Apostila - Fisiopatologia da Inflamação

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Hormonologia 6 – Nutrologia e Hormonologia Esses resultados indicar uma interação entre poluição do ar, dieta e programação metabólica, particularmente durante os períodos de desenvolvimento. Tributilestanho O tributilestanho é um composto organometálico que é usado como fungicida e como estabilizador de calor em cloreto de polivinilo. Este produto químico obesogênico foi encontrado na poeira doméstica, no fígado e no sangue humanos, embora os dados sobre exposições humanas sejam limitados. O tributilestanho funciona como um agonista do receptor ácido retinoico e do receptor γ protegido por proliferador de peroxisoma (PPARγ) devido à sua capacidade de se ligar e induzem a ativação transcricional desses receptores. Vários laboratórios demonstraram que o tributilestanho estimula a adipogênese em pré-adipocitos 3T3 L1 em concentrações nanomolares, e conduz a adipogênese em células-tronco mesenquimais humanas e de rato. Células-tronco mesenquimais de animais tratados com tributiltina têm uma maior propensão para se desenvolverem em tecido adiposo. A exposição pré-natal ao tributilestanho resulta em aumento da acumulação de lipídios em tecido adiposo e fígado e massa muscular reduzida em camundongos neonatais, efeitos que persistem no capuz adulto e até mesmo nas gerações futuras. O tributilestanho também mostrou aumentar a pesagem ganho em camundongos expostos durante a puberdade e adultez precoce. 104

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Bisfenol A Bisfenol A é um produto químico de alta produção que é amplamente utilizado em plásticos de policarbonato, revestimentos de latas e recibos de caixa registradora. A estrutura química do bisfenol A permite que ele se encaixe no local de ligação do receptor de estrogênio, o que permite ao composto ativar os receptores de estrogênio nucleares e celulares controlados pelas células. Há associações entre a exposição de bisfenol A (medida por amostras de urina pontudas) e ganho de peso em crianças. Vários estudos em animais demonstraram que a exposição ao bisfenol A pode interromper múltiplos caminhos metabólicos e locais de ação, o que sugere que a exposição a doses ambientalmente relevantes desse composto pode aumentar o peso corporal. Evidências também sugerem que o bisfenol A e seus derivados atuam como obesogênicos ao induzir a diferenciação do adipócito e a expressão de genes envolvidos na adipogênese através de vários mecanismos. Estudos laboratoriais em animais expostos ao bisfenol A concentraram a atenção nos efeitos neurológicos do aumento de peso. Os ratos fêmeas expostos alimentados com uma dieta com alto teor de gordura consumiram mais alimentos e ganharam mais peso do que os animais de controle na mesma dieta. Os resultados deste estudo sugerem que a exposição da vida adiantada ao bisfenol A pode levar a alterações sexualmente dimórficas no circuito de equilíbrio de energia hipotalâmico, o que resulta em maior susceptibilidade ao desenvolvimento de obesidade induzida pela dieta e comprometimento metabólico. Da mesma forma, a exposição in vitro ao bisfenol A aumentou a proliferação de células progenitoras neurais e neurogênese alterada, relacionadas à hiperfagia. De forma interessante, o glucuronide de bisfenol A, o principal metabólito do bisfenol A, e considerado como inativo, induz adipogênese, mas sem atividade estrogênica. 105

Hormonologia 6 – Nutrologia e Hormonologia Retardadores de chamas Os retardadores de chamas são produtos químicos aplicados a uma variedade de materiais, incluindo móveis, eletrônicos e materiais de construção, para reduzir sua inflamabilidade ou atrasar sua combustão. Os bifenilos polibromados e os difeniléteres polibromados são amplamente utilizados como retardadores de chama e, embora um subconjunto seja proibido de acordo com a Convenção de Estocolmo, alguns foram detectados em níveis biologicamente ativos em sangue em crianças e na maioria da população dos EUA. Os retardadores de chama foram associados a uma variedade de resultados adversos para a saúde, incluindo obesidade e função de tireoide alterada ou inadequada. Em vários estudos, a exposição pré-natal e/ou infantil a difeniléteres polibromados está associada a alterações do peso ao nascer e à função da tireoide alterada em descendência. A avaliação da toxicidade de Firemaster®550 em ratas grávidas encontrou expressão elevada de biomarcadores fenotípicos associados à síndrome metabólica em descendentes. Os efeitos observados incluíram a puberdade feminina precoce, o aumento de peso (que se tornou evidente antes da puberdade e continuou na idade adulta), hipertrofia cardíaca masculina, intolerância à glicose e aumento dos níveis séricos de tiroxina, bem como redução da atividade da carboxilesterase hepática. Bifenilos policlorados Os bifenilos policlorados são um dos principais componentes dos poluentes orgânicos altamente persistentes encontrados em nosso ambiente. Esses agentes são misturas químicas sintéticas artificiais, que foram amplamente utilizadas na indústria até o final da década de 1970, após o que foram banidas nos EUA e em muitos outros países desenvolvidos. 106

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana A exposição a bifenilos policlorados permanece por disposição inadequada e bioacumulação no meio ambiente. Em alguns estudos, esses poluentes lipofílicos demonstraram se acumular em altos níveis de tecido adiposo e podem ser um fator contribuinte na epidemia de obesidade. O levantamento NHANES 1999-2002110 mostrou associação entre a circunferência da cintura e o IMC em indivíduos com níveis detectáveis de poluentes orgânicos persistentes, o que sugere uma contribuição para a epidemia de obesidade em curso. O suporte de dados para a associação entre bifenilos policlorados e doenças metabólicas continua a ser relatado nos últimos anos com estudos relatando que a exposição precoce à vida a bifenilos policlorados está intimamente associada à obesidade infantil. Ftalatos Os ftalatos são diésteres de ácido ftálico e são uma classe de produtos químicos que são comumente usados para conferir flexibilidade em produtos plásticos (plastificantes), incluindo cloreto de polivinilo, e como transportador de fragrâncias em cosméticos. Esses compostos também são encontrados em uma variedade de produtos de higiene pessoal e de higiene pessoal, incluindo o envelhecimento da embalagem de alimentos e dispositivos médicos. Os ftalatos facilmente lixiviam esses produtos e, portanto, são encontrados no ar interno e na poeira da casa; A exposição humana a ftalatos foi bem documentada. O ftalato de dietilhexilo ou o seu fósforo de monohexilo metabólico tem sido associado à obesidade em modelos animais. A exposição pré- natal e neonatal ao ftalato de dietilo e hexilfo em fêmeas de camundongos grávidas levou a aumento do peso corporal, números e tamanho dos 107

Hormonologia 6 – Nutrologia e Hormonologia adipócitos e a ativação de PPARγ na prole masculina, o que sugere um efeito sexualmente dimórfico. Esses dados indicam que os ftalatos têm a capacidade de aumentar a massa do tecido adiposo durante o desenvolvimento e na idade adulta, embora o mecanismo e a sensibilidade nesses períodos sejam provavelmente diferentes. Produtos químicos perfluorados Os produtos químicos perfluorados, o ácido perfluorooctanoico e o sulfonato de perfluorooctano, que persistem no ambiente, são usados para repelir graxa e óleo, são encontrados em TeflonTM (DuPont, EUA), ScotchguardTM (3M Company) e em tapetes e roupas para repelir manchas, e foram ligados à obesidade. Estudos humanos e animais sobre os efeitos metabólicos desses compostos não são conclusivos. Obesogênicos ambientais, são considerados como causa da Obesidade e da Síndrome Metabólica. Especialmente os produtos químicos (xenobióticos) existentes no meio ambiente, os disruptores endócrinos, seriam os candidatos prováveis. Ambiente tóxico induz estresse complexo: mecânico, vascular, hipóxico e do retículo endoplasmático em adipócitos levando à acumulação de células inflamatórias. Essas células são responsáveis, pelo menos em parte, pela inflamação crônica em doenças metabólicas. Alteram de forma inadequada homeostase lipídica para promover acúmulo de lipídios e adipogênese. Essas células podem contribuir para um estado pró- inflamatório de todo o corpo que ocorre durante o envelhecimento. Isto se chama inflammaging. Produtos químicos ambientais têm impactos significativos sobre os sistemas biológicos. Agentes exógenos interferem e perturbam a síntese, secreção, transporte, ligação e metabolismo de hormônios naturais e, eventualmente, desajustam mecanismos homeostáticos, de reprodução e desenvolvimento. 108

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana A exposição a agentes químicos ambientais influencia de forma crítica a saúde e pode promover a herança epigenética transgeracional da doença e da fisiologia anormal. Onde estão? • Garrafas de plástico • Latas de metal • Detergentes • Retardadores de chama • Aditivos alimentares • Brinquedos • Cosméticos • Pesticidas • Medicamentos • Produtos farmacêuticos • Dioxinas e compostos de dioxina • Bifenilos policlorados (PCBs) • DDT e outros pesticidas • Componentes de plásticos • Bisfenol A • Ftalatos É possível rastrear produtos químicos de alto volume de produção numerosos aditivos e processos químicos não são rastreáveis. Existem ainda os subprodutos da fabricação de produtos incluindo produtos químicos resultantes da combustão e os resultantes da transformação após a sua libertação no ambiente. Várias centenas foram medidos em seres humanos e animais selvagens mesmo em lugares remotos como o Ártico. Hoje é aceito que o desenvolvimento (no útero e nos primeiros anos de vida) é um momento muito sensível para os efeitos dos disruptores. 109

Hormonologia 6 – Nutrologia e Hormonologia 6.3 Para concluir Os avanços ocorridos nos conhecimentos sobre a obesidade, não foram acompanhados de grandes progressos no que se refere ao seu tratamento. Muitas estratégias de emagrecimento têm sido tentadas, mas, via de regra, perder peso e mantê-lo são extremamente difíceis na maioria dos casos. A perda de peso sempre estará na dependência de um balanço energético negativo, consequente à menor ingestão alimentar em relação ao gasto calórico. Classicamente esta situação é alcançada com o binômio redução da ingestão alimentar e aumento da atividade física. Além disso a obesidade é uma doença multifatorial e o controle dos fatores ambientais se faz necessário para combatê-la. No tratamento da obesidade deve-se objetivar, não só a perda de peso, mas também a correção dos fatores de risco cardiovascular, dependentes da resistência à insulina. A ideia de se reduzir o peso corporal de indivíduos obesos para valores consideráveis normais, através de dietas com conteúdo calórico muito baixo, vem sendo substituída por condutas que levam a um objetivo menos ambicioso e mais realista, pela impossibilidade de se conseguir, a longo prazo, atingir e manter o peso ideal na maioria dos casos. A regulação hormonal e metabólica nesses casos é de essencial importância para o controle da doença. Qual o próximo passo no tratamento da obesidade? Medicina personalizada: De: abordagens universais à para: abordagens de precisão 110

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana O avanço será o uso de características individuais • de comportamento • de composição corporal • de informações genéticas (Para personalizar dietas e tratamentos) Porque falhamos no tratamento? 1. Uso de monoterapia 2. Falta de ajuste entre tratamento medicamentoso e não-medicamentoso 3. Curta duração de farmacoterapia 4. Falta de estratégias de manutenção da perda de peso 5. Má compreensão da fisiopatologia da obesidade O tratamento para obesidade não é fácil de cumprir porque implica a alteração de hábitos e de estilos de vida, então, faz-se necessário o acompanhamento com mais proximidade desses pacientes. As mudanças na epidemia de obesidade exigirão pesquisa adicional na compreensão de como as exposições químicas nutricionais e ambientais afetam os mecanismos básicos sob o desenvolvimento e função do tecido adiposo, bem como comportamentos alimentares. As implicações da epidemia de obesidade são vastas e novas pesquisas sobre os efeitos metabólicos das exposições químicas durante o desenvolvimento oferecem uma janela de prevenção e/ou intervenção. 111

Hormonologia 6 – Nutrologia e Hormonologia 7. REFERÊNCIAS Effects of intermittent fasting on metabolism in men. Rev Assoc Med Bras. 2013 Apr; 59(2): 167-173 Health effects of intermittent fasting: hormesis or harm? A systematic review. Am J Clin Nutr. 2015 Aug;102(2):464-70 Hedonic and incentive signals for body weight control. Rev Endocr Metab Disord. 2011 Sep;12(3):141-51 Hormonal and neural mechanisms of food reward, eating behaviour and obesity. Rev Endocrinol. 2014 Sep;10 (9): 540-52 https://www.nature.com/subjects/obesity?WT.ac=search_subjects_obesity Hypothalamic and brainstem neuronal circuits controlling homeostatic energy balance. J Endocrinol. 2014 Jan 8; 220(2): T25-46 Hypothalamic programming of systemic ageing involving IKK-β, NF-κB and GnRH. Nature. 2013 May 9; 497(7448) 99th Dahlem Conference on Infection, Inflammation and Chronic Inflammatory Disorders: Darwinian medicine and the ‘hygiene’ or ‘old friends’ hypothesis. Clin Exp Immunol. 2010 Apr; 160(1): 70–79 Adipaging: ageing and obesity share biological hallmarks related to a dysfunctional adipose tissue. J Physiol. 2016 Jun 15;594(12):3187-207 An overview of mongenic and syndromic obesities in humans. Pediatr Blood Cancer. 2012 Jan; 58(1): 122–128 Aspectos Fisiológicos do Balanço Energético. Arq Bras Endocrinol Metab. 2002 June; 46(3): 230-248 Hypothalamic Subependymal Niche: A Novel Site of the Adult Neurogenesis. Cell Mol Neurobiol. 2014; 34(5): 631–642 112

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Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Na obesidade, ocorrem mecanismos correlacionados a esse processo inflamatório que promovem a doença cardiovascular: o estresse oxidativo, a disfunção autoimune vascular, a disfunção endotelial, a disfunção do músculo liso vascular, trombose e fibrinólise reduzida e promove o aumento dos fatores de risco de DAC, como hipertensão, dislipidemia, hiperglicemia, resistência à insulina, diabetes mellitus e muito mais. A resistência à insulina é predominante, comum em adiposidade, obesidade, síndrome metabólica e hipertensão e antecede a DCV clínica por décadas. A aterosclerose é uma doença pós-prandial e o vaso sanguíneo tem um número finito de maneiras de responder a um número infinito de insultos. 4.10 Modelos mentais estressores A produção de citocinas pró-inflamatórias pode ser diretamente ativada pelas emoções e pensamentos negativos, bem como stress crônico. O stress causa inflamação, doença coronariana, diabetes, obesidade, danos cerebrais, hipertensão, inflamação e stress. Considerações importantes sobre o estresse: • Raiva crônica contribui para hipertensão e hipertrofia cardíaca; • Raiva aguda promove trombogênese; • Depressão eleva substancialmente o risco de IAM; • Isolamento social acelera a aterosclerose; • Estudos mostram que pressa, hostilidade e intensa competitividade são as características marcantes dos portadores de doenças cardíacas; • Estudos mostram que 75% das pessoas são insatisfeitas com o seu trabalho; 121

Fisiopatologia da Inflamação Considerações importantes sobre o estresse: • Retornar para o trabalho é interpretado como se estivessem indo para uma “batalha”; • Não por acaso, os números mostram que quase 30% dos casos de IAM ocorrem na segunda-feira pela manhã (síndrome da segunda-feira); • 15% dos casos ocorrem durante o sábado (insatisfação e infelicidade nas relações familiares ); • Raiva e emoções intensamente negativas podem aumentar em 20 vezes as chances de um AVC; • Depressão está intimamente correlacionada com a doença coronariana e IAM fatal e não-fatal; • Inflamação promove aterosclerose e a formação das placas instáveis (70% dos casos de IAM); • Pacientes deprimidos têm elevadíssimos níveis de citocinas pró-inflamatórias. 4.11 Hipótese colesterol Todos os estudos sobre o colesterol, além de relevantes apontam para uma mesma direção: o colesterol, sob hipótese alguma, é o matador que a medicina convencional tende em apontar. Esta verdadeira tragédia liderada pelos Estados Unidos e que acomete toda a medicina ocidental transformou-se em uma completa obsessão e, por causa dela, um número incontável de médicos focalizam suas propostas terapêuticas na redução dos níveis de colesterol e ignoram completamente os verdadeiros fatores de risco para as DCV e cerebrovasculares. 122

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana A prescrição de fármacos em geral, mesmo quando indicados de forma apropriada, representam a 4ª causa mortis hoje nos Estados Unidos. O problema ainda mais grave com as estatinas é que, além do uso abusivo por conta da demonização do colesterol, se prescreve maciçamente estas substâncias para indivíduos saudáveis, sem qualquer história ou evidência de doença arterial, apenas por conta da “elevação” do colesterol. Esta conduta é um verdadeiro insulto à fisiologia. Na ausência de receptores eficientes para o colesterol LD, as células serão incapazes de usar este componente adequadamente para a construção de paredes celulares arteriais normalmente resilientes, resultando em arteriosclerose acelerada. Comer colesterol é inofensivo e não conseguiu produzir acidentes vasculares em animais de laboratório, mas sua evasão causa desnutrição humana por falta de vitaminas lipossolúveis, especialmente vitamina D. Vários estudos não suportam o uso de tratamento com estatinas para a prevenção de doenças cardiovasculares e levantam questões preocupantes sobre o papel dos patrocinadores comerciais. 123

Fisiopatologia da Inflamação 4.12 Endotoxicidade Significa e presença de elementos tóxicos no sangue, capazes de intensificar a inflamação crônica subclínica e a formação da placa, dentre as quais: • Homocisteína; • Apolipoproteína A; • Proteína C Reativa; • Fibrinogênio; • Ferritina. HOMOCISTEÍNA A homocisteína é um aminoácido sulfidrílico formado a partir da desmetilação da metionina. As alterações ocorridas no metabolismo da homocisteína são de causa multifatorial, envolvendo fatores genéticos, fisiológicos, nutricionais e hormonais. O pai da descoberta da homocisteína como fator de risco cardiovascular, o professor de patologia Kilmer McCully, afirma que este aminoácido é capaz de modular a deposição de todas as substâncias que formam o ateroma. Em níveis acima de 8nmol/L ativa a formação da placa e é trombogênica. A homocisteína e a homocisteína (sua forma oxidada) tem um efeito direto nas propriedades eletrofisiológicas do coração, pois inibem os canais de cálcio em miócitos ventriculares, o que gera modificações na repolarização da fibra cardíaca. Modula, igualmente, a trombose, oxidação do colesterol, lipídios e proteínas. 124

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Deste modo, é capaz de modular não só a formação, como a progressão e ruptura da placa. O excesso de homocisteína e de sua forma oxidada em associação com espécies de oxigênio reativas pode levar a uma peroxidação lipídica, lesão da matriz vascular e proliferação da célula muscular lisa, o que pode resultar em aterogênese. Além disso, também pode resultar em lesão endotelial vascular, regulação vasomotora prejudicada e superfície protrombótica, levando a um quadro de trombogênese. Vários estudos demonstram que a Homocisteína é o agente primário e isolado da doença ateromatosa em cerca de 20 a 40% dos casos! LIPOPROTEÍNA A Importante proteína, que exerce funções de reparo nas paredes arteriais. Porém, na presença de inflamação subclínica, esta proteína causa uma sobrecarga e exaustão dos mecanismos de reparo, funcionando, indiretamente, como um agente trombogênico e potencializador da formação ateromatosa. Na presença de deficiência de Vitamina C, a Lipo A torna-se um fator de risco excepcionalmente perigoso. A razão é que Vit. C é um elemento indispensável para a síntese de colágeno, proteína essencial ao endotélio. Sem ela, a habilidade do organismo reparar o endotélio reduz severamente, aumentando a susceptibilidade arterial à deposição ateromatosa. O professor Linus Pauling demonstrou que a Lipo A acima de 30 md /dL deve ser motivo para grandes preocupações. Isso porque, se considerarmos miligrama por miligrama, Lipo A tem um poder aterogênico cerca de 10 a 12 vezes maior do que o LDL-oxidado. 125

Fisiopatologia da Inflamação Importantíssimo ter em mente que as estatinas aumentam os níveis séricos de Lipo A. Infelizmente, a maioria absoluta dos cardiologistas não requisita exames para checar os níveis de Lipo A. Quase totalidade dos pacientes que o procuram com angina inoperável ou recorrente apresentam níveis elevadíssimos de Lipo A. Isto explica claramente porque os seus stents obstruem e porque as artérias re-estenosam após as cirurgias de revascularização. Contrariamente, Lipo A diminui com reposição de Estrógeno ou Testosterona. Na presença de Lipo A elevada, verificar sempre a necessidade de repor E2 em mulheres e T em homens, e, principalmente, assegurar um aporte elevado de Vit. C de alta absorbilidade, liberação lenta e prolongada. PROTEÍNA C REATIVA Trata-se biologicamente de uma proteína sérica anticorpo símile. Os fatores que mais comumente ativam a sua síntese hepática são: infecções crônicas, hiperglicemia, hiperinsulinemia, sobrepeso, gordura visceral, deficiências de antioxidantes e de ácidos graxos essenciais. Importante ressaltar que o aumento da gordura intra- abdominal ativa IL-6, que, por sua vez, estimula a imediata síntese hepática de PCR 126

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana FIBRINOGÊNIO É uma proteína moduladora da coagulação. Transforma-se em fibrina, elemento que adere às plaquetas aglutinadas para formar o coágulo. É importante lembrar que os níveis de fibrinogênio são um fator determinante da viscosidade sanguínea. Níveis supra-fisiológicos induzem a uma formação muito rápida do coágulo, o que pode levar a um evento cardiovascular ou cerebrovascular. Níveis supra-fisiológicos representam um fator isolado e independente de risco para DCVs, AVC, morte súbita e re- estenose pós angioplastia, cirurgias de revascularização ou inserção de stent. A tendência ao aumento do fibrinogênio pode ser genética. O fumo eleva dramaticamente os níveis de fibrinogênio. Hiperinsulinemia é, igualmente, um forte promotor da elevação dos níveis do fibrinogênio. A maioria dos casos de IAM em mulheres com menos de 45 anos é causada por distúrbios da coagulação modulados pela hiperfibrinogenia. Importantíssimo ressaltar que mulheres jovens usuárias de ACO e mulheres com declínio gonadal feminino devem ser periodicamente testadas pois o declínio nos níveis de E2 provoca uma acentuada elevação nos níveis de fibrinogênio. 127

Fisiopatologia da Inflamação FERRITINA A ferritina é uma proteína produzida pelo fígado e é responsável pelo armazenamento do ferro e moduladora do metabolismo do ferro. Níveis elevados significam excesso de ferro, o que leva à oxidação do LDL-colesterol, ativando a deposição na placa. Excesso de ferritina também ativa diretamente a inflamação e a lesão das células endoteliais. Vale ressaltar que em muitas vezes nas quais as pessoas se queixam de fadiga, o médico prescreve suplementação de ferro; a última coisa que um indivíduo precisa se os seus níveis já estão elevados. Os níveis de ferritina que devem ser mantidos são: • Mulheres < 80 ng/L e Homens < 90 ng/L 4.13 Infecção bacteriana Para um número considerável de indivíduos, as doenças coronarianas começam na BOCA. DCVs e IAM estão intimamente associados com perda dental, doença periodontal, gengivites e mau- hálito. Podemos obter uma grande quantidade de informações sobre os riscos de saúde presentes e futuros apenas examinando a boca das pessoas. Em 1998 a Academia Americana de Odontologia lançou um alerta nacional confirmando que a doença periodontal representa um seríssimo risco à saúde de milhões de americanos. Esse processo é uma doença inflamatória bacteriana, pode perdurar durante décadas e causar enorme sobrecarga ao sistema imunológico. 128

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Endotoxinas, que são os subprodutos deste processo, circulam por todo o corpo, criando não apenas um estado de inflamação crônica subclínica, como também um estado hiperexcitabilidade imunológica. Na circulação, a bactéria periodontal pode invadir artérias vulneráveis, que já estão sofrendo a deposição da placa. Desta forma, os anticorpos circulantes que atacariam estas bactérias acabam também atacando o tecido endotelial vulnerabilizado pela placa. Um importante estudo de larga escala avaliou durante 15 anos a saúde oral de 10.000 indivíduos saudáveis, com idades variando de 25 a 70 anos, correlacionando a saúde oral com o risco de IAM, e observou-se que pacientes com periodontite tem risco 32% de IAM e periodontite com perda de todos os dentes tem risco 45% de IAM. 4.14 Nanobactéria Nanobacterium sanguineum ou Nanobacteria tem 1/100 do tamanho médio de uma bactéria convencional. São os menores organismos celulares conhecidos no planeta até o momento. Até recentemente, apenas um pequeno grupo de cientistas acreditava que uma forma de vida tão pequena pudesse sequer existir. Não só existem, como estão presentes dentro de todos os seres humanos, circulando livremente e infiltrando tecidos vulneráveis. Para se proteger do nosso sistema imunológico, essas bactérias desenvolvem uma biomembrana de cálcio simplesmente impenetrável, aonde lentamente se multiplicam e se expandem. A toxicidade desta biomembrana estimula uma reação imune crônica persistente e malsucedida, que acaba gerando a formação de mediadores da inflamação crônica como a PCR. 129

Fisiopatologia da Inflamação Essas bactérias calcificam o ambiente aonde vivem, modulando ao longo do tempo a destruição das paredes arteriais, articulações e tecido renal. Olavi Kajander e Neva Ciftcioglu, dois cientistas finlandeses da Universidade de Kuopio, descobriram a Nanobactéria em 1998 e subsequentemente demonstraram que a calcificação da placa resulta da infecção causada por esta bactéria. Recentes estudos têm demonstrado de forma assustadora que a Nanobactéria pode acessar o corpo humano através da administração de vacinas derivadas de plasma fetal bovino, fonte abundante deste microrganismo. A hipótese é de que a aterosclerose precoce em jovens poderia estar sendo causada pela administração de vacinas. Cientistas europeus conseguiram demonstrar a presença de Nanobactéria em 60% das placas ateromatosas presentes em diferentes partes do corpo humano. 4.15 Metais pesados A contaminação por metais pesados representa um dos mais importantes problemas de saúde atuais. Os níveis ósseos de chumbo de um indivíduo hoje são em média 100x maiores do que há 50 anos atrás. 130

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana A excessiva concentração de chumbo está relacionada a uma vasta lista de comorbidades, tais quais CVD, hipertensão, patologias renais e distúrbios psiquiátricos. As crianças são mais vulneráveis do que os adultos e sua vulnerabilidade primária é o tecido neuronal. O avançar da idade apenas reflete o tempo em que estamos sendo expostos à contaminação por chumbo, mercúrio, cádmio e toxinas ambientais. O acúmulo desses elementos provoca múltiplas desordens nos sistemas enzimáticos e a depleção de vários minerais necessários ao equilíbrio metabólico. 90% do chumbo se acumula no tecido ósseo. Na medida em que se instalam as pausas maiores, a queda de Testosterona e Estrógeno provoca aumento da reabsorção e os indivíduos tenderão a eliminar na circulação grandes quantidades deste elemento que estavam retidos nos osteócitos. Deste modo, o chumbo pode ganhar a circulação sistêmica e invadir a parede endotelial. Cádmio e mercúrio sinergizam com o chumbo e podem provocar toda a sorte de distúrbios metabólicos. A hipertensão sistêmica, que tem a sua incidência aumentada com a idade, tem um forte agente causal na intoxicação por metais pesados. Os sistemas cardiovascular, imune e neurológico são extraordinariamente sensíveis ao mercúrio. Estudos mostram que artérias obstruídas em cardiopatas tem uma concentração endotelial de mercúrio 5 x maior do que a concentração de indivíduos saudáveis da mesma faixa etária. O mercúrio pode afetar diretamente o mecanismo de geração de energia nas mitocôndrias. 131

Fisiopatologia da Inflamação Também é capaz de inativar o selênio, elemento fundamental para a síntese de glutationa, o mais poderoso antioxidante endógeno. Glutationa protege fortemente contra a deposição ateromatosa. Os metais pesados exercem, incontestavelmente, um papel relevante na ativação da inflamação crônica subclínica e da formação e progressão da placa. 4.16 Fatores gênero-específicos Os hormônios são mensageiros químicos que governam a fisiologia. O estradiol nas mulheres e testosterona nos homens induzem a um multivariado leque de mecanismos de proteção cardiovascular e cerebrovascular. Níveis baixos destes hormônios em mulheres e homens (declínio gonadal feminino/declínio androgênico masculino) estão claramente associados com ativação da inflamação crônica, aumento da coagulação e desenvolvimento da placa ateromatosa 4.17 Gorduras trans As principais gorduras deletérias são as parcialmente hidrogenadas, produzidas por processos industriais. Iniciam a vida como óleos vegetais poli-insaturados e, para ganhar estabilidade, são hidrogenados e transformados em margarina, com a finalidade de estabilizar a gordura e aumentar a sua validade nas prateleiras de supermercados. Ótimo para os fabricantes, péssimo para os consumidores. Vários alimentos sem gordura trans estragavam em dois dias se não consumidos. Hoje são quase eternos. Um estudo demonstrou que quase 80% dos alimentos consumidos nos Estados Unidos contém alguma forma de gordura trans. Trata-se de um grupo de químicos artificiais que, dentre outros 132

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana danos, é capaz de promover a oxidação do LDL-colesterol e aumentar Lipo A. O departamento de Nutrição da Harvard University demonstrou que a eliminação destas gorduras da dieta americana poderia, por baixo, evitar cerca de 150.000 mortes prematuras. Finalmente, lembrar que são as maiores fontes de Ômega-6. 4.18 Estresse oxidativo As células utilizam átomos de O2 para produzir energia. Um subproduto deste incessante processo bioenergético é a formação constante de um número gigantesco de radicais livres. Trata-se de átomos instáveis, que possuem apenas um elétron, contrariamente aos átomos eletricamente equilibrados, que possuem dois elétrons na sua camada externa. Deste modo, buscam outros átomos para readquirir o equilíbrio elétrico e, neste processo, danificam o átomo vizinho, criando um novo radical livre e um efeito em cascata. Este processo contínuo, pode gerar mais de um trilhão de radicais livres dentro de uma única célula. Um único trago em um cigarro pode levar grandes quantidades de radicais livres e cadmo para o tecido endotelial e danificá-lo, além de poder provocar temporariamente uma estenose de 5% das nas artérias. Radicais livres podem também ser gerados por açúcares, estresse físico e mental, metais pesados, toxinas, radiação, gorduras trans, medicamentos. 133

Fisiopatologia da Inflamação 4.19 Genética É uma área que já é capaz de desvendar uma série de questões que intrigam a medicina convencional. Já é possível predizer com boa acurácia os riscos reais de patologias através da avaliação do perfil genético dos indivíduos e, desta forma, podemos traçar com grande antecedência um eficaz programa de manutenção preventiva. 4.20 Radiação inonizante A radiação pode danificar o DNA e, literalmente, modular a formação da placa, uma vez que sua incidência ativa a inflamação crônica subclínica. A radiação também pode danificar diretamente o endotélio, favorecendo a deposição da placa. A radiação promove o dano endotelial à área exposta, modulando a progressão da placa, lesando o endotélio, o DNA. Causa inflamação crônica e está envolvida em uma vasta gama de patologias cancerígenas. Vale ressaltar que CoQ10, selênio, vitamina C e vitamina E podem exercer um importante papel de neutralização da radiação, embora com efeito limitado pelo grau e intensidade da exposição 4.21 Trato gastrointestinal Como já extensamente abordado anteriormente, os desequilíbrios no TGI podem levar a muitas doenças dentro do corpo humano. Como medimos a inflamação intestinal? 134

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Calprotectina Encontrado predominantemente em citosol lisossômico extra do neutrófilo, Calprotectina responde por 60% da proteína citosólica. Tem atividade bacteriostática. A calprotectina desempenha um papel regulador no processo inflamatório e é liberada a partir de neutrófilos durante a ativação e morte celular. Calprotectina está elevado na Doença inflamatória intestinal, na Síndrome do intestino irritável pós-infeccioso, no câncer do GI, em certas infecções GI, em Enteropatia por AINE, em alergia alimentar na pancreatite crônica. Níveis elevados são considerados mais de 50 ug / g. Calprotectina Situação < 50µg/g Sem significado inflamatório. 50 – 120 µg/g Indica inflamação: DII, infecção, pólipo, neoplasias, uso de AINES, toxinas, > 120µg/g disbiose. > 205µg/g Significa inflamação: a referência pode ser indicada para determinar a patologia. Doença ativa presente. Se a calprotectina for superior a 250-300 pode estar correlacionada com câncer. A lactoferrina também é um marcador, mas não tão sensível quanto a calprotectina. Inflamograma intestinal TNF alfa IL-4 IL-23 IL-10 135

Fisiopatologia da Inflamação 5. HORMÔNIOS E INFLAMAÇÃO 5.1 Declínio gonadal feminino TRH transdérmica reduziu a espessura da parede da artéria carótida e a redução pode ter sido induzida por um efeito antiaterosclerótico combinado com o efeito direto do estrogênio e diminuição dos níveis de E-selectina induzida por estrogênio. O E2 RT aumenta o fluxo de sangue da carótida (16-24%). A deficiência de E2 gera aumento da espessura íntima-média catorida. Estudos mostram que o uso transdérmico de E2 RT reduz a espessura da parede carotídea em 25-30%. Após 1 ano de substituição, protege as artérias através da melhora da permeabilidade endotelial, aumenta a distensibilidade das artérias comuns em fumantes e protege as artérias incorporando na partícula LDL e, assim, evitando a ligação LDL à parede arterial. A doença cardiovascular é a principal causa de morte entre as mulheres nos EUA, superando a mortalidade por câncer de mama em mulheres de todas as idades. Mulheres apresentam doença cardiovascular uma década após o declínio gonadal feminino, e isso foi atribuído ao efeito protetor dos hormônios sexuais femininos que se perdeu após esse processo. Estudos observacionais demonstraram efeitos benéficos da terapia hormonal quando iniciados no início da perimenopausa ou antes do desenvolvimento de aterosclerose significativa. No entanto, ensaios randomizados e controlados com placebo em mulheres mais velhas não mostraram nenhum benefício na prevenção primária ou na prevenção secundária de eventos cardiovasculares, com uma tendência relativa em direção ao dano. 136

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana O efeito protetor dos hormônios sexuais do ovário feminino é perdido após o declínio gonadal feminino. E2 transdérmico diminui IL-6, TNF alfa e IL-1. Ocorre resposta clínica à baixa dose. Citocinas inflamatórias envolvidas em autoimune, cardiovascular, osteoporose, Alheimer's e E2 podem proteger todas as doenças acima. Hipertensão e doença cardiovascular aumentam dramaticamente após o declínio gonadal feminino, implicando E2 como tendo um papel de proteção. Porém uso oral de E produz altas concentrações de proteínas de fase aguda (PCR e amiloide sérico A) com um forte aumento da inflamação silenciosa. Os hormônios sexuais femininos podem proteger as mulheres pré-menopáusicas da morte cardíaca súbita. Ele é bloqueador de canais de cálcio E2, reduz a disfunção endotelial e aumenta o débito cardíaco. Protege contra vasoconstrição coronária previne a hiper- reatividade coronária no músculo liso vascular. A terapia de reposição E2 em mulheres pós-menopáusicas está associada a uma melhor sobrevivência da insuficiência cardíaca, reduz o tamanho do infarto e a apoptose de cardiomiócitos. A hiper-reatividade coronária é um componente importante da doença arterial coronariana. A progesterona aumenta os receptores prostanóides do tromboxano muscular vascular. Estudos observacionais múltiplos mostram claramente que a terapia hormonal do declínio gonadal feminino previne doenças CV, com 50% de diminuição média no CV e toda causa de mortalidade. 137

Fisiopatologia da Inflamação 5.2 Declínio androgênico masculino A inflamação desempenha um papel patogênico central na iniciação e progresso do ateroma coronário e suas consequências. As citocinas são mediadoras da inflamação celular e promovem a inflamação local na parede arterial, o que pode levar à apoptose do músculo liso vascular, à degradação da tampa da fibrina e à ruptura da placa. A adesão plaquetária e formação de trombo ocorrem, resultando clinicamente em angina instável ou infarto do miocárdio. As citocinas são patogênicas, contribuindo diretamente para o processo da doença. Um efeito anti-inflamatório dos níveis fisiológicos de hormônios sexuais é altamente importante na arteroproteção. A testosterona reduz LpA em homens principalmente por seu efeito androgênico e não por sua conversão em estradiol reduz a lipoproteína A. Achados atuais da T demonstram diminuição importante nas citocinas inflamatórias e melhoria rápida da IL-10. T e T livre inversamente correlacionados com aterosclerose carotídea e pontuação da placa. Presença de menos citocinas inflamatórias, TNF, IL-1 beta e mais citocinas anti-inflamatórias IL-10. Estudos transversais, prospectivos e angiográficos encontram uma relação inversa e favorável entre testosterona plasmática e eventos cardiovasculares. A testosterona diminui o colesterol LDL sem afetar negativamente o HDL-colesterol, melhora a sensibilidade à insulina e o equilíbrio trombótico/fibrinolítico, melhora a resposta inflamatória e vaso reatividade da parede arterial. 138

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana A reposição de T fisiológica em homens não tem efeito sobre os níveis plasmáticos de colesterol HDL. Essas descobertas fornecem uma medida de garantia sobre os efeitos cardíacos adversos potenciais da terapia de reposição de testosterona em homens. Homens de meia idade com sintomas de declínio androgênico masculino, juntamente com deficiência de testosterona absoluta ou compensada mostram inegável aumento de IAM. T é um determinante importante da função anabólica e da força física e também possui propriedades anti-inflamatórias e vasodilatadoras. A testosterona em homens com acidente vascular cerebral isquêmico agudo está significativamente inversamente associados à gravidade do AVC e mortalidade a 6 meses. Ambos significativamente associados inversamente ao tamanho do infarto. Essas descobertas sustentam fortemente a concepção clara de que a testosterona afeta diretamente a patogênese do AVC isquêmico em homens. A ativação da atividade dos receptores de testosterona (TR) induz efeitos anabolizantes musculares - hipertrofia e aumento da regeneração das mitocôndrias. Os miócitos cardíacos têm maior número de TR do que os músculos esqueléticos ou lisos em todo o corpo. As vias bioenergéticas para a regeneração de ATP dependem do estado adequado da testosterona e dos andrógenos. 139

Fisiopatologia da Inflamação 5.3 Insuficiência tireoidiana O hipotireoidismo está associado a aterosclerose prematura e doença cardiovascular. Os valores de PCR aumentam com a falência progressiva da tireoide e podem contar como um fator de risco adicional para o desenvolvimento de doença coronariana em pacientes hipotireoidianos. O hipotiroidismo associado à doença CV. Baixo T3 é um forte preditor de morte em pacientes cardíacos e pode estar diretamente implicado no mau prognóstico de pacientes cardíacos. O mais forte preditor independente de morte (mais forte do que alterações lipídicas ou dislipidemia). Existe associação entre obesidade (IMC> 30 kg / m2) e níveis séricos de TSH. A função da tireoide dentro do \"intervalo normal\" ao invés de uma faixa ótima pode ser um dos fatores que determinam o peso. Mesmo os níveis de TSH séricos ligeiramente elevados estão associados a um aumento na obesidade. O espessamento da íntima-média pode ser reduzido ou revertido com a correção da insuficiência tireoidiana. Estudo feito por Nishzawa com 335 indivíduos com hipotireoidismo, repondo T4/T3 por 12 meses, demonstrou regressão do espessamento da íntima-média de 23% em 90% dos 335 indivíduos acompanhados no estudo. Portanto, T4/T3 reduz a progressão da aterosclerose e a correção do hipotireoidismo melhora as funções endoteliais. Níveis normais ótimos de T3 aumenta a contratilidade cardiac, diminui a resistência vascular sistêmica. Os pacientes com ICC podem se beneficiar da reposição T3. 140

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Sintomas e sinais de baixa T3 em Doença Cardiovascular: • Bradicardia; • Pressão estreita; • Alta pressão diastólica; • Dislipidemia; • Disfunção endothelial; • PCR elevado; • Homocisteína. O hipotireoidismo está associado a aterosclerose prematura e doença cardiovascular. Os valores de CRP aumentam com a falência progressiva da tireoide e podem contar como um fator de risco adicional para o desenvolvimento de doença coronariana em pacientes hipotireoidianos. A homocisteína é elevada em pacientes com hipotireoidismo. Tratamento T4 sozinho não eficaz, o tratamento T3 necessário. 5.4 Insuficiência cortical reticular A DHEA modula a função endotelial, reduz a inflamação, melhora a sensibilidade à insulina, fluxo sanguíneo, imunidade celular, composição corporal, metabolismo ósseo, função sexual e força física na fragilidade e proporciona neuroproteção, melhora a função cognitiva e aprimoramento da memória. A DHEA possui efeitos pleiotrópicos e níveis reduzidos de DHEA e DHEA-S podem estar associados a uma série de patologias; no entanto, a eficácia clínica da suplementação com DHEA na melhoria dos sintomas patho-fisiológicos continua a ser avaliada. 141

Fisiopatologia da Inflamação Níveis séricos fisiológicos de DHEA provocam inibição da enzima G6PDH, principal moduladora da transformação de glicose em gordura. Desta forma, a manutenção de níveis séricos fisiológicos de DHEA exerce um forte controle na inibição da proliferação do tecido adiposo. Embora o DHEAS não esteja envolvido na função endotelial, o DHEAS é inversamente associado à aterosclerose carotídea diversa dependente do sexo, como aumento do IMT máximo e IMT médio no sexo masculino e diminuição do volume de fluxo sanguíneo das artérias carótidas comuns no sexo feminino. A substituição de DHEA melhorou a tolerância à glicose em participantes que apresentaram GT anormal inicialmente, reduziram os triglicerídeos plasmáticos e as citocinas inflamatórias IL6 e TNF-α. 5.5 Insuficiência epifisária A Melatonina é capaz de elevar a síntese de Glucagon e potenciar o seu efeito lipolítico, constituindo-se em um importante adjuvante no tratamento da obesidade. É capaz de modular a sensibilidade do receptor de Leptina, e, por conseguinte, reduzir sobremaneira o apetite e eleva o gasto calórico. A Melatonina na inflamação reduz a lesão inflamatória através da diminuição no NFKB, ICAM, TNF alfa; Diminui CRP, IL-6, VCAM; Atenua o dano tecidual causado pela reperfusão; Diminui V Tach e V fib após repelhecimento e os pacientes com AD têm uma redução mais profunda neste hormônio. 142

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Melhora o sono e retarda a progressão do comprometimento cognitivo em pacientes com Alzheimer. Protege as células neuronais da toxicidade mediada por Abeta através de propriedades antioxidantes e anti-amilóides. É neuroprotetivo em lesão cerebral isquêmica/reperfusão, tem efeito antioxidante direto e indireto. 5.6 Insuficiência do hormônio do crescimento A reposição de GH promove a reversão parcial, porém significativa de determinas funções do organismo, como, melhora do rendimento cardíaco, da força e massa muscular, da pele, do humor, da memória, das funções sexuais e do estado imunológico. Ocorre um declínio exponencial na secreção de GH, o qual leva à deterioração da composição corporal ao longo do envelhecimento com ausência de renovação, reparação de tecidos corpóreos e produção de colágeno. Embora os sintomas sejam inespecíficos, os sinais são relevantes e podem levar a problemas que que resultem na redução do tempo de vida. Independente da época de início da deficiência, os indivíduos sofrem uma gama de anormalidades metabólicas, de composição corporal e funcionais. Pacientes com doença cardíaca coronária tem baixos níveis séricos de GH e IGF-1 com aumento do risco cardiovascular, composição corporal anormal, perfil lipídico desfavorável, aumento do fibrinogênio, aumento dos níveis de PCR, resistência à insulina, aterosclerose precoce, disfunção edotelial e diminuição do desempenho ventricular esquerdo. 143

Fisiopatologia da Inflamação A terapia de reposição com GH melhora a função cardiovascular, melhora o perfil lipídico, reverte aterosclerose, reduz a espessura íntima-média, melhora a cardiomiopatia dilatada e diminui a inflamação. O GH diminui inflamação e inflamação induz a insensibilidade cumulativa de GH, com menor produção de IGF-1, pois as citocinas inflamatórias diminui IGF-1. A terapia de reposição de GH a longo prazo reverte essas anormalidades. 5.7 Insuficiência da vitamina D Pesquisas novas sugerem que a vitamina D pode desempenhar um papel essencial, porém, negligenciado nas doenças cardiovasculares. Um crescente corpo de pesquisa indica que a deficiência desse hormônio contribui para um amplo espectro de condições, como pressão arterial alta, sensibilidade à insulina, inflamação e outros processos fundamentais subjacentes à doença cardíaca. De forma alarmante, sua deficiência é extremamente comum em toda a população - afetando mais da metade dos adultos e a maioria dos idosos. Sua deficiência e suas consequências são extremamente sutis, embora tenha enormes implicações para a saúde e a doença humana. É por esta razão que a deficiência desse hormônio continua a ser não reconhecida pela maioria dos profissionais de saúde. Contribui para a pressão arterial elevada, diabetes e inflamação - tudo isso aumenta o risco cardiovascular. Baixos níveis da vitamina D foram observados em pacientes com ataque cardíaco e aqueles com aterosclerose e podem contribuir para o risco cardiovascular elevado que acompanha a doença renal. 144

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Os níveis ideais podem proteger contra condições como esclerose múltipla, câncer, gripe e fraturas ósseas. Assegurar níveis sanguíneos ideais desse hormônio podem representar um componente-chave de uma estratégia para prevenir e tratar doenças coronárias. Uma observação corroborante surgiu a partir da análise da enorme base de dados de 259.891 ataques cardíacos mantidos pelo Registro Nacional de Infarto do Miocárdio. Nesta tabulação nacional, os ataques cardíacos aumentaram 63% durante os meses de inverno privados de sol em comparação com o verão. A corroboração adicional veio de observações em climas subtropicais, onde o sol intenso brilha durante todo o ano e a variação sazonal nas taxas de ataque cardíaco não ocorre. Ao contrário das grandes faixas em clima frio ou quente encontrado em regiões temperadas, o clima quente de uma região subtropical não afeta a frequência de ataques cardíaco. Insuficiência do Hormônio do crescimento O potencial terapêutico da vitamina D para a prevenção e o tratamento da doença cardiovascular está associado à normalização da pressão arterial. Ele provavelmente exerce esse efeito através da supressão da expressão do hormônio renina. Tem um efeito potente na redução da inflamação, conforme medido pela proteína C-reativa (PCR). Reduções dramáticas no CRP foram documentadas. Em contraste, os medicamentos com estatina só podem produzir diminuições modestas nos níveis de PCR. 145

Fisiopatologia da Inflamação Diabetes é mais prevalente em indivíduos com baixos níveis séricos da vitamina D. Sua administração reduz o açúcar no sangue e aumenta a sensibilidade à insulina. A melhora da sensibilidade à insulina está associada a um menor risco. Sua deficiência demonstrou diminuir a função contrátil das células do músculo cardíaco, contribuir para a disfunção endotelial, distorcer a estrutura do músculo cardíaco (provocando hipertrofia ou crescimento muscular anormal). Aumentar o crescimento muscular liso na parede da artéria coronária, o que leva à formação da placa aterosclerótica. Baixos níveis de soro de 25-hidroxivitamina D foram associados à insuficiência cardíaca congestiva. Uma análise recente mostrou que indivíduos com baixos níveis séricos da vitamina D apresentaram taxas mais altas de pressão arterial alta, diabetes e em D é uma parte crucial de um programa de reversão da placa coronariana. Os vírus da gripe (incluindo gripe suína ou H1N1) podem induzir uma resposta inflamatória maciça capaz de matar a vítima. Em outras palavras, não é o vírus que mata, mas a hiper-reação do corpo ao vírus - na forma de superprodução descontrolada de citocinas pró- inflamatórias. Este hormônio reduz à regra a expressão de citocinas pró-inflamatórias, como o fator de necrose tumoral alfa. Aumenta a função imunológica e suprime a inflamação. À medida que as pessoas envelhecem, muitas vezes exageram essas mesmas citoquinas pró-inflamatórias destrutivas. O resultado é inflamação crônica de baixo nível que danifica envelhecimento das artérias, articulações e neurônios. 146

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Ao reduzir o excesso de produção de citocinas pró- inflamatórias, este hormônio poderia salvar a vida daqueles atingidos pela gripe aguda ou as dezenas de doenças inflamatórias que afligem milhões de idosos a cada ano. Aumenta a função imunológica e suprime a inflamação. Os péptidos antimicrobianos são componentes do sistema imunológico que protegem contra infecções bacterianas, fúngicas e virais. Estudos recentes confirmam que o hormônio vitamina D redunda dramaticamente a expressão desses péptidos antimicrobianos em células imunes. 147

Fisiopatologia da Inflamação 6. REFERÊNCIAS A. Elisabeth Hak et al. Low levels of endogenous androgens increase the risk of atherosclerosis in eldery men: The Rotterdam Study. Adamopoulos S. Et al. Growth hormone administration reduces circulating proinflammatory cytokines and soluble Fas/ soluble Fas/ ligand system in patients with chronic 148reli failure secondary to idiopathic dilated cardiomiopathy. Am Hart J. 2002 Aug;144(2):359-64. Altavilla, D., et al. \"Flavocoxid, a dual inhibitor of cyclooxygenase and 5- lipoxygenase, blunts pro-inflammatory phenotype activation in endotoxin- stimulated macrophages.\" British Journal of Pharmacology 157.8 (2009): 1410-1418. Androgen receptors mediate hypertrophy and muscle capacity in cardiac myocytes. Circulation 1998 Jul. 21;98(3):256-61. Ansaldi N et al, Autoimmune thyroid disease and celiac disease in children (Abstract), J Pediatr Gastroenterol Nutr, Vol. 37, No. 1, pp.63-6, July 2003. Barnes PJ et al. Nuclear factor-kappaBeta: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases. New England Journal of Medicine. 1997 Apr 10;33615):1066-71. Barzilay JI et al. The relation of markers os inflammation to the development of glucose disorders: The Cardiovascular Health Study. Diabetes 2001 Oct; 50(10):2384-9. Bengmark S. Bioecological control of inflammatory bowel disease. ClinNutr, 26, 169-181 (2007). Benvenga S, Morgante L, Bartalena L, Manna l, Coraci MA. Serum thyroid hormones and thyroid hormone binding proteins in patients with completed stroke. Ann Clin Res. 1986 Feb;18(4): 203-7. Bernini GP, Sgro M, Moretti A, Argenio GF, Barlascini CO. Endogenus androgens and carotid intima-media thickness. J Clin Endocrionol Metabol.1999 Jun; 84 (6): 2008-12. Bjarnason I, et al. Intestinal permeability and inflammation in rheumatoid arthritis: effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 1984;1171-1174. Bohdanowicz-Pawlak A et al. Risk factors of cardiovascular 148relimi in GH- deficient adults: a 148 reliminar report. MED Sci Monit. 2006 Feb; 12(2):CR75-80. Bohdanowicz-Pawlak A et al. Risk factors of cardiovascular 148relimi in GH- deficient adults: a 148 reliminar report. MED Sci Monit. 2006 Feb; 12(2):CR75-80. 148

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