บทที่ 6 Caboxylic Acid Derivative

บทที่ 6 อนุพนั ธ'ของกรดคาร'บอกซลิ กิ (Carboxylic Acid Derivative) แผนการสอนประจำบท เนอื้ หาประจำบท 6.1 โครงสรา* งและการอ1านช่ืออนุพนั ธ:ของกรดคารบ: อกซิลกิ 6.2 สมบตั ิทางกายภาพอนุพนั ธ:ของกรดคารบ: อกซิลกิ 6.3 ปฏิกริ ิยาการเปลย่ี นอนพุ ันธ:ของกรดคาร:บอกซิลิกไปเปLนอนุพันธ:ของคารบ: อกซลิ ิกอ่นื ๆ 6.4 ปฏิกิริยาเอสเทอรฟิ Pเคชันของอนุพนั ธก: รดคาร:บอกซลิ กิ 6.5 ปฏกิ ริ ิยาไฮโดรไลซีสของอนพุ ันธก: รดคารบ: อกซลิ ิก 6.6 ปฏกิ ริ ยิ ารีดักชันของอนพุ นั ธก: รดคาร:บอกซิลิก 6.7 ปฏิกริ ยิ าของอนพุ ันธก: รดคารบ: อกซลิ กิ กบั สารออกาโนเมทาลิก 6.8 ไทโอเอสเทอร: 6.9 เอสเทอร:และเอไมด:ของกรดคาร:บอนิค 6.10 สรุปปฏกิ ริ ยิ าของอนุพนั ธ:กรดคารบ: อกซิลิก 6.11 แบบฝกX หัดเสรมิ ความเขา* ใจ วัตถปุ ระสงคก8 ารเรียนรป=ู ระจำบท เพ่ือให*เข*าใจลักษณะท่วั ไป และคณุ สมบัติทางกายภาพอนุพนั ธ:ของกรดคาร:บอกซลิ กิ เพ่ือให*สามารถอา1 นช่อื อนพุ ันธ:ของกรดคาร:บอกซลิ กิ จากสูตรโครงสรา* ง และเขยี นสูตรโครงสร*างจากชอื่ เพือ่ ให*เขา* ใจปฏิกริ ิยาอนพุ ันธ:ของกรดคารบ: อกซลิ ิก วธิ ีการสอนและกจิ กรรมการเรียนการสอนประจำบท บรรยายผ'านระบบออนไลน- google meet, google classroom, Microsoft team และ BUU LMS ตอบขอC ซักถามของผCเู รยี น การถาม-ตอบระหว'างผสCู อนและผCเู รยี น ใหผC Cูเรยี นทำแบบฝUกหดั สอื่ การเรียนการสอน เอกสารประกอบคำสอนรายวชิ า 30322463 เคมอี นิ ทรยี - 2 (สำหรบั นสิ ิตเภสชั ศาสตร-) คอมพวิ เตอร- ไอแพด และ Power Point การวัดผลและประเมินผล แบบฝกX หดั และข*อสอบ สงั เกตความสนใจของผเ*ู รยี น และการแสดงความคิดเห็นของผเู* รียน

บทที่ 6 อนพุ นั ธ7ของกรดคาร7บอกซลิ กิ บทนำ (Introduction) อนพุ ันธ-ของกรดคารบ- อกซลิ ิก (carboxylic acid derivative) เปนq สารอนิ ทรียท- หี่ มไ'ู ฮดรอกซลิ (-OH) บน โครงรCางถูกแทนทดี่ วC ยอะตอมหรือกลม'ุ อะตอมทมี่ ีค'าอเิ ลก็ โทรเนกาติวติ ้ี (EN) สงู และเปqนสารอินทรีย-ทม่ี ีหมู'ฟง} กช- ัน เปลี่ยนไปเปนq กรดคารบ- อกซิลิกไดเC ม่ือเกิดการไฮโดรไลซสี (hydrolysis) ไดCแก' แอซดิ เฮไลด- (acid halide) แอซดิ แอนไฮไดรด- (acid anhydride) เอสเทอร- (ester) เอไมด- (amide) และไนไตรล- (nitrile) ดงั รปู ท่ี 6-1 O O OO O O R CN R C OH RCX R C O C R’ R C OR’ R C NH2 nitrile carboxylic acid acid halide RCN acid anhydride ester amide RCO2H RCOX RCO2R’ RCONH2 (RCO)2O รูปที่ 6-1 โครงสราC งของ carboxylic acid และอนุพันธ- โดยมีรายละเอยี ดดงั นี้ • แอซิดเฮไลด- (acid halide) เปqนอนพุ ันธ-ของกรดคารบ- อกซลิ ิกทหี่ ม'ู -OH ถกู แทนทีด่ วC ยฮาโลเจน อะตอม (Cl, Br) มีสตู รทั่วไปคือ RCOX • แอซิดแอนไฮไดรด- (acid anhydride) เปนq อนุพนั ธข- องกรดคาร-บอกซิลกิ ที่หม'ู -OH ถูกแทนที่ดวC ย -COR มีสูตรทัว่ ไปคือ (RCO)2O • เอสเทอร- (ester) เปqนอนุพันธข- องกรดคาร-บอกซลิ กิ ทีห่ ม'ู -OH ถกู แทนทีด่ วC ย -OR มีสูตรทั่วไปคอื RCO2R’ • เอไมด- (amide) เปนq อนุพนั ธ-ของกรดคารบ- อกซิลกิ ท่ีหมู' -OH ถกู แทนทีด่ วC ย -NH2, -NHR หรือ -NR2 มสี ตู รทัว่ ไปคอื RCONH2, RCONHR หรอื RCONR2 • ไนไตรล- (nitrile) เปqนอนพุ ันธ-ของกรดคารบ- อกซิลกิ ทแ่ี ตกต'างจากอนุพันธอ- ่ืน โดยหมค'ู าร-บอกซลิ (-COOH) ถกู แทนทดี่ วC ย -CN มสี ตู รทว่ั ไปคือ RCN 6.1 โครงสรา9 งและการอา@ นช่อื อนุพันธHของกรดคารHบอกซิลิก (Structure and Nomenclature of Carboxylic Acid Derivative) 6.1.1 เอสเทอร7 (ester) 6.1.1.1 โครงสรา? งของเอสเทอรA (structure of ester) เอสเทอร- (ester) เปqนอนุพนั ธ-ของกรดคาร-บอกซิลกิ ทหี่ มู' -OH ถูกแทนท่ีดวC ยหม'ู -OR เกิดจากการรวมกนั ของ carboxylic acid และ alcohol และสญู เสยี โมเลกลุ ของน้ำ เรยี กว'าปฏกิ ริ ยิ า Fischer esterification (บทท่ี 5) แสดงปฏกิ ิรยิ าและตวั อยา' งปฏกิ ิรยิ าดังรูปที่ 6-2 ผศ.ดร. อทุ ยั วรรณ ศิริออ/ น ภาควิชาเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บรู พา 154

บทที่ 6 อนพุ นั ธ7ของกรดคาร7บอกซลิ กิ O H O + H2O R C OH + R’ OH R C OR’ acid alcohol ester O H O CH3 C OH + H OCH2CH3 CH3 C OCH2CH3 + HO H ethanoic acid ethanol ethyl ethanoate acetic acid ethyl alcohol ethyl acetate รูปที่ 6-2 ปฏิกิรยิ าการรวมกันของ carboxylic acid กบั alcohol ไดเC ปนq ester โครงสรCางของ ester ประกอบดCวย 2 ส'วน คอื สว' นของหม'ูเอซิล (acyl group, RCO-) ทีม่ าจาก carboxylic acid และสว' นของหมู'แอลคอกซี (alkoxy group, -OR’) ทม่ี าจาก alcohol ดงั รูปที่ 6-3 acyl group O alkoxy group R C OR’ รูปท่ี 6-3 โครงสรCางของ ester 6.1.1.2 การอาM นช่อื ของเอสเทอรA (nomenclature of ester) 1) การอา' นช่ือเอสเทอร-โซเ' ปŠด (open chain) ใหCอ'านเปนq alkyl carboxylate มขี น้ั ตอนดงั นี้ ขน้ั ท่ี 1 อ'านหมู'แอลคิล (R’) ที่มาจาก alcohol ก'อน โดยวางไวหC นาC ชอื่ หลกั ข้ันท่ี 2 อ'านหมเ'ู อซิลทม่ี าจาก carboxylic acid ใหCอ'านเปqน carboxylate ตัดคำวา' “-ic acid จาก carboxylic acid เปลยี่ นเปqน “ate” โดยการอา' นชอื่ ester แบบ IUPAC ใหCอา' นหม'ู alkyl และ carboxylate แบบ IUPAC สว' นการอ'านชื่อ แบบ common name ใหอC า' นหมู' alkyl และ carboxylate แบบ common name (ในวงเล็บ) ดงั รปทู ี่ 6-4 O CH3 O O O CH3 C OCH2CHCH3 C OCH3 H C OCH2 CO 2-methylpropyl ethanoate methyl cyclohexanecarboxylate benzyl methanoate phenyl benzoate (isobutyl acetate) (methyl cyclohexanecarboxylate) (benzyl formate) (phenyl benzoate) รูปท่ี 6-4 ตวั อยา' งชอ่ื ของสารประกอบ ester 2) การอา' นชอ่ื แลกโตน (lactone) แลกโตนเปqนเอสเทอรท- ี่มีโครงสราC งเปนq วงแหวน (cyclic ester) เกิดจากสารประเภท hydroxy acid รวมกันภายในโมเลกลุ เดียวกนั หรือการเกิดปฏกิ ิริยาแบบ intramolecular esterification ดังรปู ที่ 6-5 OO β αO C OH C O HO CH2 CH2 CH2 CH2 C OH + H2Cα OH H H2Cα H2O 54321 H2C β CH2 H2C β C CH2 C 5-hydroxypentanoic acid d-hydroxyvaleric acid H2 H2 5-hydroxypentanoic acid lactone d-valerolactone รปู ที่ 6-5 ปฏิกิรยิ าการเกิด lactone ผศ.ดร. อทุ ยั วรรณ ศิรอิ อ/ น ภาควชิ าเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บูรพา 155

บทที่ 6 อนุพันธ7ของกรดคาร7บอกซลิ ิก การอ'านช่ือของ lactone ตามระบบ IUPAC ใหCใสค' ำวา' “lactone” ทCายช่ือ IUPAC ของ hydroxy acid ทท่ี ำใหเC กิด lactone น้นั สว' นการอา' นชอื่ แบบ common name ใหเC ปล่ยี นคำลงทาC ยของ carboxylic acid จาก “ic acid” เปนq “-olactone” โดยกำหนดเปนq Greek letters (a, b, g, d…) แสดงตวั อยา' งดงั รปู ท่ี 6-6 O O δ γ β αO C OH C O HO CH2 CH2 CH2 CH2 C OH + H2Cα OH H H2C α H2O 54321 H2C β γ δCH2 H2C β γ δ CH2 5-hydroxypentanoic acid C C δ-hydroxyvaleric acid H2 H2 5-hydroxypentanoic acid lactone δ-valerolactone รปู ที่ 6-6 ตัวอยา' งชอ่ื ของสารประกอบ lactone 6.1.2 เอไมด7 (amide) 6.1.2.1 โครงสรา? งของเอไมดA (structure of amide) เอไมด- (amide) เปqนอนุพนั ธ-ของกรดคารบ- อกซิลกิ ทหี่ ม'ู -OH ถูกแทนท่ีดCวย -NH2, -NHR หรอื NR2 เกดิ จากการรวมกันของ carboxylic acid และ ammonia หรอื amine โดยเรม่ิ ตนC carboxylic acid ทำปฏิกิรยิ ากบั amine ไดเC ปนq ammonium carboxylate salt จากนัน้ ใหCความรอC น จะไดCเปqน amide และมีการสญู เสียโมเลกลุ ของนำ้ โดย amide มีหม'ูฟง} กช- นั เรยี กวา' amide (-CONH2) แสดงปฏิกิริยาดังรปู ท่ี 6-7 O O heat O R C OH + H2N R R C O H3N R R C NH R + H2O acid amine salt amide รูปที่ 6-7 ปฏิกิรยิ าการรวมกันของ carboxylic acid กบั amine ไดเC ปนq amide โครงสรCางของ amide มอี เิ ล็กตรอนคู'อสิ ระ (lone-pair electrons) บน N อะตอม แต' amide มคี วามเปqน เบสอ'อน เนื่องจาก lone-pair electron มกี ารว่ิง (delocalize electron) ไปยงั หม'ู carbonyl ไดC (resonance) ทำใหCความเปqนเบสลดลง และเมอื่ นำกรดมาทำปฏกิ ริ ยิ ากับ amide โปรตอนของกรด (H ) จะเขาC จับกบั อเิ ล็กตรอน ของ O อะตอม มากกวา' N อะตอม แสดงดงั รปู ท่ี 6-8 OO H H H O O R C N R’ R C N R’ R C N R’ R C N R’ R’ R’ R’ R’ weak base protonation on oxygen รปู ท่ี 6-8 ผลความเปqนเบสออ' นของ amide ผศ.ดร. อุทยั วรรณ ศิรอิ อ/ น ภาควชิ าเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บูรพา 156

บทที่ 6 อนพุ ันธข7 องกรดคาร7บอกซลิ ิก ชนดิ ของสารประกอบ amide แบ'งตามจำนวนหมแู' ทนท่บี น N อะตอม แสดงโครงสรCางดงั รปู ที่ 6-9 และ รายละเอยี ดดงั น้ี 1. เมอ่ื N อะตอมไมม' หี ม'ูแทนท่ี โดยเกดิ จากปฏิกริ ิยาระหว'าง carboxylic acid กบั ammonia (NH3) เปนq amide ชนิด 1o-amide 2. เม่ือ N อะตอมมหี มแ'ู ทนที่เปqนหม'แู อลคิล (R’) 1 หม'ู โดยเกิดจากปฏิกิรยิ าระหว'าง carboxylic acid กับ 1o-amine เปqน amide ชนดิ 2o-amide หรือ N-substituted amide 3. เมื่อ N อะตอมมีหมู'แทนที่เปนq หม'ูแอลคลิ (R’) 2 หม'ู โดยเกดิ จากปฏิกิรยิ าระหว'าง carboxylic acid กบั 2o-amine เปqน amide ชนดิ 3o-amide หรอื N,N-disubstituted amide OH OH O R’ RCNH R C N R’ R C N R’ 1o amide 2o amide 3o amide (N-substituted amide) (N,N-disubstituted amide) รปู ท่ี 6-9 ชนิดของสารประกอบ amide 6.1.2.2 การอาM นชือ่ ของเอไมดA (nomenclature of amide) 1) การอา' นชื่อเอไมด-โซเ' ปŠด (open chain) แบง' การอา' นช่ือตามชนิดของ amide ดังน้ี 1.1) กรณี 1o-amide ใหอC 'านเหมือน carboxylic acid แตเ' ปลยี่ นคำลงทาC ยจาก “-ic acid” (ในกรณี common name) หรอื “-oic acid” (ในกรณี IUPAC name) เปqนคำว'า “-amide” ตวั อยา' งดังรูปที่ 6-10 CH3 O O C NH2 CH3CH2CHCH2 C NH2 3-methylpentanamide benzamide รปู ท่ี 6-10 ตวั อยา' งชื่อของสารประกอบ 1o-amide 1.2) กรณี 2o-amide และ 3o-amide ใหCอ'านชอ่ื หม'เู อซิล (acyl group) ทีม่ าจาก carboxylic acid เปนq โซห' ลัก เหมือนกับการอ'านช่อื ของ 1o-amide จากนั้นอ'านชอ่ื หม'ูแอลคลิ (alkyl group) ที่อย'ูบน N อะตอม ว'างไวC หนCาช่อื หลัก โดยกำหนดใหเC ปqนตำแหน'งที่ N ตัวอยา' งดงั รปทู ี่ 6-11 O CH3 O CH3 O CH3 CH3 C NH CH2CH3 CH3CH C N CH2CH3 CH3 C N CH3 N-ethylethanamide N-ethyl-N-methyl-2-mehtylpropanamide N,N-dimethylethanamide (N-ethylacetamide) (N-ethyl-N-methylisobutyramide) (N,N-dimethylacetamide) รูปที่ 6-11 ตวั อยา' งช่ือของสารประกอบ 2o-amide และ 3o-amide 1.3) การอ'านชอื่ amide ทีห่ มฟู' }งกช- ัน amide (-CONH2) อยบู' นโครงสราC งวงแหวน ใหอC 'านช่อื เหมอื นกบั carboxylic acid ที่มีหมู' carboxyl อย'บู นโครงสรCางวงแหวน แตเ' ปล่ยี นคำลงทCายจาก “-carboxylic acid” เปนq “-carboxamide” แสดงตวั อยา' งดังรูปที่ 6-12 ผศ.ดร. อทุ ัยวรรณ ศริ ิออ/ น ภาควชิ าเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บรู พา 157

บทท่ี 6 อนุพนั ธ7ของกรดคารบ7 อกซลิ ิก O O O C NH2 C NHCH2CH3 CH3 C NH cyclohexanecarboxamide N-ethylcyclopentanecarboxamide acetanilide รปู ท่ี 6-12 ตัวอย'างชอ่ื ของสารประกอบ amide ที่อย'ูบนโครงสรCางวงแหวน 2) การอ'านชอ่ื แลกแตม (lactam) แลกแตม (lactam) เปนq เอไมดท- ่ีมีโครงสราC งเปนq วงแหวน (cyclic amide) เกดิ จากสารประกอบ amino acid รวมกนั ภายในโมเลกลุ เดียวกัน เปqนการเกดิ ปฏิกริ ิยาแบบ intramolecular reaction ดังรปู ที่ 6-13 O O γ β αO C heat H2C α C N H + H2O H2N CH2 CH2 CH2 C OH H2C α OH H2C β γ 4321 H2C β γ NH2 C 4-aminobutanoic acid C H2 H2 4-aminobutanoic acid lactam γ-butyrolactam รูปที่ 6-13 ปฏิกิริยาการเกดิ lactam การอ'านชอ่ื ของ lactam จะคลCายกบั การอ'านชื่อของ lactone โดยอ'านชือ่ ตามระบบ IUPAC ใหCใสค' ำว'า “lactam” ทCายชอื่ IUPAC ของ amino acid ทท่ี ำใหCเกดิ lactam น้ัน ส'วนการอา' นชอ่ื แบบ common name ใหC เปลยี่ นคำลงทCายของ carboxylic acid จาก “ic acid” เปนq “-olactam” โดยกำหนดเปนq Greek letters (a, b, g, d…) แสดงตวั อย'างดงั รปู ที่ 6-14 O O 1 H3C O α 2α N H α βN H β γ βN γ 3 δε 4 H 5 CH3 4-aminopentanoic acid lactam 3-amino-2-methylpropanoic acid lactam 6-aminohexanoic acid lactam α-methyl-β-propionolactam ε-caprolactam γ-valerolactam รูปท่ี 6-14 ตวั อยา' งชอื่ ของสารประกอบ lactam 6.1.3 ไนไตรล7 (nitrile) 6.1.3.1 โครงสร?างของเอไมดA (structure of amide) สารประกอบไนไตรล- (nitrile) มีหมูฟ' }งก-ชนั เปqนหม'ูไซยาโน (cyano group, -CN) โดย nitrile เปqนอนพุ นั ธ- ของ carboxylic acid ทีแ่ ตกตา' งจากอนพุ ันธอ- ่นื หมู'คาร-บอกซลิ (-COOH) ถกู แทนทด่ี Cวย -CN ซ่ึงสามารถถกู ไฮโดรไลซสี (hydrolysis) ไดCเปนq carboxylic acid ดังรูปท่ี 6-15 R CN + H2O H or HO O H2O O R C NH2 H R C OH nitrile primary amide acid รปู ท่ี 6-15 ปฏกิ ิรยิ า hydrolysis ของ nitrile ไปเปนq carboxylic acid ผศ.ดร. อทุ ัยวรรณ ศิรอิ /อน ภาควิชาเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บูรพา 158

บทท่ี 6 อนพุ นั ธ7ของกรดคารบ7 อกซิลกิ สารประกอบไนไตรล- (nitrile) สามารถสงั เคราะห-ไดจC าก amide ผา' นปฏิกริ ิยาดไี ฮเดรชัน (dehydration) แสดงปฏิกิรยิ าดงั รปู ที่ 6-16 O heat O POCl3 R CN R C OH + NH3 R C NH2 acid primary amide nitrile รูปท่ี 6-16 ปฏิกิริยาการสังเคราะห- nitrile จาก amide โครงสรCางของ nitrile มีพนั ธะระหวา' งอะตอมคารบ- อนและไนโตรเจนเปqนพนั ธะสาม ( R C N ) และมี ไฮบรไิ ดซ-แบบ sp มุม 180o โครงสรCางเปนq เสCนตรง (linear) คลCายกับโครงสรCางของเทอร-มนิ ลั แอลไคน- (terminal alkyne,R C CH) แตกต'างกันตรงอะตอมไนโตรเจนของ nitrile มอี ิเลก็ ตรอนค'ูอสิ ระ (lone-pair electron) สว' น alkyne เปqนพนั ธะระหว'าง C-H และถึงแมวC า' nitrile จะมี lone-pair electron แตม' คี วามเปqนเบสอ'อน (pKa = 24) เนื่องจาก lone-pair electron อยใู' น sp hybrid orbital ดังรปู ท่ี 6-17 RC N RC CH nitrile alkyne รูปท่ี 6-17 โครงสราC งของ nitrile เปรียบเทยี บกบั alkyne 6.1.3.2 การอMานชอ่ื ของไนไตรลA (nomenclature of nitrile) การอ'านช่ือของ nitrile แบบ IUPAC ใหCอ'านช่อื IUPAC ตามแบบ alkane จากน้ันลงทCายดCวยคำว'า “nitrile” ส'วนการอา' นชอ่ื แบบ common name อ'านเปqน common name ของ carboxylic acid จากนน้ั ใหC เปลยี่ นคำลงทCายของ carboxylic acid จาก “ic acid” เปนq “-onitrile” ดังรูปที่ 6-18 CH3 C N Br CH3 CH CH2 CH2 CH2 C N ethanenitrile (acetonitrile) ε δγ β α 5-bromohexanenitrile (δ-bromocapronitrile) รูปท่ี 6-18 ตวั อย'างชื่อของสารประกอบ nitrile ในกรณีท่สี ารประกอบ nitrile มหี มู' -CN อย'บู นโครงสราC งวงแหวน ใหCอ'านชอื่ โครงสรCางวงแหวนนน้ั และ ตอ' ทCายดCวยคำว'า “carbonitrile” ส'วนในกรณีท่ี -CN เปนq หม'ูแทนที่ ใหCเรยี กว'าหมไู' ซยาโน (cyano group) แสดง ตวั อยา' งดงั รูปท่ี 6-19 CN CN CH3 CH CH2 CH2 CH2 COOH cyclohexanecarbonitrile 5-cyanohexanoic acid รปู ท่ี 6-19 ตวั อยา' งชื่อของ nitrile ท่ี -CN อยู'บนโครงสราC งวงแหวนและเปนq หม'แู ทนท่ี ผศ.ดร. อุทัยวรรณ ศิริออ/ น ภาควชิ าเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บรู พา 159

บทที่ 6 อนพุ นั ธข7 องกรดคารบ7 อกซิลกิ 6.1.4 แอซดิ เฮไลด7 (acid halide) 6.1.4.1 โครงสรา? งของแอซดิ เฮไลดA (structure of acid halide) สารประกอบแอซดิ เฮไลด- (acid halide) หรือเอซิลเฮไลด- (acyl halide) เปนq อนพุ ันธข- อง carboxylic acid ที่หม'ู -OH ถูกแทนที่ดCวยฮาโลเจนอะตอม ไดCแก' คลอโร (chloro, Cl) และโบรโม (bromo, Br) ที่มีคา' EN สูง เปqน หมดู' งึ อเิ ล็กตรอน (EWG) แสดงโครงสรCางดังรปู ท่ี 6-20 O RC X acid halide X = Cl acid chloride X = Br acid bromide รปู ที่ 6-20 โครงสราC งของ acid halide แอซดิ เฮไลด- (acid halide) เปqนอนพุ ันธข- อง carboxylic acid ท่ีมคี วามวอ' งไวในการเกดิ ปฏิกิริยาสูง โดย ฮาโลเจนอะตอมเปqนหม'ู EWG โดยจะดงึ อเิ ลก็ ตรอนจากหมู' carbonyl (C=O) เพิ่มความเปqนอิเล็กโทรไฟลใ- หกC ับหมู' carbonyl เกิดปฏิกริ ยิ ากบั nucleophile ผ'านปฏิกริ ยิ า nucleophilic substitution นอกจากนอ้ี ะตอมฮาโลเจน ยงั เปนq หมห'ู ลดุ ไดดC ี (good leaving group) ดงั รปู ท่ี 6-21 นิยมใชC acid halide เปqนสารตง้ั ตนC ในการสังเคราะห- อนุพนั ธ-ของ carboxylic acid อื่นๆ เช'น ester และ amide O OO R C Cl R C Cl R C Nu + Cl Nu Nu leaving group รูปที่ 6-21 ปฏิกิริยาของ acid halide กับ nucleophile 6.1.4.2 การอาM นชื่อของแอซดิ เฮไลดA (nomenclature of acid halide) การอ'านชือ่ ของ acid halide ใหอC า' นชอ่ื ตามการอ'านชือ่ ของ carboxylic acid (ท้งั ในกรณี IUPAC name และ common name) จากนัน้ เปลยี่ นคำลงทCายจาก “-ic acid” เปqน “-yl” และตามดวC ยชอื่ ชนิดของหม'ู halogen (fluoride, chloride, bromide และ iodide) ส'วนในกรณีท่ี acid halide มีหม'ู -COX อยู'บนโครงสราC งวงแหวน ใหCอ'านชอ่ื โครงสรCางวงแหวนนั้น และต'อทCายดCวยคำว'า “carbonyl halide” ดังรปู ท่ี 6-22 O O Br O O CH3 CH2 C F C Cl CH3 CH CH2 C Br C Cl propanoyl fluoride benzoyl chloride γ βα cyclohexanecarbonyl chloride (propionyl fluoride) 3-bromobutanoyl bromide (β-bromobutyryl bromide) รปู ที่ 6-22 ตวั อยา' งช่อื ของ acid halide ผศ.ดร. อทุ ัยวรรณ ศริ อิ อ/ น ภาควิชาเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บรู พา 160

บทที่ 6 อนุพนั ธ7ของกรดคาร7บอกซิลกิ 6.1.5 แอซิดแอนไฮไดรด7 (acid anhydride) 6.1.5.1 โครงสร?างของแอซิดแอนไฮไดรดA (structure of acid anhydride) สารประกอบแอซดิ แอนไฮไดรด- (acid anhydride) เปนq อนพุ นั ธ-ของ carboxylic acid ทห่ี มู' -OH ถกู แทนท่ี ดวC ย -COR เมือ่ เกิดปฏิกิรยิ า hydrolysis จะไดเC ปqน carboxylic acid 2 โมเลกลุ ดงั นนั้ acid anhydride เกดิ จาก การรวามกันของ carboxylic acid 2 โมเลกุล และสูญเสียโมเลกุลของนำ้ 1 โมเลกุล ดงั รปู ท่ี 6-23 OO hydrolysis O O R C O C R’ + H2O R C OH + HO C R anhydride water acid acid รปู ที่ 6-23 ปฏกิ ิรยิ า hydrolysis ของ acid anhydride แอซดิ แอนไฮไดรด- (acid anhydride) มีความว'องไวในการเกดิ ปฏกิ ริ ยิ าสงู แต'นCอยกว'า acid halide โดย acid anhydride มีหม'ู carboxylate (-OCOR) เปนq หม'ู EWG โดยจะดึงอิเลก็ ตรอนจากหมู' carbonyl (C=O) เพม่ิ ความเปqนอเิ ล็กโทรไฟลใ- หCกับหมู' carbonyl สามารถเกิดปฏกิ ริ ยิ ากับ nucleophile ผา' นปฏิกิริยา nucleophilic substitution นอกจากนี้ หม'ู carboxylate (-OCOR) ยังเปนq หมห'ู ลุดที่ดี (good leaving group) ดังรูปท่ี 6-24 และนยิ มใชC acid anhydride เปqนสารตั้งตนC ในการสังเคราะห-อนพุ นั ธข- อง carboxylic acid อน่ื ๆ เชน' ester และ amide เช'นเดยี วกับ acid halide OO OO O O R C O C R’ R C O C R’ R C Nu + O C R’ Nu Nu carboxylate leaving group รปู ท่ี 6-24 ปฏิกิริยาของ acid anhydride กับ nucleophile 6.1.5.2 การอMานชอ่ื ของแอซิดแอนไฮไดรดA (nomenclature of acid anhydride) การอา' นชื่อของ acid anhydride ใหอC 'านช่ือตามการอา' นชอ่ื ของ carboxylic acid (ทัง้ ในกรณี IUPAC name และ common name) จากนน้ั เปลยี่ นคำลงทาC ยจาก “-acid” เปนq “-anhydride” ดงั รูปท่ี 6-25 OO O O CH3 C O C CH3 O O ethanoic anhydride (acetic anhydride) O O benzene-1,2-dicarboxylic anhydride but-2-enedioic anhydride (phthalic anhydride) (maleic anhydride) รปู ที่ 6-25 ตัวอย'างชือ่ ของ acid anhydride ในกรณที ี่ acid anhydride มาจาก carboxylic acid ตา' งชนิดกนั ใหCอา' นชื่อของ carboxylic acid ทง้ั 2 โมเลกุล จากนนั้ เปลีย่ นคำลงทCายจาก “-acid” เปqน “-anhydride” เช'นเดยี วกัน ดงั รูปที่ 6-26 ผศ.ดร. อทุ ยั วรรณ ศิริออ/ น ภาควิชาเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บูรพา 161

บทท่ี 6 อนุพนั ธ7ของกรดคาร7บอกซิลกิ OO OO OO CH3 C O C CH2CH3 CH3 C O C H C O C CH3 ethanoic propanoic anhydride ethanoic methanoic anhydride ethanoic cyclopentanecarboxylic anhydride (acetic propionic anhydride) (acetic formic anhydride) (acetic cyclopentanecarboxylic anhydride) รูปที่ 6-26 ตัวอยา' งช่อื ของ acid anhydride ทม่ี าจาก carboxylic acid ตา' งชนิดกนั 6.1.6 การอาY นชอื่ สารประกอบท่มี หี ลายหมฟูY `งกช7 ัน (multifunctional compound) การอา' นชื่อสารอินทรียท- ม่ี ีมากกวา' หน่งึ หมฟ'ู ง} ก-ชันในโครงสรCาง ใหCพจิ ารณาลำดับความสำคญั (priorities) และใหCหมูฟ' }งกช- นั ท่ีสำคญั นCอยกว'าเปqนหมแู' ทนที่ ดังนี้ acid > ester > amide > nitrile > aldehyde > ketone > alcohol > amine > alkene, alkyne แสดงตัวอย'างช่อื สารอินทรยี -ทป่ี ระกอบดCวยหม'ูฟ}งกช- นั มากกวา' 1 ชนดิ ดังรปู ท่ี 6-27 และแสดงชอ่ื ของหม'ู ฟง} ก-ชนั เมอ่ื เปqนหมูแ' ทนที่ (substituent) ดังตารางท่ี 6.1 O O OH C OC2H5 C NH2 CH3 CH CH2 C N CN CHO ethyl o-cyanobenzoate 2-formylcyclohexanecarboxamide 3-hydroxybutanenitrile รปู ที่ 6-27 ตัวอยา' งชอ่ื สารอินทรยี -ทปี่ ระกอบดวC ยหม'ูฟ}งก-ชันมากกวา' 1 ชนดิ ตารางที่ 6.1 ชอ่ื หมฟ'ู ง} กช- ัน คำลงทCายช่ือ (suffix) ตามหมู'ฟ}งก-ชัน และช่ือหมู'ฟง} ก-ชันเม่ือเปนq หม'แู ทนที่ Functional group Name as Main Group Name as Substituent carboxylic acid -oic acid carboxy ester -oate alkoxycarbonyl amide -amide amido nitrile -nitrile cyano aldehyde -al formyl ketone -one oxo alcohol -ol hydroxy amine -amine amino alkene -ene alkenyl alkyne -yne alkynyl alkane ane alkyl ether alkoxy halide halo ผศ.ดร. อุทัยวรรณ ศริ อิ /อน ภาควิชาเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บรู พา 162

บทท่ี 6 อนุพันธข7 องกรดคาร7บอกซลิ กิ 6.2 สมบัตทิ างกายภาพอนุพนั ธHของกรดคารบH อกซิลิก (Physical Properties) 6.2.1 จดุ เดอื ด (boiling point, bp.) และจุดหลอมเหลว (melting point, mp.) อนพุ นั ธ-ของกรดคาร-บอกซิลิก ไดแC ก' acid chloride, ester และ nitrile มจี ดุ เดือด (boiling point, bp.) ต่ำกวา' carboxylic acid เมื่อนำ้ หนกั โมเลกลุ ใกลเC คยี งกนั เนื่องจากแรงยึดเหนี่ยวระหวา' งโมเลกุลเปนq แรงระหว'าง ข้ัว (dipole-dipole interaction) ซึ่งแข็งแรงนอC ยกวา' พนั ธะไฮโดรเจนแบบไดเมอร- (hydrogen-bonded dimer) ของ carboxylic acid โดยที่ nitrile จุดเดือดจะสงู กวา' acid chloride, ester และ ketone เนอ่ื งจากแรงระหว'าง ข้ัวของหมู'ไซยาโน (cyano group, C N ) แขง็ แรงมากกวา' ของหมคู' าร-บอนลิ ( C O ) แตจ' ุดเดอื ดของ nitrile จะใกลเC คยี งกับ alcohol ทมี่ ีพันธะไฮโดรเจน สว' น amide จดุ เดอื ดจะสงู กว'า carboxylic acid เนือ่ งจากมพี ันธะ ไฮโดรเจนเปqนแรงยดึ เหน่ียวระหว'างโมเลกุลทีแ่ ข็งแรงมากกวา' พันธะไฮโดรเจนของ carboxylic acid ดังรปู ท่ี 6-28 O O O CH3CH2CH2 C N CH3CH2 C OH CH3 C Cl CH3 C OCH3 propanoic acid ethanoyl chloride methyl acetate butanenitrile Mw = 74 Mw = 78 Mw = 74 Mw = 69 bp. = 141 bp. = 52 bp. = 58 bp. = 117 O CH3CH2CH2CH2OH O CH3 C CH2CH3 CH3CH2 C NH2 2-butanone butanol propanamide Mw = 72 Mw = 74 Mw = 73 bp. = 80 bp. = 118 bp. = 213 รปู ที่ 6-28 เปรียบเทยี บจุดเดอื ดอนพุ นั ธข- อง carboxylic acid กับสารอนิ ทรียอ- น่ื ๆ พันธะไฮโดรเจนของ amide ทีม่ ีความแข็งแรงมากกวา' พันธะไฮโดรเจนของ carboxylic acid เนือ่ งจากผล ของการเกดิ เรโซแนนซ-ของ amide ทท่ี ำใหแC สดงประจุลบท่ีออกซิเจนอะตอม (negative charge, O ) และแสดง ประจุบวกที่ไนโตรเจนอะตอม (positive charge, N ) ซ่งึ ประจบุ วกที่ไนโตรเจนอะตอมสง' ผลใหCพันธะ N-H มีข้วั มากสูงข้ึน โดยในกรณีของ 1o และ 2o amide แสดงพนั ธะ N-H ทไี่ ฮโดรเจนอะตอมมีความเปนq อเิ ล็กโทรไฟล-มาก ขึน้ เกดิ พนั ธะไฮโดรเจนระหว'างโมเลกลุ ทแ่ี ข็งแรงขึ้น สว' น 3o amide ไม'มีพนั ธะ N-H จงึ ไม'มีแรงยดึ เหนยี่ วระหวา' ง โมเลกลุ แบบพันธะไฮโดรเจน แตจ' ุดเดือดยงั คงสงู ใกลCเคยี งกบั carboxylic acid ที่มนี ำ้ หนักโมเลกลุ ใกลเC คียงกัน เนือ่ งจากความมขี วั้ ท่สี ูงข้นึ ของ amide จากการเกดิ โครงสราC งเรโซแนนซ- ทำใหC 3o amide มีแรงยดึ เหนี่ยวระหวา' ง โมเลกลุ สูง จดุ เดอื ดจงึ สงู ดังรูปท่ี 6-29 ผศ.ดร. อทุ ยั วรรณ ศริ อิ อ/ น ภาควิชาเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บูรพา 163

บทท่ี 6 อนพุ ันธข7 องกรดคาร7บอกซิลิก O O R C N R’ R C N R’ R’ R’ dipolar resonance in amide OH R CN HH R C O RH N N C OH R CN OR R RH O CN R R strong hydrogen bonding in amide intermolecular attractions in amide รูปท่ี 6-29 โครงสราC งเรโซแนนซข- อง amide ท่ีมผี ลตอ' จุดเดือดของ amide แรงยดึ เหนย่ี วระหว'างโมเลกุลท่ีแข็งแรงจากพนั ธะไฮโดรเจนของ amide ยังทำใหC amide มจี ดุ เดือดจุด หลอมเหลว (melting point, mp.) สูงดวC ย โดย 1o amide ประกอบดCวยพนั ธะ N-H สองพนั ธะ มจี ดุ หลอมเหลว สูงทส่ี ดุ รองลงมาคอื 2o amide มีพนั ธะ N-H หน่ึงพนั ธะ สว' น 3o amide ไมม' พี นั ธะไฮโดรเจน จุดเหลอมเหลวตำ่ สดุ แสดงตวั อยา' งดงั รปู ที่ 6-30 O O CH3CH2 O H CN H C N CH3 CH3 C N H CH3 CH3 H dimethylformamide N-methylacetamide propionamide mp. = -61 oC mp. = 28 oC mp. = 79 oC รปู ที่ 6-30 เปรยี บเทยี บจุดหลอมเหลวของ amide 6.2.2 การละลาย (solubility) อนุพนั ธข- อง carboxylic acid ละลายไดใC นตวั ทำละลายอนิ ทรีย- ยกเวCน acid chloride และ anhydride จะไมใ' ชCแอลกอฮอลแ- ละนำ้ เปนq ตัวทำละลาย เนอื่ งจากเปqนตวั ทำละลายที่เปqนนวิ คลโี อไฟล- สามารถทำปฏกิ ริ ิยาไดC กบั acid chloride และ anhydride ทีม่ คี วามวอ' งไวสูงในการเกิดปฏกิ ิริยา การละลายนำ้ ของอนพุ นั ธข- อง carboxylic acid จะละลายไดCเม่อื โมเลกุลมขี นาดเลก็ แต'การละลายจะลดลงเมอ่ื ขนาดโมเลกุลมากขึ้น นอกจากนี้ อนุพันธของ carboxylic acid นยิ มใชCเปนq ตัวทำละลายเนื่องจากมขี ั้ว สามารถละลายสารอินทรีย-ไดดC ี ไดแC ก' ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide (DMF) และ dimethylacetamide (DMA) โดยเฉพาะ 3o amide นยิ มใชCเปนq ตวั ทำละลายรวมกับนำ้ เนอื่ งจากละลายนำ้ ไดCดี ดงั รปู ที่ 6-31 O O O CH3 C N CH3 C OCH2CH3 H C N(CH3)2 CH3 C N(CH3)2 acetonitrile ethyl acetate dimethylformamide dimethylacetamide mp. = -45; bp. = 82 mp. = -83; bp. = 77 mp. = -61; bp. = 153 mp. = -20; bp. = 165 miscible with water 10% water solubility miscible with water miscible with water รูปท่ี 6-31 การละลายน้ำของอนุพันธ- carboxylic acid 164 ผศ.ดร. อทุ ัยวรรณ ศิริออ/ น ภาควิชาเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บูรพา

บทท่ี 6 อนุพันธ7ของกรดคาร7บอกซิลิก 6.3 ปฏกิ ิรยิ าอนุพนั ธข2 องกรดคาร2บอกซิลกิ (Reaction of Carboxylic Acid Derivative) ปฏกิ ิริยาของอนุพันธข- อง carboxylic acid เปqนปฏกิ ริ ิยาการแทนที่ดวC ยนวิ คลโี อไฟล- (nucleophilic acyl substitution) ภายใตCสภาวะกรดหรอื เบส โดยผ'านกลไกการเกิดปฏิกิริยาเหมอื นปฏกิ ริ ิยาการแทนทด่ี Cวยนวิ คลีโอ ไฟล-ของ carboxylic acid ดังรูปที่ 6-32 O O O RCY RC Y R C Nu + Y Nu Nu product leaving group tetrahedral intermediate รูปที่ 6-32 ปฏกิ ิริยาของอนุพันธ- carboxylic acid 6.3.1 ความวMองไวในการเกดิ ปฏิกริ ยิ าของอนุพนั ธA carboxylic acid อนพุ ันธข- อง carboxylic acid มีความวอ' งไวในการเกดิ ปฏิกิรยิ า nucleophilic acyl substitution ต'างกัน โดยขน้ึ อย'ูกับความสามารถในการเปนq หมู'หลดุ (leaving group) ของอะตอมทตี่ ิดกบั คารบ- อนคาร-บอนิล (Y) และ ความเปนq เบสของ leaving group โดยถCา Y เปqน leaving group ที่ดี ความเปqนเบสจะตำ่ ทำใหCมีความว'องไวใน การเกดิ ปฏกิ ริ ยิ าสูง โดยเรียงลำดบั ความวา' งในการเกดิ ปฏกิ ริ ิยาดงั รูปท่ี 6-33 more reactive less reactive O OO O O O O R C Cl R C OCR R C O R’ R C OH R C NH2 R CO acid chloride carboxylate acid anhydride ester carboxylic acid amide Cl O O R’ OH NH2 - OC R less basic more basic รูปที่ 6-33 ลำดับความว'องไวในการเกดิ ปฏกิ ริ ยิ าของอนุพนั ธ- carboxylic acid 6.3.2 ปฏิกริ ยิ าการเปลี่ยนอนุพนั ธAของ carboxylic acid ไปเปoนอนพุ ันธAของ carboxylic acid อ่นื ๆ อนพุ นั ธข- อง carboxylic acid สามารถเปล่ยี นไปเปนq carboxylic acid และอนพุ ันธ-ของ carboxylic acid อ่ืนๆ ไดC โดยผา' นปฏกิ ิริยา nucleophilic acyl substitution ดังรปู ท่ี 6-34 ผศ.ดร. อุทัยวรรณ ศริ ิอ/อน ภาควิชาเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บูรพา 165

บทที่ 6 อนุพนั ธข7 องกรดคาร7บอกซิลกิ SOCl2 O O O R C Cl R C NH2 R CO acid chloride amide carboxylate OO R C OCR O R C O R’ acid anhydride ester รปู ที่ 6-34 ปฏกิ ิริยาของอนพุ นั ธ- carboxylic acid 1. แอซิดคลอไรดA (acid chloride) เปนq อนุพันธ-ของ carboxylic acid ทีม่ คี วามว'องไวในการเกิดปฏกิ ริ ิยา สงู สดุ สามารถเปลี่ยนไปเปนq อนพุ ันธข- อง carboxylic acid ไดCง'าย จงึ นิยมใชC acid chloride เปนq สารตัง้ ตCนในการ สังเคราะหอ- นพุ นั ธข- อง carboxylic acid ไดแC ก' anhydride, ester และ amide 1.1 เมอื่ acid chloride ทำปฏิกิริยากบั carboxylic acid จะไดผC ลิตภณั ฑเ- ปqน acid anhydride กลไกการ เกดิ ปฏกิ ริ ิยาเกิดจากออกซเิ จนอะตอมของ carboxylic acid เปนq นวิ คลีโอไฟล-เขาC ทำปฏิกิริยาท่ีหม'ูคารบ- อนลิ ของ acid chloride เกดิ เปนq สารตวั กลาง tetrahedral intermediate ตามดCวยสูญเสียโมเลกลุ คลอไรดไ- อออน (Cl ) และโปรตอน ไดผC ลติ ภณั ฑ-เปqน acid anhydride ดงั รูปท่ี 6-35 O O O OH O OH R C Cl R COH R C O C R’ R C O C R’ acid chloride carboxylic acid Cl Cl tetrahedral intermediate O OH Cl OO R C OCR R C OCR + HCl acid anhydride รูปที่ 6-35 ปฏกิ ริ ยิ าการสงั เคราะห- acid anhydride จาก acid chloride กับ carboxylic acid 1.2 ปฏกิ ิรยิ าระหว'าง acid chloride กับ alcohol ไดผC ลิตภัณฑเ- ปนq ester กลไกการเกดิ ปฏิกริ ยิ าเกิดจาก alcohol เปqนนิวคลโี อไฟลเ- ขาC ทำปฏกิ ิริยาทหี่ ม'ูคารบ- อนิลของ acid chloride เกิดเปนq สารตัวกลาง tetrahedral intermediate ตามดวC ยสญู เสยี โมเลกลุ คลอไรดไ- อออน (Cl ) และโปรตอน ไดCผลิตภณั ฑ-เปqน ester ดงั รูปท่ี 6-36 O OH O N O R C Cl RC O H R C O R’ + + R’ O H RCO acid chloride alcohol Cl R’ ester N Cl R’ H tetrahedral intermediate Cl 166 รปู ท่ี 6-36 ปฏกิ ิริยาการสังเคราะห- ester จาก acid chloride กับ alcohol ผศ.ดร. อุทยั วรรณ ศริ ิออ/ น ภาควชิ าเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บรู พา

บทท่ี 6 อนพุ นั ธ7ของกรดคาร7บอกซิลกิ 1.3 ปฏิกิรยิ าระหวา' ง acid chloride กับ ammonia (NH3) หรอื amine จะไดผC ลติ ภัณฑเ- ปนq amide กลไก การเกิดปฏิกริ ิยาเกดิ จาก ammonia (NH3) หรือ amine เปqนนิวคลโี อไฟล-เขาC ทำปฏิกริ ยิ าทหี่ ม'ูคาร-บอนิลของ acid chloride เกดิ เปนq สารตัวกลาง tetrahedral intermediate ตามดCวยสูญเสยี โมเลกลุ คลอไรด-ไอออน ( Cl ) และ โปรตอน (H ) ไดCผลิตภณั ฑเ- ปนq amide โดย ammonia ใหCผลิตภณั ฑเ- ปqน 1o amide ส'วน 1o amine ใหCผลติ ภณั ฑ- เปนq 2o amide และ 2o amine ใหCผลิตภัณฑเ- ปqน 3o amide ดังรูปที่ 6-37 O OH OH R’2NH O R C Cl R C N R’ R C NR’2 + R’2N H R C N R’ + R’2NH2Cl acid chloride amine Cl R’ amide R’ tetrahedral intermediate รูปที่ 6-37 ปฏิกริ ยิ าการสังเคราะห- amide จาก acid chloride กับ ammonia หรือ amine 2. แอซิดแอนไฮไดรดA (acid anhydride) เปนq อนพุ นั ธข- อง carboxylic acid ที่มีความวอ' งไวในการ เกิดปฏิกิริยารองจาก acid chloride โดย acid anhydride ไม'ทำปฏิกริ ิยากับ acid chloride ส'วนการใชC acid anhydride เปนq สารต้งั ตนC ในการสงั เคราะหอ- นุพันธข- อง carboxylic acid ไดCแก' ester และ amide นอกจากไดC ผลติ ภัณฑเ- ปqน ester และ amide แลวC ยังไดC carboxylic acid เปนq ผลิตภัณฑ-อกี หนึง่ โมเลกุลดCวย ซึ่งเกดิ จากหมู' carboxylate ทเี่ ปนq leaving group 2.1 เมื่อ acid anhydride ทำปฏกิ ริ ิยากับ alcohol ไดCผลติ ภัณฑ-เปนq ester และ carboxylic acid กลไก การเกิดปฏกิ ริ ิยาเกดิ จาก alcohol เปนq นวิ คลโี อไฟลเ- ขาC ทำปฏิกิรยิ าทห่ี มคู' าร-บอนลิ ของ acid anhydride เกิดเปqน สารตัวกลาง tetrahedral intermediate ตามดCวยสญู เสยี โมเลกลุ carboxylate (RCOO ) และโปรตอน (H ) ไดผC ลติ ภณั ฑ-เปนq ester และ carboxylic acid ดังรูปที่ 6-38 tetrahedral intermediate O OC R OO O H OH R C O C R + R’ O H RC O RCO acid anhydride O R’ R’ alcohol CO OO R R C O R’ + R C O H ester acid รูปที่ 6-38 ปฏกิ ริ ยิ าการสังเคราะห- ester จาก acid anhydride กบั alcohol 2.2 ปฏิกริ ิยาระหวา' ง acid anhydride กับ ammonia (NH3) หรือ amine ไดผC ลติ ภณั ฑเ- ปqน amide และ carboxylic acid กลไกการเกดิ ปฏกิ ริ ยิ าเกิดจาก ammonia (NH3) หรอื amine เปqนนวิ คลีโอไฟล-เขาC ทำปฏกิ ริ ยิ าที่ หม'คู าร-บอนิลของ acid anhydride เกดิ เปqนสารตัวกลาง tetrahedral intermediate ตามดCวยสูญเสียโมเลกลุ carboxylate ( RCOO ) และโปรตอน ( H ) ไดCผลิตภัณฑเ- ปนq amide และ carboxylic acid โดย ammonia ผศ.ดร. อุทยั วรรณ ศริ อิ /อน ภาควิชาเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บรู พา 167

บทที่ 6 อนพุ นั ธข7 องกรดคารบ7 อกซิลิก ใหCผลิตภณั ฑเ- ปนq 1o amide สว' น 1o amine ใหผC ลิตภณั ฑเ- ปนq 2o amide และ 2o amine ใหผC ลิตภัณฑ-เปqน 3o amide ดังรปู ที่ 6-39 OO tetrahedral intermediate OH O R C OCR R C N R’ OC R OH acid anhydride + R’2N H R C N R’ R’ amine O R’ CO O + O R R C NR’2 R COH amide acid ปที่ 6-39 ปฏิกริ ยิ าการสังเคราะห- amide จาก acid anhydride กบั ammonia หรอื amine 3. เอสเทอรA (ester) เปนq อนพุ ันธ-ของ carboxylic acid ทม่ี คี วามวอ' งไวในการเกดิ ปฏกิ ิริยานอC ยกว'า acid chloride และ acid anhydride โดย ester สามารถใชCเปqนสารตั้งตCนในการสงั เคราะห- amide ไดC ซ่ึงปฏิกริ ยิ า ระหว'าง ester กับ ammonia (NH3) หรอื amine ภายใตCความรCอน ไดผC ลติ ภณั ฑ-เปนq amide และ alcohol ทีเ่ กิด จาก alkoxide ion (RO ) ทีเ่ ปqน leaving group กลไกการเกิดปฏิกริ ยิ าเริม่ จาก ammonia (NH3) หรอื amine เปqนนวิ คลีโอไฟล-เขาC ทำปฏิกริ ิยาทห่ี มู'คารบ- อนิลของ ester เกดิ เปนq สารตวั กลาง tetrahedral intermediate ตาม ดCวยสญู เสียโมเลกลุ alkoxide ion ( RO ) และโปรตอน ( H ) ไดผC ลิตภณั ฑเ- ปนq amide และ alcohol โดย ammonia ใหผC ลติ ภณั ฑเ- ปqน 1o amide ส'วน 1o amine ใหCผลติ ภัณฑ-เปqน 2o amide และ 2o amine ใหCผลิตภณั ฑ- เปนq 3o amide ดังรูปที่ 6-40 O OH OH O R” O R C O R” R C N R’ R C N R’ R C NR’2 + R’2N H + R” OH ester amine O R’ R’ amide alcohol R” tetrahedral intermediate รูปท่ี 6-40 ปฏกิ ิรยิ าการสังเคราะห- amide จาก ester กบั ammonia หรือ amine 6.4 ปฏิกริ ยิ าทรานสเ2 อสเทอริฟTเคชนั (Transesterification) เอสเทอร- (ester) สามารถเปลีย่ นไปเปนq ester อกี หนง่ึ โมเลกลุ ไดCโดยการทำปฏิกิริยาระหวา' ง ester กบั alcohol ภายใตสC ภาะกรดหรอื เบส ผ'านปฏกิ ิริยาทรานส-เอสเทอรฟิ Šเคชัน (transesterification) แสดงปฏกิ ิริยาและ ตวั อย'างปฏกิ ิริยาดังรปู ท่ี 6-41 ปฏิกริ ยิ าเกดิ จากการแลกเปล่ยี นหมู' alkoxy (-OR’) ของ ester กับหมู' alkoxy (-OR”) ของ alcohol โดย กลไกการเกิดปฏิกิริยาเรมิ่ จาก alcohol เปqนนิวคลีโอไฟล- เขCาทำปฏิกริ ยิ าทหี่ มค'ู าร-บอนลิ ของ ester เกดิ เปนq สาร ตัวกลาง tetrahedral intermediate ตามดCวยสญู เสียโมเลกุล alkoxide ion ( RO ) และโปรตอน ( H ) ไดC ผศ.ดร. อทุ ยั วรรณ ศริ ิออ/ น ภาควชิ าเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บรู พา 168

บทท่ี 6 อนพุ นั ธข7 องกรดคาร7บอกซิลิก ผลิตภัณฑเ- ปqน ester และเกดิ โมเลกุลของ alcohol จาก alkoxide ion ( R’O ) ทเี่ ปqน leaving group แสดงกล ไกการเกดิ ปฏกิ ริ ิยาในสภาวะที่เปqนเบสและสภาวะทีเ่ ปนq กรดดังรปู ที่ 6-42 O H or OR” O R C O R’ + R” OH R C O R” + R’ OH ester alcohol ester (excess) O H or OR” O C O CH2CH3 + CH3 OH C O CH3 + CH3CH3OH ethyl benzoate methanol methyl benzoate ethanol รปู ที่ 6-41 ปฏกิ ริ ิยา transesterification Base-catalyzed O O O R C O R’ R C O R’ R C OR” + OR’ OR” OR” ester tetrahedral intermediate Acid-catalyzed H H OH OH O R C O R’ R C O R’ O R C O R’ R C O R’ OH OR” R” R”OH R”OH tetrahedral intermediate OH OH OH R’OH O R C O R’ HH R C O R” R C O R” O R” R C O R’ OR” ester รูปที่ 6-42 กลไกการเกิดปฏกิ ริ ยิ า transesterification 6.5 ปฏิกริ ยิ าไฮโดรไลซีสของอนพุ ันธก< รดคารบ< อกซิลกิ (Hydrolysis of Carboxylic acid derivatives) เกดิ ปฏิกริ ยิ าไฮโดรไลซีส (hydrolysis) ของอนุพันธก- รดคาร-บอกซลิ กิ ในสภาวะกรดหรอื เบส ไดCผลติ ภณั ฑ- เปqน carboxylic acid ดังนี้ 6.5.1 แอซิดคลอไรดA (acid chloride) และแอซิดแอนไฮไดรดA (acid anhydride) อนุพันธ-กรดคารบ- อกซิลกิ ไดCแก' acid chloride และ acid anhydride มคี วามวอ' งไวในการเกิดปฏกิ ริ ิยา สามารถเกดิ ปฏกิ ิรยิ า hydrolysis (การทำปฏิกริ ยิ ากบั น้ำ) ไดงC า' ย ในสภาวะที่ไม'มีกรดหรอื เบส ดงั รปู ที่ 6-43 O O OH H2O O R C Cl + H2O R C Cl R C O H + H3O Cl RCO acid chloride OH2 H acid รูปที่ 6-43 ปฏิกิริยา hydrolysis ของ acid chloride และ acid anhydride ผศ.ดร. อุทยั วรรณ ศิรอิ /อน ภาควชิ าเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บูรพา 169

บทท่ี 6 อนุพนั ธข7 องกรดคารบ7 อกซลิ ิก 6.5.2 เอสเทอรA (ester) ปฏกิ ริ ิยา hydrolysis (การทำปฏิกริ ยิ ากับนำ้ ) ของ ester เกิดในสภาวะกรด ซ่งึ เปqนปฏกิ ริ ิยาผนั กลับของ Fisher esterification โดยการใชนC ำ้ ที่มากเกินพอ (excess) สามารถทำใหปC ฏกิ ริ ิยา hydrolysis ของ ester เกดิ ไดC ดขี ้ึน ดงั รปู ที่ 6-44 O + H2O H O R C OR’ (excess) R C OH + R’OH ester acid รปู ท่ี 6-44 ปฏิกิริยา hydrolysis ของ ester สว' นปฏิกริ ยิ า hydrolysis ของ ester ในสภาวะท่ีเปqนเบสเรียกว'า “สปอนนฟิ เŠ คชนั (saponification)” ซ่ึง ช'วยไมใ' หCเกดิ ปฏกิ ริ ยิ าผันกลบั ของ Fisher esterification ของ ester ไดC กลไกการเกิดปฏิกิริยาเริ่มจาก hydroxide ion เขาC ทำปฏิกริ ิยากับคาร-บอนคารบ- อนิลของเอสเทอร- เกิดเปนq สารตัวกลาง tetrahedral intermediate จากนั้น สญู เสยี โมเลกลุ alkoxide ion ( R’O ) ไดCเปqน carboxylic acid ตามดCวยการดงึ โปรตอนของ carboxylic acid ดCวย alkoxide ion ( R’O ) ไดCผลติ ภณั ฑเ- ปนq carboxylate ion และ alcohol แสดงปฏิกริ ยิ าและตัวอยา' งดงั รูป ที่ 6-45 alkoxide O O O O R’ O R C O R’ + O H R C O R’ RCOH RCO + H O R’ ester OH tetrahedral intermediate acid carboxylate alcohol O O CH3CH2 C OCH3 + NaOH CH3CH2 C O Na + CH3OH methyl propionate sodium propionate methanol รปู ที่ 6-45 ปฏกิ ริ ิยา hydrolysis ของ ester ในสภาวะเบส (saponification) ปฏิกิริยา saponification เปนq ปฏิกิริยาทีใ่ ชCในการเกดิ สบู' (soap) โดยเปqนปฏกิ ิรยิ า hydrolysis ของไขมนั ในสภาวะทเ่ี ปqนเบสโซเดียมไฮดรอกไซด- (NaOH) โดยเมอื่ ไขมนั ซ่ึงเปนq ester ของไฮโดรคารบ- อนสายโซย' าว (long- chain hydrocarbons) หรือเรยี กวา' ไตรกลเี ซอไรด- (triglyceride) เกิด saponification ไดCเปqนเกลือของกรดไขมนั (long-chain carboxylate salts) หรือเรยี กวา' สบู' (soap) กับกลเี ซอรอล (glycerol) ดังรปู ท่ี 6-46 O + 3 NaOH CH2 OH Na O CH2 O C (CH2)16CH3 CH OH + Na O C (CH2)16CH3 CH2 OH O Na O CH O C (CH2)16CH3 O C (CH2)16CH3 O O CH2 O C (CH2)16CH3 O C (CH2)16CH3 triglyceride (fat) glycerol sodium stearate (soap) รูปที่ 6-46 ปฏิกริ ิยา saponification ของ triglyceride ผศ.ดร. อุทัยวรรณ ศิริอ/อน ภาควิชาเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บูรพา 170

บทที่ 6 อนุพนั ธข7 องกรดคาร7บอกซิลิก 6.5.3 เอไมดA (amide) ปฏกิ ิรยิ า hydrolysis (การทำปฏิกิริยากับนำ้ ) ของเอไมด- (amide) เกดิ ไดทC ั้งในสภาวะกรดและเบส โดย amide มคี วามเสถียร ความว'องไวในการเกดิ ปฏิกิรยิ าต่ำ ดงั นั้นปฏกิ ริ ิยา hydrolysis ของ amide จึงตอC งทำภายใตC ความรอC นร'วมกบั 6 M HCl หรอื 40% NaOH ในน้ำ โดยปฏกิ ิริยา hydrolysis ของ amide ในสภาวะท่ีเปqนเบส (40% NaOH/H2O) ไดCผลิตภณั ฑ-เปqน sodium carboxylate และ amine แสดงกลไกการเกดิ ปฏกิ ิรยิ าและตวั อยา' ง ปฏิกิรยิ าดังรูปท่ี 6-47 O OH H2O O R C NHR’ + Na R C O Na + R’NH2 amide sodium carboxylate amine O + Na H2O O O NHR’ O R C NHR’ OH R C NHR’ RCOH R C O Na + R’NH2 amide OH sodium carboxylate amine O H2O O + (CH3)2NH C N(CH3)2 + NaOH C O Na N,N-dimethylbenzamide sodium benzoate dimethylamine รูปท่ี 6-47 ปฏิกริ ิยา hydrolysis ของ amide ในสภาวะทีเ่ ปนq เบส ส'วนปฏิกิริยา hydrolysis ของ amide ในสภาวะท่ีเปqนกรด ไดCผลิตภัณฑ- carboxylic acid และ amine แสดงกลไกการเกดิ ปฏิกริ ิยาและตวั อยา' งปฏิกิรยิ าดงั รปู ที่ 6-48 O + H3O O R C NHR’ R C OH + R’NH3 amide acid O H OH OH R C NHR’ O R C NHR’ R C NHR’ H amide R C NHR’ OH OH H H2O H2O OH H O HH OH NH2R’ R O O H + NH3R’ R C NHR’ RCNH R C OH C OH O H R’ acid O H2O O C NHC2H5 + H2SO4 C OH + CH3NH3 HSO4 N-ethylbenzamide benzoic acid methylammonium sulfate รูปที่ 6-48 ปฏกิ ิริยา hydrolysis ของ amide ในสภาวะทเี่ ปนq กรด ผศ.ดร. อุทยั วรรณ ศริ ิออ/ น ภาควิชาเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บรู พา 171

บทที่ 6 อนพุ ันธ7ของกรดคาร7บอกซลิ ิก 6.5.4 ไนไตรลA (nitrile) ปฏิกิริยา hydrolysis (การทำปฏกิ ิริยากับน้ำ) ของไนไตรล- (nitrile) ภายใตCสภาวะกรดหรอื เบสที่ไม'รนุ แรง (mild condition) จะไดCผลิตภณั ฑ-เปนq เอไมด- (amide) จากน้ันเมือ่ ใหคC วามรอC น amide จะเกิด hydrolysis ตอ' เนอ่ื งไดCผลิตภณั ฑ-เปqน carboxylic acid หรอื ในกรณที ี่ nitrile เกิดปฏิกริ ยิ า hydrolysis ในสภาวะท่ีรนุ แรง (stronger condition) ไดCผลติ ภณั ฑ-เปqน carboxylic acid โดยในสภาวะเบสจะไดCผลติ ภัณฑอ- ยใ'ู นรูปของ carboxylate ion สว' นในสภาวะทเี่ ปนq กรดจะใหCผลิตภัณฑเ- ปqน carboxylic acid ดงั รปู ท่ี 6-49 แสดงกลไกการเกิด การเกดิ ปฏกิ ิรยิ าในสภาวะเบสดังรปู ท่ี 6-50 และตัวอย'างปฏกิ ริ ิยาดังรปู ที่ 6-51 R CN HO O HO O + NH3 nitrile H2O R C NH2 RCO 1o amide carboxylate ion R CN H O H O nitrile H2O R C NH2 R C OH + NH4 1o amide carboxylic acid รูปที่ 6-49 ปฏกิ ิริยา hydrolysis ของ nitrile OH OH HOH OH R CN RCN R C NH + OH nitrile OH O O HOH O R C NH + OH R C NH RCNH R C NH2 + OH amide O base O R C NH2 hydrolysis R C O Na carboxylate ion amide รูปที่ 6-50 กลไกการเกิดปฏิกิริยา hydrolysis ของ nitrile ในสภาวะเบส CN NaOH O phenylnitrile H2O/EtOH, 50oC C O Na sodium benzoate CH3 CH2 C N H2SO4, heat O propiononitrile H2O/EtOH CH3 CH2 C OH propionic acid รปู ที่ 6-51 ตัวอยา' งปฏกิ ริ ิยา hydrolysis ของ nitrile ผศ.ดร. อทุ ยั วรรณ ศิริออ/ น ภาควชิ าเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บรู พา 172

บทท่ี 6 อนพุ ันธ7ของกรดคาร7บอกซิลกิ 6.6 ปฏิกิริยารีดกั ชนั (Reduction) กรดคาร-บอกซิลิกและอนพุ นั ธเ- กดิ ปฏกิ ิริยารีดกั ชนั (reduction) ไดผC ลติ ภณั ฑ-เปนq alcohol, aldehyde และ amide และเน่ืองจากกรดคารบ- อกซลิ กิ และอนพุ ันธ-เกดิ ปฏิกริ ยิ า reduction ไดCยาก ดงั นั้นจึงตCองใชCตัวรดี วิ ซท- ี่ แรง (strong reducing agent) ไดCแก' ลิเทียมอะลูมเิ นยี มไฮไดรด- (lithium aluminium hydride, LiAlH4) ในขณะ ทโ่ี ซเดยี มโบโรไฮไดรด- (sodiumborohydride, NaBH4) ไมส' ามารถรดี วิ ซ-กรดคารบ- อกซลิ ิกและอนพุ นั ธเ- หมอื นกับ แอลดไี ฮด-และคโี ตน โดยมีรายละเอยี ดดังนี้ 6.6.1 ปฏกิ ริ ยิ ารีดกั ชันไปเปoนแอลกอฮอลA (reduction to alcohol) หมคู' าร-บอนลิ (C=O) ของ carboxylic acid, acid chloride, acid anhydride และ ester ถูกรีดิวซด- วC ย LiAlH4 ไดผC ลิตภัณฑ-เปqน 1o alcohol โดยท่ี acid chloride มคี วามว'องไวในการเกดิ ปฏกิ ิริยา จงึ สามารถถูกรีดวิ ซ- ไดCดวC ย NaBH4 ไดCผลิตภัณฑเ- ปqน 1o alcohol ดงั รปู ท่ี 6-52 O LiAlH4 R CH2O Li + R’ O Li H3O R CH2OH + R’ OH R C O R’ primary alkoxide primary alcohol ester O LiAlH4 R CH2O Li + Li Cl H3O R CH2OH R C Cl or NaBH4 primary alkoxide primary alcohol acid chloride O i) LiAlH4 CH2OH OCH2CH3 ii) H3O+ + CH3CH2OH ethyl benzoate phenylmethanol ethanol รูปท่ี 6-52 ปฏิกิรยิ า reduction ของอนพุ ันธ-กรดคาร-บอกซลิ ิก กลไกการเกิดปฏกิ ริ ิยาเปqนการแทนที่ดCวยนิวคลโี อไฟล- (nucleophilic substitution) โดยท่ี LiAlH4 เปqน ตัวรดี ิวซ-ท่ีใหไC ฮไดรดน- ิวคลโี อไฟล- (nucleophile hydride, H ) เขCาทำปฏิกริ ยิ าแทนที่หม'ูหลุด (leaving group) ไดผC ลิตภัณฑ-เปqน aldehyde จากนัน้ aldehyde ถกู รดี ิวซ-ต'อเน่อื งไดCผลติ ภณั ฑเ- ปนq 1o alcohol ดังรปู ที่ 6-53 O H Li O O OR R C O R’ H Al H R C O R’ R C H + Li ester H H aldehyde alkoxide tetrahedral intermediate O H Li O Li H3O OH RCH H Al H RCH RCH aldehyde H H H alkoxide salt 1o alcohol รปู ท่ี 6-53 กลไกการเกิดปฏกิ ริ ยิ า reduction ของอนุพนั ธ-กรดคารบ- อกซิลิก ผศ.ดร. อทุ ยั วรรณ ศิริออ/ น ภาควิชาเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บูรพา 173

บทที่ 6 อนพุ นั ธ7ของกรดคาร7บอกซลิ กิ 6.6.2 ปฏกิ ิริยารีดกั ชันไปเปoนแอลดไี ฮดA (reduction to aldehyde) แอซดิ คลอไรด- (acid chloride) มีความว'องไวในการเกดิ ปฏิกิรยิ าสูง สามารถเกิดปฏิกริ ยิ า reduction กบั ตวั รีดิวซท- อี่ 'อนกวา' LiAlH4 คือ lithium tri-tert-butozyaluminum hydride [LiAlH(O-t-Bu)3] เปลย่ี น acid chloride เปนq aldehyde แสดงปฏกิ ริ ิยาและตัวอย'างปฏกิ ริ ยิ าดงั รูปท่ี 6-54 O LiAlH(O-t-Bu)3 O R C Cl ether RC H acid chloride aldehyde CH3 O LiAlH(O-t-Bu)3 CH3 O CH3CHCH2C Cl ether CH3CHCH2C H 3-methylbutanoyl chloride 3-methylbutanal รูปท่ี 6-54 ปฏกิ ิรยิ า reduction ของ acid chloride ไปเปqน aldehyde ในขณะท่เี อสเทอร- (ester) เกิดปฏิกิรยิ า reduction เปลย่ี นไปเปนq aldehyde ดวC ยตัวรีดิวซท- อ่ี 'อนกวา' LiAlH4 ไดแC ก' diidobutylaluminum hydride (DIBAl-H หรอื [i-Bu)2AlH] ]) ปฏิกิริยาเกิดไดCดีทีอ่ ณุ หภมู ิต่ำ แสดง ปฏกิ ิรยิ าและตัวอย'างปฏิกิริยาดังรูปท่ี 6-55 O (i-Bu)2AlH O Al(i-Bu)2 H2O O R C OR’ -78 oC RCH RC H ester OR’ aldehyde O i) DIBAL-H, -78 oC O C ii) H2O C OCH2CH3 H + CH3CH2OH ethyl cinnamate cinnamaldehyde รปู ที่ 6-55 ปฏิกิรยิ า reduction ของ ester ไปเปนq aldehyde 6.6.3 ปฏกิ ิรยิ ารีดักชนั ไปเปoนเอไมดA (reduction to amide) เอไมด- (amide) และไนไตรล- (nitrile) เกดิ ปฏกิ ิริยา reduction กับ LiAlH4 ไดCผลติ ภณั ฑ-เปqน amine โดย 1o amide ไดCเปนq 1o amine ส'วน 2o amide ไดเC ปนq 2o amine และ 3o amide ไดเC ปนq 3o amine ในขณะท่ี nitrile ถกู รีดวิ ซ-ไปเปนq 1o amine แสดงปฏิกิริยาดังรูปที่ 6-56 ผศ.ดร. อทุ ัยวรรณ ศิรอิ /อน ภาควชิ าเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บูรพา 174

บทที่ 6 อนพุ นั ธข7 องกรดคาร7บอกซิลกิ O i) LiAlH4 R CH2 NH2 R C NH2 ii) H2O 1o amine 1o amide O i) LiAlH4 R CH2 NHR’ R C NHR’ ii) H2O 2o amine 2o amide O i) LiAlH4 R CH2 NR’2 R C NR’2 ii) H2O 3o amine 3o amide RCN i) LiAlH4 R CH2 NH2 nitrile ii) H2O 1o amine รูปที่ 6-56 ปฏิกริ ิยา reduction ของ amide และ nitrile ไปเปนq amine เนื่องจากหมอ'ู ะมโิ น (amino; NH2, NHR และ NR2) เปqนหม'หู ลุดไมด' ี (poor leaving group) ทำใหกC ลไก การเกดิ ปฏกิ ิรยิ าเปนq แบบการเพ่ิมดCวยนิวคลีโอไฟล- (nucleophilic addition) ไดCผลิตภัณฑเ- ปqน amine แสดงกลไก การเกิดปฏกิ ริ ิยาดงั รูปท่ี 6-57 O H Li O AlH2 Li O AlH2 R R’ + AlH3 R C NR’2 H Al H R C NR’2 HCN R R’ amide H H CN R’ tetrahedral intermediate H H R’ H Li amine H Al H H iminium salt รูปท่ี 6-57 กลไกการเกิดปฏิกริ ิยา reduction ของ amide ไปเปนq amine แสดงตวั อยา' งปฏิกิริยา reduction ของ amide ไปเปqน amine ดังรูปท่ี 6-58 และตัวอยา' งปฏกิ ิริยา reduction ของ nitrile ไปเปนq amine ดังรปู ท่ี 6-59 O i) LiAlH4 CH3 CH2 NH Ph CH3 C NH Ph ii) H2O N-ethylaniline acetanilide รปู ท่ี 6-58 ตวั อย'างปฏิกิริยา reduction ของ amide ไปเปนq amine R CN H2/Pt R CH2 NH2 nitrile or i) LiAlH4 ii) H2O 1o amine CN i) LiAlH4 CH2 NH2 benzonitrile ii) H2O phenylmethanamine รูปท่ี 6-59 ตัวอยา' งปฏกิ ริ ิยา reduction ของ nitrile ไปเปqน amine ผศ.ดร. อทุ ัยวรรณ ศริ อิ /อน ภาควิชาเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บรู พา 175

บทท่ี 6 อนุพนั ธข7 องกรดคารบ7 อกซลิ กิ 6.7 ปฏิกิริยากับออกาโนเมทาลกิ (Reaction with organometallic Reagent) 6.7.1 เอสเทอรAและแอซดิ คลอไรดA (ester and acid chloride) เอสเทอรแ- ละแอซิดคลอไรด- (ester and acid chloride) ทำปฏิกิริยากับกรนิ ยาร-ดรีเอเจนต-หรอื ออกาโน ลเิ ทยี ม (Grignard reagent or organolithium) จำนวน 2 โมเลกลุ ไดCเปนq เกลอื แอลคอกไซด- (alkoxide salt) ตาม ดวC ยรับโปรตอน (protonation) ไดCผลติ ภัณฑ-เปqน 3o alcohol แสดงปฏกิ ริ ยิ าดงั รปู ท่ี 6-60 ตัวอย'างปฏกิ ิริยาดงั รปู ท่ี 6-61 และกลไกการเกดิ ปฏิกิริยา 6-62 O + 2 R”MgX OMgX H3O OH RCZ (or 2 R”Li) R C R” R C R” Z = Cl, OR’ R” R” ester or acid chloride alkoxide salt 3o alcohol รปู ที่ 6-60 ปฏกิ ิริยากบั ออกาโนเมทาลิกของอนพุ นั ธก- รดคารบ- อกซลิ กิ O 2 CH3MgBr OMgBr H3O OH C OCH2CH3 + C CH3 C CH3 CH3 CH3 ethyl benzoate 2-phenylpropan-2-ol (ester) (3o alcohol) O + 2 C4H9Li OLi H3O OH H C OCH2CH3 H C C4H9 H C C4H9 formate ester C4H9 C4H9 (ester) nonan-5-ol (2o alcohol) O + 2 PhMgBr OMgBr H3O OH CH3CH2 C Cl CH3CH2 C Ph CH3CH2 C Ph propionyl chloride Ph Ph (acid chloride) 1,1-diphenylpropan-1-ol (3o alcohol) รปู ที่ 6-61 ตัวอยา' งปฏิกริ ิยากบั ออกาโนเมทาลกิ ของอนุพนั ธ-กรดคาร-บอกซลิ ิก O + R’ Mg X O MgX O + R’OMgX RCZ Grignard RC Z R C R’ Z = Cl, OR’ R’ ketone acid chloride or ester tetrahedral intermediate O O MgX H3O OH R C R’ + R’ Mg X R C R’ R C R’ + MgXOH R’ ketone Grignard R’ 3o alcohol alkoxide รูปที่ 6-62 กลไกการเกิดปฏกิ ิริยาของ carboxylic acid และอนพุ ันธ-กบั R’MgX ผศ.ดร. อุทยั วรรณ ศิริออ/ น ภาควชิ าเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บรู พา 176

บทที่ 6 อนุพันธข7 องกรดคาร7บอกซลิ ิก กรณขี อง acid chloride ทำปฏิกิริยากบั 1 โมเลกลุ ของ dialkylcuprate (Gilman reagent, R’2CuLi) ไดC ผลติ ภณั ฑ-เปนq ketone แสดงปฏกิ ริ ิยาและตวั อยา' งปฏกิ ริ ยิ าดงั รูปท่ี 6-63 O + R’2CuLi O R C Cl dialkylcuprate R C R’ acid chloride ketone O + CuLi O C Cl C 2 cyclopentanecarbonyl chloride 1-cyclopentylprop-2-en-1-one รปู ที่ 6-63 ปฏิกริ ยิ าของ acid chloride กับ dialkylcuprate 6.7.2 ไนไตรลA (nitrile) กรนิ ยารด- รเี อเจนตห- รือออกาโนลเิ ทยี ม (Grignard reagent or organolithium) ทำปฏิกริ ิยากบั ไนไตรล- (nitrile) โดยเปqนนวิ คลโี อไฟล-เขาC ทำปฏกิ ิรยิ ากับคาร-บอนของหมูไ' ซยาโน (-CN) ไดCเปนq imine salt จากนน้ั เกดิ ปฏกิ ิรยิ า hydrolysis เปล่ียนจาก imine salt ไปเปนq ผลิตภณั ฑ- ketone แสดงกลไกและตวั อยา' งปฏิกิรยิ าดังรปู ท่ี 6-64 protonation acid hydrolysis R CN + R’ Mg X R’ MgX H3O R’ H H3O R’ nitrile (or R’Li) CN CN CO R R R salt of imine imine ketone C N + CH3MgBr CH3 MgX H3O CH3 CN CO benzonitrile methylmagnesium bromide salt of imine acetophenone รปู ที่ 6-64 ปฏิกิรยิ าของ nitrile กับ Grignard reagent 6.8 ไทโอเอสเทอร2 (Thioester) ไทโอเอสเทอร- (thioester) เกิดจากการรวมกันระหวา' ง carboxylic acid กบั thiol โดย thioester หรอื เรยี กว'า thiol ester แสดงดงั รูปท่ี 6-65 O + R’ OH O + H2O R C OH R C O R’ + H2O acid alcohol ester O + R’ SH O R C OH R C S R’ acid thiol thioester รปู ท่ี 6-65 การเกดิ thioester ผศ.ดร. อทุ ยั วรรณ ศิริออ/ น ภาควชิ าเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บรู พา 177

บทท่ี 6 อนพุ นั ธ7ของกรดคาร7บอกซิลิก ไทโอเอสเทอร- (thioester) มีความว'องไวในการเกิดปฏิกิริยา nucleophilic acyl substitution มากกวา' ester แตค' วามว'องไวในการเกดิ ปฏกิ ริ ยิ านอC ยกว'า acid chloride และ acid anhydride ดังรูปที่ 6-66 O OO O OO > R C O R’ > R C NH2 R C Cl > R C O C R’ > R C S R’ acid chloride anhydride thioester ester amide รูปที่ 6-66 เปรยี บเทียบความวอ' งไวในการเกดิ ปฏกิ ิริยาของ thioester ความวอ' งไวในการเกดิ ปฏิกริ ิยาของ thioester สูงกวา' ester เน่ืองจาก 2 เหตผุ ล ดังนี้ 1. โครงสรCางเรโซแนนซ-ของ thioester มีความเสถียรนCอยกว'า ester เกิดจาก thioester มกี ารซอC นเหลยี่ ม แบบออ' น (weak p overlap) ระหวา' ง 2p orbital บนคาร-บอนอะตอม และ 3p orbital บนซัลเฟอร-อะตอม ซง่ึ เปqนออร-บิทัลท่มี ีขนาดต'างกันและอย'ูหา' งจากนวิ เคลียสในระยะทางต'างกนั ทำใหCเกดิ การ overlap แบบไม'แขง็ แรง ส'งผลใหพC ันธะ C-S ของ thioester มคี วามแขง็ แรงนอC ยกวา' พันธะ C-O ของ ester ดงั รูปที่ 6-67 2. ความสามารถในการเปqนหม'ูหลุด (leaving group) ของ sulfide anion (RS ) ดกี วา' alkoxide anion ( RO ) โดย sulfide มีความเปqนเบสนCอยกวา' alkoxide เนอ่ื งจาก sulfur atom มีขนาดใหญ' และทำใหCประจุลบ O O O O R C O R’ R C O R’ R C S R’ R C S R’ stronger p overlap weaker p overlap ester C O thioester C S รปู ท่ี 6-67 แสดงโครงสราC งเรโซแนนซแ- ละ p-overlap ของ thioester เทียบกบั ester 6.9 เอสเทอรแ2 ละเอไมดข2 องกรดคาร2บอนคิ (Ester and Amide of Carbonic Acid) กรดคารบ- ินคิ (carbonic acid, H2CO3) เกิดจาก carbon dioxide (CO2) กบั นำ้ เปqนปฏกิ ริ ยิ าแบบผนั กลบั ไดC แสดงดังรปู ท่ี 6-68 O C O + H2O O carbon dioxide HO COH carbonic acid (unstable) รปู ที่ 6-68 การเกิด carbonic acid คารบ- อเนตเอสเทอร- (carbonate ester) เปนq diester ของ carbonic acid มีความเสถียรมากกวา' carbonic acid เกิดจากหมู' alkyl แทนทห่ี ม'ู hydroxy ของ carbonic acid โดยสงั เคราะห-จากปฏิกริ ยิ าระหวา' ง phosgene กบั alcohol จำนวน 2 โมเลกลุ แสดงปฏกิ ริ ยิ าและตัวอย'างปฏกิ ริ ยิ าดังรปู ที่ 6-69 ผศ.ดร. อทุ ัยวรรณ ศริ อิ อ/ น ภาควชิ าเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บูรพา 178

บทที่ 6 อนพุ นั ธ7ของกรดคารบ7 อกซลิ กิ O + 2 R OH O Cl C Cl R O C O R + 2 HCl carbonate ester phosgene O O + 2 CH3CH2 OH CH3CH2 O C O CH2CH3 + 2 HCl Cl C Cl diethyl carbonate (stable) phosgene ethanol รูปท่ี 6-69 การสังเคราะห- carbonate ester ยูเรีย (urea) เปนq diamide ของ carbonic acid ความเสถยี รมากกว'า carbonic acid เกิดจากหม'ู amino แทนท่หี มู' hydroxy ของ carbonic acid โดยสังเคราะห-จากปฏิกิรยิ าระหวา' ง phosgene กับ amine จำนวน 2 โมเลกุล แสดงปฏิกริ ยิ าและตัวอย'างปฏิกิรยิ าดังรูปท่ี 6-70 O O Cl C Cl + 2 NH3 H2N C NH2 + 2 HCl phosgene urea O Cl C Cl + 2 (CH3)2NH O (CH3)2N C N(CH3)2 + 2 HCl phosgene tetramethylurea (TMU) รูปท่ี 6-70 การสงั เคราะห- urea คาร-บาเมตเอสเทอร- (carbamate ester) หรือ ยูรเี ทน (urethane) เปqน monoamide ของ carbonic acid สามารถสงั เคราะหไ- ดจC าก phosgene กบั alcohol ตามดCวย amine ดงั รูปท่ี 6-71 O CH3CH2 OH O NH2 O Cl C Cl CH3CH2 O C Cl CH3CH2 O C NH phosgene ethyl N-cyclohexyl carbamate รูปที่ 6-71 การสงั เคราะห- carbamate ester จาก phosgene อกี หน่งึ วธิ ใี นการสงั เคราะห-ยูรเี ทน (urethane) โดยการทำปฏกิ ิริยาระหว'าง isocyanate กับ alcohol แสดงปฏิกิรยิ าและตัวอยา' งปฏกิ ริ ยิ าดังรปู ที่ 6-72 R N C O + R’ OH O R NH C O R’ isocyanate alcohol carbamate ester (urethane) R N C O + H2O O R NH2 + CO2 isocyanate R NH C OH amine carbamic acid (unstable) Ph N C O + H2O O R OH O isocyanate Ph NH C OH Ph NH C O R carbamic acid urethane (unstable) รูปที่ 6-72 การสังเคราะห- carbamate ester จาก isocyanate ผศ.ดร. อุทัยวรรณ ศริ ิออ/ น ภาควิชาเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บูรพา 179

บทที่ 6 อนุพนั ธข7 องกรดคารบ7 อกซิลกิ 6.10 สรุปปฏกิ ริ ิยาของอนุพนั ธ2กรดคาร2บอกซลิ ิก (Summary) 6.10.1 สรุปปฏิกริ ิยาของแอซิดคลอไรดA (summary of acid chloride) แอซดิ เฮไลด- (acid halide) เตรียมไดCจาก carboxylic acid ทำปฏิกริ ิยากับ SOCl2 หรอื (COCl)2 (หัวขCอ 5.8.5) โดย acid chloride มคี วามวอ' งไวในการเกดิ ปฏกิ ิรยิ าการแทนท่ีดCวยนวิ คลีโอไฟลม- ากกว'าอนพุ ันธ-อ่ืนๆ ของ carboxylic acid เนอื่ งจากหมฮ'ู าโลเจนเปqนหมหู' ลดุ ท่ดี ี (good leaving group) มีคา' EN สูง เพมิ่ ความว'องไวในการ เกิดปฏกิ ริ ิยาของคารบ- อนคาร-บอนิล จึงนยิ มนำ acid chloride มาใชเC ปนq สารตัง้ ตนC ในการเตรียมอนพุ นั ธ-อนื่ ๆ ของ carboxylic acid (หัวขCอ 6.4.2) และใชเC ปนq สารตั้งตนC ในการเตรยี มสารอนิ ทรียต- า' งๆ ไดCแก' 3o alcohol (หวั ขอC 6.8.1), 1o alcohol (หัวขอC 6.7.1), ketone (หัวขอC 6.8.1), aldehyde (หวั ขCอ 6.7.2) และ acylbenzene (หัวขCอ 2.1.5) สรุปปฏกิ ิรยิ าการสงั เคราะห- acid chloride และปฏกิ ริ ยิ าของ acid chloride ดงั รูปที่ 6-73 H2O O + HCl R C OH R’OH acid O R C OR’ + HCl ester R’NH2 O R C NHR’ + HCl amide R’COOH OO + HCl R C O C R’ O SOCl2 O i) 2 R’MgX R C OH or (COCl)2 R C Cl ii) H2O acid anhydride acid chloride acid R’2CuLi OH i) NaBH4 or LiAlH4 R C R’ ii) H2O R’ LiAlH(O-t-Bu)3 3o alcohol O R C R’ ketone R CH2 OH 1o alcohol O RCH Z aldehyde (Z = H, halogen or EDG) Z O i) AlCl3 ii) H2O CR acylbenzene รูปที่ 6-73 สรปุ ปฏิกิริยาของ acid chloride ผศ.ดร. อุทยั วรรณ ศริ ิอ/อน ภาควิชาเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บูรพา 180

บทท่ี 6 อนุพันธ7ของกรดคาร7บอกซิลิก 6.10.2 สรปุ ปฏิกริ ิยาของแอซิดแอนไฮไดรดA (summary of acid anhydride) การสงั เคราะหอA ะซีตกิ แอนไฮไดรดA (acetic anhydride synthesis) ในระดับอตุ สาหกรรม (industrial synthesis) สามารถสังเคราะหไ- ดCจากปฏิกิริยา dehydration ของ acetic acid ไดCเปนq ketene จากน้ัน ketene ทำปฏกิ ริ ิยากบั acetic acid โมเลกุลท่ี 2 ไดเC ปqน acetic anhydride แสดงปฏิกิรยิ าดงั รูปที่ 6-74 O heat H CH3 C OH (EtO)3P O C C O + H2O acetic acid H ketene O OO H CH3 C O C CH3 C C O + CH3 C OH acetic anhydride H ketene acetic acid รูปท่ี 6-74 การสังเคราะห- acetic acid การสังเคราะหแA อนไฮไดรดA (acid anhydride synthesis) ในหอC งปฏบิ ัตกิ าร (lab synthesis) สงั เคราะห-ไดจC ากปฏิกิริยาระหวา' ง acid chloride กับ carboxylic acid หรือ carboxylate ion (หัวขอC 6.4.2) แสดงปฏิกิรยิ าและตวั อย'างดงั รูปที่ 6-75 O + O OO + Cl R C Cl O C R’ R C O C R’ acid chloride carboxylate (or acid) acid anhydride O O N OO CH3 C Cl + C OH CH3 C O C + HN acid chloride benzoic acid acetic benzoic anhydride O O OO C Cl + CH3 C O Na C O C CH3 benzoyl chloride sodium acetate acetic benzoic anhydride O heat O C O + H2O OH O C OH phthalic anhydride O phthalic acid รูปที่ 6-75 การสงั เคราะห- acid anhydride ปฏกิ ิรยิ าของแอนไฮไดรดA (reaction of acid anhydride) โดย acid anhydride ใชเC ปqนสารตงั้ ตCนใน การสงั เคราะห-อนพุ นั ธข- อง carboxylic acid อนื่ ๆ ไดCแก' ester (หัวขCอ 6.4.2) และ amide (หัวขCอ 6.4.2) แตม' ี ความว'องไวในการเกดิ ปฏกิ ิริยานCอยกว'า acid chloride และเมื่อเกิดปฏกิ ิริยา hydrolysis จะไดCเปqน carboxylic ผศ.ดร. อทุ ัยวรรณ ศิริอ/อน ภาควิชาเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บรู พา 181

บทที่ 6 อนุพนั ธ7ของกรดคาร7บอกซิลิก acid (หวั ขCอ 6.6.1) โดยปฏิกริ ิยาของ acid anhydride นอกจากจะไดCผลติ ภัณฑ-ทตี่ CองการแลCว ยังเกดิ ผลติ ภัณฑเ- ปนq carboxylic acid เพิ่มอีกหน่ึงโมเลกลุ สรปุ ปฏกิ ิรยิ าของ acid anhydride ดงั รูปท่ี 6-76 H2O O O R C OH + R’ C OH R’OH H acid acid R’NH2 OO R C OR’ + R’ C OH Z OO AlCl3 ester acid R C O C R’ OO acid anhydride R C NHR’ + R’ C OH amide acid O O CR + R’ C OH Z acid acylbenzene รูปที่ 6-76 สรุปปฏกิ ริ ยิ าของ acid anhydride เม่อื เปรียบเทียบการเกิดปฏิกริ ิยาระหว'าง acid chloride และ acid anhydride พบวา' acid chloride มี ความวอ' งไวในการเกิดปฏิกิรยิ ากวา' acid anhydride แต'ใชเC ปqนสารตัง้ ตนC ไดCยากกวา' เน่ืองจากมีความไมเ' สถียรสูง และพบวา' acetic formic anhydride ยังใชCเปqนสารตงั้ ตนC ในการสงั เคราะห- formate ester และ formamide ไดC ในขณะที่ formyl chloride ไมส' ามารถใชCไดC เนื่องจากไมเ' สถียรและเกิดการ decompose ไดงC า' ย แสดงตวั อย'างดงั รูปที่ 6-77 และสามารถใชC cyclic anhydride ในการสงั เคราะห-สารอนิ ทรียท- ีม่ สี องหมฟ'ู ง} ก-ชัน (difunctional molecule) แสดงตัวอยา' งดังรปู ท่ี 6-78 HCl + CO quickly decomposes O + R OH X O H C Cl HCOR formyl chloride alcohol formate ester OO R OH O O CH3 C O C H + alcohol HCOR + CH3 C OH acetic formic anhydride formate ester acetic acid OO R NH2 O O CH3 C O C H + amine H + CH3 C OH acetic formic anhydride HCNR acetic acid formamide รปู ที่ 6-77 การสงั เคราะห- formate ester และ formamide จาก acetic formic anhydride O O O+ CH3CH2 OH OCH2CH3 ethanol OH O phthalic anhydride O 2-(ethoxycarbonyl)benzoic acid รปู ที่ 6-78 การสงั เคราะห- difunctional molecule จาก cyclic anhydride ผศ.ดร. อุทยั วรรณ ศิรอิ อ/ น ภาควชิ าเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บูรพา 182

บทที่ 6 อนุพันธ7ของกรดคาร7บอกซิลิก 6.10.3 สรุปปฏกิ ริ ิยาของเอสเทอรA (summary of ester) การสังเคราะหเA อสเทอรA (ester synthesis) มีดCวยกนั หลายวิธี โดยสังเคราะห-ไดจC าก carboxylic acid (esterification, หัวขอC 5.8.1), acid chloride (หวั ขอC 6.4.2), acid anhydride (หัวขอC 6.4.2) และ ester (transesterification, หัวขอC 6.5) ทำปฏกิ ิริยากบั alcohol นอกจากนยี้ ังสังเคราะหไ- ดจC าก carboxylic acid ทำ ปฏิกริ ยิ ากบั diazomethane (CH2N2) ซึ่งจะไดCผลติ ภัณฑเ- ปนq methyl ester (หวั ขCอ 5.8.2) สรปุ ปฏกิ ิริยาการ สังเคราะห- ester ดงั รูปที่ 6-79 O + R’ OH H O + H2O R C OH alcohol R C OR’ + HCl + RCOOH acid ester + R”OH + N2 O + R’ OH O R C Cl R C OR’ acid chloride alcohol ester OO R’ OH H O R C O C R+ alcohol R C OR’ acid anhydride ester O H O R C OR” + R’ OH R C OR’ ester alcohol ester O O + CH2N2 R C OCH3 R C OH diazomethane methyl ester acid รูปที่ 6-79 สรปุ ปฏกิ ิรยิ าการสังเคราะห- ester ปฏิกริ ยิ าของเอสเทอรA (reaction of ester) โดย ester ใชเC ปqนสารตั้งตCนในการสงั เคราะห-อนุพนั ธ-ของ carboxylic acid อ่ืนๆ ไดCแก' ester (transesterification, หัวขอC 6.5) และ amide (หัวขCอ 6.4.2) แตม' ีความ ว'องไวในการเกิดปฏิกิริยานอC ยกวา' acid chloride และ acid anhydride นอกจากนยี้ ังใชเC ปนq สารตงั้ ตนC ในการ สังเคราะห-สารอินทรีย-อนื่ ๆ ไดCแก' 1o alcohol (หวั ขCอ 6.7.1), 3o alcohol (หัวขCอ 6.8.1) และ aldehyde (หวั ขCอ 6.7.2) สรปุ ปฏิกริ ิยาของ ester ดังรูปที่ 6-80 ผศ.ดร. อทุ ยั วรรณ ศิริออ/ น ภาควชิ าเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บรู พา 183

บทที่ 6 อนพุ ันธ7ของกรดคารบ7 อกซลิ ิก H2O O R’OH H or HO R C OH + R’OH R’OH R”OH acid O H or RO O R C OR’ R C OR” + R”NH2 ester ester i) LiAlH4 O ii) H2O R C NHR” + i) 2 R”MgX amide ii) H2O R CH2OH + R’OH i) DIBAL-H 1o alcohol R’OH -78 oC R’OH OH + ii) H3O R C R” R” + 3o alcohol O RCH aldehyde รูปที่ 6-80 สรปุ ปฏกิ ริ ยิ าของ ester การสังเคราะหแA ลกโตน (synthesis of lactone) เกิดขึ้นในกรณีท่ีปฏกิ ริ ิยา transesterification เกดิ ภายในโมเลกุล (หัวขอC 6.2.1.2) ดังรปู ที่ 6-81 OH HO COOH O 4-hydroxybutanoic acid 4-hydroxybutanoic acid lactone OH HO COOH O 9-hydroxynonanoic acid 9-hydroxynonanoic acid lactone รปู ท่ี 6-81 สรปุ ปฏกิ ริ ิยาการสังเคราะห- lactone 6.10.4 สรปุ ปฏกิ ิรยิ าของเอไมดA (summary of amide) การสงั เคราะหAเอไมดA (amide synthesis) มดี วC ยกนั หลายวิธี โดยสังเคราะหไ- ดCจาก carboxylic acid (หวั ขอC 5.8.3), acid chloride (หวั ขCอ 6.4.2), acid anhydride (หวั ขCอ 6.4.2) และ ester (หัวขCอ 6.4.2) ทำ ปฏิกริ ยิ ากับ amine นอกจากนยี้ งั สังเคราะห-ไดCจาก nitrile เกิดปฏกิ ิริยา hydrolysis (หัวขอC 6.6.4) สรุปปฏิกริ ยิ า การสังเคราะห- amide ดังรูปท่ี 6-82 ผศ.ดร. อุทัยวรรณ ศริ อิ /อน ภาควชิ าเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บูรพา 184

บทท่ี 6 อนพุ นั ธข7 องกรดคาร7บอกซิลกิ O + R’ NH2 heat O + H2O R C OH 1o amine R C NHR’ + R’2NH2 Cl + RCOOH acid 2o amide + R”OH O O R C NR’2 R C Cl + 2 R’2NH 3o amide acid chloride 2o amine O OO R’2NH R C NR’2 R C O C R+ 2o amine 3o amide acid anhydride O O + R’ NH2 R C NHR’ R C OR” 1o amine 2o amide ester O R CN + H or HO R C NH2 nitrile H2O 1o amide รูปท่ี 6-82 สรปุ ปฏกิ ริ ยิ าการสงั เคราะห- amide ปฏิกิรยิ าของเอไมดA (reaction of amide) โดย amide มคี วามเปqนเบสตำ่ เกิดจากการทอี่ ิเลก็ ตรอนค'ู อสิ ระ (lone-pair electron) บนไนโตรเจนอะตอมมีการเรโซแนนซไ- ปยงั หมคู' ารบ- อนิล (resonance stabilization) ทำใหหC มู' amino (-NH2) กลายเปนq หม'ูหลดุ ทไี่ ม'ดี (poor leaving group) มีความวอ' งไวในการเกดิ ปฏิกริ ยิ า nucleophilic substitution ไมด' ีเท'ากบั อนพุ ันธอ- น่ื ๆ ของ carboxylic acid นอกจากนี้ amide ยงั สามารถทำ ปฏิกริ ิยาไดCกับกรด (protonation) ทแ่ี รงเท'านน้ั (strong acid) และเกดิ ไดทC อี่ อกซเิ จนอะตอมของหม'คู ารบ- อนลิ เนื่องจากผลของการเกดิ เรโซแนนซ-ของ lone-pair electron บนไนโตรเจนอะตอม ดงั รูปที่ 6-83 O O R C NH2 R C NH2 O + H2SO4 OH OH + HSO4 CH3 C NH2 (strong acid) CH3 C NH2 CH3 C NH pKa = -5 รูปที่ 6-83 ความวอ' งไวในการเกดิ ปฏิกิริยาของ amide ดังนนั้ amide ไมเ' กดิ ปฏิกิริยา nucleophilic substitution เหมอื นกับอนพุ ันธ-อนื่ ๆ ของ carboxylic acid โดยปฏกิ ริ ิยาของ amide จะเปนq ปฏิกิรยิ า hydrolysis ไดCเปนq carboxylic acid (หวั ขอC 6.6.3) และปฏิกิริยา reduction ไดCเปqน amine (หวั ขอC 6.7.3) นอกจากนี้ในกรณีของ 1o amide จะเกดิ ปฏกิ ริ ยิ า dehydration ไปเปนq nitrile โดยสรปุ ปฏกิ ิรยิ าของ amide ดงั รปู ที่ 6-84 ผศ.ดร. อทุ ัยวรรณ ศริ อิ อ/ น ภาควชิ าเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บรู พา 185

บทที่ 6 อนพุ ันธ7ของกรดคาร7บอกซลิ ิก O H2O O + R’NH2 R C NHR’ H or HO R C OH amide i) LiAlH4 acid ii) H2O R CH2NHR’ amine O POCl3 or P2O5 R CN R C NH2 nitrile 1o amide รูปที่ 6-84 สรปุ ปฏกิ ิริยาของ amide การสังเคราะหAแลกแตม (synthesis of lactam) เกดิ จากการทำปฏกิ ิรยิ าระหวา' ง carboxylic acid และ amine ทีอ่ ย'ภู ายในโมเลกุลเดยี วกนั ปฏิกิรยิ าเกดิ ภายในโมเลกุล (หัวขอC 6.2.2.2) ดงั รูปที่ 6-85 NH2 heat NH + H2O COOH O 4-aminobutanoic acid 4-aminobutanoic acid lactam NH2 heat NH + H2O COOH O 5-aminopentanoic acid 5-aminopentanoic acid lactam รูปท่ี 6-85 สรปุ ปฏิกริ ิยาการสังเคราะห- lactam การเกดิ ปฏกิ ิรยิ าของแลกแตมท่ีเปoนสารชีวโมเลกลุ (biological reactivity of b-lactam) ทำ ปฏกิ ิริยาโมเลกลุ ทเ่ี ปqนนวิ คลีโอไฟล- ทำใหCเกดิ การเปŠดออกของวงแลกแตม และสราC งพันธะกับนวิ คลีโอไฟล- ตวั อยา' ง ดงั รูปที่ 6-86 O S CH3 O S CH3 PhOCH2 C NH PhOCH2 C NH N CH3 N CH3 H COOH O COOH O HO active O active enzyme enzyme รปู ที่ 6-86 การเกดิ ปฏิกริ ยิ าของแลกแตมท่เี ปนq สารชวี โมเลกลุ 6.9.5 สรุปปฏกิ ิรยิ าของไนไตรลA (summary of nitrile) การสังเคราะหไA นไตรลA (nitrile synthesis) สังเคราะห-ไดจC าก amide, alkyl halide (หวั ขCอ 5.7.6) และ diazonium salt นอกจากน้ยี งั สงั เคราะห- nitrile ชนิด cyanohydrin ไดCจาก aldehyde และ ketone (หวั ขอC 3.6.3) สรุปการสังเคราะห- nitrile ดังรูปที่ 6-87 ผศ.ดร. อทุ ยั วรรณ ศิริอ/อน ภาควชิ าเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บรู พา 186

บทท่ี 6 อนพุ นั ธข7 องกรดคาร7บอกซลิ ิก O POCl3 R CN R C NH2 nitrile primary amide RX NaCN R C N + Na X 1o alkyl halide nitrile Ar N N CuCN Ar C N + N2 diazonium salt aryl nitrile O POCl3 HO C N R C R’ R C R’ aldehyde or ketone cyanohydrin รูปท่ี 6-87 สรุปปฏิกริ ยิ าการสงั เคราะห- nitrile ปฏิกิรยิ าของไนไตรลA (reaction of nitrile) โดย nitrile ใชCเปqนสารตั้งตCนในการสงั เคราะหส- ารอินทรีย- อน่ื ๆ ไดCแก' ปฏกิ ริ ยิ า hydrolysis ไดเC ปqน 1o amide และ carboxylic acid (หวั ขอC 6.6.4) ปฏกิ ริ ิยา reduction ไดC เปนq amine (หวั ขอC 6.7.3) และ aldehyde และปฏกิ ิรยิ ากับกรินยารด- รีเอเจนต- ไดเC ปนq ketone (หวั ขอC 6.8.2) สรปุ ปฏกิ ิรยิ าของ nitrile ดงั รปู ท่ี 6-88 H2O O H2O O H or HO R C NH2 R C OH H or HO acid primary amide O i) LiAlH4 R CH2NH2 R C R’ ii) H2O amine ketone R CN R’MgX N MgX H3O nitrile R C R’ i) DIBAL-H -78 oC imine salt O ii) H3O RCH aldehyde รปู ท่ี 6-88 สรุปปฏกิ ริ ิยาของ nitrile ผศ.ดร. อุทยั วรรณ ศริ ิออ/ น ภาควิชาเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บรู พา 187

บทท่ี 6 อนุพันธ7ของกรดคารบ7 อกซิลกิ 6.11 แบบฝfกหัดเสริมความเขhาใจ 1. แสดงโครงสรCางอนพุ นั ธข- องกรดคารบ- อกซิลกิ ต'อไปนี้ 1.1 cyclopentanecarbonyl chloride 1.2 cyclohexanecarboxamide 1.3 ethanoic propanoic anhydride 1.4 hexanedioic anhydride 1.5 N,N-dibenzylformamide 1.6 4-hydroxyhexanoic acid lactone 1.7 b-bromobutyryl chloride 1.8 N-cyclopentylpentanamide 1.9 propanoic anhydride 1.10 3-methyl-4-hydroxyhexanenitrile 1.11 isopropyl formate 1.12 2-methyl-5-aminohexanoic acid lactam 2. อ'านชื่อตามระบบ IUPAC อนพุ ันธข- องกรดคารบ- อกซิลกิ ต'อไปนี้ 2.1 O 2.2 H O N O 2.3 O 2.4 O NH2 H O O 2.6 O O O 2.5 O 2.8 O O CH3CH2CH2 C Cl O CH2CH3 2.7 OH CH3CH2CH C N 2.9 O 2.10 Br O NH Cl 3. แสดงโครงสรCางของสารตงั้ ตนC รเี อเจนต- หรอื ผลิตภัณฑ-ในปฏิกิริยาต'อไปนี้ 3.1 O H OH + ethanol 3.2 O + O Ph 1) CH3CH2MgBr (2 mol) 2) H3O 3.3 O OH OH + O ผศ.ดร. อุทยั วรรณ ศริ ิออ/ น ภาควชิ าเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บรู พา 188

บทที่ 6 อนพุ นั ธ7ของกรดคาร7บอกซิลิก 3.4 1) Mg, ether O 2) CO2 OH 3.5 3) H3O O H , heat NH 3.6 OH 1) SOCl2 O 2) CH3CH2CH2NH2 3) LiAlH4 3.7 O EtOH, H O 3.8 CH3CH2OH, H O O 3.9 OH O heat OH HO 3.10 1) (EtO)3P=O OO 2) BnCOOH O 3.11 O H2O, HCl + Na2Cr2O7 acetone O 3.12 CH3CH2CH2Br 1) NaCN 3.13 2) PhMgBr 3) H3O O O O CH3CH2CH2OH, H 3.14 O H3O O LiAlH4 O ผศ.ดร. อุทัยวรรณ ศิริออ/ น ภาควชิ าเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บรู พา 189

บทท่ี 6 อนพุ ันธ7ของกรดคารบ7 อกซลิ ิก 3.15 COCl 1) LiAl(t-BuO)3H 1.16 2) MeMgBr 3) K2Cr2O7 KMnO4, H3O H3O heat 1.17 Br 1.18 1) Mg, ether H 2) CO2 O O 3) H3O CH2Br 1) NaCN 2) H3O 3) SOCl2 4. แสดงวิธีการสงั เคราะหผ- ลิตภณั ฑ-ตอ' ไปนี้โดยใชเC พยี ง 1-bromobutane เปนq สารตั้งตนC 4.1 H 4.2 N O O 4.4 OH 4.3 O O 5. แสดงวิธกี ารสังเคราะห-อนุพันธข- องกรดคารบ- อกซลิ กิ จากสารตัง้ ตCนทีก่ ำหนดใหC 5.1 Br Cl 5.2 O O Br N N H OH 5.3 OH 5.4 Br COOH OO ผศ.ดร. อุทัยวรรณ ศริ อิ /อน ภาควิชาเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บูรพา 190

บทที่ 6 อนพุ ันธข7 องกรดคารบ7 อกซิลิก 6. แสดงโครงสราC ง A-J ในกลอ' งสี่เหลีย่ มต'อไปน้ี Br NaCN J SOCl2 Br B C Mg, ether 1) (EtO)3P=O 2) CH3COOH 1) (CH3)2CuLi H3O+ 2) H2O A 1) LiAlH4 2) H2O F E D (PhCO)2O CH3OH, H+ HG + AcOH I ผศ.ดร. อทุ ัยวรรณ ศริ ิอ/อน ภาควิชาเคมี คณะวทิ ยาศาสตร; ม. บูรพา 191

บทที่ 6 อนุพนั ธข7 องกรดคารบ7 อกซลิ กิ ผศ.ดร. อทุ ยั วรรณ ศริ ิอ/อน ภาควชิ าเคมี คณะวิทยาศาสตร; ม. บรู พา 192