17. Terapi Obat Pada Gangguan Depresi dan Ansietas

TERAPI OBAT PADA GANGGUAN DEPRESI DAN ANSIETAS Gangguan afektif utama dan atnsietas menunjukkan kesalahan dalam diagnosis dan terapi yang suboptimal. penyakit psikiatri yang paling umum dan yang pating Cangguan mood dan ansietas rn.rr:p\"k\"r, penyakit seing ditemui oleh klinisi perawatan-primer. Depresi mental yang paling umum, tiap penyakit memengaruhi hingga_ 100/o populasi umum pada beberapa waktu utama dapat berupa berbagai gangguan, bervaiasi pada dalam hidup mereka. keparahannya dari kondisi ingan dan kondisi yang dapat sembuh dengan sendirinya hingga penyakit yang luar Depresiklinis harus dibedakan dari kedukaan, kesedihan, biasa parah, psikotik, gangguan fungsi normal, dan kekecewaan, dan disfoia atau demoralisasi normalyang penyakit mematikan. Obat-obat antipsikotik, antiansietas, sering berhubungan dengan penyakit-penyakit medis, antimania, dan antidepresan memengaruhi mekanisme Kondisi ini kurang lerdiagnosis dan seing kurang diobati. koftikal, limbik, hipotalamik, dan batang otak yang ber- Depresi utama dikarakferlsasl oleh perasaan se_dih dan peran penting dalam pengaturan rangsang, kesadaran, keputusasaan yang kuat, perlambatan mental dan ke- afeksi, dan fungsi otonom. Modifikasi fisiologis dan hil ang an kon se ntra si, ke khawati ran pesrrnis, kurang nya farmakologis pada area-area otak ini dapat mempunyai konsekuensl penting pada peritaku dan efek klinis yang perasaan senang, pencelaan terhadap dii sendiri, dan bermanfaat tanpa memperhatikan penyebab yang men- berbagai agitasi atau kebencian. perubahan fisik juga dasari gangguan mental ini, Kurangnya diagnostik atau teqadi, terutama pada depresi parah, termasuk: insomnia bahkan speslfisftas sindrom sebagian besar obat psiko- atau hipersomnia; perubahan pola makan, dengan anorek- tropik cenderung mengurangi kesempatan untuk me- sia dan kehilangan berat badan atau terkadang makan nemukan mekanisme yang berbeda yang berhubungan berlebihan; penurunan energi dan libido; dan gangguan dengan penyakit teftentu hanya berdasarkan kerja obat. pada ritme aldivitas sirkadian dan ultradian'normal, suhu Tdak ada hubungan defintitif antara lesi biologis yang tubuh, dan banyak fungsi endokrin. Sebanyak 10-15% berlainan dan pafogenesls seb agian besar penyakit men- individu dengan depresi klinis parah, dan hingga 25% talyang parah (selain delirium dan demensia). Walaupun demikian, pengobatan medis yang efektif untuk sebagian penderita gangguan bipolar, berkeinginan bunuh dii pada besar pasien psikis dapat diberikan. Pengabaian penting- waldu teftentu. Pasien depresi umumnya merespons ter- nya faktor l?sio/ogis dan sosr,a/ di dalam manifestasi hadap obat-obat antidepresan, atau pada kasus-kasus parah atau reslsfen terhadap pengobatan, merespons penyakit mental atau pengabaian aspek fisiologis dalam terhadap terapi elektrokonvutsif (ECT). Metode ini me- memberikan terapi biologis akan menjadi suatu tindakan rupakan pengobatan paling cepat dan efektif untuk depresi kebodohan klinis. akut parah dan terkadang dapat menyelamatkan jiwa pasien yang tiba-tiba mencoba bunuh diri. EfikasiterapiKARAKTERISASI GANGGUAN DEPRESIDAN ANSIETAS biologis untuk depresi dalam bentuk-bentuk lain (misalnya,Manifestasi klinis primer pada depresi utama adalah sfrmu/asl magnetik pada otak atau stimulasi elel<tik padadepresi mood dan gangguan fungsi yang signifikan. saraf vagus) belum diketahui dengan baik. pengambitanBeberapa ciri gangguan depresi bertumpang tindih de-ngan ciri-ciri gangguan ansietas, termasuk sindrom keputusan untuk mengobati dengan antidepresan didasar-panik-agorafobia, fobia yang parah, gangguan ansieras kan pada sindrom klinis yang terjadi, keparahannya, dan oleh riwayat pribadidan keluarga pasien. Risiko seumurtergeneralisasi, gangguan ansietas sosial, gangguan strespascatrauma, dan gangguan obsesif-kompulsif. Mood hidup untuk depresl utama sebesar -5% pada pria danyang ekstrem juga dapat berkaitan dengan psikosis, -10% pada wanita.yang dimanifestasi dengan pemikiran dan persepsi yangterganggu atau delusi yang sebanding dengan mood Gangguan ansielas dapat terjadi secara akut danyang mendominasi. Sebaliknya, perubahan sekunder sementara, atau lebih umumnya, kambuhan atau per-pada mood dapat berkaitan dengan gangguan psikosis. sisfen. GeJ'ala yang timbul meliputi perubahan mood (ke-Ketumpangtindihan gangguan ini dapat menyebabkan takutan, panik, atau disfoia) atau abnormalitas terbatas pada pikiran (obsesi ketakutan yang tidak rasional, atau fobia) atau pada perilaku (penghindaran, ritual atau paksaan, tanda konversi 'histeis', atau fiksasi gejata flsik yang diperkirakan atau berlebihan). Obat-obatan dapat256

b' o+ o+ o+ o+ o+ + '=r 6 .LpUF*; N aq) c + + o+ c+! c+! s+.l EtTJJ (/) N N a c+! c+{ + c+{ C+\ o+ €a C\J + QaCoo-oQO N a,Gs o+ + o+ + c+{ EKE.oqc r.ri (9 .S o o E 6 ct) <c6o) ,E ,*cp= o+ c+., c+{ c+\l o+ riJ LU .g g o+ N+ + + + N {o N N '6 o+ o+ €o + o+ c+{ + + N <D c\,1 N .eo5\ ca 5 ooa-o + .g F!I-5FIF:tFrFI ,.i !5 u5 .5 o E o rzr.i rzr.-i zu.i dz. ui lz.l.-' ul z. ctt .s CL Co E .Euo6) ccooto ?J oo ooo o rg at, ,oy ut 5 oQ! ooocoro{ ooo O(oo €=c cn{tNo oOOoOo or, eo oCoco\l) c! cr({)ntr) c{ oOo !G, l oooo oco{ co odOCoOoo\6orory C\I E$Fi c c! EG !.ogt .9 O at, o F- .Y d o=co EEF Et!' sFs €r ^-rEbiO-r-'=rc'GG=>-b sF o .9, ooU, 6 :E 6og:€EI*F1e6V\"1oE.\",*€EEoE=tog-Epf*o.,ese-f-lEE=f.€F-to-i*=EEEErg€e o\izl /-z- \< t-.-) oz vo eo at,6N ot(HI!, z.o ECoL 'coEoo sF E c zG. 257

h*oEq.q p + (+\ + N N G c+{ c+{ c+\l + xg*LoU (' (+\ + O a o o+ s s65: + \5 + N xE + o oxo + ++ O LrJ(5.E OO + .a= o N + + E N N aG ztl-.t o \o @O LLJ l.rpJ=-v O o Y .og c+{ 6 bG + + + zIoI O </) O N OEIIOoIONN-SE + o o+ 'a- O o.o\) I FI a + o- o qb + O ,E E d) Lzr.l zLU. zLr.l G uJ 'F (! J ocacfoobo ,) o) c 'a aE.aoa E E'-uYo) =co ..=^iosG O b O O UJ Qa<Lt-t 9t , N N6 @ co oO N O c ro ro !cs cn! !G' .9 N N E.og oo P O oO oO YO C\" .oE. c! O ro O !.Q!:€?NsGE O O N N O I oq=c, =J{) (5 (., o,ooo .U' .g '- E o oI zIIo 6 zI i-/I\l? .ot) N Z-= CI N)-> =f zo I: '7,d^ L)\ -/AE&! \/-/-/1 -x o L>-d : (->€ oEIdN? o 3' /r b Lrl o :ar-OI-q=S:<q!rurGod ccI ct, 6 =\lrl_s{ - r z o(! '- EV s-\/adH\r /r-r\6F* o, oc@o E ,4, .aE <J9 O (l) bi; zo. zilt-F6o EG -_=o _j_ E zG. +l 258

6) o+ o+ E*OEES Pt<u9BGo5) e o+ o+ o+ aG t3sQ5O ,E '6co. ,*trEpi!?(65 .r9 + c+\l + o .S O <6aoE .l* c Ct) o t*.JcpJ=.V ul g o+ {.6g .o EG + .++ (A O E N (o!) G ob, + +(f, .= zl'r.l F UJ E I z_ G. , tf) tTs o zUJ o LI' ro GY o '5= o) ao |! c*qfoGGoEo (a 3=_E Y -J c G cd\cr 5*-i ro- aC'I oo F- .s9 g Lr) .= (! o-rof oc! E o c Y oo o.<f U) cob*6t 6 6 E&€'F=E.-C\"C' -!c o c=o qQS cE6co tLt ooo b(> .a c .EGI i oo oo .e€(.E.ogt-, QN'E 6o Q-V{€ GG 6J oc ? v (saFso{?.:.,i=g'9aEr\">I1-o-E n +-SE. @ {'hEq iio(\"ji> F I (et.t z'o E' o.oo2 _d E =3 zo vo at,E pt\(Eol' z gF- € \Jd '6 e \4 E cooo-6ct E 6 O E6 C(uLF E 260

+ Oo+ ++ o+c.) cf)o+ o+ o+ o+ + o+ + + o+ + o O c) rtzL.t+ Io tr) FI -F -F FI n () ro ro ao ro C) o Fo-(oo oo o Oo cro{ cn! d) b c\to oro O C.l or() Lr, F- ocYO! OoC\ oYO O oo ot N Lr) u U oO '6c IN -ov s (E 6- co +t oAo!oN 'R or l-l$ a\9o (o)too NY -l-u o* F tlJ XllJ_i.\9Q:z= E )gE >l I To.z oN9-v/9ao '=(c6 l\tl\t-./, \tlt x66) .= E'G6 ^l 6tll Uc))=<r++ :o- -:- + LL tL 259

o, o+ &luh-; + o o stu(t/) o+ G c+{ o+ o+ aG o+ {_ssaooao ,a 'ca xE?d3E o+ a6E E<d'F, o .*Uqpr=.-v ul {o o+ o+ o+ + ._o- .<l- .o EG U) e .o\ CD G + + o. <af, LzrJ. CfJ F -g uz.l FI =ra) E \o c-- -Yro o zLU o dz. Lf)-^Gl I LIJ F o'Fl tr)BI CD tr,-,t I6clt c :6 E ooaEo(Etl Il GG CE Eo ffs- U) aoqo)(4 dd orr) oe{ oYo f E'c N *-i .O<fvol1 Co v co OG (EUI C o oo Ec6 E9EE G <o5!c(tt .9. b' vsOcbI(!c oo 'i'c ooN o.E9 ao JG€A6) coaD-fvoEq,!e(tt, 4ITt\?z\,ooo0 o 2E--E4z-r =Ez-Ic).d dut o\ZoT, T. ? ,\I-/ zoE ) ud & E q=t =L oz ll 6\l 4 v o :6C1FL4eI Ea1.F\\\":t1\", , e J 'ca o o Ev\o-L [email protected]. n z= 8+ccaolt=kzo x b E-\1 Xd9-o\Ag (6 €6F Illoo'E 'ccooo E'i N(5I<.C6t IE c E G =F zEo. +l 260

o+ o+ *66o-.eEo+ o+ c+{ €Eo+ C8N€c+! -=o+ oG-J -kFI c+{ o+ + =EGqro O -oo+*o =735ooEsoooIo E6-6Oa+(o.oO<f 1=o @(oo\t (6oot)=\"oi; +- 9r oadou6acNiP (f)oI * o+ b o .- o47lz/-\ o+ c+! O s= I -F lIFr)< tI.so< Zu<oGG^i..tTr-.o-i- ztrio tzr.io oz-'= fI tr) HEtE'; SuI c-q 6()NuEEcoo -^- €.dPF'6 € N6 'FoE_,19(x) E9 Fiz. 9-!o E:csoF=G'c6-Qo i:E--.a gCg6'OX=E;ooo'-I€ c sq<3o=EFoc.3Ec6P.E oo(o *g no!a= o|J' coo! E9PJ F qOro fi*8E OOi o(o eO! €€ ro o |r) (oo o 3E'.e=Ne coe o cf) E E Sr oc! E€- se' €!.f-t.o!N *E F5 s = )r_v ie6 - uzl'Eq tl-z'.- fz Io *=Oc';o=* 6o.819 -{of poo(, (il)t EE =-3 Io-ON-zl.--o IzI Izt? oII(-o oQocX-E-6 9f ?a^i uJt N o.s0Es*^ I u -F oI ;€5EU.e ia zk q oI ob.slie -bxce4-lg.E r€F.P 9-u\" 0a *6'!:c 9! Go'E</Ll 'oc I I o8lo -6Z Y _EeEF !o boI .s ]€s==* =:i6.F Eo 9E (jN6 E,E Fg'e- 3-9- ts9 >b F c FE c 261

262 sebIAN III obat yang Bekerja pada Sistem saraf pusat bermanfaat pada gangguangangguan sepefti ini, ter- afinitas yang cukup sedang dan selektifterhadap resepror utama dengan memodifikasi .anslefas dan depresi yang a,-adrenergik, lebih kecil terhadap (r.2, tidai tampak terkait untuk memfasilitasi program pengobatan dan rehabilitasi yang lebih komprehensif. Senyawa anti- untuk reseptor p. Reseptor a2 t.r-\"*k autoreseptor depresan dan sedatif-antiansietas seing digunakan prasinaptik yang membatasi aktivitas neurofisiotgis u ntuk me ngob ati g an ggu an ansletas. neuron adrenerg_ik yang naik dari lokus seruleus liAntidepresan batang otak untuk mempersarafi persambungan otak tengah dan otak depan. Neuron noradrenerlik yangKebanyakan antidepresan memberikan kerja yang sama menyediakan persambungan menuru.r rrrrtukpenting dalam metabolisme neurotransmiter mono- eferen kolinergik praganglionik spinalis kordata keamin dan reseptornya, rerurama norepinefrin (NE) dan ganglia oronom perifer (lihatBab 6 dan l0). Mekanismeserotonin (5-Uf1 (Thbel 17-1). autoresepror juga mengurangi sinresis NE, kemungkinan SIFAT FARMAKOLOGIS dengan pengurangan aktivasi AMP siklik-pKA pada Antidepresan Trisiklik dan lnhibitor Anhitan Kembati tiroksin hiroksilase, melalui penghambatan reseptor a2-Norepinefrin Lain Pengetahuan mengenai sifat farma- adrenergik pada adenilil siklase. Aktivasi otoreseptor irlikologis obat-obat antidepresan masih belum lengkap, juga menghambat pelepasan rransmirer.dan in-terpretasi yang koheren dibatasi oleh kekuranganteori -fisiobiologis yang mendukung renrang g\"rggu\"t d.i.peMraenktaanraisi mo!leyh-pre4snepbtoarlika-n,edgiaatkift,ivapsrai sdineanpgtaikn, yangmo od. Kerja antidepresan trisiklik mencakup iel ceparadaptasi sekunder dan kompleks terhadap kerja\"mawl\"ahldan kontinunya sebagai inhibitor rranspor neuronal NE setelah pemberian antidepresin trisiklik. Dengan mem-(ambilan 1, melalui NET; lihat Bab 2) dan berbagai batasi ketersediaan NE sinaptik, mekanisme ieperti iniblokade transpor 5-HT (melalui transport.o r.rotorrin umumnya cenderung mempertahankan homeostasis[SERTI). Anddepresan trisiklik dengan rantai sampingamin-sekunder atau metabolit terdemetilasi-N (noi fungsio.nal. Akan tetapi, de.rgin pajanan obat yang\"abkearn-dari senyawa dengan gugus amin,tersier (contohnya, akhirnyaamoksapin, desipramin, maprotilin, norhlomipramin, ulang kali, respons ar-r.reptoi padanordohsepin, dan nortriptilin) merupakan inhibitortranspor NE yang relatif selektif Kebanyakan anti- penu,ryn, kemungkinan dari desensitisasi yang disebab-depresan trisiklik amin-tersier juga menghambat ambii- kan oleh penin gkatan pqanan terhadap agonii endogenan kembali 5-HT. Tiimipramin merupakan pengecualian (Nplalaq dari kerja transporter NE yang diperpanjangdi antara antidepresan trisiklik karena efek inhibitori melalui efek alosterik. Dalam periode hail hi\"gg\" beb.lpada transpor monoamin yang kurang menonjol. rapa minggu, adaptasi ini menyebabkan produksi dan Antidepresan trisiklik dan antidepresan aktif-NE pelepasan prasinaptik NE kembali ke, atau bahkanlain tidak memblok rranspor,dopamin (DA) (melaluiDAt)t sehingga senyawa-senyawa ini berbeda dengan melebihi, kadar awal. Akan tetapi, pengobatan jangkastimulan sistem saraf pusat (SSP), yakni kokain, -elil- parljalg akhirnya dapat menurunkan ekspresi tiroiinfenidat, dan amfetamin (lihatBab 10). \X/alaupun demi- hidroksilase dan juga transporter NE.kian, senyawa-senyawa ini secara tidak langsung mem- . Kerapatan reseptorp-adrenergik pascasinaptik fung-fasilitasi efek DA dengan menghambat tianspor DA sio.nal secara bertahap berkurang jumlah reseprornyayang .nonspesifik ke dalam terminal noradrenergik dikorteks serebral. Antidepresan trisiklik juga dapat men- dalam beberapa minggu pengobitan berulang deng\".,desensitisasi auroresepror D, melalui metanisme yang antidepresan trisiklik, beberapa inhibitor-ambi'ianbelum diketahui dan dengan kontribusi perilaku yan[ kembali serotonin selektif (SSRI) dan inhibitor mono-tidak pasti. amin oksidase (MAO). Kombinasi inhibitor rranspor Antidepresan trisiklik berinteraksi dengan berbagai 5-HT dengan antidepresan trisiklik dapat mempunyaireseptor (misalnya, reseptor a-adrenergik, reseptor mus-karinik, reseptor histamin H,). Interaksi dengan resepror efek desensitisasi-reseptor adrenergikB yang lebih cepat.adrenergik tampaknya penting untuk respo.rs terhadap Karena/-bloker cenderung menginduksi aiau memper-peningkatan ketersediaan NE ekstraseluler di atau dekatsinaps. Sebagian besar antidepresan trisiklik memiliki buruk depresi pada orang-orang yang renran, t.r- kurangnya sinyalisasi resepror B tidak berkontribusi secara_langsung terhadap efek peningkatan mood pada pengobatan dengan antidepresan. Meskipun demikian, hilangnya pengaruh adrenergikp inhibitori pada neuron serotonergik dapat menaikkan pelepasan 5-HT sehingga berkontribusi secara tidak langsung terhadap efek aiii- depresan (lihat Bab l0). . Dengan terapi antidepresan trisiklik, resepror ar- madurenngekringikbepraksocnatsriibnaupstiikpaadkaanefedkihhaimpobtaetnspiaf daaw\"a*l adlanlaymi, banyak antidepresan trisildik. Setelah beberapa minggu

BAB 17 Tetapi Obatpada Gangguan Depresi danensietas 263pengobatan, reseptor al rerap tersedia dan bahkan dapat menyebabkan stimulasi sejumlah besar tipe reseprormenjadi lebih sensitif terhadap NE saat efek peningkatan 5-HT pascasinaptik (lihat Bab 1t), yang dapat ber-mood Hinis secara bertahap muncul. Oleh karena itu, kontribusi terhadap karakteristik efek merugikanketika pengobatan dengan anridepresan secara bertahap golongan obat ini, termasukefekGl (mual dan muntah)menjadi efektif secara klinis, inaktivasi ambilan kembali dan efek seksual (orgasme tertunda atau terganggu).transmiter tetap diblok, produksi dan pelepasan NE Stimulasi resepror' 5-HTr. dapat berkontribusi terhadapprasinaptik kembaii ke atau dapat melebihi kadar awal, agitasi atau kegelisahan yang terkadang diinduksi olehdan mekanisme a,-adrenergik pascasinaptik dapat ber-jalan. SSzu. Perubahan neurofarmakologis tambahan yang dapat Pada kedua neuron serotonergik dan noradrenergik,berkontribusi terhadap efek klinis antidepresan trisiklik mekanisme umpan balik-negatif secara cepat munculmeliputi fasilitasi tidak langsung neurotransmisi 5-HT untuk mengembalikan homeostasis. Pada sistem 5-HT,(dan mungkin DA) melalui \"heteroreseptor\" ct,, eksita- autoresepror subtipe-5-HT, (tipe 1A dan 7 padabadan-tori pada neuron monoaminergik lain, arau autoresep-tor a, inhibitori, terdesensitisasi serra autotreseptor Dr. badan sel rafe dan dendrit, tipe l D pada terminal)Selanjutnya, pelepasan teraktivasi 5-HT dan DA me, menekan neuron serotonergik pada nukleus rafe dinyebabkan penurunan sekunder jumlah autoresepror batang otak, yang menghambat uiptofan hidroksilase5-HTr, reseptor 5-HT, pascasinpatik, dan mungkin (mungkin melalui penurunan aktivasi-fosforilasi) danautoresepror D, dan reseptor D, pascasinaptik. pelepasan neuronal 5-HT. Pengobatan berulang menye- babkan penurunan jumlah resepror secara bettihap dan Perubahan adaptif lain yang teramati sebagai respons desensitisasi mekanisme auroreseptor dalam beberapaterhadap pengobaran jangka panjang dengan antidepre-san trisiklik mencakup perubahan sensitivitas resepror minggu (terutama resepror 5-HTrD pada ujung ,\".*i;,asetilkolin muskarinik dan penurunan resepror asam dengan kembalinya atau peningliatan aktivirir, pto-gamma-aminobutirat (GABAB) dan rnungkin resepror duksi, dan pelepasan 5-HT prasinaptik. Perubahanl/-metil-n-aspartat (NMDA) glutamat. Selain itu, jalur sekunder tambahan meliputi penurunan jumlah resep-AMP siklik-PKA lebih teraktivasi pada beberapa sel, tor 5-HTro pascasinaptik secara bertahap, yang dapatdengan efek-efek pada CREB dan faktor neurotropik berkontribusi terhadap efek antidepresan secara larig- sung dan dengan rnemengaruhi. fungsi noradrenergikyan g berasal dari otak (b rain- de r iu e d n euro trop h ic fac to r, dan neuron iain melalui heterorespior r.roton.rgik.BDNF). Perubahan tambahan dapat terlihat pada efek Bariyak reseptor 5-HT pascasinaptik lain kemungkinantidak langsung pengobatan dengan antidepresan atau tetap tersedia untuk memperantarai peningkatan rrans-pemulihan dari penyakit-penyakit depresifi ini termasuk misi serotonergik dan berkontlibusi terhadap efek per-normalisasi pelepasan glukokortikoid dan sensitivitas baikan mood dan ansiolitik golongan obat ini.reseptor giukokortikoid serta perubahan produksi pros-taglandin dan sitokin serta perubahan fungsi limfosit. Adaptasi lambat yang kompleks terjadi dengan Neurofarmakologi antidepresan trisiklik tidak de- pengobatan berulang dengan SSRI, termasuk perceparanngan mudah dijelaskan hanya oleh blokade penghrlang- keluaran NE secara tidak langsung oleh reduksi efek inhibitori tonik heteroreseptor 5-HT,o. Akhirnya,an NE yang diperantarai oleh transpor, meskipun efek adaptasi nuklear dan seluler yang sama lerjadi seperti pada antidepresan trisiklik, termasuk peningkatan AMPini tidak diragukan lagi merupakan peristiwa krusial siklik intraneuronal, aktivasi/fosforilasi fakror transkripsiyang memicu rangkaian adaptasi sekunder yang penting. (contohnya, CREB), dan peningkatan produksi BDNF.Interaksi antideplesan dengan transmisi sinaptik mono- Obat-Obat Lain yang Memengaruhi Neurotransmiteraminergik ditunjukkan pada Gambar 17-1. Monoamin tnhibitor Ambitan Kembati Serotonin Selektff (SSR/)Kerja lambat dan tidak langsung pada senyawa anti- lnhibitor MAO tranilsipromin secara struktur mirip amfe-depresan dan antiansietas ini masih kurang dipahami tamin, tetapi hanya berinteraksi lemah pada transpofterdibandingkan antidepresan trisiklik, tetapi terdapathubungan yang sangat milip antara respons pada sistem DA. Suatu fenilpiperazin nefazodon, dan pada tingkatannoradrenergik dan serotonergik. Seperti antidepresan lebih rendah, hazodon yang berkaitan secara struktur,trisiklik, yang memblok ambilan kembali NE, SSRI mempunyai kerja inhibitori yang lemah pada transpormemblok transpor neuronal 5-HT secara cepat dan S-HT; nefazodon juga mempunyai efek minor pada trans- por NE. Senyawa ini juga mempunyai efek antagonrskronis, menyebabkan respons-respons sekunder yang langsung yang menonjol pada reseptor S-HTrayang dapatkompleks. Peningkatan ketersediaan 5-HT sinaptik berkontribusi pad a aktivitas antidepresan dan anksiolitik. Kedua obat tersebut juga menghambat autoreseptor sub-

264 necnN III obat yang Bekerja pada sistem saraf pusat A Terdesensitisasi / ; ffS\"'rue \> Protein DOPA iG-t',/ A/,r + kinase teraKivasi 5-HT1ei2q DA\"+ oAMP ----> Fosforilasi \\9t A,,.\ protein Terdesensitisasi \ Neuron reseptif LI pascasinaptik Neeuron norepinefiin -+ Mekanisme prasinaptik efektor yang berbeda Terdesensitisasi (/rhat teks) J-TRITOFAN 5-HIDROKSITRIPTOFAN //5-HrDRc o2?) 5-HT-> e ,I Neuron serotonin Neuron reseptif prasinaptik pascasinaptikGAMBAR 17'1 Sifus kerp antidepresan. A. Pada varikositas (\"terminal\") neuron norepinefrin (NE) yangbersambung dari batang otak ke otak depan, L{irosin dioksidasi menjadi dihidroksifenilalanin (L-DOPA)'ole[tirosin hidroksilase (TH), kemudian didekarboksilasi menjadi dopamin (DA) oleh asam r-amino dekarboksilase(AAD) aromatik dan disimpan di vesikel, tempat oksidasi rantai samping oleh dopamin B-hidroksilase (D/H)mengubah DA menjadi NE. Setelah pelepasan eksositotik melalui depolarisasi dengan adanya Cah (dihimbaioleh litium), NE berinteraksi dengan sublipe reseptor (R) adrenergik c dan B pascaiinaptik ierta autoreseptord2 prasinaptik. Pengaturan pelepasan NE oleh reseptor d2 pada dasarnya melalui pengurangan arus Ca2. danaktivasi arus K-. lnaktivasi komunikasi trans-sinaptik terjadi terutama melalui transpor aktif (\"imbilan kembali')ke dalam terminal prasinaptik (dihambat oleh kebanyakan antidepresan trisiklik [CA] dan stimulan), dengandeaminasi sekunder (oleh monoamin oksidase [MA0] mitokondria, diblok oleh inhibitor MAO). Blokade inaktivasiNE oleh TCA pada awalnya menyebabkan penghambatan kecepatan stimulasi, akfiviiasi metabolik, danpelepasan transmiter dari neuron NE yang diperantarai oleh reseptor a2; namun, secara bertahap respons aja,lumreGng\"h-aildaenngilidl asniklaaksteivit(aAsC)p-rAaMsiPnaspitkiklikke(mcAbMaliP. )P. aRdeaseppistocrasaidnraepnteikrg, ikresae,pt(odraandryeannegrgliakinB)autoreseptormengaktivasimengaktivasi jalur fosfolipase C-Go-lP3 dengan modulasi sekunder Ca2. intraseluler dan protein kinase.

BAB 17 Terapi obat pada Gangguan Depresi dan nnsietas 265tipe S-HT, prasinaptik untuk mempercepat pelepasan dalam inaktivasi senyawa dan monoamin yang ber'neuronal 5-HT, meskipun obat fersebuf mungkin iuga slrku/asi (contohny a, tira min si mpatomimetik ke ri alid akmempunyai efek sedikitnya agonis-parsial pada reseptor Iangsung) yang diingesti atau berasal dari usus dan5-Hf, pascasin aptik. Trazodon iuga memblok reseptor a,dan H, serebral, yang masing-masing kemungkinan ber' dlabsorpsl ke sirkulasi portal. Penghambatan sistemkontibusi pada kecenderungannya untuk menginduksi enzim inioleh inhibitor MAO menyebabkan reduksi padapiapisme dan sedasl. metabolisme dan kemudian peningkatan konsentrasi Akhirn y a, antid e p re s a n ati p i kal mirlazapi n dan m i an - amin biogenik. MAO-A lebih mendeaminasiEpi, NE, danserin merupakan analog struktur S-HT dengan efek anta- \-HT dan secara selektif dihambat oleh klorgilin, sedang-gonis kuat pada bebe rap atipe re septor S-HT p ascasinaptik kan MAO-B memetabolisme fenetilamin dan dihambat(termasuk reseptor 5-HTro, 5-HTro dan S-HT) dan dapat menghasilkan penurunan reseptor 1-HTro secara ber' oleh selegilin. DA dan tiramin dimetabolisme oleh kedua isozim MAO dan kedua tipe tersebut dihambat olehtahap. M i rtaza p in me m b atasi ke ef ektif a n h ete ro re se pto radrenergik a, inhibitori pada neuron serotonergik dan fenelzin, tranitsipromin, dan isokarboksasid.luga auioresiptor a, inhibitori dan heteroreseptor S-HT ro lnhibitor MAO-A yang selektif lebih efektif dalam pada neuron noradrenergik. Efek-efek ini dapat mem' mengobati depresi utama daripada inhibitor tipe B. lnhi- percepat pelepasan amin dan berkontribusi terhadap bitor MA0-B selegilin disetuiui untuk pengobatan penyakitefek antidepresan obat-obat ini. Mittazapin iuga merupa-kan antagonis reseptor-histamin H l yang kuat dan relatif Parkinson dini dan bekeria dengan mempotensiasi DAmenyebabkan sedasi. Mlanserin tidak digunakan di AS sisa pada neuron nigrostriatal yang berdegenerasi dankarena efeknya yang mensupresi sumsum tulang. kemungkinan dengan mengurangi kerusakan neuronal yang disebabkan oleh produk reaktif metabolrsme okst- lnhibitor Monoamin Oksidase datif DA atau neurotoksin potensial lain (ihal Bab 20). MAO terdii dari 2 enzim yang mengandung flavin dengan Selegilin juga mempunyai efek antidepresan, terutama strul<tur berkaitan, yakni MAO-A dan MAO-I, yang mem- pada dosls >10 mg yang iuga menghambat MA)'Aatau berikan homologi -70%, tetapi dikode oleh gen yang mengh asilkan metabolit mirip-amfetamin. Beberapa inhi- berbeda. MAO terlokalisasi di membran mitokondria dan bitor MAO-A selektif keria-pendek (contohnya, brofaromin dan moklobemid) dan toloksaton mempunyai efek anti- terdisfribusl luas di seluruh tubuh di uiung-uiung saraf, depresan yang cukup sedang dan lebih kecil kemungkinan hati, mukosa usus, p/afelet, dan organ-organ lain. Di untuk mempofenslasi keria presor tiramin dan amin dalam SSP MAO-A secara dominan diekspresikan pada simpatomimetik keria-tidak langsung lain dibandingkan neuron noradrenergik, sedangkan MAO-B diekspresikan pada neuron serotonergik dan histaminergik. Aktivitas inhibitor MAO yang nonselektif dan ireversibel, MAO berkaitan erat secara fungsional dengan aldehid Meskipun penghambatan MAO teriadi secara cepat redul<tase dan aldehid dehidrogenase, tergantung pada dan biasanya maksimal dalam beberapa hari, manfaat subsfraf dan iaingannya. klinis umumnya tertunda selama beberapa minggu, MAO mengatur degradasi mtetabolik katekolamin, mungkin menunjukkan penurunan iumlah reseptor seroto- nergik dan adrenergik. Respons klinik yang diinginkan S-HT, dan amin endogen /arn dl SSP dan iaingan perifer. muncul ketika MAO-B platelet manusia dihambat sedikit- MAO hepatik mempunyai peranan defensif yang penting nya 85%, menuniukkan kebutuhan untuk menggunakan dosls agreslf u ntuk mencapai potensialterapeutik inhibitor MAO yang maksimal. Walaupun penghambatan MAOGAMBAR 17.1 (Lanjutan) Reseptor/ pascasinaptik juga mendesensitisasi; tidak reseptor c,. B' lnhibitorambilan kembali serotonin selektif (SSRI) mempunyai kerja yang analog dengan TCA pada neuron yangmengandung S-HT, dan TCA dapat berinteraksi dengan neuron dan reseptor serotonergik. S-HT disintesis darii-tripiofan oleh triptofan hidroksilase (TPH) yang relatif membatasi kecepatan, 5-hidroksitriptofan yang dihasilkankemudian dideaminasi oleh AAD menjadi 5-hidroksitriptamin (5-HT, serotonin). Setelah pelepasan, 5-HTberinteraksi dengan sejumlah besar reseptor 5-HT pascasinaptik yang mengeluarkan efeknya melalui berbagaimekanisme pLC Oan mekanisme yang diperantarai oleh AC, Autoreseptor inhibitori meliputi tipe 5-HT,o danmungkin subtipe reseptor 5-HT, pada badan sel dan dendrit, serta reseptor S-HT,' Pada uiung saraf; reseptor-reseptor ini mungkin menjadi terdesensitisasi setelah terapi jangka panjang dengan antidepresan SSRI yangmemblok transporter 5-HT. Sistem adrenergik dan serotonergik juga saling memengaruhi, sebagian melaluimekanisme heteroreseptor komplementer (reseptor a, inhibitori pada neuron 5-HT, dan reseptor 5-HT,o dan5-HTro inhibitori pada neuron noradrenergik).

266 mCreN III obat yang Bekerja pada Sistem Saraf'pusat oleh inhibitor MAO ireversibeldan beftahan Iama, manfaat diskinesia tardif, yang berhubungan dengan rurunan terapeutik yang optimaltetap memerlukan dosis harian. /V-metilasi loksapin, suatu neuroleptrk imum (lihat ABSORPSI DAN BIOAVAILABILITAS Kebanyakanantidepresan diabsorpsi cukup baik setelah pemberian Bab 18).oral; terkecuali nefazodon yang bioavailabilitasnya Seperti yang terjadi dengan anridepresan trisiklik-20o/o.Inhibiror MAO segera terabsorpsi ketika diberi- amin-tersier, metabolit /V-demetilasi SSRI juga dielimi-kan melaiui mulut. Dosis tinggi antidepresan trisiklikandkolinergik kuat (Thbel 17-l) dapat memperlambat nasi secara lambat, dan beberapa aktif secira farma-aktivitas GI dan waktu pengosongan larnbung, menye-babkan absorpsi obat yang lebih lambat arau eratik dan kologis. N.orklomiplamin ber.konrribusi terhadap akri-mempersulit penanganan overdosis yang akut. Konsen-trasi serum sebagian besar antidepresan trisiklik me- vitas noradrenelgik. Norfluoksetin merupakan inhibitormuncak dalam beberapa jam. Sediaan injeksi antidepre-san trisiklik tidak tersedia secara komersil di AS. transpor 5-HT kerja-sangar panjang (r,,, eliminasi -10 DISTRIBUSI DAN PEMANTAUAN KADAR SERUM hari).(Tabel 17-2) yang memerlukan b.6.r.pa mingguSetelah terabsorpsi, antidepresan rrisildik terdistribusisecara luas, Obat-obat ini relatif lipofilik dan berikatan untuk heleimpiantaiksi.sNehoirnfugogkasemtiennjauigkakabnerkkoamdapei tsisein\"y\"aIwiak-kuat dengan protein plasma dan konstituen jaringan,menghasiikan volume distribusi nyata mencapai l0--50 CYPL/kg. Kecenderungan antidepresan trisiklik dan meta-bolit cincin-hidroksinya untuk berakumulasi di jaringan senyawa lain, termasuk antidepresan trisiklik. Efek-efekjantung menambah kardiotoksisirasnya. Konsentrasiserum anridepresan yang berkaitan erat dengan efek ini dapat bertahan selama berhari-hari setelah pemberianklinisnya hanya terdapat pada beberapa antidepresantrisiklik (telutama amitriptilin, desipramin, imipramin, obat induk dihentikan. Nor.sertralin (t,,. eliminasi 60-70dan nortriptilin), umumnya padakonsentrasi -l0O-250ng/ml, (TabeI 17-2). Efek toksik antidepresan trisiklik jam) berkontribusi terhadap aktivitas ffrmakologis yangdapat diperkirakan terjadi pada konsentrasi serum >500 telbatas arau risiko intetaksi obat. Nornefazodln'ber]ng/ml; kadar > I pglmL dapat menjadi faral. Perbedaan kontribusi sedikit pada aktivitas biologis atau durasikadar antidepresan trisiklik tiap individu dalam responsterhadap dosis yang diberikan adalah 10 hingga 30 kali kerja nefazodon.lipat, sebagian besar disebabkan oieh kontrol genetikaCYP hepatik, tetapi kegunaan pemanrauan obat tera- . Dengan beberapa pengecualian yang perlu diper-peutik dalam penggunaan klinis antidepresan yangrutin terbatas. hatikan, inaktivasi dan eliminasi sebagian besar. anti- depresan terjadi serelah periode bebeiapa hari. pada METABOLISME, WAKTU PARUH, DAN DURASI KERJA umumnya, antidepresan trisiklik amin-sekunder dan derivat N-demetilasi SSzu mempunyai waktu paruhAntidepresan trisiklik dioksidasi oleh CYP hepatik, di-ikuti oleh konjugasi dengan asam glukuronar. Meta- eliminasi sekitar dua kali dari obat induknya. Valaupunbolit hidroksi sering tetap memiliki beberapa aktivitasfarmakologis. Konjugasi metabolit terhidroksilasi-cincin demikian, kebanyakan trisiklik dielimasi hampir. seluruh,dengan asam glukuronat menghilangkan aktivitas bio- nya dalam7 -I0 hari; protriptilin merupakan pingecualianlogis yang tersisa. Metabolit l/-demetilasi dari'beberapa (t,, -80 jam). Sebagian besar inhibitor MAO bekerjaantidepresan trisiklik aktif secara farmakologis dan panjang, karena pemulihan dari efeknya memerlukandapat belakumulasi pada konsentrasi yang mendekati sintesis enzim baru selama lebih dari 1-2 minggu.atau melebihi konsentrasi obat induk dan secara ber-variasi berkontribusi terhadap akdvitas far-makodina- Sebaliknya, trazodon, nefazodon, dan venlafaksinmik secara keseluruhan. Metabolit 8-hidroksi dari mempunyai waktu paruh yang pendek (3-6 jam), dan juga metabolit 4-hidroksi aktif dari venlafaksin (t,^ - I 1amoksapin aktif secara farmakologis, rermasuk inter.aksi jam). Waktu paruh bupropion-l4.iam. Karena hiirok-antagonistik dengan reseptor Dr. Amoksapin memilikibeberapa risiko efek samping ekstrapiramidal, termasuk silasi aromatik yang cepar, rri2 nefazodon sangat pendek ?3 j.am). Durasi kerja senyiwa-senyawa ini yang leblh pendek biasanya menyatakan kebutuhan untuk pem, berian dosis berulang dalam sehari. Beberapa antidepre- san kerja-pendek telah tersedia dalam bintuk r.di\"rt lepas-lambat (ierutama bupropion dan venlafaksin), yang menyebabkan pemberian dengan frekuensi lebih rbeenrhduahbudnagnanbedrepnogteannsai gmitaesnigduarannggai negfgeukasnamGpIi.ng- yang- Relatif terhadap orang dewasa muda, antidepresan dimetabolisme lebih cepat pada anak-anak dan lebih lambat pada pasien berusia Iebih dari 60 tahun. Oleh karena itu, dosis perlu disesuaikan, kadang hingga dosis harian pada anak-anak yang jauh melebihi dosis yang biasanya diberikan ke orang dewasa. lnhibitor MAO hidrazid diperkirakan dipecah untuk mem- bebaskan produk yang aktif secara famakotogis (contoh- nya, hidrazin) yang diinaktivasi terutama oleh asetitasi.

BAB 17 Terapi Obat pada Gangguan Depresi dan ensietas 267Tabel 17-2Disposisi Antidepresan Serumt,o eliminasi,* Jam, Obat lnduk Konsentrasi lsoenzim CYP yang (Metabolit Aktif) Umum, ng/ml Lebih DipilihrAntrdepre san tri sikl i k amin -tersie r 2D6 2C19,3A3/4Amitriptilin 16 (30) 1 00-250 1 50-500Klomipramin 32 (70) 1 50-250 1 75-300Doksepin 1 6 (30) 1 00-300lmipramin 12 (30)Trimipramin 16 (30)Antid e presan trisiklik a min -s eku nd er 2D6,2C19 343/4Amoksapin 8 (30) 200-500 1 25-300Desipramin 30 200-400 60-1 50Maprotilin 48 1 00-250Nortriptilin 30Protriptilin 80lnhibitor ambilan kembali serotonin selektil 75-1 50 3A4,2C19 40-80 3A4 2C19 R,S-Sitalopram 36 1 00-500 2D6,2C9 1 00-200 2D6,1A2,3A4, 2C9 S-Sitalopram 30 30-1 00 2D6 25-50 2D6Fluoksetin 50 (240) 2D6 3A4Fluvoksamin 18Paroksetin 22Sertralin 24 (66)Venlafaksint 5 (11)Senyawa khususAtomoksetin 5 (anak-anak: 3) 2D6, 3A4Bupropiont 14 75-1 00 286Duloksetin 11 2D6Mirtazapin 1 6-30 2D6Nefazodon 3 3A3/4Reboksetin 12Trazodon 6 800-1 600 2D6'Waktu paruh merupakan perkiraan waktu paruh eliminasi (,8) (data terbatas untuk senyawa yang lebih baru). Nilaiwaktu paruh yang diberikan dalam tanda kurung merupakan waktu paruh metabolit aktif (umumnya N-demetilasi)yang berkontribusi terhadap durasi keqa secara keseluruhan.tsenyawa tersedia dalam bentuk lepas-lambat yang menunda absorpsi, tetapi tidak waktu paruh eliminasi;venlafaksin juga menghambat transpor norepinefrin pada dosis yang lebih tinggi.lBeberapa inhibitor ambilan kembali serotonin menghambat oksidasi hepatik senyawa-senyawa lain; penghambatanyang kuat dihasilkan oleh fluoksetin (isoenzim 2DO dan CYP lain), fluvoksamin (1A2, 2C8, dan 343/4), paroksetin(2D6), dan nefazodon (343/4); sertralin menghasilkan efek sedang pada dosis tinggi (2D6 dan yang lain); sitalopram(2C19) dan venlafaksin memiliki interaksi yang lemah.Konsentrasi serum merupakan kadar yang ditemukan pada dosis klinis dan tidak ditujukan sebagai panduan untukdosis optimal. lnformasi diperoleh dari rangkuman informasi produk dari pabrik.Sekitar sefengah populasi di AS dan Eropa (dan lebih INTERAKSI DENGAN CYP Metabolisme sebagianbesar pada daerah Asia dan Kutub Utara teftentu)merupakan \"asetilator lambat\" untuk obat-obatan tipe- besar antidepresan bergantung terutama pada aktivitashidrazin, termasuk fenelzin; sifat genetika ini dapat ber-kontibusi terhadap membesarnya efek-efek yang terlihat CYP hepatik (lihat Tabel l7-2). Pada umumnya,pada beberapa pasien yang diberikan fenelzin dalam CYPIA2 dan CYP2D6 memperantarai hidroksilasidosis sfandar flihat Bab 3 dan 4). aromatik, dan CYP3A3/4 memperantarai reaksi l/-deal- kilasi dan l/-oksidasi di dalam metabolisme antidepre- san. Beberapa antidepresan tidak hanya merupakan

268 secuN III obat yang Bekerja pada Sistem Saraf pusatsubstrat untuk metabolisme oleh CYP, tetapi juga dapat do-sis tinggi. Reaksi yang sama, bersama dengan gejala GI,dan sensorik (parestesia) dan iritabilitas, jriga ,Zri^aimenghambat bersihan metabolik obat-obat liin, ter- pada. penghentian mendadak SSRI, r.ru,\"-i' d.r,g\".,kadang. menghasilkan interaksi obat yang signifikan paroksetin dan venlafaksin. Reaksi putus-obat j,arisecara klinis. Interaksi inhibitori yang penting mJncakup inhibitor MAO dapat menjadi parah, yang rerjadi 24- 72 jam setelah penghentian obat; reaksi tersebut lebihfluvoksamin dengan CYPIA2; fluoksetin da.t fu,rok- umum terjadi dengan tranilsipromin dan isokarbok_ snaozrmidakl.eGtikeajal.adiygaunngatkearjnadmi ieallaehbimhiuarel,nmtaunigtahte,rampaelauistiektl_ry\" dengan CYP2C9, dan fuvoksamin dengan hingga mimpi buruk, agitasi, psikosis, dan konvulsi.C\?lA2 dan CYP2C19; paroksetin, fluokseti.,, J\"r, k, ataBnebaerkatpivaitaesfekkopliunteursg-oikbasietmeleanhcper\"m.,ginhka\"-nbp\"te\"n.,inngii-yang kurang aktif, sertralin dengan CYp2D6; norffuok- oleh senyawa-senyawa s\"eperti amitriptilir, imipramin,setin dengan CYP3A4;serta fluvoksamin dan nefazodon dan paroksetin, sedangka.r ..rekanirme serotonergik dapat berkontribusi teih\"d\"p efek-efek penghentiandengqr CYP3A314. Sitalopram atau S-sitalopram dan SSRI secara mendadak. Sebagian dari reaksi i\",.,i d\"p\"t disalahartikan dengan memburuknya gqala depresifvenlafaksin berinteraksi lebih ysaendgikitledmenaghanpaCdayp-mAettoa-- secara klinis. Munculnya reaksi agitasi aLu *ani\" j,rgamoksetin mempunyai efek terlihat setelah penghentian trisiklik r..\".\" ..,..rd\"d\"i,bolism.e sebagian besar senyawa lain, tetapi tersihannya yang mengindikasikan bahwa lebih bijak untuk meng-dihambat oleh beberapa SSRI, t.t-\"ruk paroksetin. hentikan antidepresansecara bertah\"p i.l^*a sedikitniaDuloksetin dapat menghambat metabolisme senyawa satu minggu, atau lebih lama jika memungkinkan.seperti desipramin yang dimetabolisme secara eksiensif Penghentian pengobatan beberapa r.iy\"*\" psiko-melalui CYP2D6, dan metabolismenya sendiri dihambat ,L\"pi\ diduga meningkatkan risiko berulangnya morbi-oleh beberapa SSRI (misalnya, paroksetin). Interaksi ditas .ke tingkat _yang lebih tinggi daripada\"yang dapat diperkirakan oleh riwayat al\"-ipenyaki.p.rry\"lii, y\"rrgyang. berpotensi signifikan meliputi kecenderungan tidak terobati; risiko ini mungkin diperpanjang r.i\"-ifl uvoksamin untuk meningkatkan konsentrasi b..r\"ro- beberapa bulan. Bukti untuk fi.rom..ra i.ri kuaikh,rrur-diazepin, klozapin, teofilin, dan warfarin yang dimeta- nya dengan litium pada gangguan bipolar, rerurama de- ngan beberapa_antipsikotik, dan dapat muncul denganbolisme secara oksidatif di dalam sirkulasi d\"rJh. S..tra- antidepresan. Risiko tersebut dapai dikurangi den[anlin dan fuoksetin dapat meningkatkan kadar benzo- penghentian pengobatan jangka pinjang ,..\".i b.rt\"f,\"pdiazepin, klozapin, dan warfarin. Paroksetin mening- selama sedikitnya beberapa minggu (tlhatSab tS).katkan kadar klozapin, reofilin, dan warfarin. Fluoksetin EFEK MERUGIKAN Antidepresan trisiklik secarajuga memperkuat antidepresan trisiklik dan beberapa ru.tin menghasilkan respons oronom yang merugikan,antiaritmia dengan indeks terapeutik sempit (contohnya, sebagian berkaitan dengan_ efek antimuskaiirriknyi'y\".,g?ro?afenln; lihat Bab 34). Nefazodon memperkuat relatif kuat, termasuk mulut kering dan rasa asam arau logam, distres epigastrik, konstipasi, pusing, takikardia,benzodiazepih selain lo razep ltm dan o k s azep am. palpitasi, penglihatan kabur (akomodasi buruk dan peningkatan risiko glaukoma) dan retensi urine. EfekTOLERANSI DAN KETERGANTUNGAN FtStK Bebe- kardiovaskular mencakup hipotensi orrosrarik, sinus takikardia, dan berbagai perpanjangan waktu konduksirapa toleransi terhadap sedatif dan efek otonom anti- kardiak dengan potensi aritmia, t.iut\"-\" ketika over-depresan trisiklik dan terhadap mual yang umumnya dosis.berkaitan dengan SSRI cenderung berkembang dengan Thnpa adanya penyakit janrung, permasalahanpenggunaan obat secara kontinu. Berbagai antidepreian ula3a.yang berkaitan dengan senyawa mirip-imipramintelah digunakan selama berbulan-bulan atau bertahun- ialah hipotensi postural, kemungkin\"n berh,rbungan dengan kerja anti-a, adrenergik. Hipotensi dapat men-tahun oleh pasien dengan depresi berulang yang -pba.braeh-tanpa kehilangan efikasi secara nyara, -eskipun j adi parah, diseltai pingr\".r d\"i ..der\". Di antara.senyawarapa toleransi terapeutik dapat terjadi, hal- ini lebih trisiklik, _nortriptilin kurang menginduksi perubahan tekanan darah postural. Antidepresan risiklik sebaiknyal9eeb1iinhg terjadi dengan SSRI dibandingkan senyawa yang lama. Kadang-kadang, hilangnya manfaai inldapat diatasi dengan meningkatkan dosis antidepresan,dengan penambahan sement4ia litium atau dengansenyawa antipsikotik dalam dosis kecil, atau denganmengubah anridepresan menjadi golongan lainnya.Untuk menghindari toksisitas dan presipitasi \"sindromserotonin\" (lihat Interaksi Obat), perhatian besar di-sarankan dilakukan ketika strategi ini dijalankan.Kadang-kadang, pasien menunj ukkan ketergantung-an _fisik terhadap antidepresan trisiklik, dengan ciiimalaise, menggigil, koriza, sakit otot, dan gangguantidur setelah penghentian mendadak, terutama-pada

BAB 17 Terapi obat pada Gangguan Depresi danensietas 269dihindari setelah infark miokardium akut; terjadinya nergik. Beberapa SSRI, dan mungkin khususnya fuok- setin, berkaitan dengan agitasi dan kegelisahan yangkerusakan pada kondutr<si cabang-berkas atau perlambat- menyerupai akatisia (lihat Bab 18). Bupropion dapatan repolarisasi; atau ketika depresan jantung lain (ter- bekerja sebagai stimulan, dengan agitasi, anoreksia, dan insomnia. SSRI, meskipun umumnya kurang menye-masuk senyawa psikotropik seperti tiorizadin) diberikan. babkan efek merugikan kardiovaskular dibandingkan antidepresan terdahulu, dapat menimbulkan perubahanSenyawa ini memiliki kerja pendepresi-jantung langsung elektrofisiologis di jaringan jantung. SSRI juga dapatseperti andaritmia tertentu, berkaitan dengan kerja pada menginduksi sindrom gangguan sekresi hormon anti-saluran Na' yang cepat (lihat Bab 34). Gagal jantung diuretik dengan hiponatre mia (lihatBab 29). Nefazodonkongestif ringan dan adanya beberapa aritmia jantung berkaitan dengan peningkatan risiko toksisitas hepatikbukan merupakan kontraindikasi mutlak untuk peng- yang memicu pelarangannya di beberapa negara. Reaksigunaan jangka pendek antidepresan trisiklik ketika tersebut juga muncul dengan antidepresan trisiklik dan inhibitor MAO, tetapi jarang terjadi dengan SSRI.depresi dan risiko medis terkaitnya parah, alternatif yang Risiko lain antidepresan pada pasien yang rentanlebih aman tidak mampu mengatasinya, dan perawatan (terutama pasien dengan depresi bipolar yang tidak di-medis yang memadai tersedia. Meskipun demikian, anti-depresan nontrisiklik m6ds1n-lsrutama SSRI-mem- sadari) adalah perubahan, kadang tiba-tiba, dari depresipunyai risiko lebih sedikit dan merupakan pilihan yangbijaksana untuk pasien berpenyakit jantung. ECT juga menjadi hipomania atau eksitasi mania, atau campuran,merupakan pilihan. keadaan disfo ria-agitasi, mania-depresif. Pada tingkatan Lemah dan kelelahan disebabkan oleh efek sentral tertentu, efek ini berkaitan dengan dosis, dan lebihantidepresan trisiklik, terutama amin tersier (Tabel sering pada orang dewasa yang diobati dengan anti-l7-l) dan mirtazapin, semua senyawa tersebut memiiiki depresan trisiklik dibandingkan SSRI, bupropion, danefek antihistamin sentral yang kuat. Tiazodon dan mungkin dengan inhibitor MAO. Risiko mania akibatnefazodon juga relatif menyebabkan sedasi. Efek SSP antidepresan sedasi yang lebih baru, termasuk nefazodonlain mencakup risiko kebingungan atau delirium yangbervariasi, sebagian besar disebabkan oleh efek anti- dan mirtazapin, juga relatif rendah, tetapi beberapadepresan trisiklik yang mirip atropin. Seizure epileptik risiko yang menginduksi mania dapat dipelkirakandapat muncul, terutama dengan dosis harian bupropion>450 mg, maprotilin >250 mg, atau overdosis akut pada pengob atan yang meningkatkan mood.amoksapin atau trisiklik. Risiko intoksikasi serebt-al ataujantung dapat meningkat j ika senyawa tersebut diberikan Keamanan selama Siklus Hidup Kebanyakan anti-dalam dosis relatif tinggi, terutama jika dikombinasi depresan bersifat aman selama kehamilan. Kebanyakandengan SSRI yang menghambat metabolisme senyawa antidepresan dan litium disekresikan di ASI, setidaknya dalam jumlah kecil, dan keamanannya pada bayi yangini (Tabel 17-2). Inhibitor MAO dapat menginduksi sedang menyusu belum ditetapkan dan juga tidaksedasi atau eksitasi perilaku dan mempunyai risiko dipastikan aman. lJntuk depresi hebat selama kehamilan dan menyusui, ECT merupakan alternatif yang amantinggi dalam menginduksi hipotensi postural. Efek toksik lain pada antidepresan trisiklik meliputi dan efektif. Gangguan afektif utama lebih banyak ditemukanikterus, leukopenia, dan ruam, tetapi efek ini sangat pada anak-anak, dan penggunaan antidepresan semakin jarang terjadi. Kenaikan berat badan merupakan efek meningkat pada kelompok usia ini. Anak-anak rentanmerugikan umum pada kebanyakan antidePresan, terhadap efek kardiotoksik dan pengin duksi-seizure akibat dosis tinggi antidepresan trisildik. Kematian ter-meskipun kurang sering terjadi dengan SSRI dan juga jadi pada anak-anak setelah overdosis baik sengaja mau-)arangterjadi dengan bupropion (Tabel 17-1). Keringat pun tidak hanya dengan beberapa ratus miligram obat,berlebih juga umum terjadi. dan beberapa kasus kematian mendadak yang tidak dapat dijelaskan telah dilaporkan pada remaja yang Antidepresan yang lebih baru umumnya mempunyai diobati dengan desipramin. Sebagian besar anak-anakefek samping dan risiko toksik yang lebih sedikit atau relatif terlindungi oleh metabolisme obat hepatik yangberbeda dibandingan trisiklik dan inhibitor MAO yang kuat. Sesungguhnya, pencapaian konsentrasi serum lebih lama. Sebagai suatu golongan, SSRI mempunyai desipramin seperti yang ditemukan pada orang dewasa risiko tinggi untuk mual dan muntah, sakit kepala, dan (Thbel l7-2) memerlukan dosis 5 mg/kg dari bobot disfungsi seksual, termasuk terhambatnya ejakulasi pada tubuh (atau lebih pada anak-anak usia sekolah) di- pria dan gangguan orgasme pada wanita. Efek merugikan bandingkan hanya 2-3 mg/kg pada orang dewasa. Per- seksual juga terjadi akibat antidepresan trisiklik, tetapi lebih jarang terjadi dengan bupropion, nefazodon, dan mirtazapin. Ti'azodon dapat menyebabkan priapisme pada pria, kemungkinan dikarenakan kerja antiadre-

270 secteN III obat yang Bekerja pada Sistem Saraf pusathatikan bahwa banyak uji antidepresan trisiklik pada perawatan intensif . Pembilasan lambung dengan karbon aktif dapat bermanfaat, tetapi dialisis dan diuresis tidakanak-anak gagal memperlihatkan superioritas yang sub-stansial terhadap placebo, dan efikasi senyawa baru, rer- efektif. Koma berkurang secara beftahap dalam 1-J hari, dan eksitasi dan delirium dapat muncul kembali. Risikomasuk SSRI, tidak dinyatakan aman dibandingkan aritmia jantung yang membahayakan jiwa berlangsungfuoksetin dan sertralin, Antidepresan lain telah sedikitdinilai pada remaja. Antidepresan tampak lebih efektif sedikitnya selama beberapa hari, sehingga memerlukanpada anak remaja. Pada anak-anak, mereka berisiko pengawasan medis yang ketat.menginduks.i keadaan teragitasi yang dapat menunjuk-kan mania pada gangguan bipolal remala yang tidak Toksisitas jantung dan hipotensiterutama dapat sulitterdiagnosis. Kemungkinan peningkatan risiko bunuh ditangani pada pasien dengan oyerdosls antidepresan trisiklik. Efek jantung yang paling umum adalah sinusdiri pada remaja yang diobati dengan SSRI relah di- takikardia, disebabkan oleh efek antikolinergik dan ber-tunjukkan, dengan anjuran pembatasan dan perhatian kurangnya ambilan NE. Natrium bikarbonat intravenadalam penggunaannya. d ap at me n a n g ani h i poten si d an aritmi a ja ntu ng, me skip u n Di antara pasien geriatri, pening, hipotensi postural,konstipasi, tertunda berkemih, edema, dan tremor peranan alkalinisasi yang nyata dibandingkan denganumum ditemukan dengan antidepresan trisiklik. Pasien- peningkatan natrium belum ditetapkan. Glikosida jantungpasien ini lebih menoleransi SSRI dan antidepresan dan obat antiaritmia seperli kuinidin, prokainamida, dan disopiramida dikontraindikasikan, tetapi fenitoin danmodern lain. Risiko pada pasien geriatri lebih tinggikarena penurunan bersihan metabolik antidepresan dan lidokain dapat digunakan untuk aritmia ventrikular. Jikakurangnya kemampuan untuk menoleransi senyawa perpanjangan interual QT mengakibatkan torsades de pointes, magnesium, isoproterenol, dan pacu atiumtersebut. dapat diberikan. Hipotensi yang tidak merespons ter- hadap alkalinisasi sebaiknya ditangani dengan NE dan Efek Toksik Akibat Overdosis Akut Keracunan akut cairan intravena.akibat antidepresan trisiklik atau inhibitor MAO ber-potensi mengancam jiwa. Tingkat kefataian lebih kecil Efek overdosis inhibitor MAO mencakup agitasi,karena antidepresan yang modern telah menggantikanobat-obat ini; namun, tingkat bunuh diri tidak ber- halusinasi, hiperrefleksia, demam, dan konvulsi. Baikkulang secara konsisten meskipun penggunaan klinis hipotensi maupun hipeftensi dapat terjadi. penangananantidepresan baru telah meningkat. Kematian telah di-laporkan dengan dosis akut imipramin -2 g, dan intok- intoksikasi tersebut merupakan masalah sulit, tetapisikasi parah dapat teljadi pada dosis >1 g, arau sekitar penanganan secara komseruatif sering berhasil.pemberian satu minggu. Jika pasien terdepresi hebat,berpotensi bunuh diri, impulsif, atau memiliki riwayat INTERAKSI OBAT Ikatan antidepresan trisiklik kepenyalahgunaan obar, peresepan senyawa antidepresan albumin plasma dapat berkurang akibat berkompetisiyang relatif aman dengan tindak lanjut klinis yang ketatpeLlu dilakukan. Jika senyawa yang berpotensi letal dengan sejumlah obat, rermasuk fenitoin,diresepkan, obat tersebut lebih baik diberikan dalam aminopirin, skopolamin, dan fenotiazin. Barbitu\"rarpt id.ia.tn,jumlah kecil, subletal, dengan risiko kepatuhan yang banyak senyawa antikonvulsan (terutama karbama-kontinu terhadap pengobatan yang direkomendasikandapat membahayakan. zepin), serta merokok, dapat meningkatkan metabolis- me hepatik antidepresan dengan menginduksi CYp Keracunan akut dengan antidepresan trisiklik secara Sebaliknya, kompetisi untuk metabolisme obat lain klinis sering menjadi rumit: eksitasi dan kegelisahan oleh SSRI dapat menyebabkan interaksi obat yang signifikan. Sebagai contoh, selama penggunaan kombi- singkat, terkadang dengan seizure mioklonik, seizure nasi SSRI dengan antidepresan trisiklik, konsentrasi tonik-klonik, atau distoni a, diikuti dengan berkembangnya serum obat trisildik dapat meningkat hingga kadar koma dengan cepat, sering dengan depresi pernapasan, toksik. Interaksi tersebut dapat bertahan selama bebe- rapa hari setelah penghentian fluoksetin karena r,,. hipoksia, depresi refleks, hipotermia, dan hipotensi. Anti- eliminasi norfuoksetin yang diperpanjang. Beberapa depresan dengan potensi antimuskarinik kuail umumnya SSRI merupakan inhibitor CYP hepatik yang kuat; venlafaksin, sitalopram, dan setralin memiliki risiko menginduksi sind rom mirip-atropin, yakni midri asi s, kulit relatif rendah untuk interaksi tersebut. Interaksi yang signifikan iebih banyak terjadi pada orang yang rer- kering memerah dan mukosa kering, tidak adanya suara masuk pemetabolisme agak cepat melalui sistem-oksi- usus, refensi urine, dan takikardia atau aritmia jantung dase mikrosomal, termasuk anak-anak. Iain. Pasien yang mengalami intoksikasi akibat antidepre- Contoh interaksi obat dengan SSRI mencakup san trisiklik harus ditangani segera, idealnya di ruang potensiasi senyawa yang dimerabolisme terutama oleh

BAB 17 Terapi obat pada cangguan Depresi dan ensietas 271CYP1A2 (contohnya, antagonis reseptor p-adrenergik, antidepresan (misalnya, inhibitor MAO tidak boleh dimulaikafein, beberapa senyawa antipsikotik, dan kebanyakan selama 5 minggu setelah menghentikan fluoksetin;harusantidepresan trisiklik); CYPZCg (karbamazepin); diberikan jarak waktu 2-3 minggu antara penghentianC\?2C19 (barbiturat, imiplamin, propranolol, dan inhibitor MAO nonselektif dan mulainya terapi denganfenitoin); C\?2D6 (antagonis reseptor p-adrenergik, antidepresan trisiklik).beberapa antipsikotik, dan banyak antidepresan); danCYP 3 A3 I 4 (benzodiazepi n, karbamazepin' banyak anti- lnteraksihiperlensif antara inhibitor MAO dan fenetil'depresan, dan beberapa antibiotik makrolida). amin, penekan kerja tidak langsung, memerlukan peng- Antidepresan memperkuat efek alkohol dan mungkin hindaran banyak senyawa secara saksama, seperti obat sedatif tain. Aktivitas antikolinergik antidep resan trisiklik pilek OTC yang mengandung obat simpatomimetik keria- dapat menambah aktivitas antikolinergik senyawa anti- tidak langsuttg (lihat Bab 10). Perdarahan intrakranial parkinson, obat antipsikotik berpotensi rendah (terutama fatal terjadi pada reaksi hipertensif tersebut. Sakit kepala klozapin dan tioridazin), dan senyawa lain dengan merupakan gejala umum, dan demam sering menyertai eplsode hipertensif. Meperidin tidak boleh digunakan aktivitas antimuskarinik untuk menghasilkan efek toksik untuk sakit kepala seperti ini (terbukti fatal), dan tekanan Antidepresan trisiklik memiliki interaksi potensiasi yang darah sebaiknya dievaluasi secepatnya ketika pasien menonjol dan berpotensi berbahaya dengan amin bio- yang mengonsumsi inhibitor MAa melaporkan sakit genik sepefti NE, yang umumnya dikeluarkan dari sifus kepala berdenyut-denyut yang parah atau mengalami kerjanya dengan cara ambilan kembali neuronal, Meski- tekanan pada kepala. pun demikian, inhibitor transpor NE ini memblok efek amin yang bekeria tidak langsung sepefti tiramin, yang Terapi Obat Gangguan Mood harus diambil oleh neuron simpatik untuk melepaskan NE. Kemungkinan dengan mekanisme yang serupa, anti- Gangguan mood @angguan aJi:ktif sangat umum, de- depresan trisiklik mencegah keria antihipertensif bloker ngan keparahan bervariasi dari reaksi sedih yang normal neuron adrenergik sepefti guanadrel. Senyawa trisiklik dan distimia hingga penyakit psikotik dan melankolis dan trazodon iuga dapat memblok keria antihipeftensif parah dan tidak berdaya yang dapat mengakibatkan klonidin yang diperantarai secara sentral. kematian. Risiko seumur hidup bunuh diri dalam SSR/ dan senyawa lain dengan aktivitas pofensrasl- 5-HT dapat berinteraksi dengan inhibitor MAO (terutama bentuk gangguan afektif utama yang parah memerlukan penanganan rawat inap l0-15o/o, dan sebesar 3-5o/o pada inhibitor MAO kerla-paniang) yang membahayakan atau pasien rawat jalan yang penyakitnya kurang parah. bahkan berakibat fatal. Reaksi yang dihasilkannya di' Mungkin hanya 30-4O70 kasus depresi klinis yang ter- sebuti\"sindrom serotonin\" dan paling umum teriadi pada diagnosis, dan jumlah yang jauh lebih kecil diobati secara pasien yang menerima terapi kombinasi dengan dua atau memadai. Tidak semua bentuk kesedihan dan kedukaan membutuhkan pengobatan medis, dan bahkan gang- lebih senyawa serotonergik. Selain kombinasi inhtbitor guan mood parah memiliki tingkat remisi spontan yang MAO dengan SSR/, kombina si senyawa lain atau kondisi yang meningkafkan sinfesls S'HT (contohnya, tlriptofan tinggi seiring dengan waktu (sering berbulan-buian). Antidepresan umumnya digunakan untuk gangguan [t-Trp]) atau pelepasan S-HT (contohnya, amfetamin dan depresif yang lebih parah dan tidak berdaya. Hasil yang kokain), yang bekeria sebagai agonis S-HT (misalnya, buspiron, dihidroergotamin, dan sumatriptan), atau yang - paling memuaskan cenderung muncul pada pasien yang sebatiknya meningkatkan aktivitas S-HT (misalnya, ECT -e*iliki penyakit cukup parah dengan karakteristik dan litium) semua telah terimplikasi dalam perkembangan \"endogen' atau \"melankolis\" tanpa ciri psikotik. Senyawa sindrom serotonin. Sindrom ini umumnya mencakup antideplesan memang efektif untuk deplesi utama orang dewasi, tetapi sejumlah kekurangan terus berkaitan de- kegetisahan mirip'akatisia, kedutan otot dan mioklonik, hiperrefleksia, berkeringat, ereksi penis, menggigil, dan ngan semua obat yang digunakan untuk mengobati tremor sebagai awal dari intoksikast yang lebih parah, dengan seizure dan koma. Reaksl serlng dapat meng- \"ganFgglru-a\"nr\"alafehktaif.n utama dengan antidepresan adalah hilang dengan sendirinya iika diagnosis cepat dibuat dan tingkat respons plasebo cenderung sebesar 30-40o/o senyawa yang menganggu dihentikan. Selegilin, moklo- bemid, dan mungkin sediaan Sf. John's worl iuga sebaik- pada subjek yang didiagnosis menderita depresi utama; nya dipertimbangkan me miliki risikcj interaksi sepefti ini iehingga perbedaan klinis antara obat aktifdan plasebo sulit untuk dibuktikan. lJntuk menghindari fokslsltas obat dan mencegah Studi pediatrik sering gagal menunjuktr<an keunggul- timbutnya sindrom serotonin, durasi efek sebaiknya di- an obat-obat antidepresan terhadap plasebo, terutama pertimbangkan ketika melakukan pertukaran di antara dengan antidepresan lama, tetapijuga dengan kebanyak- \"\" SSru, dan penggunaan antidepresan pada anak-anak

272 sl,:clllr III obat yang Bekerja pada Sistem saraf pusat ditandai dengan fobia dan ansiefas atau panik sefta disforia, dan mungkin pada kondisi distimia kronis. Akandi masa mendatang menjadi tidak pasti. Akhirnya, tetapi, manfaat yang sama dapat d'rtemukan padabukti yang berkaitan dengan hubungan klinis dosis- se ny aw a m iri p -im ip ramin afau SSR/.res.pons dan dosis-risiko sangat terbatas dengan obatantidepresan yang lebih baru. 'Walaupun tidak ada kon- Bentuk Depresi Bipolarsistensi dan efikasi yang dibuktikan secara meyakinkan,antidepresan modern telah mengganrikan sebagian Pengobatan yang aman dan efektif untuk depresibipolarbesal senyawa trisiklik pada obat pilihan-pertama pada merupakan tantangan klinis yang sulit, Kondisiinikadanganak-anak, rcmaja, dan lansia, rerutama dikarenakan salah terdiagnosis pada pasle n dengan gangguan bipotar yang terlihat dengan campuran mood feraglfas i-disforia,keamanannya. yang kemudian ditangani secara tidak sesuai dengan antidepresan tanpa senyawa pensfabr/r,sasi mood untuk PILIHAN OBAT DAN DOSIS ANTIDEPRESAN melindungi terhadap memburuknya agitasi atau mania. Untuk alasan ini, penatalaksanaan keadaan mood mania, Dosls lazim dan rentang dosis obaf antidepresan teftera campuran, dan depresif dalam gangguan bipolar paling pada Tabel 17-1, bersama dengan keparahan efek baik digantungkan pada litium atau senyawa penstabit samping umum. Meskipun obat-obat lersebuf biasanya mood /ain, terutama antikonvulasan lamotigin, sebagai digunakan pada awalnya dalam dosis terbagi, perubahan pengobatan utama (ihat Bab 1B). Antidepresan dapat di- menjadi dosis harian tunggal dimungkinkan karena waktu tambahkan secara hati-hati dan sementara untuk meng- paruh yang relatif panjang dan rentang yang lebar pada obati gangguan bipolar, tetapi rnanfaat dan keamanan konsentrasi sebagian besar antidepresan yang dapat tambahan pada kombinasi antidepresan dengan pen- ditoleransi. Dengan antidepresan trisiklik, penyesuaian sfabl/ mood secara kontinu belum terbukti. Kombinasi dosis paling aman jika diberikan dosis tunggal hingga SSR//anfrpsikotik khusus (fluoksetin/olanzapin; svusvtx) ekuivalen dengan 150 mg imipramin. disetujui oleh FDA untuk pengobatan episode depresif yang berkaitan dengan gangguan bipolar Trisiklik dan lnhibitor Ambilan Kembali Serotonin Selektif Durasi Terapi SSR/ dan senyawa khusus lain sekarang telah diterima Riwayat alami depresi utama (sebagai depresi unipolar secara /uas sebagaiobat pilihan pertama, terutama untuk atau fase depresif gangguan bipolar) adalah bahwa pasien yang sakit secara medis dan berpotensi bunuh episode individual cenderung untuk menghilang secara diri dan pada orang tua dan anak-anak, lnhibitor MAO spontan dalam 6-12 bulan; namun, terdapat risiko tinggi umumnya digunakan pada pasien yang gagal merespons kambuhnya depresi selama sedikitnya beberapa butan setelah penghentian pengobatan antidepresan. Risiko terhadap percobaan kuat terhadap sedikitnya satu diperkirakan sebesar 50% dalam 6 bulan dan 65-70% dalam 1 tahun, dan meningkat hingga 85% dalam 3 senyawa baru dan antidepresan trisiklik standar, diberikan tahun. Untuk meminimalkan risiko ini, hal yang paling tunggalatau dengan litium untuk mempercepat efektivitas baik dilakukan adalah melanjutkan pengobatan anti- terapeutik secara keseluruhan. Trisiklik amin sekunder depresan sedikitnya selama 6 bulan setelah pemulihan yang kurang bersifat antikolinergik, terutama noftriptilin klinis terlihat. Penggunaan secara kontinu dosis terapeutik dan desipramin, merupakan alternatif atau pilihan kedua awal direkomendasikan, meskipun toleransi dan pene- rimaan dari pasien memerlukan fleksibilitas. untuk manula atau pasien yang sakit secara medis, terutama jika diberikan pada dosis menengah dan terbagi Banyak pasien depresi mengalami kekambuhan (Tabel 17-1). Pasien dengan depresi parah, panjang, penyakit episodik, sering dengan tingkat gejala yang lebih menyebabkan ketidakberdayaan, psikotik, berpotensi kecil dan ketidakberdayaan di antara episode utama, bunuh diri, atau bipolar memerlukan intervensi medis sehingga patut mempeftimbangkan medikasi pemelihara- an jangka panjang untuk mengurangi risiko kekambuhan. yang kuat dan segera. Pengobatan tersebut telah diuji selama 5 tahun, meng- gunakan imipramin pada dosis yang relatif tinggi, dengan lnhibitor MAO bukti bahwa penurunan dosrs awal menyebabkan risiko Indikasi untuk inhibitor MAO terbatas dan harus diper- kekambuh an y ang le bih ti nggi. P e n ambah an antidepre sa n timbangkan terhadap potensl fokslsllasnya dan interaksi- dengan litium dalam jangka panjang dapat mempercepat nya yang kompleks dengan obat-obat lain. Oleh karena itu, inhibitor MAO umumnya dianggap sebagai obat hasil. Pengobatan pemeliharaan jangka panjang pada pasien dengan depresi utama kambuhan selama lebih p i! h an te rakhi r u ntuk pe n g ob ata n d e p re si p arah. Me skip un demikian, inhibitor MAO kadang-kadang digunakan ke- tika percobaan kuat pada beberapa antidepresan standar tidak memuaskan dan ketika ECT ditolak. Selain itu, inhibitor MAO mempunyai manfaat selektif untuk kondisi selain depresi utama umum, termasuk penyakit yang

BAB 17 Terapi obat pada Gangguan Depresi dan Ansietas 273dari satu tahun iarang dievaluasi dengan antidepresan atau kambuhan; meskipun bermanfaat secara klinis se-modern, dan data dosis-respons iangka paniang dengan lama sedikitnya beberapa bulan, manfaat jangka pan-semua antidepresan sangat terbatas, Pemakaian peng- jang belum jelas dapat dibedakan dari efek nonspesifikobatan pemeliharaan dalam iangka paniang secara tidak (\"plasebo\") setelah belkembangnya toleransi di satu sisi,pasti dengan antidepresan dipandu oleh riwayat ke' atau di sisi lain, pencegahan ansietas yang timbul setelahkambuhan berulang, dan terutama yang parah atau penghentian obat.membahayakan iiwa, dan anggapan bahwa risiko ke- Antihistamin hidroksizin adalah senyawa antiansietaskambuhan lebih besar pada pasien yang lebih tua. yang efektif, tetapi hanya pada dosls (-400 mg/hari) yangKarena penghentian cepat atau pengurangan taiam dosis menghasilkan sedasi yang nyata (ihal Bab 24).Pro-antidepresan dan litium dapat berkontribusi pada ke- pranolol dan metoprolol, antagonis reseptor adrenergik Bkambuhan awal penyakit yang berlebihan, pengurangan lipofilik yang memasuki SSf dapaf mengurangi geialabeftahap dan tindak laniut klinis yang ketat selama otonom (kegelisahan dan tremor otot) yang berhubungan dengan fobia situasional atau sosial yang spesifik, tetapi selam a bebe rap a mi ngg u di reko me nd asikan keti ka pe ng - tidak efektif pada gangguan ansiefas tergeneralisasi atau obatan pemeliharaan akan dihentikan dan ketika meng- gangguan panik (lihaI Bab 10). Sehubungan dengan itu,hentikan terapi kontinu dalam beberapa bulan setelah senyawa antiadrenergik lain, termasuk klonidin, dapafpemulihan dari episode akut depresi. memodifikasiekspresl otanom ansiefas, tetapi tidak ter-FARMAKOTERAPI ANS IETAS bukti bermanfaat pada pengobatan gangguan ansiefasAnsietas adalah gejala pada banyak gangguan psikis yang parah.dan merupakan suatu komponen yang hampir tidak Azapiron (azaspirodekandion) (contohnya, buspirondapat dihindarkan pada banyak kondisi medis dan [suscna]) bermanfaat dalam ansietas atau disfoia denganopelasi. Gejala ansietas umumnya berkaitan dengan rinfensifas sedang. Azapiron memiliki kerja antidopa'depresi dan terutama dengan gangguan distimia (dep- minergik yang terbatas secara in vivo, tidak menginduksiresi kronis dengan keparahan sedang), gangguan panik, efek samping ekstrapiramidal klinis, dan tidak berinteraksiagorafobia, dan fobia spesifik lain, gangguan obsesif- dengan situs ikatan benzodiazepin atau memfasilitasi kerja GABA. Senyawa inibukan antikonvulsan (dan bah'kompulsil gangguan pola makan, dan banyakgangguan kan dapat menurunkan sedikit nilai ambang seizure), tidak tampak menyebabkan toleransi atau reaksi putus-kepribadian. Terkadang tidak ada penyakit utama yang pbat, dan tidak menuniukkan toleransi-silang dengandapat diterapi yang ditemukan, atau jika ada yang .Penzodiazepin atau sedatif lain. Buspiron dan beberapa turunan eksperimentat (contohnya, gepiron, ipsapiron,ditemukan dan diobati, mungkin diinginkan untuk dan tiospiron) mempunyai afinitas seleldif terhadap reseptor S-HT tipe S-HT,^, karena senyawa tersebutmengobati ansietas secara langsung dalam waktu ber- bersifat agonis parsial (lihat Bab 11). Buspiron kurang memiliki manfaat pada ansiefas parah dengan serangansamaan. Pada situasi seperti ini, medikasi antiansietas panik. Risiko bunuh diri dengan buspkon sangat rendah'sering digunakan. PENGGUNAAN TERAPEUTIK LAIN OBAT.OBAT INI Berbagai senyawa antidepresan telah banyak ditemukanSiat ini, benzodiazepin dan SSRI merupakan farma- kegunaannya pada gangguan lain yang tidak ber-koterapi yang paling umum diberikan untuk gangguanansietas klinis umum (lihat Bab 16). Benzodiazepin hulungan secara psikobiologis dengan gangguan mood.kadang diberikan pada pasien yang menunjukkan ansie- Aplikasi sekarang ini mencakup suplesi cepat tetapita. y\"ng bercampur dengan gejala depresi, meskipun sernentara pada inuresis dengan dosis rendah (misal- nya, 25 mg) antidepresan trisiklik sebelum tidur, ter-efikasinya dalam mengubah sifat inti depresi utama masuk imipramin dan nortliptilin, dengan mekanisme yang tidak pasti pada anak-anak dan pasien geriatri,yang parah belum pernah ditunjukkan. serta efek duloksetin yang bermanfaat pada inkotinensi stres urinari. Antidepresan mempunyai peranan yangRespons yang paling baik terhadap benzodiazepin semakin besar pada gangguan kekurangan-perhatian/ hiperaktivitat \otttriion-dtf'cit/hlPnactiuity disorder)diperoleh pada situasi yang melibatkan reaksi ansietas pada anak-anak dan dewasa, karena imipramin, desipra- min, dan nortriptilin efektif, bahkan pada pasien yangyang relatif akut pada pasien medis atau pasien psikiatrikyang memiliki penyakit primer yang dapat dimodifikasi\"pta\"sJiegn\".atgnsgi,eratans ansietas primer. Akan tetapi, kelompok ini juga memiliki tingkat resPons yangiinggi terhadap plasebo dan cenderung mengalamipe.ringkatan yang spontan. Obat antiansietas juga di-gunakan pada penatalaksanaan gangguan ansietas primeryang lebih persisten atau kambuhan. Aspek Penggunaanbenzodiazepin yang sangat kontroversial, terutama yangberpotensi tinggi, adalah dalam penanganan jangkapanjang pada pasien dengan gejala ansietas yang kontinu

274 sliGJfir III ObatyangBekerjapadaSistem Saraf Pusatkurang merespons terhadap atau pasien yang tidak Untuk gangguan panik, antideplesan tlisiklik dandapat mentoleransi stimulan (misalnya, metilfenidat).Inhibitor ambilan kembali selektif NE yang lebih baru inhibitor MAO, serta benzodiazepin potensi-tinggijuga dapat bermanfaat untuk gangguan ini; atomoksetintelah disetujui untuk aplikasi ini. Kegunaan SSRI pada (terutama aiprazolam, klonazepam, dan lorazepam)sindrom ini belum ditetapkan, dan bupropion, meski- (lihatBab 16), efektif dalam memblok ekspresi otonompun mirip dengan stimulan, memiliki efikasi yang panik itu sendiri, yang kemudian memfasilitasi program rehabilitasi komprehensif. Imipramin dan fenelzin ada-telbatas. lah antidepresan yang telah dipelajari baik untuk gang- Antidepresan cenderung memberikan peningkatan guan panik. SSRI juga dapat menjadi efektil tetapi antagonis reseptor adrenergik p, buspiron, dan benzo-yang lebih berkesinambungan dan kontinu pada gejala diazepin potensi-rendah umumnya tidak efektif, dan bupropion dapat memperparah ansietas.gangguan kekurangan-perhatiani hiperaktivitas daripadastimulan dan tidak menginduksi kontraksi berulang otot SSRI adalah senyawa pilihan pada gangguan obsesif-tertentu atau pergerakan abnormal lain yang kadang kompulsif dan sindrom diskontrol impuls atau plaoku-berkaitan dengan stimulan. Sebenarnya, desiplamin dan pasi obsesif (misalnya, dorongan berjudi, trikotilomania, bulimia, tetapi umumnya tidak anoreksia nervosa dannoruiptilin dapat menangani gangguan kontraksi ber- gangguan dismorfik tubuh). \Talaupun manfaatnya ter-ulang otot tertentu secara efektif, baik yang disebabkan batas, SSRI memberikan kemajuan yang penting dalamoleh penggunaan stimulan atau pada pasien dengan pengobatan medis gangguan yang sering kronis dan kadang menyebabkan ketidakberdayaan ini. Efektivitasgangguan kekurangan perhatian dan sindrom Tourette. pengobatan farmakologis untuk gangguan-gangguan ini sangat ditingkatkan dengan penerapan telapi pelilaku.Antidepresan juga merupakan pilihan utama dalammengobati gangguan ansietas yang parah,' termasuk Beberapa gangguan psikosomatik dapat meresponsgangguan panik dengan agorafobia, gangguan ansietas sedikitnya sebagian terhadap pengobatan dengan anti-tergeneralisasi, fobia sosial, dan gangguan obsesif-kom-pulsif, serta untuk komorbiditas umum ansietas pada depresan trisiklik, inhibitor MAO, afau SSR/; di antaranyapenyakit depresif. ,{ntidepresan, terutama SSRi, juga adalah gangguan nyerikronis, termasuk sindrom diabetikdigunakan pada penatalaksanaan gangguan stres pasca-trauma, yang ditandai oleh ansietas, ketakutan, peng- dan srndrom neuropatik perifer lain (dengan trisiklik amin-ingatan kembali kejadian traumatis yang menyakitkan, tersier mungkin lebih unggul daripada fluoksetin,'dandan gangguan tidur. Pada awalnya, pasien ansietas sering baik duloksetin maupun venlafaksin juga dapat efekti|;kurang menoleransi dengan baik terhadap antidepresan fibromialgia, ulser peptik dan gangguan iritasi usus; ruamnonsedatif (Tabel 17-1) sehingga memerlukan pening- kemerahan akibat menopause; kelelahan kronis; kata-katan dosis secara perlahan. Keljanya yang belmanfaat pleksi; kontraksi berulang otot teftentu; migrain; dan umumnya tertunda selama beberapa minggu pada gang- apnea tidur. Gangguan ini dapat memiliki hubungan guan ansietas, seperti pada depresi utama. psikobiologis dengan gangguan mood afau anslelas.Daftar Bibliografi lengkap dapat dilihat pada Goodman 8c Gilman's The Pbannacologicnl Basis ofTherapeutics, 1lth ed., atau Goodman 8c Gilman Online di www.accessmedicine.com.