3. Metabolisme Obat

METABOLISME OBAISenyawa-senyawa asing bagi tubuh atau xenobiotik di- air, tetapi biasanya menyebabkan inaktivasi obat. Meta-metabolisme melalui jalur enzimatih dan sistem transpor bolisme, biasanya hidrolisis ester atau ikatan amida, terkadang menyebabkan bioaktivasi suatu obat. Obatlang sama lang dimanfaatban sebagai konstituen makan-an. Xenobiotik yang terpajan pada manusia meliputi inaktifyang mengalami metabolisme menjadi obat aktifpoiutan iingkungan, zat aditif makanan, ploduk kos- dikenal sebagai prodrug. Obat antitum or sihlofos.famidametik, agrokimia, makanan olahan, dan obat-obatan.Kebanyakan xenobiotik merupakan senyawa kimia dibioaktivasi menjadi derivat pembunuh-sel yang elek-lipofilik yang ketika tidak terjadi metabolisme, tidak tLo6lik (lihatBab 51). Enzim-enzim fase 2 memfasilitasiakan tereliminasi secara efisien dan akan terakumulasi eliminasi obat dan inaktivasi metabolit elektrofilik dandalam tubuh, sehingga dapat menyebabkan toksisitas.Kebanyakan xenobiotik akan mengalami jalur metabolik berpotensi toksik yang diproduksi melalui oksidasi.yang mehgubah senyawa hidrofobik ini menjadi derivat-nya yang lebih hidLofiiik sehingga mudah dielimasi me- Kebanyakan reaksi fase I menyebabkan inaktivasi obat,lalui urine atau empedu. sedangkan reaksi fase 2 menghasilkan metabolit dengan Proses metabolisme obat yang mengarah ke proses kelarutan dalam air yang lebih baik dan meningkatkaneliminasi juga berperan penting dalam menghilangkan bobot molekul, sehingga memfasilitasi eliminasi obat.aktivitas biologis obat. Sebagai contoh, fenitoin, suatuantikonvulsan yang digunakan untuk terapi epilepsi, Reaksi oksidasi fase I dikatalisis oleh superfamiiisebenarnya tidak larut dalam air. Metabolisme melalui CYP, monooksigenase yang mengandung flavin (fauin-fase I enzim sitokrom P450 (CYP) menghasilkan containing monooxlgen/tsai [FMO]) dan epoksida hidro,4-OH-fenitoin, yang merupakan substrat untuk fase 2 lase (EH). CYP dan FMO merupakan superfamiiiyang memiliki berbagai gen. E,nzim-enzim fase 2 mencakupuridin difosfat-glukuronosiltransferase (UGT) yang beberapa superfamili enzim pengonjugasi, seperti gluta-memproduksi produk adisi 4-glukuronar larur-air yang tion-S-transferase (GST), UDP-glukuronosiltransferasemudah dieliminasi. Meabolisme juga menghentikan (UGT), sulfotransferase (SULT), N-asetiltransferaseaktivitas biologis obat. (NAT), dan metiltransferase (MT). Reaksi konjugasi ini biasanya membutuhkan substrat yang memiliki atom Sebaliknya, enzim-enzim yang sama ini juga meng- oksigen (g*gur hidroksil atau epoksida), nitro$en, atauubah beberapa senyawa kimia tertentu menjadi meta- sulfur yang bertindak sebagai sisi akseptor untuk gugusbolit toksik yang sangat reaktifdan bersifat karsinogenik. hidrofilik (contohnya, giutation, asam glukuronat,Bergantung pada struktur kimia substrat, enzim pemeta- sulfat, atau gugus asetil) yang dikonjugasi secara kovalenbolisme-xenobiotik memproduksi metabolit elektrofi lik dengan sisi akseptor pada molekul, seperti contohnyayang dapat bereaksi dengan makromolekul nukleofilik fenitoin. Pada umumnya, oksidasi dengan enzim fase Iseluler seperti DNA, RNA, dan protein. Reaksi elektrofil dapat menambah atau memajankan gugus fungsional,ini dengan DNA terkadang dapat menyebabkan kankermelalui mutasi gen seperti onkogen atau gen penekan sehingga produk dapat bertindak sebagai subsrrat enzimtumor. Aktivitas karsinogenik yang potensial ini mem- pengonjugasi atau enzim sintetik fase2.buat pengujian keamanan calon obat menjadi sangatpenting, khususnya obat-obat yang akan digunakan TEMPAT METABOLISME OBAT Enzim pemetabolis-secara klonis me-xenobiotik diekspresikan di hampir semua jaringan FASE METABOLISME OBAT Metabolisme xenobio- dalam tubuh; kadar tertinggi ditemukan di saluranfik terdiri dali reaksi fase I (reaksi oksidasi, reduksi, danhidrolitik) dan reaksi fase 2, ketika enzim membentuk gastrointestinal (GI) (contohnya, hati, usus halus, dankonjugat produk fase I (Tabel 3-1). Enzim-enzim fase 1 kolon). Konsentrasi enzim pemetabolisme-xenobiotikmemasukkan gugus fungsi (seperti -OH, -COOH,-SH, -O-, atau NHr) ke dalam senyawa tersebut; gugus yang tinggi di epitel GI memperantarai tahap awalini hanya sedikit meningkatkan kelarutan obat dalam proses metabolisme kebanyakan obat oral dan mer-upa- kan ternpat awal untuk metabolisme lintas-pertama obat. Selanjutnya, obat yang diabsorpsi masuk ke dalam sirkulasi portal dan transit di dalam hati, yang merupa- kan \"tempat pembersih metabolik' urama untuk senya- wa endogen (contohnya, kolesterol, hormon steroid, asam lemak, dan protein) dan xenobiotik. Meskipun 40

BAB 3 Metabolisme obat 4lTabel 3-lEnzim Pemetabolisme XenobiotikEnzim ReaksiFase 1 'okslgenase' Oksidasi C dan 0, dealkilasi, lain-lain Sitokrom P450 (P450 atau CYP) Oksidasi N, S, dan P Fl avi n -contatn ing monooxygenase (FMO) Epoksida hidrolase (mEH, sHE) Hidrolisis epoksidaFase 2'transferase' Adisi sulfat Sulfotransferase (SU LT) Adisi asam glukuronat UDP-glukuronosiltransferase (UGT) Adisi glutation Glutation-Slransferase (GST) Adisi gugus asetil N-asetiltransferase (NAT) Adisi gugus metil Metiltransferase (MT) Reduksi alkoholEnzrm-enzin larn Reduksi aldehid Alkohol dehidrogenase Reduksi kuinon Aldehid dehidrogenase NADPH-kuinon oksidoreduktse (NQO)mEH dan sHE merupakan epoksida hidrolase mikrosomal dan mudah larut. UDP uridin difosfat, NADPH, nikotinamida adenin dinukleotida fosfat tereduksibebelapa obat aktif dapat terhindar dari metabolisme di letikulum endoplasma (ER) sel ((lanrbar 3-l).lintas-peltama di saiuran GI dan hati, lintasan belikutnya Lumen ER secara fisik berbeda dali komponen-kompo-melewati hati akan menyebabkan metabolisme obatinduk lebih lanjut hingga akhirnya dieliminasi. Organ- nen sitosolik yang lain dan umumnya sesuai untukorgan lain yang mengandung enzim pemetabolisme- fungsi metabolik enzim-enzim ini: molekul-molelcr-rlxenobiotik yang signifikan termasuk mukosa hidung hidrofobik masuk ke dalam sel dan rertanam dalamdan paru-paru, yang belperan penting untuk meta-bolisme lintas-peltama polutan udara dan obat-obat dwilapis lipid, tempat molekul tersebut beltemu denganyang dibeLikan dalam 'oentuk aerosol. enzim-enzim fase l. Setelah teroksidasi, obat-obat di- Enzim fase 1 CPY FMO, dan EH, dan beberapa konjugasi di dalarn membran oleh UGI' atau olehenzim pengonjugasi di fase 2, terutama UGT, berlokasi sitosolik transferase seperti GST dan ,SULl-. Metabolit- metabolit ini kemudian ditranspol keluar dari sel dan masuk ke dalam aliran darah. Hepatosit, yang mengan- GAMBAR 3-1 Tempat CYP dalam sel. Retikulum Retikulum endoplasmik Gambar di samping menunjukkan tingkatanendoplasmik Nukleus rincian mikroskopik yang semakin meningkat, MitokondriaSitoplasma perluasan area secara berurutan ditunjukkan Kompleks CYP- ! dalam kotak hitam. CYP terikat dalam dwilapis oksidoreduktase fosfolipid retikulum endoplasma (ER) Ke- CYP Substrat banyakan enzim terdapat pada permukaan r&c's* sitoplasmik ER. Enzim yang kedua, NADPH- Dwilapis J Besi-protopomrin sitokrom P450 oksidoreduktase, mentransfer lX (Heme) lioid ER I u* *x elektron ke CYP, tempat enzim tersebut + NADPH-P450 dapat, jika ada O, mengoksidasi substrat oksidoreduktase xenobiotik, banyak di antaranya bersifat hidroiobik dan terlarut dalam ER. Spesi NADPH-CYP oksidoreduktase tunggal men- transfer elektron ke semua isoform CYP dalam ER. Tiap CYP mengandung molekul besi-protoporfirin lX yang berfungsi untuk mengikat dan mengaktifkan 0,. Substituen pada cincin porfirin adalah gugus metil (M), propionil (P), dan vinil (V),

42 McIAN I prinsip umumdung >90% sel dalam hati, melaksanakan sebagian besar aksi obat-obat merupakan salah satu di antara penyebabmetabolisme obat dan mengonjugasi substrat-substrat utama reaksi obat yang merugikan.yang juga dapat ditranspor melalui membran kanalikular PENAMAAN CYPempedu ke dalam empedu untuk dieliminasi dalam Terdapat 57 gen CYP fungsion.al dan 58 pseudogenusus (lihat Bab 2). dalam manusia. Gen-gen ini dikelompokkan dalam bebe- CYP CYP merupakan protein heme (Gambar 3-l). rapa fanili dan subfamili, CYP dinamakan dengan kataBesi heme akan mengikat oksigen di dalam sisi aktif \"CYP\" diikuti aleh angka penandaan famili, suatu huruf yang menunjukkan subfamili, dan angka kedua yangCYII tempat terjadinya oksidasi substrat. Elektron-elek- menandai isoform CYP. aleh karena itu, CYP3A4 me-tron disuplaioleh enzim NADPH-sitokrom P450 oksi- rupakan CYP darifamili 3, subfamiliA, dan nomor gen 4,doreduktase dan kofaktornya, NADPH. Metabolismesuatu substrat oleh CYP memerlukan satu molekul O, Dalam manusia, 12 CYP dalam famili 1-3 (Cyp1A1, 1A2,dan menghasilkan suatu substrat teroksidasi dan satu 181, 2A6, 286, 2CB, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, danmolekul air. Bergantung pada sifat substrat, reaksi untuk 3A5) merupakan CYP yang terutama bertanggung jawabbeberapa'CYP sebagian \"tidak berpasangan\", sehingga untuk metabolisme xenobiotik. Hati memiliki jumtah ter-memerlukan O, lebih banyak daripada substrat yang tinggi CYP yang memetabolisme xenobiotik; Cyp juga diekspresikan dalam saluran Gl, dan sejumlah kecit ditermetabolisme dan menghasilkan \"oksigen yang ter- paru-paru, ginja[ dan slslem saraf pusat (SSp), Cyp ter- penting untuk metabolisme obat adalah subfamiliCyp2C,aktivasi\" atau Or-. O,- umumnya diubah menjadi air CYP2D, dan CYP3A. CYP3A4 -yang pating banyak di- ekspresikan-terlibat dalam sekitar S0% metabolismeoleh enzim superoksida dismutase. obat-obat yang digunakan secara klinis (Gambar 3-2A). Di antara berbagai reaksi yang dilakukan oleh CYP Subfamili CYP1A, CYP1B, CYP2A, CYP2B, dan Cyp2Emamalia antara lain N-dealkilasi, O-dealkilasi, hidrok- jarang terlibat dalam metabolisme obat-obat terapeutik,silasi aromatik,,A/-oksidasi, S-oksidasi, deaminasi, dan tetapi subfamil i terse but meng atalisi s aktiv asi metabolikdehalogenasi (Thbel 3-2). CYP terlibat dalam meta- berbagai protoksin dan prokarsinogen.bolisme makanan dan senyawa xenobiotik, serta dalam Terdapat variasi antarindividu yang besar dalamsintesis senyawa endogen yang berasal dari kolesterol(seperti hormon steloid dan asam empedu). aktivitas CYP dikarenakan polimortisme genetik dan per- bedaan dalam regulasi gen (lihat di bawah ini). Beberapa CYP yang memetaboiisme xenobiotik memiliki gen CYP manusia menunujukkan polimortirme, termasuk CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, dan CYP2D6.kapasitas untuk memetabolisme berbagai struktur kimia INTERAKSI OBAT-OBAT Interaksi saat metabolismeyang berbeda. Hal ini dikarenakan banyaknya bentuk obat merupakan dasar terjadinya berbagai interaksi obat. Sebagian besar interaksi terjadi ketika dua obat (misal-CYP dan kapasitas CYP tunggal untuk memetabolisme nya, starin dan antibiotik makrolida arau antifungi)struktur kimia yang berbeda. Suatu senyawa tunggal dimetabolisme oleh enzim yang sama dan saling meme- ngaruhi metabolisme satu dengan yang lain. Oleh karenadapat dimetabolisme oleh berbagai CYP dan CYP dapat itu, sangat penting untuk menentukan identitas CYP yang memerabolisme obat tertentu dan untuk meng-memetabolisme senyawa tunggal pada berbagai posisi. hindari pemberian secara bersamaan dengan obat yangKemampuan CYP ini (Tabel3-2) dikarenakan sisi peng- dimetabolisme oleh CYP yang sama. Beberapa obat jugi dapat menghambat CYP secara independen menjadiikatan substrat cairnyay^ng besar muncul pada kecepat- substrat. Sebagai contoh, senyawa antifungi umum, ketokonazoi (Nrzoner) merupakan inhibitor- kuatan katalitikyang relatiflambat. CYP eukariotik memera- CYP3A4 dan beberapa CYP lainnya. Pemberian hetoho-bolisme substrat saat fraksi kecepatan enzim-enzim nazolbersama dengan inhibitor anti-HIV viral prorease mengurangi bersihan inhibitor prorease dan mening-yang lebih umum terlibat pada metabolisme intermedietdan transfer elektron mitokondrial. Akibatnya, obat- katkan konsentrasi plasma dan resiko toksisitasnya. Untuk kebanyakan obat, di dalam kemasannya terreraobat pada umumnya memiliki waktu paruh dalam daftar CYP yang terlibat dalam metabolisme dan ke-rentang 3-30 jam, sedangkan senyawa endogen memiliki terangan mengenai interaksi obar yang potensial. Bebe-waktu paruh dalam saruan detik hingga menit. Spesifisitas substrat CYP yang luas merupakan salahsatu alasan dasar untuk tingginya frekuensi interaksiobat. Ketika dua obat yang diberikan secara bersamaanclimetabolisme oleh suatu CYP tunggal, obat.tersebutakan.berkompetisi untuk dapat berikatan dengan sisiaktif enzim\" Hal ini dapat menyebabkan penghambatanmetabolisme salah satu atau kedua obat tersebut,sehingga kadar obat di dalam plasma akan meningkat.Untuk obat-obatan dengan jendela rerapeurik yangsempit, peningkatan kadar obat dalam serum dapatmengakibatkan toksisitas yang tidak diinginkan. Inter-

BAB 3 Metabolisme obat 43Tabel 3-2Reaksi Utama yang Terlibat dalam Metabolisme ObatL Reaksi oksidatif RNHCH3 > RNH2+CHrO lmipramin, diazepam, kodein, eritromisin, morfin, N-Deaikilasi tamoksifen, teofilin, kafein0-Dealkilasi ROCH3+ ROH+CHzO Kodein, indometasin, dekstrometorfan Tolbutamida, ibuprofen, fenobarbital, meprobamat,Hidroksilasi alifatik RCHTCH.-+ RCHOHCH3 siklosporin, midazolam Hidroksilasi R -dRRtd Fenitoin, fenobarbital, propanolol, etinil estradiol, aromatik J-o 5* d amfetamin, warfarin N-Oksidasi RNH2 --> RNHOH Klorfeniramin, dapson, meperidin S-0ksidasi Deaminasi R. Rr _._ Simetidin, klorpromazin, tioridazin, omeprazol//. Reaksl hldrolisis Rr'-NH + Rr' -N-OH Diazepam, amfetamin R. Rr ___ s:o Karbamazepin R2---s* Rr'- OH o RCHCH3 I + R-Cl-lCH3 + NH3 | ---> R- C-CH3 NHz I .qR NHz R H \"orOH o Prokain, aspirin, klofibrat, meperidin, enalapril, kokain Lidokain, prokainamida, indometasin ll *RICOOH+R2OH Asetaminofen, morfln, oksazepam, lorazepam RICOR2 Asetaminofen, steroid, metildopa o Sulfonamida, isoniazid, dapson, klonazepam _ l! _-* RlcooH + R2NH2 (/rhaf Tabel 3-3) l-Dopa, metildopa, merkaptopurin, kaptopril RlCNHR2 Adriamlsin, fosfomisin, busulfanlll. Reaksi konjugasi R+cLOo-oH + cIoo^Ho-n +UDP Glukuronidasi oHolHor'UDP ffi Sulfasi Asetilasi Asam UDP-glukuronat oH I OH PAPS + ROH --r R-O-SO2-OH + PAP 3'-fosfoadenosin-5' 3'-fosfoadenosin-5' fosfosulfai fosfat CoAS-Co-CHg + RNHz -+ RNH-Co--4Hg + CoA-SHMetilasi RO-, RS-, RN- + AdoMet -+ RO-CH, + AdoHomCysR+Konjugasi glutation GSH + GS-R

44 secnN I Prinsip Umumrapa obat merupakan penginduksi CYP yang tidak bolism.e nikotin dan juga antagonis resepror H, (sime-hanya menginduksi metabolismenya sendiri, tetapi juga tidin dan ranitidin), antipsikotik (klozapin), din anti-metabolisme obat yang diberikan secara bersam aan (lihatdi bawah ini dan Gambar 3-5). Hormon steroid dan emetik (itoprid).produk herbal seperti St. Johni tuort dapat meningkatkankadar CYP3A4 di hati, sehingga meningkatlan mera- ENZIM.ENZIM HIDROLITIK Epoksida merupakanbolisme berbagai .obat. Metabolisme obat dapat jugadipengaruhi oleh rnakanan. Inhibitor dan pengindulai elektrofil yang sangar reaktifyang dapat mengikat nuke-CYP pada umumnya ditemukan dalam makanan dan Iofil seluler dalam protein, RNA, dan DNA, sehinggapada kasus tertenru dapat memengaruhi toksisitas dan mengakibatkan toksisitas dan transformasi sel. Dua bentuk epoksida hidrolase (EH) menghidrolisis epoksidaefikasi suatu obat. Komponen jus grapertuh merupakan yang diproduksi oleh CYP: bentuk larutnya (sEH) di- ekspresikan dalam sitosol dan bentuk mikrosomalnyainhibitor CYP3M yang poten; oleh karena itu, periu (mEH) berada dalam membran ER. Berbagai EH inidiingatkan konsumsi obat dengan jus grapefuit dapatmeningkatkan bioavailabilitas obat. Antihistamin rer- ikut serta dalam mendeaktivasi derivat CYP y\".tgfenadin ditarik dari pasar karena metabolismenya diblok potensi toksik. Obat antiepilepsi harbamazepin (Baboleh substrat CYP3A4 seperti eritromisin dan jus grape- 19) merupakan prodrug yang diubah meniadi bentukfr u i t. Ter f enadi n me rupak an suatv p r o dr ug yang meme r- derivatnya yang aktif secara farmakologis, karba-lukan oksidasi oleh CYP3A4 untuk menjadi metabolit mazepin-10,11-epoksida oleh CYP3A4. Metabolit iniaktifnya, dan pada dosis yang tinggi, senyawa induk secara efisien dihidrolisis oleh mEH menjadi dihidrodiol,dapat menyebabkan aritmia. Oleh karena itu, pening- yang menyebabkan inaktivasi obat. tankuilizer ualnob-katan kadar obat indukdalam plasma akibat penghambat- tamida dan antikonvulsan asam ualproar menghambat mEH, yang menyebabkan interaksi obat yang sangaran CYP3A4 dapat menyebabkan takikardi ventrikular signifikan dengan karbamazepin melalui peningkatan jumlah derivat aktif. Hal tersebut telah menyebabkanpada beberapa individu. Perbedaan antarindividual pengembangan obat antiepilepsi baru (contohnya,dalam metabolisme obat dipengaruhi secara signifikan gabapentin dan leuetirasetal yang dimetabolisme oleholeh polimorfisme CYP Polimorfisme CYP2D6 telah CYP, tetapi bukan oleh EH.menyebabkan penarikan beberapa obat (seperti debri- Superfamili harbo ksilesterds e mengatalisis hidrolisissokuin danperhehsilin) dan peringatan penggunaan obat senyawa yang mengandung ester dan amida. Enzim-lainnya yang merupakan substrat C\?2D6 (contohnya enzim ini ditemukan baih dalamER dan sirosol berbagaienbainid dan flehainid lantiaiir.miaf, desipramin dan sel serta terlibat dalam detoksifikasi atau aktivasi mera-nortriptilin fantidepresanf , dan kodein). bolik obat, toksin lingkungan, dan karsinogen. Karbok- silesterase juga mengatalisis aktivasi prodrug menjadi MONOOKSIGENASE YANG MENGANDUNG FLAVIN asam bebasnya masing-masing. Sebagai contoh, prodrug(flavin-containing monooxygenase [FMOI) FMO me- dan senyawa kemoterapeutik kanker irinotekan drbii-rupakan superfamili enzim fase I lain yang diekspresikan aktivasi oleh karboksilesterase intraseluler dan plasmadaiam jumlah besar di hati dan terdapar pada ER. Ter- menjadi inhibitor topoisomerase SN-38 yang kuat.dapat 6 famili FMO, dengan FMO3 paling banyak ter'- METABOLISME FASE 2: ENZIM PENGONJUGASIdapat di hati. FMO hanya berkontribusi kecil pada Reaksi konjugasi fase 2 bersifat sintetik alami. Kontribusimetabolisme obat dan biasanya menghasilkan metabolit berbagai reaksi fase 2 yang berbeda dalam metabolismeyang tidak berbahaya. FMO tidak diinduksi oleh resep- obat dapat dilihat pada Gambar 3-28. Dua reaksi ditor xenobiotrk (lihat di bawah) atau mudah dihambat; antaranya, glukuronidasi dan sulfasi, menghasilkanoleh sebab itu, perbedaan jelas antara FMO dan CYP pembentukan metabolit yang meningkatkan hidrofili-adalah FMO kurang terlibat dalam interaksi obat. Per-bedaan ini memiliki konsekuensi praktis, seperri yang sitas secara signifikan. Glukuronidasi juga secara ber- makna meningkatkan bobot molekul suaru senyawa,diilustrasikan dengan dua obat yang digunakan untukmengatur motilitas gastrik, itoprid dan sisaprid. Itoprid yang lebih mudah diekskresr oleh empedu. Karakterisikdimetabolisme oleh FMO3; sisaprid dimetabolisme reaksi fase 2 adalah keterlibatan kofaktor seperti asamoleh CYP3A4. Oleh karena itu, itoprid diperkirakan UDP-glukuronat (UDP-GA) untuk UGT dJn 3'-fosfo-kurang terlibat dalam interaksi obat daripada sisaprid. adenosi n-5' -fosfosulfat (PAPS) untuk SUIT; kofaktor-CYP3A4 terlibat dalam interaksi obat dalam induksidan penghambatan metabolisme, sedangkan FMO3 kofaktor ini bereaksi dengan gugus fungsional padatidak diinduksi atau dihambat oleh obat yang digunakansecara klinis (meskipun FMO menjadi penting sebagai substrat yang sering dihasilkan\"ot-etr CW\"Ase 1. Ter-obat baru dalam pengembangan obat). FMO3 memeta- kecuali untuk glukuronidasi, yang terjadi pada sisi lumi- nal ER, seluruh reaksi fase 2terjadidi sitosol. Kecepatan katalitik reaksi fase 2 jauh lebih tinggi daripada kecepat-

BAB 3 Metabolisme Obat 45 cYP1A1t2 EsteraseCYP181 Epoksida hidrolaseCYP2A6 Lain-lainCYP2B6 DPYDcYP2C8/9CYP2C1 0CYP2D6 cYP3A4i5 CYP2E1 UGT GAMBAR 3-2 Fraksi obat yang digunakan secara klinis dimetabolisrne oleh enzim fase 1 dan fase 2 yang utama. Ukuran relatif tiap bagian potongan menunjukkan perkiraan persentase obat yang dimetabolisme oleh enzim fase '1 (panel A) dan enzim fase 2 (panel B) yang utama, Pada beberapa kasus, lebih dari satu enzim bertanggung jawab atas metabolisme satu obat. CYP, sitokrom p450, DPYD, dihidropirimidin dehidrogenase; GST, glutation S{ransferase; NAT, N-asetil- transferase; SULT, sulfotransferase, TPMT, tiopurin metiltransferase; UGT, UDP- g lukuronosiltransferase.an CYP Oleh kalena itu, jika suatu obat ditargetkan UGT dieksplesikan dalam jaringan yang spesifikuntuk oksidasifase I melalui CYP dan kemudian diikuti dan umumnya dapat diinduksi, dengan konsentrasi ter'-1in.i.\"u*m\"numreankysai konjugasi fase 2, kecepatan eliminasi obat tinggi dalam saluran GI dan hati. Berdasarkan sifat terganrung pada reaksi fase 1. fisikokimianya, glukuronida diekskresi oleh ginjal ke GLUKURONIDASI UGT mengatalisis transfer asam dalam urine arau dengan proses rranspor aktif melaluiglukuronat dari kofaktor UDP-GA ke substrat untukmembentuk asam B-D-glukopiranosiduronar (glukuro- permukaan apikal hepatosit hati ke dalam salurannida), suatu metabolit yang sensitif untuk pembelahanoleh B-glukuronidase. Pembentukan glukuronid a dapat empedu dan kemudian ke dalam duodenum denganterjadi melalui gugus alkohol dan hidroksil fenolik, empedu. Banyak obat yang diglukuronidasi dan di-karboksil, sulfuril, dan karbonil, serta melalui ikatanamin primer, sekunder, dan tersier. Contoh reaksi glu- eksresi dalam empedu masuk kembali ke sirkulasikuronidase ditunjukkan pada Thbel 3-2. SpesifisitasUGT yang luas menunjukkan bahwa obat yang paiing melalui \"resirkulasi enterohepatik\": asam B-D-glukopi-sering digunakan secara klinis diekskresikan sebagai ranosiduronat merupakan target untuk aktivitas B-glu- kuronidase yang ditemukan dalam galur bakteri yangglukuronida. Terdapat 19 gen manusia yang mengodeprotein UGT; 9 dikode oleh lokus UGTL pada kromo- umum berada pada saluran GI bawah; akibatnya,som 2; 10 dikode oleh kelompok gen UGT2 pada kro- pelepasan obat bebas ke dalam lumen usus; obat bebas ditranspor melalui difusi pasif atau melalui rransportermosom 4. Kedua famili protein'tersebur terlibat dalam apikal kembali ke dalam sel epitel usus, dan masuk ke dalam sirkulasi portal (Gambar 3-3).metabolisme obat dan xenobiotik, sedangkan familiUGTz tampaknya memiliki spesifisitas yang lebih besar UGT1A1 sangat penting dalam metabolisme obat.untuk glukuronidasi senyawa-senyawa endogen seperri Sebagai contoh, glukuronidasi bilirubin oleh UGT1A1steroid. merupakan tahap pembatas-kecepatan dalam memasti- kan bersihan bilirubin yang efisien; kecepatan ini dapat dipengaruhi oleh variasi genetik dan substrat yang ber- kompetisi (obat). Bilirubin merupakan produk urai heme,

46 BAGIAN I Prinsip Umum Ekskresi SN-38 glukuronida (SN-38G) melalui empedu ffifUyg^€- foo\".. ( \" GAMBAR 3.3 Rute transpor St'J-38 dan *N-3BG,,,,f1; pajanan terhadap se/ eplfel usus. SN-38 di- \"n,r*l'Ji\"J\" transpor ke dalam empedu setelah glukuronidasi /a oleh UGT1A1 hati dan UGT1A7 ekslrahepatik.'or\o'l:rA\"-^,u*AsrA.^<n\,, Setelah pemutusan SN-38 glukuronida (SN-3gG) HOI luminal oleh /-glukuronidase bakteri, reabsorpsi ke dalam sel epitel dapat terjadi melalui difusi sN-38 I pasif (ditunjukkan dengan panah putus-putus yang memasuki sel) dan juga melalui transporter apikal. Pergerakkan ke dalam sel epitel juga dapat terjadi dari darah melalui transporter basolateral. SN-38 usus dapat melakukan efluks ke dalam lumen melalui P-glikoprotein (p1p) dan protein resistensi multiobat 2 (muttidrug resistance protein 2 [[/RP2]) dan ke dalam darah melalui MRPl Akumulasi SN-38 yang berlebihan di dalam sel epitel usus, yang disebabkan oleh glukuronidasi lereduksi, dapat menimbulkan ke- rusakan dan toksisitas seluler.80% berasal dari hemoglobin yang bersirkutasi dan 20% nida obat. Sindrom Gilbeft mengubah respons pasienlainnya berasal dari protein yang mengandung hemesepefti CYP Bilirubin harus dimetabolisme lebih lanjut terhadap irinotekan. Irinotekan, suatu prodrug yang di-dengan glukuronidasi untuk memastikan eliminasinya. gunakan untuk kemoterapi tumor padat (tihal Bab S1),Kegagalan dalam memetabolisme secara efisien bitirubin dimetabolisme menjadibentuk aktifnya SN-3g o/eh serumdengan glukuronidasi menyebabkan peningkatan kadardalam serum (hiperbilirubinemia). Terdapat lebih dari 50 . karboksilesterase. SN-38, suatu inhibitor topoisomeraselesi genetik dalam genUGTlAl yang dapat menyebabkanhiperbilirubinemia tidak terkonjugasi bawaan. Dua macam kuat, diinaktivasi oleh {JGAT1A1 dan diekskresi datamdeflslensi UGT1A1 adalah sindron Crigler-Najjar tipe l; empedu (Gambar 3-3). Saal berada dalam lumen usus,didiagnosis sebagai kekurangan penuh glukuronidasi bili- glukuronida SN-38 mengalami pembelahan oteh p_glu-rubin, dan sindrom Cigler Najjar tipe ll, didiferensiasi o/ehdeteksi sejumlah kecil glukuronida bilirubin dalam sekresi kuronidase bakteridan masuk kembali ke datam sirkutasiduodenum. Sindrom-sindrom yang jarang ini disebabkan melalui absorpsi usus. Peningkatan kadar SN-38 dalamoleh mutasigen UGTIAI dan produksi protein IJGT|Al darah mengakibatkan loksisdas hematologis yang di-yang sedikit atau tidak berfungsi. selanjutnya. tandai dengan Ieukopenia dan neutropenia, dan kerusak_ an sel epitel usus, mengakibatkan diare parah. pasien Sindrom Gilbert merupakan kondisiyang umumnyatidak berbahaya, terdapat hingga 10% populasi, yang dengan sindrom Gilberl yang menerima terapi irinotekandidiagnosis secara klinis karena kadar bilirubin yang dipengaruhi oieh fokslsltas hematologis dan GI yangbersirkulasi sekitar 60-70% Iebih tinggi daripada kondisi terjadi dikarenakan kenaikan kadar serum SN-39 hasl/normal. Polimofisme genetik yang paling umum yang akhir kekurangan aktivitas UGT\A dan akumulasi obat toksik dalam epitel Gl.berkaitan dengan sindrom Gilbeft adalah mutasipromotergen UGTlAl, yang menyebabkan berkurangnya ekspresi SULFASI Sulfotransferase (SULI) terdapat di dalamUGT1A1. Orang-orang dengan sindrom Gilbert dapat sitosol dan sulfat konjugatnya yang beraial dari 3,-memengaruhi terjadinya reaksi obat merugikan yang fosfoadenosin-5'-fosfosulfat (PAPSt menjadi gugusdisebabkan oleh berkurangnya kapasitas metabolisme hidroksil senyawa aromatik dan alifatik. pada ma.,uiia,obat oleh UGT|A1. Pada pasien-pasien tersebut, ter- sebanyak 11 isoform SULT telah teridentifikasi. SULIdapat kompetisi metabolisme obat dengan glukuronidasi memetabolisme berbagai jenis substrat endogen danbilirubin, mengakibatkan hiperbilirubinemia yang parah eksogen serta. berperan penting dalam homeosrasisdan juga berkurangnya pembentukan metabolit glukuro- manusia normal. Sebagai contoh, SULIIBl merupakan bentuk urama yang diekspresikan di kuiit dan otak, yang melakukan sulfasi kolesterol dan hormon tiroid; kolestelol sulfat merupakan regulator penting dalam

BAB 3 Metabolisme obat 47diferensiasi keratinosit dan perkembangan kulit. dari interaksi heteroatom elektrofil (-O, -N, dan -S). Kosubstrat reaksi ini adalah glutation tripeptida (asamSULTlA3 sangat selektif terhadap katekolamin, sedang- y-glutamat, sistein, dan glusin) (lihat Gambar 3-4).kan estrogen disulfasi oleh SULIlEl dan dehidroepian- Glutation seluler dapat teroksidasi (GSSG) atau tereduksidrosteron (DHEA) disulfasi oleh SULT2AI; akibatnya, (GSH), dan rasio GSH:GSSG merupakah bagianbanyak fraksi katekolamin, estrogen, iodotironin, dan penting dalam menjaga lingkungan seluler pada kondisipHEA yang bersirkulasi terdapat dalam bentuk ter- yang tereduksi. Selain memengaruhi konjugasi xeno- biotik dengan GSH, reduksi besar terhadap kandungansulfasi. GSH dapat memengaruhi sel sehingga terjadi kerusakan oksidatil suatu kondisi yang terkait dengan sejumlah lsoform famiti SIJLTI merupakan bentuk SIJLT utama yang terlibat dalam metabolisme obat, dengan SULT|Al penyakit. sebagai bentuk yang paling penting. SULT|C2 dan Pembentukan konj ugat glutation menghasilkan ikat- SULT|C4 diekspresikan dalam jumlah besar di iaingan an tioeter antara suatu obat atau xenobiotik dan bagian fetus dan dalam jumlah kecil pada orang dewasa; hanya sistein tripeptida. Karena konsentrasi tinggi glutation sedikit yang diketah ui menge n ai spesitslfas substratnya. dalam sel hepatik, sekitar 10mM, banyak obat dan SULTIE mengatalisis su/fasl sferoid endogen dan ekso- xenobiotik dapat bereaksi secara nonenzimatik dengan gen, dan telah ditemukan dalam hati dan iuga iaringan glutation.'Walaupun demikian, GST telah ditemukan yang responsif terhadap hormon atau jaringan produksi terdiri atas 10% total protein seluler, yang memastikan seperfi fesf/s, payudara, kelenjar adrenal, dan plasenta. konjugasi enzim glutation yang efisien menjadi elek- trofil yang reaktif. Konsentrasi tinggi GTS juga meng- Metabolisme obat melalui su/fasi senng menghasil- hasilkan reservoir tempat pengikatan intraseluler yang memfasilitasi interaksi kovalen dan terkadang interaksi kan metabolit yang reaktif secara kimia, katrena sulfat kovalen dengan senyawa yang bukan menjadi substrat merupakan penarik elektron dan dapat dibelah secara untuk konjugasi glutation. Kumpulan sitosolik GST heterolitik, sehingga membentuk kation elektrofilik. mengikat steroid, asam empedu, bilirubin, hormon Contoh pembentukan melalui su/fasl karsiongenik atau seluler, dan toksikan lingkungan, selain pembentukan respons toksik dalam pengujian mutagenisitas terjadi kompleks dengan protein seluler lainnya. pada senyawa-senyawa kimia yang berasal dari lingkung- Lebih dari 20 GSf manusia terbagi dalam 2 subfamili an atau mutagen makanan yang terbentuk dai daging yang berbeda dalam speslflsftas substrafnya, Bentuk yang masakdengan matang. Oleh karena itu, polimortisme sitosolik inibanyakterdapat dalam metabolisme obat dan SULT manusia berhubungan dengan kanker yang te*ait xenobiotik, sedangkan G ST mikrosomal memetabolisme dengan pajanan lingkungan sangat penting untuk di- senyawa endogen sepeLti leukotrien dan prostaglandin. p ah ami. Karen a SU LT 1 A1 me ru p akan be ntuk yang p al ing banyak di jaingan manusia dan menuniukkan speslflsifas Meskipun kapasllas GSf dan GSH betebihan, beberapa subsfraf yang luas, profil polimofik yang betuaitan i nte rme d i et re aktif y a n g aka n te rh i n d a r d ari d etoksif i kasi, dengan gen ini serla onsef berbagai kanker manusia berikatan dengan komponen seluler, dan menyebabkan menarik untuk ditelitilebih jauh. tokslslfas harus selalu diperhatikan, Pofensl munculnya KONJUGASI GLUTATION Glutation-S-transferase kejadian ini akan meningkat jika GSH dldeplesl atau jika(GST) mengatalisis transfer glutation ke elektrofil reaktilyang berfungsi untuk melindungi makromolekul seluler polimofisme GST yang spesif/k kurang aktif . SementaraX cooH *H.,r*l *Ao.oonL.- r._-substrat) HzN II l\H*\"et/ o GSH\ cooH ,. o IHII *',i*lt&\**;o^.o\os*\" GAMBAR 3-4 Glutation sebagai kosubstrat dalam konjugasi obat atau GS-X xenobiotik (X) dengan glutation-S-transferase (GSI).

48 neeuN I Prinsip Urnum kadar selulerGSHsu/lf dldeple si, obatyang membutuhkan fisme gen NAT2 dan kaitannya dengan asetilasi lambat dosls besar agar berefikasi secara klinis memiliki poten- isoniazid menghasilkan hubungan yang pertama antara sial terbesar dalam menurunkan kadar GSH se/u/er fenotip farmakogenetika dan polimorfisme genetik. Asetaminofen, yang biasanya dimetabolisme oleh glu- kuronidasi dan sulfasi, juga merupakan substrat untuk Obat-obatan yang akan diasetilasi dan toksisitasnya metabolisme oksidatif oleh CYP2E1 untuk menghasilkan yang diketahui dapat dilihat pada Tabel 3-3. Banyak metabolit foksik N-asef/-p-benzokuinon imin (NAPQI). Overdosis asetaminofen dapat mendeplesi kadar GSH golongan obat yang digunakan secara klinis mengandung seluler, meningkatkan kadar NIPQ/, dan memperbesar amin aromatik atau gugus hidrazin yang dapat diasetilasi. Jika suatu obat diketahui akan mengalami modifikasi polensi NAPQI untuk berintraksi dengan komponen tersebut. fenotip asetilasi masing-masing pasien menjadi hal yang penting. Reaksi obat yang met'ugikan pada seluler lainnya. asetilator lambat menunjukkan kelebihan dosis; jadi, \"asetilator lambat\" memerlukan penurunan dosis atau Seluruh GST memiliki polimofisme, dan beberapa peningkatan rentang dosis. Beberapa obat yang di- asetilasi (contohnya, sulfonamida) berkaitan dengan bentuk polimofisme tersebut menuniukkan fenotip nol. reaksi hipersensitivitas idiosinkratik. Sulfonamida di- ubah menjadi hidroksilamin yang berinteraksi dengan lndividu yang memiliki polimorfisme ini dipengaruhi toksi- protein seluler, menghasilkan hapten yang dapat menye- sifas o/eh senyawa-senyawa yang merupakan subslraf babkan respons autoimun. Individu dengan asetilator lambat cenderung mengaiami reaksi yang diinduksi selektif untuk GST. Alel GSTM 1.0 teramati dalam 50% obat tersebut. Oleh karena itu, pengetahuan mengenai populasi Kaukasia dan telah dikaitkan dengan penyakit fenotip asetilasi seorang pasien menjadi penting dalam menghindari toksisitas obat. ganas pada paru, kolon, dan kandung kemih manusia. Ekspresl NAT yang spesifik jaringan dapat memengaruhi Td ak ad any a aldivitas g e n GSTTI te/ah d ikaitka n deng an foksislfas polutan lingkungan. NAT1 diekspresikan di seluruh jaringan manusia, sedangkan NAT2 ditemukan di efek samping yang merugikan dan toksisitas kemoterapi hati dan saluran Gl. Kedua enzim tersebut memiliki kapa- kanker deng an obat-obat sifosfafik, loksisifas dihasilkan sitas dalam membentuk metabolit yang diasetilasi oleh dari kurangnya bersihan obat melalui konjugasi GSH, N-hidroksi dari hidrokarbon aromatik bisiklik, suatu reaksi Ekspresi genotip nol dapat mencapai 60% dalam populasi Cina dan Korea. Aldivitas GSf dalam iaringan kanker yang menyebabkan pelepasan nonenzimatik gugus asefl/ juga telah dikaitkan dengan perkembangan resisfensi dan pembentukan ion nitrenium yang sangat reaktif . )leh obat terhadap senyawa kemoterapi. sebab itu, asetilasi N-hidroksi diduga mengaktivasi toksin N-ASETILASI N-asetiltransferase (NAI) sitosolik lingkungan teftentu. Sebaliknya, N-asefl/asl langsungbertanggung jawab untuk metabolisme obat dan pada amin aromatik bisilik yang dibentuk lingkungansenyawa lingkungan yang mengandung amin aromatik be rsifat stabil d an menghasilkan detoksifikasi. Asetilatoratau gugus hidrazin. Penambahan gugus asetil dari cepat NAT2 secara efisien memetabolisme dan men-kofaktor asetil-koenzim A sering membentuk metabolit detoksifikasi amin aromatik bisiklik melalui asetilasi yangyang sukar larut dalam air karena amin yang dapat di- bergantung pada hati. Asetilator lambat (defisiensi NAT2)ionisasi dinetralkan dengan adisi kovalen gugus asetil. mengakumulasi amin aromatik bisiklik, yang dimetabolis-NAT merupakan enzim pemetabolisme-obat xenobiotik me oleh CYP menjadi metabolit N-OH yang dieliminasidimanusia yang paling polimorfik. Terdapat dua gen NAIfungsional dalam manusia, NATI dan NAT2. Lebih urine. Pada epitel kandung kemih, NAT1 secara efisrn mengatalisis asetl/asl N-hidroksi pada amin aromatikdari 25 varian alelik NATL dan NAT2 telah dikarak- bisiklik, suatu proses yang menghasilkan deasetilasi danterisasi, dan genotip homozigot untuk sedikitnya dua pembentukan ion nitrenium mutagenik. Asetilator Iambatvarian alel diperlukan untuk memengaruhi penurunan akibat defisiensi NAT2 dipengaruhi oleh kanker kandungmetabolisme obat. Pola asetilasi yang lambatkebanyakan kemih jika terpajan amin aromatik bisiklik lingkungan.berhubungan dengan polimorfism e NAT2. METILASI Pada manusia, xenobiotik dapat meng- Setelah pengenalan isoniazid untuk terapi tuber- alami metilasi O, N, dan S. Metiltransferase (MT) di-kulosis, tercatat adanya toksisitas pada 5-I5o/o pasien(libatBab 47). Individu yang menderita efek toksik iso- identifikasi dengan substlat dan konjugat medl. Manusianiazid mengekskresikan sejumlah besar obat yang tidak mengekspresikan tiga N-metiltransferase, satu katekol-diubah dan sejumlah kecil isoniazid terasetilasi. Peneliti-an farmakogenetika telah mengklasifikasikan asetilator O-metiltransferase (COMT), fenoi-O-metiltransferase\"cepat\" dan \"lambat\", dengan fenotip \"lambat\" ber- (POMT), tiopurin-S-metiltransferase (TPMT), dan tiolpengaruh terhadap toksisitas. Analisis molekuier genNAT2 mengungkapkan polimorfisme yang sesuai de-ngan fenotip asetilator \"cepat\" dan \"lambat\". Polimor-

BAB 3 Metabolisme Obat 49Tabel 3-3lndikasi dan Efek Samping yang Tidak Diinginkan Pada Obat yang Dimetabolisme oleh N-AsetiltransferaseAsebutolol Aritmia, hipertensi Efek Samping UtamaAmantadin lnfluenza A, parkisonismeAsam aminobenzoal Gangguan kulit, tabir surya Kantuk, lemah, insomniaAminoglutetimida Karsinoma korteks adrenal, kanker payudara Kurang nafsu makan, pening, sakit kepala, mimpi burukAsam aminosalisilat Kolitis ulseratif Gangguan lambung, sensitif terhadap kontakAmonafid Kanker prostat Kekakuan, mual, pening, agranulositosisAmrinon Gagal jantung lanjut Demam alergi, gatal, leukopeniaBenzokain Anestesia lokal MielosupresiKafein Sindrom gangguan saluran napas neonatus Trombositopenia, aritmiaKlonazepam Epilepsi Dermatitis, gatal, ruam, methemoglobinemiaDapson Dermatitis, lepra, kompleks terkaitAlDS Pening, insomnia, takikardiDipiron (metamizol) Analgesik Ataksia, pening, bicara pelo (s/ured speech)Hidralazin Hipertensi Mual, muntah, hipereksitabilitas, methemoglobinemia, dermatitislsoniazid Tuberkulosis AgranulositosisNitrazepam lnsomnia Hipotensi, takikardi, kemerahan pada kulit, sakit kepalaFenelzin Depresi Neuritis perifer, hepatotoksisitasProkainamida Takiaritmia ventrikular Pening, mengantukSulfonamida Senyawa antibakteri Eksitasi SSP, insomnia, hipotensi ortostatik, hepatotoksisitas Hipotensi, lupus eritematosus sistemik Hipersensitivitas, anemia hemolitik, demam, sindrom seperti lupusmetiltransferase (TMT). Seluruh MT menggunakan kan untuk terapi leukemia limfoblastik akut pada anak-S-adenosil-metionin sebagai donor metil. Kecuali untuk anak (ihal Bab 51). Karena TPMT bertanggung jawabsekuen tanda yang disimpan, terdapat penyimpanan untuk detoksifikasi 6-MP, suatu defisiensi genetik TPMTMlsekuen keseiuruhan yang terbatas di antara dapat menyebabkan toksisitas parah pada pasien yang yang menggunakan obalobat ini. Efek samping toksik munculmengindikasikan bahwa setiap MT teiah bertindak untuk ketika kekurangan metilasi 6-MP oleh TPMT menye- babkan akumulasi 6-MP, menghasilkan pembentukanmenunjukkan fungsi katalitik yang unik. Meskipun kadar toksik nukleotida i-tioguanin. Pengujian aktivitasseluruh MT menghasilkan produk termetilasi, spesifisitas TPMT telah memungkinkan untuk mengidentifikasi indi-masing-masing substrat tetap tinggi. vidu yang kemungkinan mengalami efek samping terapi 6-MP, sehingga pasien tersebut harus menerima doslsNikotinamida N-metiltransferase (NNMT) memetilasi yang lebih rendah.serotonin, triptofan, dan senyawa yang mengandungpiridin seperti nikotinamida dan nikoiln, Feniletanolamin INDUKSI METABOLISME OBAT Xenobiotrk dapatN-metiltransferase (PNMT) bertanggung jawab untuk memengaruhi tingkat metabolisme obat melalui akti- vasi transkripsi dan induksi ekspresi gen yang mengodemetilasi norepinefrin untuk membentuk epinefrin; histamin enzim pemetabolisme-obat. Oleh karena itu, obat dapatN-metiltransferase (HNMT) memetabolisme zat-zat yang menginduksi metabolisme obatnya sendiri. Salah satu konsekuensi potensial ini adalah penurunan konsentrasimengandung cincin imidazol (contohnya, histamin). obat dalam plasma karena metabolisme autoinduksiC)MT memetilasi neurotransmiter yang mengandung obat melebihi kecepatan obat baru yang masuk kegugus katekol (contohnya, dopamin dan norepinefrin,metildopa, dan obat-obat terlarang sepefti ekstasi). MT dalam tubuh, sehingga mengakibatkan efikasi berkurang.yang paling penting secara klinis adalah TPMT, yang Ligan dan reseptor yang menginduksi metabolisme obatmengatalisis S-mef/asl senyawa aromatik dan senyawa dapat dilihat diThbel 3-4. Gambar 3-5 menunjukkansulfhidil heterosiklik, termasuk ob at-obat tiopurin seperti skema ketika obat berinteraksi dengan reseptor nuklear untuk menginduksi metabolismenya sendiri. Reseptorazatioprin (AZA), l-nerkaptopu ri n (6-M P), dan tiog uan in. tertentu, ketika diaktivasi oleh suatu ligan, dapat meng-AZA dan 6-MP digunakan untuk penyakit radang usus(lihat Bab 38) dan ganggunan autoimun sepefti lupuseritematosus slstemik dan reumatoid aftritis. Tioguanin di-gunakan pada leukemia mieloid akut, dan 6-MP diguna-

50 secIAN I Prinsip umumTabel 3-4Reseptor Nuklear yang Menginduksi Metabolisme ObatReseptor LiganReseptor aril hidrokarbon (AHR) OmeprazolReseptor androstan konstitutif (CAR) FenobarbitalReseptor pregnan X (PCR) RlfampinReseptor farnesoid X (FXR) Asam empeduReseptor vitamin D Vitamin DReseptor proliferator peroksisom teraktivasi (PPAR) Fibrat asam trans-retinoatReseptor asam retinoid (MR) Asam 9-cis-retinoatReseptor retinoid X (RXR)induksi transkripsi deretan gen rarger, termasuk CYP dapat memetabolisme steroid yang ditemukan padadan transporter obat. Semua obat yang merupakan kontrasepsi oral. PXR juga menginduksi ekspresi genligan untuk suatu resepror yang menginduksi CYP dan yang mengode transporter obat rertenru dan enzim fasetransporter dapat menyebabkan perubahan metabolisme 2 termasuk SULI dan UGT. Oleh sebab itu, pXRobat dan interaksi obat. memfasilitasi metabolisme dan eliminasi xenobiotik, termasuk obat dengan konsekuensi yang diketahui Reseptor aril hidrokarbon (aryl hydrocarbon receptzr (lihat keteranean pada Gambar 3-5).IAHRI) merupakan faktor transkripsi dasar heliks-loop- Res€ptor nuklear CAR ditemukan berdasarkanheliks yang menginduksi ekspresi gen-gen yang mengodeCYPIAI dan CYP1A2, yang secara metabolik meng- kapasitasnya untuk mengaktivasi gen saat tidak terdapataktivasi karsinogen kimia, termasuk kontaminan dan ligan. Steroid seperti androstanol, senyawa antifungikarsinogen lingkungan yang berasal dari makanan. Se- klotrimazol, dan antiemetlk mehlizin merupakanbagian besar zat-zat tersebut bersifat inert kecuali jika inversi yang menghambat aktivasi gen oleh \"CgoAnRit,dimetabolisme oleh CYP Induksi CYP oleh AHR dapat sedangkan pestis ida 1,4-bis - (2L3,5 -dikloropiridiloksil )menyebabkan peningkatan toksisitas dan karsinogenitas benzen, steroid 5B-pregnan-3,2}-dion, dan mungkin senyawa endogen lainnya merupakan agonis yangsenyawa prokarsinogen ini. Sebagai contoh, omeprazol,suatu inhibitor pompa proron yang digunakan untuk mengaktivasi ekspresi gen ketika terikat dengan CAR.menangani ulser (lihat Bab 36), merupakan ligan AHRdan dapat menginduksi CYPIAl dan CYP1A2, yang Gen yang diinduksi oleh CAR meliput gen yangmungkin mengaktivasi toksin/karsinogen, mengode C\?286, C\?2C9, dan CYP3A4, b..bagai enzim fase 2 (termasuk GST, UGT, dan SULT), seita Mekanisme induksi lainnya melibatkan anggota transporrer obat dan endobiotik. CYP3A4 diinduksisuperfamili reseptor nuklear. Sebagian besar reseptor ini oleh PXR dan CAR; jadi, kadarnya sangat dipengaruhi oleh jumlah obat dan xenobiotik lainnyl. Selain peLan-pada awalnya disebut \" orythan receptzr\" karena tidak di- annya yang besar dalam menginduksi degradasi obat,ketahui ligan endogennya. Reseptor nuklear yang CAR dapat berfungsi dalam kontrol degradasi bilirubin,relevan dengan metabolisme obat dan terapi obat me- suatu proses dekomposisi heme oleh hati. Seperti padaliputi reseptor pregnan X (pregrane X receptor [PXR]),reseptor androstan konstitutif (constitutiue androstane enzim pemetabolisme-xenobiotik, perbedaan-spesi I ugareceptor [CAR]), dan reseptor proliferator peroksisom terdapat pada spesifisitas ligan resepror nuklear ini.teraktivasi (peroxisome p/0liferator actiuated recept0r Sebagai contoh, rifampin mengaktivasi PXR manusia,[PPAR]). PXR diaktivasi oleh sejumlah obat, termasuk tetapi tidak pada tikus arau mencit, sedangkan meklizinantibiotik (rifampin dan *oleandomisin), bloker kanalCa2- (nifedipin), statin (meuastatin), obat antidiabetes terutama mengaktivasi CAR mencit, tetapi menghambat(rosiglitazon), inhibitor protease IHIY (ritonauir), dan induksi gen oleh CAR rnanusia.obat antikanker Qtak litahs el). Hiperforin; suaru kompo- Famili PPAR terdiri dari tiga anggora, yakni a, p,nen tanaman St. Johnls wort, juga mengaktivasi PXR. dan y. PPARa merupakan target obat hiperlipidemikAktivasi ini diduga merupakan dasar turunnnya efikasikontrasepsi oral pada individu yang mengonsumsi SL Ifibrdt (misal nya, gemf b ro zi dan fe nofibrai) . \XlalaupunJohn's worr. aktivasi PXR menginduksi C\?3 M, yang aktivasi PPARo menginduksi gen target yang mengode enzim pemetabolisme asam lemak yang menurunkan serum trigliserida, PPARcT juga menginduksi enzim

BAB 3 MetabolismeObat 51q,'sqnj GAMBAR 3-5 lnduksi metabolisme obat irF-&1!r*\i:,;it*}.':{l,tr.s'q*.{\V,:i.r.*'\"f;;F\"U,;,;\"\. melalui tnnsduksi sinyal yang diperan- tarai oleh reseptor nuklear. Jika obat seperti atorvastatin (Ligan) memasuki sel, obat tersebut dapat berikatan dengan resep- tor nuklear seperti reseptor pregnan X (PXR). Selanjutnya, PXR membentuk kompleks de- ngan reseptor retinoid X (RXR), berikatan dengan alur DNA gen target yang berlawan- an, mengambil koaktivator (yang berikatan dengan protein pengikat kotak TATA, TBP), dan mengaktivasi transkripsi, Di antara gen target PXR, yakni CYP3A4, yang dapat me- metabolisme atorvastatin dan mengurangi konsentrasi selulernya. Oleh sebab itu, ator- vastatin menginduksi metabolismenya sendiri, mengalami ortohidroksilasi dan parahidrok- silasi.CYP4 yang menyebabkan oksidasi asam iemak dan obat ekstrak darl selse/ tersebul yang mengandung enzimdengan rantai samping yang mengandung asam lemak, pemetabolisme-obat. Penelitian tersebut menentukanseperti leuhotrien dan analog asam arakidonat. bagaimana manusia akan memetabolisme suatu obat METABOLISME OBAT, PENGEMBANGAN OBAT, DAN teftentu, dan pada batasteftentu, memprediksi kecepatanPENGGUNAAN OBATYANGAMAN DAN EFEKTIF MCIA- metabolismenya. Jika suatu CYP terlibat, sekelompokbolisme obat mempengaruhi efikasi dan keamanan rekombinan CYP dapat digunakan untuk menentukanobat. Persentase besar (-50o/o) obat yang berhubungan CYP yang dominan dalam metabolisme obat. Jika suatudengan respons merugikan dimetabolisme oleh enzim CYP tunggal, misalnya CYP3A4. ditemukan sebagalpemetabolisme-xenobiotik, khususnya CYP Sebagian CYP safu-satunya yang memetabolisme kandidat obat,besar CYP ini mengalami induksi dan penghambatan kemudian dapat ditentukan sifat interaksi obat yangoleh obat, faktor makanan, dan senyawa-senyawa dari terjadi. lnteraksi terjadi ketika berbagai obat diberikan se-lingkungan. Hal ini dapat menyebabkan penurunan cara bersamaan, misalnya pada pasien lansia, yangefikasi obat dan waktu paruh; sebaliknya, perubahan setiap hari nenggunakan obat-obat resep sepefti obataktivitas CYP dapat menyebabkan akumulasi obat antiinflamasi, obat penurun kolesterol, obat tekananhingga tingkat toksik. Oieh karena. itu, sebelum aplikasi darah, penekan asam lambung, antikoagulan, dan se-obat baru dicatat oleh FDA, rute metabolisme danenzim-enzim yang terlibat dalam metabolisme ini harus jumlah obat bebas lainnya. Kandidat obat umumnya akanditentukan, sehingga polimorfisme enzim metabolik dimetabolisme oleh beberapa CYP, sehingga variabilitasyang relevan dapat diidentifikasi dan interaksi obat yang tingkat ekspresi safu CYP atau interaksi obat-obat tidakpotensial dapat diprediksi dan dihindari. akan memberikan dampak besar terhadap metabolisme dan farmakokinetik keseluruhan obat tersebut, Dahulu, kandidat obat diuiikan pada hewan pengerat Penelitian serupa dapat dilakukan dengan enzim dengan dosis dl atas dosis target manusia untuk mem- prediksi fokslsifas akut. Untuk kandidat obat yang akan fase 2 dan transporter obat untuk memprediksi nasib digunakan secara kronis pada manusia, penelitian karsi' metabolisme suatu obat. Selain penggunaan enzim nogenik jangka panjang dilakukan dengan model hewan pemetabolisme-xenobiotik rekombinan manusia dalam pengerat, Untuk determinasi metabolisme, senyawa akan diuji interakstnya dengan sel hati manusia atau memprediksi metabolisme obat, sistem berbasrs-resepfor manusia (PXR dan CAR) juga harus digunakan dalam menentukan apakah kandidat suatu obat dapat meniadi ligan untuk PXR, CAR, atau PPARI..Daftar Bibliografi lengkap dapat dilihat pada Goodman & Gilman's The Phannacological Basis ofTherapeutics, 1lth ed., atau Goodman & Gilman Online di www.accessmedicine.com.