Bab 21. Jalur Pentosa Fosfat & Jalur Lain Metabolisme Heksosa

:liii Dovid A. Bender, PhD & Peter A. Moyes, PhD,PERAN BIOMEDIS 3-fosfat. Karena dua molekul gliseraldehida 3-fosfat dapat menghasilkan glukosa 6-fosfat, jalur ini dapat mengoksidasiJalur pentosa fosfat adalah rute alternatif untuk metabolisme glukosa secara tuntas.glukosa. Jalur ini tidak menyebabkan terbentuknya ATP, REAKSI DI JATUR PENTOSA FOSFAT BERTANGSUNG DI SITOSOTtetapi memiliki dua fungsi utama: ( 1) Pembe ntukan NADPHuntuk sintesis asam lemak dan steroid, dan (2) sintesis Seperti glikolisis, enzim-enzim di jalur pentosa fosfat terdapatribosa untuk membentuk nukleotida dan asam nukleat. di sitosol. Tidak seperti glikolisis, oksidasi terjadi melaluiGlukosa, fruktosa, dan galaktosa adalah heksosa utama yangdiserap dari saluran cerna, dan masing-masing berasal dari dehidrogenasi dengan menggunakan NADP., bukan NAD.,pati/kanji, sukrosa, dan laktosa dalam diet. Fruktosa dan sebagai penerima hidrogen. Rangkaian reaksi di jalur inigalaktosa dapat diubah menjadi glukosa, terutama di hati. dapat dibagi menjadi dua fase: fase oftsidatifnonreversibel dan fase nonoksidatifreversibel. Pada fase pertama, glukosa Defisiensi genetik glukosa-6-fosfat dehidrogen,rse, 6-fosfat mengalami dehidrogenasi dan dekarbolailasi untukyaitu enzim pertama jaiur pentosa fosfat adalah kausa utama menghasilkan suatu pentosa, ribulosa 5-fosfat. Pada fasehemolisis sel darah merah yang menyebabkan anemia kedua, ribulosa 5-fosfat diubah kembali menjadi glukosa 6-hemolitik pada sekitar I 00 juta orang di seluruh dunia. Asam fosfat melalui serangkaian reaksi yang terutama melibatkanglukuronat disintesis dari giukosa meialui jalur asam uronat dua enzim: transketolase dan,transaldolase (lihat Gambaryang secara kuantitatif sedikit, tetapi sangat penting untuk 2r-r).mengekskresi metabolit dan bahan kimia asing (xenobiotik)sebagai glukuronida. Defisiensi di jalur ini menyebabkan Fose Oksidorif Menghosilkqn NADPHpentosuria esensial. Ketiadaan salah satu enzim di jalur Dehidrogenasi glukosa 6-fosfat menjadi 6-fosfoglukonatini (gulonolakton olaidase) pada primata dan beberapa terjadi melalui pembentukan 6-fosfoglukonolakton yang dikataiisis oleh glukosa 6-fosfat dehidrogenase, yaknihewan lain menjelaskan mengapa asam askorbat (vitaminC) dibutuhkan oleh manusia, tetapi tidak oleh kebanyakan suatu enzim dependen-NADP (Gambar 2l-l dan 21-2).mamalia lain. Defisiensi di enzim-enzim untuk metabolismefruktosa dan galaktosa menyebabkan penyakit metabolik, Hidrolisis 6-fosfoglukonolakton dilakukan oieh enzimseperti fruktosuria esensial dan galaktosemia. glukonolakton hidrolase. Tahap oksidatif kedua dikatalisisJATUR PENTOSA FOSFAT oleh 6-fosfoglukonat dehidrogenase yang juga memerlukan NADP- sebagai penerima hidrogen. Kemudian terjadiMENGHASITKAN NADPH & RIBOSA dekarboksilasi disertai pembentukan ketopentosa ribulosaFOSFAT 5-fosfat.Jalur pentosa fosfat (pirau heksosa monofosfat) adalah Fqse Nonoksidorif Menghosilkon Prekursorsuatu jalur yang lebih rumit daripada glikolisis (Gambar21-l). Tiga molekul glukosa 6-fosfat menghasilkan tiga Ribosomolekul CO, dan tiga gula lima-karbon. Zat-zat ini disusunkembali untuk menghasilkan dua molekul glukosa 6-fosfat fubulosa 5-fosfat adalah substrat untuk dua enzim.dan satu molekul zat antara glikolitik, yaitu gliseraldehida Ribulosa 5-fosfat 3-epimerase mengubah konfigurasi t84

/ t85BAB 2l : JATUR PENTOSA FOSFAT & JALUR tAlN METABOLISME HEKSOSA Glukosa 6-fosfat c r',o tr'rnoP ' Ial,z- Glukosa 6-fosfat NADP'+ H,oGc-F.olcsf\"olgclu\"lkonat |a* *oo\"**\" F *oo\"\"-\" 6-Fosfoglukonat 6-Fosfoglukonat \" too\" \" toottK\"IY**tr*tr;tr-5fHfigi ]] [z-'too\" [z'- [z'-IIDEHTffiDGENA'$E tT \* \"\AD'H + N* NAD'H + H. l'.^ * , \"oo\"n Ribulosa S-fosfat -Ribulosa S-fosfal Ribulosa S-fosfat ,1., ,1..\", \"\", ,1.. Fffiffi-EII f**W.-*'f ,I flEEPridERAGl I ,1,Xilulosa 5-fosfat Ribosa S-fosfat Xilulosa 5-fosfatFruktosa 6-fosfal Gliseraldohida 3-fosfat \"'l'f:ffio |FWL*AEI [. t$o$nsn{ \"'iffi* % Fruktosa 1.6-bisfosfat \"'|ffi% Fruktosa 6-fosfalGlukosa 6-fosfat Glukosa 6-fosfat % Glukosa 6-fosfatCambar 21-1. Bagan alur jalur pentosa fosfat dan hubungannya dengan jalur glikolisis. jalur lengkap,seperti yang ditun.iukkan, terdiri dari tiga siklus yang saling berhubungan, dengan glukosa 6-fosfat yangmenjadi substrat maupun produk akhir. Reaksi-reaksi di atas garis putus-putus bersifat nonreversibel,sedangkan semua reaksi di bawah garis tersebut bersifat reversibel selain reaksi yang dikatalisis olehfruktosa 1,6-bisfosfatase.

186 / BAGIAN ll: BIOENERGETIKA & METABOLISME KARBOHIDRAT & LIPIDHO-C\*-H] NADP- NADPH + H' COO H-C| -OH Mg'' atau H_ I ffi H-E-otrHo--Cr6-oO-rH I Ca:. HO-H-E HO-CI -H I H- H-CI -OH I H-CI -OH H_ AH, -o*6EH,-o-6 6-Fosfoglukonatp-D-Glukosa 6-fosfat 6-Fosfoglukonolaktonl- +ron ffiffiI c-oH I\"l cHroH*-3-o*III rHl *c-oH | f,rfls.wwlt$F .t H-cI -m I <............... H _CI *OHL \"* -o-@-l oI r,-o-@ 3-Keto 6-fosfoglukonat Bentuk enediol Ribulosa 5josfat IA H_C -OH II H -C -OH I *ir,-o*6I Sedoheptulo$a 7-fosfatH-cl\--oH Ho.}c*H IH-C-OH I u :3 -oH \"44-o-@ H -iC -OH O*-* | Xilulosa Afosfat -cI H -o-@EH,*o*@ Fruktosa e-fosfatRibosa s-fosfat HO-C-H;l'X HrC=O I r -:E*oirH,n.--L9I-.u-:oH.,-@--l-@ H -c -oH .EH,-o*6 I*-3H_C_OH I Gliseraldehida 3-fosfiat H -c-oH O 6H,-o-6 H *CI _OH I FruKosa 6-fosfat IdH\"-o-6 H_C*OH PRPP 3H,-o-@ Eritrosa 4-fosfatHOH_-CCt --OHH H I *OH JH,*o*g -C 8H,-o-6Xilulosa $fosfat clisereldehida 3-foofat(P,Gambar 21-2. Jalur pentosa fosfat. POr'? ; PRPP, 5Josforibosil 1-pirofosfat.)

/BAB 2l : JATUR PENTOSA FOSFAT & JALUR LAIN METABOLISME HEKSOSA 187di sekitar karbon 3 yang membentuk epimer xilulosa 5- dalam keadaan laktasi. Aktivitas jalur ini rendah di kelenjarfosfat, yang juga merupakan suatu ketopentosa. Ribosa mamaria yang tidak dalam keadaan laktasi dan otot rangka.5-fosfat ketoisomerase mengubah ribulosa 5-fosfat Jaringan-jaringan tempat jalur ini aktifmenggunakan NADPHmenjadi aldopentosa-nya, ribosa 5-fosfat, yaitu prekursoruntuk ribosa yang diperlukan untuk sintesis nukleotida dalam sintesis reduktif, misalnya sintesis asam lemak, steroid,dan asam nukleat. Transketolase memindahkan unit asam amino melalui glutamat dehidrogenase, dan glutationdua-karbon yang terdiri dari karbon 1 dan 2 suatu ketosake karbon aldehida suatu gula aldosa. Oleh sebab itu, tereduksi. Sintesis glukosa 6-fosfat dehidrogenase dan 6-enzim ini menyebabkan perubahan gula ketosa menjadialdosa dengan pengurangan dua karbon dan gula aldosa fosfoglukonat dehidrogenase juga dapat diinduksi oleh insulinmenjadi suatu ketosa dengan penambahan dua karbon. dalam keadaan kenyang, saat lipogenesis meningkat.Reaksi tersebut memerlukan Mg'z- dan tiamin difosfat(vitamin B,) sebagai koenzim. Gugus dua-karbon yang Riboso Dopot Disintesis di Hompirdipindahkan mungkin adalah glikolaldehida yang melekat Semuq Joringonpada tiamin difosfat. Jadi, transketolase mengatalisispemindahan unit dua-karbon dari xilulosa 5-fosfat ke Hanya sedik.it atau bahkan tidak ada ribosa yang beredarribosa 5-fosfat yang membentuk ketosa tujuh-karbon dalam darah sehingga jaringan harus menyintesis ribosa yang diperlukan untuk sintesis nukleotida dan asam nukleat dengansedoheptulosa 7-fosfat dan aldosa gliseraldehida 3-fosfat. menggunakan jalur pentosa fosfat (lihat Gambar 2l -2). Untuk menyintesis ribosa 5-fosfat, jaringan tidak harus memilikiKedua produk ini kemudian mengalami transaldolasi. jalur pentosa fosfat yang berfungsi sepenuhnya. Otot hanya memiliki aktivitas glukosa 6-fosfm dehidrogenase dan 6-Tiansaldolase mengatalisis pemindahan gugus tiga-karbondihidroksiaseton (karbon 1-3) dari ketosa sedoheptulosa 7- fosfoglukonat dehidrogenase yang rendah, tetapi sepertifosfat ke aldosa gliseraldehida 3-fosfat untuk membentukketosa fruktosa 6-fosfat dan aldosa empat-karbon, yaitu kebanyakan jaringan lain, otot mampu menyintesis ribosa 5- fosfat dengan membalikkan fase honoksidatif jalur pentosaeritrosa 4-fosfar.. Dalam suatu reaksi lebih lanjut yang fosfat dengan menggunakan fruktosa 6-fosfat.dikatalisis oleh transketolase, xilulosa 5-fosfat berfungsisebagai donor glikolaldehida. Dalam hal ini, eritrosa 4- JALUR PENTOSA FOSFAT & GLUTATIONfosfat adalah penerima, dan produk reaksi ini adalah PEROKSIDASE METINDUNGI ERITROSIT DARI HEMOLISISfruktosa 6-fosfat dan gliseraldehida 3 -fosfat. Untuk mengoksidasi glukosa secara sempurna menjadi Di sel darah merah, jalur pentosa fosfat menghasilkanCO, melalui jalur pentosa fosfat, di jaringan harus terdapat NADPH untuk meredulai glutation teroksidasi yang di- katalisis oleh glutation reduktase, suatu flavoprotein yangenzim-enzim untuk mengubah gliseraldehida 3-fosfat mengandung FAD. Glutation tereduksi mengeluarkan H.O,menjadi glulosa 6-fosfat. Hal ini melibatkan pembalikan dalam suatu reaksi yang dikatalisis oleh glutation peroksi-glikolisis dan enzim glukoneogenik, yakni fruktosa 1,6- dase, suatu enzim yang mengandung analog selenium sis-bisfosfatase. Di jaringan yang ddak memiliki enzim ini, tein (selenosistein) di bagian aktifnya (Gambar 21-3). Reaksigliseraldehida 3-fosfat mengikuti jalur normal glikolisis ini penting karena penimbunan HrO, dapat mempersingkatmenjadi piruvat. umur eritrosit dengan menyebabkan kerusakan oksidatif di membran sel sehingga terjadi hemolisis.Duo Jqlur Utomo Kotobolisme GlukosoTidok Bonyok Memiliki Persomoon GLUKURONAL SUATU PREKURSOR PROTEOGTIKAN & GLUKURONIDAMeskipun glukosa 6-fosfat terdapat di kedua jalur, jalur TERKONJUGASI ADATAH PRODUKpentosa fosfat sangat berbeda dari glikolisis. Oksidasi JATUR ASAM URONATmenggunakan NADP dan bukan NAD, dan CO2, yang Di hati, jalur asam uronat mengatalisis perubahan glukosatidak dibentuk pada glikolisis merupakan produk khas jalur menjadi asam glukuronat, asam askorbat (kecuali padaini. Tidak ada ATP yang dihasilkan di jalur pentosa fosfat, manusia dan spesies lain yang askorbatnya adalah vitamin),sedangkan ATP adalah produk utama glikolisis. dan pentosa (Gambar 27-4). Jalur ini juga merupakan jalur oksidatif alternatif untuk glukosa yang, seperti jalur pentosaEkuivolen Pereduksi Dihosilkon di Joringon fosfat, tidak menyebabkan pembentukan ATP Glukosa 6-yqng Khusus Meniolonkon Sintesis Reduksi fosfat mengalami isomerisasi menjadi glukosa l-fosfa't, yang|alur pentosa fosfat bekerja aktif di hati, jaringan adiposa,konels adrenal, tiroid, eritrosit, testis, dan kelenjar mamaria

188 / BAGIAN ll: BIOENERGETIKA & METABOLISME KARBOHIDRAT & LIPIDNADPH + H, g-J-J-U HjO,Gambar 21-3.Peranjalur pentosa fosfat dalam reaksi glutation peroksidase di eritrosit. (C-S-S-C, glutationteroksidasi; C-SH, glutation tereduksi; Se, enzim yang mengandung selenium).kemudian bereaksi dengan uridin trifosfat (UTP) untuk asam lemak, esterifikasi asam lemak, dan sekresi VLDL,membentuk uridin difosfat glukosa (UDPGlc) dalam suatureaksi yang dikatalisis oleh UDPGIc pirofosforilase, seperti yang dapat meningkatkan triasilgliserol serum dan akhirnyaterjadi pada sintesis glikogen (Bab 19). UDPGIc dioksidasidi karbon 6 oleh UDPGIc dehidrogenase dependen-NAD meningkatkan kadar kolesterol LDL. Suatu kinase spesifik,dalam suatu reaksi dua-tahap untuk menghasilkan UDP- yaitu fruktokinase, di hati, ginjal, dan usus, mengatalisis fosforilasi fruktosa menjadi fruktosa l-fosfat. Enzim iniglukuronat. tidak bekerja pada glukosa dan, tidak seperti glukokinase, UDP-Glukuronat adalah sumber glukuronat untuk aktivitasnya tidak dipengaruhi oleh puasa atau oleh insulin yang dapat menjelaskan mengapa pada pengidap diabetes,reaksi-reaksi yang melibatkan penggabungannya dengan fruktosa disingkirkan dari darah dengan kecepatan normal.proteoglikan atau untuk reaksi substrat, misalnya hormon Fruktosa l-fosfat dipecah menjadi D-gliseraldehida dansteroid, bilirubin, dan sejumlah obat yang dielakresikan di dihidroksiaseton fosfat oleh aldolase B, suatu enzim yangurine atau empedu sebagai konjugat glukuronida (Gambar terdapat di hati, yang juga berfungsi dalam glikolisis di hati dengan memecah fruktosa 1,6-bisfosfat. D-Gliseraldehida31-13). memasuki proses glikolisis melalui fosforilasi menjadi Glukuronat direduksi menjadi L-gulonat, yaitu prekursor gliseraldehida 3-fosfat yang dikatalisis oleh triokinase. Kedua triosa fosfat, dihidroksiaseton fosfat dan gliseraldehida 3-langsung askorbat pada hewan yang mampu menyintesis fosfat, dapat diuraikan oleh glikolisis atau menjadi substrat bagi aldolase dan dengan demikian glukoneogenesis,vitamin ini dalam suatu reaksi dependen-NADPH. Pada yang merupakan 'nasib' bagi kebanyakan fruktosa yang dimetabolisme di hati.manusia dan primata lain, serta marmut, kelelawar, danbeberapa burung dan ikan, asam askorbat tidak dapat Di jaringan ekstrahepatik, helaokinase mengatalisis fosfo-disintesis karena tidak adanya L-gulonolakton oksidase.L-Gulonat teroksidasi menjadi 3-keto-L-gulonat, yang rilasi sebagian besar gula heksosa, termasuk fruktosa, tetapi glu-kemudian mengalami dekarboksilasi menjadi L-xilulosa. L- kosa menghambat fosforilasi fruktosa karen a zat inimeruPakanXilulosa diubah menjadi isomer D oleh reduksi dependen- substrat yang lebih baik untuk heksokinase. Bagaimanapun,NADPH menjadi xilitol, diikuti oleh oksidasi dalam suatu sebagian fruktosa dapat dimetabolisme di jaringan adiposa danrealai dependen-NAD menjadi D-xilulosa. Setelah diubah otot. Fruktosa ditemukan dalam cairan semen dan di sirkulasimenjadi D-xilulosa 5-fosfat, zat ini dimetabolisme melalui .janin hewan berkuku dan ikan paus. Aldosa reduktase ditemu-jalur pentosa fosfat. kan di plasenta biri-biri betina dan berperan dalam sekresi sor- bitol ke dalam darah janin. Adanya sorbitol dehidrogenase diASUPAN FRUKTOSA DATAM JUMTAH hati, termasuk hati janin, bertanggung jawab untuk perubahanBESAR MENIMBULKAN DAMPAK sorbitol menjadi fruktosa. Jalur ini juga berperan menyebabkanMETABOTIK YANG BESAR adanyafruktosa di cairan semen.Diet yang tinggi sukrosa atau sirup yang kaya-frukto sa (high- GATAKTOSA DIBUTUHKAN UNTUK SINTESIS LAKTOSA, GLIKOLIPID.fructose ,trup, HFS) yang digunakan dalam pembuatan PROTEOGLIKAN, & GLIKOPROTEINmakanan dan minuman menyebabkan masuknya sejumlahbesar fruktosa (dan glukosa) ke dalam vena porta hepatika. Galaktosa berasal dari hidrolisis disakarida laktosa (gula susu) di usus. Senyawa ini mudah diubah menjadi glukosa di Di hati, fruktosa mengalami glikolisis yang lebih cepat hati. Galaktokinase men gatalisis fosforilasi galaktosa dengandaripada glukosa karena zar ini memintas (bypass) tahapregulatorik yang dikatalisis oleh fosfofruktokinase (Gambar2I-5). Hil ini memungkinkan fruktosa memenuhi jalur-jalur metabolik di hati, sehingga terjadi peningkatan sintesis

BAB 2l : JALUR PENTOSA FOSFAT & JALUR LAIN METABOLISME HEKSOSA / 189 H -lC-OH i.\".'t'.r- lT lL- I. H-Cl-lOH .eI'bruks#$*:$4trH.$HO -C-H IH,.-cI'o-OH I IcI H.-o-@ I Ia-o-Glukosa cHroH cH?oH 6-fosfat Glukosa Uridin difosfat 1 -fosfat glukosa (UDPGlc) ffffii H,o ot o il| il HHHo--'cC-rlc-\_lo-O*HHH U_U III yYgfl \--U l*H-of--8'-H.\ | \__!::,cH,oH co, NAD. ,o-3-* NADP, NADPH I C=OrlC=OIrzHO-C-H -l:3_1, + H- I IHO._ttECtlrr_tlrHl,o* I __:::_ \" HO-C*H HH--CcIrO-lOH ' LIHO_.C*_*H\"oI rJ .8rH,o'r Itr--Xilulosa 3-Keto-L-gulanat L-Gulonat oil lt*' I D-GlukuronatfO,*oott-* Glikolat roksarat l-*,oI L-culonolakton cotf* ,oor' t ITERHAMBAoTDn,PrRt'tMteATnAuurl \"'I \"rikorardehidaI t 2-Keto-L-gutonotakton*tl+'#'i2yf'/.i^^* lrosfato-xiruroslr.rosrat I | \"-xilurosa-CH.OH *CH\"OH O ll H-cl' -oH NAD. -/N+AH>D\"HHHo--?ccI =--HooHo-Xilulosa IHo-c-H <\\ ro-f?i --f Ho-c I H-c-oH E'r,o* lrttet{4.EtsuslfqifiqAAIl,PiBl\ E3I r,orr ,/ *-J IXilitol Ns'-l / *.,_Ay _, no-J*H oksalat Diet \"cH oH *3u,oH noe { ,-r\"r*out L-Dehidroaskorbat o-Xilulosa S-fosfat I I I Y Jalur pentoEa fosfatP,Gambar 21-4.Jalur asam uronat. (*menunjukkan nasib karbon 1 glukosa PO,'? .)

t90 / BAGIAN ll: BIOENERGETIKA & METABOLISME KARBOHIDRAT & LIPID\{ \lr+@,z rGrikooen # ffij,.H tffi#f#F.] *+...-z.\-..* \-----.-,o-tGlukosa rSorbitolffil r@ffffii;+] **'Glukosa 6-fosfat -_l?!f.''*l=._J^f:--tr-*oo, i l.* *oon ArPFruktosa 6-fosfat 1,------------ o-Fruktosa {- Dietffi( ifffifi _t I ffilnrn TERIIAMBATPADA * FRUKTOSURIAESENSIAI- I *t_Fruklosa 1,6-bisfosfat .\"'L:Fruklosa 1-fosfalffffiilIcIffi \"*W,iT&\",+'AJ#;ff ltllDihidroksiaseton-tostat 4ffit$ Esterilikasi asam lamak I IGliseraldehida $fosfal ArP + A ffi o-Gliseraldehida I v2-Fosfogliserat I Sintesis asam lemak YPiruvat €Gambar 2t-5. Metabolisme fruktosa. Aldolase A ditemukan di semua jaringan, sedangkan aldolase B adalah bentukutama di hati. (*tidak ditemukan di hati.)menggunakan ATP sebagai donor fosfat (Gambar 21-6). proteoglikan, dan glikoprotein. Dalam sintesis laktosa diGalaktosa l-fosfat bereaksi dengan uridin difosfat glukosa kelenjar mamaria, UDPGaI berkondensasi dengan glukosa(UDPGlc) untuk membentuk uridin difosfat galaktosa untuk menghxilkan laktosa yang dikatalisis oleh laktosa(UDPGal) dan glukosa l-fosfat, dalam suatu reaksi yang sintase (lihat Gambar 21-5).dikatalisis galaktosa l-fosfat uridil transferase. Perubahan Glukoso Adoloh Prekursor Semuq GuloUDPGaI menjadi UDPGIc dikatalisis oleh UDPGaI 4 Amino (Heksosomin)epimerase. Reaksi ini melibatkan oksidasi, kemudianreduksi, di karbon 4, dengan NAD. sebagai koenzim. Gula amino adalah komponen penting glikoprotein (Bab 46), glikosfingolipid tertentu (mis. gangliosida; Bab 15),UDPGIc kemudian bergabung dengan glikogen (Bab 19)' dan glikosaminoglikan (Bab 47). Gula-gula amino yang Karena reaksi epimerase bersifat reversibel bebas, utama adalah heksosamin glukosamin' galaktosamin' dan nanosamin, serta senyawa sembilan-karbon, yaituglukosa dapat diubah menjadi galaktosa sehingga galaktosa as\"- sialat. Asam sialat utama yang dircmukan di jaringanbukan merupakan bahan esensial dalam makanan. Galaktosadiperlukan di tubuh tidak saja untuk membentuk laktosa,tetapi juga merupakan konstituen glikolipid (serebrosida),

/BAB 2l : JALUR PENTOSA FOSFAT & JALUR LAIN METABOLISME HEKSOSA 191IGalaktosa Glikogen9* ffi { Galaktosa 1-fosfat Glukosa TERHAMBAT PADA ffi 1-fosfat GALAKTOSEMIA IwGlukosa Glukosa 6-fosfat -* Glukosa1-fosfatB wta' ,ff.it&---'--'* UDPGaI Glukosa I Glukosa 1-fosfat @l--'\"*.*^'\"\lI I rv^rtg-.-1ffiffi Glukosa^or 4TW Glukosa 6-fosfat <-Cambar 2l-6. Jalur perubahan (A) galaktosa meniadi glukosa di hati dan (B) glukosa menjadi laktosa di kelenjar mamariadalam masa menyusui.manusia adalah asam N-asedlneuraminat (NeuAc). Ringkasan Gongguon podo Jolur Asom Uronqthubungan metabolik berbagai gula amino ini diperlihatkan di Disebobkon oleh Defek Enzim &Gamba:21-7. Obor TertentuASPEK KLINIS Pada suatu penyakit herediter yang iarang, Pentosuria esensial, timbul L-xilulosa dalam jumlah cukup banyakGongguon podo Jolur Pentoso FosfofMenyebobkcrn Hemolisis Erirrosir di urine akibat tidak adanya enzim yang diperlukanDefek genetik pada glukosa 6-fosfat dehidrogenase yang untuk mereduksi L-xilulosa menjadi xilitol. Berbagai obatmenyebabkan gangguan dalam pembentukan NADPH, sering meningkatkan laju masuknya glukosa ke dalam jalur asamdijumpai pada populasi yang berasal dari Mediteranea dan uronat. Contohnya, pemberian barbital atau klorobutanol kepada tikus menyebabkan peningkatan bermakna konversiAfro-Karibia. Kelainan ini bermanifestasi sebagai hemolisis glukosa menjadi glukuronat, L-gulonat, dan xkorbat. Aminopirin dan antipirin meningkatkan ekskresi L-xilulosasel darah merah (anemia hemolitik) jika orang yang rentanterpajan oleh oksidan, seperti antimalaria primakuin, aspirin, pada pasien dengan pentosuria.atau sulfonamid, atau jika mereka mengonsumsi kacang fava(Vicia faua) dalam jumlah besar (karenanya muncul nama Penyoluron Frukloso dolomfavisme). Glutation peroksidase bergantung pada pasokan Jumloh Besqr ke Hori DopotNADPH yang hanya dapat dibuat melalui jalur pentosa fosfat Memperberot Hipertriosilgliserolemicr,di eritrosit. Enzim ini mereduksi peroksida organik dan HrOr, Hiperkolestelolemio' & Hiperurisemiosebagai bagian dari pertahanan tubuh terhadap peroksidasilipid (Gambar 15-21). Pengukuran transketolase eritrosit Di hati, fruktosa meningkatkan sintesis triasilgliserol dandan pengaktifannya oleh tiamin difosfat digunakan untuk sekresi VLDL sehingga terjadi hipenriasilgliserolemia danmenilai status nutrisi tiamin (Bab 44). peningkatan kolesterol LDL yang dapat dianggap berpotensi menyebabkan aterosklerosis (Bab 26). Selain itu, pemberian

192 / BAGIAN ll: BIOENERGETIKA & METABOLISME KARBOHIDRAT & LIPID \ Glikogen ---\ATP ADP Glukosa ljosfat a) fGtukosa -!d' etrtosav6+osrat t Y FruHosa 6-fosfat ATP ADP rLlr- ctutaminGlukosamin fiftffiiffiHJ l) o'uttt\"tr ItrATP ADP Glukosamin \ 6-fosfat Glukosamin N-Asetil- 1 -fosfat UDP.glukosamin r ffiAsetil-KoA - N-Aselil- <=--.+ MAsetit- 'lV clukosmin* il:*- ,glukosamin glukosamin PP. I N-Asetil- 1 -fosfat I -\"no-..-in ,,,4T\"' 6Josfat Glikosaminoglikan -;;- .€ {mis, heparin) N-asetilglukosamin* Glkosaminoglikan (asam hialuronat), I +lm NAD- lft-qpiqr#ffi.Wj$ glikoprotein Fosfrenolpiruvat + \ UDP. I \lfasetilgalaktosamin* V Asam N-asetil- neuraminal 9-fosfat \\ /vu^^ m ^rr l4enghambal \ @ efek alosterik Asam sialal, Glikosaminoglikan gangliosida, (kondroitin), glikoprotein glikoproteinGambar 21-7. Ringkasan berbagai hubungan dalam metabolisme gula amino. (Di *: Analog dengan UDPClc.) Nukleotidapurin atau pirimidin lain dapat berkaitan dengan gula atau gula amino. Contohnya adalah timidin difosfat (TDP)-glukosamindan TDP-N-aseti lglukosamin.fruktosa dalam jumlah besar secara tiba-tiba ke hati, seperti (Gambar 21-5). Diet yang rendah, fruktosa, sorbitol, dan sukrosa bermanfaat bagi pasien kedua penyakit ini. Salahyang terjadi pada pemberian infus inuavena fruktosa satu konsekuensi dari intoleransi fruktosa herediter danatau setelah mengonsumsi fruktosa dalam jumlah besar, penyakit terkait akibat defisiensi &uktosa 1,6-bisfosfatase adalah hipoglikemia yang dipicu oleh fruktosa meskipunmenyebabkan sekuestrasi fosfat anorganik di fruktosa 1 -fosfat cadangan glikogen tinggi karena fruktosa l-fosfat dandan berkurangnya sintesis ATP Akibatnya, inhibisi sintesis 1,6-bisfosfat secara alosterik menghambat fosforilase hati.purin de novo oleh ATP berkurang, dan pembentukan asam Sekuestrasi fosfat anorganik juga menyebabkan deplesi ATPurat meningkat, yang menyebabkan hiperurisemia (kausagout; Bab 33). dan hiperurisemia.Defek podo Metqbolisme Fruktosq Fruktosq & Sorbirol di lenso BerkqitqnMenyebobkon Penyokit dengon Koforqk DiqbetesKurangnya fruktokinase hati menyebabkan fruktosuria Pada penderita diabetes melitus dijumpai peningkatan kadaresensial, dan ketiadaan aldolase B yang memecah fruktosa fruktosa dan sorbitol di lensa mata, dan hal ini mungkin1-fosfat menyebabkan intoleransi fruktosa herediter

IBAB 2l : JALUR PENTOSA FOSFAT & JALUR LAIN METABOLISME HEKSOSA 193berperan dalam patogenesis katarak diabetes. Jalur sorbitol . Jalur ini memiliki fase oksidatif yang bersifat ireversibel(poliol) (tidak terdapat di hati) berperan membentuk dan menghasilkan NADPH, serta fase nonolaidatif, yang reversibel dan menghasilkan prekursor ribosafruktosa dari glukosa (lihat Gambar 2l-5) dan aktivitasnya untuk sintesis nukleotida. Jalur lengkap hanya terdapatmeningkat seiring dengan meningkatnya konsentrasi di jaringan yang membutuhkan NADPH untukglukosa di jaringan-.jaringan yang tidak peka-insulin, yi, melakukan sintesis reduktif, mis. lipogenesis ataulensa, saraf perifer, dan glomerulus ginjal. Glukosa direduksimenjadi sorbitol oleh aldosa reduktase, diikuti oleh oksidasi steroidogenesis, sementara fase nonoksidatif terdapat di semua sel yang memerlukan ribosa.sorbitol menjadi fruktosa dengan keberadaan NAD- dansorbitol dehidrogenase (poliol dehidrogenase). Sorbitol . Pada eritrosit, jalur ini memiliki fungsi utama untuktidak berdifusi menembus membran sel, tetapi menumpuk mencegah hemolisis dengan menghasilkan NADPHdan menyebabkan kerusakan osmotik. Secara bersamaan,kadar mioinositol turun. Pada hewan percobaan, akumulasi untuk mempertahankan glutation dalam keadaansorbitol dan deplesi mioinositol, serta katarak diabetes,dapat dicegah oleh inhibitor aldosa reduktase, tetapi sampai tereduksi sebagai substrat untuk glutation peroksidase.saat ini belum ada bukti bahwa inhibitor ini efektif untuk . Jalur asam uronat adalah sumber asam glukuronatmencegah katarak atau neuropati diabetes pada manusia. untuk konjugasi banyak endogen dan eksogen sebelum diekskresikan sebagai glukuronida di urin dan empedu.Defisiensi Enzim di Jolur GoloktosqMenyebobkon Goloktosemiq . Fruktosa memintas tahap regulatorik utama padaKetidakmampuan tubuh memetabolisme galaktosa terjadi glikolisis, yang dikatalisis oleh fosfofruktokinase, danpada galaktosemia yang mungkin disebabkan oleh defek merangsang sintesis asam lemak dan sekresi triasilgliserolherediter galaktokinase, uridil transferase, atau 4-epimerase oleh hati.(Gambar 2l-6A), meskipun defisiensi uridil transferase . Galaktosa disintesis dari glukosa di jaringan mamariaadalah jenis defisiensi yang paling banyak diketahui.Galaktosa adalah substrat bagi aldosa reduktase yang dalam keadaan menyusui dan jaringan lain yang memerlukan galaktosa dntuk sintesis glikolipid,membentuk galaktitol, yang menumpuk di lensa mata danmenyebabkan katarak. Keadaan umum pasien akan lebih proteoglikan, dan glikoprotein.berat jika penyakitnya disebabkan oleh defek pada uridiltransferase karena terjadi penimbunan galaktosa l-fosfat REFERENSIdan deplesi fosfat anorganik di hati. Akhirnya, terjadi gagalhati dan perburukan keadaan mental. Pada defisiensi uridil Ali M, Rellos B Cox TM: Hereditary fructose intolerance. Journaltransferase, epimerase terdapat dalam jumlah memadaisehingga pasien galaktosemia masih dapat membentuk of Medical Genetics 1998;35'353.UDPGaI dari glukosa. Hal ini menjelaskan mengapa anak Bron AJ, Sparrow J, Brown NA, Harding JJ, Blalg'tny R: The lensdengan kelainan ini tetap dapat mengalami tumbuh- in diabetes. Eye 1993;7:260. Dunlop M: A.ldose reductase and the role of the polyol pathway inkembang normal tanpa dipengaruhi oleh diet bebas galaktosayang digunakan untuk mengendalikan gejala penyakit. diabetic nephropathy. Kidney International 2000;7 7 :53.RINGKASAN Horecker BL: The pentose phosphate pathway. Journal of Biological Chemistry 2002;27 7 :47 9 65.. Jalur pentosa fosfat yang terdapat di sitosol, dapat me- Mayes PA: Intermediary metabolism of fructose. American Journal nyebabkan oksidasi sempurna glukosa, yang menghasil- of Clinical Nutrition 199 3 ;58 :7 5 4. kan NADPH dan CO, tanpa menghasilkan AIP. Mehta A, Mason PJ, Vulliamy TI: Glucose 6-phosphate dehydrogenase deficienry. Ba.llieres Clinical Haematology 2000;l 3:21. OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man, a reference work for dl genetic diseases. Diakses di http://www.ncbi.nlm.nih. gov/entrezlquery.fcgi?db=OMIM Van den Berghe G: Inborn errors of fructose metabolism. Annual Review of Nutrition 1994;14:41.