Bab 13. Transformasi Sel

KETERLIBATAN GENA DALAM ONKOGENESISSecara kasar satu di antara Jima orang penduduk di dunia meninggalkarena.penyakit kanker. Tetapi bukanlah alasan kematian tersebut mengapamasalah perkembangan sel betubah menjadi kanker dibahas dalam Bab ini.Penyakit jantung lebih banyak menyebabkan kematian pada saat int, apalag1penyakit-penyakit lain di beberapa bagran di dunia seperti penyakit infeksidan kekurangan gpzi masih menimbulkan masalah gw^t y^ng pedu segeramendapatkan penanganannya. Tetapi dalam konteks biologi sel, penyakitkanker mempunyai kepentingan khusus, katena kelompok penyakit kankermenceminkan adanya gangguan pada aturan-^tur^n mendasar mengenaiperilaku sel dalam tubuh organisme multiselular. Untuk memahami kanker danuntuk dapat merencanak^n cara tasional dalam penanganan penyakit kanker,kita harus memahami ^payaflgbedangsung dalam sel danbagasmana perilakusel berinteraksi dengan sel-sel dalam jartngan tubuh organisme bersangkutan.Pada Bab ini akan dijelaskan transformasi sel atau perkembangan sel-sel yangberubah menjadi sel kanker ataulazir.r. dinamakan onkogenesis. Makhluk hidup multiselular tersusun oleh unit struktural dan fungsionalterkecilyangdinamakan sel. Sel dari semuamakhlukhidup dapatmembangkitkansumber enetgi utama dalam bentuk molekul ATP dari bahan kimia yang sama,mengikuti anhznyangsama dan melalui molekul DNA dengan menggunakanc r^ y^ngsama dalam mensintesis protein dan komponen lain yang penting

BIOLOGI SELuntuk pertumbuhan dan akhirnya untuk pembentukan sel baru. I{ita telahmemahami bahwa makhluk hidup di atas bumi ini sangat tergantung padaseperangkat komponen kimiawi dasar dan proses ant^r^ komponen kimiawitersebut'dalam menjalankan fungsinya. I{anker merupakan proses perkembangan yang berbentuk penyim p^ngzLrrproses kehidupan sel atau dengan katalzin terjadi ffansformasi sel. Sel yangmengalami p enyimpangan ters ebut tidak mengal ami hambatan dalam pro s espembelahannya, bahkan proses pembelahannya melampaui kewajarannya.Dengan demikian kanker disebabkan oleh tidak terkendalinya sikluspembelahan sel. Dari ketidak waj^ran ini menimbulkan penamptlan lartngankanker yang betbeda da:i jaringan normal. Jaringan kanker tidak dapatmemperlihatkan ciri-citi sifat sel )aringan normal. Para akhli biologi telah banyak mengungkapkan mekanisme pertumbuhandan perkembangan sel yang normal. Tetapi untuk dapat mengungkapkanmengapa dan bagaimana terjadt kegagalan mekanisme pertumbuhan danperkembangan sel, dibutuhkan suatu ti njauan awal yang mencakup pemahamanfungsi biologis sel normal. Lebih khusus lagi tinjauan tentang strategiumum dati organisme bersangkutan untuk mengatur dan mengendalikanpertumbuhan dan diferensiasi sel dalam laringannya (Bab 11). Biologi sel memusatkan pengkajtannya pada kegSatan dad sebuah selsecara utuh, tetapi akhirnya perilaku setiap sel harus dilacak ke atah kegiatanberbagai jenis molekul di dalamnya, serta reaksi-teaksi kimia yang berlangsungdi dalamnya dan struktur y^ng tetbentuk dad teaksi tersebut. S7alaupuntelah tidak berada dalam selnya, komponen-komponen sel seperti organela,khromosom atau enzim,tetap mempe ftahankan struktur dan fungsinya. Tentusajailka integtitas sel terganggu, fungsi vang terkordinasi akan terganggu pula.Demikian pula kerusakan membran sel menyebabkan se1 tidak dapat tumbuhdan membelah, bergerak ataupun menanggapi sinyal. Tetapt pada kondisitertentu kerusakan membran, dalam beberapa proses tertentu masih dapatbetlangsung, sehingga orang dapat mempelajari sebagian mekanisme yangbedangsung dalam sel normal. Untuk menelusuri berkembangnya kankeqpara pakar menggunakan pendekatan seluiar dan molekular.

BAB 13:TRANSFORMASI SEL Adanya keterkaitan dengan onkogenesis, dalam Bab ini akan dibahasselintas hubungan arrt^r^ virus dengan sel tubuh kita. Virus, walaupun olehsebagran orang dimasukkan dalam golongan makhluk hidup, tetapi tidakdigolongkan dalam sel. \Walaupun virus juga memiliki beberapa hal yangdimiliki sel, misalnya substansi genetik, tetapi merek^ s^ngat bergantung padasel untuk kehidupannya.BAGAIMANAKAH SI FAT.SI FAT KAN KER?I{anker merupakan satu bentuk penyakit tunggal, tetapi sekaligus jugamerupakan sejumlah waiah penyakit. Hal yang mencolok pada kanker yaitupertumbuhail yarrg tidak terkendalikan, sehingga menampilka n jartngan yangtidak terorganisasi yang meluas tanpa batas. Sifat inil ahyangdapat menggangguorgan bersangkutafl, bahkan sampai dapat mematikan kehidupan organisme.I{anker yang berwajah @erpenampilan) banyak, datang dari penamp rlan yangbermacam-macam pada tempat yang berbeda di tubuh. Penampilan yangberbeda tersebut disebabkan karena setiap jerus sel, setiap jenis jaringan dapatberubah menjadi tumor (kanker) yang berbeda, dengan kecepatan tumbuhkhas, prognosis dan respons terhadap pengobatan berbeda pula. Untukmemahami kanker pedu mengerti penamptlan pada tingkat mikroskopiksampai tingkat submikroskopik.UPAYA PENGU NGKAPAN PENYEBAB KAN KERSejak lama telah muncul suatu dogma bahwa kanker disebabkan adanyakegagalan proses internal dalam tubuh, yang bukan karena pengaruh dariluar. Dalam abad ke-2, Galen dari Romawi mengusulkan bahwa kankerterlad:,karena ketidak seimbangan ^ntara 4 macam cairan tubuh ^t^u \"bx/mzr\".I{etika itu \"humor\" dipercayai terdiri atas 4 macam: darah, phlegzon, empedukuning dan empedu hitam. Menutut Galen kanker timbul bila empedu hitammenyebabkan suatu petasaan tekanan jiwa. Teod ini menganggap bahwakanker merupakan penyakit sistemik, bukan penyakit setempat, sehingga teoriini betpengaruh iuga terhadap kedokteran modern yang menghubungkanant^ra pertumbuhan tumor dan depresi jiwa. Daiam tahunl,TT5,Percivall Pott, seorang dokter di London, melapotkanadanya jumlah kejadian tumor skrotum yangluar biasa di ant^ra orang-orang

BIOLOGI SELyang bekeria membersihkan cerobong asap sewaktu mudanya. Tigapuluhtahun setelah laporan Percivall Pott itu, seorang dokter lain melaporkanbahwa di Eropah Tengah, orang-orang yang bekerja membersihkan cerobong aszrp iug'a ada yang menderita kanker skrotum, tetapi jumlahnya separuhdari penderita kanker skrotum di Inggris. Hubungan antankejadian kankerskrotum dan pekerjaan membetsihkan cerobong asap menunjukkan bahviakanket betkembang oleh pengaruh daitluar tubuh, dalam hal inil>ahan anng.Bahwasanya jumlah penderita kanker di Eropah lebih rendah, diberikan alasanbahwa penduduk Eropah lebih sering mandi untuk membersihkan badannyaapabtJa dibandingkan dengan penduduk Inggris. Data lain pada abad ke-19 dati Eropah menunfukkan, bahwa pekerja tambang bart ban di daerahJerman Timur banyak y^ngm^tikarena menderita kanker paru-paru. Bahwasanya dugaan kanket disebabkan oleh faktor dari luar (debu arang),s^ngat bertentangan dengan pendapat semula yaflg menyebutkan bahwakanker disebabkan oleh keadaan di dalam tubuh sendiri (oleh \"humor').Wahupun demikian, perkembang an upayadalam mengungkapkan mekanismepembentukan kanket memfokuskan pada faktor luar sebagai penyebabpembentukan kanker. Begitu pendapat bahwa faktor eksternal sebagaifaktor pencentus terbentuknya kanker diterima dikalangan penel-iti, sehinggasejumlah besar sumbet bahan menjadi sasarari peng m t^n.Bahan tir, arang,debu tambang dan tembakau bukanlah satu-satunya kelompok bahan yangkemungkinan merupakan biang keladi kanker. Penemuan Louis Pasteur dan Robert l{och pada akhir abad ke-19 bahwabakteri sebagai penyebab penyakit tbc, kolera, tifus dan difteri memberikanpengaruh pendapat kepada sejumlah dokter bahwa kanker juga merupakansejenis penyakit infeksi. Pendapat para dokter tersebut menimbulkanharapanpada para pakar bahwa dalam waktu tidak tedalu lama \"kuman penyebabkanker\" dapat diisolasi. Anggapan ini mendorong dibangunnya sebuah rumahsakit untuk penderita kanker di Amerika Serikat pada saat itu dengan tujuandapat mengisolasi penderita kanker agar idak menular kepada oranglain. Pendapat lain yang menandingi pendapat di atas yaitu munculnya ang gapanbahwa iritasi khtonis padaiaringantubuh sebagai pemicu tumbuhnya kanker.Jumlah kanker mulut dan tenggorokan yang besar pada perokok cerutu dan

BAB 1 3: TRANSFORMASI sELpipa memperkuat anggapan bahwa iritasi sebagai faktor pencetus kanker. Asappanas dad pembakaran tembakau dianggap sebagai iritasi potensial. Tetapimasih merupakan petdebatan mengenai sifat dan sumber iritasi yang iarangterjadt. Misalnya kanker mulut yang menyebabkan meninggalnya PresidenGrant daiAmerika, terny^ta bukan karena kebiasaan beliau mengisap cerutumelainkan oleh iritasi gesekan g€1 yang patah. Teori yang mengemukakan bahwa idtasi sebagai pencetus ut^makanker mendapat dorongan setelah ditemukan sinar X oleh \Tilhem Rontgendalam tahun 1895. Banyak faktor yang mendukung bahwa sinat X dapatmembangkitkan kanker. Beberapa jam penyinaran sinar X dapat langsungmenyebabkan kemerahan dan lepuhJepuh pada kulit yang terkena. Sepertipanas, radiasi telah diterima sebagai penyebab yang mempunyai kemampuanmenginduksi setempat sebagai ititasi jaringan, yang pada gluannya akanmengarah kepada tumbuhnya kanket. Selain berbagalteoridi atas masih ada teori lain yangberakar dait'karyaChades Darwin yang mengusulkan bahwa evolusi didorong oleh persainganantarl- mereka yang mewarisi sifat-sifat yang menguntungkan dari nenekmoyangnya. Pandangan Darwin selanjutnya diperhalus oleh teori genetikaGregor Mendel dalam tahun 1905. Akhirnya epidemiologi, termasuk variabel geografi, suku bangsa, polamakan, kebiasaan, pola hidup, pekeriaan, jenis kelamin dan umur, dapatmemberikan tambahan pengetahuan yang trdak terduga sebelumnya dalammengungkapkan penyebab kanket. Dari hasil survey epidemiologi terungkapbahwa kanker merupakan penyakit yang penyeb^r^nnya tidak merata diwilayah dunia. Kanker usus besar di neger^ Nigeria terdapat 10 kali lebihkecil frekuensinya jika dibandingkan dengan negara Amerika Serikat. Tetapisebaliknya kanker hati terdapat 70 kali lebih banyak di Mosambik iikadibandingkan dengan Skandinavia. Kanker lambung di Jepan g terdap^t 25 kal:'lebih banyak daripada di Uganda. Perbedaan iumlah penderita tersebut mungkindisebabkan oleh beberapa faktor, Dengan pengetahuan epidemiologi, faktor-faktor yang tidak relevan sedapat mungkin disingkirkan, sehingga lebih mudahmelacak faktor yang mungkin menjadi penyebabnya. Untuk menyampingkanpengaruh hormon terkait kelamin misalnya, orang membandingkan iumlah

BIOLOGI 5ELpenderita kanker yang sama hanya pada penderita kanker jerus kelamin yangs^ma antara neg r^-neg r^ yang diteliti. Dari perbandingan arlt^r^ neg^r^yang diteliti, oleh para peneliti disimpulkan bahwa 7 -90oh kanker di AmerikaSedkat disebabkan oleh lingkungan. Nftsalnya Amerika tengah terdapat 20 kallebih rendah kanker payrdara dibandingkan dengan di Amerika Sedkat atauI{-znada. Tabel 5.1. Dugaan Faktor Penyebab Kanker di Amerika SerikatTembakau 30Alkohol 3Makanan 35Bahan tambahan makanan <1Perilaku seksualPekerjaan 1PolusiProduk industri 4Kedokteran dan prosedur kedokteranGeografi 2lnfeksi <1Tidak diketahui 1 3 10 (?) Tidak seperti kanker umumnya, sekitar 10%o jenis kanker tidak dapatdihindarkan; jenis kanker ini selalu terdapat dalam populasi. Jerus kanker imbtasanya menimpa pada masa kanak-kanak.MEMBANGUN TEORI ONKOGENESISDari berbagat dagaan yang ditawarkan di atas, sampai di sini para penelitibelum sampai kepada kesimpulan akhir tentang penyebab pertumbuhan danperkembangan sel kanker dalam tubuh. Oleh karena pertumbuhan sel kankerberkaitan erat dengan proses pembelahan sel, makaparapeneliti memfokuskanperhatiannya ke proses siklus pembelahan sel.1. Siklus Pembelahan SelDari sekian banyak fungsi-fungst yang dimiliki sel, pertumbuhan danpembelahan sel merupakan hal yang penting dalam mengungkapkan masalah

BAB 13:TRANSFORMASI SELkanker, karena kanker merupakan penyakit yang menunjukkan adanyapembelahan sel yang tidak terkendal. Petkembangan normal dari suatuorganisme tefgantung penuh pada proses pertumbuhan dan pembelahan selvan€l memungkinkan sel-sel dalam tubuh melakukan perbanyakan berkali-kalitanpa kehilangan massa dan potensi genetik. Seluruh urutan peristiwa yang menghasilkan 2l:ruah anak sel yang sedikitbanyak tidak dapat dibedakan dengan se1 ekariotik tetuanya, disebut sikluspembelahan sel atau disingkat siklus sel. Untuk sel-sel somatik dati hewanvettebrata, umumnya waktu untuk menyelesaikan satu putafan pembelahandiperlukan 1,2 iam sampai 24 iam. \flaktu ini dapat sangat diperpendekuntuk sel-sel embrio. $ilaktu yang dipedukan ini mencerminkan kecepatanpembelahan sel atau kecepatan siklus sel. Untuk keberhasilan pembelahan sel dalam satu siklus dipedukan 2hal penting. Pertama: sel yang akan membelah harusiah cukup tumbuhnyaagar besarnya memadai untuk pemb eTahan sefta dapat menghasilkan cukupkomponen sel yang akan dimiLiki masing-masing 2 anak selnya. I{omponentersebut misalnya DNA, RNA, protein, otganela, membran plasma, gar^mdan ciuan. Kedua: sel tersebut haruslah memiliki satarr untuk mengkordinasilangkahJangkah dalam siklus pembelahan se1 dengan produksi bahan-bahansel. Dalam pengamatan yang hati-hati setta seksama pada sel yang sedangtumbuh dan membelah, terungkap bahwa siklus se1 diatut melalui setiapperistiu/a, langkahJangkah, setta urutannya yang ada secara tePat. Terdapatdua peristiwa penting yang mudah dibedakan selama siklus se1. Peristiwapertama yaitu replikasi atau pembentukan molekul DNA dalam fase S(sintesis) dan disusul peristiwa kedua yang metupakan pemisahan komponen-komponen sel dalam jumlah yang sama banyak sehingga dapat dimiliki olehkedua anak sel sebagai hasil pembelahan se1. Peristiwa kedua iru bedangsungpada fase mitosis (Xf). Fase NI hanva bedangsung selama 1,-2 iam, sedangkanfase S membutuhkan waktu beberapa jam. Di antata kedua peristiwa pentingini terdapat peristiwa ^nt^r^ j-^ngmasing-masing disebut fase G, dan fase Gr.Dalam kedua fase ini bedangsung sintesis bahan-bahan baku vang diperlukan dalam fase berikutnya. Maka dalam fase G., sel-sel tersebut menimbun enzim-

BIOLOGI SELenzim yang diperlukan untuk duplikasi genom dalam DNA nantinya, serrakomponen lain vang dipedukan untuk dipasok kepada anak sel dengansumber yang sesuai. Maka fase S barulah dapat bedangsung setelah melaluipengontrolan sebelumnya. Pada pengontrolan tersebut dipermasalahkanapakah bahan-bahan untuk keperluan duplikasi molekul DNA sudah cukup.Pada akhir fase S, setiap batang khromosom dalam sel hatus telah memilikidua anak khtomosom atau khromatid. Selama fase G, setelah fase S dilampauisebelum masuk fase M, se1 bersangkutan menyediakan sendiri kepeduanuntuk mitosis dan sekaligus diperiksa apakah DNA telah disintesis secarasempurna. Dengan demikian sel-sel dalam siklus pembelahan secara tetapmemonitot ^paya;ng telah diselesaikan dalam trap langkah sebelum maju keperistiwa berikutnya. Bagaimanakah sel berhasil mengkotdinasi semua peristiwa di atas selamasiklus sel berlangsung pada urutan yang tepat? Dari pengkaltanpada berbagaiorganisme mulai dari sel organisme sederhana sampai hewan vertebrata,terungkap bahwa semua organisme hidup memiliki rencana vang sama dalamlangkah-langkah siklus pembelahan sel. Dalam rencana ini. peristiwa rumirseperti penggandaan molekul DNA dan pemisahan khromosom dipicuoleh \"pengatur\" (reguiator) sentrai, yang mampu menyediakan sejumlahkomponen yang dipedukan dalam fase S dan fase M. RepJulator Ltt^m^tersebut, kini telah diketahui sebagai enzim yang dapat mengubah secaraefisien berbagai jenis ptotein. Regulator siklus sel in adalah betmacam-m carn kinase protein. Enzim kinase ini mampu memindahkan gugus fosfatdari ATP kepada asam amino khas dalam rangkaian molekul protein yangmerupakan sasarannya (substrat). Proses fosforilasi ini menyebabkan proteinsasaran dapat berfungsi atau sebaliknya dapat kehilangan fungsinya. Proteinsasaran tersebut dapat memecah atau membentuk struktur molekul baru,mendorong atau menghambat reaksi biokimia apabtla protein sasaran adalahenzim. I{arena setiap enzim kinase dapat mengubah sejumlah protein, makakinase melaksanakan berbagai jenis tanggapan dalam sel secara bersamaan. Untuk menghindari kekacauan sebagai hasil fosforilasi terus menetus padasasarannya, maka kinase protein yang berkuasa itu sendiri harus dikendalikanpula. Hal ini berlangsung dengan adanya peningkatan dan penurunankadar

BAB 1 3:TRANSFORMASI 5ELprotein jenis lain secara periodik. Ptotein yang dimaksud disebut cyclinyang mengatut aktivitas kinase secara iangsung, sekaligus bertlndak sebagaisubstrat enzirn kinase. Untuk menghindari penlrimpangan siklus pembelahan, dalam pelaksanaanpembelahannva sel dilengkapi dengan panduan penting. Siklus sel dapatdiibaratkan sebuah mobil yang melaju pada lintasan sirkuit balap mobil yangdilengkapi dengan berbagai rambu dan tanda Tarangan dan pintu keluar untukberhenti sementara. I{ebanttakan sel tidak akan melangsungkan putaranpembelahan sel sebelum melalui \"pintu gerbang\" fisiologik yang betfungsisebagai \"titik start\". Titik start ini berada dekat sebelum awal fase S. Hal inimenunjukkan bahwa sel memiliki sensor yang peka, yang akan menentukanapakah se1 tersebut sudah siap menialani peristiwa-peristiwa rumit darifase S tetsebut. Hal yang sama pentingnl'a yaitu sel dapat keluar dari sikluspembelahan pada saat setelah bedangsung fase N[ untuk masuk kedalam tempatpemberhentian untuk beristirahat. Fase ini dinamakan fase Go. Lama fase Godapat bedangsung beber^P^ 1^m,hati atat tahunan ter€lantung keperluan. Menarik diri dari kegiatan siklus sel dilakukan dengan masuk fase Gu, sertaakan kembali lagi kedalam fase G, Iang aktif dad fase Gu. sebagai responsterhadap sinval dari lingkungan yang diberikan oleh kondisi pertumbuhanumum yang mendukung (makanan, suhu, garam) atau oleh protein khususvang disebut faktor pertumbuhan @roanh.f'actof ' Sinl'21 ini akan diterima olehfeseptof yang berada pada permukaan sel. Faktot-faktor tetsebut memilikiberbagai peran dalam mengatur pertumbuhan dan diferensiasi. Makapembelahan dan pettumbuhan sel merupakan tanggapan tethadap kondisifaktor luar sel, bukan aktivitas yang betlangsung autonom.2. Faktor Pertumbuhan dalam Pembelahan SelSebuah se1 normal menerima dan mempfoses sinval-sinyal dari lingkungannva,baik yang mendorong ataupun yang menghambat pertumbuhannva. Sinyal-sinyalini merupakan kunci dalam memahami proses-Proses dalam sel vangpadaakhirnya menentukan nasib sel tetsebut. Hal ini berdasatkan suatu kenyataanbahwa sebuah sel normal dalam jaringan akan tumbuh, berdilerensiasi ataumati sebagai respons terhadap sinval dari 1uar.

BIOLOGI 5ELSetelah bertahun-tahun bekerja keras dalam sebuah laboratorium yangdibangunnya sendiri, Rita Levi-Montacini di Turin Italta, dalam tahun 1950mengamati bahwa jaringan tumor (sarkoma) yang berasal dari mencit yangdicangkokkan dalam embrio ^yam yang sedang tumbuh, secara mengejutkan dapat meranqsaflg pertumbuhan serabut-serabut sataf embdo dengan caramendekati cangkok tumor tersebut. Rita berspekulasi bahwa bahan yangmerangsang dapat beredar dalam tubuh embrio ay^m setelah dilepaskan olehsel-sel kanker. Bahan tersebut dapat diperoleh pula dari sumber lain yaitu darikelenjar ludah normal. Bahan tersebut dinamakan faktor pertumbuhan saraf(l{erue Crowth Factor = NGD. Cohen telah mengungkapkan fenomena lain yang terdapat pada hewanpetcobaannyayaitu suatu bahan yang dapat mempercepat pembukaan kelopakmata mencit yang baru lahir. Cohen yakin bahwa bahan tersebut bukan NGFtetapi suatu faktor pertumbuhan lain yang dinamakan Epidermal GrowthFactor @,GF). I{ini orang telah mengetahui bahwa NGtr lebih mendorongdiferensiasi sel saraf daripadamerangsang pertumbuhan, sedangkan EGF danreseptornya mengatur pertumbuhan banyak macam sel notmal dan sel kankeryang betasal dari sel epitel. Atas jasa pengungkapan faktor pertumbuhan iniLevi-Montalcini dan Cohen menetima hadiah Nobel dalam tahun 1986.3. Unsur Genetik dalam Pertumbuhan KankerDi samping sejumlah analisis pada fenomena yang diuraikan di atas yangmengungkap bahwa terdapat hubungan antata kanker dengan berbagai faktot,tetdapat analisis silsilah keluarga yang dapat disimpulkan bahwa beberapajerus kanker agaknya dapat diwariskanTEORI GENETIK ONKOGENESISSebagai suatu kesimpulan yang ditarik dari uraian di atas, kini diusulkansuatu teori yang dapat mencakup berbagai faktor pencetus. Teori tumbuhnyakanker (karsinogenesis atau onkogenesis) yurg dimaksud didasarkan padafaktor genetik. Teori tersebut menyebutkan bahwa onkogenesis menyangkutberlangsungnya mutasi. I{onsekuensi teori tersebut yaitu apabtla mutasi tidakterbatas pada sel-sel somatik tetapi juga bedangsung pada sel-sel gamet, makapertumbuhan kanker dapat diwariskan kepada keturunannya. Kemudian

BAB 13:TRANSFORMASI SELberdasarkan teori tersebut dicoba menielaskan betbagai peng fn t^nsebelumnya atas kasus-kasus kanker. Mutasi yang akan memicu pertumbuhan kanker tersebut dapat merupakanakibat pengaruh papatan oleh faktor lingkungan. Faktor Lingkungan mencakupberbagai fangsafrgan yang telah diungkapkan sebelumnya. Faktor J-ingkunganyang dimaksud digolongkan dalam bahan kimia tertentu, radiasi, kesalahanduplikasi DNA atau disebabkan tetsisipnya gena vifus dalam molekul DNAmanusia sebagai inangnya (infeksi virus). Teori genetik tumbuhnya kanker dianggap merupakan teori yang dapatmempersatukan segala fna;cam teori onkogeflesis yaflFl telah diusulkansebelumnya. Berdasarkan teofi genetik ini beberapa masalah penting mengenaikesehatan mariusia muncul kepermukaan:1) Bagitmana organisme dapat menghindar dari mutasi sebagai faktor yang mendorong pertumbuhan kanker?2) Dapatkah mutasi tersebut dideteksi letrih dini?3) Dapatkah mutasi tersebut dihadapi dengan pembedan obat-obatan? Sebelum masalah praktis diatas dapat diiawab, agaknl'a lebih pentrngmengatasi bebetapa masalah mendasar di bawah ini dahulu:1) Genayang manakah sebagai sasaran mutasi sehingga dapat membangkitkan kanker?2) Mutasi macam zpakah yang teriadi?3) Apakah [ungsi normal gcna-gena lang meniadi sasaran mutasi tersebut?4) Apakah akibat biologik dari mutasi tetsebut? Sebelum didapatkan jawaban atas berbagai masalah tersebut, marilah kitasimak bagaim ana dasar-dasal teoli genetik onkogenesis tetsebut dibangun.Bagaimanakah Teori Genetik Onkogenesis Dibangun?'J-,. Pa)enPdeemkaetraikfsl a^awnKahliromosom Pikiran konkfet tentang dasar genetik dari kanker dimulai dalam tahun 1950 dan 1960, yaitu setelah diungkapkan bahwa gena metupakan bagian dari khromosom yang tersusun oleh molekul DNA' Tetapi

BIOLOGI SELsaat itu belum diketemukan teknologi DNA rekombinan. Teknologiini sangat menyederhanakan dalam cara mengisolasi DNA atau gena.Selama periode tersebut h anya tetdapat dua pendekatan eksperimentalpada genayangdapat diterapkan dalam peneJitian kanker. Salah satupendekatan yaitu pemeriksaan khromosom pada sel-sel berasal darijaringan kanker dengan menggunakan cara mikroskopik konvensional(kadotipe). Dengan cara pendekatan ini sedng ditemukan bahwasubstansi genetik sel-sel kanker telah menjadi abnormal. Aberasikhromosom yang ditemukan di ^ntarany^; penggandaan jumlahkhromosom (poliploidi), sebagian lagi ditemukan adanya delesi,inversi atau translokast. Fakta-fakta tersebut menunjukkan adanyamutasi geria yang dialami penderita kanker.b) Virus OnkogenikMetode lain dalam mengkaji dasar genetik pertumbuhan kankermelalui pendekatan terhadap virus-virus yang dipercaya sebagaipenyebab kanker. Virus, yang hanya dapat hidup dalam sel sebagaiparasit, mempunyai kemampuan menginfeksi sel-sel tubuh organismelain. Dampak infeksi oleh virus selain dapat menghancurkan sel yangdihuninya daiam waktu singkat, dapat juga menyebabkan infeksikhronis angka panjangtanpa membunuh sel yang dihuninya. Interaksi ivitus-sel yang stabil ini tergantung pada betlangsungnya penyisipangena virus ke dalam DNA sel yang dihuninya (diinfeksinya).Masuknya gena vitus dalam DNA sel, tidak pedu menyebabkanproduksi partikel virus baru, dan sel inang terinfeksi virus tersebuttidak akan mati karenanya. Pada kondisi tersebut malahan sel inangmenunjukkan peningkatan kecepatan pembeiahan yang merupakanciti pertumbuhan sel kanket. Rupanya gena virus tersebutmengeluarkan sinyal untuk merangsang pembelahan sel yangdthuninya. Virus jenis inilah yang sangat menarik untuk pengkajiankanker. Virus jenis yang dapat memicu pertumbuhan sel, biasanya sangatsedikit jumlah genanya (5 - 100). Wahupun virus jenis tersebut sedikit

BAB l3:TRANSFORMASI 5EL jumlah genanya, flamun ia mampu mengubah sel normal meniadi sel kanker dalam waktu beberapa hari. I{eadaan ini sangat betlawanan dengan jenis kanker manusia lain yang berkembang dalam waktu bertahun-tahun sebagai akibat mutasi gena sel, tanpa mel-ibatkan virus. \fla1aupun iumlah genanya trdak banyak, namun gena vitus yang disisipkan di antara 50 000 - 100 000 gena sel inang, sulit diidentifikasi.\(alaupun dihadapi kesulitan, virus yang dapat menginduksi betbagai ienis kanker telah dapat diisolasi dari hampir setiap hewan vertebrata. Virus-virus tersebut tetny^ta termasuk dad tipe yang berbeda. Di antara virus kanker y^rtg pentrng yaitu tipe retrovirus )'ang memiliki gena dengan struktur RNA. Di samping itu terdapat 4 tipe virus DNA yang tedibat dalam pettumbuhan kanker, yaitu: virus polioma, virus papiloma, virus adenoma dan vitus herpes. Di antatavirus-virus tersebut, retrovirus dan virus polioma mendapatkan perhatian yang paling besar dalam penelitian. Selain vitus-vitus tetsebut mempunyai iumlah genom paling kecil, mereka juga mempunyai satu atau dua gena vang secara khas menginduksi pertumbuhan kanker. Gena tersebut dinamakan onkogena virus (v-onc). Seperti juga gena dalam inti sel, gena virus dapat mengalami mutasi iuga. Bila onkogena vitus mengalami mutasi dapat menyebabkan menurunnya atau hilangnya kemampuan vitus menginduksi pertumbuhan kanker yang semula ada. Gena-gena virus inilah yang digunakan untuk percobaan dalam rangka mengungkapkan fungsi gena dalam pertumbuhan kanker.2. Penelitian Virus Sarkoma Rous Francis Peyton Rous (1879-1970) dalam tahun 1910 berhasil mengisolasi vitus dari kanker iaitngan ayam (sarkoma) yang selaniutnya virus tetsebut diinfeksikan pada ayam sehat yang tetnyat^ dapat menghasilkan kanker pada ayam beberapa waktu kemudian. Dati karya besat ini Rous mendapatkan penghargaan hadiah Nobel dalam tahun 1966. Selanjutnya virus penemuan Rous tersebut dinamakan Rous Sarcoma Virus atau RSV atau virus satkoma Rous. Dari percobaan Rous tersebut dapat terungkap bahwa virus tersebut memilikr gefla yang mampu memicu pettumbuhan kanket. Gena tersebut dinamakan onkogena.

BIOLOGI SEL Untuk mengidentifikasi adanya onkogena tersebut dilakukanpenel-itian lebih mendalam. Dalam penelitian tersebut terungkapadanya mutasi pada genom virus yang tetnyat^ tidak merusakkan fungsionkcigena, melainkan hanya berdampak sangat kecil. Virus sarkomaRous (RS! yang mengalami mutasi tersebut sangatlah berguna bagi risetpertumbuhan kanker. Salah satu bentuk mutan RSV tersebut memilikiciri peka terhadap suhu, dan disebut virus tsRSV (temparature sercsitiueRS!. Apabila virus mutan ini menginfeksi sel pada suhu tinggi (41\" C),tagagal menginduksi sel yang dihuninya tumbuh menjadi sel kanker, tetapijika suhu diturunkan menjadr 35\" C, maka virus tersebut baru mampumenginduksi sel yang dihuninya tumbuh menjadi sel kanker. Di sampingkemampuan tersebut, virus mutan ini masih tetap dapat memperbanyakdiri dalam sel walaupun suhu diubah-ubah. Hal ini menunjukkan bahwapengaruh mutasi tidak mengganggu fungsi gena yang digunakan untukperbanyakan drri (replikasi). Apabila sel fibroblas ayam diinfeksi dengan virus mutan tersebut(tsRS\), maka sel fibroblas pada suhu 35' C akan diinduksi menjadikanker yang dinamakan sarkoma. Tetapi sel fibrobias yang diinfeksinyatidak akan mengalami perubahan (transformasi) menjadi sarkoma apabtlasuhu dinaikkan menjadi 40\" C. Demikian pula sebaliknya jika suhu yangmula-mula 40\" C diturunkan menjadi 35\" C, keadaan sel fibroblas yangmula-mula tidak mengalami transformasi menjadi sarkoma, sel fibroblastersebut akan ditransformasi menjadi sarkoma. Percobaan ini menunjuk-kan bahwa virus RSV paling sedikit memiliki gena yang menghasilkanprotein yang dibutuhkan untuk induksi pertumbuhan kanker dari selyang dihuninya. Gena ini tidak tergantung pada gena yang dipedukanuntuk perbanyakan virus dalam sel. Gena yang memproduksi proteinyang menginduksi pertumbuhan sarkoma berdid sendiri dari gena untukperbany2[2n virus. Gena yang berfungsi menginduksi kanker dinamakanv-src (v menunjukkan bahwa gena tersebut mil,ik virus); v-src tersebutadalah onkogena. Ternyata mutasi yang menyebabkan virus SRVmenjadi peka terhadap suhu mengenai gena. v-src tersebut, sehinggastruktur protein yang dihasilkan berubah. Perubahan sttuktur proteinsebagai produk gena mutan akan menghilangkan aktivitasnya apabtla

BAB 1 3:TRANSFORMASI SELsuhu dinaikkan dafl akan berfungsi kembali apabrla suhu diturunkan 1agi. Vrus mutan yangpeka terhadap perubahan suhu (tsRS$ masih tetapmampu memperbaflyak diri secara normal dalam sel yang diinfeksinya.Hal ini menunjukkan bahwa virus SRV di samping mempunvai genav-stc (onkogena) juga mempunl'ai gena untuk perbanyakan diri danpertumbuhan dalam genomnya yang kecil. Pendapat ini dipetkuat denganditemukan virus RSV mutafl lain yang tidak memiiiki onkogena v-stc.Virus ini dinamakan tdSRV. Virus mutan ini tidak dapat menginduksi selyang diinfeksinya menjadi sel kanker dalam suhu dingin (35' C) atau suhu41,\" C. Virus mutan ini tidak mampu memproduksi protein yang dapatmenginduksi sel notmal menjadi sel kanker, walaupun vfuus mutan inimasih dapat memperbaflyak diri dalam se1 yang dihuninya.lil.!'i.l gr '*rrrr Transfor masi mutasi peka suhu iit5!r xll, Gambar 13-l . SusunangenomretrovirusRSV liar(RSV)danmutan(tsRSVdantdRSV).GenomRSVliar(tengah) di antaranya:gena replikasi dan v-src.Virus mutan tsRSV (atas) peka terhadap suhu,dan virus mutan tdRSV (bawah) tidak memiliki onkogena v-src3. Penemuan Proto-onkogena I{alau uraian di atas menielaskan adaya virus tertentu penyebab kanker yang memiliki gena dalam susunafl genomnya y^ng disebut onkogena virus (v-onc), maka muncullah kemudian masalah bagaimana mekanisme pertumbuhan kanket jika tanpa adanya ketedibatan infeksi oleh vitus. Pertumbuhan kanker tanpa didahulul oleh infeksi virus, diielaskan sebagai berikut Telah dikenal bertahun-tahun bahwa retrovirus (virus RNA) mempunyai hubungan luar biasa dengan sel inangnya. Dinyatakan banyak hewan verteb tata danmungkin semua hewan veftebfata, termasuk manusia, mewarisi gena yang mempunyai hubungan dengan gena retrovitus. Gena

BIOLOGI SEL tersebut akan tetap diwariskan kepada keturunan hevzn tersebut. Dugaan tersebut berdasarkan fakta bahwa gena-gena dari sei tersebut biasanr-a tersusun dalam urutan molekul nukleotida yang sama dengan genom retrcivirus. Fakta tnilah yang mendasari perkiraan bahwa mungkin pada awalnya pada waktu dahuiu saat infeksi dalam sel-sei gamet he\ilan vertebrata sebagan besar gena virus masuk dalam genom sel inang. Gena tersebut merupakan provirus endogen. Apa yang dinamakan provirus endogen secata teoritik sebenarnya termasuk onkogena virus. Inilah sebagai dasar penjelasan pertumbuhan kanker tanpa adanva infeksi vitus. Dari penjelasn tersebut disusun hipotesis: pertumbuhan kanker tanpa infeksi r.irus akan bedangsung apabtla teladi induksi onkogena vitus yang merupakan provirus endogen (disebut proto-onkogena) untuk diekspresikan. Dalam tahun 1970 para peneliti mencoba menguji hipotesis bahwa kanker tumbuh apabtla terdapat bahan Lingkungan yang menginduksi ekspresi onkogena virus seperti v-src )rang telah berada dalam khromosom. sel sebagai provirus. Untuk menguji hipotesis tersebut lebih dahulu harus dibuktikan apakah memang benar gena v-src betul-betul ada di dalam molekul DNA sel ayam normal (sehat). Nyatanya ayam yang tidak terinfeksi virus SRV memang memiliki urutan nukleotid dalam moiekul DNA-nya yaflg sangat mirip dengan urutan nukleotid onkogena v-src dari SRV Dati penelitian lain tetungkap bahwa urutari nukleotid gena tersebut juga ditemukan pada hewan keluarga butung yang lain, bahkan juga terdapat pada hewan r.'ertebrata lain dan bahkan juga invertebrata. I{eberadaan gena dalam sel I'ang minp gena v-src dari hampit semua hewan ini, sangat bedawanan dengan pola keberadaan pola provirus endogen. Ptor,'irus endogen hanya ditemukan pada hewan yang diwarisi dari nenek moyangnya yang pernah mendapatkan infeksi vitus. Provirus endogen yang berkaitan dengan SRV mungkin hanya ditemukan pada ayam saja. N{aka diusulkan bahwa urutan nuldeotrd yang minp v-src ,vang ada dalam sel normal (tidak ada provirus endogen) adalah urutan nukleotid yaflg merupakan bagian dari DNA sel. Gena tersebut memiliki susunan ekson dan intron seperti halnya gena sei vang larn. Sedang pada urutan v-stc (viral-src) tidak memiliki intton. Gena sel lang mirip l-src (v-src milik virus) ini dinamakan c-src (c menunjukkan bahwa gena tersebut merupakan bagian dari sel, a/lu/ar-uc).

BAB 13:TRANSFORMASI SELBagatmanakahhubungan antara onkogena v-src dan gena c-src )'ang beradadalam genom sehat atau hewan lain? ^yamy^ngAsal-usul onkogena virus dalam susunan genom virus padaumumnya kurang jelas, karena virus mempunyai kemampuan ber-evolusitanpa tergantung pada organisme yang dihuninya. Penielasan asal-usulonkogena virus diusulkan berikut: Tetdapat dugaan bahwa pada awalnya,jutaan tahun yang 1alu, beberapa gena virus dapat betasal dari genomsel 1'ang dihuninya/ diinfeksinya, kemudian gena dari sel inang tersebuttedanjur melekat pada genom virus setelah terbentuk virus baru yangbebas. Dari penelitian-penelitian yang lebih mendalam teriawab bahwaasal-usul onkogena v-stc berasal secara langsung dad gena c-src yangterbawa ketika vkus menginfeksi sel inang pada laman dahulu. Hipotesis mengenai keberadaan onogena dalam virus ini, diielaskanmelalui teori evolusi )'ang dimulai dari awal bahwa: pendahulu virussarkoma Rous SRV (jutaan tahun lalu) yang dapat berkembang biakdalam sel tetapi tidak dapat mentransformasikan sel meniadi sel kankerpada waktu virus tersebut menginfeksi se1 ayam. Pada waktu pendahuluvirus menginfeksi sel al2fi, virus tersebut memungut sebagian dari ututannukleotid DNA sel ayam. Urutan nukleotid tersebut yang kini disebutc-stc, sedangkan urutan nukleotid vang dipungut virus pendahulu SRVkemudian dinamakan v-stc yang betfungsi sebagai onkogena yang dimilikioleh SRV Jadi onkogena v-src berasal dari c-src yang dipungutnva padawaktu pendahulu SRV menginfeksi sel ayam.Apakah Fungsi c-stc bagi Sel Ayam?Dari kenyataan bahwa c-src dipertahankan selama proses evolusi selamajutaan tahun, menunjukkan bahwa gena tetsebut memiliki fungsi vangmenguntungkan. Gena c-src dipertahankan dalam langka waktu iutaantahunwalaupun hewannya sendiri mengalami evolusi.Jika c-src mempunl-aifungsi yang menguntungkari mengapa gena yang mitip c-src r.aitu v-src justru berfungsi metugikan bagi sel vang mendapatkannl-a. Gsn2c-src dalam sel normal (udak terinfeksi virus) tetlibat delam mengaturperbanyakan sel. Gena v-src yang dinamakan onkogena menginduksi seluntuk tumbuh meniadi sel kanker jika se1 tersebut terinfeksi oleh virus.Dengan teknologi canggih kedua gena tersebut dapat dibedakan. Gena c-

BIOLOGI SELsrc memiliki ekson dan intron seperti gena sel pada umumnya, sedangkanv-src tidak memiliki intron.Proto-onkogena(c-src)'Gambar I 3-2. H u bu nsa n,T.i?:::,i dan v-src (bawa h). T;; :::rc.(atas) Fungsiv-stc dalam menginduksi pertumbuhan kanker dijelaskan sebagaiberikut. Jika hewan diinfeksi oleh virus yang memiliki v-onkogena (misalnyav-stc), maka v-src tetsebut akan menghasilkan lebih ban)rak protein srcdalam sel yang diinfeksi oleh RSV Protein yang dihasilkan RSV dalam selyang diinfeksinya akan memberikan sinyal yang kuat unruk pengendaliantransfotmasi, jika dibandingkan dalam sel notmal (tidak terinfeksi virus)yang hanya memiliki gena c-src. Fibroblas ayam yang ditransformasikanoleh vitus SRV menghasilkan 50 kali lebih banyak RNA src dan proteindaripada fibroblas yang tidak terinfeksi virus RSV karena protein hanyadihasilkan oleh gena v-src saja-. Jadi v-src yang tadinya berasal dari genac-src yang dipungut dari genom sel jutaan tahun lalu mengalami murasibeberapa kaii sehingga fungsinya berubah dari semula. Protein sebagaihasil v-src yang telah betubah, berbeda dengan protein hasil c-src. Proteintetsebut mempunyai kemampuan mentransformasikan sel walaupundihasilkan dalam jumlah kecil saja. Pemungutan gena c-src oleh pendahuluvitus RSV dari sel yang diinfeksin)'u, kini dibarengi dengan efek kwantitatifdan kualitatif sehingga gena tersebut menjadi bersifat onkogenik. Penemuan c-src menurijukkan secara tegas bahwa gcloE_Sgharuqalmemiiiki paling sedikit sebuah gena yang dalam kondisi khas tertentudapat diaktivasi meniadi onkogena yang potensial. Gena tersebut (c-src)digolongkan dengan nama proto-onkogena. Pada kondisi ini gena yang

BAB 1 3:TRANSFORMASI SELsemula rrormal tetapi apabila tertangkap oleh rettovirus mempunyaikekuatan karsinogenik laten. Penemuan proto-onkogena tersebut dapat menielaskan mengapa mutasioleh bahan kimia walaupun tanpa adanl'a infeksi virus, dapat mengtnduksi se1tersebut menjadi sel kanket Rupanya proto-onkogena itulah 1-ang meniadisasaran mutasi. Jika mengalami mutasi barulah ptoto-onkogena disebutsebagar onkogena. Penemuan c-src (proto-onkogena) mempunyai aru lebihpenting ketrka dikenal banyak tettovirus lain yang memiJiki iuga onkogena,yang senng secara mendasar berbeda dengan v-src (v-onc). Setiap onkogenavirus (r-onc) ini pada awalnva juga betasal dari gena se1, seperti halnya asal-isil v-src. Satu contoh menoniol -vaitu suatu gena yang terdapat dalam virusMC29 yang dapat menginduksi sel tubuh menjadi sel kanker pada avam dalambentuk lekemia mieloid. Virus ini memiliki onkogena yang dinamakan v-mlrc1'ang jika dilacak betasal dad gena c-myc yang terdapat pada DNA sel alamsehat. Perluasan paradigma gena v-src ke lebih dari 20 onkogena retovirus lainsecara menakjubkan menambah jurnlah gena sel yang merupakan asal-usulonkogena r..irus tersebut. Di bawah ini terdapat beberapa contoh onkogena1'ang terdapat dalam retror-irus.Tabel 5.2. Onkogena retrovirussrc Rous sarcoma virus Ayamyes Yamaguchi 73 sarcoma virus Ayammyc Myelocytomatosis-29 virus AyamerbA Avian erthroblastosis virus AyamerbB Avian erythroblastosis virus Ayam Avian sarcoma virus 17 Ayamjun Reticuloendotheliosis vi rus, strain T Ayam kalkun Moloney murine sarcoma virus Mencitrel Abelson murine leukemia virus Mencitmos Murine sarcoma virus 361 1 Mencitabl Mouse (osteo) sarcoma virus Mencitraf Harvey murine sarcoma virus Tikusfos Kirsten murine sarcoma virus TikusHa-ras Susan McDonough feline sarcoma virus KucingKi-ras Hardy-Zuckerman 4 feline sarcoma virus KucingFms Simian sarcoma virus MonyetKitsis

BIOLOGI SELSelain merupakan gena yang tetlibat dalam siklus pembelahan sel,pfoto-onkogena sel tersebut sekaligus juga merupakan sasaran potensialperubahan dan aktivasi oleh bahan-bahan mutagen. Beberapa proto-onkbgena tertentu tettera dalam tabel berikut:Tabel 5.3. Proto-onkogena dalam sel manusiac- myc Kanker paru-paru, kanker payudaraN-myc Neuroblastoma, kanker paru-paruL-myc Kanker paru-paruc-erb B Kanker epidermis, Glioblastomaneu/erb- 82 Kanker payudara4. Gena Supresor Tumor Di atas telah diutarkan bahwa onkogena sel (mutan ptoto-onkogena) yang . menghasilkanprotein (onkoprotein) dapatmemicu transformasi selmenjadi sel ganas dengan mengaktifkan 1alur-jalur yang mengatur pembelahan sel sebagai suatu respons terhadap mitogen. Tetapi protein-protein 1'ang tedibat dalam mekanisme tahapan dalam jalur pembelahan sel tersebut bukanlah pengatur vtama dalam perbanyakan dan diferensiasi sel. Di samping gen^-gen^ tetsebut, masih terdapat sejumlah gena yang potensial menghasilkan protein yang berperan dalam pengaturan perbanyakan sel dengan melalui fungsinya yang menghambat pertumbuhan sel. Sebelum kita mengutaikan tefltang peran gena ^t^v produk proteinnya dalam pembelahan sel, kita bahas strategi sel dalam meflgatur pembelahan sel dalam jaringan tubuh. Agaknya jaringan menggunakan dua strategi dalam membatasi perbanyakan sel. Pertama: Melalui ketergantungan sel pada sinyal mirogenik yang merangsang pertumbuhan sel normal. Misalnya adanya produksi dan pelepasan beberapa faktor pertumbuhan @rowth factor) yang bersifat mitogenik, seperti PDGF (P lan let deiued growth faxor) dan F Gtr (Fi bro b last growthfaclor), atau kelompok proto-onkogena akan memberikan efek pada se1-se1 yang metupakan sasarannya memperoleh sinyal untuk membelah.

BAB 13:TRANSFORMASI SELI{edua: Melalui ketetgantungan pada regulator yang secara aktifmenghambat proliferasi sel. Gena vang bertanggung iawab untukmenghambat proliferasi sel iru disebut gena supresor atau gena supresortumor atau anti-onkogena. Di samping adanya proto-onkogena dalam penplaturan proliferasisel, gena yang menghambat prolifetasi tersebut sama penting artinya agarpembelahan se1 mempunvai kecepatan normal. Dalam mengendalikankecepatan pembelahan sel, perlu diperhatikan strategi di atas. Untukmenyederhanakan masalah pengendalian pembelahan sel, mekanismepengaturan pertumbuhan sel tersebut dapat diibaratkan sebagaisebuah mobil yang sedang berpacu dalam sitkuit yang mengendaLikankecepatannl'a dengan mekanisme menginjak pedal gas (akselator) ataupedal rem. Onkogena (proto-onkogena) dianggap sebagai akselerator dangena supresor sebagai rem mobil. Pertumbuhan se1 yang berlebihan dapatcliibaratkan adanya gangguan pada akselerator \,ang menyebabkan pasokangas mobil tidak dapat dikutangi (pada sel adanya aktivasi onkogena) atauadanya kerusakan pada sistem rem (tidak aktifnva gena suPresor) sehinggakecepatan mobil tidak terkendali. N{aka petcepatan pembelahan sel selainbedangsung karena garrgguan salah satu alat pengendali kecepatan tadi,dapat juga terjadi adanva gangguan pada kedua pengatur kecepatansecara betsamaan, sehingga hasilnya pun teriadi pembelahan vang tidaktetkendali. Dari uraian tersebut, jelaslah bahwa €lena supresor ,vang mempunl-ailungsi menghambat pembelahan sel, akan berbalik fungsinva jikamengalami gangguan (mutasi). Fungsinya bukan menghambat, melainkangena inipun akan berperan dalam mempercepat pembelahan se1 dalampembentukan sel kanker seperti halnya Proto-onkogena' Sebuah mobilvang mengalami gangguan dalam sistem remn)'a, kecepatannl.a tidakdapat dikendalikan. Apabila salah satu dari gena supresor tersebutmenjadi tidak aktif, maka karena pengaruh onkogena pembelahan titJakdihambat sehingga terjadilah pembelahan vang sangat berlebihan. Dalamkondisi normal pengaturan pertumbuhan jaringan sangat ketat dengancara menggunakan2 strategi mekanisme yang disebutkan di atas.

BIOLOGI SEL Untuk lebih memahami peran gena supresor dalam perkembangankanker, diberikan contoh kanker pada retina sebagai model. Retinoblastomayang sangat janng ditemukan merupakan kanker yang menimpa sel-selfotoreseptor pada tetina. Di antara 20 000 orang anak anak ditemukanhanya satu yang terserang retinoblastoma. Tumor ini muncul pada umursangat dini, bahkan sangat jarangditemukan pada umur setelah 5-6 tahun.Biasanya penyakit ini muncul dalam keluarga tertentu. Apabila dapatdisembuhkan, setelah dewasa pendetita ini dapat mewariskan kepadaketurunannya. Maka jenis retinoblastoma ini bersifat hedditer. Bahwasanyaketurunanny ^ y^rrg terserang dalam kelua rga hanya sekitar setengahnya,menunjukkan bahwa dalam pertumbuhan kanker ini melibatkan genayang diwadskan ke generasi berikutnya. Jenis retinoblastoma ini biasanyamenyeran€l pada beberapa tempat di retina kedua bola matanya. Polapewarisan retinoblastoma dapat disimak dari Gambar 13-3.r\"^\"Ji#hs i I si I a pe n d e rita ret i n obta sto m t;1; m s u atu ke I u a rg a (wa rn a h ita m ) Pada bagan silsilah tersebut dapat dilihat bahwa retinoblastomadilumpai dalam setiap generasi, dan penl'andang penyakit tetsebut tidakterikat oleh jenis kelamin. Hal ini menunjukkan bahwa gena yang tedibattidak terdapat pada lokus khromosom seks. Setelah diadakan pemeriksaankatiotip penderita retinoblastom^ ternyat^ ditemukan adanya aberasi padakhromosom 13.

BAB 13:TRANSFORMASI 5EL Terdapat jenis kedua retinoblastoma y^ng tidak hereditet, berbentuksporadik, menyerang pada satu tempat di retina salah satu bola matanya.Apabila penderita jenis tumor ini sembuh dan mempunyai keturunan,penyakitnya tidak diwartskan sebagaimana ienis pertama. Untuk menjelaskan mekanisme pertumbuhan dua ienis retinoblastomatersebut Atfted I{nudson dalam tahun 197I pada awalnya mengusulkansuatu model genetik. Dari anatsis matematik penderita-pendetita 2jenis retinoblastoma tersebut, beliau yakin bahwa untuk pertumbuhanretinoblastoma disyaratkan adanya 2 petubahan genetik yang berbeda.Menurut I{nudson, pertumbuhan retinoblastoma herediter diawali olehadanya mutasi yang terjadi pada salah satu khromoaom gamet orangtu^nyz (sel mani atau sel telur). Seiak terbentuknya zigot, satu daripasangan khtomosom 13 (hemizigot) telah mengalami mutasi. Zigotyang selanjutnya berkembang meniadi sel-sel somatik (termasuk sel-selfotoreseptor retina) dan sel gonade iuga mengandung khromosom denganmutasi. Sampar saat ini belum terjadi pertumbuhan retinoblastoma, katenauntuk bermanifestasi meni adi retinoblastoma dipedukan mutasi sepasanggena yang tedibat. Apabila terjadi lagi mutasi pada pasangan gena yangmasih normal dalam perkembangan ianin yang pada awalnya salah satusel fototeseptor sudah mengalami mutasi pada khromosom 13, batulahmulai pertumbuhan sel-sel kanker. Idni terdapat mutasi pada keduakhromosom (homozigot) pada lokus yang sama. Tetapr adaka\anya lantntidak mengalami mutasi yang kedua pada sel reseptor sehingga sampailahir dan dewasa tetap sehat. Mereka yang mengalami mutasi hanya padasalah satu dari pasangan khromosom merupakan carier yang bersifathemizigot. Jika kita simak pada Gambar 13-3, keiadian carier ini tetiadipada anak ke-6 (1aki-laki), karena pada generasi berikutnya ada 2 oranganak perempuan menderita retinoblastoma. Gambar 13 4 menjelaskantahap perkembangan tumor yang dimulai dari fertilisasi, pembentukanzigot yang diikuti oleh pembelahan sel somatik yang kemudian mengalamimutasi pada khromosom 13 yang masih notmal meniadi homozigotsehingga berkembang meniadi retinoblastoma.

BIOLOGI SEL i n6 \" /* *'\ \. sgHw,// /-*-i*\ i &H i 't, E [r, ,' '&t.i '\" stu ,Bagan perkembansan retinobtar,..n\" h\"rc\"1Tl'.:1,],1f,;r\". r3 dari ser mani mensarami mutasimembuahi sel telur normal.Jika dalam perkembangan sel-sel diploid yang hemizigot mengalami\"\"mutasi pada arervans T:lxi\"Ji*li:fi:?#i3,li,'jilT n\"'ozisot' Dampaknva anak I{ejadian retinoblastoma jenis sporadik (non-hereditef betbedadengan tetinoblastoma herediter, katena sejak awal zigot tidakmengalami mutasi pada khromosom 13. Retina anak tetsebut akanbetkembang menjadi retinoblastoma apabtla pada saat terbentuknyasel-se1 fotoreseptor, salah satu selnya mengalami mutasi pada salah satudari pasangan khromosom 13 (hemizigot). Sflalaupun belum terjadiretinoblasoma tet^p1 janin mulai mempunyai potensi untuk mendedtaretinoblastoma. Apabila selama pembentukan retina tidak ada mutasi lagipada khromosom 13 )'ang masih normal, janin akan tumbuh menjadianak yang tidak menderita retinoblastoma tetapi bertindak sebagit carier.Untuk tumbuhnya retinoblastoma, masih dibutuhkan sekali lagr murasipada sel fotoreseptor yang masih hemizigot agar menjadi sel denganpasangan mutari homozigot pada khromosom ke-13. Dalam tahun 1983, telah terbukti bahwa gena yang mengalami mutasimenurut model l{nudson zdalahgena supresor yang dinamakan gena Rb.Gena Rb tersebut berpetan dalam menentukan kecepatan pembelahan seldan digolongkan dalam gena supresor yang menghambat laju kecepatanpembelahan sel. Jika mengalami mutasi maka fungsi menghambat akan

BAB 13:TRANSFORMASI SELterganggu. Tetapi karena mutan gena Rb tidak bersifat dominan, makauntuk manifestasi petkembangan menjadi retinoblastoma dipedukansepasaflg mutan Rb atau dalam bentuk homozigot. Hal iru berbedadengan onkogena yang bersifat dominan, sehingga untuk manifestasiperkembangan kanker cukup hanya diperlukan satu mutan onkogena ataubentuk heterozigot. Dipetkitakan bahwa dalam 30 000 kelahiran dengan gena Rb notmalhanya seorang yarig kemudian menderita retinoblastoma sporadik. Inimenunjukkan bahwa terbentuknya retinoblastoma non-herediter tidakterlalu sering.Tabel 5.4. Beberapa gena supresor pada manusiaAPC 5q21 Poliposis keluargaWT-1 1 1p13 TumorWilmRb 13q14 Retinoblastoma, osteosarcomap53 17p12-13 Sindrom Li-Fraument, banyak tumor lainNF-1 17q11 Neuroblastoma Von RecklinghausenDCC 18q21 Carcinoma coliMUTASIMutasi adalah setiap petubahan struktur molekul DNA. Faktor yangberpengatuh terhadap perubahan struktur tersebut bermacam-macam.Perubahan stfuktuf molekul tersebut dapat berbentuk dalam ukuran kecil padatingkat nukleotid atau dalam ukuran yang lebih besar pada trngkat mikroskopiksehingga mengubah urutan gugus nukleotidnya. Perubahan tetkecilpun dapatmemberikan dampak, karenamolekul DNA tidak lain merupakanpola dalammenentukan susunan asam amino pada ptotein yang dibuat oleh sel. Mutasiyang palrng kecil dinamakan mutasi noktah atau point mutatian.Faktor PenyebabBagatmana mutasi dapat berlangsung? Pada umumnya sel-sel akanmenghasilkan salinan substansi genetiknya kepada sel anaknya pada saatpembelahan sel. Dari penyalinan mllyaran pasangan basa dalam nukleotid

BIOLOGI SELyang ditujukan rmtuk mempersiapkan pembelahan sel tersebut, beberaparatus kesalahan mungkin saja terjadi. Btasanya kesalahan dalam urutannya.N7alaupun dalam frekuensi kesalahan yang rendah ini, telah cukup merupakans^rafla tetjadtnya diversifikasi genetik pada setiap putaran pembelahan sel.Jumlah sel yang sangat besar dalam setiap tubuh individu, selalu sangatmemungkinkan terjadinya mutasi di antata puluhan ribu gena yang akanmembetikan dampak kerusakan dalam beberapa sel somatik. I{esalahan yangdialami sering secara cepat dikoreksi sendiri. Selain mutasi disebabkan adanya kesalahan spontan, faktor penyebabmutasi lirn dapat digolongkan dalam 3 kategori, yaitu:1) infeksi virus: misalnya oleh virus EpsteinBart (EB!, Virus hepatitis B (HB!, Virus papiloma, dan virus lekemia (retrovirus).2) bahan kimiawi: berbagatbahankimia seperti limbah industri, insektisida, toksin lamur (aflatoxin), asap rokok, alkohol, bahan pewarna dan lain- . Tainnya.3) radiasi: sinar X, radiasi nuklir, radiasi UV t0,0-[\]Y^i0-\i'o{uM*il-orrdssrssochbd(/\--I-/fVll \"il $hc$osro'noP{50 ll,* B{i IARATOXSI AruTulir-r3{P0xr* KARSINOGEN TERIKAT PADA GUANIN PADA DNAGambar 13-5, Mutasi karena karsinogen (aflatoksin) yang terikat oleh DNA -

BAB 13:TRANSFORMASI 5EL MYELOGENOUS LEUKEMIA #5HFIr=Jtt5 t2 9q* 2?q* IPhII Gambar 13_6. Mutasi T5l.Jfl#jil:ffi:*:::ln\"# e dan22 menvebabkanDampak MutasiMutasi yang berlangsung dalam sebuah spesies dari satu generasi ke genetasiberikutnya dalam jangka paniang akan memperbanyak varietas spesiesbefsangkutan yang pada akhirnya akan memperkaya keanekatagamanQtiuersi4) genetik. Mutasi dalam fangka paniang akan memunculkan ieni.ssp e sies baru, y angmempunyai peran b esar dalam p etialanan evolusi makhlukhidup. Suatu kenyataan bahwa setiap individu dibentuk dan berperilakuberbeda dengan individu lain dalam spesiesnya, tidak lain didasarkan adanyapfoses mutasi. DiLihat dari segi keuntungannya, mutasi mendorong teriadtnyaperubahan evolusionet, karena dengan adanya mutasi akantercipta individuyang lebih dapat bendaptasi terhadap lingkungaflnya. Individu yang lemahakan lenyap, individu yang kokoh akanbertahan hidup.Tetapi mutasi tersebuttetap mempunyai potensi yang mengakibatkan kerusakan sel. Selain akanmenghasilkan kecacatan, mutasi iuga akan menimbulkan penyakit yangdinamakan kanker.

BIOLOGI SEL Otonomi Sel Kanker Sebelumnya telah diungkapkan bahwa untuk pertumbuhan, pembelahandan diferensiasi sel normal tedibat berbagai produk dad gena-ge n y^ngmemprciduksi Faktor Pertumbuhan (Grawth Factor = GF), onkogena dan gena supresor Tanpa adanya Growth Factor, sel normal akan keluar dari siklus pembelahan dan masuk ke dalam fase G. atauistirahat Fase G\" dapat berlangsung b eb enpa hart minggu b ahkan b erahun-tahun. Apabila dib erikanGF, barulah se1 tersebut meninggalkan fase G. dan secara aktif masuklagp dalam siklus pembelahan. Faktor luar sel yang sumbernya berjauhan seperti hormon insulin dan glukokortikoid juga merupakan faktor luar yangmerupakan sinyal untuk pertumbuhan. Sebenarnya masih ada gena-gena latn yang tedibat dalam kegSatanpertumbuhan dan pembelahan sel, misalny^ gena untuk reseptor padapermukaan sel yang dipedukan untuk menerima sinyal eksternal yang belumdisinggung. Dengan demikian untuk tumbuhnya kanker selain tedibat gena-gena tersebut pedu juga adanya mutasi pada gena-gena supresor dan onkogenadan lain-lainnya, Martlah kita bandingkan ^ntara proses pertumbuhan, pembelahan dandiferensiasi sel normal dan proses pertumbuhan, pembelah an dandiferensiasipada sel kanker. sebuah sel normal akan membetah apabtra menerima sinyaldari lingkungan eksternal. Dalam Bab 10 yang membahas I(omunikasiantarsel telah diuraikan pentingnya keberadaan komunikasi antarsel. pengaruhsinyal tersebut diantaranya dapat mendorong ataupun menghambat suatupertumbuhan. Jadi sinyal tersebut merupakan kunci dalam memahami prosesdalam sel yangpada akhirnya memuruskan nasibnya. Hal tersebut disebabkankarena sebuah sel normal dalam jaringan akan tumbuh, membeiah dandiferensiasi atau ma:j yang semuanya merupakan bentuk perilaku sel, tidaklain merupakan respons terhadap sinyal eksternal. I(etergantungan sel normalakan instruksi dari sel lain yang mengirimkan sinyal, baik yang letaknya disekitarnya ataupun jauh, sangat bedawanan dengan sifat sel kanker yangsemuanya berperilaku otonom. Pertumbuhan sel kanker diatur oleh sinyal-sinyal intern aJ, yang dibangkitkan sendiri.

BAB 13:TRANSFORMASI SEL Sebuah sel normal hanya akan tumbuh apablla dirangsang oleh sinyaldari faktor pertumbuhan, sedangkan sel kanker bebas dari pengaruh faktotluar tersebut, sekaligus sel kanker tidak merespons terhadap sinyal yangmendorong atdupun menghambat pettumbuh an. Jadt sebenarnya perisriwapertumbuhan, pembelahan d4n diferensiasi sel merupakan tingkah laku seldalam merespons sinyal dari luat. Sinyal tetsebut tidak lain suatu komponendalam mekanisme komunikasi antarsel.Keberadaan dan tidak kehadiran GF menefltukan apakah sebuah sel tumbuhatau tidak. Dampak khusus dari GF terhadap pertumbuhan sel sangat terkaitdengan bagatmana faktor-faktot luar tersebut dihasilkan: secara terus-merlerusataukah secara pedodik berdasarkan kebutuhan, atau harus betgantung padasel-sel sekitarny^ ^t^a sel-sel penghasil GF yang tedetak jauh. +PbdF rerepldr lH €sl P0el i:dl ht asr[6] r€erlsr lAl{j lN rdsl Srudh lstu6 lK tr.*l[q CSF rere$o, itor-r fs:ii Gambar 1 3-7. Fungsi dan lokasi produk proto-onkogena utama, GF dan reseptor dalam sel yang terlibat dalam pertumbuhan dan pembelahan sel.MODEL PERTUMBUHAN KANKERDad pengamatan pertumbuhan yang menyimpang pada colon (usus besar)diusulkan adanya paling sedikit 3 model pertumbuhan kanker:1. Model pertamaBerbagar jenis petumbuhan colon mewakili adanya rangkaian urutan peristiwaperubahan yang dialami oleh setiap sel dan turunanflya mulai dad bentuknormal sampai bentuk keganasan.

BIOLOGI SIL2. Model keduaSel-sel epitel colon normal dapat mengalami bebetapa kemungkinan perubahanmelalui ialur vans berbeda. Ialur oertama: sel normal tumbuh meniadi oolio.jalulkedua: mengubah polip secata langsung menjadi sel kanker setempatdan Jalurkcuga: perubahan langsung dari sel normal menjadi sel kanker yangtumbuh agresif dengan suafu potensi untuk metastase (penyebatan)3. Model ketigaMetupakan kornpromi dari model pettama dan model kedua. Sel-sel epitelkolon dapat berubah dalam bebetapa jenis pertumbuhan pre-neoplastik.Beberapa dt antata sel-sel tersebut akhitnya akan tumbuh menjadi kankegsedang yang lain iarang atau tidak pernah berubah menjadi sel kanker. 12p 18q 17P aktivasi hilang hilang DCC p53 K-ras Perubahan lain Gambar I 3-8.Perkembangan kanker kolorektal disertai mutasi proto-onkogena dan gena supresorRANGKUMANUntuk mempertahankan integritas sel-sel dalam tubuh hewan multiselularterdapat mekanisme pengendalian di antaranya melalui sistem komunikasiantarsel. Sel-sel yang membentuk jaringan masing-masing akan dapatberperilaku dengan melakukan kegiatan jika meteka memperoleh sinyal dariluar. Maka kegiatan sel - misahya berprolifetasi, metabolisme, sintesis protein,

BAB 13:TRANSFORMASI SELsekresi-- tergantung pada picuan dalam mekanisme komunikasi melalui sinyalyang diterima oleh molekul reseptor pada sel bersangkutan. Hal tersebutmengindikasikan bahwa sel-sel dalam hewan multiselular tidak memiliki statusotonom. Sebaliknya sel-sel vang telah mengalami transformasj melakukankegiatan secafa otonom. Sel-sel yang bertfansforrnasi meniadi sel kanker akanmembelah diri tanpa kendali. Pertumbuhan sel yang mengalami transformasi \^zim disebut onkogenesis tersebut sebagai dampak adanya mutasi^taLtgena-gena yang berkaitan dengan perrumbuhan dan siklus sel. Kecepatansiklus yang dikendalikan oleh berbagai protein yang diproduksi gena-genayang dapat mengalami mutasi. Gena-gena tersebut dikelompokkan dalamproto-onkogefi yarrg berpengaruh dalam mendorong kecepatan, dan genasupresor yang perpengaruh pada penghambatan kecepatan pembelahan sel.Mutasi yang dialami oleh gena-gena tersebut dapat disebabkan oleh teriadinyainfeksi virus, tadiasi, atau bahan-bahan karsinogenik. Namun mutasi dapatjuga bedangsung spontan. Onkogenesis berdasarkan teori genetik, selainmenjelaskan pertumbuhan kanker yang didahului adanya mutasi, luga dapatmenjelaskan adanya kanker herediter. I(anker herediter dapat betlangsungjika te{adi mutasi dalam sel-sel gamet.DAFTAR PUSTAKABishop, J.M. Viral Oncogene. Ce// 42:23-38, 1985.Bishop, J.M. Molecular themes in oncogenes. Ce// 64: 235 248,1'991 'De Vita, Vincent T., Hellman, Samuel., Rosenberg, Steven A. Important Advances in Oncology 1.989. J. B. Lippincott Company, Philadelpha, 1 989.Foulds, L. The natural history of cancer development.Adu. CancerRes.31:L25- 225,1.980.Jove, R., Hanafusa, H. Cell transformation by the viral src oncogene. Ann. Rev. Ce1l Biol. 3:31-56,1,987.Martin, G.S.. Rous Satcoma Virus: a function required for the mainteflaflce of the trans formed state. I'{ature 227 : 7A27 -1023, 197 0.Sachs, L. Growth, differentiation, and reversal of malignancy' Sci. An.254 (1): 40-47,1986-

BIOLOGI sELSwanstrom, R.; Parker, R.C.; Varmus. H.E., Bishop, J.M. Transduction of a cellular oncogene - the genesis of Rous sarcoma Yints. Proc. I,{at/. Acad. S ci, USA. 80:2519 -2523, 1983.Tannocli, Ian E., Hill, Richard P., The Basic Science of Oncolo gy. 2\"0 ed. Mc. Graw Hill Inc. New York.,1992.Vatmus, H., Weiberg, RA., Genes and the Biology of cancers, New York; Scientific American Lrbrary 1,993.Vogelstein, B., I{inzler, I{W The multistep nature of cancer development. Ada. Cancer Rel 31: 125-225, 1 980.Zur f{aosen. H. Viruses in Hun:ran cancers. Science 254:1,1,67 -1.17 3, 1.991..