VIII. Oksitosik

400 Farmakologi dan Terapi vilt. oKSlToslK 26. OKSITOSIK Amir Syaril dan Atmen Muchtar1. Pendahuluan Oksitosin dan ekstrak hipolisis posterior 3,1. Fisiologi2. Ergot dan alkaloid ergot 3.2. Farmakologi 2.1. Asal dan sejarah 3.3. Farmakokinetik 2,2. Kimia 3.4. Sediaan 2.3. Farmakokinetik 2.4. Farmakodinamik 4. Prostaglandin 2.5. Elek samping 4.1. Farmakologi 2.6, lndikasi 4.2. Posologi dan sediaan 2.7. Kontraindikasi 2.8. Sediaan 5. lndikasi 1. PENDAHULUAN an obat otonom, respons uterus berbeda pada tiap spesies dan berbeda pula pada keadaan hamil dan Oksitosik ialah obat yang merangsang kon- tidak. Pada manusia, peranan sistem otonom ter-traksi uterus. Banyak obat memperlihatkan elek hadap uterus cukup rumit, karena dipengaruhi sik-oksitosik, tetapi hanya beberapa sajayang kerjanya lus haid dan regulasi neurohumor.cukup selektil dan dapat berguna dalam praktekkebidanan. Obat yang bermanfaat itu ialah oksitosin Miometrium merupakan alat kontraksi. Kon-dan derivatnya, alkaloid ergot dan derivatnya, dan traksi terjadi spontan dan teratur sejak masa puber-beberapa prostaglandin semisintetik. Obat-obat ter' tas. Kontraksi lebih nyata bila uterus sudah berkem-sebut memperlihatkan respons bertingkat (graded- bang sempurna, terutama pada masa menstruasi.response) pada kehamilan, mulai dari kontraksi ute- Kontraktilitas uterus paling nyata pada kehamilanrus spontan, ritmis sampai kontraksi tetani. Mes- terutama pada kehamilan aterm, dan memegangkipun obat ini mempunyai efeklarmakodinamik lain' peranan penting dalam persalinan. Sampai seka-tetapi manlaat dan bahayanya lerutama terhadap rang belum diketahui laktor utama yang mengen-uterus. Derivat prostaglandin merupakan obat yang dalikan kontraksi, Percobaan in vitro menunjukkanbaru dikembangkan tahun tujuh puluhan' Pem- bahwa ion Na berperanan penting dalam prosesbicaraan di sini terbatas pada efek prostaglandin E depolarisasi, sedangkan ion Ca diperlukan untuk proses excitation contraction coupling.dan F terhadap uterus serta penggunaannya 2. ALKALOID ERGOTsebagai abortivum, dan oksitosin untuk induksi par-tus.Anatomidan fisiologi. 2.1. SUMBER DAN SEJARAH Uterus dipersarali oleh saral kolinergik dari Sumber alkaloid ergot ialah Claviceps pur-saraf pelvik dan saral adrenergik dari ganglion me- purea suatu jamur yang hidup sebagai parasitsenterik inferior dan ganglion hipogastrik. Apabila dalam butir rye dan gandum, banyakterdapat diterjadi perangsangan terhadap saral atau pemberi-

Oksitosrk 401Eropa dan Amerika. Penyebaran penularan terjadi ditemukan zat uterotonik larut air dinamakan er-melalui perantaraan serangga dan angin yang me-mindahkan spora ke kepala putik yang sudah di- gonovin (ergometrin). Ergonovin dan turunannyabuahi. Selanjutnya spora mengeluarkan miselium menghasilkan asam lisergat dan amin padayang akan menembus putik, kemudian membentuk hidrolisis, maka disebut juga alkaloid amin. Alka-jaringan padat berwarna ungu dan menjadi keras. loid dengan berat molekul tinggi yang mengandungSubstansi ini dinamai sklerosium. Sklerosium ini- asam lisergat, amonia, asam piruvat, prolin danlah yang merupakan sumber ergot. asam amino lainnya dikenal juga sebagai alkaloid asam amino atau ergopeptin. Salah satu derivatZat-zat dalam ergot. Ergot mengandung zat yangpenting yaitu alkaloid ergot dan zat lain seperti zat ergopeptin adalah bromokriPtin.organik, karbohidrat, gliserida, steroid, asam amino, Dihidroergotamin dan dihidroergokristin meru-amin dan basa amonium kuaterner. Beberapa amindan basa memiliki elek larmakologi penting, misal- pakan hasil hidrogenisasi atom C9 dan Cl0, yangnya histamin, tiramin, kolin dan asetilkolin. Jamur berlainan sifat dengan zat asalnya. Selain itu senya'Claviceps purpurea dibiak in vitro, seperti jamurpenghasil antibiotik. wa baru dapat dihasilkan dari penggabungan asam lisergat dengan berbagai amin; hasil penggabung-Sejarah. Keracunan ergot sudah dikenal sejak 600tahun sebelum Masehi, ketika orang Assyria makan an ini adalah asam dietilamid lisergat (LSD) dangandum yang terkontaminasi dan mengakibatkan asam hidroksibutilamid lisergat (metilergonovin),keguguran. Sesudah itu banyak dilaporkan kejadian Metisergid merupakan hasil metilasi pada gugusserupa akibat makan gandum dan rye, bahkan nitrogen indol pada metilergonovin.dilaporkan adanya epidemi. Baru pada tahun 1670ditemukan penyebab keracunan ialah ergot. Wa- 2.3. FARMAKOKINETIKlaupun etiologi dan pencegahan keracunan ergottelah diketahui, epidemi keracunan ergot masih ter- Alkaloid asam amino, yaitu ergotamin diab' sorpsi secara lambat dan tidak sempurna melaluijadi, antara lain di Rusia (1926), lrlandia (1929), salurnan cerna. Obat ini mengalami metabolismePerancis (1953). Penggunaan dalam klinik kebi- lintas pertama, sehingga kadarnya dalam darah sangal rendah. Kadar puncak plasma dicapai dalamdanan dimulai oleh Desgranges (1 818). Sekarang 2 jam. Pemberian 1 mg ergotamin bersama 100 mgdipersyaratkan bahwa batas kontaminasi jamur kafein akan meningkatkan kecepatan absorpsi danbutir-butir gandum/rye tidak boleh lebih dari 0,3%. kadar puncak plasma ergotamin sebesar dua kali, namun bioavailibilitasnya tetap dibawah 1%. 2.2. KIMIA Dosis ergotamin yang efektil untuk pemberlan Alkaloid ergot terdapat sebagai isomer I dan d. intramuskular adalah sepersepuluh dosis oral, teta- pi absorpsinya dari tempat suntikan lambat, sehing-lsomer I merupakan zat aktil (penamaan dengan ga unluk memperoleh respons uterus diperlukanakhiran -in), sedangkan isomer d tidak aktil sama waktu 20 menit. Dosis yang diperlukan untuk pem-sekali (penamaan dengan akhiran -inin). Yang per- berian lV adalah setengah dosis lM, dan elek pe'tama merupakan alkaloid alam, sedangkan yang rangsangan uterus sudah diperoleh dalam waktu 5 kedua merupakan hasil perubahan oleh pengaruh menit. zat kimia sewaktu isolasi. Bersihan ergotamin hati kira-kira sama de- Alkaloid pertama yang berhasil diisolasi dalam ngan alir darah hati, ini menielaskan rendahnya bio-bentuk kristal dan aktil ialah ergotoksin, yang availabilitas oral. Sembilan puluh persen metabolit diekskresi melalui empedu. Sebagian kecil obatwaktu itu dianggap sebagai alkaloid murni. Seka- rang terbukti bahwa ergotoksin merupakan cam- yang tidak dimetabolisme, ditemukan di urin dan puran 4 zat, yaitu ergokristin, ergokornin, a-ergo- iinla. Xeaoaan ini yang menyebabkan ergotamin kriptin dan P- ergokriptin. memperlihatkan elek terapeutik dan elek toksik yang lebih lama meskipun waktu paruhnya di plas- Ergotamin. Ergotamin yang paling kuat dari ma kira-kira 2lam. kelompok alkaloid asam amino yang aktif, dan er' gotaminin yang tidak aktil merupakan alkaloid Pada pemberian oral, bromokriptin diabsorpsi ergot murni yang perlama ditemukan, Kemudian lebih sempurna dan dieliminasi lebih lambat darl ergotamin. Dihidroergotamin dan dihidroergotoksin diabsorpsi kurang sempurna dan dieliminasi lebih cepat dari ergotamin. Alkaloid amln dlabsorpsl

402 Farmakologi dan Terapisecara cepat dan sempurna pada pemberian oral. Sediaan ergot alam yang paling kuat adalahKadar puncak plasma dicapai dalam waktu 60-90 ergonovin.menit, 10 kali lebih besar daripada kadar puncakergotamin pada pemberian dosis yang sebanding. SISTEM KARDIOVASKULAR. Ergotamin danKontraksi uterus sudah terlihat dalam 10 menit sete- alkaloid yang sejenis menimbulkan vasokonstriksilah pemberian 0,2 mg ergonovin per oral pada perifer dan merusak endotel kapiler. Pembendung-wanita pasca persalinan. Metabolisme dan ekskresi an aliran darah, trombosis dan gangren dapat ter-ergonovin dan metil ergonovin berlangsung lebih jadi sebagai akibat vasokonstriksi pada keracunancepat daripada ergotamin. ergot. Toksisitasnya berbeda pada tiap spesies, dalam hal ini manusia cukup sensitil. 2.4. FARMAKODINAMIK Terhadap sistem kardiovaskular, ergotamin Berdasarkan efek dan struktur kimianya alka- mempunyai efek paling kuat, dibandingkan denganloid ergot dibagi menjadi 3 kelompok : (1) Alkaloid sediaan ergot lainnya. Dihidroergotamin mempu-asam amino dengan prototip ergotamin; (2) Derivat nyai efek sedikit, sedangkan dihidroergotoksin bo-dihidro alkaloid asam amino dengan prototip dihi- leh dikatakan tidak berelek. Alkaloid amin padadroergotamin; dan (3) Alkaloid amin dengan prototip dosis terapi hanya menyebabkan pengurangan alir-ergonovin. an darah ke ekstremitas. Yang terutama akan dibicarakan ialah elek RESPONS VASKULAR DAN MIGREN. Ergotaminterhadap uterus dan pembuluh darah. Efek adreno- efektil menghilangkan gejala migren. Efek ini tidaklitik dan elek terhadap SSP dibicarakan pada bab berdasarkan efek sedatif atau analgetik.adrenolitik. Secara ringkas eleknya terlihat padaTabel 26-1. Nyeri migren antara lain dihubungkan dengan peningkatan amplitudo pulsasi arteri kranial, ter-UTERUS. Semua alkaloid ergot alam meningkat-kan kontraksi uterus dengan nyata. Efeknya seban- utama cdbang a. karotis eksterna. Alkaloid ergotding dengan besarnya dosis yang diberikan. Dosis mengurangi amplitudo pulsasi a. karotis eksternakecil menyebabkan peninggian amplitudo dan fre- melalui pengurangan aliran darah a. basilar tanpakuensi, kemudian diikuti relaksasi. Dosis besar me-nimbulkan kontraksi tetanik, dan peninggian tonus mengurangi aliran ke hemisfer otak.otot dalam keadaan istirahat. Dosis yang sangatbesar rrrenimbulkan kontraktur yang berlangsung 2.5. EFEK SAMPINGlama. Kepekaan uterus terhadap alkaloid ergot sa-ngat bervariasi, tergantung pada maturitas dan Alkaloid ergot sangat toksik, dan dapat me-umur kehamilan. Sungguhpun demikian, uterus nimbulkan keracunan akut dan kronik. Ergotaminyang belum matur dapat juga bereaksi terhadap merupakan alkaloid yang paling toksik. Berdasar-alkaloid ergot. kan hal ini, maka ergonovin dan turunannya (meti- lergonovin) telah menggantikan ergotamin sebagai oksitosik.Keracunan akut terjadi pada percobaan Tabel 26-1. EFEK BERBAGAI SENYAWA ALKALOID ERGOTGolongan Vasokonstriksi dan Oksitosik Penghambat kerusakan endotel adrenoseptor-cr1. Alkaloid asam amino sangat aktif , bekerja lambat sangat aktif , terulama dan tidak efektif per oral. aktif2. Dihidrogenasi alkaloid ergotamin asam amino aktif terhadap uterus wanita lebih aktif daripada kurang aktif daripada hamil golongan I3. Alkaloid amin golongan I sangat aktif, bekerja cepat, tidak aktif sangat kurang aktif efektif pada pemberian oral

Oksltosik 403 menggugurkan kandungan dengan dosis besar. teral. Selalu ada rasa lemah pada kaki dan rasa Gejala-gejalanya ialah mual, muntah, diare, gatal, sakit pada otot yang kadang-kadang sangat hebat. kulit dingin, nadi lemah dan cepat, tingling, bingung Rasa tertekan substernal menyerupai angina pekto- dan tidak sadar. Pada umumnya preparat alkaloid ris disertai takikardia atau bradikardia, dan kadang- asam amino lebih toksik daripada bentuk dihidro. kadang timbul pula udem lokal. Umumnya etek samping yang disebut di atas tidak berbahaya dan Keracunan fatal alkaloid asam amino (ergota- terapi tidak perlu dihentikan. min) dapat terjadi dengan dosis 26 mg per oral selama beberapa hari, atau dosis tunggal 0,5-1 ,5 Terapi ergotisme. Terapi berupa penghentian mg parenteral. Toksisitas ergonovin seperempat pengobatan dan pemberian terapi simtomatis. kali toksisitas alkaloid asam amino, Terapi simtomatis meliputi usaha mempertahankan Dewasa ini, keracunan kronik dan epidemi aliran darah ke jaringan. Obat yang pernah diguna- kan ialah antikoagulan, dekstran dengan berat mo- sebagai akibat makan gandum yang terkontaminasi lekul rendah dan vasodilator kuat. Natrium nitropru- ergot jarang terjadi. Tetapi karena pemakaiannya sid merupakan vasodiIator kuat yang dapat meng-yang luas sebagai obat, keracunan tidak jarang terjadi akibat takar lajak atau peningkatan sensltivi- atasi gejala seorang penderita ergotisme berat. tas pada keadaan demam, sepsis dan penyakit hati. Keracunan dilaporkan terjadi pada febris puerpu- Mual dan muntah dapat dihilangkan dengan atropinralis dan terapi ergotamin untuk pruritus pada pe- atau obat antiemetik golongan fenotiazin. penyunti- kan kalsium glukonat (10 ml larutan 10%) dapatnyakit hati disertai komplikasi gangren yang fatal. menghilangkan nyeri otot.Yang sering menderita komplikasi vaskular ialahmereka yang pernah mengalami penyakit penyum- 2.6. INDIKASIbatan pembuluh darah perifer. Sediaan ergot terutama digunakan dalam ke- bidanan yang akan dibicarakan bersama-sama de- Pada ergotisme kronik, baik yang disebabkantakar lajak maupun sensitivitas yang meningkat, ngan indikasi oksitosik dan untuk mengobatijelas terlihat perubahan peredaran darah. Tungkaibawah, paha, kadang-kadang lengan dan tangan migren. Bromokriptin diEunakan untuk mengobatimenjadi pucat, dingin dan kebas. Nyeri otot timbul penyakit Parkinson (lihat Bab 13).selama berjalan dan bila berat timbul pada keadaan MIGREN. Etiologi migren sangat kompleks, danistirahat. Denyut nadi ditungkai melemah atau tidak bila hendak mengobati migren sebaiknya faktorteraba. Akhirnya terjadi gangren biasanya di jari emosi, stres lisik, diet, hormonal serta pemberiankaki, kadang-kadang jari tangan. Ada dua faktor obat dinilai dahulu, karena dapat mempengaruhi terjadinya serta beratnya serangan. Tindakan sim-yang menyebabkan gangren ini, yaitu vasokonstrik- tomatik dengan pemberian analgesik untuk meng-si dan yang lebih penting adalah kerusakan intima atasi migren dicoba dulu sebelum menggunakan ergotamin yang relatif lebih toksik,pembuluh darah yang menyebabkan terjadinya Ergotamin dapat mengatasi migren pada g0%trombosis dan emboli arteri kecil. Pada keracunan penderita, dan pada 15% penderita sakit kepalakronik juga terdapat gejala angina pektoris, takikar- lainnya. Jika diberikan parenteral, sakit kepaladia, bradikardia, peninggian atau penurunan menghilang dalam 15 menit. Pada pemberian oraltekanan darah. efek terapi terlihat rata-rata setelah 5 jam, dan tidak efektif untuk serangan migren berat. Obat ini tidak Selain gangguan sirkulasi timbul pula gejala bermanfaat untuk mencegah serangan. Bila obatsakit kepala, pusing, mual, muntah, diare. Dapat diberikan sebelum stadium prodromal akan mem- percepat timbulnya serangan. dan hal ini mungkinpula terjadi rasa lemah, kesemutan, gatal dan dingin karena terjadinya vasokonstriksi arteri yang ber- sangkutan. Pengamatan terhadap dosis maksimaldi ekstremitas. Gejala yang berhubungan dengan per minggu penting untuk dapat mengurangi reaksiSSP ialah bingung, depresi, mengantuk, kejang, yang tidak diharapkan, termasuk kemungkinan ter- jadinya ketergantungan obat. Toleransi dapat tim-hemiplegia, gejala tabes dan miosis yang menetap. bul akibat pemberian ergotamin tiap hari dalam Bila digunakan secara cermat dengan mem-perhatikan kontraindikasinya, ergotamin merupa-kan obat yang bermanfaat dan cukup aman. Efeksamping berat diduga hanya terjadi pada 0,01%pemakai ergotamin. Komplikasi berat tidak seringdilaporkan sehubungan penggunaan ergotaminpada migren. Mual dan muntah terjadi pada 10%penderita yang diberi obat per oral, dan 20% paren-

404 Farmakologi dan Tetaqingan migren bisa timbul bila terapi ergotamin ter- kasi. Keracunan yang berat ditemukan pada pengo-sebut dihentikan. Ergotamin dengan dosis 0,25-0,5 batan pruritus, terutama pruritus yang disebabkanmg biasanya diberikan secara SK atau lM, Dosis inidapat diulang bila migren tidak berkurang atau tim- penyakit hati. Juga tidak boleh diberikan padabul kembali, tetapi dosis jangan melebihi 1 mgl24jam; 2 mg ergotamin dapat diberikan per oral atau wanita hamil, Untung sekali migren jarang timbulsublingual segera setelah sakit kepala timbul' Dosis pada waktu hamil.ini dapat diulang tiap 30 menit, bila perlu dosis bolehsampai6 mg, jangan lebih dari 10 mg/minggu. Kare- 2.8. SEDIAANna takar lajak merupakan penyebab utama efeknonterapi gunakanlah dosis terkecil yang efektif. Ergotamin tartrat, merupakan kristal yangSesudah pemberian obat sebaiknya penderita se-gera diasingkan di tempat gelap dan tenang selama larut dalam air dan alkohol. Terdapat dalam bentuk2 jam, Hasil pengobatan tergantung pada cepatnya tablet oral 1 mg, tablet sublingual 2 mg dan dalampengobatan dimulai. Waktu terbaik untuk memulai bentuk larutan obat suntik 0,5 mg/ml dalam ampulpengobatan ialah pada waktu stadium prodromal. 1ml.Bila serangan sudah sampai puncak mula keriaergot lambat dan dosis yang diperlukan lebih besar. Ergonovin maleat, merupakan kristal berwar- na putih atau kuning, tidak berbau, sensitif terhadap Metisergid tidak berguna mengatasi serangan cahaya dan mudah larut dalam air. Terdapat dalamakut migren, digunakan sebagai prolilaktik dan me- bentuk suntikan ergonovin maleat berisi 0,2 mg/mlrupakan obat pertama yang efektil untuk maksud dan dalam bentuk tablet berisi 0,2 mg. Sebaiknyatersebut. Efek tersebut dikaitkan dengan efek anti- disimpan pada suhu antara 0-12oC dan dilindungi terhadap cahaya.serotoninnya; serotonin dianggap sebagai salahsatu zat yang berperanan dalam menimbulkan Metilergonovin maleat (Methergin), terdapat dalam ampul 0,2 mg/ml dan tablet oral 0'2 mg.migren, Metisergid maleat, tersedia dalam bentuk Propranolol dan adrenergik antagonis lain- tablet oral 2 mg. nya (kecuali yang memiliki aktivitas simpatomimetik Ergotamin tartrat, 1 atau 2 mg dengan 100intrinsik), serta antidepresan trisiklik, obat mirip mg katein untuk supositori rektal. Dihidroergota- min mesilat tersedia dalam bentuk larutan 1 mg/mlaspirin dan antagonis kalsium juga efektif diguna- untuk suntikan. Bromokriptin mesilat tersedia dalam kan sebagai Profilaktik. bentuk tablet 2,5 mg. Kombinasi dengan obat lain. Kalein memperkuat 3. OKSITOSTN DAN EKSTRAK kerja alkaloid ergot terhadap migren. Pemberian HIPOFISIS POSTERIOR ergotamin dan kafein secara terpisah lebih dianjur- kan daripada penggunaan kombinasi tetap, karena Hipofisis posterior menyimpan dan melepas- kan oksitosin dan hormon anti diuretik (ADH' vaso- dosis ergotamin yang diperlukan bervariasi. presin). Yang akan dibicarakan di sini ialah lisiologi Pada penderita yang tidak responsif terhadap dan larmakologi oksitosin. Hormon adenohipolisis lainnya dapat dibaca di Bab 27, ergotamin, penambahan metoklopramid akan mempercepat absorpsi ergotamin karena memper- cepat pengosongan lambung. Selain itu meringan- kan mual dan muntah akibat ergotamin. 2.7. KONTRAINDIKASI 3.1. FISIOLOGI Berdasarkan timbulnya gangren, ergotamin ti- Oksitosin merangsang otot polos uter'us dandak boleh diberikan pada penderita dengan sepsis' kelenjar mama, Fungsi perangsangan ini bersilatpenyakit pembuluh darah seperti arteritis sililitika, selektil dan cukuP kuat.arteriosklerosis, penyakit pembuluh darah koroner,trombollebitis dan sindroma Raynaud atau Buerger. Stimulus sensoris pada serviks, vagina danPenyakit hati dan ginjaljuga merupakan kontraindi- payudara secara refleks melepaskan oksitosin dari hipofisis posterior. Walaupun kadar oksitosin dalam plasma dan jumlah reseptor oksitosin di miometrium meningkat selama kehamilan' kadar oksitosin dalam plasma tidak meningkat nyata sesaat

Oksitosrk 405sebelum partus, Sensitivitas uterus terhadap ok- logis merupakan reseptor yang spesifik untuk ok-sitosin meninggi bersamaan dengan bertambahnya sitosin. Oksitosin menyebabkan penglepasan pros-umur kehamilan. Pada kehamilan tua dan per- taglandin pada beberapa spesies, tetapi tidak jelassalinan spontan, pemberian oksitosin meningkat- apakah ini merupakan elek primernya atau ber-kan kontraksi fundus uteri meliputi peningkatan hubungan dengan kontraksi uterus.lrekuensi, amplitudo dan lamanya kontraksi. Partusdan laktasi masih tetap berlangsung meskipun tidak Efek ADH. Berlawanan dengan oksitosin, ADHada oksitosin, tetapi persaJihan menjadi lebih lama lebih nyata eleknya pada uterus tidak hamil. Hanyadan relleks ejeksi susu (nilk eiection alau milk let pada trimester terakhir kehamilan, elek oksitosindown) menghilang. Oksitosin dianggap memberi- lebih nyata dari ADH. Beberapa peneliti berpen-kan kemudahan dalam persalinan serta memegang dapat bahwa nyeri haid berhubungan dengan pe-peranan penting dalam refleks ejeksi susu. ninggian tonus dan tekanan intrauterin timbul secara konsisten oleh ADH, bukan oleh oksitosin. 3.2. FARMAKOLOGI KELENJAR MAMA. Bagian alveolar kelenjarUTERUS. Oksitosin merangsang lrekuensi dan ke-kuatan kontraksi otot polos uterus. Elek ini tergan- mama dikelilingi oleh jaringan otot polos, yaitu mio-tung pada konsentrasi estrogen. Pada konsentrasi epitel. Kontraksi mioepitel menyebabkan susu me-estrogen yang rendah, efek oksitosin terhadap ute- ngalir dari saluran alveolar ke dalam sinus yangrus juga berkurang. Uterus imatur kurang peka ter- besar, sehingga mudah dihisap bayi. Fungsi ini di-hadap oksitosin. Pada percobaan in vitro, proges- namakan ejeksi susu. Mioepitel sangat peka terha-teron dapat mengantagonisasi efek perangsangan dap oksitosin. Walaupun katekolamin dapat meng-oksitosin terhadap uterus, namun pengaruh ini sulit hambat ejeksi susu, kontraksi mioepitel tidak ter-diperlihatkan pada uterus wanita hamil. Progestin gantung pada saral otonom, tetapi dikontrol olehdigunakan secara luas di klinik untuk mengurangi oksitosin. Sediaan oksitosin berguna untuk mem-aktivitas uterus pada kasus abortus habitualis perlancar ejeksi susu, bila oksitosin endogen tidak mencukupi. Juga berguna untuk mengurangi pem'meskipun elektivitasnya tidak jelas. Pada kehamil- bengkakan payudara pascapersalinan.an trimester I dan ll aktivitas motorik uterus sangatrendah, dan aktivitas ini secara spontan akan me- SISTEM KARDIOVASKULAR. Apabila oksitosin diberikan dalam dosis besar akan terlihat relaksasiningkat dengan cepat pada trimester lll dan men- otot polos pembuluh darah secara langsung. Terjadicapai puncaknya pada saat persalinan. Bespons penurunan tekanan sistolik dan terutama penurun- an tekanan diastolik, warna kulit menjadi merah danuterus terhadap oksitosin selalan dengan pening-katan aktivitas motoriknya. Oksitosin dapat memu- aliran darah ke ekstremitas bertambah. Secaralai atau meningkatkan ritme kontraksi uterus padasetiap saat, namun pada kehamilan muda diper- relleks akan timbul takikardia dan peninggian curahlukan dosis yang tinggi. Pemberian inlus oksitosin' jantung. Bila dosis besar diberikan terus menerusperlu disertai pengamatan yang sungguh-sungguh secara infus, maka penurunan tekanan darah akanterhadap lrekuensi, lama dan kekuatan kontraksi diikuti sedikit peninggian tekanan darah tetapi me-uterus. Caldeyro-Barcia dan Posiero (1 959) men- netap. Bila rnekanisme refleks kompensasi menu- dapatkan bahwa respons uterus terhadap oksitosin run, misalnya pada penggunaan bersamaan obat meningkat 8 kali pada kehamilan 39 minggu diban- penghambat ganglion atau penghambat simpatis' dingkan dengan pada kehamilan 20 minggu. Hal ini maka penurunan tekanan darah akan lebih nyata. menunjukkan bahwa pemberian inlus secara lam- Dosis oksitosin untuk indikasi obstetrik, tidak jelas bat dengan beberapa unit oksitosin saja, sudah menimbulkan penurunan tekanan darah' Penurun- cukup elektil dan aman untuk induksi persalinan an tekanan darah jelas terjadi pada penderita yangaterm. Meskipun ada perbedaan antar individu' mendapat dosis besar, yang diberikan selama anestesia dalam, Otot polos pembuluh darah umumnya persalinan berlangsung setelah inlus ok- burung merupakan organ yang paling sensitil ler- silosin 25 mili unit (0,05 pg). Soloff dkk (1977) telah memperlihatkan bahwa reseptor oksitosin terletak hadap elek vasodilatasi, karena itu digunakan untuk peneraan hayati oksitosin, Elek vasodilatasi oksi- dalam miometrium. Reseptor ini berlokasi pada tosin disangka tidak melalui reseptor saral otonom dan elek ini mudah dihambat oleh ADH dalam jum- membran plasma sel otot polos dan secara lisio' lah kecil.

406 Farmakologi dan Terapi Otot polos yang sensitil terhadap oksitosin alam sudah ditinggalkan karena secara komersialhanyalah uterus, pembuluh darah dan mioepitelkelenjar payudara. Pada konsentrasi tinggi, otot tidak menguntungkan. Oksitosin juga lerdapatpolos lainnya mungkin saja memberikan reaksi,telapi nampaknya bukan karena aktivitas primer dalam bentuk semprot hidung berisi 40 unit USP/ml.hormon tersebut. Di samping itu terdapat pula sediaan sublingual yang berisi 200 unit USP per tablet.EFEK LAIN. Pada hewan coba, oksitosin mening-gikan ekskresi Na walaupun efek ini tergantung 4. PROSTAGLANDINadanya ADH disirkulasi. Pada manusia perubahanekskresi elektrolit oleh ginjal tidak berarti. Dosis Di dalam tubuh terdapat berbagai jenis prosta-besar oksitosin mungkin menimbulkan intoksikasi glandin (PG) dan tempal kerjanya berbeda-beda,air terutama pada penderita yang mendapat cairan serta saling mengadakan interaksi dengan autakoidinlus dalam jumlah besar. Oksitosin dapat men-supresi sekresi ACTH. lain, neurotransmilor, hormon serta obat-obatan. Prostaglandin ditemukan pada ovarium, miometrim 3.3. FARMAKOKINETIK dan cairan menstrual dengan konsentrasi berbeda Oksitosin memberikan hasil baik pada pem- selama siklus haid. Sesudah sanggama, ditemukanberian parenteral. Pemberian oksitosin intranasal, PG yang berasal dari semen dalam sistem repro-meskipun kurang efisien lebih disukai daripada duksi wanita. PG ini diserap dari vagina dan cukuppemberian parenteral. Oksitosin diabsorpsi dengan untuk menghasilkan kadar dalam darah, yang me-cepat melalui mukosa mulut dan bukal, sehingga nimbulkan elek fisiologis. Pada kehamilan aterm/memungkinkan oksitosin diberikan sebagai tablet sewaktu persalinan, kadar PG meninggi dalam cair-isap. Cara pemberian nasal atau tablet isap dica- an amnion dan pembuluh umbilikus serta dijumpai pula di dalam peredaran darah ibu. Walaupun PGdangkan untuk penggunaan pasca-persalinan. ini sudah dipastikan sebagai oksitosik, namun sta- tus peranan lisiologiknya pada saat menstruasi danSelama kehamilan, kadar aminopeptidase dalam kehamilan masih diperdebatkan. Dalam hal iniplasma (oksitosinase atau sist/ aminopeptidase) haruslah dibedakan antara efek fisiologik dan efek larmakologik PG; dosis farmakologik relatil tinggimeningkat sepuluh kali dan menurun setelah persa- dan eleknya lebih nyata. Dalam menilai elek lisio-linan\" Enzim ini menginaktifkan oksitosin dan ADH logik, secara tidak langsung umum digunaka.n aspi-melalui pemecahan ikatan peptida. Enzim Ini diduga rin dan indometasin, yang pada dosis terapi meng-meregulasi konsentrasi oksitosin lokal di uterus te- hambat sintesis dan penglepasan PG, tetapi ter-tgpi sedikit pengaruhnya terhadap eliminasi kadar nyata tidak mempengaruhi proses menstruasi dan reproduksi. Fakta ini mencerminkan kesulitan me-oksitosin dalam plasma. Diduga sumber oksitosi- nilai kerja fisiologik PG. Pada hewan coba, PGnase ini adalah plasenta. Waktu paruh oksitosin berlungsi dalam proses ovulasi dan luteolisis, sertasangat singkat, antara 12-17 menit. Penurunan mempengaruhi efek beberapa hormon reproduksikadar plasma sebagian besar disebabkan ekskresi misalnya LH, yang berasal dari hipofisis anterior.oleh ginjaldan hati. Pada manusia PG berperan penting dalam peris- tiwa persalinan. Berlainan dengan oksitosin,.PGPENERAAN HAYATI. Ekstrak posterior tidak ditera dapat merangsang terjadinya persalinan, pada se-kekuatannya sebagai oksitosik, tetapi kekuatan tiap usia kehamilan. Pada saat persalinan spontan,vasodepresornya. Peneraan ini umumnya dilakukanpada unggas. Hasilnya sejalan dengan kekuatan konsentrasi PG dalam darah perifer dan cairan am-sebagai oksitosik. Aktivitas ekstrak hipolisis danoksitosin sintetik dinyatakan dalam Unit USP. Satu nion meningkat. Penghambat sintesis PG dapatunit setara dengan 2 pg hormon murni. memperlambat alau memperpanjang masa persa- 3.4. SEDIAAN linan spontan tersebut. Suntikan oksitosin (Pitocin) berisi 10 unit USP/ml, dapat diberikan lM atau lV. Semua sediaan yangberedar sekarang adalah sediaan sintetik. Sediaan

Oksltoslk 407 4.1. FARMAKOLOGI 4.2. POSOLOGI DAN SEDIAAN Prostaglandin dapat dianggap sebagai hor- Saat ini di lndonesia obat-obat ini belum ber-mon lokal, karena kerjanya terbatas pada organpenghasil dan segera diinaktifkan di tempat yang edar secara resmi.sama. Prostaglandin yang terdapat pada uterus,cairan menstrual dan cairan amnion ialah PGE dan KARBOPROS TROMETAMIN adalah 1s-metilPGF. Di bagian kebidanan penggunaan PG ter- PGFzc yang tersedia dalam bentuk suntikan 250batas pada PGEz dan PGFza. Semua PGF merang- pg/ml. Suntikan awal 1 ml lM yang dalam, ulangisang kontraksi uterus baik hamil maupun tidak. setelah 1 ,5 - 3,5 jam. Dosis boleh ditingkatkan sam-Sebaliknya PGEz merelaksasi jaringan uterus tidak pai 500 pg bila kontraktilitas uterus tidak adekuathamil in vitro, tetapi memperlihatkan efek oksitosik tetapi dosis total tidak melebihi 12 mg.lebih kuat dari PGFza pada kehamilan trimesterkedua dan ketiga. Untuk memulai persalinan aterm' DINOPROSTON ialah PGEz, dapat menginduksiPGEz sama efektilnya dengan PGFza atau oksito- kontraksi uterus pada setiap tahap kehamilan. Obatsin. Pada hamil tua respons lisiologik uterus ter- ini dipilih bila induksi partus diperlukan sedang ser- viks belum terbuka misalnya pada kematian janinhadap PG mirip oksitosin. Prostaglandin memperli- atau ketuban pecah dini. Juga digunakan untukhatkan kisaran dosis-respons yang sempit dalam menangani rnissed abortion serta mola hidatilormmenimbulkan kontraksi fisiologik, dan ini memudah- benigna. Penggunaan obat ini hanya boleh dilaku-kan terjadinya hipertoni uterus yang membahaya- kan oleh seorang ahli di rumah sakit yang memilikikan. Bahaya ini dapat dicegah dengan pengamatan lasilitas bedah dan fasilitas perawatan obstetrikyang cermat dan meningkatkan kecepatan infus yang intensif, Pemberian lV disertai insidens efeksecara sedikit demi sedikit. Untuk mengakhiri keha- samping tinggi terhadap saluran cerna, dan kardio-milan pada trimester ll pemberian PGEz dan PGFe\" vaskular. Stimulasi uterus berlebihan dapat menye- babkan kegawatan janin dan ruptur uleri. Dinopros-ke dalam rongga ulerus dengan menggunakan ton tersedia dalam bentuk supositoria vaginal 20 mg. Tablet iniharus disimpan pada suhu 20oC. Obatkateter atau suntikan memberikan hasil yang baik, harus ditaruh pada suhu kamar sebelum digunakan.disertai efek samping yang ringan. Sebaliknya Gemeprost. Gemeprost merupakan analog alpros-untuk menghentikan kehamilan muda (menstruasi tadil yang berefek oksitosik. Obat ini digunakanyang terlambat beberapa minggu); diperlukan dosis untuk melunakkan rahim dan mendilatasi serviks sangat besar, sehingga menyebabkan efek samp- ing yang berat, dan derajat keberhasilan yang ren' sebelum tindakan bedah untuk terminasi kehamil- dah. Efek samping yang menyertai penggunaan PG an. Biasa diberikan dalam kombinasi dengan mife- proston untuk terminasi kehamilan. Pesari berisi 1pada kehamilan trimester ll, lll dan aterm, terjadi mg diberikan 3 jam sebelum tindakan, Elek samping serupa prostaglandin lain terutama mual dan mun- akibat perangsangan otot polos saluran cerna beru- tah, nyeri abdominal dan gangguan kardiovaskular, pa mual, muntah dan diare. dispnoe, palpitasi, nyeri dada, pusing dan sakit PGEe dan 15-metil PGFz\" meningkalkan suhu kepala. tubuh sekilas dan diduga kerjanya melalui pusat pengatur suhu di hipotalamus. Dosis besar PGFzo Sulproston, derivat dinoproston, digunakan untuk menyebabkan hipertensi melalui kontraksi pembu- indikasi yang sama dengan prostaglandin yang ber- luh darah, sebaliknya PGEz menimbulkan vasodi- efek oksitosik. Diberikan lM, lV atau lokal. Suntikan lM 3-4 kali 500 mg atau extra-amniotik 25' 50 atau latasi. 1 00 pg. Prostaglandin terdapat merata di dalam mio- 5. INDIKASI metrium dan bekerja secara sinergis dengan oksi- tosin terhadap kontraksi uterus. Sediaan kombinasi lndikasi oksltosik adalah : (1) lnduksi parlus PG dan oksitosin tidak dianjurkan, karena dapat aterm dan mempercepat persalinan pada kasus- meningkatkan risiko terjadinya ruptura uterus. Pem- kasus tertentu; (2) Mengontrol perdarahan dan ato- berian prostaglandin lokal pada serviks, menyebab- kan serviks matang tanpa rnempengaruhi motilitas uterus; mekanisme kerjanya belum diketahui'

408 Farmakologi dan Terapi niuteri pasca persalinan; (3) Merangsang kontraksi dium I terjadi pembukaan serviks. Jika diberi rk- uterus selelah operasi caesar maupun operasi sitosin akan terjadi hal-hal berikut : (1) bagian tubuh uterus lainnya; (4) lnduksiabortus terapeutik; (5) Uji bayi akan terdorong ke luar lewat serviks yang oksitosin; dan (6) menghilangkan pembengkakan belum sempurna membuka, sehingga timbul payudara. bahaya laserasi serviks dan trauma terhadap bayi; INDUKSlPARTUS ATERM. Datam hat inioksitosin (2) dapat terjadi ruptura uteri; dan (3) kontraksi merupakan obat terpilih; 10 unit oksitosin dilarutkan tetanik yang terlalu kuat akan menyebabkan asfiksi dalam satu liter dekstrosa 5% sehingga diperoleh bayi. larutan dengan kekuatan 'l 0 miliuniVml. Cara pem- beriannya ialah secara infus. lnfus dimulai dengan Di tangan dokter ahli yang berpengalaman lambat, yaitu 0,2 ml/menit. Jika tidak ada respons oksitosin dapat digunakan untuk mengatasi inersia selama 15 menit, tetesan dapat ditingkatkan per- uteri. Biasanya tindakan ini diambil sebagai peng- ganti tindakan operatif yang lebih besar risikonya. lahan 0,1-0,2 mflmenit sampai maksimum 2 ml/ Oksitosin diindikasikan pada partus lama dan par- lus tidak maju, tanpa adanya kontraindikasi untuk menit. Dosis total yang diperlukan untuk induksi tindakan tersebut seperti disproporsi sefalo-pelvik, partus berkisar antara 600-12000 miliunit dengan kelainan letak dan plasenta praevia sempurna. pa- rata- rata 4000 miliunit. Selama pemberian ber_ langsung, keadaan uterus harus diawasi dengan da multipara (anak 4 atau lebih) oksitosin tidak cermat. Kadang-kadang dapat terjadi kontraksi boleh diberikan selama stadium I dan ll karena tetanik yang menetap, dan akan mengganggu sirku_ lasi plasenta. Untuk mengatasi kontraksi tetani ute- mudah terjadi ruptura uteri. Untuk menginduksi per- rus, inlus oksitosin segera dihentikan dan diberikan salinan, oksitosin merupakan obat pilihan utama, obat anestesi umum. Apabila partus sudah mulai, sedangkan PG merupakan pilihan alternatif. inlus dihentikan atau dosisnya diturunkan sesuai dengan kebutuhan untuk mempertahankan proses Prostaglandin juga diindikasikan sebagai persalinan yang adekuat. Bila digunakan pada ke_ hamilan aterm, oksitosin dapat menginduksi partus terapi tambahan, untuk mematangkan serviks.pada sebagian besar kasus. Jika ketuban dipecah_kan, hasilnya mencapai 80-90%. MENGONTROL PERDARAHAN PASCAPERSA- LINAN. Penggunaan rutin oksitosik setelah partus, PGE2 dan PGFza telah dicoba sebagai ok-sitosik pada kehamilan aterm. Ternyata respons dewasa ini sudah tidak dibenarkan lagi. Apabilapenderita sangat berbeda secara individual, dantenggang waktu sebelum timbulnya elek lebih lama diputuskan untuk memberikan oksitosik untuk me-daripada oksitosin. Guna mencegah timbulnya efek ngontrol perdarahan pasca persalinan, maka harustoksik kumulatil maka penambahan kecepatan infus dipastikan bahwa tidak ada kehamilan ganda danharus dikerjakan dengan sangat hati-hati. Telah baru diberikan setelah plasenta keluar.dikemukakan di atas bahwa efektivitas pGE2 danPGFzc sukar dibedakan dengan efektivitas oksito- Sekarang untuk mengontrol perdarahan pas-sin. Kadang- kadang dengan pGFza terjadi hiper- capersalinan tidak lagi digunakan oksitosin. Ergo-toni uterus. Proslaglandin harus digunakan dengan novin atau metilergonovin lebih disukai daripadakewaspadaan yang sama dengan oksitosin. Kele- oksitosin, karena toksisitasnya rendah, mula ker- janya cepat dan masa kerjanya lama. Dosisnyabihannya ialah PG dapat merangsang kontraksi ute- 0,2-0,3 mg lM, atau dapat pula diberikan lV denganrus pada setiap umur kehamilan. dosis 0,2 mg, untuk mendapatkan elek lebih cepat. Pilihan lain dapat digunakan PGFzc 250 pg lM. Bila PG telah digunakan pada banyak kasus dalammengakhiri kehamilan dengan missed abortion, ke- diperlukan, dosis dapat ditambah setiap 15-90matian intrauterin, ketuban pecah dini dan kehamil- menit, sampai dosis total tidak melebihi 2 mg.an mola, Pada individu normal, proses involusi berlang- Oksitosin tidak boleh digunakan selama stadi- sung 8 sampai 10 minggu dan proses ini lerjadium I dan ll bila persalinan dapat berlangsung mes- secara cepat pada 10 hari pertama. para ahli kebi-kipun lambat. Jika oksitosin diberikan, kontraksi danan memberikan ergonovin per oral dengan do-uterus akan bertambah kuat dan lama, ini dapatmengganggu keselamatan ibu dan anak. pada sta_ sis 0,2 mg 3 kali sehari selama 7 hari, untuk mengu- rangi kemungkinan perdarahan pascapersalinan dan infeksi. Pada involusi lambat, yang biasanya karena atoni uteri, pemberian ergonovin jelas me- nolong. Ergonovin diberikan 0,2-0,4 mg 3 kali sehari per oral atau sublingual sehingga terjadi efek yang

409Oksltosikdiinginkan. Jika involusi lambat ini disertai inleksi' tetap harus dilaksanakan dengan cara lain bilapemberian ergonovin akan mengurangi bahaya pe'nyebaran infeksi. Ergonovin maupun metil ergono- penggunaan PG gagal.vin paOa dosis tersebut di atas dapat menurunkan UJI OKSITOSIN (CHATLENGE TEST)' Oksitosinkonsentrasi prolaktin di dalam peredaran darah, digunakan untuk menentukan ada tidaknya insuli-karena itu perlu dipertimbangkan untuk ibu yang siensi utero-plasenta. Uii ini dilakukan terutama pa- da kehamilan dengan risiko tinggi misalnya diabe-akan menyusui. tes melitus dan pre-eklampsia; dan biasanya dilakl sanakan pada minggu terakhir sebelum persalinanABORTUS TERAPEUTIK. Abortus terapeutik pada dan penderita harus dirawat. Oksitosin diberikankehamilan trimester l, biasanya dilakukan dengan per inlus dengan kecepatan mula-mula 0,5 miliuniV menit, kemudian dosis ditingkatkan perlahan-lahansuction curretage. Belum ada obat yang elektil sampai tercapai kontraksi uterus tiap 3-4 menit'untuk menginduksi abortus pada stadium ini' Pada Fetal distress kronik ditegakkan (hasil positif) bila terladi pengurangan denyut jantung janin yang tdr-'kehamilan trimester ke ll abortus dilakukan dengan lambat (tate deceleration) pada setiap kontraksimenyuntikan larutan NaCl hipertonik20%' ke dalam dengan kekuatan sama. Hasil negatif biasanyaamnion. Namun kegagalan serta komplikasi sering benar tetapi hasil positil salah pada sepertiganya'terjadi. Oksitosin 20-30 unit, tidak efektif untuk ter- Jadi sebelum tindakan diambil harus dipertim- minasi kehamilan muda. Prostaglandin cukup efek- bangkan f aktor-f aktor lain'til untuk menimbulkan abortus pada trimester ke ll MENGHILANGKAN PEMBENGKAKAN PAYU' ini. DARA. Pada gangguan ejeksi air susu, oksitosin dapat menolong. Biasanya diberikan intranasal 2-3. Pemberian 250 pg 15 metil PGFz\"lM dalam' menit sebelum anak menyusu. Hasil pada tiap pen- memperlihatkan hasil yang cukup elektif' Seandai- derita tidak sama' Bila elektil rasa nyeri akan hilang' Oksitosin tidak beretek galaktopoetik oleh karena , nya belum memberikan respons yang adekuat' itu tidak berguna bagi penderita yang produksi air susunya kurang. dapat diulang tiap 1 ,5-3,5jam, dengan dosis 250 prg atau 500 Fg setiap pengulangan' Dosis totalnya PinEdNikGasHiAkMlinBikATpeMngOgTuInLaITaAnStoUksToElRitiUk Sa'dBaleabher:ap(1a) iangan melebihi 12 mg. mencegah persalinan prematur pada kasus- kasus Pemberian PGEz 20 mg dalam bentuk vaginal tertentu; dan (2) memperlambat atau menghentikan suppositoria yang dimasukkan sedalam-dalamnya persalinan untuk sesaat guna memperoleh terapi ke dalam vagina, iuga telah memberikan hasil yang yang sesuai; antara lain mengurangi kemungkinan ierlaOinya letal disfress selama transportasi ibu ke elektif. Penderita harus berbaring terlentang rumah sakit, atau persiapan operasi karena adanya komplikasi tertentu seperti prolapsus tali pusat, pe- selama 10 menit, setelah suppositoria dimasukkan' lepasan sebagian plasenta, adanya posisi bokong' Pemberian suppositoria diulang setiap 3-5 iam sam- Obat-obat yang biasa digunakan untuk mak' pai teriadi abortus. Setama proses ini' kontraksi sud ini adalah agonis p2 adrenergik (Bitodrine' ter- butalin, lenoterol, albuterol), magnesium sulfat' uterus, dan toleransi pasien diperhatikan' Bila ter- jadi abortus yang tak lengkap, pemberian dapat diteruskan sampai terjadi abortus lengkap, jika per- darahan dan reaksi sampingnya tidak berat' Untuk kasus yang disertai dengan penyakit jantung, paru-paru, ginjal, hati, asma, hipertensi, anemia dan epilepsi' pemberian PG perlu dipertim- bangkan. Pada kasus yang disertai penyakit radang pelvis akut, terdapatnya jaringan parut pada uterus' dan hipersensitivitas terhadap obat, pemberian PG tidak dianjurkan. Karena pada hewan PG memper- lihatkan efek teratogenik, pengakhiran kehamilan