49. Senyawa Antivirus (Nonretrovirus)

SENYA\UTIA ANTTWRUS (NO NRETROVIRUS)Virus adalah parasit intrasel obligat yang mengandung dapatan (AIDS) (lihat Bab 50) dan leukemia sel-T (virus limfotropik sel-T manusia-I [HTLV-!). Virus-DNA atau RNA untai tunggal maupun untai gandaatau RNA yang dikelilingi oleh lapisan prorein yang virus ini mengandung transkriptase balikyang membuat disebut hapsid. Beberapavirus juga mempunyai kantong salinan DNA pada templat RNA virus. Salinan DNA terintegrasi ke dalam genom inang, yangpada titik inilipid yang, seperti kapsid, dapat mengandung gliko- disebut sebagai prouirus dan ditranskripsikan menjadiprotein anrigen. Kebanyakan virus mengandung atau RNA genomik dan mRNA untuk kemudian ditrans-mengode enzim yang utama untuk replikasi sel dalam lasikan menjadi protein-protein virus. Polimerase fadasel inang, dan enzim-enzim tersebut berlaku seperti hepadnavirus mempunyai aktivitas transkriptase bilik.mesin,metabolik dalam sel inangnya. Thbel 49-l men- Valaupun banyak senyawa menunjlrkkan aktivitasjelaskan tahap replikasi virus dan golongan senyawa antivirus secara in uitro, kebanyakan senyawa meme-antivirus yang bekerja di setiap tahap replikasi. Senyawa ngaruhi beberapa fungsi sel inang dan menimbulkanantivirus yang efektif menghambat suatu tahap replikasispesifik pada virus arau terurama menghambat asam toksisitas yang tidak dapat diterima. Senyawa yangnukleat atau sintesis protein yang langsung ditujukan efektif biasanya mempunyai spektrum aktivitas antiviruipada virus dan bukan sel inangnya. yang terbatas dan bekerja pada protein virus yang spesifik, enzim sebagian besar sering terlibat dalam sin- Gambar 49-l memberikan diagram skematik me-ngenai siklus replikasi virus DNA (A) dan virus RNA tesis asam nuklear virus (polimerase arau transkriptase)(B). Virus DNA termasuk poxvirus (cacar), virus herpes atau pada proses pembentukan protein virus (protease),(cacar ab, herpes zoster, herpes oral, dan genital), adeno- Perubahan nukleotida tunggal yang mengakibatkanvirus (konj ungtivitis, radang tenggorokan), hepadnavirus substitusi asam amino yang kritis dalam protein target(virus hepatitis B [HBV]), and papillomavirus (kutil). sering menyebabkan resistensi terhadap obat-obat anti-Pada umumnya, virus DNA memasuki inti sel inang,tempat DNA virus ditranskripsi menjadi RNA messenger virus. Kebanyakan senyawa menghambat replikasi aktif(mRNA) oleh polimerase sel inang dan mRNA ditrans- sehingga replikasi virus kembali berlangsung ketika obatlasikan menjadi protein-protein yang spesifik untuk dihentikan, dan respons imun yang efektif pada inangvirus yang bersangkutan sangat berperan untuk penyembuhan infeksi. Kegagalan klinis terapi antivirus dapat terjadi dengan virus yang Replikasi virus RNA dalam sel inang bergantung pada sensitif terhadap obat yang digunakan pada pasien rentan-imun atau setelah terjadinya varian-varian yangenzim-enzim dalam virion (seluruh partikel virus yang resisten. Kebanyakan virus yang resisten terhadap obatterinfel$i) untuk mensintesis mRNA-nya arau pada RNA diperoleh dari pasien rentan-imun atau pasien infeksivirus yang berfungsi sebagai mRNA-nya sendiri. mRNA kronis (misalnya, HBp dengan jumlah virus yang tinggiditranslasikan menjadi berbagai protein virus, rermasuk dan mendapatkan serangkaian terapi anrivirus yang lamaRNA polimerase, yang mendorong lebih banyak sintesis ataupun berulang. Senyawa anrivirus tidak mengelimi-mRNA virus dan RNA genomik (Gambar 49-lB). Ke-banyakan virus RNA menyelesaikan replikasinya dalam nasi virus laten atau virus yang tidak bereplikasi,sitoplasma, tetapi untuk beberapa di antaranya, seperti meskipun beberapa obat digunakan secara efektif untuk supresi kronis pada reaktivasi penyakit. Efikasi klinis'infulenza, ditranskripsi di dalam inti sel inang. Virus membutuhkan konsentrasi hambatan pada tempat in-RNA termasuk virus rubella (campak Jerman), rabdo- feksi, biasanya dalam sel yang terinfeksi. Sebagai conroh,virus (rabies), pikornavirus (poliomielitis, meningitis, analog nukleotida harus diberikan dan difosforilasiflu, hepatitisA), arenaviruses (meningitis, demam Lassa),f avivirus (meningoensefalitis'West Nile, demam kunin g, secara intraseluler untuk aktivitas; akibatnya, konsentrasihepatitis C), ortomilaovirus (influenza), paramiksovirus enzim kritis atau substrar yang berkompetisi meme- ngaruhi efek antivirus di dalam berbagai tipe sel dan(campak, penyakit gondok), dan koronavirus (fu, sin- dalam tingkat metabolisme yang berbeda. Uji sensiti-drom pernapasan akut yang parah ISARSI). vitas secara in uitro untuk senyawa antivirus pada umum- Retrovirus adalah virus RNA yang menyebabkan nya belum terstandarisasi sehingga hasil uji rerganrungpenyakit-penyakit seperri sindrom imunodefisiensi768

BAB 49 Senyawa Antivirus (Nonretrovirus) 769Tabel 49-1Tahapan Replikasi Virus dan Kemungkinan Target Kerja Senyawa AntivirusTahapan Replikasi Golongan lnhibitor SelektifMasukan sel Jebakan reseptor yang dapat larut, antibodi antireseptor, Pelekatan inhibitor protein fusi Penetrasi Bloker saluran ion, penstabil kapsidPenghilangan penyalutan Pelepasan genom virus lnhibitor DNA polimerase virus, RNA polimerase, transkriptase balik, helikase, primase, atau integraseTranskripsi genom virusa Transkripsi RNA messenger virus lnterferon, oligonukleotida antisense, ribozim lnhibitor protein pengatur' Replikasi genom virus lnhibitor proteaseTranslasr protein virus Protein pengatur (awal) lnterferon, bergabung dengan inhlbitor protein Protein struktural (akhir) lnhlbitor neuraminidase, antibodi antivirus, limfosit sitotoksikM odifika si p a sc afranslasl Pemutusan proteolitik Miristoilasi, glikosilasiPenggabungan komponen vutonPelepasan Pertunasan, lisis sel'tergantung pada strategi replikasi virus yang spesifik, tetapi enzim spesifik-virus dibutuhkan sebagai bagian dari prosespada sistem penetapan, tipe sel, inokulum virus, dan 3'-hidroksil pada rantai samping. Valasiklouir adalah prodrug ester L-valil asildovir.laboratorium. Oleh karena itu, hubungan yang jelas oantara konsentrasi obat yang aktif se cara in uitro dengankonsentrasi obat yang terdapat dalam darah atau cairan ,N\*>iltubuh lainnya, dan respons klinis belum dapat ditetap-kan untuk kebanyakan senyawa. t.HTNAN,JL_il I Tabel 49-2 memberikan ringkasan obat antivirusyang sampai sekarang sudah disetujui untuk beredar di o.,^.irlio\"t2cH20Hpasaran. Penggunaan klinis asiklovir dibatasi untuk virus her- pes. Asiklovir merupakan senyawa yang paling aktif ter-SEITYAIUT/A ANTIVIRUS HERPES hadap HSV-1, 50o/o aktif terhadap HSV-2, 10%o poten terhadap virus varisella-zoster (VZY) dan virus Epstein-Virus herpes simpleks tipe 1 (HSV-1) biasanya menye- Barr (EBV), dan paling tidak aktif terhadap sitomega-babkan penyakit di mulut, muka, kulit, esofagus atau lovirus (CMV) dan herpesvirus manusia (HHV-6). Selotak. Virus ferpes simpleks tipe 2 (HSV-2) biasanya mamalia yang tidak terinfeksi umumnya tidak ter-menyebabkan infeksi di genital, rektum, kulit, tanga.natau selaput otak. Kedua jenis virus ini menyebabkan pengaruh oleh konsentrasi asiklovir yang tinggi.infeksi yang serius pada bayi yang baru lahir. MEKANISME KERJA DAN RESISTENSI Peng- Asiklovir adalah prototipe senyawa antivirus yang hambatan selektif asiklovir terhadap sintesis DNA virusterfosforilasi secara intraselular oleh enzim kinase virus terganrung pada interaksi dengan 2 protein virus yangdan kemudian oleh enzim sel inang menjadi inhibitor sangat berbeda, yaitu HSV timi{in kinase (TK) dansintesis DNAvirus (Gambar 49-2). Senyawa sejenisnya DNA polimerase (Gambar 49-2). Masuknya obat keantara lain pensihlouir dan gansiklouir. dalam sel dan fosforilasi awal difasilitasi oleh TK. Afi- nitas asiklovir terhadap HSV TK 200 kali lebih besarfuiklovir dan Valasiklovir daripada enzim inang. Enzim selular mengubah asiklo- vir monofosfat menjadi trifosfat, yang konsentrasinya KIMIA DAN AKTIVITAS ANTIVIRUS Asiklovir adalahanalog nukleosida guanin asildikyang tidak mempunyai

770 secIAN MII Kemoterapi Penyakit MikrobaA,-P\"r\"kut\"n*Lr- #g-)--.---......* <.^--.-.----'-:\ -.--*- PertunasanT-fi\' --f|al \'/salDuNtddAaanvnPiiiupensnteiskshieeintladniiannslaaadnmna/ghF*/-an'$*t/'7 t+|oP^^e^n^g-^g-^aub.,u,n.-^g-,a-n- GAMBAR 49-1 Sik/us replrkasl virus DNA---*@,: Lt 'vo,ir1Tu\"s-o-l'/l,lI;*;.IY'/ \\"l,\"n': \"oirSplejrirnno'.titoe\"eoitii\"nssgom\"^ lKomPonen (A) dan virus RNA (B). Siklus replikasi herpes' virus (A), suatu contoh virus yang dikode oleh I DNA, dan srklus replikasi influenza (B), suatu contoh virus yang dikode oleh RNA. Tempat I kerja senyawa antivirus juga ditampilkan. Kata I kunci: mRNA = RNA messenger; cDNA =DNA I komplementer; vRNA = RNA virus; DNAp = r DNA polimerase; RNAp = RNA polimerase; cRNA = RNA komplementer, Tanda X pada l m\"';RiNlilA * bagian atas panah menunjukkan suatu blok atau penghambatan, A. Siklus replikasi virus-lllusqi'nr'u'tieAtti\"s;-- ..\\\\/€^il\!y,itvry \ ra;;:r--- herpes simpleks, suatu virus DNA, dan kemung-Penohambatan oolimerase DNA virusasikiovir', vidarabin, foskarnet, gansiklovir kinan tempat kerja senyawa antivirus, Replikasi virus herpes merupakan suatu proses berbagai rivRNA /\/inIpbtrreaudannsnasgepggnlouaarl-\ne\r\\\ tahap yang teratur. Setelah infeksi, sejumlah kecil gen awal-segera ditranskripsi; gen-gen ini iii, IReplikasi RNA mengode protein yang mengatur sintestsnya sendiri dan bertanggung jawab untuk sintesisHEMAGLUTININ,,i!, vnNn gen-gen awal yang terlibat dalarn replikasiM2e--nlg>hilangan salul RNAPT./' t'i+ sr<_ 'ai::. genom, seperti timidin kinase, DNA polimerase, A\" .: 'rllllllr'.\ - Sintesis dll, Setelah replikasi DNA, sejumlah gen virus It' riittl'r''.mRNA protein Amantadin ,\" ,, Il,,b-1u,',,11],,... herpes (disebut gen senja) diekspresikan dan R.imantadin mengode protein-protein yang bergabung ke dalam atau membantu dalam pembentukan virion progeni. B. Siklus replikatif influenza, suatu virus RNA, dan lokus untuk efek-efek senyawa antivirus. Sel mamalia menunjukkan suatu sel epiiel saluran napas. Protein lV2 pada virus influenza memungkinkan masukknya ion hidrogen ke dalam interior virion, yang selanjut- nya meningkatkan disosiasi segmen RNAp dan pelepasan ke dalam sitoplasma (penghilangan penyalutan), Sintesis mRNA virus influenza memerlukan suatu primer yang terbebas dari mRNA seluler dan digunakan oleh kompleks RNAp virus. Inhibitor neuraminidase zanamivir dan oseltamivir terutama menghambat pelepas- an virus progeni, Huruf besar yang berukuran kecil menunjukkan protein virus.40 sampai 100 kali lebih tinggi dalam sel yang terinfeksi- merase virus dan menyebabkan inaktivasi yang tidakHSV daripada sel yang tidak terinfeksi dan berkompetisi reversibel.untuk deoksiguanosin trifosfat endogen (dGTP). Asik- Resistensi asiklovir disebabkan oleh 3 mekanisme,lovir tlifosfat menghambat secara kompetitif DNA yaitu tidak adanya atau tidak lengkapnya produksi TKpolimerase virus dan DNA polimerase sel dengan peng- virus, perubahan spesifitas substrat TK (contohnya,ha*b\"ta.r yang jauh lebih kecil. Asiklovir trifosfat juga fosforiiisi timidin, tetapi tidak untuk asiklovir), ataumasuk ke daiam DNA virus, tempat asiklovir trifosfat perubahan DNA polimerase virus. Valiasi virus yangberfungsi sebagai terminator rantai karena tidak adanya resisten terdapat dalam populasi virus asli, dan campur-gugus 3a-hidioksil. Melalui inaktivasi bunuh diri an heterogen virus yang terdapat dalam isolat dari pasien(iitlAt inactiuation), templat DNA yang diterminasi yang mendapatkan terapi. Mekanisme resistensi yang paling umum dalam isolat HSV yang diperoleh darimengandung asiklovir yang terikat pada DNA poli-

772 sltcrAN \{II Kemoterapi lenyakit Miftroba HocH2 ..r I &\"?ii . - Asiktovir-MpAsiklovir (ACV) \"l v \"r\-t, HrtrA-ttAN' SStg', Asiklovir-DP ,vI GAMBAR 49.2 Perubahan asiklovir r.;:llitr 6 menjadi asiklovir trifosfat yang menye- babkan permutusan rantal DA/A. Asiklovir ,\"j*ry. diubah menjadi derivat monofosfat (MP) oleh timidin kinase virus herpes, Asiklovir- ,,*.(=\"4*) MP kemudian difosforilasi menjadi asiklovir- $$$oc\", Asiklovir-TP Ki:rr:rir'k* DP dan asiklovir-TP oleh enzim seluler. Sel i 1,,:l:i:l,.lsil l*l DNA I yang tidak terinfeksi mengubah sangat polimergse A sedikit obat atau tidak sama sekali menjadi L derivat terfosforilasi. Jadi, asiklovir diakti- VITUS I ll vasi secara selektif pada sel yang terinfeksi 1rfrtraltr$iti) dengan virus herpes yang mengode untuk o tiii:rir.ri l.ll'ail timidin kinase yang sesuai. Penggabungan *\"1*'-u. --_\"4<o, asiklovir-MP dari . asiklovir-TP ke dalam untai primer selama replikasi DNA virus oocly^\",*A\"Af o\"or.i- -\"t menyebabkan pemutusan rantai dan pem- <_Pli,(,diG:HrP)i'' Primer bentukan kompleks yang tidak aktif dengan DNA polimerase virus (Diadaptasi dari Elion, 1982, dengan izin,)Ekskresi ginjal asiklovir yang tidak dimetabolisme terjadi buktikan anan sampai penggunaan selama 10 tahun.melalui filtrasi glomerulus dan sekresi tubular merupakanjalur utama eliminasi. Tidak ada peningkatan frekuensi abnormalitas kongenitat yang ditemukan pada bayi yang dilahirkan dari ibu yangEFEK YANG TIDAK DIINGINKAN mendapatkan asiklovir selama kehamilan.Asiklovir pada umumnya dapat ditoleransi dengan baik.Asiklovir topikal dapat menyebabkan iritasi mukosa dan Ioksrslfas utama yang membatasi dosis asrk/ovirrasa terbakar yang terjadi sesaat ketika diaplikasikan intravena adalah insufisiensi ginjal dan efek sampingpada lesi'genitat. pada SSP Kondisi rnsuflslensi ginjal yang sudah ada sebelumnya, dosis yang tinggi, dan kadar plasma asi- Asiklovir oraljarang menyebabkan, mual, diare, dan klovk >25 pg/mL merupakan faktor risiko untuk ke-ruam atau sakit kepala, dan sangat jarang terjadi insu-fiensi ginjal atau neurotoksisl/as. Vasiklovir dapat juga duanya. Disfungsi ginjal yang reversibel terjadi pada -S%menyebabkan sakit kepala, mual, diare, nefrotoksisitas,dan gejata SSP Dosis tinggi valasiklovir dapat menye- pasien, umumnya akibat terbentuknya kristal dalambabkan kebingungan dan halusinasi, nefrotoksisitas, danpada kasus yang tidak umum, dapat menyebabkan urine. Manifestasinya termasuk mual dan muntah, nyeritrombositopenia berat, kadang-kadang dapat menjadi lambung, dan azetomia. Pemberian infus yang cepat,fatal pada pasien rentan-imun. Asiklovir dapat menye-bakan neutropenia pada neonatal. Penggunaan asiklovir dehidrasi dan kurangnya aliran urine meningkatkansecara kronis untuk menekan herpes genital telah di- resiko. lnfus harus diberikan dengan kecepatan yang konstan selama minimal 1 jam. Nefrotoksrsitas biasanya dapat hilang dengan dihentikannya obat dan penam- bahan volum. Neurotoksisitas terjadi pada 1-4% pasien dan dapat nenyebabkan perubahan sensorium, mio- klonus, delirium, seizure, atau tanda-tanda ekstrapka- midal. Flebitis juga dapat terjadi setetah ekstravasasi

ruam, diaforesis, mual, hipotensi, dan nefritis interstitial' BAB 49 Senyawa Antivirus (Nonretrovirus) 773 Hemodialisis dapat berguna pada kasus yang parah, untuk kambuhnya herpes orolabial. Dosis tinggi vala- Kecenderungan mengantuk dan letargi yang berat terjadi pada pengunaan kombinasi zidovudin dan asik- siklovir (2 g dua kali sehai untuk t hari) memperpendek Iovir. Penggunaan bersama dengan siklosporin dapaf meningkatkan nefrofokslslfas. Probenesid menurunkan t hari durasi kambuhnya herpes orolabial. Asiklovir bersihan ginjal asiklovir dan memperpaniang waktu paruh eliminasi dalam plasma. Asiklovir dapat menurunkan topikal cukup efektif untuk untuk pengobatan kambuhnya bersihan ginjal obat-obat lain yang dieliminasi melalui infeksiherpes srmp/eks virus genital dan labial. Asiklovir sekresi aktif ginjal (contoh, metotreksat). untuk profilaksis (400 mg dua kali sehari selama 1 minggu) menurunkan risiko kanbuhnya infeksi HSV PENGGUNAAN TERAPEUTIK Pada orang rentan- akibat induksi matahari sampai 73%, Asiklovir yangimun, manfaat klinis asiklovir dan valasiklovir lebihbesar pada infeksi HSV awal daripada infeksi kambuhan, digunakan selama bulan terakhir kehamilan dapat menu- runkan kemungkinan pembelahan virus dan frekuensiyang umumnya lebih ringan. Obat-obat ini terutama operasi sesar pada wanita hamil herpes genital primert..gu.t\" pada pasien rentan-imun karena mereka lebihr.ri.tg --.ttgalimi infeksi HSV dan YZY yang lebih dan kambuhan. Pada pasien rentan-imun yang mengalami infeksiberat. KarenaYZY kurang rentan dibanding HSV ter-hadap asiklovir, sehingga dosis yang lebih tinggi harus IHSV mukokutan, asiklovir intravena (250 mg/m2 setiapdigunakan untuk mengobati infeksi varisella atau zoster.Va]lasiklovir oral sama-efektifnya dengan asiklovir oral jam selama 7 hari) memperpendek waktu.penyembuhan,dalam mengobati infeksi HSV dan lebih efektif untuk durasi nyeri, dan periode penyebaran virus. Asiklovir oral (800 mg 5 kali sehari) dan valasiklovir (1000 mg dua kalipengobatan herpes zoster. sehari) selama 5-10 harijuga efektif . Kambuhnya penyakit lnfeksi Virus Herpes SimPleks ini adalah halyang umum teriadi setelah obat dihentikan sehingga pengobatan perlu dilakukan untuk wal<tu yang Pada infeksi HSV genital awal, asiklovir oral (200 mg lima lama. Pada pasien dengan infeksi HSV fasial dan labial kali sehari atau 400 mg tiga kali sehari selama 7-10 hari) yang terlokalisasi, asiklovir topikal dapat digunakan. Asik- dan valasiklovir (1000 mg dua kali sehari selama 7-10 lovi rntravena dapat digunakan dalam penyebaran HSV hari) banyak mengurangi penyebaran virus, geiala, dan secara viseral pada pasien rentan-imun dan pada pasien waktu untuk penyembuhan. Asiklovir intravena (5 mg/kg dengan luka bakar yang terinfeksi HSV. tiap B jam) memberikan efek yang sama pada pasien yang dkawat di rumah sakit karena infeksi HSV genital Asiklovir sistemik untuk profilaksis sangat efektif primer yang parah. Asiklovir topikal efektivitasnya lebih untuk mencegah infeksi HSV mukokutan pada pasien rendah.Tidak ada regimen dosls rnl yang mampu meng- seropositif yang menjalani supresi sistem imun. Asiklovir hasitkan penurunan risiko'lesl genital kambuhan' Pasien intravena (250 mg/m'? setiap B-12 iam) dimulai sebelum yang mendapafka4 dosis awal asiklovir (200 mg lima kali transplantasi dan dilaniutkan selama beberapa minggu sehari atau 400 mg tiga kali sehari selama 5 hari atau untuk mencegah penyakit HSV pada pasien transplantasi 800 mg tiga kali sehari selama 2 hari) atau valasiklovir sumsum tulang. Pasien yang dapat mentoleransi peng- obatan oral, asiklovir oral (400 mg lima kali sehari) efektif (500 mg dua kali sehari selama 3 atau 5 hari) dapat memperpendek 1 -2 hai manlfesfasl eposide kambuhnya dan asiklovir oral untuk iangka paniang (200-400 mg tiga kalisehari selama 6 bulan) iuga mengurangi risiko infeksi HSV genital, Kambuhnya herpes genital dapat dicegah VZV. Pada ensefa/lfis HSV, asiklovir (10 mg/kg setiap 8 dengan penggunaan asiklovir oral kronis (400 ng dua jam selama sedikitnya 10 hari) iuga menurunkan morta- litas sampai >50% dan memperbaiki fungsi neurologis. kati sehai atau 200 mg tiga kali sehari) atau valasiklovir Dosis yang lebih tinggi (15-2A mg/kg setiap 8 iam) dan (500 mg atau, untuk sering teriadi kekambuhan, 1000 mg pengobatan yang diperpaniang (sampai 21 hari) di' satu kali sehari). Kecepatan kambuh menurun sampai 90% selama penggunaan dan penyebaran subklinistelah rekomendasikan oleh banyak ahli. Asiklovir intravena (20 banyak berkurang sehingga supresi herpes genital oleh mg/kg setiap B jam selama 21 hari) lebih efektif daripada valasiktovir menurunkan risiko transmisi ke pasangan dosis yang lebih rendah untuk pengobatan infeksi HSV neonatal invasif secara viseral. Pada pasien neonatal yang rentan sa;mpai-50% selama periode I bulan. dan rentan-imun dan, pada kasus yang sangat iarang, pada orang sehat sebelumnya, kambuhan pada ensefali- Asiktovh oral ef ektif u ntuk gingivostomatiti s herpetik primer (600 mg/m2 empat kali sehariselama 10 hari untuk fis sete/ah penggunaan asiklovir dapat teriadL anak-anak), namun hanya memberikan efek yang kecil Formulasi obat mata asiklovir (tidak diperdagangkan di Amerika Seii*at1 efet<tif untuk keratokoniungtivitis herpetik. lnfeksi akibat HSV yang resisten iarang teriadi pada orang imunokompeten; pada inang rentan-imun, isolat

77 4 srcrlor VIII Kemoterapi penyakit Mikroba rentan -imun akibat varisella, asiklovir intravena menurun- kan waktu penyembuhan dan isiko komplikasiviseral. HSV yang reslsien dapat menyebabkan penyakit muko- kutan yang ekstensif dan, jarang terjadi, penyakit mening- Isolat VZV yang resisten terhadap asiklovir ditemu- oensefalitis, pneumonitis, atau viseral. HSV yang resisten kan, walaupun jarang, dari anak-anak dan orang dewasa dapat diperoleh dari 6% sampai 17% pasien rentan-imun yang terinfeksi HIV yang menunjukkan manifestasi lesi yang mendapatkan pengobatan dengan asiklovir, Kam- hiperkeratotik kronis atau lesi verukosa dan kadang- buhnya penyakit ini setelah asiklovir dihentikan biasanya kadang meningoradikulitis. Foskarnet intravena menun- diakibatkan oleh virus yang sensitif, tetapi dapat juga jukkan efel<tivitas untuk infeksi VZV yang resisten ter- diakibatkan oleh virus yang resisten terhadap asiklovir hadap asiklovir. pada pasien AIDS. Pada pasien dengan penyakit yang semakin memburuk, terapi foskarnet intravena dapat Virus Lain efektif, namun dengan vidarabin tidak efektif . Asiklovir tidak efektif untuk infeksi CMV, tetapi asiklovir lnfeksi Virus Varisella-Zoster telah digunakan untuk profikasis CMV pada pasien rentan-imun. Dosrs frnggi asiklovir intravena (500 mg/m2 Jika dalam waktu 24 jam mulaiterjadinya ruam, asiktovir setiap B jam selama 1 bulan) pada pasien transplantasi oral efektif untuk pengobatan varisella pada ahak-anak sumsum tulang yang seropositif-CMV menurunkan S0% dan orang dewasa. Pada anak-anak dengan berat risiko penyakit CMV dan jika dikombinasidengan asiklovir sampai 40 kg, asiklovir (20 mg/kg, sampai 800 mg per oral dalam jangka panjang (800 mg empat kali sehari selama 6 bulan) meningkatkan kemampuan untuk hidup. dosis, empal kali sehai selama 5 hari) menurunkan Setelah transplantasi, valasiklovir (2000 mg empat kali sehari sampai han kel00) menunjukkan efektivitas yang deman dan pembentukkan lesi baru dalam waktu -1 hari. sama dengan gansiklovir intravena untuk profilaksis. Penggunaan tersebut harus dipeftimbangan untuk di- Pengobatan dengan dosis llnggl asiklovir oral atau vala- gunakan pada pasien dengan risiko penyakit sedang- siklovir (2000 mg empat kalisehari) setama 3 butan dapat sampai-berat (orang dengan usia >12 tahun, kasus menurunkan risiko penyakit CMV dan kondisi patologis rumah tangga sekunder, orang dengan penyakit pulmoner pada beberapa peneima transplantasi organ solid, tetapi atau kutan yang kronis, atau orang yang mendapatkan valgansiklovir oral lebih dipitih, Jika dibandingkan dengan glukokortikoid atau salisilat dalam jangka waktu yang asiklovir, dosls frnggi valasiklovir menurunkan penyakit lama). Pada orang dewasa yang diterapidalam waktu 24 CMV pada infeksi HIV lanjutan, tetapi menyebabkan jam, asiklovir oral (800 mg lima kali sehari selama 7 hari) foksrsifas yang lebih besar dan kemungkinan beftahan menurunkan waktu pengerasan /esi se/am a 2 hari, jumlah hidup yang lebih singkat. maksimum lesi sebanyak 50%, dan durasi demam. Asi- klovir intravena efektif untuk pneumonia varisella atau Sidofovir ensefalitis pada orang dewasa yang sehat sebelumnya. Asiklovir oral (10 mg/kg empat kali sehari) dibeikan KIMIA DAN AKTIVITAS ANTIVIRUS Sidofouir(t-t(S) antara 7 dan 14 hari setelah pemajanan dapat menu- -3-hidroksi-2- (fosfonometoksi) -p ropill sitosln dihidrat) runkan risiko varisella. adalah analog nukleotida sitidin dengan aktivitas ham- batan terhadap herpes, papilloma, poliom\", cacar, dan Pada orang lansia dengan herpes zoster yang ter adenovirus pada manusia. Iokalisasi, asiklovir oral (800 mg lima kali sehari selama 7 Sidofovir adalah bentuk fosfonat yang difosforilasi melalui selular dan bukan oleh enzim viius. Sidofovir hari) mengurangi nyei dan waktu penyembuhan jika pengobatan dimulai dalam waktu 72 jam setelah terjadi- menghambat galur YZY atau HSV yang terjadi per- ubahan TK atau defisien TK dan resistenlerhadap-asi- nya ruam. Pengobatan zoster oftalmikus menurunkan komplikasi okular. Penggunaan asiklovir yang dipen t''*tri,AlNItH2z o panjang dan bersamaan dengan prednison selama 21 ll -ou hari mempercepat penyembuhan zoster dan meningkat- \.-o-----tio, kan kualitas hidup penderita dib.andingkan dengan peng- i gunaan terapi tunggal asiklovir. Pada orang dewasa ber- usia di atas 50 tahun yang menderita zoster, valasiklovh HO\" (1000 mg tiga kali sehari selama 7 hari) mempercepat penyembuhan nyeri yang diakibatkan oleh zoster di- SIDOFOVIR b and ing kan d eng an a si klovir. Pada pasien rentan-imun dengan herpes zoster, asiklovir intravena (500 mg/m2 setiap I jam setama T hari) menurunkan penyebaran virus, waktu penyembuh- an, resiko penyebabran di kulit dan komplikasi viseral, dan lama perawatan di rumah sakit. Pada anak-anak

klovir, galur CMV yang resisten terhadap gansiklovir BAB 49 SenyawaAntivirus (Nonretrovirus) 775de.,g*.r\"-,rtasi UL97, tetapi ridak menghambat galur'd.r,[an mutasi DNA polimerase, dan pada beberapa ningkat dengan adanya kegagalan ginial, Dialisis perito'galu\"r CMV yang resisteri terhadap foskarnet' Sidofovir neal dan hemodiatisis menghilangkan >50% dosis.iecara sinergis dala-m kombinasi dengan gansiklovir atau EFEK YANG TIDAK'DIINGINKANfoskarnet untuk menghambat replikasi CMV' Nefrofokslsifas merupakan efek samping utama yang MEKANISME KERJA, DAN RESISTENSI Sidofovir membatasi dosls sr'dofovlr intravena Gangguan fungsi tubular proksimat metiputi proteinuria, azotemia, gliko-menghambat sintesis DNA virus dengan cara mem- suria, and asldosls metabolik. Penggunan bersama se- cara oral dengan probenesid dan larutan NaCl prahidrasiperlambat dan akhirnya menghentikan perpan)\"\g\"\ menurunkan risrko fokslsltas ginial. Pada dosis peme'ia.,tai. Sidofovir dimeiabolismi menjadi bentuk aktif- liharaan Smg/kg setiap 2 minggu, sampai 50% pasiennya difosfat oleh enzim selular; kadar metabolit ter- menunjukkan proteinuria, 10-1 5% menuniukkan peni!11-fosforilasi sama dengan sel yang terinfeksi dan tidak katan kreatinin serum, dan 15-200/o mengalami neutro-terinfeksi. Bentuk difotfat bekerja sebagai inhibitorkompetitif terhadap dCTP dan sebagai substrat alter'- penia. Penggunaan intravena sidofovh umumnya dapat mengakibatkan uveitis anterior yang dapat diobati dengannatif untuk DNA polimerase virus. Bentuk difosfat gtukokortokoid topikal dan siklopegia, dan iarang teriadimemiliki t,,, intraselular yang lebih lama dan meng- hipotoni okular. Pemberian dengan makanan dan peng'hambat ,e.ar^ ko*petitif DNA polimerase CMV dan obatan pendahutuan dengan antiemetik, anthistamin,HSV pada konsentiasi 1/8 sampai 1/600 konsentrasi d an/atau asetam i nofen d ap at me ni n gkatkan tole ra n siya.rg dib,tt,rhkan untuk menghambat DNA polimerase Probenesid memengaruhi farmakokinetik zidovudinpadi manusia. Metabolit fosfokolin memiliki.tr,, intra- sehingga dosis zidovudin harus diturunkan iika terdapatselular lebih lama (-87 jam) dan dapat bekerja sebagai probenesid, sepefti hatnya obat'obat lain yang iuga di'reservoir obat intraselular'. 'Waktu paruh intraselularsidofovir difosfat yang lebih lama memungkinkan penu- pengaruhi oleh probenesid (contohnya, antibiotik plak- runan frekuensi regimen dosis yang digunakan. tam, obat anti-inflamasi nonsteroid INSAID/, asiklovi, lorazepam, furosemida, metotreksat, teofilin, dan rifam- Resistensi sidofovir pada CMV diakibatkan mutasi pin); tetapi hal ini tidak berlaku untuk sidofovir' Peng'pada DNA polimerase virus. Resistensi tingkat rendah gunaan secara bersamaan dengan senyawa nefrotoksik terhadap sidofovir berkembang sampai 30o/o padapasien dikontraindikasikan, dan interualwal{tu 1 minggu sebelum retinitis setelah 3 bulan terapi' Isolat CMV yang sangat dimulainya terapi sidofovi direkomendasikan setelah resisten ierhadap gansiklovir yang memiliki mutasi DNA polim\"t\"t. d\".t UL97 kinase menunjukkan resis- penggunaan aminoglikosida, pentamidin intravena, amfo- terisin B, foskamet, NSAiD, ataupewamakontras Kombi- ter,si terhadap sidofovir, dan sebelum terapi gansiklovir nasi sidafovir dan gansiklovir oral dosls penuh ditoleransi perlu dilakukan seleksi terhadap resistensi sidofovir' dengan buruk. bm.beenru\"rprajrlkisko\"nlatreCsMistVensyia-sniglanregsitseterhnatdearhpadsaidpof^ofovsirk,ardnaent Aplikasi sidofovir topikal dapat mengakibatkan reaksi varian dengan resistensi terhadap 3 obat dengan mutasi lokal (misalnya, rasa terbakar, nyer| d an pruritus) sampai 1/3 dari pasien dan kadang-kadang mengakibatkan ulse- DNA polimerase dapat terjadi. rasi. ABSORPSI, DISTRIBUSI DAN ELIMINASI Sidofovir dianggap berpotensi karsinogen pada S.idofovir'mempunyai bioavailabilitas oral yang sangat manusia dan diklasifikasikan sebagai kategori C pada rendah. Kadar plasma sete/ah pemberian dosls secara kehamilan. intravena turun secara bifasik dengan tt,, akhir 2,6 iam. PENGGUNAAN TERAPEUTIK Votume distibusi mendekati total cairan tubuh' Penetrasi- ' Sidofovir intravena disetuiui untuk terapi retinitis CMV pada pasien teinfeksi-HlV. Sidofovir intravena (5 mg/kg nya dalam CSF rendah. Gel sidofovir topikal dapat mem- satu kaliseminggu selama 2 ming,gu diikutidengan pem- berian dosis setiap 2 minggu) meningkatkan waktu pro- beikan kontsentrasi plasma yang rendah (<0,5 pg/mL) gresi refinltis CMV pada pasien yang sebelumnya tidak pada pasien dengan lesi mukokutan yang besar' diterapi dan pada pasien yang gagal atau yang tidak toleran terhadap terapi gansiklovir dan foskarnet. Viremia Bersihan sidofovir melalui filtrasi glomerulus dan CMV dapat bertahan selama penggunaan sidofovir' Dosis pemetiharaan 5 mg/kg lebih efektif, tetapikurang sekresl tubular dan lebih dari 90% dosis ditemukan ditoleransi dibandingkan dosls 3 mg/kg' Sidofovir intra- sebagai bentuk utuh dalam urine. Probenesid (2 g 3 iam vena telah digunakan untuk mengobati infeksi HSV sebelum dan 1 g 2 dan 8 iam setelah setiap infra) mem' btok transpor tubular sidofovir dan menurunkan bersihan ginial dan dapat mengakibatkan nefrotoksisitas, t,,, me-

776 secIAN VIII Kemoterapi lenyakit Mikroba yang terinfeksi pada konsentrasi yang jauh lebih tinggi dan untuk waktu yang lebih panjang. \Waktu paruh mukokutan yang resisten terhadap asiklovir, penyakit intraselular pensiklovir trifosfat yang lebih lama, yaitu adenovirus pada penerima transplantasi, dan leukoense- 7-20 jam, memperpanjang efek antivirus. Pensiklovir mempunyai gugus 3'-hidroksil sehingga tidak beraksi falopati multifokal progesif atau kontagiosum molluskum sebagi pemutus rantai, tetapi menghambat perpanjangan DNA. -eksfenslf pada pasien HIV. Penurunan dosls (0,25 1 Resistensi selama terapi rendah. Virus herpes yang mg/kg setiap 2-3 minggu) tanpa probenesid dapat mem- resisten terhadap asiklovir, dan defisien-TK merupakan berikan keuntungan pada pasien transplantasi ginjal de- resistensi-silang terhadap pensiklovir. ngan nefropativirus BK. ABSORPSI, DISTRIBUSI, DAN ELIMINASI G el sidofovir topikal me ng eli mi n asi p e nyeb a ran vi ru s Bioavailabilitas pensiklovir oral rendah (5%), namun fam- dan lesi pada sebagian pasien terinfeksi-HlV dengan siklovir diabsorpsi dengan baik secara oral dan dikonversi lnfeksi HSV mukokutan yang resisten terhadap asiklovir dengan cepat menjadi pensiklovir melalui deasef/asi dan telah digunakan untuk terapi kutil anogenital dan rantai samping dan oksidasi cincin purin. Bioavailabilitas kontagiosum moluskum pada pasien rentan-imun dan wanita dengan neoplasia intraepitelial servikal. Sidofovir pensiklovir sebesar -70% setelah pemberian famsiklovir oral. Makanan akan memperlambat absorpsi tanpa me- intralesional menginduksi remisi pada orang dewasa dan ngurangi bioavailabilitas secara keseluruhan. Sejumlah an ak-an ak de ng an p a pillo m ato sis respirato ri. kecil prekursor 6-deoksi terdeteksi dalam plasma, tetapiDokosanol famsiklovir tidak terdeteksi. Volume distibusi 2 kali volumeDokosanol merupakan alkohol jenuh rdntai panjang total cairan tubuh. Waldu paruh eliminasi pensiklovir 2 jamyang disetujui oleh FDA sebagai obat bebas ftrim l0olo dan >90% diekskresi dalam bentuk utuh dalam urine.untuk terapi kambuhnya herpes orolabial. Pengobatan Bersihan selain diginjal menghasilkan -10% dai setiaptopikal yang diawali dalam 12 jam munculnya gejalaprodromal atau lesi menurunkan waktu penyembuhan dosis sete/ah pemberian famsiklovir oral, terutama eks-sampai I hari dan ditoleransi dengan baik. Inisiasi peng- kresi melalui feses, fefaplpen siklovir (60% dari dosis) danobatan pada tahap papular atau tahap akhir tidak mem- prekursor 6-deoksi-nya (<10% dari dosis) dieliminasiberikan manfaat. terutama dalam urine. Wal<tu paruh plasmanya 10 jam jikaFamsiklovir dan Pensiklovir bersihan kreatinin <30 mumenit; hemodialisis meng- hilangkan pensiklovir secara efektif. Pada insufisiensi hati KIMIA DAN AKTIVITAS ANTIVIRAL Famsiblouir me- yang terkompensasi, konsentrasi puncak pensiklovir padarupakan prodrug diasetil ester dari 6-deoksi pensiklovir. plasma lebih rendah, tetapi bioavailabilitas secara ke-Pensihlouir (9-[4-hidroksi-3-hidroksimetilbut-1-il] gua- seluruhan sama.nin) merupakan analog nukleosida guanin asiklik. EFEK YANG TIDAK DIINGINKAN o Famsiklovir oral dapat mengakibatkan sakit kepala, diare lt dan mual. Utlikaria, ruam, dan halusinasi atau bingung (kebanyakan pada lansia) juga telah dilaporkan, Pensi- HNryN\ klovir topikal jarang mengakibatkan reaksi lokal (1%). ,,-\-'njl-cH\" - cH\" - cH - 'cH\"oH Toleransi jangka pendek famsiklovir sebanding dengan lr,o', pemakaian asiklovir. Pensiklovir bersifat mutagenik pada konsentrasi yang NSIKLOVIR tinggi. Penggunaan untuk jangka waktu yang panjang (1 Spektrum aktivitas dan potensi pensiklovir terhadap tahun) tidak memengaruhi spermatogenesis pada pria, Keamanan penggunaan obat iniselama kehamilan belumHSV dan YZY mirip dengan asikiovir. Pensiklovir juga ada datanya dan obat ini termasuk kategori B pada ke- hamilan.menghambat HBV. PENGGUNAAN TERAPEUTIK MEKANISME KERJA DAN RESISTENSI Pensiklovir Famsiklovir oral, pensiklovir topikal dan pensiklovir intra-menghambat sintesis DNA virus. Pada sel yang ter- vena disetujui untuk pengobatan infeksi HSV dan VZV diinfkesi HSV atau VZV fosforilasi pensiklovir dimulai berbagai negara. Famsiklovir oral (250 mg tiga kali seharioleh TK virus. Pensiklovir trifosfat menghambat secarakompetitif DNA polimerase virus (Gambar 49-2). selama 7-10 hari) membeikan efektivitas yang sama\Talaupun pensiklovir trifosfat memiliki potensi 1i 100kali dari asiklovir trifosfat dalam menghambat DNApolimerase virus, pensiklovir trifosfat terdapat dalam sel

d e ng an asiklovi r d al a m men g ob ati herpe s ge n it al e pi sode BAB 49 Senyawa Antivirus (Nonretrovirus) 777 pertama. Pada pasien dengan HSV genital kambuhan, yang membahayakan penglihatan dan sulit disembuh- pasien yang telah diberiterapifamsiklovir (25 atau 250 kan, injeksi fomivirsen (330 pgsetiap minggu selama 3 mg dua kali sehari selama 5 hari) menurunkan waktu minggu dan dilanjutlcan setiap 2 minggu atau pada hari penyembuhan dan gejala selama t hari. Famsiklovir (250 ke-l dan ke-15 setiap bulan) memperlambar secara mg dua kali sehari digunakan sampai 1 tahun) efektif signifikan memburuknya retinitis. Efik samping pada menekan kambuhnya HSV genital, fefapl dosis tunggal per hai kurang efektif. Dosis yang lebih tinggi (500 mg okular, seperiti iritis terjadi pada sampai 25o/o p\"ii.tr, dua kali sehari) menurunkan kambuhnya HSV pada yang dapat diobati dengan glukokortikoid lokal, vitritis, katarak dan meningkatnya tekanan intraokular terjadi orang terinfeksi-HlV. Pensiklovir intravena (5 mg/kg setiap B atau 12 jam selama 7 hari) efektivitasnya se- pada I5-20o/o pasien. Penggunaan sidofovir sebelumnya dapat meningkatkan risiko reaksi infamasi. banding dengan asiklovir intravena untuk infeksi HSV mukokutan pada orang rentan-imun. Pada orang imuno- Foskarnet kompeten yang mengalami kambuhan HSV orolabial, krim pensiklovir 1% topikal (diaplikasikan setiap 2 jam KIMIA DAN AKTIVITAS ANTIVIRUS Foskarnet (tri- natrium fosfonoformat) merupakan analog pirofosfat .tetap ketika tidak tidur selama 4 hari) memperpendek anorganik yang menghambat virus herpes dan HIV waktu penyembuhan dan gejala selama t hai, . Konsentrasi tinggi (0,5-1 mM) obat ini dapat meng- Pada orang dewasa imunokompeten dengan VZV yang durasinya < 3 hari, famsiklovir (500 mg tiga kali hambat secara reversibel proliferasi sel yang tidak tei- sehari selama 10 hari) memberikan efektivitas yang infeksi. paling tidak sama dengan asiklovir dalam menurunkan waktu penyembuhan dan nyeri akibat zoster, terutama flNa+ O--P-C.zzo pada lansia. Famsiklovir sebanding dengan valasiklovk 6- P\")o- wt- dalam mengobati zoster dan mengurangi nyeri yang FOSKARNET NATRIUM diakibatkannya pada orang dewasa usia lanjut. Famsi- klovir (500 mg tiga kali sehari selama 7-10 hai) juga MEKANISME KERJA DAN RESISTENSI Foskarnet menghambat sinresis asam nukleat virus dengan cara sebanding dengan asiklovir oral dosis tinggi dalam meng- obati zoster pada pasien rentan-imun dan pada pasien berinteraksi secara langsung dengan DNA polimerase yang me ng al ami zoste r oftal mik. virus herpes atau HIV transkriptase balik (Gambar 49- Famsiklovir menyebabkan pengurangan DNA HBV 1A). Foskarnet masuk ke dalam sel secara perlahan dan dan kadar transminase yang sebanding dosis pada tidak mengalami metabolisme intraselular yang berarti. pasien hepatitis HBV kronis, tetapi kurang efektif di- Foskarnet menghalangi secara reversibel dan nonkompe- bandingkan lamivudin. Famsiklovir juga tidak efektif untuk titif tempat ikatan pirofosfat pada polimerase virus dan mengobati infeksi HBV yang reslsfen terhadap lamivudin menghambat pemurusan pirofosfat dari dioksinukleo- tida trifosfat. Foskarnet mempunyai efek hambatan disebabkan adgnya peningkatan vaian yang resisten. terhadap DNA polimerase vir'us herpes 100 kali lebih besar daripada terhadap DNA polimerase a selular. VirusFomivirsen herpes yang resisren terhadap foskarnet mempunyai mutasi titik dalam DNA polimerase virus yang menu-Fomiuirsen adalah oligonukleotida antisense fosforotioatkomplementer pada urutan mRNA untuk daerah awal lunkan aktivitas foskarnet.yang cepat pada CMV urama dan menghambat repli- ABSORPSI, DISTRIBUSI, DAN ELIMINASIkasi CMV melalui mekanisme spesifik dan non-spesifik Kadar yang dicapaidalam vitreus kurang lebih sama de-terhadap urutan tersebut, termasuk penghambatan ikat- ngan yang dicapai dalam plasma, sedangkan kadaran virus pada sel. Fomivirsen aktif melawan galur CMV dalam CSF sekitar 66% dai kadar yang dicapai dalamyang resisten terhadap fansiklovir, foskarnet dan sido- plasma.fovir. Fomivirsen diberikan secara injeksi intravitreal pada Lebih dari B0% foskamet diekskresi dalam bentuk utuh dalam urine. Bersihan plasmanya sebanding denganpasien yang tidak tahan atau tidak memberikan respons bersih an kreatinin, pengaturan dosis dilndrkas ikan untukterhadap terapi lain untuk retinitis CMV Setelah injeksi fungsi ginjal yang sedikit menurun. Eliminasi plasma ber- sifat kompleks, dengan t,,, awal 4-8 jam dan t,,, akhirfomivirsen dibersihkan dari humor virreus dengan yang diperpanjang menjadi 4 hari. Sekuestrasi dalamwaktu paruh -55 jammelalui disrribusi ke dalam ret]nadan mungkin melalui pencernaan eksonuklease lokal.Pada pasien yang terinfeksi HIV dengan retinitis CMV

778 secIAN vIII Kemoterapi nenyakit Mikroba samping yang ditimbulkan lebih tinggi 3 kali lipat di- tulang dengan pelepasan yang bertahap menyebabkan bandingkan gansiklovir. Kombinasi foskarnet dan gansi- 10-20% dari dosis yang diberikan. Foskarnet dibersihkan klovir lebih efektif dibandingkan jika masing-masing obat secara eflslen dengan hewodialisis (sekitar 50% dosis). digunakan tunggal dalam pengobatan retinitis refraktori; kombinasi ini dapat berguna dalam pengobatan infeksi EFEK YANG TIDAK DIINGINKAN CMV yang reslsfen terhadap gansiklovir pada pasien transplantasi organ solid. Foskarnet berguna untuk peng- Ioksisitas utama yang membatasi pemberian dosls fos- obatan sindrom CMV lain pada pasien AIDS atau pasien karnet adalah nefrotoksisitas dan hipokalsemia. Pening- transplantasi, tetapi tidak efektif jika digunakan sebagal terapi tunggal pada pengobatan pneumonia CMV pada katan kreatinin serum teriadi sampai pada separuh pasien transplantasi sumsum tulang. Jika digunakan pasien, tetapi biasanya bersifat reversibel setelah obat untuk terapi pencegahan viremia CMV pada penerima dihentikan. Dosis flnggi infus yang cepat, deplesivolume, transplantasi su/?sum tulang, foskarnet (60 mg/kg setiap pernah mengalami insufisiensi ginial dan penggunaan 12 jam selama 2 minggu diikuti dengan dosis 90 mg/kg bersamaan dengan obat-obat yang bersifat nefrotoksik setiap hari selama 2 minggu) memberikan hasil yang merupakan faktor risiko. Nekrosis tubular akut, glomerulo- sama efektif dengan gansiklovir intravena dengan neutro- pati kistalin, diabetes lnsrpldus nefrogenik, dan nefritis penia yang lebih kecil. Foskarnet dapat mengurangi risiko interstitial telah dilaporkan. Pemberian larutan NaCl sarkoma Kapo;sis pada pasien yang terinfeksi HlV. lnjeksi intravitre al j ug a d igu n akan, dapat menurunkan risiko nefrotoksisitas. Pada infeksi HSV mukokutan yang resistefi terhadap Foscarnet sangat mudah terionisasi pada pH fisio- asiklovir, dosls foskarnet yang lebih rendah (40 mg/kg logis, dan abnormalitas metabolik umum teriaditermasuk setiap 8 jam selama 7 hari atau lebih lama) menyebabkan penghentian penyebaran virus dan menyembuhkan lesi peningkatan atau penurunan Ca2* danfosfat, hipomagne- semia dan hipokalemia. Penggunaan bersama dengan secara sempurna pada -75% pasien. Foskarnet juga pentamidin meningkatkan resiko hipokalsemia. efektif untuk infeksi VZV yang reslsfen terhadap asiklovir. Efek samping pada SSP meliputi sakit kepala, Krim foskarnet topikal dapat berguna untuk infeksi kronis tremor, iritabilitas, dan seizure. Efek samping lain ter' yang resisten terhadap asiklovir pada pasien rentan- masuk'ruam, demam, mual atau muntah, anemia, leuko- penia, uji fungsi hati yang abnorma[ perubahan elektro- imun. kardiografik, tromboflebitis, dan nyeri akibat ulserasi Gansiklovir dan Val gansiklovir pada genital, Penggunaan foskarnet secara topikal dapat KIMIA DAN AKTIVITAS ANTIVIRUS Gansiklovir (9- [1 ,3-dihidroksi-2 propoksimetil] guanin) merupakan menyebabkan iitasi lokal, sedangkan foskarnet oral analog nukleosida guanin asiklik yang secara struktur dapat menyebabkan gangguan gastrointestinal (Gl). Iot Konsenfrasi foskarnet yang tinggi pada hewan bersifat mutagenik dan dapat menyebabkan ketidaknormalan Hz\"ANTr- ^+Y-N*-) -cH,-ocHcH,oH pada gigi dan skeletal. Keamanan pada ibu hamil dan anak-anak belum diketahui. J\",o, PENGGUNAAN TERAPEUTIK GANSIKLOVIR Foskamet intravena efektif untuk retinitis CMV, termasuk mirip dengan asiklovir kecuali untuk penambahan infeksi yang reslsfen terhadap gansiklovir, tipe infeksi CMV lainnya, dan infeksi HSV dan VZV yang reslsfen gugus hidroksimetil pada rantai samping. Valgansiklovir terhadap asiklovir, Foskarnet sukar larut dalam air dan merupakan prodrug ester L-valil gansiklovir. pemberiannya membutuhkan volume yang besar. Senyawa ini mempunyai aktivitas hambatan ter- Pada pasien AIDS yang mengidap retinitis CMV, fo,s- karnet (60 mg/kg setiap B jam atau 90 mg/kg setiap 12 hadap semua virus herpes, tetapi terutama aktif ter- jam selama 14-21 hari diikuti dengan dosis pemelihara- hadap CMV Konsentrasi hambat untuk progenitor an kronis 90-120 mg/kg digunakan setiap haridalam satu sumsum tulang manusia mirip dengan konsentrasi dosis) menghasilkan stabilisasiklinis pada -90% pasien. hambat untuk replikasi CMY ini sejalan dengan Perbandingan antara foskarnet dan gansiklovir pada paslen A/DS membeikan hasil yang sebanding dalam mielotoksisitas akibat gansiklovir pada penggunaan mengontrol retinitis CMV, tetapi peningkatan ketahanan klinis. hidup yang lebih baik dihasilkan pada kelompok yang diberikan foskarnet. Hal ini mungkin disebabkan oleh aktivitas anti-HIV intrinksik pada fo skarnet. Penghentian penggunaan foskamet pada pasien disebabkan efek

MEKANISME KERJA DAN RESISTENSI Gansiklovir BAB 49 Senyawa Antivirus (Nonretrovirus) 779menghambat sintesis DNA virus. Gansiklovir meng- seiring dengan turunnya bersihan kreatinin dan dapatalami monofosforilasi intraselular oleh TK virus pada mencapai 28-40 jam pada kondisi insufisiensi gipjal yanginfeksi HSV dan oleh fosfotransferase virus yang dikode parah.oleh gen lJL97 pada infeksi CMV Gansiklovir difosfat EFEK YANG TIDAK DIINGINKANdan gansildovir trifosfat dibentuk oleh enzim selular.Konsentrasi gansiklovir trifosfat yang lebih tinggi mini- Mielosupresi adalah toksisitas utama yang membatasi pemberian dosls ganslk/ovir. Neutropenia terjadi padamal sepuluh kali lipat dapat dicapai pada sel yang ter- 15-40% pasien dan trombositopenia pada' 5-20 %,infeksi CMV dibandingkan dengan sel yang tidak ter- Neutropenia dapat berakibat fatal, dan merupakan efekinfeksi. Bentuk trifosfat menghambat secara kompetitif yang umum timbul pada minggu ke-2 pengobatan danmasuknya deoksiguanosin trifosfat ke dalam DNA dan umumnya hilang dalam 1 minggu setelah obatdihentikan. F aktor penstimulasi-koloni granulosit rekombinan (G-CSFcenderung menghambat virus dan bukan DNA poli- filgrastim, lenograstim) dapat bermanfaat untuk meng-merase sel inang. Gansiklovir bergabung dengan DNA obati neutropenia akibat penggunaan gansiklovir (lihatvirus dan DNA sel. Penggabungan ke dalam DNAvirus Bab 53). Valgansiklovir oral dapat menyebabkan mual,menyebabkan terhentinya perpanjangan rantai DNA nyer| dan diare selain foksisllas yang disebabkan oleh(Gambar 49-IA dan 49-Z). gansiklovir intravena. Konsentrasi intrasel gansitrdovir trifosfat l0 kali lebih Efek samping pada SSP terjadi pada 5-15% pasiendnggi dibandingkan asiklovir trifosfat dan turun lebihlambat dengan t,,, eliminasi intraselular >24iam. Per- mulai dari sakit kepala, perubahan perilaku, sampaibedaan ini dapat menghasilkan aktivitas anti-CMV konvulsi dan koma, Sekitar sepeftiga dari pasien meng- hentikan secara 'prematur terapi gansiklovir intravenayang lebih besar pada gansiklovir dan menjadi dasar karena terjadifokslslfas pada SSP atau spinalis kordata.untuk memberikan dosis 1 kali sehari untuk menekan Efek samping yang jVga terjadi pada penggunaan secarainfeksi CMV pada manusia. infus antara lain flebitis, azotemia, anemia, ruam, demam, abnormalitas pada ujifungsi hati, mual dan muntah, dan CMV dapat menjadi resisten terhadap gansiklovir eosinofilia.karena penurunan fosforilasi gansiklovir intraselular Teratogenik, fokslslfas pada embrio, lokslsllas repro-yang disebabkan oleh mutasi pada fosfotransferase virus duksitelah teramati pada hewan yang diberi gansiklovir. Gansiklovir diklasifikasikan sebagai kategoi C pada ke-yang dikode oleh gen UL97 atau mutasi pada DNA hamilan.polimerase virus. Resistensi terutama disebabkan oleh Zdovudin and mungkin senyawa sitotoksik lainnyafosforilasi yang tidak sempurna, tetapi kadang-kadang meningkatkan resiko mielosupresi, dan juga obat yanghanya diakibatkan oleh mutasi DNA polimerase. Varian menyebabkan nefrotoksik yang menghambat ekskresidengan resistensi yang tinggi akibat mutasi UP97 dan gansiklovir. Probenesid dan mungkin asiklovir menurun-polimerase mempunyai resistensi-silang terhadap sido- kan bersihan gansiklovir di ginjal. Zalsitabin meningkatkanfovir dan kadang-kadang terhadap foskarnet. Selain itu, 22% konsentrasi gansiklovir oral. Gansiklovir yang di- berikan secara oral meningkatkan dua kali lipat absorpsigansiklovir juga kurang aktif terhadap galur HSV dan konsentrasi plasma puncak didanosin dan mening- katkan zidovudin hingga 20%.defisien-TK yang resisten terhadap asiklovir. PENGGUNAAN TERAPEUTIK ABSORPSI, DISTRIBUSI DAN ELIMINASI Gansiklovir efektif untuk pengobatan dan supresi kronis Bioavailabilitas gansiklovir 6-9% setelah penggunaan retinitis CMV pada pasien rentan-imun dan untuk pen- cegahan penyakit CMV pada penerima transplantasi, oral denga7 makanan. Valgansiklovir oral diabsorpsi de- Pada retinitis CMV, pengobatan induksi (5 mg/kg secara ngan baik dan terhidrolisis dengan cepat meniadi gansi- intravena setiap 12 jam untuk 10-21 hari) menghasilkan peningkatan atau stabilisasi pada -85% pasien. Penurun- klovir; bioavailabilitas gansiklovir -60% setelah peng- an ekskresi virus biasanya diperoleh setelah 1 minggu, dan perbaikan yang diamati secara funduskopik setelah gu n aan v algan siklovi r. M aka n an me ni ngkatkan bioav aila- 2 minggu. Adanya isiko yang tinggi untuk kampuh, bilitas valgansiklovir sampai 25%. Dosis tinggi valgan- pasien A/DS dengan retinitis membutuhkan terapi sup- siklovir oral dengan makanan menghasilkan konsentrasi resif (total 30-35 mg/kg/minggu, dalam dosis terbagi), gansiklovir yang sebanding dengan pemberian dosis Gansiklovir oral (1000 mg 3 kali sehari) efektif untuk me- secara intravena, Setelah pemberian intravena, kadar dalam cairan vitreus sama atau lebih tinggi dari kadar dalam plasma. Kadar vitreus turun dengan t,r24 iam. Waktu paruh plasma 2-4 jam pada pasien dengan fungsi ginjal yang normal. Lebih dari 90% gansiklovir dieliminasi dalam bentuk utuh melalu ekskresi renal. Akibatnya, t,,, dalam plasma meningkat secara linear

780 secIAN VIII Kemoterapi nenyakit Mikroba pada penderita ya1g tidak mendapat didanosin. Penam- bahan gansiklovir oral dosis tinggi (1500 mg 3 kali sehari) nekan retinitis setelah pengobatan awal secara intravena. pada implan gansiklovir intraokular memperlambat waldu Valgansiklovir oral sebanding dengan dosis gansiklovir progresi retinitis dan menurunkan risiko penyakit CMV yang baru dan mungkin sarkoma Kaposi. intravena untuk kontrol awal (900 mg dua kali sehari untuk 21 hai pengobatan awal) dan menjaga supresl Resrsfensi gansiklovir terjadi pada minoritas pasien transplantasi, terutama pada penerima organ solid yang retinitis CMV digunakan dosis 900 mg per hari. tidak cocok, dan hal ini disebabkan oleh prognosis yang lnjeksi intravitreal gansiklovir telah digunakan dan buruk. Penggunaan globulin antitimosit dan penggunaan gansiklovir untuk waktu yang lebih lama merupakan implan intraocular gansiklovir lepas-kontinu (vrnnunr) faktor risiko. Perolehan isolat CMV yang resisten terhadap lebih efektif daripada dosis slstemrk untuk supresi per- gansiklovir terjadi pada penyakit CMV yang progresif pada pasien AIDS dan pasien rentan-imun lainnya. Lebih kembangan retinitis. dari seperempat pasien retinitis mempunyai isolat yang Terapi gansiklovir (15 mg/kg setiap 12 jam selama Ireslsfen setelah bulan terapi, dan CMV yang resrsfen 14-21 hari) dapatbermanfaat untuk sindrom CMV lainnya telah ditemukan dari CSF, cairan vitreous, dan bagian pada pasien AIDS atau penerima transplantasi organ solid. Kecepatan respons >67% telah ditemukan ber- viseral, samaan dengan penurunan terapi imunosupresif. Durasi terapi tergantung pada bersihan viremia; penggantian Formulasi gel mata gansiklovir menunjukkan ke- awal dai gansiklovir intravena menjadi valgansiklovir efektifan dalam mengobati keratitis HSV. Gansiklovir oral menurunkan kadar DNA HBV dan kadar aminotrans- oraldapat dilakukan. Penyakit CMV yang kambuh biasa- ferase pada pasien hepatitis B kronis. nya te7adi setelah pengobatan awal. Pada penerima fransp/anfasl sumsum tulang yang menderita pneunonia Idolcurifin CMV, gansiktrovir yang digunakan tunggal tidak efektif. Akan tetapi, gansiklovir yang dikombinasidengan imuno- Idoksuridin (5-iodo-2'-deoksiuridin) merupakan analog globulin intravena atau imunoglobulin CMV menurunkan mortalitas pneumonia CMV sampai setengahnya. Peng- timidin yang teriodinasi yang menghambat replikasi obatan dengan gansiklovir dapat memberikan keuntung- secara in uitro berbagai virus DNA, termasuk virus an pada bayiyang menderita CMV kongenitaL herpes dan virus cacar. Gansiklovir telah digunakan untuk profilaksis dan terapipreemptif untuk infeksi CMV pada penerima trans- o plantasi. Pada penerima transplantasi sumsum tulang il yang CMV-nya diperoleh dai isolasi bilasan bronkoal- veolar atau dai bagian lain, terapi preemptif dengan A\")\"*rltl*>-' gansiklovir (5 mg/kg setiap 12 jam untuk 7-14 hari diikuti Hotc'l H, I dengan 5 mg/kg setiap hari sampai hari ke-100 - ke-120 HL,otj sefe/ah transplantasi) sangat efeldif dalam mencegah OH pneumonia CMV dan dapat menurunkan moftalitas. Penggunaan awal gansiklovir pada waktu transplantasi IDOKSURIDIN juga menurunkan tingkat penyakit CMV, tetapi tidak Konsentrasi hambat pada idoksuridin untuk HSV-1 meningkatkan ketahanan hidup. Hal ini mungkin di- paling sedikit 10 kali lebih besar daripada asiklovir. Idok- suridin kurang selektif karena pada konsentrasi rendah karenakan infeksi akibat neutropenia yang disebabkan menghambat pertumbuhan sel yang tidak terinfeksi. oleh gansiklovi. Bentuk trifosfat menghambat sintesis DNA virus dan Gansiklovir intravena, gansiklovir oral dan valgan- masuk ke dalam DNA sel dan DNA virus sehingga siklovir oralmenurunkan risiko penyakit CMV pada pene- rima transplantasi organ solid. Gansiktovir oral (1000 mg meningkatkan kecenderungan untuk purus atau menye, 3 kalisehariselama 3 bulan) menurunkan risiko penyakit babkan transkripsi yang salah. Resistensi terhadap idok- CMV pada penerima transplantasi hati. Valgansiklovir suridin terjadi dengan cepat. oral untuk profilaksis lebih efektif daripada asiktovir oral dosls tinggl. Valgansiklovir oral (900 mg satu kali sehari) Di Ameika Serikat, idoksuridin hanya disetujui untuk memberikan efek antivirus yang lebih besar dan mem- berikan penurunan penyakit CMV yang sebanding de- pengobatan topikal keratitis HSV. Di tempat lain, idok- ngan gansiklovir oral pada penerima transplantasi organ suridin tersedia untuk pengobatan topikal herpes labialis, solid yang tidak cocok. genitalis dan zoster. Pada infeksi HSV okular, idoksuidin Pada penyakit HIV lanjut, gansiktovir oral (1000 mg 3 kali sehari| dapat menurunkan risiko penyakit CMV

BAB 49 Senyawa Antivirus (Nonretrovirus) 781 topikal lebih efeldif untuk infeksi epitelial dibandingkan e ctH\"\" untuk infeksi stromal Efek sampling meliputi nyeri, pru- ritus, inflamasi, dan edema di mata atau kelopak mata; AMANTADIN .'t\1 CHNH\" reaksi alergi jarang terjadL aYlThifurifin \-,,tifluridin (5-trifuorometil-2'-deoksiuridin) merupa- RIMANTADINkan nukleosida pirimidin yang terfuorinasi dengan nya, yakni rimantadin (a-metil-1 -adamantanamin hid-aktivitas penghambat secara in uitro melawan HSV tipe roklorida) merupakan amin trisiklik.I dan2, CMV vaksinia, dan beberapa adenovirus lain- Kedua senyawa ini secara spesifik menghambat repli- kasi virus influenza A. Rimantadin 4-I0 kali lebih aktifnya. daripada amantadin. o MEKANISME KERJA DAN RESISTENSI Amantadin dan rimantadin menghambat tahap awal replikasi virus, t'\"YAry, diduga saat penghilangan penyalutan virus; untuk bebe- rapa galur, senyawa tersebut juga memengaruhi tahap \*\ akhir saat penggabungan virus yang diperkirakan di- perantarai melalui pengubahan pemrosesan hemagglu- HocH2 tinin. Gmpat kerja utamanya adalah protein M2 virus | influenza A, protein membran integral yang berfungsi ['\"-.J sebagai saluran ion. tr Resistensi obat primer )arang terjadi pada isolat, TRIFLURIDIN tetapi muncul pada beberapa virus infuenza burung dan babi, termasuk pada isolat H5N1 manusia. Resis- tifluridin menghambat replikasi virus herpes, ter- tensi langsung terseleksi pada jalur virus dengan ke- beradaan obat dan terlihat pada 30o/o atau lebih isolatmasuk galur yang resisten terhadap asiklovir. Tiifluridin yang diperoleh saat pengobatan. Peningkatan resistensi.iuga menghambat sintesis DNA selular pada konsentrasi hingga >100 kali lipat konsentrasi penghambatan di- sebabkan oleh perubahan nukleotida tunggal yangyang cukup rendah. menyebabkan substitusi asam amino dalam daerah transmembran M2. Amantadin dan rimantadin me- PENGHAMBATAN SINTESIS DNA VIRUS OLEH TRI. miliki kerentanan-silang dan resistensi yang sama.FLURIDIN Tlifuridin monofosfat secara ireversibel ABSORPSI, DISTRIBUSI, DAN ELIMINASImenghambat timidilat sintase, dan trifluridin trifosfat Farmakokinetik amantadin dan rimantadin dapat dilihatsecara kompetitif menghambat timidin trifosfat ber- pada Tabel 49-3. Orang lanjut usia hanya memerlukangabung ke dalam DNA; trifluridin masuk ke dalam separuh dad dosis amantadin yang disesuaikan denganDNAvirus dan selular. Resistensi pada isolat HSV klinis berat badan untuk menghasilkan kadar obat yang ekui- valen. Kedua obat ini memiliki volume distribusi yangtelah dijelaskan. sangat besar, Kadar amantadin dalam sekresl nasal dan Trifluridin merupakan senyawa yang disetujui FDA untuk saliva kurang lebih sepeftiyang ditemukan pada serum. Amantadin diekskresikan pada air susu ibu. Konsentrasi penanganan keratokonjungtivitis pimer dan keratitis rimantadin dalam mukus nasal 50% lebih tinggidaipada epitelkambuhan akibat HSV tipe 1 dan 2. Trifluridin topi- yang terdapat dalam plasma. Amantadin paling banyak kallebih aktif daripada idoksuridin dan sebanding dengan diekskresikan tanpa dimetabolisme melalui urine. Se- vidarabin pada infeksi HSV okular. Reaksi merugikan hubungan dengan eliminasi amantadin sangat ber- yang muncul termasuk ketid aknyamanan pada penefes- gantung pada fungsi ginjal, t,,, eliminasi meningkat dua an dan edema palpebraL Reaksi hipersensitif, iritasi, dan kalilipat pada orang lanjut usia dan bahkan lebih dai dua keratopati jarang ditemukan. Trifluridin topikal juga efektif kali lipat pada penderita gagal ginjal. Penyesuaian dosis bagi beberapa pasien terinfeksl-HSV pada kutan yang resrsfen terhadap asiklovir.SET{YA\$T/A ANTI. INFLUENZAAmantadin dan Rimantadin KIMIA DAN AKTIVITAS ANTIVIRUS Amantadin(1-adamantanamin hidroklorida) dan turunan a-metil-

782 secIAN VIII Kemoterapi lenyakit MikrobaTabel 49-3Karakteristik Farmakologis Antivirus untuk lnfluenza Amantadin Rimantadin Zanamivir Oseltamivir A,BSpektrum (tipe influenza) A A Dihirup (serbuk) lntravena* A,BRute/formulasi Oral (tablet/ kapsul/sirup) Oral (tableVsirup) < 5o/o! Oral (kapsul/sirup)Bioavailabilitas oral >90% >90% Tidak tersediaEfek makanan padaAUC 2,5-5 -80%rt,,r,\",,, d?13ffi plasma, jam dapat diabaikan dapat diabaikan <10%Pengikatan protein, % 12-18 24-36 Dapat diabaikanMetabolisme, % 67Yo Dapat diabaikan 6-1 0IEkskresi renal, % (obat induk) <10% 40Yo '100% Jao/l0+.Penyesuaian dosis >90% Dapat diabaikanl cl., <50 - 75Yo Tidak ada 95%i Usia >65 tahun cl\", <30 -25o/o < cl.,<10 Usia >65 tahun'Dalam investigasi.rAbsorpsi sistemik 4-17% setelah inhalasi.tUntuk antivirus aktif oseltamivlr karboksilat (G5407'1 ). disarankan bahkan bagi penderita dengan penurunan PENGGUNAAN TERAPEUTIK fungsi renalyang ringan. Sebaliknya, rimantadin dimeta- bolisme secara ekstensif melalui hidroksilasi, konjugasi, Amantadin dan rimantadin efektif untuk pencegahan dandan glukuronidasi; 60-90% diekskresikan dalam urine penanganan infeksi virus influenza A. Profilaksis musiman dengan salah satu obattersebut (total 200 mg/hari dalam sebagai metabolit. satu atau dua dosrs terbagi untuk dewasa muda) menun-EFEK YANG TIDAK DIINGINKAN jukkan perlindungan -70-90% terhadap penyakit influ- enza A. Efikasitelah terlihat selama influenza pandemik,Efek samping yang paling sering muncul pada peng-gunaan amantadin dan rimantadin adalah keluhan Gl dalam mencegah influenza nosokomial, dan dalamdan SSB termasuk kegugupan, pening, sulit konsentrasi,insomnia, dan anoreksia atau mual, Efek samprng SSP mengurangi penjangkitan nosokomial. Dosis 1 00 mg/harimuncul pada -5-33% pasien yang diberikan amantadinpada dosis 200 mg/hari, tetapi jauh lebih sedikit pada lebih dapat ditoleransi dan masih menunjukkan per-penggunaan rimantadin. Terutama pada orang tua, efekneurotoksik amantadin dapat meningkat pada pengguna- lindungan terhadap influenza. Profilaksis setelah terpajanan bersama dengan antihistamin dan obat psikotropik dengan salah satu obat memberikan proteksi terhadapatau antikolinergik. Penurunan dosrs amantadin diperlu-kan pada orang lansia (100 mg/hari) karena penurunan kontak dengan keluarga yang terpajan jika anak-anakfungsi ginja[ tetapi20-40% orang lanjut usia yang lemah kecil yang sakit tidak ditangani secara bersamaan.mengalami efek samping bahkan pada dosis yang lebihkecil, Pada 100 mg/hari, rimantadin jauh lebih dapat di- Profilaksis musiman merupakan alternatif padatoleransi daripada amantadin yang digunakan di rumah pasien berisiko tinggi jika vaksin influenza tidak dapatperawatan. diberikan atau mungkin tidak efektif karena gangguan imunitas. Profilaksis. harus segera dimulai segera setelah Konsentrasi plasma amantadin yang tinggi (1,0-5,0 influenza diidentifikasi dalam suatu komunitas dan di-pg/mL) dapat menyebabkan reaksi neurotoksik seius, lanjutkan selama periode risiko (biasanya 4-B minggu).termasuk delirium, halusinasi, seizure dan koma, dan Selain itu, obat-obatan dapat diberikan ketika imunisasiaritmia jantung. Eksaserbasi gangguan seizure yang dan dilanjutkan selama 2 minggu hingga imunitas protektifpernah dialami sebelumnya dan gejala.gejala psikiatrikdapat muncul pada penggunaaan amantadin dan juga meningkat.mungkin pada rimantadin. Amantadin bersifat teratogenikpada binatang dan mungkin juga pada manusia. Ke- Penyakit influenza Atanpa komplikasi pada dewasa,amanan obat ini pada masa kehamilan belum diketahui pengobatan awal dengan amantadin atau imantadin(kategori C). (200 mg/hari untuk 5 hari) mengurangi durasi demam dan keluhan sisfemik selama 1-2 hari, mempercepat pemulihan fungsional, dan dapat menurunkan durasi penyebaran virus. Pada anak-anak, pengobatan riman- tadin dapat ditandai dengan penyakit yang lebih ringan dan titer virus yang lebih rendah selama 2 hai peftama penanganan, tetapi anak-anak yang ditangani akan me-

BAB 49 Senyawa Antivirus (Nonretrovirus) 783 miliki waktu penyebaran virus yang lebih lama, Dosis hemagglutinin dan/atau mutasi neuraminidase. Varian optimal dan durasi terapi pada anak-anak belum ada. resisten yang paling banyak dikenal telah mengurangi infeksi dan, keganasan pada hewan percobaan. Terapi Varian yang resistan telah diperoleh dari -30% anak- oseltamivir pada pasien yang dirawat jalan menyebab- anak ataupun orang dewasa yang dirawat ialan pada hari kan penemuan varian yang resisten -0,5o/o pada devitasa kelimaterapi. Vaian yang resistan umumnya iuga muncul dan -5,5o/o pada anak-anak; frekuensi yang lebih tinggi pada pasien rentan-imun dan pada anak-anak yang di- (-18olo) muncul pada anak-anak yang dirawat inap. rawat inap. Penyakit akibat transmisi virus yang resisfen yang ditandai dengan kegagalan profilaksis obat telah ABSORPSI, DISTRIBUSI, DAN ELIMINASI tercatat pada orang-orang yang berhubungan dengan pendeita yang dkawat dengan obat tersebut baik di Osettamivir fosfat oral diserap dengan cepat (Tabel 49-3) rumah maupun di rumah perawatan. Vaian resisten ber- dan dipecah menjadi karboksilat aktif oleh esferase dl sifat patogenik dan dapat menyebabkan influenza yang dalam saluran Gl dan hati. Bioavailabilitas karboksilat me ng akibatkan ketid akm am p u a n be raktivitas. -80%; makanan tidak mengurangi bioavailabilitas, tetapi mengurangi gejala Gl. Karboksilat memilikivolume disti-Oseltamivir busiyang mirip dengan cairan ekstraselular. Baik prodrug maupun metabolit aktif paling banyak dieliminasi dalam KIMIA DAN AKTIVITAS ANTIVIRUS Oseltamiuir har- bentuk utuh oleh ginjal,bohsilat [asam (3R, 4R, 55)-4-asetilamino-5-amino-3(1-etilpropoksil)-1-sikloheksen-1 -karboksilatl merupakan EFEK YANG TIDAK DIINGINKANanalog asam sialat yang secara kuat menghambat neura-minidase virus infl uenza. Osettamivir oral menyebabkan muat, ketidaknyamanan pada perut, dan yang agak jarang, emesis, diperkirakan HN karena iritasi lokal. Keluhan Gl biasanya ringan dan ten atasi dalam 1-2 hari meskipun dosis dilaniutkan, dan OSELTAMIVIR KARBOKSILAT hilang ketika pemberian obatdengan makanan. Frekuensi keluhan GI-10-15% ketika oseltamivir digunakan untuk Oseltamivir fosfat merupakan prodrug etil ester. menyembuhkan influenza dan <5% ketika digunakanOseltamivir karboksilat memiliki spektrum antivirus untuk profilaksis. Peningkatan frekuensi sakit kepala pada orang lanjut usia telah dilaporkan.dan potensi yang serupa dengan zanamiuir. Obat inimengha-bat virus infuenza A yang resisten terhadap Oseltamivir fosfat dan karboksilatnya tidak berinter-amantadin dan rimantadin dan beberapa varian yang aksi dengan CYP secara in vitro. Pengikatan proteinnya rendah. Keamanan pada kehamilan belum pasti(kategoiresisten terhadap zanamivir. C). Oseltamivi tidak disetujui untuk penggunaan pada anak-anak berusia kurang dari 1 tahun, MEKANISME KERJA DAN RESISTENSI Influezaneuraminidasd memecah residu asam sialat terminal PENGGUNAAN TERAPEUTIKdan menghancurkan reseptor yang dikenali oleh hemag- 1seltamivir oral efektif pada pengobatan dan pencegah-glutinin viral, yang terdapat pada permukaan sel' pada an infeksi virus influenza Adan B. Pengobatan bagi orangvirion progeni dan pada sekresi respiratori, yang pentingbagi pelepisan virus dari sel yang terinfeksi. Oseltamivir dewasa yang sebelumnya sehat (75 mg sehari 2 kalik\"ibokrii\"t menyebabkan p..,-tb\"h\".t konformasional selama 5 hari) atau anak-anak berusia 1-12 tahun (dosispada tempat aktif neuraminidase dan menghambat tergantung pada berat badan) dengan influenza akut menyebabkan agregasi virus pada permuka- mengurangi durasi penyakit sekitar -1-2 har| memper-a\"kntirsreitl\"drta-rny\"m, engurangi penyebaran virus dalam saluran cepat pemulihan fungsional, dan mengurangi isiko kom- napas. plikasiyang memerlukan antibiotik hingga 40-50%. Peng- obatan ini mengurangi risiko rawat inap pada orang Varian influenza yang dipilih secara in uitro untuk dewasa hingga setengahnya. Ketika digunakan untuk profilaksis selama musim influenza, oseltamivir (75 mg resistensi terhadap oseltamivir karboksilat mengandung sekali sehari) cukup efektif ?7-90%) dalam mengurangi kemungkinan penyakit influenza baik bagi orang dewasa yang tidak terimunisasi dan bagi penghuni rumah pe- rawatan yang terimunisasi; penggunaan jangka pendek (7-10 hari) metindungiterhadap influenza yang menyebar dirumah.

784 secIAN VIII Kemoterapi Penyakit MikrobaZanamivir EFEK YANG TIDAK DIINGINKAN KIMIA DAN AKTIVITAS ANTIVIRUS Zanamivir (asam Zanamivir topikal pada umumnya dapat ditoleransi de-4-guanidino-2,4-dideoksi-2,3-dehidro-N-asetil neura- ngan baik. Napas yang berbunyi (wheezing) dan bron-minat) merupakan analog asam sialat yang menghambat kospasma telah dilaporkan pada beberapa pasien yangdengan kuat dan spesifik neuraminidase virus influenza terinfeksi influeza tanpa diketahui adanya penyakit pada saluran napas, dan deteriorasi akut, telah muncul padaA dan B. Berdasarkan pada galurnya, zanamivir secara pasien-pasien dengan penyakit asma atau penyakit saluran napas obstruktif kronis yang sudah ada sebelum-kompetitif menghambat aktivitas neuraminidase influ- nya; zanamivir pada umumnya tidak direkomendasikanenza, tetapi memengaruhi neuraminidase dari patogen-patogen lain dan sumber mamalian hanya pada konsen- p ad a kond i si-kondisi te rseb ut.trasi yang cukup tinggi. Zanamivir menghambat replikasi Penelitian praklinis zanamivir menunjukkan tidakvirus infuenza A dan B secara in uitro, termasuk galur adanya bukti mutagenik, teratogenik, atau onkogenik (kategori kehamilan C).yang resisten terhadap amantadin dan rimantadin sertabeberapa varian yang resisten terhadap oseltamivir. PENGGUNAAN TERAPEUTIK ZANAMIVIR Zanamivir yang diinhalasi efelrtif untuk pencegahan dan penanganan infeksi virus infteunzaAdan B. Penanganan MEKANISME KERJA DAN RESISTENSI Zanatmivir .awal zanamivir (10 mg 2 kali sehari untuk 5 hari) untukmenghambat neuraminidase virus sehingga menyebab- influenza disertaidemam pada pasien rawat jalan dewasakan agregasi virus pada permukaan sel dan mengurangi dan anak-anak berusia >5 tahun mempersingkat durasipenyebaran virus dalam saluran napas. sakit hingga 1 -3 hari dan pada dewasa mengurangi hingga 40% risiko komplikasi saluran napas bawah yang me- Resistensi in uitro terhadap zanamivir disebabkan merlukan penggunaan antibiotik. Zanamivir sehai sekali sangat melindungi terhadap penyakit influenza yang timbulmutasi padahemagglutinin virus dan/atau neuraminidase ka;rena lingkungan dan ketika diberikan selama 10 hai,virus. Varian hemagglutinin umumnya memiliki mutasi melindungi terhadap transmisi penyakit dalam rumah.di dalam atau dekat dengan tempat pengikatan reseptor SEI{YA\T/A ANTI HEPATITI Syang membuat mereka tidak terlalu tergantung padaneuraminidase untuk lepas dari sel, meskipr,rn varian ADEFOVIRtersebut menahan kerentanan terhadap beberapa obat.Varian hemagglutinin memiliki resistensi-silang dengan KIMIA DAN AKTIVITAS ANTIVIRUS Adefouir dipiuok-inhibitor neuraminidase lainnya. Varian neuraminidasemengandung mutasi-mutasi pada tempat aktif enzim ts i (9 -12 [bis [(pivaloksi) metoksi] fosfi nill metoksill etillyang menghilangkan pengikatan zanamivir, tetapi enzim adenin, bis-POM PMEA) merupakan bentuk prodrug diester adefovir, suatu nulileotida fosfonat asiklik yangpengganti menunjukkan pengurangan aktivitas atau merupakan analog adenosin monofosfat.stabilitas.'Resistensi zanamivir tidak muncul pada inangyang imunokompeten, tetapi telah terlihat pada pasien T\",rentan-imun. ((ccHH3)33c )-3coilc--8\" j-;o;-lcHr->o\t?--N\I-/*-\\"'AN-ltt,',i'\ ABSORPSI, DISTRIBUSI, DAN ELIMINASI o ADEFOVIR DIPIVOKSIL Bioavailabilitas oral zanamivir rendah (<5%) (Tabel 49-3), dan obat dihantarkan melalui inhalasi oral. Setelah in- Penggunaan klinisnya terbatas pada infeksi HBV; halasi, -15% disimpan dalam saluran napas bawah dan terrnasuk galur HBV yang resisten terhadap lamivudin. - B0% pada orofaring. Secara keseluruhan bioavailabilitas Adefovir dipivoksil oral menunjukkan penghambatan <20%. Waldu paruh plasma zanamivir rata+ata 2,5-S jam replikasi hepadnavirus sesuai dengan dosis yang diberi- kan. Kombinasi secara in uino adefovir dan lamivudin setelah inhalasi, tetapi hanya 1,7 jam setelah pemberian atau nukleosida anti-HBV lain menunjukkan aktivitas dosis intravena. Lebih dari 90% dieliminasi melalui uine antihepadnavirus yang ditingkatkan tanpa termetabolisme.

BAB 49 Senyawa Antivirus (Nonretrovirus) 785 MEKANISME KERJA DAN RESISTENSI Adefovir di- Tidak ada interaksi obat penting secara klinis yangpivoksil masuk ke dalam sel dan dideesterifikasi menjadi diketahui, meskipun obat yang menurunkan fungsi ginjal ,adefovir. Enzim-enzim selular mengubah adefovir men- atau berkompetisi untuk sekresitubular aktif dapat menu-jadi difosfat, yang secara kompetitif menghambat DNA runkan bersihan adefovir. Peningkatan resrko asldosispolimerase virus dan transkriptase balik dan juga ber- laktat dan sfeafosrs hepatik dapat terjadi ketika adefovir dikombinasikan dengan .senyawa antiretrovirus.tindak sebagai pemutus rantai sintesis DNA virus. Dosls flnggi pada hewan menyebabkan disfungsiSelektivasnya terkait dengan afinitas yang lebih tinggi tubular re n al, h e p atotoksisifas, dan tokslsitas terh ad apterhadap DNA polimerase HBVdibandingkan dengan jaringan limfoid. Adefovir dipivoksil tidak menyebabkanpolimerase selular. t,,, intraselular difosfatnya lebih lama foksrsif as re p ro d u ksi (kateg o ri ke h am iI a n C).dan memungkinkan pemberian obat dengan dosis sekalisehari. Resistensi adefovir telah terdeteksi pada -4o/o PENGGUNAAN TERAPEUTIKpasien-pasien yang terinfeksi HBV secara kr6nis selama3 tahun pengobatan, menggambarkan mutasi titik yang Adefovir dipivoksil diizinkan untuk pengobatan infeksiunik pada HBV polimerase. Konsekuensi resistensi yang HBV kronis. Pada pasien dengan hepatitis B kronis anti-muncul tetap harus ditentukan. gen HBVe positif (HbeAg), adefovir dipivoksil (10 mg/hari) menyebabkan >100 Kali lipat penurunan kadar DNA HBV ABSORPSI, DISTRIBUSI, DAN ELIMINASI serum dan, pada sekitar setengah pasien, peningkatan histologi hepatik dan penormalan kadar aminotransferase Senyawa induk memiliki bioavailabilitas oral yang rend ah dalam 48 minggu. Terapi lanjutan menyebabkan pening- (<12%), sedangkan prodrug dipivoksil diserap dengan katan frekuensi normalisasi aminotransferase dan sero- cepat dan dihidrolisis o/eh esferase pada usus dan darah ' konversiHbeAg. Pada pasien dengan HBV kronis negatif- menjadi adefovir. Bioavaitabititas adefovir -30-60%. HbeAg, adefovir membeikan keuntungan biokimia dan Makanan tidak memengaruhi bioavailabilitas. Adefovir hlsfo/ogrs yang serupa. Penurunan sirosis dapat terjadi memilikipengikatan protein yang lemah (<5%) dan me- pada beberapa pasien, miliki volume drsfnbusl yang miip dengan cairan tubuh Pada pasien dengan infeksi HBV yang resisten f0,4 Ukg). terhadap lamivudin, adefovir dipivoksil menghasilkan Adefovir diekskresikan melalui ginjaL Setelah pem- reduksi yang terus-menerus pada kadar DNAHBV serum, berian oral adefovir dipivoksil, -30-40% dosis ditemukan tetapi lamivudin saja atau ditambah dengan adefovir dalam bentuk utuh di urine dalam waktu 24 jam, t,,reli- tidakmenguntungkan. Pada pasien dengan infeksi ganda minasi selama 5-7,5 jam. Dosis dikurangi untuk pasien HIV dan HBV yang reslsfen terhadap lamivudin, adefovir dengan nilai ClCr <50 mUmin. Adefovir dihilangkan de- ngan hemodialisis. dipivoksil (10 mg/hari) secara signifikan mengurangi kadar DNA HBV dan juga telah berhasil digunakan pada EFEK YANG TIDAK DIINGINKAN pasien dengan infeksi HBV yang reslsfen terhadap tami- vudin baik sebelum maupun sete/Fh transplantasi hati. Adefovir dipiioksil menyebabkan nefrotoksisitas terkait Durasi pengobatan yang optimal pada populasi yang dengan dosls yang dibeikan, dan termanifestasi dengan azotemia dan hipofosfatemia, asidosis, glikosuria, dan berbeda, kemungkinan efek jangka panjang pada kompli- kasi HBV dan penggunaan kombinasi dengan senyawa' proteinuria yang biasanya reversibel setelah obat dihenti- anti-HBV lain sedang dalam penelitian. kan. Dosis rendah (10 mg/hari) yang digunakan pada pasien-pasien yang terinfeksi HBV kronis menyebabkan Interferon beberapa reaksi merugikan (misalnya, sakit kepala, ke- tidaknyamanan abdominal, diare, dan astenia) dan toksi- KLASIFIKASI DAN AKTIVITAS ANTIVIRUS Interferon sitas renal yang diabaikan sebanding dengan dosis yang lebih tinggi tiga kali lipat. Reaksi merugikan tersebut (IFN) memiliki aktivitas antivirus, immunomodulasi, menyebabkan penghentian obat pada -2% pasien. dan antiproliferasi (lihat Bab 52). Interferon disintesis Sefe/ah 2 tahun pemberian obat, resiko peningkatan kreatinin serum yang signifikan sekitar -2%, tetapi lebih oleh sel inang sebagai respons terhadap berbagai peng- tinggi pada pasien yang mengalami insufisiensi ginjal sebelumnya. Kadang-kadang keparahan hepatitis yang induksi dan menstimulasi kondisi antivirus di dalam berat dan akut dapat muncul pada pasien yang meng- hentikan penggunaan adefovir. Oleh karena itu, dipelukan sel. Ada tiga golongan utama interferon manusia dengan pemantauan yang seksama dan pembeian kembali terapi antivirus mungkin dibutuhkan. aktivitas antivirus: a, B, dany. a iFN rekombinan yang digunakan secara klinis (Thbel 49-2) merupakan protein yang tidak terglikosilasi dengan -19.500 Da. IFN-a dan IFN-p diproduksi oleh hampir seluruh sel sebagai respons terhadap infeksi virus dan berbagai stimulus lain, termasuk RNA untai-ganda dan sitokin

786 necnN VIII Kemoterapi nenyakit Mikroba (Gambar 49-3). Efek utama pada sebagain besar virustertentu (misalnya, interleukin l, interleukin 2, dan adalah penghambatan sintesis protein. Protein yang di-faktor nekrosis tumor a). Produksi IFN-7 terbatas pada induksi oleh IFN meliputi 2'-5'oligoadenilat [2-5(4]limfosit T dan sel pembunuh alami sebagai respons sintetase dan suatu protein kinase, salah satunya dapat menghambat sintesis protein dengan adanya RNA untai-terhadap stimulus antigen, mitogen, dan sitokin spesifik.IFN-a dan IFN-B memiliki kemampuan antivirus dan ganda. Protein kinase secara selektif memfosforilasi danantiproliferatif; menstimulasi aktivitas sitotoksik limfo- menonaktifkan faktor inisiasi eukariotik 2 (eIF-2). Virus-sit, sel natural killer, dan makrofag; dan mengatur anti- virus tertentu melawan efek IFN dengan memblok pro-gen major histocompatibility complex (MHC) kelas I. duksi atau aktivitas protein tertentu yang dapat diinduksiIFN-7 memiliki aktivitas antivirus yang lebih rendah, oleh IFN. Sebagai contoh, resistensi IFN pada HCVtetapi memiliki efek lebih kuat pada pengaturan imun. menyebabkan penghambatan protein kinase yang di-Sebagian besar virus hewan dihambat oleh IFN, meski- induksi oleh IFN. IFN juga dapat memodifikasi responspun virus DNA cenderung kurang sensitif. imun; Ekspresi antigen MHC yang diinduksi oleh IFN dapat meningkatkan efek litik limfosit T sitotoksik. MEKANISME KERJA Setelah berikatan pada resep-tor selular spesifik, IFN mengaktivasi jalur JAK-STAT Sebaliknya, IFN dapat memperantarai beberapadan menstimulasi transklipsi gen-gen spesifik yangmenghasilkan sintesis >20 protein yang berkontribusi gejala sistemik yang disebabkan infeksi virus dan ber-pada resistensi viral pada berbagai tahap infeksi virus kontribusi pada penghancuran jaringan yang diperan- tarai secara imunologis.n -Jt ?'-,-: Virusi*: ;,- I si1 JL',:-! rl\"1!4it\"!1 i4]J :,F&d e *\" lii.lr1. iG{ H#.xE*ru, 1. ortomiksovirus dan retrovirus GAMBAR 49-3 akfivitas antivirus 2. pikornavirus dan sebagian besar virus RNA,:\":i\"i,i::: i!!ti'1.: yang dipenntarai oleh inbrteron Efek IFN yang muncul melalui berbagaieenggabungan { mekanisme. Pengikatan IFN pada 1 \" i:i*r:6i:*r;**i** lt**rill'ip*i molekul reseptor permukaan sel spe- Mengaktivasi protein Mx memblok sintesis mRNA siflk memberikan sinyal pada sel untuk memproduksi suatu seri protein anti- ff . il**gh*t*h*l** Tr*n;tr**i virus. Gambar ini menunjukkan tahap- MengaKivasi metilase sehingga mengurangi tahap replikasi virus yang dihambat metilasi tudung mRNA oleh berbagai protein antiviral yang Mengaktifkan 2'5' oligoadenilat sintetase diinduksi oleh lFN, Kebanyakan kerja tersebut menghambat translasi protein ->2' 5' A menghambat penyambungan mRNA ->dan mengaktifkan RNaseL-> pemotongan virus (mekanisme 2), tetapi tahap lain pada replikasi virus juga dipengaruhi RNAvirus (mekanisme 1, 3, dan 4) Peran meka- Mengaktifkan protein kinase Pl nisme ini pada kerja IFN lain masih dalam penelitian. Keterangan: IFN = ->memblok fungsi elF-2o ->menghambat inisiasi translasi mRNA interferon; mRNA = messenger RNA; Mx = protein selular spesifik; tRNA = ->Mengaktifkan fosfodiesterase transfer RNA; RNase L = endori- memblok fungsi tRNA bonuklease selular laten; 2'5'A = 2'-5'- li \" f' et ;';.q ll x tx; i-r * i,: l\": fi l* 1*l ;i f r * l* i fi oligoadenilat; elF-2a = faktor inisiasi sintesis protein. Menghambat glikosiltransferase sehingga niengurangi glikosilasi protein . ,:., i'!/.\"{;, -:rr,ii-,.j{:;; ' i'. \":.; l'1il .:ri\": -,;i:;i: Yt\"..,'- Menghambat glikosiltransferase sehingga mengurangi pematangan glikoProtein Menyebabkan perubahan membran-> memblok pertunasan

ABSORPSI, DISTRIBUSI, DAN ELIMINASI BAB 49 senyawa Antivirus (Nonretrovirus) 787Sete/ah injeksi intramuskular atau subkutan IFN-a, EFEK YANG TIDAK DIINGINKANabsorpsl >80%. Kadar plasma tergantung pada dosis, Injeksi IFN dengan dosis 1-2 juta unit atau lebih biasanyamencapai puncak pada 4-B jam dan kembali ke keadaan menimbulkan sindrom yang mirlp dengan influenza akutdasar setelah 18-36 jam. Kadar 2-5(A) sintetase dalamsel monQnuklear darah perifer menunjukkan peningkatan dimulai beberapa jam setelah injeksi. Gejala termasukdimulai pada 6 jam dan beftahan selama 4 hari setelah demam, menggigil, sakit kepala, mialgia, artralgia, mual,suntikan tunggal. Kondisi antivirus dalam sel mononuklear muntah, dan diare. Demam biasanya pulih dalam 2 jam.darah perifer mencapai puncak pada 24 jam dan kembali Toleransi berkembang secara bertahap pada kebanyak-ke keadaan dasar dalam waktu 6 hari setelah injeksi. an pasien. Respons demam dapat dikurangi denganlnjeksi intramuskular atau subkutan I FN-p menghasilkan pemberian antipiretik sebelumnya. Hingga setengah darikadar plasma yang dapat diabaikan, meskipun pening-katan kadar 2-5(A) sintetase dapat muncul. Setelah pem- pasien yang menerima terapi intralesionat untuk kutilberian sistemik, kadar rendah IFN juga terdeteksi dalam genital mengalami penyakit mirip-influenza, ketidak-sekresi pernapasan, CSf; mata, dan otak. nyamanan pada tempat injeksi, dan leukopenia. Karena IFN menginduksi efek selular yang cukup Toksisitas yang membatasi pembenan dosls /FN sls-Iama, aldivitasnya sulit diprediksi dari pengukuran farma-kokinetik umum. Setelah pemberian dosis intravena, temik berupa mielosupresi, neurofoksr.srfas (seperti som- nolen, bingung, depresi); gangguan autoimun termasukbersihan IFN dai plasma muncul dengan cara yang tiroiditis; dan terkadang, efek kardiovaskular dengan hipo- tensi. Peningkatan enzim hepatik dan trigliserida, alopesia,kompleks. Dengan pemberian dosls lnframuskular atausubkutan, t,reliminasi plasma IFN-a sekitar 3 hingga B iprote i n u a d a n azote mi a, n ef ritis inte rsttti al, pe mb e ntukanjam, sebagian besar disebabkan distribusi ke jaringan,pengambilan selular, dan katabolisme dalam ginjal dan autoantibodi, dan pneunonia dapat muncul. Alopesia danhati. Jumlah IFN yang diekskresikan di urine dapat di- perubahan kepribadian umum terjadi pada'anak-anakabaikan. Bersihan IFN-a, berkurang hingga -70% pada yang dibeikan lFN. Pengembangan antibodi penetralpaslen dralisls. menjaQi /FN eksogen jarang menyebabkan kehilangan respons klinis. Keamanan selama kehamilan belum di- Pelekatan protein IFN pada molekul inert polietilen ketahui (kategori C).glikol (PEG) yang besar (pegilasi) memperlambat absor- IFN mereduksi metabolisme berbagai obat oleh CYPpsi, menurunkan bersihan, dan menghasilkan konsentrasi hepatik. IFN dapat meningkatkan /oksrslfas hematologisserum yang lebih tinggi serta lebih lama sehingga di- obalobatan seperti zidovudin dan ribavirin, sepeftihal-mungkinkan pemberian obat seminggu sekali. Dua IFN nya kardiotoksrsifas dan neurotoksisitas obat lain.terpegilasi yang tersedia: peginbrteron alfa-2a dan IFN terpegilasi dapat ditolerasi sebaik dengan IFN standar; kecepatan penghentian sekitar 2 hingga 11%,peginterferon alfa-2b. PeglFN alfa-2b memiliki PEG ber- meskipun frekuensi demam, mual, inflamasi lokal danbobot molekul 12.000 Da yang meningkatkan t,,rplasma neutropenia dapat lebih tinggi. Neutropenia berat dan di-dari 2 hingga 3 jam menjadi 30-54 jam. PeglFN alfa-2a perlukannya modifikasi dosrs /ebrh besar pada orangmengandung rantai cabang PEG yang berbobot molekul yang juga teinfeksi HlV.40,000 Da terikat pada IFN-a2a dan memilikit,o plasma-80-90 jam. Untuk peglFN alfa-2a, konsentrasi serum PENGGUNAAN TERAPEUTIKpuncak terjadi hingga 120 jam setelah pemberian obat IFN rekombinan, alami, dan terpegilasitelah disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan kondiloma akumina-dan tetap dapat terdeteksi dengan pemberian obat setiap tum, infeksi HCV kronis, infeksi HBV kronis, sarkomaminggu; kadar keadaan tunak muncul 5-B minggu se- Kaposi pada pasien yang teinfeksi HlV, penyakit ganas lain, dan multipel sklerosis.telah inisiasi pemberian dosis sefr'ap minggu. Untuk peglFN alfa-2a, konsentrasi plasma maksimum terkait- Virus Hepatitis Bdosis muncul pada 15-44 jam setelah pemberian obatdan menurun selama 96-168 jam. Perbedaan-perbedaan Pada pasien de'ngan infeksi HBV kronis, pemberiandalam farmakokinetik ini berkaitan dengan efek antivirus. parenteral IFN menimbulkan perbaikan serologi, biokimia,Peningkatan ukuran PEG menyebabkan perpanjangan histologi pada 25-50% pasien. Respons yang lebih lamat,udan penurunan bersihan ginjal. Sekitar 30% peglFN memerlukan dosis /FN yang cukup tinggi dan pemberianalfa-2b dibersihkan di ginjal; peglFN alfa-2a dibersihkan yang diperpanjang (biasanya 5-10 juta uniUhari padaterutama di hati. Pengurangan dosis pada kedua IFNterpegilasi diindikasikan pada penyakit renal stadium orang dewasa dan 6 juta uniUm2 pada anak-anaktiga kali seminggu selama 4-6 bulan). Aktivitas DNAHBV plasmaakhir. dan polimerase cepat menurun pada kebanyakan pasien, tetapi hilang total pada <33% pasien. Kadar serum DNA HBV yang rendah sebelum terapi dan kadar aminotrans-

788 secIAN vIII Kemoterapi Penyakit Mikroba menerima pengobatan tertentu. Monoterapi dengan peglFN alfa-2a (180 pg secara subkutan setiap minggu ferase yang tinggi dapat memprediksirespons. Respons selama 48 minggu) atau peglFN alfa-2b (dosis yang di- yang terus-menerus tidak selalu terjadi pada pasien sesuaikan dengan berat badan 1 ,5 pg/kg/minggu) menye- dengan infeksi yang diperoleh secara vertikal, anti-HBe babkan respons yang terus-menerus pada 30-39%, ter- positif, atau imunosupresi yang terjadi bersamaan pada masuk pasien sirotik stabil, dan merupakan terapi pilihan HlV. PeglFN alfa-2a lebih unggul daripada IFN alfa-2a untuk pasien yang tidak dapat menggunakan ribavirin. konvensional pada pasien HbeAg-positif, dan pengobat- an (180 mg sekali seminggu selama 24 minggu) menye- Efikasi IFN konvensional dan terpegilasi ditingkat- babkan normalisasi aminotransferase pada -60% dan kan dengan penambahan ribavirin. Pada pasien yang se- belumnya tidak diobati, terapi kombinasi dengan peglFN mempertahankan supresi virus pada -20% pasien alfa-2a (180 pg sekali seminggu selama 48 minggu) dan HbeAg-negatif . Respons dengan serokonversi terh adap anti-HBe biasanya disertai dengan peningkatan amino- ribavirin (1-1,2 g/hari dalam dosis terbagi) memberikan kecepatan respons virus terus-menerus yang lebih tinggi transferase dan sering terjadi penyakit mirip-hepatitis daipada kombinasi IFN+ibavirin. Dosis dan durasi'terapi selama bulan kedua atau ketiga terapi, kemungkinan tergantung pada genotip spesifik virus HCV. Kurang lebih besar berkaitan dengan bersihan imun dari hepatosit 15-20% pasien yang gagal memberikan respons ter- yang terinfeksi. /FN dosls tinggi dapat menyebabkan hadap kombinasi |FN+ibavirin akan memiliki respons mielosupresi dan penurunan klinis pada pasien-pasien y ang te ru s-mene rus te rh ad ap ko mbi n asi pe g I F N -ib avirin. Peningkatan hlstoiogls dapat muncul pada pasien yang dengan penyakit hati terdekompensasi. tidak mencapal respons virus yang terus-menerus. Pada pasien dengan sirosis terkompensasi, pengobalan dapat Remlsi pada hepatitis B kronis yang diinduksi oleh menyebabkan perubahan kembali sirosrs dan mungkin IFN beftahan pada>80% pasien yang diterapi dan sering mengurangi risiko karsinoma hepatoselular. diikuti dengan kehilangan antigen permukaan HBV (HbsAg), peningkatan hlsfologis atau stabilisasi, dan Papillomavirus penurunan risiko komplikasi dan kematian yang tefuait dengan hati. IFN dapat menguntungkan untuk beberapa Pada kondilomata akumiiata yang sulit disembuhkan pasien dengan glomerulonefritis akibat infeksi HBV kronis. Efek dan peningkatan antivirus muncul pada (kutil genital), injeksi intralesi berbagai I F N menyebabkan -50% infeksi virus hepatitis D kronis (HDV| tetapi ke- kambuhan umum terjadi kecuali jika HbsAg hilang. IFN bersih an total p ad a 36-62% p asie n, me skip u n pe ngob atan tidak bermanfaat pada infeksi HBV atau HDV akut. lain lebih dipilih. Kambuhan terjadi pada 20-30% pasien, Veruka vulgaris dapat /nerespons terhadap IFN-a. Pem- Virus Hepatitis C berian intramuskular atau subkutan menyebabkan ukuran Pada infeksi HCV kronis, monoterapi IFN alfa-2b (3 iuta kutil berkurang, tetapi memiliki toksisltas yang lebih unit tiga kati seminggu) menimbulkan normalisasi amino- besar. IFN sr,sfemrk dapat memberikan keuntungan pada transferase dan hilangnya RNA vrrus plasma pada -50' penyakit laringeal pada orang tua dan laringeal papillo- 70% pasien; peistiwa kambuhan tinggi, dan remisiviro' .mafosis pada anak muda yang kambuh kembati. logi s terus-meneru s teramati p ad a <25% p asien. Respons Virus Lainnya virus yang terus-menerus menyebabkan peningkatan IFN memitiki efek pada bterbagai''infeksi herpesvirus hlsto/ogls jangka panjang dan penurunan risiko karsi- termasuk infeksi HSV genital, infeksi herpes-zoster ter- noma hepatoseluler dan gagal hati. Genotipe virus dan Iokalisasi, dan infeksi CMV pada pasien transplantasi kadar RNA sebelum pengobatan memengaruhi respons ginjal. IFN pada umumnya menimbulkan lebih banyak pengobafan, tetapi bersihan virus awal merupakan pre- efek samping dan hasil yang kurang baik dibandingkan diktor terbaik pada respons yang terus-menerus. Pasien terapi antivirus konvensional. Kombinasi I F N dan trifluidin yang tidak memberirespons pada umumnya tidak akan yang diberikan secara topikal tampaknya aktif pada infeksiHSV mukokutan yang resisten terhadap asiklovir. mendapatkan keuntungan pada pengobatan ulang mono- Pada pasien teiinfeksi HIV, IFN memiliki efek anti- terapi IFN, tetapi mereka dan pasien yang kambuh retrovirus, tetapi kombinasi zidovudin dan IFN hanya sefe/ah monoterapi memberikan respons pada kombi- memberikan keuntungan sementara dan tokslsilas hema- nasi pengobatan IFN terpegilasi dan ribavirin. Peng- tologis yang berlebihan. IFN-a (3 iuta unit tiga kali se- minggu) efektif untuk trombositopenia pada pasien HIV obatan IFN dapat bermanfaat untuk krioglobulinemia dan yang resisten terhadap terapi zidovudin. glomerulonefritis yang terkait HCV. Pemberian IFN pada Kecuali untuk adenovirus, IFN memiliki aktivitas infeksi HCV akut menunjukkan pengurangan risiko antivirus berspektrum luas terhadap virus pernapasan. kronis. IFN terpegilasi lebih unggul daripada monoterapi IFN konvensionaltiga kali seminggu dalam menginduksi remisi yang terus-menerus pada pasien yang belum

BAB 49 Senyawa Antivirus (Nonretrovirus) 789 Meskipun demikian, profilaksis dengan IFN-a intranasal jam, dan -70% dosis diekskresikan dalam bentuk utuh di hanya bersifat melindungiterhadap flu akibat rhinovirus, dalam urine, Sekitar 5% dimetabolisme menjadi bentuk metabolit frans-su/foksida yang tidak al<tif. Pada anak- dan penggunaan kronis obat ini dibatasi dengan efek anak yang teinfeksi HBV, dosis 3 mg/kg/hari lnemberikan kadar obat sebanding dengan orang dewasa yang mene- samping pada nasal. IFN intranasaltidak efeldif pada flu rima 100 mg per hari. Penurunan dosls diindikasikan untuk bersihan kreatinin <50 mlJmenit. akibat rhinovirus. EFEK YANG TIDAK DIINGINKANLamivufin Pada dosls yang digunakan untuk infeksi HBV kronis, KIMIA DAN AKTIVITAS ANTIVIRUS Lamivudin, Iamivudin pada umumnya dapat ditoleransi dengan baik.(-) -enantiom er 2',3' - dideoksi-3'-tiasitidin, merupakan Peningkatan tajam kadar aminotransferase muncul padaanalog nukleosida yang menghambat HIV transkriptase -15% pasien setelah penghentian obat ini.balik dan DNA polimerase HBV Penggunaannya padainfeksi HIV dibahas pada Bab 50. Senyawa ini meng- PENGGUNAAN TERAPEUTIKhambat replikasi HBV dengan sitotoksisitas selular yangdapat diabaikan. Enzim-enzim selular mengubah lami- Lamivudin disetujui untuk penanganan hepatitis HBVvudin menjadi bentuk trifosfatnya, yang secara kompe- kronis pada orang dewasa dan anak-anak. Pada orang dewasa, dosis 100 mg/hariselama 1 tahun akan menekantitif menghambat DNA polirnerase HBV dan menye- kadar DNA HBV, menormalkan kadar aminotransferasebabkan pemutusan rantai. t,,, intraselular trifosfat 18 pada >40% pasien dan menurunkan inflamasi hepatik pada >50% pasien. Serokonversi dengan antibodi ter-jam pada sel yang terinfeksi HBV sehingga memungkin- hadap HbeAgterjadi pada <20% resipien selama 1 tahun.kan pemberian dosis yang tidak terlalu sering. Pada anak-anak usia 2-17 tahun,lamivudin (3 mg/kg/hari maksimum 100 mg selama 1 tahun) menormalkan kadar *rNt''H\\" aminotransferase pada -54% kasus dan serokonversi terhadap anti-Hbe pada -20% kasus. Pada pasien tanpa Ho-\"}'s.-1-/ munculnya varian yang reslslen, terapi yang diperlama disebabkan oleh penekanan DNA HBV yang terus-me- \O/ nerus, perbaikan histologis, dan. peningkatan proporsi pasien yang mengalamikehilangan HbeAg dan DNAHBV LAMIVUDIN yang tidak terdeteksi. Terapi yang diperpanjang mengu- rangi sebagian risiko progresi klinis dan terjadinya karsi- MEKANISME KERJA DAN RESISTENSI Lamivudin noma hepatoselular pada pasien dengan fibrosis atau sirosis parah. Frekuensi varian yang rdsisfen terhadaptrifosfat dengan kuat menghambat DNA polimerasei lamivudin meningkat secara progresif dengan pemberiantranskriptase balik HBV. Lamivudin meningkatkan yang kontinu, dan frekuensi 38% ditemukan setelah 2aktivitas antivirus terhadap hepadnavirus ketika di- tahun, 53% setelah 3 tahun, 67% setelah 4 tahun peng-kombinasi dengan adefovir atau pensiklovir. Mutasi obatan. Rr.srko reslsfen si lebih tinggi setelah transplantasititik pada DNA polimerase FIBV menyebabkan penu- dan pada pasien yang terinfeksi HIV dan HBV.runan yang besar pada sensitivitas. Resistensi lamivudin Penggunaan kombinasi IFN atau peglFN alfa-2amengakibatkan resistensi-silang terhadap senyawa-se- dengan lamivudin tidak meningkatkan respons secaranyawa seperti emtrisitabin dan sering menyebabkanmutasi tambahan yang mengakibatkan resistensi-silang konslslen pada pasien HbeAg-positif, Penambahan lami-terhadap famsiklovir. HBV yang resisten terhadap lami-vudin memiliki kerentanan teihadap adefovir dan se- vudin pada pegtNF alfa-2a selama 1 tahun terapi tidakbagian terhadap entekavir. Virus dengan mutasi ter- meningkatkan responspasca terapi pada pasien HbeAg-tentu kurang kompeten bereplikasi dibandingkan HBV negatif. Pada pasien yang terinfeksi HIV dan HBU dosisjenis-ganas, tetapi resistensi lamivudin menyebabkan lamivudin yang lebih tinggi menimbulkan efek antiviral danpeningkatan kadar DNA HBV kecenderungan penu- serokonversianti-Hbe yang tidak umum. Pemberian lami- vudin sebelum dan setelah transplantasi hati dapat me-runan kehilangan HbeAg atau serokonversi, eksaserbasi nekan kambuhnya infeksi HBV.hepatitis, dan fibrosis progresif dan pemindahan cang-kok pada resipien transplantasi Ribavirin ABSORPSI, DISTRIBUSI, DAN ELIMINASI KIMIA DAN AKTIVITAS ANTIVIRUS tubavirin (1-B- D - ri b ofuranos il- 1 H - 1,2,4 -viazole- 3 -ka rb oks am ida) Sefe/ah pemberian oral, lamivudin diserap cepat dengan bioavailabilitas -80% pada orang dewasa. Lamivudin di- distibusikan luas dengan volume yang sebanding de- ngan total cairan tubuh. t ,o eliminasi plasma rata+ata -9

790 secIAN VIII Kemoterapi penyakit uikroba Volume distribusi ibaviin besar (-10 L/kg) benmerupakan nukleosida purin yang analog dengan gula hubungan dengan ambilan selularnya. Pengikatan proteinD-ribosa dan basa termodifikasi. plasma dapat diabaikan. t,,, plasma meningkat hingga Ribavirin menghambat replikasi virus RNA dan 200-300 jam pada keadaan tunak, sebagian karenaDNA dalam cakupan yang luas, rermasuk ortomikso- eritrosit mengumpulkan ibaviin trifosfat dan metepas- kannya dengan tn -40 hari. Metabolisme hepatik danvirus, paramiksovirus, arenavirus, bunyavirus, dan flavi- ekskresi renal ibavirin dan metabolitnya merupakan jalurvirus. Konsentrasi terapeutik secara reversibel meng-hambat sintesis makromolekular dan proliferasi sel yang utama eliminasi. Metabolisme hepatik melibatkan deri-tidak terinfeksi, menekan respons limfosit, dan meng- bosi/asl dan ,hidroilsis menjadi triazol karboksamida.ubah profil sirokin. Ribavirin harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan bersihan kreatinin <50 mUmenit. MEKANISME KERJA DAN RESISTENSI Ribavirinmengubah kumpulan nukleotida selular dan meng- EFEK YANG TIDAK DIINGINKANhambat sintesis mRNA virus. Fosforilasi intraselularmenjadi derivat monofosfat, difosfat, dan trifosfat di- Ribavirin dalam bentuk aerosol dapat menyebabkanperantarai oleh enzim sel inang. Pada sel yang ridak iritasikonjungtiva, ruam, mengi sementara, dan kadang- kadang kerusakan yang reversibel pada fungsi pulmoner.terinfeksi maupun terinfeksi RSV derivar uramanya Ketika digunakan bersamaan dengan ventilasi mekanis,berbentuk trifosfat, yang memiliki t,,, intraselular <2 modifikasi peralatan, dan pemantauan rutin diperlukanjam. Ribavirin monofosfat secara kompetitif meng- untuk mencegah penyumbatan katup dan tabung venti- lator. Penggunaan teknik-teknik yang dapat mengurangihambat inosin-5'-fofat dehidrogenase selular dan mem- paparan lingkungan pekerja medis direkomendasikan.pengaruhi sintesis GTP dan juga sintesis asam nukleat.Ribavirin trifosfat juga secara kompetitif menghambat Ribavirin srsfemik menyebabkan anemia reversibel terkait-dosis disebabkan hemollsrs ekstravaskular dancapping 5' bergantung-GTP pada mRNA virus dan supresl sumsum tulang. Selain itu, juga akan menyebab- kan peningkatan jumlah retikulosit dan konsentrasi serumkhususnya aktivitas transkriptase virus infuenza. Riba. bilirubin, besi dan asam urat. lnfus intravena bolus dapatvirin memiliki berbagai tempar kerja, dan beberapa diantaranya (misalnya, penghambatan sintesis GTP) menyebabkan kekakuan. Sekitar 20% pasien dengandapat mempengaruhi yang lain (misalnya, penghambat- infeksi HCV kronis yang menerima terapi kombinasi tFN-an enzim yang bergantung pada GTP). Ribavirin juga ibaviin menghentikan pengobatan karena efek samping.dapat menir,'rgkatkan mutagenesis virus sepeni beberapa Se/aln toksisilas /FN, ribaviin oral juga meningkatkanvirus dapat dihambat saat replikasi efektifi yang dikenaldengan mutagenesis letal, isiko lelah, batuk, ruam, pruritus, mual, insomnia, dispnea, depresi danterutama anemia. Uji praklinis mengindikasikan Timbulnya resistensi virus terhadap ribavirin telah bahw a rib avirin bersifat te ratogenik, e mbriotoksik, o nko-dilaporkan di Sindbis dan HCV genik, dan mungkin gonadotoksik. Untuk menghindari efek teratogenik yang mungkin muncul, diperlukan pem- ABSORPSI, DISTRIBUSI, DAN ELIMINASI bilasan hingga 6 bulan setelah penghentian terapi jangka Ribavirin secara aktif diambil oleh transporter nukleo- panjang. sida pada usus kecil proksimal dengan bioavailabilitas -50%. Akumulasi eksfensif terdapat pada plasma dan Wanita hamil tidak boleh berhubungan langsung keadaantunakdicapai dalam 4 minggu. Makanan secara dengan pasien yang menerima aerosol ribavirin (kategori subsfansia/ meningkatkan kadar plasma. Dengan pem- kehamilan X menurut FDA). berian aerosol, kadar pada sekresi saluran napas sangat tinggi. Ribavirin menghambat fosforitasi dan aktivitas anti- virus inhibitor transkriptase batik HtV nukleosida pirimi- din sepefti zidovudin dan stavudin, tetapi meningkatkan aktivitas inhibitor transkriptase balik nukleosida purin (misalnya, didanosin) secara in vitro. Hal ini meningkat- kan resiko foksrsifas mitokondria dari didanosin (ihat Bab 50). PENGGUNAAN TERAPEUTIK Ribavirin oralyang dikombinasi dengan peglFN alfa-2a atau peglFN alfa -2b parenteral merupakan pengobatan standar untuk infeksi HCV krpnis. Monoterapi ribaviin selama 6-12 bulan secara reversibel mengurangi amino-

transferase hingga normal pada -30% pasien, tetapi BAB 49 Senyawa Antivirus (Nonretrovirus) 791tidak memengaruhi kadar RNA HCV. Terapi kombinasidengan peglFN alfa2a dan ibavirin oral (500 mg, atau ada keuntungan yang konsisten untuk durasi rawat inap, dukungan ventilatori, morlalitas, atau fungsi pulmoner600 mg jika berat badan > 75 kg, dua kali sehari selama jangka-panjang yang telah ditemukan. Terapi dosis tinggi24-48 minggu) meningkatkan kecenderungan respons yang durasinya dikurangi (60 mg/mL dalam reservoiryang terus-menerus hingga -60%. Kombinasi ini lebih obat pada unit generator aerosol berpartikel kecil selamaunggul daripada monoterapi IFN atau peglFN dan kom- 2 jam tiga kali sehari) telah digUnakan. Ribavirin aerosolbinasi peglFN alfa-2 dan ribavirin baik pada pasien yang dikombinasikan dengan imunoglobulin intravena menu-belum pemah diobati dan pasien yang tklak memberikan runkan mortalitas pasien terinfeksi RSV pada transplan-respons terhadap monoterapi IFN, atau kambuh kembali fasl surnsum tulang dan pasien yang sangat rentan-imun.setelah monoterapi lFN. Kombinasiribavirin dan peglFNalfa-2a atau peglFN alfa-2b efelrtif dalam mencapai Ribav i ri n i ntrave n a d an/atau ae rosol kad ang-kad angrespons viral yang ferus-rnenerus pada seiumlah kecil digunakan dalam mengobati infeksi virus influenza yangpasien yang mengalami koinfeksi HCV/HIV. Terapi kom- berat dan pengobatan pada pasien imun tersupresi de-binasi telah digunakan dalam penanganan infeksi HCV ngan adenovirus, vaksinia, dan parainfluenza, ataukambuhan setelah transplantasi hati, Aerosol ribavirin disetujui di Amerika Serikat untuk infeksi virus campak. Ribavirin aerosol mengurangi durasi demam, tetapi tidak memiliki efek yang bermanfaat lain-penanganan bronklolrtrs RSV dan pneumonia pada anak- nya untuk infeksi influenza pada anak-anak yang dirawaianak yang dirawat inap. Ribavirin aerosol (dosis lazim 20mg/mL sebagai larutan awal pada reservoir obat dalam inap. Ribaviin intravena mengurangi moftalitas padau nit ge n e rator ae ro s o I b e rp a rli ke I ke ci I u nt uk p e m a p a ra n 1 8 demam Lassa dan telah digunakan untuk mengobatijam setiap hariselama 3-7 hari) dapat mengurangi penya- demam hemoragi yang disebabkan oleh arenavirus.kit, tetapi pada umumnya tidak direkomendasikan. Tidak Ribavirin intravena berguna untuk demam hemoragi de- ntgan sindrom renal berkaitan dengan infeksi hantavirus, tetapitidak efektif pada sindrom kardiopulmoner yang di- sebabkan hantavirus afau SARS.Daftar Bibliografi lengkap dapat dilihat pada Goodman & Gilman's Tha Pharmacological Basis ofTberapeatics, llth ed., atau Goodman & Gilman Online di www.accessmedicine.com.