Bab 03 Minggu Pertama Perkembangan Ovulasi Hingga Implantasi

Bab 3Minggu Pertama Perkembangan:Ovulasi Hingga ImplantasiSIKLUS OVARIUM sekitarnya berdegenerasi d a n digantikan olehSaat pubertas, wanita mulai mengalami siklus j a r i n g a n i k a t , m e m b e n t u k korpus atretikum. F S Hb u l a n a n s e c a r a t e r a t u r . Siklus seksual i n i d i k e n - j u g a m e r a n g s a n g p e m a t a n g a n s e l folikulardalikan oleh hipotalamus. Gonadotropin-releasing (granulosa) y a n g m e n g e l i l i n g i o o s i t . S e b a h k n y a ,fiormonc(GnRH)yang dihasilkan olehhipotalamus, p r o l i f e r a s i s e l - s e l i n i d i p e r a n t a r a i o l e h growthbekerja pada sel-sel kelenjar hipofisis anterior yang differentiation factor 9 ( G D F 9 ; f a k t o r d i f e r e n s i a s ip a d a g i l i r a n n y a m e n s e k r e s i k a n gonadotropin. p e r t u m b u h a n 9 ) , a n g g o t a d a r i f a m i U transformingH o r m o n - h o r m o n ini, follicle-stimulating hormone growth factor ( T G F ( ? ) . S e l g r a n u l o s a d a n s e l t e k a(FSH) dan luteinizing hormone (LH), merangsang bekerja sama untuk menghasilkan estrogen yang (a)dan mengontrol perubahan siklik pada ovarium. menyebabkan e n d o m e t r i u m uterus m a s u k k e fase f o l i k u l a r a t a u proliferatif; ( b ) m e n y e b a b k a n Pada awal setiap siklus ovarium, 15 sampai 2 0 penipisan mukus serviks sehingga sperma m u d a hfolikel stadium primer (pre-antral) dirangsang untuk lewat; d a n (c) merangsang hipofisis untuktumbuh di bawah pengaruh FSH. ( H o r m o n ini tidak mengeluarkan L H . D ipertengahan siklus, terjadidiperlukan untuk mendorong perkembangan folikel lonjakan L H y a n g ( a ) m e n i n g k a t k a n k o n s e n t r a s iprimordial ke tahap folikel primer, tetapi tanpanya, maturation-promoting factor ( f a k t o r p e n d o r o n gfolikel-fohkel primer i n iakan mati d a n menjadi pematangan), menyebabkan oosit menuntaskanatretik). Karena itu,F S H menyelamatkan 15 sampai meiosis I dan memulai meiosis I I ; (b) merangsang20 sel-sel i n i dari cadangan folikel primer yang terus- p e m b e n t u k a n progesteron oleh sel fohkular stromamenerus terbentuk (lihat Gambar 3.1). Pada keadaan (luteinisasi); d a n ( c ) m e n y e b a b k a n f o l i k e l p e c a hnormal, hanya satu dari folikel-folikel ini mencapai dan ovulasi.tingkat kematangan sempurna, dan hanya satu oosityang dikeluarkan; yang lain mengalami degenerasi Ovulasidan atretik. Pada siklus berikutnya,terjadi perekrutan Pada hari-hari segera sebelum ovulasi, d i bawahkelompok folikel primer lain, d a nkembali, hanya pengaruh F S H d a nL H , folikel sekunder t u m b u hsatu folikel yang mencapai kematangan. Karena itu, cepat hingga bergaris tengah 2 5 m m . Bersamaansebagian besar foUkel mengalami degenerasi tanpa dengan pembentukan akhir folikel sekunder, terjadipernah mencapai kematangan. Ketika suatu fohkel peningkatan m e n d a d a k L H yang menyebabkan oositmenjadi atretik maka oosit d a n selfohkular d i 39

40 Bagian Satu Embriologi Umum Folikel primordial Folikel pnmer Folikel sekunderGambar 3.1 Dari cadangan folikel primordial, setiap hari sebagian mulai t u m b u h dan berkembang menjadi folikel sekunder (pre-antral), d a n p e r t u m b u h a n ini tidak b e r g a n t u n g pada FSH. K e m u d i a n , seiring d e n g a n p e r k e m b a n g a n siklus, sekresi FSH m e r e k r u tfolikel-folikel primer untuk memulai pembentukan folikel sekunder (antral, Graaf). Selama beberapa hari terakhir pematanganfolikel sekunder, estrogen yang dihasilkan oleh sel folikular dan sel teka, merangsang peningkatan produksi LH oleh hipofisis(Gambar 3.13), dan h o r m o n ini m e n y e b a b k a n folikel masuk ke s t a d i u m pre-ovulasi, m e n u n t a s k a n meiosis I, dan masuk ke t a h a pmeiosis II, saat sel ini terhenti pada tahap metafase sekitar 3 j a m sebelum ovulasi.primer menuntaskan meiosis 1dan folikel masuk ke teka interna, mengalami vaskularisasi oleh pembuluhstadium preovulasi. Meiosis I I juga dimulai, tetapi sekitar. D i bawah pengaruh L H , sel-sel i n i m e m b e n -oosit terhenti pada metafase sekitar 3 jam sebelumovulasi. Sementara itu, permukaan ovarium mulai Korelasi Klinismenonjol secara lokal, dan di apeks, m u n c u l suatut i t i k a v a s k u l a r (stigma). T i n g g i n y a k o n s e n t r a s i L H Ovulasimeningkatkan aktivitas kolagenase, menyebabkan Selama ovulasi, sebagian wanita merasa sedikitdicernanya serat-serat kolagen yang mengelilingi nyeri yang dikenal sebagai nyeri tengah bulanfolikel. Kadar prostaglandin juga meningkat sebagai karena biasanya terjadi pada pertengahanrespons terhadap lonjakan L H dan menyebabkan siklus haid. Ovulasi juga biasanya disertai olehkontraksi otot lokal di dinding ovarium. Kontraksi p e n i n g k a t a n suhu basal, y a n g d a p a t d i p a n t a uini mendorong keluar oosit yang bersama-sama untuk membantu mengetahui kapan oositdengan sel granulosa di sekitarnya dari regio k u m u l u s dibebaskan. Sebagian wanita tidak dapato o f o r u s , lepas b e b a s (ovulasi) d a n m e n g a p u n g mengalami ovulasi karena konsentrasi gona-keluar dari ovarium (lihat Gambar 3.2 dan 3.3). dotropin yang rendah. Pada kasus-kasusSebagian sel kumulus ooforus kemudian menata semacam ini, dapat diberikan suatu bahandirinya dengan mengelilingi zona pelusida untuk untuk merangsang pelepasan gonadotropinm e m b e n t u k korona radiata ( l i h a t G a m b a r 3 . 4 dan karenanya, ovulasi. Meskipun efektif,sampai 3.6). obat-obat semacam ini sering menyebabkan ovulasi multipel sehingga kemungkinan ke-Korpus Luteum hamilan multipel 10 kali lebih tinggi pada wanita i n idibandingkan dengan populasiSetelah ovulasi, sel granulosa yang tetap berada d i umum.dinding folikel yang pecah, bersama dengan sel dari

Bab 3 • Minggu Pertama Perl<embangan: Ovulasi Hingga Implantasi 41G a m b a r 3.2 A. Folikel preovulasi m e n o n j o l keluar p e r m u k a a n o v a r i u m . B. Ovulasi. Oosit, berada pada metafase meiosis II,dikeluarkan dari ovarium bersama d e n g a n sejumlah besar sel kumulus ooforus. Sel folikular yang tetap berada di dalam folikelyang kolaps berdiferensiasi m e n j a d i sel l u t e u m . C. Korpus l u t e u m . Perhatikan ukuran korpus l u t e u m yang besar, akibat h i p e r t r o hdan akumulasi lemak dalam sel granulosa dan sel teka interna. Selain itu, kavitas folikel terisi oleh fibrin.t u k p i g m e n k e k u n i n g a n d a n b e r u b a h m e n j a d i sel Transpor Oositluteum y a n g m e m b e n t u k korpus luteum d a n Segera sebelum ovulasi, fimbriae tuba uterina me-m e n g e l u a r k a n h o r m o n progesteron ( G a m b a r nyapu permukaan ovarium, dan tuba ini sendiri3.2C). Progesteron, bersama dengan hormon- mulai berkontraksi secara ritmis. Diperkirakanh o r m o n estrogenik, menyebabkan mukosa uterus bahwa oosit yang dikelilingi oleh beberapa selm a s u k k e stadium progestasional a t a u sekretorik granulosa (Gambar 3.3dan 3.4) terbawa k e dalamsebagai persiapan u n t u k implantasi mudigah. tuba oleh eerakan menyapu dari fimbriae ini danG a m b a r 3.3 A. M i k r o g r a f elektron scanning ovulasi pada m e n c i t . Permukaan oosit dilapisi o l e h zona pelusida. Kumulus o o f o r u sterdiri dari sel-sel granulosa. B. Mikrograf elektron scanning oosit kelinci 1,5 j a m setelah ovulasi. Oosit yang dikelilingi o l e h selgranulosa, terletak di permukaan ovarium. Perhatikan tempat ovulasi.

42 Bagian Satu •> Embriologi U m u moleh gerakan silia di lapisan epitel. Setelah berada di gonadotropin (hCG; gonadotropin k o r i o n m adalam tuba, sel-sel k u m u l u s m e n a r i k prosesus sito- nusia), suatu h o r m o n yang dikeluarkan olelplasmanya dari zona pelusida dan kehilangan kontak sinsitiotrofoblas mudigah yang sedang terbentukdengan oosit. Korpus luteum terus t u m b u h d a n membentu. korpus luteum kehamilan (korpus luteun Setelah berada d ituba uterina, oosit didorong graviditatis). P a d a a k h i r b u l a n k e t i g a , s t r u k t u r i noleh siha dengan kecepatan transportasi diatur oleh mungkin berukuran sepertiga sampai setengah daistatus endokrin selama dan setelah ovulasi. Pada ukuran total ovarium. Sel-sel l u t e u m yang berwarnmanusia, oosit yang telah dibuahi mencapai lumen kekuningan terus mengeluarkan progesteron sampsuterus dalam waktu sekitar 3 sampai 4 hari. akhir bulan keempat; setelah ini, sel-sel tersebu secara perlahan mengalami regresi karena sekresKorpus Albikans progesteron oleh k o m p o n e n trofoblastik plasent sudah memadai untuk mempertahankan kehamilarJika tidak terjadi pembuahan, korpus luteum akan Pengangkatan korpus luteum kehamilan sebelur bulan keempat biasanya menyebabkan abortus.mencapai perkembangan maksimal sekitar 9 hari FERTILISASIsetelah ovulasi. Badan ini m u d a h dikenali sebagai Fertilisasi (pembuahan), proses penyatuan game p r i a d a n w a n i t a , t e r j a d i d i daerah ampula tubtonjolan kekuningan d i permukaan ovarium. uterina. I n i a d a l a h b a g i a n t e r l e b a r t u b a d a n t e r l e t a dekat dengan ovarium (Gambar 3.4). SpermatozoKemudian korpus l u t e u m menciut akibat degenerasisel l u t e u m dan m e m b e n t u k masa jaringan parutfibrotik, korpus albikans. S e c a r a b e r s a m a a n ,produksi progesteron menurun yang memicuperdarahan haid. Jika oosit dibuahi, degenerasikorpus luteum akan dihambat oleh human chorionic

Bab 3 • Minggu Pertama Perkembangan: Ovulasi Hingga Implantasi 43 Sel korona radiata Fase 2 [0 Akrosom. Membran akrosomNukleus s p e r m a ^ . dalam larut Membran Oosit sekunder dalam plasma pembelahan meiotik II B Penyatuan membran sel sperma dan oosit Fase 3G a m b a r 3.5 A. M i k r o g r a f elektron scanning p e n g i k a t a n sperma ke zona pelusida. B. Tiga fase penetrasi oosit. Pada fase 1,;permatozoa m e n e m b u s sawar korona radiata; pada fase 2, satu atau lebih spermatozoa m e n e m b u s zona pelusida; pada fase 3, satuspermatozoa menembus membran oosit sambil kehilangan membran plasmanya sendiri. Inset memperlihatkan spermatositnormal dengan tudung kepala akrosom.

44 Bagian Satu • Embriologi U m u mKorona Zona Ruang perivitelinaradiata pelusida Pronukleus pria Gelendong, Pronukleus wanita Badan polar Sentrosompembelahan maturasi IIG a m b a r 3.6 A. Oosit segera sesudah ovulasi yang m e m p e r l i h a t k a n g e l e n d o n g pada p e m b e l a h a n m e i o t i k kedua. B. Sebualspermatozoa telah menembus oosit yang telah menyelesaikan pembelahan meiotiknya yang kedua. Kromosom oosit tersusuid a l a m nukleus vesikular, p r o n u k l e u s w/anita. Kepala beberapa spermatozoa t e r t a h a n di zona pelusida. C. Pronukleus w a n i t a daipria. D,E. K r o m o s o m tersusun pada g e l e n d o n g , terbelah secara l o n g i t u d i n a l , d a n bergerak ke k u t u b y a n g b e r l a w a n a n . F. Stadiundua sel.mungkin tetap dapat hidup d i dalam saluran Kapasitasi a d a l a h p e r i o d e p e n g o n d i s i a n dreproduksi wanita selama beberapa hari. saluran reproduksi wanita yang pada manusi berlangsung sekitar 7 jam. Sebagian besar d a i Hanya 1 % sperma yang mengendap d i vagina pengondisian ini, yang terjadi d i tuba uterin:masuk ke serviks, tempat sperma tersebut mungkin melibatkan interaksi epitelial antara sperma daibertahan hidup berjam-jam. Pergerakan sperma dari permukaan mukosa tuba. Selama periode i nserviks ke tuba uterina terutama terjadi melalui selubung gUkoprotein dan protein plasma semeidorongan dirinyasendiri,meskipun gerakan tersebut disingkirkan dari membran plasma yang menutupjuga m u n g k i n dibantu oleh gerakan cairan yang regio akrosom spermatozoa. Hanya sperma yantercipta oleh siha uterus. Perjalanan dari serviks k e telah terkapasitasi dapat m e n e m b u s sel-sel k o r o noviduktus memerlukan waktu minimal 2 sampai 7 radiata dan mengalami reaksi akrosom.jam, dan setelah mencapai istmus, sperma menjadikurang gesit dan berhenti bermigrasi. Saat ovulasi, Reaksi akrosom y a n g t e r j a d i setelah p e n g i k a t asperma kembali gesit, m u n g k i nkarena kemoatraktan ke zona pelusida, dipicu oleh protein-protein zon;yang dihasilkan oleh sel-sel k u m u l u s d isekitar sel Reaksi ini memuncak pada pelepasan enzim-enzirtelur, d a n berenang m e n u j u ampula, tempat yang diperlukan untuk menembus zona pelusid;pembuahan biasanya terjadi. Spermatozoa tidak termasuk bahan mirip-akrosin d a n mirip-tripsim a m p u m e m b u a h i oosit segera setelah tiba di saluran (Gambar 3.5). Fase p e m b u a h a n mencakup fase \genitalia wanita karena harus menjalani (a) penetrasi k o r o n a radiata; fase 2, penetrasi zonkapasitasi d a n ( b ) reaksi akrosom u n t u k m e m - pelusida; dan fase 3, penyatuan m e m b r a n sel spermperoleh kemampuan ini. dan oosit.

Bab 3 • Minggu Pertama Perl<embangan: Ovulasi Hingga Implantasi 45Fase I: P e n e t r a s i K o r o n a R a d i a t a kepala m a u p u n ekor spermatozoa masuk ke dalamDari 2 0 0 sampai 3 0 0 juta spermatozoa yang sitoplasmaoosit,tetapimembranplasmaditinggalkandiletakkan d i saluran genitalia wanita, hanya 3 0 0 di belakang d i permukaan oosit. Segera setelahsampai 5 0 0 yang mencapai tempat pembuahan. spermatozoa masuk ke oosit, seltelur beresponsH a n y a salah satu dari j u m l a h i n i yang m e m b u a h i sel dengan tiga cara:telur. Diperkirakanbahwa spermatozoa-spermatozoayang lain membantu spermatozoa yang membuahi 1. Reaksi korteks dan zona. A k i b a t p e m b e b a s a nuntuk menembus sawar pelindung gamet wanita. granula oosit d i korteks yang mengandungSperma yang telah menjalani kapasitasi dapat bebas enzim-enzim lisosom maka (a)m e m b r a n oositmelewati sel-sel korona (Gambar 3.5). menjadi tidak dapat ditembus oleh spermatozoa lain, dan ( b ) zona pelusida mengubah strukturFase 2: Penetrasi Zona Pelusida dan komposisinya untuk mencegah pengikatanZona ini adalah suatu selubung glikoprotein yang dan penetrasi sperma. Reaksi-reaksi ini mencegahmengelilingi sel telur yang mempermudah d a n polispermi (penetrasi lebih dari satu spermatozoamempertahankan pengikatan sperma dan memicu ke dalam oosit).reaksi akrosom. Baik pengikatan m a u p u n reaksiakrosom diperantarai oleh ligan ZP3, suatu protein 2 . Melanjutkan pembelahan meiotik kedua.zona pelusida. Pelepasan enzim-enzim akrosom Oosit menuntaskan pembelahan meiotik kedua-(akrosin) memungkinkan sperma menembus zona nya segera setelah masuknya spermatozoa. Salahdan berkontak dengan membran plasma oosit satu dari sel anak yang h a m p i r tidak mendapat(Gambar 3.5). Permeabilitas zona pelusida berubah s i t o p l a s m a , d i k e n a l s e b a g a i badan polar kedua;ketika kepala sperma berkontak dengan permukaan sel a n a k y a n g l a i n a d a l a h oosit definitif.oosit. Kontak ini menyebabkan pelepasan enzim- Kromosomnya (22 plus X ) tertata dalam sebuahenzim hsosom dari granula korteks yang melapisi n u k l e u s v e s i k u l a r y a n g d i k e n a l s e b a g a i pro-membran plasma oosit. Sebahknya, enzim-enzim ini nukleus wanita ( l i h a t G a m b a r 3 . 6 d a n 3 . 7 ) .m e n g u b a h sifat z o n a p e l u s i d a (reaksi zona) u n t u kmencegah penetrasi sperma d a n menginaktifkan 3 . Pengaktifan metabolik sel telur. F a k t o r y a n gtempat-tempat reseptor spesifik-spesies untuk mengaktifkan ini mungkin dibawa oleh sperma-spermatozoa di permukaan zona. Spermatozoa lain tozoa. Pengaktifan pascafusi dapat dianggapdapat ditemukan terbenam di zona pelusida, tetapi untuk meliputi proses selular dan molekular awalhanya satu yang tampaknya dapat menembus oosit yang berkaitan dengan embriogenesis dini.(Gambar 3.6). Spermatozoa, sementara itu, bergerak majuFase 3: Fusi M e m b r a n Sel Sperma d a n Oosit hingga terletak berdekatan dengan pronukleusPerlekatan awalsperma ke oosit sebagian diperantarai wanita. Nukleus spermatozoa membengkak d a noleh interaksiintegrinoosit dan ligannya, disintegrin, m e m b e n t u k pronukleus pria ( G a m b a r 3 . 6 ) ; e k o rdi sperma. Setelah melekat, membran plasma sperma terlepas d a n berdegenerasi. Secara morfologis,dan sel telur menyatu (Gambar 3.5). Karena pronukleus pria dan wanita tidak dapat dibedakan,m e m b r a n plasma yang membungkus tudung kepala dan akhirnya, keduanya berkontak erat d a n k e -akrosom lenyap sewaktu reaksi akrosom, penyatuan hilangan selubung nukleusnya (Gambar 3.7A).sebenarnya terjadi antara membran oosit d a n Selama pertumbuhan pronukleus pria dan wanitamembran yang membungkus bagian posterior kepala (keduanya haploid), masing-masing pronukleussperma (Gambar 3.5). Pada manusia, baik bagian harus mereplikasikan D N A n y a . Jika tidak, masing- masing sel dari zigot dua-sel hanya m e m i l i k i separuh dari jumlah n o r m a l D N A . Segera setelah sintesis D N A , k r o m o s o m tertata pada gelendong sebagai

46 Bagian Satu • Embriologi U m u mpersiapan untuk pembelahan mitotik normal. D u a Korelasi Klinispuluh tiga k r o m o s o m ibu dan 2 3 k r o m o s o m ayah(ganda) memisah secara longitudinal di sentromer, Metode Kontrasepsidan kromatid-kromatid yang berpasangan tersebutbergerak ke kutub yang berlawanan sehingga masing- Teknik sawar p a d a k o n t r a s e p s i m e n c a k u pmasing sel zigot m e m p e r o l e h j u m l a h k r o m o s o m dan k o n d o m pria, terbuat dari lateks dan seringD N A d i p l o i d ( G a m b a r 3.6D,£). S e w a k t u k r o m a t i d - mengandung bahan kimia spermisida yangkromatid berpasangan bergerak k e kutub yang dipasang menutupi penis; dan k o n d o m wanita,berlawanan, terbentuksuatu alur dalam dipermukaan terbuat dari poliuretan yang melapisi vagina.sel yang secara bertahap m e m b a g i sitoplasma Sawar lain yang diletakkan di vagina adalahm e n j a d i d u a b a g i a n ( G a m b a r 3 . 6 F d a n 3.7B). d i a f r a g m a , cervical caps, d a n s p o n s k o n t r a - sepsi. Hasil utama pembuahan adalah sebagai berikut. Pemulihan jumlah diploid kromosom, s e p a r u h Pil kontrasepsi a d a l a h k o m b i n a s i e s t r o g e n dari ayah dan separuh dari ibu. Karena itu, zigot dan analog progesteron progestin yang ber- mengandung kombinasi baru kromosom yang sama-sama menghambat ovulasi tetapi me- berbeda dari kedua orang tuanya. mungkinkan haid. Kedua h o r m o n bekerja di Penentuan jenis kelamin i n d i v i d u b a r u . S p e r m a tingkat F S H dan L H , mencegah keduanya pembawa kromosom X menghasilkan mudigah dibebaskan dari hipofisis. Pil ini diminum wanita ( X X ) , dan sperma pembawa kromosom selama 21 hari dan kemudian dihentikan agar Y menghasilkan mudigah pria (XY). Karena itu, terjadi haid, setelah itu siklus kemudian di- jenis kelamin kromosomal mudigah ditentukan ulangi. saat pembuahan. Depo-Provera a d a l a h s u a t u s e n y a w a pro- Inisiasi pembelahan. T a n p a p e m b u a h a n , o o s i t gestin y a n g d a p a t d i t a n a m k a n ( i m p l a n ) s e c a r a biasanya berdegenerasi 24 j a m setelah ovulasi. sub dermis atau diinjeksi intramuskular u n t u k mencegah ovulasi masing-masing hingga 5 tahun atau 23 bulan.

Bab 3 • Minggu Pertama Perkembangan: Ovulasi Hingga Implantasi 47 Telah dikembangkan dan diuji secara klinis cara i n i memperlihatkan peningkatan angkas u a t u \"pil\" pria. P i l i n i m e n g a n d u n g a n d r o g e n prematuritas (kehamilan <37 minggu), beratsintetik yang mencegah sekresi F S H dan L H badan lahirrendah (<2.500 g), dan mortalitasserta menghentikan produksi sperma ( 7 0 % bayi. Sebagian besar efek samping i n isampai 90% pria) atau menguranginya hingga disebabkan oleh seringnya kelahiranmultipelke tingkat infertilitas. (kembar dua, tiga, d a nsebagainya) pada kehamilan A R T . N a m u n , studi-studi terakhir Alat kontrasepsi dalam rahim ( A K D R ; menunjukkan bahwa pada kehamilan tunggalintrauterine device, l U D ) d i l e t a k k a n d i r o n g g a karena A R T , terjadi peningkatan angka beratuterus. Mekanisme kerjanya dalam mencegah badan lahir rendah d a nmalformasi bayi.kehamilan b e l u m jelas tetapi m u n g k i n Sebagian dari pendekatan yang digunakanmemiliki efek langsung pada sperma dan oosit untuk A R T adalah:atau menghambat tahap preimplantasi per-kembangan. Fertilisasi i n vitro (in vitro fertilization, rVF) o v u m manusia d a n pemindahan O b a t RU-486 (mifepriston) m e n y e - mudigah sering dilakukan di laboratorium dibabkan abortus jika diberikan dalam 8 minggu seluruh dunia.Pertumbuhan folikel diovariumdari haid sebelumnya. Obat inimemicu haid, dirangsang dengan pemberian gonadotropin.m u n g k i n melalui efeknya sebagai bahan Oosit diambil dengan laparoskopi dari folikelantiprogesteron. ovarium dengan suatu aspirator tepat sebelum ovulasi saat oosit berada dalam stadium lanjut Vasektomi a t a u ligasi tuba a d a l a h c a r a pembelahan meiotik pertama. Seltelur di-kontrasepsi yang efektif, dan kedua prosedur letakkan dalam m e d i u m biakan biasa, danbersifat reversibel, meskipun tidak pada se- sperma segera ditambahkan. Seltelur yangm u a kasus. telah dibuahi dipantau hingga stadium delapan-sel dan kemudian dimasukkan k eInfertilitas uterus agar berkembang hingga aterm.Infertilitas a d a l a h m a s a l a h p a d a 1 5 % s a m p a i Untungnya, karena mudigah tahap-pre-30% pasangan suami-istri. Infertilitas pria implantasi resisten terhadap gangguan tera-dapat disebabkan oleh kurangnya jumlah togenik, risiko terjadinya malformasi akibatsperma dan/atau gangguan motilitas. Dalam prosedur-prosedur in vitro rendah.keadaan normal, ejakulat memiliki volume 3sampai 4 m l , dengan sekitar 100 juta sperma Kekurangan I V Fadalah angka keber-per mihliter.Pria dengan sperma 2 0juta per hasilannya yang rendah; hanya 20% o v u mmililiter atau 50 juta sperma per ejakulat total yang dibuahi dapat ditanam dan berkembangbiasanya subur. Infertilitaspada wanita dapat hingga aterm. Karena itu, untuk meningkatkandisebabkan oleh sejumlahpenyebab, termasuk kemungkinan keberhasilan kehamilan, empatoklusi tuba uterina (terutama akibat penyakit atau lima o v u m dikumpulkan, dibuahi, danradang panggul), mukus serviks yang \"tidak dimasukkan ke dalam uterus. Pendekatan inibersahabat\" imunitas terhadap spermatozoa, kadang-kadang menyebabkan kehamilantidak terjadinya ovulasi, dan Iain-lain. multipel. Satu persen dari semua kehamilan d i Gamete intrafallopian transfer ( G I F T )A m e r i k a Serikat terjadi melalui assisted memasukkan oosit d a nsperma k e dalamreproductive technology (ART; teknologi ampula tuba fallopii (tuba uterina), tempatpembantu reproduksi). Anak dari konsepsi

48 Bagian Satu • Embriologi U m u m semakin kecil pada setiap kali pembelahan, dikenal s e b a g a i blastomer ( l i h a t G a m b a r 3 . 8 ) . S a m p a i berlangsungnya pembuahan. Perkembangan stadium delapan-sel, sel-sel i n i b e r k u m p u l secara selanjutnya terjadi secara normal. Pada pen- longgar membentukgumpalan (lihat Gambar 3.9A). dekatan serupa, zygote intrafallopian transfer N a m u n , setelah pembelahan ketiga, blastomer me- (ZIFT), oosit yang telah dibuahi diletakkan maksimalkan kontak satu sama lain, membentuk di daerah ampula. Kedua metode ini m e - suatu bola selpadat yang disatukan oleh taut erat merlukan tuba uterina yang masih paten. (Gambar 3.9B). Proses ini, pemadatan (compac- tion), m e m i s a h k a n sel-sel bagian dalam yang berko- Infertihtas pria yang parah, yaitu ejakulat m u n i k a s i s e c a r a e k s t e n s i f m e l a l u i t a u t c e l a h (gap yang hanya mengandung sedikit sperma junction), d a r i s e l - s e l l u a r . S e k i t a r 3 h a r i s e t e l a h h i d u p (oligospermia) a t a u b a h k a n t i d a k pembuahan, sel-sel m u d i g a h kembali m e m b e l a h m e n g a n d u n g s p e r m a h i d u p (azoospermia), u n t u k m e m b e n t u k morula 1 6 - s e l ( m u r b e i ) . Sel d i dapat diatasi dengan menggunakan intra- b a g i a n d a l a m m o r u l a m e m b e n t u k massa sel dalam c y t o p l a s m i c sperm i n j e c t i o n ( I C S I ) . D e n g a n (inner cell mass), d a n s e l - s e l d i s e k i t a r n y a m e m b e n t u k teknik ini, satu sperma yang dapat diperoleh massa sel luar. M a s s a s e l d a l a m m e n g h a s i l k a n di bagian m a n a saja dari saluran reproduksi j a r i n g a n mudigah yang sebenarnya, d a n m a s s a sel pria, disuntikkanke dalam sitoplasma sel telur l u a r m e m b e n t u k trofoblas y a n g k e m u d i a n b e r - untuk menyebabkan fertilisasi. Pendekatan k e m b a n g m e n j a d i plasenta. ini menawarkan pasangan suami-istri suatu alternatif untuk menggunakan sperma donor PEMBENTUKAN BLASTOKISTA untuk rVF. Teknik ini memiliki risiko bagi Pada w a k t u m o r u l a masuk ke rongga uterus, cairan janin mengalami delesi k r o m o s o m Y tanpa mulai merembes menembus zona pelusida ke dalam kelainan k r o m o s o m lainnya. ruang antarsel massa sel dalam. Secara bertahap ruang antarsel menjadi konfluen d a n akhirnyaCLEAVAGE (PEMBELAHAN) t e r b e n t u k s e b u a h r o n g g a , blastokel ( l i h a t G a m b a i 3 . 1 0 A , B ) . Pada w a k t u i n i , mudigah disebulJika telah mencapai stadium dua-sel, zigot akan blastokista. Sel-sel d i m a s s a sel d a l a m y a n g s e k a r a n g d i s e b u t embrioblas, t e r l e t a k d i s a t u k u t u b , d a n sel-mengalami serangkaian pembelahan mitotik se-hingga j u m l a h selnya bertambah. Sel-sel ini, yang Stadium dua-sel Stadium empat-sel Morula Perkembangan zigot dari stadium dua-sel hingga ke stadium morula lanjut. Stadium dua-sel tercapai sekitar 30 jan-setelah pembuahan; stadium empat-sel tercapai setelah sekitar 40 j a m ; stadium 12- sampai 16-sel tercapai setelah sekitar 3 haridan stadium morula lanjut tercapai setelah sekitar 4 hari. Selama periode ini, blastomer dikelilingi oleh zona pelusida yang lenyappada akhir hari keempat.

Bab 3 • Minggu Pertama Perl<embangan: Ovulasi Hingga Implantasi 49 M i k r o g r a f e l e k t r o n scanning m u d i g a h d e l a p a n sel m e n c i t y a n g b e l u m m e m a d a t (A) d a n telah m e m a d a t (B). Padakeadaan belum memadat, tepi masing-masing blastomer tampak jelas, sedangkan setelah pemadatan, kontak antarsel menjadimaksimal dan batas-batas sel menjadi kabur. A. Potongan blastokista 107-sel manusia yang m e m p e r l i h a t k a n massa sel d a l a m dan sel trofoblas. B. Gambaran skematik blastokista manusia yang diambil dari rongga uterus pada sekitar 4,5 hari. 6/ru, massa sel dalam atau e m b r i o b l a s ; h y o u , trofoblas. C. Gambaran skematik blastokista pada hari keenam perkembangan yang memperlihatkan sel trofoblas yang terletak di kutub embrional blastokista telah mulai menembus mukosa uterus. Blastokista manusia mulai menembus mukosa uterus pada hari keenam perkembangan.Massa sel dalam Epitel uterus Stroma uterusatau embrioblas ^ ^ o o\" o Rongga blastokista Sel Massa sel luar trofoblas atau trofoblas Embrioblas

50 Bagian Satu • Embriologi U m u msel d i m a s s a sel l u a r , a t a u trofoblas, m e n g g e p e n gdan membentuk dinding epitel blastokista (Gambar contoh, selT Emencit dalam biakan dapat dirangsang u n t u k m e m b e n t u k sel penghasil3.10A^B). Zona pelusida telah lenyap sehingga insulin, sel tunas saraf dan otot, dan sel glia. Pada h e w a n yang utuh, sel T E telah digunakanimplantasi dapat dimulai. Pada manusia, sel-sel untuk menghilangkan gejala penyakit Parkin- son dan memperbaiki kemampuan motoriktrofoblastik d i atas k u t u b embrioblas mulai pada tikus dengan cedera korda spinalis.m e n e m b u s d i antara sel-sel epitel m u k o s a uterus Sel T E dapat diperoleh dari mudigah s e t e l a h fertilisasi in vitro, s u a t u p r o s e s y a n gsekitar hari keenam (Gambar 3.10C). Studi-studi disebut pengklonaan reproduktif (repro- ductive cloning). Pendekatan ini memilikib a r u m e n g i s y a r a t k a n b a h w a L-selektin d i s e l kekurangan, yaitu bahwa seldapat m e m i c u penolakan imunologis, karena sel-sel i n i secarat r o f o b l a s d a n reseptor karbohidrat d i e p i t e l u t e r u s genetis tidak identik dengan pejamunya. N a m u n , sel-sel i n i dapat dimodifikasi u n t u kmemerantai perlekatan awal blastokista k e uterus. mengatasi masalah ini. Masalah lain pada pendekatan i n i adalah masalah etis, karena selSelektin adalah protein pengikat karbohidrat yang berasal dari mudigah hasil pembuahan yang dapat hidup.terlihat dalam interaksi antara leukosit d a n sel Seiring dengan berkembangnya bidangendotel yang memungkinkan leukosit dalam aliran penelitian sel tunas, kemajuan-kemajuan ilmiah akan menghasilkan sel-sel yang secaradarah \"tertangkap\". Mekanisme serupa diperkirakan genetis lebih cocok sehingga pendekatannya akan kurang kontroversial.Baru-baru ini, telahbekerja pada \"penangkapan\" blastokista dari rongga dirancang berbagai teknik u n t u k mengambil nukleus dari sel dewasa (mis. kulit) d a nuterus oleh epitel uterus. Setelah selektin tertangkap, memasukkannya k e dalam oosit yang telah dihilangkan nukleusnya. Pendekatan i n iperlekatan dan invasi lebih lanjut oleh trofoblas d i s e b u t pengklonaan terapeutik a t a u somatic nuclear transfer (pemindahanmelibatkan integrin yang diekspresikan oleh tro- nukleus somatik). Oosit dirangsang untuk berdiferensiasi menjadi blastokista, kemudianfoblas dan molekul matriks ekstrasel laminin dan sel-sel T E n y a dipanen. Karena berasal dari pejamu, sel-sel ini secara genetis cocok danfibronektin. Reseptor integrin untuk laminin men- karena tidak terjadi pembuahan, teknik ini secara etis tidak terlalu kontroversial.dorong perlekatan, sedangkan reseptor untuk Sel Tunas Dewasafibronektin merangsang migrasi. Molekul-molekul Jaringan dewasa m e n g a n d u n g sel tunas yang juga terbukti bermanfaat dalam mengobatiini juga berinteraksi d isepanjang jalur transduksi penyakit. Sel-sel ini kemampuannya terbatas dalam membentuk tipe sel yang berbedasinyal untuk mengatur diferensiasi trofoblas sehinggaimplantasi adalah hasil dari kerja sama trofoblas danendometrium. Karena itu, pada akhir minggu per-tama perkembangan, zigot manusia telah melampauistadium morula dan blastokista dan telah mulaitertanam di mukosa uterus.Korelasi KlinisSel Tunas EmbrionalSel tunas embrional (sel T E , embryonic stemcells) berasal dari massa sel dalam mudigah.K a r e n a bersifat pluripoten d a n d a p a t m e m -b e n t u k h a m p i r semua tipe sel atau jaringan,sel-sel i n i berpotensi dapat m e n y e m b u h k a nberbagai penyakit, termasuk diabetes, penyakitAlzheimer d a nParkinson, anemia, cederakorda spinalis, dan banyak lainnya. Berbagaipenelitian sel tunas yang m e n g g u n a k a n h e w a nmemberi hasil yang menggembirakan. Sebagai

Bab 3 • Minggu Pertama Perkembangan: Ovulasi Hingga Implantasi 5Is e h i n g g a b e r s i f a t multipoten, b u k a n p l u r i - UTERUS SAAT IMPLANTASIpoten, n a m u n para ilmuwan sedang mencari Dinding uterus terdiri dari tiga lapisan: (a)metode u n t u k mengatasi kekurangan ini. Sel endometrium a t a u l a p i s a n m u k o s a d i d i n d i n gtunas dewasa yang diambil dari otak tikus b a g i a n d a l a m ; ( b ) miometrium, l a p i s a n tebal o t o ttelah digunakan untuk menyembuhkan pe- p o l o s ; d a n ( c ) perimetrium, l a p i s a n p e r i t o n e u mnyakit Parkinson pada tikus yang menyirat- yang menutupi dinding sebelah luar (lihat Gambarkan bahwa pendekatan inimemberi harapan. 3.11). Dari pubertas ( l l sampai 13 tahun) hinggaKekurangan dari pendekatan i n i adalah menopause ( 4 5 sampai 5 0 tahun), endometriumrendahnya laju pembelahan selyang khas mengalami perubahan dalam siklus sekitar 28 hari diuntuk selini serta sedikitnya j u m l a h yang bawah pengaruh h o r m o n ovarium. Selama siklusmenyebabkan sel-sel ini sulit diisolasi dalam h a i d i n i , e n d o m e t r i u m m e l e w a t i t i g a s t a d i u m , fasejumlah memadai untuk eksperimen. folikular a t a u proliferatif, fase sekretorik a t a u progestasional, d a n fase haid ( l i h a t G a m b a r 3 . 1 1Zigot Abnormal sampai 3.13). Fase proliferatif dimulai pada akhirJ u m l a h p a s t i zigot abnormal y a n g t e r b e n t u k fase haid, berada di bawah pengaruh estrogen, dantidak diketahui karena zigot ini biasanya sejajar dengan p e r t u m b u h a n folikel ovarium. Faselenyap dalam 2 sampai 3 minggu setelah sekretorik dimulai sekitar 2 sampai 3 hari setelahpembuahan, sebelum wanita yang ber- ovulasi sebagai respons terhadap progesteron yangsangkutan menyadari ia h a m i l sehingga tidak dihasilkan oleh korpus luteum. Jika tidak terjadidapat dideteksi. Diperkirakan bahwa hampir pembuahan, pelepasan endometrium (lapisan50% kehamilan berakhir dalam abortus kompaktum d a n spongiosum) akan menandaispontan dan bahwa separuh dari kehilangan dimulainya fase haid. Jika terjadi pembuahan,ini terjadi akibat kelainan k r o m o s o m . A b ortus endometrium akan membantu implantasi dan ikutini adalah cara alami u n t u k menyaring m e m b e n t u k plasenta.m u d i g a h yang cacat, mengurangi insidensmalformasi kongenital. Tanpa fenomena ini, Pada saat implantasi, m u k o s a uterus berada dalamsekitar 12% (bukan 2 % sampai 3%) bayi akan fase sekretorik (Gambar 3.11 dan 3.12), yaitu saatmemiliki cacat lahir. kelenjar-kelenjar dan arteri-arteri uterus bergelung- gelung dan jaringan menjadi 'tebal-basah'. Akibatnya, Melalui penggunaan kombinasi I V P dan dapat dikenali adanya tiga lapisan di endometrium:reaksiberantaipolimerase (polymerase chain lapisan kompaktum d i b a g i a n s u p e r f i s i a l , lapisanreaction, PGR), saat i n i sedang dilakukan spongiosum d i t e n g a h , d a n lapisan basale y a n gpemeriksaan penyaring molekular untuk tipis (Gambar 3.12). D a l a m keadaan normal,mendeteksi mudigah dengan cacat genetik. blastokista manusia tertanam d iendometrium d iSebuah blastomer dari mudigah stadium- sepanjang dinding anterior atau posterior korpusstadium awal dapat dikeluarkan dan D N A n y a uteri, tempat blastokista itu terbenam d i antaradiamplifikasi u n t u k dianaUsis. Prosedur lubang-lubangkelenjar (Gambar 3.12).semacam ini akan semakin sering ditemukanseiring dengan bertambahnya informasi dari Jika oosit tidak dibuahi,venula dan ruang sinusoidHuman Genome Project t e n t a n g s e k u e n s d a n secara bertahap dipenuhi oleh sel darah, dan tampakgen spesifik yang berkaitan dengan berbagai diapedesis darah yang ekstensif ke dalam jaringan.sindrom. S a a t fase haid d i m u l a i , d a r a h k e l u a r d a r i a r t e r i - a r t e r i superfisial, dan kepingan-kepingan kecil stroma dan kelenjar terlepas. Selama 3 sampai 4 hari ke depan.

52 Bagian Satu • Embriologi U m u m Endometrium (fase progestasional)r,-\".^'-. Proses-proses selama minggu pertama pembentukan manusia. /, oosit segera setelah ovulasi; 2, pembuahansekitar 12 sampai 24 j a m setelah ovulasi;3, stadium pronukleus pria dan wanita;4, gelendong pada pembelahan mitotik pertama5, s t a d i u m dua-sel (usia sekitar 3 0 j a m ) ; 6 , morula y a n g m e n g a n d u n g 12 sampai 16 blastomer (usia sekitar 3 hari); 7, s t a d i u m m o r u l ;lanjut yang tiba di lumen uterus (usia sekitar4 hari);S,stadium blastokista dini (usia sekitar4,5 harl;zona peluslda telah lenyap);dar9,fase awal implantasi (usia blastokista sekitar 6 hari).Ovarium memperlihatkan stadium-stadium transformasi antara folikel primedan folikel preovulasi serta korpus luteum. Endometrium uterus diperlihatkan dalam stadium progestasional. Pematangan folikel Ovulasi Korpus luteum Korpus luteum kehamilan '• Fase haid Fase folikular Fase progestasional Fase hamil atau proliferatif atau sekretorik Perubahan pada mukosa uterus yang berkorelasi dengan perubahan di ovarium. Implantasi blastokista telatmenyebabkan terbentuknya korpus luteum kehamilan yang berukuran besar. Aktivitas sekretorik endometrium meningkabertahap akibat banyaknya progesteron yang dihasilkan oleh korpus luteum kehamilan.

Bab 3 • Minggu Pertama Perl<embangan: Ovulasi Hingga Implantasi 53 X Impuls >^,y^ hipotalamus Kelenjar hipofisis- Gonadotropin Korpus luteum berdegenerasi04 14 21 28 Fase haid Fase proliferatif Fase sekretorik Fase haid Perubahan pada mukosa uterus (endometrium) dan perubahan setara di ovarium selama siklus haid biasa tanpapembuahan.lapisan k o m p a k t u m dan spongiosum dikeluarkan lilingi oleh zona pelusida dan beberapa sel granulosadari uterus, dan lapisan basale menjadi satu-satunya ( G a m b a r 3 . 4 ) . G e r a k a n m e n y a p u d a r i fimbriae t u b abagian e n d o m e t r i u m yang tersisa (Gambar 3.13). membawa oosit ke dalam tuba uterina.Lapisan ini yang memiliki pasokan arteri sendiri,arteri basalis, b e r f u n g s i s e b a g a i l a p i s a n r e g e n e r a t i f Sebelum dapat m e m b u a h i oosit, spermatozoadalam membentuk kembali kelenjar dan arteri pada h a r u s m e n j a l a n i ( a ) kapasitasi, y a i t u saat s e l u b u n gfase proliferatif ( G a m b a r 3 . 1 3 ) . glikoprotein dan protein plasma semen dikeluarkan d a r i k e p a l a s p e r m a t o z o a , d a n ( b ) reaksi akrosom,RINGKASAN yaitu saat bahan m i r i p - a k r o s i n d a n- t r i p s i n di- Pada setiap siklus ovarium, sejumlah folikel keluarkan untuk menembus zona pelusida. Sewaktu primordial mulai tumbuh, tetapi biasanya pembuahan, spermatozoa harus menembus (a) hanya satu yang mencapai kematangan korona radiata, ( b ) zona pelusida, d a n ( c ) membran sel oosit ( G a m b a r 3 . 5 ) . S e g e r a s e t e l a hpenuh, dan hanya satu oosit yang dikeluarkan saat spermatozoa masuk oosit, (a) oosit menuntaskanovulasi. S a a t o v u l a s i , o o s i t b e r a d a d a l a m t a h a p pembelahan meiotik keduanya d a n membentukm e t a f a s e pembelahan meiotik kedua d a n d i k e - pronukleus wanita; ( b ) z o n a p e l u s i d a m e n j a d i

54 Bagian Satu •}» Embriologi U m u mtidak dapat ditembus oleh spermatozoa lain; dan (c) kembang menjadi m u d i g a h sejati, terletak di salahkepala sperma terpisah dari ekornya, membengkak, s a t u k u t u b b l a s t o k i s t a . Massa sel luar y a n g m e -d a n m e m b e n t u k pronukleus pria ( G a m b a r 3 . 6 d a n ngelilingi massa seldalam dan rongga blastokista3.7). Setelah kedua pronukleus merephkasi D N A akan membentuk trofoblas.mereka, k r o m o s o m ayah dan ibu saling bercampur,m e m i s a h secara longitudinal, d a n menjalani Uterus saat implantasi berada dalam fase sekre-pembelahan mitotik, menghasilkan stadium dua-sel. torik, dan blastokista tertanam di endometrium d iHasil pembuahan a d a l a h ( a ) pemulihan jumlah sepanjang dinding anterior atau posterior. Jika tidakdiploid kromosom, ( b ) penentuan jenis kelamin terjadi fertilisasi, fase haid akan dimulai, dan lapisankromosomal, d a n (c) inisiasi pembelahan. spongiosum dan kompaktum endometrium akan dilepaskan. Lapisan basale tetap tinggal untuk Pembelahan (cleavage) a d a l a h s e r a n g k a i a n membentuk kembali lapisan lain sewaktu sikluspembelahan mitotik yang menyebabkan ber- berikutnya.t a m b a h n y a j u m l a h s e l , blastomer y a n g m e n j a d isemakin kecil pada setiap pembelahan. Setelah tiga MASALAH UNTUK DIPECAHKANkah pembelahan, blastomer mengalami pemadatan(compaction) untuk menjadi gulungan sel yang 1. Apa penyabab primer infertilitas pada pria danterkemas rapat dengan lapisan bagian dalam dan wanita?bagian luar. Blastomer yang telah padat ini membelahu n t u k m e n g h a s i l k a n morula 16-sel. S e w a k t u m o r u l a 2. Seorang wanita telah mengalami beberapa haltmasuk k e uterus pada hari ketiga atau keempat serangan penyakit radang panggul dan kini inginpembuahan, mulailah terbentuk suatu rongga, dan memiliki anak. Namun, ia mengalami kesulitant e r b e n t u k blastokista. Massa sel dalam, y a n g untuk hamil. Apa kemungkinan besar masalahnya ?,terbentuk pada saat pemadatan d a n akan ber- dan apa yang akan Anda sarankan ?