Bab 22 Pembentukan ATP dari Glukosa Glikolisis

2 2 Pembentukan A T P dari Glukosa: GlikolisisGlukosa a d a l a h bahan bakar universal bagi sel m a n u s i a . Setiap jenis sel dalamtubuh manusia mampu menghasilkan A T P d a r i glikolisis, yaitu j a l u r di m a n a g l u -kosa mengalami oksidasi dan pemecahan menjadi piruvat. Glikolisis, yang ber-langsung di dalam sitosol, secara langsung menghasilkan A T P m e l a l u ipemindahan fosfat berenergi tinggi d a r i zat a n t a r a pada j a l u r tersebut ke A D P(fosforilasi tingkat substrat). D a l a m proses ini, NAD^ tereduksi menjadi NADH.A p a b i l a sel m e m i l i k i kapasitas oksidatif yang cukup tinggi Q u m l a h m i t o k o n d r i a ,enzim m i t o k o n d r i a , dan oksigen yang a d e k u a t ) , ekuivalen reduksi freducingcguivalents) pada N A D H dapat d i p i n d a h k a n ke r a n t a i transpor elektron mitokon-d r i a dan piruvat dapat dioksidasi secara sempuma menjadi COj dalam siklusasam t r i k a r b o k s i l a t (ATK). K a r e n a membran m i t o k o n d r i a bagian dalam imper-meabel terhadap NADH, pemindahan ekuivalen reduksi i n i d a r i sitosol ke dalamm i t o k o n d r i a m e m e r l u k a n suatu sistem u l a n g - a l i k ^shuttlc svstem). yaitu sistemu l a n g - a l i k malat-aspartat atau sistem u l a n g - a l i k gliserol 3-fosfat. Oksidasi aero-bik glukosa menjadi piruvat dan oksidasi piruvat menjadi C O j menghasilkan 3 6 -3 8 mol A T P per mol glukosa.P a d a kondisi di m a n a kapasitas oksidatif sel terbatas oleh kapasitas mitokon-d r i a atau ketersediaan oksigen, N A D H yang d i h a s i l k a n d a r i glikolisis mengalamireoksidasi m e l a l u i perubahan piruvat menjadi l a k t a t oleh l a k t a t dehidrogenase.P e r u b a h a n glukosa menjadi l a k t a t disebut glikolisis anaerobik, yang b e r a r t ibahwa proses i n i tidak m e m e r l u k a n oksigen molekular. E n e r g i yang d i h a s i l k a nd a r i glikolisis anaerobik (2 mol A T P per mol glukosa) j a u h lebih kecil daripadahasil oksidasi aerobikBanyak jenis sel yang secara parsial atau total bergantung pada glukosa seba-gai bahan bakar. P a d a beberapa kasus, glikolisis anaerobik harus menghasilkansemua, atau sebagian besar d a r i , A T P yang d i b u t u h k a n oleh sel Jenis sel l a i n yangmengoksidasi glukosa secara aerobik, misalnya otak, bergantung pada glukosak a r e n a kemampuannya yang terbatas u n t u k mengoksidasi asam lemak, bahanbakar u t a m a l a i n dalam t u b u h .F u n g s i u t a m a j a l u r g l i k o l i t i k a d a l a h pembentukan A T P , dan j a l u r i n i diatur se-c a r a u m p a n - b a l i k oleh A T P dan metabolit t e r k a i t n y a , A M P . E n z i m yang membatasikecepatan j a l u r g l i k o l i t i k a d a l a h fosfofruktokinase-1 (PFK-1). E n z i m i n i secaraalosteris diaktifkan oleh A M P , yang meningkat di dalam dalam sitosol sewaktuA T P dihidrolisis oleh reaksi y mg m e m e r l u k a n energi. D i banyak sel, kecepatanfosfofruktokinase-1 mempengaruhi kecepatan masuknya glukosa ke dalam sel danf o s f o r i l a s i r ^ a oleh heksokinase menjadi glukosa 1-fosfat.Glikolisis m e m i l i k i fungsi l a i n selain membentuk A T P . D i h a t i dan j a r i n g a n adi-posa, j a l u r i n i menghasilkan piruvat sebagai prekursor u n t u k biosintesis asam le-mak. H o r m o n yang mengatur homeostasis glukosa, i n s u l i n dan glukagon, mengaturglikolisis di kedua j a r i n g a n i n i . Glikolisis j u g a menghasilkan prekursor u n t u k sinte-sis berbagai senyaiwa misalnya asam amino dan g u l a 5-karbon (pentosa). Walaiq)iin Thomas Applemaii benci pergi ke dokter gigi, ia membuat per- janjian karena setis^) kali makan es kiim ia merasakan nyeri berdenyut yang• hebat di giginya. Ia sangat menyukai permen dan selalu membawa pennen

336 BAGIAN IV / PEMBENTUKAN ATP DARI BAHAN BAKAR METABOLIK F a s e i; Glukosa di kantongnya. Iamengetahui bahwa satu atau duabuah permen tidak akan banyak Fase - mempengaruhi asupan kalori dan merasakan bahwa permen dapat mengurangi nafsu r ATP makannya. Dokter gigi mencatat bahwa Thomas selalu mempunyai masalah denganpreparatif ATP giginya, dan bahkan gigi susunya pemah berlubang (karies). Pada kunjungan ini, dok- ter gigi menemukan karies pada dua gigi T n . Appleman. Fruktosa 1,6-bisfosfat Lopa Fusor a d a l a h s e o r a n g w a n i t a b e r u s i a 6 8 t a h u n y a n g d i r a w a t d i u n i t Fase II: 2 Triosa fosfat gawat darurat rumah sakit akibat tekanan darah yang sangat rendah (80/20 Fase m m H g ) yang disebabkan oleh perdarahan akut dari tukak lambung. Ia dike- ^ 2 NADH tahui mengidap penyakit paru obstruktif menahun ( P P O M ) akibat kebiasaan mero-pembentukan ^ 2 ATP kok 2 bungkus rokok per hari selama 42 tahun. Frekuensi napasnya cepat dan dalam, ATP ^ 2 ATP kulitnya dingin danbasah berkeringat, danwarna bibirnya agak biru (sianotik).Ia tampak gelisah dan agak bingung. 2 Piruvat Sewaktu diberikan tindakan darurat yang tepat untuk menghentikan perdarahan dan untuk mengatasi hipotensinya, dilakukan serangkaian pemeriksaan laboratorium,G b r . 22.1. Fase dalam jalur glikolitik. termasuk hemoglobin vena, hematokrit, dan kadar laktat, serta p H darah arteri, tekan- a n p a r s i a l o k s i g e n (PO2) d a n k a r b o n d i o k s i d a (PCO2), d a n s a t u r a s i o k s i g e n . D a r a h vena juga dikirim untuk pemeriksaan segera golongan darah dan pencocokan-silang (karena kemungkinan diperlukan transfusi darah). Penggunaan ATP pada permu- REAKSI PADA GLIKOLISIS laan jalur glikolitik kadang-ka- d a n g d i s e b u t \"priming the pump\" Jalur glikolitik memecahkan satu m o l glukosa menjadi 2 m o l senyawa 3-karbon piru-karena hal tersebut menyebabkan jalur vat. Pada fase persiapan awal glikolisis, glukosa mengalami fosforilasi oleh A T P dantersebut dapat berjalan. Langkah selanjut- diuraikan menjadi 2 triosa fosfat (Gbr. 22.1). D a l a m fase kedua atau fase pembentuk-nya dari jalur tersebut memperbaharui an A T P , sebuah triosa fosfat (gliseraldehida 3-fosfat) dioksidasi oleh NAD\"^ dan meng-A T P Ini dan menghasilkan tambahan 2 mol alami fosforilasi dalam suatu reaksi yang menggunakan fosfat inorganik. Reaksi iniATP permol glukosa. dan reaksi selanjutnya akan menyusun ulang fosfat tersebut ke dalam ikatan berenergi tinggi sehingga fosfat tersebut dapat dipindahkan k e A D P untuk membentuk A T P . Hasil bersihnya adalah 2 m o l A T P , 2 m o l N A D H , dan 2 m o l piruvat per m o l glukosa. CH2OH heksokinase Perubahan Glukosa Menjadi Glukosa 6-Fosfat glukokinase (hati) Metabolisme glukosa dimulai dengan fosforilasi glukosa menjadi glukosa 6-fosfat CHgOPOa\"\" melalui pemindahan sebuah fosfat dari A T P . Fosforilasi menyebabkan glukosa ikut dalam metabolisme di dalam sel karena glukosa 6-fosfat tidak dapat dikeluarkan dari H OH sel dan dalam keadaan fisiologis AG^' reaksi yang sangat negatif mencegah perubahan kembali menjadi glukosa. Glukosa 6-P Heksokinase, enzim yang mengkatalisis reaksi ini, adalah famili isoenzim yang 7\"\\" dalam jaringan yang berbeda memiliki sifat kinetik dan urutan asam amino yang se- dikit berlainan. Isoenzim yang ditemukan di hati dan sel B pankreas memiliki yangJalur Glikolisis Jalur Sintesis jauh lebih tinggi daripada heksokinase lain dan disebut glukokinase. Glukosa 6-fosfat lain pentosa glikogen adalah zat antara pada hampir semua jalur yang menggunakan glukosa, termasuk gli- kolisis, jalur pentosa fosfat, dan jalur untuk sintesis glikogen (Gbr. 22.2). Heksoki- fosfat nase mengkatahsis langkah pertama dalam glikolisis(Gbr. 22.3).G b r . 22.2. Metabolisme glukosa 6-fosfat. Perubahan Glukosa 6-Fosfat Menjadi Triosa Fosfat Dalam tiga langkah berikutnya pada jalur glikolitik, glukosa 6-fosfat mengalami isomerisasi menjadi fruktosa 6-fosfat, yang mengalami fosforilasi menjadi fruktosa 1,6-bisfosfat dan diuraikan menjadi duasenyawa 3-karbon terfosforilasi (triosa fos- fat) (Gbr. 22.4). Isomerisasi, yang menempatkan sebuah gugus keto d isamping kar- bon 3, adalah penting untuk penguraian selanjutnya ikatan antara karbon 3 dan 4.

BAB 22 / PEMBENTUKAN ATP DARI GLUKOSA: GLIKOLISIS 337 H-C ATP ADP H-C fosfogiukosa CH2OH I v ^, I isomerase C= 0 I H-C-OH heksokinase H-C-OH HO-C-H I (glukokinase I I H - CI - O HHO-C-H di hati) HO-C-H I I H-C-OH H-C-OH H-C-OH CH2OPO3\" H - C - O H 2- H-C-OH Fruktosa 6-fosfat I CH2OPO3 CH2OH Glukosa 6-fosfatD-Glukosa ATP> CH20P03'' fosfofaiktokinase-1 r C= 0 ADR I CH2OH CH2OPON32- Dihidroksiaseton fosfat c=o aldolase triosa O fosfat I isomerase HO-C-H JH - CI I V H-C-OH H-C-OH ^ ' 2- I CH2OPOI H-C-OH Gliseraldehida 3-fosfat CH2OP0I\" Fruktosa 1,6-bisfosfat gliseraldehida NAD+ <v 3-fosfat ^ J dehidrogenase NADH + H O II 2- CI - O P O 3 H - CCI H- O2OHPO2I - 1,3-Blsfosfogliserat ADP^ fosfogliserat ATP^ kinase O ATP ADP OII enolase C-0\" fosfoglisero- C-0\" 11 piruvat C-O\" mutase C-O\" kinase C - O P 0 32- H-C-OPOg\" I II CH2OH H-C-OH cI =o CH2 2-Fosfogliserat CIH2OPO^32- I Fosfoenol- CH3 piruvat 3-FosfogliseratPiruvatGbr. 22.3. R e a k s i d a l a m g l i k o l i s i s .

338 BAGIAN IV / PEMBENTUKAN ATP DARI BAHAN BAKAR METABOLIK //O 'i Karbon dioksidasi sampai ke tingkalH ~ C i as3fn i—-H-C-OH O I Bagian yang mengalami CiH2OPO32-Gliseraldehida H —C I isomerisasi menjadi 3-fosfat I * gula 2 - k e t o H-C-OH» NAD gliseraldehida H O - CI - HNADH + H^ 3-fosfat H - CI - O H dehidrogenase H-C-OH J O : Asil fosfat CH2OP0I\" Glukosa 6-fosfatH-C~OH fosfogiukosa CfH2OPO32- isomerase1,3-Bisfosfogliserat I CH2OH ;ADP fosfogliserat : C=0 kinase HO-C-HATP^, i O H-C-OH ii i C-O\" i H-C-OHH-C-OH CI H2OP02I- CI H2OPO32 - Fruktosa 6-fosfat 3-Fosfogiiserat ATP fosfofrulctokinase-1 ADP ^Gbr. 22.5. Pembentukan ATP pertama. Gugusaldehida pada sebuah gliseraldehida 3-fosfat I^ ^ I Menjadiyang terikat ke enzim dioksidasi oleh NAD* C =0 * dihidroksiasetonmenjadi suatu asam, yang menerima sebuah I : fosfatgugus fosfat dari fosfat inorganik (Pi). Gugus HO-C-H :fosfat berenergi tinggi ini dipindahkan ke ADPuntuk membentuk ATP. H-C-OH Pirau (shunt) bisfosfogliserat H-C-OH adalah suatu \"reaksi samping- an\" jalur glikolitik di mana 1,3- CI H2OP02I-bisfosfogliserat diubah menjadi 2,3-bis-fosfogliserat {2,3-BPG, dahulu disebut 2,3- Fruktosadifosfogliserat (2,3-DPG)}. 2.3-BPG ber- 1,6-bisfosfetfungsi sebagai koenzim dalam perubahan2-fosfogliserat menjadi 3-fosfogliserat oleh Oenzim glikolitik fosfogiiseromutase. K a -rena 2,3-BPG tidak habis atau berkurang H-Coleh perannya dalam proses katalitik ini,sebagian besar s e l hanya memerlukan triosa fosfat H-C-OHjumlah yang sangat sedikit. S e l darahmerah (eritrosit) adalah suatu pengecu- CH2OP0I\"\"alian, dan membentuk 2.3-BPG dalamjumlah yang lebih besar unhjk digunakan Dihidroksiaseton Gliseraldehidasebagai inhibitor alosterik pengikatan oksi- fosfat 3-fosfetgen ke hem (lihat Bab 8). 2,3-BPG masukkembali ke jalur glikolitik melalui defosfori- Gbr. 22.4. Perubahan glukosa 6-fosfat menjadi 2 triosa fosfat Triosa fosfat, gliseraldehida 3 -lasi menjadi 3-fosfogliserat fosfat, dan dihidroksiaseton fosfat, mengalami interkonversi oleh triosa fosfat isomerase.

JBAB 22 / PEMBENTUKAN ATP DARI GLUKOSA: GLIKOLISIS 339 D a l a m fosforilasi fruktosa 6-fosfat menjadi fruktosa 1,6-bisfosfat oleh e n z i m Oilfosfofruktokinase-1, kembali digunakan energi dari penguraian A T P . Reaksi i n i se- 0I - 0 \"cara termodinamis dan kinetis adalah ireversibel sehingga memastikan glukosa ma- H-C-OHsuk ke jalur glikolitik. Pengaturan fosfofruktokinase-l mengontrol masuknya glukosa CI H2OPO32-ke dalam glikolisis. 3-Fosfogliserat Fruktosa 1,6-bisfosfat diuraikan menjadi dihidroksiaseton fosfat dan gliseralde- fosfogiisero-hida 3-fosfat oleh aldolase, suatu enzim yang diberi nama untuk mekanisme reaksi mutasemaju dan mundur, penguraian aldol dan kondensasi aldol. Dihidroksiaseton fosfatmengalami isomerisasi menjadi gliseraldehida 3-fosfat, sehingga untuk setiap m o l Oii 2-glukosa yang masuk ke dalam glikolisis, terdapat 2 m o l gliseraldehida 3-fosfat dalamjalur tersebut. c-o~Perubahan Gliseraldehida 3-Fosfat 'Menjadi Piruvat H-C-OP03Pada bagian selanjutnya dalam jalur glikolitik, gliseraldehida 3-fosfat mengalami ok-sidasi, pembentukan ikatan fosfat berenergi tinggi dari fosfat inorganik, dan penyu- CH20Hsunan ulang sehingga fosfat dapat dipindahkan ke A D P untuk membentuk A T P (Gbr. 2-Fosfogliserat22.5). R e a k s i p e r t a m a d a l a m u r u t a n i n i a d a l a h k u n c i b a g i j a l u r t e r s e b u t k a r e n a r e a k s iini menghasilkan fosfat berenergi tinggi untuk sintesis A T P bersih. Dalam reaksi ini, HpO- enolasegugus aldehida pada gliseraldehida 3-fosfat yang terikat ke enzim mengalami oksi-dasi menjadi gugus karboksil yang terikat ke enzim yang segera menerima sebuah Oiifosfat inorganik untuk membentuk ikatan asil fosfat berenergi tinggi. Enzim yang C-0\"mengkatalisis reaksi ini,gliseraldehida 3-fosfat dehidrogenase, memindahkan elek-tron ke N A D ^untuk membentuk N A D H . Pembentukan asil fosfat disebut fosforilasi 2-tingkat substrat, pembentukan ikatan fosfat berenergi tinggi yang sebelumnya tidakada—tanpa menggunakan oksigen. Energi bebas dari hidrolisisfosfat dalam ikatan ini :C-O:PO3cukup tinggi sehingga pemindahan fosfat ke A D P untuk membentuk A T P oleh 3-fosfogliserat kinase dalam langkah selanjutnya pada jalur i n i adalah reaksi yang se- J CH2 l G u g u s e n o l a tcara termodinamis dapat berlangsung. Fosfoenolpiruvat Untuk memindahkan fosfat sisa pada 3-fosfogliserat ke A D P ,ikatan fosfoester ha-rus diubah menjadi ikatan fosfat berenergi tinggi. Perubahan ini terjadi melalui ADPpemindahan fosfat ke posisi 2 (membentuk 2-fosfogliserat), lalu pengeluaran air un- piruvatt u k m e m b e n t u k f o s f o e n o l p i r u v a t ( F E P ) . I k a t a n e n o l f o s f a t m e n g a n d u n g s e k i t a r 14 kinasekkal. Pemindahan fosfat iniselanjutnya dari fosfoenolpiruvat ke A D P oleh piruvat ki-n a s e s e k a r a n g s e c a r a e n e r g i m u d a h b e r l a n g s u n g ( G b r . 22.6). D a l a m r e a k s i i n i , f o s f o - ATPenolpiruvat diubah menjadi piruvat. ORingkasan Jalur Glikolitik ii C-0\"Reaksi bersih keseluruhan dalam jalur glikolitik adalah: i 0= 0Glukosa + 2NAD^ + 2Pi + 2 ADP -> 2Pkuvat + 2NADH + 4 1 ^ + 2ATP + 2H2O i Jalur ini berjalan dengan AG^ keseluruhan adalah sekitar -22 kkal. Oleh karena CH3itu, jalur ini tidak mudah reversibel. Pembalikan arah untuk membentuk glukosa(glukoneogenesis) memerlukan asupan energi. Piruvat Gbr. 22.6. P e m b e n t u k a n A T P kedua. P e n y u - sunan ulang gugus fosfat dan pengeluaran air menghasilkan pembentukan sebuah gugus enolat yang mengandung ikatan fosfat ber- energi tinggi, yang dipindahkan ke A D P untuk membentuk ATP.Oksidasi NADH SitosolikAgar jalur glikolitik berjalan dengan tiada hentinya, NADH yang dihasilkan oleh gli~seraldehida 3-fosfat dehidrogenase harus direoksidasi menjadi NAD^ (Gbr. 22.7).Reoksidasi mi dapat disempurnakan dalam dua cara: (a) elektron dapat dipindahkanke dalam mitokondria melalui sistem ulang-alik gliserol 3-fosfat atau sistem ulang-alik malat-aspartat dan akhimya diberikan kepada oksigen melalui rantai transpor

340 BAGIAN IV / PEMBENTUKAN ATP DARI BAHAN BAKAR METABOLIK Heksokinase, kinase yang lain, A. Glikolisis aerobik XH2 Sistem ulang-alik dan banyak enzim lainnya yang Glukosa gliserol 3-P mengkatalisis reaksi yang meli- danbatkan hidrolisis ATP memerlukan Mg^\ 2 ADP + 2P5Mg^^ membentuk suatu kompleks dengan 2 ATP Malat-aspartatgugus fosfat ATP. Kinase juga memerlu-kan K*. Rantai transpor elektron Kinase memindahkan sebuah B. Glikolisis anaerobik fosfat dari ATP ke senyawa lain. Misalnya, heksokinase memin- Glukosadahkan sebuah fosfat ke glukosa atau hek-sosa lain untuk membentuk heksosa 2ADP + 2P| •2NAD^fosfat, oleh karena itu, 3-fosfogliserat ki-nase diberi nama berdasarkan arah reaksi 2ATP<4>r->2NADH* 2 Laktatyang membalikkan glikolisis—pemindah- + 2Han sebuah fosfat dari ATP ke 3-fosfogli-serat untuk membentuk 1,3-bisfosfogli- 2 Pimvat •serat. Piruvat kinase juga diberi nama ber-dasarkan pembalikan arah glikolitik, wa- Gbr. 22.7. Rute alternatif glikolisis. A. Piruvat yang dihasilkan oleh glikolisis masuk ke dalamlaupun fosforilasi piruvat menjadi fosfo- mitokondria dan dioksidasi menjadi CO2 dan H2O. Ekuivalen reduksi dalam NADH masuk keenolpiruvat oleh ATP tidak terjadi dalam dalam mitokondria melalui suatu sistem ulang-alik. B. Piruvat direduksi menjadi laktat dalamkeadaan fisiologis. sitosol, dengan demikian menggunakan ekuivalen reduksi dalam NADH. Medium sukrosa di dalam mulut e l e k t r o n , a t a u (b) N A D H d a p a t d i r e o k s i d a s i m e n j a d i N A D \" ^ o l e h r e a k s i y a n g d i k a t a l i -• o yang terus-menerus diciptakan sis oleh laktat dehidrogenase yang mengubah piruvat menjadi laktat. oleh T h o m a s Appleman de- Dalam jaringan yang memiliki mitokondria, reoksidasi N A D H berlangsung se-ngan mengisap permen merupakan ling- cara sempuma, atau sebagian, oleh ulang-alik gliserol 3-fosfat dan malat-aspartat.kungan yang ideal bagi pertumbuhan bak- Sistem ulang-alik iniadalah serangkaian reaksi yang memindahkan ekuivalen reduksiteri penyebab karies gigi. Banyak galur dari N A D H ke rantai transpor elektron. Membran mitokondria bagian dalam imper-Streptococcus mutans dan laktobasilus, meabel terhadap N A D H , dan tidak terdapat protein transpor yang dapat secara lang-kontributor utama karies gigi, mampu sung memindahkan N A D H menembus membran ini. Malahan, ekuivalen reduksi (da-menghasilkan cukup ATP dari jalur glikoli- lam bentuk H:, suatu ion hidrida) dipindahkan oleh reaksi oksidasi-reduksi sitosoliktik agar tumbuh cepat. ke suatu senyawa yang memiliki protein transpor pada membran mitokondria bagian dalam. Dengan demikian, dalam langkah awal proses ini, N A D ^ diperbaharui di da- Fluorida mampu membunuh bakteri ini lam sitosol dan dikembalikan ke jalur glikolitik. Elektron akhimya dipindahkan kedengan menghambat enolase, enzim gli- rantai transpor elektron, di mana sekitar 2 m o l A T P per m o l N A D H yang dihasilkankolitik yang mengubah 2-fosfogliserat dari sistem ulang-alik gliserol 3-fosfat, dan 3 m o l A T P per m o l N A D H yang dihasil-menjadi fosfoenolpiruvat. Namun, inhibisi kan dari sistem ulang-alik malat-aspartat.ini bersifat lemah dan tidak terjadi padakonsentrasi fluorida yang terdapat dalam SISTEM ULANG-ALIK GLISEROL 3-FOSFATair minum. Fluorida di dalam air membantumencegah karies gigi dengan menurunkan Sistem ulang-alik gliserol 3-fosfat adalah sistem ulang-alik yang predominan di da-demineralisasi email gigi pada pH asam lam jaringan (Gbr. 22.8). D i dalam sitosol, elektron dipindahkan dari N A D H yang di-dan mendorong terjadinya mineralisasi. hasilkan dalam glikolisis ke dihidroksiaseton fosfat ( D H A P ) untuk membentuk glise-

BAB 22 / PEMBENTUKAN ATP DARI GLUKOSA: GLIKOLISIS 341 Dihidroksiaseton-P— C Z zGliserol 3-P Membran J^^ T^r^/^. .v mitokondria FAD FAD(2H)bagian dalam I Rantai transpor elektronGbr.-22.S. Sistem ulang-alik gliserol 3-fosfat. Karcjia NAD\"^ dan NADH tidak dapat menem-bus membran mitokondria, sistem ulang-alik memindahkan ekuivalen reduksi ke dalam mito-kondria. Dihidroksiaseton fosfat (DHAP) direduksi menjadi gliserol 3-fosfat oleh NADH yangdihasilkan oleh glikolisis di dalam sitosol. Gliserol 3-fosfat bereaksi di membran mitokondriabagian dalam dengan suatu enzim yang memindahkan elektron ke FAD. Eiiktron in'idifealurkanoleh FAD(2H) ke rantai transpor elektron, yang menghasilkan sekitar 2 ATP untuk setiapFAD(2H) yang direoksidasi. Dihidroksiaseton fosfat terbentuk kembali dan kembali ke sitosol.rol 3-fosfat. Senyawa ini dipindahkan ke dalam membran mitokondria bagian dalamdi mana elektron diberikan kepada gliserofosfat dehidrogenase yang mengandungF A D yang lalu memindahkan elektron tersebut ke koenzim Q. Jalur ini, seperti jalur-jalur lain yang mengandung F A D yang memberikan elektron ke koenzim Q, mengha-silkan sekitar 2 A T P dengan memindahkan elektron inike oksigen. Dihidroksiasetonfosfat kembali k esitosol.SISTEM ULANG-ALIK MALAT-ASPARTATSistem ulang-alik malat-aspartat lebih kompleks daripada sistem ulang-alik gliserol3-fosfat, tetapi mengikutiprinsip yang sama (Gbr. 22.9). NAD\"^ dibentuk kembali dariN A D H di dalam sitosol melalui reduksi oksaloasetat menjadi malat oleh malat dehi-drogenase sitosol. Malat dipindahkan oleh suatu protein transpor ke dalam matriksmitokondria, tempat terjadinya regenerasi N A D H oleh malat dehidrogenase mitokon-dria. Reoksidasi N A D H ini oleh N A D H dehidrogenase dan rantai transpor elektronmenghasilkan sekitar 3A T P .Oksaloasetat, yang tidak dapat menembus membran m i -tokondria bagian dalam, mengalami transaminasi menjadi aspartat di dalam mitokon-dria. Aspartat dipindahkan keluar mitokondria dan mengalami transaminasi kembalimenjadi oksaloasetat d i dalam sitosol (Gbr. 22.10). Translokator (zat pemindah)mempertukarkan senyawa melalui suatu cara sedemikian rupa sehingga sistem ulang-alik ini berada dalam keseimbangan sempuma dan dijalankan oleh transpor aspartatyang memerlukan energi satu-arah dari mitokondria ke sitosol. Jaringan yang mengandung mitokondriamemiliki kedua sistem ulang-alik dalamj u m l a h b e r b e d a . A d a n y a d u a s i s t e m u l a n g - a l i k t e r s e b u t m e n g h a s i l k a n ''safety nef(\"jaring pengaman\") untuk jaringan dengan kebutuhan akan A T P yang tinggi. Reok-sidasi N A D H oleh sistem ulang-alik memungkinkan piruvat masuk ke dalam siklusasam trikarboksilat dan menghasilkan tambahan 15 A T P . Sebaliknya, apabila N A D ^harus diperbaharui melalui reduksi piruvat menjadi laktat, hasil A T P dari oksidasiN A D H dan piruvat menjadi tidak ada.GLIKOLISIS ANAEROBIK ' W^^M^MS^MkN A D H yang dihasilkan dalam proses glikolisis oleh reaksi gliseraldehida 3-fosfat de-hidrogenase juga dapat direoksidasi di dalam sitosol oleh reduksi piruvat menjadi lak-

342 BAGIAN IV / PEMBENTUKAN ATP DARI BAHAN BAKAR METABOLIK 2 2 . 1 : Amjnoksiasetat mengham- Sitosol Mitokondria bat reaksi transaminasi dalam sistem ulang-alik malat-aspar- Glukosa Malat ^ Malat NAD^^^tat. Apa efek senyawa ini pada metabo- ^2NAD+lisme glukosa? Oksaloasetat ^ 2 NADH ^Glutamat 2 Pimvat Oksaloasetat ^^--^^-^ NADH' -a-KG Aspartat Rantai transpor elektron coo- COO\" Aspartat : H3N7C--H I Membran CH2 mitokondria 0= 0 GluCtOaOm\"a*t bagian dalam I Gbr. 22.9. S i s t e m u l a n g - a l i k malat-aspartat. N A D H y a n g d i h a s i l k a n o l e h g l i k o l i s i s m e r e d u k s i oksaloasetat ( O A A ) menjadi malat, yang melintasi membran mitokondria dan direoksidasi C00~ menjadi oksaloasetat. D i dalam mitokondria, N A D H yang dihasilkan oleh reaksi ini direoksi-Oksaloasetat dasi oleh rantai transpor elektron, dan untuk setiap N A D H dihasilkan 3 A T P . Karena tidak da- pat menembus membran mitokondria bagian dalam, oksaloasetat mengalami transaminasi glutamat- menjadi aspartat, yang dapat melintasi membran tersebut. D i dalam sitosol, aspartat mengalami transaminasi untuk memperbaharui oksaloasetat. a - K G = a-ketoglutarat [I ookkssaa l o a s e t a t transaminase C00~ COO- tat. Reaksi ini dikatalisis oleh laktat dehidrogenase (Gbr. 2 2 . 1 1 ) . Karena produksi laktat dari glukosa terjadi tanpa memerlukan oksigen untuk reoksidasi NADH, reaksi: HsN-fC-H I tersebut disebut glikolisis anaerobik. Persamaan akhir untuk glikolisis anaerobik ada- CH2 lah: COO\"\" 0= 0 Glukosa + 2 ADP + 2 Pj 2 Laktat + 2 ATP + 2 H 2 O + 2 H^ Aspartat I Dalam jalur glikolitik, terbentuk asam piruvat dan asam laktat. Pada pH intrasel CH2 7,4, masing-masing asam ini melepaskan sebuah proton untuk membentuk berturut- turut piruvat dan laktat. Oleh karena itu, glikolisis adalah jalur yang menghasilkan CH2 pembentukan asam. Oksidasi piruvat selanjutnya dalam siklus asam trikarboksilat menggunakan proton ini. Namun, apabila laktat tidak dapat dimetabolis lebih lanjut di COO*\" dalam sel yang menghasilkannya, laktat akan menembus membran plasma disertai oleh sebuah proton (atau dipertukarkan dengan sebuah ion hidroksida) pada suatu a-Ketoglutarat protein transpor. Piruvat juga dapat menembus membran plasma, tetapi keseimbang- an reaksi laktat dehidrogenase lebih menguntungkan laktat, sehingga kadar piruvat diGbr. 22.10. T r a n s a m i n a s i oksaloasetat m e n - dalam sel dan di dalam darah selalu lebih rendah daripada kadar laktat.jadi aspartat. Dalam reaksi transaminasi, se-buah asam a-keto diubah menjadi asam a - Banyak jaringan, misalnya eritrosit, limfosit, sel darah putih, medula ginjal, ja-amino yang sepadan. Gugus amino diberikan ringan mata, dan otot rangka menggantungkan diri pada glikolisis anaerobik palingoleh glutamat, yang diubah menjadi asam a - sedikit imtuk memenuhi sebagian dari kebutuhan ATP. Proporsi relatif glukosa yangketo yang sepadan, a-ketoglutarat. Reaksi ini dimetabolis oleh oksidasi menjadi C O 2 versus glikolisis anaerobik bergantung padareversibel dan memerlukan piridoksal fosfat kapasitas oksidatif mitokondria jaringan dan pasokan oksigen. Jaringan yang harussebagai kofaktor (lihat Bab 38). Glutamat- menggantungkan diri pada glikolisis anaerobik memiliki kebutuhan ATP yang rendahoksaloasetat transaminase juga disebut aspartat dan mengkompensasi hasil glikolisis anaerobik yang rendah dengan kadar enzimtransaminase. glikolitik yang tinggi. Misahiya, eritrosit matang, yang tidak memiliki mitokondria, hanya menggantungkan dui pada glikolisis anaerobik untuk memenuhi kebutuhanGlikolisis ATP. Kulitjuga memiliki tingkat glikolisis anaerobik yang tmggi. Sebagian asam lak- h-\"^NADH NAD^ tat yang diproduksi disekresikan melalui keringat dan berfungsi sebagai bahan anti- bakteri.Piruvat Laktat Jaringan pada mata juga secara parsial bergantung pada glikolisis anaerobik (Gbr.Gbr. 22.11. Reaksi laktat dehidrogenase. Piru- 22.12). Jaringan tersebut memiliki sel yang menyalurkan atau memfokuskan cahayavat, yang dapat dihasilkan oleh glikolisis, dire- yang, oleh karena itu, tidak dapat terisi oleh struktur opak seperti mitokondria, atauduksi menjadi laktat. Reaksi ini, yang berlang- jalinan kapiler yang terkemas padat. Epitel kornea menghasilkan sebagian besar ATPsung di dalam sitosol, memerlukan NADH dan secara aerobis dari mitokondria yang berjumlah sedikit, tetapi tetap melakukan gli-dikatalisis oleh laktat dehidrogenase. Reaksi koUsis anaerobik. Oksigen diberikan melalui difusi dari udara. Lensa mata terdiri dariini reversibel dengan mudah. serat yang harus mempertahankan sifat b i r e f i i n g e n t agar dapat menyalurkan dan

BAB 22 / PEMBENTUKAN ATP DARI GLUKOSA: GLIKOLISIS 343memfokuskan cahaya, sehingga hampir tidak terdapat mitokondria. Kebutuhan akan • Hasil ATP keseluruhan untukA T P yang sedikit (terutama untuk keseimbangan ion) dapat dengan mudah dipenuhi oksidasi sempurna satu mol glu-oleh glikolisis anaerobik walaupun hasil energi dari jalur ini rendah. Lensa mampu kosa menjadi 6 mol 00^ adalahm e n y e r a p g l u k o s a d a n m e l e p a s k a n l a k t a t k e d a l a m k o r p u s v i t r e o s a d a n agueous hu-mor. L e n s a t i d a k m e m e r l u k a n o k s i g e n d a n k a p i l e r . B a g i a n r e t i n a j u g a m e n g g u n a k a n 36-38 mol; sekitar 2 mol ATP dihasilkanglikolisis anaerobik untuk memenuhi sebagian kebutuhannya akan A T P . oleh jalur glikolitik, 4-6 mol ATP dihasilkan Di otot rangka, produksi laktat terjadi apabila kebutuhan akan A T P melebihi kapa- oleh sistem ulang-alik, dan 30 mol ATP di- hasilkan dari oksidasi 2 mol piruvat melalui piruvat dehidrogenase dan siklus asam tri-s i t a s m i t o k o n d r i a u n t u k m e l a k u k a n f o s f o r i l a s i o k s i d a t i f , d a n p e n i n g k a t a n p e m b e n t u k - karboksilat. Sebaliknya, hasil ATP dari gli-a n l a k t a t a k a n d i d a m p i n g i o l e h p e n i n g k a t a n k e c e p a t a n s i k l u s a s a m t r i k a r b o k s i l a t . P e r - kolisis anaerobik hanya 2 mol. Dengan de-p a n j a n g a n o t o t r a n g k a m e n g g u n a k a n g l i k o l i s i s a e r o b i k v e r s u s a n a e r o b i k u n t u k m e n g - mikian, glikolisis anaerobik harus berlang-hasilkan A T P bervariasi sesuai dengan jenis serat otot, kapasitas mitokondria untuk sung sekitar 19 kali lebih cepat daripadamelakukan fosforilasi oksidatif, lama waktu dari awitan olahraga, dan intensitas olah- oksidasi glukosa aerobik untuk menghasil-raga. Pada otot rangka, glikolisis anaerobik berkaitan erat dengan penggunaan sim- kan ATP dalam jumlah yang sama per sa-panan glikogen otot (lihat Bab 26). tuan waktu.Sebagian besar laktat yang dibebaskan dari jaringan yang melakukan glikolisis an-aerobik diserap oleh jaringan lain yang memiliki kapasitas mitokondria yang berle-bihan. Misalnya,jantung, dengan kandungan mitokondria yang sangat besar, m a m p umenggunakan laktat yang dikeluarkan dari jaringan lain selama olahraga. Laktat di-pindahkan k e dalam jaringan, dioksidasi menjadi piruvat oleh laktat dehidrogenase,-dan masuk kedalam siklus asam trikarboksilat. Karies gigi pada Thomas Ap- Perjalanan laktat lain yang utama adalah perubahan menjadi glukosa oleh proses pleman terutama disebabkan oleh pH yang rendah akibatglukoneogenesis. Laktat yang dihasilkan oleh otot rangka dan jaringan lain diserap pembentukan asam laktat oleh glikolisisoleh hati dan diubah menjadi glukosa. Daur laktat antara otot dan hati disebut siklus anaerobik yang dilakukan bakteri mulut.Cori (Gbr. 22.13). Pada pH kurang dari 5,5, terjadi dekalsifi- kasi email dan dentin. Laktobasilus dan S. FUNGSI GLIKOLISIS mutan adalah organisme utama yang ber- peran dalam proses ini karena hampir se-Jalur glikolitik, selain menghasilkan A T P ,juga menghasilkan prekursor untuk jalur mua energinya berasal dari perubahanbiosintetik. Zat antara pada jalur glikolitik dapat diubah menjadi ribosa 5-fosfat, yang glukosa atau fruktosa menjadi asam laktat,membentuk gula nukleotida (lihat Bab 28), dan menjadi asam amino serin, glisin, dan dan keduanya mampu tumbuh subur padasistein (lihat Bab 39). Piruvat dapat mengalami transaminase menjadi alanin. D i hati, pH rendah yang timbul akibat proses ini.dan sedikit di jaringan adiposa, piruvat menghasilkan substrat untuk biosintesis asam Dokter gigi Tn. Appleman menjelaskanlemak. Gliserol 3-fosfat, yang membentuk rangka triasilgliserol, berasal dari jalur bahwa bakteri di plak gigi Tn. Applemanglikolitik (lihat Bab 33). dapat mengubah gula dalam permen men- jadi asam dalam waktu kurang dari 20 me- PENGATURAN GLIKOLISIS BERDASARKAN nit. Karena produksi air liur berkurang pa- KEBUTUHAN ATP da malam hari, air liur kurang dapat ber- fungsi sebagai penyangga (buffer) dan menyingkirkan asam laktat, yang akan melarutkan hidroksiapatit pada email gigi pada malam hari.Karena fungsi utama jalur glikolitik adalah membentuk A T P , fluks melalui jalur iniharus diatur sehingga kecepatan pembentukan A T P sesuai dengan kecepatan penggu-naannya. Pengaktifan alosterik fosfofruktokinase-1 oleh A M P daninhibisinya oleh Korpus Korpus 22.1: Walaupun inhibitor sistem siliaris vitreosa ulang-alik malat-aspartat menu- runkan kapasitas sel untuk me-Iris Retina lakukan reoksidasi NADH sitosol, inhibitor tersebut tidak menghambat glikolisis se-Kornea Fovea cara total. Seperti banyak inhibitor jalurAgueous sentraiis lainnya, inhibitor sistem ulang-alik ini me- ningkatkan fluks melalui jalur alternatif. humor Koroid Dalam hal ini, lebih banyak NADH yang Sklera mengalami reoksidasi dalam sistem ulang- Otot alik gliserol 3-fosfat, dan reoksidasi NADH siliaris melalui perubahan piruvat menjadi laktat juga dapat meningkat.Gbr. 22.12. Jaringan mata.

344 BAGIAN IV / PEMBENTUKAN ATP DARI BAHAN BAKAR METABOLIK 22.2: Ginjal terdiri dari dua ja- ringan yang berbeda, yaitu kor- teks dan nriedula. Korteks m e -ngandung tubulus kontortus proksimalis,tempat reabsorpsi metabolit melalui trans-por aktif. Bagian ini memiliki vaskularisasiyang baik. Medula, yang melakukan reab-sorpsi iondari lengkung Henle, membu-tuhkan A T P lebih sedikit, dan memiliki vas-kularisasi yang lebih sedikit Jaringan ma-na yang menggunakan glikolisis anaero-bik? Nilai laboratorium dari darah Gbr. 22.13. Siklus Cori. Glukosa, yang dihasilkan di hati melalui glukoneogenesis, diubah me- yang diperoleh dari Lopa Fusor lalui glikolisis di dalam sel darah merah (atau sel otot yang beraktivitas) menjadi laktat. Laktat di unit gawat darurat adalah: he- kembali ke hati dan diubah kembali menjadi glukosa melalui glukoneogenesis.moglobin (Hb) 5,6 g/dL (rentang acuan =12-16 g/dL); hematokrit (Hct), 17% (ren- A T P adalah suatu jenis pengaturan umpan-balik di mana A T P mengontrol kecepatantang acuan =36-46% untuk wanita); pH ar- sintesisnya sendiri. Fosfofruktokinase-1 adalah enzim penentu kecepatan jalur gliko-teri 7,18 (rentang acuan = 7,35-7,45); pO^ litik sehingga pengaturan fosfofruktokinase-1 mengubah fluk melalui jalur keseluruh-51 mmHg (rentang acuan = 83-100 an. A M P , suatu aktivator alosterik fosfofruktokinase-l., adalah indikator kecepatanm m H g ) ; pCO^ 6 5 m m H g ( r e n t a n g a c u a n = penggunaan A T P yang peka.36-48 mmHg); saturasi oksigen 5 1 % (ren-tang acuan = 95-99%); danlaktat plasma Kadar A M P di dalam sitosol merupakan indikator kecepatan penggunaan A T P5,6 m M(rentang acuan = 0,4-1,8 mM). yang lebih baik daripada konsentrasi A T P itu sendiri (Gbr. 22.14). Konsentrasi A M PLopa Fusor mengalami asidosis laktat. Ha- di dalam sitosol ditentukan oleh posisi keseimbangan reaksi adenilat siklase.sil pemeriksaan laboratorium lainnyamemberi petunjuk mengenal penyebabmasalah (lihat Komentar Klinis). adenilat siklase 2 ADP < • AMP +ATP Asidosis laktat, penimbunan Keseimbangan tersebut sedemikian rupa sehingga hidrolisis A T P menjadi A D P asam laktat di dalam darah sam- dalam reaksi yang memerlukan energi meningkatkan baik konsentrasi A D P maupun pai kadar yang secara ber- A M P d i dalam sitosol. Namun, jumlah A T P jauh lebih banyak daripada A M P ataumakna mempengaruhi pH, terjadi akibat A D P , sehingga sedikit penurunan konsentrasi A T P di dalam sitosol menyebabkanpembentukan laktat yang melebihi m e - persentase yang jauh lebih besar meningkat dalam kumpulan A M P yang sedikit. M i -tabolismenya. Keadaan patologis ini (ka- salnya, pada otot rangka kadar A T P terletak antara 5 m Msampai 10m M , dandar laktat lebih besar daripada 5 m M dan menurun tidak lebih dari 2 0 % selama olahraga yang berat (lihat Gbr. 22.14). Pada saatpenurunan p Hdarah kurang dari 7,2) ter- yang sama kadar A D P dapat meningkat 50%, dan kadar A M P , yang berada dalam ren-jadi akibat masalah metabolik sebagai tang mikromolar, meningkat 300%.berikut: (a) gangguan oksidasi piruvat me-lalui piruvat dehidrogenase d a n siklus Pengaktifan alosterik fosfofruktokinase-1 oleh A M P diperlihatkan dalam Gambarasam trikarboksilat—biasanya berkaitan 22.15. Aktivator alosterik, yang berikatan di tempat yang berbeda dari tempat katali-dengan ketidakmampuan melakukan tik, mengubah konformasi tersebut ditempat aktif Pengikatan A M P meningkatkanreoksidasi NADH dalam rantai transpor a f i n i t a s e n z i m t e r h a d a p fruktosa 6 - P , s e h i n g g a k e c e p a t a n r e a k s i j a u h l e b i h b e s a r p a d aelektron dengan kecepatan yang adekuat konsentrasi fruktosa 6-P yang rendah, dan sedikit perubahan pada konsentrasi A M P( m i s a l , M E R F F , l i h a t B a b 2 0 ) ; (b) p e m b e n - dalam rentang kritis menyebabkan perubahan besar dalam kecepatan. Efek A T P padatukan NADH yang berlebihan (misal, intok- fosfofruktokinase-1 bersifat bifasik karena terdapat dua tempat pengikatan A T P : tem-sikasi etanol) (lihat Bab 27); (c) defisiensi pat pengikatan substrat dan tempat pengikatan alosterik. Pada konsentrasi A T P yangp i r u v a t k a r b o k s i l a s e ; (d) g a n g g u a n a k t i v i - rendah, peningkatan A T P akan meningkatkan kecepatan fosfofruktokinase-1 karenatas piruvat dehidrogenase, misal, defisi- A T P berlaku sebagai substrat dan terikat di tempat katalitik. Pada kondisi fisiologis diensi tiamin yang parah (lihat Bab19); (e) dalam sel, konsentrasi A T P selalu lebih tinggi daripada rentang ini, dan tempat pengi-inhibisi penggunaan laktat untuk gluko- katan substrat berada dalam keadaan jenuh. Dengan demikian, didalam sel, pening-neogenesis (misal, intoleransi fruktosa katan konsentrasi A T P akan menurunkan fluks melalui fosfofruktokinase-1 denganh e r e d i t e r ) ; (f) d a n p e n i n g k a t a n g l i k o l i s i s meningkatkan inhibisi alosterik. Inhibisi oleh A T P dihambat oleh pengikatan A M Pyang didorong oleh hambatan pada jalur pada tempat pengaktifan alosterik A M P (Gbr. 22.15).lain (misal, defisiensi glukosa 6-fosfatase).Tanpa adanya penyakit, peningkatan ka- Pada sebagian besar jaringan, pengaturan fosfofruktokinase-1 ikut berperandar laktat dalam darah terjadi akibat gliko- mengatur kecepatan fosforilasi glukosa oleh heksokinase (Gbr. 22.16). Heksokinaselisis anaerobik yang terjadi selama olah- yang terdapat dihampir semua jaringan (kecuali hati dansel B pankreas) dihambatraga.

BAB 22 / PEMBENTUKAN ATP DARI GLUKOSA: GLIKOLISIS 345oleh glukosa 6-fosfat pada konsentrasi yang dijumpai di dalam sel. Seiring dengan pe- ATPnurunan fluk melalui fosfofruktokinase-1, terjadi penumpukan fruktosa 6-fosfat dan 5 - ' Istirahatglukosa 6-fosfat, dan glukosa 6-fosfat menghambat heksokinase. Glukosa 6-fosfatjuga merupakan substrat untuk sintesis glikogen dan jalur lain metabolisme glukosa, y Olahragadan kecepatan penggunaan glukosa 6-fosfat pada jalur inijuga mempengaruhi kece- 4-patan heksokinase. E 3- Fosfofruktokinase-1 dihambat secara alosteris oleh sitrat. Inhibisi oleh sitratmungkin memegang peranan dalam menurunkan fluks glikolitik dijantung selama 2- ADPoksidasi asam lemak. Namun, kadar sitrat dihati danotot rangka manusia menurunpada kondisi di mana oksidasi asam lemak meningkat, sehingga peran fisiologis peng- 5 1 AMPaturan ini masih belum jelas. 1~Pengatur Glikolisis Lainnya Gbr. 22.14. Perubahan konsentrasi ATP, ADP, dan AMP dalam otot rangka sewaktuFruktosa 2,6-bisfosfat adalah pengatur fosfofruktokinase-1 yang penting dihati dan berolahraga. Konsentrasi ATP menurun hanyajaringan adiposa, di mana zat ini memperantarai efek insulin danglukagon dijalur sekitar 20% selama olahraga, dan konsentrasiglikolitik. Konsentrasi fruktosa 2,6-bisfosfat meningkat pada kondisi yang mening- ADP meningkat. Konsentrasi AMP, yang di-katkan rasio insulin/glukagon, dan senyawa ini, seperti A M P ,berfungsi sebagai akti- hasilkan oleh reaksi adenilat siklase, mening-vator alosterik (lihat Gbr. 22.15). D i jaringan ini, glikolisis berfungsi sebagai sumber kat berlipat-lipat dan berfungsi sebagai indi- kator penurunan kadar ATP yang peka.1,0 - + AMP atau Selama mengalami infark mio- Fruktosa-2,6-bisP • o k a r d i u m , j a n t u n g William Hart- 1 23 4 5 man (lihat B a b 2 0 ) m e n g a l a m i Fruktosa 6-fosfat (mM) keterbatasan pasokan oksigen dan bahan bakar yang berasal dari darah. Tidak ada- + AMP atau nya oksigen untuk fosforilasi oksidatif akan \"•\"^^^ Fruktosa-2,6-bisP menurunkan kadar A T P dan meningkat- kan kadar A M P , suatu aktivator fosfofruk- tokinase-1. Akselerasi glikolisis akan menghasilkan A T P , tetapi dengan kadar oksigen yang rendah, glukosa akan diu- bah menjadi laktat, sehingga terjadi pe- nurunan pH intrasel. Pada pH yang sangat rendah, fosfofruktokinase-1 terhambat, sehingga menurunkan kecepatan di mana A T P dapat dibentuk. 10 22.2: Korteks ginjal memiliki ke- butuhan A T P yang tinggi, pa- ATP (mM) sokan oksigen yang berlimpah melalui aliran darah, konsentrasi mitokon-Gbr. 22.15. Pengaturan fosfofruktokinase-1 oleh AMP dan ATP. A . AMP dan fruktosa 2,6- dria yang tinggi, d a nmengoksidasi glu-bisfosfat mengaktifkan fosfofruktokinase-1. B. ATP meningkatkan kecepatan reaksi pada kon- kosa secara sempurna menjadi CO^. Me-sentrasi rendah, tetapi secara alosteris menghambat enzim tersebut pada konsentrasi tinggi. dula ginjal terutama bergantung pada gli- kolisis anaerobik untuk memenuhi kebu- tuhan akan A T P yang jauh lebih rendah. Baik pasokan oksigen maupun kandungan mitokondria medula lebih rendah daripada korteks.

346 BAGIAN IV / PEMBENTUKAN ATP DARI BAHAN BAKAR METABOLIK2 2 . 3 : Bagaimana prinsip penga- Glukosaturan (lihat Tabel 1 9 . 2 ) diterap-kan pada jalur glikolitik? t'^> h e k s o k i n a s e k Fruktosa-6-P Glukosa-6-P ATP fosfofruktokinase-1 @AMP © A T P {Sitrat ? ) ADP Fruktosa-1.6-P Gliseraldehida-3-P Pi^ NADV NADH+H^y^ 1,3- Bisfosfogliserat |->ATP NAD^ NADH ^ A T P Laktat < — — — Piruvat Gbr. 22.16. T e m p a t u t a m a p e n g a t u r a n j a l u r g l i k o l i t i k . H e k s o k i n a s e dan f o s f o f r u k t o k i n a s e - 1 adalah enzim pengatur utama di otot rangka. Aktivitas piruvat dehidrogenase di mitokondria menentukan apakah piruvat diubah menjadi laktat atau menjadi asetil K o A . karbon untuk sintesis asam lemak dan gliserol 3-fosfat, prekursor untuk pembentukan triasilgliserol. D i hati, proses biosintetik, misalnya sintesis protein plasma, juga di- rangsang oleh insulin. Dengan demikian, kebutuhan akan pembentukan A T P dari jalur glikolitik bertepatan dengan peran glikolisis yang lain, dan A M P serta fruktosa 2,6-bisfosfat menghasilkan pengaktifan komplementer. Selama puasa, sewaktu kadar fruktosa 2,6-bisfosfat menurun, jalur glikolitik dihambat dan jalur glukoneogenetik dirangsang. Pengaturan glikolisis di berbagai jaringan diselaraskan dengan pengaturan me- tabolisme glikogen, oksidasi piruvat dalam siklus asam trikarboksilat, glukoneogene- sis, sintesis asam lemak, dan jalur lain. Pengaturan glikolisis d i hati dibahas secara lebih rinci di Bab 27. K O M E N T A R K L I N I S . Thomas Appleman m e n d e r i t a k a r i e s g i g i d i d u a tempat: satu di permukaan yang halus, dan yang lain di fisura. Pembusukan di fisura diperkirakan terutama disebabkan oleh penurunan p H akibat pem- b e n t u k a n a s a m l a k t a t o l e h l a k t o b a s i l u s . S. mutans m e m e g a n g p e r a n a n p e n t i n g d a l a m karies permukaan halus karena kuman inimensekresikan dekstran, suatu polisakarida yang tidak larut, yang membentuk dasar untuk plak gigi.

BAB 22 / PEMBENTUKAN ATP DARI GLUKOSA: GLIKOLISIS 347 S. mutans m e n g a n d u n g d e k s t r a n - s u k r a s e , s u a t u g l u k o s i l t r a n s f e r a s e y a n g m e m i n -dahkan unit glukosil dari makanan sukrosa (disakarida glukosa-fruktosa dalam guladan permen) untuk membentuk ikatan (1-^6) dan (1-^3) antara unit-unitglukosil da-lam dekstran (Gbr. 22.17). Dekstran-sukrase adalah spesifik untuk sukrosa dan tidakmengkatalisis polimerisasi glukosa bebas, atau glukosa dari disakarida atau poli-sakarida lain. Dengan demikian, sukrosa menentukan potensi kariogenik permen.D e k s t r a n y a n g l e k a t d a n t i d a k l a r u t a i r m e m p e r a n t a r a i p e r l e k a t a n S. mutans d a n b a k -teri lain ke permukaan halus. Fruktosa dari sukrosa diubah menjadi zat antara gli-kolisis dan dengan cepat dimetabolis menjadi asam laktat. Penurunan p H yang terjadimencetuskan demineralisasi hidroksiapatit diemail gigi. Lopa Fusor d i r a w a t d i u n i t g a w a t d a r u r a t r u m a h s a k i t d e n g a n asidosis l a k t a t . K a -dar asam laktat plasmanya meningkat dan p H darah arteri menurun. Mekanisme yangmendasari gangguan keseimbangan asam-basa pada N n . Fusor adalah penurunan he-bat jumlah oksigen yang disalurkan k e jaringan untuk respirasi sel (hipoksia).B e -berapa proses yang terjadi bersamaan juga berperan menimbulkan keadaan keku-rangan oksigen ini.Yang pertama adalah penurunan tekanan darah yang parah yangdisebabkan oleh perdarahan dari tukak lambung. Hilangnya darah menyebabkan hi-poperfusi sehingga penyaluran oksigen ke jaringan berkurang. Penurunan j u m l a h seldarah merah yang mencolok dalam sirkulasi akibat hilangnya darah semakin menu-runkan penyaluran oksigen. Penyakit paru obstruktifmenahun ( P P O M ) yang sudahada memperparah hipoksia karena menurunkan kapasitas paru untuk mengekstraksio k s i g e n d a r i u d a r a y a n g d i h i r u p d a n m e m i n d a h k a n n y a k e d a r a h a r t e r i (p02 r e n d a h ) .S e l a i n i t u , P P O M m e n y e b a b k a n r e t e n s i k a r b o n d i o k s i d a (pC02 t i n g g i ) , y a n g m e n y e -O CH2OH 22.3: 1. Pengaturan oleh A M P dan A T P sesuai dengan fung-Gbr. 22.17. Struktur umum dekstran. Residu-residu glukosil diikat oleh ikatan a-1,3, a-1,6, si glikolisis, yaitu menghasilkandan beberapa a-1,4. ATP. 2. Pengatur tambahan sesuai dengan fungsi tambahan glikolisis di dalam sel, misalnya fungsi di hati dan jaringan adi- posa. 3. Fosfofruktokinase-1 adalah enzim pengatur yang utama. Enzim yang diatur biasanya mengkatalisis reaksi yang paling lambat di jalur yang bersangkutan. Walau- pun fosfoglukoisomerase mengkatalisis reaksi yang lebih awal pada glikolisis, reaksi tersebut tidak lambat dan bersifat reversibel dengan bebas. Inhibisi fosfo- fruktokinase-1 menurunkan konsentrasi substrat untuk reaksi selanjutnya dalam jalur tersebut 4. A T P m e r u p a k a n p r o d u k p e n t i n g d a r i jalur tersebut, baik A T P yang dihasilkan oleh fosforilasi tingkat substrat maupun dari fosforilasi oksidatif. A T P memberi umpan-balik untuk mengontrol kecepatan sintesisnya sendiri, baik secara langsung maupun melaluiAMP. 5. Perubahan kecil pada A M P menye- babkan perubahan besar pada fluks.

348 BAGIAN IV / PEMBENTUKAN ATP DARI BAHAN BAKAR METABOLIKG b r . 22.18. Kompleks aldolase-fruktosa 1,6- babkan asidosis respiratorik karena CO2 yang tertahan berinteraksi dengan air untukbisfosfat. Substrat berikatan secara kovalen membentuk asam karbonat (H2CO3).dengan enzim dengan membentuk suatu basaSchiff dengan residu lisin. Proses seperti hipoksia, yang mengganggu pemapasan sel, menyebabkan penim- bunan laktat. Sel yang mengalami hipoksia memperbaharui N A D ^ sitosol denganCHgOCg) mereduksi piruvat menjadi laktat, suatu proses yang dapat menimbulkan asidosis lak- tat. 0=0 HgN-tysHO-C~H • K O M E N T A R B I O K I M I A . Enzim Pada Glikolisis. R e a k s i y a n g d i k a t a l i - sis oleh aldolase dan gliseraldehida 3-fosfat dehidrogenase merupakan con- I toh pembentukan ikatan kovalen antara substrat dan enzim yang ikut me- nentukan efisiensi katalitik enzim. Pada aldolase, ikatan kovalen terdapat dalam H-C-OH b e n t u k b a s a S c h i f f a n t a r a g u g u s k e t o substrat d a n g u g u s £-amino p a d a r e s i d u l i s i n d i tempat aktif enzim tersebut (Gbr. 22.18). Pembentukan ikatan kovalen, seperti jenis I pengikatan substrat lainnya, menempatkan dan mengarahkan substrat di tempat aktif dan menstabilkan stadium transisi. Basa Schiff juga berpartisipasi dalam pemutusan H-C-OH aldol dan reaksi kondensasi. Transaldolase, suatu enzim d ijalur pentosa fosfat, bekerja melalui mekanisme reaksi serupa.CHgO® aldolase Dalam oksidasi dan fosforilasi yang dikatalisis oleh gliseraldehida 3-fosfat dehi-Fruktosa 1,6-blsP drogenase, terbentuk sebuah tiohemiasetal antara karbon aldehida pada gliseraldehida 3-fosfat dan gugus sulfhidril sistein di tempat aktif (Gbr. 22.19). Sistein di dalam tem- c-H—Lys pat aktif adalah sangat reaktif Aktivitas enzim hilang apabila sistein tersebut dioksi-HO-C-H dasi oleh O2 atau apabila sistein tersebut membentuk kompleks dengan logam berat, misalnya air raksa yang terdapat dalam merkuri organik. I H-C-OH Isozim Spesifik-Jaringan. E n z i m p a d a j a l u r g l i k o l i t i k s e r i n g d i t e m u k a n p a d a se- H-C-OH mua jaringan. Namun, banyak dari enzim tersebut yang terdapat sebagai isoenzim spesifik-jaringan dengan komposisi asam amino yang berbeda dengan bentuk yang CHgO® ditemukan di jaringan lain. Heksokinase, misalnya, terdapat paling sedikit dalam em- pat isozim yang berlainan. Dari isozim-isozimtersebut, hanya satu (yang ditemukan di hati dan pankreas) memiliki sifat yang sangat berbeda dari ketiga isozim lainnya. Aldolase paling sedikit memiliki tiga isoenzim, aldolase A , terdapat di otot dan se- bagian besar jaringan, aldolase B , terdapat di hati, dan aldolase C, terdapat di otak. H a n y a a l d o l a s e B y a n g m e n g k a t a l i s i s p e m u t u s a n finktosa 1 - f o s f a t d e n g a n k e c e p a t a n yang bermakna. Laktat dehidrogenase yang terdapat di jantung berbeda dengan yang terdapat di otot rangka. D i otot rangka enzim ini mengandung 4 subunit M (subunit tipe otot rangka) sedangkan di jantung enzim ini mengandung 4 subunit H (subunit tipe jantung). Hati memiliki bentuk yang terdiri dari 2 subunit M dan 2 subunit H . •f H\" (NADH) C - S —-Cys I H-C-OH I CHgOCP) Gliseraldehida 3-P Gbr. 22.19. P e r a n s i s t e i n d a l a m p e m b e n t u k a n zat antara k o v a l e n d a l a m r e a k s i g l i s e r a l d e h i d a 3- fosfat dehidrogenase.

B A B 22 / P E M B E N T U K A N ATP D A R I G L U K O S A : G L I K O L I S I S 349Gliseraldehida 3-fosfat dehidrogenase danfosfoglukomutase juga memiliki bentukiso yang spesifik jaringan. Untuk sebagian enzim glikolitik, bentuk iso memiliki sifat kinetik yang tidak ter-lalu berbeda berkaitan dengan fungsi jaringan. Namun, sifat enzim pengatur berbedadalam jaringan yang berbeda. Misalnya,piruvat kinase hati secara alosteris dihambatoleh alanin, sehingga influks alanin selama berpuasa menghambat glikolisis dan me-rangsang jalur glukoneogenik. Adanya bentuk isoyang spesifik-jaringan juga me-mungkinkan mutasi genetik mempengaruhi aktivitas d isuatu jaringan tanpa mem-pengaruhi semua jaringan. Bacaan Anjuran Cole AS, Eastoe J E . Biochemistry and oral biology. 2nd ed. Boston: Butterworth, 1988:490-519. Newsholme E A , Leech AR. Biochemistry for the medical sciences. New York: John Wiley & Sons, 1983:178-235.SOAL 1. Mengapa latihan olahraga menyebabkan otot menghasilkan lebih sedikit laktatdaripada otot yang tidak terlatih untuk beban olahraga yang sama?2. Defisiensi isozim piruvat kinase yang ditemukan di dalam seldarah merah me-nimbulkan anemia hemolitik. Perkirakan akibat biokimiawi yang ditimbulkan olehdefisiensi enzim ini.JAWABAN1. Pada otot yang terlatih, latihan ketahanan menyebabkan j u m l a h mitokondria, ka-pasitas enzim mitokondria, dan kandungan mioglobin meningkat. Oleh karena itu,otot yang terlatih mengubah lebih sedikit glukosa menjadi laktat dan lebih banyakmenjadi CO2 danH2O daripada otot yang tidak terlatih.2. Piruvat kinase adalah enzim kunci pada glikolisis. Enzim inimengkatalisis lang-kah akhir dan merupakan satu dari dua enzim yang menghasilkan A T P . Defisiensi en-zim ini pada sel darah merah menyebabkan penimbunan zat antara glikolisis termasuk2,3-BPG. Peningkatan kadar 2,3-BPG menurunkan afinitas hemoglobin terhadap ok-sigen, dan secara parsial mengkompensasi penumnan kemampuan darah mengangkutoksigen akibat penurunan j u m l a h seldarah merah. Jumlah sel darah merah menurunkarena penurunan pembentukan A T P mempengaruhi pompa kation dimembran sel.Ca^^ m a s u k k e d a l a m sel, sementara K\"^ dan H 2 O keluar dari sel. Sel darah m e r a h m e n g -alami dehidrasi dan difagositosis oleh sel-sel d ilimpa. Seiring dengan penurunanjumlah sel darah merah, j u m l a h retikulosit meningkat. Retikulosit berkembang men-jadi seldarah merah baru.J