Bab 07. Anemia Aplastik dan Kegagalan Sumsum Tulang

,iili$iAnemia aplastik dan kegagalan sumsum tulangPansitopenia, 83 Aplasia eritrosit, 87Anemia aplastik, 83 Anemia diseritropoietik kongenital, 88PANSITOPENIA Kongenital :Pansitopenia menggambarkan berkurangnya jumlah Jenis Fanconi memiliki suatu pola pewarisan resesif autosomal dan sering disertai dengan retardasi per-sel dari semua jalur sel darah utama-eritrosit, tumbuhan dan cacat kongenital di rangka (misal-nya mikrosefalus, tidak adanya radius atau ibu jari),leukosit, dan trombosit. Terdapat beberapa penyebab kelainan saluran ginjal (misalnya ginjal pelvis atau(Tabel 7.7) yangdapat digolongkan secara garis besar ginjal tapal kuda/horseshoe kidney) (Gb. 7.2), atattsebagai menurunnya produksi slrmsum tulang atau kulit (daerah-daerah hiperpigmentasi atau hipopig-meningkatnya destruksi perifer. mentasi); kadang-kadang terdapat retardasi mental.ANEMIA APLASTIK Sindrom ini bersifat heterogen secara genetik denganAnemia aplastik (hispoplastik) didefinisikan sebagaipansitopenia yang disebabkan oleh aplasia sumsum 7 gr-rgus tambahan berbeda yang disebut FAA sampaitulang, dan diklasifikasikan menjadi jenis primer(kongenital atau didapat) atau sekunder (Tabel 7 .2). FAC. Telah teridentifikasi gen untuk FAA, FAC, FAF dan FAG. Persoalan yang mendasari tampaknya Patogenesis adalah perbaikan (repair) DNA yang mengalamiDefek yang mendasari pada semua kasus tampaknya gangglran. Sel dari penderita anemia Fanconi (AF)adalah pengurangan yang bermakna dalam jumlah memperlihatkan frekuensi pecahnya kromosomsel induk pluripotensial hemopoietik, dan kelainanpada sel induk yang ada atau reaksi imun terhadap spontan yang sangat tinggi dan uji diagnostik adalahsel induk tersebut, yang membuatnya tidak mampu peningkatan pemecahan setelah inkubasi limfositmembelah dan berdiferensiasi secukupnya untukmengisi sumsum tulang (Gb.7.1). Pemikiran menge- darah perifer dengan diepoksibutana (tes DEB). Dis-nai adanya suatu kelainan primer dalam lingkungan keratosis kongenita adalah suatu penyakit terkait-mikro sumsum tulang juga telah diajukan tetapi ke- seks yang jarang terjadi, disertai atrofi kulit, danberhasilan transplantasi sel induk (SCT) memper- kuku; dihubungkan dengan mutasi pada gen yanglihatkan bahwa hal ini mungkin jarang terjadi, karena berkaitan dengan fungsi nukleolus yang dikode padasel induk donor yang normal biasanya mampu hidupdalam rongga sumsum tulang resipien. Xq28. FA biasanya terjadi pada usia 5-10 tahun. Sekitar 10% pasien menderita leukemia mieloid akut. Pengobatan biasanya dengan androgen dan/atau SCT. Hitung sel darah biasanya membaik setelah pengobatan androgen tetapi efek sampingnya (khususnya pada anak) cukup berat (virilisasi dan kelainan hati); remisi jarang berlangsung lebih dari 2 tahun. TSI dapat menyembuhkan pasien; karena

84 Kapiia Seiekta,Hdindtotogi (a) (b)Gambar 7. 1. Anemia aplastik: gambaran lapang pandang kecil sumsum tulang memperlihatkan pengurangan sel hemopoietik yang berat disertai peningkatan ronggalemak. (a) fragmen yang leraspirasi. (b) Biopsi trephin. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-14).Tabel 7.1. Penyebab pansitopenia Tabel 7,2. Penyebab anemia aplastik Berkurangnya fungsi sumsum tulang Primer Sekunder Aplasia Leukemia akut, mielodisplasia, mieloma Kongenital fienis Fanconi Radiasi pengion: pemajanan tidak lnfiltrasi oleh limfoma, tumor padat, tuberkulosis dan non-Fanconi) sengaja (radioterapi, isotop radioaktif , Anemia megaloblastik stasiun pembangkit tenaga nuklir) Hemoglobinuria paroksismal noklurnal ldiopatik didapat Mielofibrosis (arang) Zat kimia: Benzena dan pelarut organik Sindrom hemolagositik lain, TNT, insektisida, pewarna M eningkatnya destruksi pe ite r rambut, klordan, DDT Splenomegali Obatkepekaan sel pasien terhadap kerusakan DNA, regi- Obat yang biasanya menyebabkanmen pemeliharaan ringan. depresi sumsum lulang (misal busulf an, siklolosfamid, antrasiklin, nitrosourea) Obat yang kadang-kadang menyebab- kan depresi sumsum tulang (misal kloramf enikol, sulfonamida, emas, dll) lnfeksi: Hepatitis virus (A atau non-A non-B)ldiopatik didapat DDT, dikloro-dilenil-trikloro-etana; TNT, trinitrotoluen.Penyakit ini merupakan jenia anemia aplastik yang Sekunder .paling sering ditemukan. Walaupun mekanismenyabelum diketahui, respons yang baik terhadap globu- Seringkali disebabkan oleh kerusakan langsung dilin anti-limfosit (GAL) dan siklosporin A menunjuk- sumsum hemopoietik akibat radiasi atau obatkan bahwa kerusakan autoimun yang diperantarai sitotoksik. Obat anti-metabolit (mis. metotreksat) dansel T, kemungkinan terhadap sel induk yang berubah inhibitor mitosis (mis. daunorubisin) menyebabkansecara struktural dan fungsional, berperan penting.

rid-lli'ii 85Gambar.7.2 (a) Foto Rontgen memperlihatkan tidak adanya ibu jari pada seorang penderita anemiaFanconi (AF). (b) Pielogram intravena pada penderita AF yang memperlihatkan ginjal kanan yangnormal tetapi ginjal kiri yang letaknya abnormal di pelvis.aplasia sementara saja, tetapi agen pengalkil, beberapa bulan setelah hepatitis virus (hepatitis Akhususnya busulfan, dapat menyebabkan terjadinya atau non-A, non-B, non-C). Kloramfenikol memilikiaplasia kronik yang sangat menyerupai penyakit insidensi toksisitas sumsum tulang sangat tinggi,idiopatik kronik. Beberapa individu menderita ane- sehingga obat ini harus digunakan untuk pengobatanmia aplastik akibat efek samping obat idiosinkrasiyang jirang terjadi, seperti kloramfenikol atau emas infeksi yang mengancam jiwa dan untuk penyakityang tidak diketahui bersifat sitotoksik (Tabel7.2). yang membutuhkan obat ini sebagai pengobatan op-Mereka juga dapat menderita penyakit ini dalam timum (mis. tifoid). Zat kimia seperti benzena mungkin terlibat sebagai penyebab penyakit ini.

Kadang-kadang, anemia aplastik dapat mempakan urine. Pemeriksaan flowsitometri eritrosit untr.rkgambaran yang muncul pada leukemia mieloid atau memeriksa CD55 dan CD59 juga digunakan. Padalimfoblastik akut, khususnya pada masa anak. pasien yang r,rsianya lebih tua, mielodisplasiaMielodisplasia (Bab 13) juga dapat bermanifestasi hipoplastik dapat memperlihatkan gambaran yangsebagai sumsum yang hipoplastik. mirip dengan penyakit ini. Kelainan kualitatif sel dan perubahan sitogenetik klonal mengarah padaGambaran klinis mielodisplasia daripada anemia aplastik. BeberapaAwitan terjadi dalam segala usia dengan insidensi pasien yang didiagnosis anemia aplastik menderitapuncak pada usia sekitar 30 tahun dan lebih banyakterdapat pada pria; dapat terjadi perlahan atau akut PNH, mielodisplasia, atau leukemia granulositikdengan gejala dan tanda yang disebabkan oleh ane- akut pada tahun-tahun berikulnya. Ini dapat terjadimia, netropenia, atau trombositopenia. Sering di- bahkan pada pasien yang telah berespons baiktemukan infeksi, khususnya di mulut dan tenggorok.Infeksi generalisata seringkali mengancam jiwa. terhadap terapi imunosupresif.Manifestasi perdarahan terserang dan gambaranyang lazim ditemukan adalah memar, perdarahan Pengobatangusi, epistaksis, dan menorhagia (seringkali disertaigejdla anemia). Kelenjar getah bening, hati, dan limpa Umumtidak membesar. Penyebabnya (jika diketahui) harus disingkirkan,Temuan laboratorium misalnya menghentikan radiasi atau terapi obat. Penatalaksanaan awal terutama meliputi perawatan1. Anemia bersifat normokrom normositik, atau suportif dengan transfusi darah, konsentrat trom- makrositik (volume eritrosit rata-rata (VER) bosit, dan pengobatan serta pencegahan infeksi. seringkali 95-110 fl). Jumlah retikulosit biasanya Semtta produk darah harus disaring untuk mengu- sangat rendah jika dikaitkan dengan derajat ane- rangi resiko aloimunisasi, dan diradiasi untuk mencegah pencangkokan limfosit donor hidup. Pada mia. penderita trombositopenia berat (jumlah trombosit2. Leukopenia. Terdapat penurunan selektif granu- <t0 x 10'll) dan netropenia berat (netrofil < 0,5 x 70n /\, losit, biasanya tetapi tidak selalu sampai di bawah penatalaksanaannya serlrpa dengan perawatan suportif pada penderita leukemia akut yang men- 1.,5 x /L70e Pada kasus-kasus berat, jumlah jalani kemoterapi intensif. Obat antifibrinolitik (mis. limfosit juga rendah. Netrofil tampak normal dan asam traneksamat) dapat digunakan bagi penderita kadar fosfatase alkalinya tinggi. trombositopenia berat berkepanjangan. Obat anti jamur oral dan antibiotik oral digunakan sebagai3. Trombositopenia selalu ada dan, pada kasus profilaksis di beberapa unit kesehatan untuk berat, kurang dari 10 x 10'l1. menurunkan insidensi infeksi.4. Tidak ada sel abnormal dalam darah tepi.5. Sumeum tulang memperlihatkan adanya hipo- Spesifik plasia, dengan hilangnya jaringan hemopoietik Harus disesuaikan dengan beratnya penyakit, usia dan penggantian oleh lemak yang meliputi lebih pasien, dan kemungkinan adanya donor sel induk dari 75% sumsum tulang. Biopsi trephin sangat penting dilakukan dan dapat memperlihatkan dari saudara. Keparahan dinilai dengan hitung daerah selular berbercak pada latar belakang yang hiposelular (Gb. 7.1b). Sel-sel utama yang retikulosit, netrofil, trombosit, dan derajat hipoplasia tampak adalah limfosit dan sel plasma; mega- sumsum tulang. Mortalitas pada kasus yang berat kariosit sangat berkurang atau tidak ada. dapat mencapai angka yang tinggi dalam 6-12 bulan pertama, kecuali jika berespons terhadap terapi yangDiagnosis spesifik. Pada kasus yang agak ringan, perjalanan penyakitnya dapat bersifat akut dan sementara, atauPenyakit ini harus dibedakan dari penyebab pansito-penia lain (Tabel 7.7), dan biasanya tidak sulit asal dapat bersifat kronik yang akhirnya sembuh,didapat sampel sumsum tulang yang cukup. Apabila walaupun jumlah trombosit seringkali tetap kurangjumlah retikulosit meningkat, hemoglobinuria dari normal selama bertahun-tahun. Dapat terjadi relaps, kadang-kadang berat dan dapat menyebab-paroksismal nokturnal (PNH) harus disingkirkandengan pemeriksaan uji lisis asam dan hemosiderin kan kematian. Kadang-kadang penyakit dapat berubah menjadi mielodisplasia, leukemia akut, atau PNH (Bab 5).

{#1, Pengobatan \"spesifik\" berikut ini digunakan yang sesuai. Angka kesembuhan mencapai hingga 80%. Pada pasien yang berusia lebih tua dan men-dengan keberhasilan yang bervariasi. derita penyakit yang tidak terlalu parah, biasanya dicoba terapi imunosupresi terlebih dulu.1. Globulin anti limfosit (timosit) (GAL atau GAT). Zat ini dibuat pada hewan (misal kuda atau APLASIA ERITROSIT kelinci) dan bermanfaat untuk digunakan pada Bentuk kronik sekitar 50-60% dari kasus didapat. Obat ini Ini adalah sindrom yangjarang terjadi, ditandai oleh anemia dengan jumlah leukosit dan trombosit yang' biasanya diberikan bersamaan dengan kortikos- normal dan eritroblas yang sangat berkurang atau teroid yang juga mengurangi efek samping GAL, tidak ada di dalam slrmsum tulang (Gb.7.3). Bentuk meliputi penyakit serum (serum sickness) berupa kongenital dikenal sebagai sindrom Diamond, demam, ruam, dan nyeri sendi yang dapat terjadi Blackfan (Tabel 7.3) dan diwariskan secara resesif. sekitar 7 hari setelah pemberian obat. Kortikos- Penyakit ini disertai dengan berbagai kelainan teroid tidak boleh digunakan secara tersendiri somatik dengan jumlah bervariasi, misalnya di wajah karena meningkatkan risiko infeksi. Biasanya, jika atau jantung. Mutasi gen di kromosom L9 yang tidak ada respons terhadap pemberian GAL mengode protein ribosom mendasari terjadinya setelah 4 bulan, dapat dicoba pengobatan kedua, beberapa kasus. Bentuk kronik didapat dapat terjadi tanpa adanya yang dibuat dari spesies lain. Secara keseluruhan, penyakit penyerta atau faktor pencetus lain yang hingga B0% pasien berespons terhadap gabungan jelas (idiopatik) atau dapat ditemukan bersama penyakit autoimun (khususnya lupus eritematosus GAL, steroid, dan siklosporin. sistemik), bersama timoma, limfoma, atau leukemia limfositik kronik. Pada beberapa kasus, terapi imu-2. Siklosporin. Ini adalah obat efektif yang tampak- nosupresi menggunakan kortikosteroid, siklosporin, azatioprin, atau GAL dapat bermanfaat. Kortiko- nya sangat bermanfaat dalam kombinasi dengan steroid juga merupakan obat lini pertama untuk ane- GAL dan steroid. mia kongenital.3. Faktor pertumbuhan hemopoietik. Faktor perang- Androgen dapat juga menghasilkan perbaikan pada anemia kongenital, tetapi mempunyai efek sang pertumbuhan koloni granulosit-makrofag samping serius pada pertumbr-rhan. jika diperlukan transfusi darah yang teratur, maka terapi khelasi besi (gr anul o cy t e -macrophag e col ony - s timulnt in g fa c t o r, GM-CSF), faktor perangsang pertumbuhan koloni % granulosit (granulocyte colony-stimulating factor, G- FW' CSF), interleukin-3 (IL-3), dan faktor sel induk r'Wrffriffil dapat menimbulkan respons yang sedikit tetapi Gambar 7.3. Sumsum tulang pada aplasia eritrosit primer. Ditemukan hilangnya tidak menyebabkan terjadinya perbaikan yang eritropoiesis yang bersifat selektif. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-15). bertahan lama.4. Androgen. Androgen bermanfaat pada beberapa penderita AF dan anemia aplastik didapat walan- pun belum terbukti adanya perbaikan harapan hidup secara keseluruhan pada anemia aplastik didapat. Biasanya dicoba oksimetolon 2,5 mg/ kglhari tetapi efek sampingnya jelas yaitu viri- lisasi, retensi garam dan kerusakan hati dengan ikterus kolestatik, atau kadang-kadang karsinoma hepatoselular. |ika tidak terjadi respons dalam 4-6 bulan, pemberian androgen harus dihentikan. Jika ada respons, obat harus dihentikan secara bertahap.5. Transplantasi sel induk. Transplantasi alogenik menawarkan kemungkinan terjadinya kesembuh- an yang permanen. Pada anemia aplastik, peme- liharaan dengan siklofosfamid tanpa radiasi biasanya mencukupi. Peran relatif SCT diban- dingkan terapi imunosupresif pada penderita anemia aplastik sedang dinilai secara kontinu. Secara umum, SCT lebih disukai pada pasien usia muda yang menderita anemia aplastik berat dengan donor dari saudara dengan antigen leu- kosit manusia (human leucocyte nntigen, HLA)

88 Gambar 7.4. lnfeksi parvovirus: bagan alur yang menun- jukkan penurunan transien kadar hemoglobin dan retikulosil pada seorang penderita slerositosis herediter.Tabel 7,3. Klasilikasi aplasia eritrosit murni .l'kurjf'.111$en .. ,,,,pqryovjtus',,; r Kongenltal Didapat Sindrom Diamond-Blacklan Infg,fsi ldiopatik Berkaitan dengan timoma, limfoma, lupus eritemalosus sistemik, leukemia Mau bayi dan kanak-kanak limlositik sel-B kronikl atau leukemia limfositik granular besar (selT) bUit, mis. azatloprin, kolrimoksazoljuga diperlukan. SCT telah dilaksanakan pada ANEMIA DISERITROPOIETIKbeberapa kasus berat dan faktor sel induk sedang KONGENITALdalam taraf percobaan. Anemia diseritropoietik kongenital (CDA) adalahParvovirus 8L9 menginfeksi prekursor eritrosit sekelompok anemia refrakter herediter yang ditandai oleh eritropoiesis yang inefektif dan eritroblas berintimelalui antigen P dan menyebabkan aplasia eritrosit banyak. ]umlah leukosit dan trombosit normal.transien dengan awitan anemia berat yang cepat Jumlah retikulosit rendah dibandingkan dengan derajat anemia, walaupun selularitas sumsum tulangpada pasien-pasien dengan keadaan ketahanan meningkat. Anemia memiliki derajat keparahan yangeritrosit memendek yang sudah ada sebelumnya, bervariasi dan biasanya pertama kali ditemukan pada masa bayi atau anak. Penimbunan besi dapatmisalgya penyakit sel sabit atau sferositosis herediter terjadi dan splenomegali sering ditemukan. CDA(Gb. 7.4). Aplasia eritrosit transien dengan anemia digolongkan menjadi empat tipe berdasarkan derajatdapat juga terjadiberkaitan dengan terapi obat (Tabel perubahan megaloblastik, eritroblas raksasa dan7.3) dan pada bayi atau anak yang normal, seringkalidisertai adanya riwayat infeksi virus dalam 3 bulan perubahan diseritropoiesis. Tipe II dikenal sebagaisebelumnya. HEMPAS (hereditary erythroblast multinuclearity with

89positiae acidified serum lysis test, efitroblas berinti Doney K. et al. For the Seattle Bone Marrow Transplantbanyak herediter dengan uji lisis serum diasamkan team (1997) Primary treatment of aplastic anaemia: out-yang positif). Lesi dasarnya adalah defek genetik come of bone marrow transplantation and immuno-pada enzim N-asetilglukosaminiltransferase, yang suppressive therapy. Ann. Intern. Med. 126,I07-IS.terkait dalam glikosilasi beberapa protein membraneritrosit. Interferon-q, menginduksi terjadinya remisi Faire L. et aL (2000) Association of complementation grouppada beberapa kasus. and mutation type with clinical outcome in FanconiKEPUSTAKAAN anaemia. Blood 96, 4064-70.Charles R.!. et al. (1996) The pathophysiology of pure red cell aplasia: implications for therapy. Blood 87,4831-8. Freedman M.H. (2000) Diamond-Blackfan anemia. Clin.Clarke A.A. et aL (1998) Molecular genetics and Fanconi Haematol. 13,391-406. anaemia: new insights into old problems. Br. l. Haematol. L03,297-96. Gordon-Smith E.C. and Marsh J.C.W. (eds) Management of acquired aplastic anemia. Rea. CIin. Exp. Hematol.4,260-Dokal L (2000) The inherited bone marrow failure syn- 78. dromes: Fanconi anaemia, dyskeratosis congenita and Diamond Blackfan anemia. Rev. Clin. Exp. Hematol. 4, Passweg J.R. et al. (1997) Bone marrow transplantation for 183-21s. severe aplastic anaemia: has outcome improved? Blood 90,858-64. Wickramasinghe S.N. (1998) Dyserythropoiesis and con- genital dyserythropoietic anaemias. Br. l. Haematol. gg, 785-97. Young N.S. (2000) Bone Marrow Failure Syndrome. W.B. Saunders, Philadelphia. Young N.S. (2000) The aetiology of acquired aplastic ane- mia. Rea. Clin. Exp. Hematol.4,236-59.