ยารกั ษาโรคระบบกลามเนอ้ื และขอ - Glucosamine sulfate capsule - Glucosamine sulfate powder - Neostigmine methylsulfate sterile solution 50 GREEN BOOK 8
ยารกั ษาโรคระบบกลา มเนื้อและขอ Glucosamine sulfate capsule หวั ขอตรวจสอบคณุ ภาพ (มาตรฐาน USP 33, 2010 และทะเบียนยา) - การตรวจเอกลักษณ (Identification) - ปรมิ าณตวั ยาสําคัญ (Active ingredient) - การละลายของตัวยา (Dissolution) - ความแตกตา งจากน้ําหนักเฉลยี่ (Weight variation) - การกระจายตวั (Disintegration) ผผู ลิตทผี่ านมาตรฐานตามเกณฑคัดเลือก รายช่ือผผู ลติ เลขทะเบยี นยา ชือ่ การคา Manufacturer Reg. No. Trade Name Bangkok Lab & Cosmetic Co., 1A 320/49 Glucosa 500 mg Ltd. Mega Lifesciences Ltd. 1A 106/49 Flexsa 500 mg Milimed Co., Ltd. 1A 347/49 Coxium 250 mg 1A 165/50 Coxium 500 mg Rottapharm Ltd, Dublin, 1C 168/51 Viartril-S 500 Ireland 51 GREEN BOOK 8
ยารกั ษาโรคระบบกลา มเน้อื และขอ Glucosamine sulfate powder หวั ขอ ตรวจสอบคุณภาพ (มาตรฐาน USP 33, 2010 และทะเบียนยา) - การตรวจเอกลักษณ (Identification) - ปรมิ าณตัวยาสําคัญ (Active ingredient) ผผู ลติ ท่ผี า นมาตรฐานตามเกณฑค ดั เลือก รายชื่อผูผ ลติ เลขทะเบยี นยา ช่ือการคา Manufacturer Reg. No. Trade Name Mega Lifesciences Ltd. 1A 462/51 Milimed Co., Ltd. 1A 373/49 Viaflex Rottapharm Ltd, Dublin, 1C 164/50 Coxium Ireland Viartril-S 52 GREEN BOOK 8
ยารักษาโรคระบบกลามเนอ้ื และขอ Neostigmine methylsulfate sterile solution หัวขอ ตรวจสอบคณุ ภาพ (มาตรฐาน USP 33, 2010) - การตรวจเอกลกั ษณ (Identification) - ปริมาณตัวยาสาํ คญั (Active ingredient) - ความเปนกรด – ดา ง (pH) ผูผลิตทีผ่ า นมาตรฐานตามเกณฑคัดเลอื ก รายชื่อผูผลติ เลขทะเบยี นยา ช่อื การคา Manufacturer Reg. No. Trade Name Legacy Pharmaceuticals 1C 84/51 Prostigmin Switzerland GmbH. องคการเภสัชกรรม 1A 48/50 Neostigmine methyl sulfate 53 GREEN BOOK 8
ภาคผนวก ภาคผนวก ภาคผนวก 54 GREEN BOOK 8
เภสชั กรรมสมมลู และการศึกษาเปรียบเทียบการละลาย ในหลอดทดลองของยาเมด็ อะทโี นลอล Pharmaceutical Equivalence and In Vitro Dissolution Profile Comparison of Atenolol Tablets โดย ภญ. ดร. ไตรพร วัฒนนาถ, ภญ. อิงอร ประสารชยั มนตรี และ ภญ. ดร. วยิ ะดา อัครวุฒิ บทคัดยอ อะทโี นลอลเปน ยาในกลมุ Bata-blocker ทใี่ ชใ นการรกั ษาโรคความดนั โลหติ สงู และสภาวะผดิ ปกตขิ องหวั ใจ การศกึ ษานม้ี วี ตั ถปุ ระสงคเ พอ่ื ประเมนิ เภสชั กรรมสมมลู และการละลายของตัวยาในหลอดทดลองของยาเม็ดอะทีโนลอลขนาดความแรง 100 มิลลิกรัมที่ใชในโรงพยาบาลรัฐท่ัวประเทศรวม 6 ตํารับ จําแนกเปนยาท่ีผลิต ในประเทศ 4 ตํารับ และยานําเขา 2 ตํารับ ศึกษาเปรียบเทียบกับยาตนแบบ (Tenormin®, AstraZeneca ประเทศองั กฤษ) การประเมนิ เภสชั กรรมสมมลู ใชว ธิ กี าร ขอ กาํ หนด และเกณฑต ดั สินตามมาตรฐาน USP 33 และเปรยี บเทยี บการละลายของ ตัวยาออกจากเภสัชภัณฑโดยทดสอบในตัวกลางทาํ ละลาย 3 ชนดิ ไดแ ก 0.1 N HCL, บฟั เฟอร pH 4.5 และบฟั เฟอร pH 6.8 ทดสอบตวั อยางยาตาํ รบั ละ 12 เมด็ ในตวั กลาง ทําละลายแตล ะชนิด สุม ตัวอยางท่เี วลา 10, 15, 20, 30, 45 และ 60 นาที วิเคราะห ปริมาณตวั ยาทีล่ ะลายออกมาและเปรียบเทียบกราฟการละลาย (dissolution profile) โดยคาํ นวณคา พารามเิ ตอรsimilarityfactor(f2) ผลการศกึ ษาพบวา ตวั อยา งยาทง้ั หมด มีคุณภาพตามมาตรฐาน USP 33 สวนการเปรียบเทียบการละลายพบวา มียาที่ผลติ ใน ประเทศ 1 ตาํ รบั และยานําเขา 1 ตาํ รับ ทมี่ ลี กั ษณะการละลายของตวั ยาในตัวกลาง ทําละลายท้ัง 3 ชนิดเหมอื นกนั กบั ยาตน แบบ กลา วคอื มคี า f2 อยูระหวา ง 50-100 55 GREEN BOOK 8
บทนํา การละลาย/การปลดปลอ ยตวั ยาออกจากเภสชั ภณั ฑ(dissolution) เปน ขนั้ ตอนสาํ คญั กอ นทตี่ วั ยาจะถกู ดดู ซมึ ผา นระบบทางเดนิ อาหารเขา สรู า งกาย ดงั นน้ั ผลติ ภณั ฑย าทตี่ วั ยา สําคญั มีการละลายดี (high solubility) และมกี ารแพรผา นเซลลผ นังทางเดนิ อาหารไดดี (highpermeability) อกี ทง้ั มกี ารปลดปลอ ยตวั ยาจากเภสชั ภณั ฑไ ดอ ยา งรวดเรว็ (rapid dissolution) อาจถือไดวาเปนผลิตภัณฑที่ไมนาจะเกิดปญหาดานชีวประสิทธิผล (bioavailability) สาํ นกั งานคณะกรรมการอาหารและยาไดม ปี ระกาศวา ดว ยการยกเวน การศึกษาชีวสมมูลในมนุษยสําหรับผลิตภัณฑยารูปแบบของแข็งชนิดรับประทานท่ี ปลดปลอยยาทนั ที พ.ศ. 2550(1) ใหผ ลติ ภณั ฑยาสามัญประเภทของแขง็ ออกฤทธิ์ทนั ที (immediate-release oral dosage forms) ทีต่ วั ยาสําคญั มีคาการละลายและการแพร ผา นเซลลส งู ซง่ึ จดั เปน ยาในกลมุ BCSClass1 ในระบบBiopharmaceuticsClassification System (BCS) และมีการละลายในหลอดทดลอง (in vitro dissolution) เหมอื นกับยา ตนแบบในตัวกลางทําละลาย 3 ชนิดในชวง pH 1.2 - 6.8 ซึ่งเปนชวง pH ในระบบ ทางเดินอาหาร ผลิตภัณฑยานั้นสามารถแสดงผลการศึกษาเพื่อขอยกเวนการศึกษา ชวี สมมูลในคนได (Biowaiver) อะทโี นลอล (Atenolol) เปน ยาในกลมุ Bata-blocker ทใ่ี ชก นั มานานในการรกั ษา โรคความดนั โลหติ สงู และภาวะผดิ ปกตขิ องหวั ใจ ไดแ กanginapectoris,cardiacarrhythmias และ myocardial infarction(2) ยาเม็ดอะทีโนลอลจัดเปนยาบัญชี ก ในบัญชียาหลัก แหง ชาตฉิ บบั ป พ.ศ. 2551 ในกลมุ ยา Cardiovascular system(3) อะทโี นลอลเปน ยาทม่ี ี คา การละลายคอนขา งตาํ่ (sparingly to slightly soluble in water) ซึง่ อาจทําใหเ กิด ปญ หาในดา นการละลายของตัวยาจากเภสัชภณั ฑและสง ผลตอ ประสทิ ธภิ าพของยาได การสํารวจคุณภาพยาอะทีโนลอลในรูปแบบยาเม็ดเคลือบฟลมขนาดความแรง 50 และ 100 มิลลิกรัมท่ีใชในโรงพยาบาลรัฐท่ัวประเทศ เปนสวนหน่ึงของโครงการ 56 GREEN BOOK 8
สรางหลักประกันคุณภาพและมาตรฐานบริการดานยาของกรมวิทยาศาสตรการแพทย ประจําปง บประมาณ พ.ศ. 2554 จากตวั อยา งยาทีไ่ ดรบั มานี้ สํานักยาและวัตถเุ สพติด ไดท าํ การศกึ ษาเพมิ่ เตมิ เกยี่ วกบั การประเมนิ เภสชั กรรมสมมลู และเปรยี บเทยี บการละลาย ในหลอดทดลองของยาเมด็ อะทโี นลอลขนาดความแรง100 มลิ ลกิ รมั เพอื่ ใหท ราบขอ มลู คุณภาพยารวมถึงการละลายในหลอดทดลองของยาดังกลาวโดยเปรียบเทียบกับ ยาตนแบบ เภสชั กรรมสมมลู (Pharmaceutical Equivalence) เภสชั กรรมสมมลู หมายถงึ ความเทา เทยี มกนั ของยาทางเภสชั กรรม ซงึ่ เปน การ แสดงวา ผลติ ภัณฑยาน้ันมตี ัวยาสําคัญ ขนาดความแรง และรปู แบบยาเดยี วกนั โดยเขา มาตรฐานขอ กาํ หนดเหมอื นกนั หรอื เทยี บเทา กนั การประเมนิ เภสชั กรรมสมมลู ในการศกึ ษา นใ้ี ชว ธิ กี าร ขอ กาํ หนด และเกณฑต ดั สนิ ตามมาตรฐาน USP 33 ซงึ่ ไดด าํ เนนิ การทวนสอบ วิธีวิเคราะหกอนวิเคราะหตัวอยาง หัวขอที่ทดสอบ ไดแก (1) การตรวจเอกลักษณ (Identification) (2) ปริมาณตัวยาสาํ คัญ (Active ingredient) (3) ความแตกตา งจาก น้ําหนกั เฉลีย่ (Weight variation) และ (4) การละลายของตวั ยา (Dissolution) จาก ตวั อยา งยาทไ่ี ดร บั จากโรงพยาบาลรฐั รวม6 ตาํ รบั (Test) จาํ แนกเปน ยาทผี่ ลติ ในประเทศ 4 ตาํ รบั และยานาํ เขา 2 ตํารับ และ ผลติ ภณั ฑย าตนแบบ (Reference) ทมี่ ีชอ่ื การคา Tenormin® ผลิตโดยบรษิ ทั AstraZeneca ประเทศอังกฤษ ผลการศกึ ษาพบวาตัวอยา ง ยาท้ังหมดเขา มาตรฐานตามที่กาํ หนด ดงั แสดงในตารางที่ 1 ทง้ั นี้ขอ มลู คุณภาพยาท่ี แสดงในตารางน้ไี ดคดั เลอื กยาสามญั ตาํ รบั ละ 1 รุนผลิต เพื่อนาํ ไปศกึ ษาเปรียบเทียบ การละลายของตวั ยาในหลอดทดลองตอ ไป โดยการคดั เลอื กสาํ หรบั ตาํ รบั ยาทม่ี หื ลายรนุ ผลิตไดใชเกณฑของการศึกษาชีวสมมูลของยาในคนท่ีกําหนดใหยาทดสอบและ ยาตนแบบมปี ริมาณตวั ยาสําคญั ในตาํ รบั ไมแ ตกตางกันเกิน 5% 57 GREEN BOOK 8
ตารางที่ 1 ขัอมลู ผลติ ภณั ฑยาท่ีทําการทดสอบและผลประเมนิ เภสชั กรรมสมมูล Product Country Lot No. Reg. No. Assay Weight Dissolution USP ID of Origin (%LA) Variation Standards Reference UK GH416 1B 42/41 96.0 Pass Pass Complies Test 1 India T9903 1C 19/51 90.8 Pass Pass Complies Test 2 India GK1470 1C 69/45 94.0 Pass Pass Complies Test 3 Thailand 1000308 1A 495/32 98.5 Pass Pass Complies Test 4 Thailand 2560041 1A 302/48 100.5 Pass Pass Complies Test 5 Thailand F24303 1A 50/39 97.4 Pass Pass Complies Test 6 Thailand 1001431 1A 558/34 101.5 Pass Pass Complies การศึกษาเปรียบเทียบการละลายในหลอดทดลอง (In Vitro Dissolution Profile Comparison) การละลายของตัวยาในหลอดทดลองของยาเม็ดอะทีโนลอลจากผลิตภัณฑยา ทดสอบเปรียบเทยี บกบั ยาตน แบบนน้ั ทําการศึกษาในตัวกลางทาํ ละลาย 3 ชนดิ ไดแก 0.1 N HCL, บัฟเฟอร pH 4.5 และ บฟั เฟอร pH 6.8 โดยใชตัวอยางยาตาํ รับละ 12 เมด็ ในตัวกลางทาํ ละลายแตล ะชนดิ และใช USP dissolution apparatus 2 อตั ราเร็วการ หมุน 50 rpm สมุ ตวั อยา งทีเ่ วลา 10, 15, 20, 30, 45 และ 60 นาที วเิ คราะหปริมาณตัว ยาทล่ี ะลายออกมาและเปรียบเทยี บกราฟการละลาย (dissolution profile) โดยคํานวณ คา Similarity factor (f2) ดวยสมการดงั ตอ ไปนี้ 58 GREEN BOOK 8
โดยท่ี n คอื จาํ นวนจุดท่ีสุมตวั อยา ง Rt คอื เปอรเซน็ ตก ารละลายของยาตน แบบท่เี วลา t Tt คอื เปอรเ ซ็นตการละลายของยาทดสอบทเี่ วลา t ทง้ั น้ีถอื วา dissolution profile ของยาทดสอบเหมือนกับยาตน แบบเม่อื คา f2 ที่ คาํ นวณไดอ ยใู นชว ง50-100 หากผลการทดสอบพบวา ผลติ ภณั ฑย าทง้ั สองมกี ารละลาย เร็วมาก (very rapidly dissolving) กลา วคอื ละลายไดมากกวา 85% ของปรมิ าณท่แี จง (labeled amount) ภายในเวลา 15 นาที ในกรณีเชนนี้ถือวา dissolution profile เหมอื นกันโดยไมต องคาํ นวณคา f2 (4, 5) ผลการทดสอบในตวั กลางทาํ ละลาย 0.1N HCL พบวา ยาตน แบบและยาทดสอบ 5 ตํารับ ยกเวน Test 1 มีการละลายเร็วมาก คือละลายไดม ากกวา 85% ของปรมิ าณท่ี แจง ในเวลา 15 นาที ดังแสดงในรูปที่ 1 สว น dissolution profiles ของยาทดสอบ 6 ตํารบั และยาตนแบบ ในตัวกลางทาํ ละลายบัฟเฟอร pH 4.5 และ บฟั เฟอร pH 6.8 แสดงในรปู ที่ 2 และ 3 ตามลาํ ดบั รูปท่ี 1 Dissolution profiles ของยาทดสอบและยาตนแบบใน 0.1 N HCL 59 GREEN BOOK 8
รูปท่ี 2 Dissolution profiles ของยาทดสอบและยาตนแบบในบฟั เฟอร pH 4.5 รปู ท่ี 3 Dissolution profiles ของยาทดสอบและยาตนแบบในบัฟเฟอร pH 6.8 ผลการทดสอบในตวั กลางทาํ ละลาย บฟั เฟอร pH 4.5 และ บฟั เฟอร pH 6.8 พบวา ยาทดสอบ 3 ตํารบั (Test 3, Test 5 และ Test 6) มกี ารละลายแบบเร็วมาก คือละลาย ไดม ากกวา 85% ของปรมิ าณทแี่ จง ในเวลา15 นาที แตเ นอื่ งจากการละลายของยาตน แบบ ไมไ ดเ ปนแบบเร็วมาก การเปรียบเทยี บการละลายจงึ ตอ งคํานวณคา f2 และจากคา f2 ท่ี 60 GREEN BOOK 8
คาํ นวณไดพบวา มยี าทดสอบ 2 ตํารบั (Test 2 และ Test 4) ทีม่ ี Dissolution profiles เหมือนกับยาตน แบบในตัวกลางทําละลายท้ัง 3 ชนิด ดงั แสดงในตารางที่ 2 ตารางที่ 2 สรุปผลการเปรียบเทียบ dissolution profiles ในตัวกลางทาํ ละลาย 3 ชนดิ Product Country f2 Dissolution Profile ID of Origin 0.1 N HCL Buffer pH 4.5 Buffer pH 6.8 Comparison Test 1 India 44.2 73.9 58.3 Dissimilar Test 2 India Similar* 52.9 67.5 Similar Test 3 Thailand Similar* 42.2 49.2 Dissimilar Test 4 Thailand Similar* 59.6 78.1 Similar Test 5 Thailand Similar* 44.8 52.3 Dissimilar Test 6 Thailand Similar* 39.1 43.3 Dissimilar Note 1: * หมายถึง ผลติ ภณั ฑย าทดสอบและยาตนแบบมกี ารละลายมากกวา 85% ของปรมิ าณทแี่ จง ภายในเวลา 15 นาที จงึ ถอื วา dissolution profile ของผลติ ภณั ฑ ยาทง้ั สองเหมอื นกัน โดยไมตอ งคาํ นวณคา f2 Note 2: คา f2 อยใู นชว ง 50 - 100 ถอื วา dissolution profile ของผลติ ภัณฑยา ทั้งสองเหมอื นกนั Note 3: Test 3, Test 5 และ Test 6 ละลายไดมากกวา 85% ของปริมาณทแ่ี จง ในเวลา 15 นาที ในตัวกลางทาํ ละลาย บัฟเฟอร pH 4.5 และ บัฟเฟอร pH 6.8 แมว ายาท่ที ดสอบหลายตํารับจะมีคา f2 ไมอยใู นเกณฑก ารยอมรบั เม่อื ทดสอบ ในตวั กลางทาํ ละลายบางชนดิ แตย าทกุ ตาํ รบั มกี ารละลายเกอื บสมบรู ณใ นเวลา30 นาที ในตัวกลางทาํ ละลายทงั้ 3 ชนิด แสดงวายาเมด็ อะทโี นลอลท่ีทาํ การทดสอบไมมปี ญหา 61 GREEN BOOK 8
การละลายในชวง pH ของระบบทางเดินอาหาร นอกจากนั้นตัวยาสําคัญอะทีโนลอล เปน ยาทจ่ี ดั อยใู นกลุม BCS Class 3 ซ่งึ เปนกลุม ทีม่ คี ณุ สมบัติการละลายสงู แตม ีการแพร ผานเซลลต่ํา ดังน้ันการละลายของยาจึงไมใชปจจัยหลักที่มีผลตอการดูดซึมและ ชวี ประสิทธิผลของยาอะทโี นลอล ปจ จุบนั ไดม รี ายงานการวจิ ยั ทีเ่ สนอใหยาในกลมุ BCS Class3 สามารถแสดงขอ มลู การละลายในหลอดทดลองเพอื่ ขอยกเวน การศกึ ษาชวี สมมลู เชน เดยี วกับยาในกลมุ BCS Class 1 ซึง่ ขอเสนอน้ีกําลังเปน ทส่ี นใจของหนวยงานกํากับ ดูแลการขึ้นทะเบียนยาในยุโรป ในขณะที่องคการอนามัยโลกเห็นชอบกับแนวคิดนี้โดย มีเงื่อนไขวาผลิตภัณฑยาน้ันตองผานการประเมินระหวางความเสี่ยงและประโยชนที่จะ ไดรับ (risk - benefit assessment) ดวย(5) อยา งไรกต็ าม การศกึ ษานมี้ ขี อ จาํ กดั คอื เปน การทดสอบเพยี งตาํ รบั ยาละ 1 รนุ ผลติ ซงึ่ โดยทวั่ ไปผผู ลติ ควรทาํ การทดสอบในผลติ ภณั ฑย าทงั้ ยาสามญั และยาตน แบบหลายๆ รุนผลิต ทั้งน้ีขอมูลท่ีไดจากการศึกษาเปรียบเทียบ Dissolution profile นับวาเปน ประโยชนอยางย่ิงตอผูผลิต ตั้งแตการพัฒนาสูตรตํารับเพื่อใหเหมือนกับยาตนแบบ (productdevelopment) เปน ขอ มลู ในการคดั เลอื กรนุ ผลติ ทเี่ หมาะสมสาํ หรบั การศกึ ษา ชีวสมมูลในคน (biobatch) เปนตัวบงชี้ถึงการควบคุมความสมํ่าเสมอของการผลิต (batchtobatchconsistency) เปน ขอ มลู เพอ่ื ขอยกเวน การศกึ ษาชวี สมมลู ในคนสาํ หรบั ตํารับท่ีมีความแรงตํ่ากวา (biowaiver for lower strength) และเปนขอมูลสนับสนุน ในการขอยกเวนการศึกษาชีวสมมูลเมี่อผลิตภัณฑยามีการเปล่ียนแปลงหลังจากไดรับ อนมุ ัตทิ ะเบียนตาํ รับ (scale up and post-approval changes) (6) สรปุ ยาเมด็ อะทโี นลอลขนาดความแรง100 มลิ ลกิ รมั ทใ่ี ชใ นโรงพยาบาลรฐั ทว่ั ประเทศ รวม 6 ตาํ รบั มคี ุณภาพดานเภสัชกรรมเทา เทยี มกบั ยาตนแบบ ยาทดสอบ 2 ตาํ รบั มี การละลาย/การปลดปลอยตัวยาสําคญั ในตวั กลางทาํ ละลายท้ัง 3 ชนิด เหมอื นกันกับ ยาตนแบบโดยประเมินจากคา similarity factor นอกจากนั้นตัวอยางยาทุกตํารับมี 62 GREEN BOOK 8
การละลายเกือบสมบูรณในเวลา 30 นาทีในตัวกลางทําละลายท้ัง 3 ชนิด แสดงวา ยาเม็ดอะทีโนลอลท่ีทําการทดสอบสามารถละลายไดดีในชวง pH ของระบบทางเดิน อาหาร เอกสารอา งอิง 1. ประกาศสํานักงานคณะกรรมการอาหารและยาเรื่องระเบียบวาดวยการยกเวน การศึกษาชีวสมมูลในมนุษยสําหรับผลิตภัณฑยารูปแบบของแข็งชนิดรับประทานท่ี ปลดปลอ ยยาทันที พ.ศ. 2550 2. Tenormin prescribing information, AstraZeneca, 2011. 3. บัญชยี าหลกั แหง ชาติ พ.ศ. 2551, คณะกรรมการแหง ชาตดิ า นยา 4. Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate- Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, August, 2000. 5. Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO Model List of Essential Medicines immediate-release, solid oral dosage forms (Annex 8, WHO Technical Report Series, No. 937, 2006). 6. Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, November, 1995. 63 GREEN BOOK 8
การยกเวน การศึกษาชีวสมมูลในมนษุ ย (Biowaiver) โดย ภญ.ดร. ไตรพร วัฒนนาถ และ ภญ.ดร. วยิ ะดา อคั รวุฒิ การศกึ ษาชวี สมมลู เปน การศกึ ษาความเทา เทยี มกนั ของอตั ราและปรมิ าณยาทถี่ กู ดูดซมึ เขาสรู างกาย ซงึ่ โดยท่วั ไปเปน การเปรียบเทยี บผลติ ภัณฑย าสามัญกบั ยาตนแบบ เพอื่ แสดงวา ผลติ ภณั ฑย าสามญั มปี ระสทิ ธภิ าพในการรกั ษาเทยี บเทา กบั ยาตน แบบ และ สามารถนาํ มาใชท ดแทนกนั ได ปจจบุ ันเปน ทย่ี อมรบั ทวั่ กนั ระหวา งหนว ยงานกาํ กบั ดแู ล ผลิตภัณฑยาของนานาประเทศวาการประเมินความเทาเทียมกันของผลิตภัณฑยาโดย วิธีการศึกษาชีวสมมูลในมนุษยเปนตัวช้ีวัดประสิทธิภาพของผลิตภัณฑยาท่ีเหมาะสม ท่ีสดุ โดยวดั ระดับยาในเลือด พลาสมา ซีรม่ั หรือ biological fluid อน่ื ๆ ที่เหมาะสม ทเี่ วลาตา งๆ หลงั การรบั ประทานยา จะเหน็ ไดว า การศกึ ษาชวี สมมลู ประกอบดว ยสว นสาํ คญั 2 สวน คอื (1) การศึกษาทดลองในคน ซึง่ ตอ งปฏบิ ตั ิตามหลักเกณฑก ารวจิ ัยทางคลินกิ ท่ดี ี (Good Clinical Practice; GCP) และ (2) การวิเคราะหระดบั ยาในตวั อยา งเลือด ซ่งึ ตองปฏิบตั ิตามหลักเกณฑ Good Laboratory Practice (GLP) อยางไรก็ตามในบางกรณีอาจใชวิธีการศึกษาในหลอดทดลองแทนการศึกษา ชวี สมมลู ได ซงึ่ สาํ นกั งานคณะกรรมการอาหารและยาไดป ระกาศระเบยี บวา ดว ยการยกเวน การศกึ ษาชีวสมมลู ในมนุษย (Biowaiver) สาํ หรับผลิตภณั ฑยารูปแบบของแข็งชนิดรับ ประทานที่ปลดปลอยยาทันที พ.ศ. 2550 โดยใชหลักการของ Biopharmaceutics Classification System (BCS) ซง่ึ เปน แนวทางทย่ี อมรบั กนั ในปจ จบุ นั หลกั การ BCS น้ี ไดจ าํ แนกตวั ยาสาํ คญั ตามคา การละลายในนาํ้ และการซมึ ผา นเซลล ออกเปน 4 กลมุ (Class) ดงั นี้ 64 GREEN BOOK 8
Class 1: High Solubility - High Permeability (กลุม ท่ี 1: คา การละลายสงู และการซึมผานเซลลส งู ) Class 2: Low Solubility - High Permeability (กลมุ ท่ี 2: คา การละลายตํ่า และการซึมผา นเซลลสงู ) Class 3: High Solubility - Low Permeability (กลมุ ที่ 3: คาการละลายสงู และการซมึ ผา นเซลลตา่ํ ) Class 4: Low Solubility - Low Permeability (กลมุ ที่ 4: คา การละลายตํา่ และการซมึ ผา นเซลลต่าํ ) นอกจากคา การละลายและการซมึ ผา นเซลลข องตวั ยาสาํ คญั จะเปน สองปจ จยั หลกั ทม่ี ผี ลตอ อตั ราและปรมิ าณยาทถี่ กู ดดู ซมึ เขา สรู า งกายแลว การละลายของผลติ ภณั ฑย า ก็เปนปจจัยรวมอีกปจจัยหน่ึงท่ีมีผลตออัตราและปริมาณยาท่ีถูกดูดซึมเขาสูรางกาย เชนกัน จึงสามารถสรุปรวมไดวาอัตราและปริมาณยาท่ีถูกดูดซึมเขาสูรางกายของ ผลติ ภณั ฑย ารปู แบบของ แขง็ ชนดิ รบั ประทานทปี่ ลดปลอ ยยาทนั ที(Immediate-Release Solid Oral Dosage Form) ขึ้นอยูกบั สามปจจยั หลกั คือ คา การละลายและการซมึ ผา น เซลลของตัวยาสําคญั รว มกบั การละลายของผลติ ภัณฑย านน่ั เอง ตามระเบียบสํานักงานคณะกรรมการอาหารและยาดังกลาวขางตน กําหนดให ยกเวนการศึกษาชีวสมมูลในมนุษยของผลิตภัณฑยารูปแบบของแข็งชนิดรับประทาน ท่ปี ลดปลอ ยยาทนั ทีตามหลักเกณฑ 6 ขอ ดังนี้ 1. ตัวยาสําคัญมีคาการละลายสูง (High solubility) และการซึมผานเซลลสูง (High Permeability) ตาม BCS กลมุ ท่ี 11,2 2. ผลติ ภัณฑย ามีการละลายเรว็ (Rapidly dissolving) หรอื มกี ารละลายเร็วมาก (Very rapidly dissolving) 3. ไมมีสวนประกอบตัวยาไมส ําคัญ (Excipients) ท่ีอาจมีผลตอ การดดู ซึมของ ยาและ Excipients ในสูตรตาํ รับเปนสารท่ีมกี ารใชอยา งกวางขวาง และไมมีอันตรกริ ยิ า 65 GREEN BOOK 8
ตอเภสัชจลนศาสตรของตัวยาสาํ คัญ กรณีทใ่ี ช Excipients ในปรมิ าณสูงกวาปกติหรอื เปนสารชนิดใหมเปน สว นประกอบในตํารบั ตอ งสง ขอ มลู เพม่ิ เตมิ 4. ไมเ ปนยาทม่ี ดี ัชนกี ารรักษาแคบ (narrow therapeutic index) 5. ไมเปนผลติ ภัณฑที่ออกแบบใหมีการดดู ซึมในชอ งปาก 6. ดลุ ระหวา งความเสยี่ งและประโยชนท ไ่ี ดร บั จากการยกเวน การศกึ ษาชวี สมมลู ในมนุษยนน้ั ยอมรบั ไดใ นทางสาธารณสขุ โดยพิจารณาจากขอ บงใช และดัชนกี ารรักษา ของยา ผูขอยกเวนการศึกษาชีวสมมูลในมนุษยของผลิตภัณฑยาเด่ียวรูปแบบของแข็ง ชนดิ รบั ประทานท่ีปลดปลอ ยยาทันที ตองยน่ื เอกสารขอมลู ทสี่ นบั สนุนวาผลติ ภัณฑน ัน้ เปน ไปตามหลกั เกณฑท สี่ าํ นกั งานคณะกรรมการอาหารและยากาํ หนดในแตล ะกรณี ดงั นี้ 1. กรณีตวั ยาสําคญั มีการละลายสูง ใหย่นื ขอ มูลที่แสดงวา ตัวยาสําคญั ในขนาด ความแรงสงู สดุ ทมี่ ใี นทอ งตลาด สาํ หรบั ยารปู แบบของแขง็ ชนดิ รบั ประทานทปี่ ลดปลอ ยยา ทนั ที สามารถละลายไดใ นตวั กลางละลายปรมิ าตร250 มลิ ลลิ ติ ร หรอื นอ ยกวา ในชว งpH ตั้งแต 1 - 7.5 ทีอ่ ณุ หภูมิ 37 ± 1 oC อยางนอ ย 3 คา pH โดยตอ งมจี ํานวนสภาวะ pH มากพอทจ่ี ะได pH-solubility profile ทถ่ี กู ตอ ง จาํ นวนสภาวะ pH ทจี่ ะตองทาํ การศกึ ษา การละลายนั้นสามารถหาไดโดยอาศัยหลักการแตกตัวของตัวยาสําคัญ (Ionization characteristics) ตวั อยา ง เชน เมอื่ pKa ของตวั ยาสาํ คญั เทา กบั 3-5 ควรศกึ ษาการละลาย ท่ี pH = pKa, pH = pKa + 1, pH = pKa - 1 และ pH = 1 และ 7.5 2. กรณีตัวยาสําคัญมีการซึมผานเซลลสูง ใหย่ืนขอมูลท่ีแสดงวาปริมาณ การดูดซึมยาในคน (fraction absorbed) 85% โดยวิธี mass balance หรือวิธี การศกึ ษา absolute bioavailability นอกจากน้ัน อาจใชว ิธกี ารศกึ ษาการซมึ ผา นทาง ลาํ ไสโ ดยวธิ ที เี่ ปน ทางเลอื ก ไดแ ก การศกึ ษา in vivo intestinal perfusion ในมนษุ ย หรอื การศึกษา in vitro permeation โดยใชเ น้ือเย่อื ลําไสท ต่ี ัดออกมาของคน หรือสัตว ทัง้ น้ี เม่ือใชวิธีท่ีเปนทางเลือก จะตองแสดงถึงความเหมาะสมของวิธีการ (Suitability of 66 GREEN BOOK 8
methodology) ทใ่ี ชดวย รวมทง้ั การวดั คา การซมึ ผานเซลลเทียบกับสารอางองิ ท่ที ราบ วา มีสดั สวนการซึมผา นอยา งนอย 85% และอาจใชวธิ ีทดสอบตอ ไปนีเ้ ปน สว นประกอบ ไดแก การศกึ ษา in vivo or in situ intestinal perfusion ในสัตวทดลอง หรอื การศึกษา in vitro permeation โดยใช cultured epithelial monolayer แตไ มส ามารถใชเฉพาะ การศึกษาในสัตวท ดลอง และ cel lines เทา นนั้ เปนขอ มลู สนับสนุน 3. กรณีผลิตภัณฑย ามกี ารละลายตัวเร็ว ใหย่ืนขอ มูลแสดงการปลดปลอ ยตัวยา สาํ คัญไดไ มนอ ยกวา 85% ของปริมาณทร่ี ะบุ (labeled amount) ภายในเวลา 30 นาที ซึ่งทําการทดสอบในตวั กลางการละลายทีต่ า งกนั 3 ชนดิ (เชน pH 1.2, 4.5 และ 6.8)1,2 ทม่ี ปี ริมาตรเทา กบั 900 มิลลิลติ ร โดยใช Paddle apparatus ที่อัตราเรว็ 50 rpm หรอื 75 rpm หรอื Basket apparatus ที่อัตราเรว็ 100 rpm ที่อณุ หภมู ิ 37 ± 0.5 oC พรอม ขอ มลู เปรยี บเทยี บกราฟแสดงการละลาย (Dissolution profile) ของผลิตภณั ฑยาสามัญ วาเหมือนกับผลติ ภณั ฑยาอางองิ โดยแสดงวา Similarity factor (f2) 50 4. กรณีผลิตภัณฑยามีการละลายเร็วมาก ใหยื่นขอมูลแสดงการปลดปลอยตัว ยาสําคัญของผลิตภัณฑยาทดสอบและผลิตภัณฑยาอางอิงไดไมนอยกวา 85% ของ ปรมิ าณที่ระบุ (labeled amount) ภายในเวลา 15 นาที หรือนอยกวา ซ่งึ ทาํ การทดสอบ ในตวั กลางการละลายที่ตา งกนั 3 ชนดิ (เชน pH 1.2, 4.5 และ 6.8)1,2 ที่มปี รมิ าตรเทากบั 900 มลิ ลิลติ ร โดยใช Paddle apparatus ท่อี ัตราเร็ว 50 rpm หรอื 75 rpm หรือ Basket apparatus ที่อตั ราเรว็ 100 rpm ที่อณุ หภูมิ 37 ± 0.5 oC ผลิตภณั ฑท ้ังสองจะถือวา เทยี บเทากนั โดยไมจ ําเปน ตอ งเปรียบเทียบ Similarity factor (f2) และกราฟแสดงการ ละลาย นอกจากการศกึ ษาการละลายของผลติ ภณั ฑย าจะสามารถใชเ ปน ขอ มลู สว นหนง่ึ เพื่อสนับสนุนการขอยกเวนการศกึ ษาชวี สมมลู ในมนุษยแ ลว การศกึ ษาการละลายของ ผลติ ภณั ฑย ายงั มปี ระโยชนใ นการพฒั นาสตู รตาํ รบั การควบคมุ คณุ ภาพ รวมถงึ การยนื ยนั ประสทิ ธภิ าพของผลติ ภณั ฑเ มอ่ื มกี ารเปลยี่ นแปลงเครอื่ งมอื หรอื กรรมวธิ กี ารผลติ ไดอ กี ดว ย 67 GREEN BOOK 8
โดยทั่วไป การศึกษาชีวสมมูลในมนุษยตองเสียคาใชจายสูงและใชเวลานาน การขนึ้ ทะเบยี นตาํ รบั ยาสามญั โดยการขอยกเวน การศกึ ษาชวี สมมลู ในมนษุ ย(Biowaiver) จึงสามารถชวยประหยัดเวลาและคาใชจายได อยางไรก็ตาม ในปจจุบันสํานักงาน คณะกรรมการอาหารและยากําหนดใหยกเวนการศึกษาชีวสมมูลในมนุษยสําหรับ ผลิตภัณฑยารูปแบบของแข็งชนิดรับประทานท่ีปลดปลอยยาทันทีท่ีมีตัวยาสําคัญอยูใน BCS กลมุ ท่ี 1 (คาการละลายสงู และการซมึ ผา นเซลลส ูง) เทา น้นั โดยตอ งยนื่ เอกสาร ขอ มูลสนบั สนนุ ดังกลา วขางตนทั้งหมด แหลง อา งองิ 1. Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, August, 2000. 2. Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO Model List of Essential Medicines immediate-release, solid oral dosage forms (Annex 8, WHO Technical Report Series, No. 937, 2006). 3. ประกาศสาํ นกั งานคณะกรรมการอาหารและยาเรอื่ งระเบยี บวา ดว ยการยกเวน การศกึ ษาชวี สมมลู ในมนษุ ยส าํ หรบั ผลติ ภณั ฑย ารปู แบบของแขง็ ชนดิ รบั ประทานทปี่ ลด ปลอยยาทันที พ.ศ. 2550 4. คูมือการศกึ ษาชวี ประสิทธผิ ลและชวี สมมลู ของผลติ ภณั ฑย า กองควบคมุ ยา สํานักงานคณะกรรมการอาหารและยา 2552 68 GREEN BOOK 8
หัวขอทดสอบในผลิตภัณฑยาสําเรจ็ รูป ผลติ ภัณฑยาแตล ะรูปแบบ หรือรปู แบบยาเดยี วกันแตต ัวยาสาํ คัญตางกนั อาจมี หัวขอการควบคุมคุณภาพ (Requirements) ไมเทากัน อยางไรก็ตามมีหัวขอควบคุม คุณภาพหลกั ๆ ทต่ี รวจสอบในทกุ รูปแบบยา คือ ลกั ษณะภายนอก การตรวจเอกลกั ษณ ของตวั ยา และการหาปรมิ าณตวั ยาสาํ คญั สาํ หรบั เกณฑม าตรฐานทว่ั ไปของแตล ะหวั ขอ ทต่ี รวจสอบ มรี ายละเอยี ดดงั ตอ ไปนี้ (ยกเวน จะกาํ หนดเปน อยา งอนื่ เฉพาะบางผลติ ภณั ฑ) 1. ลักษณะภายนอก (Appearance) ยาเม็ด ตอ งไมก รอนแตกหัก หรอื เคลือบเม็ดยาหลุด สสี ม่ําเสมอ แคปซลู ผิว ตองเรยี บ ผงยาไมช ้นื ยานํ้าหรอื ยาฉีดตองไมต กตะกอนหรอื รัว่ ซมึ ไมมสี ิ่งแปลกปลอม ยานาํ้ แขวนตะกอนตอ งเปน เนอ้ื เดยี วกนั หลงั การเขยา เปนตน 2. การตรวจเอกลักษณ (Identification) เปน การตรวจพิสจู นสารทต่ี องการทราบวาตรงกบั ทแ่ี จง ในฉลาก โดยการเปรียบ เทียบสารละลายตัวอยางกับสารละลายสารมาตรฐานโดยวิธี spectrophotometry, chromatography หรอื วธิ อี ืน่ ๆตามทร่ี ะบุไว 3. ปริมาณตัวยาสําคัญ (Assay หรือ Content of active ingredient) เปน การตรวจหาปรมิ าณตวั ยาสาํ คญั ตามทร่ี ะบใุ นฉลาก มาตรฐานทวั่ ไปกาํ หนด ในชวง 90.0-110.0% บางตวั ยาที่มดี ัชนกี ารรักษาแคบ จะกําหนดเปน 95.0 - 105.0 % และตัวยาท่ไี มคงสภาพ อาจกําหนดแตกตางออกไป เปน 90.0 - 115.0% หรอื 95.0 - 110.0 % ของปรมิ าณที่แจง บนฉลาก 4. ความสมาํ่ เสมอของมวลหรอื ปรมิ าณตัวยาในแตละหนว ย (Uniformity of mass, BP หรือ Uniformity of dosage unit, USP) ซึง่ มีการทดสอบ 2 แบบขึ้นกบั ปรมิ าณตวั ยาในแตละหนวย หรือโดยเปน สัดสวน กับสารทาํ เจือจาง คอื 69 GREEN BOOK 8
แบบท่ี 1 หาคาเบยี่ งเบนจากนา้ํ หนกั เฉลีย่ (weight variation หรอื uniformity of weight) แบบท่ี 2 ความสมา่ํ เสมอของปริมาณตัวยาในแตล ะหนวย (content uniformity หรอื uniformity of content) โดยตาํ รายาฉบบั ใหมๆ เชน USP 29 เปนตน ไป มีการ เปลี่ยนแปลงเกณฑมาตรฐานและการคาํ นวณ เปนคา ที่ยอมรบั ได เชน acceptance value 15.0% จากเดิมทีก่ าํ หนดเปนชว งของน้าํ หนกั หรือปรมิ าณตัวยาสาํ คญั และคา Relative Standard Deviation (% RSD) เปน ตน 5. เวลาในการแตกกระจายของเมด็ ยา (Disintegration) หมายถงึ การทดสอบเวลาในการแตกกระจายในสภาวะทก่ี าํ หนดของยาสาํ เรจ็ รปู ตํารายา BP กาํ หนดทว่ั ๆ ไป ดงั นี้ ยาเมด็ ไมเ คลอื บ (uncoated) ≤ 15 นาที ยาเม็ด เคลือบฟลม ยาแคปซลู ยาเหนบ็ ≤ 30 นาที ยาเม็ดเคลือบนาํ้ ตาล ≤ 60 นาที และยา เมด็ เคลือบเอนเทอรคิ (enteric coated) ตองไมแตกกระจายในสภาวะกรด 2 ชั่วโมง แตแ ตกกระจายในสภาวะดางภายใน 1 ชวั่ โมง 6. การละลายของตวั ยา (Dissolution) หมายถงึ การทดสอบการละลายของตวั ยาสาํ คญั เพอ่ื จาํ แนกคณุ ภาพของผลติ ภณั ฑ และเปน ขอ บง ชท้ี ด่ี กี วา การแตกกระจาย (disintegration) ในแงข องการเออื้ ประโยชนข องยา เปนการทดสอบ in vitro ซ่ึงจะแสดงความแตกตางระหวางผลิตภัณฑยาของ แตล ะบรษิ ทั นอกจากนย้ี งั แสดงความแตกตา งของตาํ รบั ปจ จยั ตอ ตาํ รบั และพารามเิ ตอร อ่ืนๆ ในกระบวนการผลิต ซึ่งการทดสอบการละลายของตัวยานี้ อาจสัมพันธหรือ ไมส ัมพนั ธก บั การทดสอบ in vivo (bioavailability) ถา in vitro dissolution สัมพนั ธก บั in vivo dissolution profile สามารถบงบอก ถึง bioavailability คือ การเอ้ือประโยชนในรางกาย หมายถึง อัตราเร็วและปริมาณ ตัวยาสําคัญท่ีถูกดูดซึม เขาสูกระแสเลือด และไปมีผลหรือเอ้ือประโยชน (available) ได ณ จดุ ออกฤทธิ์ 70 GREEN BOOK 8
ถา in vitro dissolution ไมส ัมพนั ธกับ in vivo dissolution ถือเปน physical test คือ เปนการตรวจสอบลกั ษณะของผลิตภัณฑ โดยศึกษาการละลายของตัวยาในสภาวะ ท่ีกําหนด ซ่งึ ไมส ามารถบง บอกถึง bioavailability การทดสอบใชวิธีตามตาํ รายา USP เปนหลักเพราะ USP จะกําหนดใหท ดสอบ การละลายของตัวยาในสภาวะท่ีกําหนดแทนการทดสอบเวลาในการแตกกระจายของ เมด็ ยาเกือบทุกตาํ รบั ท่เี ปน ยารับประทานรูปแบบของแข็ง (oral solid dosage form) หรือยานํ้าแขวนตะกอน (suspension) และสําหรับยาเม็ดเคลือบเอนเทอริค ตํารายา USP สวนใหญก าํ หนดใหต รวจหาปรมิ าณตวั ยาทล่ี ะลายดว ย ซง่ึ แตกตา งจากตาํ รายา BP ทีด่ ูเฉพาะการแตกหรอื ไมแ ตกกระจายของเมด็ ยาเทานนั้ การทดสอบตาม USP ประกอบดวย 3 ข้ันตอนๆ ละ 6, 6 และ 12 เม็ด รวม 24 เม็ด อาจสรุปผลไดตั้งแตข้ันตอนใดข้ันตอนหนึ่งหรือตองทดสอบทั้ง 3 ขั้นตอน ซ่งึ ตํารายา BP เลมใหมๆ จะใชหลักการเดียวกบั USP 7. Related substances / Chromatographic purity เปนการตรวจหาสารอ่ืนท่ีไมใชตัวยาสําคัญในตํารับ อาจเปนสารซ่ึงเกิดขึ้นใน กระบวนการสงั เคราะหต วั ยาสาํ คญั หรอื เปน สารสลายตวั ของตวั ยาสาํ คญั หรอื เปน สารสกดั รว ม(co-extracted) ทไ่ี ดจ ากการสกดั ตวั ยาจากสมนุ ไพร สว นใหญใ ชว ธิ ีChromatography 8. ปริมาณสารกอไข (Bacterial endotoxins หรือ Limulus Amoebocyte Lysate, LAL) เปน การทดสอบหาสารกอไข ในยาฉดี โดยกําหนดมาตรฐานเปน จํานวนหนว ย ตอน้าํ หนักของตัวยา เชน not more than 0.33 EU/mg of vancomycin เปนตน 9. การปนเปอ นเชือ้ จลุ นิ ทรยี (Microbial limits) หมายถึง การตรวจการปนเปอนของเช้ือจลุ ินทรยี ในยารับประทาน รวมทง้ั ยา ใชภายนอกท่ีไมจําเปนตองปราศจากเช้ือ(non-sterile) เชน syrup, suspension, aluminium hydroxide gel โดยการทดสอบความสามารถในการเจริญเติบโตของ 71 GREEN BOOK 8
เชือ้ จุลนิ ทรียท ่เี กิดในอาหารเลี้ยงเชื้อ ซ่งึ มีตวั อยางทต่ี องการทดสอบผสมอยู โดยใชเ ชื้อ มาตรฐานดงั ตอ ไปนี้ ไดแ ก Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa และ Salmonela typhi นอกจากนยี้ งั มวี ธิ กี ารทดสอบหาจาํ นวนเชอื้ แบคทเี รยี และเชอ้ื ราทเ่ี กดิ บนอาหาร เล้ยี งเชอ้ื ตามอุณหภูมแิ ละเวลาท่เี หมาะสม ซึ่งเรยี กวา การตรวจสอบปริมาณจุลนิ ทรีย เชอ้ื รา และ Enterobacteria ซ่งึ แปลผล โดยแสดงจํานวนเชื้อ Enterobacteria หรอื เชื้อรา ยสี ต ที่มีอยูในตัวอยาง 10. ปรมิ าณนํา้ (Water) เปนการตรวจหาความช้ืน (moisture) ในตัวอยาง เพื่อนําไปใชในการคํานวณ ความแรงหรอื ปริมาณของยา แสดงคาเปน รอ ยละโดยนา้ํ หนักของตัวยา 11. ความเปนกรด-เบส (pH) วัดคา ความเปน กรด-เบส ของสารละลาย 72 GREEN BOOK 8
การจัดทํา GREEN BOOK 1 - 7 ในการจัดทําสารสนเทศดานคุณภาพยาที่ไดจากการดําเนินโครงการประกัน คุณภาพยา ของกรมวิทยาศาสตรการแพทย ซึ่งมีขอจํากัดดวยกฎระเบียบตาม พระราชบญั ญตั ยิ า พ.ศ.2510 และฉบบั แกไ ขเพม่ิ เตมิ และพระราชบญั ญตั ขิ อ มลู ขา วสาร ของราชการ พ.ศ.2540วา ดว ยการเผยแพรข อ มลู สสู าธารณะในสว นของขอ มลู ผลติ ภณั ฑ ยาท่ีไมผานเกณฑมาตรฐานน้ัน ไมสามารถกระทําไดทันทีเพราะตองผานกระบวนการ ตรวจสอบหาสาเหตขุ องสาํ นกั งานคณะกรรมการอาหารและยากอ นทจี่ ะดาํ เนนิ การตาม กฎหมาย ดังนั้นขอมูลเหลาน้ีจึงมีการเผยแพรเฉพาะหนวยงานของรัฐท่ีรวมดําเนิน โครงการทง้ั ในรปู ของเอกสารและผา นเครอื ขา ยอนิ เตอรเ นต็ ซ่ึงตอ งกาํ หนดชน้ั ความลบั และใหร หสั การเขาถึงขอมูลแกบคุ ลากรในหนวยงานราชการเทานั้น อยางไรก็ตามการเผยแพรขอมูลคุณภาพยาที่ผานเกณฑมาตรฐาน สามารถ กระทําไดโดยไมขัดตอพระราชบัญญัติดังกลาว ซึ่งสํานักยาและวัตถุเสพติดไดกําหนด หลกั เกณฑใ นการคดั เลอื ก และพฒั นารปู แบบในการนาํ เสนอสาํ หรบั ผลติ ภณั ฑย าทผ่ี า น เกณฑม าตรฐาน เพอ่ื เขาอยูในบญั ชีรายชื่อผลิตภัณฑย าคณุ ภาพ โดยจัดทาํ เปน หนงั สอื “รายชื่อผลิตภัณฑยาคุณภาพและผูผลิต หรือ GREEN BOOK” เพื่อเผยแพรขอมูล ใหผ ูเ กีย่ วของนอกเหนือจากหนวยงานของรัฐไดใชประโยชนมากข้ึน รายงานน้ไี ดกลา วถงึ การจัดทําสารสนเทศดานคุณภาพยา คือ GREEN BOOK 1 - 6 ซ่ึงเผยแพรตั้งแต ป พ.ศ.2548 เปนตนมา พรอมการสํารวจความคิดเห็นและ ความพงึ พอใจของผใู ชขอมลู เพอื่ นาํ มาปรบั ปรงุ และพัฒนาสารสนเทศดา นคุณภาพยา ของกรมวทิ ยาศาสตรการแพทยใ หมคี วามสมบูรณยิง่ ขนึ้ • การจัดทาํ GREEN BOOK 1 เปน การจัดทาํ GREEN BOOK เลมแรกโดยนาํ ขอมลู ผลการตรวจสอบคุณภาพ 73 GREEN BOOK 8
ผลติ ภณั ฑย าในโครงการประกนั คณุ ภาพยา ตงั้ แตป ง บประมาณ2545-2547 มาพจิ ารณา การเลือกใชผลวิเคราะหผลิตภัณฑยาจากโครงการดังกลาวมาเผยแพร เน่ืองจากมี การวางแผนในการดําเนินการท่ีชัดเจน ทุกผลิตภัณฑท่ีมีชื่อสามัญและรูปแบบยา เหมือนกัน ขนาดความแรงเทากัน (pharmaceutical equivalence) ไมวามาจาก แหลง ผลติ ใด จะไดร บั การตรวจสอบดว ยวธิ แี ละมาตรฐานเดยี วกนั หวั ขอ ทดสอบเทา เทยี มกนั ซ่ึงเปน วิธแี ละมาตรฐานตามตํารายาท่ีรัฐมนตรปี ระกาศ (USP 27, 2004 และ BP 2004) หรือฉบับใหมกวาเปนหลัก ในการกําหนดรูปแบบและหลักเกณฑในการคัดเลือกขอมูล คุณภาพยามานําเสนอน้ัน มีการจําแนกขอมูลผลิตภัณฑยาตามช่ือสามัญทางยาและ แหลงผลติ พบวา แตละแหลงผลติ มกี ารขึ้นทะเบียนยาช่ือสามัญเดยี วกัน รปู แบบยาและ ขนาดความแรงเทากันจํานวนหลายเลขทะเบียนยา(ตํารับ) บางรายการมีคุณภาพ ไมส ม่ําเสมอในแตล ะเลขทะเบยี นทัง้ ท่ีผลติ จากแหลงเดยี วกัน คือ บางตาํ รับผา นเกณฑ มาตรฐานทกุ รนุ ผลติ ในขณะทบ่ี างตาํ รบั ไมผ า นเกณฑใ นบางรนุ ดงั นน้ั จงึ ใชเ ลขทะเบยี น ยาเปนตัวสําคัญในการคัดเลือก โดยแตละตํารับตองมีผลการตรวจสอบผานเกณฑ มาตรฐานทกุ หวั ขอ ทที่ ดสอบทกุ รนุ ผลติ อยา งนอ ย 3 รนุ และหากมปี ญ หาในการตดั สนิ ใจ จะนาํ เอกสารทะเบยี นตํารับยามาพิจารณารวมดวย การระบรุ ายละเอยี ดขอ มลู ทเี่ กยี่ วขอ งดา นคณุ ภาพยา จะคาํ นงึ ถงึ ประโยชนส งู สดุ ในการนําขอมูลไปใช โดยจําแนกประเภทของยา (Category) ตามประสิทธิภาพ ในการรักษา ระบุชื่อสามัญทางยา (generic name) รปู แบบยา (dosage form) และ หวั ขอ ทที่ ดสอบคณุ ภาพ สาํ หรบั ผลติ ภณั ฑย าทผ่ี า นเกณฑก ารคดั เลอื กจะระบุ ชอื่ ผผู ลติ หรอื ผแู ทนจาํ หนา ย ชอ่ื การคา และขนาดความแรงของตวั ยาสาํ คญั พรอ มเลขทะเบยี นยา และอธบิ ายความหมายของแตละหัวขอท่ที ดสอบ เพอ่ื สรางความเขาใจดา นคุณภาพยา ไวในภาคผนวก 74 GREEN BOOK 8
บทสรปุ จาก GREEN BOOK 1 มีผลิตภัณฑยาจํานวนมากที่ผานเกณฑมาตรฐาน แตไมไดรับการคัดเลือกมา เผยแพร เนอื่ งจากไมค รบ 3 รนุ ผลติ สว นใหญไ ดร บั การสมุ ตรวจเลขทะเบยี นละ 1 รนุ ผลติ โดยแตละช่อื สามัญจากแหลงผลติ เดียวกันมกี ารขนึ้ ทะเบยี นไว 3 - 5 เลขทะเบียนหรือ มากกวา ซึ่งในการรักษาสถานภาพของทะเบียนยาที่ไดรับอนุมัติจากสํานักงาน คณะกรรมการอาหารและยานั้น ตองมีการผลิตยาออกจําหนาย ดังน้ัน จากจํานวน ผลิตภัณฑยาที่ผานเกณฑมาตรฐาน 783 ตํารับ แตไดรับการคัดเลือกมาเผยแพร ใน GREEN BOOK 1 เพียง 261 ตํารับ (รอยละ 33) เทานั้น จากช่ือสามัญทางยา 55 รายการ สําหรับยาตนแบบ พบวาไดรับการสุมตรวจจํานวนนอย เนื่องจากโรงพยาบาล ไมสงตรวจ อาจเนอ่ื งจากไมส งสัยในคุณภาพ ประกอบกบั ยามรี าคาแพง ทาํ ใหข อมูล ของยาตนแบบไมไ ดร ับการเผยแพรเทาทค่ี วร อยา งไรก็ตามพอสรปุ ไดว า ผลิตภณั ฑย าท่ี ไมไ ดรับการเผยแพรม าจากสาเหตุ 3 ประการ ประการแรก ผลติ ภณั ฑย านนั้ ไดร บั การตรวจสอบ3 รนุ ผลติ หรอื มากกวา ในแตล ะ เลขทะเบียน แตมบี างรุน ผลติ ไมผานเกณฑมาตรฐาน ประการที่ 2 ผลิตภัณฑยานั้นไดรับการตรวจสอบและผานเกณฑมาตรฐาน แตไมค รบ 3 รนุ ผลิตในแตละเลขทะเบียน ประการสุดทา ย ผลิตภัณฑยานน้ั ไมถ ูกสุมตรวจ เพราะไมมใี ชในสถานพยาบาล ในชวงที่มกี ารสมุ ตัวอยา ง • การจัดทาํ GREEN BOOK 2 จากขอ จาํ กดั 3 ประการทที่ าํ ใหผ ลติ ภณั ฑย าไมไ ดร บั การเผยแพรใ น GREEN BOOK 1 ดังน้ันเพื่อใหไดขอมูลเผยแพรมากขึ้น ในการดําเนินโครงการประกันคุณภาพยา ปงบประมาณ 2548 ไดมีการสุมตัวอยางเพ่ิมเติมรอบที่ 2 สําหรับผลิตภัณฑยา 75 GREEN BOOK 8
ที่ผานเกณฑมาตรฐานแลว 2 รุนผลิต นอกจากน้ีสํานักยาและวัตถุเสพติดไดดําเนิน โครงการ ”ประกันคุณภาพยาท่ีใชในโรงพยาบาลชุมชนและหนวยปฐมภูมิ” โดย ความรวมมือและสนับสนุนงบประมาณจากสํานักงานหลักประกันสุขภาพแหงชาติ โดยสุมตัวอยางผลิตภัณฑยา 10 รายช่ือสามัญทางยาจากโรงพยาบาลชุมชน และ คดั เลือกขอ มลู มาเผยแพรใน GREEN BOOK 2 ดว ย สาํ หรบั ในภาคผนวก ไดแ ปลและเรยี บเรยี งขอ มลู เรอ่ื ง “ขอ กาํ หนดภาชนะบรรจุ สําหรับยาแคปซูลและยาเม็ดเพื่อการแบงบรรจุในการจายยาใหผูปวย” และเรื่อง “การกําหนดชนิดของภาชนะบรรจุแตละตํารับยา” มาเผยแพรเพื่อประโยชน ในการบรบิ าลทางเภสชั กรรมของโรงพยาบาล บทสรปุ จาก GREEN BOOK 2 ในการจัดทํา GREEN BOOK 2 พบวา ตัวอยา งผลิตภัณฑย าทไี่ ดรับการสุมตรวจ ในโครงการ สวนใหญผูผลิตใชเลขทะเบียนเดียวในการผลิตยาชื่อสามัญแตละรายการ เพื่อจําหนายใหโรงพยาบาลรัฐ ซ่ึงเปนผลจาก GREEN BOOK 1 ทําใหผูผลิตพัฒนา คุณภาพผลิตภัณฑยาภายใตเลขทะเบียนเดียวโดยไมจําเปนตองข้ึนทะเบียนตํารับไว มากเกนิ ความจาํ เปน ทาํ ใหแ ตล ะตาํ รบั มจี าํ นวนรนุ ผลติ มากพอทถ่ี กู สมุ ตรวจในโครงการ ประกนั คุณภาพยา สําหรับปง บประมาณ 2548 มีตํารบั ทผี่ า นเกณฑมาตรฐาน ทงั้ หมด 421 ตํารับ ไดรับการคัดเลือกมาเผยแพรใน GREEN BOOK 2 จํานวน 176 ตํารับ (รอ ยละ 42)จากช่อื สามญั ทางยา 44 รายการ สําหรับตํารับยาฉีดยังไดรับการเผยแพรนอยและไมครอบคลุมทุกแหลงผลิต เนื่องจากการตรวจสอบคุณภาพมีหัวขอทดสอบมากกวายารูปแบบอ่ืนๆ บางหัวขอ ใชตัวอยางจํานวนมาก เชน sterility, particulate matter เปนตน ดังนั้นโรงพยาบาล จงึ ไมค อ ยสงตรวจ เพราะมียาอยจู ํานวนจํากดั เทา ทพ่ี อใชใ นโรงพยาบาล การสํารวจความคดิ เหน็ และความพงึ พอใจของผใู ชขอมูล GREEN BOOK 1 - 2 จัดทําแบบสอบถามสํารวจความคิดเห็นและความพึงพอใจของผูใชขอมูล 76 GREEN BOOK 8
เก่ียวกับวิธีการดําเนินโครงการประกันคุณภาพยาและการใหบริการสารสนเทศดาน คณุ ภาพยา ไดแ ก เอกสารผลการตรวจวเิ คราะหย าทงั้ ทผี่ า นและไมผ านเกณฑม าตรฐาน ในโครงการประกนั คณุ ภาพยา และGREENBOOK1-2 เพอื่ นาํ มาปรบั ปรงุ และพฒั นาการ จัดทําสารสนเทศดา นคุณภาพยา แบบสอบถามไดสงไปยังโรงพยาบาลและสถานพยาบาลตางๆ ของรัฐ รวมทั้ง สํานักงานสาธารณสุขจังหวัด ทั่วประเทศ จํานวน 941 แหง ตอบกลับมา 325 แหง (รอยละ 34.5) ผูตอบ รอยละ 65 เปนหัวหนากลุมงานเภสัชกรรม อีกรอยละ 35 เปนเภสัชกรในหอ งจา ยยาของโรงพยาบาล สาํ หรบั ความคดิ เหน็ ในเรอื่ งวธิ กี ารดาํ เนนิ โครงการประกนั คณุ ภาพยา ผตู อบรอ ยละ 92 เหน็ ดวยในเร่อื งการสุมตวั อยางผลิตภัณฑยาตั้งแต 3 รุนผลติ ขนึ้ ไปและควรทดสอบ คุณภาพยาในทุกหวั ขอตามที่ตาํ รายากาํ หนด ในกรณีทีย่ ามรี าคาแพง ผตู อบรอยละ 94 เสนอวาควรมีการชดเชยยาใหแกโรงพยาบาลที่สงตรวจ และวิธีการชดเชยยา ผูตอบ รอ ยละ 45 มีความเห็นวาควรระบุไวใ นสญั ญาจะซื้อจะขาย สว นความคดิ เหน็ เรอ่ื งการใหบ รกิ ารสารสนเทศดา นคณุ ภาพยา ผตู อบรอ ยละ 71 ระบุวา ไดใชเอกสารผลการตรวจวิเคราะหคุณภาพยาเปนขอมูลสําหรับการจัดซ้ือยาค ราวตอ ไป ผตู อบรอ ยละ 46 ระบุวา ไดใช GREEN BOOK เปนแนวทางในการจดั ซอ้ื ยา และผตู อบรอ ยละ 45 ใช GREEN BOOK เปน แนวทางในการกาํ หนดคูคา • การจดั ทาํ GREEN BOOK 3 จากวิธีการสุมตัวอยางในโครงการประกันคุณภาพยาท่ีผานมา โดยการรอรับ ผลิตภัณฑยาจากโรงพยาบาลตามความสมัครใจของแตละโรงพยาบาลวาจะเลือกสง ตรวจผลติ ภณั ฑย าชนดิ ใดทร่ี ะบไุ วใ นโครงการ ซง่ึ พบปญ หาวา ยาบางรายการทม่ี ผี ผู ลติ นอยราย มักมีใชเหมือนๆ กันในหลายโรงพยาบาลทั่วประเทศ เม่ือโรงพยาบาลน้ันๆ สงตรวจทําใหไดรับตัวอยางจากแหลงผลิตเดียวกันซ้ํารุนผลิตมากหรือหลายรุนเกิน 77 GREEN BOOK 8
ความจาํ เปน ในขณะทีย่ าบางรายการมผี ูผ ลติ มากราย แตไ ดร บั ตัวอยางไมครอบคลมุ ทุกแหลงผลิต ดังนั้น เพ่ือให GREEN BOOK 3 มีขอมูลครอบคลุมทุกแหลงผลิตและ ไมซ้ํารุนผลิตมากเกินความตองการ จึงเปล่ียนแปลงวิธีการสุมตัวอยางในการดําเนิน โครงการประกันคุณภาพยา ปงบประมาณ 2549 จากการต้ังรับเปนการสุมเลือกเอง โดยขอขอ มลู ยาทมี่ ใี ชใ นโรงพยาบาล ตามชอ่ื สามญั ทางยาและรปู แบบยา และระบจุ าํ นวน ตวั อยา งทตี่ อ งการในแตล ะผลติ ภณั ฑ สง ใหโ รงพยาบาลกรอกขอ มลู ยาทม่ี ใี ชอ ยใู นขณะนนั้ ตามรายชื่อสามัญทางยา โดยใหกรอก ชือ่ การคา เลขทะเบยี น ความแรง พรอมรนุ ผลิต และนําขอมูลท่ีไดมาบันทึกในโปรแกรมการสุมตัวอยางจนครบทุกโรงพยาบาล ภายใน 1 เดือน แลวจึงสมุ เลอื กใหครอบคลมุ ทุกแหลง ผลิตและจาํ นวนรุน ทต่ี องการ โดยแจงให โรงพยาบาลสง ตวั อยา งตามทส่ี มุ เลอื ก ทง้ั นต้ี วั อยา งยาฉดี ไดล ดการทดสอบในบางหวั ขอ ทีต่ อ งใชตัวอยางจาํ นวนมากและเปน หัวขอ ท่ีไมเคยพบปญหาผิดมาตรฐาน เชน sterility และbacterialendotoxins ทาํ ใหไ ดร บั ตวั อยา งยาฉดี เพม่ิ ขน้ึ และไดผ ลติ ภณั ฑย าคลอบ คลมุ แหลงผลติ มากกวา เดมิ นอกจากนี้ สาํ นกั ยาและวตั ถเุ สพตดิ ไดร บั ความรว มมอื และสนบั สนนุ งบประมาณ จากสํานกั งานหลกั ประกนั สุขภาพแหงชาติ ในการดาํ เนนิ โครงการ “วเิ คราะหค ณุ ภาพ ยา ณ หนวยบริการในระบบหลักประกันสุขภาพถวนหนา” ในป พ.ศ.2549 โดยสุม ตวั อยา งยาจํานวน 11 รายช่อื สามัญทางยา ไดขอ มูลมาเผยแพรใน GREEN BOOK 3 ดวย และในภาคผนวก ไดแปลและเรียบเรียงเรื่อง “การสังเกตผลิตภัณฑยาเพื่อบงช้ี ความไมค งสภาพ (Observing products for evidence of instability)” พรอ มนาํ เสนอ บทความเร่ือง “การจดั ทาํ สารมาตรฐานยาและวตั ถเุ สพตดิ ” ดวย บทสรปุ จาก GREEN BOOK 3 การปรบั วธิ ีการสมุ ตวั อยางโดยใชร ะยะเวลาประมาณ 1 เดอื นน้นั เมื่อแจง กลบั ไปยังโรงพยาบาล พบวาผลิตภัณฑยารุนท่ีตองการสุม ถูกใชหมดแลว เน่ืองจาก โรงพยาบาลมีใชหมุนเวียนจํานวนไมมากเพราะไมตองการเก็บยาไวนาน สวนใหญ 78 GREEN BOOK 8
แจง วา มใี ชห มนุ เวยี นภายในหนงึ่ เดอื นเทา นน้ั ดงั นนั้ จงึ อนโุ ลมวา กรณที ย่ี าถกู ใชไ ปหมด แลว ขอใหส ง ผลติ ภณั ฑย าชอื่ สามญั เดยี วกนั ทม่ี ใี ชอ ยใู นขณะนน้ั มาแทนได แมว า จะตา ง รนุ ผลติ ทตี่ อ งการหรอื เปลย่ี นแหลง ผลติ ไปแลว กต็ าม และคาดวา มโี รงพยาบาลจาํ นวนมาก ที่ไมไดติดตอกลับและไมสงตัวอยางเพราะรุนท่ีตองการสุมใชหมดไปแลว ซ่ึงใน GREEN BOOK 3 จํานวนตํารับท่ีผานเกณฑมาตรฐาน มีทั้งหมด 312 ตํารับ ไดรับ การคดั เลอื กมาเผยแพร จาํ นวน211 ตาํ รบั (รอ ยละ68) จากชอื่ สามญั ทางยา50 รายการ • การจัดทํา GREEN BOOK 4 เน่ืองในโอกาสคลา ยวนั พระราชสมภพ ครบ 80 พรรษา วนั ท่ี 5 ธันวาคม 2550 กระทรวงสาธารณสุขและหนวยงานที่เกี่ยวของท้ังภาครัฐและเอกชนตางพรอมใจ สนองพระราชจรยิ วตั รในการดแู ลสขุ ภาพผสู งู อายุ ภายใตโ ครงการ “80 พรรษา สบื สาน พระเมตตา พัฒนาผูสูงวัย” เพื่อเฉลิมพระเกียรติพระบาทสมเด็จพระเจาอยูหัว ซ่ึง กรมวิทยาศาสตรการแพทยไ ดรว มดาํ เนนิ โครงการของกระทรวงสาธารณสุข ภายใตช่อื “โครงการประกันคุณภาพยาสําหรับผูสูงอายุ : Golden Drugs for Golden Age (GoldenQ)” โดยการตรวจสอบคุณภาพผลิตภัณฑยาที่ใชในโรคผูสูงอายุ ในระบบ หลักประกันสุขภาพแหงชาติ ไดแก ยาในกลุมรักษาโรคหัวใจ ยาขับปสสาวะ ยาลด ความดันโลหิต ยารักษาโรคเบาหวาน ยาลดไขมันในหลอดเลือด ยารักษาโรคระบบ ทางเดนิ อาหารและทางเดินหายใจ และนําขอมลู คุณภาพยามาจดั ทํา GREEN BOOK 4 ซง่ึ ประกอบดว ยขอ มลู ผลติ ภณั ฑย าในกลมุ โรคผสู งู อายจุ ากทกุ โครงการทผี่ า นมา รวมกบั ขอ มูลคณุ ภาพยาในกลมุ อ่ืนๆ ซ่งึ มกี ารปรบั ระยะเวลาของการสมุ ตัวอยา งใหรวดเรว็ ขนึ้ โดยใชโ ทรสารท้ังในเรื่องการสงขอมูลจากโรงพยาบาลและการสุม เลือกกลับไป ภายใน 1 สปั ดาห ทาํ ใหไดรับตวั อยา งตรงตามทสี่ มุ เลอื ก และคดั เลอื กขอ มูลผลการตรวจสอบ คุณภาพมาจัดทาํ Green Book 4 เผยแพร ภายในวันที่ 5 ธนั วาคม 2550 79 GREEN BOOK 8
บทสรปุ จาก GREEN BOOK 4 จํานวนผลิตภัณฑยาที่ใชในโรคผูสูงอายุ ไดรับคัดเลือกมาเผยแพรรวมทั้งส้ิน 272 ตํารับ จากชอ่ื สามัญทางยา 55 รายการ สาํ หรบั ผลติ ภณั ฑย ากลุมอืน่ ๆ มีจาํ นวน ท่ีผานเกณฑมาตรฐาน จํานวน 252 ตํารับ ไดรับการคัดเลือกมาเผยแพร จํานวน 173 ตาํ รับ (รอ ยละ 69) จากชื่อสามัญทางยา 43 รายการ สําหรับการตรวจวิเคราะหผลิตภัณฑยาที่ยังไมมีระบุในตํารายา จะใชวิธีและ เกณฑม าตรฐานในทะเบียนยา สวนการคัดเลือกตํารับใดมาเผยแพรจะพิจารณาเกณฑ มาตรฐานทร่ี ะบไุ วใ นทะเบยี นยาดว ย เพราะแตล ะตาํ รบั อาจกาํ หนดหวั ขอ ควบคมุ คณุ ภาพ ไมเ ทา กนั เนอื่ งจากขน้ึ ทะเบยี นไวใ นแตล ะปท แี่ ตกตา งกนั ตาํ รบั ยาทม่ี หี วั ขอ การควบคมุ คณุ ภาพตามมาตรฐานสากลทท่ี นั สมยั จะไดร บั การคดั เลอื กมาเผยแพรใ น GREEN BOOK 4 เชน ตาํ รบั ยาทก่ี าํ หนดหวั ขอ การละลายของตวั ยา (dissolution) ซง่ึ บง บอกคณุ ภาพไดด กี วา หัวขอ การแตกกระจายตัวของเม็ดยา (disintegration) เปนตน เพ่ือใหโรงพยาบาล ไดใชเ ปนแนวทางในการกาํ หนดคณุ ลกั ษณะของผลติ ภณั ฑยาในการจดั ซือ้ ดว ย อยางไรก็ตามในการคัดเลือกผลิตภัณฑยาที่ผานเกณฑมาตรฐานมาเผยแพรใน GREEN BOOK 4 พบวา ผลติ ภณั ฑย าทมี่ กี ารใชน อ ย หรอื มกี ารนาํ เขา เพยี งปล ะ 2 รนุ ผลติ ทาํ ใหส มุ ตวั อยา งไดไ มค รบ 3 รนุ ดงั นนั้ ในกรณที มี่ จี าํ นวน 2 รนุ ผลติ เหมอื นกนั ทกุ แหลง ผลติ และเปน ยาทไ่ี มม ปี ญ หาดา นความคงสภาพ จะอนโุ ลมคดั เลอื กจาก2 รนุ ผลติ มาเผยแพร อยา งเทา เทยี มกัน นอกจากน้ี ในการจัดทํา GREEN BOOK 4 เพ่ือใหทุกภาคสวนท่ีรวมดําเนิน โครงการไดมีสวนรวมเฉลิมพระเกียรติพระบาทสมเด็จพระเจาอยูหัวเนื่องในโอกาส มหามงคลเฉลิมพระชนมพรรษา 80 พรรษา 5 ธนั วาคม 2550 จงึ ไดน าํ รายชอ่ื หนวยงาน ที่รวมโครงการท่ัวประเทศ ตลอดจนรายช่ือหัวหนาหนวยงานและผูทําหนาที่ ตรวจวเิ คราะหในหอ งปฏิบตั กิ ารและผูเกย่ี วขอ งทง้ั หมดของกรมวทิ ยาศาสตรก ารแพทย เผยแพรใ นภาคผนวกของ GREEN BOOK 4 ดว ย 80 GREEN BOOK 8
• การจัดทํา GREEN BOOK 5 รายการยาที่ปรากฏในเอกสารฉบับน้ี คัดเลือกจากผลการดําเนินโครงการสราง หลักประกันคุณภาพและมาตรฐานบริการดานยาปงบประมาณ 2551 โดยไดรับ ผลิตภณั ฑยาทงั้ หมด 1,334 ตวั อยางจาก 356 ทะเบียนตาํ รบั การตรวจสอบคณุ ภาพ ผลติ ภณั ฑย าทมี่ ชี อ่ื สามญั ทางยาและรปู แบบเดยี วกนั โดยอา งองิ วธิ แี ละเกณฑม าตรฐาน ที่ระบใุ นตาํ รายาเปนหลกั พบวา ผานเกณฑม าตรฐาน 1,199 ตัวอยา ง ประมาณรอยละ 90 จากจํานวน 294 ทะเบียนตํารับ และไดรับการคัดเลือกมาเผยแพรในเอกสาร GREEN BOOK 5 นี้จํานวน 202 ทะเบียนตํารับ 54 รายการยาชื่อสามัญ ที่มีจํานวน 2 - 3 รนุ ผลติ ขนึ้ ไปและผานเกณฑมาตรฐานท้งั หมด สาํ หรบั ยาตนแบบ ในการจดั ทํา GREEN BOOK 1 - 4 ที่ผานมามีคําถามเสมอวาทําไม GREEN BOOK จึงไมมีรายชื่อ ของยาตน แบบ ทง้ั นเี้ นื่องมาจากไดร ับตัวอยางยาตน แบบจาํ นวนรนุ ผลติ นอยกวาเกณฑ การคดั เลอื ก ทาํ ใหไ มไ ดร บั การเผยแพร ดงั นน้ั ในGREENBOOK5 ฉบบั น้ี เฉพาะยาตน แบบ ทุกตํารับที่ผานเกณฑมาตรฐานไดนํามาเผยแพรโดยไมกําหนดจํานวนรุนผลิต สวนยา ช่อื สามัญยงั คงคัดเลอื กตามเกณฑท่ีกาํ หนด ปจจัยสําคัญประการหน่ึงในการตรวจสอบคุณภาพยา คือ สารมาตรฐาน ซึ่ง สว นใหญต อ งซอื้ จากตา งประเทศ ทาํ ใหม อี ปุ สรรคบา งในเรอื่ งการตรวจวเิ คราะหท ไี่ มเ ปน ไปตามระยะเวลาทก่ี าํ หนด บางชนดิ มรี าคาแพงจาํ เปน ตอ งรอตรวจวเิ คราะหต วั อยา งใน คราวเดียวกันเพ่ือความประหยัดและการใชสารมาตรฐานอยางคุมคา นอกจากน้ี สารมาตรฐานบางชนดิ ทจี่ ดั เปน วตั ถอุ อกฤทธิ์ การจดั ซอื้ ตอ งผา นขน้ั ตอนตามกฎระเบยี บ ของทางราชการผานสํานักงานคณะกรรมการอาหารและยา ทําใหการตรวจวิเคราะห ตอ งลาชาและไมสามารถตรวจไดทันเวลาท่ีกําหนด เชน ตํารับยา Alprazolam tablet การตรวจสอบหวั ขอ content uniformity ตองใชส ารมาตรฐานรว ม (internal standard) ทีเ่ ปน วตั ถอุ อกฤทธิ์ ดงั นั้นใน GREEN BOOK 1 จงึ ใชผลของ weight variation แทน ซงึ่ ในโครงการฯปงบประมาณ พ.ศ.2552 (จะปรากฏใน GREEN BOOK 6) ไดดําเนินการ 81 GREEN BOOK 8
ตรวจสอบคุณภาพยาตํารับนี้ซ้ําอีก และไดเตรียมสารมาตรฐานดังกลาวไวลวงหนา เพ่อื ใหไดขอ มลู คุณภาพท่ีครบถวนตามทีต่ ํารายากําหนด นอกจากนี้ ในการตรวจวเิ คราะหผ ลิตภัณฑยาฉดี หัวขอ sterility และ bacterial endotoxin จากขอมูลผลการตรวจวิเคราะหที่ผานมาของสํานักยาและวัตถุเสพติด ไมพบปญหาคุณภาพในหัวขอดังกลาว ประกอบกับการตรวจสอบตองใชตัวอยาง จาํ นวนมาก จงึ ยกเวนการตรวจหัวขอเหลานี้ในบางผลิตภัณฑ • การจดั ทาํ GREEN BOOK 6 การคดั เลอื กผลติ ภณั ฑย าทผี่ า นเกณฑม าตรฐานตามตาํ รายาทร่ี ฐั มนตรปี ระกาศ หรือฉบับใหมกวามาเผยแพรใน GREEN BOOK 6 ไดขอมูลจากการดําเนินโครงการ สรางหลักประกันคุณภาพและมาตรฐานบริการดานยา ปงบประมาณ 2552 ของกรม วิทยาศาสตรก ารแพทย โดยไดร ับความรว มมือในการสงตัวอยางผลติ ภณั ฑย าเพ่ือตรวจ สอบคณุ ภาพ จากโรงพยาบาลรฐั 353 แหง รวมจาํ นวน 1,151 ตวั อยา งจาก 447 ทะเบยี น ตํารับ ตรวจวิเคราะหโดยหองปฏิบัติการของสํานักยาและวัตถุเสพติด และศูนย วทิ ยาศาสตรก ารแพทย โดยมผี ลติ ภณั ฑย าทไ่ี ดร บั การทบทวนคณุ ภาพจาํ นวน4 รายการ ไดแก Albendazole tablet, Indomethacin capsule, Piroxicam capsule และ Warfarin tablet ซึ่งเปนตํารบั ทีผ่ า นการคัดเลือกและเผยแพรใ น GREEN BOOK 3, 1, 1 และ 4 ตามลาํ ดบั นั้น ผลการตรวจสอบคุณภาพซ้ํา พบวา Albendazole tablet และ Piroxicam capsule ในบางตํารับที่เคยไมผานเกณฑมาตรฐาน หัวขอการละลายของ ตัวยา ไดรับการพัฒนาคุณภาพจนผานเกณฑมาตรฐานในการตรวจวิเคราะหคร้ังน้ี แตสาํ หรับ Indomethacin capsule และ Warfarin tablet บางตาํ รับทเี่ คยผา นเกณฑ มาตรฐาน ยังพบความไมส มํ่าเสมอในการผลติ และไมผานเกณฑมาตรฐานในการตรวจ วิเคราะหคร้ังนี้ นอกจากน้ียังไดนําขอมูลจากผลการตรวจสอบคุณภาพผลิตภัณฑยา ที่สุมจากรานขายยา ผูนําเขา หรือผูผลิต โดยสํานักงานคณะกรรมการอาหารและยา 82 GREEN BOOK 8
ในปเดียวกนั มาเผยแพรด วย ทาํ ใหไ ดข อ มูลจากแหลง สุมตัวอยา งตา งกนั เพอ่ื ใหเกดิ การ เฝาระวังคุณภาพยาครอบคลุมมากขึ้น สําหรับผลิตภัณฑยาท่ีสุม โดยสํานักงาน คณะกรรมการอาหารและยา ซึ่งตรวจวิเคราะหโดยหองปฏิบัติการของสํานักยาและ วัตถเุ สพติด ไดคัดเลือกมาเผยแพรจํานวน 9 รายการ ไดแ ก Dicyclomine HCl tablet, Diphenhydramine HCl capsule, Doxazosin mesilate tablet, Fenofibrate capsue / tablet, Levothyroxine sodium tablet, Methocarbamol tablet, Ofloxacin tablet, Pioglitazone HCl tablet และ Tenoxicam tablet สาํ หรบั เกณฑก ารคดั เลอื กผลติ ภณั ฑย าทผี่ า นเกณฑม าตรฐานมาเผยแพรน นั้ ยงั คงใชเ กณฑเ ดมิ คอื กรณยี าตน แบบ จะไมก าํ หนดจาํ นวนรนุ ผลติ และสาํ หรบั ยาชอ่ื สามญั ตองมีผลต้ังแต 3 รุนผลิตขึ้นไปและผานเกณฑมาตรฐานทุกรุน กรณีที่คัดเลือกเพียง 2 รุนผลิต จะตองมี 2 รุนทุกแหลงผลิตและเปนยาที่ไมมีปญหาดานคุณภาพ เชน การละลายของตวั ยา ปญหาดานความคงสภาพ เปน ตน จากเกณฑมาตรฐานในตาํ รายาทรี่ ัฐมนตรปี ระกาศ คอื USP 27, 2004 และ BP 2004 เมื่อเปรยี บเทยี บกบั เกณฑม าตรฐานในตํารายาฉบบั ใหมก วา เชน USP 31 และ BP 2008 พบวา ไมมคี วามแตกตา งในสว นท่เี ปน สาระสาํ คญั ยกเวนหวั ขอความสม่ําเสมอ ของปริมาณตวั ยาตอหนวยการใชยา (uniformity of dosage units) ซงึ่ ตง้ั แต USP 29 และ BP 2008 เปนตนมา มีการเปล่ียนแปลงวิธีคาํ นวณและเกณฑมาตรฐานในหัวขอ contentuniformity ซงึ่ เขม งวดขนึ้ จากเดมิ ซงึ่ ในการวเิ คราะหย าIndomethacincapsule ของศูนยวิทยาศาสตรก ารแพทยท ่ี 7 อุบลราชธานี พบวา USP 31 มคี วามเขมงวดกวา ในกรณีท่ีคาเฉลี่ยของปริมาณตัวยาสําคัญ (mean, x ) มีคาใกลเคียง upper limit (110.0% la.) หรือใกล lower limit (90.0% la.) โดยยอมใหม ีคา เบ่ียงเบนมาตรฐานแคบ กวาใน USP 27 แตกรณีท่ีคา x มีคาใกลเคียงกับปริมาณตัวยาท่ีแจงบนฉลาก (100.0% la.) ตํารายาทั้งสองจะยอมรับคาเบ่ียงเบนมาตรฐานไดสูงกวากรณีแรกและ ไมแตกตา งกันมากในการผานเกณฑมาตรฐาน 83 GREEN BOOK 8
ผลสรุปจากโครงการประกันคณุ ภาพยา ไดน าํ ไปพฒั นาระบบการขนึ้ ทะเบยี นยา ของประเทศไทยและผลักดันใหมีการพัฒนาผลิตภัณฑยาใหมีคุณภาพตามมาตรฐาน สากล ซึ่งกรมวทิ ยาศาสตรการแพทยใ ชเปน มาตรฐานอางอิง อยางไรก็ตาม ยังมีปจจัย อ่ืนที่ทําใหจํานวนทะเบียนตํารับยาไดรับการเผยแพรนอย เน่ืองจากผลิตภัณฑยา ทม่ี ปี ญหาความไมค งสภาพ หรอื มปี ญหาการละลายของตวั ยาสาํ คญั ยงั ไมม กี ารพฒั นา ใหเ ปน ไปตามขอ กาํ หนดของตาํ รายาทร่ี ฐั มนตรปี ระกาศหรอื ฉบบั ใหมก วา ทาํ ใหผ ลวเิ คราะห ไมผานเกณฑมาตรฐานจํานวนมาก จึงจําเปนตองมีการเฝาระวังคุณภาพผลิตภัณฑยา เหลา นเี้ ปน ระยะ ซง่ึ กรมวทิ ยาศาสตรก ารแพทยม นี โยบายในการสมุ ตวั อยา งทพี่ บปญ หา มาดําเนินการตรวจซํ้าเปนระยะ เน่ืองจากตํารับท่ีเคยผานเกณฑมาตรฐานหากมี การเปลี่ยนแปลงสูตรตํารับหรือเปลี่ยนแหลงผลิตของวัตถุดิบตัวยาสําคัญ อาจมีผล ตอ คุณภาพ รวมทั้งตาํ รับท่ีเคยพบปญหาอาจมกี ารพฒั นาสูตรตํารับแลว • การจัดทํา GREEN BOOK 7 การจัดทํารายชื่อผลิตภัณฑยาคุณภาพและผูผลิตฉบับนี้ ไดคัดเลือกผลิตภัณฑ ยาท่ีผานเกณฑมาตรฐานตามตํารายาฉบับท่ีรัฐมนตรีประกาศหรือฉบับใหมกวา หรือ อา งอิงทะเบยี นตํารบั ยากรณีที่ไมมีระบใุ นตํารายา ไดรับขอ มูลจากการดาํ เนินโครงการ สรางหลักประกันคุณภาพและมาตรฐานบริการดานยา ประจําปงบประมาณ 2552 และ 2553 ของกรมวทิ ยาศาสตรก ารแพทย ซงึ่ ไดร บั ความรวมมอื ในการสง ตัวอยา งยา จากภาคเี ครอื ขา ยคอื โรงพยาบาลรฐั ทงั้ ในและนอกสงั กดั กระทรวงสาธารณสขุ ทวั่ ประเทศ จาํ นวน360 แหง และสาํ นกั งานคณะกรรมการอาหารและยา ไดร บั ตวั อยา งทง้ั สนิ้ จาํ นวน 960 ตัวอยา ง (384 ทะเบยี นตาํ รบั ) ตรวจวเิ คราะหโ ดยหอ งปฏิบัติการของสาํ นกั ยาและ วัตถเุ สพติด และศูนยวทิ ยาศาสตรการแพทย จากการดําเนินโครงการปง บประมาณ 2553 คดั เลือกรายการยาทั้งสนิ้ จาํ นวน 35 รายการ โดยเปนผลิตภัณฑยาที่เคยตรวจวิเคราะหในโครงการปที่ผานมา จํานวน 84 GREEN BOOK 8
22 รายการ โดยคัดเลือกรายการยาท่ีเคยพบปญหาคุณภาพมาตรวจสอบซํ้าเพ่ือ ตรวจสอบคณุ ภาพผลติ ภัณฑย า และเปนการเฝาระวงั คุณภาพผลติ ภณั ฑยาเปนระยะๆ จากการทบทวนคณุ ภาพในปน ี้ พบวา สว นใหญม กี ารพฒั นาคณุ ภาพและผา นตามเกณฑ มาตรฐาน เชน AmitriptylineHCltablet เปน รายการยาทม่ี กี ารพฒั นาคณุ ภาพผลติ ภณั ฑ จากเดมิ เปน ยาเมด็ เคลอื บนา้ํ ตาลเปลย่ี นเปน เคลอื บฟล ม ทาํ ใหล ดปญ หาดา นการละลาย ของตวั ยา สําหรบั Enalapril maleate tablet พบวา ผผู ลิตในประเทศไดมกี ารพัฒนา คุณภาพผลิตภัณฑจนผานเกณฑมาตรฐาน โดยยาท่ีผิดมาตรฐานเกือบทั้งหมดเปนยา ช่ือสามัญท่นี าํ เขาจากตา งประเทศ สาํ หรบั รายการยาทย่ี งั คงพบผดิ มาตรฐาน เชน Aspirintablet และDipotassium clorazepate capsule เน่ืองจากคุณสมบัติความไมคงสภาพของตัวยา โดยพบผิด มาตรฐานหัวขอ ปริมาณตวั ยาสาํ คัญ และปรมิ าณสารสลายตวั สําหรับ Aspirin tablet พบหลายตัวอยางท่ีมีลักษณะของยาเสื่อมคุณภาพกอนวันหมดอายุ คือมีกล่ินฉุนของ acetic acid และมีผลึก salicylic acid ซง่ึ เปนสารสลายตัวระเหดิ มาเกาะอยทู แี่ ผงและ เม็ดยา สําหรับ Dipotassium clorazepate capsule พบผิดมาตรฐานจํานวนมาก จึงไมผานเกณฑคัดเลือกมาเผยแพร โดยตัวอยางที่สงตรวจวิเคราะหมีลักษณะชื้น ซึ่ง ตํารบั ยานี้ตัวยาสลายตวั งา ยเม่ือสมั ผัสความชน้ื ความรอ น และแสง ตํารายาจึงกําหนด ใหย าตาํ รบั นต้ี อ งอยใู นภาชนะบรรจุclassA ซง่ึ ความชน้ื ไมส ามารถผา นไดแ ละปอ งกนั แสง ผลิตภัณฑยาที่สุมตัวอยางโดยสํานักงานคณะกรรมการอาหารและยา คือ Erythropoietin alfa sterile solution กรมวิทยาศาสตรการแพทยไดตรวจวิเคราะห คณุ ภาพตามมาตรฐานตํารายาและเผยแพรใ น GREEN BOOK 7 ดวยเชน กนั สําหรับเกณฑการคัดเลือกผลิตภัณฑยาท่ีผานเกณฑมาตรฐานมาเผยแพรนั้น ยังคงใชเกณฑเดิมคือ กรณียาตนแบบทุกตํารับที่ผานเกณฑมาตรฐานทุกรุนผลิตที่ ตรวจวเิ คราะหใ นแตล ะเลขทะเบยี นยา จะไดร บั การเผยแพรโ ดยไมก าํ หนดจาํ นวนรนุ ผลติ และสาํ หรบั ยาชอ่ื สามญั ตองมีผลตั้งแต 2 รุนผลติ ขึน้ ไปและผานเกณฑม าตรฐานทกุ รนุ 85 GREEN BOOK 8
กรณมี ผี ลติ ภณั ฑย าชอ่ื สามญั ทผ่ี า นเกณฑม าตรฐานแตม จี าํ นวนตวั อยา งเพยี ง 1 รนุ ผลติ แมไมไดรับการคัดเลือกมาเผยแพรในหนังสือเลมน้ี แตขอมูลทั้งหมดไดรวบรวมและ เผยแพรใ หโ รงพยาบาลรฐั ไดน าํ ไปใชประโยชนแลว เชนกนั กรมวิทยาศาสตรการแพทย ยินดีรบั ฟง ขอ คิดเห็นหรือคําแนะนําทเี่ ปนประโยชน และหากมีขอสงสัยประการใดสามารถติดตอสอบถามไดที่ สํานักยาและวัตถุเสพติด ตามทอ่ี ยูในเอกสารนี้ สําหรบั GREEN BOOK 1-7 สามารถดูไดท ี่ http://www.dmsc. moph.go.th/webroot/drug/index.stm 86 GREEN BOOK 8
รายชอ่ื หนวยงานทรี่ ว มโครงการสง ขอ มูลผลติ ภณั ฑย า ป พ.ศ.2554 จาํ นวน 336 แหง กรงุ เทพมหานคร กาฬสนิ ธุ จนั ทบุรี - สถาบนั สขุ ภาพเดก็ แหง ชาติ - รพท.กาฬสนิ ธุ - รพศ.พระปกเกลา - รพช.กมลาไสย - รพช.เขาคิชฌกฏู มหาราชนิ ี - รพช.เขาวง - รพ.ตากสิน - รพช.คาํ มว ง ฉะเชงิ เทรา - รพ.ราชวิถี - รพร.สมเด็จพระยุพราช - พท.เมอื งฉะเชิงเทรา - รพ.ศิริราช - คณะแพทยศ าสตรวชริ พยาบาล กุฉนิ ารายณ ชลบุรี - รพ.ตํารวจ - รพช.หว ยเมก็ - รพศ.ชลบรุ ี - รพ.เลิดสนิ - รพช.ยางตลาด - รพช.บา นบงึ - รพ.รามาธบิ ดี - รพช.หนองกงุ ศรี - รพช.บางละมุง - รพ.เวชการณุ ยรัศม์ิ - รพช.หนองใหญ - รพ.จฬุ าลงกรณ กาํ แพงเพชร - รพช.วดั ญาณสงั วราราม - รพ.สมเด็จพระปน เกลา - รพช.พรานกระตา ย - รพ.นพรัตนราชธานี - รพช.คลองขลุง ชัยนาท - รพ.ภมู พิ ลอดุลยเดช - รพช.ทรายทองวัฒนา - รพท.ชยั นาทนเรนทร - กองเภสชั กรรม สาํ นกั อนามยั - รพช.สรรพยา ขอนแกน กระบี่ - รพศ.ขอนแกน ชัยภูมิ - รพช.ลําทับ - รพช.แวงใหญ - รพท.ชัยภูมิ - รพช.เหนอื คลอง - รพช.ชนบท - รพช.จัตรุ สั - รพช.ปลายพระยา - รพช.บา นไผ - รพช.บาํ เหนจ็ ณรงค - รพท.กระบี่ - รพช.น้ําพอง - รพช.หนองบวั แดง - รพช.พล - รพช.เกษตรสมบรู ณ กาญจนบรุ ี - รพช.มญั จาครี ี - รพช.ภูเขียว - รพท.พหลพลพยหุ เสนา - รพช.ภูเวยี ง - รพท.มะการกั ษ - รพช.หนองเรอื ชมุ พร - รพช.สถานพระบารมี - รพช.สชี มพู - รพช.สวี - รพช.ทองผาภมู ิ - รพช.แมส รวย 87 - รพช.มาบอาํ มฤต GREEN BOOK 8
รายชอื่ หนว ยงานท่ีรวมโครงการสง ขอ มูลผลิตภณั ฑย า ป พ.ศ.2554 จํานวน 336 แหง - รพช.ปากนาํ้ หลงั สวน - รพ.สงเสริมสุขภาพ นครพนม - รพช.พะโตะ ศนู ยอนามยั ท่ี 10 - รพท.นครพนม - รพช.ปากนา้ํ ชมุ พร - รพช.นาหวา - รพช.คายเขตอุดมศักด์ิ - รพช.ฝาง - รพช.บานแพง - รพท.สวนปรุง - รพช.ปลาปาก เชียงราย - รพท.นครพิงค - รพช.นาแก - รพศ.เชยี งรายประชานเุ คราะห - รพช.โพนสวรรค - รพช.แมฟ า หลวง ตรัง - รพช.ศรีสงคราม - รพช.เชียงแสน - รพศ.ตรงั - รพช.เรณูนคร - รพช.พาน - รพช.นาโยง - รพช.เวียงแกน - รพช.ปะเหลยี น นครราชสีมา - รพช.เวยี งเชียงรุง - รพช.ยานตาขาว - รพศ.มหาราชนครราชสีมา - รพช.เวยี งปา เปา - รพช.รษั ฎา - รพช.แกง สนามนาง - รพช.วงั วิเศษ - รพช.คง เชียงใหม - รพช.หว ยยอด - รพช.ขามทะเลสอ - รพช.อมกอย - รพ.จิตเวชนครราชสีมาราช - รพช.สนั กาํ แพง ตราด - รพท.นครพงิ ค - รพช.คลองใหญ นครินทร - รพช.จอมทอง - รพช.ชุมพวง - รพช.หางดง ตาก - รพช.ขามสะแกแสง - รพช.พราวรพช.แมวาง - รพช.พบพระ - รพช.ปกธงชยั - รพช.แมอ อน - รพ.มหาราชนครเชียงใหม นครปฐม นครศรธี รรมราช - รพช.สนั ปาตอง - รพศ.นครปฐม - รพศ.มหาราช - รพช.สันทราย - รพช.หว ยพลู - รพช.แมแตง - รพช.บางเลน นครศรีธรรมราช - รพช.สามพราน - รพช.ขนอม - รพช.พุทธมณฑล - รพช.ชะอวด - รพช.หลวงพอ เปน - รพช.เชียรใหญ 88 GREEN BOOK 8
รายชื่อหนวยงานท่ีรวมโครงการสง ขอมูลผลติ ภัณฑย า ป พ.ศ.2554 จํานวน 336 แหง - รพช.ทา ศาลา นา น ปต ตานี - รพช.ทุงสง - รพช.เชียงกลาง - รพท.ปตตานี - รพช.ปากพนงั - รพช.เวียงสา - รพช.โคกโพธ์ิ - รพช.ลานสกา - รพช.สนั ติสุข - รพช.สชิ ล - รพท.นาน พระนครศรีอยุธยา - รพช.หัวไทร - รพศ.พระนครศรอี ยุธยา - รพช.จฬุ าภรณ บุรีรัมย - รพช.บางปะอิน - รพศ.บุรรี ัมย - รพ.บางบาล นครสวรรค - รพช.สตกึ - รพช.หนองบวั - รพช.หนองหงส พะเยา - รพช.ตาคลี - รพช.พทุ ไธสง - รพช.เชยี งมวน - รพช.บรรพตพสิ ัย - รพท.เชียงคํา ปทุมธานี - รพช.ปง นนทบุรี - รพ.ธรรมศาสตร - รพช.ดอกคําใต - สถาบันบาํ ราศนราดรู - รพท.พระนั่งเกลา เฉลิมพระเกยี รติ พงั งา - สถาบันโรคทรวงอก - รพช.คลองหลวง - รพช.คุระบุรชี ัยพฒั น - รพ.ศรีธัญญา - รพช.ลําลกู กา - รพช.ตะก่ัวทุง - รพช.ไทรนอย - รพช.สามโคก - รพท.ตะก่วั ปา - รพช.บางใหญ - รพช.ทายเหมือง - รพช.บางบัวทอง ประจวบครี ขี นั ธ - รพศ.หัวหนิ พทั ลุง นราธวิ าส - รพช.ทบั สะแก - รพช.ปากพะยูน - รพท.นราธวิ าสราชนครินทร - รพช.บางสะพานนอ ย - รพช.ศรบี รรพต - รพช.เจาะไอรอ ง - รพช.สามรอยยอด - รพช.ควนขนุน - รพช.จะแนะ - รพช.ตะโหมด - รพช.ศรสี าคร ปราจนี บุรี - รพช.บางแกว - รพท.สไุ หงโก-ลก - รพช.ศรีมโหสถ - รพท.พทั ลงุ - รพช.กบนิ ทรบ ุรี - รพช.ปา พะยอม - รพช.ประจนั ตคาม 89 GREEN BOOK 8
รายชือ่ หนว ยงานท่ีรว มโครงการสง ขอมลู ผลติ ภณั ฑยา ป พ.ศ.2554 จํานวน 336 แหง พจิ ติ ร ภูเก็ต ระนอง - รพช.สามงา ม - รพท.วชิระภเู ก็ต - รพช.กะเปอร - รพช.ทับคลอ - รพช.ถลาง - รพช.ละอุน - รพช.โพทะเล - รพช.สุขสําราญ - รพท.พจิ ติ ร มหาสารคาม - รพท.ระนอง - รพช.วงั ทรายพูน - รพช.นาเชือก - รพช.กระบรุ ี - รพท.มหาสารคาม - รพช.แกลง พิษณุโลก - รพศ.พุทธชินราช มุกดาหาร ระยอง - รพช.ชาติตระการ - รพท.มกุ ดาหาร - รพศ.ระยอง - รพ.สง เสริมสุขภาพ - รพช.คําชะอี - รพช.บานฉาง - รพช.หนองสูง - รพช.ปลวกแดง ศนู ยอ นามัยท่ี9 - รพช.วงั จันทร แมฮองสอน - รพ.นคิ มพัฒนา เพชรบรุ ี - รพช.ปาย - รพช.แกลง - รพท.พระจอมเกลา - รพช.ขนุ ยวม ราชบรุ ี เพชรบรู ณ ยโสธร - รพช.เจ็ดเสมียน - รพช.วิเชียรบรุ ี - รพท.ยโสธร - รพท.ดําเนนิ สะดวก - รพช.บงึ สามพนั - รพช.กุดชมุ - รพ.แปลงยาว - รพช.วังโปง - รพร.หลม เกา รอยเอ็ด ลพบรุ ี - รพท.รอ ยเอด็ - รพช.ทาวุง แพร - รพช.หนองพอก - รพช.วังช้ิน - รพช.สุวรรณภูมิ ลาํ ปาง - รพช.สงู เมน - รพช.ปทมุ รัตต - ศนู ยมะเร็งลาํ ปาง - รพช.สอง - รพช.ธวชั บุรี - รพศ.ลาํ ปาง - รพท.แพร - รพช.พนมไพร - รพช.แมท ะ - รพช.รองกวาง - รพช.โพธ์ิชัย - รพช.เถนิ - รพช.ลอง - รพช.ศรสี มเดจ็ - รพช.เสลภูมิ 90 GREEN BOOK 8
รายช่อื หนว ยงานท่รี วมโครงการสง ขอมูลผลิตภณั ฑย า ป พ.ศ.2554 จํานวน 336 แหง ลาํ พูน - รพช.พงั โคน สระแกว - รพท.ลาํ พูน - รพช.วงั น้าํ เยน็ - รพช.ล้ี สงขลา - รพช.วฒั นานคร - รพช.แมทา - รพท.สงขลา - รพช.ปา ซาง - รพช.เทพา สระบรุ ี - รพช.ทงุ หัวชาง - รพช.บางกล่ํา - รพท.พระพุทธบาท - รพช.กระแสสนิ ธุ - รพช.ดอนพุด เลย - รพช.รัตภูมิ - รพช.หนองแซง - รพท.เลย - รพช.ควนเนียง - รพช.วังสะพงุ สงิ หบรุ ี - รพช.เชยี งคาน สตูล - รพท.สงิ หบรุ ี - รพช.ทาล่ี - รพท.สตลู - รพช.คา ยบางระจนั - รพช.ทุงหวา - รพช.พรหมบุรี ศรีสะเกษ - รพช.ควนโดน - รพท.ศรสี ะเกษ - รพช.ละงู สโุ ขทัย - รพช.กันทรารมย - รพท.สโุ ขทยั - รพช.กนั ทรลักษ สมทุ รปราการ - รพช.สวรรคโลก - รพช.หวยทบั ทัน - รพช.พระสมุทรเจดียสวาท - รพช.ทุงเสลยี่ ม - รพช.ปรางคกู - รพช.ยางชุมนอย ยานนท สุพรรณบรุ ี - รพช.ราษไี ศล - รพช.บางบอ - รพศ.เจา พระยายมราช - รพช.เมืองจนั ทร - รพช.บางจาก - รพช.หนองหญาไซ - รพช.ขุขันธ - รพช.ดอนเจดยี สมุทรสงคราม - รพช.ศรปี ระจนั ต สกลนคร - รพท.สมเดจ็ พระพทุ ธเลศิ หลา - รพช.อูทอง - รพช.อากาศอาํ นวย - รพ.นภาลยั - รพช.บางปลามา - รพช.วาริชภูมิ - รพช.สามชกุ - รพช.วานรนวิ าส สมุทรสาคร - รพท.สมทุ รสาคร - รพช.กระทุม แบน 91 GREEN BOOK 8
รายช่อื หนว ยงานท่ีรวมโครงการสงขอ มูลผลติ ภัณฑยา ป พ.ศ.2554 จาํ นวน 336 แหง สรุ าษฎรธ านี อา งทอง - รพท.เกาะสมุย - รพท.อา งทอง - รพช.พระแสง - รพช.วิเศษชยั ชาญ - รพช.พนุ พนิ - รพช.คีรรี ัฐนคิ ม อํานาจเจริญ - รพร.สมเด็จพระยุพราช - รพท.อํานาจเจรญิ - รพช.ปทุมราชวงศา เวยี งสระ - รพช.ชานุมาน - รพช.ชัยบรุ ี - รพช.ลอื อาํ นาจ - รพช.เคียนซา - รพช.หัวตะพาน สุรินทร อุดรธานี - รพช.กาบเชิง - รพช.ทุงฝน - รพช.ศขี รภูมิ - รพช.บานผือ - รพช.ลําดวน - รพช.รตั นบุรี อุตรดิตถ - รพช.บวั เชด - รพศ.อุตรดิตถ - รพช.ปราสาท อุทัยธานี หนองคาย - รพช.ลานสกั - รพช.บุงคลา - รพช.บงึ โขงหลง อบุ ลราชธานี - หนองบัวลําภู - รพศ.สรรพสทิ ธิประสงค - รพท.หนองบวั ลาํ ภู - รพช.เข่อื งใน - รพช.นากลาง - รพร.เดชอุดม - รพช.โนนสงั - รพช.วารนิ ชาํ ราบ - รพช.ศรีบญุ เรอื ง 92 GREEN BOOK 8
รายชือ่ ผรู บั ผดิ ชอบของกรมวิทยาศาสตรก ารแพทย สาํ นักยาและวัตถุเสพติด : นางสุขศรี อง้ึ บรบิ ูรณไ พศาล ผูอ าํ นวยการ เภสัชกรเชย่ี วชาญ นางสาวนดิ าพรรณ เรืองฤทธนิ นท รักษาการเภสชั กรเช่ียวชาญ รักษาการเภสชั กรเช่ยี วชาญ นางสาวเยาวลักษณ วรรธนะพศิ ิษฎ เภสชั กรชาํ นาญการพิเศษ เภสชั กรชํานาญการพิเศษ นางสาววิยะดา อคั รวฒุ ิ เภสัชกรชาํ นาญการพิเศษ เภสชั กรชาํ นาญการพเิ ศษ นางสาวทัศนีย โชคเจรญิ รตั น เภสัชกรชํานาญการพิเศษ เภสัชกรชํานาญการพิเศษ นางสาวจติ รา ชยั วัฒน เภสชั กรชํานาญการพเิ ศษ นกั จดั การงานทว่ั ไปชํานาญการ นายทวที รพั ย ชัยสมบูรณพ นั ธ นางสาวสภุ าณี ดวงธีรปรชี า นางสาวสุรชั นี เศวตศลิ า นางสาวเมทนิ ี หลมิ ศริ ิวงษ นางณปภา สริ ิศภุ กฤตกุล นางจิทานันท ครองสิน 93 GREEN BOOK 8
รายชื่อผูรับผิดชอบของกรมวิทยาศาสตรก ารแพทย ศูนยวิทยาศาสตรการแพทย : ผูอาํ นวยการ 1. ตรัง : นางสาวธารยิ า เสาวรญั 2. อุดรธานี : วาที่ ร.ต.ณฐั พัชร รตั นเดชานาคนิ ทร 3. ชลบรุ ี : นางสลักจิต ชตุ พิ งษวเิ วท 4. สมุทรสงคราม : นางสาวจารุวรรณ ลม้ิ สจั จะสกลุ 5. นครราชสมี า : นายศิรพิ งษ ณ นา น 6. ขอนแกน : นายอุดมเกียรติ พรรธนประเทศ 7. อุบลราชธานี : นายวรวิทย กิตติวงศส ุนทร 8. นครสวรรค : นายสังคม วทิ ยานนั ท 9. พิษณุโลก : นางองั คณา หิรญั สาลี 10. เชียงใหม : นายบาํ รงุ คงดี 11. สุราษฎรธ านี : นางสาวปยนาถ ลวี ิวฒั น 12. สงขลา : นายธรี ะศกั ด์ิ สภุ าไชยกจิ 13. เชียงราย : นางธิดารตั น บุญรอด 14. ภเู ก็ต : นายกมล ฝอยหิรญั 94 GREEN BOOK 8
ดรรชนี (Index) หนา 18 ชอื่ สามญั ทางยาและรปู แบบยา (Generic name and dosage form) 19 Amlodipine besilate tablet 35 Atenolol tablet 36 Chloramphenicol ear drop 37 Chloramphenicol eye drop 20 Ciprofloxacin hydrochloride tablet 46 Clopidogrel bisulfate tablet 39 Clotrimazole vaginal tablet 40 Cloxacilin sodium sterile powder 42 Dicloxacilin sodium capsule 21 Dicloxacilin sodium dry syrup 43 Diltiazem hydrochloride tablet 51 Gentamicin sulfate sterile solution 52 Glucosamine capsule 44 Glucosamine powder 33 Imipenem + Cilastatin sodium sterile powder 22 Lithium carbonate capsule 13 Losartan potassium tablet 53 Metoclopramide tablet 14 Neostigmine methylsulfate sterile solution Omeprazole sterile powder 95 GREEN BOOK 8
ดรรชนี (Index) หนา 49 ชอ่ื สามญั ทางยาและรปู แบบยา (Generic name and dosage form) 29 Oxytocin sterile solution 23 Pseudoephedrine hydrochloride tablet (ยาเดี่ยว) 24 Ramipril capsule 16 Ramipril tablet 30 Ranitidine hydrochloride tablet 31 Theophyline sustained release capsule 25 Theophyline sustained release tablet 26 Ticlopidine hydrochloride capsule 27 Ticlopidine hydrochloride tablet Valsartan tablet 96 GREEN BOOK 8
Search
