Formulário_Hormônios_Estresse Oxidat.Inflama._Suplems

LUGOL EM CÁPSULAS Reposição de Iodo no Hipotireoidismo Lugol em cápsulas Iodo Metalóide 5mg Iodeto de Potássio 7,5mg Cápsulas de Clorofila qsp 1 unidade Posologia: Tomar 1 cápsula ao dia pela manhã ou conforme orientação do prescritor. LUGOL – é uma associação de Iodo Metalóide em equilíbrio com Iodeto de Potássio. Fórmula foi nomeada de Lugol em honra ao médico francês Jean G. A. Lugol. Benefícios do Iodo: Dentre os inúmeros minerais e oligoelementos necessários, o iodo desempenha um papel particularmente importante ao organismo em geral, dentre eles: • Necessário para formação dos hormônios tireoidianos; • Utilizado para tratar a deficiência de iodo e distúrbios da glândula tireóide; • Ajuda a síntese de proteínas e diminui as necessidades de insulina em diabéticos. A Farmácia Artesanal disponibiliza esta conceituada fórmula em CÁPSULAS DE CLOROFILA para melhorar a adesão do paciente ao tratamento. Diferenciais da Fórmula do Lugol em Cápsulas de Clorofila da Farmácia Artesanal: • Manipulação em Cápsulas de Clorofila, origem vegetal, mascaram odor e sabor residual do Iodo; • Cápsulas são armazenadas em embalagem especial que proporciona segurança e estabilidade da fórmulação; • O preparo em cápsulas possui farmacotécnica especializada que garantem a estabilidade física e química e biodisponibilidade da formulação; • Proporciona aderência do paciente ao tratamento, uma vez que, quando ingerida na forma de solução, o gosto característico do Iodo se impregna na mucosa oral causando desconforto e até mesmo levando à rejeição. MATERIAL PARA DIVULGAÇÃO EXCLUSIVA À CLASSE MÉDICA Para informações complementares entre em contato com nossos farmacêuticos. CENTRO DE PESQUISA E TECNOLOGIA FARMACÊUTICA 62 3267- 7063 (Contato direto com farmacêutico) prescritor@artesanalfarmacia.com.br www.farmaciaartesanal.com

FORMULÁRIO MAGISTRAL FISIOLOGIA APLICADA A MODULAÇÃO DA MICROBIOTA MODULAÇÃO DA MICROBIOTA INTESTINAL E SEU IMPACTO NA SAÚDE HUMANA FORMULÁRIO DIRIGIDO A CLASSE MÉDICA E AOS NUTRICIONISTAS 5ª EDIÇÃO 2016

PARA CADA PESSOA, UMA PRESCRIÇÃO. PARA CADA TRATAMENTO, TOTAL PRECISÃO. RESPEITO À PRESCRIÇÃO. Atendimento às prescrições com responsabilidade, seriedade e interação com o prescritor quando necessário. A prescrição é soberana e o medicamento é personalizado conforme sua indicação. VALIDAÇÃO CIENTÍFICA. Divulgação aos prescritores de ativos e formulações pautados em estudos científicos, reconhecidos e validados através de instituições de referência. TECNOLOGIAS QUE FAZEM PARTE DO NOSSO DNA Tecnologia desenvolvida e aplicada com processos de homogeneização e micronização de sais para aumentar a absorção e garantir a eficácia do tratamento. CONSULTORIA CIENTÍFICA FARMACÊUTICA AOS PRESCRITORES O prescritor recebe informações, trabalhos científicos e propostas terapêuticas para auxiliar na tomada de decisão clínica e otimização das terapias.

O BEM-ESTAR COMEÇA COM CONFIANÇA: MAIS DE 35 ANOS DE QUALIDADE EM TERAPIAS INDIVIDUALIZADAS. CERTIFICAÇÃO DA ORIGEM DAS MATÉRIAS-PRIMAS A Farmácia Artesanal trabalha com fornecedores homologados garantindo insumos e matérias- primas com procedência, e com especificações validadas pela Farmacopeia e literaturas oficiais. FLEXIBILIDADE DE DOSES E FORMAS FARMACÊUTICAS O medicamento magistral é individualizado, permite ajuste de doses e possibilita ao prescritor a escolha da forma farmacêutica mais adaptada às necessidades do paciente, proporcionando maior adesão ao tratamento. PERIÓDICO DE ATUALIZAÇÃO CIENTÍFICA Possui núcleo farmacêutico qualificado e especializado na confecção de periódicos científicos e validados, que atendem às diversas especialidades médicas com protocolos clínicos e inovações. Revista Semestral COMPROMISSO SOCIAL QUE GERA BEM-ESTAR PARA TODOS Projetos sociais: palestras em escola e faculdades, vacinação infantil, apoio em projetos de mestrado e doutorado, educação continuada para prescritores, Blitz da saúde periódicas oferecendo serviços de orientação preventiva nutricional e farmacêutica conscientizando e informando sobre os cuidados imprescindíveis da população em geral.

DE COMPROMISSO COM O BEM-ESTAR GOIÁS Goiânia | Anápolis | Aparecida de Goiânia | Trindade | Inhumas | Goianésia | Uruaçu | Senador Canedo | Rio Verde | Itumbiara | Itapuranga | Itaberaí | Formosa | Minaçu | São Miguel do Araguaia | Iporá | São Luís de Montes Belos | TOCANTINS Gurupi | Araguaína | Palmas | Porto Nacional PARÁ Redenção | Parauapebas | Marabá MINAS GERAIS Belo Horizonte | Contagem

APRESENTAÇÃO Prezado(a) Dr.(a), A arte de formular medicamentos e individualizar as terapias evolui cada vez mais com o surgimento de novos fármacos e desenvolvimento da tecnologia farmacêutica, por isso é com imenso prazer que colocamos esta nova edição do Formulário Magistral da Farmácia Artesanal em suas mãos que aborda estratégias importantes na modulação da microbiota intestinal e seu impacto na saúde humana. Alinhada ao nosso compromisso com a Educação Continuada à classe prescritora, o formulário está com novas propostas terapêuticas, onde contemplamos várias opções terapêuticas que podem ser prescritas e utilizadas com segurança, uma vez que a validação científica é primordial para seleção dos ingredientes e propostas terapêuticas sugeridas no formulário. A área da saúde está em constantes inovações e expansões, com a Farmácia Artesanal não podia ser diferente. Estamos cada dia mais próximos da excelência na arte de promover o bem estar através da individualização e personalização e por este motivo buscamos trazer novas possibilidades e conceitos que favoreçam sua prescrição e ação terapêutica após diagnóstico, que você poderá conferir no novo formulário. Desejamos que aprecie esta nova edição do Formulário Magistral da Farmácia Artesanal. Evandro Tokarski Farmacêutico e Presidente do Grupo Artesanal Dr. Evandro Tokarski

SUMÁRIO PARTE I - Introdução Introdução 11 PARTE II - Interação da Microbiota com hospedeiro 12 Interação da Microbiota com hospedeiro PARTE III - A Microbiota Intestinal A Microbiota Intestinal 14 Disbiose Intestinal 15 Filogenética distribuída no trato gastrointestinal 15 Alguns microorganismos oportunistas 17 PARTE IV - Interações Metabólicas entre Espécies e Benefícios Fisiológicos Interações Metabólicas entre Espécies e Benefícios Fisiológicos 20 Benefícios Fisiológicos na Imunidade 20 Benefícios na Modulação da Inflamação 22 Lipopolissacarídeos (LPS) 23 Caspases 24 Benefícios Gastrointestinais 26 Benefícios Ginecológicos 29 Benefícios na Síndrome Metabólica 30 Benefícios Dermatológicos 32 Benefícios na Pediatria 34 Benefícios na Psiquiatria 35 PARTE V - Probióticos Probióticos 38 Diferenciais dos Probióticos comercializados na Farmácia Artesanal 38 Evidências científicas sobre Suplementação com Probióticos 38 Tabela com as principais indicações dos Lactobacillus 46 Tabela com as principais indicações dos Bifidobacterium 47 Tabela com as principais indicações de outros Probióticos 48 7

PARTE VI - Prebióticos Prebióticos 52 PARTE VII - Postbióticos Postbióticos 60 PARTE VIII - Inflamação Crônica Subclínica 60 61 Inflamação Crônica Subclínica 62 Funções dos mediadores inflamatórios 62 Coadjuvantes no Controle da Inflamação Crônica Subclínica Ativos naturais com ação anti-inflamatória 71 PARTE IX - Aumento da Síntese de Mucina Coadjuvantes para Aumento da Síntese de Mucina PARTE X - Sugestões de Fórmulas Sugestões de Fórmulas 73 PARTE XI - Referências 81 Referências bibliográficas Presidente Evandro Tokarski. Pesquisa e Autoria Gabriel da Silva Bastos. Leonara Rezende. Consultoria Farmacêutica Especializada – Redação e Revisão Ana Lázara de Paula. Andréa Pimentel. Maria Alicia Ferrero. Thiago Assis. Diagramação Thiago Teixeira Conforti 8

FORMULÁRIO DIRIGIDO EXCLUSIVAMENTE À CLASSE MÉDICA E NUTRICIONISTAS POR QUE PRESCREVER UM MEDICAMENTO MANIPULADO? A manipulação de medicamentos oferece opções de tratamento aos pacientes, tornando-se uma forte aliada no sucesso da terapêutica, uma vez que a prescrição médica é personalizada. Vantagens que a Manipulação de Medicamentos Oferece: Segurança - utilização racional dos medicamentos, quantidade exata para o tratamento, evitando sobras e desperdícios. Medicamento Personalizado - ajustes de dosagens de acordo com as necessidades individuais de cada paciente (idade, altura, peso, sexo). Rótulo personalizado, evitando trocas. Adaptação da Forma Farmacêutica - facilidade de administração do medicamento ao paciente, pela possibilidade da escolha da forma farmacêutica ideal, e permite associações de princípios ativos compatíveis entre si em um só medicamento. Exclusão de Excipientes Indesejáveis ou Alergênicos – a adequação de excipientes que garantem melhor estabilidade ao ativo também é uma importante vantagem do medicamento manipulado. Dose Certa – nem sempre os ativos prescritos são encontrados a 100%, por isso muitos necessitam do fator de correção para que seja calculada a verdadeira concentração de ativo na matéria-prima. A aplicação do fator de correção é a garantia de que o paciente terá a quantidade de ativo necessária para a terapia. Cápsulas - Nome do fármaco e dosagem por unidade posológica. - Quantidade de cápsulas total para o período de tratamento estipulado pelo médico. - Modo de usar. - Observações específicas (por exemplo: cápsulas incolores ou intolerante à lactose). PRESCRIÇÕES ESPECIAIS Pacientes Sensíveis a Corantes - Solicitar na prescrição “cápsulas Incolores” e para prescrições líquidas “Sem corante/sabor”. Pacientes Diabéticos - No caso de preparações líquidas, indicar na receita que o veículo (suspensão ou xarope) utilizado não deverá conter açúcar. Sabores Disponíveis para Preparações Líquidas - Morango, Framboesa, Abacaxi, Baunilha e Tutti- Frutti. Para evitar automedicação - Especificar na receita “Não Repetir” ou “Repetir por___meses”. Pacientes com Dificuldade de Deglutição- Solicitar apresentações líquidas (xaropes, soluções) ou dividir a dose em cápsulas menores. 9

PARTE I - Introdução A interação entre a microbiota intestinal e o sistema digestivo, metabólico e imune do hospedeiro é muito importante para o equilíbrio homeostásico.  A colonização dos microrganismos no intestino inicia-se imediatamente após o nascimento, sendo que o desenvolvimento da microbiota e da barreira intestinal é um processo gradativo e complexo, que é influenciado por fatores internos e externos. Fatores relacionados ao hospedeiro incluem fatores genéticos e fisiológicos como desenvolvimento anatômico do trato gastrointestinal, peristaltismo, pH intestinal, bile e respostas imunológicas. As mudanças ao longo da vida contribuem para diferenciação da microbiota entre crianças, adultos e idosos (MACHADO et al.,2015). A microbiota intestinal normal é formada principalmente por bactérias anaeróbicas e com baixíssimo número de bactérias aeróbias e facultativas, o total da microbiota consiste de aproximadamente 500 a 1000 espécies conhecidas, sendo os dois filos mais abundantes firmicutes e bacterioidetes (SOMMER & BACKHED, 2013). A intervenção na composição da microbiota intestinal pode surtir efeito em menos de um mês (MACHADO et al.,2015). Uma dieta rica em açúcar, gordura, alimentos com conservantes e excesso de higiene podem afetar negativamente a saúde da microbiota (MACHADO et al.,2015). Estudos sobre a microbiota intestinal não são recentes, Silver demonstrou em 1961 o impacto da microbiota no tratamento da acne, os estudos sobre esse assunto intensificaram muito nos últimos anos. Os mamíferos evoluíram juntamente com sua microbiota, portanto a interação hospedeiro e microbiota, são controlados por mecanismos selecionados para assegurar uma interação benéfica e um estado homeostático estável (SOMMER & BACKHED, 2016; DONNENBERG,2000). Desvios da homeostasia podem induzir a uma disbiose da microbiota, como é mostrado em uma variedade de doenças, como diabetes, obesidade e doenças inflamatórias crônicas (SOMMER & BACKHED, 2016; DONNENBERG,2000; WILLING et al.,2010). Algumas vitaminas podem ser sintetizadas pela microbiota intestinal, como vitamina B12 e K (MACHADO et al.,2015). Vários periódicos de alto fator de impacto como Nature, The New England Journal of Medicine e Jama publicam frequentemente artigos sobre esse assunto. Figura 1: Algumas desordens devido as alterações da microbiota intestinal Fonte: SENDER, FUCHS, MILO;2016; HEVIA et al., 2015 10

PARTE II - Interação Microbiota com o Hospedeiro Glossário importante para entender a interação da microbiota com o hospedeiro: Nomes Funções AMPs Peptídeos antimicrobianos: São moléculas de baixa massa molecular com uma vasta atividade inibitória contra bactérias, vírus e fungos. O potencial terapêutico dos peptídeos antimicrobianos é valorizado graças à capacidade destes compostos de matarem rapidamente um grande número de microrganismos multirresistentes a drogas. Alguns representantes defensina, protegrina, tripticina. B cells Células B ou Linfócitos B: Células do sistema imune que tem como principal função produzir imunoglobulinas, que exercem várias atividades de acordo com o seu isotipo. Caspases Família de proteases cisteína que desempenham papel essencial na apoptose, necrose e inflamação. Células dentríticas (CD103): É uma célula dentrítica especializada capaz de CDs produzir ácido retinóico e TGF-ß, migram da lâmina própria do intestino delgado para os linfonodos mesentéricos onde induzem a diferenciação de células T expressando Foxp3 a partir das células T. Enterócitos Célula epitelial da camada superficial do intestino delgado e grosso, capaz de transpostar moléculas para dentro do tecido. GALT No intestino, tecido linfóide associado a mucosa é chamado de GALT. Estruturas consideradas como locais intuitos de GALT são placas de Peyer, linfonodos mesentéricos. Goblet Cell Célula caliciforme ou células mucosas ou célula de Goblet: Secretam mucina, que se dissolve na água formando muco, agindo como lubrificante para proteger a superfície da escoriação e da digestão. Imunoglobulina A: São globulinas com funções imunológicas, encontram-se predominantemente em secreções seromucosas como saliva, lágrima, colostro, leite, liquor, além de secreções traqueobrônquicas, intestinais e genitourinárias. IgA É o último grupo de anticorpos produzidos na resposta imunológica. Tem a função de proteger as membranas mucosas, onde formam uma barreria protetora. As imunoglobulinas A ligam-se aos antígenos e os complexos antígeno-anticorpos formados são removidos pela mucina. Células linfóides inatas: São células imunes efetoras que contribuem para as res- ILCs postas imunes iniciais contra microrganismos, estimulam a regeneração do tecido e fortalecem a barreira epitelial nas superfícies mucosas. Lipopolissacarídeos: Moléculas presentes nas paredes das bactérias gram negati- LPS vas. Normalmente são reconhecidas como não próprias por meio dos Receptores de Reconhecimento Padrão (PRRs). M cells Células M: Constitui um local indutivo do GALT, associados ao epitélio, sobrepõem (microfold as Placas de Peyer, servindo como porta para captação de antígenos e entrega destes as células apresentadoras de antígeno. Cells MAMPs ou Padrões Moleculares Associados a Patógenos: Interação das MAMPs com PRR são PAMPs cruciais para promoção da barreira da mucosa intestinal, regula a produção de mucina, AMPs, IgA e IL-22. FONTE: WINER et al.,2014; RAMALDES et al.,2002; JUNG et al.,2010; HEIDA et al. 2016,ZANG et al.,2016; LOJUDICE et al., 2008; OLIVEIRA et al.,2012; KONYA et al.,2015; MACHADO et al.,2015 11

Glossário importante para entender a interação da microbiota com o hospedeiro: Nomes Funções Muco É uma secreção espessa composta, em grande parte, de água, eletrólitos e mis- tura de diversas glicoproteínas, grandes polissacarídeos ligados a quantidades mínimas de proteínas. Nod–like Receptores de domínio de oligomerização de ligação de nucleotídeos: São sen- receptores sores intracelulares de MAMPs e DAMPs. Responsáveis pela transdução de sinal e ativação da resposta inflamatória, mediador de apoptose e pela detecção do (NLRs ligante e auto inibição. Os NLRs têm a capacidade de agrupar e ativar caspases, possibilitando a maturação da pró-interleucina-1b e pró-IL-18 nas formas ativas de IL-1ß e IL-18 Paneth Cells Células de Paneth: São células imunes secretoras epiteliais especializadas, localizadas na base de criptas de Lieberkühn no intestino delgado. Segregam uma variedade de peptídeos antimicrobianos para o lúmen intestinal (lisozima, alfadefensinas, angiogeninas, etc). Peyer´s Patch Placas de Peyer: São agregados linfóides que têm aparência de órgãos linfóides (PP) secundários clássicos, com zonas de células B e T claramente definidas, além de numerosos macrófagos e CD dispersas. Contém Células M, que captam antígeno no lúmen e os transfere para os linfócitos. Monitoram as populações bacterianas intestinais e previnem o crescimento de bactérias patogênicas nos intestinos. Receptores de Reconhecimento de Padrões: Os PRRs específicos podem levar a uma composição microbiana alterada e defeitos da barreira intestinal promoven- PRR do a invasão microbiana sistêmica dos órgãos. A expressão destes PRRs é crucial para manter a homeostasia com a microbiota intestinal. PRRs incluem receptores Toll-like (TLRs) e Nod–like receptores (NLRs).t Stem Cells Células Tronco: Células auto renováveis que podem se diferenciar em um ou mais tipos de células especializadas. Tight Junções de Oclusão ou Junção Forte: O epitélio intestinal é composto por uma Junctions camada de células interligadas pelas tight junctions, que é responsável por contribuir com a permeabilidade intestinal. TLRs Receptores Toll-likes: Representam uma família de PRRs presentes na membrana plasmática e no endossoma das células endoteliais, macrófagos, neutrófilos, lin- fócitos B, são capazes de reconhecer componentes de bactérias, vírus e fungos e consequentemente estimular a síntese e a liberação de citocinas pró-inflama- tórias. Estão relacionados com a imunidade inata, também se ligam a moléculas endógenas que são liberadas, ativa ou passivamente, durante a necrose tecidual e que são chamadas de alarminas, também conhecidas como DAMPs. FONTE: WINER et al.,2014; RAMALDES et al.,2002; JUNG et al.,2010; HEIDA et al. 2016,ZANG et al.,2016; LOJUDICE et al., 2008; OLIVEIRA et al.,2012; KONYA et al.,2015; MACHADO et al.,2015 12

PARTE III - A microbiota intestinal Todo o aparelho digestivo possui próximo de 9 m de comprimento, o intestino delgado é a parte mais longa, aproximadamente 7 m, a superfície total da mucosa do trato digestivo mede aproximadamente 32 m, toda a microbiota intestinal de uma pessoa pesa de 0,5-2 kg (WIELE et al.,2016). O tratro gastrointestinal (TGI) é caracterizado internamente por várias propriedades físico- químicas, tais como taxas de trânsito alimentar, disponibilidade de compostos derivados de dieta, pH, potencial redox, muco e secreções antimicrobianas do hospedeiro (peptídeos antimicrobianos, IgA, espécies reativas de oxigênio, enzimas digestivas e sais biliares) diferem entre si, portanto, a composição e abundância da microbiota não são uniformes, mas sim variadas (SOMMER & BACKHED, 2016; SOMMER & BACKHED, 2013). Ao longo do TGI a distribuição microbiana aumenta em diversidade e quantidade (estômago 101, duodeno 103, jejuno 104, íleo 107, cólon 1012 células por grama). Em sua parte superior, a microbiota é afetada principalmente pelo rápido trânsito alimentar, pH baixo, níveis de oxigênio residual, bile e enzimas digestivas liberados pelo pâncreas para o duodeno. Em contraste, o trato intestinal inferior possui trânsito de alimentos reduzidos e aumento da disponibilidade de nutrientes, o que promove o crescimento microbiano, especialmente no cólon (SOMMER & BACKHED, 2016). Assim, cada segmento ao longo do trato gastrointestinal abriga uma microbiota específica. O intestino delgado proximal apoia principalmente bactérias aero-acidotolerantes tais como Helicobacteraceae e Lactobacillaceae, ao passo que no cólon bactérias estritamente anaeróbicas, tais como Lachnospiraceae e Bacteroidaceae (SOMMER & BACKHED, 2016; DONNENBERG,2000; WILLING et al.,2010). Figura 2: Local específico entre interação hospedeiro ao longo do trato gastrointestinal. Fonte: SOMMER & BACKHED, 2016 13

Disbiose intestinal Em condições saudáveis, existe um equilíbrio entre todos os microrganismos presentes no intestino, sendo que as bactérias comensais e mutualísticas estão em maior quantidade (eubiose). O desequilíbrio da microbiota favorece o crescimento das bactérias patogênicas e gera um quadro de disbiose, que pode comprometer a saúde do hospedeiro. Principais causas da disbiose: Uso indiscriminado de medicamentos (antibióticos, anticoncepcionais, antiácidos, anti-inflamatórios, laxantes, esteroides), estresse, radiação, toxinas ambientais e padrões ambientais (MACHADO et al.,2015). Figura 3: Impacto da disbiose no intestino. Fonte: Adaptado de BROWN, SADARANGANI e FINLAY, 2013. Filogenética Distribuída no Trato Gastrointestinal Filo Classe Ordem Família Actinobacteria Actinobacteria Bifidobacteriales Micrococcaceae Coriobacteriales Propionibacteriaceae Bacteroidetes Bifidobacterium Cyanobacteria Corynebacteriaceae Rekenellaceae Bacteroidaceae Bacteroidetes Bacteroidales Prevotellaceae Porphyromonadaceae Unclassified Cyanobacteria Chroococcales Unclassified Asteroleplasma Asteroleplasmatales Asteroleplasmataceae Fonte: KOVATCHEVA et al.,2013 14

Filogenética Distribuída no Trato Gastrointestinal Filo Classe Ordem Família Firmicutes Bacillales Staphylococcaceae Bacillaceae Aerococcaceae Bacilli Carnobacteriaceae Lactobacillaceae Lactobacillales Leuconostocaceae Lactococcaceae Streptococcaceae Clostridia Clostridiales Clostridiumcluster I Clostridiumcluster IV Clostridiumcluster III ClostridiumclusterXI ClostridiumclusterXIII ClostridiumclusterXIVa ClostridiumclusterXV Unclassified ClostridiumclusterXVI ClostridiumclusterXVIII ClostridiumclusterXVII Fusobacteria Fusobacteria Fusobacteriales Fusobacteriaceae Lentisphaerae Lentisphaerae Lentisphaerae Lentisphaeraceae a-Proteobacteria Sphingomonadales Unclassified Unclassified b-Proteobacteria Proteobacteria Burkholderiales Unclassified Alcaligenaceae g-Proteobacteria Aeromonadales Enterobacteriales Oxalobacteraceae Spirochaetes d-Proteobacteria Pasteurellales Burkholderiaceae TM7 Pseudomonadales e-Proteobacteria Vibrionales Aeromonadaceae Verrucomicrobia Spirochaetes Xanthomonadales Succinivibrionaceae TM7 Desulfovibrionalest Verrucomicrobia Campylobacterales Enterobacteriaceae Spirochaetales Unclassified Pasteurellaceae Vericomicrobiales Fonte: KOVATCHEVA et al.,2013 Moraxellaceae Pseudomonadaceae Vibrionaceae Xanthomonadaceae Desulfovironaceae Campylobacteraceae Helicobacteraceae Serpulinaceae Unclassified Vericomicrobiaceae 15

Alguns microorganismos oportunistas: Staphylococcus aureus São cocos, gram positivos, pertence à microbiota normal do trato respiratório superior ou da pele e apesar da sua potência virulenta pode colonizar um indivíduo sem nunca causar doença. No entanto, em alguns casos, ele é a causa de doenças infecciosas graves (KNOX et al.,2015). A sua elevada patogenicidade é acionada por mecanismos complexos e multifatoriais determinados pela capacidade da bactéria para expressar uma grande variedade de fatores de virulência. O proteoma secretado em meio extracelular é um reservatório rico de tais fatores que incluem toxinas, não enzimáticas e enzimáticas. Simultaneamente, proteínas de membrana, proteínas de interface de parede de célula de membrana e proteínas associadas à parede celular também influenciam fortemente em virulência estafilocócica (BONAR et al.,2015; KONG et al., 2016). As toxinas são proteínas segregadas por S. aureus na matriz extracelular durante as fases pós- exponencial e início das estacionárias. Estas proteínas de superfície (fatores de aglomeração, proteínas fibronectina, proteína A, colágeno adesina) permitem a adesão e invasão das bactérias no hospedeiro. Elas também são citolíticas e ajudam o crescimento bacteriano através da aquisição de nutrientes essenciais, como ferro a partir de células lisadas. Além de toxinas, fatores de virulência estafilocócicas também incluem enzimas e proteínas de superfície. A secreção de enzimas, tais como a coagulase, proteases, e estafiloquinase, ajudam na evasão da bactéria de defesas do hospedeiro, bem como a invasão do tecido do hospedeiro. A maioria destas enzimas funciona através de degradação de moléculas do hospedeiro ou interferência com as cascatas de sinalização e vias metabólicas no hospedeiro (BONAR et al.,2015; KONG et al., 2016). Estes estafilococos estão relacionados com acne, furúnculos, pústulas, impetigo, pneumonia, osteomielite, cardite, meningite e artrite. O uso extensivo de antibióticos selecionou linhagens de S. aureus resistentes aos antibióticos, sendo atualmente a principal problemática destas infecções em pacientes hospitalizados ou indivíduos com fatores favoráveis a infecções (KNOX et al.,2015; BONAR et al.,2015; KONG et al., 2016). Streptococcus pneumoniae É um patógeno encontrado na orofaringe em até 40% de indivíduos sadios. Conhecido também como pneumococo, cresce aos pares formando cadeias curtas. Um dos mais importantes fatores de virulência de pneumococos é a cápsula de polissacárido, dos quais existem, pelo menos, 97 sorotipos antigenicamente distintos. (KELLER et al.,2016; MITCHELL& MITCHELL, 2010; HONSA et al.,2013). A cápsula pneumocócica é necessária para a virulência dos pneumococos, uma vez que não só protege contra a opsonofagocitose, mas também permite a colonização da nasofaringe. A presença da cápsula impede iC3b (sistema complemento) e Fc de imunoglobulinas na superfície das células bacterianas de interagir com os seus receptores na superfície de células fagocíticas, portanto a bactéria não é fagocitada. A cápsula é também crucial para a colonização, impede a remoção mecânica de muco, também restringe a autólise e reduz a exposição a antibióticos (MITCHELL & MITCHELL, 2010; HONSA et al.,2013). Streptococcus pneumoniae é um patógeno responsável por infecções invasivas e não invasivas graves, como a meningite, septicemia e otite média, sendo a principal causa de pneumonia adquirida na comunidade. A luta contra o pneumococo é atualmente dificultada tanto pela cobertura vacinal insuficiente como pelo aumento da resistência antimicrobiana aos antibióticos tradicionais, tornando necessária a pesquisa sobre novos alvos (MAESTRO & SANZ,2016). 16

Haemophilus influenzae H. influenzae, é um cocobacilo gram negativo cujo nicho ambiental é restrito principalmente ao trato respiratório humano, no entanto, pode mover-se para fora de seu nicho e causar várias doenças do trato respiratório. Tais doenças incluem otite média em crianças, bem como exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), a sinusite, conjuntivite e bronquite (GILSDORF et al.,2004; WONG & AKERLEY, 2012; HARRISON et al.,2012). Assim como nos Streptococcus pneumoniae, a cápsula é sua principal propriedade de virulência, além de ser a responsável pela classificação dos tipos desta bactéria (Classificadas de A à F). O Polissacarídeo capsular Hib, por exemplo, confere virulência por “blindagem” as estruturas mais profundas bacterianas tais como o lipopolissacárido de atividade lítica de complemento. H. influenzae podem ser divididos em três duplas com base nas estruturas dos seus polissacáridos capsulares e resistência para complementar livre de anticorpo: Os tipos A e B são os mais virulentos; Tipos C e F, possuem menor resistência ao complemento e baixa virulência; tipos D e E, são rapidamente lisadas pelo complemento (JIN et al.,2007; GILSDORF et al.,2004). Helicobacter pylori H.pylori é uma bactéria gram-negativa, helicoidal, com seis flagelos e está associada a gastrites, úlceras gástricas e câncer gástrico. Diferentemente da maioria dos patógenos bacterianos, H. pylori normalmente coloniza o hospedeiro por toda vida, a menos que um tratamento específico é dado, ela tem coevoluido com os seres humanos por aproximadamente 58.000 anos (TESTERMAN & MORRIS, 2014). Propriedades únicas contribuem para a persistência da H. pylori, que expressa a urease, convertendo a uréia em amoníaco e dióxido de carbono, aumentando o pH da área circundante que proporciona proteção temporária contra o ácido gástrico. Ela exige o pH quase neutro encontrado na camada de muco diretamente adjacente à superfície do epitélio gástrico. A forma helicoidal de H. pylori torna mais fácil para os seus flagelos polares a impulsionarem H. pylori através do muco viscoso. Sistemas de quimiotaxia direta H. pylori no sentido de alguns aminoácidos, bicarbonato e colesterol, enquanto que o pH ácido serve como um repelente. Este sistema mantém os organismos em um ambiente favorável perto do epitélio superficial (TESTERMAN & MORRIS, 2014). Escherichia coli É um bacilo gram-negativo intestinal, aeróbio facultativo, não formador de esporos e fermentador da glicose (JAYAMANI & MYLONAKIS,2014; KAPER et al.,2004; LICZNERSKA et al.,2016). Estas são características de todas as enterobactérias incluindo-se E. coli. Sendo um coliforme é também um microrganismo indicador principalmente da qualidade da água revelando a presença de matéria fecal humana. Apesar de geralmente ser inofensiva, existem alguns biotipos que causam quadros diarreicos e outras e, também, infecções urinárias. O tipo de invasão no epitélio intestinal ou a produção de enterotoxinas causam diarreias ou disenterias (JAYAMANI & MYLONAKIS,2014; KAPER et al.,2004; LICZNERSKA et al.,2016). Entre as E.coli diarreiogênicas temos: EPEC (E.coli enteropatogênica), ETEC (E.coli enterotoxigênica, causadora de diarreia do viajante adquirida usualmente pelas verduras e legumes crus e água), EAEC (E.coli enteroagregativa), EIEC (E.coli enteroinvasora). As EHEC (E.coli entero-hemorrágicas) produzem toxinas que causam diarreias hemorrágicas e com possibilidade de causar insuficiência renal. A transmissão ocorre pela água ou alimentos contaminados, especialmente carnes mal cozidas, carne moída e outros. (JAYAMANI & MYLONAKIS,2014; KAPER et al.,2004; LICZNERSKA et al.,2016). A caracterização de E.coli em geral é simples, mas não os tipos mencionados. Estas requerem reagentes e procedimentos diferenciados. Pacientes com diarreias, em geral, devem ser 17

hidratados com reposição de sais minerais. Mas as disenterias requerem mais atenção com terapia de apoio e monitoramento da função renal, hemoglobina e plaquetas. A prevenção envolve monitoramento criterioso das carnes para consumo, manipulação adequada dos alimentos, purificação da água e higiene (JAYAMANI & MYLONAKIS,2014; KAPER et al.,2004; LICZNERSKA et al.,2016). Salmonella enterica Constitui-se um grande grupo de salmonelas pela variação antigênica dos flagelos, são enterobactérias, causam doença gastrointestinal denominada salmonelose. Tem como principais fontes de infecção os alimentos que foram manipulados e contaminados usualmente por fezes de animais (frangos, porcos e gado bovino). Os alimentos a base de ovos crus são os mais frequentemente contaminados (exemplos: cremes de bolo, merengues, tortas e licores de ovo). No entanto o consumo de carnes cruas, aves domésticas e leite em pó também estão incluídos. Ao ingerir estes alimentos contaminados, o intestino delgado e grosso é colonizado, provocando cefaleia, calafrios, vômitos e diarreia, seguido de febre por alguns dias. Além disso, a doença geralmente desaparece num período de dois a cinco dias. O diagnóstico é feito a partir de observação dos sintomas clínicos, histórico do consumo recente de alimentos e cultivo das fezes (coprocultura) (SWART e HENSEL, 2012). O tratamento com antibióticos não é necessário, mas contribui na evolução do distúrbio reduzindo o tempo de doença e seu agravamento. A prevenção constitui-se basicamente no consumo de alimentos adequadamente cozidos (SWART e HENSEL, 2012). Desulfovibrio São Bactérias gram negativas. Pacientes com colites normalmante apresentam quantidades elevadas das bactérias Desulfovibrio. Potencial patógeno devido a capacidade de gerar sulforetos (TOJO et al., 2014).0 Clostridium difficile Bacilo gram-positivo, patógeno que causa diarreia. É um dos principais causadores de diarreia no ambiente hospitalar. Produz esporos metabolicamente inativos e altamente resistentes durante a colonização que facilitam tanto a persistência dentro do hospedeiro quanto a transmissão ambiental (BROWNE et al.,2016). Em microbiobiota normal o Clostridium difficile não consegue gerar danos ao intestino (liberar toxinas), devido a competição. Os principais fatores de risco associados ao CD são idade maior do que 65 anos, uso de laxativo, inibidores de bomba de prótons ou anti-histamínicos H2 como protetor gástrico, quimioterápicos, insuficiência renal, cirurgia gastrintestinal, intubação nasogástrica, ventilação mecânica, permanência hospitalar prolongada e antibioticoterapia prévia (BROWNE et al.,2016). 18

PARTE IV - Interações metabólicas entre espécies e benefícios fisiológicos Estudos demonstram que a coexistência de diferentes espécies de microrganismos é possível por meio de alimentação cruzada. Existe uma rede de interações metabólicas entre espécies, que permitem existir uma espécie apenas com ausência ou presença de uma outra (MACHADO et al.,2015). A microbiota do cólon promove a fermentação de substratos dietéticos não digeríveis pelo intestino e produz ácido graxo de cadeia curta, dióxido de carbono, energia e hidrogênio. O hidrogênio produzido funciona como um transportador de elétrons nas reações metabólicas oxidativas e redutoras (MACHADO et al.,2015). Benefícios Fisiológicos na Imunidade • Efeito imunomodulador (MACK et al., 2003). • Diminui reações alérgicas causadas por produtos derivados do leite (PESCUMA et al., 2015; MORAIS e JACOB, 2006). • Diminui sintomas relacionados à rinite alérgica (PERRIN et al.,2014). A flora intestinal vive numa relação mutualística com o hospedeiro que é benéfico para ambos os organismos, é especialmente importante para o desenvolvimento do sistema imunitário. A completa ausência de bactérias no trato gastrointestinal leva a erros no desenvolvimento dos tecidos linfáticos associados ao intestino, baixos níveis de anticorpos IgA secretados no intestino, menos e menores nódulos linfáticos mesentéricos. Além disso, a flora intestinal desempenha um papel importante na proteção do hospedeiro contra a invasão de agentes patogênicos intestinais e na manutenção da homeostase do tecido (TOMKOVICH & JOBIN, 2016). A principal função da microbiota é proteger o intestino da colonização por patógenos exógenos e potencialmente prejudiciais. Alguns destes mecanismos envolvem uma ação de competição direta por limitação de nutrientes e outra por modulação da resposta imune do hospedeiro (VILLANUEVA-MILLÁN et al.,2015). A imunidade inata é um sistema inespecífico de defesa imunológica encontrado em todos os organismos multicelulares. Nos mamíferos, depende principalmente de células fagocitárias (macrófagos e neutrófilos), bem como células naturais killers (NK) e células dendríticas. A colonização da microbiota desde o nascimento até a infância é fortemente influenciada pela mãe. Muitos estudos têm demonstrado que o modo do parto e a amamentação podem alterar a composição microbiana no início da vida. A microbiota da criança amadurece até os 3 anos, depois a composição da flora intestinal é semelhante ao de um adulto (VIEIRA et al.,2016). Backhed et al. (2015) conduziram um estudo de amostras de fezes com 98 crianças suecas e suas respectivas mães durante 12 meses e concluiu-se que: • O tipo de parto e a amamentação podem alterar a composição microbiana no início da vida; • A microbiota intestinal dos bebês que foram concebidos por parto normal é menos resistente aos antibióticos em relação a microbioda dos bebês que nasceram por cesariana; • Os bebês de 4 meses que receberam a dieta de leite materno e fórmula apresentaram visivelmente um maior desenvolvimento em relação aos que receberam apenas o leite materno; • Bebês de parto normal apresentaram 71% de microbiota semelhante ao da mãe, enquanto que por cesariana esse valor cai para 41%; • A microbiota de bebês que receberam amamentação materna e fórmula amadureceram mais rápido “ Adulto like”; 19

• Bebês que receberam apenas o leite materno apresentaram maior capacidade de síntese de vitaminas B, tais como a riboflavina, tetrahidrofolato e biotina; • Bebês que receberam o leite materno e fórmula apresentaram maior capacidade de síntese de ácidos biliares. Figura 4: Características da microbiota intestinal de crianças nascidas por parto normal e cesariana. Fonte: Adaptação de Backhed et al. 2015. A colonização adequada por bactérias no intestino no período pós-natal é essencial para o desenvolvimento da resposta imunológica inata e adaptativa no hospedeiro, possibilitando que o sistema imunológico desenvolva tolerância a uma variedade de antígenos microbianos e da dieta (MACHADO et al.,2015). Em relação a resposta imune, evidências indicam que a microbiota regula o desenvolvimento e função de diferentes tipos de células imunológicas no intestino podendo ser responsável pela produção de células T reguladoras e células B (VILLANUEVA-MILLÁN et al.,2015; KAMADA & NÚÑEZ, 2013). Entretanto, não apenas a microbiota, mas também os produtos derivados de sua fermentação podem determinar a função das células T reguladoras (VILLANUEVA-MILLÁN et al.,2015; GORDON et al.,1997). Segundo Machado et al. (2015), vários mecanismos têm sido implicados nessa resistência a colonização por patógenos: 20

• As bactérias autóctones representam uma barreira mecânica à colonização de patógenos, uma vez que ocupam locais de aderências celulares na mucosa; • Competição pelos nutrientes disponíveis no meio; • Produção de substâncias restritivas ao crescimento de bactérias alóctones (que não pertence a microbiota intestinal); • Estímulo ao hospedeiro a produzir peptídios antimicrobianos (defencinas, catelicidina e lectinas tipo c); • Bactérias do gênero lactobacillus produzem ácido láctico que proporciona um ambiente desfavorável (redução do pH) para o crescimento de diversas bactérias, potencializa a atividade antimicrobiana da lisozima produzida pelo hospedeiro; • A microbiota intestinal tem um potencial de influenciar o sistema imunológico do hospedeiro principalmente porque a mucosa gastrointestinal possui mais células linfóides do que o baço, os linfonodos periféricos e o sangue. As células B associadas ao intestino representam 80% de todas células B do corpo. DIVERSIDADE DA MICROBIOTA Figura 5: Distribuição da microbiota no intestino e interações. Fonte: Adaptação de Brown, Sadarangani e Finlay, 2013 Benefícios na Modulação da Inflamação A gênese e modulação da resposta inflamatória ocorrem devido as interações de microrganismos e células epiteliais e imunes, após o reconhecimento dos PAMPs expresso pelos microorganismos, sendo mediados pelos receptores de reconhecimento padrão, representados pelos receptores tipo toll (TLR) (MACHADO et al.,2015). A microbiota desempenha um papel no desenvolvimento de células Th17 em estado de repouso, que possui capacidade de produzir IL-10 e sabe-se que deficiência de IL-10 pode levar ao desenvolvimento de colite que é provocado pela presença de agentes patogênicos que são capazes de estimular a mudança de Th17 em repouso para Th17 patogênico, que é uma das principais responsáveis pela inflamação intestinal e sistêmica (VILLANUEVA-MILLÁN et al.,2015; KAMADA & NÚÑEZ, 2013). 21

Lipopolissacarídeos (LPS) Durante toda vida o trato gastrointestinal (TGI) recebe um fluxo imenso de microrganismos, alguns se estabelecem formando a microbiota natural, outros são capazes de causar doenças intestinais ou sistêmicas. Para conseguir diferenciar as bactérias patológicas das normais, as células do TGI e de todo o corpo utilizam-se de moléculas específicas de grupos de bactérias para diferenciá-las, uma das principais moléculas é o lipopolissacarídeo (LPS) (BELKAI & HAND, 2014). Bactérias produtoras de LPS podem estar diretamente relacionadas a várias doenças como a obesidade. Obesos geralmente apresentam LPS em níveis séricos elevados, isso ocorre porque em sua microbiota intestinal a quantidade de bactérias do filo Firmicutes está aumentada e a de Bacteroides diminuída. Essa alteração de filo dominante leva a uma diminuição de produção de GLP-1 (peptídeo que aumenta a junção das células e impede o LPS de entrar na célula), assim há um aumento da permeabilidade intestinal e concentração de LPS no plasma, além disso, a presença de Firmicutes contribui de forma significativa para o aumento na concentração de LPS (THULESEN, 2004; FESSLER et al, 2009; CANI et al.,2008; ABDALLAH et al.,2011). Os lipopolissacarídeos (LPS) também conhecidos como endotoxinas, são moléculas altamente tóxicas e componentes integrais da membrana externa de todas as bactérias gram-negativas. A toxicidade do LPS está associada ao componente lipídico (Lipídio A) e a sua imunogenicidade está associada aos componentes polissacarídicos. Por ser um componente de membrana ele é liberado em casos onde as bactérias estão se multiplicando ou quando são fagocitadas e degradadas pelas células de defesa do hospedeiro (XIE et al., 2016; AILEEN et al., 2014; RAETZ & WHITFIELD, 2002). A ação pró-inflamatória do LPS é crucial para reduzir infecções bacterianas, mas as respostas do hospedeiro excessivas para LPS podem levar a condições inflamatórias sistêmicas como a sepse sistêmica, sepse grave e choque séptico fatal. Estas moléculas estão intimamente associadas com doenças veiculadas por alimentos, tais como febre, diarreia e a hipotensão. Nem todo LPS é toxico, uma vez que o composto sintetizado por determinadas bactérias (por exemplo Rhodobacter capsulatus) induz a resposta imunológica, mas exercem uma ação anti- inflamatória (XIE et al., 2016; PŁOCIENNIKOWSKA et al.,2015; MACHADO et al.,2015; AILEEN et al., 2014; RAETZ & WHITFIELD, 2002). O LPS é estruturalmente composto por três regiões distintas, sendo duas camadas de açúcares e uma camada lipídica, ou seja, possui uma região hidrofílica e outra hidrofóbica respectivamente, que são: 1. Lipídio A - é uma ancora de membrana hidrofóbica. É a parte mais evolutivamente conservada de LPS. 2. Núcleo ou “core” - é uma curta cadeia de resíduos de açúcar com múltiplos substituintes fosforil. 3. Antígeno O - é um polímero estruturalmente diverso, composto por oligossacarídeos. (XIE et al., 2016; AILEEN et al., 2014; PŁOCIENNIKOWSKA et al.,2015) As moléculas de LPS são consideradas padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), que nada mais são do que “assinaturas” moleculares de antígenos, capazes de serem reconhecidas pelos hospedeiros através dos receptores de reconhecimento padrão (PRR), como por exemplo, os receptores do tipo Toll (TLR:Toll-like receptors), que após o reconhecimento do PAMPs, desencadeiam a produção de mediadores pró-inflamatórios para ajudar a erradicar a infecção, tais como TNF-α e IL1-β. Até agora, treze TLRs foram identificados e descritos em mamíferos, sendo dez presentes em seres humanos (MAHLA et al., 2013; PŁOCIENNIKOWSKA et al., 2015; RAETZ & WHITFIELD, 2002). O grupo de Bruce Beutler (ganhador do Prêmio Nobel de Medicina 2011) revelou que o Receptor do tipo Toll 4 (TLR4) é ativado em resposta a presença de LPS. TLR4 é um receptor de membrana plasmática, que possui afinidade por moléculas hidrofóbicas, como por exemplo, 22

a região denominada Lipídio A em moléculas de LPS. O receptor é expresso nas células da linhagem mielóide e algumas células não imunes, como as células epiteliais intestinais e as células endoteliais (PŁOCIENNIKOWSKA et al.,2015). Em um cenário típico, a ativação de TLR4 requer uma cascata de acontecimentos a partir de uma interação do LPS com a proteína de ligação LBP no soro (LBP: LPS-binding protein). Essa proteína se liga a membrana de bactérias ricas em LPS e a agregados de LPS (micelas) que são formados em meio aquoso por sua característica anfifílica. A proteína LBP facilita a extração de monômeros de LPS pela proteína CD14, provavelmente porque altera o arranjo da agregação. Subsequentemente, CD14 transfere os LPS à proteína mielóide diferenciadora-2 (MD-2) no complexo de TLR4/ MD-2, essa associação entre CD14 e MD-2 é facilitada pelo resíduo de ácido graxo de LPS (PŁOCIENNIKOWSKA et al., 2015; MAHLA et al., 2013; RAETZ & WHITFIELD, 2002). Assim como na proteína CD14, uma bolsa hidrofóbica de DM-2 acomoda a maior parte da porção lipídica de LPS, no entanto, uma das cadeias da endotoxina é deixada de fora da bolsa e interage com um domínio de uma molécula de TLR4 vizinha. Além disso, os grupos fosfato de lipídio A podem interagir com aminoácidos carregados positivamente de TLRs. Por se ligar simultaneamente a DM-2 e o receptor de TLR4 adjacente, LPS facilita a formação de uma estrutura em “H” dentro do complexo, formando dímeros de TLR4. A dimerização deste receptor facilita a formação de um complexo multimolecular chamado “mydossome” desencadeando uma cascata de sinalização que conduz à ativação de NFkB e MAP quinases e controla a produção de citocinas pró-inflamatórias como o fator de necrose tumoral α (TNF-α) e interleucina-6 (IL-6). Uma via de sinalização que ativa o fator de transcrição IRF3 também tem início com a dimerização de TLR4, que conduz à expressão dos interferons do tipo I (IFN) e quimiocinas. Recentes descobertas ressaltam ainda as moléculas adaptadoras MyD88 e TRIF importantes nas vias de sinalização do TLR4, são recrutadas para TLR4 após o receptor ser endocitado (PŁOCIENNIKOWSKA et al., 2015; MAHLA et al., 2013; RAETZ & WHITFIELD, 2002). Caspases Caspases são enzimas proteolíticas largamente conhecidas por seu papel no controle da morte celular e inflamação. São assim chamadas por pertencerem a família de enzimas cisteina- aspartato proteases. Atualmente são conhecidas 18 caspases em mamíferos. As caspases podem ser classificadas de acordo com a sua função, por exemplo, a caspase-2 é apoptótica, enquanto a caspase-1 está envolvida na inflamação. As caspases apoptóticas ainda são subdivididas em iniciadoras e efetores. A caspase-14 é geralmente posicionada fora destes aglomerados apoptóticos e inflamatórios, pois está unicamente envolvida em diferenciação terminal dos queratinócitos (MAN & KANNEGANTI, 2016; SHALINI et al., 2015; DEGTEREV et al., 2013; PORĘBA et al., 2013; ECKHART et al., 2000). Como agentes da inflamação, as caspases estão diretamente relacionadas as infecções. Bactérias patogênicas conseguem ativar as caspases e desencadear vários processos inflamatórios, como por exemplo, as Stigllas que são bactérias responsáveis por causar doenças gastrointestinais e capaz de infectar uma variedade de tipos de células, tais como células epiteliais intestinais e macrófagos. As caspases conseguem identificar e iniciar o processo inflamatório antes que a bactéria consiga entrar na célula. No entanto, resposta excessiva de caspases está diretamente relacionada com doenças inflamatórias intestinais e autoimunes, pois ela é capaz de ativar inúmeros fatores inflamatórios, através da ativação de inflamassomas (HAGAR & MIAO, 2014). Uma microbiota normal e bem estabelecida não desencadeia uma resposta das caspases, ao contrário, ela é capaz de inibir a sua síntese, consequentemente diminuindo o risco de doenças inflamatórias autoimunes ou mesmo diminuir a resposta inflamatória exacerbada causada pela doença (HAGAR & MIAO, 2014). 23

Caspases encontradas em seres humanos e suas respectivas funções Função Caspases Inflamação Caspase 1 Caspase 4 Caspase 5 Caspase 12 Apoptose Iniciadores da apoptose Caspase 2 Executores da apoptose Caspase 9 Caspase 8 Caspase 10 Caspase 3 Caspase 6 Caspase 7 Diferenciação de queratinócitos Caspase 14 Caspases inflamatórias incluem a caspases 1, 4, 5 e 12. Com exceção da caspase 12, todas participam da ativação do inflamassoma (um complexo de moléculas que desempenham um papel central no processo inflamatório) para iniciar a inflamação e a indução de uma forma inflamatória de morte celular programada chamada piroptose, similarmente ao que ocorre na apoptose, porém apresenta um elavado caráter inflamatório (MAN & KANNEGANTI, 2016; JIMENEZ & LAMKANFI, 2015; SHALINI et al., 2015; DEGTEREV et al., 2013; PORĘBA et al., 2013; ECKHART et al., 2000). Jimenez e Lamkanfi (2015) e Man e Kanneganti (2016) descrevem algumas funções de algumas caspases: • Caspase 1: É ativada em inflamassomas iniciados pelos receptores NLR. Inflamassomas contendo caspases 1 orquestra funções antimicrobianas, reparação tecidual, supressão de tumor, regulamentação metabólica de doenças inflamatórias e sobrevivência celular via biogênese de membrana. • Caspases 4 e 5: Mostram um elevado grau de semelhança com a estrutura das proteínas. A caspase 4 processa diretamente a pró IL1β pró-IL18 e pró IL1F7b, mas não tão bem quanto caspase 1. A caspase 5, de forma diferente, se associa a caspase 1, ativando a última, para promover suas funções. • Caspase 12: Faz parte da família inflamatória caspases e é expressa em vários órgãos. Um estudo indicou que a caspase 12 está localizada no retículo endoplasmático (ER) e é ativado por sinais de stress. No entanto, a caspase ativa é encontrada apenas em indivíduos da África. O papel da caspase 12 no sistema imunitário e a razão para a perda da sua função em populações fora da África não são claras. • Caspase 8: Apesar de não ser considerada, uma caspase inflamatória, a caspase 8, tem função relacionada a regulação da inflamação. A caspase 8 é necessária para a ativação da sinalização de NF-kB e para a clivagem direta ou indireta de pro-IL-1β ou pro-IL-18 em conjunto ou independentemente da caspase 1. Por outro lado, também há evidências sugerindo que a caspase 8 contribui para a inibição da inflamação, incluindo a sua capacidade para bloquear as atividades do inflamassoma. Em resposta as agressões celulares específicas, internas ou externas (infecção viral ou bacteriana, exposição a toxina, agentes irritantes e os metabólitos ambientais), a ativação específica de diferentes receptores de reconhecimento de padrões (PRRs), conduz à formação de complexos inflamassomas distintos (GUO et al.,2015; SHALINI et al.,2015). Segundo Shalini et al. (2015) existem três classes principais de PRRs ativados em resposta a estímulos patogênicos específicos, são eles: 1. TLRs (TLRs: Toll-like receptors) que podem detectar PAMPs derivados de bactérias, vírus e 24

fungos; 2. RLRs (RIG-1-Like receptors), que detectam infecção por vírus;  3. NLRs (NOD-like receptos), sensíveis a uma família de proteínas bacterianas que contenham repetições ricas em leucina. As proteínas NOD1 (reconhece peptidioglicanos, presente na maioria das bactérias gram negativas e algumas gram positivas) e NOD2 (reconhece muramil dipeptídeo, presente na maioria das bactérias gram negativas e gram positivas) também estão envolvidas na sinalização que leva à reação inflamatória intestinal (MACHADO et al., 2015). A ativação do inflamassoma é uma função chave mediada pelo sistema imune inato. Várias famílias de PRRs são componentes importantes do complexo inflamassoma, e atualmente, existem quatro principais inflamassomas (GUO et al., 2015; SHALINI et al., 2015): 1. NLRP1, um inflamassoma ativado em resposta à toxina letal de antraz; 2. Inflamassoma NLRP3 / NALP3 / criopirina, ativado por uma ampla gama de PAMPs, bem como agentes patogênicos, incluindo fungos integrais; 3. Inflamassoma NLRC4 / IPAF, que detecta flagelina bacteriana e várias proteínas segregadas a partir de bactérias Gram-negativas; 4. Inflamassoma AIM2, um NLR atípico que ativa a caspase-1 em resposta ao dsDNA (DNA viral de dupla fita) citosólico. A estimulação dos TLRs inicia uma cascata complexa de sinalização, levando a translocação do fator nuclear Kappa B (NF-kB) do citosol para o núcleo e promovendo a ativação de genes que codificam citocinas, moléculas de aderência celular. Os TLRs também regulam a polarização de linfócitos CD4 + Th0 em Th1 e Th2. Cada receptor TLR é ativado por diferentes estruturas, por exemplo: 1. TLR2 - Reconhece os peptidioglicanos e o ácido lipoprotéico que são componentes das paredes de bactérias gram positivas; 2. TLR4 - Reconhece lipopolissacarídeo presente nas paredes de bactérias gram negativas; 3. TLR 5 - Reconhece flagelina, uma subunidade estrutural dos flagelos bacterianos; 4. TLR 9 - É ativado por DNA Bacteriano (MACHADO et al.,2015). O envelhecimento é muitas vezes descrito como um processo de declínio progressivo da função de órgãos/organismo em grande parte devido ao acúmulo de células danificadas. Desde que as caspases foram descobertas e a apoptose estabelecida como um mecanismo de morte celular complexa, foi causalmente associada ao envelhecimento do organismo. A apoptose foi implicada no processo de envelhecimento de duas maneiras: 1. Limpar o organismo multicelular de células disfuncionais ou indesejadas, mantendo a homeostase normal; 2. Remoção de células pós-mitóticas funcionalmente importantes, tais como os neurônios ou os miócitos cardíacos, pode apressar patologias associadas ao envelhecimento (SHALINI et al., 2015). Benefícios Gastrointestinais • Redução da constipação crônica (WAITZBERG et al.,2013). • Prevenção e tratamento da síndrome do intestino irritável (KAJANDER et al.,2008; CRUCHET et al.,2015). • Contribuição no tratamento da doença de Crohn (MACHADO et al.,2015). • Prevenção e tratamento de diarreias agudas infecciosas (CRUCHET et al.,2015; SARKER et al.,2005). • Proteção contra microrganismos intestinais patogênicos (MORAIS e JACOB, 2006). • Redução dos sintomas, como diarreias e náuseas, decorrentes do tratamento de infecções com antibióticos (PAINEAU et al.,2008). • Contribuição no tratamento de doenças relacionadas com a Helicobacter pylori (THIRAWORAWONG et al.,2014; CRUCHET et al.,2015). 25

• Redução da absorção de pesticidas presentes nos alimentos (TRINDER et al., 2015). • Restauração da permeabilidade intestinal (ANDERSON et al.,2010; TRINDER et al., 2015). • Melhora a composição e a manutenção do muco gastrointestinal e conseguentemente melhora a proteção das células epiteliais, diminuindo infecções bacterianas e inflamações (MACHADO et al.,2015). • Supreção de respostas inflamatórias, através da diminuição de citocinas como IL-6 e TNF-α (HEGAZY & EL-BEDEWY, 2010; GALLO et al., 2016). • Melhora a função da barreira epitelial intestinal e previne a apoptose celular (SIVAPRAKASAM et al., 2016). • Redução da reincidência de doenças inflamatórias intestinais (YOSHIMATSU et al., 2015). Probióticos e prebióticos estão sendo opções de tratamentos direcionados a restaurar a microbiota do TGI. Há grande interesse no papel destas terapias no tratamento de muitas doenças, incluindo a diarreia infantil, diarreia associada a antibióticos, a infecção por Clostridium difficile, síndrome do intestino irritável e doenças inflamatórias do intestino (BALAKRISHNAN & FLOCH, 2012). Várias bactérias comensais intestinais podem influenciar a permeabilidade epitelial. Por exemplo, ligantes de TLR 2 estimulam a fosforilação de proteínas cinases c, levando à diminuição da permeabilidade intestinal. A administração de bifidobactérias e lactobacilos estão associados a maior expressão de proteínas que formam as tight junctions, diminuindo a permeabilidade intestinal (MACHADO et al.,2015). Figura 6: Ação dos ácidos graxos de cadeia curta na redução da permeabilidade intestinal Fonte: THAISS et al., 2016 Doença de Crohn (CD) e a colite ulcerosa (UC), conhecidas coletivamente como doença intestinal inflamatória (DII), são doenças complexas em que fatores genéticos e a microbiota intestinal estão envolvidos desde o início da doença (VIEIRA et al., 2016). Os pacientes com CD têm a permeabilidade intestinal aumentada, o que pode refletir defeitos na barreira epitelial que promove a translocação bacteriana através da mucosa intestinal. A barreira da mucosa intestinal é significativamente alterada em pacientes com UC, em termos de composição do muco e a concentração de fosfolipídios (OREL & KAMHI, 2014). 26

Estudos vêm demonstrando que a redução de diversidade na microbiota também é um dos motivos que levam ao desenvolvimento de DII (OTT et al., 2004, OREL & KAMHI, 2014). As células epiteliais têm duas funções muito importantes que são: barreira mecânica e comunicação entre hospedeiro e microbiota. Elas são revestidas por muco que é responsável por favorecer a barreira epitelial e permitir a comunicação entre células da microbiota e células epiteliais. O muco é composto por glicoproteínas, fatores trefoil e mucinas, responsáveis pela proteção contra infeções bacterianas e inflamações. A ausência de microbiota intestinal está associada a diminuição de células caliciformes, além da redução da espessura do muco. Genes que codificam mucinas são diretamente regulados por bactérias e seus produtos (MACHADO et al.,2015). Os probióticos podem aperfeiçoar a barreira epitelial por três principais motivos: induzir alterações estruturais nas junções das células epiteliais, aumentar a expressão e secreção de mucina pelas células caliciformes, estimular células de paneth a expressar defensinas e o fator trefoil, substâncias que possuem um papel importante e necessário na restituição epitelial no trato gastrointestinal (BALAKRISHNAN & FLOCH, 2012). Lactobacillus rhamnosus, lactobacillus plantarum lactobacillus acidophilus aumentam a expreção de genes MUC-2 e MUC-3. Os AGCC também podem induzir a síntese de mucina. Além disso, os peptídeos secretados pelos Lactobacillus rhamnosus podem favorecer o reparo epitelial (MACHADO et al.,2015). Pacientes com DII e seus parentes normalmente apresentam uma permeabilidade intestinal aumentada e defeitos na barreira da mucosa favorecendo a translocação bacteriana através da mucosa intestinal, promovendo maior inflamação (MACHADO et al.,2015). Sivaprakasam et al. (2016) demonstram que indivíduos com quadro de colite ulcerativa apresentavam menor número de bactérias produtoras de butirato nas fezes em relação aos indivíduos saudáveis. Análise microbiana intestinal de pacientes com doenças de Crohn demonstram que a proporção de Faecalibacterium prausnitzii/Escherichia coli poderia ser usada para indicar o nível de disbiose, pois em pacientes com crohn a Escherichia coli normalmente coloniza de maneira anormal, sendo capaz de aderir as células epiteliais intestinais e induzir a liberação de grandes quantidades de fator de necrose tumoral alfa, aumentando o nível de inflamação (MACHADO et al.,2015). As bactérias probióticas podem ser eficazes no tratamento de sintomas destas doenças inflamatórias, pois o Bifidobacterium breve, por exemplo, possui efeito inibitório sobre a expressão de IL-17 e IL-23, as quais desempenham um papel importante nas doenças inflamatórias intestinais (GALLO et al.,2016). A utilização de prebióticos e probióticos como terapia para o tratamento de doenças inflamatórias intestinais é recomendada devido a capacidade que esses microrganismos têm para restabelecer a microbiota alterada, aumentar a integridade da barreira epitelial, promover ação de tolerância pelas células dendríticas, fortalecer imunidade, suprimir a resposta pró- inflamatória gerada pela imunidade adaptativa (MACHADO et al.,2015). Probióticos também podem ser úteis para redução significativa do risco de desenvolvimento de diarreia associada a Clostridium difficile, em pacientes utilizando antibiótico, pois conseguem restituir a flora intestinal, modulando o equilíbrio inflamatório e reduzindo o desenvolvimento dessa infecção (LAU & CHAMBERLAIN,2016). O Supercrescimento Bacteriano no Intestino Delgado (SIBO) é proposto como uma alteração quantitativa da microbiota intestinal que resulta em sintomas da Síndrome do Intestino Irritável (SII). A zona de fermentação de carboidratos deixa de ser apenas no intestino grosso e passa a ocorrer também no íleo ate jejuno distal. Esse supercrescimento provoca inflamações intestinais e desencadeia distúrbios motores intestinais (MACHADO et al., 2015). 27

Evidência sobre suplementação de probióticos na Gastroenterologia Estudos Resultados Referências Estudo com 86 pacientes com síndrome do Os sintomas da irritação do intestino diminuiu em KAJANDER et intestino irritável foram avaliados quanto a 15 pontos ao longo dos 5 meses em pacientes do al.,2008 eficiência de associação de várias espécies grupo probióticos contra 3 pontos em pacientes do de probióticos sobre os sintomas desta grupo placebo, principalmente relativo a distensão doença, comparado a administração de e dor abdominal.Portanto, probióticos podem ser placebo, durante 5 meses. uma opção segura e eficaz para aliviar os sintomas da síndrome da irritabilidade intestinal. 30 pacientes com ligeira a moderada colite Uso de probióticos durante 8 semanas melhorou HEGAZY & EL- ulcerosa foram classificados aleatoriamente significativamente a inflamação, diminuindo a BEDEWY,2010 em dois grupos: grupo 1: sulfassalazina, concentração do cólon de IL-6, a expressão de 2400 mg e Grupo 2: sulfassalazina 2400 mg TNF-α e NF-κβ, o recrutamento de leucócitos, tal com probióticos, durante 8 semanas como demonstrado por uma diminuição na atividade de mieloperoxidase, e o nível de calprotectina fecal em relação ao grupo sulfasalazina (P <0,05). Estudo randomizado, duplo-cego controlado Essa suplementação foi associada ao aumento MACFARLANE por placebo, avaliou durante 4 semanas 43 da produção de butirato (P = 0,0399) e também et al.,2013 voluntários mais velhos, usando o probiótico modificação de resposta pró-inflamatória, Bifidobacterium longum associado a um com significativa redução de citocinas pró- prébioticos a base de inulina inflamatórias, principalmente TNF-α no sangue periférico após 2 e 4 semanas de consumo. Estudo avaliou a eficácia de probióticos Em 3 meses, no grupo de probióticos houve 0,0% de YOSHIMATSU para a supressão da reincidência de colite recaída, contra 17,4% de pessoas do grupo placebo, et al.,2015 ulcerativa em doentes com colite ulcerativa com 6 meses 21,7% do grupo de probióticos contra inativa, os pacientes foram divididos em 2 34,8%. Ao final dos 12 meses, a taxa de remissão grupos: Grupo 1 recebeu: (Streptococcus era de 69,5% no grupo de probiótico e 56,6% no faecalis, Clostridium butyricum e Bacillus grupo de placebo (P = 0,248). mesentericus, e o Grupo 2 placebo, por 12meses. Benefícios Ginecológicos • Prevenção de vaginose bacteriana polimicrobiana (VB) (BISANZ et al., 2014; REID et al., 2003; HECZKO et al., 2015); • Redução significativa no número de recorrências da vaginose bacteriana polimicrobiana (VB) quando associado ao uso dos antibióticos (HECZKO et al., 2015); • Em gestantes, diminui o risco de o feto desenvolver dermatite atópica, além de inúmeros efeitos positivos relacionados ao crescimento fetal e infantil (LUOT et al., 2010; RUTTEN et al., 2016); • Melhora a tolerância à glicose e a sensibilidade à insulina da grávida. Reduz o risco de diabetes mellitus gestacional (GOHIR et al., 2015; LAITINEN et al., 2009; LUOTO et al., 2010); • Diminui a incidência de vaginose bacteriana e candidíase em mulheres pós-menopausada (VIEIRA et al.,2016); A microbiota vaginal é um sistema dinâmico que é geralmente dominado pelo gênero Lactobacillus em mulheres saudáveis. Alterações na microbiota vaginal podem aumentar a proeminência de uma gama de microrganismos levando a uma vaginose bacteriana polimicrobiana (VB), infecção vaginal mais comum em mulheres em idade reprodutiva (BISANZ et al., 2014; REID et al., 2003; HECZKO et al., 2015). A suplementação com probióticos pode ser utilizada posterior ao tratamento com antibióticos padrão para VB, pois tem diminuído significativamente o número de recorrências da doença (HECZKO et al.,2015). 28

Em gestantes, a melhoria na composição da microbiota intestinal diminui o risco do feto desenvolver dermatite atópica, além de efeitos positivos relacionados ao crescimento fetal e infantil (LUOT et al., 2010; RUTTEN et al., 2016). A ingestão de probióticos (Lactobacillus e Bifidobacterium) durante a gravidez parece ser de baixo risco, uma vez que não aumentam a taxa de resultados adversos da gravidez (RUTTEN et al., 2016; VANDEVUSSE et al., 2013). A associação de uma boa dieta, juntamente com probióticos durante a gravidez melhora a tolerância à glicose e a sensibilidade à insulina da grávida. Os probióticos e dieta também têm sido associados a um risco reduzido de diabetes mellitus gestacional (GOHIR et al., 2015; LAITINEN et al., 2009; LUOTO et al., 2010). Estudos mostraram que a manipulação da microbiota materna, através de antibióticos ou probióticos, tem consequências sobre o desenvolvimento estrutural e funcional do intestino na sua descendência (GOHIR et al., 2015; LAITINEN et al., 2009; FAK et al., 2008). Schultz et al. (2007) mostrou que filhos de mães que estavam tomando Lactobacillus rhamnosus foram colonizados com essa espécie em até 12 meses após o nascimento. Estudos demonstram que as mulheres na pós-menopausa podem se beneficiar do uso de probióticos, pois quando a mulher atinge o climatério, a abundância da microbiota vaginal, que é predominantemente colonizada por lactobacilos, começa a diminuir, o pH vaginal aumenta, tornando as mulheres mais suscetíveis a problemas como a vaginose bacteriana e candidíase (VIEIRA et al.,2016). Figura 7: Estratégias terapêuticas na modulação da microbiota intestinal da gestação a senescência. Fonte: Adaptado de VIEIRA et al., 2016 Benefícios na Síndrome Metabólica • Reduz peso, gordura corporal, IMC e circunferência abdominal (KADOOKA et al., 2010). • Auxilia na perda e previne aumento de peso (SANCHEZ et al., 2014); • Reduz os níveis de leptina (KANG et al., 2013). • Inibe a absorção de gordura da dieta (KIMURA, 2014; MORAES et al., 2014). • Reduz a resistência à insulina (LE CHATELIER et al., 2013); 29

• Promove o aumento do peptídeo YY e também peptídeo semelhante ao glucagon (GLP-2) (KOOTTE et al., 2012; SANZ et al., 2015). • Melhora parâmetros bioquímicos relacionados a síndrome metabólica (CANI et al., 2007). • Contribui no tratamento e redução da esteatose hepática (NUNES et al., 2014). • Reduz as citocinas pró-inflamatórias (MIYOSHI et al., 2014; NOVOTNY et al., 2015). • Auxilia no controle da pressão arterial (CHEN et al., 2015). • A microbiota intestinal tem um papel fundamental no funcionamento normal dos sistemas metabólico e imunológico (SANZ et al., 2015; ARRIETA et al., 2014). Pelo fato da microbiota intestinal mostrar certa plasticidade, isso faz com que seja possível o desenvolvimento de estratégias de intervenção que promovem um ecossistema intestinal saudável para reduzir o risco de doenças (TREMAROLI e BÄCKHED, 2012). Um recente estudo reportou que indivíduos com baixa variedade bacteriana ganharam mais peso, aumentaram a resposta inflamatória (proteína C reativa e leptina), resistência à insulina e dislipidemia, em comparação com indivíduos com contagens elevadas de genes bacterianos (LE CHATELIER et al.,2013). Atuais evidências sugerem que a variação da microbiota intestinal pode ter uma grande função na variação da patogênese da obesidade, tendo interação direta com fatores ambientais (LE CHATELIER et al.,2013). Populações bacterianas específicas, como Prevotellaceae, Blautia coccoides, Eubacteria rectale, Lactobacillus e Bifidobacterium, estão relacionados à obesidade. Consequentemente, acredita-se que a modulação da microbiota intestinal para um perfil de \"não-obesos\" saudáveis pode apresentar uma ferramenta promissora para a prevenção de obesidade (SÁEZ-LARA et al., 2016). O principal mecanismo para a microbiota intestinal auxiliar no metabolismo é que ela contribua para a hidrólise dos polissacáridos complexos a partir de fibra dietética, e, assim, aumentar a produção de energia. Ela também é capaz de contribuir para a geração de ácidos graxos de cadeia curta (butirato, acetato e propionato), que afetam o metabolismo do hospedeiro de diferentes maneiras (SANZ et al., 2015; TURNBAUGH et al., 2006). Estudos demonstraram que a diminuição da concentração de ácidos graxos de cadeia curta nas fezes e no plasma podem estar associados a super alimentação, obesidade e síndrome metabólica, o tipo de microbiota presente no hospedeiro e a alimentação são capazes de regular a quantidade e o tipo de ácidos graxos de cadeia curta produzidos (PERRY et al., 2016; SONNENBURG e BÄCKHED, 2016). Um dos modos de ação dos ácidos graxos de cadeia curta (especialmente de butirato) está relacionado à sua capacidade de aumentar a saciedade e diminuir a ingestão de calorias e glicemia pós-prandial (FERNANDES et al., 2012; CANI et al., 2009; SANZ et al., 2015). O butirato é a principal fonte de energia para enterócitos, regulando a proliferação e diferenciação celular e induzindo a produção de GLP-2, o que reforça completamente a função da barreira intestinal (FERNANDES et al., 2012; CANI et al., 2009; SANZ et al., 2015). Outra via proposta é que esses ácidos graxos estimulam a secreção do peptídeo YY (PYY), um hormônio inibidor de apetite, relacionada com a obesidade (KOOTTE et al., 2012). Mudanças da composição e da capacidade metabólica da microbiota intestinal em promover mudanças na síntese, armazenagem ou no metabolismo dos lipídeos no tecido adiposo, fígado e músculo. Moléculas microbianas também aumentam a permeabilidade intestinal, conduzindo a inflamação sistêmica e a resistência à insulina (TREMAROLI e BÄCKHED, 2012). 30

Benefícios Dermatológicos • Prevenção e tratamento de acne (BOWE e LOGAN, 2011; SILVER, 1961; MARCHETTI et al., 1987; MUIZZUDDIN, et al., 2012; KANG, et al., 2012; PENDYALA, et al., 2012). • Prevenção e tratamento de rosácea (PARODI et al., 2008). • Prevenção e tratamento de dermatite atópica (INOUE et al., 2014). • Prevenção e tratamento de eczemas, inflamação alérgica (ROUDSARI et al., 2015). • Diminuição dos danos provocados pela radiação solar quando associado aos carotenóides (BOUILLY-GAUTHIER et al., 2010). • Eleva a proteção contra radiação ultravioleta (GUÉNICHE et al., 2006). • Prevenção e tratamento de doenças inflamatórias da pele (HACINI-RACHINEL et al., 2009). Vários estudos clínicos sugerem que as estratégias com uso de probióticos induzem efeitos sistêmicos que se estendem para além do intestino e afetam a pele (ROUDSARI et al., 2015). Os microrganismos probióticos podem melhorar a saúde da pele por consumo oral ou por aplicação local sobre a pele. Sendo que o consumo oral tem sido objeto de muitos estudos nos últimos anos. Os probióticos podem exibir efeitos preventivos ou terapêuticos na pele (ROUDSARI et al., 2015). O tratamento com probióticos pode ter grande potencial na prevenção e tratamento das doenças da pele, incluindo eczema, dermatite atópica, acne, inflamação alérgica ou de hipersensibilidade da pele induzida por UV (ROUDSARI et al., 2015). A acne, por exemplo, está relacionada com fator de crescimento semelhante a insulina I (IGF-I) que poderá ser absorvido através do tecido do cólon. As bactérias probióticas utilizam IGF-I ao longo da fermentação, diminuindo assim a sua quantidade disponível e consequentemente levando a redução da acne (KANG et al., 2006). O consumo oral de bactérias probióticas pode representar uma nova abordagem para proteger o sistema imune da pele contra a radiação ultravioleta. Alguns efeitos têm sido relatados em camundongos sem pêlo, indicando que a suplementação nutricional com L. johnsonii fornecia proteção do sistema imune da pele contra efeitos imunossupressores induzidos por radiação UVB (GUÉNICHE et al., 2006; ROUDSARI et al., 2015). A evidência apresentada sugere que L. johnsonii, através de ativação do sistema imunológico no intestino, pode ser considerado um imunoprotetor contra o efeito imunossupressor de UV sobre o sistema imune da pele. A ingestão do probiótico foi capaz de proteger a pele contra a reação de hipersensibilidade cutânea e manter ou restaurar a produção sistêmica de IL 10 (GUÉNICHE et al., 2006; CINQUE et al., 2010; VIEIRA et al., 2016). Figura 8: Ação dos probióticos na supreção de Th2 e Th17 Fonte: KIM et al.,2013 31

A ação dos probióticos também auxilia na prevenção e tratamento de doenças inflamatórias na pele, como a dermatite atópica, pois a exposição de alérgenos na pele aumenta a expressão de linfopoietina estromal tímica (TSLP) na pele. Células dendríticas estimuladas com TSLP podem induzir células T para se diferenciarem em células Th2 e células Th17, que induzem inflamação alérgica na pele. Probióticos orais podem inibir esses processos, aumentando o número de células T reguladoras (Treg) nos nódulos linfáticos mesentéricos. Células Treg então migram para a pele a partir dos gânglios linfáticos através de drenagem linfática e suprimem respostas de Th2 e Th17, além de suprimir a expressão de TSLP na pele, conforme mostra a figura 8 (KIM et al., 2013). Os probióticos previnem o envelhecimento da pele por contribuir com a regulação do fator de crescimento transformador β (TGF-β - é uma citocina que promove a produção de colágeno), e do ativador de proteína 1(AP-1 - fator de transcrição que inibe a produção de colágeno por regular positivamente as enzimas chamadas metaloproteinases –MMPs - que rompem a estrutura do colágeno). Estudos recentes, demostram que a utilização de probióticos consegue diminuir os níveis de MMPs em várias regiões do corpo. Em conjunto, estes dados sugerem que tratamento probiótico poderia diminuir o envelhecimento da pele associada atividade de MMPs e pode representar uma nova e promissora abordagem de baixo custo para tratar a flacidez cutânea (CINQUE et al., 2010; ULISSE et al., 2001; RICCIA et al., 2007; DORSHKIND et al., 2009). Evidências sobre suplementação de probióticos na Dermatologia Estudos Resultados Referências Um estudo piloto, randomizado, duplo-cego, Em comparação com os valores basais, o grupo FABBROCINI et controlado por placebo foi realizado com 20 probiótico mostrou uma redução de 32% do fator al., 2016 indivíduos adultos, com a acne. Ao longo de de crescimento semelhante a insulina, bem como um período de 12 semanas, o grupo probiótico um aumento de fatores de transcrições Forkhead (n = 10) consumiram um suplemento líquido Box O1 (FOXO1) 65%. A suplementação com o contendo Lactobacillus rhamnosus a uma probiótico normaliza a expressão de genes da pele dose de 3 × 109 UFC / dia, enquanto que o envolvidos na sinalização da insulina e melhora a grupo do placebo (n = 10) recebeu um líquido aparência da acne no adulto. sem probióticos. Estudo investigou se probióticos orais Os resultados mostraram que o probiótico foi capaz GUÉNICHE et são capazes de modular o sistema imune de proteger contra a hipersensibilidade de contato, al., 2006 de ratinhos sem pêlos expondo-os a uma a diminuição da epiderme, densidade de células de dose aguda de radiação ultravioleta (UVR), Langerhans e o aumento dos níveis séricos de IL- utilizando L. johsonii 108 UFC por 10 dias. 10. Em conclusão, nossos dados demonstram que as bactérias probióticas ingeridos pode manter a capacidade imunológica cutânea após a exposição UV. Um estudo duplo-cego, controlado por No grupo tratado com probiótico 70,8% mostraram INOUE et al., placebo foi realizada em 49 pacientes uma melhoria segundo pontuação SCORAD e 2014 adultos com dermatite atópica. Um grupo 44% mostraram uma melhora no grupo placebo. recebeu Lactobacillus acidophilus e o outro A contagem de eosinófilos foi significativamente placebo. Ingestão durante 8 semanas. menor no grupo tratado com L. acidophilus comparado com placebo. 32

Evidências sobre suplementação de probióticos na Dermatologia Estudos Resultados Referências Um estudo avaliou a eficácia de probióticos Todos os pacientes demonstraram uma melhoria JUNG et al., no tratamento de acne vulgaris. Quarenta significativa na contagem total da lesão 4 semanas 2013 e cinco mulheres de 18 a 35 anos de idade após o início do tratamento (p <0,001), com a foram distribuídos aleatoriamente para um melhoria contínua visto em todas as subsequentes dos três grupos do estudo prospectivo, visitas de acompanhamento (p <0,01). Na 8 e 12 O Grupo A recebeu suplementação de semanas de visitas de acompanhamento, o grupo probiótico, enquanto que o grupo B recebeu C teve uma diminuição significativa na lesão apenas minociclina. Grupo C foi tratado com contagem total contra os grupos A (p <0,001) e B ambos probiótico e minociclina, durante 12 (p <0,01). semanas. Benefícios na Pediatria: • Diminui o risco da ocorrência de obesidade infantil (HSIEH, 2014). • Auxilia o tratamento de doenças alérgicas (RUTTEN et al., 2015). • Auxilia no tratamento da síndrome do intestino curto (REDDY et al., 2013). O intestino infantil sofre estágios de desenvolvimento importantes que são inteiramente dependentes da colonização por microrganismos, com início no momento do nascimento (CHENG et al., 2015). Importantes alterações no desenvolvimento da microbiota na infância podem afetar o estado de saúde mais tarde na vida. Por exemplo, níveis baixos de bifidobactérias na infância pode predispor ao excesso de peso com a idade de 7 anos, portanto a compreensão do desenvolvimento da microbiota durante a infância é essencial para identificar janelas de oportunidades para influenciar o desenvolvimento da microbiota (CHENG et al., 2015; ARRIETA et al., 2014). Artigos associam várias doenças com desequilíbrios da microbiota intestinal no início da vida, incluindo doenças inflamatórias intestinais, obesidade e asma (ARRIETA et al.,2014). Em estudos, diferenças na microbiota intestinal entre crianças magras e obesas sugerem que a utilização de probióticos pode influenciar no metabolismo (HSIEH, 2014). Síndrome do intestino curto (SBS: Short bowel syndrome) é uma causa de morbidade e mortalidade significativas em crianças. Os probióticos, devido aos seus efeitos benéficos sobre o trato gastrointestinal (por exemplo, melhorando a função da barreira intestinal, motilidade, facilitação de adaptação intestinal e diminuindo a carga de agente patogênico e da inflamação) tem um papel terapêutico na gestão de SBS (REDDY et al., 2013). Desequilíbrio da microbiota intestinal humana na primeira infância é sugerida como um fator de risco para doenças imunomediadas tais como alergias. Com o objetivo de modular a microbiota intestinal, a suplementação de probiótico durante a infância tem sido utilizado para a prevenção de doenças alérgicas em lactentes (RUTTEN et al., 2015). Dados epidemiológicos sugerem que as mudanças na microbiota intestinal podem afetar o surgimento de doenças alérgicas. Evidências constatam que crianças com dermatite atópica têm mais coliformes e clostrídios e menos bifidobactérias e lactobacilos na flora intestinal, que as crianças sem dermatite (BATISTA et al., 2013). Os sintomas da síndrome do intestino irritável (IBS: Irritable bowel syndrome) ocorre em aproximadamente 10% a 15% das crianças em todo o mundo (WALLACE, 2009). 33

Evidências sobre suplementação de probióticos na Pediatria Estudos Resultados Referências Um estudo teve como objetivo avaliar os Ao final do estudo ocorreu a diminuição do IMC, a SAFAVI et al., efeitos anti-obesidade e hipolipemiantes circunferência da cintura e relação cintura-quadril 2013 de um suplemento simbiótico (probióticos, foi significativamente maior no grupo simbiótico prebióticos e vitaminas) entre 70 crianças e do que no grupo placebo. Da mesma forma, o grupo adolescentes, durante 8 semanas simbiótico teve diminuição significativa nos níveis séricos de triglicérides e colesterol. Foi realizada uma revisão sistemática de 8 Os probióticos reduziram o tempo de duração APPLEGATE et ensaios clínicos randomizados para estimar da diarreia em 14,0% (IC 95%: 3,8-24,2%) e al., 2013 o efeito de microrganismos probióticos para frequência das fezes no segundo dia de tratamento o tratamento de diarreia aguda adquirida na em 13,1% (IC 95%: 0,8 - 25,3%), concluindo que comunidade em criança os probióticos podem ser eficazes na redução da duração da diarreia e frequência das fezes. Um estudo, duplamente cego, randomizado, O estudo revelou que probióticos podem ser YEŞILOVA et al., controlado com placebo, utilizou uma eficazes na redução do índice SCORAD em 2012 combinação de Bifidobacterium bifidum, pacientes com dermatite atópica, reduzindo os níveis séricos de IgE, IL-5, IL-6 e IFN-γ. Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, e Lactobacillus salivarius no tratamento da dermatite atópica em 40 pacientes pediátricos, durante 8 semanas. Benefícios na Psiquiatria: • O sistema de comunicação bidirecional entre o sistema nervoso central e o trato gastrointestinal faz com que a microbiota intestinal possa influenciar o desenvolvimento neural, comportamental e a cognição (ROGERS et al., 2016); • Sintomas de doença bipolar e esquizofrenia estão relacionados com o aumento dos níveis de citocinas pró-inflamatórias (IL1, IL6, TNf-α) e diminuição dos níveis de citocinas anti- inflamatórias IL-10 (KUNZ et al., 2011); • A microbiota também modula uma gama de neurotrofinas e proteínas envolvidas no desenvolvimento do cérebro e plasticidade (ROGERS et al., 2016); • Microbiota regula os níveis de serotonina (5 hidroxitriptamina), sendo que mais de 90% da serotonina é sintetizada no intestino e ativa mais de 14 subtipos de receptores localizados nos enterócitos, neurônios entéricos e células imunes (YANO et al.,2015); • A microbiota intestinal, por influenciar a expressão gênica de enzimas hepáticas, pode modificar o metabolismo de medicamentos psicotrópicos, incluindo clonazepam benzodiazepina, risperidona e levodopa (ROGERS et al., 2016); • Evidências ligam fortemente a disbiose intestinal como um fator de risco em uma gama de doenças mentais que incluem condições neuropsiquiátricas tais como transtorno do espectro autista (TEA) e esquizofrenia (MOOS et al.,2016; SAULNIER et al.,2013; COLLINS et al.,2012). • A disbiose intestinal provoca aumento na produção de propionato e esse aumento tem sido associado a efeitos deletérios sobre a função cerebral em crianças com autismo (MOOS et al., 2016; WILLIAMS et al., 2011). • Desequilíbrio na microbiota intestinal tem impacto no desenvolvimento neuronal, influenciando condições de ansiedade, autismo, transtorno de hiperatividade do déficit de atenção, depressão e esquizofrenia (ROGERS et al., 2016); • Muitos distúrbios cerebrais estão associados com desequilíbrios nos níveis de acetilação de proteínas e disfunção da transcrição. A inibição da desacetilase de histona (HDAC) promovido pelo butirato representa uma opção terapêutica promissora na intervenção de doenças neurodegenerativas e distúrbios psiquiátricos (MOOS et al.,2016). • A flora intestinal materna também pode afetar o desenvolvimento neurológico fetal, influenciando os níveis circulantes de 5-hidroxitriptamina (5-HT ou serotonina) (ROGERS et al., 2016); 34

• Tratamentos com probióticos podem fornecer potenciais medidas preventivas para quadros depressivos e transtornos de ansiedade. Estudos em animais livres de germes indicam que a microbiota está envolvida na regulação da resposta ao estresse (por exemplo, eixo hipotálamo-hipófise-adrenal) e no desenvolvimento do SNC em estágios críticos (SLYEPCHENKO et al.,2014). • As bactérias intestinais produzem ácidos graxos de cadeia curta e uma variedade de outros compostos neuroactivos e imunomoduladores, incluindo a dopamina, ácido aminobutírico, histamina e acetilcolina (ROGERS et al., 2016); • A ativação do inflamassoma provoca a maturação da caspase-1 e ativação de interleucinas IL-1β e IL-18, citocinas pró-inflamatórias envolvidas na neuroimunomodulação, neuroinflamação e neurodegeneração (WONG et al., 2016); • Estudos indicam que a microbiota humana pode contribuir para a regulação das vias neuroquímicas e neurometabólicas através de uma complexa série de sistemas de sinalização hospedeiro-microbiota altamente interativas (BHATTACHARJEE e LUKIW, 2013; CRYAN et al.,2012). • Resultados em animais mostraram que o uso de probióticos pode conduzir a um aumento dos níveis de triptofano no plasma, de concentrações de serotonina no córtex frontal e de metabólitos de dopamina cortical, melhorando assim os sintomas depressivos (HUANG et al.,2016). • Fatores de risco para o desenvolvimento da esquizofrenia podem estar ligados através de uma via comum no trato gastrointestinal. É reconhecido que existe comunicação bidirecional entre o cérebro e o intestino utilizando rotas neurais, hormonais e imunológicas. É percebido em casos de esquizofrenia maior incidência de disfunção da barreira gastrointestinal, maior sensibilidade ao antígeno alimentar, inflamação e síndrome metabólica (NEMANI et al.,2015). • Evidências constatam que os probióticos melhoram a digestão da lactose e, potencialmente, reduzem a interferência que a elevada concentração de lactose intestinal pode ter com a disponibilidade de serotonina através do metabolismo de L-triptofano (NEMANI et al.,2015). Evidências sobre a suplementação de probióticos na Psiquiatria Estudos Resultados Referências Três estudos (relacionando a exposição Maior risco de depressão com todos os grupos LURIE et al., aos antibióticos e o risco de depressão, de antibióticos: 2015 ansiedade ou psicose) realizados nos Penicilinas: 1,23 para (IC 95%, 1,18-1,29) anos de 1995-2013 usando o banco de Quinolonas: 1,25 (95% CI, 1,15-1,35 ) dados de registro médico do Reino Unido: Uso de antibióticos recorrentes (2-5 vezes de Amostra em uma população entre 15-65 exposição a penicilina) de 1,40 (95% CI, 1,35-1,46) anos: (202.974 pacientes com depressão X Uso de antibióticos recorrentes (acima de 5 vezes 803.961 controles) (14.570 com a ansiedade de exposição a penicilina) de 1,56 (IC 95%, 1,46- X 57.862 controles) (2.690 com psicose X 1,65) 10.644 controles) Maior risco de ansiedade: Penicilinas e sulfonamidas: 1,17 (IC 95%, 1,01- 1,36) Uso de antibióticos recorrentes (mais de 5x penicilina) de 1,44 (95% CI, 1,18-1,75) A exposição a antibióticos recorrente é associado ao aumento do risco de depressão e ansiedade, mas não para a psicose. Um estudo triplo-cego com placebo, Os participantes que receberam os probióticos STEENBERGEN avaliou 40 participantes saudáveis, sem mostraram uma redução do quadro de tristeza em et al., 2015 atual desordem de humor. Receberam uma relação ao grupo que recebeu o placebo. intervenção de probiótico durante 4 semanas ou placebo. 35

Evidências sobre a suplementação de probióticos na Psiquiatria Estudos Resultados Referências Um estudo duplo cego, controlado com Pontuações para distúrbio comportamental anti- PARROCHO et placebo, com 62 participantes, com TEA, social, ansiedade e distúrbios de comunicação al., 2010 administrou L. plantarum em um grupo e foram significativamente maiores no grupo de placebo em outro grupo durante 12 semanas. placebo. Um estudo com ratos com depressão induzida O Tratamento probiótico resultou na normalização DESBONNET et avaliou as propriedades antidepressivas de da resposta imunitária, a reversão dos déficits al., 2010 um tratamento crônico de Bifidobacterium comportamentais e restauração de concentrações infantis comparado a citalopram de noradrenalina basal no tronco cerebral. Esses achados apontam para um papel mais influente para bifidobactérias na função neural e sugerem que os probióticos podem ter aplicações terapêuticas mais amplas do que o considerado anteriormente. Um estudo randomizado, duplo-cego, Após 6 semanas de intervenção, foi observada MOHAMMADI controlado por placebo foi realizado em uma melhoria significativa do questionário geral de et al., 2015 70 trabalhadores petroquímicos, durante saúde no iogurte probiótico e no grupo de cápsula 6 semanas, para determinar os efeitos de de probiótico, bem como uma melhoria significativa iogurte probiótico e cápsulas probióticos na pontuação de escala de estresse no iogurte sobre a saúde mental e eixo hipotálamo- probiótico e o grupo cápsula probiótico. hipófise-adrenal. O consumo de iogurte probiótico ou uma cápsula de probiótico multi-espécies teve efeitos benéficos sobre os parâmetros de saúde mental em trabalhadores petroquímicos. 36

PARTE V - Probióticos Diferenciais dos Probióticos Comercializados pela Farmácia Artesanal Os probióticos são liofilizados: Uma das técnicas mais eficientes para a manutenção da atividade e estabilidade dos lactobacillus (JALALI et al.,2012). Dispensa o armazenamento em geladeira. É necessário conservar as fórmulas apenas em local fresco (Temperatura <25ºC). Cepas de Lactobacillus com alta atividade e estabilidade. É estável e permanece viável, após exposição aos sucos digestivos. Permite elaborar fórmulas personalizadas com concentrações de probióticos muito superior a vários produtos disponíveis no mercado (concentrações médias em milhões UFC/dose). Permite criar prescrições com várias combinações de probióticos conforme o objetivo terapêutico. Permite ajustes das concentrações dos probióticos conforme o objetivo terapêutico. Os probióticos são microrganismos vivos capazes de alcançar o trato gastrointestinal e alterar a composição da microbiota, produzindo efeitos benéficos à saúde quando consumidos em quantidades adequadas (AGOSTONI et al., 2004). Simbióticos é a combinação de prebióticos e probióticos em quantidades variadas, seguindo as mesmas características propostas para esses componentes utilizados de forma separada (SOUZA et al., 2010). Os probióticos liofilizados passam por um processo de desidratação sob condições de vácuo, constituído por três etapas: Congelamento, desidratação primária e desidratação secundária. O congelamento promove a inércia do probiótico, gerando uma interrupção das reações químicas e atividades biológicas (PAOLI, 2005; COSTA et al., 2009). Evidências sobre a suplementação de probióticos Estudos Resultados Referências Uma meta-analise foi realizada para avaliar Observou-se na análise que o uso de probióticos RUAN et al., os efeitos dos probióticos sobre o controle demonstraram melhor resposta sobre a glicose 2015 glicêmico utilizando 16 artigos e 17 ensaios de jejum em pessoas com diabetes e menos clínicos randomizados efeito em pessoas sem diabetes, concluindo que a suplementação com probióticos pode gerar um benefício em indivíduos com níveis mais altos de glicose de jejum. Outra observação importante foi que as melhorias na glicose de jejum e resistência a insulina foram restringidos aos ensaios de 8 semanas, enquanto uma melhor redução de insulina foi obtida em ensaios superiores a 8 semanas em comparação com ensaios ≤ 8 semanas. 37

Evidências sobre a suplementação de probióticos Estudos Resultados Referências Um estudo dividiu 20 homens em 2 A massa corporal (1,42 ± 0,42 kg vs. 2,30 ± 0,28 OSTERBERG et grupos, um recebendo placebo e outro kg) e massa gorda (0,63 ± 0,09 kg vs. 1,29 ± al., 2015 uma formulação com probióticos, ambos 0,27 kg) aumentaram menos nos homens que associados a uma alta ingestão de gorduras e estavam recebendo os probióticos em comparação GUTKOWSKI et dieta hipercalórica durante 4 semanas. ao placebo. Portanto, os probióticos forneceram al., 2010 alguma proteção contra o ganho de massa corporal e acumulação de gordura em homens jovens MAGRO et al., saudáveis c​​onsumindo uma dieta com uma alta 2014 quantidade de gordura e de alta energia. THEOFILO & Crianças com asma leve a moderada (n = As crianças que receberam os probióticos GUIMARÃES, 46), com idades entre 4-10 anos, foram melhoraram significativamente sua função distribuídos aleatoriamente em grupos pulmonar e apresentaram menos episódios de 2008 combinados de acordo com a idade, altura e exacerbações de asma durante o período de estudo peso corporal (Grupo 1 e Grupo 2). Grupo 1 (n = do que as crianças que receberam placebo. Da SOUZA et al., 22) recebeu cápsulas contendo Lactobacillus mesma forma, a quantidade de broncodilatadores 2010 acidophilus - 37,5%, Bifidobacterium bifidum utilizados foram significativamente reduzidos - 37,5% e Lactobacillus delbrueckii subsp nas crianças que receberam probióticos do que as SILVA et al., bulgaricus - 25%.), Ao passo que o Grupo 2 (n crianças que receberam placebo. 2013 = 24) recebeu placebo. O estudo foi realizado ao longo de 12 semanas. Pacientes com constipação foram divididos A resposta clínica foi avaliada e as pessoas aleatoriamente em dois grupos, Grupo do grupo de tratamento tiveram uma redução Controle (GC) e Grupo de Tratamento (GT), significativa da constipação no final do estudo. e tinham que comer 180 ml de iogurte sem Os indivíduos no grupo de tratamento também sabor, todas as manhãs, durante 14 dias. O tiveram um menor tempo de trânsito no final GC recebeu apenas iogurte, enquanto o GT da intervenção em comparação com o grupo de recebeu iogurte contendo polidextrose, L. controle (p = 0,01). acidophilus e B. lactis. Um artigo de revisão avaliou artigos Os principais resultados obtidos na melhora dos científicos publicados no período de 2000 a sintomas gastrintestinais, da resposta inflamatória 2007 que tratam de estudos de intervenção, e na qualidade de vida dos portadores da síndrome controlados, em humanos adultos, que foram, em sua maioria, com o uso de probióticos fizeram o uso de probióticos para o na forma de cápsulas, em concentrações entre tratamento dos sintomas da síndrome do 107 e 109UFC e os que utilizaram as cepas de intestino irritável. Lactobacillus e Bifdobacterium e suas variações. Um artigo de revisão analisou 29 estudos Há evidências de benefícios da suplementação de 2003 a 2008, para avaliar o papel precoce de probióticos com algumas cepas dos probióticos, prebióticos e simbióticos específicas, prebióticos e simbióticos na prevenção no equilíbrio do sistema imunológico do da dermatite atópica, em crianças com alto risco lactante, bem como seu efeito preventivo para alergias e do uso de probióticos no tratamento no desenvolvimento de doenças alérgicas na das dermatites atópicas moderadas e graves criança. mediadas por IgE. Um artigo de revisão avaliou artigos de 2000 613 estudos foram identificados. O melhor a 2012, com temas relacionados a microbiota esclarecimento do impacto da microbiota em intestinal e obesidade e os impactos do uso vias metabólicas permite encontrar novos de prebiótico e probiótico fatores associados à obesidade e pré-modulação por probióticos. Neste artigo o principal efeito observado foi um aumento em bifidobactérias, que é geralmente acompanhada por perda de peso e os parâmetros relacionados com a obesidade 38

Evidências sobre a suplementação de probióticos Estudos Resultados Referências Estudo duplo-cego, randomizado de lactentes Os probióticos mostraram menor duração da RERKSUPPAPHOL & e crianças de 2 meses a 7 anos com diarreia diarreia 34,1 horas (conservada a 4°C) e 34,8 horas RERKSUPPAPHOL, aguda. Os pacientes foram distribuídos (conservada à temperatura ambiente), e 58 horas aleatoriamente para receber um grupo de com placebo, e reduziu o número de fezes (7,3 e 8 2010 probióticos (Lactobacillus acidophilus e vs 15,9 com placebo). Bifidobacterium bifidum) a 4 ° C, outro à A administração de probióticos é benéfico como HARMSEN et temperatura ambiente, ou placebo. tratamento adicional em diarreia aguda e a eficácia al., 2000 não é afetada pela temperatura de armazenamento. MELLI et al., Estudo compara o desenvolvimento Crianças que recebem aleitamento materno 2015 da microbiota intestinal entre crianças aumentam rapidamente o número de amamentadas com leite materno e as bifidobactérias em seu trato gastrointestinal, INOUE et al., alimentadas com fórmula. chegando as bifidobactérias e os lactobacillus a 2014 representar mais de 90% da microbiota intestinal já nos primeiros dias de vida. FAKHRI et al., 2013 Uma revisão de todos os estudos publicados Certas bactérias intestinais estão associadas a um entre 2007 e 2013 comparando a microbiota risco reduzido de doenças alérgicas, enquanto que MARTINEZ et intestinal de pacientes alérgicos (Dermatite outras aumentaram o risco de doenças alérgicas. al., 2009 atópica, alergia alimentar, sibilos, rinite Observou-se menor biodiversidade na microbiota alérgica, asma) com pessoas sem alergia. de crianças alérgicas em comparação com crianças 1.134 estudos foram encontrados no não-alérgicas. PubMed, IBECS e LILACS. Estudo para verificar a ação dos lactobacillus Mudanças no índice SCORAD (70,8%) mostraram acidophillus em 49 pacientes com dermatite uma melhoria no grupo que usou Lactobacillus atopica, duplo-cego, randomizado, controlado acidophillus e 44% dos pacientes mostraram uma por placebo. Durante 8 semanas melhoria em relação ao grupo placebo. Marcadores sanguíneos como eosinófilos e citocinas inflamatórias foram significativamente menores no grupo que usou L. acidophillus em relação ao placebo. Um estudo dividiu ratos em 3 grupos O grupo 1, obteve uma redução de 16,63% da distintos: 1 Recebeu 3 tipos de probióticos (L. gordura corporal, o grupo 2, 17,62%, comparado ao acidophilus, L. casei e L. rhamnosus), o grupo grupo controle, que houve um aumento da gordura 2 recebeu L. acidophilus L. plantarum, duas corporal. Já o metabolismo de lipídio o grupo 1 e 2 vezes por dia durante 4 semanas, o grupo 3 reduziram o colesterol em 50,7%,48,3; triglicérides foi o controle, consumiu uma dieta basal 48,8%,43,3%; LDL 51%,27,4 e aumentaram o HDL em 45%,26%, respectivamente, em relação ao grupo controle. O estudo concluiu que a suplementação de lactobacilos tem efeito hipocolesterolêmico e antiobesidade. Cinquenta e cinco mulheres diagnosticadas Ao fim de 4 semanas, o grupo tratado com com candidíase vulvovaginal, receberam dose probióticos mostrou significativamente menos única de fluoconazol 150mg, suplementada sintomas associados com candidíase comparado pelas 4 semanas seguintes por 2 cápsulas ao placebo (10,3% vs 34,6%; P = 0,03) e inferior de placebo ou com probióticos, contendo presença de leveduras detectadas por cultura (10,3% vs 38,5%; P = 0,014). Lactobacillus rhamnosus e Lactobacillus Este estudo demonstrou que os probióticos podem aumentar a eficácia de um agente farmacêutico reuteri. antifúngico na cura da doença. 39

Estudos Bacillus clausii Referências 131 crianças hospitalizadas por diarreia Resultados LAHIRI et foram divididas em 2 grupos: Grupo 1 recebeu al.,2015 reidratação oral, zinco e Bacillus clausii e o A duração da diarreia no Grupo 1 foi 22.64 horas e segundo grupo apenas com reidratação e Grupo 2 foi de 47.05 horas. A frequência das fezes NISTA et zinco, de 12 em 12h, durante 5 dias no Grupo 1 foram reduzidas em 24h, enquanto al.,2004 o Grupo 2 reduziu em 60 h. A duração média de Avaliar o efeito de Bacillus clausii, um internação foi de 2,78 dias no grupo 1, seguido por probiótico, sobre a incidência e gravidade dos 4,30 dias no grupo 2. efeitos colaterais associados a antibióticos durante terapia anti H. pylori . 120 pacientes A incidência de náuseas, diarreia e dor epigástrica contendo H pylori, Receberam tratamento em pacientes tratados com B. clausii foram antibiótico padrão durante 7 dies e B. claussi significativamente menores do que no grupo (2x109 esporo) durante 14 dias a partir do placebo, 12% e 30% respectivamente. De do primeiro dia de tratamento, o grupo 2 igual modo, a intensidade de náusea e diarreia, recebeu o mesmo tratamento antibiótico e em pacientes tratados com B. clausii foi 14 dias de placebo. significativamente menor do que no grupo placebo. Bifidobacterium breve Estudos Resultados Referências Ratinhos foram alimentados por uma dieta Suplementação com B. breve suprimiu o acumulo KONDO et al., rica em gordura e suplemento de B.breve 108 de peso corporal e de gordura, e melhorou os níveis 2010 UFC durante 8 semanas séricos de colesterol total, glicose e insulina em jejum. YOSHIDA et al., A expressão de genes relacionados com o 2010 metabolismo da gordura e da sensibilidade à insulina no tecido intestinal e gordura foi regulada positivamente por esta administração. Estes resultados sugerem que o uso de B. breve é eficaz na redução do risco de obesidade O efeito do probiótico Bifidobacterium breve Os resultados sugerem que B. breve pode ser (B. breve) em dermatite atópica foi avaliada benéfico para o tratamento de dermatite atópica. neste estudo. Um total de 24 pacientes receberam B. breve ou placebo durante 8 semanas. Bifidobacterium infantis Estudos Resultados Referências Estudo avaliou o impacto da administração A utilização de B. infantis resultou em níveis O’MAHONY et oral de B. infantis, uso por 6 a 8 semanas, reduzidos de PCR no plasma e em todas as três al.,2013 sobre os níveis de citocinas inflamatórias, desordens inflamatórias em comparação com o biomarcadores de plasma, em pacientes com placebo. colite ulcerosa (UC) (n = 22), síndrome da Os resultados demonstraram a capacidade fadiga crônica (SFC) (n = 48) e psoríase (n = do B. infantis em reduzir biomarcadores pró- 26) em três duplo-cegos, e controlados com inflamatórios sistêmicos. Em conclusão, estes placebo. dados mostram que os efeitos imunomoduladores da microbiota em humanos não estão limitados ao sistema imune das mucosas, também se estendem ao sistema imunitário sistêmico. 40

Estudos Bifidobacterium infantis Referências Resultados Pode diminuir a ativação de NF-KB MACHADO et al., 2015 Bifidobacterium longum Estudos Resultados Referências Um estudo duplo-cego, randomizado, A comparação entre os grupos demonstrou que OLIVARES et controlado por placebo foi realizado em trinta a administração de B. longum reduziu o número al., 2014 e três crianças diagnosticadas com doença no grupo de Bacteroides fragilis (P = 0 · 020) celíaca que receberam uma cápsula contendo e o conteúdo de lgA nas fezes (P = 0 · 011) em B. longum (109 UFC) ou placebo (excipientes) comparação com a administração de um placebo. uma vez ao dia durante 3 meses em conjunto Embora esta seja uma primeira intervenção com uma dieta livre de glúten. exploratória, os resultados sugerem que B. longum poderia ajudar a melhorar o estado de saúde dos pacientes que tendem a mostrar alterações na composição da microbiota intestinal. Estudos Lactobacillus rhamnosus Referências Resultados Ao longo de um período de 12 meses, A duração da diarreia no Grupo 1 foi 22.64 horas e LAHIRI et um, estudo clínico randomizado, cego, Grupo 2 foi de 47.05 horas. A frequência das fezes al.,2015 prospectivo, envolveu 80 recém-nascidos no Grupo 1 foram reduzidas em 24h, enquanto prematuros, dividido em 2 grupos: Grupo A o Grupo 2 reduziu em 60 h. A duração média de suplementação com probiótico (Lactobacillus internação foi de 2,78 dias no grupo 1, seguido por casei e rhamnosus 6 x 109UFC/dia) e o 4,30 dias no grupo 2. leite humano, o grupo B recebeu apenas leite humano, para avaliar o seu efeito na prevenção de colonização gastrointestinal por espécies de Cândida em prematuros. O estudo investigou o impacto da A média de perda de peso em mulheres no grupo SANCHEZ et. suplementação Lactobacillus rhamnosus (1,6 que recebeu o lactobacillus foi significativamente al., 2013 x108 UFC) na perda e manutenção de peso mais elevada do que em mulheres do grupo em 154 obesos durante 24 semanas (12 placebo (P = 0,02) após as primeiras 12 semanas semanas de perda de peso e 12 semanas e continuaram a perder peso durante na fase de para manutenção de peso). manutenção de peso, enquanto o grupo placebo obteve aumento de peso. 41

Estudos Lactobacillus rhamnosus Referências Resultados Crianças (de 3 meses a 14 anos) com Qualquer diarreia ocorreu em nove (7,5%) pacientes RUSZCZYŃSKI infecções comuns foram incluídos em um no grupo probiótico e em 20 (17%) pacientes no et al., 2008 estudo duplo-cego, randomizado, controlado grupo de placebo. Três (2,5%) crianças no grupo por placebo em que receberam o tratamento probiótico desenvolveram diarreia causada por com antibióticos padrão, além de L. Clostridium difficile ou de outra forma inexplicável rhamnosus 2 x 1010 UFC (n = 120 ) ou um em comparação com nove (7,5%) no grupo do placebo (n = 120), administrado oralmente placebo. duas vezes por dia durante todo o tratamento A administração de L. rhamnosus para crianças que antibiótico. recebem antibióticos reduziu o risco de qualquer diarreia. Lactobacillus johnsonii Estudos Resultados Referências Foi realizado um estudo com 68 pacientes O grupo A apresentou redução de 8,5% do melasma WANICK et com melasma, divididas em 2 grupos pela escala de Taylor e de 19,5% pelo MASI al.,2011 aleatoriamente: o grupo A fez uso de 1 (p<0,001). No grupo B, houve piora do melasma cápsula/dia de licopene, beta-carotene e em relação à Escala de Taylor e melhora de 4,6% Lactobacillus johnsonii, além do fotoprotetor pelo MASI. 3/ 3 horas; o grupo B fez uso apenas do O uso de capsula contendo beta-caroteno, licopeno fotoprotetor e Lactobacillus johsonii associado à FPS 60 foi eficaz como tratamento do melasma durante o verão, com significância estatística em relação à redução do Índice de Gravidade e Área do Melasma. Lactobacillus paracasei Estudos Resultados Referências Um estudo de intervenção de dieta de ratos Camundongos que receberam L. paracasei AROSSON et alimentados com ração rica em gordura apresentaram significativamente menos gordura al., 2010 suplementado com L. paracasei foi realizado corporal, tal como avaliado por imagem de para estudar os efeitos mecanicistas ressonância magnética, e um perfil de lipoproteína potenciais no armazenamento de gordura. alterado. Lactobacillus casei Estudos Resultados Referências Trinta e dois ratos machos foram distribuídos Os resultados do presente estudo mostraram KARIME et al., em quatro grupos - Grupo 1: de dieta normal; que a suplementação com L. casei melhora o 2015 Grupo 2:dieta com alimentos ricos em gerenciamento de peso corporal e os níveis de gordura, Grupo 3: dieta com alimentos ricos alguns biomarcadores relacionados. Além disso, em gordura suplementado com Lactobacillus essa suplementação mostrou um melhor resultado casei; Grupo 4: dieta com alimentos ricos em na redução de massa de gordura e alanina gordura, Grupo 3: dieta com alimentos ricos aminotransferase do que Orlistat. em gordura, tratados com orlistat. 42

Lactococcus lactis Estudos Resultados Referências No presente estudo, foram analisados ​o​s Houve redução da secreção de IL-8 induzida por IL- LUERCE et al., efeitos imunomoduladores de três estirpes L. 1, sugerindo um efeito potencial anti-inflamatório. 2014 lactis in vitro utilizando células epiteliais do O tratamento oral utilizando com L. lactis resultou intestino. L. lactis foi administrado durante 4 em uma forma mais suave do aparecimento de dias em ratos, durante o período de remissão colite recorrente do que a observada em ratinhos de colite induzida por sulfato de sódio de doentes no controle. dextrano. Lactobacillus plantarum Estudos Resultados Referências Trinta e seis voluntários saudáveis ​c​om Reduções significativas na pressão arterial NARUSZEWICZ, idades entre 35-45 anos participaram de um sistólica, na leptina e fibrinogênio foram et al., 2002 ensaio controlado, randomizado, duplo-cego. registrados no grupo experimental, mas não no O grupo experimental bebeu 400 mL / dia de grupo controle. Redução de F2 -isoprostanos uma bebida contendo L. plantarum (5 x 107 (37%) e a IL-6 (42%) também foram observadas UFC/mL); o grupo controle consumiu a mesma no grupo experimental em comparação com os quantidade de produto sem o probiótico. O valores basais. Administração de L. plantarum experimento teve duração de 6 semanas e conduz a uma redução nos fatores de risco de não envolveu mudança no estilo de vida. doenças cardiovasculares e podem ser úteis como um agente de proteção na prevenção primária da aterosclerose. O estudo avaliu a habilidade de L. plantarum Os resultados indicam que L. plantarum ou seus VALDEZ et al., inibir a atividade patogênica de Pseudomonas produtos tem potencial agente terapêutico contra 2005 aerugeneas e o mecanismo envolvido em sua proteção P. aerugeneas. Lactobacillus reuteri Estudos Resultados Referências 262 funcionários da TetraPak saudáveis No grupo placebo 26,4% relataram baixa por TUBELIUS et no início do estudo foram randomizados de doença, em comparação com 10,6% no grupo L. al., 2005 forma duplo-cego receberam uma dose diária reuteri. A frequência de doentes foi de 0,9% no de 108 UFC de L. reuteri ou placebo durante grupo de placebo e de 0,4% no L. reuteri. Entre ABRAHAMSSON 80 dias. os 53 turnos de trabalho, 33% no grupo placebo et al., 2007 relataram ter ficado doente durante o período do estudo, em comparação com nenhum no grupo L. SAVINO et al., 2007 reuteri. Um estudo realizado com 188 bebês de Redução da incidência do eczema e do risco de famílias com história de doenças alérgicas doenças respiratórias mais tardias. receberam diariamente do nascimento até um ano de vida L. reuteri 108UFC Noventa crianças que sofrem de cólica foram Neste estudo de coorte, o L. reuteri melhorou os divididos em dois grupo o primeiro recebeu sintomas de cólicas em bebês amamentados dentro L. reuteri 108 UFC e o grupo 2 simeticona de 1 semana de tratamento, em comparação com a (60mg/dia), durante 28 dias. simeticona, o que sugere que os probióticos podem ter um papel importante no tratamento da cólica infantil. 43

Lactobacillus reuteri Estudos Resultados Referências Um estudo foi realizado com 90 pacientes A taxa de erradicação foi influenciada pela OJETTI et al., para definir o efeito de suplementação de suplementação de probiótico com L.reuteri (grupo 2012 L. reuteri na erradicação da H. pylori e na probiótico: 45,80% e grupo sem probiótico: prevenção do efeito colateral associado a 45,62%). A incidência de náusea e diarreia também FORSYTHE et terapia tripla de levofloxacin. foi significativamente menor no grupo tratado com al., 2007 probiótico. Nove ratos com asma foram tratados com O tratamento oral com o L. reuteri vivo pode probióticos (L. reuteri) e em seguida expostos atenuar as principais características de uma ao antígeno capaz de produzir asma resposta asmática num modelo de rato com inflamação alérgica das vias respiratórias. Estes resultados sugerem que o tratamento oral com estirpes probióticas específicas podem ter potencial terapêutico no tratamento de doença alérgica das vias respiratórias. Lactobacillus gasseri Estudos Resultados Referências Um estudo dividiu ratinhos em 4 grupos, o A administração de L. gasseri reduziu KANG et al., primeiro recebeu dieta normal, o segundo significativamente o peso corporal e o peso do 2013 dieta rica em sacarose, o terceiro recebeu tecido adiposo, independentemente da dose dieta rica em sacarose e L. gasseri 108UFC e o administrada, nestes mesmos grupos, os níveis JUNG et al., 2013 quarto rica em sacarose e L. gasseri 109UFC, de Mrna, de genes relacionados com a oxidação durante 10 semanas. de ácidos graxos foram significativamente mais KADOOKA et elevados e os relacionados com a síntese de ácidos al., 2010 graxos mais baixos em comparação com o grupo de dieta rica em sacarose. A expressão de GLUT4 foi OQAWA et al., elevada e os níveis de leptina e insulina no soro 2014 diminuídos nos grupos suplementados com L. gasseri. Voluntários obesos e com glicose de jejum Na 12ª semana, uma ligeira redução no peso igual ou acima de 100 mg / dL participaram corporal foi observada no grupo L. gasseri. de um estudo duplo-cego controlado Diminuição da circunferência da cintura e do por placebo. Durante 12 semanas, 57 quadril no grupo L.gasseri foi mais pronunciada do participantes receberam placebo ou L. que no grupo placebo. Os dois grupos não tiveram gasseri. Os indivíduos assumiram atividades reações adversas especiais ou graves. diárias normais, sem fazer modificações Apesar de não haver mudança no comportamento comportamentais ou alimentares durante o ou dieta, a administração de L. gasseri reduziu peso estudo. e circunferência da cintura e do quadril. 87 pessoas com IMC acima de 24 foram Áreas de gordura abdominal visceral e subcutânea divididas em 2 grupos um controle e o outro diminuíram significativamente, 4,6% e 3,3%, recebendo Lactobacillus gasseri (5x105UFC), respectivamente. O peso corporal diminui em por 12 semanas. media 1,4%, no grupo controle nenhum destes parâmetros diminuiu. Avaliou-se o uso do L. gasseri na resposta Houve redução nos níveis séricos pós-prandial pós-prandial ao lipídeo sérico em Japoneses de ácidos graxos não esteroidais e triacilglicerol, com hipertriacilglicerolemia, após ingestão sugerindo uma contribuição na redução do risco de de alta carga de gordura. obesidade e diabetes mellitus tipo II. 44

Lactobacillus gasseri Estudos Resultados Referências Um estudo realizado com camundongos - Houve significativa redução do peso e gordura MIYOSHI et al., alimentados com dieta de 10% de gordura e corporal, com baixo conteúdo de triglicérides no 2014. L. gasseri por 24 semanas. Foram estudados fígado; o peso corporal, massa de tecido de gordura, - Houve inibição do aumento da regulação de conteúdo de gordura no fígado e genes genes pró-inflamatórios, incluindo CCL2 e CCR2, no inflamatórios, gene lipogênicos e lipolíticos tecido adiposo epididimal; no fígado. - No fígado, inibiram a up-regulação dos genes envolvidos na lipogênese; - Impediu significativamente o ganho de peso corporal, a acumulação de gordura e a expressão de genes pró-inflamatórios no tecido adiposo. Lactobacillus helveticus Estudos Resultados Referências Um estudo avaliou o efeito do leite Houve uma melhoria significativa na eficiência YAMAMURA et fermentado com L. helveticus no sono e a do sono (P = 0,03) após a ingestão de leite al., 2009 percepção de saúde em indivíduos ​i​dosos. O fermentado, enquanto que nenhuma alteração estudo incluiu dois períodos de intervenção significativa foi observada para o placebo. MORENO et al., de 3 semanas cada, separadas por um Este estudo de intervenção a curto prazo (3 2005 período de intervalo de 3 semanas. .Para semanas) indica que o L. helveticus pode ter um cada período, medimos a qualidade do sono efeito favorável na melhora do sono em ​i​dosos, em por meio de e avaliou a qualidade de vida comparação com o placebo. Ratinhos com tumor receberam leite IL-10 e IL-4 foram aumentados em todas as fermentado com L. helveticus, ou placebo, amostras do grupo tratado com L.helveticus, em por 7dias comparação ao grupo controle. Todos os grupos de teste mostraram uma diminuição de IL-6, também em comparação ao grupo controle Tabela com as principais indicações para os LACTOBACILLUS Principal ação ocorre no intestino delgado PROBIÓTICO PRINCIPAIS INDICAÇÕES Lactobacillus acidophillus Auxiliam no controle da diarreia e reduz o colesterol LDL; Auxilia na manutenção da intolerância à lactose; Contribui para o controle do hiperdesenvolvimento de cândida; Protege o trato gastrointestinal; Auxilia no tratamento de acne; Fortalece o sistema imune. Lactobacillus bulgaricus Promove o crescimento de bactérias benéficas, balanceando o trato gastrointestinal; Contribui para a digestão; Controle de infecções intestinais e melhora o sistema imune; Reduz à intolerância à lactose; Reduz o colesterol LDL. Lactobacillus casei Reduz o peso corporal; Tratamento de infecções intestinais; Aumenta a imunidade contra infecções virais e bacterianas; Regula o funcionamento gastrointestinal e mantém o balanço da microbiota da parede intestinal; Redução do risco de câncer de bexiga e supressão de câncer cólon-retal. Lactobacillus delbrueckii Melhora a imunidade, intolerância a lactose, redução do colesterol e infecção em idosos. Diarreia em crianças e inflamação. 45

Tabela com as principais indicações para os LACTOBACILLUS Principal ação ocorre no intestino delgado PROBIÓTICO PRINCIPAIS INDICAÇÕES Lactobacillus gasseri Redução do peso corporal, redução da gordura subcutânea e abdominal, redução da glicose e intolerância a lactose. Lactobacillus helveticus Reduz o estresse, ansiedade, depressão; Auxilia no controle da pressão arterial; Reduz o risco de infecções em crianças; Contribui para o tratamento da síndrome do intestino irritável. Lactobacillus johnsonii Contribui no tratamento de melasma; Reduz os sintomas da dermatite atópica; Reduz danos da radiação uv; Combate H. Pylori (gastrite e úlcera estomacal); Aumenta a imunidade. Lactobacillus paracasei Reduz o peso corporal; Diminui as alergias alimentares e intolerância a lactose; Melhora da biodisponibilidade de de nutrientes; Diminuição dos sintomas relacionados à rinite alérgica; Melhora dos sintomas da diarreia não induzida por rotavírus; Reduz a dermatite seborreica; Modulação do sistema imune cutâneo. Lactobacillus plantarum Reduz o peso corporal; Contribui no tratamento depressão e estresse; Auxilia no tratamento da asma e rinite; Auxilia no tratamento da dermatite atópica: Diminui sintomas de náuseas e vômitos; Contribui para o aumento da imunidade. Lactobacillus reuteri Promove erradicação da H. Pylori em crianças e adultos; Auxilia no tratamento de gastrite e úlcera estomacal; Auxilia no tratamento da asma ; Auxilia no da tratamento acne; Auxilia no tratamento da candidíase vulvovaginal; Contribui para o aumento da imunidade. Lactobacillus rhamnosus Contribui na redução do peso corporal; Tratamento de melasma; Auxilia no tratamento da asma e rinite; Reduz alergias alimentares; Contribui para o tratamento da candidíase vulvovaginal. Lactobacillus salivarius Reduz a rinite; Auxilia no tratamento da dermatite atópica; Auxilia no controle da dor e distensão abdominal, flatulência na síndrome do intestino irritado, desconfortos gastrointestinais durante o tratamento com antibióticos. Tabela com as principais indicações para os BIFIDOBACTERIUM Principal ação ocorre no intestino grosso PROBIÓTICO PRINCIPAIS INDICAÇÕES Bifidobacterium bifidum Auxilia no tratamento de rinite; Contribui para redução da intolerância à lactose. Bifidobacterium breve Auxilia na redução do peso corporal; Auxilia no tratamento de rinite; Auxilia no tratamento da dermatite atópica; Contribui para a prevenção do câncer de colo e candidíase;Auxilia no tratamento das doenças inflamatórias intestinais. Bifidobacterium infantis Auxilia na redução estresse, depressão; Contribui para redução da inflamação, infecções pulmonares, atua no tratamento de síndrome do intestino irritável (sii). Bifidobacterium lactis Melhora a imunidade; Reduz diarreia e constipação intestinal; Diminui a dor crônica; Diminui a inflamação do cólon; Indicado para pacientes celíacos. Bifidobacterium longum Reduz estresse, depressão, gripe; Fortalece os ossos ajudando na absorção do cálcio pelo organismo; Indicado para pacientes celíacos. 46

Tabela com as principais indicações para os demais PROBIÓTICOS PROBIÓTICO PRINCIPAIS INDICAÇÕES Sacharomyces boulardii Reduz diarreia associada a antibióticoterapia; Aumenta a imunidade; Inibe a ligação das toxinas a receptores; Restaura a flora intestinal; Combate à candidíase. Enterococcus faecium Previne e trata diarreia (rota vírus); Reduz o colesterol LDL e contribui para o aumento do colesterol HDL; Diminui a inflamação; Combate E.Coli. Lactococcus lactis Reduz a constipação crônica, colite; Aumenta a imunidade; Auxilia no combate de doenças inflamatórias crônicas; Disponibiliza minerais como cálcio, ferro e a lactose. Tratamento de Vaginose e Candidíase; Saúde da mulher; Saúde na gestação; Streptococcus thermophillus Obesidade; Esteatose hepática; Hipertensão arterial; Síndrome metabólica; Diabetes; Colesterol e triglicérides; Aterosclerose. Bacillus clausii Inflamação crônica subclínica; Saúde das crianças; Antibioticoterapia; Saúde trato gastrointesnal; Alterações digestivas; Alergias alimentares; Diarreia e gases. Bacillus Coagulans ou Saúde da mulher; Saúde na gestação; Diabetes; Imunidade; Hiperpigmentação Lactobacillus sporogenes melasma; Alterações digestivas; Intolerância à lactose; Síndrome cólon irritável; Auxilia no combate da acne; Diarreia infantil; Melhora o metabolismo lipídico. 47

Principais Indicações dos Probióticos As aplicações e efeitos dos probióticos vão além de suas indicações e ações intestinais clássicas. Segue tabela que contempla as principais indicações de algumas cepas em diversas situações fisiológicas e patologias onde os probioticos podem ser aplicados como suplementos. 48

* Probióticos devem ser utilizados como suplementação e não como tratamento de patologias graves. 49

mi =milhões de UFC e bi = bilhões de UFC Fonte: Adaptado material técnico LEMMA 50