Bab 3 Hemostasis

HEMOSTASIS1. GANGGUAN KELAINAN JUMLAH TROMBOSIT Purpura trombositopenik imun IDG. UgrasenaPurpura Trombositopenik lmun (PTI) ialah suatu penyakit perdarahan yang didapat sebagai akibat dari penghancuran trombosit yang berlebihan, yang ditandai dengan: trombositopenia (trombosit < 100.000/mm3), purpura, gambaran darah tepi yangumumnya normal, clan tidak ditemukan penyebab trombositopeni yang lainnya. Pada pengamatan diketahui bahwa seorang ibu yang menderita PTI baik aktif maupunsedang dalam masa remisi sering melahirkan anak yang kemudian menderita PTI. Keadaanini kemudian menimbulkan dugaan bahwa adanya suatu faktor humoral dari ibu yang masukke darah bayi. Diketahui pula pada beberapa pasien anemia hemolitik autoimun yang seringmendapat episode dari PTI (sindrom Evan) menunjukkan adanya faktor autoimun sebagaipenyebab. Selanjutnya respons yang baik terhadap steroid clan splenektomi menunjukkanpula bahwa penyakit ini disebabkan adanya suatu antibodi antitrombosit. Karena etiologinyasaat ini sudah diketahui lewat mekanisme imun, maka PTI disebut sebagai purpuratrombositopenik imun.lnsidensPTI diperkirakan merupakan salah satu penyebab kelainan perdarahan didapat yang banyakditemukan oleh dokter anak, dengan insidens penyakit simtomatik berkisar 3 sampai 8 per100.000 anak pertahun. Di Bagian Ilmu Kesehatan Anak RSU Dr. Soetomo terdapat 22pasien baru pada tahun 2000.Hemostasis 133

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Delapan puluh hingga 90% anak dengan PTI menderita episode perdarahan akut, yangakan pulih dalam beberapa hari atau minggu clan sesuai dengan namanya (akut) akan sembuhdalam 6 bulan. Pada PTI akut tidak ada perbedaan insidens laki maupun perempuan clanakan mencapai puncak pada usia 2 - 5 tahun. Hampir selalu ada riwayat infeksi bakteri, virusataupun imunisasi 1 -6 minggu sebelum terjadinya penyakit ini. Perdarahan sering terjadisaat trombosit dibawah 20.000/mm3. PTI kronis terjadi pada anak usia > 7 tahun, seringterjadi pada anak perempuan . PTI yang rekuren didefinisikan sebagai adanya episodetrombositopenia > 3 bulan clan terjadi 1-4% anak dengan PTI. PTI merupakan kelainan autoimun yang menyebabkan meningkatnya penghancurantrombosit dalam sistem retikuloendotelial. Kelainan ini biasanya menyertai infeksi virus atauimunisasi yang disebabkan oleh respons sistem imun yang tidak tepat (inappropriate). Diagnosis PTI sebagian besar ditegakkan berdasarkan gambaran klinis adanya gejalaclan atau tanda perdarahan, disertai penurunan jumlah trombosit (trombositopeni).Pemeriksaan laboratorium lainnya dapat membantu menyingkirkan kemungkinan penyebabtrombositopeni yang lain. Meskipun PTI pada anak umumnya bersifat akut clan biasanya membaik dengansendirinya dalam beberapa minggu sampai beberapa bulan, namun sejak seperempat abadyang lalu terdapat perbedaan pendapat di antara para ahli tentang pemberian prednisonsecara rutin pada pasien PTI. Dengan diperkenalkannya beberapa pengobatan barn akhir-akhir ini, semakin meramaikan perbedaan pendapat tersebut. Yang menjadi permasalahansebenamya adalah apakah seharusnya pada semua pasien PTI, terutama anak-anak perludiberikan pengobatan. Pada sebagian pasien, meskipun telah mendapatkan pengobatan tetap tidak membaiksampai lebih dari 6 bulan clan mengalami perjalanan penyakit menjadi PTI kronis.PatofisiologiKerusakan trombosit pada PTI melibatkan autoantibodi terhadap glikoprotein yang terdapatpada membran trombosit. Penghancuran terjadi terhadap trombosit yang diselimuti antibodi(antibody-coated platelets) tersebut dilakukan oleh makrofag yang terdapat pada limpa clanorgan retikuloendotelial lainnya. Megakariosit dalam sumsum tulang bisa normal atau meningkat pada PTI. Sedangkankaclar trombopoitin clalam plasma, yang merupakan progenitor proliferasi clan maturasi claritrombosit mengalami penurunan yang berarti, terutama pacla PTI kronis. Adanya perbedaan secara klinis maupun epiclemiologis antara PTI akut clan kronis,menimbulkan dugaan adanya perbedaan mekanisme patofisiologi terjadinya trombositopeniacliantara keduanya. Pada PTI akut, telah dipercaya bahwa penghancuran trombosit meningkatkarena adanya antibodi yang dibentuk saat terjadi respons imun terhadap infeksi bakteri/virus atau pada imunisasi, yang bereaksi silang dengan antigen dari trombosit. Mediator-134 Hemostasis

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006mediator lain yang meningkat selama terjadinya respons imun terhadap infeksi, dapat berperandalam terjadinya penekanan terhadap produksi trombosit. Sedangkan pada PTI kronismungkin telah terjadi gangguan dalam regulasi sistem imun seperti pada penyakit autoimunlainnya, yang berakibat terbentuknya antibodi spesifik terhadap trombosit. Saat ini telah diidentifikasi beberapa jenis glikoprotein (GP) permukaan trombosit padaPTI, diantaranya GP Ilb-lia, GP lb, clan GP V. Namun bagaimana antibodi antitrombositmeningkat pada PTI, perbedaan secara pasti patofisiologi PTI akut clan kronis, serta komponenyang terlibat dalam regulasinya masih belum diketahui. Hal tersebut di atas yang menjelaskan mengapa beberapa cara pengobatan terbaru yangdigunakan dalam penatalaksanaan PTI memiliki efektifitas terbatas, disebabkan mereka gagalmencapai target spesifik jalur imunologis yang bertanggung jawab pada perubahan produksiclan destruksi dari trombosit.DiagnosisBiasanya pasien PTI merupakan anak sehat yang tiba-tiba mengalami perdarahan baik pada .kulit,petekie, purpura atau perdarahan pada mukosa hidung (epistaksis). Lama terjadinya perdarahan pada PTI dapat membantu membedakan antara PTI akutclan kronis. Tidak didapatkannya gejala sistemik dapat membantu menyingkirkankemungkinan suatu bentuk sekunder clan diagnosis lainnya. Perlu juga dicari riwayat tentangpenggunaan obat atau bahan lain yang dapat menyebabkan trombositopenia. Riwayat keluargaumumnya tidak didapatkan. Pada pemeriksaan fisik biasanya hanya didapatkan bukti adanya perdarahan tipetrombosit (platelet-type bleeding), yaitu petekie, purpura, perdarahan konjungtiva, atauperdarahan mukokutaneus lainnya. Perlu dipikirkan kemungkinan suatu penyakit lain, jikaditemukan adanya pembesaran hati clan atau limpa, meskipun ujung limpa sedikit terabapada lebih kurang 10% anak dengan PTI. Selain trombositopenia, pemeriksaan darah tepi lainnya pada anak dengan PTI umumnyanormal sesuai dengan umurnya. Pada lebih kurang 15% pasien didapatkan anemia ringankarena perdarahan yang dialaminya. Pemeriksaan hapusan darah tepi diperlukan untukmenyingkirkan kemungkinan pseudotrombositopenia, sindroma trombosit raksasa yangditurunkan (inherited giant platelet syndrome), clan kelainan hematologi lainnya. Trombosityang imatur (megatrombosit) ditemukan pada sebagian besar pasien. Pada pemeriksaandengan flow cytometry terlihat trombosit pada PTI lebih aktif secara metabolik, yangmenjelaskan mengapa dengan jumlah trombosit yang sama, perdarahan lebih jarangdidapatkan pada PTI dibanding pada kegagalan sumsum tulang. Pemeriksaan laboratoriumsebaiknya dibatasi terutama pada saat terjadinya perdarahan clan jika secara klinis ditemukankelainan yang khas. Perlu tidaknya pemeriksaan aspirasi sumsum tulang secara rutin dilakukan pada anakdengan dugaan PTI, masih menimbulkan perbedaan pendapat diantara para ahli. UmumnyaHemostasis 135

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006pemeriksaan ini dilakukan pada kasus yang meragukan, namun tidak pada kasus-kasus denganmanifestasi klinis yang khas. Beberapa ahli berpendapat bahwa leukemia tidak pernah nampakdengan trombositopeni saja, tapi tidak semua rumah sakit berpengalaman dalam pemeriksaanhapusan darah pada anak. Pemeriksaan sumsum tulang dianjurkan pada kasus-kasus yangtidak khas, misalnya pada:1. Riwayat penyakit clan pemeriksaan fisik yang tidak umum, misalnya panas, penurunan berat badan, kelemahan, nyeri tulang, pembesaran hati clan atau limpa.2. Kelainan eritroit clan leukosit pada pemeriksaan darah tepi.3. Kasus yang akan diterapi dengan steroid, baik sebagai pengobatan awal atau yang gaga! diterapi dengan immunoglobulin intravena. Pada audit yang dilakukan di negara maju, disepakati bahwa pemeriksaaan aspirasisumsum tulang sebaiknya dilakukan sebelum pengobatan steroid diberikan. Terdapat pulakesepakatan yang didukung oleh hasil beberapa penelitian retrospektif, bahwa pemeriksaansumsum tulang tidak diperlukan pada pasien yang hanya diobservasi atau dengan terapiimunoglobulin intravena. Pemeriksaan lain yang dapat dilakukan pada pasien PTI adalah mengukur antibodi yangberhubungan dengan trombosit (platelet-associated antibody) dengan menggunakan direct as-say. Namun pemeriksaan ini juga belum dapat membedakan PTI primer dengan sekunder,atau anak yang akan sembuh dengan sendirinya dengan yang akan mengalami perjalananmenjadi kronis. Diagnosis PTI ditegakkan dengan menyingkirkan kemungkinan penyebabtrombositopenia yang lain. Bentuk sekunder kelainan ini didapatkan bersamaan denganeritematosus lupus sistemik (ELS), sindroma antifosfolipid, leukemia atau limfoma, defisiensiIgA, hipogamaglobulinemia, infeksi HIV atau hepatitis C, clan pengobatan dengan heparinatau quinidin (tabel III.1-1). Pada anak yang berumur kurang dari tiga bulan, kemungkinan suatu trombositopeniakongenital perlu disingkirkan. Pada sindrom Bernard-Soulier perdarahan sering lebih hebatdari jumlah trombosit yang diduga (contohnya, perdarahan yang nyata pada jumlah trombosit30.000/mm3). Pada sindrom Wiskott-Aldrich didapatkan trombosit yang lebih kecil dari nor-mal, sedangkan pada PTI biasanya lebih besar dari bentuk trombosit normal. Kelainankongenital lain yang dapat menyebabkan perdarahan pada bayi clan terdiagnosa sebagai PTIadalah penyakit von Willebrand's tipe llb, yang disebabkan faktor von Willebrand abnormalagregasi trombosit clan trombositopenia. Anak yang lebih tua clan mereka yang mengalami perjalanan menjadi kronis, perludipikirkan adanya kelainan autoimun yang lebih luas, serta perlu dicari adanya tanda-tandaclan atau gejala-gejala dari ELS atau sindrom antifosfolipid. Pada anak yang menderita varisela yang disertai trombositopenia perlu dilakukanpemeriksaan yang lebih teliti, sebab meskipun jarang namun dapat mengancam jiwaberhubungan dengan kekurangan protein S yang didapat clan trombosis mikrovaskuler.136 Hemostasis

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006Tabel 111.1-1 Diagnosis banding PTI secara lengkapHemostasis 137

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006PenatalaksanaanPenatalaksanaan PTI pacla anak rneliputi tinclakan suportif clan terapi farrnakologis. Tinclakansuportif rnerupakan hal yang penting clalarn penatalaksanaan PTI pacla anak, cliantaranyarnernbatasi aktifitas fisik, rnencegah perclarahan akibat trauma, menghinclari obat yang clapatmenekan procluksi trombosit atau merubah fungsinya, clan yang penting juga aclalah memberipengertian pacla pasien clan atau orang tua tentang penyakitnya. Obat-obat yang clapat menyebabkan trombositopeni clapat clibagi menjacli :1. Obat yang berhubungan clengan penurunan procluksi trombosit : Kemoterapi Diuretik thiazicle138 Hemostasis

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Alkohol Estrogen Kloramfenikol Radiasi terionisasi I2. Obat-obatan yang berhubungan dengan destruksi trombosit Sulfonamid Quinidine Kinina Karbamazepin Asam Valproat Heparin Digoksin3. Obat-obatan berhubungan dengan perubahan fungsi trombosit Aspirin Dipiridamol Sebagian besar pasien PTI pada anak tidak perlu dirawat di rumah sakit. Suasana rumahsakit (bangsal anak) yang sibuk clan ribut tidak lebih baik dari pada lingkungan rumah sendiri.Pasien dapat kontrol di poliklinik 1-2 kali seminggu, dengan pemeriksaan darah lengkap clanjumlah trombosit. Bila jumlah trombosit sudah mulai meningkat, biasanya dalam 1-2 minggumaka pemeriksaan darah lengkap clan jumlah trombosit boleh dilakukan tiap 2-3 minggusekali sampai kembali pada nilai normalnya. Sebagian besar (80%) pasien biasanya dapat sembuh sempurna secara spontan dalamwaktu kurang dari 6 bulan. Pada beberapa kasus PTI pada anak didapatkan perdarahan kulityang menetap, perdarahan mukosa, atau perdarahan internal yang mengancam jiwa yangmemerlukan tindakan atau pengobatan segera. Transfusi trombosit jarang dilakukan clanbiasanya tidak efektif, karena trombosit yang ditransfusikan langsung dirusak. Kekambuhan secara mendadak biasanya jarang didapatkan. Pada pasien yang jumlahtrombositnya tidak mencapai nilai normal dalam 6 bulan, maka diagnosisnya berubah menjadiPTI kronik. Sebagian besar dokter khawatir dengan jumlah trombosit yang rendah. Namunsebenarnya pengobatan untuk meningkatkan jumlah trombosit walaupun dengan jumlahtrombosit yang sangat rendah (< 10.000 mm3) tidak selalu diperlukan. Jumlah trombosityang sedikit tersebut dapat berfungsi lebih efisien. Perdarahan yang serius jarang didapatkan pada PTI, berbeda dengan trombositopeniapada sindrom kegagalan sumsum tulang yang lebih sering menimbulkan perdarahan seriusyang dapat mengancam jiwa. Perdarahan otak yang merupakan komplikasi yang palingditakutkan clan mendorong para dokter untuk melakukan pengobatan pada PTI ternyatasangat jarang didapatkan. Insidens perdarahan otak pada PTI dalam minggu pertama hanyaberkisar 0, 1-0,2%, namun meningkat menjadi 1% pada mereka dengan jumlah trombositkurang dari 20.000/mm3 setelah 6-12 bulan. Perdarahan otak pada PTI tidak selalu berakibatfatal, clan pengobatan tidak mengurangi risiko terjadinya perdarahan otak pada PTI.Hemostasis 139

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Pengobatan yang biasa diberikan pada anak dengan PTI meliputi kortikosteroid peroral,imunoglobulin intravena (IVIG), clan yang terakhir, anti-0 untuk pasien dengan rhesus Dpositif. Pengobatan-pengobatan tersebut di atas potensial memberikan efek samping yangserius, sehingga penting bagi kita untuk mempertimbangkan risiko-risiko tersebut agar tidakmerugikan pasien (\"primum non nocere\"). Oleh sebab itu pengobatan pada anak yang menderitaPTI sebagian besar tetap berdasarkan pada pengalaman pribadi, pendekatan filosofis, clanpertimbangan-pertimbangan praktis. Sebelum era IVIG, kortikosteroid peroral merupakan pengobatan utama pada PTI karenadipercaya dapat menghambat penghancuran trombosit dalam sistem retikuloendotelial clanmengurangi pembentukan antibodi terhadap trombosit, serta mempunyai efek stabilisasikapiler yang dapat mengurangi perdarahan. Buchanan clan Holtkamp (1984) melakukanpenelitian tentang efektifitas kortikosteroid peroral pada dosis standar (2 mg/KgBB/hari)sebagai pengobatan PTI akut. Berdasarkan jumlah trombosit, waktu perdarahan, clan gejalaklinis perdarahan, tidak didapatkan perbedaaan yang bermakna antara kelompok prednisonclan plasebo kecuali pada hari ke 7 pengobatan. Sartorius 1984, pada penelitian yang lebih besar menyimpulkan waktu yang diperlukanuntuk meningkatkan jumlah trombosit menjadi >30.000/mm3 clan>100.000/mm3, serta ujitourniquet yang normal temyata secara bermakna lebih pendek pada kelompok prednison,meskipun parameter perdarahan klinis tidak dievaluasi pada penelitian ini. Penelitian terbaru menunjukkan respons yang lebih cepat (secepat IVIG) dalammenaikkan jumlah trombosit pada dosis prednison yang lebih tinggi (4 mg/KgBB/hr) jangkapendek. Pilihan pengobatan ini mungkin yang paling sesuai untuk PTI pada anak dengangejala yang nyata clan mengganggu (sedang secara klinis). Dengan munculnya terapi IVIG, beberapa penelitian menunjukkan peningkatan yangcepat jumlah trombosit dengan efek samping yang minimal pada pengobatan dengan transfusiIVIG. Seperti kortikosteroid, IVIG juga menyebabkan blokade pada sistem retikuloendotelial.IVIG dapat meningkatkan jumlah trombosit dalam waktu cepat (umumnya dalam 48 jam),sehingga pengobatan pilihan untuk PTI dengan perdarahan yang serius (berat secara klinis). Meskipun IVIG telah populer digunakan dalam terapi PTI pada anak, data terbarumenunjukkan lebih dari 75% anak mengalami efek samping nyeri kepala clan panas. Beberapamengalami efek samping yang lebih serius, yaitu iritasi meningeal clan hemiplegia sementara.IVIG merupakan produk dari darah yang potensial terjadinya penularan virus. Meskipunpenularan HIV belum pemah dilaporkan, namun penularan hepatitis C virus telah dilaporkandengan hasil yang cukup membahayakan. Oleh karena itu, sebaiknya IVIG tidak diberikantanpa indikasi yang jelas, apalagi kalau hanya untuk menaikkan jumlah trombosit saja. Dosis yang biasa digunakan pada IVIG adalah 0,4 gram/KgBB/hr selama 5 hari, namunpenelitian terbaru menunjukkan lebih baik clan murah menggunakan dosis yang lebih rendahyaitu dosis tunggal 0.8 gram/KgBB atau 0.25-0.5 gram/KgBB selama 2 hari, clan memberikanefek samping yang lebih kecil pula.140 Hemostasis

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOG I ANA K 2006 Pengobatan dengan imunoglobulin anti-0 efektif pada anak dengan rhesus positif clanmemiliki keuntungan yaitu berupa suntikan tunggal dalam waktu singkat. Namun selainmahal, dilaporkan adanya hemolisis clan anemia yang memerlukan transfusi darah setelahdilakukannya pengobatan ini. Terdapat beberapa penelitian yang membandingkan kombinasi dari beberapa pilihanpengobatan meliputi tanpa terapi, prednison peroral, metilprednisolon dosis tinggi, IVIG,clan imunoglobulin anti-0 intravena. Imbach, dkk (1985) melakukan penelitian pertama yang membandingkan IVIG clansteroid. Tidak didapatkan perbedaan respons yang bermakna antara keduanya pada anakyang jumlah trombositnya meningkat > 30.000/mm3 dalam waktu 10 hari, namun IVIG lebihbaik pada mereka yang trombositnya meningkat > 30.000/mm3 dalam waktu > 10 hari. Padapenelitian ini didapatkan persentase yang cukup besar (43% kelompok steroid clan 32%kelompok IVIG) yang mengalami perjalanan menjadi PTI kronis. Albayrak, dkk (1994) membandingkan metilprednisolon dosis tinggi (30 mg/KgBB/hrclan 50 mg/KgBB/hr selama 7 hari) dengan IVIG (0,5 g/KgBB/hr selama 5 dosis) untukpengobatan PTI akut.Tidak didapatkan perbedaan yang bermakna dalam meningkatkanjumlah trombosit diantara ketiganya. Blanchette, dkk. (1993) melaporkan 53 pasien PTI dengan trombosit kurang dari 20.000/mm3 yang secara acak dibagi menjadi kelompok tanpa terapi, IVIG 1 g/KgBB/hr selama 2hari, atau prednison 4 mg/KgBB/hr selama 7 hari. Waktu yang dibutuhkan untuk mencapaitrombosit > 20.000/mm3 pada penelitian tersebut adalah 1 hari untuk kelompok IVIG, 2hari untuk prednison, clan 4 hari bila tanpa terapi. Sedangkan untuk mencapai trombosit> 50.000/mm3 dibutuhkan waktu 2, 4, clan 16 hari. Tidak didapatkan perbedaan yangbermakna secara statistik antara kelompok IVIG clan prednison, namun nampak perbedaanantara masing-masing kelompok tersebut jika dibandingkan dengan kelompok tanpa terapi. Studi prospektif acak yang lain dilaporkan Blanchette, dkk. (1994) pada 146 anak denganPTI akut diteliti efek dari IVIG 1 g/KgBB/hr untuk dua dosis clan 0,8 g/KgBB dosis tunggal, anti-0 25mg/KgBB/hr dua dosis dibanding prednison 4 mg/KgBB/hr selama 7 hari. Rata-rata waktuyang dibutuhkan untuk trombosit > 20.000/mm3 masing-masing adalah 3; 1,5; 4; 2,5 hari,sedangkan untuk mencapai trombosit >50.000/mm3 dibutuhkan waktu 2,8; 3,4; 7; clan 5,5 haripada keempat kelompok pasien tersebut. Terdapat perbedaan yang bermakna antara kelompokIVIG dibanding anti-0 clan antara kelompok prednison dibanding anti-0. Tidak didapatkanperbedaan bermakna antara kelompok prednison dengan IVIG dosis rendah. Juga tidak didapatkanperbedaan pada hasil pengamatan jangka panjang antara keempat kelompok tersebut. Dari penelitian-penelitian di atas dapat disimpulkan adanya kemajuan yang pesat dalambeberapa tahun untuk menetapkan cara tercepat meningkatkan jumlah trombosit pada pasienPTI. Namun tidak ada penelitian yang menyinggung tentang toksisitas, biaya, clan kesulitan-kesulitan dari pengobatan tersebut. Semua pengobatan di atas hanya untuk meningkatkanjumlah trombosit yang rendah, tapi tidak mengobati penyakit yang mendasarinya, sehinggakekambuhan sering terjadi.Hemostasis 141

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Meskipun proses kesembuhan secara spontan pada anak dengan PTI mungkin dipercepatdengan pemberian kortikosteroid dosis tinggi atau IVIG, respons tersebut sering hanya bersifatsementara clan tidak memberi perlindungan terhadap komplikasi perdarahan hebat yangdapat mengancam jiwa. Juga tidak didapatkan data yang menunjukkan bahwa pengobatantersebut menurunkan kemungkinan menjadi PTI kronis. Pemberian steroid jangka panjangsebaiknya dihindari karena risiko efek samping yang mungkin lebih membahayakanpenyakitnya sendiri. Splenektomi jarang dilakukan pada anak dengan PTI clan hanya dianjurkan padaperdarahan hebat yang tidak memberikan respons terhadap pengobatan, clan dilakukan setelahmenjadi PTI kronis (> 6 bulan). Angka kegagalan splenektomi berkisar 25-30%, clan mungkinlebih besar (>60%) dengan pengamatan jangka panjang. Splenektomi, meskipun jarangberhubungan dengan peningkatan risiko terjadinya sepsis walaupun telah diberikan vaksinasipnemokokus clan profilaksis penisilin. Beberapa pengobatan lain yang pernah dilaporkan bisa diberikan pada anak denganPTI adalah: gamma interferon, transfusi tukar plasma clan protein A-immunoadsorption, alka-loid Vinca (vinkristin clan vinblastin), danazol, vitamin C, clan siklofosfamid. Pada keadaan tertentu, seperti adanya gejala neurologis, perdarahan internal, ataupembedahan darurat memerlukan intervensi segera. Metilprednisolon (30 mg/KgBB/hrmaksimal 1 gr/hr selama 2-3 hari) sebaiknya diberikan secara intravena dalam waktu 20-30menit bersamaan dengan IVIG (1 gr/KgBB/hr selama 2-3 hari) clan transfusi trombosit 2-3kali lipat dari jumlah yang biasa diberikan, vinkristin mungkin bisa dipertimbangkan sebagaibagian dari terapi kombinasi tersebut. Perlu dipertimbangkan pula untuk dilakukansplenektomi. Pada keadaan dimana terjadi perdarahan hebat yang menetap, pemberian IVIGdosis tinggi bisa diperpanjang sampai lima hari, bersamaan dengan transfusi trombosit secaraterus-menerus (1 unit tiap jam).Kontroversi dalam penatalaksanaanPenatalaksanaan PTI pada anak terutama PTI akut masih menjadi topik kontroversi. Sebagiandokter meyakini perjalanan alami yang ringan penyakit tersebut clan menganjurkanpengobatan hanya untuk mereka yang mengalami perdarahan secara klinis berupa mulaipetekie clan atau purpura yang banyak sampai perdarahan hebat yang mengancam jiwa.Sedangkan sebagian yang lain menganjurkan tindakan clan pengobatan dini pada semuaanak dengan trombosit kurang dari 20.000-30.000/mm3 tanpa menghiraukan tingkatperdarahan.PTI kronisPTI dikatakan kronis jika trombositopeni menetap hingga lebih dari 6 bulan. lnsidens kelainanini berkisar 1 dalam 250.000 anak tiap tahun, termasuk 10%-20% dari anak dengan PTI.Masih belum jelas apakah PTI akut clan kronis merupakan kelainan yang berbeda. Kelainan142 Hemostasis

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006ini lebih banyak ditemukan pada anak yang lebih tua, terutama wanita muda. Biasanya disertaisuatu penyakit yang mendasari atau didapatkan bukti adanya suatu perubahan imunitas. Pemahaman yang tepat tentang perjalanan alamiah PTI kronis pada anak sangatbermanfaat bagi suatu pengobatan yang rasional untuk kelainan tersebut yang masihkontroversial. Ada yang berpendapat bahwa pasien PTI kronis akan mengalami perdarahanberulang yang memerlukan splenektomi, infus IVIG yang teratur, atau obat-obatimunosupresan. Namun pandangan tersebut ditentang oleh beberapa kelompok penelifryang berdasarkan suatu studi kasus yang besar mendapatkan bahwa sebenarnya PTI kronismerupakan suatu kondisi yang ringan, hanya sedikit diantara mereka yang mengalamiperdarahan yang berat. Banyak diantara anak dengan PTI kronis dapat mempertahankan jumlah trombositmereka > 30.000/mm3 tanpa suatu terapi. Pada suatu pengamatan jangka panjang anakdengan PTI kronis memperlihatkan bahwa kesembuhan dalamjangka waktu yang lama masihbisa terjadi bahkan sampai > 10 tahun. Oiperkirakan angka kesembuhan spontan setelah 15tahun berkisar 61 %, hampir sama dengan 63 % pada penelitian yang lain. Karena PTI kronis umumnya ringan clan kesembuhan spontan kadang-kadang masihbisa terjadi, maka pengobatan sifatnya individual. Kecuali splenektomi, tidak ditemukandata yang memperlihatkan manfaat dari berbagai macam terapi PTI kronis yang ada. Padapasien yang mengalami perubahan kualitas hidup karena trombositopenia yang berat clanperdarahan (atau ketakukan akan hal tersebut pada sebagian pasien, orang tua, atau dokteryang merawat) perlu dipertimbangkan untuk dilakukan splenektomi. Banyak diantara pasien PTI kronis yang tidak sembuh, meskipun dengan trombositopeniyang sedang tidak disertai gejala klinis yang berarti. Sebagian besar dapat hidup denganperdarahan ringan pada kulit clan sedikit keterbatasan, pengobatan sebaiknya diberikan jikadilakukan tindakan pembedahan clan kecelakaan.Daftar pustaka1. Yu WC, Korb J, Sakamoto KM. Idiopathic trombocytopenic purpura. Pediatr Rev 2000; 21(3): 95-103.2. Frederiksen H, Schmidt K. The incidence of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults increase with age. Blood 1999; 94:909-13.3. Lilleyman JS. Intracranial haemorrhage in idiopathic thrombocytopenic purpura. Arch Dis Child 1994; 71: 251-3.4. Gill KK, Kelton JG. Management of idiopathic thrombocytopenic purpura in pregnancy. Semin Hematol 2000; 37 : 275-89.5. Medeiros D, Buchanan GR. Current controversies in the management Ofidiopathic throm- bocytopenic purpura during childhood. Pediatr Clin North Am 1996; 43(3): 757-72.6. Emmons RVB, Reid OM, Cohen RJ, dkk. Human Thrombopoietin level are high when thrombocytopenia is due to megakaryocyte deficiency and low when thrombocytopenia is due to increased platelet destruction. Blood 1996; 87: 4068-71.Hemostasis 143

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 20067. Kunicki TJ, Newman PJ. The molecular immunology of human platelet protein. Blood 1992; 80: 1386-14048. Escher R, Muller D, Vogel M, dkk. Recombinant human natural autoantibodies against GP lib/Illa inhibit binding of autoantibodies from patieny with AITP. Br J Haematol 1998; 102: 820-89. Bowditch RD, Tani P, Fong KC, McMillan R. Characterization of autoantigenic epitopes on platelet glycoprotein lib/Illa using random peptide libraries. Blood 1996; 88: 4579-8410. Douglas B, Cines MD, dkk. Immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2002; 346: 995-1008.11. Imbach P. Immune thrombocytopenic purpura. Dalam: Pediatric Hematology penyunting ,Lilleyman JS, Hann IM, Blanchette VS, edisi ke 2. New York: Churchill Livingstone, 1998; 437-47.12. Saxon HR, Mody M, Blanchette VS, Freedman]. Reticulated platelet counts in the assessment of thrombocytopenic disorders. Acta Paediatr Suppl 1998; 424: 65- 70.13. George JN, Woolf SH, Raskob GE, dkk. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a prac- tice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Didapatkan pada: http://www.hematology.org/education/idiopathic.cfm (24 april 2002; 14:20:05).14. Bolton-Maggs PH. Idiopathic thrombocytopenic purpura. Arch Dis Child 2000; 83: 220-2.15. Halperin DS, Doyle JJ. Is bone marrow examination justified in idiopathic thrombocy- topenic purpura? Am J Dis Child 1998; 142: 508-11.16. Calpin C, Dick P, Poon A, Fieldman W Is bone marrow aspiration needed in acute childhood idiopathic thrombocytopenic purpura to rule out leukaemia? Arch Pediatr Adolesc Med 1998; 152: 345-7.17. Bolton-Maggs PH, Moon I. Assessment of UK practice for management of acute child- hood idiopathic thrombocytopenic purpura against published guidelines. Lancet 1997; 350: 620-3.18. Vesely S, dkk. Self reported diagnostic and management strategies in childhood idio- pathic thrombocytopenic purpura: results of a survey of practicing pediatric haematology- oncology specialists. J Pediatr Hematol Oneal 2000; 22: 55-61.19. Taub JW, Warrier I, dkk. Characterization of autoantibodies against the platelet glyco- protein lib/Illa in childhood idiopathic thrombocytopenic purpura. AmJ Hematol 1995; 48: 104-7.20. Manco-Johnson MJ, Nuss R, Key N, dkk. Lupus anticoagulant and protein S deficiency in children with postvaricella purpura fulminans or thrombosis. J Pediatr 1996; 128: 319-23.21. Lanzkowsky P. Manual of pediatric haematology and oncology, edisi ke 2. New York: Churchill Livingstone, 1995:196-20122. Corrigan JJ. Platelet and vascular disorders. Dalam: Blood disease of infancy and childhood, penyunting Miller DR, Baehner RL, edisi ke 6. Philadelphia: Mosby co 1990: 793-5.23. Lilleyman JS. Intracranial haemorrhage in idiopathic thrombocytopenic purpura. Pedi- atric Haematology Forum of the British Society for Haematology. Arch Dis Child 1994; 71: 251-3.144 Hemostasis

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 200624. Imbach P, dkk. Intravenous immunoglobulin versus oral corticosteroids in acute im- mune thrombocytopenic purpura in childhood. Lancet 1985; ii: 464-8.25. Chessells]. Chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: primum non nocere. Arch Dis Child 1989; 64: 1326-8.26. Buchanan GR, Holtkamp CA. Prednison therapy for children with newly diagnosed idiopathic thrombocytopenic purpura: A randomized clinical trial. Am J Pediatr Hematol Oncol 1984; 6: 355-61.27. Sartorius JA. Steroid treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura in childhood: Preliminary results of a randomised cooperative study. Am J Pediatr Hematol Oncol 1984; 6: 165-8.28. Carcao MD, Zipursky A, dkk. Short-course oral prednisone therapy in children present- ing with acute immune thrombocytopenic purpura (ITP). Acta Paediatr Suppl 1998; 424: 71-74.29. Bussel JB, Goldman A, Imbach P, dkk. Treatment of acute idiopathic thrombocytopenia of childhood with intravenous infusions of gamma globulin. J Pediatr 1985; 106: 886-90.30. Tarantino MD, dkk. Treatment of childhood acute immune thrombocytopenic purpura with anti-D immune globulin or pooled immune globulin. J Pediatr 1999; 134: 21-26.31. Blanchette V, Imbach P, Andrew M, dkk. Randomised trial of intravenous immunoglo- bulin G, intravenous anti-D, and oral prednisone in childhood acute immune thromb- ocytopenic purpura. Lancet 1994; 344: 703- 7.32. Warrier I, dkk. Safety and efficacy of low-dose intravenous immune globulin (!VIG) treatment for infants and children with immune thrombocytopenic purpura. Low-dose !VIG study group. J Pediatr Hematol oncol 1997; 19: 197-201.33. Gaines A. Acute onset hemoglobinemia and/or hemoglobinuria and sequelae following Rh (D) immune globulin intravenous administration in immune thrombocytopenic 0 purpura patients. Blood 2000; 95: 2523-9.34. Albayrak D, dkk. Acute immune thrombocytopenic purpura: A comparative study of very high oral doses of methylprednisolone and intravenously administrated immune globulin. J Pediatr 1994; 125: 1004-7.35. Blanchette VS, Turner C. Treatment of acute idiopathic thrombocytopenic purpura. J Pediatr 1985; 108: 326.36. Eden OB, Lilleyman JS. Guidelines for management idiopathic thrombocytopenic pur- pura. The British Paediatric Haematology Group. Arch Dis Child 1992; 67: .1056-8.37. Waghom D, Mayon-White R. A study of 42 episodes of overwhelming post-splenectomy infection: is guidance for asplenic individuals being followed? J Infect 1997; 35: 289-94.38. Munthe BG. Purpura trombositopenik idiopatik. Dalam: Naskah lengkap pendidikan tambahan berkala ilmu kesehatan anak ke XXIV. Penyunting Wahidiyat I, Gatot D, Mangunatmadja I,. Jakarta 1996: 69-77.39. Mederios D, Buchanan GR. Major hemorrhage in children with idopathic thrombocy- topenic purpura immediate response to therapy and long-term outcome. J Pediatr 1998; 133: 334-9.40. Buchanan GR. ITP: How much treatment is enough? Contemp pediatr 1995; 12: 23- 48.Hemostasis 145

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 200641. Reid MM. Chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: incidence, treatment, and outcome. Arch Dis Child 1995; 72: 125-8.42. Tait RC, Evans DIK. Late spontaneous recovery of chronic thrombocytopenia. Arch Dis Child 1993; 68: 680-1.43. Tamary H, Kaplinsky C, Levy I, dkk. Chronic childhood idiopathic thrombocytopenic purpura: long-term follow-up. Acta pediatr 1994; 83: 931-4.44. Farah RA, Rogers ZR, Hicks BA, dkk. Laparascopic splenectomy in children with he- matologic disorders. Blood 1995; 86: 135A.146 Hemostasis

Buku Ajar HEMA! ULUGI - Ul'Ji<-ULU\.JI Al'JAI'- Luuo .Purpura trombositopenia sekunder (PTS) Bidasari LubisT rombositopenia yang terjacli akibat pengaruh imun, yang menyebabkan umur trombosit memenclek clan kelainan ini mempunyai hubungan clengan jumlah megakariosit nor mal atau meningkat maupun megakariosit kurang sampai ticlak acla clalam sumsumtulang.Purpura tanpa kelainan koagulasi clapat clibagi ke clalam tiga kategori :1. Purpura trombositopenia clengan jumlah trombosit < 150 x 109 I L2. Purpura clengan jumlah trombosit normal, termasuk kelainan kualitas trombosit clan kelainan pembuluh clarah .3. Purpura clengan trombositosis (jumlah trombosit < 150 x 109 ILPenyebab purpura trombositopenia sekuncler akibat pengaruh imun :1. Dipicu proses infeksi, misalnya : • Infeksi virus (HIV, CMV, EBY, Varicella, Rubella, Rubeola, Mumps, Parvovirus B19) • Infeksi bakteri (Tuberculosis, Tifoicl)2. Dipicu obat-obatan3. Purpura pasca transfusi4. Anemia hemolitik autoimun (sinclrom Evan)5. Lupus eritematosus sistemik6. Hipertiroiclism7. Kelainan limfoproliferatif8. Alergi, anafilaksisPurpura trombositopenia berhubungan dengan infeksiTrombositopenia akibat infeksi pacla beberapa keaclaan mempunyai hubungan clenganprocluksi berkurang clan meningkatnya penghancuran trombosit. Trombositopenia yang terjacli akibat peningkatan penghancuran trombosit pacla penyakitinfeksi, secara keseluruhan tergantung penyebabnya clan cliketahui akibat pengaruh imundengan mekanisme yang belum jelas tetapi kemungkinan mekanisme imun sangat berperankarena aclanya peningkatan jumlah platelet-adherent IgG pacla infeksi bakteri clan virus.Trombositopenia - HIVTrombositopenia relatif sering clitemukan akibat komplikasi infeksi HIV-1. Merupakankelainan imun yang secara klinis ticlak clapat clibeclakan clari PTI akut atau kronis, terjaclipacla incliviclu yang terinfeksi clengan virus HIV.Hemostasis 147

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Pada fase awal infeksi HIV, trombositopenia hanya merupakan manifestasi infeksi HIVclan imunologik (HIV-PTI). Pasien yang terinfeksi HIV stadium lanjut (AIDS) umumnyaterdapat kelainan hematologis lainnya seperti anemia, leukopenia, trombositopeniadisebabkan penekanan sumsum tulang sehingga trombosit berkurang. Pengobatan trombositopenia pada infeksi HIV terdiri dari bermacam-macam terapiseperti terlihat pada tabel di bawah ini (Tabel Ill.1-2) : Pengobatan antiviral dipilih jika jumlah CD 4 > 0,4-0,5 x 109/L. Dikatakan AZT dapatmeningkatkan jumlah trombosit. Pasien yang tidak respons dengan terapi antiviral, akanbermanfaat dengan pemberian komponen immunoglobin iv (IVIG) yang dapat menyebabkankenaikkan trombosit secara cepat tapi bersifat sementara, clan kelihatan kurang efektif bagiPTI klasik pada anak.b. Rubela Trombositopenia akut yang terjadi dapat sembuh sendiri, dengan gejala klinis yang jelas atau tersamar. Pemah dilaporkan menyebabkan keadaan yang fatal. Insidensnya tidak diketahui tetapi jarang ditemukan.c. Varisela Infeksi vericella lebih sering dihubungkan dengan PTI akut seperti trombositopenia akibat imun. Masalah umumnya muncul pada masa viremia atau masa penyembuhan. Pengobatan steroid selama masa viremia secara teori berbahaya clan tidak berguna. Pada banyak kasus akan sembuh dalam waktu 2 minggu. Pemberian steroid harus hati-hati untuk kondisi PTI akut.d. Infeksi TORCH kongenital Infeksi TORCH (toksoplasmosis, rubella, sitomegalovirus, herpes simpleks) merupakan kelompok infeksi kongenital (termasuk sifilis kongenital) yang mempunyai gambaran klinis yang umum clan salah satunya trombositopenia. Neonatus yang menderita infeksi TORCH akan tampak sakit berat, kuning, pucat, purpura, hepatosplenomegali. Pada pemeriksaan laboratorium ditemukan tanda-tanda hemolitik, jumlah trombosit rendah, bersama dengan disfungsi hati clan kelainan koagulasi. Mekanisme trombositopenia terjadi secara kompleks clan kemungkinan mekanisme imun sebagai penyebabkan umur trombosit pendek.Tabel 111.1 -2 . Pengobatan trombositopenia pada infeksi HIV148 Hemostasis

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006e. Malaria Trombositopenia sering merupakan akibat infeksi malaria (di luar DIC pada penyakit fulminant akibat plasmodium falciparum), ha! ini terjadi akibat trombosit berikatan dengan antigen malaria yang mengikat antibodi anti malaria.Purpura trombositopenia yang dipicu obat-obatanObat-obatan dapat menyebabkan trombositopenia melalui 2 mekanisme berbeda yaitu :1. Penekanan sumsum tulang Obat-obatan yang digolongkan mengakibatkan depresi sumsum tulang seperti obat sitostatika (6-merkaptopurin, metotreksat, siklofosfamid) clan mempunyai efek idiosinkrasi seperti kloramfenikol.2. Peningkatan penghancuran trombosit Hal ini terjadi melalui mekanisme imun (drug hapten disease). Obat dengan berat molekul 500-1000 tidak dapat memulai proses imunitas kecuali berikatan dengan protein yang disebut hapten. Protein tersebut merupakan komponen trombosit clan antibodi yang spesifik terhadap komponen trombosit untuk membentuk hapten. Terdapat beberapa obat yang dapat menyebabkan trombositopenia melalui mekanisme proses imun seperti terlihat pada tabel di bawah ini : Mekanisme imun penghancuran trombosit secara dini oleh obat-obatan dapat melalui3 (tiga) jalan, yaitu:• Membentuk kompleks imun - antibodi - obat yang larut clan melekat secara longgar pada permukaan trombosit, melekat kuat pada komplemen clan merusak (destruksi) sel.• Melekat pada permukaan sel clan bekerja sebagai hapten.• Dengan merangsang produksi antibodi yang akan bereaksi silang dengan antibodi permukaan sel yang menimbulkan trombositopenia autoimun. Obat-obatan yang sering digunakan pada anak clan menyebabkan trombositopenia akibatimun lain, adalah sodium valproat, fenitoin, karbamazepin, kotrimoksazol, rifampisin,asetazolamid, simetidin, aspirin clan heparin Trombositopenia akibat penggunaan obat-obatan,dapat bersifat sementara di mana jumlah trombosit kembali normal jika obat tersebutdihentikan penggunaannya (Tabel IIl.1-3). Pemeriksaan sumsum tulang dapat membedakanantara tromboitopenia yang disebabkan penekanan-toksik jika megakariosit sedikit atau tidakada clan trombositopenia akibat penghancuran di perifer dengan jumlah megakariosit nor-mal atau meningkat.Purpura trombositopenia pasca transfusiMerupakan sindrom yang sangat jarang dengan jumlah trombosit kurang dari 10.000 I mLdengan manifestasi perdarahan clan terjadi kira-kira 1 minggu setelah. pemberian transfusiyang rutin dengan reaksi silang yang cocok. Patogenesis kompleks kerusakan trombositautologus diduga akibat dari:1. Kompleks destruksi trombosit imunHemostasis 149

Buku Aja r HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006Tabel 111.1-3. Obat-obatan yang terbukti atau di duga dapat memicu drug dependent antibody mediated immune thrombocytopenia150 Hemostasis

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 20062. Konversi antigen trombosit negatif dengan transfer PIA-1 antigen yang larut3. Produksi alloantibodi4. Produksi autoantibodi trombosit yang temporer. Kondisi ini mirip dengan trombositopenia neonatal alloimun clan dapat diobati dengangamma globulin intravena (GGIV) clan transfusi tukar.Daftar pustaka1. Beardsky OS. Platelet abnormalities in infancy and childhood. Dalam: Nathan DG, Oski FA, penyunting. Hematology of infancy and childhood. Edisi ke-4. Philadelphia: WB Saunders; 1993. h. 1561-604.2. Grabowski EF, Corrigan JJ. Hemostasis: general considerations. Dalam: Miller DR, Baehner RL, Miller LP, penyunting. Blood disease of infancy and childhood. Edisi ke- 7. St. Louis: Mosby; 1995. h. 849-923.3. Lanzlowsky P. Manual of pediatric hematology and oncology. Edisi ke-2. New York: Churchill Livingstone; 1995. h. 202-3.4. Lilyman JS. Disorders of platellets. I. Thrombocytopenia and trombocytosis. Dalam: Lillyman JS, Hann IM, penyunting. Paediatric hematology. Edisi ke-1. Edinburgh: Churchill Livingstone; 1992. h. 129-68.Hemostasis 151

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Trombositopenia neonatal Bidasari LubisTrombositopenia neonatal terjadi bila jumlah trombosit < 100.000 I ml, umumnya ditemukan pada distress neonatal terutama pada bayi prematur yang sakit atau menderita penyakit seperti bakteriemia clan koagulasi intravaskular diseminata(DIC).Keadaan ini ditemukan pada 20-40% neonatus yang dirawat di unit rawat intensif. lnsidens trombositopenia neonatal yang dilaporkan umumnya di bawah perkiraan yangsebenarnya karena sering terlambat diketahui maupun gambaran klinisnya tidak jelas. lnsidensdiperkirakan 0, 12% bila jumlah trombosit dari tali pusat < 50.000 I ml, sedangkan insidenstrombositopenia neonatal berat adalah 0,04% bila jumlah trombosit < 20.000 I ml. Perdarahanintrakranial maupun kematian dapat ditemukan pada trombositopenia neonatal yang berat. Faktor penyebab yang mempengaruhi timbulnya trombositopenia sangat banyak.Sebagian besar akibat penyakit primer pada sistem hematopoitik maupun akibat transferfaktor abnormal dari si ibu.PatogenesisTrombositopenia dapat disebabkan akibat: a) penurunan produksi trombosit, b) peningkatanpenghancuran trombosit, trombosit terperangkap dalam limpa, atau c) kombinasi antarapenghancuran clan produksi atau gabungan dengan patogenesis yang tidak diketahui. Trombositopenia neonatal merupakan penyakit yang didapat atau diturunkan clankemungkinan primer akibat peningkatan penghancuran trombosit clan gangguan produksi.Hal ini penting diketahui karena berhubungan dengan timbulnya risiko perdarahan clanpenatalaksanaan.a. Penurunan produksi trombosit Trombositopenia neonatal yang disebabkan penurunan produksi diperkirakan terdapat pada < 5% dari seluruh kasus trombositopenia neonatal. Yang termasuk dalam golongan ini adalah kelainan pada sumsum tulang seperti leukemia kongenital, reaksi leukemoicl kongenital pada bayi clengan sinclrom Down, neuroblastoma, histiositosis, infeksi virus terutama sitomegalovirus clan osteoporosis. Aplasia sumsum tulang termasuk sinclrom TAR (trombositopenia dengan tidak adanya radius) clan amegakariositik trombositopenia.b. Peningkatan penghancuran trombosit Trombositopenia yang timbul akibat peningkatan penghancuran trombosit clapat clibagi 2 golongan yaitu yang clipengaruhi faktor imun clan faktor non-imun. Trombositopenia152 Hemostasis

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 yang dipengaruhi faktor imun mempunyai hubungan Platelet associated IgG (PAigG) ataupun komplemen. Lebih kurang 50% neonatus dengan jumlah trombosit < 100.000 I mL menunjukkanadanya peningkatan kadar PAigG clan penyebab peningkatan tersebut tidak diketahui.Peningkatan kadar PAlgG juga dapat ditemukan pada sepsis neonatus clan bayi yang lahirdari ibu pre-eklampsi. Penyebab trombositopenia neonatal non-imun paling sering ditemukan pada koagulasiintravaskuler diseminata (KID) clan terjadi sekunder akibat transfusi tukar.Penyakit yang dihubungkan dengan pemakaian trombositTrombositopenia yang ditemukan umumnya lebih berat dengan jumlah trombosit kurangdari 50.000 I mL. Mekanisme timbulnya trombositopenia dapat ditemukan antara lain padasepsis neonatal karena bakteri, sekunder akibat KID, kerusakan endotel karena bakteri atauproduk bakteri yang meyebabkan adhesi clan agregasi trombosit, agregasi trombosit sekunderakibat pengikatan produk bakteri pada membran trombosit, trombositopenia akibat imunclan penurunan produksi akibat infeksi pada sumsum tulang. Trombositopenia neonatal dapatditemukan clan mempunyai hubungan dengan kondisi penyakit (Tabel IIl.1-4.).PenyebabPenyebab trompositopenia yang umumnya dijumpai adalah faktor imunologis, infeksi termasuksepsis, tindakan pengobatan (foto terapi, transfusi tukar), KID dengan segala faktorpenyebabnya (Tabel IIl.1-5.). Ada beberapa faktor penyebab trombositopenia neonatal yang dihubungkan produksitrombosit (Tabel 111.1-6.).Gambaran klinis dan laboratoriumGambaran klinis trombositopenia neonatal bervariasi tergantung apakah bayi lahir sehatatau sakit. Riwayat kelahiran yang mempunyai kelainan seperti hipoksia, infeksi, penyakitibu perlu diketahui, karena sebagian besar trombositopenia yang terjadi adalah sekunderdari suatu proses. Selain hal di atas riwayat keluarga perlu perhatian bila ditemukantrombositopenia maternal, obat yang di konsumsi ibu, sitopenia, kelainan tulang,trombositopenia pada neonatus sebelumnya. Pemeriksaan fisik yang teliti perlu dilakukan untuk menemukan kelainan pada tungkaiatas clan bawah, mikrosefali, hepatosplenomegali, hemangioma clan tanda klinis neonatusdengan sangkaan infeksi kongenital. Pemeriksaan laboratorium antara lain pemeriksaan darah lengkap, volume trombositrata-rata (mean platelet volume = MPV), pemeriksaan darah tepi dengan menemukantrombosit besar clan inklusi leukosit (leucocyte inclusion), jumlah trombosit clan test koagulasi.Hemostasis 153

' Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Tabel 111.1-4. Kondisi penyakit yang dihubungkan dengan trombositopenia neonatal Jika clitemukan trombositopenia berat pacla neonatus perlu clilakukan pemeriksaan trombosit spesifik (specific platelet typing) clari bayi, ibu clan bapak untuk menentukan tipe HPA (Human Platelet Antigen) trombosit clan menentukan antibocli anti trombosit spesifik clalam sirkulasi yang mempunyai hubungan clengan immune mediated thrombocytopenia. Perclarahan lebih banyak terjacli bila keaclaan trombositopenia clisertai gangguan fungsi trombosit. Penentuan jumlah trombosit merupakan penclekatan cliagnosa yang paling seclerhana untuk menetapkan pecloman terapi. 154 Hemostasis

Buku Ajar HEMATOLOG I - ONKOLOGI ANAK 2006Tabel 111.1-5. Klasifikasi trompositopenia neonatal berdasarkan- etiologiTabel 111.1-6. Penyebab trombositopenia neonatalHemostasis 155

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Jika jumlah trombosit < 30.000-50.000 I mL pada bayi baru lahir yang cukup bulan clansehat akan mempunyai risiko perdarahan serius seperti perdarahan intrakranial, sedangkanbila jumlah trombosit > 50.000 I mL bayi cukup bulan yang sehat, risiko perdarahan sangatkecil. Yang penting diperhatikan pada trombositopenia sedang yaitu bila jumlah trombosit50.000-10.000 I mL terjadi pada bayi prematur yang sakit, risiko perdarahan tidak dapatdipastikan, tapi mempunyai hubungan dengan komplikasi perdarahan.156 Hemostasis

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Waktu perdarahan (Bleeding time) menggambarkan jumlah clan fungsi trombosit clanmemanjang, terdapat pada kira-kira 60% pada bayi prematur dengan trombositopenia sedang.Waktu perdarahan akan memendek jika jumlah trombosit meningkat > 100.000 I ml clansetelah transfusi trombosit.DiagnosisPendekatan diagnosis trombositopenia neonatal adalah: Jumlah trombosit ibu Normal RendahPemeriksaan fisik neonatal Penyebab pada ibu ITP ELS Obat-obatan Normal Hepatosplenomegali Kelainan kongenital• NAIT • lnfeksi • Sindrom TAR• NITP • Leukemia kongenital • Anemia Fanconi• Obat-obatan • Neuroblastoma kongenital • Trisomi 13,18• Kelainan metabolik • Histiositosis sel Langerhans • Sindrom Rubella• Kongenital trombositopenia • Diskeratosis kongenit • Sindrom Kasabach-Merrit tanpa anomaliPenatalaksanaanKarena sebagian besar trombositopenia neonatal sekunder akibat penyakit yang mendasarinya,maka kontrol terhadap faktor penyebab merupakan langkah utama. Pengobatan diberiberdasarkan jumlah trombosit yang rendah dengan risiko perdarahan. Beberapa peneliti rnenganjurkan segera melakukan intervensi langsung bila jumlahtrombosit > 30.000 I ml pada 48 jam pertama kehidupan ata u jika akan dilakukanpembedahan perlu diberikan transfusi trombosit clan pernberian intravenus imrnunoglobu-lin (IVIgG) clan obat-obatan.Hemo stasis 157

Buku Ajar HEMATOI OGI - ONKOLOGI ANAK 2006Transfusi trombositPemberian transfusi trombosit efektif meningkatkan jumlah trombosit yang bersifat sementara.Jika neonatus lahir dengan perdarahan merupakan indikasi untuk memberi konsentrattrombosit 0,2 unit trombosit I kg BB yang akan meningkatkan jumlah trombosit 50.000 ImL. lrradiasi konsentrat trombosit perlu dilakukan untuk mencegah reaksi penolakan. Padakeadaan hipoplasi megakariosit, infus trombosit hanya diberi bila ada perdarahan yang masif.I. Trombositopenia megakariositik Bila jumlah megakariosit dalam sumsum tulang normal atau meningkat, dibagi atas: A. Kelainan !mun 1. Purpura Neonatal Autoimun (Autoimmune Neonatal Purpura = NITP) Trombositopenia neonatal akibat penghancuran trombosit janin terjadi karena lgG autoantibodi ibu secara pasif (transplasental) masuk ke dalam sirkulasi janin. Merupakan penyakit self-limiting, clan dapat bertahan beberapa minggu karena waktu paruh lgG adalah 21 hari atau selama masih ditemukan IgG antibodi dalam sirkulasi janin. Walaupun waktunya pendek, namun dapat menyebabkan perdarahan serius sehingga perlu segera menegakkan diagnosis secara akurat diikuti penentuan tata laksana. Wanita hamil yang menderita PTI mempunyai risiko tinggi, karena 50% akan melahirkan bayi trombositopenia, sehingga perlu identifikas i serta pemantauan clan dilanjutkan dengan tata laksana yang melibatkan multi disiplin ilmu. Penatalaksanaan 1. Prenatal Dengan memberi IVGG dosis tinggi (1 g/kg BB/hari) diberi tiap minggu. Tetapi kegunaannya sampai saat ini masih diperdebatkan. 2. Post natal a. Tentukan jumlah trombosit janin dengan mengambil sampel dari pembuluh darah tali pusat clan pembuluh bailk (vena) kepala saat lahir, untuk identifikasi bahwa jumlah trombosit < 50.000 /mL. b. Seksio sesaria dianjurkan jika trombosit < 50.000 /mL. c. Terapi IVGG 1g/kg BB/hari diberi 2 kali jika jumlah trombosit < 50.000 /mL. respons baik jika peningkatan jumlah trombosit > 50.000 /mL dengan jumlah 2 x sebelum diobati. d. USG kepala untuk menyingkirkan adanya perdarahan intrakranial. e. Kortikosteroid dengan pilihan Prednison atau Metil-Prednisolon - iv dengan dosis 1-3 mg/kg BB/ hari. Pemberian kortikosteroid di cadangkan pada neonatus yang tidak respons atau respons sangat jelek dengan terapi IVIG dengan klinis perdarahan. Kombinasi dengan IVIG dapat dipertimbangkan. f. Transfusi tukar tidak selalu bermanfaat.158 Hemostasis

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOI OGI ANAK 2006 g. Infus trombosit dari donor secara acak umumnya tidak efektif pada autonium trombositopenia. h. Pada kondisi emergensi seperti ICH (Intracranial Haemorrhage) atau perdarahan intrakranial diberi kombinasi IVGG dosis tinggi, kortikosteroid, transfusi trombosit.2. Trombositopenia Neonatal Alloimune (Neonatal Alloimune Thrombocytope- nia = NAIT) (Isoimmune I Alloimmune Neonatal Purpura) Pada tahun 1953, Harrington dkk menyatakan trombositopenia imun yang ditemukan pada neonatus sehat, disebut neonatal alloimmune trombocytopenia (NAIT). lnsidens terjadi 1/ 1000-1 /2000 lahir hidup clan diperkirakan 20% dari trombositopenia neonatal. Reaksi kekebalan berasal dari pasase trombosit fetomatemal karena ketidak-cocokan antigen trombosit ibu-janin. Kondisi ini menyerupai penyakit Rhesus atau penyakit hemolitik pada bayi baru lahir (HON). Berbeda dengan HON, NAIT terjadi pada 3 60% primipara clan biasanya ibu mempunyai jumlah trombosit yang normal clan tidak mempunyai riwayat perdarahan. Patogenesis Kelainan ini mirip dengan eritroblastosis fetalis yaitu adanya antigen spesifik trombosit dengan peranan yang sama dengan antigen-Rh. Trombosit mempunyai HLA-1 atau· antigen-ABO, di samping ibu mempunyai 5 sistem alloantigen yang merupakan epitop berupa kompleks permukaan trombosit glikoprotein GP Ilb I Illa atau GP-1 b I IX. Tata nama antigen diberi label Hu- man Platelet Antigen (HPA) dari 1-5 dengan bentuk allel yang berbeda dinyatakan a atau b. Antigen yang paling utama ditemukan pada NAIT adalah HPA-la (PIA-1) kemudian HPA-5 (Br), HPA-3 (BAK), anti HLA-antigen. Antigen trombosit muncul pada awal kehamilan diikuti dengan sensitisasi pada ibu kemudian terjadi pasase antibodi anti trombosit secara transplasenta pada awal trimester kedua. Antibodi terhadap HPA-la berkembang pada ibu, juga HPA-lb. Antibodi akan masuk ke dalam sirkulasi janin, kemudian trombosit yang ditutupi antibodi akan merusak sistem retikuloendotelial janin akhimya megakariositopoesis akan berkurang. NAIT terjadi pada 3 60% primipara clan kejadian pada kehamilan selanjutnya ditentukan besamya fenotip trombosit dari ayah. Jika ayah mempunyai anti- gen heterozigot (HPA-la I HPA-lb) mempunyai risiko 50%, tapi pada ayah homozigot (HPA- la I HPA- la) maka NAIT akan muncul 3 95%. Gambaran Klinis Umumnya berat clan lebih dari 18% neonatus dengan NAIT ditemukan petekie, purpura (perdarahan kulit) ± 81 %, jaundice (28%), anemia (24%), perdarahan saat lahir yaitu perdarahan saluran cema, hematuria, hemoptisis clan yang palingHemostasis 159

Buku Aiar HFMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 berat adalah perdarahan intrakranial baik prenatal ataupun postnatal clan kira- kira 25% berlanjut dengan gangguan neurologis seperti hidrosefalus, kista porensefalik, epilepsi, meninggal. Perdarahan intrakranial dapat terjadi pada kira-kira 10% pada trombositopenia neonatal alloimun clan dapat terjadi pada awal minggu ke-20 kehamilan. Antibodi spesifik yang mempunyai hubungan dengan gejala yang berat termasuk perdarahan perinatal intrakranial adalah anti HPA-la, anti HPA-a, anti HPA-3a, anti HPA-3a, anti HPA-lb clan anti HPA-5b. Diagnosis Diagnosis didasarkan gambaran klinis, jumlah trombosit, clan dipastikan dengan serologi yaitu antibodi trombosit yang spesifik, tipe antigen ayah clan ibu, pemeriksaan analisa DNA. Pemeriksaan serologi untuk melihat ada tidaknya antigen spesifik dengan menentukan antibodi trombosit dari serum ibu terhadap trombosit ayah atau donor trombosit. Kriteria diagnostik lain yaitu jumlah trombosit ibu normal clan tidak ada riwayat ibu ITP tidak ada penyakit sistemik, infeksi, keganasan, hemangioma, jumlah trombosit kembali normal dalam 2-4 minggu clan peningkatan jumlah megakariosit dari aspirasi sumsum tulang. Manifestasi perdarahan bervariasi clan cenderung lebih berat. Petekie yang menyeluruh akan muncul beberapa menit setelah kelahiran diikuti ekimosis clan sefalhematom. Perdarahan intra kranial dapat terjadi dalam kandungan yang dapat dideteksi dengan pemeriksaan USG. Tatalaksana Pengobatan post natal ditujukan untuk meningkatkan jumlah trombosit. Transfusi trombosit dipertimbangkan pada trombositopenia berat (jumlah trombosit < 20.000 I mL). Trombosit yang di transfusi harus cocok dengan serum ibu. Donor yang ideal adalah trombosit ibu yang dikumpulkan kemudian dilakukan platelet pharesis clan di cuci untuk membuang alloantibodi clan meminimalkan transfer pasif antibodi ibu yang akan memperpanjang trombositopenia. Alternatif lain donor trombosit adalah berasal dari saudara kandung ibu atau donor yang diketahui mempunyai antigen trombosit sedikit. 1. Tatalaksana pada neonatus a. Transfusi trombosit yang di cuci dapat diberikan atau yang telah diirradiasi untuk membuang antibodi clan menghindari risiko graft ver- sus host disease (reaksi penolakan tubuh) Transfusi trombosit yang cocok dengan antibodi trombosit neona- tal dapat diulang setiap 8 jam sampai perdarahan berhenti. Jika trombosit dari ibu tidak tersedia, trombosit dengan PLA-1 yang negatif dapat dipertimbangkan.160 Hemostasis

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 b. Pemberian IVGG dengan dosis 1 g/kg BB/hari selama 1-3 hari sampai jumlah trombosit > 50.000-100.000 I mL. Biasanya jumlah trombosit kembali normal dalam waktu 1 minggu. Merupakan terapi tambahan pada trombositopenia berat dan untuk mengurangi kebutuhan transfusi trombosit pada trombositopenia neonatal yang kurang berat. c. Kortikosteroid untuk mengurangi penghancuran trombosit dan meningkatkan keutuhan (integritas) pembuluh darah. d. Pemeriksaan USG kepala bayi baru lahir tiap hari selama fase akut untuk deteksi perdarahan intrakranial. Pengamatan secara teliti dilakukan untuk deteksi dini hidrosefalus yang memerlukan shunting. 2. Antenatal Ibu dengan riwayat mengandung bayi NAIT, mempunyai risiko tinggi pada kehamilan selanjutnya clan diketahui bahwa semua janin cenderung mempunyai antigen trombosit positif yang menimbulkan trombositopenia, dan cenderung timbul perdarahan antenatal clan perinatal yang berat. Misalnya jika ayah homozigot PIA-1 clan ibu homozigot PIA-1 yang tersensitisasi, maka semua janin selanjutnya akan heterozigot PIA-1 positif dan bila ini dapat diketahui tatalaksana pada si ibu dengan cara : 1. Pada kehamilan selanjutnya yang mempunyai risiko jumlah trombosit dapat ditentukan dan tipe antigen dengan PCR pada awal minggu ke- 18 atau 20 masa gestasi dengan perkutaneous umbilical vein sampling (PUB). 2. pemeriksaan USG yang berulang walaupun perdarahan intrakranial pada janin tidak selalu dapat dideteksi dengan USG. 3. Pemberian prenatal IVGG pada ibu, dengan dosis lg/kg BB/minggu di mulai masa kehamilan 20 minggu sampai bayi lahir. 4. Bedah sesar dianjurkan pada semua kehamilan dengan risiko NAIT. 5. Konsentrat trombosit ibu yang di cuci harus tersedia untuk diberi segera pada bayi baru lahir. Prognosis Diperkirakan 10-15% kasus cenderung fatal, yang disebabkan perdarahan intra kranial.B. Infeksi Trombositopenia dapat tejadi pada sepsis neonatal dengan gambaran klinis bayi tampak sakit, kuning, pucat, purpura dan hepatosplenomegali. Gambaran darah memperlihatkan anemia hemolitik dengan peningkatan normoblast, retikulositosis dan trombositopenia. Biopsi sumsum tulang memperlihatkan jumlah megakariosit normal atau bisa berkurang. Mekanisme trombositopenia akibat:Hemostasis 161

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOG I ANAK 2006 1. Hipoplasia megakariosit 2. Penurunan produksi trombosit 3. Peningkatan penghancuran trombosit akibat splenomegali clan retikuloendotelial 4. KID Pengobatan yang diberikan tergantung pada penyebab infeksi. C. Obat yang memicu trombositopenia pada ibu Trombositopenia neonatal hubungan dengan drug induced thrombocytopenia pada ibu, dengan mekanisme yang berbeda di mana jumlah trombosit ibu normal clan tidak ditemukan antibodi. Obat-obatan yang dapat memicu trombositopenia antara lain kuinin, sedormid, kuinidin clan thiazide.II. Trombositopenia amegakariositik Umumnya terjadi secara primer akibat penurunan jumlah atau tidak adanya megakariosit dalam pemeriksaan sumsum tulang. Hal ini bisa akibat hipoplasi megakariosit isolasi, penyakit sumsum tulang yang menyeluruh seperti aplasia sumsum tulang, infiltrasi sumsum tulang oleh penyakit neoplastik maupun non neoplastik. A. Hipoplasi Megakariosit Islasi 1. Congenital Amegakaryocytic Thrombocytopenia with Bilateral Absence of Radii (TAR syndrome) Manifestasi klinis Diturunkan secara autosomal resesif. Tidak adanya tulang radial bilateral menimbulkan pemendekan lengan dan gangguan fleksi dari sendi siku lainnya seperti pokomelia, deviasi radius pada sendi pergelangan tangan. Kelainan kongenital lainnya biasanya seperti deformitas jari, mikrognatia, dislokasi panggul, penyakit jantung congenital. Purpura muncul pada beberapa hari pertama kehidupan atau bisa muncul setelah beberapa minggu. Manifestasi perdarahan bervariasi dari beberapa petekie sampai berat dengan fatal perdarahan intra kranial yang fatal. Gambaran hematologi Jumlah trombosit berkisar 10.000-30.000 I ml. Gambaran leukemoid dengan jumlah leukosit naik sampai 140.000 I ml. Gambaran pemeriksaan sumsum tulang menunjukkan hiperplasia mieloid dan tidak ditemukan megakariosit. Pengobatan Transfusi sel darah merah bila didapatkan pucat I anemia. Transfusi konsentrat trombosit untuk perdarahan berat pada trombositopenia. Kortikosteroid clan tindakan splenektomi tidak selalu bermanfaat. Transplantasi sumsum tulang allogenik dilakukan untuk pasien dengan gejala berat.162 Hemostasis

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Prognosis Oiperkirakan 50% hidup sampai usia 3 tahun clan jarang sebagai awal keganasan. 2. Hipoplasia megakariositik kongenital disertai dengan mikrosefali Oitemukan pada neonatus dengan trombositopenia menetap selama satu tahun pertama dari kehidupan dengan dasar tidak ditemukannya Sindrom Rubella. 3. Hipoplasia megakariositik kongenital tanpa disertai kelainan Oitemukan pada neonatus dengan trombositopenia menetap selama satu tahun pertama dari kehidupan dengan dasar tidak ditemukannya Sindrom Rube lla. 4. Trombositopenia pada sindrom rubella Kelainan jantung kongenital, katarak, tuli, purpura trombositopenia, kuning, hepatomegali clan lesi pada tulang merupakan Sindrom Rubella. Jumlah trombosit biasanya 10.000-50.000 I mL. Ditemukan anemia dengan retikulosis clan sel darah merah berinti clan menyokong adanya respons sumsum tu lang pada purpura yang berat clan proses hemolitik. Pada pemeriksaan sumsum tulang ditemukan penurunan jumlah megakariosit. B. Kelainan sumsum tulang secara umum Aplasia sumsum tulang Semua kasus yang menyebabkan anemia aplastik dapat menyebabkan trombositopenia neonatal. lnfiltrasi sumsum tulang Dapat disebabkan karena penyakit Gaucher, penyakit Niemann Pick, osteopetrosis yang bukan keganasan serta leukemia kongenital sebagai penyakit keganasan yang menyebabkan trombositopenia. C. Penyebab metabolik Hiperglikemia dengan ketosis mempunyai hubungan dengan kelainan metabolik metilmalonik asidemia yang menyebabkan periode trombositopenia juga neutro- penia selama masa janin. Gejala yang timbul akibat kelainan metabolik pada janin antara lain alergi, muntah clan ketosis. Kelainan yang sama bisa ditemukan pada isovalerik asidemia, ditemukan hipoplasia sumsum tulang yang menyeluruh yang menyebabkan trombositopenia neutrope- nia. Trombositopenia neonatal juga dilaporkan pada ibu yang menderita hipertiroid dengan mekanisme yang belum diketahui.Daftar pustaka1. Andrew M. The hemostatic system in the infant. Dalam: Nathan DG, Oski FA, penyunting. Hematology of infancy and childhood. Edisi ke-4. Philadelphia: WB Saunders; 1993. h. 115-53.Hemostasis 163

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 20062. Beardsky DS. Platelet abnormalities in infancy and childhood. Dalam: Nathan DG, OSKI FA, penyunting. Hematology of infancy and childhood. Edisi ke-4. Philadelphia: WB Saunders; 1993. h. 1561-604.3. Dreyful M. Kaplan C, Verdy E, dkk. Frequency of immune thrombocytopenia in new- borns: a prospective study. Blood 1997; 89(12): 4402.4. Grabowski EF, Corrigan JJ. Hemostasis Consideration. Dalam: Miller DR, Baehner RC, Miller LP, penyunting. Blood Disease oflnfancy and Childhood. Edisi ke- 7. Louis: Mosby; 1995. h. 849-923.5. Homans A. Thrombocytopenia in The neonate. Dalam: Buchanan, penyunting. Pe- diatric clinics of north america, Vol. 4324. Philadelphia: WB Saunders; 1996. h. 737- 56.6. Haza IP. Neonatal alloimune thrombocytopenia: transfusion medicine up date [online]. 1996 Jan. Diperoleh dari URL: http: //www.itxm.org/Archive/tmul-96.htm.7. Lillyman J.S. Disorders of platelets. I. Thrombocytopenia and thrombocytosis. Dalam: Lillyman JS, Hann IM, penyunting. Pediatric haematology. Edisi ke-1. Edinburgh: Churchill Livingstone; 1992. h. 129-68.8. Lanzlowsky P. Manual of pediatric hematology and oncology. Edisi ke-2. New York: Churchill Livingstone; 1995. h. 208-18.164 Hemostasis

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 2. KELAINAN FUNGSI TROMBOSIT Firman ArbiKelainan fungsi trombosit dapat berupa kelainan herediter ataupun didapat. Gangguan dapat terjadi pada setiap fase fungsi trombosit (adhesi, agregasi clan pelepasan) yang dapat menyebabkan kelainan atau pemanjangan pembentukan sumbat hemostatik.Manifestasi klinik sangat bervariasi dari ringan, berupa memar sampai berat berupa perdarahanyang mengancam kehidupan. Kelainan yang sering dijumpai berupa ptekie, memar padakulit, perdarahan mukosa hidung, vagina clan perdarahan yang memanjang pada luka. Jumlahtrombosit biasanya normal atau sedikit menurun, waktu perdarahan memanjang. Uji tapisuntuk faktor koagulasi dengan pemeriksaan waktu protrombin, aktivasi parsial trombosplastinclan uji untuk fibrinolisis normal.Gangguan fungsi trombosit herediterKelainan ini jarang dijumpai. Klasifikasi didasarkan atas gangguan setiap fase fungsi trombosit(adhesi, agregasi clan pelepasan ) . Kelainan fungsi ini berhubungan dengan kelainan ultrastruktur trombosit sendiri,'seperti defisiensi glikoprotein, reseptor clan granul yang terdapatdalam trombosit.Kelainan adhesi trombositAdhesi trombosit pada jaringan kolagen memerlukan faktor von Willebrand dalam jumlahyang cukup clan adanya glikoprotein lb (GPlb) yang terdapat pada permukaan membrantrombosit. Faktor von Willebrand berfungsi sebagai jembatan yang menghubungkan trombositmelalui glikoprotein lb dengan jaringan kolagen pembuluh darah. Penyakit Bernard-Soulierclan penyakit von Willebrand, keduanya merupakan penyakit herediter dengan gangguanadhesi trombosit pada jaringan kolagen.Penyakit Bernard-SoulierPenyakit ini diturunkan secara autosomal resesif. Glikoprotein lb tidak dijumpai padamembran trombosit. Jumlah trombosit umumnya normal atau sedikit berkurang, waktuperdarahan memanjang, retraksi bekuan normal. Pada pemeriksaan darah tepi terlihat ukurantrombosit lebih besar (giant platelet), diameter 2-8 µm atau hampir sama dengan ukuraneritrosit atau inti sel limfosit kecil. Gambaran klinik menunjukkan adanya memar clan dapat berupa perdarahan hebatakibat luka clan pembedahan. Tidak ada pengobatan spesifik terhadap penyakit ini. Terapisuportif diberikan berupa transfusi eritrosit clan trombosit.Hemostasis 165

Buku Ajar HEMATOLOG I - ONKOLOGI ANAK 2006Kelainan agregasi trombositAgregasi trombosit memerlukan fibrinogen clan glikoprotein IIb/IIIa. Glikoprotein Ilb/lllaini be rfungsi sebagai reseptor pada membran trombosit. Apabila salah satu atau lebihkomponen tidak ada maka akan terjadi gangguan agregasi trombosit. Glazman trombositemiatermasuk dalam kelainan pada agregasi trombosit.Glazman thrombastheniaPenyakit herediter yang diturunkan secara autosomal resesif ini sangat jarang dijumpai.Trombosit pada pasien dengan kelainan ini kurang mengandung komplek glikoprotein Ilb/Illa (GPilb/IIIa). Agregasi sesama trombosit terjadi pada membran trombosit yangmengandung GPIIb/llla dengan jembatan fibronogen (GPila/Illb - fibrinogen - GPIIb/Illa). Jumlah clan morfologi trombosit normal akan tetapi waktu perdarahan memanjang,hal ini merupakan indikasi adanya gangguan fungsi trombosit. Retraksi bekuan tidak terjadi.Perdarahan dapat terjadi sejak masa bayi. Walaupun perdarahan tidak terlalu berat, namunkematian dapat terjadi. Perdarahan dapat berupa ptekie, perdarahan mukosa termasukepitaksis, menorrhagi clan perdarahan gastrointestinal. Pengobatan berupa transfusitrombosit.Kelainan sekresi trombositDi dalam trombosit terdapat beberapa macam granul seperti dense granule, a-granule clanlisosome. Dengan rangsangan yang lemah dense granule mengeluarkan ADP, serotonin,pirofosfat clan ATP. Sedangkan a-granule dengan rangsangan yang kuat akan mengeluarkantrombosit faktor 4, ~-tromboglobulin, faktor von Willebrand, faktor 5, fibrinogen,fibrinocetin, thrombospondin, globulin clan albumin. Termasuk penyakit yang disebabkankelainan granul yang terdapat dalam trombosit ini adalah Storage Pool Disease clan GrayPlatelet Syndrome.Storage pool diseaseDengan pemeriksaan elektron mikroskop, dense granule tidak terlihat atau berkurang sekalisehingga ADP clan ATP pada kelainan ini berkurang. Morfologi trombosit pada darah perifernormal tetapi waktu perdarahan memanjang. Secara klinis tampak perdarahan ringan sampaisedang. Kelainan ini dijumpai pula pada sindrom Chediak-Higashi, sindiom Hermansky-Pudlak clan sindrom Wiscott-Aldrich.Gray platelets syndromeKurangnya a-granule dalam trombosit memperlihatkan warna abu-abu dengan pewarnaanWright. Penyakit ini sangat jarang dijumpai. Secara klinis ditemukan waktu perdarahan yangmemanjang, trombositopenia clan dengan pemeriksaan elektron miksroskop tidak terlihata-granuie.166 Hemostasis

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006Gangguan fungsi trombosit yang didapatGangguan fungsi trombosit yang didapat disebabkan oleh beberapa kondisi dan obat-obatan.Manifestasi klinis dan laboratoris bervariasi sesuai dengan penyebab dan pengarnhnyaterhadap trombosit. Walaupun beberapa obat dapat menyebabkan gangguan fungsi trombosit, namun padaindividu dengan faal hemostasis normal tidak menyebabkan perdarahan spontan. Pasien dengankelainan hemostasis seperti trombositopenia dan hemofilia mempunyai risiko timbulnyaperdarahan apabila memakan obat-obatan yang dapat mengganggu fungsi trombosit. Secara umum pengarnh obat terhadap trombosit ialah dengan menghambat metabolismeasam arakhidonik. Stimulasi trombosit menyebabkan dilepasnya asam arakhidonik.Arakhidonik di metabolisme menjadi endoperoksidase melalui proses siklooksigenase. Prosesini merangsang pembentukan tomboksan clan prostasiklin. Tromboksan menstimulasi agregasitrombosit dan vasokonstriksi, sedangkan protasiklin menghambat agregasi trombosit padasel endotel. Dalam keadaan hemostasis normal terjadi keseimbangan antara pengarnhpembentukan tromboksan oleh trombosit dan efek inhibisi produksi protasiklin oleh endotelpembuluh darah.Pengaruh obatAspirin mernpakan suatu inhibitor yang kuat terhadap enzim siklooksigenase. Berkurangnyaenzim ini menyebabkan gangguan pembentukan tomboksan. Trombosit yang terpapar olehaspirin ini terns berada dalam sirkulasi, akan tetapi tidak berfungsi. Hal ini berlangsungselama 7 hari sampai terbentuknya trombosit yang barn. Pada individu normal waktuperdarahan dapat memanjang 1-2 menit dari normal dan dapat berlangsung sampai 7 hari.Sedangkan pada pasien dengan gangguan hemostasis, gangguan fungsi trombosit clan padapenyakit von Willebrand, waktu perdarahan dapat memanjang dan dapat terjadi perdarahanyang serius. lndometasin juga dapat menyebabkan gangguan fungsi trombosit. Obat ini dipakai untukpenutupan duktus arteriosus persisten pada bayi barn lahir. Walaupun waktu perdarahandapat memanjang pada pemakaian indometasin namun jarang terjadi komplikasi perdarahan.Bahkan indometasin mungkin mempunyai daya proteksi terhadap timbulnya perdarahanintraventrikuler pada masa barn lahir. Obat lain yang dapat mengganggu fungsi trombosit adalah penisilin, penisilin semisintetikterntama karbenisilin.UremiaPerdarahan sudah dikenal pada pasien uremia dan dapat berakibat fatal. Perdarahan dapatbernpa petekie, perdarahan gastrointestinal clan mukosa. Waktu perdarahan memanjangakibat gangguan agregasi dan adhesi trombosit. Mekanisme terjadinya gangguan trombositpada uremia belum jelas, mungkin disebabkan gangguan adhesi trombosit dan enzimsiklooksigenase.Hemo stasis 167

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Apabila akan dilakukan tindakan bedah pada penderita dengan uremia, waktuperdarahan hams diperiksa. Apabila waktu perdarahan memanjang terlebih dahulu dilakukankoreksi dengan dialisis atau kalau mungkin dengan pemberian 1-deamino-(8-0-arginine)-vasopresin (DOAVP). Apabila dengan cara ini tidak membantu dapat ditambahkankriopresipitat.Gangguan hatiPenyebab perdarahan pada pasien penyakit hati yang berat sangat multikomplek. Salah satudiantaranya ialah berkurangnya semua faktor koagulasi dalam plasma. Pada pasien denganhipertensi portal dapat terjadi splenomegali clan pemecahan trombosit terjadi di limpa sehinggaterjadi trombositopenia. Kelainan fungsi trombosit telah dilaporkan pada pasien penyakithati. Pada pasien penyakit hati terjadi proses fibrinolisis yang hebat. Proteolisis GPib padamembran trombosit disebabkan oleh plasmin. Membran trombosit yang rusak menyebabkangangguan fungsi adhesi trombosit. Apabila pada pasien penyakit hati kronik akan dilakukantindakan invasif terlebih dahulu perlu dilakukan evaluasi sistem hemostatik. Koreksi dapatdiusahakan dengan pemberian DDAVP atau transfusi suspensi trombosit.Daftar pustaka1. Breadsley OS. Platelet. Abnormalities in Infancy and Childhood. Dalam: Nathan DG, Oski FA, Penyunting. Hematology oflnfancy and Childhood. Edisi ke-4, Philadelphia: Saunders, 1993. h. 1561-1601.2. Catalana PM. Platelet Hematology The National Medical Series . Baltimore: William and winkins, 1992. h. 202-221.3. Hardisty RM. Platelet Functional Disorders. Dalam: Lilleyman JS, Hann IM and Blanchette VS, Penyunting. pediatric Hematology, London: Churchill Livingstone, 2000. h. 465-484.4. Lanzkowsky P. Disorders of Platelets. Dalam; Manual of pediatric Hematology and On- cology, Edisi ke-2. New York: Churchill Livingstone, 1996. h. 185-272.5. Mc. Kenzie SB. Disorders of Primary Hemostatis. Dalam : Textbook of Hematology. Edisi ke-2. Baltimore: William and Wilkins, 1996. h. 201-212.6. Montgomerry RR, Scott JP. Hemorrhagic and Trombotic Disease. Dalam : Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, Penyunting. Nelson Textbook of Pediatrics. Edisi ke-17. Phiadelphia : Saunders, 2003. h. 1651-1674.168 Hemostasis

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 3. TROMBOSITOSIS Bidasari Lubis, Nelly Rosdiana1umlah trombosit normal berkisar antara 150.000-450.000 x 10 6 sel I mm3. Bila jumlah platelet lebih besar dari 2 SD diatas rata-rata disebut trombositosis. Beberapa kepustakaan menyebutkan trombositosis dengan jumlah yang bervariasi antara 400 - 1000 x 109/L. ngka kejadian pasti dari trombositosis tidak diketahui, Sutor dalam beberapa penelitian menjumpai trombositosis pada anak 3-13% yang dirawat di rumah sakit clan pada anak 1,5% yang berobat jalan. Jumlah trombosit yang berlebihan dapat disebabkan oleh banyak faktor, tetapi dapatdikelompokkan dalam 3 keadaan yaitu:• Gangguan primer, seperti mieloproliferatif atau sindroma displasia• Peningkatan produksi yang disebabkan oleh rangsangan ( usia trombosit yang memanjang yang menyebabkan trombositosis tidak dapat dijelaskan)• Pergeseran trombosit dari splenic pool ke dalam sirkulasi perifer.Klasifikasi trombositosis berdasarkan jumlah trombosit, adalah:1. Trombositosis ringan 500-700 x 105/12. Trombositosis sedang 700-900 x 105/13. Trombositosis berat > 900 x 105/14. Trombositosis ekstrim > 1000 x 105/1Tabel 111.3-1 . Definisi trombositosis pada anakHemostasis 169

Buku Ai.:ir HEMATOLOG I - ONKOLOGI ANAK 2006170 Hemostasis

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Berdasarkan etiologi, trombositosis dibagi dalam 2 kelompok, yaitu :1. Trombositosis Primer/autonom (Esensial)2. Trombositosis Sekunder (Reaktif)Trombositosis esensial (TE)Trombositosis esensial (primer) disebut juga dengan trombositemia, ialah keadaan denganjumlah trombosit lebih dari 1000 x 109 I !. Trombosit pada umumnya terlihat besar danabnormal pada darah tepi,, masa perdarahan memanjang dan aggregasi trombosit biasanyalabnormal. Keadaan ini sangat jarang pada anak, lebih sering dijumpai pada dekade usia 50-60 tahunan.Trombositosis esensial disebabkan oleh adanya defek pada sel induk (stem-cell)dan dihubungkan dengan Myeloproliferative Disorder seperti Idiopatic Thrombocythemia,Policytemia Vera (PCV), Chronic Myeloid Leukemia(CML) dan Megalofibrosis Idiopatic.Trombositosis reaktif (TR)Trombositosis reaktif (sekunder), jumlah trombosit > 500 x 109 I I tetapi < 1000 x 109/ I.Morfologi trombosit normal, jumlah megakariosit meningkat dengan ukuran lebih kecil darinormal. Kondisi ini lebih banyak pada usia < 20 tahun. Trombositosis sering terjadi padabayi prematur dan setelah infeksi, terutama meningitis. Karakteristik trombositosis padausia muda dengan timbulnya sindroma mukokutaneus kelenjar limfe (penyakit Kawasaki) Faktor predisposisi untuk terjadinya trombositosis reaktif adalah infeksi akut atau kronik,hipoksemia, pembedahan, trauma, penyakit keganasan, perdarahan, defisiensi besi , stres,suntikan efinefrin (adrenalin), dan splenektomi. Pada TR, umumnya terjadi peningkatanTabel 111.3-3. Perbedaan antara trobositosis esensial dan trombositosis reaktifHemostasis 171

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006pelepasan sitokin sebagai respons terhadap infeksi, inflamasi, vaskulitis, trauma jaringan clanfaktor lain; trombopoetin (TPO) clan interleukin 6, suatu sitokin primer untuk pembentukantrombosit, akan meningkat sebagai respons awal clan merangsang peningkatan produksitrombosit.Beberapa keadaan klinis untuk membedakan TE clan TR dapat dilihat dalam Tabel III.3-3.Gejala dan tandaDua dari 3 pasien trombositosis tidak menunjukkan keluhan pada saat diagnosis ditegakkan;dapat dijumpai pembesaran limpa pada 60% dari kasus, pembesaran hati juga dapat dijumpai.Pada sepertiga pasien ditemukan adanya kejadian thrombohaemorhhagic. Oapat dijumpaiadanya transient cerebral ischemia, dengan kelemahan , sakit kepala, parestesia, pusing, clanfenomena fasial, dapat terjadi iskemia perifer dengan trombosis pada jari kaki clan ujung jariyang kadang-kadang membutuhkan tindakan amputasi. Dapat terjadi komplikasi berupastroke, serangan jantung clan terbentuknya bekuan darah pada lengan clan tungkai.DiagnosisPada pasien dengan gejala /tanda adanya trombositosis perlu dilakukan pemeriksaan darahclan untuk memastikan diagnosis aspirasi sumsum tulang juga dapat dilakukan.PengobatanPengobatan utama pada TR adalah mengobati penyakit primemya. Pada pasien mud'a yangtanpa gejala, perlu monitoring dengan atau tanpa medikamentosa. Tidak ada terapi spesi.fikuntuk anak. Obat-obat alkylating agent clan radioterapi dapat meningkatkan kejadian leu-kemia transformasi. Pemakaian hydroxiurea dapat dipertimbangkan pada anak dengan epi-sode trombotik atau perdarahan. Pemakaian aspirin clan dypiridamole sebagai penghambatagregasi trombosit dapat dipertimbangkan pada pasien TE. Pada keadaan kegawatan sepertikondisi dengan perdarahan hebat dengan jumlah trombosit > 1000 x 109 I L dapatdipertimbangkan tindakan plateletpheresis. Medikamentosa, dapat berupa :1. Anti platelet agent asam asetil salisilat: 80-160 mg /po, dosis tunggal, atau dypiridamol: 3-6 mg/kgbb/hari, po, dosis terbagi2. Obat penurun trombosit hidroksiurea : 20-30 mg/kg bb, po, dosis tunggal, Anagrelide (dalam penelitian) : 0,5-1 mg/hari, po, atau Interferon a- 2a172 Hemostas is

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006PrognosisTrombositosis reaktif merupakan suatu penyakit yang dapat sembuh sendiri, walaupun padabeberapa kasus keadaan ini dapat menetap. Pasien dengan trombositosis dapat bebas darikomplikasi untuk waktu yang lama, namun beberapa pasien meninggal karena trombosisclan perdarahan yang tidak terkontrol.Daftar pustakal. Sutor AH. Thrombocytosis. Dalam: LilleymenJS, Hann IM, Blanchette VS, penyunting. Pediatric Hematology: Edisi ke- 2. London: Churchill Livingstone; 2000. h. 455-62.2. Lanzkowsky P. Disorder of Platelet. Dalam: Lanzkowsky P. penyunting. Manual of Pedi- atric Hematology and Oncology: Edisi ke-.2. New York: Churchill Livingstone; 1995. h. 219-20.3. Diuna SB. Thrombocytosis. Disorder with Increases Platelet. Dalam: Nathan DG. Oski FA, penyunting, Hematology of Infancy and Childhood: Edisi ke- 5. Philadelphia: Saunders ; 1998. h. 1607.4. Schwartz CL clan Cohen HJ. Mycloproliferative and Myclodysplatia Syndromes. Dalam: Pizzo PA clan Poplack DG. penyunting. Principles and Practice of Pediatric Oncology: Edisi ke- 3. Philadelphia: Lippincont-Raven; 1997. h. 505-17.5. J Marilyn clan J Mauco. Hemostasis and bleeding disorders. Dalam: Rudolph, MA , Hoffman JIE clan Rudolph DC. penyuntihg. Rudolph'Pediatrics: Edisi ke- 20. London: Prentice Hall International (UK); 1996 . h. 1244.6. Corrigan JJ. Trombotic disorders. Dalam: Behrman RE, Kliegman RM clan Arvin AM. penyunting. Nelson Textbook of Pediatrics: Edisi ke-15. Philadelphia: Saunders; 1996. h. 1434.Hemostasis 173

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 7orn:; 4. PEMBEKUAN DARAH 4.1. Gangguan Pembekuan Darah yang Diturunkan Hemofilia Djajadiman Gatot, S.Moeslichan MZH emofilia merupakan suatu penyakit genetik yang telah diketahui sejak lama. Hemofilia didefinisikan sebagai penyakit atau gangguan perdarahan yang bersifat herediter akibat kekurangan faktor pembekuan VIII atau IX. Pada saat ini dokenal 2 bentuk hemofilia, yaitu hemofilia A, karena kekurangan faktor VIII(anti-hemophilic factor) clan hemofilia B, karena kekurangan faktor IX (Christmas factor). Dahulu hemofilia A sering dikacaukan dengan penyakit von Willebrand, karenapada keduanya ditemukan kekurangan faktor VIII, tetapi pada penyakit von Willebranddidapatkan pula kekurangan faktor von Willebrand yaitu faktor yang diperlukan untukagregasi trombosit. Hemofilia A merupakan bentuk yang terbanyak dijumpai yaitu sebanyak 80 - 85%,dengan angka kejadian diperkirakan sebanyak 30-100/106 dari populasi dunia, clan sekitar10-15% adalah hemofilia B. Hemofilia (A clan B) diturunkan secara sex(X)-linked recessive clan gen untuk faktorVIII clan IX terletak pada ujung lengan panjang (q) kromosom X. Oleh karena itu, perempuanbiasanya sebagai pembawa sifat sedangkan laki-laki sebagai penderita. Permpuan pembawasifat hemofilia yang menikah dengan laki-laki normal dapat menurunkan satu atau lebihanak lelaki penderita hemofilia atau satu atau lebih anak perempuan pembawa sifat.Sedangkan laki-laki penderita hemofilia yang menikah dengan perempuan normal akanmenurunkan anak lelaki yang normal atau anak perempuan pembawa sifat.Klasifikasi hemofiliaKlasifikasi hemofilia bergantung pada kadar faktor VIII atau faktor IX dalam plasma. Padakeadaan normal kadar faktor VIII clan faktor IX berkisar di antara 50 - 150 U/dl atau 50 -150%. Oiklasifikasikan sebagai hemofilia berat bila kadar faktor VIII atau IX kurang dari1%; hemofilia sedang bila kadarnya di antara 1 - 5 % clan hemofilia ringan bila kadarnya diantara 5 - 30%. Pasien dengan hemofilia berat dapat mengalami perdarahan spontan atau akibat traumaringan. Pada hemofilia sedang biasanya perdarahan terjadi karena trauma yang lebih berat,sedangkan pada hemofilia ringan dapat tidak terdeteksi untuk beberapa waktu sampai pasienmengalami tindakan operasi ringan seperti cabut gigi atau sirkumsisi.174 Hemostasis

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006Kriteria diagnostikSecara klinis tanda dan gejala hemofilia Adan B sulit dibedakan, kecuali dengan pemeriksaanlaboratorium khusus. Perdarahan yang umum dijumpai ialah hematoma, dapat berupakebiruan, pada berbagai bagian tubuh dan hemarthrosis atau perdarahan yang sukar berhenti. Untuk memudahkan diagnosis, di bawah ini diberikan beberapa kriteria yang dapatmembantu, ialah: kecenderungan terjadi perdarahan yang sukar berhenti setelah suatu tindakan, atau timbulnya kebiruan atau hematoma setelah trauma ringan atau terjadinya hemarthro- sis, riwayat keluarga ; seperti telah diuraikan di atas, masa pembekuan memanjang, masa protrombin normal, masa tromboplastin parsial memanjang, masa pembekuan tromboplastin (thromboplastin generation test) abnormalGambaran laboratoriumPada umumnya hasil pemeriksaan darah rutin maupun hemostasis sederhana pada hemofiliaAdan B sama. Pemeriksaan darah rutin biasanya normal sedangkan masa pembekuan, masatromboplastin parsial teraktifkan memanjang dan masa pembentukan tromboplastin abnor-mal. Sedangkan masa perdarahan clan masa protrombin umumnya normal. Diagnosis pastiialah dengan memeriksa kadar faktor VIII untuk hemofilia A clan kadar faktor IX untukhemofilia B. Diagnosis molekuler yaitu dengan memeriksa petanda gen hemofilia pada kromosom Xdapat lebih memastikan diagnosis hemofilia. Pemeriksaan ini juga dapat untuk melakukandiagnosis antenatal.PengobatanPengobatan penderita hemofilia harus dilakukan secara komprehensif. Selain mengganti faktorpembekuan yang kurang perawatan clan rehabilitasi, juga diperlukan edukasi bagi penderitamaupun keluarganya. Langkah pertama apabila terjadi perdarahan akut ialah melakukan tindakan immobilisasi,kompres es. Penekanan atau pembebatan clan meninggikan daerah perdarahan. Tindakanini harus segera dilakukan terutama apabila jauh dari pusat pengobatan. Selanjutnya dalamwaktu 2 jam setelah perdarahan, penderita hemofilia sudah harus mendapatkan faktorpembekuan yang diperlukan. Untuk hemofilia A diberikan transfusi kriopresipitat atau konsentrat faktor VIII dengandosis 0,5 x BB (kg) x kadar yang diinginkan (%). Satu kantong kriopresipitat mengandungsekitar 80 U faktor VIII. Dapat juga dipakai dosis rumatan empiris, yaitu untuk faktor VIII20-25 U/kg setiap 12 jam. Sedangkan untuk hemofilia B diberikan faktor IX 40-50 U/kgsetiap 24 jam. Keduanya diawali dengan dosis muatan (loading dose) dua kali dosis rumatan.Hemostasis 175

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006Selain untuk pengobatan, faktor VIII clan faktor IX juga diberikan untuk persiapan tindakanoperatif seperti sirkumsisi, cabut gigi, clan lain-lain.Tabel kebutuhan faktor VIII di bawah ini dapat dipakai sebagai pegangan pada perdarahanatau tindakan :Tabel diatas dapat juga dipakai sebagai pegangan hemofilia B. Lama pemberiannya tergantung pada beratnya perdarahan atau jenis tindakan. Misalnyauntuk pencabutan gigi atau epistaksis, diberikan selama 2 - S hari, sedangkan operasi lebihbesar atau laserasi luas 7 - 14 hari. Pemberian faktor VIII atau IX ini dapat diperpanjangapabila penderita memerlukan rehabilitasi misalnya pada hemarthrosis. Selain faktor pembekuan dapat pula diberikan obat antifibrinolitik seperti asam epsilonamino-kaproat atau asam traneksamat. Pemakaian obat analgetik yang mengganggu hemo-stasis seperti aspirin tidak dibenarkan.Penyulit pengobatanSekitar 20% penderita hemofilia A akan membentuk antibodi atau inhibitor terhadap faktorVIII. Inhibitor ini diduga timbul bila pada seorang penderita yang diberi faktor VIII dengandosis cukup tidak memperlihatkan penyembuhan seperti yang diharapkan. Hal ini disebabkankarena sebagian faktor VIII yang diberikan, akan dinetralisir oleh inhibitor. Untuk mengatasikeadaan ini biasanya dosis faktor VIII harus dinaikkan atau faktor VIIa untuk memotongjalur koagulasi.Komplikasi pengobatanSebelum ada uji tapis darah donor, tidak jarang timbul penyakit pada resipien akibat penularanmelalui transfusi, khususnya bila yang dipakai adalah kriopresipitat, plasma segar beku ataupunkonsentrat faktor pembekuan yang belum diproses dengan baik. Penyakit yang potensialdapat ditularkan ialah hepatitis clan infeksi HIV. Dengan aclanya penapisan yang memaclai,penularan melalui faktor pembekuan sudah sangat menurun. Namun demikian masih aclakemungkinan terjadi penularan infeksi Parvovirus Bl9 clan penyakit Creutzfeld-Jacob yangsampai saat ini masih sulit dihindari.Hal lain yang perlu diperhatikanSedapat mungkin mencegah terjaclinya perclarahan dengan menghindari trauma. Namunkegiatan fisik atau olah raga yang memaclai clapat tetap dilakukan, diantaranya ialah berenang,176 Hemostasis

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006mendayung, mendaki. Sedangkan yang bersifat atau menyebabkan kontak fisik seperti beladiri, tinju, gulat clan sepak bola harus dihindari.Daftar Pustaka1. Furie B, Limentani SA, Rosenfield CG. A Practical Guide to the Evaluation and Treat- ment of Hemophilia. Blood 1994; 84:3-9.2. Rickard KA. Guidelines for Therapy and Optimal Dosages of Coagulation Factors for Treatment of Bleeding and Surgery in Haemophilia. Haemophilia, 1995; l(Suppl 1): 40-3.3. Hilgartner MW, Corrigan ]]. Coagulation disorders. Dalam: Miller DR, Bachner RL, Miller LP, penyunting. Blood Diseases of Infancy and Childhood. Edisi ke- 7. st. Louis:Mosby; 1995. h. 924-86.4. Lanzkowsky P. Manual of Pediatric Hematology and Oncology. Edisi ke-2. new york: Churchill Livingstone Inc; 1995. h. 254-62.5. Montgomery RR, Gill JC, Scott JP. Hereditary Clotting Factor Deficiencies (Bleeding Disorders). Dalam: Nelson WE, Behrman RE, Kliegman RM, Arvin AM, penyunting. Nelson Textbook of Pediatric. Edisi ke-16. Philadelphia: WB Saunders Co;2000. h. 1508- 11.Hemostasis 177

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Penyakit von Willebrand Djajadiman GatotWa laupun telah ditemukan pada tahun 1926, namun sampai saat ini penelitian clanpemahaman penyakit ini terus berkembang. Kelainan dasar dari penyakit ini ialah produksiyang abnormal dari faktor von Willebrand. Kelainan faktor ini dapat bersifat kuantitatif clanatau kualitatif. Faktor von Willebrand (FvW) di kode oleh gen pada kromosom 12. FvW merupakanprotein adesif dengan multifungsi yang terikat pada berbagai ligands dalam plasma clan matrikssubendothelium. Ada 2 peran utama faktor ini ialah :• sebagai protein pembawa/pelindung untuk kofaktor pembekuan FVIII yang akan melindungi FVIII terhadap degradasi proteolitik oleh protein C aktif.• berperan utama pada mekanisme hemostasis primer tingkat sel yaitu mempromosi adhesi clan agregasi trombosit.Epidemiologi dan penurunannyaPrevalensi penyakit von Willebrand (PvW) diperkirakan berkisar dari kurang lebih 1% daripopulasi umum sampai 125 kasus yang berbukti secara klinis per sejuta populasi. Penyakit inidapat timbul pada berbagai kelompok etnik. Dari penelitian ditemukan berbagai variasi PvWSekitar 8 1% PvW merupakan tipe 1 yang ringan sedangkan sisanya adalah tipe 2 denganberbagai bentuk kelainan clan yang terbanyak ialah tipe 2A, 2B clan 2N. Tipe 3 yang merupakantipe paling berat sangat jarang. Oiyakini bahwa tipe 1, 2A clan 2 B diturunkan secara autoso-mal dominant, Sedangkan tipe 2N clan 3 merupakan keadaan yang resesif (autosomal recessive)Klasifikasi (varian) penyakit von Willebrand• Tipe 1 defisiensi kuantitatif parsial FvW• Tipe 2 defisiensi kualitatif FvW Tipe 2A penurunan fungsi yang tergantung trombosit disertai tidak adanya mu ltimer FvW berat molekul tinggi Tipe 2B varian dengan afinitas meningkat untuk glikoprotein Ib (GPib) trombosit Tipe 2M seperti tipe 2A tetapi masih terdapat multimer FvW Tipe 2N varian dengan afinitas menurun terhadap FVIII• Tipe 3 defisiensi l~ngkap (total) FvWGambaran klinisGejala klasik pada penyakit von Willebrand ialah terjadinya perdarahan dari ringan sampaiberat berupa kebiruan di kulit epistaksis, perdarahan yang memanjang pada Iuka kecil,178 Hemostasis

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006menoragia dan perdarahan yang berlebihan setelah trauma atau operasi, walaupun jarangmembahayakan jiwa pasiennya demikian pula perdarahan yang memanjang setelah cabut gigi. Pada tipe yang berat (tipe 3) karena tidak adanya FvW disertai rendahnya FVIII dapatterjadi perdarahan seperti pada hemofilia ialah hemartrosis, hematoma dan perdarahan beratlain setelah trauma dengan tendensi perdarahan pada pembuluh darah kecil yang tidakdijumpai pada hemofilia.Diagnosis laboratoriumPemeriksaan laboratorium berikut ini perlu untuk menegakkan diagnosis penyakit vonWillebrand: hitung trombosit, masa perdarahan, FVIII, FvW:Ag aktifitas kofaktor Ristocetin(R.Co) dan GPib. Diagnosis laboratorium mudah ditegakkan bila ditemukan jumlahtrombosit yang normal, masa perdarahan > 10 menit dan kadar FVIII, FvW;Ag, R.Co atauGPib yang semuanya dibawah 40 u/dl. Namun diagnosis menjadi sulit apabila diantara hasilpemeriksaan tersebut ada yang normal atau semuanya normal (misalnya pada tipe ringan)sehingga diperlukan pemeriksaan tambahan yang lebih spesifik seperti analisis multimer FvWPenyakit von Willebrand tipe 1Walaupun tipe ini merupakan yang terbanyak dijumpai, namun masih memberikan masalahpada diagnosisnya. Seperti telah disebutkan bahwa pada tipe ini berbagai pemeriksaanlaboratorium dapat memperbaiki hasil yang normal dan hanya beberapa pasien hasil penapisanhemostasisnya abnormal. Oleh karena itu beberapa hal perlu diperhatikan untuk menegakkandiagnosis PvW tipe 1 ini yaitu adanya bukti riwayat keluarga, adanya riwayat perdarahanabnormal clan pemeriksaan laboratorium yang menunjukkan defisiensi FvW Penurunanpenyakit ini trait dominan dengan berbagai variasi pada penetrasi dan ekspresi fenotipik.Penyakit von Willebrand tipe 2Tipe 2 ATipe ini ditandai oleh FvW yang kekurangan multimer protein berukuran besar dan sedangakibat ketidak mampuan membentuk multimer berat molekul tinggiatau terbentuknyamultimer yang mudah dipecah secara proteolitik. Sub tipe ini mencakup sekitar 15% darikasus PvW dan dalam keluarga bersifat autosomal dominant. Pemeriksaan kadar FvW:RCorelatif rendah terhadap kadar FvW:Ag. Kadar FVIII dapat rendah atau normal sedangkanagregasi trombosit oleh ristocetin menurunTipe 2BTipe ini merupakan bentuk mutan dalam (gain of function) dari penyakit von Willebrand,karena pada tipe ini bentuk mutan FvW berikatan dengan afinitas tinggi pada reseptor GPibHemostasis 179

8'.Jku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006dari trombosit, sehingga menyebabkan penurunan selektif FvW bentuk multimerik dariplasma. Pengikatan mutan FvW pada trombosit. mengakibatkan terbentuknya agregasitrombosit sehingga terjadi trombositopenia. Oleh karena itu tipe ini harus difikirkan sebagaidiagnosis diferensial pada trombositopenia bawaan. Pasien dengan tipe 2B ini juga mempunyaikadar FvW;RCo yang relatif rendah terhadap FvW;Ag, tetapi terdapat peningkatan agregasitrombosit yang di induksi resositin dosis rendah. Tipe ini juga diturunkan secara autosomaldominant.Tipe 2MTipe ini jarang ditemukan dan ditandai oleh penurunan secara tidak proporsional kadarFvW;RCo relatif terhadap FvW;Ag. Seperti pada tipe 2A dan 2B, tetapi multimer dalamplasma dalam trombosit normal serta agregasi trombosit oleh ristocetin menurun.Tipe 2NTipe ini diturunkan secara resesif dan pada pemeriksaan laboratorium hanya ditemukanpenurunan FVIII. Tipe 2N ini disebut juga sebagai bentuk autosomal hemofilia A.Kecenderungan perdarahan biasanya ringan dengan FVIII yang rendah.Tipe 3Tipe ini diturunkan secara resesif dengan pembawa sifat asimptomatik. Namun demikianpernah dilaporkan adanya kasus tipe 3 dengan salah satu orang tua menderita PvW tipe 1.Hal ini menggambarkan bahwa penurunan penyakit sangat heterogen. Pasien dengan tipeini menunjukkan gejala yang berat, seperti perdarahan mukokutaneus yang lebih beratdaripada tipe 1 disertai hematoma dan hemartrosis seperti pada pasien hemofilia A, karenarendahnya kadar FVIII. Pemeriksaan laboratorium menunjukkan APTT dan masapendarahan yang memanjang serta kadar yang sangat rendah FvW : Ag, FvW:RCo dankadar FVIII < 0, 1%.Pengobatan desmopressinPasien dengan PvW ringan dan sedang biasanya lebih jarang memerlukan pengobatandibandingkan dengan yang berat. Beratnya gambaran klinis berbanding terbalik secara kasardengan aktifitas kofaktor ristocetin (FvW:RCo). Apabila penanganan lokal terhadapperdarahan pada tipe 1 tidak berhasil, dapat digunakan desmopressin {DDAVP(l-deamino-8-D-arginine vasopressin)} yaitu suatu analog sintesis dari hormon antidiuretik vasopressin.Pemberian desmopressin dapat dilakukan secara sub kutan, intravena dan intranasal danakan menaikan kadar FvW dan FVIII dalam plasma sebanyak 2-8 kali dengan jalanmelepaskan FvW dari penyimpanannya dalam sel endotel (badan Weibel-Palade) . Pemberianintravena dilakukan melalui infus dengan dosis 0,3 mg/k:gBB (maksimum 20 mg) dalam 10-50 ml saline selama kurang lebih 20 menit clan puncak respons dapat dilihat dalam waktu 30180 Hemostasis

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006menit. Sedangkan pemberian intranasal (dosis lebih tinggi) akan tampak dalam waktu 90menit. Efek samping yang dapat ialah muka merah, sakit kepala, peningkatan sedikit tekanandarah clan denyut jantung. Sebagian besar (> 90%) pasien PvW tipe 1 memberikan hasilyang baik dengan pemberian desmopressin, tetapi hasil yang bervariasi dijumpai pada PvWtipe 2.Komponen darahPemberian komponen darah diperlukan untuk tindakan operasi yang cukup besar atau untukmengatasi perdarahan berat yang mengancam jiwa. Walaupun cryopresipitate tidak banyaklagi dianjurkan karena keamanannya, namun di beberapa negara termasuk Indonesiapenggunaannya masih cukup relevan. Komponen lain yang lebih baik yaitu konsentrat FVIIIsetengah murni. Dosis yang diberikan walaupun tidak tidak terlalu tepat dapat mengikutidosis untuk pengobatan hemofilia A. Pemakaian sediaan FvW rekombinan masih terus dalamuji coba preklinis clan klinis. Pengobatan lain yang dapat diberikan pada pasien PvW ialahpemberian obat-obat anti fibrinolitik seperti asam traneksamat clan asam aminokaproat.Biasanya diberikan 2 hari sebelum suatu tindakan clan diteruskan sampai 7-10 hari sesudahtindakan. Dosis terapetik pemberian oral ialah 25mg I kg BB setiap 6-8 jam untuk asamtraneksamat clan 100-200 mg I kg BB setiap 6 jam untuk asam amino traneksamat.Daftar pustaka1. Lillicrap D, Dean J, Blanchette VS. Von willebrand diseases. Dalam Pediatric Hematol- ogy. 2nd ed. Lilleyman JS, Hann IM, Blanchette VS, editor. Churchill Livingstone, Lon- don 2000. h. 601-609.2. Tuddenham EGP, Lattan MA. Inherited bleeding disorders. Von Willebrand's disease. Dalam Post Graduate Haematology. 4th ed. Hoffbrand AV, Lewis SM, Tuddenham EGP, editor. Butterworth-Heinemann, Oxford 1999. h. 627-630.3. Montgomery RR, Gill JC, Scott JP. Hemophilia and von Willebrand Disease. Dalam Nathan and Oski's Hematology of Infancy and Childhood. 5'h ed. Nathan DG, Orkin SH, editor. WB Saunders Co., Philadelphia 1998. h. 1644-1655.Hemostasis 181

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 4.2. Gangguan pembekuan darah didapat Defisiensi vitamin K Harry Raspati, Lelani Reniarti, Susi SusanahProses hemostatis merupakan mekanisme yang kompleks, melibatkan reaksi lokal pembuluh darah (fase vaskular), aktivitas dari trombosit (fase trombosit) dan interaksi beberapa faktor koagulasi spesifik yang beredar didalam darah (fase plasma). Bila salahsatu dari ketiga faktor itu terganggu, maka akan timbul gangguan pada proses hemostatisyang manifestasi klinisnya berupa perdarahan. Gangguan pada proses pembekuan darah, dapat berupa kelainan yang diturunkan secaragenetik atau kelainan akibat gangguan pembekuan darah yang didapat. Gangguan pembekuandarah yang didapat biasanya lebih kompleks clan seringkali disertai gangguan fungsi trombosit,abnormalitas inhibitor koagulasi clan pembuluh darah. Gangguan pembekuan darah didapatbisa disebabkan oleh adanya gangguan faktor koagulasi karena kekurangan faktor pembekuanyang tergantung vitamin K, penyakit hati, percepatan penghancuran faktor koagulasi, claninhibitor koagulasi.Perkembangan hemostasis selama masa anakSistem koagulasi pada neonatus masih imatur sehingga pada saat lahir kadar protein koagulasilebih rendah. Pada sistem prokoagulasi, faktor-faktor kontak (high molecular-weight kinino-gen/HMWK), prekallikrein, faktor XII clan XI) clan faktor koagulasi yang tergantung vita-min K kadarnya pada bayi cukup bulan lebih rendah sekitar 30-50% dibanding kadar padaorang dewasa clan pada bayi kurang bulan kadamya lebih rendah lagi. Sebaliknya, kadarfaktor V, VIII clan fibrinogen kadarnya setara dengan dewasa. Kadar inhibitor koagulasiseperti antitrombin, protein C dan S juga lebih rendah hingga kurang dari 50% dari kadarnormal. Selain itu, beberapa faktor koagulasi pada neonatus mempunyai struktur clan fungsiyang unik yang berbeda dibanding dewasa. Dengan demikian pada saat uji skrining hemo-stasis dapat ditemukan waktu koagulasi yang memanjang. Prothrombine time (PT) sedikitmemanjang pada bayi cukup bulan sedangkan activated Partial Thromboplastin Time (aPTT)jelas memanjang, terutama pada bayi kurang bulan, oleh karena itu interpretasi hasilpemeriksaan laboratorium harus hati-hati. Kadar protein prokoagulasi yang menurun pada saat lahir ini secara bertahap akanmeningkat clan mencapai kadar yang sama dengan dewasa pada saat usia sekitar 6 bulan,namun kadar rata-rata selama masa bayi umunmya masih lebih rendah dibanding dewasa.Kadar inhbitor juga meningkat dalam 3-6 bulan pertama kehidupan, kecuali protein C yangmasih jelas rendah hingga usia awal belasan tahun.182 Hemostasis