Bab 27 Kemoterapi

27KEMOTERAPIAgustria Zainu SalehPENDAHULUANBerbeda dengan terapi radiasi dan pembedahan, kemoterapi adalah pengobatan kankerdengan menggunakan obat-obatan atau hormon. Kemoterapi dapat digunakan denganefektif pada penyakit-penyakit baik yang diseminata maupun yang masih terlokahsasi. Pada tiga dekade terakhir ditemui kemajuan dalam penemuan senyawa-senyawabaru yang efektif. Pada awal penemuannya, kemoterapi dianggap sebagai prosedurpaliatif, tetapi akhir-akhir ini dapat diketahui bahwa beberapa jenis kanker dapat di-sembuhkan dengan kemoterapi. Penggunaan kemoterapi kombinasi telah menunjuk-kan keberhasilan yang substansial, terutama kombinasi obat-obat yang mempunyaimekanisme kerja yang berbeda. Kemajuan pengobatan pada beberapa jenis kankertertentu dengan menggunakan beberapa jenis obat secara simultan, ataupun denganpemberian kemoterapi secara sekuensial. Beberapa kanker diseminata dapat disem-b u h k a n dengan k e m o t e r a p i saja. H a l i n i m e m b u k t i k a n adanya toksisitas yang selektifdari kemoterapi. Usaha-usaha harus dikembangkan dalam penatalaksanaan intoksikasi obat, reaksihost, t u m o r d a n a g e n o n k o g e n s e r t a m e k a n i s m e p e r t a h a n a n host. H a l p e n t i n g l a i n n y aadalah penentuan kemoterapi yang sesuai u n t u k diberikan pada kanker tertentu, sertakombinasi obat apa yang digunakan dan juga saat pemberian obat dalam perjalananpenyakitnya apakah sebelum tindakan pembedahan atau sesudah pembedahan; peng-gunaan bersamaan dengan radioterapi. Konsep bahwa pemberian kemoterapi hanya untuk penyakit-penyakit yang sudahmengalami metastase, radioterapi danpembedahan untuk penyakit-penyakit yangmasih terlokahsasi pada saat i n i sudah banyak ditinggalkan. Penggunaan kemoterapi

360 K E M O T E R A P Iadjuvan setelah tindakan pembedahan sudah banyak dikembangkan terutama padapengobatan kanker ovarium atau kanker serviks. Pemberian kemoterapi pada penyakit yang sudah sistemik/metastatik tidak selaluberarti pemberian baru dimulai pada pasien-pasien yang sudah mengalami kaheksiaatau morbid. Pemberian harus segera dimulai begitu didapatkan tanda-tanda yangdiakibatkan oleh proses penyakit kanker seperti nyeri akibat penekanan syaraf atausesak akibat metastase paru-paru. Pada penderita yang tidak simptomatis pun k e m o -terapi harus segera diberikan. Rasionalitas pemberian kemoterapi sebagai pengobatan kanker adalah u n t u k k e -m a m p u a n m e m b u n u h selkanker secara selektif. H i p o t e s i s d a s a r s e l killer s e b a g a i b e r i k u t .1. Ketahanan pasien kanker berbanding terbalik dengan j u m l a h sel yang ada.2. Satu selkanker m a m p u memperbanyak diri sehingga pada saatnya dapat menye- b a b k a n k e m a t i a n host. P a d a k e b a n y a k a n o b a t t e r d a p a t h u b u n g a n a n t a r a d o s i s y a n g diberikan dan kemampuan eradikasi sel-sel kanker.3. Dosis tertentu dari kemoterapi hanya m e m b u n u h sel-sel kanker dalam fraksi yang konstan tidak bergantung pada berapa jumlah populasi sel. Prinsip keempat yang berimplikasi terhadap destruksi selkanker oleh sitostatikmengikuti kinetik sel yang awal. Sebagai contoh pengobatan yang mengurangi popu-lasi sel dari satu juta menjadi 103 sel, selanjutnya akan mengurangi populasi dari 1000menjadi 1. Berdasarkan hal tersebut pengobatan pertama adalah yang paling efektif dalamm e n u r u n k a n populasi sel. O l e h karena itu, dosis yang diberikan sebesar m u n g k i ns a m p a i m e n c a p a i b a t a s t o l e r a n s i host a t a u m u l a i l a h t e r a p i p a d a s a a t p o p u l a s i s e l s e k e c i lmungkin.Pertumbuhan Sel Kanker/GompertzPada model percobaan diketahui pertumbuhan sel kanker m e n g i k u t i suatu pola yangd i s e b u t sebagai pertumbuhan gompertz. D i s e b u t k a n b i l a m a s s a t u m o r m a k i n m e m b e s a r ,waktu gandanya akan semakin panjang. Pola ini tampaknya hanya berlaku pada t u m o r yang secara klinis dapat dipalpasi.Pada masa pertumbuhan t u m o r subklinis pertumbuhan sel terjadi secara eksponensial. Implikasi dari konsep gompertz adalah bila massa t u m o r mengecil, w a k t u gandatumor akan semakin pendek. H a l ini disebabkan oleh makin banyak selyang me-masuki siklus, yang selanjutnya akan meningkatkan sel dengan metabolisme aktif se-hingga sel tersebut menjadi sensitif terhadap kemoterapi. Berdasarkan konsep ini dikembangkan penggunaan kemoterapi sekuensial yaitupenggunaan kemoterapi nonspesifik untuk mengurangi massa tumor yang diikuti de-ngan obat yang fase spesifik. Implikasi lain dari konsep gompertz adalah sel-sel t u m o r metastatik dapat lebihsensitif terhadap kemoterapi daripada sel-sel t u m o r induknya. M a k i n kecil t u m o r me-

KEMOTERAPI 361tastatik, maka akan makin sensitif terhadap kemoterapi. Berdasarkan konsep inidikembangkan pemberian kemoterapi adjuvan.\"Waktu Ganda {Doubling Time)Waktu ganda dari tumor manusia adalah waktu yang diperlukan dari suatu massatumor untuk mencapai ukuran dua kali lipat. Waktu ganda masing-masing tumor ber-variasi. Pada tumor embrional dan limfositik, waktu ganda yaitu 20-40 hari. Padaadenokarsinoma dan squamous cell carcinoma 50-150 hari. Sel tumor metastatik waktugandanya lebih pendek dari sel-sel induknya. Berdasarkan hipotesis pertumbuhan sel pada stadium dini adalah eksponensial,maka pertumbuhan tumor dari satu sel menjadi 1 mm induk mangalami 20 kali waktupenggandaan. Tumor dengan ukuran 5 mm (ukuran terkecil yang terdeteksi dengansinar X ) sudah mengalami 27 kah waktu penggandaan tumor dengan ukuran 1 cmsudah mengalami 30 kali waktu ganda, sehingga tumor ukuran 1 cm yang secara klinisdigolongkan sebagai lesi dini sebenarnya sudah mengalami 30 kali penggandaan.Dalam hal ini mungkin sudah banyak terjadi perubahan D N A secara bermakna. Berdasarkan hal-hal tersebut sebenarnya teknik diagnostik klinis yang ada saat inimendeteksi tumor pada saat pertumbuhan lanjut dan proses metastatik terjadi se-belum tumor bermanifestasi secara khnis. Implikasi lain dari hal ini adalah pada pertumbuhan lanjut tumor, di mana dariukuran 1 cm hanya memerlukan 3 atau lebih penggandaan tumor, sudah dapat men-capai ukuran yang sangat besar ± 8 cm. Dua faktor yang berhubungan dengan perkembangan tumor yaitu fraksi pertum-buhan {growth fraction) dan kematian sel. Fraksi pertumbuhan {growth fraction) adalahjumlah sel dalam massa tumor yang secara aktif terlibat dalam proses pertumbuhan,angka ini bervariasi 25-95%. Dahulu diperkirakan pada satu massa tumor terdapat jutaan sel yang tumbuh secaralambat, tetapi sebenarnya pada satu massa tumor hanya sebagian fraksi kecil dari seltumor yang berproliferasi cepat, sedangkan sebagian besar sel-sel tumor berada dalamfase istirahat (di luar dari siklus sel).Kinetika SelSkipper dkk. meyakini bahwa pemberian kemoterapi dengan dosis tinggi dan inter-mitten secara substansial lebih efektif daripada pemberian dengan dosis rendah. Obat-obat kemoterapi bekerja berdasarkan kinetik sel. Obat tersebut membunuhsel berdasarkan fraksi sel yang konstan bukan jumlah sel yang konstan. Pemberiankemoterapi pertama dapat membunuh 2 sampai dengan 4 log sel. Bila pada satu popu-lasi sel kanker sebanyak 10^ (1 kg tumor) diberikan dosis tunggal kemoterapi, se-bagian besar sel kanker hilang, tetapi tidak dapat menghilangkan tumor tersebut secaratuntas. Oleh karena itu, diperlukan pemberian kemoterapi ulangan secara intermitten.

362 K E M O T E R A P I K o n s e p b a h w a k e m o t e r a p i m e m b u n u h s e l s e c a r a l o g i s t i k (log k i l l hypothesis) j u g amerupakan dasar dari pemberian kemoterapi kombinasi dan kemoterapi adjuvan. Kemoterapi adjuvan bertujuan untuk mengeradikasi massa tumor yang subklinislO\"* sel y a n g t i d a k m u n g k i n t e r d e t e k s i pascapembedahan. D e n g a n j u m l a h sel k a n k e ryang relatif sedikit kemoterapi akan bekerja secara efektif. Sifat alamiah serta penggunaan kemoterapi harus benar-benar dimengerti sehinggadapat dibuat keputusan yang tepat dan rasional. U n t u k memahami rasional dari pe-ngobatan kanker harus dimengerti kinetika sel dalam siklus pembelahan. Setiap selyang membelah diri akan mengikuti pola replikasi sel yang disebut w a k t u generasi{generation t i m e ) y a n g t e r d i r i a t a s l i m a f a s e b e r i k u t i n i .1. Fase G 1: pada saat i n i diproduksi e n z i m u n t u k sintesis D N A dan R N A berlang- sung kira-kira 4-24 jam2. Fase S: pada fase i n i m u l a i terjadi sintesis D N A kira-kira 10-20 j a m3. Fase G 2 (premitosis): pada fase ini terjadi sintesis R N A dan protein seluler (2-10 jam). Setelah fase i n i selanjutnya sel akan masuk fase M4. Fase M : terjadi mitosis sel, terjadi pembelahan sel dari 1 sel akan terbentuk 2 sel anak (0,5-1 jam) yang selanjutnya akan masuk ke G 25. Fase G 0: sel-sel yang tidak aktif akan masuk ke fase G 0 di mana proses m a k r o - molekuler relatif tidak aktif sehingga sel tersebut tidak sensitif terhadap k e m o - terapi. Kanker tidak berkembang lebih cepat daripada jaringan normal. Pada jaringan t u m o rlebih banyak sel yang berada dalam fase aktif dari siklus sel jika dibandingkan padajaringan n o r m a l . Pada jaringan n o r m a l sebagian besar populasi sel berada dalam faseG 0.MEKANISME U M U M KERJA OBAT KEMOTERAPI TERHADAP KANKERTujuan penggunaan obat kemoterapi terhadap kanker adalah (1) mencegah/mengham-bat multiplikasi sel kanker, (2) menghambat invasi dan metastase. Karena proliferasi juga merupakan proses yang terjadi pada beberapa sel organ nor-mal, kemoterapi juga berefek toksik terhadap sel-sel normal terutama pada jaringan-jaringan yang m e m p u n y a i siklus sel yang cepat a.l. s u m s u m tulang, epitel mukosa,dan folikel rambut. O l e h karena itu, kemoterapi yang ideal harus mempunyai efek menghambat yangmaksimal terhadap pertumbuhan sel kanker, tetapi m e m p u n y a i efek yang m i n i m a lterhadap sel-sel jaringan tubuh yang normal. Proses Inhibisi proliferasi sel dan pertumbuhan kanker dapat terjadi pada beberapatingkat proses dalam sel (1) sintesis makromolekuler, (2) organ dalam sitoplasma,dan (3) fungsi sintesis membran sel.

KEMOTERAPI 363 Kebanyakan obat sitotoksik mempunyai efek yang utama pada proses sintesis danfungsi molekul makroseluler, yaitu pada proses sintesis D N A , R N A , atau protein ataumempengaruhi kerja molekul tersebut. Proses ini cukup menimbulkan kematian sel. Karena sel yang mati pada setiap pemberian kemoterapi hanya proporsional,kemoterapi harus diberikan berulang kali secara terus menerus u n t u k mengurangipopulasi sel.Spesifisitas Kemoterapi Terhadap Fase dan Siklus SelKemoterapi dapat digolongkan berdasarkan mekanisme kerja obat pada siklus sel ataupada fase tertentu dari siklus sel.1 . O b a t k e m o t e r a p i f a s e s p e s i f i k {phase specific drug) O b a t golongan i n i sangat aktif m e m b u n u h sel yang berasal dari fase tertentu dari siklus sel. Sifat-sifatnya: Terdapat limitasi daya bunuh obat pada satu kali p e m - •berian. K a r e n a obat harus bekerja pada salah satu fase siklus sel saja, peningkatan dosis tidak akan meningkatkan proporsi sel yang terbunuh. Sel-sel yang terbunuh akan meningkat bila pemberian obat dalam waktu panjang atau diberikan berulang u n t u k meningkatkan populasi selmasuk k e fase tertentu tempat obat-obat tersebut aktif bekerja.2. O b a t k e m o t e r a p i s p e s i f i k s i k l u s s e l {cell cycle specific drug) Obat-obat golongan ini aktif bekerja pada sel yang aktif dalam siklus sel, tetapi tidak bekerja pada salah satu fase yang spesifik. G o l o n g a n i n i adalah golongan alkil, antibiotik antitumor3 . O b a t - o b a t n o n s p e s i f i k s i k l u s s e l {cell cycle non specific) Obat ini bekerja efektif pada setiap seltidak bergantung pada siklus tempat sel tersebut berada. Bekerja pada sel-sel yang berada pada fase G 0.Klasifikasi Kemoterapi1. Siklus sel spesifik: a. Alkylating agent: - Nitrogen mustard: Klorambusil Siklofosfamid Melfalan - Alkil sulfonat: Busulfan - Triazin logam berat: Dakarbazen Sisplatin Karboplatin

364 K E M O T E R A P I b. Produk alami: - Antibiotik antitumor: Daktinomisin Danorubisin Doksorubisin Idarubisin2. Siklus sel nonspesifik: - Nitrogen Mustard - Nitrosurea - Metkloretamin - Karmustin Tabel 27-1. Kemoterapi fase spesifikFase t bekerja Klasifikasi Tipe Obat Gl Produk alami Enzim Hormon kortikosteroid Asparaginase S Antimetabolit Pirimidin analog analog asam folat Sitarabin G2 P r o d u k a l a m i analog Purin 5 FU M Produk alami MTX Antibiotik Tioperazin topoisomerik Hidrourea Mitotis Bleomicin Etopoksid Vinkristin Vinblastin Tabel 27-2. Klasifikasi obat sitostatika Klasifikasi Alkil sulfonat Obat1 . Alkylating Agent Etilenlmin Nitrosourea - Busulfan2. A n t i m e t a b o l i t - Treosulfan Analog asam folat Analog purin - Karmustin Analog pirimidin - Lomustin - Klorambusil - Siklofosfamid - Melfalan - Metotreksate - 6 merkapto purin - 5 fluoro urasil

KEMOTERAPI 3653. Alkaloid vinca Derivat podofilin - Etoposid4. Antibiotika Taksan - Teniposid5. Sitostatika lain Alkaloid vinca Antrasiklin - Dosetaksel - Paklitaksel Lain-lain - Vinkristin Derivat platinum - Vinblastin Derivat Kamptotesin - Doksorubisin - Epirubisin - Mitoksantron - Bleomisin - Mitomisin - Dektinomisin D - Sisplatin - Karboplatin - Irinotesan - TopotesanMekanisme ResistensiData dari penelitian intensitas dosis dalam hubungan penyembuhan pada model m u r i ntampak bahwa pada 1 dosis yang memadai akan m e m b u n u h seluruh populasi sel.N a m u n , pada penelitian akhir-akhir ini tidak dapat ditunjukkan peningkatan keber-hasilan terapi dengan meningkatkan dosis sisplatin siklofosfamid pada pengobatankanker ovarium. Berbagai mekanisme terjadinya resistensi sel kanker terhadap obat kemoterapi dapatterjadi baik secara alamiah maupun didapat. Resistensi alamiah yaitu tidak adanyarespons dari t u m o r terhadap obat kemoterapi sejak semula. Sementara itu, resistensiy a n g d i d a p a t {acquired resistence) s e l - s e l k a n k e r m e n j a d i t i d a k s e n s i t i f s e t e l a h p e m -berian obat I yang responsif. Ada 3 kategori dasar terjadinya resistensi yaitu(1) Kinetika; (2) Biokimia; dan (3) FarmakologiKinetika Sel dan ResistensiResistensi berdasarkan kinetika berhubungan dengan siklus sel dan fase spesifisitas,fraksi pertumbuhan, serta jadwal pemberian obat. Kebanyakan t u m o r sel-selnya berada dalam fase p e r t u m b u h a n yang lambat d a nfraksi pertumbuhan yang rendah sehingga sel-sel tersebut tidak sensitif terhadap obat-obat antimetabolit dan beberapa kemoterapi yang lain.Resistensi yang Berhubungan dengan BiokimiaResistensi yang terjadi berdasarkan proses biokimia meliputi:

366 K E M O T E R A P I(1) Ketidakmampuan t u m o r u n t u k mengubah obat yang inaktif menjadi obat yang aktif;(2) Kemampuan tumor untuk mengubah obat menjadi bentuk yang inaktif;( 3 ) L o k a s i t u m o r t e m p a t o b a t - o b a t k e m o t e r a p i t i d a k d a p a t m e l e w a t i b a r r i e r {drug sanctuaries). R e s i s t e n s i m u l t i p e l {multi drug resistence) a t a u d i s e b u t j u g a r e s i s t e n s i p l e i o t r o p l kadalah suatu keadaan d imana pengobatan kanker dengan 1 macam obat kemoterapiakan menimbulkan resistensi terhadap obat-obat lain balk yang segolongan maupunb u k a n s e g o l o n g a n n y a . M D R d i m e d i a s i o l e h efflux o b a t k e l u a r s e l s e h i n g g a k o n s e n t r a s iobat Intraseluler menjadi rendah. Pada keadaan ini ditemukan adanya over ekspresiprotein transpor membran sel p. glikoprotein protein. Pemberian terapi kombinasi dapat mengatasi hal ini dengan meningkatkan konsen-trasi kemoterapi intraselulen Pada penelitian Invitro dapat ditemui bahwa obat kalsium chanel blocker, obat-obatantlaritmia. Inhibitor kalmodulln, antibiotik dansenyawa polisiklik llpoplllk dapatmempengaruhi efek M D R . Penggunaan obat yang mehndungi sel normal dapat meningkatkan dosis obatkemoterapi sehingga dapat mengatasi resistensi terhadap kemoterapi yang disebabkanoleh rendahnya aktivasi obat atau tingginya inaktivasi obat kemoterapi. Cara lain u n t u k mengatasi resistensi adalah memberikan transplantasi sumsum t u -lang autologus setelah pemberian obat kemoterapi dengan dosis yang mendekati dosisletal sumsum tulang. Terapi ini tampaknya memberikan hasil yang balk pada pengo-batan limfoma. Teknik lain adalah dengan memberikan kemoterapi dosis tinggi de-n g a n d i s e r t a i growth factor s e l d a r a h , m i s a l n y a granulocyte colony stimulating factord a n granulocyte macrofag colony stimulating factor. Pemberian proteksi terhadap sumsum tulang akhir-akhir ini makin sering dilakukandan tampaknya dapat meningkatkan efektivitas kemoterapi.Resistensi yang Disebabkan oleh Faktor FarmakologisKebanyakan resistensi ditimbulkan oleh rendahnya atau kesalahan absorbsi obat, pe-ningkatan ekskresi, metabolisme, dan interaksi obat, yang kesemua hal tersebut ak-hirnya akan mengakibatkan rendahnya kadar obat dalam darah.Terapi KombinasiKemoterapi kombinasi bertujuan untuk memperbaiki laju respons dan memperbaikidaya ketahanan hidup. Efektivitas kemoterapi kombinasi meningkat karena mencegahtimbulnya klon yang resisten; Efek sitohtik akan meningkat karena penggabungan 2m a c a m obat, yaitu fase spesifik dan fase nonspesifik sehingga dapat m e m b u n u h selbalk yang berada dalam pembelahan m a u p u n sel dalam fase inaktif.• Kombinasi obat akan menimbulkan peningkatan aktivitas secara biokimiawi

KEMOTERAPI 367• Prinsip pemililian kemoterapi kombinasi: - Obat yang dipilih adalah obat yang aktif secara individual - Obat tersebut harus mempunyai toksisitas yang berbeda - Kombinasi obat hendaknya rasional secara biokimiawi Penilaian yang harus dilakukan sebelum pengobatan kemoterapi pada penderitakanker:• Penegakan diagnosis• Sebelum pemberian kemoterapi diagnosis ca harus ditegakkan secara histopatologi atau sitologi yang konsisten dengan diagnosis klinik• Penentuan stadium• Penetapan status penampilan Status penampilan pasien merefleksikan tingkat efektivitas pasien dan seberapa jauhpenyakit kanker berdampak pada pasien dan merupakan indikator prognosis bagai-mana pengaruh pengobatan terhadap keadaan u m u m penderita. M a c a m - m a c a m s t a t u s p e n a m p i l a n (performance status)1. K a r n o f s k y - Terdiri dari 10tingkat aktivitas - Keuntungan variasi cukup besar - Kerugian sukar untuk diingat2 . Eastern cooperation oncology group ( E C O G ) P e n g g u n a a n s t a t u s performance s e b a g a i p a r a m e t e r p e n t i n g u n t u k m e n e t a p k a n p e -ngobatan Individual pasien. Nilai status penampilan membantu klinisi untuk mene-tapkan apakah kemoterapi yang diberikan akan memperbaiki atau memperburukkeadaan u m u m pasien. Biasanya penderita dengan nilai 4 E C O G , respons terapi kombinasi tidak baik danefek toksik terhadap pasien cukup besan Oleh karena itu, sebaiknya pemberiankemoterapi ditunda.T a b e l 2 7 - 3 . I n d e k s s t a t u s p e n a m p i l a n (Performance status) K a r n o f s k y Kemampuan Fungsional Skor Tingkat KemampuanM a m p u melakukan aktivitas 100 Normalnormal, tidak perlu bantuan Tidak ada keluhan Tidak ada kelainan klinis 90 Dapat melakukan aktivitas normal Secara klinik penyakit ringan 80 Aktivitas normal dgn sedikit hambatan, gejala klinis penyakit ( + )

368 KEMOTERAPITidak dapat bekerja, dapat men- 70 Dapat mengurus diri sendirijalankan Kehidupan sehari-hari. Aktivitas normal menurunDapat mengurus diri sendiri, Kemampuan kerja secara aktif menuruntetapi perlu bantuan Perlu bantuan orang lain untukTidak dapat mengurus diri sebagian besar keperluan dirinyasendiri sehingga memerlukanperawatan 50 Memerlukan bantuan & bantuan medis 40 Memerlukan perawatan medis c i• u i T>C P'^'\"'\" P^i'^watan R S \"^^ ^^\"^^^ 20 Sangat sakit, perlu perawatan R S 10 Mendekati proses kematian 0 MeninggalGrade Tabel 27-4. Status penampilan E C O G0 Tingkat aktivitas12 Aktivitas penuh, dapat melakukan aktivitas tanpa pertolongan (Karnofsky 90-100)3 Aktivitas terbatas, dapat melakukan pekerjaan ringan(Karnofsky 70-80)4 Dapat mengurus diri sendiri, tetapi tidak dapat menyelesaikan pekerjaan, 50% di tempat tidur (Karnofsky 50-60) Dapat mengurus diri sendiri secara terbatas, lebih 5 0 % berada d i tempat tidur Tidak berdaya secara penuh, tidak dapat mengurus diri sendiri, total di tempat tidur (Karnofsky 10-20)Respons ObjektifPemberian kemoterapi dapat menyebabkan regresi t u m o r sehingga regresi t u m o r da-pat digunakan sebagai ukuran efektivitas pengobatan. Regresi t u m o r dapat dievaluasidengan berbagai cara:1. Regresi ukuran t u m o r - Respons komplit: hilang massa tumor pada 2 kali pemeriksaan berselang 4 minggu - Respons parsial: berkurangnya ukuran tumor yaitu diameter terbesar dan dia- meter perpendikuler sebesar 5 0 % atau lebih tanpa ada pertumbuhan lesi baru selama 4 minggu - T u m o r y a n g s t a b i l {stable disease): b e r k u r a n g n y a u k u r a n t u m o r < 5 0 % - Lesi progresif: ukuran tumor meningkat > 50%

KEMOTERAPI 3692. Produk t u m o r Pada beberapa kanker ukuran t u m o r tidak dapat dievaluasi sehingga dapat digu- nakan pengukuran produksi tumor untuk mengevaluasi respons tumor, contoh beta h C G untuk mengevaluasi koriokarsinoma.3. Evaluasi keadaan klinis penderita Perubahan objektivitas dari keadaan klinik dapat dijadikan ukuran respons penyakit terhadap pengobatan contohnya derajat defisit neurologis pada penderita dengan tumor serebri.4. Perubahan status penampilan penderitaToksisitasFaktor yang berpengaruh terhadap toksisitas kemoterapiSalah satu ciri kemoterapi adalah sering terjadi efek samping yang berat walaupunpada dosis terapeutik. O l e h karena itu, hal yang paling penting diperhatikan dalampemberian obat kemoterapi adalah monitor efek samping sehingga skema pemberianobat disesuaikan untuk mencegah efek samping yang fatal. Hal-hal yang mempe-ngaruhi terjadi efek samping obat kemoterapi:• Jenis obat• Dosis• Jadwal pemberian obat• Cara pemberian obat• Faktor predisposisiToksisitas umum obat-obat kemoterapi• Mielosupresi: anemia, leukopenia, trombositopenia• Mual muntah• Ulserasi membran mukosa• AlopesiToksisitas selektifBeberapa obat kemoterapi mempunyai efek samping yang spesifik, misalnya:• Vinca alkaloid: menyebabkan neurotoksik• Ifosfamid dan siklofosfamid: sistitis hemoragik• Antrasiklin: kardiomiopati• Bleomisin: fibrosis pulmonaris• Asparagin: reaksi anafilaksis• Sisplatin: renotoksikPengenalan dan penilaian toksisitas• Setiap tenaga medis yang memberikan obat kemoterapi harus mengenai efek sam-

370 KEMOTERAPI p i n g dari obat y a n g diberiltan dan juga harus dapat mengatasi i^eadaan al^ibat efelc samping kemoterapi yang berat.• U n t u k i t u , d i k e m b a n g k a n g r a d a s i t i n g k a t t o k s i s i t a s d a r i N C I {National Cancer Institute).Modifikasi dosis• Dosis optimal dan jadwal pemberian obat yang sesuai akan memberikan manfaat yang tinggi pada pengobatan penderita kanken• Bila tidak ditemui toksisitas, obat diberikan dalam dosis tinggi untuk mendapatkan manfaat terapeutik yang optimal.• Bila didapat toksisitas yang berat dan dapat mengancam kehidupan penderita, pem- berian obat dapat dihentikan.Toksisitas hematologi• Supresi sumsum tulang akan menimbulkan infeksi, perdarahan, yang berat ringan- nya bergantung pada keadaan u m u m , lamanya depresi sumsum tulang, dan keadaan klinis penyakit. Tabel 27-5. Derajat berat ringan toksisitas obat kemoterapi Hema- Kriteria 0 12 3 4 tologiLeu- W B C X 10 >4,0 3,0-3,9 2,0-2,9 1,0-1,9 <1,0kopenia /band >2,0 1,5-1,9 1,0-1,4 0,5-0,9 <0,5Trombo- limfosit >2,0 1,5-1,9 1,0-1,4 0,5-0,9 <0,5sitopenia Trombosit d.b.nAnemia X 10 75,0 N 50,0-74,9 25-49,9 <25Kreatinin Hb d.b.n Kreatinin d.b.n 10,0 N 8,0-10,0 6,5-7,9 <6,5Hepar Proteinuria -/I < 1 , 5 X N 1,5-3 X N 3,1-6 X N > 6 X N Hematuria Negatif l+/0,3 2-3-H0,3-l 4-1- Neph BUN 1,5 X N g% g% >1 g% syndr Bilirubin d.b.n > 1 g/1 SCOT d.b.n <3 g/1 0,3-1 g/1 SGPT Alkali d.b.n Mikros- Gross-1- G r o s s 4- Perlu fosfatase kopis bekuan bekuan transfusi l,5-2,5xN 2,6-5 X N 5,1-10 X N >10 N - 1,5 X N 1,5-3 X N > 3 X N 2,5 X N <6-5 X N 5,3-20 X N > 2 0 X N <2,5 X N 2,6-5 X N 5,1-20 X N > 2 0 X N

KEMOTERAPI 371T a b e l 2 7 - 6 . M o d i f i k a s i d o s i s u n t u k m i e l o s u p r e s i d e n jj a n n a d i r l e b i h 3 m i n g g u Leukosit Trombosit Dosis (%) > 4000 > 125.000 1003500-4000 100.000-125.000 752500-3500 75.000-100.000 50 < 2500 0 < 7500Modifikasi Dosis untuk Toksisitas Nonhematologi• Toksisitas obat n o n h e m a t o l o g i yang terbatas 1-2hari tidak perlu dilakukan m o d i - f i k a s i d o s i s , k e c u a l i b i l a t o k s i s i t a s grade 3 - 4• P a d a p e n d e r i t a d e n g a n t o k s i s i t a s grade 3 - 4 d i b e r i k a n 2 5 - 5 0 % d o s i s• Pada toksisitas hepar, renal yang lebih dari 48jam, dosis dimodifikasi jadi 35-50%Ekstravasasi Obat KemoterapiPenyuht pemberian kemoterapi yang berbahaya adalah ekstravasasi dari obat vesikan.U n t u k memahami efek ekstravasasi, dalam pemberian kemoterapi perlu dimengertibeberapa istilah sebagai berikut.• Ekstravasasi a d a l a h k e l u a r n y a o b a t v e s i k a n a t a u i r i t a n k e j a r i n g a n s u b k u t a n y a n g berakibat t i m b u l n y a rasa nyeri, nekrosis jaringan, dan ulserasi jaringan• Vesikan a d a l a h o b a t / z a t y a n g d a p a t m e n i m b u l k a n d e s t r u k s i j a r i n g a n• Iritan a d a l a h zat y a n g dapat m e n y e b a b k a n n y e r i , p e m b e n g k a k a n , d a n f l e b l t i s p a d a tempat penyuntikan dan sepanjang vena dengan atau tanpa reaksi radang. Insiden ekstravasasi ± 6 % walaupun dilakukan oleh tenaga yang terampll. Obatvesikan biasanya bersifat hipertonik, asldltas yang tinggi atau alkali yang bisa m e n i m -bulkan reaksi radang serta kerusakan sel dan jaringan. Bila obat yang disuntikkanbersifat iritan reaksinya biasanya tidak berat dan temporer berupa reaksi radang dannyeri yang akan menghilang bila obat diresorbsl, tanpa menimbulkan kerusakan ja-ringan yang permanen.Tabel 27-7. Obat-obat kemoterapi yang bersifat vesikanN a m a Generik Nama DagangDactinomycin CosmegenDanurubicin UrubidineDoxorubicin AdriamycinIdarubicin Edamycin

372 KEMOTERAPIMechlorethamin MustraginMitomycin MutamycinVinblastin sulfat VelhanVincristin sulfat OncovinVindesin sulfat EldisineTabel 27-8. Obat-obat kemoterapi yang bersifat iritan Nama Generik Nama DagangBleomycin sulfat Blenoxan, BlenamaxCarmustine BicnoCisplatin Platimol, Platocin, PlataminDacarbazine DTIC-DomeEtopozid VepesidFluorourasil AdrucilMitoxantrone NovantronePaclitaxel TaxolStreptozcin ZanoxanTenpozide VumonMenoparil TomosarPenanganan Pasien dengan Risiko Terjadinya EkstravasasiFaktor Risiko:• Debilisasi• Vena yang rapuh dan kecil• Penderita tua dengan integritas vaskuler yang jelek• Odema ekstemitas akibat pembedahan• Perubahan suhu tubuh (dapat terjadi spasme vena)• Tekanan darah yang tinggi• Faktor psikologis• L o k a s i p e m a s a n g a n I V line p a d a t e m p a t y a n g t i d a k s t a b i l s e d a p a t m u n g k i n t i d a k pada vena d itangan, pergelangan, dan fosa kubiti• Insersi kateter, jarum yang traumatik• Veni puncture y a n g d i g u n a k a n u n t u k m a k s u d y a n g b e r m a c a m - m a c a m• Daerah pascaradiasi

KEMOTERAPI 373• Manipulasi jarum, kateter, kanula• Jenis jarum atau kateter yang dipakai• Potensi obat yang vesikan• Konsentrasi obat• Lama paparan terhadap jaringan• Penderita yang tak dapat berkomunikasi, anak-anak, pasien k o m aEvaluasi yang harus Dilakukan sebelum Pemberian Obat Kemoterapi adalah• Evaluasi terhadap jaringan sekitar jarum infus apabila dibalut harus dibuka• Kanula harus terfiksir dengan baik• A j a r k a n pasien u n t u k segera m e m b e r i tahu kalau ada keluhan pada saat obat di- masukkan, seperti terjadi rasa panas atau seperti tersengat, gatal pada lokasi insersi jarum atau sepanjang venaPemilihan Lokasi Pemberian Obat Intra Vena• Pilihlah vena yang tampak jelas, u k u r a n cukup besar, potensi kerusakan jaringan sekitar seminimal mungkin• Pemilihan lokasi insisi kanula/jalan infus secara berurutan yaitu antekubiti, dorsum manus, fosa kubiti• Jangan memilih lokasi yang dekat dengan sendi, syaraf yang vital, tendon• Hindari daerah bekas infus sebelumnya, ekstremitas yang sirkulasinya jelek (ede- ma), daerah bekas radiasi, penusukan yang berulang-ulang• Penusukan dimulai dari distal, bila gagal dapat naik k e arah proksimal• Jarum harus difiksasi dengan baik• G u n a k a n jalur infus yang lancar, perhatikan adanya refluk darah pada saat aspirasi• Pada saat p e n y u n t i k a n melalui selang infus, cairan infus tetap menetes• Pemberian obat-obat vesikan harus dalam konsentrasi yang tepat dengan waktu pemberian yang cepat/pendek. M a k i n lama pemberian obat vesikan, makin besar kemungkinan ekstravasasi.• Selalu menanyakan keadaan/keluhan pasien• Periksa refluk darah secara berkala. Observasi adanya reaksi kemerahan dan beng- kak• S e b e l u m p e n c a b u t a n i n f u s / p e n g h e n t i a n p e m b e r i a n o b a t h a r u s d i l a k u k a n spoel d e - ngan minimal 10 cc cairan u n t u k mencegah aliran balik obat kemoterapi pada w a k t u mencabut jarum/kanula yang terjadi rembesan.• H e n t i k a n infus/pemberian obat bila dicurigai terjadi ekstravasasi.Tanda-tanda Ekstravasasi• Adanya rembesan cairan pada tempat masuk jarum/kanula• Tetesan melambat atau terhenti

374 K E M O T E R A P I• Pembengkakan pada tempat infus/injeksi• Eritema, inflamasi• N y e r i , rasa panas, rasa sakit• Daerah kemerahan sekitar jarumTindakan pada Kejadian Ekstravasasi• Hentikan penyuntikan/infus jangan mencabut jarum/kanula• Lepaskan jarum/kanal dari selang infus atau siringe• Lakukan aspirasi melalui jarum bila tidak adaantidotum, cabut jarum/kanula lalu dibalut dengan kasa steril. Bila ada antidotum yang spesifik untuk obat yang digu- nakan berikan melalui jarum intra vena setelah itu baru cabut jarum• Lakukan infiltrasi antidotum subkutan dengan jarum no.25.• Balut daerah tersebut dengan pembalut ringan, jangan gunakan yang menekan• Gunakan bantal u n t u k mengganjal ekstremitas agar lebih tinggi. Lokasi ekstravasasi lebih tinggi dari jantung selama 48 jam, lalu anjurkan pasien untuk menggerakkan ekstremitas yang terkena• Dapat diberikan kompres panas atau dingin bergantung pada obat yang diberikan, kompres selama 20 menit, 4 x/hari selama 3 hari• K o m p r e s panas 6 0 menit begitu saat ekstravasasi setelah pemberian a n t i d o t u m Tabel 27-9. A n t i d o t u m untuk berbagai kemoterapiVesikan Antidotum Larutan Cara pemberianMechloretilamin Thiosulfat l g / 1 0 m l 4 m l thiosulfat - Inj. 4-6 m l viaAlkaloid- Vinblastin 1 0 % 4- 6 m l aqua jarum infus- Vincristin- Vindestin - Inj. S C pada- Vinorelbin daerah ekstravasasi- Etopoxide - Kompres dinginDoxorubicinDanurubicin Hyaluronidasel50 Tambah 1 m l N a C l - I n . 1-4 m lEpirubicin U/ml subkutanMitomycin Kompres panas Hyaluronidase Infikrasi 150/3 ml NaCl Kompres panas kering I x Larutan Hidrogen 1-3 m l I V karbonat A p l i k a n Demethyl 8,4% Sulfoxide ( D M S O ) _ tiap 3-4 jam 3 hari Kompres dingin

KEMOTERAPI 375Paclitaxel - Kompres dinginInotecan - Kompres dinginTopotecan 1 5 - 20° t i a p 4 - 6 j a m selang 3 hariRUJUKAN 1. Berek JS, Hacker N E Practical Gynecologic Oncologic, 2nd ed. Baltimore: Williams & Willkins, 1989 2. Clarkson B et al. Studies of Cellular Proliferation in Human Leukemia Cancer, 1970; 25: 1237 3. De Vita VT. Principle of chemotherapy In: Cancer Principle and Practice of Oncology Philadelphia: JB Lippincott, 1985 4. Devita VT, Young R C , Lanchos G P Combination versus single agent chemotherapy: A Review of the Basis for Selection of Drug Treatment of Cancer. Cancer, 1975; 35: 98 5. D i Saia PJ, Creasmaw WT. Clinical Gynecologic Oncology 6th ed. Philadelphia: Mosby Inc, 2002 6. Hossfild D K , Sherman C D , Lore RR, Bosch F X . Manual of Clinical Oncology 5th ed. New York: Springer-Verlag New York, 1990 7. Knaap R C , Berkowitz RS. Gynecologic Oncology. 2nd ed. New York: McGraw-Hill, 1993 8. Mendelsohn J , Howley PM, Israel MA, Liotta LB. Themolecular Basic of Cancer. 2nd ed. Pensylvania: WB Saunders company, 2001 9. Morrow C P Curtin JP, Townsend D R . Synopsis of Gynecologic Cancer. 4th ed: New York: Churchill Livingstone, 199310. Schabel F M . The use of tumor growth kinetics in planning \"curative\" chemotherapy of sohd tumor. Cancer Rep, 1969; 29: 2384ll.Skeel RT. Handbook of cancer chemotherapy. 3th ed. Toronto-London. Little Brown &i Company, 199112. Skipper H E , Schabel F M , Mullet LB, et al. Implication of biochemical cytokinetic, pharmacologic, and toxicologic design of optimal therapeutics procedures. Cancer Chemotherapy Rep, 1950; 54: 43113. Yasco JM. Nursing Management of Symptom Associated With Chemotherapy. 3th ed. Philadelphia: Meniscus Health Care Communication, 1993