XVII. Ademdum

800 Farmakologi dan Terapi XVII. ADENDUM54. INTERAKSI OBAT Arini Setiawati1. Pendahuluan 3.3. lnteraksi dalam metabolisme 3,4. lnleraksi dalam ekskresi2. lnkompatibilitas 4. lnteraksi farmakodinamik3. lnteraksi larmakokinetik 3.1. lnteraksi dalam absorpsi di saluran cerna 5. lnteraksi lain-lain 3.2. lnteraksi dalam distribusi 1. PENDAHULUAN survai yang dilaporkan pada tahun 1977 mengenai polifarmasi pada penderita yang dirawat di rumah Diantara berbagai faktor yang rnempengaruhirespons tubuh terhadap pengobatan terdapat laktor sakit menunjukkan bahwa insidens elek samping pada penderita yang mendapat 0-5 macam obatinteraksi obat. Obat dapat berinteraksi dengan adalah 3,5%, sedangkan yang mendapat.l 6- 20makanan, zat kimia yang masuk dari lingkungan, macam obat adalah 54%, Peningkatan insidens efek samping yang jauh melebihi peningkatan jum-atau dengan obat lain. Dalam bab ini uraian dibatasi lah obat yang diberikan bersama ini diperkirakanhanya pada interaksi antar obat (obat resep mau- akibat terjadinya interaksi obat yang iuga makinpun obat bebas). meningkat. lnteraksi antar obat dapat berakibat mengun-tungkan atau merugikan. lnteraksi yang mengun- lnteraksi obat dianggap penting secara kliniktungkan, misalnya (1 ) penisilin dengan probenesid:probenesid menghambat sekresi penisilin di tubuli bila berakibat meningkatkan toksisitas dan/atauginjal sehingga meningkatkan kadar penisilin dalam mengurangi elektivitas obat yang berinteraksi, jadiplasma dan dengan demikian meningkatkan efek- terutama bila menyangkut obat dengan batastivitasnya dalam terapi gonore; (2) kombinasi obat keamanan yang sempit (indeks terapi yang rendahantihipertensi: meningkatkan efektivitas dan me- atau s/ope log DEC yang curam), misalnya glikosidangurangi elek samping; (3) kombinasi obat anti- jantung, antikoagulan, dan obat-obat sitostatik.kanker: juga meningkatkan elektivitas dan mengu-rangi elek samping; (4) kombinasi obat antituber- Demikian juga interaksi yang menyangkut obat-obatkulosis: memperlambat timbulnya resistensi kuman yang biasa digunakan alau yang sering diberikanterhadap obat; dan (5) antagonisme elek toksik obat bersama tentu lebih penting daripada obat yangoleh antidotnya masing-masing. Pembahasan lebihlengkap dapat dilihat dalam bab mengenai obat jarang dipakai.yang bersangkutan. Hanya interaksi yang merugi- lnsidens interaksi obat yang penting dalamkan yang akan diuraikan dalam bab ini. klinik sukar diperkirakan karena (1 ) dokumentasinya Pengobatan dengan beberapa obat sekaligus masih sangat kurang; (2) seringkali lolos dari peng-(polifarmasi)-yang menjadi kebiasaan para dok- amatan karena kurangnya pengetahuan para dokter-ter memudahkan terjadinya interaksi obat. Suatu akan mekanisme dan kemungkinan terjadinya inter- aksi obat sehingga interaksi obat berupa peningkat- an toksisitas seringkali dianggap sebagai reaksi idiosinkrasi lerhadap salah satu obat sedangkan

lnteraksi Obat 801interaksi berupa penurunan elektivitas seringkali lisme atau ekskresi obat kedua sehingga kadardiduga akibat bertambahnya keparahan penyakit; plasma obal kedua meningkat atau menurun.selain itu terlalu banyak obatyang saling berinterak-si sehingga sulit untuk diingat; dan (3) kejadian atau Akibatnya, terjadi peningkatan toksisitas atau penu-keparahan interaksi dipengaruhi oleh variasi indi- runan efektivitas obat tersebut. lnteraksi farmako-vidual (populasi tertentu lebih peka misalnyapenderita lanjut usia atau yang berpenyakit parah, kinetik tidak dapat diekstrapolasikan ke obat lainadanya perbedaan kapasitas metabolisme antar in- yang segolongan dengan obat yang berinteraksi,dividu), penyakit tertentu (terutama gagal ginjal ataupenyakit hati yang parah), dan laktor-faktor lain sekalipun struktur kimianya mirip, karena antar obat(dosis besar, obat ditelan bersama-sama, pem- segolongan terdapat variasi sifat-sifat lisikokimiaberian kronik). yang menyebabkan variasi sifat-sifat farmako-Mekanisme interaksi obat secara garis besar kinetiknya.dapat dibedakan atas 3 mekanisme, yakni: (1) inter-aksi larmaseutik atau inkompatibilitas, (2) interaksi 3.I. INTERAKSI DALAM ABSORPSI DIlarmakokinetik, dan (3) interaksi larmakodinamik. SALURAN CERNA 2. INKOMPATIBILITAS lnteraksi langsung. lnteraksi secara fisik/kimiawi lnkompatibilitas ini terjadi diluar tubuh antar obat dalam lumen saluran cerna sebelum(sebelum obat diberikan) antara obat yang tidak absorpsi dapat mengganggu proses absorpsi. lnter-dapat dicampur (inkompatibel). Pencampuran obat aksi ini dapatdihindarkan/sangat dikurangi bila obatdemikian menyebabkan terjadinya interaksi lang-sung secara lisik atau kimiawi, yang hasilnya mung- yang berinteraksi diberikan dengan jarak waktukin terlihat sebagai pembentukan endapan, peru-bahan warna dan lain- lain, atau mungkin juga tidak minimal 2 jam. Contoh interaksi ini dapat dilihatterlihat. lnteraksi ini biasanya berakibat inaktivasiobat. pada Tabel 54-1. Bagi seorang dokter, interaksi larmaseutik Perubahan pH cairan saluran cerna. Cairanyang penting adalah interaksi antar obat suntikdan interaksi antara obat suntik dengan cairan saluran cerna yang alkalis, misalnya akibat antasid,infus. Lebih dari 100 macam obat tidak dapat di- akan meningkatkan kelarutan obat bersifat asamcampur dengan cairan inlus, Lagipula, banyak obat yang sukar larut dalam cairan tersebut, misalnyasuntik lidak kornpatibel dengan berbagai obat suntik aspirin. Dalam suasana alkalis, aspirin lebih banyaklain, yaitu dengan bahan obatnya atau dengan terionisasi sehingga absorpsi per satuan luas areabahan pembawanya (vehicle). Oleh karena itu, absorpsi lebih lambat, tetapi karena sangat luasnyadianjurkan tidak mencampur obat suntik dalam satu area absorpsi di usus halus maka kecepatan ab-semprit aiau dengan cairan inlus kecuali bila jelas sorpsi secara keseluruhan tidak banyak dipe- ngaruhi. Dengan demikian, dipercepatnya disolusidiketahui tidak ada interaksi. Contohnya, genta- aspirin oleh basa akan mempercepat absorpsinya.misin mengalami inaktivasi bila dicampur dengan Akan tetapi, suasana alkalis di saluran cerna akan mengurangi kelarutan beberapa obat bersilat basakarbenisilin, demikian juga penisilin G bila dicampur (misalnya telrasiklin) dalam cairan saluran cerna,dengan vitamin O, sedangkan amfoterisin B meng- dengan akibat mengurangi absorpsinya.endap dalam1arutan garam lisiologis atau larutanRinger, Berkurangnya keasamanan lambung oleh an- 3. INTERAKSI FARMAKOKINETIK tasid akan mengurangi pengrusakan obat yang tidak tahan asam sehingga meningkatkan bioavai- lnleraksi larmakokinetik terjadi bila salah satu labilitasnya, dan mengurangi absorpsi Fe, yangobat mempengaruhi absorpsi, distribusi, metabo- diabsorpsi paling baik bila cairan lambung sangat asam. Perubahan waktu pengosongan lambung dan waktu transit dalam usus (motilitas saluran cerna). Usus halus adalah tempat absorpsi utama untuk semua obat termasuk obat bersifat asam. Di sini absorpsi terjadi jauh lebih cepat daripada di lambung. Oleh karena itu, makin cepat obat sampai di usus halus, makin cepat pula absorpsinya. De- ngan demikian, obat yang memperpendek waktu

802 Farmakologi dan Terapi Tabel 54-1. CONTOH INTERAKSI FARMAKOKINETIKObalA ObatBL Absorpsi Kation multivalen Terbentuk kelat yang tidak diabsorpsi (Caz', Mgz*, Al& dalam antasid, a. lnteraksl langsung + jumlah absorpsi obat A dan Fe2* I caZ'dalam susu, FeZ* dalam 'Tetrasiklin sediaan besi) Obat A diikat oleh obat 6 + jumlah absorpsi obat Al 'Digoksin, digiloksin, Koles$ramin 'Digoksin, linkomisin kortikosteroid, tiroksin, I +Obat A diadsorpsi oleh obat Kaolin-pektin jumlah abs6rpsi obat A I'Digoksin gelMg trisilikat, Al(OH)s'Rilampisin tabletB€ntonit (bahan pengisi ldem PAS) ldemb. Perubahan pH cairan saluran ccrna'NaHCOs Aspitin Kecepatan disolusi B 1 - Ikecepatan absorpsi obat B '. NaHCOs Tetrasiklin Kelarutan obat B l_r, lumlah absorpsi obat B I' Antasid Penisilin G, eritromisin pH lambung | -pengrusakan obat B I jumlah absorpsi obat B t +'Antasid Fe pH lambung | + jumlah aabsorpsi obat B I'Vilamin C Fe pH lambung J + jumlah absorpsi obat B 1c. Perubahan waktu pengosongan lambung dan trtn3ll usug'Antikolinergik pro-Parasetamol, diazepam, Obat A memperpanjang waktu pranolol, lenilbutazonantidepresi trisiklik -pengosongan lambung'Analgesik narkotik Parasetamol memperlambat absorpsi obat B'Antikolinergik, Levodopa ldem Obat A memperpaniang waktu'Al (OH)3 gel lsoniazid, klorpromazin *ns bioavaira-'Litium DKloisrporokmsaiznin i,\",,l\"t,oll:?T iambu. Antikorinersik ldem'Anlidepresi trisiklik Dikumarol ldem'Metoklopramid Paraselamol, diazepam, Propranolol :i,1i1';=*[il,':.nJo1:i*'- ldem Obat A memperpendek waktu pengo- dsongan lambung merylpercepat absorpsi obat B

lnteraksi Obat 803Tabel 5tl-1. CONTOH INTERAKS| FARMAKOKTNETTK (Sambungan)ObatA ObatB Elek 'Metoklopramid Levodopa Obat A memperpendek waktu pengo- 'Metoklopramid' Digoksin +lsongan ambung bioavailabilitas 'Mg (oH)z Digoksin, prednison, dikumarol obat B Id. Elek toksik pada saluran cerna Vitamin 812 Obat A memperpendek waktu transit 'Kolkisin (kronik) Penisilin, digoksin 'Neomisin (kronik) +usus bioavailabilitas obat B I 'Neomisin (kronik) Kolesterol, asam-asam empedu, ldeme. Mekanisme tidak diketahui vitamin A 'Al(OH)s Obat A mengganggu absorpsi obat B Propranolol, indometasin ldem \" Fenobarbital Obat A mengganggu pembentukan 'Sulfasalazin Griseof ulvin, dikumarol Digoksin misel + menghambat absorpsi obat B Obat A mengurangi jumlah absorpsi obat B ldem ldemll. Distribusllkalan protein plasma : Obat B (ikatan protein sangat kuat) mengg€s€r obat A (ikatan protein kurang kuat diban- +ding obat B) dari ikatannya dengan protein pla$ma etel(toksisitas obat Al'Warlarin Fenilbutazon, oksitenbutazon, perdarahan salisilat, klof ibrat, lenitoin, sulfinpirazon, asam mefenamat'Tolbutamid, klorpropamid Fenilbutazon, oksifonbutazon, Hipoglikemia salisilal* Metotreksat Salisilat, sultonamid Pansitopenia'Fenitoin Fenilbutazon, oksifenbutazon, Toksisitas lenitoin I salisilat, valproat'Kinin Pirimetamin Sinkonisme, depresi sumsum tulang'Bilirubin Salisilat, sullonamid Kernikterus pada neonatuslll. Metabollsme+ Ia. Metabollsme dipercepat : Obat A menginduksi sintesis enzim metabolism€ obat B metabolisme obat B + Ikadar plasma obat B sedangkan metabolitnyal'Fenobarbital Barbiturat, fenitoin, warlarin, dikumarol, hormon s€ks steroid (kontrasepsi oral), kortikosteroid, digitoksin, kuinidin, lenilbutazon, kloramtenikol, parasetamol, bilirubin, tiroksin'Fenitoin Kortikosteroid, hormon s€ks steroid, kuinidin

804 Farmakologi dan TerapiTabel 54-1. CONTOH INTERAKSI FARMAKOKINETIK (Sambungan)Obat A Obat B Elek* Fenitoin Kortikosteroid, hormon seks steroid, kuinidin'Rifampisin Tolbutamid, antikoagulan oral,'Karbamazepin kortikosteroid, hormon seks steroid,* Fenilbutazon INH, PAS* DDT Fenitoin, warfarin* Merokok, makanan Kortikosteroid, hormon seks steroid panggang arang Kortikosteroid, hormon seks steroid, tiroksin Teofilin, dekstropropoksifenb. Metabolisme dihambat : Obat B menghambat metabolisme obat A+ efek/toksisitas obat A I* Fenitoin Dikumoral, disulfiram, kloramfenikol, fenilbutazon, simetidin, dekstropropoksifen, INH (pada asetilator lambat), PAS, sikloserin, klorpromazin, imipramin* Dikumarol Kloramfenikol, fenilbutazon, oksifenbutazon* Warfarin Fenilbutazon, oksilenbutazon, kotrimoksazol, disulfiram, metronidazol, simetidin, dekstropropoksifen* Tolbutamid Dikumarol, fenilbutazon, oksitenbutazon, kloramtenikol, probenesid, salisilat, Penghambat MAO* 6-merkaptopurin, Alopurinol azatioprin* Lidokain Simetidin* lmipramin Klorpromazin, haloperidol* Suksinilkolin Heksaf luorenium, prokainc. Perubahan alir darah hepar (-Qx)* Obat-obat dengan Propranolo! Obat B menurunkan curah jantungEx tinggi : lsoproterenol -Qnl*ClxobatAllidokain,propranolol, Obat B meningkat curah jantungnitrogliserin, - Qx I + Clx obat Almorfin, Obat B meningkat Qn + Clxdan lain-lain Fenobarbital obat AtlV. Ekskresi a, Ekskresi melalui empedu dan sirkulasi enterohepatik'Probenesid Rif ampisin, indornetasin Obat A mengurangi ekskresi obat B' Neomisin, rifampisin Kontrasepsi oral melalui empedu + efek obat Bl Obat A mensupresi bakteri usus + nrenghambat sirkulasi enterohepatik obal B + efek obat Bl

lnteraksi Obal 805Tabel 5G1. CONTOH INTERAKSI FARMAKOKINETIK (Sambungan) Obat A Obat B Efekb. Sekrcsi tubuli ginjal Metotreksat, penisilin, dapson, Obat A menghambat sekresi obat B ke * Probenesid furosemid, sulfinpirazon, PAS, dalam rubuli ginjal indometasin * Salisilat Metotreksat, penisilin + bersihan ginjal obat B I * Sultonamid Metotreksat, - eteUtoksisitas obat B t * Fenilbutazon Klorpropamid, asetoheksamid, Obat A menghambat sekresi obat B ke penisilin 'Dikumarol Klorpropamid +dalam tubuli Qinjal efek obat B \" Furosemid Gentamisin, sefaloridin sebagai urikosurik I Penisilin ' lndometasin, sulfinpirazon Probenesid, sulf inpirazon Obat A menghambat sekresi obat B ke * Salisilat Tiazid, furosemid dalam tubuli ginjal + efek obat B sebagai diuretik I * Fenilbutazon, indometasin Amonium klorida (untuk pengobat- an pada keracunan obat A) +Obat B mengasamkan urin bersihanc. Perubahan pH urin ginjal obat Al - elek obat Al * Obat bersifat basa : Natrium bikarbonat, asetazolamid +Obat B membasakan urin bersihan amtetamin, efedrin, ginjalobatA l- efekobatA t fenfluramin, kuinidin Natrium bikarbonat (untuk peng- Obat B membasakan urin + bersihan obatan pada keracunan obat A), ginjal obat A I * efek obat Al * Obat bersifat asam : antasid misalnya Al(OH)s dan salisilat, fenobarbital Mg (OH)zpengosongan lambung, misalnya metoklopramid, untuk mencapai kadar lersebut tanpa mengubah bioavailabilitas obat. Sebagai kecualian adalah obatakan mempercepat absorpsi obat lain yang yang mengalami metabolisme lintas pertama olehdiberikan pada waktu yang sama. Sebaliknya, obat enzim dalam dinding lambung dan usus halusyang memperpanjang waktu pengosongan lam- (misalnya levodopa dan klorpromazin). Karenabung, misalnya antikolinergik, antidepresi trisiklik, kapasitas metabolisme dinding usus halus lebih terbalas dibandingkan kapasitas absorpsinya,beberapa antihistarnin, antasid garam Al dan anal- maka makin cepat obat ini sampai di usus halus,gesik narkotik, akan memperlambat absorpsi obatlain. Kecepalan pengosongan lambung biasanya makin tinggi bioavailabilitasnya.hanya mempengaruhi kecepatan absorpsi tanpamempengaruhi jumlah obat yang diabsorpsi, lni Waktu transit dalam usus biasanya tidak mempengaruhi absorpsi obat, kecuali untuk : (1)berarti, kecepatan pengosongan lambung biasanya obat yang sukar larut dalam cairan untuk saluranhanya mengubah tinggi kadar puncak dan waktu

806 Farmakologi dan Terapicerna misalnya digoksin dan kortikosteroid, atau 3.2. INTERAKSI DALAM DISTRIBUSIsukar diabsorpsi misalnya dikumarol, sehinggamemerlukan waktu untuk melarut dan diabsorpsi; lnteraksi dalam ikatan protein plasma. Banyak(2) obat yang diabsorpsi secara aktil hanya di satu obat terikat pada protein plasma, obat yang bersilatsegmen usus halus, misalnya Fe dan riboflavin di asam terutama pada albumin, sedangkan obatyangusus halus bagian atas, vitamin B1 2 di ileum. Obat ,.bersifat basa pada asam a1-glikoprotein. Olehyang memperpendek waktu transit dalam usus karena jumlah protein plasmaterbatas, maka terjadi(misalnya metoklopramid, laksans, antasid, garamMg) akan mengurangi jumlah absorpsi obat tadi. kompetisi antara obat bersifat asam maupun antaraSebaliknya, obat yang memperpanjang waktu tran- obat bersifat basa untuk berikatan dengan proteinsit usus (sama dengan obat yang memperpanjangwaktu pengosongan lambung) akan meningkatkan yang sama. Tergantung dari kadar obat danbioavailabilitas obat tersebut. alinitasnya terhadap protein, maka suatu obat dapatKompetisi untuk mekanisme absorpsi aktif. digeser dari ikatannya dengan protein oleh obat lain, dan peningkatan kadar obat bebas menimbul-Obat yang merupakan analog dari zat makanan, kan peningkatan efek farmakologiknya. Akan tetapimisalnya levodopa, metildopa dan 6-merkap- keadaan ini hanya berlangsung sementara karenatopurin, diabsorpsi aktil melalui mekanisme yang peningkatan kadar obat bebas juga meningkatkansama dengan mekanisme untuk zal makanan. Oleh eliminasinya sehingga akhirnya tercapai keadaankarena itu, absorpsi obat tersebut dapat dihambat mantap yang baru dimana kadar obat total menurunsecara kompetitil oleh zat makanan yang ber- tetapi kadar obat bebas kembali seperti sebelum-sangkutan. Misalnya, absorpsi levodopa dihambat nya (mekanisme konpensasi).oleh lenilalanin yang berasal dari diet tinggi protein(2 g/kg/hari). Sebaliknya, diet rendah protein (0,5 g/ lnleraksi dalam ikatan protein ini, meskipunkg/hari) akan meningkatkan absorpsi levodopa. banyak terjadi, letapi yang menimbulkan masalah dalam klinik hanyalah yang menyangkut obat de-Perubahan flora usus. Flora normal usus berperan ngan sifat berikut : (1 ) mempunyai ikatan yang kuatantara lain dalam: (1 ) sintesis vitamin K dan meru- dengan protein plasma (minimal 85%) dan volumepakan sumber vitamin K yang penting (di samping distribusi yang kecil sehingga sedikit saja obat yangdari diet) (2) memecah sulfasalazin menjadi bagian-bagiannya yang aktif; (3) sebagian metabolisme dibebaskan akan meningkatkan kadarnya 2-3 kaliobat (misalnya levodopa); dan (4) hidrolisis gluku- lipat; ini berlaku terutama untuk obat bersilat asam,ronid yang diekskresi melalui empedu sehingga ter- karena kebanyakan obat bersilat basa volume dis-jadi sirkulasi enterohepatik yang memperpanjangkerja obat (misalnya kontrasepsi oral). tribusinya sangat tuas; (2) mempunyai batas keamanan yang sempit, sehingga peningkatan Pemberian antibakteri berspektrum lebar(misalnya telrasiklin, kloramlenikol, amipisilin, sul- kadar obat bebas tersebut dapat mencapai kadarlonamid) akan mengubah/mensupresi llora normal toksik; (3) elek toksik yang serius telah terjadiusus, dengan akibat: meningkatkan elektivitas anti-koagulan oral (antagonis vitamin K) yang diberikan sebelum kompensasi lersebut di atas terjadi, misal-bersama, mengurangi efektivitas sulfasalazin, nya terjadinya perdarahan pada antikoagulan oral,meningkatkan bioavailabilitas levodopa, dan me-ngurangi elektivitas kontrasepsi oral. hipoglikemia pada antidiabetik oral; dan (4)Efek toksik pada saluran cerna. Terapi kronik eliminasinya mengalami kejenuhan, misalnya feni-dengan asam mefenamat, neomisin dan kolkisin toin, salisilat dan dikumarol, sehingga peningkatanmenimbulkan sindrom malabsorpsi yang menye- kadar obal bebas tidak disertai dengan peningkatanbabkan absorpsi obat lain terganggu. kecepatan eliminasinya.Mekanisme tidak diketahui. Beberapa obat me-ngurangi jumlah absorpsi obat lain dengan meka- lnteraksi ini lebih nyata pada penderita de-nisme yang tidak diketahui. ngan hipoalbuminemia, gagal ginjal, atau penyakit hati yang berat, akibat berkurangnya junilah al- bumin plasma, ikatan obat bersifat asam dengan albumin, serta menurunnya eliminasi obat. lnteraksi dalam ikatan jaringan. Kompetisi untuk ikatan dalam jaringan terjadi misalnya antara digok- sin dan kuinidin, dengan akibat peningkatan kadar plasma digoksin.

lntenksi Obat 807 3.3. INTERAKSI DALAM METABOLISME kadar plasma obat tersebut sehingga meningkatkanMetabolisme obat dipercepat. Banyak obat yang elek atau toksisitasnya. Kebanyakan interaksilarut dalam lemak dapat menginduksi sintesis demikian terjadi akibat kompetisi antar substratenzim mikrosom hati, misalnya fenobarbital,lenitoin, rifampisin, karbamazepin, etanol, fenil- untuk qnzim metabolisme yang sama. Obat yangbutazon, dan lain-lain. Tergantung dosis dan obat- seringkali menghambat metabolisme obat lainnya, induksi terjadi setelah 1-4 minggu. Waklu yang adalah, eritromisin, ketokonazol, kloramlenikol,sama diperlukan untuk hilangnya elek induksisetelah obat penginduksi dihentikan. Zal pengin- dikumarol, disulfiram, simetidin, lenilbutazon danduksi seperti DDT dan gameksan bertahan lebihlama karena zat ini disimpan dalam lemak tubuh propoksifen. Elek penghambalan ini menjadi lebihdan mempunyai waktu paruh biologik yang sangat nyata bila menyangkut obat poten yang metabo-panjang, Merokok dan makanan panggang arangmenghasilkan hidrokarbon polisiklik yang iuga lismenya mengalami kejenuhan, seperti lenitoinmerupakan zat penginduksi enzim metabolisme. dan dikumarol, atau pada penderita dengan penya- Setiap reaksi metabolisme dikatalisis olehbeberapa jenis enzim yang berbeda dalam spesi- kit hati yang berat, status gizi yang buruk, usia eks-lisitas substratnya dan kemampuannya untuk diin-duksi (ditentukan secara genetik). Oleh karena ilu, trim, atau kelainan genetik, di mana terdapat akti-tergantung dari jenis enzim yang diinduksinya, vitas enzim metabolisme yang rendah. Eritromisinsuatu zat penginduksi dapat mempercepat metabo- dilaporkan meningkatkan kadar plasma karbama''lisme beberapa obat tetapi tidak mempengaruhimetabolisme obat-obat yang lain. zepin, benzodiazepin, teolilin, kortikosteroid, disopi-r ramid dan siklosporin. Bila metabolit hanya sedikit atau tidak mem- :punyai elek larmakologik, maka zat penginduksimengurangi elek obat. Sebaliknya, bila metabolit Perubahan alir darah hepar (=Qx). Untuk obatlebih aktif atau merupakan zat yang loksik, maka zat yang dimetabolisme oleh hepar dengan kapasitaspenginduksi meningkatkan elek atau toksisitas tinggi (mempunyai rasio ekstraksi hepar - E6 yangobat. Dipercepatnya metabolisme antikoagulan oral tinggi), bersihan heparnya sangat dipengaruhi oleholeh fenobarbital atau rilampisin menyebabkan perubahan Qn.dosis warfarin perlu ditingkatkan 2-4 kali lipat(dalam waktu beberapa minggu) untuk mengem- 3.4. INTERAKSI DALAM EKSKRESIbalikan efektivitasnya. Kemudian, sewaktu obatpenginduksi tersebut dihentikan, dosis warfarin Ekskresi melalui empedu dan sirkulasi entero-harus diturunkan kembali (secara bertahap dalam hepatik. Gangguan dalam ekskresi melalui empe-waktu beberapa minggu) untuk mencegah ter-jadinya perdarahan. du terjadi akibat kompetisi antara obat dan metabolit obat untuk sistem transport (sekresi aktif ke dalam Pemberian rifampisin atau zat penginduksi empedu) yang sama. Sedangkan sirkulasi entero-lain pada akseptor kontrasepsi oral dapat menye- hepatik dapat diputuskan dengan mensupresi bak-babkan terjadinya kehamilan. Pada penderita teri usus yang menghidrolisis konyugat obat atau dengan mengikat obat yang dibebaskan sehinggacangkok ginjal yang mendapat kortikosteroid seba- tidak dapat direabsorPsi.gai imunosupresi, pemberian rifampisin atau zat Sekresi tubuli ginjal. Penghambatan sekresi dipenginduksi lain dapat menyebabkan terjadinya tubuli ginjal terjadi akibat kompelisi antara obat danpenolakan cangkok ginial tersebut. metabolit obat unluk sistem transport aktil yang Hepatotoksisitas parasetamol meningkat sama, terutama sislem transport untuk obat asam dan metabolit yang bersifat asam.pada penderita yang mendapat lenobarbital atau Perubahan pH urin. Perubahan ini akan mengha'- pada alkoholik yang kronik. silkan perubahan bersihan ginjal (melalui Metabolisme obat dihambat. Penghambatan me-tabolisme suatu obat menyebabkan peningkatan perubahan jumlah reabsorpsi pasil di tubuli ginjal) yang berarti secara klinik hanya bila: (1 ) lraksi obat yang diekskresi utuh oleh ginialcukup besar (lebih dari 30%), dan (2) obat berupa basa lemah dengan pKa 7,5-1 0 atau asam lemah dengan pKa 3,0 -7'5.

808 Farmakolqi dan Terapi 4. INTERAKSI FARMAKODINAMIK Selanjutnya akan dibahas mekanisme interak- lnleraksi farmakodinamik adalah interaksi an- si yang lebih terinci, masing-masing dengantara obalyang bekerja pada sistem reseptor, tempatkerja atau sistem fisiologik yang sama sehingga ter- beberapa contohnya yang penting dalam klinik danjadi elek yang aditif, sinergistik atau antagonistik. menyangkut obat yang sering digunakan. lni haruslnteraksi larmakodinamik merupakan sebagian dibedakan dari interaksi yang tidak mempengaruhibesar dari interaksi obat yang penting dalam klinik. hasil terapi dan yang baru terlihal pada percobaanBerbeda dengan interaksi farmakokinetik, interaksilarmakodinamik seringkali dapat di ekstrapolasi kan hewan atau in vitro (belum tentu terjadi padake obat lain yang segolongan dengan obat yangberinteraksi, karena penggolongan obat memang manusia), yang jumlahnya jauh lebih banyak.berdasarkan persamaan efek larmakodinamiknya. INTERAKSI PADA RESEPTOR. lnteraksipada sis-Di samping itu, kebanyakan interaksi farmakodi- tem reseptor yang sama biasanya merupakan anta-namik dapat diramalkan kejadiannya, karena itu gonisme antara agonis dan antagonis/bloker daridapat dihindarkan bila dokter mengetahui meka- reseptor yang bersangkutan. Beberapa contoh agonis dan antagonis untuk reseptor lertentu dapatnisme kerja obat yang bersangkutan dan menggu- dilihat pada Tabel 54-2.nakan krgikanya. INTERAKSI FISIOLOGIK. lnteraksi pada sistem fisiologik yang sama dapat menghasilkan pening- katan atau penurunan respons (potensial atau an- TabeI 54-2. CONTOH INTERAKSI PADA RESEPTORRercptor Agonis AntagonisKolinergil(muskarinik Asetilkolin, f isostigmin Atropin, propantelin, triheksifenidilNikotinik neuromuskular Asetilkolin, n€ostigmin antihistamin Hr, fenotiazin, antidepre-Nikotinik ganglie si trisiklik, kuinidin, disopiramidAdrcnergik crr Asetilkolin, nikotin d-Tubokurarin, galamin, pankuronium,Adrenergik c2 Norepinefrin, epinefrin, fenilefrin, vekuroniumAdrenergik Br lenilpropanolamin Norepinekin, epinelrin, klonidin, Mekamilamin, trimetaf anAdrenergik 82 metildopa Fenoksibenzamin, fentolamin, prazosin, lsoproterenol, epinefrin, nor- lenotiazin, antidepresi trisiklikDopaminergk epinefrin, dobutarninSeroloninergik YohimbinHistamin Hl lsoproterenol, epinef rin, salbutamol, terbutalin Beta-bloker nbnselektif (propranolol, oksprenolol dan lain-lain) dan selektif Dopamin, bromokriptin Br (metoprolol, atenolol) Serotonin, LSD Beta-bloker nonselektif (propranolol, Histamin oksprenolol, nadolol, pindolol dan lain- lain) dan selektif Ba (butoksamin)Histamin He HistaminOpioid Morfin, nalorfin, metadon, petidin Fenotiazin, tioxanten, butirofenonEstrogen Estrogen Metilsergid, siproheptadin, pizotifen,Reseptor vitamin K dalam sel hati Vitamin K fenotiazin, mianserin Klorf eniramin, dif enhidramin, prometazin, siproheptadin, antidepresi trisiklik Simetidin, ranitidin Nalokson, nalorlin Klomilen, tamoksifen Antikoagulan kumarin

Inieraksi Ottat 809tagonisme). Contoh interaksi ini dapal dilihat pada antihip€rtensi), dapat dihambat secara kompetitif oleh amln simpatomimetik misalnya yang terdapatTabel 54-3. dalam obat llu (fenilelrin, lenilpropanolamin,PERUBAHAN DALAI{ KESETIMBANGAN eledrin, pseudoefedrin) atau obat yang menekanCAIRAN DAN ELEKTFOLIT. Perubahan inidapat napsu makan (am{etamin, mazindol), antidepresimengubah elek obat, terutama yang bekerja padajantung, transmisi neuromuskular dan ginjal. Con- trisiklik (amitriptilin, imipramin, desipramin'toh obatnya dapat dilihat pada Tabel 54-4. maprotilin), kokain dan fenotiazin (klorpromazin)'GANGGUAN MEKANISHE AMBILAN AIIIN DI Dengan demikian, obat ini mengantagonisasi efekUJUNG SARAF ADRENERGIK. Penghambat hipotensil pen gharnbat saraf adrenergik.saral adrenergik (guanetidin, bretilium, b€tanidin'debrisokuin dan guanadrsl) diambil oleh uiung saraf INTERAKSI DENGAN PENGHAMBAT MONO.adranergik dengan mekanism€ transport aktif untuknorepinelrin. Mekanisrne arnbilan ini, yang dlper. AtlN OKSIDASE (PENGHAIiBAT llAO). Peng-lukan agar otat tersebut dapat bekeria (sebagai hadtbat MAO menghasilkan akumulasi norepinelrin dalam iumlah bosar di uiung saral adrenergik. Pem- berian penghambat MAO bersama amin sim- patomimetik keria tidak langsung (lenilelrin' fenil- Tabcl 54-3. CONTOH INTERAKSI FISIOLOGIKObat A Obat B EtckHipnotiVsedatil Analgesik narkotik, antihistamin, antikonvulsi, Depresi SSP I antipsikotik, antidepresi, reserpin, klonidin, me-Antihipertensi tildopa, etanol, dan lain-lrin Elek obat A I Diuretik, penghambat SSP, anostetik, anti'Antihipertensi psikotik, antidepresi Efek obat A IDiazoksidPcngham bat neurornuskulat Simpatomimetik Hipotensi beratkompctitil (d-tubokurarin, Hidralazin, antihipertensi poten lainnyapankuronium, dan lain-lain) Anasldik (oler, cnllwan, isotlurrn, m.toksi- Elct obat A I tlurrn, hslotan), ane3tctik !okd, Iuinidin,Antikoaguhn Elck obat A IAntikoagulan kumarin aminogilikoslda, garam Mg, t kr3tlin, kolislin' Elek obat A tAminoglikosida klindamisin, linkomisin. Iototoksisitas Aspirin, antiinf lamasi nonsteroid esarn lainnya Amhogt$koeida Klof ibrat, tiroksin, steroid anabolik, antibiotik Nctrotoksisitag I spektrum lebar Antidiabetik Elek obat A I Antidiabetik Asam etakrinat, luroscrnid, vankomisin, sisplatin Efek obat A Litium Sc{rlo,ri{tin, s€falotin, rmtottrisin B, Jsplrtin' Haloperidol siklosporin, Yankomisin, kolistin, luroecmid I1 ;D;e;m;e;nis^iair;re,vielr;s;ib;eil; Fenotiazin Amf€tamin Beta-bloker ) lekstrapiramidal Nilrogliserin sublingual tiazid, diazoksid, kortikosleroid, kontrasepsi Gelala-gejala ekstraPiramidal oral IStimulasi SSP oleh obat A Hatoperidol, metildopa . EfekobatAl (erjadi Metildopa tolcransi silang) Etanol Litium Nitrat kerja lama (penggunaan langka paniang)

810 Farmakologi dan TerapiTabel5'l-4. coNToH PERUBAHAN KESETTMBANGAN cAtRAN DAN ELEKTROLITObat A Obat B Elek Diuretik, amfoterisin BDigitalis Diuretik, amfoterisin B Hipokalemia oleh obat B toksisitasPenghambat neuromuskular kom- Diuretik, amfoterisin B obatA 1petitif (d-tubokurarin, pankuroni- Suksinilkolin Hipokalemia oleh obat B hip€rpolari-um, dan lainlain)Antiaritmia (lidokain, f enitoin, sasi motor andplate elek obat A tkuinidin, prokainamid)Digitalis Hipokalemia oleh obat B efek obat A 1Diuretik yang meretensi K Garam K Penglepasan K yang cepat dari dalam(amilorid, triamteren, spirono-lakton) Diuretik sel otot oleh obat B aritmia ventrikelLitium , NaHCOs oleh obat A (terutama pada penderita Fenilbutazon, oksif enbutazon, dengan trauma jaringan lunak atauLitium indometasin luka bakar yang luas)Antihipertensi (misalnya guane- Hiperkalemia, terutama pada penderitatidin, diuretik, B-btoker) dengan gangguan fungsi ginjal +Natriuresis oleh obat B retensi obat A + toksisitas obat A t Obat B meningkatkan ekskresi obat A melalui ginjal + efek obat A I +Retensi air dan garam oleh obat B efek obat A I propanolamin, efedrin, pseudoetedrin, amfetamin 5. INTERAKSI LAIN.LAINatau tiramin), menyebabkan penglepasan norepi_nelrin jumlah besar tersebut sehingga terjadi krisis INTERAKSI ANMN ANTIMIKROBA. PAdA MENi.hipertensi, sakit kepala berdenyut yang hebat, dan ngitis yang disebabkan oleh pneumokokus yangkadang-kadang perdarahan intraserebral, Tiramin, sensitil terhadap ampisilin, pemberian ampisilinyang banyak ter- dapat dalam keju, bir, anggur danmakanan lain yang mengalami fermentasi, biasa_ bersama kloramlenikol menimbulkan antagonisme.nya dimetabo{isme oleh MAO di dinding usus dan Pemberian ketokonazol bersama amfoterisin Bdi hati sebelum dapat mencapai sirkulasi sistemik. untuk penyakit jamur sistemik bersifat antagonisme,Tetapi pada penderita yang mendapat penghambat LAIN.LAINMAO, tiramin terlindung dari metabolisme oleh MAOdan dapat mencapai ujung saral adrenergik melalui Obat A Obat B Obat B meningkatkansirkulasi. aktivitas enzim metabo- l-dopa Vitamin & lisme obat A di perifer Fleaksi hipertensif yang sama juga terjadi awalpengobatan dengan guanetidin, bretilium, beta_ Klonidin Sotalol efek obat A Inidin, debrisokuin, guanadrel dan reserpin, bila di_berikan bersama penghambat MAO. Demikian juga Spironolakton Aspirin Tekanan darah 1 (padapemberian penghambat MAO bersama dopamin beberapa penderita)/-dopa atau metildopa akan menimbulkan elek yangsama, Pemberian penghambat MAO bersama anti- Obat B menguiangi efek diuretik obat Adepresi trisiklik, anestetik atau petidin kadang-kadang dapat menimbulkan hiperpireksia daneksitasi serebral (agitasi, tremor, konvulsi, dankoma).

Farmakokinetik Kinik 55. FARMAKOKINETIK KLINIK Arini Setiawati1. Prinsiplarmakokinetik 2. Penetapan regimen dosis optimal 1.1. Model larmakokinetik tubuh manusia 2.1. Batas kadarteraPi obat 1.2. Kinetika linear dan nonlinear 2.2. Langkah penetapan regimen dosis optimal 1 .3. Parameter larmakokinetik 1.4. lnlus kontinyu dan dosis berulang Efek obat terhadap tubuh pada dasarnya etek toksik pada kadar yang sedikit lebih tinggi darimerupakan akibat interaksi obat dengan reseptor- kadar yang menimbulkan elek terapi; untuk obat demikian juga telah diketahui kadar terapi dannya; maka secara teoritis intensitas elek obat, baikelek terapi maupun efek toksik, tergantung dari kadar toksiknya. Perhitungan farmakokinetik untukkadar obat di tempat reseptor atau tempat kerjanya, menetapkan regimen dosis berdasarkan dataOleh karena kadar obat di tempat kerja belum dapat populasi akan cocok untuk sebagian besar pende-diukur, maka sebagai penggantinya diambil kadar rita, tetapi belum tentu cocok untuk sejumlah pende-obal dalam plasma/serum yang umumnya dalam rita yang lain. lni berarti bahwa untuk sebagian kecilkeseimbangan dengan kadarnya di tempat kerja (li- penderita masih perlu dilakukan penyesuaian dosishat pada Gambar 1-1, Bab 1)' Telah terbukti bahwa lebih lanjut, khususnya untuk obat-obat denganuntuk kebanyakan obat, terdapat hubungan linear batas keamanan yang sempit.anlara elek farmakologik obat dengan kadarnya Beberapa obat tidak memperlihatkan'hubung-dalam plasma atau serum; tetapi tidak demikian an yang jelas antara kadar dalam plasma dengan efek farmakologiknya, misalnya B-bloker denganhalnya antara elek dengan dosis obat. Hal ini dise- elek antihipertensinya, Untuk obat seperti ini sulitbabkan karena kadar obat dalam plasma ditentukan untuk mengadakan pendekatan larmakokinetiktidak hanya oleh dosis obat tetapi juga oleh faktor- dalam menentukan dosis.laktor larmakokinetik yang ternyata sangat ber-variasi anlar individu (lihat Bab 56). 1. PRINSIP FARMAKOKINETIK Disiplin ilmu farmakokinetik klinik menerap- Farmakokinetik menggunakan model mate-kan prinsip larmakokinelik dalam klinik, yakni dalam matik untuk menguraikan proses'proses absorpsi,larmakoterapi. Untuk itu disini diberikan prinsip distribusi, biotranslormasi dan ekskresi, dan mem-larmakokinetik yang perlu diketahui oleh seorang perkirakan besarnya kadar obat dafam plasmadokter agar dapat menetapkan regimen dosis yang sebagai lungsi dari besarnya dosis, in'terval pem- berian dan waktu,optimal bagi masing-masing penderita dengan ber-pedoman pada kadar obat dalam plasma atau 1.1. MODEL FARMAKOKINET]K TUBUH MANUSIAserum. MODEL 1 KOMPARTEMEN. Menurut model ini, Sqat ini telah tersedia data farmakokinetik tubuh dianggap sebagai 1 kompartemen tempatobat, yang meliputi berbagai parameter larmako- obat menyebar dengan seketika dan merata kekinetik, yaitu bioavailabilitas oral, waktu paruh, ber-sihan (c/earance), dan volume distribusi, dalam ke-adaan lisiologik maupun patologik. Beberapa kon-disi fisiologik dan berbagai kondisi patologik dapatmenimbulkan perubahan pada parameter larmako-kinetik obat (lihat Bab 56). Data larmakokinetikterutama penting untuk obat yang memperlihatkan batas keamanan sempit, artinya telah menimbulkan

812 Farmakologi dan Terapiseluruh cairan dan jaringan tubuh. Model ini terlalu (kompademen 2) dan kompartemen perifer yangdisederhanakan sehingga untuk kebanyakan obatkurang tepal. dalam (kompartemen 3). Model mana yang cocok untuk suatu obatMODEL 2 KOMPARTEMEN. Tubuh dianggap ter-diri atas kompartem€n sentral dan kompartemen tergantung obatnya dan dapat diperkirakan dariperifer. Kompartemen sentral terdiri dari darah prolil kurva kadar obat dalam plasma terhadapdan berbagai jaringan yang banyak dialiri darahseperlijantung, paru, hati, ginjal dan kelenjar-kelen- waktu. Dalam penelitian larmakokinetik tentu sajajar endokrin. Obat tersebar dan mencapai keseim- harus digunakan model yang paling cocok untukbangan dengan cepat dalam kompartemen ini. obat yang bersangkutan. Tetapi untuk perhitunganKompartemen perifer adalah berbagai jaringanyang kurang dialiri darah misalnya otot, kulit dan regimen dosis di klinik, yang harus cepat danjaringan lemak, sehingga obat lambat masuk kedalamnya. Model 2 kompartemen ini pada prinsip- tidak perlu terlalu tepat karena selalu harus dis-nya sama dengan model 1 kompartemen, bedanya esuaikan kembali menurut respons penderita,hanya dalam proses distribusi karena adanya kom-parlemen perifer; eliminasi tetap dari kompartemen cukup digunakan model 1 kompartemen untuk pem- berian oral dan kalau perlu model 2 kompartemensentral. Model ini ternyala cocok untuk banyak obat. untuk pemberian lV. Pada pemberian bolus lV,MODEL 3 KOMPARTEMEN. Kompartemen perilerdibagi atas kompartemen perifer yang dangkal biasanya lase distribusi terlihat dengan jelas (yang rnenandakan 2 kompartemen), sedangkan pada pemberian oral, lase distribusinya seringkali ler- tutup oleh lase absorpsi (Gambar 55-1). Untuk keperluan farmakokinetik klinik, maka pembahasan selaniutnya akan dibatasi pada model I kompartemen saja. tase distribusiCo (oral)Co (lV) fase eliminasi .k\" slope =- 2.303log C(log kadar obatdalam plasma) t (waktu)Gambar 55-1 , Kurun waktu kadar obat dalam plasma setclah pemberian lV dan oral, untuk obat-obat yang rnengikuti kinetika lirct ordeL

Farmakokinetik Klinik 813 1.2. KINETIKA LINEAR DAN NONLINEAR 1.3. PARAMETER FARMAKOKINETIKKINETIKA LINEAR ATAU KINETIKA FIRST BIOAVAILABILITAS atau AVAILABILITAS SIS'ORDER.'Proses-proses absorpsi, distribusi dan TEMIK (=F). Parameter ini menunjukkan fraksidari dosis obal yang mencapai peredarah darah sis-eliminasi (metabolisme dan ekskresi bentuk utuh) temik dalam bentuk aktif. Bila obat dalam bentukyang dialami oleh hampir semua obat pada dosis aktif diberikan secara lV maka F-1 , tetapt bih di-terapi mengikuti kinetika first order, artinya kece' suntikkan dalam bentuk derivat yang perlu dikon-patan proses-proses tersebut sebanding denganjumlah obat yang ada (yang tinggal). Jadi jumlah versi dalam tubuh, maka F - lraksi yang dikonversiobat yang diabsorpsi, didistribusi dan dieliminasi menjadi bentuk aktif, misalnya kloramlenikol etil-per satuan waktu makin lama makin sedikit' suksinat, hidrokortison Na-suksinat, klindamisin loslat.sebanding dengan jumlah obat yang masih belummengalami proses-proses tersebut. Kinetika first Bila obat diberikan per otal maka F biasanya kurang dari 1 dan besarnya bergantung pada jum-order ini terjadi pada proses-proses yang tidak lah obat yang dapat menembus dinding sa'luran cerna fiumlah obat yang diabsorpsi) dan iumlahmengalami kejenuhan. obat yang mengalami elirninasi presistemik (meta- bolisme lintasan pertama) di mukosa usus dan Pada obat-obat dengan kinetika first order dalam hepar. Obat.obat yang mengalami eliminasiatau kinetika linear ini terdapat hubungan yang presistemik misalnya propranolol, metoprolol,linear antara log kadar obat dalam plasma dengan levodopa, klorpromazin, morfin, propoksifen, vera-waktu pada lase absorpsi, distribusi dan eliminasi-nya (Gambar 55-1), demikian juga antara dosis obat pamil dan diltiazem.yang diberikan dengan kadar plasma yang dicapai Besarnya bioavailabilitas suatu obat oral di-pada seorang individu; yang terakhir ini menjadidasar perhitungan dalam menyesuaikan dosis pada gambarkan oleh AUC (area under the curve) alaukegiatan Therapeutic Drug Monitoring (lihat uraian luas area di bawah kurva kadar obat dalam plasma terhadap waktu, dari obat oral tersebut dibanding-di bawah). kan dengan AUC-nya pada pemberian lV. lni dise- but bioavailabilitas oral, dan merupakan bioavaila-KINETIKA ZERO ORDER. Proses-proses yang bilitas absolut dari obat oral tersebut. berlangsung dengan kecepatan konstan per satuan Bioavailabilitas oral = Bioavailabilitas absolut=F waktu (tidak tergantung dari iumlah obat yang masihtinggal) dikatakan mengikuti kinetika zero order. AUC or\"l Sebagai contoh: proses disolusi obat dan infus obat. AUC tv KINETIKA NONLINEAR. Eliminasi obat dalam dosis toksik mula-mula mengikuti kinetika zero Bioavailabilitas suatu sediaan obat (preparat order karena kapasitas metabolisme hati dan/atau dagang) disebut bloavailabilitas produk yang ber- kapasitas ekskresi ginjal mengalami keienuhan, sangkutan. lni ditentukan selain oleh bahan baku kemudian setelah iumlah obat dalam tubuh obatnya, juga oleh lormulasi produk tersebut; be- menurun, kembali mengikuti kinetika first order. sarnya dibandingkan dengan bioavailabilitas Untuk beberapa obat, kinetika nonlinear ter- produk penemunya, sehingga merupakan jadi pada dosis terapi, misalnya dilenilhidantoin dan salisilat. Pada obat-obat dengan kinetika nonlinear bioavailabilitas relatil dari produk tersebut. ini, terdapat hubungan yang nonlinear antara kadar Bioavailabilitas suatu produk x= Bioavailabi' obat dalam plasma dengan waktu pada lase litas relatif eliminasinya, demikian iuga antara dosis obat yang diberikan dengan kadar plasma yang dicapai pada AUC or.l produk x seorang individu. AUC or\"l produk standar Pembahasan selaniutnya dibatasi pada kinetika obat lirst order.

814 Farmakologi dan TerapiVOLUME DISTRIBUSI (Va). Parameter ini menun- laju eliminasi oleh seluruh tubuhjukkan volume penyebaran obat dalam tubuh de-ngan kadar plasma atau serum. Vo tidak perlu me- Cl =nunjukkan volume penyebaran obat yang sesung-guhnya ataupun volume secara anatomik, tetapi kadar obat dalam plasmahanya volume imajinasi dimana tubuh dianggap se- Pada pemberian dosis tunggal :bagai 1 kompartemen yang terdiri dari plasma atauserum, dan Vo menghubungkan jumlah obat dalam Dlv F'D orattubuh dengan kadarnya dalam plasma atau serum. Cl = AUCIV AUCoral X Dtv F'Dor\"l dimana: AUC = Area Under the Curye - luasV6= Co (lV) Co (oral) area di bawah kurva kadar obat dalam plasma terhadap waktu -c= (dari 0 --+c'c;dimana: Bersihan total merupakan hasil penjumlahanX - jumlah obat dalam tubuh \ pada waktu bersihan berbagai organ dan jaringan tubuh,C = kadar obat dalam plasma I yang sama terutama ginjal dan hepar. atau serum )DIV = dosis obat pada pemberian lV Cl = CIR + Clx + CloDoral = dosis obat pada pemberian oralF = traksi dosis oral yang mencapai peredaran Cln - 6\"t\"'n\"n renal Cln - 6\"r*'n\"n hepar darah sistemik dalam bentuk aktif Clo - bersihan organ lain = bioavailabilitas oral Laju eliminasi oleh organ - jumlah obat yangCo = kadar plasma/serum pada waktu t = O masuk organ per satuan waktu dikurangi jumlah (ekstrapolasi garis eliminasi ke t = 0, lihat obat yang keluar organ per satuan waktu. Gambar 55-1). Besarnya V6 ditentukan oleh ukuran dan kom- = Q'CA'Q'Cv=A(Cn-Cv)posisi tubuh, lungsi kardiovaskular, kemampuan dimana: Q - aliran darah organmolekul obat memasuki berbagai kompartemen Cl - kadar obat yang masuk (dalamtubuh, dan derajat ikatan obat dengan protein plas- darah arteri)ma dan dengan berbagai jaringan. Obat yang ter- Cv = kadar obat yang keluar (dalamtimbun dalam jaringan sehingga kadar dalamplasma rendah sekali mempunyai Vo yang besar darah vena)sekali (misalnya digoksin), sedangkan obat yangterikat dengan kuat pada protein plasma sehingga laju eliminasi oleh organkadar dalam plasma cukup tinggi mempunyai V6yang kecil (misalnya warlarin, tolbutamid, dan Cl organ =salisilat). kadar obat yang masukBERSTHAN TOTAL (TOTAL BODy CLEARANCE -^t'organ - o (cA-cv) = a.E.= Cl). Cl adalah volume plasma yang dibersihkandari obat per satuan waktu oleh seluruh tubuh (darah) cA(ml/menit). Parameter ini menunjukkan kemam-puan tubuh untuk mengeliminasi obat. Untuk obat cl'cvdengan kinetika first order, Cl merupakan bilangankonstan pada kadar obat yang biasa ditemukan = E = rasio ekstraksi obat oleh organdalam klinik. cA

Farmakokinetik Klinik 815 Bersihan hepar ( =Clx) ialah volume plasma oleh QH. Sebagai contoh :lenitoin, teofilin, tolbuta-yang dibersihkan dari obat per satuan waktu olehhepar (ml/menit). mid dan warfarin. laju metabolisme obat oleh hepar Pada orang normal, bersihan hepar paling banyak dipengaruhi oleh aktivitas enzim metabo-clH lisme hepar (Cl) yang sangat bervariasi antar indi- vidu akibat variasi genetik yang besar. Di samping(plasma) kadar obat dalam plasma itu, untuk obat dengan Cl; yang rendah, ada pe- ngaruh induksi atau inhibisi enzim tersebut oleh Cli Cu Gli fu C obat lain atau laktor lingkungan. cc = Cli fu.......(a) Pada sirosis hepatis, tidak hanya Cl; yangClx = Qx Ex Qx Cli fe menurun akibat kerusakan parenkim hati, tetapi Qn(darah) .........(b) juga menurun karena terjadrnya aliran darah pintas Qx + Cli fe sehingga hanya sebagian dari alir darah portal yang melewati bagian hepar yang normal. Oleh karenadi mana : Cl1 - bersihan intrinsik hepar, yaitu ke- itu pada penyakit ini terjadi penurunan CIH untuk semua obat yang dimetabolisme oleh hepar, baik Cu= mampuan enzim dalam hepar obat dengan Cli atau EH tinggi maupun rendah. lni fu untuk memetabolisme obat bebas- berarti bahwa pada sirosis hepatis, semua obat fe per satuan waktu (tanpa dibatasi yang eliminasinya terutama melalui hepar harus eH) QH- kadar obat bebas dalam plasma diturunkan dosisnya. lraksi obat bebas dalam plasma Bersihan ginjal (=Clp) adalah volume plasma En lraksi obat bebas dalam darah aliran darah hepar yang dibersihkan dari obat per satuan waktu oleh rasio ekstraksi hepar ginjal (mUmenit). CIR laju ekskresi obat utuh oleh ginjal (plasma) kadar obat dalam plasmaJadi besarnya Cl6 dipengaruhi oleh aktivitas enzim laju liltrasi + laju sekresi - laju reabsorpsimetabolisme (Cl;), ikatan protein plasma (fu) dan kadar plasmaaliran darah hepar (QH). Laju liltrasi obat = GFH.Cu = GFR.fu.C Bila Cli besar, dibandingkan dengan jumlahobat yang masuk hepar, maka semua obat yang di- -di mana: GFR laju filtrasi glomerulus Cu - kadar obat bebas dalam plasmabawa oleh darah ke hepar akan dimetabolisme (E11 lu - lraksi obat bebas dalam plasmatinggi, mendekali 1). Dalam hal ini CIH (darah) tidak C - kadar obat dalam plasmadipengaruhi oleh ikatan protein maupun oleh peru- Jadi, laju liltrasi obat ditentukan oleh alir darahbahan kecil dalam Cli (akibat induksi atau penyakit ginjal, fungsi ginjal dan ikatan obat dengan protein plasma. Laju sekresi aktil di tubuli biasanya tergan-hepar yang ringan), tetapi dibatasi oleh q6 (ClH tung dari alir darah ginjal dan ada atau tidaknya kompetisi dengan zal-zal lain, dan tidak tergantungmendekati nilai QH, lihat persamaan b), jadi sangat dari ikatan protein. Sedangkan laju reabsorpsidipengaruhi oleh perubahan Qn. Sebagai contoh: ditentukan oleh kelarutan bentuk nonion dalampropranolol, lidokain, nitrogliserin dan morfin. lemak, pH urin dan laju aliran urin. Bila Cli kecil dibandingkan dengan jumlahobat yang masuk hepar, maka hanya sebagian kecilobat yang akan dimetabolisme (Es rendah, men-dekati O). Dalam hal ini Cln (plasma) sebandingdengan fraksi obat bebas (fu) dan Cli (lihat per-samaan a), sehingga dipengaruhi oleh perubahanikatan protein (akibat penyakit atau interaksi obat)dan oleh perubahan Cli(akibat induksi atau penyakithepar), tetapi tidak atau hanya sedikit dipengaruhi

816 Farmakologi dan TerapiAnalog dengan ClH, maka : Bersihan (Cl), yang merupakan ukuran ke- mampuan tubuh untuk mengeliminasi obat, tergan-Cln = Qn.En tung tidak hanya dari t112, tetapi juga dari V6. Misalnya diazepam, t1y2 nya memanjang dengan(darah) meningkatnya usia, tetapi bersihannya tetap karena = alir darah ginjal x rasio ekstraksi ginjal Vd nya juga meningkat. Bila Er:r tinggi (akibat laju sekresiyang tinggi) Meskipun trTz bukan indeks yang baik untukmaka Cln dibatasi oleh Qn dan tidak atau hanya kecepatan eliminasi obat, tetapi t112 merupakan in- deks yang baik untuk waktu mencapai keadaansedikit dipengaruhi oleh ikatan protein maupun oleh mantap (sfeadystafe) atau tss, waktu untuk menghi-insufisiensi ginjal yang ringan (misalnya penisilin G, langkan obat dari tubuh (sama besar dengan tss),konyugat glukuronid). Sebaliknya, bila En rendah dan untuk memperkirakan interval dosis atau T(filtrasi saja, atau dengan laju sekresi yang rendah, (lihat di bawah).atau dengan laju reabsorpsi yang tinggi) maka Clpdipengaruhi oleh ikatan protein dan oleh penyakit 1.4. INFUS KONTINYU DAN DOSISginjal, tetapi tidak atau hanya sedikit dipengaruhi BERULANGoleh Qn (misalnya digoksin, gentamisin). Pada pemberian infus yang kontinyu atau Pada orang normal, bersihan ginial palingbanyak dipengaruhi oleh pH urin, terutama untuk dosis berulang, akan terjadi peningkatan kadar obatobat-obat yang bersilat asam atau basa lemah' (akumulasi) sampai tercapai keadaan mantap cln (steady state), di mana kadar obat tidak lagiar_R-- cl meningkat (stabil) karena kecepatan eliminasi obat oleh tubuh telah menyamai kecepatan masuknya = fraksi obat diekskresi utuh oleh ginjal obat ke dalam tubuh. dari dosis yang bioavailabel Kadar mantap atau kadar steady stale (Css) dicapai setalah 4-5 x waktu paruh obat.WAKTU PARUH ELIMINASI (= t 1i2). lni adalah tss - 4-5x\lz ss =tgo%waktu yang diperlukan untuk turunnya kadar obat 3.3 x t1/2dalam plasma atau serum pada fase eliminasi(setelah fase absorpsi dan distribusi) menjadi INFUS KONTINYU. Css dicapai ketika kecepatanseparuhnya. Untuk obat-obat dengan kinetika firsf eliminasi obat oleh tubuh (Cl) telah menyamaiorder, l1/2 ini merupakan bilangan konstan, tidak kecepatan masuknya obat ke dalam tubuhtergantung dari besarnya dosis, interval pemberian, (kecepatan infus). Dosis awal (Loading dose = D1) ialah dosiskadar plasma maupun cara pemberian. yang dimaksudkan untuk langsung mencapai Css 0.693 (Css adalah kadar terapi = Ctner) ketl12 = DL = Crs,max X Vd (lV)ke = konstanta laiu eliminasi first order. Vo k? =C33,6syX- (oral)S/ope fase eliminasi (Gambar 55-1) F 2.303 F.Du I Vo Dn 0.693 vd 1-e-k\"r F 1-e-k\"rCl=ke.Vo=-Va 1112

Farmakokinetik Klinik 817DOSIS BERULANG Rint(1) lntravena :log C Cs3 =- ct 2T 3T(2) Oral : Rintlog C =- 2T 3T ke'Vo Rint x1.44x\p Vu Rint = kecepatan infus Du 'l C\"\",^\", = _x lf I -e-k\"T Vo Dm 1.44xkp Du I = x- Cr\",\"t Va TTCI - Du e -kJ Css,min = I-e-kr -Vxo rCs=s,irn\"trer*vakl addoasr ims antap tertinggi Css,\"v = kadar mantap rata-rala (average) Css,min = kadar mantap terendah Du = dosis penunjang (malntenance dose) F.Dm I Csr.m.x x Vo 'l - e'k.T C\"\",\"\" F.Du -'1.4/.xh12 F.Du I =- x- VaTTCI F.Dm e -k.T vaCrs,min =Csc,maxXe-kcT= t -e-*\"i - -X

818 Farmakologi dan TerapiDl biasanya diberikan untuk obat-obat yang \pnya untuk kebanyakan penderita. Ctner,max adalah kadar toksik minimal, yakni kadar obat yangrelatil terlalu panjang dibandingkan dengan waktu menghasilkan efek toksik pada tidak lebih dari 5-yang diinginkan untuk mencapai kadar terapi, misal- 10% penderita. Obat-obat yang sangat aman tidaknya.: mempunyai Crh\"r,r\"t, sedangkan untuk obat-obat- tetrasiklin (trlz - 11 jam) dengan batas keamanan yang sempit nilai Crher,max- digoksin (trlz - 36 jam), tetapi digitalisasi biasanya hanya 2 X Cther,min, dan bahkan memer- biasanya dibagi dalam 3-4 dosis yang diberikan selama 1-2hari lukan kadar tinggi ini untuk mendapatkan respons- lidokain (\p- ljam) untukaritmiasetelahinfark terapi, sedangkan beberapa penderita lainnya telah mengalami efek toksik pada kadar yang jauh lebih miokard. rendah. Tumpang tindih antara kadar terapi danlnterval dosis (T). Dari segi larmakokinetik, T yang kadar toksik adalah umum, dan untuk beberaparasional untuk kebanyakan obat sama dengan t1y2 obat, misalnya digoksin, meliputi kisaran (range) kadar yang cukup lebar. Flegimen dosis yang op-eliminasi obat yang bersangkutan, dengan timal akan menghasilkan kadar mantap, yang ter-demikian kadarnya berlluktuasi 2 x lipat (Css,max = tinggi maupun yang terendah, di dalam batas-batas2 x Css,min). Obat dengan trTz yang pendek dapat di-berikan dengan T beberapa kali trlz nya bila obatnya terapi obat.cukup aman untuk diberikan dalam dosis yang jauhlebih besar dari yang dibutuhkan untuk menim- 2.2. LANGKAH-LANG KAH PENETAPANbulkan efek terapinya (misalnya penisilin G). Akan REGIMEN DOSIS OPTIMALtetapi bila batas keamanannya sempit, mungkinobat tidak dapat diberikan dengan T lebih besar dari Untuk menetapkan regimen dosis yang op-tr/z nya karena kemungkinan lluktuasi kadarnya timal bagi seorang penderita dilakukan langkah-akan melampaui batas-batas kadar terapinya(misalnya teofilin). Obat dengan t1/2 yang lebih dari langkah berikut :t hari, biasanya diberikan sekali sehari untuk me- (1) Mula-mula ditentukan kadar target (Ctarset) yang biasanya merupakan nilai tengah darimudahkan pemberiannya (misalnya fenobarbital, kisaran nilai terapi.digoksin). Difenilhidantoin yang mempunyai -t112 1 Ctarget = 1/2 (Ctner,min + Cther,max)hari sebenarnya tidak perlu diberikan 3 x sehari tapi (2) Kemudian dihitung regimen dosis yang diharap-cukup 1 x sehari. Tetapi pemberian dalam dosis kan akan mencapai kadar target tersebut :terbagi mungkin dimaksudkan untuk mengurangi Rintiritasi lambung. lnfuS I Crarger = Css = 2. PENETAPAN REGIMEN DOSIS ct OPTTMAL Rint=CtargetxCl | Untuk maksud ini perlu diketahui batas-batas F.Dm 1kadar terapi, Cl, F, Vo dan tr/e obat yang ber- Oral :C619gt=Css,av x- TCIsangkutan (dari kepustakaan). Drrr ct 2.1. BATAS KADAR TEBAPI OBAT Ctarget x (Cther,min dan Cshgy,riley) TF - Kadar efektif minimal (Ctner,mtn) adalah T dan Dr'l dipilih sedemikian sehinggd Css,max dankadar obat yang menghasilkan sekitar 50% elek Css,min hasil perhitungan akan berada dalam batas-terapi maksimal. Kadar obat di bawah Ctner,min ini batas kadar terapi dan T tidak terlalu pendek untukdapat menimbulkan elek terapi tapi tidak cukup menjaga kepatuhan penderita makan obat.

Farmakokinetik Klinik 819C\"t,t.t F.Dm 1 utama dalam melakukan penyesuaian dosis, artinya dalam menentukan kadar plasma yang. Va l-e'k\"T akan dituju (kadar plasma target). Selama res- pons klinik dapat dijadikan pegangan, kadar Css,min = Css,max x e-kcT plasma hanya menjadi determinan tambahan. Hanya bila respons klinik tidak dapat dija- 0.693 dikan pegangan, maka penyesuaian dosis ditentukan sepenuhnya oleh kadar plasma ^e- tu2 dengan menggunakan perhitungan berikut :Bila diinginkan kadar- target segera dicapai, maka Dosis baru =diberikan dosis awal (D1): kadar plasma targetBolus lV i Dr = Ctarset x Vd Dosis lama x kadar plasma yang diukur vd lndividualisasi regimen dosis obat denganOral : D1 =Crargerx pertolongan pengukuran kadar obat dalam plas- -F ma merupakan kegiatan monitoring kadar terapi obat (therapeutic drug monitoring = TDM). De- Untuk perhitungan regimen dosis ini diguna- ngan tujuan untuk meningkatkan efektivitas dan keamanan larmakoterapi, TDM diperlukan untukkan nilai-nilai Cl, F, Vo dan \p dari kepustakaan, obat-obat atau keadaan-keadaan klinik berikut : (1) Obat poten dengan margin of safety yang sem-bukan dari masing-masing penderita yang bersang- pit, misalnya digoksin, lenitoin, aminoglikosida, an- tiaritmia dan teofilin.kutan (karena tidak diketahui), maka Cs5 lang dica- (2) Obat yang menimbulkan kadar plasma sangatpai belum tentu cocok, dan ternyata memang berki- bervariasi pada dosis yang biasa diberikan, contoh-sar antara 35-270% dari C16yss1. Variasi ini teddu nya propranolol, lenitoin, teolilin, aspirin, dan an-besar untuk obat-obat yang batas keamanannya tidepresan trisiklik.sempit. Oleh karena itu, terutama untuk obat- obat (3) Obat yang efek farmakologiknya sukar atau tidak dapat dikuantifikasi dari respons kliniknya, misalnyademikian, C33 yang dicapai dalam plasma atau obat-obat profilaksis termasuk antikonvulsi.serum perlu diukur. (4) Obat yang efek toksiknya sukar dikenali secara klinik atau tidak dapat dibedakan dengan efek sub-(3) Sampel darah harus diambil setelah tercapai terapinya, misalnya digoksin. keadaan mantap, yakni setelah paling sedikit (5) Penderita dengan penyakit ginjal, hepar, kar- 4-S x \p, bila obat diberikan lanpa dosis awal. diovaskular atau saluran cerna; pada penderita ini hubungan antara dosis dan kadar plasma dapat Tetapi untuk obat-obat yang toksik, sampel di- sangat menyimpang. ambil setiap 2 x t112 dan dosisnya langsung (6) Kasus-kasus kegagalan terapi dengan dosis disesuaikan bila kadar yang dicapai lebih tinggi yang biasa diberikan: tidak efektif atau menim- dari yang diharapkan. Selain itu, sampel darah bulkan efek toksik, harus diambil tepat sebelum dosis berikut- (7) Polilarmasi dengan kemungkinan terjadi interak- nya, yakni waktu kadar obat paling rendah si obat. (8) Penderita yang tidak patuh atau kepatuhannya (Css,min), kecuali untuk obat-obat yang kerjanya diragukan. hanya di bagian awal dari interval dosis (sampel harus diambil segera setelah pemberian) dan TDM tidak diperlukan untuk : untuk obat-obat yang \p nya lebih dari t hari (1) Obat yang relatif aman (2) Penderita yang memberikan respons klinis yang sehingga fluktuasi kadarnya kecil sekali sepan- baik pada dosis yang biasa diberikan. jang hari (sampel dapat diambil setiap saat setelah lase dislribusinya selesai).(4) Penyesuaian regimen dosis obat dilakukan berdasarkan respons klinik penderita dan/atau kadar plasmanya. Harus diingat bahwa res- pons klinik penderita merupakan determinan

820 Farmakologi dan Terapi56. FAKTOR.FAKTOR YANG MEMPENGARUHI RESPONS PENDERITA TERHADAP OBAT Arini Setiawati dan Armen Muchtar1. Pendahuluan 3.2. Penyakit kardiovaskular2, Kondisi fisiologik 3.3. Penyakit hati 3.4. Penyakit ginjal 2.1, Anak 2.2. Usia lanjut 4. Faktor genetik3, Kondisi patologik 5. Faktor-faktor lain e Penutup 3.1. Penyakit saluran cerna 1. PENDAHULUAN DOSIS YANG DIBERIKAN (RESEP) Obat biasanya diberikan dalam dosis biasaatau dosis rata-rata, yang cocok untuk sebagian | - Kepatuhan penderitabesar penderita. Untuk penderita lainnya, dosisbiasa ini terlalu besar sehingga menimbulkan efek J - Kesalahan medikasitoksik atau terlalu kecil sehingga tidak efektif. Ber-bagai laktor yang dapat mempengaruhi respons DOSIS YANG DIMINUMpenderita terhadap obat dapat dilihat pada Gambar Faktor-faktor larmakoki neti k56-1. - absorpsi fiumlah dan kecepatan) Tanpa adanya kesalahan medikasi, kepatuh- - distribusian penderita menentukan jumlah obat yang di- (ukuran dan komposisi tubuh, distribusi dalam cairan-cairan tubuh, ikatan dengan proteinminum. Faktorjaktor larmakokinetik menentukan plasma dan jaringan)berapa dari jumlah obat yang diminum dapat men-capai tempat kerja obat untuk bereaksi dengan eliminasi (kecepatan)reseptornya. Faktor-faktor larmakodinamik menen-tukan intensitas efek larmakologik yang ditimbulkan * Kondisi fisiologikoleh kadar obat di sekitar tempat reseptor lersebut. 'Kondisi patologik Untuk kebanyakan obat, keragaman respons ' Faktor genetikpenderita terhadap obat terutama disebabkan olehadanya perbedaan individual yang besar dalam fak- 'lnteraksi obattor-faktor larmakokinetik; kecepatan biotransfor- * Toleransimasi suatu obat menuniukkan variasi yang ter-besar. Untuk beberapa obat, perubahan dalam fak- Faktor-faktor larmakodinamiktor-faktor larmakodinamik merupakan sebab utamayang menimbulkan keragaman respons penderita. - interaksi obat-reseptor \ .sensitivitasVariasi dalam berbagai laktor farmakokinetik dan kmeeakdaanaisnmfeunhgsoiomnael joarsintagatinkJ reseptor/larmakodinamik ini berasal dari perbedaan indivi- - jaringandual dalam kondisifisiologik, kondisi patologik, fak- -tor genetik, interaksi obat dan toleransi. INTENSITAS EFEK FARMAKOLOGIK (RESPONS PENDERITA) Gambar 56-1. Faktor-faktor yang dapat mempenga' ruhl rcspons penderlta terhadap obat

Fanot-faktor yang Mempengaruhi Respons Pendeilta Terhadap Obat 821 2. KONDISI FISIOLOGIK NEONATUS DAN BAYI PREMATUR . 2.1. ANAK Pada usia ekstrim ini terdapat perbedaan responq yang terutama disebabkan oleh belum Usia, berat badan, luas permukaan tubuh atau sempurnanya berbagai fungsi farmakokinetikkombinasi faktor- faktor ini dapat digunakan untuk tubuh, yakni (1 ) fungsi bictranslormasi hati (ter-menghitung dosis anak dari dosis dewasa. utama glukuronidasi, dan juga hidroksilasi) yang Untuk perhitungan dosis, usia anak dibagi kurang; (2) lungsi ekskresi ginjal (filtrasi glomerulusdalam beberapa kelompok usia sbb.: sampai 1 dan sekresi tubuli) yang hanya 60-70% dari lungsi ginjal dewasa; (3) kapasitas ikatan protein plasmabulan (neonatus), sampai 1 tahun (bayi), anak 1-5 (terutama albumin) yang rendah; dan (4) sawartahun, dan anak 6-1 2 tahun. darah-otak serta sawar kulit yang belum sempurna. Dengan demikian diperoleh kadar obat yang tinggi Berat badan digunakan untuk menghitung dalam darah dan jaringan. Di samping itu terdapatdosis yang dinyatakan dalam mg/kg. Akan tetapi,perhitungan dosis anak dari dosis dewasa berda- peningkatan sensitivitas reseptor terhadapsarkan berat badan saja, seringkali menghasilkan beberapa obat. Akibatnya terjadi respons yang ber-dosis anak yang terlalu kecil karena anak mem- lebihan atau efek toksik pada dosis yang biasa dibe-punyai laju metabolisme yang lebih tinggi sehingga rikan berdasarkan perhitungan luas permukaanper kg berat badannya seringkali membutuhkandosis yang lebih tinggi daripada orang dewasa tubuh. Contoh obat dengan respons yang berlainan pada neonatus dan bayi prematur dapatdilihat pada(kecuali pada neonatus). Tabel 56-2. Luas permukaan tubuh lebih tepat untuk Prinsip umum penggunaan obat padamenghitung dosis anak karena banyak lenomenfisik lebih erat hubungannya dengan luas per- neonatus dan bayi prematur adalah :mukaan tubuh. Berdasarkan luas permukaan tubuh (1) Hindarkan penggunaan sulfonamid, aspirin,ini, besarnya dosis anak sebagai persentase dari heksaklorofen (kadar berapapun untuk kulit yangdosis dewasa dapat dilihat pada Tabel 56-1 . tidak utuh, kadar 3o/o atau lebih untuk kulit yangTabel 56-1. USIA, BERAT BADAN, DAN DOSIS ANAK utuh), modin, barbiturat lV. (2) Untuk obat-obat lain : gunakan dosis yang lebihUsia Berat badan Dosis anak* rendah dari dosis yang dihitung berdasarkan luas (ks) (% dosis dewasa) permukaan tubuh (lihat Tabel 56-1). Tidak adaNeonatus*' pedoman umum untuk menghitung berapa besar 1 bulan** 3,4 < 12,5 dosis harus diturunkan, maka gunakan educated 3 bulan 4,2 < 14,5 guess atau bila ada, ikuti petunjuk dari pabrik obat 6 bulan 5,6 yang bersangkutan. Kemudian monitor respons 1 tahun 7,7 18 klinik penderita, dan bila perlu monitor kadar obat 3 tahun 10 22 dalam plasma, untuk menjadi dasar penyesuaian 5 tahun 14 25 dosis pada masing-masing penderita. 7 tahun 18 33 23 40 2.2. USIA LANJUT12 tahun 37 50 75 Perubahan respons penderita usia lanjut dise- babkan oleh banyak faktor, yakni :Dihitung berdasarkan luas permukaan tubuh. (1 ) Penurunan lungsi ginjal (liltrasi glomerulus dan sekresi tubuli) merupakan perubahan laktor farma-Untuk neonatus sampai usia 1 bulan, gunakan dosis kokinetik yang terpenting. Penurunan filtrasi glome-yang lebih kecil dari dosis yang dihitung berdasarkan rulus sekitar 30% pada usia 65 tahun. Perubahan farmakokinetik lainnya adalah penurunan kapasitasluas permukaan tubuh ini. Untuk bayi prematur, metabolisme beberapa obal, berkurangnya kadargunakan dosis yang lebih rendah lagi, sesuai dengan albumin plasma (sehingga dapat meningkatkankondisi klinik penderita. kadar cbat bebas), pengurangan berat badan dan cairan tubuh serta penambahan lemak tubuh

Farmakologi dan Terapi Tabel 56-2. PERUBAHAN REspoNs TERHADAP OBAT pADA uMUR-uMUR EKSTRTMObat Respons Mekanisme utamaNeonatus dan bayi prematur Neurotoksisitas Sawar kulit belum sempurna.* Heksaklorofen topikal Kernikterus (bilirubin masuk otak) Obat mendesak bilirubin dari ikatan protein* Sulfonamid, plasma, kapasitas ikatan protein plasma J, glukuronidasi bilirubin oleh hepar 1, dan salisilat, sawar darah-otak belum sempurna, vitamin K sintetik Glukuronidasi obat oleh hepar t, dan tiltrasi* Kloramfenikol Sindrom bayi abu-abu -obat utuh oleh glomerulus ginjal .l kadar'Aminoglikosida lntoksikasi (misalnya gentamisin) obat dalam plasma dan jaringan 1 Depresi pernapasan Filtrasi glomerulus .l\" Morfin, barbiturat lV Retrolental f ibroplasia* Oksigen Sawar darah-otak belum sempurna Tidak diketahui Usia lanjut lntoksikasi Berat badan J, f iltrasi glomeruluo l, adanya * Digoksin Sinkope akibat hipotensi gangguan elektrolit, dan penyakit kardiovas- * Antihipertensi (terutama postural, insuf isiensi koroner kular yang lanjut. penghambat saraf adrenergik) Mekanisme homeostatik kardiovaskular I * Diuretik tiazid, furosemid Hipotensi, hipokalemia, hipo- Berat badan l, fungsi ginjal l, dan volemia, hiperglikemia, hiper- mekanisme homeostatik kardiovaskular I* Antikoagulan urikemia* Antikoagulan oral Perdarahan Respons hemostatik vaskular I Perdarahan Respons hemostatik vaskular .l , sensitivitas* Barbiturat reseptor di hati t, dan ikatan protein Bervariasi dari gelisah sampai plasma 1' Diazepam, nitrazepam, psikosis (terutama kebingungan Sensitivitas otak 1 , metabolisme heparl mental) flurazepam Depresi SSP t Sensitivitas otak 1 , metabolisme hepar I* Fenotiazin (mis. klor- Hipotensi postural, hipotermia, Sensitivitas otak 1 , metabolisme hepar I promazin) reaksi koreiform* Triheksifenidil Kebingungan mental, halusinasi, Sensitivitas otak I , eliminasi I konstipasi, retensi urin* Streptomisin, Ototoksisitas Fungsi ginjal I asam etakrinat Hepatotoksisitas Metabolisme hepar I* lsoniazid Hipoglikemia Berat badan 1, filtrasi glomerulus .!'Klorpropamid

Faktor-faktor yang Mempengaruhi Respons Penderita Terhadap Obat 823(sehingga dapat mengubah distribusi obat), dan glikosid dan klorpropamid), besarnya penurunanberkurangnya absorpsi aktil. Resultante dari semua dosis dapat diperhitungkan berdasarkan besarnyaperubahan ini adalah kadar obat yang lebih tinggi penurunan bersihan kreatinin penderita. Sedang-dan bertahan lebih lama dalam darah dan jaringan.Waktu paruh obat dapat meningkat sampai 50%. kan untuk obat-obat lain, besarnya penurunan dosis(2) Perubahan faktor-faktor {armakodinamik, yakni hanya dikira-kira saja berdasarkan educafed guess.peningkatan sensitivitas reseptor, terutama resep-tor di otak (terhadap obat- obat yang bekeria sen- 3. KONDISI PATOLOGIKtral), dan penurunan mekanisme homeostatik,misalnya homeostatik kardiovaskular (terhadap Karena banyaknya jenis penyakit, maka pem- bahasan dibatasi pada penyakit organ-organ utamaobat-obat antihipertensi). yang melaksanakan lungsi larmakokinetik tubuh, yakni saluran cerna, kardiovaskular, hati dan ginjal.(3) Adanya berbagai penyakit (lihat uraian di 3.1. PENYAKIT SALURAN CERNAbawah). Penyakit ini dapat mengurangi kecepatan dan/(4) Penggunaan banyak obat sehingga meningkat- atau jumlah obat yang diabsorpsi pada pemberiankan kemungkinan terjadinya interaksi obat. oral melalui perlambatan pengosongan lambung, percepatan waktu transit dalam saluran cerna, mal- Akibatnya, seringkali terjadi respons yang ber- absorpsi, dan/atau metabolisme dalam saluranlebihan atau elek toksik serta berbagai efek samp- cerna (lihat contoh pada Tabel 56-3).ing bila mereka mendapat dosis yang biasa Prinsip umum pemberian obat Padadiberikan kepada penderita dewasa muda. Untuk penyakit saluran cerna adalah :contoh obatnya, lihat Tabel 56-2. (1) Hindarkan obat iritan (misalnya KCl, aspirin, anti-inflamasi nonsteroid lainnya) pada keadaan Prinsip umum penggunaan obat Pada stasis/hipomotilitas saluran cerna. (2) Hindarkan sediaan lepas lambat dan sediaanpenderita usia lanjut adalah : salut enterik pada keadaan hiper- maupun hipomo-(1 ) Berikan obat hanya yang betul-betul dipedukan, tilitas saluran cerna.artinya hanya bila ada indikasi yang tepat. Bila di- (3) Berikan levodopa dalam kombinasi dengan kar-perlukan efek plasebo, berikan plasebo yang se- bidopa.sungguhnya (yang tidak mengandung bahan aktif). (4) Untuk obat-obat lain: dosis harus disesuaikan(2) Pilih obat yang memberikan rasio manlaatrisiko berdasarkan respons klinik penderita dan/atau bilapaling menguntungkan bagi penderita usia lan,ut perlu melalui pengukuran kadar obat dalam plasma.(misalnya bila diperlukan hipnotik, iangan diguna- 3.2. PENYAKIT KARDIOVASKULARkan barbiturat), dan tidak berinteraksi dengan obatlain atau penyakit lain pada penderita yang ber- Penyakit ini mengurangi distribusi obat dan alir darah ke hepar dan ginjal untuk eliminasi obat'se- sangkutan. hingga kadar obat tinggi dalam darah dan menim- (3) Mulai pengobatan dengan dosis separuh lebih sedikit dari dosis yang biasa diberikan kepada pen- bulkan elek yang berlebihan atau elek toksik derita dewasa muda. (contoh obat pada Tabel 56-3). (4) Selanjutnya sesuaikan dosis obat berdasarkan Prinsip umum pemberian obat pada keadaan respons klinik penderita, dan bila perlu dengan me- monitor kadar obat dalam plasma penderita. Dosis ini : (1) Turunkan dosis awal (Dl) maupun dosis pe- penunjang yang tepat pada umumnya lebih rendah nunjang (Du); (2) Sesuaikan dosis berdasarkan daripada dosis untuk penderita dewasa muda. respons klinik penderita dan/atau bila perlu melalui (5) Berikan regimen dosis yang sederhana (yang pengukuran kadar obat dalam plasma. ideal 1x sehari) dan sediaan obat yang mudah di- telan (sebaiknya sirop atau tablet yang dilarutkan dalam air) untuk memelihara kepatuhan penderita. (6) Periksa secara berkala semua obat yang dima- kan penderita, dan hentikan obat yang tidak diperlu- kap lagi. Besarnya dosis dapat diperkirakan dari berat badan penderita, indeks terapi obat, dan cara elimi- nasi obat. Untuk obat-obat yang eliminasi utamanya m€lalul ekskresl glnJal (misalnya digoksin, amino-

824 Farmakologi dan Terapi TAbeI 56.3. PERUBAHAN RESPONS TERHADAP OBAT PADA BEBBAGAI KEADAAN PATOLOGIKPenyakit Obat Respons Mekanisme utamaPenyakit saluran cerna* Diare/gastroenteritis Digoksin, kontrasepsi Respons t Waktu transit dalam saluran cerna J oral, fenitoin, sediaan salut enterik, sediaan - waktu untuk obat melarut dan di- lepas lambat absorpsi l, - jumlah obat yang diabsorpsi I* Stenosis pilorus Parasetamol, aspirin Respons 1 Kecepatan pengosongan lambung J* Stenosis pilorus, Levodopa Respons I - kecepatan absorpsi I konstipasi waktu pengosongan lambung 1, waktu transit dalam saluran cerna 1 + metabolisme di dinding lambung dan usus 1r jumlah obat yang mencapai sirkulasi sistemik 1lain* Stenosis esofagus, KCl, aspirin, obat Ulserasi lokal Obat tertahan lama di suatu tempat obat pilorus atau duodenum iritan liff:li;:ilJ,ipen€tepasan* Stenosis esofagus, KCl, aspirin, atau obat Ulserasi di usus halus Obat iritan dilepaskan secara men-pilorus atau duodenum iritan lain dalam sediaan (di samping ulserasi dadak dalam jumlah besar di usus lepas lambat atau lokal) halus yang sedang stasis sediaan salut enterik* Sindrom malabsorpsi VDigoksin, penisilin Respons i Kapasitas absorpsi IPenyakit kardiovaskular Lidokain lntoksikasi Volume distribusi 1, alir darah hepar* lnfark miokard, ter- Prokainamid, kuinidin lntoksikasi untuk eliminasi l - kadar obat J utama dengan syok Volume distribusi 1, alir darah ginjal atau gagal jantung untuk eliminasi I * kadar obat l* ldemPenyakit hati* Koma/prekoma Morfin, barbiturat Ensefalopati Sensitivitas otakl, depresi pernapasanhepatikum* sirosis dengan udem Diuretik tiazid, Ensefalopati Kehilangan banyak K atau asites diuretik kuat* Hepatitis, Antikoagulan oral Perdarahan Sintesis faktor-faktor pembekuan sirosis hepatis ldem darah I'lkterus obstrukti tldem Kolestasis, toksi- Absorpsi vitamin K I* Penyakit hati/empedu Kontrasepsi oral silas estrogen 1 kolestatik Metabolisme estrogen I

Faktot-faktor yang Mempengaruhi Respons Penderita Terhadap Obat 825TAbEI 56.3. PERUBAHAN RESPONS TERHADAP OBAT PADA BERBAGAI KEADAAN PATOLOGIK (Sambungan)Penyakit Respons Mekanisme utama* Penyakit hati berat Sedatil-hipnotik, analge- Koma Sensitivitas otak t sik-narkotik, antiPsikotik, * Sirosis antihistamin Hipoglikemi, ikterus Metabolisme l, kadar obat * Penyakit hati berat, Antidiabetik oral (sulf onilurea), asidosis bebas t laktat (biguanid) terutama dengan Teolilin Toksisitas 1 Metabolisme J dislungsi ginjal Rifampisin, Hepatotoksisitas 1 * Hepatitis viral akut, isoniazid, pirazinamid, Metabolisme i ikterus akibat obat eritromisin estolat, Toksisitas SSP t metildopa, klofibrat, Metabolisme I bezaf ibrat, klorpromazin, Respons 1 Pseudokolinesterase Plasma J penghambat MAO, Perdarahan lambung natrium valproat, Metabolisme I, kadar obat preparat emas, Perdarahan lambung, parasetamol dosis besar, retensi cairan bebas 1 ketokonazol Lidokain Toksisitas t Metabolisme l, kadar obat Suksinilkolin Aspirin Toksisitas 1 bebas t Kebingungan mental Metabolisme I Fenilbutazon Depresi sumsum Metabolisme I tulang Metabolisme I Androgen, steroid Koma Metabolisme I anabolik Klomifen Depresi sumsum Konstipasi Simetidin tulang Metotreksat Toksisitas SSP 1 Metabolisme l Toksisitas SSP 1 Antasid garam Ca, Metabolisme I difenoksilat Kloramfenikol Metabolisme l, kadar obat Niridazol bebas t Fenitoin Metabolisme I Ergotamin Toksisitas 1

826 Farmakologi dan TerapiTabel 56-3. PERUBAHAN RESPONS TERHADAP OBAT PADA BERBAGAI KEADAAN PATOLOGIK (Sambungan) Penyakit Obat Respons Mekanisme utama Penyakit Ginjal Penisilin dosis besar Enselalopati, EkskresiGagal ginjal anemia hemolitik Aminoglikosid Ototoksisitas, EkskresiGagal ginjal kronik nefrotoksisitas, blok Tetrasiklin neuromuskular Ekskresi I *efek anti anabolik tGangguan ginjal Digoksin Kerusakan ginjal EkskresiJ gangguan elektrolitGagal ginjal Prokainamid (azotemia ) Ekskresi IGagal ginjal Diuretik merkuri ToksisitasGagal ginjal kronik Spironolakton, Ekskresi 1Gagal ginjal triamteren, amilorid Toksisitas Ekskresi I TiazidGagal ginjat tanjut Nekrosis tubular akut HiperkalemiaGagal ginjal Furosemid, asam Respons I Ekskresi ietakrinat hiperurikemia,Gagal ginjal kronik Klorpropamid, hiperkalsemia, Ekskresi 1 asetoheksamid hiperglikemiaUremia AspirinUremia Tiopental Ototoksisitas 1Gagal ginjal, usia lanjut Simetidin Hipoglikemia Ekskresi Jyang sakit parah Perdarahan lambung lkatan protein plasma 1 Respons 1 Sensitivitas otak 1, ikatan protein plasma J Kebingungan mental, konvulsi Ekskresi I 3.3. PENYAKIT HATI obat-obat yang mendepresi SSp (sedatif-hipnotik, analgesik narkotik), diuretik yang menimbulkan Penyakit ini mengurangi metabolisme obat di hipokalemi, dan obat yang menyebabkan konsti-hati dan sintesis protein plasma sehingga mening- pasi, sehingga pemberian obat-obat ini dapat men-katkan kadar obat, terutama kadar bebasnya, da_ cetuskan ensefalopati hepatik. Berkurangnya sin_lam darah dan jaringan. Akibatnya terjadi respons tesis faktor-faktor pembekuan darah pada penyakityang berlebihan atau efek toksik. Tetapi perubahan hati meningkatkan respons penderita terhadap anti-respons ini baru terjadi pada penyakit hati yang koagulan oral.parah, dan tidak terlihat pada penyakit hati yang Udem dan asites pada penyakit hati kronikringan karena hati mempunyai kapasitas cadangan dapat diperburuk oleh obat-obat yang menyebab-yang besar. kan retensi cairan, misalnya antiinflamasi nonste- roid, kortikosteroid dan korlikotropin. Di samping itu, Pada penyakit hati yang parah juga terdapat ada obat-obat yang hepatotoksik. Hepatotoksisitaspeningkatan sensitivitas reseptor di otak terhadap

FaktorJaktor yang Mempengaruhi Respons Pencierlta Terhadap Obat 827yang berhubungan dengan besarnya dosis terjadi (2) Hindarkan penggunaan : golongan tetrasiklinpada dosis yang lebih rendah, dan hepatotoksisitasyang idiosinkratik terjadi lebih sering pada penderita untuk semua derajat gangguan ginjal (kecuali doksi-dengan penyakit hati. siklin dan minosiklin yang dapat diberikan asal Contoh obat dengan perubahan atau fungsi ginlal tetap dimonito|, diuretik merkuri, diuretik hemat K, diuretik tiazid, antidiabetik oral,peningkatan respons pada penyakit hati dapatdilihat pada Tabel 56-3. dan aspirin (parasetamol mungkin merupakan anal- gesik yang paling aman pada penyakit ginjal). Prinsip umum penggunaan obat pada (3) Gunakan dosis yang lebih rendah dari normal, terutama untuk obat-obat yang eliminasi utamanyapenyakit hati yang berat: melalui ekskresi ginjal.(1 ) Sedapat mungkin dipilih obat yang eliminasinyaterutama melalui ekskresi ginjal. Untuk penurunan dosis tersebut dapat(2) Hindarkan penggunaan : obatobat yang men-depresi SSP (terutama morfin), diuretik tiazid dan digunakan perhitungan sebagai berikut :diuretik kuat, obat-obat yang menyebabkan konsti-pasi, antikoagulan oral, kontrasepsi oral, dan obat- Clcr,robat hepatotoksik. Sedatif yang paling aman padapenyakit hati adalah oksazepam dan lorazepam. G = 1- fn (1 - ------ )(3) Gunakan dosis yang lebih rendah dari normal, Clcr,Hterutama untuk obat-obat yang eliminasi utamanyamelalui metabolisme hati. Tidak ada pedoman G = laktor penyesuaian dosis menurutumum untuk menghitung besarnya penurunandosis, maka gunakan educated guess. Mulailah de- Giusti-Haytonngan dosis kecil, kemudian dosis disesuaikan ber-dasarkan respons klinik penderita, dan bila perlu fn - lraksi obat yang diekskresi utuh dalamdengan pengukuran kadar obat dalam plasma,serta uji fungsi hati pada penderita dengan fungsi urin dari dosis yang bioavailabelhati yang berlluktuasi. Cln 3.4. PENYAKIT GINJAL fraksi bersihan renal dari bersihan Penyakit ini mengurangi ekskresi obat aktif Cl total obat dalam keadaan fungsimaupun metabolitnya yang aktif melalui ginjal ginjal normalsehingga meningkatkan kadarnya dalam darah dan Clcr,r.t = bersihan kreatinin pada penderita denganjaringan, dan menimbulkan respons yang berle- lungsi ginjal normalbihan atau efek toksik. Di samping itu penyakit ginjaldapat mengurangi kadar protein plasma (sindrom Clc',r - bersihan kreatinin pada penderita dengannefrotik) atau mengurangi ikatan protein plasma gangguan lungsi ginjal(oleh adanya peningkatan kadar ureum dan asam Penyesuaian regimen dosis penunianglemak bebas dalam darah) sehingga meningkatkankadar obat bebas dalam darah, mengubah keseim- (Du) dapat dilakukan dengan 3 cara :bangan elektrolit dan asam - basa, meningkatkan (1) Besar dosis per kali (Du) tetap, intervaldosis (T)sensitivitas atau respons jaringan terhadap bebe-rapa obat, dan mengurangi atau menghilangkan diperpanjang : Tr = Tr x 1/GefektiVitas beberapa obat (lihat contoh pada Tabel (2) lnterval dosis [I) tetap, besar dosis per kali (Du)56-3). diperkecil : Dm,r = Du,N x G. Prinsip umum penggunaan obat pada gagal (3) Gabungan (1) dan (2) : Drr,r diperkecil dan Tginial : (1) Sedapat mungkin dipilih obat yang eliminasinya diperpanjang, asalkan total dosis per saluanterutama melalui metabolisme hati, untuk obatnyasendiri maupun untuk metabolit aklifnya, waktu pada gangguan lungsi ginjal - nilai ter- sebut pada ginjal normal x G. Hasil perhitungan tersebut belum tentu meru- pakan dosis yang tepat karena masih ada faktor- faktor farmakokinetik dan larmakodinamik yand ti- dak diperhitungkan di samping fungsi ginjal dapat berubah dengan cepat. Oleh karena itu, dosis terse- but hanya merupakan pedoman untuk pengobatan awal, yang harus disesuaikan kembali berdasarkan respons klinik penderita, dan untuk obat dengan batas-batas keamanan yang sempit sebaiknya kadar obat dalam plasma juga dimonitor secara berkala.

828 Farmakologi dan Terapi 4. FAKTOR GENETIK cara sederhana untuk mengenali orang-orangnya, sehingga dosis obat yang sesuai dapat diberikan Kemampuan memetabolisme obat dipenga- kepada mereka. Beberapa obat yang menimbulkanruhi'oleh laktor genetik dan lingkungan. Metabolis- perbedaan respons berdasarkan faktor genetikme obat yang dikendalikan oleh banyak gen akan dapat dilihat pada Tabel 56-4.membentuk distribusi kemampuan metabolismeyang berbentuk unimodal pada suatu populasi. 5. FAKTOR.FAKTOR LAINMeta-bolisme obat yang dikendalikan oleh gentunggal (yang berpadu dengan pengaruh lingkung- INTERAKSI OBAT. Perubahan respons penderitaan) akan membentuk distribusi dengan 2 atau 3 akibat interaksi obat telah dibahas dalam Bab 54.modus bila sebagian dari anggota populasi mem-punyai cacat pada gen tersebut. Oleh karena itu di TOLERANSI. Toleransi adalah penurunan efek far-sini disebut terjadi polimorfisme metabolisme obat. makologik akibat pemberian berulang. BerdasarkanDengan demikian individu dalam suatu populasi mekanismenya ada 2 jenis toleransi, yakni toleransidapat dibagi 2 kelompok yaitu pemetabolisme eks- farmakokinetik dan toleransi larmakodinamik.tensif dan pemetabolisme lemah. Berbagai dampakklinik dapat timbul akibat terjadinya polimorlisme Toleransi farmakokinetik biasanya terjadigenetik dalam kemampuan memetabolisme obat. karena obat meningkatkan metabolismenya sendiri (obat merupakan se/f inducer), misalnya barbiturat Farmakogenetik adalah cabang ilmu farma-kologi klinik yang mempelajari perubahan respons dan rifampisin.terhadap obat yang disebabkan oleh faktor genetik.Disiplin ini bertujuan mengidentilikasi perbedaan- Toleransi farmakodinamik atau toleransiperbedaan tersebut, mengetahui sebab-sebabnya seluler terjadi karena proses adaptasi sel ataupada tingkat molekuler, dan mengembangkan cara- reseptor terhadap obat yang terus menerus berada di lingkungannya. Dalam hal ini jumlah obat yangTabe| 56{, CONTOH OBAT YANG MENIMBULKAN RESPONS BERBEDA KARENA PERBEDAAN GENETIK Respons Mekanisme kerjalsoniazid, hidralazin, prokainamid, Asetilator cepat : Perbedaan aktivitas enzim N-asetil-transferasesulfametazin, dapson respons l, toksisitasolehDebrisokuin, metoprolol, lidokain,perheksilin derivat N-asetil 1 Asetilator lambat :S-melenitoin, diazepam,omeprazol toksisitas 1 Suksinilkolin Hidroksilator ekstensif : Perbedaan aktivitas salah satu sitokrom P450 Primakuin, klorokuin, kuinin, respons I hati yang mengoksidasi debrisokuin/spartein kuinidin, sulfa, sulton, nitro- f urantoin, kloramlenikol, Hidroksilator lemah : =?':e]=*a- :\"{1..d?S Sai3- sii:r::r :45: -e: aspirin, PAS respons 1 Halotan, suksinilkolin -.a-: -:-;:. s :as $r.elen.toin Hidroksilator eksters'' !,ir\"e:{sSpon,as'.saal 'i,rem- an . respons' Apnea i Aktivitas pseudokolinesterase dalam plasma I Hemolisis pada pemberian Def isiensi glukose-6Josf at dehidrogenase bersama obat-obat yang bersifal oksidator Hipertermia maligna Tidak diketahui

Faktor-taktor yang Mempengaruhi Respons Penderita Tarhadap Obat 829mencapai reseptor tidak berkurang tetapi karena terhadap obat antara lain kebiasaan (merokok,sensitivitas reseptornya berkurang maka respons- minum alkohol) dan keadaan sosial budayanya berkurang. Toleransi ini dapat terladi terhadap (makanan, pekerjaan, tempat tinggal). Hidrokarbonbarbiturat, opiat, benzodiazepin, amfetamin dan polisiklik yang terdapat dalam asap rokok mengin- duksi sintesis enzim metabolisme obat-obat terlen-nitrat organik. tu (misalnya teofilin) sehingga mempercepat bio- Takifilaksis adalah toleransi larmakodinamik transformasi obat-obat tersebut dan dengan demi- kian mengurangi respons penderita.yang terjadi secara akut. lni terjadi pada pemberianamin simpatomimetik yang kerianya tidak langsung 6. PENUTUP(misalnya efedrin) akibat deplesi neurotransmitordari gelembung sinaps. Dari uraian di atas jelaslah bahwa pengaruh berbagai faktor tersebut pada respons penderitaBIOAVAILABILITAS. Perbedaan bioavailabilitasantar preparat dari obat yang sama (bioinekivalensi) terhadap obat pada umumnya menyebabkanyang cukup besar dapat menimbulkan respons regimen dosis obat perlu disesuaikan. Besarnyaterapi yang berbeda (inekivalensi terapi)' Untuk penyesuaian dosis biasanya tidak dapat diperhi-obat dengan batas-batas keamanan yang sempit, tungkan, jadi hanya dikira-kira saja berdasarkandan obat untuk penyakit yang berbahaya (life'saving drugs), perbedaan bioavailabilitas antara 10- educated guess, kecuali dalam hal penyesuaian ter-20% sudah cukup untuk menimbulkan inekivalensi hadap berat badan dan penyesuaian akibat gang-terapi. Contoh obat yang seringkali menimbulkan guan lungsi ginial. Penyesuaian dosis hasil perhi-masalah dalam bioavailabilitasnya adalah : digok- tungan tidak meniamin dosis yang tepat' karena disin, lenitoin, dikumarol, tolbutamid, eritromisin, am- samping adanya asumsi-asumsi dalam melakukan perhitungan larmakokinetik sehingga kadaryang di-loterisin B, dan nitroluranloin. capai belum tentu dalam batas-batas kadar terapi' masih ada laktor- laktor larmakodinamik yang tidakEFEK PLASEBO. Dalam setiap pengobatan, diperhitungkan, yang dapat memberikan responsrespons yang diperlihatkan penderita merupakan yang menyimpang meskipun kadar yang dicapairesultante dari elek farmakologik obat yang sudah benar. Tetapi penyesuaian dosis hasil perhi- tungan tentunya lebih mendekati dosis yang tepatdiberikan dan elek plasebo (efek yang bukan dise- dibandingkan dengan dosis hasil perkiraan saja. babkan oleh obat) yang selalu terikut selama peng- Jadi pada prinsipnya, penyesuaian dosis hasilobatan. Efek plasebo ini dapat berbeda secara perhitungan maupun hasil perkiraan hanya me- rupakan langkah pertama yang masih memerlu- individual dan dapat berubah dari waktu ke waktu kan penyesuaian dosis lebih lanjut berdasarkan pada individu yang sama. Elek ini dapat memper- respons klinik dan/atau kadar obat dalam plas- baiki respons penderita terhadap pengobatan' ma penderita. tetapi dapat juga merugikan, tergantung dari kuali- tas hubungan dokter-penderita. Manilestasinya da- pat berupa perubahan emosi, perasaan subyektif' dan gejala obyektif yang berada di bawah kontrol saral otonom ataupun somatik. PENGARUH LINGKUNGAN. Faktor-faktor lingku- ngan yang dapat mempengaruhi respons penderita