Apostila - Fisiopatologia da Inflamação

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade 14.1 Funções da melatonina O principal papel da melatonina é restaurar as funções e sensibilidade da glândula pineal e, assim, restaura o equilíbrio do nosso corpo que é necessário para manter a homeostase que naturalmente experimentamos na juventude. Ao manter as funções da glândula pineal, a melatonina apresenta uma posição crucial na fisiologia humana, o que ajuda a manter e manter todos os diferentes sistemas de órgãos que mantêm o corpo funcionando de forma suave e eficiente. A melatonina associa-se a moléculas e vias de sinalização que detectam e influenciam o metabolismo energético, a autofagia e os ritmos circadianos, incluindo o fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1), o Forkhead box O (FoxOs), sirtuínas e vias de sinalização alvo de rapamicina em mamíferos (mTOR). A melatonina não só se associa às vias do metabolismo energético, mas também regula os processos epigenéticos nas células neuronais. O metabolismo energético é um modulador vital dos processos epigenéticos do sistema neural. A melatonina se associa a moléculas e vias de sinalização que detectam e influenciam o metabolismo energético, incluindo as vias da insulina / IGF-1 [3,4], FoxO e sirtuína [5-7]. Estas vias estão agora implicadas nos processos epigenéticos de cérebros jovens e em envelhecimento e associados a doenças neurodegenerativas. A melatonina desempenha um papel importante na regulação dos seguintes processos: 1. O ritmo circadiano, incluindo vários genes do relógio (Per1, Per2, Nampt, CLOCK e BMAL1); 2. Epigenética, incluindo sirtuins e FoxOs; e 3. Autofagia. 50

Hormonologia A melatonina regula várias moléculas e vias de sinalização que detectam e influenciam o metabolismo energético, incluindo insulina / IGF1 e PI3K / Akt. Essas vias regulam o envelhecimento normal do sistema nervoso. Os déficits de energia neuronal relacionados à idade contribuem para a patogênese de vários distúrbios neurodegenerativos, como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson. As propriedades antienvelhecimento da melatonina regulam o metabolismo energético, levando à longevidade (Figura 1). É necessário um melhor entendimento do envelhecimento molecular e mecanismos antienvelhecimento para aumentar o tempo de vida em condições saudáveis, particularmente para melhorar as funções cognitivas. A melatonina está envolvida no gasto de energia e na regulação do peso corporal. Em ratos pinealectomizados, após um aumento no peso corporal e suplemento exógeno de melatonina, ocorre ganho de peso corporal reverso. Efeitos semelhantes na redução do peso corporal e da gordura visceral foram observados em ratos jovens e de meia-idade. Além disso, esse efeito sobre o ganho de peso diminuído pode ser encontrado em animais alimentados com uma dieta rica em gordura ou com alta frutose. O receptor de melatonina parece desempenhar um papel na obesidade. Agonistas seletivos do receptor de melatonina tipo 1 (MT1) e receptor de melatonina tipo 2 (MT2), piromelatina (NEU-P11) e ramelteon, tiveram efeitos semelhantes na diminuição do peso corporal e da pressão arterial, que foram semelhantes aos efeitos induzidos pela melatonina. A melatonina está associada aos processos de detecção do estado metabólico pelas vias primárias envolvidas na via da insulina/IGF-1. Acredita- se que o estado energético celular responde pela ativação de diferentes mecanismos, com o mecanismo mais conhecido envolvendo as desacetilases dependentes de NAD +, chamadas sirtuínas. 51

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Insulina, hormônio do crescimento (GH) e IGF-1, integram muitas respostas fisiológicas durante o envelhecimento. A melatonina tem sido implicada na obesidade e na regulação das atividades de insulina. Estudos em animais pinealectomizados induziram resistência à insulina e intolerância à glicose em ratos diabéticos tipo 2 [3,47]. A melatonina influencia a secreo de insulina mediada por receptores MT1 e MT2 tanto in vivo como in vitro. A melatonina apresenta um efeito protetor contra a geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) nas células β pancreáticas, que são facilmente suscetíveis ao estresse oxidativo. Processos epigenéticos regulam a expressão gênica causada por modificações no nível da cromatina sem modificar a sequência do DNA. Esses novos estudos representam uma ponte entre ambientes, envelhecimento e origens genéticas individuais. A epigenética é atualmente considerada parte dos fenótipos neuropatológicos relacionados à idade. Uma vez que tanto a senescência celular quanto o desenvolvimento de células cancerosas envolvem alterações epigenéticas, a compreensão dos mecanismos epigenéticos das propriedades anticâncer da melatonina pode fornecer a explicação para as condições relacionadas ao envelhecimento cerebral. A melatonina provoca efeitos epigenéticos contra as células cancerosas, modulando tanto a metilação do DNA como as vias de acetilação das histonas. Espera-se que a melatonina afete epigeneticamente a metilação do DNA no câncer da mama; no entanto, o mecanismo ainda precisa melhor explicado. As células MCF-7 tratadas com melatonina mostram uma correlação inversa com os níveis de metilação do DNA e com alterações nos genes oncogênicos EGR3 e POU4F2 / Brn-3b, enquanto o gene supressor de tumor GPC3 foi supra-regulado pela melatonina. A hipermetilação da ilha CpG na região promotora do receptor MT1 correlacionou-se inversamente com sua expressão no carcinoma de células escamosas de boca. A melatonina pode atuar como pró ou anti-autofagia. 52

Hormonologia Depende do estágio da autofagia. Em condições fisiológicas normais, a autofagia atua como pró-sobrevivência para manter a homeostase das células. Nesta situação, a melatonina irá ajudar ou ativar a autofagia para a sobrevivência celular. Por outro lado, quando as células são expostas a ROS ou agentes tóxicos, a autofagia em níveis excessivos, a melatonina exibe efeitos protetores para inibir esses níveis excessivos de autofagia. A melatonina pode induzir ou inibir a autofagia, dependendo dos requisitos celulares e dos níveis de estresse oxidativo. Essas funções duplas da autofagia (induzir a sobrevivência celular ou a morte celular) requerem mais estudos para esclarecer os papéis reguladores da melatonina nos complicados processos de autofagia. A Melatonina também age no Sistema Cardiovascular. Há evidências crescentes que documentam que a melatonina tem papéis cruciais em uma variedade de processos fisiopatológicos cardiovasculares: essa indolamina tem funções anti-inflamatórias, antioxidantes, anti-hipertensivas e possivelmente antilipidêmicas. A melatonina, essa indolamina multifuncional, neutraliza virtualmente todas as etapas fisiopatológicas e exibe ações benéficas significativas contra a toxicidade celular induzida por ROS / RNS. Essa proteção está relacionada às potentes propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias da melatonina. A melatonina tem a capacidade de capturar ROS e RNS, incluindo aqueles formados a partir de peroxinitrito, e bloquear fatores transcricionais, que induzem citocinas pró-inflamatórias. Evidências acumuladas sugerem que esta indolamina não tóxica pode ser útil como tratamento único ou em conjunto com outros tratamentos para inibir as ações biologicamente perigosas do estresse nitro-oxidativo. A melatonina também media uma variedade de respostas fisiológicas através de receptores de membrana e sítios de ligação nuclear. A presença de receptores de melatonina em cardiomiócitos foi sugerida por estudos de 53

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade ligação e imunomarcação em corações de pintos. Posteriormente, os receptores de membrana MT1 e MT2 foram identificados nos cardiomiócitos do ventrículo esquerdo do coração humano. O papel da melatonina na função ventricular humana ainda não está claro. No músculo papilar de rato isolado, possui efeitos antiadrenérgicos e causa redução da força das contrações. Da mesma forma, os receptores MT1 e MT2 estão presentes nas artérias coronárias humanas a partir de amostras anatomopatológicas e também de controles saudáveis. Estudos em animais sugerem que a melatonina tem efeitos duplos na vasculatura, dependendo do tipo de receptor específico ativado, com vasoconstrição ocorrendo após ativação de MT1 e vasorelaxamento após ativação de MT2. A aterosclerose é uma doença vascular crônica na qual a inflamação e o estresse oxidativo são comumente implicados como principais fatores causais. Os estágios iniciais do desenvolvimento da placa envolvem a ativação endotelial induzida por citocinas inflamatórias, lipoproteínas oxidadas de baixa densidade e / ou alterações no estresse de cisalhamento endotelial. Vários estudos investigaram o efeito antioxidante da melatonina na oxidação de lipoproteínas de baixa densidade. A melatonina também demonstrou deprimir os níveis plasmáticos de colesterol total e colesterol de lipoproteína de densidade muito baixa, bem como a subfração de colesterol de lipoproteína de baixa densidade em ratos hipercolesterolêmicos. A melatonina pode exercer esses efeitos aumentando a depuração de colesterol endógeno. Devido à sua natureza lipofílica, a melatonina entra rapidamente na fase lipídica das partículas de lipoproteínas de baixa densidade e previne a peroxidação lipídica. Dominguez-Rodriguez et al. mostraram uma associação entre níveis séricos noturnos elevados de lipoproteína de baixa densidade oxidada e níveis reduzidos de melatonina circulante em doentes com enfarte agudo do miocárdio. 54

Hormonologia Esses achados geralmente apoiam a noção de que a melatonina pode reduzir o colesterol total e estimular os níveis de lipoproteína de alta densidade, reduzindo a oxidação da lipoproteína de baixa densidade, mudanças que geralmente seriam protetoras contra doenças cardiovasculares. A administração de doses farmacológicas de melatonina reduz a pressão arterial como consequência de vários mecanismos, incluindo um efeito hipotalâmico direto, diminuição dos níveis de catecolaminas, relaxamento da parede muscular lisa e, mais importante, suas propriedades antioxidantes. Além disso, há evidências favoráveis de que o ritmo circadiano da melatonina influencia a secreção de insulina e o pâncreas endócrino, reduz a glicose no sangue e a HbA1c e restaura as enzimas hepáticas em ratos diabéticos. Embora pouco se saiba sobre como a melatonina reduz a glicose plasmática em humanos, pacientes diabéticos tipo 2 apresentam um nível sérico de melatonina diurna reduzido e aumentam os receptores de melatonina pancreática. O papel da melatonina pineal na prevenção ou no retardamento do início do diabetes, entretanto, não é esclarecido, já que estudos que mostram efeitos benéficos da melatonina foram realizados somente após o início da manifestação clínica do diabetes. No entanto, uma recente revisão abrangente documentou uma variedade de ações de melatonina sobre a fisiologia do pâncreas endócrino que seriam esperadas para reduzir a incidência de diabetes. Pacientes com doença arterial coronariana apresentam baixas taxas de produção de melatonina e as concentrações sanguíneas de melatonina se correlacionam com a gravidade da doença, ou seja, maiores reduções na produção de melatonina são observadas em pacientes com maior risco de infarto do miocárdio e / ou morte súbita. 55

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade É incerto se os baixos níveis de melatonina nesses pacientes são o resultado do consumo de melatonina causado pela eliminação da elevada produção de radicais livres, ou representam menor produção de melatonina e, portanto, menos proteção contra o estresse oxidativo. FIGURA 02: Regulação fisiológica da melatonina pelo ambiente claro / escuro, como detectado pela retina. MEL, melatonina; RHT, trato retino- hipotalâmico; SCG, gânglios cervicais superiores; NCS, núcleo supraquiasmático. Fonte: Rev Esp. Cardiol. 2012; 65:215 Assim como os pinealócitos, as células enteroendócrinas da mucosa TGI (anteriormente, enterocromafins) são altamente efetivas na produção de serotonina e também são fonte importante de melatonina, que não é armazenada, mas liberada imediatamente após a biossíntese na fluido extracelular e circulação, onde facilmente atravessa membranas celulares de vários tecidos e é excretado na saliva, bile, líquido cefalorraquidiano, urina, etc. 56

Hormonologia O TGI parece ser a fonte extra-pineal mais abundante de melatonina circulante, com concentrações na mucosa excedendo os níveis plasmáticos no sangue. Essa vasta produção de melatonina no TGI, ocorrendo durante o dia, mantém sua concentração no sangue periférico, principalmente sob a influência do alto teor dietético de triptofano, que atua como precursor da melatonina. No entanto, diferentemente da produção de melatonina na glândula pineal, que está sob controle fotoperiódico, a liberação de melatonina do TGI está relacionada à periodicidade da ingestão alimentar, que por sua vez parece estar sob influência negativa da melatonina circulante. As concentrações de melatonina no sistema gastro-entérico são 10 a 12 vezes maiores do que no plasma. A melatonina exerce uma importantíssima ação sinérgica no sistema GIT com a Serotonina. Enquanto que a serotonina entérica exerce efeito espástico sobre a mucosa gástrica, a melatonina age como poderoso antiespasmódico. Além do mais, a melatonina exerce importante efeito de aumento da velocidade do trânsito alimentar. O equilíbrio do trânsito, motilidade e fisiologia do sistema GIT depende diretamente do equilíbrio na relação Serotonina-Melatonina. A mucosa gástrica é uma poderosa e importantíssima fonte de produção de melatonina. Esta fonte é a responsável pelos níveis circulantes séricos sistêmicos de melatonina, detectados ao longo do dia, enquanto permanecemos sob o estímulo da luz solar. A administração de melatonina é capaz de reduzir a incidência de úlcera péptica e / ou gastrite, através de ação regulatória direta da motilidade e acidez gástrica. A administração de melatonina é capaz de devolver o equilíbrio Serotonina-Melatonina, provocando diretos benefícios em portadores de colite. 57

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade As cólicas intestinais são provocadas, em última análise, pelo desequilíbrio Serotonina-Melatonina, com predominância de Serotonina. A reposição de melatonina pode provocar remissão de cólicas intestinais. Em relação à ingestão alimentar, a Melatonina demonstra uma impressionante propriedade ambivalente: 1) É capaz de reduzir a necessidade de ingestão de alimentos em indivíduos obesos com hiperleptinemia e aumento da resistência à leptina; • 2) É capaz de aumentar a percepção da necessidade de ingerir alimentos em indivíduos portadores de anorexia nervosa. A Melatonina é capaz de modular a sensibilidade do receptor de Leptina, e, por conseguinte, reduzir sobremaneira o apetite e elevar o gasto calórico. A Melatonina é capaz de elevar a síntese de Glucagon e potenciar o seu efeito lipolítico, constituindo-se em um importante adjuvante no tratamento da obesidade. A melatonina também está relacionada a imunidade. Resultados de estudos recentes demonstram que o tratamento in vitro de melatonina aumenta a imunidade mediada por células. Exerce um efeito direto sobre a proliferação de esplenócitos, possivelmente via receptores de melatonina de alta afinidade localizados em esplenócitos. Otimiza funções imunológicas. Tem ação de inibidor do crescimento tumoral, neutraliza a imunodepressão induzida pelo stress, eleva os níveis de linfócitos CD4 (Natural Killer Cells), ativa o sistema de citocinas anti-inflamatórias e eleva a capacidade imunológica durante o inverno, quando aumentam os fatores de stress ambiental. É capaz de recompor a fisiologia do sistema imunológico, restaurando a sua integridade e ciclicidade. Sempre associar em usuários de corticosteroides ou qualquer tipo de droga imunossupressora. 58

Hormonologia A Melatonina associada ao Zinco e ao Selênio é uma poderosa combinação otimizadora da imunidade. Restaura a Imunidade em: Hipertrofia prostática, Neoplasias e Hepatite crônica. A melatonina é um poderoso antioxidante. Tem poder neutralizador de radicais livres tipo hidroxila conhecido até o presente. Os radicais hidroxila danificam o DNA das mitocôndrias, e a melatonina tem ação em neutralizar esses danos. Em estudos, se mostra mais potente do que a Glutationa ou Vitamina E, protege contra os danos ao DNA, protege contra o efeito pró- oxidante do ferro, protege contra a degradação de Proteínas e protege contra a degradação de lipídeos. Na deficiência hormonal feminina e masculina tem ação na manutenção da ciclicidade, responsividade e sensibilidade dos receptores celulares. A Melatonina é capaz de exercer importante efeito de sincronização e sensibilização do eixo hipotalâmico-hipofisário-gonadal, regulando os picos de LH na mulher e de FSH no homem, podendo, deste modo, contribuir de forma importante no campo da infertilidade conjugal. Também tem ação na função adrenal, sobre o hormônio do crescimento, tireoide também mantendo da ciclicidade, responsividade e sensibilidade dos receptores celulares. Pode potenciar os efeitos neuromoduladores da pregnenolona. A suplementação de melatonina é capaz de restaurar a síntese fisiológica de T3 e T4 ou, no mínimo, reduzir a necessidade de reposição de T4/T3 em estados avançados de hipotireoidismo. • Efeitos adicionais da melatonina na: • Colite ulcerativa; • Gastrite crônica; • Osteoporose; • Hipertensão; • Hiperglicemia; 59

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade • Diabetes; • Hiperlipidemia; • Hipercolesterolemia; • Síndrome Metabólica; • Trombocitopenia; • Linfopenia; • Atrofia da medula óssea; • Imunodepressão induzida por vírus ou bactérias. A melatonina pode ser usada na prevenção do JET-LAG. Os efeitos do jet-lag no organismo de irritabilidade, sonolência, falta de concentração e constipação normalmente ocorrem em viagens de oeste para leste (Brasil – Europa) e é mais acentuado se diferença de fuso superior a 4 horas. O uso da melatonina acelera a recuperação e previne o jet lag. A cada 2 horas de diferença no fuso horário, geralmente leva um dia para adaptação. Não se deve tomar qualquer decisão importante no dia da chegada, porque baixa capacidade de concentração. Indica-se tomar entre 3 e 6 mg no avião, no horário correspondente ao de dormir da localidade de destino. Logo ao chegar, expor-se à luminosidade solar e repetir a mesma dosagem 30 minutos antes de dormir, já na localidade de destino. A atividade física atlética provoca acentuado aumento dos níveis circulantes de melatonina. A melatonina em atletas, exerce importante ação antipirética, prevenindo a hipertermia endógena. Além do mais, em mulheres atletas, inibe a síntese endógena de GNRH, induzindo à crônica amenorreia. Este tipo especial de amenorreia em atletas constitui um mecanismo importantíssimo de proteção da natureza contra uma gravidez não saudável. Nos rins, o atrelamento da Melatonina aos receptores renais provoca a otimização da atividade tubular e glomerular. Deste modo, a reposição de Melatonina pode ser um importante adjuvante no tratamento de pacientes renais crônicos. 60

Hormonologia No cérebro, a baixa da melatonina está associada a doença de Alzheimer. A melatonina diminui durante o envelhecimento e os pacientes com doença de Alzheimer têm uma redução mais profunda desse hormônio. Quanto mais ativo metabolicamente é um neurônio, maior a susceptibilidade para a degeneração em Alzheimer. É importante compreender que níveis elevados de melatonina intracerebral são capazes de modular e proteger a atividade metabólica de neurônios normais, ainda não afetados pela patologia. Portadores desta patologia possuem níveis de Melatonina praticamente indetectáveis. Existe hoje um claro consenso em Modulação Hormonal que quanto maior a demora para o início da melatonina em portadores desta patologia, bem como neuropatias degenerativas em geral, maiores serão os danos celulares irreversíveis e menor a população de neurônios saudáveis remanescentes que poderá ser preservada. Seu uso retarda a progressão do comprometimento cognitivo em pacientes com Alzheimer e protege as células neuronais da toxicidade mediada por Abeta através de propriedades antioxidantes e anti-amilóides. Além disso a melatonina age no cérebro como neuroprotetor na lesão cerebral isquêmica/reperfusão; tem efeito antioxidante direto e indireto; prevenção/reversão do mau funcionamento mitocondrial reduzindo a inflamação. As ações da melatonina na redução de danos moleculares causados por radicais livres e reagentes associados a oxigênio e nitrogênio incluem os mecanismos pelos quais a melatonina protege uma grande variedade de moléculas, isto é, lipídeos, proteínas, DNA, etc., e em áreas tão diversas da célula e de diferentes órgãos, provavelmente ainda não estão todos identificados. As ações de melatonina que foram identificadas incluem sua capacidade de neutralizar diretamente vários reagentes tóxicos e estimular enzimas antioxidantes. 61

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Além disso, vários metabólitos que são formados quando a melatonina neutraliza os reagentes nocivos são, eles próprios, varredores, sugerindo que há uma cascata de reações que aumentam grandemente a eficácia da melatonina em impedir a mutilação oxidativa. Processos sugeridos que podem contribuir para a capacidade da melatonina de reduzir o estresse oxidativo incluem a estimulação da síntese de glutationa (um importante antioxidante que está em altas concentrações dentro das células), reduzindo o vazamento de elétrons da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial geração de radicais livres), limitando a produção de citocinas e processos inflamatórios (ações que também reduziriam a geração de reagentes tóxicos), e efeitos sinérgicos com outros antioxidantes clássicos (por exemplo, vitaminas C, E glutationa). Mecanismos que contribuem para a alta eficácia da melatonina na redução do dano oxidativo: • Protege lipídios, proteínas, DNA; • Estimula a glutationa; • Protege as mitocôndrias; • Protege contra lesão de isquemia-reperfusão; • Protege contra radiação ionizante; • Varredor de radicais livres; • Diminui citocinas pró-inflamatórias; • Diminui o dano do beta amiloide; • Melhora a função imunológica; • Inibe o crescimento tumoral; 62

Hormonologia • Neutraliza a imunodepressão induzida por estresse; • Aumenta as células CD4, células natural killer; • Ativa o sistema de citocinas quando necessário; • Diminui citocinas pró-inflamatórias; • Aumenta a função imunológica no inverno quando há mais estressores ambientais; • Reduz a lesão inflamatória através da diminuição do NFKB, ICAM, TNF alpha; • Protege as mitocôndrias dos miócitos cardíaco. Estudos demonstram ação da melatonina também no câncer, correlacionada ao efeito de apoptótica e anti-inflamatória. Exerce efeito de inibição do crescimento tumoral em humanos, tem atividade anti-mitótica, modula a atividade de receptores, eleva a resposta imunológica, é inibidor de radicais livres e tem atividade anti-angiogênica. Seu uso apresenta resultados expressivamente superiores em glioblastoma, melanoma maligno e câncer de mama. Pode ser usada concomitantemente com quimioterapia e radioterapia. Mecanismos de ação da melatonina no câncer: • Ação Citostática Direta: Moduladora da apoptose de células aberrantes, atua nos receptores melatogênicos envolvidos na expressão anti-oncogênica; • Inibição da Síntese de Fatores de Crescimento Tumoral: Inibidor da síntese de fatores de crescimento intra-tumoral: PRL, MSH (Melanocyte Stimulating Hormone), GH/IGF-1, EGF (Epidermal Growth Factor); 63

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade • Diferenciação de células cancerígenas: É capaz de bloquear a malignidade biológica de uma vasta gama de tumores por atrelar-se ao receptor tumoral endócrino de células neoplásicas; • Estimulação das defesas anticâncer do hospedeiro: A glândula pineal é capaz de exercer forte ação modulatórias sobre o sistema de citocinas anti-inflamatórias, promovendo o feedback periférico de inibição do desenvolvimento tumoral; • Ação Anti-angiogênica: A glândula pineal é capaz de exercer forte ação modulatórias sobre o sistema de citocinas anti- inflamatórias, promovendo o feedback periférico de inibição do desenvolvimento tumoral. São efeitos anticâncer da melatonina: Regula os genes supressores de tumor p53 e p21; Reduz a concentração de ER-alfa nas células cancerígenas; Bloqueia a entrada de ácido linoleico em células cancerígenas (que pode promover o crescimento de células cancerígenas); Protege as células contra os efeitos da radiação; Aumenta a SOD, glutationa e catalase nas células, reduzindo assim os efeitos dos radicais livres; Tem efeito anti-inflamatório; Reduz a atividade da aromatase; Aumenta a atividade das células NK; Aumenta IL-2; Induz diferenciação celular. 14.2 Correlações clínicas da insuficiência epifisária Quem está em risco de deficiência de melatonina? Além daqueles que enfrentam o câncer, os indivíduos com deficiência de melatonina podem incluir: • Idosos, geriatria e pessoas com doença relacionada à idade; • Trabalhadores em turnos, indivíduos expostos à luz durante a noite e insones; • Pilotos de linha aérea, comissários de bordo e frequentes pilotos transcontinentais 64

Hormonologia • Indivíduos com ocupações que envolvam exposição a campos eletromagnéticos elevados, incluindo telefonistas ou trabalhadores de linhas elétricas (teste de dispositivo de telefone celular); • Aqueles com doença pineal, indivíduos pinealectomizados (aqueles sem glândula pineal), ou com envolvimento do núcleo supraquiasmáticos; • Quadriplégicos; • Pacientes pós-gastrectomias ou pós-operatórios de coluna vertebral; • Anoréxicos, bulímicos e com pouco apetite ou sujeitos a vômitos frequentes ou com síndrome do intestino irritável, diarreia ou colite ulcerativa; • Indivíduos submetidos à nutrição parenteral total (nutrição intravenosa) e aqueles que apresentam jejum crônico; • Aqueles que sofrem de atraso na síndrome da fase do sono, variações do ritmo circadiano, fibromialgia, depressão ou ansiedade (tratados por benzodiazepínicos); • As mulheres que sofrem cãibras (distúrbios contráteis uterinos) associadas à menstruação, como a melatonina, demonstraram bloquear a produção de prostaglandinas e deprimir a contratilidade uterina espontânea; • Indivíduos com medicação para pressão arterial, como betabloqueadores, estatinas ou bloqueadores dos canais de cálcio. A maioria dos medicamentos prescritos para baixar a pressão arterial também reduz inadvertidamente os níveis séricos de melatonina, incluindo betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio e antagonistas do cálcio. Estima-se que 40% dos indivíduos que tomam beta-bloqueadores têm distúrbios do sono que podem ser facilmente remediados tomando melatonina. 65

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Tem sido sugerido que, em ensaios clínicos, a melatonina deve ser combinada com estatinas para reduzir os efeitos colaterais mediados por radicais livres desses medicamentos redutores de colesterol. Quem deve suplementar com melatonina? A melatonina é amplamente aceita para o tratamento de distúrbios do sono e distúrbios do ritmo circadiano e é particularmente eficaz para certos tipos de distúrbios da insônia e do sono em idosos. A melatonina pode facilitar a descontinuação de medicamentos para dormir comumente prescritos, como a terapia com benzodiazepínicos. O efeito “cronobiótico” da melatonina tem sido usado para ajudar a ressincronizar os indivíduos que demonstraram ter rompido os ritmos circadianos (por exemplo, pessoas cegas), 88 na síndrome de “atraso na fase do sono”, trabalho noturno e jet lag118. De fato, a melhor indicação clínica para a melatonina é aliviar os sintomas do jet-lag, particularmente se tomada na hora de dormir do destino de chegada. Em crianças, a melatonina tem sido relatada como benéfica para o tratamento de cólicas, diarreia. A suplementação de melatonina deve ser considerada pelos seguintes motivos: • A produção de melatonina diminui com a idade, e tem sido demonstrado que os idosos têm níveis sanguíneos mais baixos de melatonina. As mulheres idosas têm níveis mais altos de melatonina em comparação aos homens idosos, o que pode ser uma das razões pelas quais as mulheres vivem mais que os homens; • Indivíduos idosos com alterações neuropatológicas precoces no córtex temporal, onde se inicia o processo de doença de Alzheimer, apresentam níveis mais baixos de melatonina no líquido cefalorraquidiano; • A atividade antioxidante preventiva da melatonina pode neutralizar as doenças degenerativas mediadas por radicais livres, típicas dos 66

Hormonologia idosos.139-141 A melatonina tem demonstrado ser benéfica no tratamento da doença de Alzheimer. • Se o envelhecimento é, de fato, uma consequência do dano acumulado dos radicais livres, então as propriedades eletro-reativas e a distribuição intracelular da melatonina devem ser vantajosas no adiamento dos sinais de envelhecimento; • A melatonina tem efeitos benéficos sobre os distúrbios do sono, 144 que frequentemente afligem os idosos; • Não é apenas um hormônio do sono; • Desempenha um papel importante na integridade dos sistemas neuroendócrino e imunológico; • Começa a diminuir após os 15 anos. Aos 60 anos, temos apenas 1/10 dos nossos níveis de juventude. Queixas clínicas associadas ao déficit de melatonina: MENTAIS: ansiedade, hipersensível, irritação, sono leve, agitação, poucos sonhos, facilmente acorda, difícil voltar a dormir; CABEÇA: olhos ansiosos; olhar cansado; impressão de falta de sono; cabelo grisalho precocemente; CORPO: corpo prematuramente envelhecido ASSOCIAÇÃO COM: Doenças cardiovasculares; Obesidade; Diabetes; Osteoporose; Câncer; Reumatismo; Doenças neurológicas e psiquiátricas. Diagnóstico da deficiência de melatonina: É baseado nos sintomas e sinais clínicos, exames salivares, exames de urina de 24 horas e teste terapêutico. # Testes de triagem para deficiência de melatonina: • - Urina de 24 horas: dosagem de 6-sulfatoximelatonina • - Melatonina em dosagem salivar. 67

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade 14.3 Melatonina administração Tomar uma cápsula/comprimido diariamente à noite, imediatamente antes do horário em que deseja dormir. Após tomar a melatonina, torna-se imprescindível deixar o ambiente de dormir totalmente escuro e silencioso. Existe uma sensibilidade individual na dose. Deve ser tomada 15 a 30 minutos antes de dormir e é importante o ambiente totalmente escuro e silencioso. O início da ação se dá em 20 a 30 minutos após a ingesta. Se efeitos não se manifestarem: aumentar gradualmente a dosagem, até um nível máximo de 3 mg, inicialmente. Observar se usuário atual ou pregresso de benzodiazepínicos. Evitar as formas não sintéticas (impuras < 99,7%). Não existe relatos de efeitos adversos graves. Geralmente produz sonolência e diminui a latência do sono e aumenta o sono total. Eventualmente pode ocorrer uma estimulação paradoxal ocasional. Pode produzir sonhos vívidos que são interessantes para alguns e angustiantes para os outros. Pode produzir \"ressaca\". Este efeito geralmente resolve depois de alguns dias. Algumas pessoas \"simplesmente não se sentem bem\" e outros: bem descansados, olhos brilhantes. Dose da melatonina Idade Tomar 0,5 a 1,0mg ao deitar 30 – 40 anos Tomar 1,0mg ao deitar 40 – 44 anos Tomar 2,0 a 3,0mg ao deitar 45 – 54 anos Tomar 3,0mg ao deitar 55 – 64 anos Tomar 3,0 a 6,0mg ao deitar 65 – 74 anos Tomar 6,0mg ao deitar Maior que 75 anos 68

Hormonologia Em relação ao jet lag, melhora a recuperação e evita o jet lag. Deve ser tomado de 3 a 6 mg em avião no momento da hora de dormir do destino da viagem. Exponha-se a luz brilhante durante o dia na chegada e tomar 3 a 6 mg na hora de dormir no destino. Deve ser evitado formas “naturais” de prescrição da melatonina. Geralmente as apresentações de melatonina “naturais” são de baixa qualidade e são feitos de extrato de glândulas pineal animal. Deve ser usado apenas melatonina pura certificada sintética e deve ser fabricado por uma empresa certificada para produzi-lo com o método GMP (Good Manufacturing Practice). Caso contrário, não é possível saber o que realmente contém o tablet e se ele é esterilizado. Também devem ser evitados medicamentos que interrompam severamente a produção natural de melatonina como: AINEs; Bloqueadores beta; Antiácidos; Antibióticos; Pílulas para dormir; Antidepressivos; Pílulas anticoncepcionais; Álcool excessivo; Cigarro. 14.4 Comentários finais A deterioração geral do corpo que vem com o envelhecimento e as chamadas “doenças do envelhecimento” não são inevitáveis. No atual banco de dados científico e nas evidências clínicas, agora é evidente que a maioria dos aspectos desses processos pode ser detectada, evitada ou revertida antecipadamente! 69

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Bioquímica e Nutrição Funcional vendas. Os analistas de mercado já descartaram o modismo desta dieta e já a promoveram a uma nova tendência de consumo. 10.1 Conduta nutricional Após analisar todos os fatores comentados, avaliar a relação dos mesmos com os sinais e sintomas desenvolvidos pelo paciente. É necessário detectar quais processos podem estar sendo causa ou consequência das alergias alimentares escondidas, intolerâncias alimentares e desequilíbrios nutricionais, dificultando uma nutrição celular adequada e consequente funcionamento ideal orgânico. É ideal promover uma reeducação alimentar consciente. Todo processo real de mudança acontece a partir do conhecimento, abordando todos os aspectos nela envolvidos (físicos, emocionais, sociais, culturais e financeiro), permitindo uma melhor efetividade nas orientações recebidas. Para resgatar e preservar as funções orgânicas, devemos utilizar todos os meios disponíveis conhecidos para efetivamente nutrir a célula, que tem como base específica de uma suplementação nutricional individualizada (nutrientes e fitoterápicos), se um hábito alimentar adequado, somando-se a ele, a utilização para mais facilmente tratar os desequilíbrios e sair de um círculo vicioso que foi colocado anteriormente. Após detectar os erros alimentares e os alimentos alergênicos, por avaliação laboratorial e/ou clínica (avaliação de sinais, sintomas e dos hábitos alimentares), elaborar uma orientação que corrija estes erros e um plano alimentar que leve em consideração: • Conhecimento dos alimentos no que se refere ao grau de reatividade (baixa, média e alta reatividade). 78

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana • Exclusão temporária dos alimentos de maior reatividade (por 1 a 3 meses). • Rotatividade de 4 dias (ou mais) dos alimentos de baixa ou média reatividade. • Reintroduzir os alimentos de alta sensibilidade (1 de cada vez), avaliando os sintomas, e se necessário manter a exclusão por mais um período, de acordo com as reações manifestadas. • Se não tiver nenhuma reação adversa, manter o alimento também na rotatividade de 4 dias (ou mais). • Atendimento das necessidades nutricionais, substituindo os alimentos de exclusão por equivalentes características nutricionais. • Acompanhamento e conscientização do paciente e/ou familiares durante todo o processo de exclusão e reintrodução dos alimentos alergênicos. • Acompanhamento da evolução do quadro clínico do paciente face às orientações nutricionais recebidas e sua adaptação aos novos hábitos. • Avaliação da necessidade de suplementação ou complementação de nutrientes em função do tempo e tipo de alimento excluído. Sempre deve-se estar atento as fontes ocultas de alimentos indesejáveis na dieta principalmente ovo, trigo, milho, soja, carne bovina, leite. 79

Bioquímica e Nutrição Funcional • Ovo: vitelina, ovovitelina, lecitina, ovomucoide, ovomucina, albumina. • Trigo: farinha, gomas vegetais, gérmen de trigo, farinha branca, trigo integral, semolina, triticale, tabuli, xarope de cereal maltado, proteína vegetal hidrolisada, farelo, alimento modificado com amido ou fécula, glúten. • Milho: maisena, dextrose, proteína de milho, glúten de milho, amido de milho, dextrina, dexina, dextrimaltose (maltodextrina), álcool de milho (cerveja, bourbon, uísque, vinhos fortificados e alguns licores); a maioria dos “caramelos coloridos” são derivados do milho. • Soja: Lecitina, óleo comestível, todos os temperos prontos para saladas, proteína de soja e alimentos contendo-os: pães, alimentos infantis, produtos de padaria, substitutos de manteiga, bolos, biscoitos, bolachas, cereais, doces, misturas para bebida de frutas desidratadas, sorvetes, margarinas, salsichas, acentuadores de sabor, gordura vegetal, brotos de soja, pastifícios que contenham soja (talharins, massas em geral) e molhos de soja. • Carne de boi: gelatinas, sobremesas de gelatinas. • Leite: caseína, caseinato de sódio, lactose, lactolbumina, soro e leite em pó, whey protein. Alimentos naturais contém salicilatos, como: maçã, uva, amêndoa, damasco, cereja, amora, pepino e pickles, nectarina, laranja, pêssego, morango, tomate, uva-passa, groselha, ameixa e ameixa- seca, framboesa; vinagre de vinho ou maçã, gin e todos os destilados (exceto vodka), chás, cerveja, todos os medicamentos que contenham aspirina, perfumes. 80

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Lista de alimentos alergênicos e seus substitutos: ALIMENTO ALIMENTO SUBSTITUTO LEITE DE VACA TRIGO - Cálcio de origem animal: Leite parcialmente ou totalmente hidrolisado. - Cálcio de origem vegetal: Couve, mostarda e outras, algas marinhas, brócolis, repolho, amêndoas, pasta de gergelim, leguminosas, quinoa, tofu, amaranto e inhame - Fécula de batata, farinha e fécula de arroz, farinha de milho, tapioca, polvilho, trigo sarraceno (mourisco ou cachá), milho, inhame, mandioca, mandioquinha, araruta, quinoa, amaranto. 10.2 Necessidade da prescrição de suplementos nutricionais e fitoterápicos Cada paciente deve ser avaliado quanto a prescrição de suplementos nutricionais para suprir necessidades nutricionais específicas e para dar suporte digestivo, suporte imunológico, ter ação anti-histamínica, ação antioxidantes, suporte hepático/detoxificante, reparação gastrointestinal e recuperação do estado nutricional. A suplementação alimentar como pré e probióticos, para recuperação e manutenção da microbiota gastrointestinal, vai atuar em praticamente todos os fatores relacionados, pois, ajuda a recuperar a mucosa intestinal, adequar o pH intestinal e a permeabilidade da mucosa para absorção de nutrientes e eliminação de substâncias estranhas, modular o sistema imunológico, dar suporte digestivo, combater bactérias patogênicas (por competição e produção de antibióticos naturais), evitar as infecções intestinais e, melhorando o estado nutricional como um todo, contribuir para melhorar a ação dos antioxidantes e favorecer a detoxificação. 81

Bioquímica e Nutrição Funcional Utilização de ácidos graxos essenciais, tais como óleo de linhaça ou de peixe para modular o sistema imunológico, dar suporte para o estado emocional e ser utilizado como anti-inflamatório natural, além de ser anti-histamínico. Para recuperar a integridade da parede intestinal, pode ser útil a suplementação de L-glutamina , assim como dos nutrientes Zn, Se, ácido fólico, vitamina B5 e complexo B em geral, carotenóides, vitamina C, vitamina E, vitiamina A e bioflavonóides. Estes nutrientes também têm ação antioxidante, anti-inflamatória, modulam o sistema imunológico, auxiliam a detoxificação hepática e contribuem com o estado nutricional como um todo. A vitamina C, o Mn e a quercitina têm ação de inibir a degranulação dos mastócitos, diminuindo a liberação de histamina, dando, portanto um suporte anti-histamínico. O Ômega-3 é um dos principais nutrientes anti-inflamatórios. Os AGPI têm diversos efeitos sobre a resposta imune específica, agindo como mediadores intra e intercelulares. Os AGPI da família ômega-3 têm efeito supressor, inibindo a proliferação de linfócitos, a produção de anticorpos e citocinas, a expressão das moléculas de adesão e a atividade das células citotóxicas. Quanto à inflamação, os AG modulam a fagocitose, a produção de EROs, a produção de citocinas e migração leucocitária, também interferindo na apresentação de antígenos por macrófagos. Inibem a auto-amplificação da resposta inflamatória neutrofílica pela diminuição da produção de LTB4 (quimiocina para neutrófilos e macrófagos), inibem a quimiotaxia induzida por PAF e, em cultura, inibem a liberação de histamina por mastócitos. 82

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana Possíveis mecanismos de interferência dos AGPI: alterações na fluidez das membranas, nas vias de transdução de sinal, na transcrição gênica, na modificação proteica, no metabolismo celular, na despolarização mitocondrial e na liberação do cálcio. Dietas ricas em AGPI, particularmente em ômega 3, são frequentemente relacionadas à diminuição de reações de hipersensibilidade, o que está associado tanto à diminuição de IgE, como também de histamina. 10.3 Nutrição Imunomoduladora A relação entre estado nutricional e função imunológica tem sido pesquisada envolvendo determinados nutrientes que atuam desempenhando melhoria da resposta imune, apontando expectativas na proteção do organismo contra infecções, doenças autoimunes ou de outras doenças como o câncer. São classificadas como imunomoduladoras, as dietas que possuem em sua composição nutrientes que afetam e fortalecem a resposta imunológica do nosso próprio organismo. Esses nutrientes são todos aquelas que têm a ação de modular o sistema imunológico, melhorando assim o nosso mecanismo de defesa. Os imunonutrientes desempenham papéis específicos e fundamentais, que podem garantir a síntese proteica com maior retenção nitrogenada, reduzir a degradação de proteínas, manter a integridade da barreira intestinal evitando translocação bacteriana e possível septicemia, melhorar a resposta imunológica e com todos estes fatores, contribuir para a diminuição da morbimortalidade. As dietas imunomoduladoras podem diminuir o índice de infecções, a permanência hospitalar, possibilitando a recuperação mais 83

Bioquímica e Nutrição Funcional rápida, em pacientes críticos e que sofreram processos cirúrgicos, equalizando seus processos imunológicos, metabólicos e inflamatórios. Zinco: mesmo em curtos períodos de deficiência, pode causar atrofia do timo, involução do baço e linfonodos, originando diminuição dos fatores tímicos circulantes, aumento das células T imaturas e linfócitopenia. A deficiência prolongada de zinco ocasiona diminuição da: •Atividade das células CD4 +. •Resposta mitogênica. •Responsividade aos testes cutâneos. •Células T. •Atividade bactericida e fagocitária dos neutrófilos. •Citotoxicidade dos monócitos. Vitamina A: é essencial para a estrutura e integridade funcional das células epiteliais. É necessária para correta resposta imunológica dos linfócitos B e T. Recentes investigações demonstram que os carotenos melhoram a função imunológica, uma vez que ativam a proliferação de linfócitos T e B, assim como a indução de células citotóxicas capazes de matar as células tumorais. O déficit de Vitamina A está associado a um defeito na síntese de glicoproteínas, acarretando uma diminuição da atividade dos linfócitos B e T, e na dificuldade de conjugação com o antígeno. A diminuição da Vit. A: •Aumenta a ligação das bactérias às céls epiteliais do trato respiratório. •Diminui a produção de IgA secretor. •Favorece a atrofia do Timo. 84

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana •Reduz a atividade das células Natural Killers. •Diminui a produção de interferons e anticorpos. •Diminui a atividade dos macrófagos. •Necessária para a expressão das células Tregs. Glutamina: é fonte energética para proliferação de enterócitos, prevenindo a translocação bacteriana. Importante nutriente para garantir a função imune do intestino, através da produção de IgA. Nutriente essencial para a proliferação de linfócitos T e B. Necessária para atividade dos macrófagos. Precursora na síntese de glutationa, poderoso antioxidante no intestino, que minimiza a produção de RL. Selênio: a deficiência de selênio pode levar à imunossupressão, com consequente diminuição de resistência às infecções; diminuição da síntese de anticorpos; citotoxicidade; secreção de citocinas; proliferação de linfócitos. Vitamina C: a deficiência de Vitamina C tem efeitos imunossupressores. Ela estimula a atividade enzimática imunológica de leucócitos e promove a produção de Interferon. Atua no processo inflamatório e na integridade das mucosas e tem atividade anti- histamínica. O ácido ascórbico é necessário para quimiotaxia de neutrófilos e monócitos, aumentando a resposta proliferativa nos linfócitos T. Previne os defeitos nos neutrófilos causados pelos corticóides. É o maior antioxidante biológico. Piridoxina: é importante para imunidade celular e humoral. Sua deficiência pode levar à linfocitopenia com diminuição dos pesos dos tecidos linfoides e redução das respostas proliferativas a mitógenos. Com relação a imunidade humoral, observa-se redução da resposta secundária específica ao antígeno pelos anticorpos. 85

Bioquímica e Nutrição Funcional Magnésio: a sua deficiência pode estar associada com maior risco de choque anafilático. Quando em baixas concentrações séricas promove a elevação das concentrações plasmáticas de citocinas inflamatórias, como interleucina-1, interleucina-6 e TNF-α e redução das concentrações de moléculas da fase aguda. A concentração adequada de magnésio é necessária para atividade do complemento e função de anti-agregador plaquetário. Ferro: é essencial para o funcionamento normal do sistema imunológico, pois tanto a carência como a sobrecarga de ferro resultam em mudanças na resposta imunológica. O ferro é exigido pelas bactérias e, portanto, a sobrecarga de ferro, principalmente endovenosa, pode resultar em maior risco de infecção. Por outro lado, a deficiência de ferro afeta a imunidade humoral e celular. As concentrações de linfócitos T circulantes são reduzidas em pessoas com deficiência de ferro e a resposta mitogênica é prejudicada. A atividade celular da “natural killer” também fica aparentemente reduzida. A transferrina e a lactoferrina, parecem proteger contra infecções por negar ferro aos microrganismos que necessitam deste mineral para proliferação. Tem função antioxidante: a enzima catalase, que também contém o ferro heme, é responsável por converter peróxido de hidrogênio em oxigênio e água. O ferro é fundamental para a performance do sistema imunológico. Existe uma resposta diminuída de proliferação de linfócitos frente a mitógenos e antígenos e a eliminação intracelular de bactérias e fungos é reduzida. Por outro lado, o tratamento com ferro melhora a imuno-competência antes que comece a elevação da hemoglobina. Estas observações sugerem que é a redução das concentrações 86

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana tissulares e celulares de ferro que é a causa principal da alteração da imunidade, o que ocorre já na deficiência de ferro mesmo sem anemia. Vitamina D: a vitamina D, ou colecalciferol, é um hormônio esteroide, cuja principal função consiste na regulação da homeostase do cálcio, formação e reabsorção óssea, por meio da sua interação com a paratireoide, os rins e o intestino. Além do seu papel na homeostase do cálcio, acredita-se que a forma ativa da vitamina D apresenta efeitos imunomoduladores sobre as células do sistema imunológico, sobretudo linfócitos T, bem como na produção e na ação de diversas citocinas. A interação da vitamina D com o sistema imunológico vem sendo alvo de um número crescente de publicações nos últimos anos. Estudos atuais têm relacionado a deficiência de vitamina D com várias doenças autoimunes, como diabetes mellitus insulino-dependente (DMID), esclerose múltipla (EM), doença inflamatória intestinal (DII), lúpus eritematoso sistêmico (LES), artrite reumatóide (AR) entre outras. Diante dessas associações, sugere-se que a vitamina D seja um fator extrínseco capaz de afetar a prevalência de doenças autoimunes. A vitamina D parece interagir com o sistema imunológico através de sua ação sobre a regulação da diferenciação e ativação de células como linfócitos, macrófagos e células natural killer (NK), além de interferir na produção de citocinas in vivo e in vitro. Entre os efeitos imunomoduladores demonstrados destacam-se: •Diminuição da produção de interleucina-2 (IL-2), do interferon- gama (INFγ) e do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) a partir das células Th1. 87

Bioquímica e Nutrição Funcional •Inibição da expressão de IL-6 e inibição da secreção e produção de auto-anticorpos pelos linfócitos B. •Aumento do número e função das células T reguladoras (Treg). •Inibição da produção de IL-17 a partir de células Th17. Enfim, as possibilidades terapêuticas nutricionais são inúmeras e determinadas pela individualidade bioquímica, considerando todos os aspectos discutidos e lembrando que estes conhecimentos são extremamente novos e muitos processos ainda irão ser esclarecidos, sendo de fundamental importância o bom senso e a nossa pesquisa constante para alcançar sempre o melhor estado de saúde. 11. PARA CONCLUIR ... O reconhecimento de que existe influência da microbiota intestinal em várias vias de sinalização, levou à sugestão do conceito de um eixo microbiota-intestino-cérebro (eixo MGB - microbiota-gut-brain). A proposta de um eixo MGB sugere que através de um alinhamento dinâmico, a microbiota que habita o intestino afeta a atividade do SNC do seu hospedeiro (incluindo as funções vegetativas e cognitivas), e vice-versa no desenvolvimento dos impactos da atividade cerebral na composição da microbiota. A este respeito, a compreensão da sinalização bidirecional entre a microbiota, intestino e cérebro, subjazem os impactos potenciais e significativos sobre a saúde global, abrindo novas perspectivas para ações preventivas e terapêuticas. Múltiplas vias diretas e indiretas mantêm interações bidirecionais intensivas e extensivas entre a microbiota intestinal e o SNC, envolvendo o sistema endócrino, o sistema imunológico e o sistema 88

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana neurológico, e formam a base do chamado eixo microbiota-intestino- cérebro (MGB). Evidências experimentais indicam que a microbiota intestinal e os prebióticos podem alterar os níveis de citocinas circulantes, que por sua vez podem ter um efeito marcante sobre diversas funções cerebrais. Além disso, tanto o ramo aferente do nervo vago como a modulação do triptofano sistêmico, precursor do neurotransmissor serotonina, estão fortemente implicados na interrelação da microbiota intestinal e o cérebro. Recentemente, tem havido um interesse renovado no papel da microbiota no desenvolvimento de ambos os processos neurais, central e periférico. Essas interações do eixo MGB, como já dito, são muitas vezes bidirecionais, com implicações potenciais de ruptura deste eixo que vai desde a estimulação neurogênica anormal do sistema nervoso entérico (como a síndrome do intestino irritável ou SII), às alterações neuro-comportamentais, como a depressão. Para corroborar, dados recentes têm revelado que o eixo MGB tem múltiplos efeitos sobre as emoções, motivação e outras funções cognitivas superiores e complexas. Tais evidências sugerem que várias formas de entradas interoceptivas subliminares do intestino, incluindo aquelas geradas pela microbiota intestinal, podem até mesmo influenciar a formação da memória, a excitação emocional, comportamentos afetivos e processos de tomada de decisão. A microbiota intestinal também demonstrou ter influência no desenvolvimento do HPA, especificamente no seu \"set point\" (ponto de equilíbrio), influenciando a resposta do hospedeiro ao estresse. A associação de ratos livres de germes com B. infantis foi suficiente para normalizar a resposta ao estresse, mas só se a 89

Bioquímica e Nutrição Funcional reconstituição ocorresse em animais jovens, o que demonstra que pode existir uma janela de oportunidade limitada para o desenvolvimento normal de alguns dos processos de acolhimento. A microbiota intestinal também estava relacionada com o controle dos níveis de várias moléculas de sinalização, tal como do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), o qual desempenha um papel central na neurogênese e plasticidade sináptica, da norepinefrina e do triptofano, em diferentes áreas do sistema nervoso central, como no córtex e no tronco cerebral. Estas observações levaram a muitas hipóteses sobre o papel da microbiota na regulação do humor e comportamento, e sua contribuição para a fisiopatologia dos transtornos de humor, entre outros distúrbios neurocomportamentais. Nesses estudos foi observado que a introdução de bactérias patogênicas no cólon de ratos germ-free ativava vários núcleos do tronco cerebral (paraventricular, supra-óptico, parabraquial e o núcleo do trato solitário), indicando que a microbiota intestinal transmite sinais para o sistema nervoso central. O nervo vago, que se origina no tronco cerebral e inerva órgãos abdominais, foi apontado como uma possível via de transmissão dos sinais produzidos pela microbiota, levando a informação sensorial visceral para o cérebro. Sabemos agora que o sistema nervoso entérico, além de ter autonomia, também influencia o cérebro. Na verdade, cerca de 90% dos sinais que passam ao longo do nervo vago não vêm de cima, mas a partir do sistema nervoso entérico (SNE). LPS (lipopolissacarídeos), também conhecido como endotoxina, é uma molécula altamente tóxica e é o principal componente da 90

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana membrana externa de bactérias gram-negativas, conhecido como importante ativador da resposta imunológica. Seus efeitos são mediados principalmente pelo NFKB, um fator de transcrição que se mantém inativo no citoplasma e que migra para o núcleo após a interação do LPS com seus receptores, promovendo a transcrição de diversos genes relacionados à resposta inflamatória aguda. Sua liberação ocorre quando a bactéria se multiplica ou quando é fagocitada e degradada pelas células de defesa. Como os LPS estão ligados às células, são liberados em grandes quantidades quando as células sofrem lise. Uma das principais vias ativadas pelo LPS é a via do fator de transcrição NFKB (do inglês, Nuclear Factor kappa B) que ao se translocar ao núcleo, promove a transcrição de diversos genes que participam de processos inflamatórios fisiológicos e fisiopatológicos. Uma das principais vias ativadas pelo LPS é a via do fator de transcrição NFKB (do inglês, Nuclear Factor kappa B) que ao se translocar ao núcleo, promove a transcrição de diversos genes que participam de processos inflamatórios fisiológicos e fisiopatológicos. O NFKB é um fator de transcrição central da resposta inflamatória em células imunocompetentes, tanto as periféricas (como macrófagos), quanto no sistema nervoso central (como as células da glia). A ativação por estímulos inflamatórios como a citocina TNF-α ou LPS culmina na repressão ou transcrição de vários genes, levando as células a um estado ativado pronto para responder a injúria, como também para gerar proteínas que na fase antiinflamatória induzem a finalização adequada do processo. O organismo está preparado para detectar pequenas quantidades de LPS circulante para combater o foco infeccioso. Entretanto, excesso 91

Bioquímica e Nutrição Funcional de endotoxina circulante ou uma reação exacerbada pode levar a uma síndrome de resposta inflamatória sistêmica. A ação pleiotrópica do LPS e seu padrão de expressão multi-mediado possibilitam que as células do organismo tenham a capacidade de gerar diferentes respostas. Um exemplo desse mecanismo pode ser observado nos efeitos do LPS ao promover a produção da citocina TNF-α e aumentar a expressão dos receptores para essa proteína em diferentes tecidos. Entretanto nos últimos anos vem crescendo o número de trabalhos que demonstram que o LPS promove regulação da expressão gênica no sistema nervoso central (SNC). Além disso, é bem conhecido que áreas do cérebro expressam os receptores TLR4 e CD14, como os órgãos circunventriculares, regiões encefálicas peculiares localizadas no lúmen do terceiro e quarto ventrículo com alta vascularização composta por capilares fenestrados. Nessas áreas, a comunicação do tecido nervoso com o sistema vascular é mais acessível, o que permite a passagem de moléculas que não atingem outras áreas do cérebro. Nesses locais, LPS promove a transcrição de genes de citocinas como TNF-α, IL-6 e IL-1, receptor CD14 e a proteína inibitória IkB-α. Em relação à funcionalidade dessa produção central de citocinas desencadeada por LPS as hipóteses principais sugerem que esse processo pode modular a excitabilidade neuronal, e processos de neurodegeneração e/ou neuroproteção. Recentemente foi evidenciado que os receptores TLR4 e CD14, além de reconhecer o LPS, possuem função de reconhecer substâncias endógenas e estão envolvidas na neuroinflamação da doença de Alzheimer, visto que a ativação de células gliais no SNC depende da funcionalidade desses receptores e que a expressão desses receptores se co-localizam em áreas com formação de placas senis, característica 92

Pós-Graduação Master em Ciências da Longevidade Humana dessa patologia. No entanto, como esses fatores ocorrem (neuroinflamação ou degeneração celular) não é totalmente elucidado. Essa endotoxina é conhecida como potente ativadora de genes relacionados à resposta inflamatória aguda, como o TNF-α, uma das primeiras citocinas ativadas durante a fase pró-inflamatória. Portanto, os efeitos dessa endotoxina não estão relacionados apenas à sinalização em células imunocompetentes periféricas, mas também com processos no SNC. O mais bem conhecido até o momento é a ativação da produção de citocinas inflamatórias em células gliais e neurônios dos órgãos circunventriculares. Os desequilíbrios na composição da microbiota intestinal, principal fator relacionado ao aumento de LPS, foram associados com a susceptibilidade a infecções, desordens do sistema imunológico e, recentemente, também com desencadeamento de distúrbios neuro-comportamentais. 93

Bioquímica e Nutrição Funcional 12. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS Kessler RC, Chiu WT, Demler O, Merikangas KR, Walters EE. Prevalence, severity, and comorbidity of 12-month DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:617-627. Kessler RC, Berglund P, Delmer O, Jin R, Merikangas KR, Walters EE. Lifetime prevalence and age-of-onset distributions of DSM- IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:590-592. Murray CJ, Lopez AD. Global mortality, disability, and the contribution of risk factors: Global Burden of Disease Study. Lancet. 1997;349:1436-1442. Zheng D, Macera CA, Croft JB, Giles WH, Davis D, Scott WK. Major depression and all-cause mortality among white adults in the United States. Ann Epidemiol. 1997;7:213-218. Cuijpers P, Smit F. Excess mortality in depression: a meta-analysis of community studies. J Affect Disord. 2002;72:227-236. Rivelli S, Jiang W. Depression and ischemic heart disease: what have we learned from clinical trials? Curr Opin Cardiol. 2007;22:286-291. Taylor MJ, Freemantle N, Geddess JR, Bhagwagar Z. Early onset of selective serotonin reuptake inhibitor antidepressant action: systematic review and meta-analysis. Arch Gen Psychiatry. 2006;63:1217-1223. Irwin MR, Miller AH. Depressive disorders and immunity: 20 years of progress and discovery. Brain Behav Immun. 2007;21:374- 383. Dantzer R, O’Connor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW. From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain. Nat Rev Neurosci. 2008;9:45-46. Raison CL, Capuron L, Miller AH. Cytokines sing the blues: inflammation and the pathogenesis of depression. Trends Immunol. 2006;27:24-31. Penninx BW, Kritchevsky SB, Yaffe K, et al. Inflammatory markers and depressed mood in older persons: results from the Health, Aging and Body Composition Study. Biol Psychiatry. 2003;54:566-572. Bremmer MA, Beekman AT, Deeg DJ, et al. Inflammatory markers in late-life depression: results from a population-based study. J Affect Disord. 2008;106:249-255. Zorrilla EP, Luborsky L, McKay JR, et al. The relationship of depression and stressors to immunological assays: a meta-analytic review. Brain Behav Immun. 2001;15:199-226. 94

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