Bab 33 Sintesis Asam Lemak, Triasilgliserol, dan Lemak Utama pada Membran

33 Sintesis A s a m L e m a k , Triasilgliserol, dan Lemak Utama pada MembranPada manusia, asam lemak terutama dibentuk di hati, dengan glukosa makanansebagai sumber utama karbon. Melalui glikolisis, glukosa diubah menjadi piruvatyang masuk ke dalam mitokondria dan membentuk asetil KoA dan oksaloasetat(Gbr. 33.1). Kedua senyawa ini bergabung membentuk sitrat. Sitrat diangkut kesitosol, tempat zat ini diurai untuk membentuk asetil KoA, sumber karbon untukreaksi yang terjadi pada kompleks asam lemak sintase. Enzim pengatur utama un-tuk proses ini, asetil KoA karboksilase, membentuk malonil KoA dari asetil KoA. Rantai asam lemak yang sedang terbentuk, yang melekat ke kompleks asam le-mak sintase di sitosol, tersebut diperpanjang melalui penambahan secara bersam-bungan unit-unit 2 karbon yang disediakan oleh malonil KoA. NADPH, yang diha-silkan melalui jalur pentosa fosfat dan enzim malat, menyediakan ekivalenpereduksi. Sewaktu mencapai panjang 16 karbon, rantai asam lemak ini dibebas-kan sebagai palmitat. Setelah diaktifkan, palmitat dapat diperpanjang atau meng-alami desaturasi untuk membentuk serangkaian asam lemak Glukosa DarahGbr. 33.1. Lipogenesis, pembentukan triasilgHserol dari glukosa. Pada manusia, pembentukanasam lemak dari glukosa terutama terjadi di hati. Asam lemak (AL) diubah menjadi triasilglise-rol (TG), dikemas dalam VLDL, dan disekresikan ke dalam darah. OAA = oksaloasetat

BAB 33 / SINTESIS ASAM LEMAK, TRIASILGLISEROL, DA^N LEMAK UTAMA PADA MEMBRAN 491Asam lemak, yang dibentuk di dalam sel atau diperoleh d a r i m a k a n a n , digu- Asam lemak 1n a k a n oleh berbagai j a r i n g a n u n t u k membentuk triasilgliserol (bentuk simpanan Gbr. 33.3. S t r u k t u r u m u m g l i s e r o f o s f o l i p i d . Asam lemak melekat kegugus gliserol melaluibahan bakar u t a m a ) dan gliserofosfolipid dan sfingolipid (komponen u t a m a ikatan ester. Dapat terjadi berbagai kombinasi asam lemak. Asam lemeik di karbon 2 gliserolmembran sel). biasanya tidak jenuh. Gugus kepala adalah gu- gus yang melekat ke fosfat pada posisi 3 padaD i hati, triasilgliserol dibentuk d a r i asil lemak KoA dan gliserol 3-fosfat. P a d a gugus gliserol. Gugus kepala yang paling ser- ing ditemukan adalah kolin, tetapi juga dapatj a l u r ini, asam fosfatidat berfungsi sebagai z a t - a n t a r a . T r i a s i l g l i s e r o l tidak disim- ditemukan etanolamin, serin, inositol, atau fos- fatidilgliserol. Gugus fosfat bermuatan negatif,pan di dalam h a t i , tetapi dikemas bersama apoprotein dan lemak l a i n dalam l i p o - dan gugus kepala mungkin membawa muatan positif (kolin dan etanolamin), atau muatan po-protein berdensitas sangat rendah (VLDL) dan disekresikan ke dalam d a r a h (lihat sitif dan negatif (serin). Inositol mungkin mengalami fosforilasi sehingga bermuatan ne-Gbr. 3 3 . 1 ) . gatif.D i dalam kapiler berbagai j a r i n g a n ( t e r u t a m a j a r i n g a n adiposa, otot, dan ke-l e n j a r mamae dalam keadaan l a k t a s i ) , lipoprotein lipase (LPL) mencerna t r i -asilgliserol pada VLDL dan menghasilkan asam lemak dan gliserol ( G b r . 3 3 . 2 ) .Gliserol menuju ke h a t i dan j a r i n g a n l a i n u n t u k dimanfaatkan. Sebagian asam le-mak dioksidasi oleh otot dan j a r i n g a n l a i n . N a m u n , setelah m a k a n sebagian besarasam lemak diubah menjadi triasilgliserol dan disimpan di dalam sel adiposa.Asam-asam lemak i n i dibebaskan selama masa puasa dan berfungsi sebagai bahanbakar u t a m a bagi t u b u h .Gliserofosfolipid j u g a disintesis d a r i asil lemak K o A , yang membentuk ester de-ngan gliserol 3-fosfat, sehingga menghasilkan asam fosfatidat. Ke karbon 3 padagugus gliserol 3-fosfat asam fosfatidat ditambahkan berbagai gugus u n t u k mem-bentuk senyawa-senyawa amfifatik, seperti fosfatidilkolin, fosfatidilinositol, dank a r d i o l i p i n ( G b r . 3 3 . 3 ) . D a l a m pembentukan plasmalogen dan platelet-activatingfactor (PAF), suatu a l k o h o l lemak r a n t a i p a n j a n g satu eter dengan karbon 1, yangmenggantikan ester asil lemak ( G b r . 3 3 . 4 ) . Pemutusan fosfolipid dikatalisis olehfosfolipase yang terdapat di membran sel lisosom, dan getah pankreas.Sfingolipid, yang banyak ditemukan di membran dan selaput m i e l i n susunans a r a f pusat, dibentuk d a r i serin, bukan gliserol D a l a m pembentukan sfingolipid,t e r j a d i kondensasi serin dan p a l m i t o i l KoA membentuk suatu senyawa yang ber-k a i t a n dengan sfingosin. Reduksi atas senyawa ini, d i i k u t i oleh penambahan asamlemak kedua dalam i k a t a n a m i d a , menghasilkan seramida. Gugus k a r b o h i d r a tmelekat ke seramida membentuk glikolipid, seperti serebrosida, globosida, dangangliosida ( G b r . 3 3 . 5 ) . Penambahan fosfokolin ke seramida menghasilkansfingomielin. Sfingolipid i n i d i u r a i oleh enzim lisosom.r Glukosa 1^ ^A^ALKoA^ Eter 2Gliserol a-P Asam lemak]HatiGbr. 33.2. Nasib triasilgliserol (TG) VLDL. TG pada VLDL, yang dihasilkan di hati, dicema Gbr. 33.4. Struktur umum plasmalogen. Kar-oleh lipoprotein lipase (LPL) di dinding kapiler. Terjadi pembebasan asam lemak yang kemu- bon 1 pada gliserol menyatu dengan sebuahdian dioksidasi atau disimpan dalam jaringan sebagai TG. Gliserol digunakan oleh hati dan ja- alkohol lemak rantai panjang melalui ikatanringan lain yang mengandung gliserol kinase. AL = asam lemak (atau gugus asil lemak). eter. Gugus alkohol lemak memiliki ikatan rangkap antara karbon 1 dan 2. Gugus kepala biasanya adalah etanolamin atau kolin.

492 BAGIAN VI / METABOLISME LEMAK Asam lemak 1 ^ = ^ D e p r e s i m e n t a l y a n g d i a l a m i Teresa Livermore secara b e r t a h a p b e r e s p o n s i r T M ] terhadap pemberian antidepresan, terhadap sesi-sesi terapi dengan ahli Kolin S f l M l i j i w a , d a n t e r h a d a p k u n j u n g a n s e o r a n g playboy S M A y a n g i s t e r i n y a m e - Sfingomielin ninggal beberapa tahun yang lalu. I adirawat akibat malnutrisi,namun nafsu makan Ny. Livermore sudah pulih kembali. Pada saat dipulangkan, N y . Livermore m e m - Asam lemak peroleh kembali 18 Ib (8 kg) dari 4 1 Ib berat badannya yang turun dan sekarang memiliki berat 108Ib (50 kg). COr — ^ Karbohidrat \ Glikolipid Selama beberapa bulan kemudian, Ny. Livermore mulai rakus makanan-makanan manis dan temannya dengan senang hati membawakannya beberapa kotak permen.Gbr. 33.5 Struktur umum sfmgolipid. Kerang- Setelah 6 bulan berpesta makanan tinggi karbohidrat tersebut, berat badan N y . Liver-kanya adalah sfingosin bukan gliserol. Sera- more bertambah 22Ibdan sekarang beratnya adalah 130 Ib(60 kg), hanya kurang 3 Ibmida adalah sfingosin dengan asam lemak dibandingkan saat iamulai mengalami depresi. I amulai mencemaskan kemungkinanterikat ke gugus amino melalui ikatan amida. bahwa iaakan menjadi kegemukan daniamulai berkonsultasi dengan ahli gizi. Ny.Sfingomielin mengandung fosfokolin, sedang- Livermore menjelaskan bahwa iamematuhi diet rendah lemak tetapi rakus dengankan glikolipid mengandung gugus karbohidrat. karbohidrat. Iabertanya apakah mungkin menjadi gemuk tanpa makan lemak. O H i p e r t e n s i d a n g a g a l j a n t u n g y a n g d i a l a m i Cora Nari t e l a h t e r k o n t r o l d e - ngan obat-obatan, dan berat badannya menurun 10Ibsejak serangan jan- ,mmmm^ t u n g y a n g t e r a k h i r . P r o f i l l e m a k s e r u m d a l a m k e a d a a n p u a s a p a d a s a a t p u - lang dari rumah sakit memperlihatkan peningkatan ringan kadar kolesterol lipo- protein berdensitas rendah ( L D L ) yaitu 175 mg/dL (kadar yang dianjurkan untuk pa- sien yang diketahui menderita penyakit arteri koroner adalah 100 mg/dL atau kurang), kadar triasilgliserol serum 280 mg/dL (rentang acuan = 60-160 mg/dL), dan kadar ko- lesterol lipoproteinberdensitas tinggi ( H D L ) 34mg/dL (rentang acuan > 45 mg/dLun- tuk wanita sehat). Sementara masih di rumah sakit, iadimintai profil lemak terakhir dari kakak laki-laki dan adik perempuannya, yang keduanya juga mengalami nyeri dada. Profil lemak kakaknya memperlihatkan triasilgliserol normal, peningkatan sedang k o - lesterol L D L , dan penurunan bermakna kadar kolesterol H D L . Profil lemak adiknya ha- nya memperlihatkan hipertrigliseridemia(peningkatan kadar triasilgliserol dalam darah). CoUeen Lakker l a h i r p r e m a t u r 6 m i n g g u l e b i h d i n i . I a t a m p a k n o r m a l s a m - ^ pai sekitar 3 0 menit setelah lahir. Saat itu pemapasannya menjadi cepat yaitu 6 4kali per menit disertai dengkur pemapasan yang jelas terdengar. Ruang antariga (interkostal) tertarik k e dalam pada setiap inspirasi sedangkan bibir dan jari-jarinya menjadi sianotik akibat kurangnya oksigen di dalam darah arteri. S a m p e l d a r a h a r t e r i m e m p e r l i h a t k a n t e k a n a n p a r s i a l o k s i g e n (PO2) r e n d a h d a n p e - n i n g k a t a n r i n g a n t e k a n a n p a r s i a l k a r b o n d i o k s i d a {pCOi). p H d a r a h a r t e r i s e d i k i t m e - nurun, sebagian adalah akibat dari penimbunan asam laktat karena hipoksemia. Pe- meriksaan sinar-X toraks memperlihatkan granularitas retikular halus pada jaringan paru terutama di lobus kiri bawah. Dari data klinis, ditegakkan diagnosis sindrom dis- t r e s p e m a p a s a n {respiratory distress syndrome, R D S ) a t a u p e n y a k i t m e m b r a n h i a l i n . Colleen segera dipindahkan ke unit perawatan intensifneonatus dan keadaannya membaik setelah mendapat terapi respirasi intensif PEMBENTUKAN ASAM LEMAK Asam lemak dibentuk apabila terjadi kelebihan kalori dalam makanan. Sumber kar- bon utama untuk pembentukan asam lemak adalah karbohidrat makanan. Kelebihan kalori dari protein makanan juga dapat mendorong pembentukan asam lemak. Dalam hal ini, sumber karbonnya adalah asam amino yang dapat diubah menjadi asetil K o A atau aneka zat-antara dalam siklus asam trikarboksilat( A T K ) (lihat Bab 39). Pada ma- nusia, pembentukan asam lemak terutama terjadi d ihati, walaupun juga dapat ber- langsung di jaringan adiposa. Apabila kita mengkonsumsi karbohidrat dalam jumlah berlebihan, glukosa akan diubah menjadi asetil K o A , yang menghasilkan unit-unit 2-karbon yang kemudian

BAB 33 / SINTESIS ASAM LEMAK, TRIASILGLISEROL, DAN LEMAK UTAMA PADA MEMBRAN 493akan berkondensasi dalam serangkaian reaksi pada kompleks asam lemak sintase, se- Ahli gizi melakukan analisis cer-hingga menghasilkan palmitat (lihat Gbr. 33.1). Palmitat kemudian diubah menjadi mat terhadap makanan Teresaasam lemak lain. Kompleks asam lemak sintase terletak di dalam sitosol, sehingga Livermore, yang memang me-kompleks ini menggunakan asetil K o A sitosol. ngandung sedikit lemak, cukup protein, te- tapi kelebihan karbohidrat, terutama gulaPerubahan Glukosa Menjadi Asetil KoA Sitosol murni. Asupan kalori total rerata Teresa adalah sekitar 430 kilokalori (kkal) per hariJalur untuk sintesis asetil K o A sitosol dari glukosa berawal dengan glikolisis, yang di atas kebutuhan isokaloriknya. Karbohi-mengubah glukosa menjadi piruvat di dalam sitosol (Gbr. 33.6). Piruvat masuk keda- drat yang berlebihan ini diubah menjadi le-lam mitokondria untuk diubah menjadi asetil K o A oleh piruvat dehidrogenase dan mak sehingga berat Teresa bertambah.menjadi oksaloasetat oleh piruvat karboksilase. Asetil K o A dan oksaloasetat berga- Ahli gizi kemudian meresepkan diet barubung membentuk sitrat, yang kemudian dibawa menyeberangi membran mitokondria dengan kandungan kalori total yang dapatbagian dalam. D idalam sitosol, sitrat diurai oleh sitrat liase kembali menjadi asetil mencegah peningkatan berat tubuh lebihK o A danoksaloasetat. Rute melingkar ini diperlukan karena piruvat dehidrogenase, lanjut.enzim yang mengubah piruvat menjadi asetil K o A , hanya terdapat didalam mitokon-dria dan karena asetil K o A tidak dapat secara langsung menembus membran mitokon- Glukosadria. Glikolisis N A D P H yang diperlukan untuk sintesis asam lemak dihasilkan oleh jalur pentosa Piruvatfosfat dandari daur ulang oksaloasetat yang dihasilkan oleh sitrat liase (Gbr. 33.7).Oksaloasetat diubah kembali menjadi piruvat melalui dua reaksi: reduksi oksaloasetat / , piruvat X. piruvai: ^ \ Asetilmenjadi malat oleh malat dehidrogenase yang dependen-NAD dan dekarboksilasi ok- KoAsidatif malat menjadi piruvat oleh malat dehidrogenase dependen-NADP (enzim ma- karbofeilase N^dehidrogenalat) (Gbr. 33.8). Piruvat yang dibentuk oleh enzim malat diubah kembali menjadisitrat. N A D P H yang dihasilkan oleh enzim malat, bersama dengan N A D P H yang di- Gbr. 33.6. Perubahan glukosa menjadi asetilhasilkan oleh glukosa 6-fosfat dehidrogenase di jalur pentosa fosfat, digunakan untuk KoA sitosol. OAA = oksaloasetat.reaksi-reaksi reduksi yang terjadi dikompleks asam lemak sintase (Gbr. 33.9). Pembentukan asetil K o A sitosol dari piruvat dirangsang oleh penmgkatan rasio in-sulin/glukagon setelah makan karbohidrat. Insulin mengaktifkan piruvat dehidroge-nase dengan merangsang fosfatase yang melakukan defosforilasi terhadap enzim ter-sebut sehingga menjadi bentuk aktif (lihat B a b 19). Rasio insulin/glukagon yangtinggi menginduksi pembentukan enzim malat, glukosa 6-fosfat dehidrogenase, dansitrat liase. Pengaturan glikolisis dansintesis asam lemak dijelaskan diB a b 36.Perubahan Asetil KoA Menjadi Malonil KoAAsetil K o A sitosol diubah menjadi malonil K o A ,yang berfungsi sebagai donor-antaraunit 2-karbon untuk ditambahkan k erantai asam lemak yang sedang tumbuh padaGlukosa GOp NADPH Piruvat NADP^ enzim malat Malat malat \ ^ N A D ^ ^coo~: dehidrogenase I f OHp NADP+ ^COp; NADPH CH3 sitosol r - NADH *'^ sitrat OAA i Asetil KoA : H-C-OH enzim malat C= 0 I I . , • - - v ' 4 ^ ^ ^ A D P + Pi Sitrat i^f C00~ COO\" ATP Piruvat l\/lalatGbr. 33.7. Nasib sitrat di dalam sitosol. Sitrat liase juga disebut enzim pemutus sitrat OAA Gbr. 33.8. Reaksi yang dikatalisis oleh enzimoksaloasetat; i dalam lingkaran = enzim yang dapat diinduksi. malat. Enzim ini juga disebut malat dehidroge- nase dependen-NADP atau malat dehidroge- nase pendekarboksilasi.

494 BAGIAN VI / METABOLISME LEMAK O Glukosa MGH3-C-'SKoA G-6-P - - . ^ NADP-^ Asetil KoA Glikolisis I ^^fur W t pentosa-P .? Biotin ATP F-6-P^_„_^^f ^ADP asetil KoA + Pikarboksilase F-1.6-P Gliseraldehida-3-P O Piruvat malat ^ g l a t il Piruvat \" G - C - r C H g - C - SKoA OAA Asetil KoA OAA Malonil KoA Asetil KoA vGbr. 33.10. Reaksi yang dikatalisis oleh asetil SitratKoA karboksilase. CO2 secara kovalen me- Sitratnempel pada biotin yang melekat melalui ikat-an amida dengan gugus amino-8 pada residulisin milik enzim tersebut. Agar CO2 melekatke biotin, diperlukan hidrolisis ATP. Gbr. 33.9. Sumber NADPH untuk sintesis asam lemak. NADPH dihasilkan oleh jalur pentosa fosfat dan oleh enzim malat. OAA = oksaloasetat. kompleks asam lemak sintase. Untuk membentuk malonil KoA, terjadi penambahan sebuah gugus karboksil ke asetil KoA oleh asetil KoA karboksilase dalam suatu reaksi yang memerlukan biotin dan ATP (Gbr, 33.10). Asetil KoA karboksilase adalah enzim penentu kecepatan sintesis asam lemak. Aktivitas enzim ini diatur melalui fosforilasi yang dipandu oleh hormon, modifikasi alosterik, dan induksi/represi sintesis (Gbr. 33.11). Sitrat secara alosterik mengak- tifkan asetil KoA karboksilase dengan menyebabkan masing-masing protomer (masing-masing terdiri dari 4 subunit) enzim membentuk polimer. Palmitoil KoA, yang dihasilkan dari palmitat (produk akhir asam lemak sintase), menghambat asetil KoA karboksilase. Dalam keadaan puasa, saat kadar glukagon meningkat, fosforilasi oleh protein kinase A dependen-cAMP menghambat enzim ini. Enzim ini diaktifkan melalui proses defosforilasi pada saat kenyang, yakni saat kadar insulin tinggi. Rasio insulin/glukagon yang tinggi juga menginduksi asetil KoA karboksilase dan enzim berikutnya pada jalur ini, yaitu asam lemak sintase. Kompleks Asam Lemak Sintase Asam lemak sintase secara sekuensial menambahkan unit 2-kaibon dari malonil KoA ke rantai asil lemak yang sedang tumbuh untuk membentuk pahnitat. Setelah setiap penambahan unit 2-kaibon, rantai yang sedang tumbuh tersebut mengalami dua reaksi reduksi yang memerlukan NADPH. Asam lemak sintase adalah enzim besar yang terdiri dari dua dimer identik, yang masing-masing memiliki tujuh aktivitas katalitik dan sebuah segmen protein pem- bawa asil (acyl c a r r i e r protein^ ACP) dalam rantai polipeptida kontinu. Segmen ACP mengandung sebuah residu fosfopantetein yang berasal dari pemutusan koenzim A (Gbr. 33.12), Kedua dimer tersebut terangkai dalam susunan kepala-ke-ekor, se- hingga gugus fosfopanteteinil sulfhidril pada satu subunit dan gugus sisteinil sulf- hidril pada subunit lainnya bergandeng erat.

BAB 33 / SINTESIS ASAM LEMAK, TRIASILGLISEROL, DAN LEMAK UTAMA PADA MEMBRAN 495 Glukosa 33.1: Di manakah ditemukan gu- gus metil pada asetil KoA per-insulin tama yang berikatan dengan asam lemak sintase pada palmitat (produk akhir)? asetil KoAkarboksilase -<g) (inaktiO protein t CH2 kinase A Palmitat O © i IGlukagon - - - ^ f — Palmitoil KoA \"0-P = 0 Epinefrin - - -* oGbr. 33.11. Pengaturan asetil KoA karboksilase. Enzim ini diatur melalui pengaktifan ® dan Asaminhibisi (-), melalui fosforilasi (P dalam lingkaran) dan defosforilasi, dan melalui induksi (t pantotenat Idalam lingkaran). Enzim ini aktif dalam keadaan defosforilasi, yakni saat sitrat menyebabkan-nya mengalami polimerisasi. Defosforilasi dikatalisis oleh fosfatase yang dirangsang insulin. CH2Glukagon dan epinefrin menyebabkan enzim mengalami fosforilasi dan menjadi inaktif me-lalui protein kinase A. Produk akhir sintesis asam lemak, palmitat, diubah menjadi turunan CH3-C-CH3KoA-nya, yaitu palmitoil KoA, yang menghambat enzim ini. CHOH cI =o HN I CH2 CH2 c=o HN Pada reaksi awal pembentukan asam lemak, terjadi pemindahan sebuah gugus CH2asetil dari asetil KoA ke gugus fosfopantetemil sulfhidril ACP pada satu subunit, dan CH2kemudian ke gugus sisteinil sulfhidril pada subunit lairmya. Gugus malonil dari malo- SHnil KoA kemudian melekat ke gugus fosfopanteteinil sulfhidril ACP pada subunit per- Atama. Gugus asetil dan malonil berkondensasi, disertai pelepasan gugus karboksil ma-lonil sebagai CO2- Pada gugus fosfopanteteinil sulfhidril ACP sekarang melekat yalonil KoAsebuah rantai a-keto asil yang terdiri dari 4 karbon (Gbr. 33.13). Gbr. 33.12. Residu fosfopanteteinil pada kom- Terjadi rangkaian tiga reaksi yang mereduksi gugus keto 4-karbon menjadi suatu pleks asam lemak sintase. Bagian yang berasalalkohol, menymgkirkan air untuk membentuk suatu ikatan rangkap, dan mereduksi dari vitamin, asam pantotenat, diberi tanda.ikatan rangkap tersebut (Gbr. 33.14). NADPH menyediakan ekivalen-ekivalen pere- Fosfopantetein berikatan secara kovalen de-duksi bagi reaksi-reaksi ini. Hasil akhirnya adalah gugus asetil semula memanjang 2 ngan residu serin pada segmen protein pem-karbon. bawa asil (ACP) dari enzim tersebut. Gugus sulfhidril bereaksi dengan malonil KoA untuk Rantai asil lemak 4-karbon tersebut kemudian dipindahkan ke gugus sisteinil sulf- membentuk suatu tioester.hidril dan kemudian bergaung dengan sebuah gugus malonil. Urutan reaksi iniberulang-ulang sampai panjang rantai mencapai 16 karbon. Pada tahap ini, terjadi hi- Gugus fosfopanteteinil padadrolisis dan palmitat dibebaskan (Gbr. 33.15). kompleks asam lemak sintase ju- ga ditemukan dalam koenzim A. Palmitat diperpanjang dan mengalami desaturasi untuk menghasilkan bermacam-macam asam lemak. Di hati, palmitat dan asam lemak lain yang baru disintesis diubahmenjadi triasilgliserol yang terkemas ke dalam V L D L untuk disekresi. Di hati, oksidasi asam lemak yang baru disintesis tersebut, kembali menjadi asetilKoA melalui jalur oksidasi P mitokondria, dihambat oleh malonil KoA. Kamitinipal-mitoiltransferase I , enzim yang berperan dalam transpor asam lemak rantai panjangmenuju ke dalam mitokondria (lihat Gbr. 23.4), dihambat oleh malonil KoA (Gbr.33.16). Kadar malonil KoA meningkat apabila asetil KoA karboksilase diakti&an, se-hingga oksidasi asam lemak dihambat, sementara sintesis asam lemak terus berlanjut.Inhibisi ini mencegah timbulnya siklus yang sia-sia.

496 BAGIAN VI / METABOLISME LEMAKMalonil KoA Gugus malonil dan asetil mengikat asam lemak sintase Ss - NADPH -f H* -NADP^ :c = o^-c=o - Kondensasi menghasilkan -HpO i\ : i I gugus SH ketoasil-/? : C H 2 :f^CH3 - NADPH + H* ^NADP^ A'C02 s S C=0 H I 0= 0Gbr. 33.13. Penambahan sebuah unit 2-karbonke gugus asetil pada asam lemak sintase. Gu-gus malonil melekat ke residu fosfopanteteinil(P) dari ACP pada asam lemak sintase. Gugusasetil, yang melekat ke gugus sisteinil sulf-hidril, bergabung dengan gugus malonil. Ter-jadi pelepasan CO2 dan terbentuk sebuah gu-gus 3-ketoasil. 33.1: Gugus metil pada asetil Gbr. 33.14. Reduksi gugus P-ketoasil pada kompleks asam lemak sintase. NADPH adalah se- KoA menjadi karbon-© (gugus metil terminal) pada palmitat. nyawa pereduksi. Karbon yang akhirnya membentuk gugus metil-co pada palmitat diberi labelMasing-masing unit 2-karbon baru ditam- CO.bahkan ke ujung karboksil pada rantaiasam lemak yang sedang tumbuh (lihatGbr. 33.13).

BAB 33 / SINTESIS ASAM LEMAK, TRIASILGLISEROL, DAN LEMAK UTAMA PADA MEMBRAN 497 NADPH + H-^ NADP^ CH2 / ^CH3 I K/ ^ O -C00~ II CO2 ^CH. CH3-C-SK0A-\" ATP ^ D P + Pi O; II y Asetil KoA •CH2-C-SK0A Biotin asetil KoA karboksilase COO- Malonil K o a \Palmitat (Cig)i 2NADP* 2NADPH >v NADP NADPH ^ ^ + H^ / \" \ SH s s SH s SH S S Hc=o cI =o I I I I C= 0 I C= 0 ,'C=0 C= 0 C= 0 CH2 II I CH2 ICH2 0= 0 CH2 - CH2 CH2 CH I cI oov-:/ CH2 CH2 CH2 II C02 ^CHa ^CHg *^CH3 CH CH2\"CH3 ^CH3Gbr. 33.15. Pembentukan palmitat pada kompleks asam lemak sintase. dihasilkan palmitat. 1. Pemindahan gugus malonil ke residu fosfopan-Mula-mula asetil KoA ditambahkan ke sintase. Asetil KoA memberi- teteinil. 2. Kondensasi gugus malonil dan asil lemak. 3. Reduksi guguskan gugus metil-co pada palmitat. Malonil KoA menyediakan unit-unit P-ketoasil. 4. Dehidrasi. 5. Reduksi ikatan rangkap. P = gugus fosfo-2-karbon yang ditambahkan ke rantai asil lemak yang sedang tumbuh.Reaksi-reaksi penambahan dan reduksi terjadi berulang-ulang sampai panteteinil yang melekat ke kompleks asam lemak sintase. Cys-SH = residu sisteinil. PEMANJANGAN ASAM LEMAKSetelah sintesis pada kompleks asam lemak sintase, terjadi pengaktifan palmitat,se-hingga terbentuk palmitoil K o A . Palmitoil K o A dan asam lemak rantai panjang lainyang juga mengalami pengaktifan dapat diperpanjang, setiap kalinya diperpanjang 2karbon, melalui serangkaian reaksi yang berlangsung di retikulum endoplasma (Gbr.33.17). Malonil K o A berfungsi sebagai donor unit 2-karbon, dan N A D P H menye-diakan ekivalen pereduksi. Rangkaian reaksi pemanjangan inimirip dengan yang ter-jadi pada sintesis asam lemak kecuali bahwa rantai asil lemaknya melekat ke koenzimA, bukan ke residu fosfopanteteinil pada A C P . Reaksi pemanjangan utama yang ter-jadi d i dalam tubuh adalah perubahan palmitoil K o A (C 16) menjadi stearoil K o A(C 18). A s a m lemak dengan rantai sangat panjang (C22 sampai C24) juga dibentuk,terutama di otak. Asam lemak juga dapat memanjang di dalam mitokondria.Dalam hal ini, sumberunit 2-karbonnya adalah asetil K o A dan substratnya biasanya adalah asam lemakyang mengandung karbon kurang dari 16, terutama asam lemak rantai pendek atausedang.

498 BAGIAN VI / METABOLISME LEMAK SKoAGbr. 33.16. Inhibisi k:amitin:palmitoiltransfe- :g=orase (CPTI, juga disebut kamitiniasiltransfe-rase I) oleh malonil KoA. Selama sintesis asam : CH2lemak, kadar malonil KoA tinggi. Senyawa inimenghambat CPTI, yang berperan dalam Goo-transpor asam lemak rantai panjang ke dalam Malonil KoAmitokondria untuk menjalani oksidasi-p. Me-kanisme ini mencegah asam lemak yang baru SKoA-^terbentuk langsung mengalami oksidasi. IGbr. 33.17. Pemanjangan asam lemak rantaipanjang, di dalam retikulum endoplasma. Re- c=oaksinya serupa dengan reaksi pada sintesisasam lemak kecuali bahwa substratnya adalah (CH2),4 ^G02asil lemak KoA yang bergabung dengan malo- «CH3 ^ KoASHnil KoA. Palmitoil KoA SKoA :c=:o :CH2 . * »1»»-«- 0=0 (CH2)i4 «CH3 - NADPH ^ NADP^ SKoA :c=o 5 CH2 \ H-C-OH (CH2)i4 ^''CHa H2O SKoA *c=o :i :cH r' CH (CH2)i4 «CH3 -NADPH NADP* SKoA :c=o CHs. (CH2)U \"CH3 Stearoil KoA

BAB 33 / SINTESIS ASAM LEMAK, TRIASILGLISEROL, DAN LEMAK UTAMA PADA MEMBRAN 499Desaturasi Asam Lemak Tumbuhan mampu memasuk- kan ikatan rangkap ke dalamD e s a t u r a s i a s a m l e m a k m e l i b a t k a n p r o s e s y a n g m e m e r l u k a n o k s i g e n m o l e k u l a r (O2), asam lemak di daerah antaraN A D H , d a n s i t o k r o m b^. R e a k s i , y a n g b e r l a n g s u n g d i d a l a m r e t i k u l u m e n d o p l a s m a , C10 dan ujung-co, sehingga dapat mensin-ini menyebabkan oksidasi asam lemak danN A D H (Gbr. 33.18). Enzim desaturasepada manusia hanya dapat menempatkan ikatan rangkap antara karbon 10 dan kar- tesis asam lemak poiyunsaturated w' danbon-co. Reaksi desaturasi yang paling sering terjadi adalah penempatan sebuah ikatanrangkap antara karbon 9 dan 10dalam pengubahan asam palmitat menjadi asam pal- co\". Minyak ikan juga mengandung asammitoleat (16:1,A^)dan pengubahan asam stearat menjadi asam oleat (18:1,A^). lemak co' dan (o^ terutama EPA (co3,20:5,A''''^'''') dan asam dokosahek- A s a m l e m a k poiyunsaturated d e n g a n i k a t a n r a n g k a p 3 k a r b o n d a r i u j u n g m e t i l sanoat (DHA; co3,22:6,A'''°''''''). Ikan(asam l e m a k co3) d a n 6 k a r b o n dari ujung m e t i l (asam l e m a k co6) diperlukan u n t u k memperoleh asam-asam lemak ini dengansintesis eikosanoid (lihat B a b35). Karena manusia tidak dapat mensintesis asam- memakan fitoplankton (tumbuhan yanga s a m l e m a k i n i de novo ( y a i t u d a r i g l u k o s a m e l a l u i p a l m i t a t ) , a s a m - a s a m t e r s e b u t h a - terapung dalam air).rus terdapat dalam makanan atau makanan harus mengandung asam lemak lain yangd a p a t d i u b a h m e n j a d i a s a m - a s a m l e m a k t e r s e b u t . K i t a m e m p e r o l e h a s a m l e m a k poiy- Di dalam beberapa buku teks, asamunsaturated C06 d a n co3 t e r u t a m a d a r i m i n y a k n a b a t i d a l a m m a k a n a n y a n g m e n g a n - arakidonat dimasukkan sebagai asam le-d u n g a s a m l e m a k co6 a s a m l i n o l e a t ( 1 8 : 2 , A ^ ' ' ^ ) d a n a s a m l e m a k co3 a s a m a - l i n o l e n a t mak esensial. Walaupun merupakan asam(18:3,A^''\"''^). D i dalam tubuh, asam linoleat dapat diubah melalui reaksi pemanjang- lemak co^ asam arakidonat tidak esensialan dan desaturasi menjadi asam arakidonat (20:4,A^'^'^^'''^), yang digunakan untuk dalam makanan apabila terdapat asam li-membentuk prostaglandin dan eikosanoid lain pada manusia (Gbr.33.19). Peman- noleat karena asam arakidonat dapat di-jangan dan desaturasi asam a-linolenat menghasilkan asam eikosapentaenoat ( E P A ; sintesis dari asam linoleat makanan (lihat20:5,A^'^'^''^'^'^^), yang merupakan prekursor untuk jenis eikosanoid lain (lihatB a b Gbr.33.19).35). Asam lemak esensial, asam li-Pembentukan Triasilgliserol • o noleat diperlukan dalam makan-D i hati dan jaringan adiposa, triasilgliserol dibentuk melaluijalur yang memiliki zat- an paling sedikit berdasarkanantara asam fosfatidat (Gbr. 33.20). A s a m fosfatidat adalah juga prekursor glis- dua alasan, (a) Asam ini berfungsi sebagaierolipid yang dijumpai pada membran sel dan lipoprotein darah. prekursor asam arakidonat yang penting untuk membentuk eikosanoid. (ib) Asam ini Sumber gliserol 3-fosfat, yang menyediakan gugus gliserol untuk sintesis tri- secara kovalen berikatan dengan asam le-asilgliserol, berbeda di hati dan di jaringan adiposa. D i hati, gHserol 3-fosfat dihasil- mak lain yang melekat ke serebrosida dikan dari fosforilasigliserol oleh gliserolkinase atau dari reduksi dihidroksiaseton fos- kulit, sehingga membentuk suatu lemakfat yang berasal dari glikolisis. Jaringan adiposa tidak memiliki gliserol kinase dan yang luar biasa (asilgiukosilseramida)dapat menghasilkan gliserol 3-fosfat hanya dari glukosa melaluidihidroksiaseton fos- yang membantu kulit menjadi tak tembusfat. Dengan demikian, jaringan adiposa hanya dapat menyimpan asam lemak apabila air. Fungsi asam linoleat ini dapat menje-terjadi pengaktifan glikolisis, yaitu dalam keadaan kenyang. laskan timbulnya dermatitis merah ber- skuama akibat defisiensi asam lemak esensial dalam makanan. Asam lemak esensial lainnya, asam a- linolenat (18:3,A''^''), juga membentuk eikosanoid. Perhatikan bahwa asam le- mak ini berbeda dari tumnan a-linolenoil yang dapat kita sintesis (lihat Gbr. 33.19).G H 3 - (CH2)n - C H 2 ~ C H 2 - ( C H 2 ) ^ - C +O2 + 2Asil lemak KoA \"\"SKoAjenuh 2 Sit bs 2 Sit bsreduktase NADH + H^ asil lemak KoA (Fe2-) NAD* desaturase (FAD) 2 Sit bg 2 Sit bs reduktase (FADH2)C H 3 - ( C H 2 > „ - CH = CH J - { C H 2 ) ^ - C^ SKoAAsil lemak KoAmonosaturatedGbr. 33.18, Desaturasi asam lemak. Proses berlangsung di retikulum dapat memasukkan ikatan rangkap di antara karbon 9 dan ujung metil.endoplasma dan menggunakan oksigen molekular. Baik asam lemak Dengan demikian, m <7.maupun NADH mengalami oksidasi. Desaturase pada manusia tidak

500 BAGIAN VI / METABOLISME LEMAK Hati Hati dan Makanan — ^Gliserol jaringan adiposa LInoleolI KoA (A9.i2_oktadekadienoil KoA) Glukosa DHAP O2 + NADH + - A^-desaturase yJ^NADH 2H20 4-NAD*^gliserolkinase y^NAD* . Gliserol 3-P ^ C - SKoAALiKoA> ii O y-LinoleolI KoA {A«.9.i2--oktadekatrienoll KoA) Malonil KoA ALzKoAv pemanjangan rO-CR ^ C-SKoA II R2C-O- O O II DIhomo-y-IInolenoil KoA (A8.ii>i4-elkosatrienoil KoA) Lo-P-O\" I O2 + NADH + H^ • 0~ Asam fosfatidat A ^ - desaturase O 8 II , 0 r^^'^i Arakidonll KoA (a5.8,ii.14_ elkosatetraenoil KoA) R2C-0- Gbr. 33.19. Pengubahan asam linoleat menjadi asam arakidonat. Asam linoleat dalam makan- -OH an (sebagai linoleoil KoA) mengalami desaturasi di karbon 6, pemanjangan 2 karbon, kemu- Diasilgiiserol dian desaturasi di karbon 5 untuk menjadi arakidonil KoA.ALgKoAv^ R2C-0. Pada jaringan adiposa danhati, triasilgliserol dibentuk melalui suatu jalur di mana L0CR3 gliserol 3-fosfat bereaksi dengan asil lemak K o A untuk membentuk asam fosfatidat. Defosforilasi asam fosfatidat menghasilkan diasilgiiserol. Asil lemak K o A lainnya Triasilgliserol bereaksi dengan diasilgiiserol untuk membentuk triasilgliserol (lihat Gbr. 33.20). Hati> Triasilgliserol, yang dibentuk di dalam retikulumendoplasma halus dihati, dike- VLDL darah Simpanan adiposa mas bersama kolesterol, fosfolipid, danprotein (disintesis d iretikulum endoplasma kasar) membentuk V L D L (Gbr. 33.21). Protein utama pada V L D L adalah apoB-100.Gbr. 33.20. Sintesis triasilgliserol di hati dan Ada satu m o l e k u lapoB-100 panjang yang melilit d ipermukaan setiap partikel V L D L .jaringan adiposa. Di kedua jaringan ini, diben- ApoB-100 dikode oleh genyang sama dengan genyang mengkode apoB-48 padatuk gliserol 3-fosfat dari glukosa. Di hati, glise- kilomikron, tetapi berukuran lebih panjang (Gbr. 33.22). D i selusus, penyuntinganrol 3-fosfat juga berasal dari gliserol, tetapi ti- R N A menghasilkan m R N A yang lebih pendek sehingga protein yang dihasilkan ada-dak di jaringan adiposa karena jaringan ini lah protein yang lebih pendek (apoB-45).tidak memiliki gliserol kinase. Reaksi-reaksidari gliserol 3-fosfat sama di kedua jaringan V L D L diolah didalam kompleks Golgi dandisekresikan k edalam darah oleh hatiini. A L = gugus asam lemak. (Gbr. 33.23 dan 33.24). Residu asam lemak dari triasilgliserol akhirnya disimpan da- lam triasilgliserol jaringan adiposa. p A S I B TRIASILGLISEROL VLDL LPL, yang melekat keproteoglikan membran basal pada sel endotel kapiler, memu- tuskan triasilgliserol pada V L D L maupun kilomikron, sehingga membentuk asam le- mak dan gliserol. Apoprotein Cn, yang diperoleh lipoprotein ini dari H D L , mengak- t i f k a n L P L . Km i s o z i m L P L o t o t y a n g r e n d a h m e n y e b a b k a n o t o t d a p a t m e n g g u n a k a n asam lemak dari kilomikron dan V L D L sebagai sumber bahan bakar, walaupun kon-

BAB 33 / SINTESIS ASAM LEMAK, TRIASILGLISEROL, DAN LEMAK UTAMA PADA MEMBRAN 501sentrasi lipoprotein-lipoprotein ini dalam darah sangat rendah. Isozim di jaringan adi- 33.2: Mengapa sebagian pecan-posa m e m i l i k i ^„i y a n g t i n g g i d a n p a l i n g a k t i f setelah m a k a n , saat kadar k i l o m i k r o n du alkohol memiliki kadar VLDLdan V L D L darah meningkat. yang tinggi? PENYIMPANAN TRIASILGLISEROL Asam lemak untuk sintesis DALAM JARINGAN ADI£Q§Ji VLDL di hati dapat diperoleh dari darah atau disintesis dari glu-Setelah makan, simpanan triasilgliserol dalam jaringan adiposa meningkat (Gbr. kosa. Pada orang sehat, sumber utama33.25) .Sel adiposa mensintesis L P L dan mensekresikannya kedalam kapiler jaringan asam lemak triasilgliserol VLDL adalah ke-adiposa saat rasio insulin/glukagon meningkat. E n z i m i n i mencema t r i -asilgliserol lebihan glukosa dalam makanan. Padapada kilomikron maupun V L D L . A s a m lemak masuk ke dalam seladiposa dan diak- pengidap diabetes melitus, asam lemaktifkan, membentuk asil lemak K o A , yang bereaksi dengan gliserol 3-fosfat untuk yang dimobilisasi dari triasilgliserol adipo-membentuk triasilgliserolmelalui jalur yang sama dengan yang terjadi di hati (lihat sa dan melebihi kapasitas oksidatif jaring-Gbr. 33.20). Karena jaringan adiposa tidak memiliki gliserol kinase dan tidak dapat an merupakan sumber utama asam lemakmenggunakan gliserol yang dihasilkan oleh L P L , gliserol masuk k edalam darah untuk re-esterifikasi menjadi VLDL di hati.menuju hati. Hati menggunakan gliserol untuk sintesis triasilgliserol. D i sel adiposa, Mereka sering mengalami peningkatan ka-gliserol 3-fosfat berasal dari glukosa. dar triasilgliserol dalam darah. Selain merangsang pembentukan dan pelepasan L P L , insulin merangsang me- 100 p VLDLtabolisme glukosa didalam seladiposa. Insulinmengaktifkan enzim glikolitik fosfo-fruktokinase-1 dengan meningkatkan kadar fruktosa 2,6-bisfosfat. Insulinjuga m e - 80 - Protein q PLrangsang defosforilasi piruvat dehidrogenase, sehingga piruvat yang dihasilkan m e - o ^lalui glikolisis dapat dioksidasi dalam siklus A T K . Selain itu, insulin merangsangperubahan glukosa menjadi asam lemak di dalam sel adiposa, walaupun pada manusia 60 -hati adalah tempat utama pembentukan asam lemak. n PELEPASAN ASAM LEMAK DARI •DCO 40 TRIASILGLISEROL JARINGAN ADIPOSA c1Selama puasa, penurunan insulin danpeningkatan glukagon menyebabkan kadar 0) 20 rrcA M P d a l a m j a r i n g a n adiposa m e n i n g k a t , y a n g k e m u d i a n m e r a n g s a n g lipolisis ( G b r . 1-33.26) .Protein kinase Amelakukan fosforilasiterhadap lipase peka-hormon sehinggadihasilkan bentuk enzim yang lebih aktif. Lipase peka-hormon, yang juga dikenal se- 0^bagai triasilgliserollipase adiposa, memutuskan asam lemak dari triasilgliserol. Ke-mudian, lipase lain menyelesaikan proses lipolisis, dan asam lemak serta gliserol dile- Gbr. 33.21. Komposisi tipikal partikel V L D L .paskan ke dalam darah. Komponen utama adalah triasilgliserol (TG). C = kolesterol; C E = ester kolesterol; PL = fos- folipid. Gen apoprotein B Hati Transkripsi Usus dan penyuntingan RNAmRNA 5'^ -3' 5'' 33.2: Pada alkoholisme, kadar Translasi NADH di hati meningkat (lihat (Kodon stop) Bab 27). Kadar NADH yang ting- gi menghambat oksidasi asam lemak. De-ApoB-100 N - \"-C N - - C ApoB-48 ngan demikian, di hati asam lemak yang dimobilisasi dari jaringan adiposa meng- • 4536 h-2152-H alami esterifikasi kembali ke gliserol men- asam amino asam amino jadi triasilgliserol. Triasilgliserol tersebut kemudian dikemas ke dalam VLDL danGbr. 33.22. Gen apoprotein B. Gen, yang terletak di kromosom 2, ini di hati mengalami trans- disekresikan ke dalam darah. Alkoholismekripsi dan translasi untuk menghasilkan apoB-100 yang memiliki panjang 4536 asam amino kronik sering disertai dengan peningkatan(salah satu rantai polipeptida tunggal yang paling panjang). Di sel usus, terjadi penyuntingan VLDL. Seiring dengan perkembangan pe-RNA yang mengubah sebuah sitosin (C) menjadi adenin (A) sehingga terbentuk kodon stop. nyakit hati alkoholik, kemampuan men-Akibatnya, apoprotein-B pada sel usus (apoB-48) hanya memiliki 2152 asam amino. ApoB-48 sekres! triasilgliserol berkurang sehinggasebesar 48% ukuran apoB-100. timbul perlemakan hati.

502 BAGIAN VI / METABOLISME LEMAK GlukosaInti Gbr. 33.23. Pembentukan VLDL dari glukosa di hati. G-6-P = glukosa 6-fosfat; F-6-P = fruk- tosa 6-fosfat; F-l,6-P = fruktosa 1,6-bisfosfat; A L = gugus asil lemak; T G = triasilgliserol.Apoprotein B-100 TriasilgliserolGbr. 33.24. Pembentukan, pengolahan, dan LDLsekresi VLDL. Protein yang disintesis di re-tikulum endoplasma kasar (RER) dikemas ber- -GHserolsama triasilgliserol di kompleks Golgi untukmembentuk VLDL. VLDL dipmdahkan ke Gbr. 33.25. Pengubahan asam lemak (AL) dari triasilgliserol (TG) kilomikron dan VLDL men-membran sel dalam vesikel sekretorik dan jadi triasilgliserol yang disimpan di dalam sel adiposa. Perhatikan bahwa insulin merangsangdisekresi melalui proses endositosis. Titik-titik (®) transpor glukosa masuk ke dalam sel adiposa. Glukosa menyediakan gliserol 3-fosfat untukabu-abu mewakili partikel VLDL. Pada bagian sintesis TG. Insulin Juga merangsang pembentukan dan sekresi lipoprotein lipase (LPL). Apo-bawah gambar diperlihatkan sebuah partikel protein Cn mengaktiflcan LPL.VLDL yang diperbesar.

BAB 33 / SINTESIS ASAM LEMAK, TRIASILGLISEROL, DAN LEMAK UTAMA PADA MEMBRAN 503 Keadaan puasa 33.3: Pada beberapa kasus hi- perlipidemia, terjadi gangguan lipase pada LPL. Apabila dilakukan pe- (inaktif) meriksaan profil lemak pada pasien de- ngan defisiensi LPL, lemak mana yang TG Darah akan meningkat? protein Fakta bahwa sejumlah profil lipoprotein abnormal ditemukan kinase j pada Cora Nari dan saudara kandungnya dan bahwa masing-masing (aktif) 0A Insulin rendah/ mem perlihatkan tanda penyakit arteri peka- glukagon tinggi koronaria, mengisyaratkan bahwa Cora hormon tcAMP^\J mengidap familial combined hyperlipide- ATP- mia (FCH). Kesan diagnostik Ini diperkuat >-^AL^ ~> A L oleh temuan bahwa profil kelainan lemak AL Cora tampak sedikit berubah dari satu pe- > lipase N~#.AL- AL meriksaan ke pemeriksaan berikutnya, yang merupakan tanda khas FCH. Gang- f tain H ^ A L - guan metabolisme lemak herediter ini di- perkirakan cukup sering terdapat, dengan • Gliseroi Gliserol perkiraan prevalensi sebesar 1 di antara sekitar 100 populasi. Sel adiposa Mekanisme timbulnya FCH masih be-Gbr. 33.26. Mobilisasi triasilgliserol (TG) adiposa. Pada keadaan puasa, saat kadar insulin ren- lum dipahami sepenuhnya, tetapi kemung-dah dan glukagon tinggi, terjadi peningkatan cAMP yang merangsang (©) protein kinase A. kinan berkaitan dengan peningkatan pem-Protein kinase A melakukan fosforilasi terhadap lipase peka-hormon (HSL). HSL yang meng- bentukan apoprotein B-100 yang ditentu-alami fosforilasi menjadi aktif dan mencetuskan penguraian T G adiposa. HSL juga disebut se- kan secara genetis. Akibatnya, pengemas-bagai triasilgliserol lipase. A L = asam lemak. an VLDL meningkat dan kadar VLDL da- lam darah dapat meningkat. Tergantung Asam lemak, yang beredar di dalam darah dan berbentuk kompleks dengan albu- pada efisiensi lipolisis VLDL oleh LPL, ka-min, masuk ke dalam sel otot dan jaringan lain untuk dioksidasi menjadi C O 2 dan air dar VLDL dapat normal dan kadar LDL da-untuk menghasilkan energi. Selama puasa, asetil KoA yang dihasilkan oleh oksidasi- pat meningkat, atau kadar keduanya dapatp asam lemak di hati diubah menjadi badan keton, yang kemudian dibebaskan ke da- meningkat. Selain itu, ekspresi fenotiplam darah. Dalam keadaan puasa, gliserol yang berasal dari lipolisis di sel adiposa FCH pada setiap anggota keluarga mung-digunakan oleh hati sebagai sumber karbon untuk glukoneogenesis. kin ditentukan oleh derajat kegemukan masing-masing, makanan, penggunaanMETABOLISME GLISEROFOSFOLIPID DAN SFINGOLIPID obat-obat tertentu, atau faktor lain yang berubah-ubah setiap waktu.Asam lemak, yang diperoleh dari makanan atau disintesis dari glukosa, merupakanprekursor gliserofosfolipid dan sfingolipid (Gbr. 33.27). Lemak-lemak ini adalahkomponen utama membran sel. Gliserofosfolipid juga merupakan komponen lipopro-tein darah, empedu, dan surfaktan paru. Gliserofosfolipid merupakan sumber asam le-mak polyumaturated, terutama asam arakidonat, yang menjadi prekiu-sor eikosanoid(mis. prostaglandin, tromboksan, leukotrien). Eter gliserofosfolipid berbeda dari gli-serofosfolipid lainnya karena rantai alkil atau alkenilnya (suatu rantai alkil dengan se-buah ikatan rangkap) melekat ke karbon 1 pada gugus gliserol melalui suatu ikatan. eter (bukan ester). Contoh eter lemak adalah plasmalogen dan faktor pengaktif trom-bosit (platelet activating f a c t o r ) . Sfingolipid sangat penting dalam membentuk se-laput mielin yang membungkus saraf di sistem saraf pusat. •o Karena asam lemak pada triasil- gliserol adiposa berasal dari ki-Pada gliserolipid dan eter glikolipid, gHserol berfongsi sebagai tulang rangka tem- lomikron dan VLDL, simpananpat melekatnya asam lemak dan substituen lain. Sfingosin, yang berasal dari serin, lemak dalam tubuh kita dibentuk dari le-merupakan tulang rangka untuk sfingolipid. mak makanan (yang menghasilkan kilo-Pembentukan Fosfolipid yang Mengandung Gliserol mikron) dan gula makanan (yang mengha- silkan VLDL). Kelebihan protein dari ma-GLISEROFOSFOLIPIDReaksi awal dalam pembentukan gliserofosfolipid serupa dengan reaksi pada pem- kanan juga dapat digunakan untuk meng-bentukan triasilgliserol. Gliserol 3-fosfat bereaksi dengan asil lemak KoA memben- hasilkan asam lemak untuk sintesis VLDL. Ahli gizi dengan Jelas menerangkan kepada Teresa Livemnore bahwa kita da- pat menjadi gemuk apabila kita makan le- mak, gula, atau protein beriebihan.

504 BAGIAN VI / METABOLISME LEMAK Gliserolipid Fosfolipid Sfingolipid Eter gliserolipid Triasilgliserol Gliserofosfolipid Sfingofosfolipid 1 Simpanan adiposa I I Sfingomielin Glikolipid Lipoprotein darah Fosfatidilkolin PPlflaaatcsetmloertaloagcetnivating Serebrosida Asam lemak Fosfatidiletanolamin Sulfatida Fosfatidilserin Eter Globosidai Asam lemak Fosfatidilinositol Asam lemak Gangliosida bisfosfat ( P I P 2 ) Asam lemak Asam lemak Fosfatidiigliserol Kardiolipin Asam lemak Asam lemakAsam lemak Karbohidrat / kepala \G b r . 33.27. Jenis g l i s e r o l i p i d dan s f m g o l i p i d . G l i s e r o l i p i d m e n g a n - fosfatidiigliserol. Karbohidratnya adalah monosakarida (yang mung-dung gliserol sedangkan sfmgolipid mengandung sfingosin. Kategorifosfolipid bertumpang tindih dengan gliserolipid dan sfmgolipid. Gu- kin mengalami sulfatasi), oligosakarida, dan oligosakarida dengan ca-gus kepala terdiri dari kolin, etanolamin, serin, inositol, gliserol, dan bang asam A^-asetilneuraminat. P = fosfat. 33.3: Penderita gangguan LPL tuk asam fosfatidat. Dua mekanisme berbeda digunakan untuk menambahkan sebuah mengalami peningkatan kadar gugus kepala ke molekul tersebut (Gbr. 33.28). Gugus kepala adalah sebuah gugus triasilgliserol dalam darah. Ka- kimia, misalnya kolin atau serin, yang melekat k ekarbon 3 gugus gliserol yang me-dar kilomikron dan VLDL (yang mengan- ngandung gugus hidrofobik, biasanya asam lemak, diposisi 1 dan 2.Gugus kepaladung sejumlah besar triasilgliserol) me- bersifat hidrofilik, bermuatan atau polar.ningkat karena keduanya tidak dicernadengan kecepatan normal oleh LPL. Pada mekanisme yang pertama, asam fosfatidat diputuskan oleh fosfatase untuk LPL dapat terlepas dari dinding kapiler membentuk diasilgiiserol (D AG). D A G kemudian bereaksi dengan sebuah gugus ke-dengan pemberian heparin (suatu gliko- pala yang telah diaktifkan. Dalam pembentukan fosfatidilkolin, gugus kepala kolinsamlnogllkan). Pengukuran untuk menge- diaktifkan melalui penggabungan dengan C T P untuk membentuk CDP-kolin (Gbr.tahui apakah kadar LPL dalam darah ab- 33.29). Kemudian fosfokolin dipindahkan ke karbon 3 D A G , dan c A M P dibebaskan.normal dapat dilakukan setelah pemberian Dengan reaksi yang serupa dengan reaksi yang melibatkan CDP-etanolamin, dihasil-heparin. kan fosfatidiletanolamin. D i antara fosfolipid ini, terjadi berbagai interkonversi (lihat Gbr. 33.29). Melalui reaksi yang menukarkan gugus etanolamin pada fosfatidiletanolamin dengan serin, dihasilkan fosfatidilserin. Fosfatidilserin dapat diubah kembali menjadi fosfatidile- tanolamin melalui reaksi dekarboksilasi. Fosfatidiletanolamin dapat mengalami meti- lasi untuk membentuk fosfatidilkolin (lihat Bab 40). Pada mekanisme yang kedua untuk sintesis gliserolipid, asam fosfatidat bereaksi dengan C T P membentuk CDP-diasilgliserol (Gbr. 33.30). Senyawa ini dapat bereaksi dengan fosfatidiigliserol menghasilkan kardiolipin atau dengan inositol membentuk fosfatidilinositol. Kardiolipin adalah satu komponen membran mitokondria bagian dalam. Fosfatidilinositol dapat mengalami fosforilasi menjadi fosfatidilinositol 4,5- bisfosfat ( P I P 2 ) , yang merupakan komponen membran sel. Sebagai respons terhadap sinyal misalnya pengikatan hormon k e reseptor membrannya, P I P 2 dapat diuraikan u n t u k m e n g h a s i l k a n c a r a k a k e d u a {secondmessenger) y a i t u d i a s i l g i i s e r o l d a n i n o s i t o l trifosfat (lihat Bab 43).

BAB 33 / SINTESIS ASAM LEMAK, TRIASILGLISEROL, DAN LEMAK UTAMA PADA MEMBRAN 505 Asam fosfatidat •o Fosfatidilkolin (lesitin) tidak di- butuhkan dalann makanan kare- Gugus kepala • — ) na dapat dibentuk di dalam tu- CTP- buh. Komponen fosfatidilkolin (termasuk Diasilgliserol kolin) semuanya dapat dihasilkan sepertiGDP-Gugus kepalaW^ CDP-Diasllgliserol diperlihatkan dalam Gambar 33.29 dan /CcMP \ ^ Gugus kepala dapat disintesis dari glukosa. Gliserofosfolipid Gliserofosfolipid Karena kolin banyak diperoleh dari Fosfatidilkolin Fosfatidilinositol Fosfatidiletanolamin Kardiolipin makanan, terutama dalam bentuk fosfati- dilkolin (lesitin), pada manusia yang ma- kan diet normal belum pernah ditemukan defisiensi zat ini. Namun, defisiensi dapat terjadi pada pasien yang mendapat nutrisi parenteral total (TPN), yaitu hanya menda-Gbr. 33.28. S t r a t e g i p e n a m b a h a n g u g u s k e p a l a u n t u k m e m b e n t u k g l i s e r o f o s f o l i p i d . P a d a k e - pat makan secara Intravena. Perlemakandua jalur, C T P digunakan untuk menjalankan reaksi. hati yang pernah dijumpai pada para pa- sien ini mungkin terjadi akibat penurunan kemampuan tubuh untuk mensintesis fos- folipid untuk membentuk VLDL O li O il CH2-O-C-R1 Rp~C-0~CH CHgOH CDP-EtanolamIn Diasilgiiserol CDP-Kolin CMP CMP O O il IIO iCH2~0-C-Ri 3SAM O 1CH2-0-C-R-, > II 2' O Etanolamin R 2 - \"- C ~ 0 - C H O Kolin r----R2-C-O-CH^CHg - o - P t o - G H 2 - C H 2 N H 3 ; ^ C H 2 - O - P -r O - C H 2 - C H 2 - N - C H 3 O\" o - \" ^ \" ^ ^ 1 CH3Fosfatidiletanolamin Fosfatidilkolin NH3 : ^ch2-o-p4o-ch2-ch-coo''J O\" FosfatidilserinGbr. 33.29. P e m b e n t u k a n f o s f a t i d i l k o l i n , f o s f a t i d i l e t a n o l a m i n , d a n kolin, P C dapat dibuat dari karbohidrat makanan. S A M adalah 5-ade-fosfatidilserin. Adanya berbagai jalur mencerminkan pentingnya fos- nosilmetionin, suatu donor gugus metil untuk berbagai reaksi biokimiafolipid dalam struktur membran. Misalnya, fosfatidilkolin (PC) dapat (lihat Bab 40).dibentuk dari kolin makanan apabila tersedia. Apabila tidak tersedia

506 BAGIAN VI / METABOLISME LEMAK Sindrom distres pernapasan (RDS) pada bayi prematur seperti Colleen Lakker sebagian disebabkan oleh defisiensi pada sintesis bahan yang dike- nal sebagal surfaktan paru. Konstituen utama surfaktan adalah dipalmitoil- fosfatidllkolin, fosfatidiigliserol, apoprotein (protein surfaktan: Sp-A,B,C), dan koles- terol. O IIO H2C-0-C-(CH2)i4-CH3II ICH3-(CH2)i4-C-0-CH O CH3 H2C-0-P-0-CH2-CH2-*N-CH3 O- CH3 Dipalmitolifosfatidllkolin, komponen utama surfaktan paru I Komponen surfaktan paru Ini dalam keadaan normal berperan menurunkan te-gangan permukaan di dalam ruang udara (alveoli) paru, sehingga alveolus tidak ko-laps. Bayi prematur belum menghasilkan surfaktan paru dalam jumlah yang memadai.Tanpa surfaktan paru. Kariting terinnal (ah/eokjs) kantung akan kolaps. Untuk yang terkembang re-infiasi. diperlukan tekanan yang besarnya sepuluh kali Ekspirasi inspirasi tekanan normalSurfaktan paru menurunkan 6 Apabila ada surfaktan, maka tegangan permukaan air untuk mengembarigkan (cairan) yang melapisi kembali kantung diperlukan penrnukaan kantung alveolus tekanan yang lebih kedi sehingga kantung tersebut tklak kolaps Efek surfaktan paruETER GLISEROLIPIDEter gliserolipid disintesis dari zat-antara glikolitik yaitu dihidroksiaseton fosfat(DHAP). Sebuah asil lemak KoA bereaksi dengan karbon 1 DHAP, membentuk se-buah ester (Gbr. 33.31). Gugus asil lemak ini dipertukarkan dengan sebuah alkohol le-mak, yang dihasilkan melalui reduksi sebuah asam lemak. Dengan demikian terben-tuklah ikatan eter. Kemudian gugus keto pada karbon 2 pada DHAP direduksi dandiesterifikasi ke asam lemak. Penambahan gugus kepala berlangsung melalui serang-kaian reaksi yang analog dengan reaksi pada pembentukan fosfatidilkolin. Pembentu-kan ikatan rangkap antara karbon 1 dan 2 gugus alkil menghasilkan plasmalogen.Plasmalogen etanolamin ditemukan pada mielin dan plasmalogen kolin pada otot jan-tung. Platelet activating factor (PAF) serupa dengan plasmalogen kolin kecuali se-buah gugus asetil menggantikan gugus asil lemak di karbcHi 2 gliserol dan gugus alkilpada karbon 1 jenuh. PAF dibebaskan dari sel darah fagositik sebagai respons terha-d ^ bermacam-macam rangsangan. Zat ini menyebabkan agregasi trombosit, edema,dan hipotensi, dan berperan dalam respons alergi.

BAB 33 / SINTESIS ASAM LEMAK, TRIASILGLISEROL, DAN LEMAK UTAMA PADA MEMBRAN 507 Asam fosfatidat CTP- CDP-Diasilgliserol Fosfatidiigliserol Inositol Kardiolipin Fosfatidilinositol (PI) O O\" oli II ^CH2-0-C-RiO CH2-0~G-Ri CHp-O-P O- • C H 2 O Rp-G-O-CHII I I II IIR2-C-0~G-H O H~G-OH O O H ~ C - 0 - G - R ^ I I II il I ^CH2--0~P GH2 R4-G-0~GH2I O' Fosfatidiigliserol Difosfatidiigliserol (kardiolipin) FosfatidilinositolGbr. 33.30. Pembentukan kardiolipin dan fosfatidilinositol. bisfosfat (PIP2)Penguraian GliserofosfolipidFosfolipase yang terletak di membran sel atau di dalam lisosom menguraikan glisero-fosfolipid. Fosfolipase Ai mengeluarkan gugus asil lemak pada karbon 1 gliserol, danfosfolipase A 2 mengeluarkan asam lemak pada karbon 2 (Gbr. 33.32). Asam lemak C 2pada fosfolipid membran sel biasanya adalah asam arakidonat. Asam lemak ini dike-luarkan sebagai respons terhadap sinyal untuk pembentukan eikosanoid. Ikatan yangmenyatukan karbon 3 gliserol ke fosfat diputuskan oleh fosfolipase C. Rangsanganhormon mengaktifkan fosfolipase C, yang menghidrolisis P I P 2 menjadi caraka kedua{secondmessenger) DAG dan inositol trifosfat (IP3) (lihat Bab 43). Ikatan antara fos-fat dan gugus kepala diputuskan oleh fosfolipase D.SfingolipidSfingolipid berfungsi dalam komunikasi antarsel dan sebagai determinan antigenik Fosfolipase Ag merupakan me-pada golongan darah ABO. Sebagian digunakan sebagai reseptor oleh virus dan tok- kanisme perbaikan utama bagisin bakteri, walaupun kecil kemungkinannya bahwa ini merupakan tujuan semula lemak membran yang rusak aki-evolusi sfingolipid. Sebelum fungsi sfingolipid diketahui, senyawa ini menjadi teka- bat reaksi oksidatif radikal bebas. Asamteki yang gaib. Dengan demikian, senyawa ini diberi nama dari Sphinx d a r i Thebes, arakidonat, yang merupakan suatu asamyang membunuh setiap orang lewat yang tidak dapat memecahkan teka-teki ter-sebut. lemak poiyunsaturated, dapat mengalami Pembentukan sfingolipid berawal dengan pembentukan seramida (Gbr. 33.33). pemutusan perioksidatif dalam reaksi radi-Serin dan palmitoil KoA bergabung membentuk suatu produk yang tereduksi. Asam kal bebas menjadi malondialdehida danlemak rantai sangat panjang (biasanya mengandung 22 karbon) membentuk suatu produk lain. Fosfolipase A» mengenali dis-amida dengan gugus amino; dihasilkan ikatan rangkap; dan terbentuk seramida. torsi pada struktur membran yang ditim- bulkan oleh asam lemak yang mengalami Seramida bereaksi dengan fosfatidilkolin membentuk sfingomielin, suatu kompo- degradasi parsial lalu menyingkirkannya.nen selaput mielin (Gbr. 33.34). Seramida juga bereaksi dengan UDP-gula memben- Asiltransferase kemudian menambahkantuk serebrosida (yang mengandung monosakarida tunggal, biasanya galaktosa atau kembali sebuah molekul asam arakidonatglukosa). Galaktoserebrosida dapat bereaksi dengan 3-fosfoadenosm 5-fosfosulfat bam.(PAPS) untuk membentuk sulfatida, sulfolipid utama dalam otak.

508 B A G I A N V I / M E T A B O L I S M E L E M A K CHgOH O DHAP O ii II HC - NH3 R~C~ CH2~' C H 2 \"\"G'** C00~ 2NADPH Serin R1-CH2--CH2-OH ^o ilGH3~(GH2)i4-C-SKoA Palmitoil KoA G O p V PLP CH2OH CH2\"-0-CH2-CH2~Ri - Dari serin C =0 O H-C-NH2 I^ I il C= 0 I CHg-O-P-O\" CHg - Dari palmitat O'\" CH2 Reduksi C 2 menjadi suatu alkohol, I (CH2)i2 penambahan sebuah asam j lemak dan defosforilasi ; GH. TNADPH- O GH2-0~CH2-CH2-Ri Reduksi untuk membentuk dihidrosfingosin R2-C-0-C~HNADP-^V C H 2 - OH CH2OH CDP-EtanolamIn - H-G-NHj O C H 2 - O 4 C H 2 - G H 2 - R i : Gugus alkil^h-c-ghJ R2-C-O-C-H O --i»-- — I ii GH2 C H 2 - O - P - Etanolamin CH2 (CH2)i2 NADPH-. O\" CH3 02-ALKoA >^ Penambahan sebuah o C H 2 - o -t CH = CH - R. ^ Gugus alkenil gugus asil lemak CH2OH II' I O .........JJ R2-C-O-C-H 11H~C -NHg rc=oi i 1 :(CH2)n:H-C-OH i CH3 \ CH2 - O - P - Etanolamin 1 Plasmalogen etanolamOin\" CH2 Gbr. 33.31. Pembentukan plasmalogen. CH2 (CH2)i2 CH3FADFADH2V Fosfolipase Ai CH2OH A? ^CHg-O-C^ H-C -NH2 O i c=o II H-C-OH (CH2)n ^CH - O t C CH3 : CH ^CHgOksidasi * i i ; CH ^ (CH2)i2 Fosfolipase C ^ ^ o Fosfolipase CH3Seramida O = P - p - Gugus kepala ^ Fosfolipase DGbr. 33.33. Pembentukan seramida. Perubah- Gbr. 33.32. Ikatan yang diputuskan oleh fosfolipase.an yang terjadi di setiap reaksi diberi tanda.

BAB 33 / SINTESIS ASAM LEMAK, TRIASILGLISEROL, DAN LEMAK UTAMA PADA MEMBRAN 509Fosfatidilkolin I Seramida [~ O - P - O C H 2 ~ CHg - N - CH3 i - ^CH3 Sfingomielin; GH2OH :H-C NH2 UDP-Galaktosa , I Seramida]- Gal - 3 - SO3H-C-OH I Sulfatida C= 0 • I Seramida h Ga' I (CH2)n Galaktoserebrosida ^ I Seramida f~ Galpt - > 4 G l c CH I Globosida li CH3 CH (CH2)i2 UDP-Glukosa^ CH3Seramida Glukoserebrosida UDP-gula r r CMP-NANA [Seramida f- G l c - Gal - GalNac NANA GangliosidaGbr. 33.34. Pembentukan sfmgolipid dari seramida. Fosfokolin atau gangliosida. Gal = galaktosa; Glc = glukosa; GalNAc = A^-asetilgalak-gula melekat ke gugus hidroksimetil seramida (dalam warna abu-abu) tosamin; NANA = asam A^-asetilneuraminat.untuk membentuk sfmgomielin, serebrosida, sulfatida, globosida, dan Gula lain dapat ditambahkan ke seramida untuk membentuk globosida, dan gan-gliosida dibentuk dari penambahan asam A^-asetilneuraminat ( N A N A ) sebagai cabangdari rantai oligosakarida (lihat Gbr. 33.34 danBab 30). Sfmgolipid diuraikan oleh enzim lisosom (lihat Bab 30). Defisiensi enzim inimerupakan penyebab timbulnya sekelompok penyakit penyimpanan dilisosom, yangdikenal sebagai sfingolipidosis. K O M E N T A R K L I N I S . A p a b i l a Teresa Livermore terus m a k a n m a k a n a n Toksin kolera, yang dibentuk hiperkalorik yang kaya karbohidrat, iaakan mengalami kegemukan. Untuk mendefinisikan kegemukan (obesitas), secara internasional telah disepakati oleh bakteri Vibrio cholerae, ber-bahwa rasio berat tubuh pasien dalam kilogramdan kuadrat tinggi dalam meter (B/T^)merupakan ukuran yang paling berguna danandal. Rasio ini juga disebut sebagai in- ikatan dengan gangliosida G^^,d e k s m a s s a t u b u h {JDody mass index, B M I ) . P r i a d a n w a n i t a n o r m a l m e m i l i k i r e n t a n g pada sel mukosa usus. Subunit B toksinB M I 20-25. B M I Teresa saat ini adalah 23,4 danterus meningkat. tersebut mengandung tempat ikatan, dan Diperkirakan bahwa sekitar 36 juta orang diAmerika Serikat memiliki B M I lebih subunit A masuk ke dalam sel serta meng-dari 27,8(untuk pria) dan 27,3 (untuk wanita). Pada tingkat kegemukan ini, yang aktifkan adenilat siklase. Kadar cAMP me-mendekati 2 0 %lebih berat dari berat badan ideal atau idaman, sangat dianjurkan ningkat dan merangsang transpor ion klo-usaha untuk menurunkan berat. Idebahwa kegemukan adalah keadaan jinak kecuali rida ke dalam lumen usus, sehingga me-apabila disertai oleh faktor risiko lain untuk penyakit kardiovaskular telah lama diper- nimbulkan diare hebat yang, apabila tidakdebatkan melaluibeberapa penelitian prospektif terkontrol jangka panjang. Penelitian diobati, sering mematikan.tersebut memperlihatkan bahwa kegemukan adalah faktor risiko independen, tidaksaj a u n t u k s e r a n g a n j a n t u n g d a n stroke, t e t a p i j u g a u n t u k t i m b u l n y a r e s i s t e n s i i n s u l i n ,diabetes melitus ( N I D D M ) , hipertensi, danpenyakit kandung empedu. Teresa tidak ingin mengalami kegemukan danmemutuskan untuk mematuhi dietbarunya secara taat.

510 BAGIAN VI / METABOLISME LEMAK 2r Gairan amnion Karena profil lemak C o r a Nari memperlihatkan peningkatan kolesterol L D L dan triasilgliserol serum, iadiklasifikasikan sebagai pengidap hiperlipidemia kombinasi. 18 20 22 2 4 2 6 2 8 3 0 3 2 34 36 38 Ketidakmiripan profil lemak Cora dengan kedua saudaranya, yang keduanya meng- Gestasi (minggu) alami nyeri dada angina, merupakan tanda khas sindrom multigenik yang dikenal se- b a g a i familial combined hyperlipidemia ( F C H ) .Gbr. 33.35. P e r b a n d i n g a n f o s f a t i d i l k o l i n d a nsfmgomielin dalam cairan amnion. Fosfatidil- Sekitar 1 %populasi Amerika Utara mengidap F C H . Kelainan ini merupakankolin adalah lemak utama dalam surfaktan pa- penyebab tersering penyakit arteri koronaria di Amerika Serikat. Berbeda dengan pa-ru. Konsentrasi fosfatidilkolin relatif terhadap sien hiperkolesterolemia familial (FH), pasien F C H tidak mengalami pengendapan le-sfmgomielin meningkat pada usia gestasi 35 mak di dalam kulit atau tendon (xantoma) (lihat Bab 34). Pada F C H , penyakit arteriminggu, yang mengisyaratkan kematangan koronaria biasanya muncul pada usia dekade kelima.paru. Pengobatan F C H meliputi pembatasan lemak dalam makanan. Pasien yang tidak berespons secara memadai terhadap terapi diet diobati dengan obat antilipidemik. Pemilihan obat antilipidemikyang sesuai bergantung pada ekspresi fenotipik penya- kit multigenikpasien, yang tercermin dari profil lemak serum. Pada kasus Cora, harus dicapai penurunan kolesterol L D L dan triasilgliserol serum. Apabila mungkin, kadar kolesterol H D L dalam selnmnya juga harus meningkat sampai kadar d i atas 4 5 mg/dL. U n t u k mencapai tujuan terapeutik d i atas, dokter mula-mula meresepkan asam nikotinat (niasin) lepas-cepat, karena obat ini memiliki potensi menurunkan kadar triasilgliserol serum danmenyebabkan peningkatan kadar kolesterol H D L serum, serta menurunkan kadar kolesterol L D L dantotal serum. Mekanisme yang diperki- rakan mendasari kerja niasin menurunkan triasilgliserol adalah peningkatan efek LPL, inhibisi lipolisis di jaringan lemak, dan penurunan esterifikasi triasilgliserol di hati. Mekanisme niasin menurunkan kadar kolesterol L D L dan serum total berkaitan dengan penumnan pembentukan V L D L oleh hati. Apabila kadar V L D L dalam sirku- lasi turun, pembentukan partikel turunannya, I D L dan L D L ,juga berkurang. Efek s a m p i n g n i a s i n b e r u p a flushing d a n g a t a l t i d a k d a p a t d i t o l e r a n s i o l e h C o r a s e h i n g g a obat tersebut dihentikan. • Cora kemudian diberi pravastatin. Pravastatin menghambat pembentukan koles- terol dengan menghambat hidroksimetilglutaril K o A ( H M G - K o A ) reduktase, enzim penentu kecepatan d ijalur ini (lihat Bab 34). Setelah 3 bulan terapi, pravastatin m e n u r u n k a n k o l e s t e r o l L D L C o r a d a r i k a d a r p r a t e r a p i 1 7 5 m e n j a d i 112 m g / d L ( m a s i h lebih tinggi daripada sasaran pengobatan yang dianjurkan sebesar 100 mg/dL atau kurang pada pasien dengan penyakit arteri koronaria). Konsentrasi triasilgliserol se- rum puasa menurun dari kadar praterapi 280 menjadi 178 mg/dL (sasaran terapi untuk triasilghserol serum apabila kadar praterapi kurang dari 500 mg/dL belum ditentukan). CoUeen Lakker m e n d e r i t a s m d r o m d i s t r e s p e m a p a s a n ( R D S ) , y a n g m e m p a k a n penyebab utama kematian pada bayi baru lahir. R D S dapat dicegah apabila prematuri- tas dapat dihindarkan melalui penatalaksanaan kehamilan dan persalinan risiko tinggi secara tepat. Sebelum persalman, ahli obstetri harus mencoba memperkirakan dan m u n g k i n m e n g o b a t i p r e m a t u r i t a s p a r u i n utero. M i s a l n y a , p e r k i r a a n l i n g k a r k e p a l a janin dengan ultrasonografi, pemantauan asfiksia janin, dan penentuan rasio konsen- trasi fosfatidilkolm (lesitin)terhadap sfingomielin dalam cairan amnion dapat m e m - bantu mengidentifikasi bayi prematur yang memiliki predisposisi mengidap R D S ( G b r . 33.35). Pemberian kortikosteroid sintetik 48-72 j a m sebelum persalman janin yang ber- u s i a k e h a m i l a n k u r a n g d a r i 33 m i n g g u p a d a w a n i t a y a n g m e n g a l a m i t o k s e m i a k e h a - milan, diabetes melitus, atau penyakit ginjal kronik dapat menurunkan insiden dan/atau kematian R D S dengan merangsang pembentukan surfaktan paru janin. Pemberian satu dosis surfaktan ke dalam trakea bayi prematur segera setelah lahir untuk sementara dapat memperbaiki fungsi pemapasan tetapi tidak memperbaiki angka kematian keseluruhan. Pada kasus Colleen, terapi mtensif memungkinkannya bertahan hidup dari penyulit prematuritas ini. • KOMENTAR BIOKIMIA. Secara b i o k i m i a , apa y a n g m e n y e b a b k a n sese- orang menjadi gemuk? Jelas, j u m l a h lemak yang d ^ a tdisimpan seseorang bergantung pada jumlah sel lemak di dalam tubuh serta jimilah triasilglise-

BAB 33 / SINTESIS ASAM LEMAK, TRIASILGLISEROL, DAN LEMAK UTAMA PADA MEMBRAN 511rol yang dapat diakomodasi oleh masing-masing sel.Pada orang yang kegemukan,baik jumlah maupun ukuran sel lemak (yaitu kapasitas penyimpanan total) lebih besardaripada orang yang tidak mempunyai riwayat kegemukan. Namun, untuk mengisisimpanan iniseseorang harus makan lebih banyak daripada jumlah kalori yang diper- lukan untuk mendukung laju metabolik basal dan aktivitas fisik. Sel lemak mulai berproliferasi pada awal kehidupan, berawal pada trimesterketiga gestasi. Pada dasamya proliferasi berhenti sebelum akil baUk, dan setelah ituyang berubah terutama adalah ukuran sel lemak. Namun, pada masa dewasa dapat ter-jadi penambahan jumlah sellemak apabila preadiposit terinduksi untuk berproliferasioleh faktor pertumbuhan danperubahan status gizi. Penurunan berat badan lebih me-nyebabkan penurunan ukuran sel lemak dan bukan penurunan jumlahnya. Setelah be-rat tubuh menurun, jumlah L P L , enzim yang berperan dalam pemindahan asam lemakdari triasilgliseroldarah k e simpanan triasilgliseroladiposa, meningkat. Selain itu,jumlah m R N A untuk L P L juga meningkat. Semua faktor d i atas mengisyaratkanbahwa orang yang menjadi gemuk, terutama mereka yang gemuk sejak awal kehidu-pan, akan mengalami kesulitan menurunkan berat danmempertahankan massa tubuhyang rendah. Sinyal yang mencetuskan atau menghambat perilaku makan sangat kompleks danmencakup faktor psikologis dan hormonal serta aktivitasneurotransmitter. Sinyal ter-sebut terintegrasi dandipancarkan melalui hipotalamus. Pemsakan daerah tertentu dihipotalamus dapat mendorong perilaku makan berlebihan dan kegemukan atau se-baliknya anoreksia dan penurunan berat. M a k a n berlebihan dan kegemukan berkaitandengan kerusakan nukleus ventromedialis atau paraventrikel, sedangkan penurunanberat dananoreksia berhubungan dengan kerusakan daerah hipotalamus yang terletaklebih lateral. Baru-baru ini berhasil diidentifikasi dua senyawa baru di jaringan otaky a n g b e r f u n g s i s e b a g a i s i n y a l r a s a k e n y a n g . K e d u a n y a a d a l a h l e p t i n d a n glucagon-l i k e peptida-1 ( G L P - 1 ) . P a d a m a s a m e n d a t a n g , o b a t p e n e k a n n a f s u m a k a n y a n gdiciptakan dari senyawa-senyawa tersebut dapat digunakan untuk mengobati kege-mukan. Walaupun penambahan asupan makanan melebihi kebutuhan sehari-hari menye-babkan peningkatan berat tubuh dansimpanan lemak, antar individu terdapat variasibesar dalam hal besamya penambahan berat badan untuk setiap kelebihan kalori yangdikonsumsi. Faktor genetik dan lingkungan berpengaruh menimbulkan kegemukan.Penelitian terhadap kembar identik yang secara sengaja diberi makan berlebihanmemperlihatkan bahwa penambahan berat badan yang dicapai lebih sempa di antarakembar tersebut daripada antarkembar. Penelitian lain terhadap kembar identik danfratemal, yang masing-masing kembarannya tinggal terpisah jauh, mendukung ke-simpulan bahwa hereditas berperan penting dalam menentukan berat tubuh.Bacaan AnjuranBouchard C, Tremblay A, Despres J-P, et al. The response to long-term overfeeding in identical twins. NEngl J Med 1990;322:1477-1482.Girard J, Perderbeau D, Foufelle F, Prip-Buus C, Ferre P. Regulation of lipogenic enzymge gene expressionby nutrients and homones. FASEB J 1994;8:36-42.Kem PA, Ong JM, Bahman S, Carty J. The eflFects of weight loss on the activity and expression of adipose-tissue lipoprotein lipase in very obese humans. N Engl J Med 1990;322:1053-1059.Stunkard A, Harris J, Pedersen N, McGIeam G. The body-mass index of twins who have been reared apart.N Engl J Med 1990;322:1483-1487.SOALP a d a k e a d a a n s e p e r t i a p a , k i t a a k a n m e n j a d i l e b i h g e m u k : (a) a p a b i l a k i t a m a k a nk a l o r i b e r l e b i h a n d a l a m b e n t u k l e m a k m a k a n a n , a t a u (b) a p a b i l a k i t a m a k a n k a l o r i d e -ngan tingkat kelebihan yang sama dalam bentuk karbohidrat makanan?

512 BAGIAN VI / METABOLISME LEMAK JAWABAN Kita menggunakan energi lebih banyak untuk menghasilkan simpanan lemak dari glukosa makanan daripada dari lemak makanan. Dengan demikian, apabila dikon- sumsi makanan dengan jumlah kalori berlebihan yang sama, kita akan lebih gemuk apabila makan lemak dibandingkan dengan makan karbohidrat. Pengubahan triasilgliserolmakanan menjadi triasilgliserolkilomikron kemudian menjadi triasilgliserol jaringan adiposa tidak memerlukan energi sebanyak perubahan glukosa makanan menjadi asam lemak, kemudian menjadi triasilgliserol yang di- sekresikan sebagai V L D L dari hati dan selanjutnya disimpan sebagai triasilgliserol adiposa. Untuk menyimpan lemak makanan, sel epitel usus dan adiposit mengkonsumsi energi untuk mengaktifkan asam lemak. D iadiposit, energi juga 4ibutuhkan untuk mengubah glukosa menjadi gliserol 3-fosfat. Selain itu, untuk menyimpan glukosa makanan sebagai lemak, juga diperlukan A T P untuk mengubah glukosa menjadi pal- mitat. A T P yang dihasilkan oleh fosfogliserat kinase dan piruvat kinase lebih banyak diimbangi oleh A T P yang diperlukan oleh glukokinase, fosfofruktokinase-1,piruvat karboksilase, sitrat liase, dan asetil K o A karboksilase. Walaupun dihasilkan energi dalam bentuk ekivalen reduksi N A D H oleh gliseraldehida 3-fosfat dehidrogenase dan piruvat dehidrogenase, energi tersebut terpakai dalam bentuk N A D P H oleh reaksi kompleks asam lemak sintase. Cobalah latihan ini: Hitung jumlah A T P yang diperlukan untuk membentuk tripal- mitin dalam jaringan adiposa dari tripalmitin makanan atau dari glukosa makanan (Ingat bahwa tripalmitin memiliki 51 atom karbon).