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Guia Prático MEIOS DE CONTRASTE IODADOS







Guia Prático Meios de Contraste Iodados Copyrigth© 2020 - Bracco Imaging do Brasil Editor Científico: Fernando Poralla Supervisores Científicos: Fernando Matheus e Bruna Garbugio Dutra Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP) (Câmara Brasileira do Livro, SP, Brasil) Guia prático : meios de constrate iodados. -- São Paulo : Cath Lab Club : Editor Criação, 2021. ISBN 978-65-995858-0-7 1. Constraste iodado 2. Diagnóstico por imagem - Métodos 3. Exames constrastados. 21-77945 CDD-616.0757 Índices para catálogo sistemático: 1. Radiologia e diagnóstico por imagem : Medicina 616.0757 Aline Graziele Benitez - Bibliotecária - CRB-1/3129 Tiragem: 600 exemplares Editoração: Editor Criação Nenhuma parte pode ser reproduzida por qualquer meio ou sistema, sem a prévia/autorização por escrito da Editora. Venda Proibida Rua Coronel Irineu de Castro, 43 5º andar – São Paulo – SP CEP 03333-050 www.editorcriacao.com.br

Autores e Coautores Adonis Manzella, MSc – CRM-PE 7588 Membro Titular do Colégio Brasileiro de Radiologia (CBR). Coordenadora do Curso de Assistência à Vida em Radiologia (AVR) do CBR. Mestrado pela Universidade Federal de Pernambuco. Supervisora do Programa de Residência de Radiologia e Diagnóstico por Imagem do Hospital da Restauração - Recife-PE. Médica Radiologista do Centro Diagnóstico Lucilo Ávila Jr. e do Hospital da Restauração - Recife-PE. Bruna Garbugio Dutra – CRM-SP 146956 Neurorradiologista e Radiologista de Cabeça e Pescoço pela Santa Casa de São Paulo, do Grupo Fleury e da UDI. Décio Salvadori Júnior – CRM-SP 34556 Chefe de equipe do departamento de Hemodinâmica e Cardiologia Intervencionista do Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo. Membro titular da Sociedade Brasileira de Hemodinâmica e Cardiologia Intervencionista. Fernando de Carvalho Poralla – CRM-SP 63183 Doutor em Medicina pela Universidade de Saarland-Alemanha. Diretor de Serviços Médicos e Assuntos Regulatórios para a Bracco América Latina. Membro do Grupo de Estudos de Meios de Contraste da Sociedade Paulista de Radiologia.

Fernando Matheus – CRM-SP 139603 Cardiologista Intervencionista da Beneficência Portuguesa de São Paulo e membro titular da Sociedade Brasileira de Hemodinâmica e Cardiologia Intervencionista. Rainer Guilherme Haetinger – CRM-SP 60893 Doutor em Ciências pela Universidade de São Paulo. Radiologista responsável pela Radiologia de Cabeça e Pescoço do Hospital BP de São Paulo. Membro titular do Colégio Brasileiro de Radiologia, da Sociedade Paulista de Radiologia, da European Society of Radiology e Interamerican Association of Pediatric Otorhinolaryngology. Professor da Pós-graduação no Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo. Silvio Gioppato – CRM-SP 64192 Membro titular da SBHCI. Mestre em Cardiologia pela Escola Paulista de Medicina. Diretor do laboratório de cardiologia intervencionista da UNICAMP. Tania Leme da Rocha Martinez – CRM-SP 14211 Professora Livre Docente em Medicina pela UNIFESP. Médica assistente do Hospital Beneficência Portuguesa de SP Vitória Gascòn – CRM-SP 64814 Nefrologista do Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo.



Prefácio É com grande satisfação que apresentamos o Guia Prático sobre o uso de meios de contraste iodados, produzido pelo CathLab Club. Trata-se de um grupo de especialistas de diversas áreas da medicina que se dedicaram a produzir um documento que pudesse orientar e guiar os profissionais da saúde quanto ao uso de contrastes, focando nos meios de contraste iodados. O objetivo principal é colocar à disposição dos profissionais um manuscrito conciso, de fácil leitura e acesso, para que possa auxiliar nas dúvidas do dia a dia relacionadas ao tema. Todo o seu conteúdo é baseado nas evidências e trabalhos mais recentes da literatura mundial, além da opinião dos especialistas envolvidos. Vale ressaltar o suporte total dado pela Bracco Brasil, desde o início até a fase final de execução do projeto. Boa leitura! Fernando Matheus - CRM-SP 139603 Cardiologista Intervencionista da Beneficência Portuguesa de São Paulo e membro titular da Sociedade Brasileira de Hemodinâmica e Cardiologia Intervencionista.



Sumário 1 O Guia Prático de Meios de contraste iodados no CathLab.........................................................14 2 Classificação dos meios de contraste iodados..............................................16 3 Eventos adversos relacionados ao uso de meios de contraste iodados.......................32 4 Eventos quimiotóxicos associados ao uso de meios de contraste iodados.............................52 5 Lesão renal aguda após exposição ao meio de contraste iodado................................62 6 Termo de consentimento livre e esclarecido para exame com injeção de meios de contraste iodados..............................................88

Capítulo 1 O Guia Prático de Meios de contraste iodados no CathLab Fernando de Carvalho Poralla - CRM-SP 63183 Doutor em Medicina pela Universidade de Saarland-Alemanha. Diretor de Serviços Médicos e Assuntos Regulatórios para a Bracco América Latina. Membro do Grupo de Estudos de Meios de Contraste da Sociedade Paulista de Radiologia. Meios de contraste iodados são os produtos utilizados para os exames de hemodinâmica, radiologia convencional e tomografia computadorizada quando a contrastação é necessária. Principalmente na área de hemodinâmica, um guia prático com informações concisas e diretas para facilitar a utilização desses meios de contraste é algo que carecia de material escrito em português para os médicos e profissionais de saúde que utilizam esses produtos no Brasil. Os médicos do CathLab Club, que a Bracco Imaging do Brasil criou em 2018, decidiram por elaborar e manter disponível este novo e único manual: “Guia Prático sobre o uso de meios de contraste iodados”, impresso e também, em breve, online, para que todos os interessados possam, com facilidade, consultar suas dúvidas sobre a melhor utilização dos meios de contraste na prática médica. Os capítulos deste manual foram feitos para que você possa consultá-los de forma simples e obter re- 14

spostas com uma leitura rápida. O conteúdo foi resu- mido da melhor forma que os autores encontraram para passar a informação que você precisa de forma concisa e abrangente, obtendo-se assim os resultados práticos da melhor utilização dos meios de contraste iodados. Ao final de cada capítulo, você encontrará uma página com as dicas de cada autor: “Dicas do Autor”, apresentadas em “tópicos”, alguns pontos chave, com as sugestões de suas experiências pessoais na melhor utilização dos meios de contraste na rotina prática dos exames de hemodinâmica. A Bracco está muito satisfeita com essa iniciativa, que caminha da mesma forma que a empresa sempre seguiu, levando adiante ideias que possam revolucionar e contribuir com produtos e medicamentos em prol do bem-estar dos pacientes e ajudando os profissionais de saúde a obter o melhor diagnóstico. Com este propósito, a empresa se dedica à área de diagnóstico por imagem, sendo a líder mundial na área de meios de contraste iodados. No Brasil, além do seu portifólio com dois meios de contraste para exames de ressonância magnética contrastada e um meio de contraste de microbolhas para exames de ultrassonografia com contraste, a Bracco se orgulha em ter dois meios de contraste iodados não-iônicos de baixa osmolalidade, Iopamiron® e Iomeron®. Este material almeja contribuir com as demais iniciativas da Bracco no apoio à educação da classe médica e na produção científica de qualidade isenta de interesses comerciais. 15

Capítulo 2 Classificação dos meios de contraste iodados Décio Salvadori Júnior – CRM-SP 34556 Chefe de equipe do departamento de Hemodinâmica e Cardiologia Intervencionista do Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo. Membro titular da Sociedade Brasileira de Hemodinâmica e Cardiologia Intervencionista. HISTÓRICO Em 1951, Wallingford sintetizou o ácido benzoico tri-iodado, com base no qual foram sintetizados o ace- trizoato e seus derivados, produtos de contraste hiper- osmolares, com uma osmolalidade cinco a oito vezes superior à do plasma, tornando-se referência nas duas décadas seguintes. Foram usados em angiografias e na opacificação de cavidades orgânicas1,2. Apesar dos consideráveis avanços, os meios de contraste utilizados apresentavam inúmeros efeitos colaterais e adversos, que derivavam fundamental- mente da dissociação iônica após injeção intravascu- lar, com a criação consequente de cargas elétricas e hiperosmolaridade2. Em 1970, foi sintetizado o primeiro contraste não iônico e o primeiro dímero iônico. Eram ambos de baixa osmolalidade, gerando menos efeitos adver- sos cardiovasculares e redução da dor no local da injeção do contraste2. 16

Em 1980, foram sintetizados os primeiros dímeros não iônicos que, devido à sua iso-osmolalidade e elevada hidrofilia, apresentavam menor incidência de efeitos adversos2. UTILIZAÇÃO DOS MEIOS DE CONTRASTE Quando duas estruturas anatômicas têm densidades semelhantes não é possível distingui-las nos raios X sim- ples, porque não existe contraste natural. Os meios de contraste são assim denominados porque aumentam o contraste entre estruturas anatômicas que não são ha- bitualmente diferenciadas. Ao aumentar a visibilidade de todas as superfícies dos órgãos e tecidos, os mei- os de contraste ajudam o radiologista a determinar a presença e a extensão das doenças ou lesões. CLASSIFICAÇÃO DOS MEIOS DE CONTRASTE IODADOS • Estrutura: está relacionada ao número de anéis benzênicos por molécula. O meio de contraste é monômero (anel benzênico único) ou dímero (dois anéis benzênicos ligados). • Ionicidade: refere-se à capacidade de se com- binar o anel benzênico (ânion) com um (cátion) não ra- diopaco resultando em um composto solúvel em água. • Osmolalidade: está relacionada à concen- tração de partículas osmoticamente ativas na solução. A osmolalidade normal do sangue é 280-295 mOsm/Kg. Os contrastes são frequentemente classificados como: 17

• Alta osmolalidade: > 900 mOsm/Kg • Baixa osmolalidade: 300-844 mOsm/Kg • Iso-osmolar: 280-290 mOsm/Kg • Viscosidade: refere-se à resistência intrínseca que um material oferece à mudança de forma ou a velocidade de fluxo. TIPOS DE MEIOS DE CONTRASTE IODADOS Todos os meios de contraste utilizados são modifi- cações químicas do anel de benzeno tri-iodado. São classificados com base na estrutura química, osmolali- dade, conteúdo de iodo e ionização em solução. Na prática clínica, a categorização baseada na osmo- lalidade é a mais frequentemente utilizada2,4. 1. Hiperosmolares: consistem num anel de benzeno tri-iodado com duas cadeias orgânicas laterais e um grupo carboxil. O ânion iodado é conjugado com um cátion, sódio ou meglumina. O resultado é um monômero iônico. Assim, para cada três áto- mos de iodo, duas partículas estão presentes em solução (razão 3:2). A sua osmolalidade em solução varia, porém sempre acima de 900 mOsm/kg. 2. Hipo-osmolares: são de três tipos: monômeros não iônicos, dímeros iônicos e dímeros não iônicos2. a. Monômeros não iônicos: o anel de ben- zeno tri-iodado é solúvel em água devido à adição de grupos hidroxil a cadeias orgânicas laterais. 18

Como não têm grupo carboxil, não ionizam em solução. Assim, para cada três átomos de iodo apenas uma partícula está presente em solução (razão 3:1). Logo, numa determinada con- centração de iodo, os monômeros não iônicos têm aproximadamente metade da osmolalidade dos monômeros iônicos em solução. Nas concen- trações normalmente utilizadas os monômeros não iônicos têm uma osmolalidade variável entre 290 e 860 mOsm/kg. São também subclassificados de acordo com as concentrações de iodo existentes em 1mL de solução. As grandes cadeias laterais aumentam a viscosi- dade dos monômeros não iônicos, tornando-os mais difíceis de injetar no leito intravascular. Contudo, esta viscosidade aumentada não está relacionada a maior incidência de efeitos adversos. Exemplos de monômeros não iônicos: iopromida, iohexol, iopami- dol, e o ioversol1. Os monômeros não iônicos são os meios de contraste preferenciais na atualidade. b. Dímeros iônicos: são formados pela junção de dois monômeros iônicos, com a eliminação de um grupo carboxil. Contêm seis átomos de iodo por cada duas partículas em solução (razão 3:1). O único dímero iônico comercializado é o ioxagla- to, que tem uma concentração de 59% (320 mgI/ mL) e uma osmolalidade de 600 mOsm/kg. Devido à sua elevada viscosidade, não é elaborado em concentrações elevadas2. 19

c. Dímeros não iônicos: consistem na junção de dois monômeros não iônicos. Estas substâncias contêm seis átomos de iodo em cada partícula (razão 6:1). Numa determinada concentração de iodo, têm a mais a baixa osmolalidade de todos os meios de contraste. Na concentração aproxima- da de 60% são iso-osmolares com o plasma. Apre- sentam, contudo, elevada viscosidade devido ao tamanho molecular. Exemplo: iodixanol2. PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS Os meios de contraste atuais podem ser classifi- cados de acordo com a composição química da molécula. A classe monomérica iônica contém um anel de benzeno com três átomos de iodo. A fração iônica (CO2H) produz uma molécula que é capaz de se dissociar em um ânion (CO2-) e cátion (H+). A classe monomérica não iônica contém o mesmo anel de benzeno com três átomos de iodo, mas não contém o grupo ionizável. A classe dimérica iônica contêm CO2H ionizável e dois anéis de benzeno com seis áto- mos de iodo. A adição do segundo anel benzênico diminui sua osmolalidade. A classe dimérica não iôni- ca (mais recente) contêm dois anéis de benzeno e não contêm o grupo ionizável. 1 Osmolaridade e Osmolalidade Osmolaridade é o número de moles de determi- nado soluto que existe num litro de uma solução (no caso dos meios de contraste iodados o solvente é a água). No entanto, um litro de água pode conter 20

diferentes números de moléculas de água dependen- do da temperatura. É então mais rigoroso usar o termo osmolalidade, que representa o número de moles de um soluto existente em um kg de solução. Ao avaliar- mos comparativamente os meios de contraste iônicos e não iônicos em termos de osmolalidade, verificamos que o iônico se dissocia em solução; logo 1 mol do iônico origina 2 moles quando dissolvido em água. Assim, quando se introduz 1 mol de um iônico em 1 kg de água a osmolalidade desse contraste em solução duplica, enquanto que 1 mol do não iônico não se dis- socia em solução, mantendo a mesma osmolalidade. Assim, a osmolalidade de uma molécula de contraste iônico, quando colocado em solução é o dobro da osmolalidade de uma molécula de contraste não iônico em solução2,3. Mas a osmolalidade não de- pende apenas da dissociação em água. Depende também da concentração de iodo e do tamanho da molécula (monômero ou dímero). A osmolalidade de cada tipo de meio de contraste com uma concen- tração semelhante de iodo de 300 mg/mL é a seguinte: • Monômero iônico (diatrizoato): 1579 mOsm/kg. • Monômero não iônico (iopromida): 600 mOsm/kg. • Dímero iônico (ioxaglato): 600 mOsm/kg. • Dímero não iônico (iodixanol): 290 mOsm/kg. 2 Viscosidade Depende do tamanho molecular, forma molecu- lar, concentração de iodo e temperatura. Os dímeros, além de serem moléculas maiores, têm uma forma 21

elipsoide, diferente dos monômeros que são esféri- cos, fato que acentua a sua viscosidade. Muitas vezes os dímeros são fabricados com menor con- centração de iodo com o objetivo de diminuir a sua viscosidade. A importância prática da viscosidade relaciona-se com a força necessária para injetá-lo através de uma agulha ou cateter, limitando a ve- locidade da sua administração. A elevada viscosi- dade impede também a mistura rápida no sangue, diminuindo a velocidade do contraste no interior dos vasos menos calibrosos. Alguns pesquisadores citam que a alta viscosidade pode também diminuir a elim- inação do meio de contraste pelos rins e ser uma das causas de nefropatia. A viscosidade pode ser reduzi- da aquecendo o meio de contraste antes da injeção e ainda reduzindo a concentração de iodo, mas isso poderá resultar em opacificação inadequada2,3. 3 Opacidade aos raios X Depende do iodo existente na molécula. A radi- opacidade do iodo deve-se ao seu elevado número atômico (Z=53) e a sua capacidade para absorver os fótons de raios X. A quantidade de iodo necessária no meio de contraste depende da sensibilidade do método de aquisição, sendo necessária uma maior concentração de iodo na película de raios X con- vencional e uma menor concentração nas técnicas que utilizam fotodetectores de amplificação eletrôni- ca (tomografia computadorizada)2,3. 22

4 Solubilidade Os meios de contraste iodados são hidrossolúveis apesar da sua elevada concentração de iodo. No caso dos contrastes iônicos, a sua hidrossolubi- lidade depende da formação de sais de sódio ou de meglumina. Os meios de contraste não iônicos dependem da ligação de grupos hidrofílicos às ca- deias laterais. A hidrofilia é essencial, mas pode-se tornar uma desvantagem se ocorrer um processo de pinocitose celular, com atraso da eliminação do contraste. A lipofilia dos meios de contraste iônicos aumenta a sua capacidade de ligação as proteínas, aumentando a sua toxicidade4-8. I COOH 2 I ✓ Anel Benzênico = carreador ✓ I = iodo, componente radiodenso 6 1 ✓ COOH = ligação salina ou amídica◀-▶ solubilidade R2 5 44 3 R1 ✓ R1, R2 = radicais I (corresponsáveis diretos na toxicidade, lipofilicidade, viscosidade e via de eliminação). Figura 1: Estrutura básica de meios de contraste. Fonte: Yang JS, et al, 2018. 23

24 COO-(Na+ou Megl+) II [iopramida Monômero não iônico R iohexol Baixa iopamidol Osmolalidade ioversol R R II I [ ioxitalamato R R Monômero iônico diatrizoato R I Alta R Osmolalidade COO-(Na+ou Megl+) R I II II II I R RR R R RR R I ioxaglato Dímero iônico I I iodixanol I Baixa Osmolalidade iso-osmolar Dímero não iônico Figura 2: Tipos de meios de contraste. Fonte: Dutra B, Bauab T, 2020. Yang JS, et al, 2018.

290 mOsm/kg H2O iso-osmolar: iodixanol 320 mgI/mL 591 mOsm/kg H2O hipo-osmolar: iomeron 300 mgI/mL 600 mOsm/kg H2O (iônico) hipo-osmolar: ioxaglato de meglumina e sódio 320 mgI/mL 640 mOsm/kg H2O hipo-osmolar: iopamiron 300 mgI/mL 702 mOsm/kg H2O hipo-osmolar: ioversol 320 mgI/mL 726mOsm/kg H2O hipo-osmolar: iomeron 400 mgI/mL 770 mOsm/kg H2O hipo-osmolar: iopromida 370 mgI/mL hipo-osmolar: iohexol 350 mgI/mL 780 mOsm/kg H2O hipo-osmolar: ioversol 350 mgI/mL 792 mOsm/kg H2O hipo-osmolar: iobitridol 350 mgI/mL 915 mOsm/kg H2O Osmolalidade Figura 3 - Osmolalidade - meios de contraste iodados. Fonte: Dutra B, Bauab T, 2020. Martín CM, et al, 2014. 25

26 Fatores determinantes: Estrutura molecular do Iohexol CM19Hol2.68I231N,13O4 9 • Tamanho da molécula • Complexidade das cadeias laterais Aumento da viscosidade relacionada às cadeias laterais Figura 4: Viscosidade - meios de contrate iodados. Fonte: Yang JS, et al, 2018.

Dímeros iodixanol (320 mg de iodo/mL) ioxaglate (320 mg de iodo/mL) Monômeros Plasma 27 iohexol (350 mg de iodo/mL) iobitridol (350 mg de iodo/mL) iopromida (370 mg de iodo/mL) iopamiron (370 mg de iodo/mL) ioversol (350 mg de iodo/mL) ioversol (320 mg de iodo/mL) iomeron (300 mg de iodo/mL) Plasma 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Viscosidade aos 37ºC (mPa.s) Figura 5: Viscosidade - contraste de baixa osmolalidade. Fonte: Dutra B, Bauab T, 2020. Thonsen HS, Morcos SK, 2000.

Nome 28 Nr. Anel Benzênico MONÔMERO DÍMERO MONÔMERO DÍMERO Ionicidade IÔNICO IÔNICO NÃO IÔNICO NÃO IÔNICO Osmolalidade ALTA BAIXA BAIXA ISO (mOsm/kg) (>1200) (600) (600-1000) (280) 6-12 mPa.s Viscosidade 7,5-9,1 mPa.s 7.5 mPa.s 3-13 mPa.s a 37ºc 11-26 mPa.s iodixanol Viscosidade 14-15,1 mPa.s 15.7 mPa.s 4-28 mPa.s a 20ºc iodxiaittarilzaomaatoto ioxaglato iiiooioiioppoobmravhiomteeermrxriisdorooiodonllnla Nome Figura 6: Classificação dos meios de contraste iodados. Fonte: Dutra B, Bauab T, 2020. Almino MM, et al, 2016. Martín CM, et al, 2014.

Tabela 1 - Classificação dos Meios de Contraste Iodados Osmolalidade (mOsm/ Classe Nome kgH2O) Viscosidade Químico (mPa.s aos 37º) 2016 Alta Monômeros Diatrizoato 1551 5.3 Osmolalidade Iônicos 2160 Dímeros Ac. Ioxitalâmico Iso-osmolalidade Alta 1400 Viscosidade Não Iônicos Iotalamato Baixa Baixa Monômeros Iodixanol 290 11.8 Osmolalidade Viscosidade Não Iônicos Iomeron®️ Iopamiron®️ 590 4.7 Dímero Iohexol 616 4.7 Iônico Ioversol 650 6.3 Iobitridol 702 5.2 Fonte: Dutra B, Bauab T, 2020. Ioxaglato 695 6.0 ANVISA, 2019. Thomsen HS, et al, 2014. 591 7.5 29

Dicas do Autor Há algum tempo, houve uma acentuada procura por exames diagnósticos e terapêuticos menos inva- sivos, nos quais utilizamos meios de contraste ioda- dos. Pacientes portadores de severas comorbidades e com maior risco para desenvolver complicações quando expostos são muito frequentes no nosso dia a dia. Assim sendo, a decisão pelo uso do contraste adequado, com intuito de minimizar as reações ad- versas dos mesmos, constituem fundamental medida preventiva e, muitas vezes, evitando fatalidades. Procuramos neste capítulo discutir as característi- cas e propriedades mais importantes dos contrastes, seus efeitos nocivos específicos ou gerais e, desta ma- neira, embasar a escolha correta valorizando grupos específicos de pacientes sob risco. Quando usar con- trastes menos viscosos? Quando usar contrastes com osmolalidade reduzida? Iônicos ou não iônicos? Maior ou menor concentração de iodo? São questões que devem ficar claras após a leitura do capítulo. Referências (1) Speck U, Mritzel W, Weinmann HJ. Chemistry, physiochemistry and pharmacology of known and new contrast media for angiography, urography and CT-enhancement. Fortschr Geb Rontgenstrahlen Nuklearmed Erganzungsbd. 1983;118:2-10. (2) Santos AP, Gaivão AM, Tavares AL, Ferreira SP. Produtos de contraste iodados. Acta Med Port, 2009; 22:261-274. 30

(3) Thomsen HS, Morcos SK. Radiographic contrast media. BJU Int. 2000;86(Suppl 1):1-10. (4) Gaivão FM. Imagiologia clínica: princípios e técnicas. Coimbra: Serviço de Imagiologia dos Hospitais da Universidade de Coimbra; 2005. (5) Morcos SK, Thomsen HS. Adverse reactions to iodinated contrast media. Eur Radiol. 2001;11(7):1267-75. (6) Maddox TG. Adverse reactions to contrast material: recognition,prevention and treatment. Am Family Physician. 2002;66(7):1229-34. (7) Rojas LR. Substancias de contraste para estudios radiográficos em cardiología intervencionista. Rev Cubana Med. 2002;41(3):167-173. (8) Morton JK. SCAI Interventional cardiology board review. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2013. (9) Yang JS, et al. The molecular mechanism of contrast-induced nephropathy (CIN) and its link to in vitro studies on iodinated contrast media (CM). Biomedicine, 2018; 8(1):1. (10) Dutra BG, Bauab T, Ed. Meios de contraste: conceitos e diretrizes. Farol Editora; 2020. (11) Martín CM, et al. Meios de contraste iodado: propriedades físico-químicas e reações adversas. Rev Acad Ciênc Agrár Ambient. (12) Thomsen HS, Morcos SK. Radiographic contrast media. BJU Int. 2000;86(Suppl 1):1-10. (13) Almiro MM, et al.. Reações de hipersensibilidade a meios de contraste em idade pediátrica. Nascer e Crescer. 2016; 25(2):90- 8. (14) ANVISA. Bulário Eletrônico [Internet]. [citado 23 dez 2019]. Disponível em: https://consultas.anvisa.gov. br/#/bulario/ (15) Thomsen HS, Bellin MF, Jakobsen JA, Webb JAW. Contrast media classification and terminology. In: Thomsen H, Webb J, editors. Contrast media. Berlin, Heidelberg: Springer; 2014 31

Capítulo 3 Eventos adversos relacionados ao uso de meios de contraste iodados Adonis Manzella, MSc – CRM-PE 7588 Membro Titular do Colégio Brasileiro de Radiologia (CBR). Coordenadora do Curso de Assistência à Vida em Radiologia (AVR) do CBR. Mestrado pela Universidade Federal de Pernambuco. Supervisora do Programa de Residência de Radiologia e Diagnóstico por Imagem do Hospital da Restauração - Recife-PE. Médica Radiologista do Centro Diagnóstico Lucilo Ávila Jr. e do Hospital da Restauração - Recife-PE. Bruna Garbugio Dutra – CRM-SP 146956 Neurorradiologista e Radiologista de Cabeça e Pescoço pela Santa Casa de São Paulo, do Grupo Fleury e da UDI. Os meios de contraste (MC) são indispensáveis na prática radiológica. Avanços significantes na com- posição destes agentes nas últimas décadas tornaram estas drogas bem toleradas e bastante seguras, con- tudo os riscos associados ao uso de MC não foram to- talmente eliminados e reações adversas de diferentes graus podem ocorrer, sendo fundamental que os mé- dicos estejam atentos em relação à indicação do MC e que saibam optar entre os agentes dis- poníveis no mercado no intuito de reduzir efeitos adversos bem como estejam aptos para minimizar estes efeitos, caso estes eventualmente ocorram1,2. 32

REAÇÕES ADVERSAS AO MEIO DE CONTRASTE IODADO a. Classificação das reações adversas As reações adversas (RAs) podem ser divididas de acordo com a sua temporalidade, sendo as reações agudas aquelas que ocorrem até 1 hora após a in- jeção do MC e as RAs tardias quando ocorrem de 1 hora até 1 semana após a injeção do agente3. Na versão 10.0 das diretrizes European Society of Urogenital Radiology (ESUR) foram acrescentadas as reações muito tardias, ou seja, aquelas que ocorrem depois de 1 semana após a injeção do MC4. As RAs também podem ser classificadas de acor- do com a gravidade em leves, moderadas e graves1,2. O risco de reações adversas é mais baixo com o uso de MC não-iônicos em comparação com os MC iônicos5-8. Utilizando-se MC não-iônicos, as RAs leves ocorrem em torno de 1% a 3%, as moderadas em cerca de 0,2% a 0,4% e as graves em aproximadamente 0,04% - 0,004%6-8. As RAs agudas podem ser classificadas também de acordo com a sua etiologia em reações anafilactóides (pseudo-alérgicas ou de hipersensibilidade) ou reações quimiotóxicas (fisiológicas/tóxicas)1,2. As RAs anafilac- toides ocorrem imprevisivelmente e independem da dose ou concentração do MC iodado, enquanto que as RAs quimiotóxicas são dose-dependentes e influen- ciadas pelas propriedades físico-químicas dos MC1,2,8. Essas características estão resumidas no Quadro 1. 33

Os principais sinais e sintomas das RAs agudas aos meios de contraste encontram-se listadas no Quadro 29. As RAs quimiotóxicas serão abordadas em maior de- talhe no próximo capítulo. Quadro 1 Diferenças entre as reações adversas (RAs) anafilactoides e quimiotóxicas. Classificação das RAs RAs RAs de Acordo com Anafilactoides Quimiotóxicas a Etiologia Outras denominações Hipersensibilidade, Fisiológica, pseudo-alérgica, não-idiossincrática idiossincrática Imunomediada Sim Não Imprevisíveis Previsíveis Previsibilidade Não Sim Dependente da dose e concentração do Sim Não MC Efeito tóxico e/ ou fisiológico Indivíduos susceptíveis do meio de contraste em Ativação direta órgãos-alvo Mecanismo envolvido de basófilos e mastócitos 34

Quadro 2 Principais sinais e sintomas das reações adversas anafilactoides relacionadas aos MC iodados. Leves (**1-3%) Cefaleia leve Prurido Tosse Tontura Urticária limitada Congestão nasal Calafrios Exantema Espirros Tremores Palidez Edema palpebral leve Edema facial leve Moderadas (**0,2%) Vômitos intensos Urticária extensa Taquicardia Dor abdominal Edema facial sintomática Cefaléia intensa Edema de laringe Bradicardia Dispnéia leve sintomática Broncoespasmo Hipertensão Hipotensão Dor torácica Graves (**0,04-0,004%) Laringoespasmo Convulsões Colapso vascular Edema agudo do Perda da severo pulmão consciência Arritmias com Parada respiratória Angioedema repercussão progressivo clínica Parada cardiorrespiratória RA moderadas ou graves estão potencialmente relacionadas a maior risco de vida. ** Após o uso de MC não iônicos. FONTE: Adaptado de Dilmann JR et al.,2007. 35

b. Reações adversas gerais A maioria das reações adversas agudas ao MC iodado é leve1,5. Reações fatais são raras sendo o risco com o uso de MC iônico e não iônico semelhante, em torno de 1/170.0006,10,11. As mortes associadas ao uso de MC estão usualmente relacionadas a insuficiência renal aguda e anafilaxia. A maioria das reações graves e fatais ocorre dentro de 20-30 minutos após a injeção do MC11,12. Para reduzir o risco de reincidência de efeitos adversos, deve-se usar um agente diferente do que precipitou a primeira reação2,3. c. Fatores de risco Os principais fatores de risco relacionados a RA ao MC iodado estão listados no Quadro 3, incluindo alguns fatores de risco para lesão renal aguda pós-contraste 1-4. Os dois fatores de maior risco são RAs prévia ao MC iodado e asma (principalmente com crise asmática recente)4,15. Quadro 3 Fatores de risco relacionados a eventos adversos aos MC iodados. Reação prévia ao MC Doença cardiovascular iodado Hipertireoidismo Asma Feocromocitoma Insuficiência renal Idade avançada Diabetes Atopias (drogas, alimentos etc.) Desidratação Doenças autoimunes Hiperparatireoidismo Medicamentos (drogas Doenças hematológicas nefrotóxicas, interleucina 2, (mieloma múltiplo, anemia betabloqueadores falciforme) 36

d. Reações adversas tardias RA tardia ao MC é definida como aquela que ocorre de 1 hora a 1 semana após a injeção do MC3,11-14 e reação muito tardia após 1 semana como, por exemplo, a tireotoxicose. As reações tardias ocorrem usualmente entre 6 a 12 horas após a injeção do MC e tem uma incidência em torno de 2,3% a 5,8%13. Reações cutâneas são as mais comuns podendo ocorrer (Figura 1) \"rash\" maculo-papular, eritema, edema e prurido. Geralmente são leves ou moderadas e autolimitadas1,11. Figura 1. Reação anafilactoide cutânea. 37

Outros sintomas, como náuseas, vômitos, cefaléia, dor abdominal e parotidite, também têm sido descri- tos11. No Quadro 4 se encontram os fatores de risco as- sociados a RA tardia ao MC iodado4. Quadro 4 Fatores de riscos associados a reações tardias aos MC iodados • Reação tardia prévia ao MC • Tratamento com interleucina-2 • Uso de dímeros não-iônicos RA muito tardias, como tireotoxicose e parotidite por iodo podem também ser observadas. Alguns fa- tores de risco para tireotoxicose são doença de Graves não tratada e bócio multinodular3,4. e. Reações adversas renais Serão discutidas no capítulo específico. MEDIDAS PROFILÁTICAS PARA AS REAÇÕES ADVERSAS 1. Avaliação da história clínica e fatores de risco (através de questionário de pesquisa alérgica) 2. Pré-medicação Nas diretrizes ESUR, versão 10.0, não mais se recomenda a utilização de pré-medicação para pacientes com fatores de risco para reações adversas ao MC4. Todavia o American College Of Radiology 38

(ACR) ainda recomenda na sua versão 2020 (mais atual) a pré-medicação com corticoide e anti- histamínico15. A Tabela 1 mostra um dos esquemas sugeridos como pré-medicação baseado nos estudos de Greenberger16,17. Tabela 1- Esquema de pré-medicação antes da injeção de MC iodado. Droga Período Dose Pediátrica Adulto PREDNISONA 13, 7 e 1 hora 0,5-0,7 mg/Kg via 50 mg antes do exame oral (até 50 mg) via oral DIFENIDRAMINA 1 hora antes do 1,25 mg/kg via 50 mg exame oral (até 50 mg) via oral EXTRAVASAMENTO DO MEIO DE CONTRASTE Extravasamento (Figuras 2 e 3) pode ser uma das complicações observadas com o uso de MC e pode ocorrer após tomografia computadorizada com o uso de sistema de injetoras em cerca de 0,25% a 0,9%18-21. Na maioria dos casos as alterações são leves, mas lesões graves podem ser evidenciadas tais como ul- ceração de pele, necrose de partes moles e síndrome compartimental4,18-20. Os fatores de risco estão dispos- tos no Quadro 5. 39

Figura 2. Radiografia do antebraço demonstra extravasamento do MC no local da injeção (seta). Figura 3. Tomografia do braço direito mostra ex- travasamento do MC no local da injeção (seta). 40

Quadro 5 Fatores de risco relacionados ao extravasamento do MC. ✓ Uso de bombas injetoras ✓ Locais de injeção não-ideais tais como membros inferiores e pequenas veias distais ✓ Grande volume de MC ✓ Uso de MC hiperosmolar ✓ Uso de MC de alta viscosidade ✓ Paciente com incapacidade de se comunicar ✓ Paciente com veias frágeis ou danificadas ✓ Paciente com insuficiência arterial ✓ Paciente com drenagem venosa ou linfática comprometida ✓ Obesidade As medidas para reduzir o risco de extravasamento se encontram resumidas no Quadro 620. Quadro 6 Prevenção de extravasamento do MC. ✓ Uso de técnica intravenosa adequada ✓ Utilização de jelco calibroso 18-20 ✓ Seleção de vaso que possa suportar a velocidade de fluxo da injeção ✓ Teste de injeção com soro fisiológico ✓ Uso de MC não iônico ✓ Aquecimento do MC A conduta em caso de extravasamento se encon- tra resumida no Quadro 7 .4,15,18-21 41

Quadro 7 Conduta em caso de extravasamento do MC ✓ Elevar o membro afetado acima do nível do coração e crioterapia local por 15-20 minutos (3 vezes ao dia por 3 dias). Observar por 2-4 horas no serviço. ✓ Solicitar interconsulta com cirurgião se volume >100 mL de MC, em caso de bolhas na pele, alteração da perfusão ou sensação e aumento da dor no local. ✓ Aspiração e injeção local de hialuronidase - realizadas em alguns centros, porém controversas. ✓ Acompanhamento até a reabsorção completa. ✓ Orientar o paciente sobre alterações locais como dor, mudança de coloração ou temperatura, endurecimento ou retração cutânea. TRATAMENTO DAS REAÇÕES ADVERSAS AGUDAS Reações adversas graves e, por vezes, algumas reações moderadas requerem tratamento imediato, sendo portanto extremamente importante que o ra- diologista esteja preparado para tratá-las1,2,22. Como, felizmente, elas não ocorrem frequentemente, usual- mente a equipe tem pouca experiência prática22. Todos deveriam saber, por exemplo, o telefone da equipe de ressuscitação, o local onde são armaze- nadas as drogas e material de emergência, a cor- reta diluição e dose de adrenalina a ser aplicada etc1,22-24. Isto, todavia, não é observado na prática. 42

Recomenda-se que toda a equipe seja orientada, pelo menos anualmente, sobre o tratamento das reações adversas aos MC. O Quadro 8 apresenta as manifestações clínicas usuais da reação anafilac- toide ao MC .1,4,14,15,22,23 Quadro 8 Manifestações clínicas da RA anafilactoide ao MC ✓ Urticária ✓ Angioedema/edema de glote ✓ Hipotensão com taquicardia ✓ Broncoespasmo/insuficiência respiratória ✓ Choque Ressalta-se que a reação vagal ou vasomotora deve ser prontamente reconhecida uma vez que o tratamento deste evento adverso difere dos demais observados na reação alérgica aguda, sendo hipo- tensão com bradicardia a principal manifestação clíni- ca .4,14,15,23,24 As manifestações clínicas da reação vagal estão resumidas no Quadro 9. Quadro 9 Quadro clínico da reação vagal. ✓ Bradicardia (<50 bpm) ✓ Hipotensão persistente (PA<90/60 mmHg) ✓ Sudorese, palidez cutânea, apreensão ✓ Confusão mental, rebaixamento do nível de consciência ✓ Náuseas, vômitos ✓ Liberação esfincteriana 43

A adrenalina (Figura 4) é a droga de escolha para o tratamento de RA agudas anafilactoides,1,2,4,11,14,15 na maioria das situações e deve ser administrada por via intramuscular, por apresentar nível sérico mais eleva- do e em maior rapidez que a aplicação subcutânea, preferencialmente na face anterolateral da coxa2,23. Figura 4. Ampola de adrenalina (epinefrina) 1 mL (diluição 1:1000). DIRETRIZES PARA O TRATAMENTO DE PRIMEIRA LINHA DAS REAÇÕES AGUDAS A TODOS OS MC O Quadro 10 apresenta o tratamento das principais reações adversas aos meios de contraste1-4,7,11,14,15,23-25. Estas recomendações foram adaptadas das diretrizes da ESUR (European Society of Urogenital Radiology) versão 10.0 4 e ACR (American College of Radiology) versão 202015. 44

Quadro 10 Tratamento das principais reações adversas agudas. ► NÁUSEAS E VÔMITOS • Se durante a injeção: diminuir a velocidade de injeção • Transitórios: tratamento de suporte, tranquilizar o paciente, manter acesso venoso e observar. • Persistentes: drogas antieméticos. ► URTICÁRIA E PRURIDO • Escassos/transitórios: tratamento de suporte, manter observação frequente e acesso venoso. • Considerar anti-histamínico H1 oral ou difenidramina 50 mg IM ou IV se mais extensa ou em caso de progressão. • Generalizada (severa): considerar adrenalina 1:1.000, 0,1-0,3 mL (0,1-0,3 mg) IM em adultos. • Em crianças: 0,01 mg/kg IM até 0,3 mg máximo. Repetir se necessário. ► BRONCOESPASMO 1. Assegurar vias aéreas 2. Máscara de oxigênio (6-10 L/min) 3. Inalador β2-agonista (2-3 inalações) – terbutalina ou metaproteronol 4. Adrenalina - IM: 1:1.000 - 0,1-0,3 mL (0,1-0,3 mg) Crianças: 0,01 mg/kg até 0,3 mg máximo. 5. Se hipotenso acionar a equipe de emergência. PA normal IM: 1:1.000 - 0,1-0,3 mL (0,1-0,3 mg) [usar dose menor em pacientes com doença coronariana ou idosos]. Pacientes pediátricos: 0,01 mg/kg até 0,3 mg máximo. PA diminuída IM: 1:1.000 - 0,5mL (0,5 mg), Pacientes pediátricos: 0,01 mg/kg IM. Pacientes pediátricos: crianças entre 6 e 12 anos – 50% da dose de adultos. 45

► EDEMA DE LARINGE (edema de glote) 1. Máscara de oxigênio (6-10 L/min). 2. Adrenalina IM (1:1.000), 0,5mL (0,5 mg) em adultos (repetir se necessário) ou 1:10.000 1 mL IV lento. 3. Acionar equipe de emergência. Em crianças: < 6 anos 0.15mL e > 6 anos 0,3mL. ► HIPOTENSÃO ISOLADA (PA sistólica < 90) 1. Elevar os membros inferiores do paciente. 2. Máscara de oxigênio (6-10 L/min). 3. Administração rápida de fluidos IV: soro fisiológico ou ringer lactato. 4. Se não houver resposta: adrenalina: 1:1.000, 0,5 mL (0,5 mg) IM (repetir se necessário) ou 1:10.000 1mL IV lento. ► REAÇÃO VAGAL (hipotensão com bradicardia) 1. Elevar os membros inferiores do paciente. 2. Máscara de oxigênio (6-10 L/min). 3. Atropina 0,6-1,0 mg IV, repetir se necessário após 3-5 min, até 3 mg total em adultos. Em crianças: 0,02 mg/kg IV (máximo 0,6 mg/ dose), repetir se necessário até 2 mg total. 4. Rápida administração de fluidos IV: soro fisiológico ou ringer lactato. 5. Acionar equipe de emergência. ► HIPERTENSÃO 1. Manter acesso venoso. 2. Monitorizar sinais vitais. 3. Máscara de oxigênio (6-10 L/min). 4. Captopril 25 mg VO (urgência). Repetir em 1 hora, se necessário. 40 mg 5. Nitroglicerina (SL)- comprimido com 5 mg - 0,4 mg sublingual. Repetir a cada 5 a 10 minuto. 6. Furosemida - 20–40 mg IV lento (2 minutos) (emergência hipertensiva). 46

7. Nitroprussiato de sódio (emergência hipertensiva) – infusão IV - dose inicial habitual é 0,3 mg/kg/min (100 mL de NPS diluídos em 250 mL de soro fisiológico 0,9% e infundidos a uma velocidade de 2 a 5 mL/h). ► CONVULSÕES 1. Observar e proteger o paciente. 2. Colocar o paciente em decúbito lateral para evitar aspiração. 3. Assegurar vias aéreas (aspirar se necessário). 4. Máscara de oxigênio (6-10 L/min). 5. Preservar acesso venoso. 6. Monitorizar sinais vitais. 7. Midazolam 0,5 a 1 mg IV ou Diazepam 5 mg IV/IM. 8. Acionar equipe de emergência. ► HIPOGLICEMIA 1. Manter acesso venoso. 2. Monitorizar sinais vitais. 3. Máscara de oxigênio (6-10 L/min). 4. Se o paciente pode deglutir com segurança - glicose oral: dois saquinhos de açúcar ou 15 g de tabletes de glicose ou ½ xícara de suco de fruta. 5. Se o paciente não pode deglutir com segurança e houver acesso venoso – glicose 50% (IV) – ½ ampola (25 g) IV lento (2 minutos). 6. Se não houver acesso venoso - Glucagon (IM/SC) – 0,5 mg IM ou SC se <20 Kg e 1,0 mg se >20 Kg. ► EDEMA PULMONAR 1. Manter acesso venoso. 2. Monitorizar sinais vitais. 3. Assegurar vias aéreas. 4. Máscara de oxigênio (6-10 L/min). 5. Furosemida 20-40 mg IV lento ou 0,5–1,0 mg/kg (lento - 2 minutos) máximo. 40 mg 6. Acionar equipe de emergência. 47

► REAÇÃO ANAFILACTOIDE GENERALIZADA 1. Acionar a equipe de RCP. 2. Aspiração das vias aéreas, caso necessário. 3. Elevar os membros inferiores do paciente em caso de hipotensão. 4. Máscara de oxigênio (6-10 L/min). 5. Adrenalina IM (1:1.000), 0,5ml (0,5 mg) em adultos. Repetir se necessário. Em pacientes pediátricos: 0,01 mg/kg até 0,3 mg (dose máxima). 6. Fluidos IV (soro fisiológico ou ringer lactato). 7. Bloqueador H1- difenidramina 25-50 mg IV. Dicas das Autoras Para minimizar as possíveis reações é importante identificar os pacientes com fatores de risco. Todavia, todos os pacientes devem ser considerados de risco. Reações adversas graves e até certo ponto, algu- mas reações moderadas requerem tratamento imedi- ato. Portanto é de extrema importância o serviço ter equipes treinadas (time de resposta rápida) para o atendimento imediato inclusive de PCR. Todos devem saber, por exemplo, o telefone da equipe de ressuscitação, onde se encontram as dro- gas de emergência, a correta dose de adrenalina, etc. Toda sala de exame contrastado deve ter materi- al disponível para tratar as reações adversas agudas e esse material deve ser regularmente vistoriado. 48

No caso de reação aguda significante em que a natureza da reação ainda não foi determinada, des- cartando-se a reação vagal, a administração de adrenalina deve ser considerada, via IM (1:1000) na dose de 0,1-0,3 mL ou 0,5mL, se mais grave. O paciente não deve ficar sem supervisão nos primeiros 20-30 minutos após a injeção do agente de contraste. Todas as reações, incluindo a natureza, gravidade e agente utilizado, devem ser registradas no livro de ocorrências bem como no sistema de informação da radiologia (RIS/PACS) e devem ser incluídas no relatório do radiologista, além de reportadas ao fabricante. Referências (1) Bush WH, Swanson DP. Acute reactions to intravascular contrast media: types, risk factors, recognition and specific treatment. AJR. 1991; 157:1153-1161. (2) Morzycki A, Bhatia A, Murphy K. Adverse reactions to contrast material: a canadian update. Can Assoc Radiol Journal. 2017;68:187-193. (3) Bottinor W, Polkampally P, Jovin I. Adverse reactions to iodinated contrast media. Int J Angiol. 2013;22:149- 154. (4) European Society of Urogenital Radiology. ESUR Guidelines on Contrast Media v 10.0. 2018 [cited 2019 Sept 18]. Available from: http://www.esur.org/fileadmin/ content/2019/ESUR_Guidelines_10.0_Final_Version.pdf. (5) Thomsen HS, Dorph S. High-osmolar and low-osmolar contrast media: an update on frequency of adverse drug reactions. Acta Radiol. 1993; 3:205–209. (6) Morcos SK, Thomsen HS. Adverse reactions to iodinated contrast 49

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