.1002/dmrr.285. linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S014067361832261X. 33. Scheidt-Nave C, Du Y, Knopf H et al. Verbreitung von Fettsto- 19. Zinnan B, Wanner CH, Lachin JM et al. Empagliflozin, Car- ffwechselstörungen bei Erwachsenen in Deutschland. Bundes- diovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. NEJM gesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschu- [online] 2015; 373(22): 2117–2128. [cit. 2020-06-06]. Dostupné z: tz[online] 2013; 56(5-6): 661–667. [cit. 2019-08-14]. Dostupné z: http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1504720. http://link.springer.com/10.1007/s00103-013-1670-0. 20. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE et al. Dapagliflozin in 34. Cholesterol Treatment Trialists´ (CTT) Collaborators, Kearney Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. NEJM PM, Blackwell L, Collins R et al. Efficacy of cholesterollowering [online] 2019; 381(21): 1995–2008. [cit. 2020-06-06]. Dostupné z: therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1911303. of statins: a metaanalysis. Lancet 2008; 371: 117–125. 21. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B et al. Canagliflozin and Renal 35. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH et al. Intensive versus Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. NEJM [online] Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary 2019; 380(24): 2295–2306. [cit. 2020-06-06]. Dostupné z: http:// Syndromes. NEJM [online] 2004; 350(15): 1495–1504. [cit. 2020- www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1811744. 06-06]. Dostupné z: http://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/ 22. Holman RR, Retnakaran R, Farmer A et al. PROactive study. NEJMoa040583. The Lancet [online] 2006; 367(9504): 25–26. [cit. 2020-06-06]. 36. Giugliano RP, Cannon CP, Blazing MA et al. Benefit of Adding Dostupné z: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/ Ezetimibe to Statin Therapy on Cardiovascular Outcomes and Sa- S0140673606679142. fety in Patients With Versus Without Diabetes Mellitus. Circulation 23. Kernan WN, Viscoli CM, Furie KL et al. Pioglitazone after Is- [online] 2018; 137(15): 1571–1582. [cit. 2020-06-06]. Dostupné chemic Stroke or Transient Ischemic Attack. NEJM [online] 2016; z: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONA- 374(14): 1321–1331. [cit. 2020-06-09]. Dostupné z: http://www. HA.117.030950. nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1506930. 37. de Vries FM, Kolthof J, Postma MJ et al. Efficacy of standard 24. Cífková R. Hypertenze a diabetes mellitus. In: Widimsky J et and intensive statin treatment for the secondary prevention of al. Hypertenze. Praha: Triton, 2002; 291–301. cardiovascular and cerebrovascular events in diabetes patients: 25. Ogurtsova K, da Rocha Fernandes JD, Husng Y et al. IDF a metaanalysis. PLoS One 2014; 9: e111247. Diabetes Atlas: Global estimates for the prevalence of diabetes 38. Maki KC, Diwadkar-Navsariwal V, Kramer MW. Statin use and for 2015 and 2040. Diabetes Res Clin Pract 2017; 128: 40–50. risk for type 2 diabetes: what clinicians should know. Postgrad Dostupné z: http://dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2017. 03. 024. Med [online] 2018; 130(2): 166–172. [cit. 2019-08-14]. Dostupné 26. Mills KT, Bundy JD, Kelly TN et al. Global disparities of z: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/00325481.201 hypertension prevalence and control: a  systemic analysis of 8.1402658. population-based studies from 90 countries. Circulation 2016; 39. Maki KC, Guyton JR, Orringer CE et al. Triglyceride-lowering 134(6): 441–450. Dostupné z: http://dx.doi.org/10.1161/CIRCU- therapies reduce cardiovascular disease event risk in subjects LATIONAHA.115.018912. with hypertriglyceridemia. J Clin Lipidol [online] 2016; 10(4): 27. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR et al. Prevention of cardio- 905–914. [cit. 2020-08-06]. Dostupné z: https://linkinghub.else- vascular events with an antihypertensive regimen of amlodi- vier.com/retrieve/pii/S1933287416300423. pine adding perindopril as required versus atenolol adding 40. FIELD study investigators. Effects of long-term fenofibrate bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT- diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled -BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet [online] trial. Lancet [online] 2005; 366(9500): 1849–1861. [cit. 2020-06- DMEV • ROČNÍK 23 • 2020 • ČÍSLO 3 99

diabetologie 06]. Dostupné z: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/ 633–639. [cit. 2020-06-06]. Dostupné z: http://cdt.amegroups. S0140673605676672. com/editor/submissionEditing/14440. 41. Vrablík M, Piťha J, Bláha V  et al. Stanovisko výboru České 47. Šatný M, Vrablík M, Tůmová E et al. Profil pacientů s nekont- společnosti pro aterosklerózu k doporučením ESC/EAS pro dia- rolovanou arteriální hypertenzí a/nebo dyslipidemií v primární gnostiku a léčbu dyslipidemií z roku 2019. AtheroRev 2019; 4(3): péči v Česku – studie LipitenCliDec: výsledky 1. fáze, AtheroRev 126–137. 2020; 5(1): 47–52. 42. Mach F, Baigent C, Catapano AL et al. 2019 ESC/EAS Guide- 48. Šatný M, Tůmová E, Vrablík M. LIPIcontrol: daří se zlepšovat lines for the management of dyslipidaemias: lipid modification úroveň kontroly hlavních rizikových faktorů kardiovaskulárních to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J [online] 2019. [cit. onemocnění v každodenní praxi? Hypertenze KV Prevence 2018; 2019-09-01]. Dostupné z: https://academic.oup.com/eurheartj/ 7(1): 15–21. advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehz455/5556353. 49. Ridker PM, Everett MB, Thuren T et al. Antiinflammatory 43. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC et al. Evolocumab and Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. NEJM Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. NEJM [online] 2017; 377(12): 1119–1131. [cit. 2020-06-06]. Dostupné [online] 2017; 376(18): 1713–1722. [cit. 2020-06-06]. Dostupné z: z: http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1707914. http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1615664. 50. Kitade H, Chen G, NI Y at al. Nonalcoholic Fatty Liver Dise- 44. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M et al. Alirocumab and Car- ase and Insulin Resistance: New Insights and Potential New diovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. NEJM Treatments. Nutrients [online]. 2017; 9(4) [cit. 2020-08-22]. DOI: [online] 2018; 379(22): 2097–2107. [cit. 2020-06-06]. Dostupné 10.3390/nu9040387. ISSN 2072-6643. Dostupné z: http://www. z: http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1801174. mdpi.com/2072-6643/9/4/387. 45. Bhatt DL, Steg PG, Miller M et al. Cardiovascular Risk Reduc- tion with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. NEJM [online] MUDr. Martin Šatný 2019; 380(1): 11–22. [cit. 2020-06-06]. Dostupné z: http://www. Centrum preventivní kardiologie 1. LF UK a VFN v Praze nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1812792. 46. Kotseva K.The EUROASPIRE surveys: lessons learned in cardio- U Nemocnice 1 vascular disease prevention. Cardiovasc Diagn Ther [online] 2017: 128 08 Praha 2 E-mail: [email protected] 100 DMEV • ROČNÍK 23 • 2020 • ČÍSLO 3

DVA RIZIKOVÉ FAKTORY – JEDNO ŘEŠENÍ PRVNÍ FIXNÍ TROJKOMBINACE V LÉČBĚ HYPERTENZE A DYSLIPIDÉMIE 1× DENNĚ

ZZ2mkana2psrétoukk00odagdtrrrmcen,mmááá/hč2á1ccvlggnoo0a0eez/rídna1nnmomvmiýtp0bááeoěcgigynrmnhiis//nne1psap1gfsfmre0o0oodo/drj5rereu/ámmpm5mnččvmoggníkaamad/sgoísc5pác ngv,vpeveeá2eěmararno0i/onmmsvg5í ,pýepm,pálctomoř2iřrsghtíj,ní0eprtgp/2aeísn1rrmcj0ahaoín0aemyuvségvmpmkč/sklpedo1aguegurr,ás0ic/aLmmn2v1LhtmIcě0oIP0áoáePrgErlvm,/emEnpe/1Rjs1Ríragg0Ttosh0kTe,AvtamyáAre4ámtNopjoN0dgnjleeCegrěCé/rmpm,Et1coEed4®hg0sbi®ríá0o/s/11njv1m1leaem0ce000džgsebegnmtmm,moenp/oj1gragaegtsgol/0k/rm/i5lvv5/a1áe1ý mím0mmtšmm0jéeeglmitgoigínm/oo/,1s/nog5b5g4kl0ueospo0mbažmam(omokkmžmgtgoagaeb,sl,mmghnoi2mpn2oa,a0bioa.0ví4tšitvcanomSa0eimnro.thon/égmévoDu1got/avob/0t5uágna5aěvkobmmn(ažkkmoulétneoggoom)égtmt/rvyhap5//báp15ybbeoinnpom0rlibenm/adíes1gtomcráayagl,0vivi h.,pg2oaázmuD2ibn0pndpj0ásoíígeůema1uvmsrsmah/k)0go1mjiuohig /íbn,m01jvy/líjýo10paápg1mm.0keno0mOaogriídmltbmilgoasápéas/gručming5avdz/biíahv5peal*msoýsum:ůtt.mmotijgOsateOiruí,ogitvb,ilbč2naba,pvjnsa0sek2řyaípkítktp0am(óhtoolaerátzuamdtigrsunojavdáe/ugerkp1ján)ba/ly/i0v(a1eísk5a.*kkto0mtU:uiamtotóOpu mrgdpjgz)očeb//ouagnm15vpscj/íy0jeep1aoimktedrěcke0milnnnáglnorýtaagmdoůcpdpp,ouhteágoiu4paerv,lmpžb0ráikn4iíualtlvoaekmd0caactduoijarjngeemíog.pcn/osIdiríj1gnncuteipelů0/ihdděnna1lánialemrna0kýtgaděckna(giepm.hunttc/kiae.Fiv1egnvpbriIi0*r)/áxneal/o1e:nt5cdmnt(tL0ípiiaikeěmékkgemančdoa:krgtb)emScogeů/aan5ne:llbboamntS*eimaržděn:sollseeoo.LaeglvondkžFécnivarviíeeičcp*x/aámbnig:niánntnaríLníllýe*oaeniěkc:epndzí(ohsLoeíaihkpmeiprvmoyapitnhrnpnabteelcooeeontirvnirrdtr)ácoiva(,atrnaelealn2ncoámpnsc1íe0vrtzehpla0aooenmynrtt1)eimoip,aýng0nhe2c/eginíanerh0mm/tvetip5ecohabm,agnirotmáopt//ozgid55letenrsginrvdaítm/miaáaant5ělo/ébsgdgnprmčCtio/l/aerpbn55opgtbenuíir,nomrmeii.ins/l2ebe5Jsciggm0cmoeth,maip-áem,2lbleaelmigp0nigt rlneeaní/ai/cm5urrm5líméimktni gmnsčélmldoooc/ábodg5cvg,huphizi2/epr.am5mro0miJmijn rlag meěeomeilk/c-nmobm5gol-ag,iy, pdárovfkyolavxáeníi,ntfiterkaccee sceytmomáepgraolvoávdirěetms ,jesdonuobtěližvnýmě issplořžípkraamvki.eSmtarLšipí peartcainecneti an epsamciíednátivsk apoartuocrhvaosutafutinnkucev lpeřdípvirna:vlkzue pLoipdeárvtaant cpeacpieřenktůromčist  2cl0eamragn/cdeenk.reUažtíivnáinnuí p≥ří6p0ramvklu/msien,nneednoípvohroudčnuýjepruo ppaacciieennttůy su žcílveaajrícaíncchelektreeramtinoivniru s<po6l0ečmněl/ms icny,kulo tsěpcohrtionepmac.*i*enSttůarsšeí pdaocpioernutči uajepaincdieivnitdiusálpnoírtuitcrhacoeu dfuánvkkcyesl ejeddvnino:tllizveýmpoi dsálovžaktapmaic. iPenactůiemntsi sc lpeoarruacnhcoeukrfuenakticneinujat≥er:60Přmíprl/amveink, mneáníbvýht opdondýávpárno sp aocpieantrtnyosstcí lae ajreankocnetrkarienadtiiknoinvuán<u6 p0amciel/nmtůins,  ujattěecrnhítmo ponaecimenotcůnsěenídmopvo arkutčivunjeíminsdtiavivduu.áPlneídtiiatrtraicekádpáovkpyulsacjeed:nPootulivžýitmí ui sdlěotžíkaa mdoi.sPpíavcaijeícnítcihsspeornuecdhoopuorfuučnukjcee. Kjaotenrt:raPiřnípdriakvaeckem*:áHbyýpteprsoednázviátinvitsaonpaatlérnčoivsétíláatkjey,knoenbtroainadijkinoéváAnCuE pinahcibeintotůry,snjeabteorndíemrivoántyemdiohcynděronpímyrivdiankut,ivnneímbo sntaavsuta. tPineydinaetrbicokánapokpteurloauckeo: lPi opuožmitíoucndoěutíláatkduo,spoínveamjícoícchněsneí njaetdeorpvo raukčtuivjneí.mKosntatvrauinndeibkoacne*o:bHjayspneěrnséenpzřiteivtrivtaávnaajícléí čzivýéšleántkí ys,énreobvýocnhaajminéinoAtCraEnisnfheirbáiztopryř,envyešbuojícdíe3rivnátsyodbiehkydhrorpnyírihdriannui,cneenbormnaálsntíacthinhyondenboot,nbaěkhteem- rtěohuoktoelinpstovmí,okconjeonuí laá tuk už,eonnevemfoecrntiělnnímí javteěrkuv,akktteivrénímnepstoauvžuívnaejíbvohondenobéjasnntiěknoéncpeřpečtrnvíápvarojísctířzevdýkšyen(víizsébrodvýTcěhhoatmeninsotvtríaan skfoejreánzí*p),řezváyvšaužjnícáí 3hynpáostoebnezke,hšoornkí(hvrčaentnicěeknaorrdmioáglennícnhíhhoodšonkout,),boěbhsetmruktěcheovteýtnosktovív,ékhoojetnraí katu žleevné vkeomfeorrtiyln(nímapvřě. hkuyp, ekrtterroéficnkeápoubžsítvraujkí čvnhíokdanrédiaonmtiykoopnacteiepčan víypsrooksýtřsetdukpyeň(vsiztebnoódzyTěahoortye)n, shtevmí aodkyonjeanmí*i)c,ksyonuečsatsanbéilnuížsívrádneíčnsíasnetlihváirnoítipkoy agkleuktanpímreivnirfaermkt/upimbryeonktasrdvuir,eamnapmrontiéhzaepaantgitiodněeCur*o*,ticzákvéahžoneádhéympuot(eQnuzien,cškoekho(večdeétnmě) ksoaurdviosgeejícnínhíohos špořkeud),choobzsítrtuekrcaepilíeAvéChEoinvehnibtritiokruyl,árdněíhdoičnvýtonkeobvoéhidoiotrpaakttiuck(ýnaapnřg. ihoynpeeurrtorotificckkýáeodbésmtr,uksčonuíčkaasrndéioumžyívoápnaítise  pařvípyrsaovkkýysotubpseaňhusjtíceínmóizyalaisokritrye)n, hue mpoadciyennatmů isc kdyianbeesteasbilmníesllritduesčnníesbeolhpáonríupcohoaukuftunnímkcienflaerdkvtuin m(GyFoRk<a r6d0um, al/nmamin/n1é,z7a3man2g),ioseoduéčmasuné(Quužiínvácnkeí sheo seadkéumbi)trsiloeumvi/sveajlíscaíhrtoansepmře,dmcihmoozítětlenríalpéičíbAaCvEedinohuibcíitkoeryk,odnětdaikčtnuýknrveeboseidziáopoartnicěkýnaabnigtýiomedpéomvrc, hseomuča(vsiznéboudžíIvnátenríaskcpeř*í)p,rsaivgknyifiokbasnatnhíubjíiclaímteiráalnisíksitrenóuzapraecnieánlntíůasrtedriaiebneetebso smtenlliótuzas rneenbáolnpí oarutecrhieou fjeudnnkécefulendgvuijnící(GleFdRv<in6y0(vmizl/bmoidn/Z1v,7lá3šmtn2í)u, psozuočransěnnéí*u).žUívpáonzí osrensěankíu*:bZitvriláešmtn/víaulspaorztaonrenměn, ímai mopoatětlřneínléí čpbrao vpeoduožuitcíí: Vkelivknoantjaáktrtau: kVrzvhelesdeemzápk oorbnsěanhaubaitýomrvapsotvartcinhuemv p(řvípizrabvokduInLitpeerartkacnec*e),msiagjní ibfiý-t pkaranvtindíeblnilěatepráolvnáídsětennyójazaterenní átelnsítya.rPtearcieienetůbmo ,stue nkótezraýcrehnsáelnzíjaisrttíejraiekéukojelidvnzénfáumnkgyujníceíbleodpviřnízyn(avkizy bjaotderZnvíhláoštpnoíšukpoozzeonrín, ěmnaí*jí).bUýpt opzrovrenděenní*y:jZavtelárnšítnteísutyp.oPzaocrinenětni,í ua kotpearýtcřehnsíeproobjpevoíuzžviýtíš:eVnlíivanmainjáotra:nVszfehrláezd,emuksíobý-t sslaehduovaátonrivaažstdaotinduobvy,pnříepžrasvekuhoLdipneortytaonpcěetmznaojírmbýatlipzruajív.idPeolknuědpprřoevtárvdáěvnayjíjavtíceernní etežsttryo.jnPáascoiebnntěůmzv,ýušekntéerhýcohdnsoetyzjaismtíinjaoktéraknoslifverzánzámnakdy hnoerbnoí hprřaíznnicaiknyojarmteárnlníhícohphoošdknoozte,ndí,opmoarjuíčbuýjtepsreovsendížeint ydájavtkeurnaítotersvtays.tPatoinkuudppomřeotrc-í jveádvnaojítlvivícýechnesžlotžreokjnnáesobbonléěčzbvuýšaetnoérvhaosdtantointeymamuiknoontrčaitn.sPfearcáieznntya,dkhteořrínkíohnrzaunmiciunjíovremlkáélnmícnhohžostdvní oatl,kdoohpooluruač/unjeebsoemsnajííživt daánvakmunaétzoervjaastetarntiínounneembooclnéěčnbíu, jaetonruvtansétalétičniet mpříupkraovnkčeitm. PLaicpieernttayn,cketesří okpoantzrunmosutíj.í Vvelivlkénamknoosžtsetrvníí t(rTbkUfisppvkcrdnnvzsanslueiarzvvyrhalýřřěíez pekhasenííhdaishtikolnppprkorainiváelliuábudsroůířaresaehnv:sollíajo/iobntidbdbpmeitopíPnkvbrvuovvígněeerndllortořkoouaarčyalhrvěmtiai:asuyuuikuaanvnrekup.JyaktlkpzstC,,ůefepmosLks.a/nouunpřsrnYorrdaéceSepleusoortipdéePuecčeLiedvbtirnžburtedčbe-ib3zeiniopoiepáusplčlteořnoeavíriAmoynalee cneenvnióbhdjk4rtehmhnrmníobnaýzíěuůlvtlcaduíáutcanaeátinh)mmaáohnidnn,dhnzelceeajnlpa:iéíaeá,ěbckbnfbmtoppíNřouvronkseéýoyeofvbioyerneuíetrnarztactCt7rvshctájkutnpshínnoůsnroažrKyeclušagřriueorhníadkspkeor,íiláfinuru,dvtaéímentoormjčlcasijýaáabnčaublnůíntzéicipzntektbv díeyšratkimnýčídmonéoenpmncyenozumblarruzvrioeoznomicišatnpsiametae.ndliílaaerseute,pusyUáíivlnns,njnlcc(,étčrokaíkilvptkieotoěonhnilpnpkaulotiáoiuoýdbbedsyvíyriatnlzllpzaáitiojěa,rnuěcvncaedčjlainrcreénlíkmýhiobeevsoah.nsbíiečštanlí tmnelpnnoíReeo-oonpeeeemvutílluézrpvnitondinniii.pzénrůkltáinendsioééěni/Itlnůy,knircrěmeimeávčncíédni(aou)th:tná>(bvbníeehovnnoonoPáuneoykírorýpnischaheh5rsbn bařtbzlpoanppokeeíobtaei×íonpjitmblvgěyřarezucobcoaa.orýiseanlicmiUaredrnnycmánc,zesptmiyívkoLyte,zilhveul lnmnřaeeniekiuAmNnyjiínmseecíp.kjtélmsšltCiec)ooeibipbyůrPntoonohsujarzEooiloluseevřcemeivppuesv,ulcey.amný.fdýk zrom*tkjnpsucoztevnoěšP*ávurotínhysvyetiéinipémvancnznPioiiesopnrdaímljcvknt,.anoleřd*áaríéužoýikíoto*zRkeeanopcnheščvzrubmrýnmpiveáarieeáolilvmneimtýaaétanttvnýcuadinothdhdvrpcánšohétpsiecter.vyiikřirvelíůvno)coeenonníi kpr.zonpaztpmrkmniíděihloRCzivmosnséraLroktánialtárůbkiyaKkkeieuepzdníppdvncubhoo:.dminomekíkeř(eiklěouPSe>nziáuzkečorpnohdnumřt,tásrsynmseeineaupnnm1ískovysrínnpdncmoaíídlamuoe0kapLydóoeáctchbeždlč xrároiizpdenveinoysýnčpiapvematpnUntetptebénnyhesonorsaoztLelstaín,írarvemnhtfhceřtotNarůlcunéěoipeaéíáhyrtemnhaismerďe)arnnpčnhs,toeutiambmnpíábcyodeíyindmscntozcnilpepatooaeeěůnmkěeeeziaoev:rntsbcnížéálsn:nopvaédrímeí,eoaevvzctPíarřnáhopderza mepvíůabksojeépmvpyonneežaotojýkábparáadínilalz-stvkiéatanun rortetlbáottabriročarvvztdiaíte)ivýunárnždýeinkvbvntpraatnonlutoijýaeintdynsnosaiřtleávezš,snsmézpíiíoubgppnáarlsebtkendnčlcusí.snanre,ohn.ouaieíhLtatkU(hsnočuoáiVolrppvncilváastulostpočj loaiřiiekiazirspecvr.tákapevlncasiusincoěuíakpclssrninsíeianutemcmpooeínenLěsaylíl.ačinhhevrpvneě:ilemnoLisopeaátdáoaztnPkcoiviécodessnpblnvtpotáneřbshčperlnroiůatyíí,nsnot.ýbploolvýta,,apdbiktsmdo.nLcamrrámenpseřeiuyaoRsánéélnertamicřtsp avbtnčniíe,oíarukíhettipelta.ubnlísneíéekátižeokacgHmešeahrcmsdosoívbvdkálerv eyoivnajyéimbádýýeuýolnan.panklnahctnmišinrvělaPsotueuezíksčhopíooíekc.tomrřmmsostipřerubteevsuhDvlíjetnýyř,enoetcirooelepmrediltiádadzaé:hknCcurndo.serzteaeáyčbnoJióštdnYpyáPrči:rdbvsedeězlnis.ímPiovévanme)kooootnnnthd.ak3ákecéíukuuůbuaáímyiPžolytisAkm,ál-žeuů,upn,ánřrkohl4edkonmí eieárkosipylvkpyttánbétrnhtebveosánrpiyeaterníjčaéálleeýehrrsenesoalchrabéolvtlnlevéoneibtndiiáptyeveueníplzriuo-míinionávksmnhn nenořklsapíiýdnritayt:zumyoysL:ddoasrtraáínPbsphotaiUeeeChficfpetníedmokíonu(lpčboivKeraívsoledokoussiinaeuruýreknekdniumvopitnjínazdusoyímbapétdzvocsnnabdůíoysuýnohvéírokaeeeobjevtytcvoszs,fsrufmbntnollýašěaevoeuoýiaiečnoítkuttokeďčzculbsnnnrahsůytvtaz,aáhivséteníosedápaáni.rktytflvrnrhekonezétapveu.eRtnkaiboyvuurvaníčcnrsZpnlpemiopýeouooz.žeiáiólítsiedlštaientuerTén:lkzikmeubnráneokzrročoýomeotippažěttnmívnueíbccuiaknniénřřhírtapůhnhsyíeaáyhthsoperlrjr ozéprtíleeabplvbap(fmrnibueadčnucobannýbiliseí)lešdanábaknvýzvaáádtrii7zinnvdraěontkpntkotlnlounneateižueařclsrlokmdahé.ékíCrtoíábmumícbaácn,čecčkcvaslKoyhfintcleaeůípboyánorníocLížít(knvsnafanuěmíl>lediípuipýel eei,ptcočsororsionzzri dnsetejtiaa1sobytaseviekaz vcndarssup0yoýlkacntnijaípnltytunkoamešpm×ííriótksnoněoe:arnniCaszjdtzu ipedieenncNUecnietolsvietbrámd(ičaeéz,vjeLuoýenbemonbneaýbštNmjpo.op(sserítyntéee>nůobeosI)cořyoltdan,ítnuienžtnkeserftiuntaítldké5uehtvr.éotiéázpenclueéyoanrxzšH,včlrrppkénonbšmpksseígébnsycřUrýemíoítutlvhuio)uepyenoahmianLicšosjjjbronyvtěíeeraNkpeimiucodcoáttonen-vsyt.aneeí),uáiurllbuiíusrnnDicrnitoaltvč,dneo,eioesd,íliskezepialéeezdaílnbléipkettikaossaučnčninubvpačjl:l,nupegabinltisoeebipocinmůksémzrlnnroíubtenařmeiyeptcme.eoutdosevoíuvhhofsmssnloémnrouiékrvdessrteépebsiomnisuyčyettmkáikomtmuonemsiseesm,olodvoedhrneioiimneuáámmácvloloylááonléóklilnápikicvvbonvnhtbýbýčzáoinooínáuináacoommmíonblýrýmuuannes----yuuutt,y:,.iíí zhmiběitnooryuAsCérEo,vjéehzovýkšreenaétinriinzuikou zpáavcaiežnnétůhsy puontielantezeráalnríesnteánlnóízhoousreelhnáánlníí. aLrétčebriae.dPiuorreutcikhyamfuůnžkecebýlet dpvřiinsp: mívaojnícitíofraokvtáonr.íZhtlraádtianyreknráelantíicnhinfuunak dcríasselíkmuů, ižnedpivriodjueávlint íptoiturazceemdiánvimkyásln jíezdmnoětnliovuýmséi rsolovžékhaomkireua ptiancinieun,tůa sto cileuapraancci-e kernetaůtisniunnuila<te6r0álnmí ls/mteninó,zuo uparecnieánltnůí asretesrtieen. óPzooruucrheanáflunníkacretelreiedvbiynl:ompoonzoitroorvoávnáonízhvlýašdeinnyí skérreoavtýincihnukoandcreanstlríakcuí,uinredyiviad ukárelnaítitnitirnauc,eud ráevnkoyvassjkeudlnáorntlíivhýympiesrtloežnkzaemjei urizpikaocizeánvtaůžsnéclheyapraontecnezkerae arteinniánluní<in6su0fimciel/nmcien,zuvýpšaecnié-. Aenmtůlodsiepinstelzneózpoouužreívnaátlnuí  paartceireientůbysloe psoezlhoáronvímánoledzvýinševn ínsoérmroávlýncíchhkodnácvkeánctrha.cAí murleoydiapinkrneaentiní idniua,lyuzorveanteolvnaýs.kUu láprancíiehnytpůernteanhzemjeodrizailkýozez:ádviaažlynzéovhaynpýoctehnpzeomaorceínváylsnoí cinesupfirocpieunsctneýczvhýšmeenmé.bArámnlobdyiplyinzalzzenapmouežníávanty aunpaafycliaeknttoůidsneí srealhkácneí.mHylepdevrsinenvznitoivrimtaá/alnnígcihoeddáévmká:cohk.aAmmžliotédivpyinsanzení dléičablyyzoav zaatehlánjýe.nUí mpaocnietonrtoůvánnaíhdeomúopdlniaélhýzoev:ydmiailzyeznoívpařnízýncahkpůo.mAnogciíoveydséomcesproojepnuýstsn ýoctohkmememhbrtraánnubmylůyžzeabznýat msmenrtáenlnyý.aSnoaufyblaěkžntoéidunžíívráenaíksc ein. hHiybpiteor-y mseTnOziRti:viztvaý/šaenngíioreizdikéama:nogkiaomedžéitmé uv.ysSaozuečnaíslnééčbuyžíaváznaíhpáejerninídmoponriiltuorsoevásankí udboitúriplelnmé/hvoalvsyamrtaizneenmí pjřeízknoanktůr.aAinndgikiooevdáénmo zs pdoůjveondýuszovýtoškeenméhhortraiznikuamvzůnžiekubýatnsgmioretedlénmý.uS.oPuobděážvnáéníusžaívkáunbí imtriTluO/vRailnsahribtaitnourůn:ezsvmýšíebnýítrzizaikhaájaengoiod-o 3ed6éhmoud.inSpooučuažsitníépousžlíevdání dpáevriknydpoeprinludoseprsilauk.uPboiktruildemje/lvéačlbsarstaankeumbitjreilekmon/vtraalsinadrtikaonveámnoukzodnůčveondau, lzévčýbšaenpéehriondriozpikrailevmznnikeusmanígbioýtezdaéhmáuje.nPaodoáv3á6níhsoadkinubpiotripluo/dváanlsíaprotasnleudneí dsmávíkbyýstazkauhbáijterinluo/vdaols3a6rtahnoud.inSpouočuažsitníépousžílveádn-í jniní ýdcáhvkinyhpibeirtionrdůoNpEriPlu.(nPaopkřu. rdacjeekléačdboatrsilauk) uab inithriilbeimto/rvůaAlsCaErtamnůežme tuakkoénzčveýnšait,rliézčikboaapnegrioneddoépmrilue.mPřneedszmaíhbáýjetnzíamháléječnbay dinohi3b6itohroydNinEPpo(npaopdř.árnaícpeoksaldeodtnríilud)áuvk pyascaieknutbůiturižluív/avjaíclsícahrtpaenruin. dSopurčilajsenpéroutžoívnáuntínjéinpýcehčlivnéhizbhitoodrnůoNcEePní p(nřaínpoř.suraac erkizaikdao.trAilnua) fayliankhtiobiidtonríůreAaCkEcembůěžheetmakéafzevréýšziyt nriízzikodaenngziotneídcéhmlipuo. pPrřoetdeiznaůhá(LjeDnLí)m: vlzéáčcbnyýinvhýsibkiytot ržyivNoEt Poh(rnoažpuřj.ícraícchekaandaofytrlailkut)ouidpnaícchiernetaůkucží,ívkatjeícrýícmh plzeripnřdeodperjiílt jdeopčraostnoýnmutvnyésapzeečnliívmé zléhčobdynopcředníkpařžíndosuuaaferriézizkoau.. Anafylaktoidní reakkcceebběěhheemmdaefseerénzzyibniliízakoced:ebnězihtneímchdleipsoepnrzoibteilinzaůč(nLíDléLč):bvyzjáecdneýmvbýslaknyotkžřiívdolýt cohhr(vočžeuljyíc,ívcohsya)n,arefyalkackítmoidjenímchožrenaéksceí,vkythenrýomut ldzoečpařsendýemjítvdyosačzaesníýmmlévčybsay,zneincímélnéěčbsye pznřeodvukaožbdjeovuilyafpeorénzeoúum. Aysnlanféyleaxkptooizdincií. Nreeauktcroepbeěnhiee/magdraensuenlozcibytilóizač/tnroí lméčbboycy(ntoappeř.njied/aenmembliaen: oPkřřípídralývcehk):Lripeearktcaínmcejemmáobžnýtépsoeuvžyívhánnous tedxotrčéamsnnýímopvaytsrnaozestníímu pléačcbieyn, tnůicsmeésnyěstséemzonvoývmu obnjeemviloycpnoěnnímeúmpoyjsivlnaé(ceoxlplaogzeicni.vNaesucturloaprednisiee/aasger)a,nuu lpoaccyiteónztaů/truožmívabjoíccíyc-h itmopuennoiesu/apnreesmivien:í Pléřčípbrua,vleékčbLuipaelrotpaunrcienomleámbnýet bpooupžríovkáaninsamexitdreémm,ndí ooppoarturnčousjetí sueppaecriieondtiůckséemsoysntiétomroovváýnmí poončetmu olecunkěoncíymtůpao jpivaaciaenctéi vm(acjoílblaýgtepnouvačescnui,laarbydihseláassilei )j,auképkaocliieznntáůmukžyívianjfíeckícche i(mnaupnřo. sbuoplerestsivv nkírkléuč,bhuo,reléččkbuu). Ralaospau:rpineorlienmdopnreilbmo ůpžreokbaýitnamméinděemúč,indnoýponrausčnuíjžeesneí kpreervinoídhiocktélakmuoan imtoůroževávnéísptokč vtuyšlšeíumkuocvyýtsůkyatupaacnigeinoteidmémajíubuý tčepronuočšesnkiý,cahbypahcláiesniltiůjavkeéskroolivnznánámí sk jyiniýnmfeikrcaesa(nmai.pKř.abšoelle:sutsvtukprukjue,phooruekčoknuč)e. nRíalésač:byp.eOripnedroapcreil/amnůežsetebziýet: mlsasl(KebtrvoDdrmpKeéeireuy nksbsýeeooaučdpjéénšsetttuzkrvmmiábvrrrennntioudytoainauéilamnněědrnbnbklnmmm-žmiáínail)iíibaéíákennnú.lvspyuunbuynareajačDá,rteensnsílgdacmžciconrputnndteaíeiebeeiemik.oe1ánnnzeoěnn:člátraIel, n,dývvltneinnoAamdhinctyypdllnííěrtnaiildyž-ežbttiáeomibds,saaphhaaae,ýlvrRilketnndedbiinnootamíouusikAdígruue-lrkpknmmapoeaaaezAitjjsářoícííilmřnnjžecnltcokd,,dSídetaeeaí,ríteadoankkpodbiu*nmzzsdn)mísoaoes:k,ošvvRíeitsvtttnaueellbeliKkrareAýiáiámnbczipnniraroknmrmšš(Aoaek-e2ráaokoontttoancSévintno,onl3tnthjiotleniěerkíxíxždsoeysafa(,límaadeaooRemonhpmecim)nzzenppnsAíoe,gijeoodeenp.daat,relAb)emllétdótrHtitntldkvaverrSroča(a(zoenyont ateknt)bykobrptprposn:ooclnaiziuaoboomomtessasenben(,fvlpdrorttRi:aeíleeur:ycek:euřssuonlAAtektkčaIdIéattmčhnhni,aěldAlésuldočkeiaeododsn,tůojbSnpuěvsemappuuktneužuoíb)ýno.crrkik:ese„črikariiiéiAettmmsteptbuodzaoonorev:oCnnůeučdisónrért--rlup,a/izusynžEypzossesflvčríoymjémiouutmvsoeaaaadiabhvnálloagk. lvenffiss.ííssomaanhd icAdinínadHusttvmmíiííařřCáabéukotrye Ayeepijts,nšiutkEeežlípadtduCněřožšítoa“tnteenvnnižélhuhieEí.flrnnaámrsí,ěě(oyčovkoDíNhminjgáneaaxxiaugssniěalíSalabnésnhloiieivhdedsllvAznzčiítibnnnk tbimiitýoioApbéobčhIuiliééaDiskotllhroantCiy))iorpkcoa,eyk,)iiepd,oénrEnryirá:(dodtesea(sůhhtvsiupptNiukvrrtrva noč,iyiaaažrtrbbbáiSkeebsrhaorítašsslniivy/uěAtontttvlibellnpoébánooíííbikzIkklrtdg„Dkminirérěsřneábit--byyteiáíoíém)ošcctíšrrukelotdrireCCenee(íleloyůoyzécv/rinrttépdYYusrvy,čvhčřeřsůtstéaeíPPríýbebamncocorelmdlc33itrlesusíiiírdnotnnneohrůvicaAAuddíkkatěpcy-nkieor44rákiisapeůtiuuu*šuplatkaotl,,enpr*osí“errotcyknonddr.egeoč.otrtrseao.ocřiitteůribDNaggeaoíitinůrevckNkryíůloěonetrccnáiníaaldeenepcdxxsdgíínoptrncdyhiiariropig(nan(šíčrooaznenolpřosassa,,inditcpecaapneéokallceeéraííaystppo.kýnrranezozlnkdouřřrcpPoossegiet..runtgrvyčhůrvlvirtótiaítnčtýoholiiiookýérsormmzscpoptbiictviaybatIealoah≥vraIaleíh,iilémkionmbb aiccnnnvcsdkums,,nd3iiraéetseytoreikkoeeésonalinmuynnongyyuzryrkpsgceetvsseskI/sažorllůIIideíéňneneIe ontoíjkmnivéínenkn,lnl,mtývoiiá≥emebnntnůebteáavarnomnnbýaa)bilaýmmun,n3ílsnetsiocecnaftfarírideiriphruoíunaolgajlaceioaíboodonhsscvc/elndIrbnsoridriuiIsnoeeisidd:iaotýcddneunžtká:aknootspSío,í,nefi-anitvSvválgrlpieaíeb)cňdeáípleáákh,inaoknlpiokponsřnu,,nerrléugílůatlayapluggéneaejražuikidcoiriereclnrínskln zivateie,ertsmemnýoovetháesevnknkmá,myshubonnknififioaiozbšzyirčoluTzáybbibynd,ínehuiaitOlrrirn,ovnn,sonjosntnsaooeort.RáousrríesnesozrzošryPprihuipdiiběanzylzibeill,irzrčnioemoCvrsrn/aso/iuiaCohpynokunYadétdmdisnšiooYnoýfi.hhPpbeneuosrrPocKiaeainh3sbreuěrjtloli3eliaaimoceaeeyAniavčvltukAíšpirkdnááouráb4euyets iot4octtrdljzsnop,ožney ylytes(i,:oroíntaenkns.ívaůt,kkurbms)cona)oáaHfpsz,,yyossuitzunsphlelcsThsestaíusanečkířuoneeeoOykd.hočd,katurplptllolsiaeiRhiciůišglsia.nnnuoaihsmeeynldrbyKydajtuks(noopen,eárnerot kfátlafeésvdnádaaitíoípmómbbslěirorzzsipécrolkzaalrrkpydeélebířkčuyíoaobks.uk,čřínuiobnskvlvuíelnsauhbepíáku,aéueék(,tai,yam>rlorie,b,g:unccaodpAnndviLoia.kíiAevlnaenee7CčaieiflKokmCrnphahmfue0nrsEakuurootkeiiEnnotubbaramrtllrlskionnípsieiióiolntlmtittneaclaeeln,bathoozlehéem)íebndfhyetižurir,ničnrein,bsyy:ecovíiosdib.bamveoieenpp(,pttity(ciěiParrorrtiínořt.aa:pnoeaoakoeaíbrfrfp tOncfubnurenlúsumcieiúseíremenspmsns.zičta (zemsedapple>keíPuevigužnitshoc)oorrjerea)hl,setao7,uiepuarrikmnmi,.ttgcelk0 ojbgnéisíletHemrbnmeoáerelrrífaoluc/laepludůsremlmoauapl:knhčypmirnv,tkdtnsená)iéíusieukwm,ánap)iefáetnihnj.fcsdrrote rasrdáěuyo(oga,eKoiburvtraporlrieasedtofčýiitnnslebtempaeemelzetmeaoeímneirromid.nnhtuuekdiažetrbnnvDeůyerž:tsluíb1diikě,roedbíhs,nn)ulčevo.éuoascroywaaáumácma(čyK:senpvkcglnjea:tbtnLpegtomečeueaerpi.rpaiítdrmaerlpftrcsotlaIoařavnboiipotneeebatrípbnlylrpíunlreudt,r.boyižei(ěusnetrsinf2oDakaseaafrema,,raars3mukádtnavuladunaichktuidekuněcáetkeigmuneuáttoaakeljglrohnacíistntncvoogiivnvy:b(íeoodísáííntiby)áídnPyetsbybi*lužiaeýessrssrš:znsalarntabšonddeoumtťačsKcdéťetkepládsevlihhiaiáouimnetmeáiitvřčínnnocuákivnejmunadkníye)uauuunjěc--a.e,,.taí,.,ilíí uoprčaittornuoospt:aktronlcohsitc:ikno, lkcohliecsinti,pkool,lepsetripoorál,lnpíekroornátlrnaíckeopntitvraa,cegpliptivtian,yg(lliipntaingylip(ltiinna,gslaipxtaing,lispatixna,gsliitpatginli,pstiinta,gvliilpdtaing,livpitldina)g, lsipymtinp),astoymmipmaetotimkaim, teritcikyac,lictrkicáycalnictikdáeparnetsidiveap/reasnivtiap/syacnhtioptsikyac/hoatnikeas/teatnikeas,tezltaiktoa,, dzliagtoox,ind,igaotxoirnv,aasttoartvina,swtaatirn-, wfaarirnfa, rcinyk, lcoyskploorsipno, rleinte, rtmakorvoilrim**,usta,karnotliimhyupse,ratenntizhivyapear tevanszoivdailaatavnascoiad.ilFaetarnticliitaa.,Fteěrhtiolittean,sttěvhíoat eknosjtevníía*:kPořjípernaív*e: kPřLípipraevrteakncLeipejertaknoncetrajeinkdoiknotvraáinndbikěohveámn tběěhhoetmenstětvhíoate knosjtevní ía. Fkoejretnilíi.taF*e:rtUili tnaě*:ktUernýěckhtepraýccihenptaůcileénčetůnýléc-h bčelonkýácthorbylkoakláctioorvyýckhalkcaionváýlcůhbyklaynzáalzůnbaymlyenzaáznnyarmeveenrázinbyilnríebveiorczhibeilmníicbkiéoczhmeěmniycknéa zhmlaěvnovyénčaáhstlai svpoevérmčaátsotziosíp. Úerčminaktoyznoaí. sÚcčhinokpynonsat sřícdhitoap noobsstluřhídoivtaat sotbrsoljueh*:oSvcahtosptnroojset*r:eSacghoovaptnmosůtžreeabgýtonvaatrumšeůnžae pbřýitznáavrautši,ebnoalepsřtii hzálavvrya,tiú,nbaovleěsntiehbloavnya,uúzneaev.ěOnpeabtronnosatujzeeeza. pOoptařetrbníozsetjmjeéznaapnoatřezbaíčzáetkjmu élénčabny.aNzeažčádtkouulcéíčúbčy.inNkeyž*á:dVoeulmcií čúačsitnék:ye*d:éVmel.mČiačsatés:tén:aezdoéfamry.nČgaitsidtéa:,nhayzpoefrasreynzgititividitaa,,hhyyppeerrsgelynkzeitmivitea,,shoympenroglelynkceem, zieá,vsraoťm, bnolesntchel,azváyv, rdayťs,gbeoulezsiet, phalarveys,tedzyiseg,evuezrtieig,op,aproersutcehziae,zrvaekrtuig, do,ipplopsiteiž,etniníitzursa,kpua, ldpiptalocpei,eh,ytpinoituesn,zepa(alp úitčaicnek,yhsyppoojteennézes (haypúočtiennkzyí)s,pzočjeernvéensáhnyí,pfoatreynzgío),lazryundgneuátíl,nífabroylnegsot,laerpyinstgaexáel,nkí abšoelel,sdt,ysepnisotea,xen,aukazešae,l,zdvyrascpennoíe,,bnoaleusztehao,rznvíra cdeonlní,íbčoálsetsi tbhřiocrhnaí, daydsoplenpí sčiáes,tpi rbůřjiecmha,,zdáycsppae,pzsmieě,npyrzůpjeůmso,bzuácvpeav,yzpmraězndyňzopvůásnoí bsutovliceev,yflpartauzldeňnocveá, nvyí rsátžokliac,ep, rfluartiutulesn, coeto,kvykrláožukbaů,,portuorkitukos,tnoítkoůk, bklooluesbtůk,ontočketkino,tnaírktrůa,lgbioel,esvtaklonvéčestpina,samrtyr,amlgyiea,lgsivea,lboovélestpzaasdm,ya,smteynaielg,ieú,nbaovale,sptezraifde,rnaísetednéime,, aúbnnaovarm, páelnriífveýrnslíeeddkéymte,satbůnjaotremrnáílcnhí vfuýsnlkecdík, yzvtýešsetůnájahtelardniíncah kfurenaktciní,fozvsýfoškeinázhylavd kinrvai.kMreéantěinčfoassftoék:irnináiztyidva,keroviz.inMoéfinliěe,čhaysptoég: rlyinkietimdaie,,ehoyzpinoonfialtiere,mhyiep,ohgylypkeerkmailee,mhiyeproenvaetrrzeibmilineí,phřyipuekroknačlemníieléčrebvye, razniboirlenxí ipeř,iinuskomnčneien,í zlémčěbny,y nanáloardex(iveč,eintnsěomúznkieo,stzim), ěpnoyruncáhlyadsp(váčnektun,ědúezpkroesstei), npočruncí hmyůsrpyá, ntřkeus,,dseypnrkeospea,,nhoyčpnoíemstůerzyi,et,řeasm,nseyznikeo, paary, thmypiees(vtečeziten,ěabmrnadezyikea,radrieyt,mveient(rvičkeutlnárěnbí rtadchykyakardrdieie, vae nfitbrirkilualcáernsí ítnaíc) hroykzmaradzieanaéfivbirdiělancíe, tsaícnhí)yrkoazrmdiaez,avnaéskvuidliětindaí,, btarcohnyckhaorsdpiea,smvaussk,usliuticdhao, vb rúosntcehchos, pasnmkruesa,titsiduach, řoíhvánúís, theecpha,tiptiadnakcreytaotliytitdicak,ářínheábnoí, chheoplaestitaidtiackcáy,tokloyptiřcivkkáa,npeubropucrhao,lezmstaětnicakzáb,akrovepnřiívkůaž,ep,uhryppuerrah,idzmróězan,aezxbaanrtévemn,íakloůpže,cihey,paenrghioiderdóézam,,epxeamntfiégmoi,da, lfooptoesceien,ziatinvgniíoreedaékmce,, bpoelmesfitgšoíijde, fsovtaolsoevnázsitliavbnoí sret,apkocreu,cbhoylemstokčreknuí, nsovačlnoívmá oúčneanvía,,ppoolarukicshuyriem,orečennáíl,nínsoečlnhíámnío, čeerenkí,tiplnoíladkyisfuurniek,cree,ngáylníekseomlháansít,iee,rbeoklteilsntí dnyashfurundkci,eb,ogleynste,kmomaláatsntioes,tb, opleersiftenrnaí hortuodki,,pbyorleexsite,,mzvaýlšáetnnoásth,lapdeirnifaerunríeoytoak k,rpeyarteinxineu, vzv kýršvei,názvhýlšaedniní atěulersenyéahkmreoattninoisntui, pvokzrivtiv,nzívýnšáelenzí tlěelueksoncéythůmvo tmnoosčti,i,spnoížzeitnivíntíěnleáslenzélehumkootcnyotsůtiv, pmáodč.i,Vszáncížneén:í trěolmesbnoéchytmopoetnnoies,tis, tpaávdy.zVmzáactennéo:strtio,mpebroifceyrtnoípneenuier,osptaatviey,zcmhoaltesntoásztai,, pzehroirfešernníí npesuorroiápzayt,ieS,techveonless-tJáozhan, szohnoůr-v sšyenndí rposmor,itáozxyi,cSkáteevpeindse-rJmoáhlnnsíonneůkvroslýyznad,reormyt,hteomxiackmáueltpifiodremrme,ámlnyí onpeaktrioel,ýmzay,oezrityidthae,mrhaabmduomltifyoorlmýzea,,mteynodpoantoiep,amtieyo(nzěitkidday,krohmabpdliokmovyaonlýýzrau,prtuuprotuur)a, vszveasltuu*p*,jatteenrdnoícnhoepnaztiyem(ůn,ězkvdýyšeknoámhpllaikdoinvaanbýilirruupbtinuurovu )k,rvvzi.eVsetulmpi hvzlaádcinnéy: ljeautekronpícehnieen/nzyemutůro,pzevýnšiee,naághralanduinloacybtiólirzuabnineubov kpravni.cVyetolmpei nvizeá,chneém: loeluyktiocpkeánaien/enmeuietroup peancieie, natgůrasn uvrlooczyetnóýzma ndeebfiocipteamncyGt-o6pPeDniHe,, hsenmížeonlyítihclkaádiannyehmeime ougploabciineuntaů shevmroazteonkýrmitu,deafincaiftyelmaxeG,-h6yPpDeHrt,osnnieíž,ezntíráhtlaadsilnuychhue,minofgalork-t ssgmet2K51zs9takozhmbhtreo p yténatiyr8000alněkrtygrnaéprphszpne /Seonouo/bčdyr4t(omom:ms1o3krmgos.mb/irt3imaču/at0osetgUioghřwip2skourthmtdn/eeu/hocřrdmaet5b/w1razedamrre1h(u)ntia iAma,o0,dknnigwm5om,tlbubRCcokihys/gúovv-.sr5aůsmvpigsiaEidCnáánv:benntaauo/yayínomu.vkigLga5imhnntvkrnsjkoDáu)o/Aitůe uálag.vohu5tr.vrnnmařBajáicui:cyiýSentonedbítzblkude5Og:mnIhAujeái/t1Aanl,ůtp8:resUíRikmrCorbl0géaDvařnuc/it5rchrAzEíihyn,4nopiHě)ktf(h8iyoT,p,oospke3talr2ppo/iv/Ovkpraooknozf04ls0eoveýčzytou vzvusoIee/2ácremleRndkýrj1almzp3zrhívm8ettacucrEexýn5nlep0aad/hédHkí.eSigaě-1jpokvoznatmnm,MPCtm/eovpro5inpal*1eSíhocřa,těnay*-tGeb-í,nvr0yEiůpžL.oCrcvoslerl-píenožeRrUiepihiídv,Cpvnel(laemcévturobýao oVLiáendovaitrjczuvtlibugIti1crhkonAotitEphoe-tepůtřj/hyykpý0eeaaeenR1z,o,rpc)átirnn/-areioj0eeja,ie5ehosutptilkncdnšouaxxno5o,t/zzaveetiuettrn.5mtgsanul0ězeůr,buunkPci2atipvhnlnmoog-jrmt:zekrřdpřa0oiíááhot,uibe,e2toeygm1tzifird2eeniudma1r4ntay)v0lviar,os0é a.nási.sz0nCzgz0sv2rm rlPípevi7ádýíůtyln/am8uunopke1cmcis.eSpsrdA ,cbzyrInohnogn0č2oee io3gihcCněenvc/oonctlz0vkh/h50uam,aueádEituní11áca,á-h,,amon,avg0vhzm9nbr9n8oibppmíinaea/oyá.*zlív24yor1g,ébz-flmli.nPlaieya2kůrzolk/u0e(bFinuřc5ord3e8gjáknhexeykmaeýcnmvr,or/4fěldltocamnhráný1eoingokpmnghbcvmšabál0pSsžaig-řh:haeaacoařtnuísatp:y(5ripelnt ha embyortiiokopb5adkvr8yreúbxiukajianotnnnugt8etist/hlopoasrveica4líatn.pn/drkaortařrerti4a3ěesedeíadotpDggkpalaad2Lákné1sne,umyoianrnbin9kiccrt/r,gpž.nhdcgůgml1palíahk/eéiisemDeilyi,n1itlm5řsaoréoteičaredskáayg5atdStt-tiktaipklaeevavenliCnid-kpIšuvtýAřýnxnclnCěigoér,íkoáíandcpcisDosnhiv,pFaiLlsdahnnne2irizýsHonrlniřLat,áapcpfía8hepn-oi1vsrpiřeapshI(ndokoonoIrkpeyst0ř.vrkeycmpjoavděnůíysdeteaApupreýanibnndtcmntslartcmsek.inasvvldntr.au*oecihrolteRngocrh:ívlvpnuttPepororemcá/eíkAakiialrtřř5domsaecnugeůsoíet4do)p,nizcoh,ajni:psčmmí0s 2irétrlcc)neRtátiéaů,trvhaní0ěvéíergě,.lmeahčv9)andtantv,p/rVtžkjebgyos0mírčeín5npgřlkcyneeotioniíséS:/easth(mgaisu/lu1m3eníejntimot/s/uehkitrrw0lhěčsn1uzeohgio:dýayoontířiyh0wnusább,ěSmůpejczsmheirlkniannkn2voewiottničmg:aboílus.hotér:0.y.áfbe/,vierúsvLiUegLt1bse(NsnniaoáljudmAAen/iecat0umepzale5rkaeroCkBethikyjpgenlej čemmtts.ůnEroOuř/mrtaiícrnAev.rí5tívnthbgérzRaaoěiz:ncr.vCgnáí/oln:oannn eíAmyeKs:pEhmvshd5.*náscstuTr,ř5,áiea*yrgapmsoe8baíkOa.Nplnan8/vmochbip/lz5Utmo1Ir/ tač4/íeroRáikoieas:4eč:tde03ronuoevnjFmEmkUr33tii)i2muknžízi,mnlymaS,zco00kgnnubr/ýkěihepare1/uzk,áacgo.rtte1Soxleetáona5hmPpb/c2inpf5vst5crnEvbii-oesř0itcrýoáei-tký-íConlRanolrpieilvmCvickévikveěahm.shnVrýt2ehnuhý,ocáattDugicdIj1iříbngozintEcLvvmjh/pevtoeape1id/kr5nhviRt-dahpp1atroáe6yia)íviuo1o,ckorenn0mrrr n/-dijniůsmůr0nrtlds1sh5epueumtetgtměpooain5řzů0A.bvjbr(:eeuolbpnopmt,eugoCikPů5d(trřncoor1řba-/ko teEa,řk18ueeu5uhsnl n1retokoadje0/e)zlrauibng0d.42teavknamiem0dizsyéiSadáál2d0Czgoac0 lpmhgpnypeItav8t inaiAvHoo0noeo,rámno,kěř/ríhorzDManve12ntyaorPirzlagýnpcsnHcáno50eksvdGprhc/iieohéšétaíunáv-1rehl-,olvkme-muaCzhtinC0c vhtzrnIznev9laui,toaíaeé go1yoneíoyo*2bmLtpln-kpA/n1a0.rtýir2zě1iztpnáoeýoitcp,g/esduFr,ůa8c0řrvín5theeth/,ínxrejanahaep4á1í/ardodcctnámkž5gbrltal0uvt:unéíoacomzaayidS-p og:2kivínhmvmnbpmyusotn/abt2a2csuáeloá1rnjgryeíykteeS1ig 2dlenjzša0oů)ltivmlozI:.sy,esshtA2pypL1a.ěllt5nnči52máéosoae0nDiřP1nnpee.v8n8oíkztngpHeíg8ieísebI2k,cmaí/,eciIi,rr..4lrooce0řav,mhi3,1(tlnAcgsv3skuaiv2D0ea1z4kedr/áiymbeén1p0i5xna,ýd10nozvuSkcu/tpllti8zep,d1ršovp.kneamesmřáacx4rwírdl5oPřgě-íziaoc1phhegllivngk-řowiipnFm(syor0dnkje/ýCa3n/eáir5rotwdpaecfd1nma,ainmnousiahnio,0.nmnsmrLěospbst,ebgmda.hcyimnceřupsapimpga/ePeedinertnala5bkeř:loerpdiv.řodyngicěcai*irímž5itřvemvprte/im:Rekolenneoáacá18aprrěredAgána.mantiohs0/ocnřgaú/p4tvtcdáželvvzů5sot*aanikhonem2ainsnlý*er,hdhgyrrotmb.cí9vékuaymarg4Nkekiuhajloa/udsedcdéogo.0se1stčnorhktrhsis,peeDnt5oyoneludoataim2oénkřínnípr-ísíám.tprč0spžCčzotieyg(sernčoůViiein ráfirpnvn:,v/mctía)iexás1sýeladl-ě,2LejnviStetllcmkgk0llikroiie8kísnpehkkoaaa/t:rčůtosp5ueernpmncovotnnve:pLn,arr iavytsszmiětýalgiřiijebeersiedatphmeíadc/puprrlpighknie1eonbtumméiurmořt/rucnrtdh0asairve5atnájvejiěehea.inovíndlčz ncbicerrtmmintknneíto.u2bihnnííucěncůmhoocnivit0g)ghéeěj---uí.:oee,íýy:,,:, Na Florenci 2116/15, 110 00 Praha 1, tel: 222 118 111, www.servier.cz * pro úplnou informaci si prosím přečtěte celý Souhrn údajů o přípravku ** všimněte si prosím změn v informaci o léčivém přípravku Lipertance

diabetologie Diabetický distres a jeho diagnostika v diabetologické péči Diabetes distress and its diagnostics in diabetes care Judita Lorencová1,2, Karel D. Riegel1,3 13. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze 2Psychiatrická klinika 1. LF UK a VFN v Praze 3Klinika adiktologie 1. LF UK a VFN v Praze SOUHRN Management diabetu a obavy ze zdravotních komplikací kladou na pacienty významné nároky. Spolu s každodenními stresory tak pacienti s diabetem čelí většímu tlaku než zdraví jedinci, ne vždy však mají dostatek vnitřních zdrojů, aby se s negativními prožitky vyrovnali. Zmíněné skutečnosti mohou vést k nárůstu specifického negativního stresu – diabetického distresu (DD) a následnému snížení adherence k léčbě. Příspěvek se zaměřuje na představení konceptu DD, jeho diferenciální diagnostiku vůči vybraným psychickým poruchám a představení metod měřících subjektivně vnímanou míru DD. Dále zdůrazňuje význam psychologické intervence v souvislosti s DD a osobnostními rysy, kterou doplňuje o ilustrativní kazuistiku. Klíčová slova: diabetes mellitus, diabetický distres, diagnostika, Škála diabetického distresu, PID-5 SUMMARY Management of diabetes and concerns about health complications put high demands on patients. Combined with everyday stressors diabetic patients face more pressure than a healthy people, but they do not always have enough internal resources to cope with negative experiences. These facts may lead to an increase in the specific negative stress – diabetic distress (DD) and consequently reduce an adherence to treatment. This paper is focused on the presentation of the DD concept, its differential diagnostics from other selected mental disorders, and introduction of methods measuring subjective perception of DD. It also emphasizes the importance of psychological intervention in relation to DD and personality traits, which is amended with an illustrative case report. Key words: diabetes mellitus, diabetes distress, diagnostics, Diabetes Distress Scale, PID-5 Úvod například zjistili, že přítomnost deprese se týká 10–20 % do- spělých pacientů s diabetem, v případě diabetického distre- Chronické onemocnění je na základě mnoha studií su se však jedná až o třetinu (Sturt et al., 2015). Podle jiného (Clarke a  Currie, 2009; Katon, 2007; Scott et al., 2007) vý- výzkumu (Aikens, 2012) se ale prevalence pohybuje mezi znamným prekurzorem výskytu komorbidní duševní po- 18 až 45 %. ruchy. V  případě diabetu je jednou z  nejskloňovanějších depresivní porucha, kterou podle výzkumů trpí pacienti Pro pacienty s  diabetem je stěžejní dodržování režimu, s  diabetem až dvakrát častěji ve srovnání s  normální po- které vede z dlouhodobého hlediska ke kompenzaci diabe- pulací (Roy a Lloyd, 2012; Snoek et al., 2015). Ne vždy, když tu. V opačném případě jsou vystaveni akutním či dlouhodo- pacient vykazuje depresivní symptomy, však kritéria pro sta- bým zdravotním komplikacím. Psychická, ale i fyzická zátěž novení diagnózy velké depresivní poruchy splní (Fisher et spojená s  chronickým onemocněním je však pro pacienty al., 2007). Mnohdy se pacient v takovém případě, přestože mnohdy vyčerpávající. V  důsledku toho někteří nedodržu- jsou u  něj přítomny některé depresivní symptomy, potýká jí doporučený režim a  ošetřujícími odborníky mohou být s diabetickým distresem – negativním stresem typickým pro mylně označeni za nespolupracující, nedostatečně eduko- diabetologické pacienty. Symptomy diabetického distresu vané či nepřizpůsobivé (Tareen a  Tareen, 2017). Polonsky s depresivními korelují, nejedná se však o zaměnitelné kon- (1999) však šíří myšlenku, že málokterý člověk by si vědomě strukty (Snoek et al., 2015). Snoek a  jeho kolegové (2015) zkracoval život a úmyslně poškozoval vlastní zdraví, a nabí- zí možné vysvětlení vzniklých potíží, kterým je přítomnost DMEV • ROČNÍK 23 • 2020 • ČÍSLO 3 103

diabetologie diabetického distresu, jenž pramení z  nároků na dodržo- Diferenciace diabetického distresu od vání režimu spolu s vědomím rizika vzniku komplikací a ve svém  důsledku může při dlouhodobé vysoké míře vést až dalších psychických onemocnění k diabetickému syndromu vyhoření. Předpokládá se, že až třetina populace se v životě potý- Managementem diabetu a  režimem, který je nutný do- ká s  některým psychiatrickým onemocněním (de Graaf et držovat, nejsou zasaženi pouze pacienti, ale i  jejich blízké al., 2012). U  pacientů s  diabetem patří z  tohoto pohledu okolí. Vyšší míra negativního stresu spojeného s diabetem se mezi nejčastější komorbidity afektivní a  úzkostné poruchy tak vyskytuje také u rodičů, partnerů či jiných blízkých osob (Das-Munshi et al., 2007; Lin et al., 2008). Nelze však podce- pacientů, jichž se management nemoci bezprostředně týká ňovat ani poruchy příjmu potravy (Pollock-BarZiv a  Davis, (Polonsky et al., 2016; Hessler et al., 2016). 2005; Ducat et al., 2004), poruchy osobnosti (Pollock-BarZiv a  Davis, 2005; Leichter a  Dreelin, 2005) a  další psychiatric- Koncept diabetického distresu ké diagnózy (Das-Munshi et al., 2007). Jak již bylo zmíněno, riziko představuje také vysoká míra diabetického distresu, Distresem chápeme negativní stres, který poprvé po- v tomto případě se však nejedná o psychiatrickou diagnózu. jmenoval maďarský lékař Hans Selye, aby rozlišil pozitivní Symptomatologií má diabetický distres nejblíže ke znakům a  negativní prožitky stresu (Selye, 1976), nicméně koncept afektivních poruch, se kterými může být zaměněn (Fisher et diabetického distresu prozatím není jasně definován. Někte- al., 2007). rými odborníky je chápán jako změna v emočním prožívání a chování v důsledku diabetu a s ním spojených nároků na Obecnými rizikovými faktory pro výskyt afektivní či dodržování doporučeného režimu (Fisher et al., 2015) nebo úzkostné poruchy jsou ženské pohlaví, vyšší věk a  nízký jako negativní emoční zátěž v důsledku kompenzace a živo- socioekonomický status (Carter et al., 2001), tyto faktory ta s  diagnózou diabetes mellitus, zahrnující pocity frustra- však nepotvrdil výzkum (Hermanns et al., 2005) provedený ce, viny či strachu ze soustavných behaviorálních nároků s německými diabetologickými pacienty, kde se ukázalo, že a  z  možných budoucích komplikací (Polonsky et al., 2002). v případě pacientů s diabetem jsou ohroženější mladé ženy, Podle Fishera et al. (2014) má diabetický distres dvě primární které žijí samy. Dalšími specifickými riziky pro vznik afektivní charakteristiky, kterými jsou obsah a závažnost. Obsah zahr- či úzkostné poruchy u pacientů s diabetem jsou typ diabe- nuje distres pramenící z diabetu a jeho managementu, stre- tu, doba trvání nemoci, přítomnost zdravotních komplikací sující životní události a další aspekty, do kterých můžeme řa- či epizody hypoglykemie (Fisher et al., 2001; Peyrot a Rubin, dit osobnostní charakteristiky, životní historii či genetickou 1997). výbavu jedince. Jak již bylo zmíněno, přítomnost deprese je u  pacientů Příčinou negativních prožitků, v jejichž důsledku narůstá s chronickým onemocněním přítomna ve vyšší míře v porov- míra diabetického distresu, mohou být vedle nároků na pa- nání se zdravou populací. Diabetes není výjimkou. Inciden- cienta plynoucích z dodržování režimu také neshody v rámci ce depresivní poruchy se liší v souvislosti s typem diabetu. managementu diabetu s blízkými osobami, pocity zahlcení, U diabetu 2. typu většinou deprese předchází stanovení dia- frustrace z  neodpovídajících hodnot navzdory dodržování gnózy, u diabetu 1. typu je tomu naopak (Snoek et al., 2015). léčby, pocity osamělosti, bezradnosti, nepochopení apod. (Polonsky, 2002). V subjektivně vnímané míře diabetického Recentní výzkumy (Fiser et al., 2007; Fisher et al., 2010; distresu navíc hrají roli také běžné denní stresory, které pa- Strandberg et al., 2014) ukázaly, že činitelem, který má přímý cient s diabetem, tak jako jiní, ve svém životě zažívá (Fisher vliv na hodnoty glykovaného hemoglobinu, je právě vysoká et al., 2014). míra diabetického distresu, naopak přítomnost velké depre- sivní poruchy není přímou příčinou zvýšení hodnot HbA1c. Pacient, jemuž je stanovena diagnóza, je edukován stran Zároveň však nevyloučily, že přítomnost deprese může být dodržování režimu, monitorování hladiny glykemie a diety. prediktorem přítomnosti zvýšené míry diabetického distre- Odborníci by však měli myslet také na psychickou rovinu su v horizontu dvanácti měsíců a naopak. zahrnující přijetí diagnózy a  následné nutné přizpůsobení životního stylu (Polonsky, 1999). Stanovení diagnózy chro- V  primární péči můžeme diabetický distres detekovat nického onemocnění je skutečnost, se kterou se pacienti pomocí rozklíčování zdroje negativních pocitů, které jsou pomocí různých strategií vyrovnávají postupně. Až u 30 % v tomto případě přímo vázány na diagnózu diabetu a jeho z  nich však k  přizpůsobení či přijetí této skutečnosti nikdy management. Pacient si může stěžovat na nedostatek pod- nedojde, případně je velmi zdlouhavé (De Ridder, 2008). pory a pochopení okolí, což vede k pocitům osamělosti; na pocity bezradnosti, zahlcení, neschopnosti dodržet poža- Diabetický distres, přestože není zařazen mezi psychic- davky nastaveného režimu; nespokojenost s lékařskou péčí ké poruchy, může léčbu diabetu velmi zkomplikovat. Mezi či pocit nepochopení v rámci diabetologické péče apod. Stá- významné negativní důsledky přítomnosti vysoké míry dia- le je ale nutné mít na paměti, že i u jedince se subjektivně betického distresu patří nedostatečný management a  mo- vnímanou vysokou mírou diabetického distresu můžeme nitoring krevní glukózy, což vede ke zvýšeným hodnotám pozorovat přítomnost depresivních symptomů, které mo- glykovaného hemoglobinu (Fisher et al., 2007; Hackworth hou poukazovat na současnou přítomnost některé z poruch, et al., 2013). Tento vztah je však obousměrný, tedy dlouho- ale také vést k mylnému závěru o její přítomnosti (Fisher et době zvýšená hladina HbA1c může být prediktorem nárůstu al., 2010). pociťované míry diabetického distresu (Snoek et al., 2015). Je tedy žádoucí mít tuto skutečnost v  rámci intervence na Kromě toho, že diabetický distres je v  některých přípa- paměti. dech současně přítomen s  psychickou poruchou či jejími subklinickými symptomy, nelze vyloučit, že má komorbidní psychické onemocnění vliv na jeho míru (Ducat et al., 2014; 104 DMEV • ROČNÍK 23 • 2020 • ČÍSLO 3

diabetologie Fisher et al., 2008). Vedle depresivní a úzkostné symptoma- či užívání medikace, a čtvrtou subškálou je Interpersonální tologie v tomto ohledu hrají významnou roli také osobnost- zátěž, jejímž příkladem je absence pochopení a podpory ze ní rysy pacienta (Brickman et al., 1996). strany blízkých z pacientova okolí. Pacient zaznamenává od- povědi na základě hodnocení uplynulého měsíce. Měření diabetického distresu Doba administrace a následného vyhodnocení dotazníku Jak již bylo uvedeno, diabetický distres má oproti obec- je pět až deset minut, což umožňuje v podstatě okamžitou nému chápání prožívání negativního stresu svá specifika možnost intervence na základě zjištěných informací (Polon- vycházející z povahy diagnózy. Proto se ukázalo, že nástroje sky et al., 2005). pro zachycení míry negativního stresu v tomto ohledu ne- přináší spolehlivé informace (Polonsky et al., 1995). První Škála diabetického distresu – verze pro škála měřící negativní stres specifický pro pacienty s diabe- blízké osoby tem vznikla v Austrálii (Dunn et al., 1986) a zahrnovala 39 po- ložek. Tyto položky pak popisovaly emocionální odpověď Autoři Škály diabetického distresu se opírají o skutečnost, pacienta na léčbu diabetu, její vliv na jeho aktuální životní že diagnóza má vliv nejen na pacienta, ale také na jeho oko- styl a  budoucnost. Čím vyššího skóru pacienti dosáhli, tím lí (Polonsky et al., 2005). Předpokládají, že se mohou blízké vyšší míra diabetického distresu byla přítomna. osoby, stejně tak jako samotní pacienti potýkat s diabetic- kým distresem, který ovlivňuje nejen kvalitu jejich života, ale O několik let později vznikl další nástroj, konkrétně pod také v případě rodičů celý rodinný systém, popřípadě part- záštitou Behavioral Diabetes Institute byly představeny nerské soužití (Hessler et al., 2016; Polonsky et al., 2016). Pro- dvě metody  – Problem Areas in Diabetes (PAID, Polonsky žívání diabetického distresu blízkých osob pacienta přitom et al., 1995) a Diabetes Distress Scale (DDS; Polonsky et al., může být dalším zdrojem neadekvátního managementu 2005). V prvním případě se však jedná o metodu zaměřující diabetu a negativního stresu (Trief et al., 2004). Cennou in- se především na obavy a komplikace v rámci diety a dosud formací pro cílenou intervenci je proto také posouzení míry nemáme k dispozici její český překlad. Jinak je tomu v přípa- diabetického distresu u pacientovi blízkých osob (Polonsky dě druhého nástroje, který v  českém překladu nese název et al., 2016; Hessler et al., 2016). Škála diabetického distresu a je volně ke stažení na: https:// behavioraldiabetes.org/xwp/wp-content/uploads/2019/01/ Pro tyto potřeby byly vyvinuty škály měřící míru diabe- DDS1.1_CZ_final.pdf. DDS cílí na management diabetu tického distresu u rodičů adolescentních pacientů a partne- a péči o sebe. Jedná se o krátký screeningový nástroj, jenž rů – Diabetes Distress Scale for Parents of Teens with Type 1 umožňuje během několika minut vyhodnotit míru diabetic- Diabetes (Parent-DDS) (Hessler et al., 2016) a  Diabetes kého distresu, který pacient aktuálně prožívá, a je tak využi- Distress Scale for Partners of Adults with Type 1 Diabetes telný nejen v rámci psychologických intervencí, ale i v diabe- (Partner-DDS) (Polonsky et al., 2016). Tyto škály disponují tologických ambulancích. Z  hlediska možných negativních větším počtem položek, v případě Parent-DDS dotazovaný důsledků vysoké míry diabetického distresu je navíc vhodné hodnotí 20 otázek, v případě Partner-DDS 21 otázek. Stejně monitorovat jeho míru preventivně v  rámci diabetologic- jako v případě DDS jsou položky hodnoceny na pětibodové kých kontrol, a ne pouze v indikovaných případech. V takové Likertově škále od žádného po velmi vážný problém. V sou- situaci hraje čas strávený vyplňováním a  vyhodnocováním časné době probíhají překlady a české adaptace obou zmí- dotazníků často nemalou roli. něných nástrojů. Škála diabetického distresu Celkový skór DDS verze pro rodiče zahrnuje čtyři subškály s názvem Osobní distres; Management diabetu dítěte; Vztah Při vývoji DDS bylo primárním cílem vytvořit krátký a spo- rodič–dítě; Lékařský tým. V případě DDS verze pro partnery lehlivý dotazník zachycující míru diabetického distresu, kte- získáme celkový skór a následně skóry pro subškály Partne- rý by zároveň eliminoval nedostatky předchozích nástrojů rův management diabetu; Jak nejlépe pomoci; Diabetes a já; (ty se zaměřovaly prakticky výhradně na přítomnost aktu- Hypoglykemie. álních depresivních symptomů) a byl by vhodný nejen pro výzkumné účely, ale také pro diabetologickou praxi (Fisher Psychologické intervence diabetického et al., 2008; Polonsky et al., 2005). distresu Metoda je určena pro pacienty s diabetem 1. i 2. typu, při- Vysoká míra diabetického distresu vede bez adekvátní čemž její použití u jiných typů diabetu není vyloučeno. Do- intervence k chronifikaci stavu (Fisher et al., 2016). Na roz- tazník disponuje 17 položkami, které se hodnotí na šestibo- díl od deprese nemá diabetický distres tendence objevovat dové Likertově škále od žádného po velmi vážný problém. Ze se epizodicky, a pokud nedojde k adekvátní intervenci, jeho součtu skórů všech položek a následného průměru dostane- míra přetrvává (Gonzalez et al., 2011). me celkový skór diabetického distresu, na jehož základě po- suzujeme jeho míru. Kromě celkového skóru škála zachycuje Jednou z klíčových oblastí intervence je v případě diabe- také čtyři subškály. První z nich je subškála Emoční zátěž ve tického distresu edukace (Craig et al., 2011). Informovanost smyslu pocitů zahlcení souvisejících s diabetem; druhou je pacientů přitom může zvyšovat nejen psycholog, ale i lékař subškála Lékař, mapující obavy stran dostupnosti péče, dů- či zdravotní sestra, případně se mohou vzdělávat prostřed- věry v  ošetřující personál a  kvalitu poskytované péče; třetí nictvím edukačních programů, které mají své nezastupitelné subškálou je Režim, zahrnující dietu, monitorování glykemie místo také v péči o diabetologické pacienty v České republi- ce. Příkladem je edukační program pod záštitou IKEM, který v  Centru diabetologie vede tým lékařů a  sester. Pobytové DMEV • ROČNÍK 23 • 2020 • ČÍSLO 3 105

diabetologie akce pořádá například VŠTJ Medicina Praha ve spolupráci DSM-5 (PID-5), který je jednou ze součástí metod Alternativ- s  3. interní klinikou VFN v  Praze. Z  dalších akcí organizuje ního modelu DSM-5 pro poruchy osobnosti. Tento 220po- pravidelná setkání DIAKTIV. Některá z nich se svým charak- ložkový inventář obsahuje pět oblastí (Negativní afektivita, terem více blíží peer programům, což je současný nadějný Odtažitost, Antagonismus, Desinhibice a  Psychoticismus) trend, kdy si pacienti vytvářejí vlastní podpůrné skupiny a 25 aspektů (např. úzkostnost, anhedonie, grandiozita, hos- (Lange et al., 2014). Jedním z příkladů strukturovaného edu- tilita, rigidní perfekcionismus). Zprostředkovává nám cenné kačního programu v zahraničí, který cílí mimo jiné také na informace o osobnostním profilu konkrétního pacienta, kte- diabetický distres, je pětidenní program Diabetes Teaching ré dáváme do dalších souvislostí s jeho anamnézou, mírou and Treatment Programme (DTTP), kdy už po jeho absolvo- diabetického distresu či přítomností depresivní a úzkostné vání pacienti vykazovali signifikantní zlepšení v hodnotách symptomatologie. Důkladné psychologické vyšetření v po- glykemie (Sämann et al., 2005). Dalšími stěžejními body při čátku péče o pacienta tak může pomoci při volbě psycholo- intervenci DD pak jsou rozvoj vhodných copingových stra- gické intervence, která by měla co nejlépe vyhovovat potře- tegií, využití motivačních rozhovorů, nácvik řešení problé- bám pacienta. Zároveň toto vstupní vyšetření může urychlit mů či trénink komunikačních dovedností (Ellis et al., 2005; léčebný proces a ušetřit čas v rámci hledání původu někte- Gregory et al., 2011). rých pacientových obtíží. Vliv osobnostních charakteristik na Ilustrativní kazuistika prožívání diabetického distresu Žena (34 let), drobné postavy, v ambulantní diabetologic- ké péči pro diagnózu diabetes mellitus závislý na inzulinu, V  rámci psychologické intervence diabetického distresu s  mnohočetnými komplikacemi (E10.7). Diagnóza diabetu nelze oddělit problematiku diabetického distresu od ostat- stanovena v pacientčiných sedmi letech, deset let využívá re- ních aktuálních problémů pacienta a jeho osobnosti. Je zná- žimu SAP (sensor augmented pump therapy). Středoškolské mo, že určité rysy osobnosti (Skøt et al., 2018) či přítomnost odborné vzdělání s maturitou, v době vyšetření pět měsíců poruchy osobnosti (Leichter a Dreelin, 2005) vedou ke zdra- v  evidenci úřadu práce pro psychickou dekompenzaci do- ví nepodporujícímu chování a tím zvyšují riziko samotného provázenou  masivní úzkostnou a  obsedantně-kompulzivní vzniku diabetu 2. typu. Naopak některé rysy osobnosti, které symptomatologií. Indikována diabetologem k psychologic- jsou spojeny s  důslednějším dodržováním zdravého život- ké konzultaci pro projevy komplikovaného truchlení v sou- ního stylu a zároveň tak režimu léčby (například nízká míra vislosti s  úmrtím matky. Subjektivně referovala neschop- neuroticismu a  vysoká míra svědomitosti podle pětifakto- nost sebeprosazení, emoční prožívání „jako na houpačce“, rového modelu Big Five, Brickman et al., 1996), jsou protek- panické stavy, celoživotní strach z  obezity a  perfekcionis- tivními faktory před některými zdravotními komplikacemi mus, který vztahuje i  k  úzkostnému managementu diabe- diabetu. tu v důsledku panických obav z hypoglykemií. Na poslední kontrole v diabetologické ambulanci před psychologickým Jak jsme již uvedli, samotní autoři Škály diabetické- vyšetřením jí byla zjištěna hodnota HbA1c 67 mmol/mol při ho distresu považují osobnostní charakteristiky za jeden průměrné glykemii 8,9 mmol/l. Pacientka byla podrobena z aspektů, které tvoří obsah vnímaného diabetického distre- standardnímu psychologickému vyšetření, zahrnujícímu mj. su. Vztahem osobnostních charakteristik podle osobnostní- rozhovor doplněný o administraci DDS a PID-5. ho inventáře (konkrétně Big Five Inventory) a diabetického distresu zachyceného pomocí DDS se však doposud zabý- Z rozhovoru: vala pouze jediná studie (Sanatkar et al., 2019). Výsledky „…Nechci být jako matka, ale uvědomuji si, že si vše nechá- potvrdily, že vybrané osobnostní charakteristiky (neuroticis- mus, extraverte či svědomitost) mají vliv na některé aspekty vám zbytečně líbit a neumím se vyhranit. K matce jsem muse- managementu diabetu a míru diabetického distresu, nebyl la chodit na nucené návštěvy, což jsem nenáviděla. Když jsem jim však přisouzen přímý vliv na hodnoty HbA1c. Elran-Barak neposlechla, tak mě matka trestala odmítáním. Proto jsem se et al. (2019) pak provedli výzkum zabývající se vlivem osob- raději vdala než s matkou zůstat doma. Matka mě často po- nostních charakteristik a vztahem mezi objektivním a sub- nižovala tím, že jsem tlustá, nebo mi vyhrožovala, že mě dá jektivním vnímáním zdraví pacientů s diabetem 2. typu. Také do blázince nebo do ústavu. Z obezity mám strach celý život. přišli se zjištěním, že osobnostní rysy mají vliv na vnímání Matka byla obézní a líná. Jsem vegetarián a s jídlem si ráda subjektivního zdraví u těchto pacientů, z čehož lze usuzovat, hraju. Například už na základní škole jsem vysadila tuky, což že se tento vliv může vztahovat také na prožívání negativ- vedlo ke kolapsu a nutnosti volat sanitku. Mrzí mě, že cvičím ních pocitů spojených s onemocněním. a běhám 4–5× týdně, jím tak, jak bych měla, ale stejně mám výkyvy glykemie horší než jiní pacienti, kteří si kupují dorty.“ V rámci psychologické péče se v praxi snažíme k pacien- tům přistupovat jako k individualitám a chápat je v kontex- DDS: tu prostředí, které jejich osobnost utváří. Nejinak by tomu Na základě výsledků Škály diabetického distresu (obr. 1) mělo být také v  přístupu k  diabetologickým pacientům, a  spolupráce s  nimi by se tak neměla omezovat pouze na pacientka subjektivně pociťuje vysokou míru diabetické- symptomy diabetického distresu či diagnózu psychické po- ho distresu. Hodnoty klasifikované jako „silný distres“ (prů- ruchy. V případě neadekvátní kompenzace diabetu je vhod- měrné skóre ≥ 3,0) pak nalezneme také u subškál dotazní- né zjistit míru diabetického distresu, případně vyloučit jiné ku, zejména v  případě Emoční zátěže a  Interpersonálního psychické onemocnění, a zmapovat osobnostní rysy. K těm- distresu. Tato zjištění reflektují přítomnost pocitů zahlcení, to účelům v běžné praxi využíváme Osobnostního inventáře 106 DMEV • ROČNÍK 23 • 2020 • ČÍSLO 3

diabetologie Obr. 1: Míra diabetického distresu před podstoupením terapeutické intervence. vzteku a celkového negativního postoje k diabetu a současně aspektů osobnostních rysů úzkostnost (UZK), emoční labilita subjektivně vnímaný nedostatek emoční podpory ze strany (ELA), nejistota z  odloučení (NOD), rigidní perfekcionismus blízkých osob. V  případě Distresu souvisejícího s  režimem (RIG) a  poddajnost (PDD). Perfekcionistické rysy vytvářejí pacientka vykazuje „mírný distres“ (průměrné skóre ≥ 2). Při vnitřní tlak, který se u pacientky projevuje zvýšenou úzkost- revizi položek této subškály pozorujeme, že došlo k  elevaci ností, jež eskaluje v obsedantně-kompulzivní tendence a pa- skóru položkou„Nevěřím ve svou schopnost zvládat diabetes nické stavy ze selhání v diabetickém režimu. Současně nízká v  každodenním životě“, což odráží nízkou míru self-efficacy míra sebedůvěry vede ke strachu z odloučení a vysoké míře neboli vnímání vlastní účinnosti stran každodenních stresorů. poddajnosti, která se může promítat do turbulentních inter- Naopak důvěra a spokojenost s péčí diabetologa plyne z níz- personálních vztahů pacientky s  patologickou mírou závis- kého skóru na subškále Distres související s lékařem. losti. I tyto depresivně-masochistické rysy mohou negativně ovlivňovat celkovou míru prožitku diabetického distresu. PID-5 Z obrázku 2 je zřejmé, že pacientka vykazuje signifikantní Na základě výsledků psychologického vyšetření byl ve spolupráci s pacientkou navržen následující léčebný postup. zvýšení v  oblasti negativní afektivity (NEF), s  predominancí Především bylo žádoucí, aby si pacientka osvojila základní Obr. 2: Klinicky významné aspekty osobnostních rysů ve vztahu k míře diabetického distresu. 107 DMEV • ROČNÍK 23 • 2020 • ČÍSLO 3

diabetologie Obr. 3: Míra diabetického distresu po absolvování terapeutické intervence. principy práce s  úzkostí. V  tomto směru byla indikována a informovat o možnostech jeho evaluace v běžné klinické k  intenzivnímu terapeutickému programu formou kogni- praxi. Představované téma si v české diabetologii teprve bu- tivně-behaviorální terapie. Po jeho úspěšném absolvování duje své místo, nicméně už samotné pojmenování problé- byla zahájena systematická individuální psychodynamická mu může mít na management diabetu pozitivní vliv. V rámci psychoterapie při frekvenci jednou týdně. Po 34 sezeních, terapie diabetického distresu sehrává významnou roli psy- realizovaných v  rozmezí 10 měsíců, byl diabetický profil chologická péče. V  tomto ohledu se zdá být užitečné po- pacientky následující: hodnota HbA1c 56 mmol/mol při prů- jmout problematiku komplexně, tedy zabývat se vedle pří- měrné glykemii 7,3 mmol/l. Uvedené hodnoty poukazují na tomnosti diabetického distresu také osobnostním profilem skutečnost, že pozitivní vliv intervencí realizovaných v rám- pacienta, jeho interpersonálními vztahy a celým systémem, ci interdisciplinárního týmu může být na somatické rovině který jeho osobnost utvářel či utváří. Vždy, když jsou u pa- zřetelný, ačkoli výraznější změny na rovině psychosociální cienta přítomny symptomy některé z  psychických poruch, se dostavují mnohem pozvolněji. Tuto skutečnost doklá- je vhodné provést psychologické vyšetření v odpovídajícím dá i výsledek kontrolní administrace DDS (obr. 3). Přestože rozsahu, které přítomnost takové poruchy potvrdí či vyloučí. v subškále Distres související s režimem došlo u pacientky ke V každém případě je důležité zohlednit výsledky diagnostic- zlepšení (průměrné skóre = 1,4), skóry v subškálách Emoč- kých zjištění v  rámci plánování následné terapie. Pozitivní ní zátěž, Interpersonální distres i celkové skóre DDS zůstalo efekt správně zvolené psychologické intervence se může prakticky beze změny. Lze proto usuzovat, že tyto zvýšené odrazit dříve na somatické rovině (např. snížením HbA1c) než skóry reflektují pacientčiny komplexnější problémy v sebe- v psychosociální oblasti pacienta. pojetí, jež se promítají do vztahů s druhými lidmi, a patrně by byly klíčovými oblastmi psychoterapeutické intervence Literatura i v případě, kdyby se jednalo o pacientku bez diabetu. 1. Aikens JE. Prospective associations between emotional distress and poor outcomes in type 2 diabetes. Diabetes Care Závěr 2012; 35(12): 2472–2478. 2. Barnard KD, SkinnerTC, Peveler R.The prevalence of comorbid Diabetický distres negativně ovlivňuje pacientovu kom- depression in adults with Type 1 diabetes: systematic literature penzaci diabetu a  z  dlouhodobého hlediska může mít při review. Diabetic Medicine 2006; 23(4): 445–448. absenci cílené intervence závažné důsledky. Pacientova 3. Brickman AL, Yount SE, Blaney NT, Rothberg ST, De-Nour diagnóza ovlivňuje nejen jeho samotného, ale také blízké AK. Personality traits and long-term health: Status the influence osoby, jichž se management diabetu nějakým způsobem of neuroticism and conscientiousness on renal deterioration in dotýká, přičemž kvalita vztahu s  těmito osobami má zpět- type-1 diabetes. Psychosomatics 1996; 37(5): 459–468. ný dopad na pacienta. Nejen z  těchto důvodů považuje- 4. Carter RM, Wittchen HU, Pfister H, Kessler RC. One-year me za důležité rozšířit do povědomí odborníků pečujících prevalence of subthreshold and threshold DSM-IV generalized o  diabetologické pacienty koncept Diabetického distresu 108 DMEV • ROČNÍK 23 • 2020 • ČÍSLO 3

diabetologie anxiety disorder in a nationally representative sample. Depre- 21. Gonzalez JS, Fisher L, Polonsky WH. Depression in diabetes: ssion Anxiety 2001; 13(2): 78–88. have we been missing something important?  Diabetes Care 5. Clarke DM, Currie KC. Depression, anxiety and their relation- 2011; 34(1): 236–239. ship with chronic diseases: a review of the epidemiology, risk and 22. Gregory J, Robling M, Bennert K, Channon S, Cohen D, Crowne treatment evidence. Med J Australia 2009; 190, S54–S60. E, Hambly H, Hawthorne K, Hood K, Longo M, Lowes L, McNamara 6. Craig M, Twigg S, Donaghue K, Cheung N, Cameron F, Conn R, Pickles T, Playle R, Rollnick S, Thomar-Jones E. Development J; for the Australian Type 1 Diabetes Guidelines Expert Advisory and evaluation by a cluster randomised trial of a psychosocial Group. National Evidence-Based Clinical Care Guidelines forType 1 intervention in children and teenagers experiencing diabetes: Diabetes for Children, Adolescents and Adults. Canberra: Australian the DEPICTED study. Health Technol Assess 2011; 15(29): 1–202. Government Department of Health and Ageing 2011, 346. 23. Hackworth NJ, Hamilton VE, Moore SM, Northam EA, Bucalo 7. Das-Munshi J, Stewart R, Ismail K, Bebbington PE, Jenkins R, Z, Cameron FJ. Predictors of diabetes self-care, metabolic cont- Prince MJ. Diabetes, common mental disorders, and disability: rol, and mental health in youth with type 1 diabetes. Australian findings from the UK National Psychiatric Morbidity Survey. Psy- Psychologist 2013; 48(5): 360–369. chosomatic Medicine 2007; 69(6): 543–550. 24. Hermanns N, Kulzer B, Krichbaum M, Kubiak T, Haak T. 8. De Graaf R, Ten Have M, van Gool C, van Dorsselaer S. Preva- Affective and anxiety disorders in a German sample of diabetic lence of mental disorders and trends from 1996 to 2009. Results patients: prevalence, comorbidity and risk factors. Diabet Med from the Netherlands Mental Health Survey and Incidence Stu- 2005; 22(3): 293–300. dy-2. Social Psychiatry Psychiatric Epidemiol 2012; 47(2): 203–213. 25. Hessler D, Fisher L, Polonsky W, Johnson N. Understanding 9. De Ridder D, Geenen R, Kuijer R, van Middendorp H. Psycho- the areas and correlates of diabetes-related distress in parents logical adjustment to chronic disease. Lancet 2008; 372(9634): of teens with type 1 diabetes. J Pediatric Psychology 2016; 41(7): 246–255. 750–758. 10. Ducat L, Philipson LH, Anderson BJ. The mental health comor- 26. Katon W, Lin EH, Kroenke K. The association of depression and bidities of diabetes. JAMA 2014; 312(7): 691–692. anxiety with medical symptom burden in patients with chronic 11. Dunn SM, Smartt HH, Beeney LJ, Turtle JR. Measurement of medical illness. General Hospital Psychiatry 2007; 29(2): 147–155. emotional adjustment in diabetic patients: validity and reliability 27. Lange K, Swift P, Pańkowska E, Danne T. Diabetes education in of ATT39. Diabetes Care 1986; 9(5): 480–489. children and adolescents. Pediatric Diabetes 2014; 15(S20): 77–85. 12. Ellis D, Frey M, Naar-King S, Templin T, Cunningham PB, Cakan 28. Leichter SB, Dreelin E. Borderline personality disorder and N. The effects of multisystemic therapy on diabetes stress among diabetes: a potentially ominous mix. Clin Diabetes 2005; 23(3): adolescents with chronically poorly controlled type 1 diabetes: 101–103. Findings from a  randomized, controlled trial. Pediatrics 2005; 29. Lin EH, Von Korff M; WHO WMH Survey consortium. Mental 116(6): e826–e832. disorders among persons with diabetes – results from the World 13. Elran-Barak R, Weinstein G, Beeri MS, Ravona-Springer R. The Mental Health Surveys. J Psychosomatic Res 2008; 65(6): 571–580. associations between objective and subjective health among 30. Peyrot M, Rubin RR. Levels and risks of depression and anxiety older adults with type 2 diabetes: The moderating role of perso- symptomatology among diabetic adults. Diabetes Care 1997; nality. J Psychosomatic Res 2019; 117: 41–47. 20: 585–590. 14. Fisher L, Chesla CA, Mullan JT, Skaff MM, Kanter RA. Contri- 31. Pollock-BarZiv SM, Davis C. Personality factors and disordered butors to depression in Latino and European-American patients eating in young women with type 1 diabetes mellitus. Psychoso- with type 2 diabetes. Diabetes Care 2001; 24(10): 1751–1757. matics 2005; 46(1): 11–18. 15. Fisher L, Skaff MM, Mullan JT, Arean P, Mohr D, Masharani U, 32. Polonsky WH, Anderson BJ, Lohrer PA, Welch G, Jacobson Glasgow R, Laurencin G. Clinical with type 2 depression versus AM, Aponte JE, Schwartz CE. Assessment of diabetes-related distress among patients diabetes. Not just a question of seman- distress. Diabetes Care 1995; 18(6): 754–760. tics. Diabetes Care 2007; 30(3): 542–548. 33. Polonsky WH. Diabetes burnout: What to do when you can’t 16. Fisher L, Glasgow RE, Mullan JT, Skaff MM, Polonsky WH. De- take it anymore. USA: American Diabetes Association 1999, 348. velopment of a brief diabetes distress screening instrument. Ann 34. Polonsky WH. Emotional and quality-of-life aspects of diabe- Family Med 2008; 6(3): 246–252. tes management. Current Diabetes Reports 2002; 2(2): 153–159. 17. Fisher L, Glasgow RE, Strycker LA. The relationship between 35. Polonsky WH, Fisher L, Earles J, Dudl RJ, Lees J, Mullan J, diabetes distress and clinical depression with glycemic control Jackson RA. Assessing psychosocial distress in diabetes: develo- among patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2010; 33(5): pment of the diabetes distress scale. Diabetes Care 2005; 28(3): 1034–1036. 626–631. 18. Fisher L, Gonzalez JS, Polonsky WH. The confusing tale of 36. Polonsky WH, Fisher L, Hessler D, Johnson N. Emotional depression and distress in patients with diabetes: a call for greater distress in the partners of type 1 diabetes adults: worries about clarity and precision. Diabetic Med 2014; 31(7): 764–772. hypoglycemia and other key concerns.  Diabetes Technology 19. Fisher L, Polonsky WH, Hessler DM, Masharani U, Blumer, Therapeutics 2016; 18(5): 292–297. I, Peters AL, Stycker LA Bowyer V. Understanding the sources 37. Roy T, Lloyd CE. Epidemiology of depression and diabetes: of diabetes distress in adults with type 1 diabetes.  J Diabetes a systematic review. J Affect Disord 2012; 142: S8–S21. Complications 2015; 29(4): 572–577. 38. Sämann A, Mühlhauser I, Bender R, Kloos C, Müller U. Gly- 20. Fisher L, Hessler D, Polonsky W, Strycker L, Masharani U, Peters caemic control and severe hypoglycaemia following training in A. Diabetes distress in adults with type 1 diabetes: Prevalence, flexible, intensive insulin therapy to enable dietary freedom in incidence and change over time. J Diabetes Complications 2016; people with type 1 diabetes: a prospective implementation study. 30(6): 1123–1128. Diabetologia 2005; 48(10): 1965–1970. DMEV • ROČNÍK 23 • 2020 • ČÍSLO 3 109

diabetologie 39. Sanatkar S, Baldwin P, Clarke J, Fletcher S, Gunn J, Wilhelm K, 44. Strandberg RB, Graue M, Wentzel-Larsen T, Peyrot M, Rokne B. Campbell L, Zwar N, Harris M, Lapsley H, Hadzi-Pavlovic D, Chris- Relationships of diabetes-specific emotional distress, depression, tensen H, Proudfoot J. The influence of personality on trajectories anxiety, and overall well-being with HbA1c in adult persons with of distress, health and functioning in mild-to-moderately depre- type 1 diabetes. J Psychosom Res 2014; 77(3): 174–179. ssed adults with type 2 diabetes. Psychology, Health Medicine 45. Sturt J, Dennick K, Due-Christensen M, McCarthy K. The de- 2019; 1–13Peyrot M, Rubin RR. Levels and risks of depression and tection and management of diabetes distress in people with type anxiety symptomatology among diabetic adults. Diabetes Care 1 diabetes. Curr Diabetes Reports 2015; 15(11): 101. 1997; 20(4): 585–590. 46. Tareen RS, Tareen K. Psychosocial aspects of diabetes man- 40. Scott KM, Bruffaerts R, Tsang A, Ormel J, Alonso J, Angermeyer agement: dilemma of diabetes distress. Translational Pediatrics MC, Benjet C, Bromet E, de Girolamo G, de Graaf E, Gasquet I, 2017; 6(4): 383. Gureje O, Haro JM, He Y, Kessler RC, Levinson D, Mneimneh ZN, 47. Trief PM, Ploutz-Snyder R, Britton KD, Weinstock RS. The rela- Oakley Browne MA, Posada-Villa J, Stein DJ, Takeshima T, Von tionship between marital quality and adherence to the diabetes Kroff M. Depression–anxiety relationships with chronic physical care regimen. Ann Behavioral Med 2004; 27(3): 148–154. conditions: results from the World Mental Health Surveys. J Affect Disord 2007; 103(1–3): 113–120. Autorka práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vzni- 41. Selye H. Stress without distress. In: Psychopathology of hu- kem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani man adaptation. Boston: Springer, 1976:137–146. publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou 42. Skøt L, Nielsen JB, Leppin A. Who perceives a higher personal firmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů. risk of developing type 2 diabetes? A cross-sectional study on as- sociations between personality traits, health-related behaviours Mgr. Judita Lorencová and perceptions of susceptibility among university students in 3. interní klinika VFN a 1. LF UK v Praze Denmark. BMC Public Health 2018; 18(1): 972. 43. Snoek FJ, Bremmer MA, Hermanns N. Constructs of depre- U Nemocnice 1 ssion and distress in diabetes: time for an appraisal.  Lancet 128 08 Praha 2 Diabetes Endocrinology 2015; 3(6): 450–460. E-mail: [email protected] 110 DMEV • ROČNÍK 23 • 2020 • ČÍSLO 3









diabetologie/výživa Domácí parenterální výživa u diabetiků a kontinuální glukózová monitorace (CGM) – popis případu těhotné diabetičky s těžkou gastroparézou Home parenteral nutrition in patients with diabetes and continuous glucose monitoring (CGM) – case report of pregnant diabetes patient with severe gastroparesis Petr Wohl1, Viktorie Hrádková1, Klára Picková1, Jan Pavelka2, Pavel Wohl3, Miloš Mráz1, Hana Baštová1, Jana Uglajová1, Yvonna Kováčiková1, Peter Girman1 1Centrum diabetologie, Institut klinické a experimentální medicíny, Praha 2Klinika resuscitace a intenzivní medicíny, Institut klinické a experimentální medicíny, Praha 3Klinika hepatogastroenterologie, Institut klinické a experimentální medicíny, Praha Souhrn Domácí parenterální výživa u diabetiků je velmi složitá vzhledem k riziku metabolických komplikací. Cílem sdělení je popis případu a rozbor problematiky těhotné diabetičky vyžadující domácí parenterální výživu pro těžkou poruchu evakuace žaludku při gastroparéze. Kontinuální monitorace glukózy dramaticky zlepšila kompenzaci diabetu a variabilitu glykemie v průběhu aplikace domácí parenterální výživy. Nekomplikovaný porod proběhl v 34+4 týdnu gravidity. Podle našich znalostí je současná indikace domácí parenterální výživy kontrolovaná kontinuální monitorací glukózy u gravidních pacientek s diabetes mellitus dosud ojedinělá. Z našeho případu lze podpořit tento postup i u dalších nemocných, u kterých je indikována domácí parenterální výživa. Klíčová slova: domácí parenterální výživa, diabetes, těhotenství, kontinuální monitorace glykemie Summary Home parenteral nutrition in patients with diabetes is very complex for an associated risk of metabolic complications. We describe a case of a pregnant patient with diabetes requiring home parenteral nutrition due to a severely impaired gastric emptying caused by gastroparesis. Continous glucose monitoring has dramatically improved glucose control and glycemic variability during home parenteral nutrition. Uncomplicated delivery was in 34+4 week. To our knowledge, concurrent indication of home parenteral nutrition and continuous glucose monitoring in pregnant patient with diabetes mellitus is very rare. Based on this case, we recommend considering this approach in other patients, in which home parenteral nutrition is prescribed. Key words: home parenteral nutrition, diabetes, pregnancy, continous glucose monitoring Úvod radiační enteritida, nádory a jejich léčba, syndrom chronic- ké střevní pseudoobstrukce, střevní píštěle a další (Pironi et Základní indikace domácí parenterální výživy (DPV) se al., 2017). U diabetiků mohou být dvě indikace DPV trochu u  diabetiků (DM) neliší od osob bez diabetu (Pironi et al., odlišné od nemocných bez diabetu: a) diabetes mellitus při 2017). Mezi nejčastější indikace domácí parenterální výži- cystické fibróze, b) gravidita + gastroparéza / hyperemesis vy patří syndrom krátkého střeva (short bowel syndrome), gravidarum, ale dosud nejsou studie, které by DPV a  DM DMEV • ROČNÍK 23 • 2020 • ČÍSLO 3 111

diabetologie/výživa systematicky hodnotily (McCulloch et al., 2018). Těhoten- režimem pery v celkové dávce 50 jednotek inzulinu za den, ství se diabetičkám s  těžkou gastroparézou nedoporučuje citlivost na inzulin (ISF, insulin sensitivity factor) 2 mmol/l, pro možné vážné důsledky jak pro matku, tak pro plod, ale glykovaný hemoglobin (HbA1c) 86 mmol/mol, čas v cílovém gravidita není pro nedostatečnou evidenci kontraindiko- rozmezí glykemie 3,9–10 mmol/l byl 40 % a směrodatná od- vána (Hawthorne, 2011). Těžké případy gastroparézy, resp. chylka 5,8 mmol/l. Tělesná hmotnost před otěhotněním byla poruchy evakuace žaludku jsou spojené s těžkou malnutricí, 51,8  kilogramu, body mass index (BMI) 19,26 kg/m2. Před labilitou diabetu, zhoršenou kvalitou života a opakovanými otěhotněním pacientka nikdy nenosila kontinuální senzor hospitalizacemi (Camilleri, 2007). Obecně lze konstatovat, že ani inzulinovou pumpu. Po zjištění těhotenství byla zahá- pokud může být použit trávicí trakt, pak je hlavní indikací jena okamžitá monitorace glukózy (FGM, flash glucose mo- zahájení domácí enterální výživy (DEV), kterou ale často ne- nitoring) s použitím přístroje Freestyle Libre. Pacientka byla lze použít při klinicky závažných symptomech horního dys- následně opakovaně hospitalizována pro recidivující progre- peptického syndromu (Hawthorne, 2011). DEV se nejčastěji sivní potíže diabetické gastroparézy (10/2019). V 18. týdnu aplikuje cestou postpylorických enterálních sond a je popsá- gravidity byla hmotnost 48 kg a  BMI 17,85 kg/m2 a  i  přes no i  použití perkutánní endoskopické gastrostomie (PEG) antiemetickou terapii se klinický a nutriční (albumin 24 g/l, v graviditě (Hawthorne, 2011). PEG ale v současnosti již není cholinesteráza 32 μkat/l) stav zhoršoval. Vzhledem k těmto doporučena pro vysoké riziko komplikací a je relativně kon- nálezům a s minimálním perorálním příjmem a nejistou pro- traindikována pro těhotné. DPV je pak život zachraňující gnózou vývoje plodu byl proveden pokus o zavedení post- léčebná metoda v  případech, kdy není možné nemocné pylorické výživy nazojejunální sondou. Při gastroskopickém živit enterální cestou. Praktická realizace zajištění domácí zavádění nazojejunální sondy byl popsán Malloryho-Weis- parenterální výživy vyžaduje mnoho úsilí ze strany pacienta, sův syndrom, nález v souladu s očekáváním na základě do- rodiny i ošetřujícího personálu. DPV se v současnosti zakládá savadních obtíží pacientky. Enterální sonda byla časně dislo- na dvou režimech: a) statický režim DPV, b) mobilní režim kována při perzistentním zvracení. Pro nemožnost enterální DPV (Wohl, 2015). Pokud to klinická situace umožňuje, vždy výživy byl zaveden PICC (periferně implantovaný centrální u diabetiků volíme mobilní režim DPV. Mobilní režim je za- žilní katétr) do vena subclavia vpravo k  podávání domácí ložen na významném zvýšení pohybu při současné aplikaci parenterální výživy (DPV) a rehydratace. Energetická potře- DPV. Hlavním kritériem indikace mobilního režimu je doba ba nemocné byla vstupně 1530 kcal/den (při výšce 164 cm pohybu nemocných, kdy nemocný tráví více než 50 % dne a 51 kg váhy) a byla kalkulována na aktuální váhu z důvodu mimo lůžko. Gravidita může být spojena s některými kom- možného rizika přetížení substráty. Během těhotenství do- plikacemi dlouhodobé parenterální výživy, mezi které patří šlo k vzestupu hmotnosti z 51 kg až na 64 kg. Tento vzestup jaterní poškození, infekce cévních vstupů a katétrové sepse, byl respektován v  situacích, kdy nemocná neměla příjem metabolická kostní choroba, renální insuficience či deficity per os a byl indikován vak AIO s vyšším podílem substrátů stopových látek a vitaminů (Pironi et al., 2017). Dočasné po- (viz níže). Pacientka byla převedena z FGM (FreeStyle Libre) porodní riziko hypoglykemie je popsáno u plodu u nemocné na kontinuální glukózovou monitoraci (CGM) přístrojem na DPV, proto je nutná dočasná kontrola glykemie a někdy (Dexcom G4) s cílem dosáhnout těsné kompenzace diabetu, podání glukózy (Gray a Cabaniss, 1989). Z těchto důvodů je minimalizovat hypoglykemie i hyperglykemie a zlepšit gly- indikace DPV u  gravidních diabetiček velmi složitá a  hlav- kemickou variabilitu. Doplňková parenterální výživa byla po- ním cílem je bezpečné zvládnutí základního klinického pro- dávána denně, aplikován AIO vak – Nutriflex Omega Special blému při velmi dobré kompenzaci diabetu a snížení rizika 1250 ml (1475 kcal, 170 g glukózy, 70 g proteinů, 50 g lipido- poškození matky i plodu (Andelova et al., 1998). V graviditě vé emulze). Takto podávaná energie představovala 28 kcal/ může dojít ke zhoršení diabetické retinopatie a  nefropatie kg/den celkové energie. Inzulin k pokrytí sacharidů ve vaku a je vyšší riziko preeklampsie, zejména u špatně glykemicky parenterální výživy byl aplikován přímo do vaku (rychle kompenzovaných diabetiček (Andelova, 2002). V  literatuře působící humánní inzulin  – Actrapid). Dále byla pacientka není dosud mnoho kazuistik, které by popisovaly DPV u gra- léčena dlouhodobě působícím inzulinovým analogem (Lan- vidní pacientky s diabetem s využitím kontinuální glukózové tus) a při perorálním příjmu k pokrytí sacharidů byla léčena monitorace (CGM) při závažné gastroparéze. rychle působícími inzulinovými analogy (Apidra). Postupná titrace dávky inzulinu ve vaku poklesla z počátečních 30 jed- Popis případu notek na 17 jednotek, při nichž byla noční glykemie stabil- ní. Stav pacientky byl komplikován parciální perikatétrovou 31letá pacientka s diabetes mellitus 1. typu (T1DM) byla trombózou vena subclavia vpravo, ke které došlo týden od poprvé přijata na naši kliniku v  8. týdnu gravidity. S T1DM zavedení PICC, klinicky se manifestovala otokem předloktí se léčila od 4 let věku a  měla již pokročilé mikrovaskulární pravé horní končetiny a byla sonograficky verifikována. Byla komplikace včetně proliferativní diabetické retinopatie, zahájena antikoagulační léčba v  terapeutické dávce (Fraxi- nefropatie i neuropatie. V minulosti prodělala opakovaná la- parine Forte 0,6 ml 1× denně) za pravidelných laboratorních serová ošetření obou očí, neúspěšnou pars plana vitrektomii kontrol dosažení terapeutického rozmezí antikoagulace. Po vpravo s  následnou amaurózou. Z  chronických komplikací edukaci rodiny byla pacientka dimitována do domácí péče diabetu byla přítomna diabetická nefropatie manifestující s pravidelnými kontrolami v nutriční ambulanci. Došlo k po- se proteinurií (ranní proteinurie 0,43 g) a  senzomotorická stupné úpravě nutričních parametrů a  nárůstu hmotnosti i  autonomní neuropatie manifestující se diabetickou gas- (tab. 1). Od 23. týdne těhotenství byla DPV aplikována pou- troparézou, diagnostikovanou scintigrafickým vyšetřením ze 3× týdně. Ve 25. týdnu těhotenství se objevilo opětovné žaludku. T1DM byl léčen intenzifikovaným inzulinovým zvracení, doplňková domácí parenterální výživa byla proto 112 DMEV • ROČNÍK 23 • 2020 • ČÍSLO 3

diabetologie/výživa Tab. 1: Změna jednotlivých parametrů v konkrétních týdnech gravidity. Time-in-range nastaven 3,9–10 mmol/l. Týden Hmot- BMI Parenterální výživa Inzulin Celková dávka H[mbmA1oc l/ Time-in- Insulin Systém gravi- nost [kg] [kg/m2] ve va- inzulinu/den -range sensitivity monitorace dity ku [j] [j] mol] [%] factor glukozy 0 51,8 19,26 ne 0 50 86 40 2,00 FreeStyle Libre 8 51,8 19,26 ne 0 40    2,50 FreeStyle Libre 10 50 18,59 ne 0 44    2,27 FreeStyle Libre 12 56 20,82 ne 0 39 70   2,56 FreeStyle Libre 18 48 17,85 1475 kcal (180 g G, 50 g T, 17 39 55   2,56 Dexcom G4 70,1 g B) denně 23 52 19,33 1475 kcal (180 g G, 50 g T, 17 33 48   3,03 Dexcom G4 70,1 g B) obden 24 56 20,82 1475 kcal (180 g G, 50 g T, 17 40 49   2,50 Dexcom G4 70,1 g B) 3× týdně 25 56 20,82 1475 kcal (180 g G, 50 g T, 32 50    2,00 Dexcom G4 70,1 g B) denně 27 55 20,45 1972 kcal (240 g G, 66,8 g 35,6 46,9    2,13 Dexcom G6 T, 93,6 g B) denně 28 55 20,45 1972 kcal (240 g G, 35,6 46,9 53 80 2,13 Dexcom G6 66,8 g T, 93,6 g B) denně 29 62 23,05 1475 kcal (180 g G, 50 g T, 26 52   90 1,92 Dexcom G6 70,1 g B) denně 30 64 23,80 1475 kcal (180 g G, 50 g T, 10 38    2,63 Dexcom G6 70,1 g B) 3× týdně 32 61 22,68 1972 kcal (240 g G, 18,7 32,7   91 3,06 Dexcom G6 66,8 g T, 93,6 g B) denně 33 63 23,42 1972 kcal (240 g G, 18,7 32,7 48 96 3,06 Dexcom G6 66,8 g T, 93,6 g B) denně 34 64 23,80 1972 kcal (240 g G, 16 28    3,57 Dexcom G6 66,8 g T, 93,6 g B) denně aplikována denně. Při kontrolním sonografickém vyšetření a  dlouhodobě neuspokojivé glykemické kompenzaci bylo žil byla pravá horní končetina již bez známek trombózy, pa- ponecháno v pásmu 3,9–10 mmol/l na rozdíl od doporuče- cientka byla proto převedena na profylaktickou antikoagula- ní pro léčbu v graviditě (3,5–7,8 mmol/l) (tab. 1). Ve 28. týd- ci. Pro opětovné zvracení s nulovým perorálním příjmem byla nu došlo k  akutnímu zhoršení vizu pro hemoftalmus totalis pacientka od 27. týdne gravidity převedena na totální paren- vlevo, proto byla ukončena profylaxe nízkomolekulárním terální výživu. Pacientce byl podáván vak Nutriflex Omega heparinem. Ve 29. týdnu byl perorální příjem mírně zlepšen, Special 1875 ml na základě její energetické potřeby dávková- proto byl režim DPV redukován na doplňkovou DPV se sní- ní 1670 ml / 24 hodin (1972 kcal, 240 g glukózy, 93 g proteinů, ženým podílem substrátů (Nutriflex Omega Special 1250 ml 66 g lipidové emulze). Toto množství energie představovalo na noc). Od 32. týdne těhotenství pro recidivu obtíží a nulo- 32 kcal/kg/den. Od 27. týdne byla pacientka převedena ze vý perorální příjem byla pacientka opět převedena na totální systému kontinuální monitorace Dexcom G4 na Dexcom G6 DPV (Nutriflex Omega Special 1670 ml) do konce těhotenství. s možností vzdálené monitorace glukózy pro konzultaci úpra- Těhotenství bylo ukončeno plánovaně nekomplikovaným cí- vy dávky inzulinu ve vaku dle aktuálních hodnot glukózy (tab. sařským řezem ve 34. týdnu těhotenství (34+4). Novorozenec 2). Při tomto režimu došlo k postupnému zlepšení kompenza- měl porodní délku 45 cm a hmotnost 2,46 kg. Poporodní prů- ce diabetes mellitus se zvýšením času stráveného v cílovém běh pacientky byl dále bez komplikací a DPV byla ukončena rozmezí (time-in-range), které vzhledem k  podávání DPV do týdne, kdy se zlepšil příjem per os. Tab. 2: Kontinuální monitorace glukózy. Paren- NE ANO terální výživa Typ FreeStyle Libre Dexcom G4 Dexcom G6 senzoru Týden 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 těhoten- ství DMEV • ROČNÍK 23 • 2020 • ČÍSLO 3 113

diabetologie/výživa Diskuse evakuace žaludku) (Theilla et al., 2017). Hlavní komplikaci DPV popisovanou v graviditě ve spojení s DPV představuje Prezentovaná kazuistika demonstruje bezpečné a  efek- katétrová infekce (Theilla et al., 2017). V graviditě se nejčas- tivní použití DPV u gravidní diabetičky, dosažení optimální těji používá PICC (periferně zavedený centrální katétr) nebo kompenzace diabetu a variability glykemie při použití CGM tunelizovaný katétr (Broviac, Hickman) (Theilla et al., 2017). a  současně došlo ke zlepšení nutričního stavu (obr. 1). Po- užití CGM u  nemocné bylo spojeno s  výrazným zlepšením Kontrola glykemie a léčba inzulinem glykemické kompenzace (tab. 1) i  při aplikované DPV a  in- během DPV termitentním příjmu per os. Kontrola nemocné byla prová- děna formou ambulantních návštěv a  dálkově s  použitím Osoby s diabetem jsou skupinou se zvýšenou metabolic- mobilních technologií (Dexcom Share), díky čemuž bylo kou labilitou (hypoglykemie, hyperglykemie, glykemická va- možné reagovat na změny glykemie v  krátkém časovém riabilita, acidóza, dehydratace, poruchy trávicího traktu atp.) intervalu. Bylo dosaženo zlepšení kompenzace diabetu (ti- s rizikem rozvoje specifických orgánových komplikací (mak- me-in-range i HbA1c) i přes měnící se režim DPV v jednotli- roangiopatické a  mikroangiopatické, přidružené choroby), vých týdnech gravidity. CGM mělo rozhodující roli v udržení s vyšší incidencí infekcí (rané infekce, pneumonie, urosepse, kompenzace diabetu při DPV i s ohledem na výrazné změny syndrom diabetické nohy, infekce žilních vstupů) i tendencí potřeby inzulinu v průběhu gravidity. Time-in-range byl po- k horšímu hojení ran (zejména při dekompenzaci diabetu). nechán na 3,9–10 mmol/l. Cílové rozmezí doporučené pro U pacientů s diabetem je volba energetických substrátů vel- gravidní 3,5–7,8 mmol/l nebylo cílem z  důvodu zahájené mi podobná jako u  nediabetiků. Kompenzace diabetu bě- DPV a zejména pro dlouhodobě velmi neuspokojivou kom- hem nutriční podpory je velice důležitá, ovšem za určitých penzaci, i když nemocná s postupem času cílového rozmezí klinických situací obtížná (American Diabetes, 2020). Kal- pro gravidní dosáhla. kulace energie je prováděna na ideální tělesnou hmotnost (IBW). U těžce malnutričních nemocných je vhodné zahájit Gray popsal úspěšné zvládnutí gravidity u  nemocné nutriční intervenci kalkulací na aktuální tělesnou hmotnost, diabetičky po jejuno-ileálním bypassu, kde byla DPV po- kdy se minimalizuje riziko přeživení substráty, metabolic- užita jako metoda volby při těžké formě malnutrice (Gray kých komplikací nebo refeeding syndromu. Základním reži- a Cabaniss, 1989). DPV se považuje za bezpečnou metodu, mem systému DPV je all-in-one (AIO) s různým, ale poměrně je indikována u  0,3–2,0  % všech těhotenství (Theilla et al., vysokým podílem glukózy. U těžce obézních diabetiků (BMI 2017), nejčastěji pro nauzeu a zvracení. Je doloženo, že krát- > 40) se doporučuje kalkulovat dávku energie na adjustova- kodobá DPV je spojena s nižší perinatální mortalitou (Peled nou tělesnou hmotnost. Poměr živin je u diabetiků shodný et al., 2014). DPV je častěji indikována v časné fázi gravidi- jako u jiných pacientů v akutních stavech: proteiny 1,3–2 g/ ty, ale jsou doloženy indikace i v pozdních fázích gravidity kg/den, lipidy 0,5–0,7–1,0 g/kg/den, glukóza 2–2,5 g/kg/ (syndrom krátkého střeva, Crohnova choroba a  poruchy PICC: periferně Share: vzdálené implantovaný sledování lékařem centální katétr CGM: kontinuální DPV: domácí monitor glykemie parenterální výživa IIR: inzulinová pera Obr. 1: Schéma systému propojení DPV a CGM. DMEV • ROČNÍK 23 • 2020 • ČÍSLO 3 114

diabetologie/výživa den a u stabilních nemocných: proteiny 1–1,3–1,5 g/kg/den, použít jen humánní inzulin, protože pro inzulinová analoga lipidy 1–1,5 g/kg/den, glukóza 4–6 g/kg/den. Dalším aspek- není evidence stran kompatibility ve směsi AIO. tem je řešení podílu aplikované energie u mobilních režimů, kdy je zachována fyzická aktivita a jsou zvýšené energetické Při DPV se z důvodu kvality života v domácích podmín- nároky (Wohl, 2015). V  případě krytí energetických potřeb kách inzulin nepodává kontinuálně intravenózní formou se do budoucna nabízí i metoda nepřímé kalorimetrie, aby (McCulloch et al., 2018). Recentní randomizovaná studie bylo zabráněno dlouhodobému energetickému deficitu prokázala, že aplikace krátce působícího inzulinu do AIO a  současně sníženo riziko metabolických komplikací DPV. je spojena s  lepším efektem na kontrolu glykemie než při Nepřímá kalorimetrie však není běžně dostupná. Klinicky podání subkutánního bazálního inzulinového analoga závažným problémem je v  praxi dosažení optimální kom- (glargin) v nekritickém stavu za hospitalizace (Truong et al., penzace glykemie. Cílové hodnoty glykemie při aplikaci pa- 2019). Na podání samotného NPH nebo bazálního inzuli- renterální výživy jsou doporučeny 7,8–10 mmol/l (McMahon nového analoga při podání parenterální výživy zatím není et al., 2013). Tyto cílové hodnoty při použití CGM se výrazně jednotný konsenzus. V  praxi se jeví jako superiorní strate- liší od doporučení pro gravidní diabetičky (3,5–7,8 mmol/l) gie k  dosažení optimální kontroly diabetu podání krátce a nemocné s diabetem (3,9–10 mmol/l) a tato problematika působícího humánního inzulinu do vaku (McCulloch et al., potřebuje další studie, které by mohly přinést doporučení 2018). Při aplikaci DEV na rozdíl od DPV se inzulin aplikuje pro ideální cílové rozmezí při podávání DPV v graviditě. jen subkutánně a nejčastěji formou inzulinových per nebo inzulinové pumpy. Synchronizace podání inzulinu a  výživy Kontrola diabetu během podávání výživy činí situaci vel- je velmi složitá a  zejména sekundární komplikace diabetu mi komplikovanou (Gosmanov a Umpierrez, 2013). Inzulino- mohou metabolickou situaci komplikovat (neuropatie, gas- vá léčba vychází z  klinické situace a  možnosti perorálního troparéza atp.). Problém v  praxi nastává po dokapání AIO příjmu (Drincic et al., 2017). Nemocní mají často zachovaný vaku, kdy vzniká riziko hypoglykemie, protože intravenózně částečný perorální příjem a jsou léčeni inzulinem (inzulino- podaný inzulin má efekt minimálně 15 minut po ukončení vými pery či inzulinovými pumpami). U DPV již za hospitali- AIO. Toto riziko je zvláště vysoké u nemocných, kteří nemo- zace přecházíme z kontinuálního podávání inzulinu na apli- hou přijímat per os v době ukončení denní infuze DPV (zvra- kaci inzulinu do AIO s prandiálním krytím rychle působícím cení, gastroparéza). Monitorace glykemie se provádí gluko- inzulinem nebo bez něj podle příjmu per os. V praxi je možné metrem v krátkých intervalech (nejlépe po 2 hodinách), ale zvolit DPV/DEV režim: a) celodenní (24 hodin aplikace) či b) pro udržení optimálních glykemií to často nestačí. V centru cyklický (12–16 hodin). Cyklický režim zvyšuje riziko lability DPV IKEM je každý pacient s diabetem indikovaný k domácí glykemií, ale zlepšuje kvalitu života a často je nutné jej spojit parenterální výživě současně převeden na kontinuální mo- s  intenzifikovaným inzulinovým režimem (IIR). Cyklický re- nitoraci glykemie (CGM) a výsledky monitorace předběžně žim předpokládá příjem per os, který může vést k větší labi- ukazují nejen efektivitu monitoringu při DPV, ale i složitost litě glykemie, a proto je nutné korigovat glykemie i během dosažení cílových glykemických profilů, zlepšení glykemické dne k  dosažení cílových hodnot. Před zahájením nutriční variability a redukci hypoglykemie. Výhodou je využití mo- intervence (DPV i DEV) by vstupní glykemie měla být v roz- bilních aplikací s možností dálkového sledování, které lékaře mezí 4–7 mmol/l a během podání výživy by glykemie nemě- informují o  aktuálních hodnotách glykemie a  usnadní do- ly ideálně přesáhnout hodnoty 7,8–10 mmol/l. Obecně se mluvu úprav dávkování inzulinu v domácích podmínkách. doporučuje pro parenterální výživu i DPV dávka inzulinu do vaku: 1 IU inzulinu na 10 g glukózy s následnou adjustací (0,5 Randomizovaná studie u  hospitalizovaných pacientů IU inzulinu na 10 g glukózy) dle aktuálních hodnot glykemie s  diabetem 2. typu zkoumala použití inzulinových pump (McMahon, 2004). Subkutánní inzulin pak doplníme dle pří- jako metody dodávky inzulinu u parenterální výživy. V této jmu per os a respektujeme čas aktivního inzulinu, tento čas studii byla použita kontinuální monitorace glykemie v retro- je pro rychle působící analoga inzulinu interval 3–4 hodiny spektivním módu pro průkaz lepší glykemické kompenzace a pro humánní rychlý inzulin 4–6 hodin. U DEV preferujeme na inzulinové pumpě v porovnání s inzulinovými pery (Li et podání subkutánního inzulinu a  kalkulujeme 1 IU inzulinu al., 2018). na 10–15  g glukózy s  následnou korekcí krátkého inzulinu každých 4–6 hodin podle zvoleného inzulinu. Současně na- Současné trendy technologií v diabetologii směřují k po- stavujeme bazální inzulin (NPH nebo analoga) a jeho dávka užití uzavřeného okruhu, tj. kombinace inzulinové pumpy, je průměrem předchozích dnů (Vennard et al., 2018). Volba kontinuálního monitoru glykemie a  algoritmu rozhodující- typu dlouhého inzulinu je závislá na době, kdy se aplikuje ho o dávce inzulinu, u pacientů s diabetem 1. typu a v urči- DPV. V případě, že je interval krátký (10–12 hodin), lze zvá- tých situacích i u pacientů s jinými typy diabetu. Randomi- žit podání NPH inzulinu, který má kratší poločas ve srovnání zovaná studie testovala použití systému uzavřeného okruhu s inzulinovými analogy. V případě, že nemocný neměl před (model-predictive control algoritmus) u  pacientů s  diabe- zahájením DPV diabetes a má glykemie nad 10 mmol/l, za- tem na parenterální výživě za hospitalizace (Boughton et al., hajujeme léčbu inzulinem v  dávce menší než u  diabetiků 2019). Jednalo se o pacienty, kteří neměli diabetes 1. typu s  následnou adjustací podle denních glykemických profilů (do studie byli zavzati pacienti s diabetem 2. typu, steroid- za hospitalizace. Pro DPV se v praxi kombinuje podání inzu- ním či pankreatogenním diabetem) a  nebyli gravidní. Pro linu (humánní krátce působící inzulin) do AIO vaku (titrace uzavřený okruh byl zvolen ultra krátce působící inzulinový se provádí vždy za hospitalizace, kdy je nemocný nastaven analog Fiasp (Novo Nordisk), u něhož se předpokládá mírně na stabilní režim DPV po dobu minimálně jednoho týdne) rychlejší reaktivita při použití v uzavřeném okruhu dávkování a subkutánně v závislosti na příjmu per os. Pro DPV tedy lze inzulinu. Pacienti na uzavřeném okruhu dosáhli zvýšeného času v cílovém rozmezí (zde zvoleno 5,6–10 mmol/l) a niž- ší průměrné glykemie v  porovnání se standardní léčbou. DMEV • ROČNÍK 23 • 2020 • ČÍSLO 3 115

diabetologie/výživa Skupina na uzavřeném okruhu strávila v  cílovém rozmezí 11. American Diabetes A. 15. Diabetes Care in the Hospital: hodnot glukózy 68  % času za den s  průměrnou hladinou Standards of Medical Care in Diabetes-2020. Diabetes Care 2020; glukózy 8,5 mmol/l a kontrolní skupina pouze 36 % času za 43(Suppl 1): S193–S202. den s průměrnou hladinou glukózy 11,1 mmol/l. Tato studie 12. McMahon MM, Nystrom E, Braunschweig C, Miles J, Compher klade otázku možného přínosu uzavřeného okruhu u  pa- C, American Society for P, Enteral Nutrition Board of D, American cientů s  diabetem 1. typu a  jinými inzulinopenickými typy Society for P, Enteral N. A.S.P.E.N. clinical guidelines: nutrition diabetu (pankreatogenní, monogenní apod.) využívajících support of adult patients with hyperglycemia. JPEN J Parenter enterální či parenterální výživu v  domácím prostředí, a  to Enteral Nutr 2013; 37(1): 23–36. nejen v souvislosti s graviditou. Tyto osoby jsou charakteri- 13. Gosmanov AR, Umpierrez GE. Management of hyperglycemia zovány vysokou labilitou glykemií, zvýšeným rizikem hypo- during enteral and parenteral nutrition therapy. Curr Diab Rep glykemie i zvýšenými nároky na sebepéči, což jsou oblasti, 2013; 13(1): 155–62. které systémy uzavřeného okruhu dokáží signifikantně 14. Drincic AT, Knezevich JT, Akkireddy P. Nutrition and Hypergly- zlepšit (Farrington et al., 2017). Na základě zkušeností z naší cemia Management in the Inpatient Setting (Meals on Demand, kazuistiky považujeme indikaci CGM u DPV za zásadní meto- Parenteral, or Enteral Nutrition). Curr Diab Rep 2017; 17(8): 59. du, která vedla ke zlepšení glykemické kompenzace diabetu 15. McMahon  MM. Management of parenteral nutrition in u naší pacientky. acutely ill patients with hyperglycemia. Nutr Clin Pract 2004; 19(2): 120–8. Literatura 16. Vennard KC, Selen DJ, Gilbert MP. The Management of Hy- 1. Pironi L, Arends J, Bozzetti F, Cuerda C, Gillanders L, Jeppesen perglycemia in Noncritically Ill Hospitalized Patients Treated PB, Joly F, Kelly D, Lal S, Staun M, Szczepanek K, Van Gossum A, with Continuous Enteral or Parenteral Nutrition. Endocr Pract Wanten G, Schneider SM, Home Artificial N, Chronic Intestinal 2018; 24(10): 900–6. Failure Special Interest Group of E. Corrigendum to „ESPEN gui- 17. Truong S, Park A, Kamalay S, Hung N, Meyer JG, Nguyen N, delines on chronic intestinal failure in adults“ [Clin Nutr 35 (2) Momenzadeh A. Glycemic Control in Adult Surgical Patients Re- (2016) 247-307]. Clin Nutr 2017; 36(2): 619. ceiving Regular Insulin Added to Parenteral Nutrition vs Insulin 2. McCulloch A, Bansiya V, Woodward JM. Addition of Insulin to Glargine: A  Retrospective Chart Review. Nutr Clin Pract 2019; Parenteral Nutrition for Control of Hyperglycemia. JPEN J Parenter 34(5): 775–82. Enteral Nutr 2018; 42(5): 846–54. 18. Li FF, Zhang WL, Liu BL, Zhang DF, Chen W, Yuan L, Chen MY, 3. Hawthorne G. Maternal complications in diabetic pregnancy. Zhai XF, Wu JD, Su XF, Ye L, Cao HY, Ma JH. Management of glyce- Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2011; 25(1): 77–90. mic variation in diabetic patients receiving parenteral nutrition 4. Camilleri M. Clinical practice. Diabetic gastroparesis. N Engl by continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) therapy. Sci J Med 2007; 356(8): 820–9. Rep 2018; 8(1): 5888. 5. Wohl P. Mobilní režim domácí parenterální výživy. Klin Onkol 19. Boughton CK, Bally L, Martignoni F, Hartnell S, Herzig D, Vogt 2015; 28(3): 223–4. A, Wertli MM, Wilinska ME, Evans ML, Coll AP, Stettler C, Hovorka 6. Gray DS, Cabaniss  ML. Home total parenteral nutrition in R. Fully closed-loop insulin delivery in inpatients receiving nutri- a pregnant diabetic after jejunoileal bypass for obesity. JPEN J tional support: a two-centre, open-label, randomised controlled Parenter Enteral Nutr 1989; 13(2): 214–7. trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7(5): 368–77. 7. Andelova K, Velebil P, Stroufova A, Sula K. [Prediction of 20. Farrington C, Stewart ZA, Barnard K, Hovorka R, Murphy HR. pregnancy-induced hypertension in women with risk factors]. Experiences of closed-loop insulin delivery among pregnant Ceska Gynekol 1998; 63(6): 443–6. women with Type 1 diabetes. Diabet Med 2017; 34(10): 1461–9. 8. Andelova K. [Views of a diabetologist on pregnancy in dia- betic patients]. Vnitr Lek 2002; 48(12): 1111–4. MUDr. Petr Wohl, Ph.D. 9. Theilla M, Lawinski M, Cohen J, Hadar E, Kagan I, Perkewick M, Centrum diabetologie IKEM Singer P. Safety of home parenteral nutrition during pregnancy. Centrum domácí parenterální výživy Clin Nutr 2017; 36(1): 288–92. 10. Peled Y, Melamed N, Hiersch L, Pardo J, Wiznitzer A, Yogev Y. Vídeňská 1958/4 The impact of total parenteral nutrition support on pregnancy 140 00 Praha 4 outcome in women with hyperemesis gravidarum. J Matern Fetal Neonatal Med 2014; 27(11): 1146–50. E-mail: [email protected] 116 DMEV • ROČNÍK 23 • 2020 • ČÍSLO 3

ZVÝŠENÝ LDL-C JE JIŽ MINULOSTÍ PŘIDÁNÍM PŘÍPRAVKU REPATHA® MAXIMALIZUJTE ÚČINNOST OD ZAČÁTKU1 Amgen s.r.o. 1. SPC Repatha, 14. dubna 2020. Klimentská 1216/46, (evolokumab) 110 02 Praha 1, Ceská republika Tel.: +420 221 773 500 www.amgen.cz Zkrácená informace o léčivém přípravku REPATHA Název léčivého přípravku: Repatha 140 mg injekční roztok v předplněném peru. Kvalitativní a kvantitativní složení: Jedno předplněné pero obsahuje evolocumabum 140 mg v 1 ml roztoku. Léková forma: Injekční roztok (injekce) v předplněném peru (SureClick). Terapeutické indikace: Léčba primární hypercholesterolemie (heterozygotní familiární a nefamiliární) nebo smíšené dyslipidemie u dospělých jako přídavek k dietě, a to: 1. v kombinaci se statinem nebo statinem a s dalšími hypolipidemiky u pacientů, u kterých není dosaženo cílových hladin LDL-C maximální tolerovanou dávkou statinu, nebo 2. v monoterapii nebo v kombinaci s dalšími hypolipidemiky u pacientů, kteří netolerují statin nebo u kterých je statin kontraindikován. Léčba homozygotní familiární hypercholesterolemie v kombinaci s dalšími hypolipidemiky u dospělých a dospívajících pacientů ve věku 12 let a starších. Léčba prokázaného aterosklerotického kardiovas- kulárního onemocnění u dospělých ke snížení kardiovaskulárního rizika, a to 1. v kombinaci s maximální tolerovanou dávkou statinu s dalšími hypolipidemiky nebo bez nich, nebo 2. v monoterapii nebo v kombinaci s dalšími hypolipidemiky u pacientů, kteří netolerují statin nebo u kterých je statin kontraindikován. Dávkování a způsob podání: Podává se subkutánně do břicha, stehna nebo do horní oblasti paže. Primární hypercholesterolemie a smíšená dyslipidemie u do- spělých: Doporučená dávka je 140 mg 1x za dva týdny nebo 420 mg 1x měsíčně. Obě dávky jsou klinicky ekvivalentní. Homozygotní familiární hypercholesterolemie u dospělých a dospívajících pacientů ve věku 12 let a starších: Úvodní doporučená dávka je 420 mg 1x měsíčně. Pokud nebylo po 12 týdnech dosaženo klinicky významné odpovědi na léčbu, frekvenci dávek je možné zvýšit na 420 mg 1x za 2 týdny. Pacienti na aferéze mohou zahájit léčbu dávkou 420 mg 1x za 2 týdny, aby toto schéma odpovídalo cyklu aferézy. Prokázané aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění u dospělých: Doporučená dávka je buď 140 mg 1x za dva týdny nebo 420 mg 1x měsíčně. Obě dávky jsou klinicky ekvivalentní. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Zvláštní upozornění a opatření pro použití:* Sledovatelnost: Má se přehledně zaznamenat název podaného léčivého přípravku a číslo šarže. Porucha funkce jater: Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) nebyli studováni a evolokumab se má používat s opatrností. Suchý přírodní kaučuk: Kryt skleněné předplněné injekční stříkačky je vyroben ze suchého přírodního kaučuku (derivát latexu), který může vyvolávat závažné alergické reakce. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: Nebyly provedeny žádné studie interakcí. V klinických studiích byla hodnocena farmakokinetická interakce mezi statiny a evolokumabem. Při použití kombinace statinu a evolokumabu není nutná úprava dávky statinu. Fertilita, těhotenství a kojení: Údaje o podávání těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. V těhotenství lze použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu evolokumabem. Není známo, zda se evolokumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/kojence nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Repatha. Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu evolokumabu na fertilitu u člověka. Nežádoucí účinky:* Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky při podávání doporučených dávek jsou nasopharyngitis (7,4 %), infekce horních cest dýchacích (4,6 %), bolest zad (4,4 %), artralgie (3,9 %), chřipka (3,2 %) a reakce v místě vpichu injekce (2,2 %). Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Držitel rozhodnutí o registraci: Amgen Europe B.V., Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Nizozemsko Registrační číslo EU/1/15/1016/003 Datum revize textu: 14. dubna 2020. Před předepsáním přípravku se, prosím, seznamte s úplným zněním Souhrnu údajů o přípravku. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění v indikaci primární hypercholesterolemie nebo smíšené dyslipidemie u pacientů adherujících k dietním opatřením i ke stávající hypolipidemické léčbě v kombinaci s vysoce intenzivní hypolipidemickou terapií. * Všimněte si, prosím, změn v informacích o léčivém přípravku. URČENO PRO ODBORNOU VEŘEJNOST. Amgen s.r.o., Klimentská 46, 11002 Praha 1 Tel.: +420 221 773 500, www.amgen.cz SC-CZ-AMG145-00035 Date of preparation: April 2020 – CZ-P-145-1116-040642(8)a(1)

Stejný na pohled, přesnější a stabilnější uvnitř2 Euthyrox® CZ/EUT/0519/0004a s novým složením • přesnější dávka levothyroxinu2 • změněné pomocné látky1 • stejná účinnost i bezpečnost1,2 Zkrácená informace o přípravku Euthyrox 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137, 150 a 200 mikrogramů, tablety: Složení: Jedna tableta obsahuje 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137, 150 nebo 200 μg levothyroxinum npoatsritcruumm.ekItnodmikiiavcezá: vEiusltohsytrionxa5p0oo–p2e0ra0čnmímikrhoogrrmamonůá:lLnéímčbsatabveun.igSnuíbesuttityurčonidí nléí čsbtrauhmyyp.oPtyrorefyólzayx.eSruepcrideisvnyí léčba karcinomu štítné žlázy. Euthyrox 50 – 100 mikrogramů: Konkomitantní suplementace během tyreostatické léčby hypertyreózy. Euthyrox 100/150/200 mikrogramů: Supresní test v diagnostice štítné žlázy. Kontraindikace: Přípravek je kontraindikovaný u pacientů s hypersensitivitou na léčivou látku nebo jinou složku přípravku. Neléčená adrenální a hypofyzární insuficience a neléčená tyreotoxikóza. Léčba přípravkem Euthyrox nesmí být zahájena u akutního infarktu myokardu, akutní myokarditidy a akutní pankarditidy. Kombinovaná léčba levothyroxinem a tyreostatikem pro hypertyreózu není indikována během těhotenství. Upozornění: Před zahájením léčby hormony štítné žlázy nebo před provedením supresního testu v diagnostice štítné žlázy by měla být vyloučena následující onemocnění nebo by měla být zahájena jejich léčba: ischemická choroba srdeční, angina pectoris, arterioskleróza, hypertenze, hypofyzární insuficience, adrenální insuficience. Před zahájením léčby hormony štítné žlázy by také měla být vyloučena nebo léčena tyroideální autonomie. U psychotických poruch se doporučuje použít nízkou počáteční dávku levothyroxinu. Nežádoucí účinky: Při překročení individuálního limitu tolerance levothyroxinu sodného nebo po předávkování je možné, že se vyskytnou následující klinické příznaky typické pro hypertyreózu, zvláště pokud se dávka na začátku léčby zvýší příliš rychle: srdeční arytmie (např. fibrilace síní a extrasystoly), tachykardie, palpitace, anginózní stavy, cefalgie, svalová slabost a křeče, návaly horka, horečka, zvracení, poruchy menstruace, pseudotumor cerebri, třes, neklid, nespavost, nadměrné pocení, úbytek tělesné hmotnosti, průjem. Interakce: Cholestyramin, kolestipol inhibuje vstřebávání levothyroxinu. Levothyroxin může snižovat účinek antidiabetik. Účinek antikoagulační léčby může být zesílen. Inhibitory proteáz, phenytoin, dikumarol, léky obsahující hliník, estrogeny, sertralin, sevelamer, inhibitory tyrosinkinázy, látky s obsahem sóji, glukokortikoidy, amiodaron, beta-sympatolytika, kontrastní látky s jódem, salicyláty, klofibrát a vysoké dávky furosemidu ovlivňují účinek Euthyroxu. Dávkování: Pro dosažení individuálních potřeb léčby každého pacienta jsou k dispozici tablety obsahující levothyroxin sodný v rozsahu od 50 do 200 mikrogramů. Pacienti proto obvykle musí užívat pouze jednu tabletu denně. Individuální denní dávka by měla být stanovena na základě laboratorních a klinických vyšetření. Jednorázová denní dávka se užívá ráno nalačno, půl hodiny před snídaní, zapíjí se tekutinou. Těhotenství a kojení: Léčba levothyroxinem by měla být podávána shodně zvláště během těhotenství a kojení. Požadavky na dávkování se během těhotenství mohou dokonce zvýšit. Balení: 50 či 100 tablet dle jednotlivých sil, v blistru a papírové krabičce. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel registračního rozhodnutí: Merck spol.sr.o, Praha, Česká republika. Registrační čísla: 56/804/92-A/C, 56/230/98-C, 56/460/11-C, 56/035/80-S/C, 56/461/11-C, 56/231/98-C, 56/462/11-C, 56/804/92-B/C, 56/463/11-C. Podmínky uchovávání: Uchovávat při teplotě do 25 °C. Uchovávejte vnitřní obal ve vnějším obalu, abyste svůj lék chránili před světlem. Datum poslední revize textu: 11. 3. 2020. Výdej na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním léku si, prosím, přečtěte úplnou informaci o přípravku. Úplnou informaci o přípravku poskytneme na adrese společnosti Merck spol. s r.o. 1. SPC přípravku Euthyrox 2. Gottwald-Hostalek U, Uhl W, Wolna P, Kahaly GJ. New levothyroxine formulation meeting 95–105% specification over the whole shelf-life: results from two pharmacokinetic trials. Curr Med Res Opin. 2017;33(2):169–74 doi:10.1080/03007995.2016.1246434

endokrinologie Levothyroxin – originály, generika a jejich zaměnitelnost Levothyroxine – originals, generics and their interchangeability Josef Suchopár, Michal Prokeš DrugAgency, a. s. Souhrn Levothyroxin je lék s úzkým terapeutickým oknem, který je nadto problematický z hlediska biologické dostupnosti. Jednotlivé léčivé přípravky s obsahem levothyroxinu obvykle nejsou vzájemně zaměnitelné a je sporné, zda jsou zaměnitelné i v případě, kdy existuje průkaz bioekvivalence. Práce shrnuje současný stupeň poznání a snaží se dostupné důkazy převést do sedmi doporučení, která by mohla najít uplatnění při racionální a bezpečné terapii levothyroxinem. Klíčová slova: levothyroxin, terapeutická zaměnitelnost, generická substituce, generická preskripce, biologická dostupnost, bioekvivalence Summary Levothyroxine is a drug with a narrow therapeutic window, which is also problematic in terms of bioavailability. Individual levothyroxine-containing medicinal products are usually not interchangeable and it is questionable whether they are interchangeable even if there is evidence of bioequivalence. The work summarizes the current level of knowledge and tries to translate the available evidence into seven recommendations that could find application in rational and safe therapy with levothyroxine. Key words: levothyroxine, therapeutic interchangeability, generic substitution, generic prescription, bioavailability, bioequivalence Úvod obsahu léčivé látky (od 12,5 μg do 200 μg v jedné dávce), aby bylo umožněno podávat pacientovi jeho individuálně Levothyroxin je syntetický hormon štítné žlázy. Jedná se potřebnou dávku (podrobnosti viz tab. 2). Není však zná- o lék s úzkým terapeutickým oknem (Mateo a Hennessey, mo, zda lze považovat registrované přípravky za terapeu- 2019), jehož biologická dostupnost může být ovlivněna ticky zaměnitelné, tedy zda jsou bioekvivalentní, neboť velkým množstvím různých faktorů (Ianiro et al., 2014), příslušné údaje nejsou veřejné. Přitom nároky na studie včetně potravy, léků nebo nápojů (Databáze lékových in- bioekvivalence pro léky s  úzkým terapeutickým oknem terakcí DrugAgency, 2020). Levothyroxin představuje zá- jsou významně přísnější než u ostatních léků. Za bioekvi- kladní terapii u  pacientů s  hypofunkcí štítné žlázy, která valentní se přípravky s  obsahem levothyroxinu považují, postihuje přibližně 1–2  % mladých jedinců (Vanderpump pokud se základní sledované farmakokinetické parametry a  Tunbridge, 2002), přičemž s  věkem její výskyt roste (plocha pod křivkou, maximální plazmatické koncentrace a  u  žen je přibližně 10× častější než u  mužů. Navíc sub- a čas jejich dosažení) pohybují v rozmezí ±10 % oproti re- klinickou formou hypothyreózy trpí kolem 6  % populace ferenčnímu přípravku (další podrobnosti viz níže). Skuteč- (Wiersinga, 1995). Spotřeba levothyroxinu v ČR v roce 2019 nost, zda se jedná o originální lék (registrovaný na základě přesáhla 39 DDD/TID (definované denní dávky na 1000 úplné vlastní registrační dokumentace), nebo o generikum obyvatel a den), z čehož lze usuzovat, že se levothyroxinem (registrované s odkazem na referenční přípravek po průka- v ČR léčí přibližně 4 % obyvatel. Nadto spotřeba levothyro- zu bioekvivalence), je přitom zásadně významná pro gene- xinu trvale roste a  oproti roku 2009 činil nárůst spotřeby rickou substituci prováděnou v  lékárně a  také pro lékaře v roce 2019 úctyhodných 58 %. při preskripci. V ČR bylo v červenci 2020 registrováno celkem 9 léčivých Cílem této práce je podat podrobnější informace, které mo- přípravků (tab. 1), které obsahují levothyroxin v  různém hou být podkladem pro bezpečnou terapii levothyroxinem. DMEV • ROČNÍK 23 • 2020 • ČÍSLO 3 119

endokrinologie Tab. 1: Stav registrace a způsob registrace léčivých přípravků s obsahem levothyroxinu. Althyxin Eltroxin Euthyrox Letrox Levosintsol Levothyroxin ABDI Levothyroxine Accord Levothyroxine Aristo Synthroxine Způsob vzájemné národní národní národní vzájemné vzájemné vzájemné vzájemné vzájemné registrace uznání registrace registrace registrace uznání uznání uznání uznání uznání Předložená hybridní hybridní dokumentace odkazem vlastní vlastní vlastní odkazem odkazem odkazem Datum registrace úplná úplná úplná 22. 6. 2011 Přítomnost na trhu 23. 1. 2020 10. 8. 1979 5. 11. 2000 9. 6. 1983 13. 11. 2019 23. 1. 2020 14. 5. 2020 16. 1. 2020 ano ne ano ano ne ne ne ne ne Tab. 2: Registrované (ano) a obchodované (ano) léčivé přípravky s obsahem levothyroxinu (stav k 20. 7. 2020, zdroj: www.sukl.cz). Althyxin Eltroxin Euthyrox Letrox Levosintsol Levothyroxin ABDI Levothyroxine Accord Levothyroxine Aristo Synthroxine 12,5 (13) μg ano ano ano 25 μg 50 μg ano ano ano ano ano ano 75 μg 87,5 (88) μg ano ano ano ano ano ano ano ano 100 μg 112,5 (112) μg ano ano ano ano ano ano ano 125 μg 137,5 (137) μg ano ano ano ano 150 μg 175 μg ano ano ano ano ano ano ano ano ano 200 μg ano ano ano ano ano ano ano ano ano ano ano ano ano ano ano ano ano ano ano ano ano ano ano ano ano ano ano ano ano ano ano ano ano ano Vlastnosti levothyroxinu ovlivňující že pití grapefruitové šťávy (Lilja et al., 2005) snižuje biolo- jeho biologickou dostupnost gickou dostupnost levothyroxinu o  11 %. Také v  případě OATP2B1 a OATP1A2 je známo mnoho lékových inhibitorů, Je známo, že levothyroxin, stejně jako liothyronin, jsou např. ciprofloxacin, přičemž v případě současného podává- substráty P-glykoproteinu (Mitchell et al., 2005). Stejně tak ní ciprofloxacinu a  levothyroxinu byly popsány kazuistiky bylo zjištěno, že levothyroxin vyvolává zvýšení aktivity P-gly- hypothyreózy (Cooper et al., 2005) a vliv ciprofloxacinu byl koproteinu (Mitin et al., 2004). Na druhou stranu se naštěstí potvrzen též v klinické studii (Goldberg et al., 2013), ve které ukazuje, že genetický polymorfismus P-glykoproteinu nemá u zdravých dobrovolníků došlo ke snížení expozice levothy- vliv na dávku levothyroxinu potřebnou k  dosažení euthy- roxinu o 39 %, což je jistě klinicky významné. reózy (Öztaş et al., 2018). Skutečnost, že je levothyroxin sub- strát P-glykoproteinu, může mít velký význam, neboť velké Biologická dostupnost levothyroxinu je negativně ovliv- množství léků působí jako inhibitory P-glykoproteinu (např. něna antacidy (Liel et al., 2004), solemi vápníku (Zamfirescu klarithromycin) nebo jeho induktory (např. karbamazepin). a  Carlson, 2011), solemi lanthanu (Weitzman et al., 2009), Stejně tak i  řada látek běžně přítomná v  potravě nebo fy- solemi železa (Campbell et al., 1992) a inhibitory protonové tofarmacích může mít inhibiční či indukční vliv na aktivitu pumpy (např. Vita et al., 2014; Irving et al., 2015). P-glykoproteinu (např. piperin, quercetin nebo silymarin). Induktory P-glykoproteinu tak expozici a účinek levothyro- Negativní vliv na biologickou dostupnost levothyroxinu xinu mohou snižovat a  inhibitory naopak mohou expozici má také mléko (Chon et al., 2018), káva (Benvenga et al., a účinek zvyšovat. 2008), papája (Deiana et al., 2012), sója (Bell a Ovalle, 2001) nebo i vitamin C (Jubiz a Ramirez, 2014) a obecně potrava, Levothyroxin je také substrátem OATP2B1 a OATP1A2 (or- zejména s vyšším obsahem vlákniny (Skelin et al., 2017). ganic anion transporting polypeptide), což jsou transportní systémy podílející se na jeho vstřebávání v  tenkém střevě Terapeutická zaměnitelnost levothyroxinu (Fujiwara et al., 2001). To potvrzuje také klinická studie pro- vedená u zdravých dobrovolníků, ve které bylo prokázáno, Společné prohlášení European Thyroid Association (ETA) a  Thyroid Federation International (TFI) k  zaměnitelnosti 120 DMEV • ROČNÍK 23 • 2020 • ČÍSLO 3

endokrinologie levothyroxinu v  zemích EU (Fliers et al., 2018) konstatuje, ETA a TFI ve společném prohlášení doporučují: že levothyroxin může při záměně jednoho přípravku za 1. Pacienty léčit (je-li to možné) stejným přípravkem (ob- druhý způsobovat pacientům problémy jak s kompenzací onemocnění, tak i  s  výskytem nežádoucích účinků. V  ne- chodní značkou) levothyroxinu. Pokud je nutná změna, dávné minulosti byly takové „problémy“ identifikovány doporučuje se po 6 týdnech vyšetření TSH a T4 a v přípa- v Nizozemsku, Dánsku a ve Francii, tedy v zemích s vysokou dě potřeby upravit dávkování levothyroxinu. kulturou farmakovigilance, známých „zdrojů“ významných 2. Výrobci by měli pečlivě připravit zavedení změny (složení) farmakovigilančních signálů. formulace společně se zástupci všech zainteresovaných subjektů (zdravotničtí pracovníci, odborná endokrinolo- V  každé z  uvedených zemí byly „problémy“ podobné, gická společnost, farmakovigilanční úřad, farmaceutická ale s  určitými lokálními odlišnostmi. V  Dánsku došlo ke společnost a pacientská organizace) a tyto změny náleži- změně složení přípravku Eltroxin (GlaxoSmithKline, GSK), tě komunikovat. jejímž účelem byla vyšší stabilita přípravku a prodloužení 3. Příprava změny složení (formulace) by měla zahrnovat doby jeho použitelnosti. V souvislosti s tím se však v ob- plán monitorování, který je třeba aktivovat ihned po za- dobí let 2008–2009 výrazně, přibližně 100×, zvýšil počet vedení. hlášení nežádoucích účinků (hypothyreóza nebo naopak 4. Regulační úřady by měly jednoznačně definovat požado- hyperthyreóza a další), což vedlo dánskou lékovou agen- vané specifikace účinnosti levothyroxinu. turu k doporučení častějšího monitorování TSH (thyreoi- 5. Metoda pro stanovení bioekvivalence přípravků levothy- deu stimulující hormon) v období prvních 4–6 týdnů po roxinu by měla být přehodnocena. změně přípravku. V Nizozemsku byla v roce 2014 převe- dena registrace přípravku Thyrax (Merck, Sharp and Do- Dlužno doplnit, že prohlášení ETA a TFI bylo publikováno hme, MSD), u nás obchodovaného pod názvem Eltroxin, v říjnu 2018 a v období mezi zářím až listopadem 2019 byla na společnost Aspen, přičemž tato společnost přesunula provedena stejná změna složení léčivého přípravku Euthyrox výrobu do nové výrobní kapacity, v důsledku čehož došlo také v  ČR. Držitel rozhodnutí o  registraci tohoto přípravku v roce 2016 k výpadkům ve výrobě a pacienti museli být však přistoupil k  široké komunikaci a  mimo jiné v  září  2019 převedeni na terapii jinými přípravky s obsahem levothy- informoval dopisem všechny zdravotnické pracovníky o změ- roxinu (Levothyroxin TEVA nebo Eltroxin). Současně bylo ně složení přípravku Euthyrox a o opatřeních, která je třeba zjištěno, že „nový“ Thyrax (Aspen) vede k  nižší biologic- přijmout, aby tato změna nebyla doprovázena zdravotními ké dostupnosti než ten „původní“ (MSD). U 53 % pacien- problémy u pacientů (Merck, 2019). tů užívajících levothyroxin v  dávkách nad 100 μg denně byly pozorovány projevy nedostatečné suplementace Je již delší dobu známo, že změna jednoho přípravku obsa- (projevy hypothyreózy). Celkem 30 % pacientů mělo růz- hujícího levothyroxin za druhý může být spojena s výskytem né zdravotní problémy. Situaci dokonce řešil nizozemský nežádoucích účinků. Z  celkem 199 hlášených nežádoucích parlament. Podobně ve Francii došlo počínaje březnem účinků po levothyroxinu (Hennessey et al., 2010) bylo 177 2017 ke změně složení přípravku Euthyrox (Merck), ve zapříčiněno záměnou přípravku (substitucí v lékárně). Proble- kterém byla laktóza nahrazena manitolem, opět z  důvo- matika zaměnitelnosti jednotlivých přípravků obsahujících dů zlepšení stability a  prodloužení doby použitelnosti. levothyroxin a  jejich případná substituce (v  lékárně) nebo Bylo celkově hlášeno více než 10 000 nežádoucích účin- změna preskripce (u  lékaře) je předmětem někdy až emo- ků (hypothyreóza nebo naopak hyperthyreóza, bolesti tivních diskusí výrobců, odborníků a  regulátorů úhrad léků hlavy, nespavost, úzkost, závratě a  další). Také ve Francii z veřejných prostředků. Z dosud nejnovějších přehledů (např. bylo oficiálně doporučeno po dobu prvních 6 týdnů po Benvenga a Carlé, 2019; (Concordet et al., 2019) se ukazuje, že změně terapie častěji monitorovat TSH. Pacientská sdru- je zaměnitelnost jednotlivých přípravků nevhodná a že i malé žení ve Francii však kritizovala lékaře za nedostatečnou rozdíly (v mezích limitů bioekvivalence) mohou vést k dekom- komunikaci. penzaci pacienta či vzniku jiných nežádoucích účinků. Na tomto místě si dovolujeme zdánlivě odbočit od té- Jak již bylo uvedeno výše, levothyroxin je do značné míry matu a  pokusíme se odpovědět na otázku, proč vlastně problémový lék, a proto nelze než doporučit, aby pacient uží- držitelé rozhodnutí o registraci, respektive výrobci přikro- val, pokud možno, jeden konkrétní léčivý přípravek, nebyla čili ke změnám složení přípravků s obsahem levothyroxi- prováděna generická substituce přípravků s  levothyroxinem nu. Vše začalo v roce 2009, kdy americký lékopis začal po- v lékárnách a v případě nezbytnosti změny terapie na základě žadovat zúžení variability obsahu levothyroxinu po dobu rozhodnutí lékaře byl pacient častěji monitorován (TSH a FT4 – použitelnosti léku z 90–110 % na 95–105 % (The United volný levothyroxin), optimálně 4 týdny po takové změně. States Pharmacopeial Convention, 2009). O  několik let později se k  podobnému požadavku připojily i  některé Co je považováno za generický a co je považováno za ori- země EU, např. Francie v roce 2012 (Agence Française de ginální přípravek obsahující levothyroxin? Sécrurité Sanitaire des Produits de Santé, 2012) nebo Vel- ká Británie v roce 2013 (Medicines and Health Regulatory Originální (referenční) léky Authority, 2013). Splnění tohoto požadavku bylo podmí- něno právě změnami ve složení pomocných látek. Výše Originální léčivý přípravek není definován v  zákoně uvedená hlášení zvýšeného výskytu nežádoucích účinků č. 378/2007 Sb., o léčivech a o změnách některých souvise- jsou jen paradoxním dopadem změny, která byla nepo- jících zákonů (dále jen zákon o  léku). Originální léčivé pří- chybně k lepšímu. pravky mohou být registrovány na základě vlastní úplné registrační dokumentace, která prokazuje jejich účinnost a  bezpečnost. Referenčními léčivými přípravky, které jsou DMEV • ROČNÍK 23 • 2020 • ČÍSLO 3 121

endokrinologie zákonem o léku definovány v ustanovení § 25 odst. 4 písm. na trh v ČR uveden léčivý přípravek, pokud mu nebyla udě- a), mohou být jak léčivé přípravky tzv. originální, tak i léčivé lena registrace Státním ústavem pro kontrolu léčiv (písm. a) přípravky, které nejsou originální. nebo pokud mu nebyla udělena registrace postupem po- dle přímo použitelného předpisu Evropské unie (Nařízení Vývoj originálních léčivých přípravků je v současné době Evropského parlamentu a Rady č. 726/2004). Zákon přitom kvůli přísnějším regulacím stále složitější, časově náročnější rozlišuje referenční léčivé přípravky a léčivé přípravky gene- a  tím i  nákladnější. Při celkovém trvání základní patentové rické (dle ustanovení § 25 odst. 4 písm. b). Podle posledně ci- ochrany v délce 20 let by bylo možné nově vyvinuté léčivo ob- tovaného ustanovení je generikem takový léčivý přípravek, chodovat se současně platnou patentovou ochranou (tj. bez který má„shodné kvalitativní a kvantitativní složení, pokud jde přítomnosti generik) pouze 8–10 let (v některých případech o léčivé látky, a shodnou lékovou formu s referenčním léčivým dokonce pouze 5 let), neboť 10–12 let (15 let) trvá, než jsou přípravkem a u kterého byla, s výjimkou případů, kdy lze dolo- k dispozici veškeré potřebné důkazy a doklady pro doložení žit, že generikum splňuje příslušná kritéria stanovená příslušný- účinnosti a bezpečnosti a než může být léčivý přípravek regis- mi pokyny Komise a agentury, prokázána bioekvivalence s re- trován. Díky možnosti získat dodatkové ochranné osvědčení ferenčním léčivým přípravkem příslušnými studiemi biologické (Supplementary Protection Certificate) lze tuto dobu případ- dostupnosti; různé soli, estery, ethery, izomery, směsi izomerů, ně prodloužit až o 5 let. Je třeba též připomenout, že od roku komplexy nebo deriváty léčivé látky se považují za tutéž léčivou 1984 je možné v USA vyvíjet generikum ještě v době platnosti látku, pokud se významně neodlišují vlastnostmi týkajícími se patentu originálu (Hatch-Waxman Act) a obdobné ustanove- bezpečnosti, popřípadě účinnosti; různé perorální lékové formy ní je v legislativě EU obsaženo od roku 2004. s okamžitým uvolňováním se považují za jednu a tutéž lékovou formu“. Žadatel o registraci generického léčivého přípravku Zatímco ještě v roce 2003 byly náklady spojené s vývo- není povinen, mimo jiné, např. podle ustanovení § 27 odst. 1 jem nového léčiva odhadovány na 800 mld. USD (DiMasi předložit např. výsledky předklinických zkoušek a klinických et al., 2003), v roce 2010 byly odhady navýšeny na přibliž- hodnocení, pokud referenční přípravek, na který se odka- ně 1,2 mld. USD (Adams et al., 2010), v  současnosti se již zuje, je nebo byl registrován podle předpisů Evropské unie hovoří o částkách 2 mld. USD, nebo dokonce (podstatně) po dobu nejméně 8 let v členském státě EU nebo postupem vyšších (Herpes, 2012). Výše uvedené částky poměrně os- podle přímo použitelného předpisu Evropské unie. Generi- tře kontrastují s náklady potřebnými pro generickou doku- kum registrované podle tohoto ustanovení pak nesmí být mentaci, které se pohybují v řádu několika jednotek milio- uvedeno na trh, dokud neuplyne 10 let od první registrace nů, avšak Kč. referenčního přípravku v kterémkoli členském státě EU nebo v Evropské unii. Generické léky Z uvedeného je zřejmé, že zákon o léku obecně rozlišuje V právní rovině řeší problematiku generických léčiv zákon léčivé přípravky referenční (obr. 1), kterými mohou být jak o léku. Podle ustanovení § 25 odst. 1 zákona o léku nesmí být Obr. 1: Bioekvivalence různých léků obsahujících shodnou léčivou látku. Poznámky: LÉK A a LÉK B mají průkaz bioekvivalence, jedná se tak o generika k referenčnímu (originálnímu) léku. LÉK C nemá průkaz bioekvivalence a referenčním lékem byl v tomto případě GENERICKÝ LÉK A, proto LÉK C není generikem ani ke GENERICKÉMU LÉKU A, ale ani k originálnímu léku; GENERICKÝ LÉK A a GENERICKÝ LÉK B sice nemají provedenou (vzájemnou) studii bioekvivalence, ale za bioekvivalentní se považují (jsou generiky k referenčnímu léku). 122 DMEV • ROČNÍK 23 • 2020 • ČÍSLO 3

endokrinologie léčivé přípravky originální, tak ale i léčivé přípravky, které Generická substituce nepochybně originálními nejsou, a léčivé přípravky gene- rické, přičemž generickým léčivým přípravkem mohou být K  otázce referenčních přípravků a  zejména způsobu re- takové léčivé přípravky, které splňují kritéria uvedená v ci- gistrace je třeba uvést, že řada zdravotnických profesionálů tovaném ustanovení § 25 odst. 4 písm. b). Shodnost kvalita- vychází z názoru, že může existovat pouze jeden referenční tivního a kvantitativního složení léčivých látek a shodnost léčivý přípravek (obvykle originální léčivo) a dále pak několik lékové formy obvykle nečiní žádné problémy. Je třeba si nebo mnoho generik, přičemž tyto léčivé přípravky je vždy uvědomit, že zákon výslovně uvádí dvě významné skuteč- možné vzájemně substituovat (zaměňovat). Tento názor nosti. První skutečností je, že „různé soli, estery, ethery, izo- bývá posilován nedostatkem informací o  způsobu regis- mery, směsi izomerů, komplexy nebo deriváty léčivé látky se trace a  zejména v  podmínkách ČR nedostatkem informací považují za tutéž léčivou látku, pokud se významně neodlišují o terapeutické zaměnitelnosti. Posilují jej, bohužel, i některá vlastnostmi týkajícími se bezpečnosti, popřípadě účinnosti“. odůvodnění regulačního orgánu či Ministerstva zdravotnic- Z toho vyplývá, že např. sodná sůl levothyroxinu může být tví z oblasti regulace cen a úhrad, kdy jsou nezaměnitelné generikem k levothyroxinu, nesmí se významně odlišovat léčivé přípravky hodnoceny společně a  mají stanovenou vlastnostmi týkajícími se bezpečnosti nebo účinnosti. Ta- jednotnou „referenční indikaci“ a  výši úhrady, aniž by pří- kové studie, které by prokazovaly, že se originální léčivý slušnou referenční indikaci některé z nich měly schválenou přípravek obsahující příslušnou léčivou látku významně a uvedenou v souhrnu údajů o přípravku (SPC). neodlišuje od léčivého přípravku referenčního, se však obecně neprovádějí. Provádějí se studie, které, zjednodu- Na úvod by patrně bylo vhodné uvést okruhy problémů šeně řečeno, mají za cíl prokázat, že průběh plazmatických (obecné poznámky a doporučení), které je třeba mít na pa- koncentrací generického léčiva a referenčního léčiva není měti při jakékoliv generické substituci: v definovaných mezích statisticky významně rozdílný. Tyto –– souhlas pacienta s generickou substitucí neznamená, že studie se provádějí na zdravých dobrovolnících, mají za- slepený a  dvojitě zkřížený design a  obvykle zkoumají far- pacient porozuměl skutečnosti, že mu bude vydán léčivý makokinetické parametry (plocha pod křivkou, maximální přípravek s  jiným názvem a  léčivou látkou, kterou (pod plazmatické koncentrace a čas jejich dosažení) po podání jiným názvem) má stále ještě doma v zásobě, jednorázové dávky léčiv. Za průkaz bioekvivalence se v mi- –– některé léčivé přípravky obsahující konkrétní léčivou lát- nulosti považovalo, pokud se střední hodnota velikosti plo- ku mohou mít zcela odlišné indikace a rozhodně nemusí chy pod křivkou a maximálních plazmatických koncentrací být zaměnitelné (např. bisoprolol), generického léčivého přípravku „pohybovala“ v  rozmezí –– některé léčivé přípravky obsahující konkrétní léčivou lát- ±20  % střední hodnoty (tedy 80–120 %) těchto paramet- ku mohou mít zcela odlišný způsob užívání (např. furo- rů referenčního léčivého přípravku. Vycházelo se přitom semid), z předpokladu, že při 90% intervalu spolehlivosti poměru –– některé léčivé přípravky obsahující konkrétní léčivou lát- středních hodnot obou hlavních sledovaných paramet- ku nemusí mít provedený průkaz bioekvivalence nebo rů lze připustit 5% chybu pro dolní i  horní hodnoty dané studie bioekvivalence tuto neprokázala (např. anagrelid), rozptylem zjištěných dat. Od roku 1992 se začala používat a proto nemusí být zaměnitelné, logaritmicky transformovaná data a rozmezí intervalu pro –– na některé pomocné látky mohou být pacienti přecitlivělí průkaz bioekvivalence od té doby činí 80–125 % (středních (např. parabeny) nebo je netolerují (např. laktóza), hodnot referenčního léčivého přípravku). Počet zdravých –– léčiva aplikovaná prostřednictvím zdravotnických pro- dobrovolníků se rozšiřoval a v současnosti se obvykle stu- středků mohou mít odlišnou dispozici v  cílové tkáni die bioekvivalence provádí u  nejméně 24 zdravých dob- (např. inhalační kortikosteroidy), rovolníků. Od roku 2010 bylo pro léčivé látky s úzkým te- –– některé pomocné látky mohou vést u pacientů k odlišné rapeutickým oknem toto rozmezí zúženo na ±10 %, tj. po toleranci (např. laktóza), logaritmické transformaci na rozpětí 90–111,11 %. –– (nejen) senioři mohou být zmateni výdejem léčivého pří- pravku s odlišným názvem, než na který si přivykli, Generickými přípravky s  obsahem levothyroxinu jsou –– u léčiv s úzkou terapeutickou šířkou (případně s nelineár- tedy takové, které jsou registrovány odkazem na registrač- ní farmakokinetikou) nutně nemusí být průkaz bioekvi- ní dokumentaci léků referenčních (většinou originálních) valence zárukou bezproblémové zaměnitelnosti (v tako- a které jsou s těmito referenčními léky bioekvivalentní. vých případech je vhodné generickou substituci provést až po předchozí konzultaci s lékařem). Generická preskripce Uvedená rizika platí pro jakoukoliv generickou substitu- Lékař může zamýšlený lék předepsat buď pomocí uvede- ci. Pro skupinu antiepileptik bylo např. dotazováním u neu- ní firemního názvu (značky), nebo jej může předepsat „ge- rologů zjištěno, že se zhoršení stavu pacientů, respektive nericky“ s  uvedením názvu léčivé látky (síly dávky a počtu nežádoucí účinky objevují jak pro substituci generického dávek). V takovém případě je v lékárně vydáno balení léku. léčiva za léčivo originální, tak též při generické substituci V podmínkách ČR je tato metoda preskripce využívána mi- jednoho generického léčiva za druhé (Wilner, 2004). Ana- nimálně, širší uplatnění má pouze v  případě přípravy léku lýzou prací publikovaných pro antiepileptika dospěli další v lékárně jako tzv. magistraliter. Není nám znám případ, kdy autoři k  závěru, že bioekvivalence v  případě antiepileptik by lékař předepisoval levothyroxin formou generické pre- ještě neznamená průkaz terapeutické ekvivalence (Cra- skripce. wford et al., 2006). Další autoři pak konstatují, že z analýzy DMEV • ROČNÍK 23 • 2020 • ČÍSLO 3 123

endokrinologie dat uvedených ve velkých lékařských databázích vyplývá, že v registrační dokumentaci, a tento přípravek není terapeu- generická substituce antiepileptik je spojována se zvýšenou ticky zaměnitelný (substituovatelný) s referenčním příprav- nemocností a zvýšeným nárokem na čerpání veřejných pro- kem (Euthyrox). středků (Sander et al., 2010). Dlužno podotknout, že všichni autoři poznamenávají, že se jedná o kontroverzní téma, kte- Není ani tak důležité správně určit, které léčivé příprav- ré zatím není definitivně uzavřeno. ky jsou originálními a  které generickými, podstatné je, že všechny vyjmenované léčivé přípravky mohou být v lékár- Vrátíme se k problematice levothyroxinu. V ČR je aktuál- nách substituovány (v rámci generické substituce). ně registrováno 9 různých přípravků patřících různým drži- telům rozhodnutí o  registraci a  obsahujících léčivou látku Vrátíme-li se ještě ke studii popisující nežádoucí účinky levothyroxin (v množství různých velikostí balení a obsahu levothyroxinu při jeho generické substituci (Hennessey et léčivé látky). Tyto přípravky obsahují různé pomocné látky al., 2010), musíme doplnit, že ze 199 případů nežádoucích (podrobnosti viz tab. 3). účinků byly podrobnosti o  pacientech dostupné u  celkem 167 případů (94,4 %) a vyplynulo z nich, že naprostá většina Od každého držitele rozhodnutí o registraci („výrobce“) je generických substitucí byla provedena bez toho, že by byl k dispozici minimálně balení 100 × 100 µg. Léčivý přípravek lékař informován (153 případů, tj. 91,6 %). Přitom z analyzo- Eltroxin (100 × 100 µg) je registrován formou samostatné vaných 199 případů nežádoucích účinků bylo 54 označeno registrace založené na vlastních experimentálních datech. jako závažné a z nich 52 (tj. 96,3 %) bylo právě v souvislosti Nepochybně se tak jedná o originální přípravek. Léčivý pří- s generickou substitucí. pravek Euthyrox (100 × 100 µg) je též registrován formou sa- mostatné registrace založené na vlastních experimentálních Další práce také upozorňují na skutečnost, že jednotlivé datech. I  v  tomto případě se jedná o  originální přípravek. léčivé přípravky s  obsahem levothyroxinu nemusí být bio- Léčivý přípravek Letrox (100 × 100 µg) je registrován for- ekvivalentní, a proto je nelze standardně substituovat (Car- mou samostatné registrace založené na literárních datech. swell, 2013). I v tomto případě jde o originální přípravek. Léčivý přípravek Syntroxine 100 (100 × 100 µg) je naproti tomu registrován V zemích, kde je věnována problematice generické sub- tzv. hybridní formou registrace, kde v části klinické a prekli- stituce náležitá péče (např. Dánsko, Nizozemsko nebo Fin- nické dokumentace odkazuje na registrační dokumentaci sko), není možné standardně substituovat (bez předchozího léčivého přípravku Euthyrox, který je v  ČR registrován a  je souhlasu lékaře) léčivé přípravky s úzkou terapeutickou šíří dostupný na trhu, avšak vedle toho žadatel současně doložil nebo jinak problémové skupiny léčiv. Pro generickou sub- odlišné údaje vlastními daty (zejména biologickou dostup- stituci v  např. Dánsku platí, že u  vyjmenovaných léčivých nost a  vliv potravy). Přípravek Syntroxine je tedy částečně přípravků musí být průkaz bioekvivalence v „přísnějším“ roz- generikem, které však má odlišnou biologickou dostup- mezí (90–111,11 %), než je dosud vyžadováno nebo v regis- nost levothyroxinu, která je nepochybně náležitě popsána trační dokumentaci doloženo (např. v případě tricyklických antidepresiv, antiarytmik nebo již uvedeného levothyroxi- nu) (http://sundhedsstyrelsen.dk). Tab. 3: Obsah pomocných látek v léčivých přípravcích obsahujících levothyroxin (stav k 20. 7. 2020, zdroj: www.sukl.cz). Althyxin Eltroxin Euthyrox Letrox Levosintsol Levothyroxin ABDI Levothyroxine Accord Levothyroxine Aristo Synthroxine acylglyceroly (částečně nasycené) ano celulóza (mikrokrystalická) ano ano ano ano dextrin ano dihydrogenfosforečnan vápenatý (dihydrát) ano glycerin ano ano karboxymethylškrob (sodná sůl) ano ano ano kroskarmelóza (sodná sůl) ano ano ano kukuřičný škrob ano ano ano ano ano kyselina citrónová ano laktóza (monohydrát) ano ano magnesium stearát ano ano ano ano ano manitol ano oxid hořečnatý ano ano oxid křemičitý (koloidní) ano talek ano želatina ano ano ano ano 124 DMEV • ROČNÍK 23 • 2020 • ČÍSLO 3

endokrinologie Závěr K lékové interakci mezi levothyroxinem a inhibitory pro- tonové pumpy doplňujeme, že v  rozsáhlé retrospektivní Na základě všech výše uvedených skutečností a důkazů studii zdravotnických záznamů u  celkem 10 999 pacientů z klinických studií, pozorování a kazuistik shrnujeme pro le- bylo identifikováno 1491 pacientů léčených levothyroxinem vothyroxin do následujících sedmi doporučení: (Irving et al., 2015), u nichž byla zahájena souběžná terapie 1. Levothyroxin zásadně nedoporučujeme předepisovat inhibitorem protonové pumpy (bez rozlišení konkrétní léči- vé látky). Po 6 měsících komedikace inhibitorem protonové formou generické preskripce. pumpy bylo zjištěno statisticky významné zvýšení mediánu 2. Levothyroxin by měl lékař předepisovat pacientovi vždy sérových koncentrací TSH z 1,51 na 1,69 mIU/l (p = 0,001). V této studii byla navíc hodnocena podskupina 887 pacien- stejnou značku (od stejného držitele rozhodnutí o  re- tů s  konstantním dávkováním levothyroxinu po dobu nej- gistraci, respektive výrobce) s tím, že se jedná o totožný méně 2 roků, u nichž byl sledován výskyt klinicky význam- přípravek, kterým lékař vytitroval individuální dávku pro ného zvýšení nebo snížení hladin TSH (o 5 nebo více mIU/l) konkrétního pacienta. po 6měsíční komedikaci inhibitorem protonové pumpy. Ke 3. Změna v preskripci levothyroxinu provedená lékařem (tj. klinicky významnému zvýšení hladin TSH došlo u 50 (5,6 %) jeden přípravek za jiný) by měla být doprovázena vyšet- z nich, zatímco u 28 (3,2 %) bylo naopak zaznamenáno kli- řením TSH, a to optimálně v odstupu 4 týdnů, nejdéle za 6 nicky významné snížení hladin TSH. K tomu ještě dodáváme, týdnů, a mělo by k ní být u kompenzovaných (euthyrotic- že v této studii hladiny TSH zvyšovaly též soli železa, vápníku kých) pacientů přistoupeno jen z vážných důvodů. nebo souběžné podávání estrogenů. 4. Levothyroxin zásadně nedoporučujeme zaměňovat v lé- kárnách v rámci generické substituce. Levothyroxin má řadu lékových interakcí s  jinými léky. 5. Levothyroxin je obecně citlivý na různé vnější vlivy, a pro- Je nezbytné se takovým lékovým interakcím vyhnout, což to je třeba jej podávat vždy ráno nalačno, alespoň 30 mi- se v praxi zajišťuje podáváním levothyroxinu ráno nalačno. nut (optimálně 60 minut) před snídaní. Delší odstup od V  některých případech však může docházet k  lékovým in- jídla je třeba volit v  případě, že snídaně obsahuje vyšší terakcím i v případě, že není levothyroxin podáván s přísluš- množství vlákniny. ným interagujícím lékem souběžně. 6. Levothyroxin je třeba zapíjet vždy vodou v množství cca 1 dl, nevhodné jsou minerální vody s vyšším obsahem mi- Levothyroxin je totiž substrát CYP1A2 a CYP3A4, což jsou nerálů (zejména vápníku nebo hořčíku). isoenzymy cytochromu P-450, jejichž aktivitu lze zvýšit sou- 7. Pokud pacient užívá ráno nalačno i další léky, např. inhi- běžným podáváním fenytoinu (např. Hansen et al., 1974), bitory protonové pumpy, alendronát, furosemid a další, karbamazepinu (např. Šimko a Horáček, 2007) nebo rifampi- je třeba nejprve zvážit možnost jejich odděleného podá- cinu (např. Goldberg et al., 2013) a s největší pravděpodob- ní. I  když potrava nemá vliv na biologickou dostupnost ností také dalších induktorů. Kombinace induktorů CYP1A2 a účinek inhibitorů protonové pumpy (s výjimkou lanso- a CYP3A4 vede ke snížení expozice a účinku levothyroxinu. prazolu), všichni výrobci doporučují podávat inhibitory Zatím nemáme dostatek důkazů o vlivu inhibitorů CYP1A2 protonové pumpy před jídlem. Současné podání inhibi- nebo CYP3A4 na farmakokinetické vlastnosti levothyroxinu. torů protonové pumpy s  levothyroxinem však vede ke Dosud publikované kazuistiky (např. Lanzafame et al., 2002) klinicky významnému zvýšení variability biologické do- na toto téma nelze považovat za zcela průkazné. Lze však stupnosti levothyroxinu, přičemž důvodem lékové inter- očekávat, že silné inhibitory CYP1A2 a CYP3A4 mohou zvy- akce nemůže být pouze zvýšení pH navozené inhibitory šovat expozici a účinek levothyroxinu. protonové pumpy, neboť týdenní podávání famotidinu, respektive jednorázové podání ranitidinu bylo zcela bez Nevíme také, zda „přírodní“ inhibitory transportu levo- vlivu na farmakokinetické vlastnosti levothyroxinu. Je-li thyroxinu cestou OATP1A2 nebo OATP2B1, jako je např. to možné, je vhodné podat nejprve levothyroxin a teprve větší množství jablečného moštu, neovlivňují biologickou poté inhibitor protonové pumpy, přičemž odstup podá- dostupnost levothyroxinu. ní obou léků by měl být nejméně 30 minut, optimálně 60 minut. Inhibitor protonové pumpy (např. omeprazol, Ze všech těchto důvodů je nasnadě předběžná opatrnost pantoprazol nebo esomeprazol) lze podat i  po snídani, a užívání levothyroxinu vždy před jídlem. přičemž jídlo nemá vliv na jejich biologickou dostupnost, pouze oddaluje čas dosažení maximálních plazmatických Pro regulační orgány je vhodné dodat, že levothyroxin koncentrací, aniž by došlo ke snížení antisekrečního účin- v různých lékových formách, tj. ve formě tablet, měkkých že- ku těchto léčiv. Obecně lze doporučit, zejména nelze-li latinových tobolek a v glycerinovém roztoku pro okamžité z  jakýchkoliv důvodů podávat levothyroxin a  inhibitory použití, není bioekvivalentní, a proto je nelze považovat za protonové pumpy odděleně, při zahájení jejich podávání, terapeuticky zaměnitelné. V  tomto případě je pro správně při změně jejich dávky nebo při ukončení jejich podávání a  bezpečně vedenou terapii pacienta levothyroxinem dů- v odstupu 4–6 týdnů vyšetřit TSH. Furosemid je též tře- ležité terapii neměnit pouze z důvodu úhrady z prostředků ba podat až po podání levothyroxinu, i v tomto případě veřejného zdravotního pojištění. s odstupem minimálně 30 minut. V případě alendronátu je však vhodné jej podat jako první a v odstupu nejméně Literatura 30 minut podat levothyroxin. Alendronát se naštěstí po- 1. Adams CP et al. Spending on new drug development. Health dává 1× týdně, takže větší riziko vzájemné interference Economics 2010; 19: 130–141. mezi alendronátem a levothyroxinem nehrozí. 2. Agence Française de Sécrurité Sanitaire des Produits de Santé 2012. Commission Nationale de Pharmacovigilance. Compte rendu de la réunion du mardi 27 Mars 2012, France. Dostupné z: https:// DMEV • ROČNÍK 23 • 2020 • ČÍSLO 3 125

endokrinologie ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/4e- 25. LielY et al. Nonspecific intestinal adsorption of levothyroxine by 4d2a70e5dddfb150fe87360d6b13dd.pdf. aluminum hydroxide. Am J Med 1994; 97: 363–365. 3. Bell DS, Ovalle F. Use of soy protein supplement and resultant 26. Lilja JJ et al. Effects of grapefruit juice on the absorption of need for increased dose of levothyroxine. Endocrinol Pract 2001; levothyroxine. Br J Clin Pharmacol 2005; 60: 337–341. 7: 193–194. 27. Mateo RCI, Hennessey JV.Thyroxine and treatment of hypothy- 4. Benvenga S et al. Altered intestinal absorption of L-thyroxine roidism: seven decades of experience. Endocrine 2019; 66: 10–17. caused by coffee. Thyroid 2008; 18: 293–301. 28. Medicines and Health Regulatory Authority. Levothyroxine 5. Benvenga S, Carlé A. Levothyroxine Formulations: Pharmaco- tablet products: a review of clinical & quality considerations. MHRA, logical and Clinical Implications of Generic Substitution. Adv Ther UK; January 7, 2013. Dostupné z: https://assets.publishing.service. 2019; 36(Suppl 2): 59–71. gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/ 6. Campbell NRC et al. Ferrous sulfate reduces thyroxine effica- file/420997/CHM_Review_for_MHRA_website_Levothyroxine_so- cy in patients with hypothyroidism. Ann Intern Med 1992; 117: dium_FINAL_04_Jan_2013.pdf. 1010–1013. 29. Merck. Informační dopis pro zdravotnické pracovníky: Euthyrox 7. Carswell JM et al. Generic and Branded Levothyroxine Prepara- (levothyroxinum natricum) změna pomocných látek – sledování tions Are Not Bioequivalent in Children with Congenital Hypothy- pacientů, kteří přešli na nové tablety. 23. září 2019. Dostupné z: roidism. Clin Thyroidol 2013; 25: 31–32. http://www.sukl.cz/leciva/informacni-dopis-euthyrox?highligh- 8. Chon DA et al. Concurrent Milk Ingestion Decreases Absorption tWords=euthyrox. of Levothyroxine. Thyroid 2018; 28: 454–457. 30. Mitchell AM et al. Thyroid hormone export from cells: contribu- 9. Concordet D et al. Levothyrox® New and Old Formulations: Are tion of P-glycoprotein. J Endocrinol 2005; 185: 93–98. they Switchable for Millions of Patients? Clin Pharmacokinet 2019; 31. Mitin T et al. Levothyroxine up-regulates P-glycoprotein inde- 58: 827–833. pendent of the pregnane X receptor. Drug Metab Dispos 2004; 32: 10. Cooper JG et al. Ciprofloxacin interacts with thyroid replacement 779–782. therapy. BMJ 2005; 330: 1002. 32. Öztaş E et al. P-glycoprotein polymorphism and levothyroxine 11. Crawford P et al. Are there potential problems with generic bioavailability in hypothyroid patients. Saudi Pharm J 2018; 26: substitution of antiepileptic drugs?: A review of issues. Seizure 2006; 274–278. 15: 165–176. 33. Sander JW et al. Generic substitution of antiepileptic drugs. Exp 12. Databáze lékových interakcí DrugAgency (DLID). 2020. (www. Rev Neurother 2010; 10: 1887–1898. lekoveinterakce.cz). 34. Skelin M et al. Factors Affecting Gastrointestinal Absorption of 13. Deiana L et al. Ingestion of large amounts of papaya fruit and Levothyroxine: A Review. Clin Ther 2017; 39: 378–403. impaired effectiveness of levothyroxine therapy. Endocr Pract 2012; 35. Šimko J, Horáček J. Carbamazepine and risk of hypothyroidism: 18: 98–100. a prospective study. Acta Neurol Scand 2007; 116: 317–321. 14. DiMasi JA et al. The price of innovation: new estimates of drug 36. The United States Pharmacopeial Convention. 2009 Current development costs. J Health Economics 2003; 22: 151–185. USP monograph of levothyroxine sodium tablets. Revision Bulletin, 15. Fliers E et al. European Thyroid Association (ETA) and Thyroid Official; US, February 1, 2010. Dostupné z: http://www.usp.org/sites/ Federation International (TFI) Joint Position Statement on the default/files/usp-pdf/EN/USPNF/levothyroxineSodiumTablet. Interchangeability of Levothyroxine Products in EU Countries. Eur 37. Vanderpump MP,TunbridgeWM. Epidemiology and prevention Thyroid J 2018; 7: 238–242. of clinical and subclinical hypothyroidism. Thyroid 2002; 12: 839–847. 16. Fujiwara K et al. Identification of thyroid hormone transporters in 38. Vita R et al. Switching levothyroxine from the tablet to the oral humans: different molecules are involved in a tissue-specific manner. solution formulation corrects the impaired absorption of levothy- Endocrinology 2001; 142: 2005–2012. roxine induced by proton-pump inhibitors. J Clin Endocrinol Metab 17. Goldberg AS et al. Ciprofloxacin and rifampin have opposite 2014; 99: 4481–4486. effects on levothyroxine absorption. Thyroid 2013; 23: 1374–1378. 39. Weitzman SP et al. Vascular flow on doppler sonography may 18. Hansen JM et al. The effect of diphenylhydantoin on thyroid not be a valid characteristic to distinguish colloid nodules from function. J Clin Endocrinol Metab 1974; 39: 785–789. papillary thyroid carcinoma even when accounting for nodular size. 19. Hennessey JV et al. Adverse event reporting in patients treated Thyroid 2009; 19: 77–79. with levothyroxine: results of the pharmacovigilance task force 40. Wiersinga WM. Subclinical hypothyroidism and hyperthy- survey of the american thyroid association, american association roidism. I. Prevalence and clinical relevance. Neth J Med 1995; 46: of clinical endocrinologists, and the endocrine society. Endocr Pract 197–204. 2010; 16: 357–370. 41. Wilner AN. Therapeutic equivalency of generic antiepileptic 20. Herper M. The Truly Staggering Cost Of Inventing New Drugs. drugs: results of a survey. Epilepsy Behavior 2004; 5: 995–998. Forbes. Dostupné z: http://www.forbes.com/sites/matthewher- 42. Zamfirescu I, Carlson HE. Absorption of levothyroxine when per/2012/02/10/the-truly-staggering-cost-of-inventing-new-drugs/. coadministered with various calcium formulations. Thyroid 2011; 21. Ianiro G et al. Levothyroxine absorption in health and disease, 21: 483–486. and new therapeutic perspectives. Eur Rev Med Pharmacol Sci 43. http://sundhedsstyrelsen.dk/en/medicines/regulation/licen- 2014; 18: 451–456. sing-of-medicines/marketing-authorisation/application-for-mar- 22. Irving SA et al. Drugs that interact with levothyroxine: an keting-authorisation/bioequivalence-and-labelling-of-medicines- observational study from the Thyroid Epidemiology, Audit and -with-regard-to-generic-substitution. Research Study (TEARS). Clin Endocrinol 2015; 82: 136–141. 23. Jubiz W, Ramirez M. Effect of vitamin C on the absorption of PharmDr. Josef Suchopár, levothyroxine in patients with hypothyroidism and gastritis. J Clin DrugAgency, a. s. Endocrinol Metab 2014; 99: E1031–E1034. Klokotská 833/1a 24. Lanzafame M et al. Interaction between levothyroxine and 142 00 Praha 4 indinavir in a patient with HIV infection. Infection 2002; 30: 54–55. E-mail: [email protected] 126 DMEV • ROČNÍK 23 • 2020 • ČÍSLO 3

Syntroxine® Měkké tobolky levothyroxinum natricum Měkká evoluce přichází... Váš budoucí spojenec v léčbě poruch štítné žlázy.* Bližší informace si můžete vyžádat na e-mailu: [email protected] *Plánované uvedení přípravku v roce 2021. IBSA-SYN-001-2020-09 Zkrácená informace o léčivém přípravku Syntroxine® 13 - 200 μg měkké tobolky. Léčivá látka a léková forma: Levothyroxinum natricum 13 - 200 μg ve formě měkkých tobolek. Terapeutické indikace: Syntroxine® 13 μg měkké tobolky: U dětí jako počáteč- ní dávka při substituční hormonální léčbě hypotyreózy. Jako nízká počáteční dávka u starších pacientů, u pacientů s ischemickou srdeční chorobou nebo těžkou či chronickou hypotyreózou, tato dávka pak má být pomalu a s delšími intervaly zvyšována (například po dávkách 13 μg každých 14 dní) při časté monitoraci hladin hormonu štítné žlázy. U jakéhokoli pacienta, který vyžaduje pomalé zvyšování dávek levothyroxinu. Syntroxine® 25 - 200 μg měkké tobolky: Léčba benigní strumy s normální funkcí štítné žlázy. Profylaxe recidivy strumy po její resekci při normální funkci štítné žlázy (podle hormonálního stavu po operaci). Substituční léčba hormonem štítné žlázy při hypotyreóze. Suprese u maligního tumoru štítné žlázy. Podpůrná medikace při tyreostatické léčbě hypertyreózy. Supresní test štítné žlázy. U jakéhokoli pacienta, který vyžaduje pomalé zvyšování dávek levothyroxinu. Dávkování a způsob podání: Benigní struma s normální funkcí štítné žlázy: 75 - 200 μg. Profylaxe recidivy strumy po resekci (eufunkční struma): 75 - 200 μg. Substituční léčba hormonem štítné žlázy při hypotyreóze u dospělých: úvodní 25 - 50 μg, udržovací dávka 100 - 200 μg. Substituční léčba hormonem štítné žlázy při hypotyreóze u dětí: úvodní 13 - 50 μg, udržovací dávka 100 - 150 μg/m2 povrchu těla. Podpůrná medikace při tyreostatické léčbě hypertyreózy: 50 - 100 μg. Suprese u maligního tumoru štítné žlázy: 150 - 300 μg. Diagnostické použití při supresním testu štítné žlázy: 2x 100 μg nebo 1x 200 μg (během 14 dní před scintigrafií) nebo zpočátku: 1x 75 μg po 14 dní, se začátkem 28 dní před scintigrafií, a poté: 1x 150 μg po 14 dní před scintigrafií. Léčbu hormony štítné žlázy je třeba zahájit v nízké dávce a každé 2 - 4 týdny ji zvyšovat až do dosažení plné udržovací dávky. Toto neplatí u novorozenců, kde je nutné rychle nahradit nedostatek vlastního hormonu. Celou denní dávku je třeba polykat vcelku a zapít (například polovinou sklenice vody), a to ráno na lačný žaludek, přinejmenším 1/2 hodiny před snídaní. Kontraindikace: Přecitlivělost na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Neléčená nedostatečnost kůry nadledvin, neléčený hypopituitarismus a neléčená hypertyreóza. Léčba přípravkem Syntroxine® nesmí být zahájena při akutním infarktu myokardu, akutní myokarditidě a akutní pankarditidě. Kombinovaná terapie s levothyroxinem a tyreostatikem při hyperthyreóze není indikována během těhotenství. Syntroxine® je také kontraindikován u osob neschopných spolknout vcelku měkkou tobolku. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Syntroxine® lze podávat dětem, ale pouze v případě, že jsou schopny polknout neporušenou tobolku. Přípravek není vhodný pro děti mladší 6 let. Před zahájením užívání je nutné vyloučit nebo léčit: koronární insuficience, angina pectoris, arterioskleróza, hypertenze, hypopituitarismus, nedostatečnost kůry nadledvin, autonomie štítné žlázy. Doporučuje se použít nízkou počáteční dávku u pacientů s rizikem psychotických poruch. U pacientů s koronární insuficiencí, srdečním selháním, tachykardií či arytmiemi je nutná častá monitorace hladin hormonů štítné žlázy. U pacientů s epilepsií v anamnéze je třeba postupovat opatrně. U sekundární hypotyreózy je nutno před substituční léčbou zjistit příčinu. Hormony štítné žlázy by neměly být podávány k redukci hmotnosti. Interakce: Levothyroxin může omezit účinek antidiabetik. Účinek antikoagulancií se může zvýšit. Užívání iontoměničových pryskyřic narušuje absorpci levothyroxinu. Přípravky obsahující hliník, vápník a železo jsou schopny oslabit účinky levothyroxinu. Salicyláty, dikumarol, vysoké dávky furosemidu (250 mg), klofibrát, fenytoin a jiné látky mohou levothyroxin vytěsňovat z vazby na plazmatické proteiny, a tak zvyšovat hladinu frakce fT4. Propylthiouracil, glukokortikoidy, beta-sympatolytika, amiodaron a kontrastní látky obsahující jód mohou snížit periferní přeměnu formy T4 na trijodthyronin (T3). Sertralin, chlorochin a proguanil snižují účinnost levothyroxinu a vedou k nárůstu hladiny TSH. Léky indukující funkci enzymatického systému v játrech, například barbituráty, mohou zvýšit jaterní clearance levothyroxinu. Potřeba levothyroxinu se může zvýšit u žen užívajících hormonální perorální antikoncepci s estrogeny nebo při hormonální substituční terapii po menopauze. U pacientů léčených levothyroxinem je třeba monitorovat hladinu TSH alespoň v průběhu prvního měsíce po zahájení a/nebo ukončení léčby ritonavirem. Sevelamer může při užívání s levothyroxinem zvyšovat hladinu TSH. Inhibitory tyrosinkinázy mohou snižovat účinnost levothyroxinu. Při podávání orlistatu s levothyroxinem může dojít k hypotyreóze, popř. snížené kompenzaci hypotyreózy. Sójové výrobky mohou snižovat vstřebávání přípravku Syntroxine® ve střevech. Těhotenství a kojení: Ze zkušeností z použití u pacientů nevyplývá žádné riziko malformací nebo toxicity u plodu či novorozence po užívání levothyroxinu během těhotenství. Levothyroxin lze užívat při kojení. K léčbě hypertyreózy během těhotenství podávejte pouze tyreostatika. Nežádoucí účinky: Typické projevy hypertyreózy při předávkování: zrychlený tep, palpitace, srdeční arytmie, angina pectoris, bolesti hlavy, svalová slabost a křeče, zarudnutí, horečka, zvracení, poruchy menstruace, pseudotumor cerebri, třes, vnitřní neklid, nespavost, úbytek na hmotnosti a průjem. V případě přecitlivělosti na jakoukoli složku přípravku se mohou vyskytnout alergické reakce kůže a dýchacího ústrojí. Zvláštní opatření pro uchovávání: Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Druh obalu a velikost balení: Blistry z PCTFE a hliníku. Velikosti balení: 30, 50 a 100 měkkých tobolek. Držitel rozhodnutí o registraci: IBSA Slovakia s.r.o., Mýtna 42, 811 05 Bratislava, Slovenská republika. Registrační číslo: 56/388/11-C až 56/399/11-C. Datum revize textu: 8. 5. 2020. Před předepsáním přípravku se prosím seznam- te s úplným zněním Souhrnu údajů o přípravku. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Distributor: IBSA PHARMA s.r.o. Výrobce: IBSA Farmaceutici Italia Srl Senovážné náměstí 1463/5 via Martiri di Cefalonia, 2 110 00 Praha 1 - Nové Město 26900 Lodi, Itálie [email protected]

endokrinologie Androgeny adrenálního původu AndrogeNs of adrenal origin Luboslav Stárka, Jana Vítků, Michaela Dušková Endokrinologický ústav, Praha Souhrn Kůra nadledvin je zdrojem významného množství steroidních hormonů a jejich metabolitů s androgenním účinkem různého stupně. Donedávna byl považován příspěvek těchto látek k celkovému androgennímu potenciálu člověka za nepříliš významný, předaelevšsíomuoča 1s1n-éosxtou-dai e1u1βka-hzyudjír, ožxeynděekrtiveárétyCt1e9 ssttoesroteidroynaudare dniáhlyndíhrootepsůtvoosdteuromnauj,í evidentně vysoký androgenní účinek. Jde jejichž androgenizující efekt předčí významně dosaukdtivvi ltaubtoersattoosřtíecrhonzauvneedbeonod,ibhyyldnroátšedsotossatveardonníup. Porholetodžneasthaonromvoenníá1ln1í-pooxyzgadení noěvkatneýrcýhchCh19y-spteerraoniddůrongeebnynloícahžsntaavvůýzjikmreksylen. Tato skutečnost má klinický význam např. u různých typů vrozené adrenální hyperplazie s androgenizací nebo u syndromu polycystických ovarií. Zde by laboratorní měření uvedených látek mohlo pomoci lépe zhodnotit celkový androgenní stav u pacientů s těmito onemocněními. Mění se i současný pohled na léčbu karcinomu prostaty androgenní deprivací, která vřazuje jenom účinek testikulárních androgenů. K dokonalejší blokádě androgenů by měla pomoci vedle současně prováděné deprivační terapie in saodulebděvžinnáy,balonkdárodgaesneyk,r1e1ce-kaedtoretensátlonsíctehroCn19,-s1t1eβro-hidyůd,roaťxyjitžeústčoinsnteýrmoni ,k1o1rt-ikkeotioddyi,hnyedbrootaedstroenstoesrtoanti,kkya.rcinom Klíčová slova: prostaty, hyperandrogenní stavy Summary The adrenal cortex is an important source of a series of steroid hormones and their metabolites exerting an androgenic activity of some degree. Until recently their androgenic potency was considered to be low, but some new discoveries have shown that some otef stthoestCe1r9o-snteeraoniddsdoifhayddrreonteasltoorsitgeinroenveideexnertltyapnodsrsoegsesnveproytehnigchy androgenic activity. Especially 11-oxygenated derivatives of higher than non-oxygenated analogues. Whereas the measurements of the levels of 11-oxygenated androgens until now has not been introduced in routine laboratories of clinical biochemistry, our view on some hyperandrogenic statuses is incomplete. This matter of fact has a clinical significance in our conception of hyperandrogenic types of congenital adrenal hyperplasia or polycystic ovary syndrome. In these situations the analysis of 11-oxygeneted adrenal androgens could help better to evaluate the androgenic status of the patients. Another point of attention is the present form of the treatment of prostate carcinoma by androgen deprivation method, which is blocking only the androgens of testicular origin. A more completed blocking of androgens in the prostate should be the present androgen deprivation therapy and concomitant block of the adrenal andCr1o9-gsetenrso, i1d1s-keeitthoe-rtebsytohsitgehrolyneef,f1ic1ieβn-ht ycdorrotixcyo-stteesrtooisdtseroornbey, adrenostatics. Key words: adrenals, carcinoma, hyperandrogenemia 11-keto- dihydrotestosterone, prostate Úvod C19-steroidem je 11β-hydroxy-androstendion. Jeho ran- ní koncentrace v  plazmě zdravých jedinců jsou (prů- Nejhojnějším adrenálním steroidem je dehydroepian- měr ± SD) 8,69 ± 2,88 (muži), 7,72 ± 2,85 (ženy), 8,73 ± drosteron sulfát (DHEAS), jehož denní produkce se po- 5,13 (chlapci) a  7,88 ± 5,23 (dívky) nmol/l. Koncentrace hybuje v  širokém rozmezí 3–25 mg/den a  jehož hladiny 11β-hydroxy-androstendionu sledují cirkadiánní rytmus v  cirkulaci u  dospělých jedinců jsou vzhledem k  výraz- sekrece kortizolu, po kortikotropní stimulaci stoupají a po né věkové závislosti v  širokém rozmezí zhruba od 1 do blokádě dexamethasonem klesají (Putz et al., 1987). 15 μmol/l. Může být v periferii v malé míře prekurzorem silnějších androgenů, ale jeho vlastní androgenní účin- 11β-hydroxy-androstendion je důležitým steroidem nost je zanedbatelná. Podobně nevýrazným androgenem navzdory své nízké androgenní účinnosti, protože hor- je androstendion (4-androsten-3,17-dion), který pochá- mon slouží jako prekurzor vysoce účinných androgenů, zí kromě nadledvin i  dílem z  gonád. Dalším adrenálním 11-oxygenovaných derivátů testosteronu a dihydrotesto- steronu. 128 DMEV • ROČNÍK 23 • 2020 • ČÍSLO 3