XII. Antimikroba

620 Farmakologi dan Terapilihatkan elek antivirus, tetapi sayangnya hasil uji EFEK SAMPING. Pemberian interleron dilaporkanyangklinisnya tidak ada yang memperlihatkan hasil menimbulkan demam, malaise dan rasa lelah. Pem-konsisten. Sekarang obat ini praktis tertinggal di- berianjangkalamadapatmenimbulkanrambutron-bandingkan banyak obat antivirus baru yang lebih tok. Leukopenia yang berkaitan dengan dosis dila-potensial dalam memberikan harapan penyembuh- porkan timbul dengan interferon jenis rekombinanan penyakit virus. -. *,.(, maupun yang alamiah. h\ k\ee\" lNDlKASl. lnterferon-o saat ini telah disetujui untuk 3. INTERFERON /n{-') digunakan unluk hairy-cell teukemia, AtDS-related Kaposi's sarcoma dan condylomata acuminata.ln- terferon-a tidak efektil untuk inleksi CMV. Saat iniYang pertama kali melaporkan elek inlederon interferon-cr dilaporkan dapat mengurangi markerin vitro terhadap replikasi virus adalah lsaacs dan hepatitis B yang kronik, sedangkan indikasi untukLindemann di tahun 1957. hepatitis C yang kronik aktif telah disetujui oleh FDAlnterferon (lFN) sebenarnya adalah cytokine Amerika Serikat.kelompok glikoprotein yang dihasilkan oleh sel ma- Mengingat harga interferon-a masih sangatmalia bila sel tersebut terpapar oleh virus, double- mahal dan tidak bebas dari efek samping, peng-stranded RNA's dan banyak zat lain lagi seperti gunaannya tentu harus ada indikasi tepat dan se-eksotoksin bakteri dan polianion. lnterteron dapat lektif, Sementara ini kemajuan pengetahuan perihaldibagi dalam 3 tipe yang dinamakan alfa (a) beta (p) sitokinesia akan dapat menambah wawasan ke-dan gamma (1). gunaan interferon. Perkembangan terakhir menun-Alfa-interferon (cr-lFN) dihasilkan terutama jukkan bahwa interferon bermanfaat optimal bilaoleh lekosit, p-lFN oleh libroblast dan sel epitel se- dikombinasikan dengan terapi lain seperti anti-virusdangkan .y-lFN oleh limlosit-T. Sekarang ini inter- atau anti-kanker lainnya.feron berbagai tipe tersebut dihasilkan melalui pro-ses rekayasa rekombinan DNA. lnterleron alamiah sebenarnya baru ada dilokasi infeksi pada saat titer virus dapat dideteksi 4. pEMILIHAN OBAT pADA INFEKSI VIRUS TERTENTUdan sebelum timbulnya antibodi humoral. Tincbul-nya interferon yang berkorelasi dengan penurunantiter virus memberikan kesan bahwa interferon ber- Berikut ini adalah ringkasan pemilihan obatsilat sebagai mekanisme pertahanan hospes yang antivirus'penting. Tetapi ada juga kesan sebaliknya bahwainterferon berkaitan dengan timbulnya gejala-ge- 4.1. INFEKSI HIV ATAU AIDSjala umum inleksivirus seperti demam, malaise danmialgia.MEKANISME KERJA. Efek antivirus kemungkinan Penderita dengan antibodi seropositil terha-khu-sekali akibat interleron mengikat pada reseplor dap HIV dan hitung limlosit CDa kurang dari 200sus di permukaan sel yang kemudian reaksinya ,\"i/rn,''. di terapi jangka panjang dengan zidovudinmehghambat atau mengganggu proses uncoating,RNA transcription, protein synfhesis dan assemb/r 200 mgoral tiap 4 jam. sebenarnya obat zidovudinvirus' ini hanla memperpanjang masa hidup pasien sam- f\"i io'.2. r\"rt\"lit\"t dari kurang 12 bulan menjadi kira-kira 24 bulan. Keuntungan lain adalah mengu-FARMAKOKINETIK. lnterferon tidak dapat diserap rangi kemungkinan inleksi oportunistik. Terapi kom-secara oral. Setelah pemberian lM atau SK dari binasi zidovudin dengan antivirus lainnya sedanga-lFN, kadar puncak dicapai dalam 4-8 jam. Di diteliti.cairan tubuh interferon cepat sekali di inaktiviasi,mungkin sekali karena IFN di katabolisir oleh hati.Sebaliknya p-lFN dan 1-lFN tidak memperlihatkan 4.2. INFEKSIVIBUS HERPESkadar obatnya di plasma setelah pemberian lM atauiniS'K, tetapi ada bukti bahwa kedua jenis interferon lnfeksi HSV tipe I : Asiklovir memberikanmempengaruhi leukosit di perifer. hasil yang baik untuk infeksi oral-labial. Pada FISV

Anti-virus dan lnterferon 621ensefalitis, pemberian asiklovir lV maupun vida- Untuk herpes zoster pada satu dermatom,rabin lV dapat meningkatkan survival rate.Dalam pemberian antivirus tidak dianjurkan. Tidak ada elek terhadap neuralgia pasca-herpes. Pemberianhal ini asiklovir lebih unggul dari vidarabin. asiklovir atau vidarabin hanya pada pasien yang Untuk HSV tipe 1 yang menimbulkan kerato- disertai defisiensi imunologis.konjungtivitis, dapat diberikan antivirus topikal pada 4.4. TNFEKST CYTOMEGALOVTRUS (CMV)mata seperti vidarabin atau obat lama idoksuridin0,1 %. Terakhir ada antivirus lopikal trifluridin yang Retinitis karena CMV pada pasien AIDS diberilebih baik dan kurang toksik. gansiklovir tetapi obat ini menimbulkan banyak efek samping.lnfeksi HSV tipe 2 : Tipe 2 ini biasanya menimbul-kan herpes genitalis. Bentuk primer dari herpes 4.5. tNFEKSt EPSTETN-BARR VIRUS (EBV)genitalis dapat diobati dengan asiklovir yang meng-hasilkan penyembuhan dan hilangnya rasa nyeri lnleksi EBV sebenarnya bersilat \"self-limited\" sehingga tidak perlu terapi antivirus. Secara in vitro,lebih cepat. Obat asiklovir diberikan topikal 5 % asiklovir, vidarabin dan gansiklovir memiliki aktivi- tas menghambat EBV.dalam bentuk salep, dioleskan 5-6 kali/hari selama10 hari. Sebagai terapi oral, 9 kali/hari 200 mgasiklovir, Bentuk herpes genitalis yang rekuren tidakdapat dihambat oleh asiklovir. Pemberian topikalasiklovir sama sekali tidak efektif sedangkan pem-berian oral memberikan efek yang sedang.(vzv)4.3. TNFEKSTVTRUSVARTCELLA-ZOSTER / 4.5. HEPATITIS v Bentuk lazim pada anak-anak biasanya ringan Hanya inleksi kronis aktif hepatitis C telahdan tidak membutuhkan obat antivirus. Ada kala- disetujui FDA Amerika Serikat untuk diterapi de-nya penyakitnya memberat, terutama pada pasienyang disertai delisiensi imunologis. Untuk ini diberi- ngan interferon-c,.kan asiklovir atau vidarabin secara lV selama 5-7 Untuk infeksi hepatitis-8, masih dalam pene-hari. litian pada saat tulisan ini dibuat.

622 Farmakologi dan Terapi 43. PENISILIN, SEFALOSPORIN DAN ANTIBIOTIK BETALAKTAM LAINNYA Yati H.lstiantoro dan Vincent H.S.Gan1. Penisilin 2.1. Kimia dan klasifikasi 1.1. Sejarah dan sumber 2.2. Aktivitas antimikroba 'l .2. Kimia dan pemilahan 2.3. Sifat umum 'l .3. Aktivitas antimikroba 2.4. lndikasiklinik 1.4. Farmakokinetik 2.5. Monografi 1.5. Efek samping 1.6. Sediaan dan posologi 3. Antibiotik betalaktam lainnya 1.7. Penggunaan klinik 1.8. Pemilihan obat 3.1. Monobaktam 3.2. Penghambat betalaktamase dengan Sefalosporin kombinasinya 3.3. Kombinasi karbapenem 1. PENISILIN asam 6-amidinopenisilanat, dengan mesilinam se- bagai antibiotik pertama dari kelompok ini. 1.1. SEJABAH DAN SUMBER Penisilin merupakan asam organik, terdiri dari Pada tahun 1928 di London, Fleming mene- satu inti siklik dengan satu rantai samping. lnti siklikmukan antibiotik pertama yaitu penisilin yang satu terdiri dari cincin tiazolidin dan cincin betalaktam.dekade kemudian dikembangkan oleh Florey dari Rantai samping merupakan gugus amino bebasbiakan Penicillium notatum untuk penggunaan sis- yang dapat mengikat berbagai jenls radikal (Tabeltemik. Kemudian digunakan P. chrysogenum yang 43- 1). Dengan mengikat berbagai radikal padamenghasilkan penisilin lebih banyak. gugus amino bebas tersebut akan diperoleh ber- Penisilin yang digunakan dalam pengobatan bagai jenis penisilin, misalnya pada penisilin G,terbagi dalam penisilin alam dan penisilin semisin- radikalnya adalah gugus benzil. Penisilin G untuktetik. Penisilin semisintetik diperoleh dengan caramengubah struktur kimia penisilin alam atau de- suntikan biasanya tersedia sebagai garam Na ataungan cara sintesis dari inti penisilin yailu asam K. Bila atom H pada gugus karboksil diganti dengan6-aminopenisilanat (6-4PA). Sebagai bahan dasar prokain, diperoleh penisilin G prokain yang sukaruntuk penisilin semisintetik, 6-4PA dapat pula diper- larut dalam air, sehingga dengan suntikan lM akanoleh dengan memecah rantai samping. didapatkan absorpsi yang lambat, dan masa kerja lama. 1.2. KIMIA DAN PEMILAHAN Beberapa penisilin akan berkurang aktivitas Penisilin dan sefalosporin merupakan kelom- antimikrobanya dalam suasana asam sehinggapok antibiotik. betalaktam yang telah lama dikenal. penisilin kelompok ini harus diberikan secara paren-Pada permulaan tahun 1970 telah didapatkan ke-lompok ketiga antibiotik betalaktam yaitu kelompok teral. Penisilin lain hilang aktivitasnya bila dipenga- ruhi enzim betalaktamase (dalam hal ini, penisili- nase) yang memecah cincin betalaktam (Gambar 43-1). Radikal terlentu pada gugus amino inti 6-4pA dapat mengubah silat kerentanan terhadap asam, penisilinase, dan spektrum sifat antimikroba. Beberapa bentuk ester penisilin, misalnya pivam-

Penisitin, Sefalosporin dan Antibiotik Betalaktam LainnyaTabe| 43.1. STRUKTUR KIMIA DAN SIFAT BEBERAPA PENISILIN Fr-cg1-NHo-:ccItH-tNl-c-IH.c/.Hs\.,c-l/\ccconHo:. H Jenis penisilin Radikal pada gugus amino pffillfiT;;a-hTafnfi' Spekttum bebas (R) .ntlmlkroba Penisilin alam Benzil penisilin V,la\- cHe- sempit (penisilin G) sempit Fenoksimetil penisilin V(,(^. )F OCHz- (Penisilin V) 9cHg sempit Penisilin antistaf ilokokus sempit 6 Metisilin ,'ru\\_-7 Nafsilin \\-//Penisilin isoksazolil Oksasilin OCz H3 (Rr=R2=H) Rz cNil-l.lcO-,c, CHs sempit Kloksasilin (Rr = Cl; Rz = H) Dikloksasilin (Rr=R2=6;; Flukloksasilin (R1 - Cl; Ra - F)

624 Farmakologi dan TerapiTAbEI 43-1. STRUKTUR KIMIA DAN SIFAT BEBERAPA PENISILIN (SAMbUNgAN)Jenis penisilin (RfRadikal pada gugus amino bebas p\"nl\"irin\"\"#+\"*., \":,t;fl:ilAminopenisitinAmpisilin ''O?\"-(Rr = H) -t luasAmoksisilin(R1 = oH)Penisilin antipseudomonas Or\"- _ luas Karbenisiiin cooR luas rikarsirin qf!:; luas cH- _ luas - luas I NHCO I 1*..roPenisilin dengan spektrum diperluas Or- Mezlosilin NHCO (YNI \" \-N SoeCHsPiperasilin

Penisilin, Sefalosporin dan Antibiotik Betabnam Lainnya 625pisilin dan bakampisilin, mempunyai bioavailabilitas Stafilokokus yang resisten terhadap metisilin (me-yang lebih baik. Silat umum beberapa penisilin yangpenting dan struktur kimianya dapat dilihat dalam thicitlin-resistant S. aureus = MRSA) harus dibasmiTabel 43-1. dengan vankomisin atau siprof loksasin, Gonokokus yang dahulu sangat sensitil terhadap penisilin G, 1.3. AKTIVITAS ANTIMIKROBA juga sudah banyak yang resisten. Obat terpilihSATUAN DAYA AKTIVITAS KERJA POTENSIPENISILIN. Potensi penisilin dinyatakan dalam dua sekarang adalah seltriakson. Meningokokus cukupjenis satuan. Untuk penisilin G biasanya digunakan sensitil terhadap penisilin G.satuan aktivitas biologik yang dibandingkan terha- Dari kuman gram-positif, C. diphtheriae dan B.dap suatu standar, dan dinyatakan dalam Unit lnter- anthracis bersifat sensitil, sedangkan Clostridia dannasional (Ul). Satu miligram natrium-penisilin G Listeria sensitivitasnya cukup memadai. Di antaramurni adalah ekuivalen dengan 1667 Ul atau 1 Ul = kuman gram-negatil hanya Sfr. moniliformis (Haver-0,6 ug. Satuan potensi penisilin lainnya padaumumnya dinyatakan dalam satuan berat. rhittia) dan P. multscida yang cukup sensitif,AKTIVITAS DAN MEKANISME KERJA. PCNiSiIiN sedangkan yang lain (enterobacteriaceae) kurangmenghambat pembentukan mukopeptida yang di-perlukan untuk sintesis dinding sel mikroba (lihat atau sama sekali tidak sensitif.Bab 39). Terhadap mikroba yang sensitif , penisilin Treponema pallidum, Leptospira, serta Act'akan menghasilkan efek bakterisid pada mikrobayang sedang aktif membelah. Mikroba dalam ke- lsrae/ii juga sensitif terhadap penisilin G.adaan metabolik tidak aktif (tidak membelah), yang Penisilin V memiliki spektrum AM yang samadisebut juga sebagai persisfers, praktis tidak dipe-ngaruhi oleh penisilin; kalaupun ada pengaruhnya dengan penisilin G. Metisilin spektrumnya lebih hanya bakteriostatik. sempit daripada penisilin G, karena tidak efektif Mekanisme kerja antibiotik betalaktam dapat sama sekali terhadap mikroba gram-negatif. lndika-diringkas dengan urutan sebagai berikut: (1 ) Obat sinya hanyalah untuk mengatasi inleksi stalilokokusbergabung dengan penicillin- binding protein penghasil penisilinase. Aktivitasnya terhadap mik- (PBPs) pada kuman. (2) Terjadi hambatan sintesis roba gram- positil lainnya juga kurang dari penisilindinding sel kuman karena proses transpeptidasi G. Sifat metisilin ini juga merupakan silat umum antar rantai peptidoglikan terganggu. (3) Kemudian penisilin isoksazolil. Secara in vitro, aktivitas diklok- terjadi aktivasi enzim proteolitik pada dinding sel. Di antara semua penisilin, penisilin G mempunyai akti- sasilin dan tloksasilin (llukloksasilin) melebihi klok-vitas terbaik terhadap kuman gram-positif yang sensitif. Kelompok ampisilin, walaupun spektrum sasilin dan oksasilin, dan yang dua tersebut terakhir AMnya lebar, aktivitasnya terhadap mikroba gram- aktivitasnya melebihi metisilin. Tetapi di klinik, per- positif tidak sekuat penisilin G, tetapi elektil ter- bedaan ini tidak bermakna sebab tingkat aktivitas hadap beberapa mikroba gram-negatif dan tahan AM yang dikehendaki dapat dicapai dengan penye- asam, sehingga dapat diberikan per oral. suaian dosis. Terhadap stafilokokus yang tidak SPEKTRUM ANTIMIKROBA. Penisilin G elektil menghasilkan penisilinase, aktivitas penisilin isok- terutama terhadap mikroba gram-positif dan Spiro- chaetai selain itu beberapa mikroba gram-negatif sazolil, metisilin dan nafsilin umumnya kurang, bila juga sangat sensitif terhadap penisilin G misalnya dibandingkan dengan Penisilin G. gonokokus yang tidak menghasilkan penisilinase. Ampisilin merupakan prototip golongan ami- Di antara kokus gram-positif, enterokokus nopenisilin berspektrum luas, tetapi aktivitasnya ter- hadap kokus gram-positil kurang daripada penisilin yang terendah sensitivitasnya. Hampir semua in- feksi oleh stafilokokus disebabkan oleh kuman G. Semua penisilin golongan ini dirusak oleh beta- penghasil penisilinase dan karena itu harus di' laktamase yang diproduksi kuman gram-positif obati dengan penisilin yang tahan penisilinase. maupun gram-negatif. Kuman meningokokus' pneumokokus, gonokokus dan L. monocytogenes sensitil terhadap obat ini. Selain itu H. influenzae, E. coli dan Pr. mirabilis merupakan kuman gram- negatif yqng juga sensitil. Tetapi dewasa ini telah dilaporkan adanya kuman yang resisten di antara kuman yang semula sangat sensitif tersebut. Umumnya pseudomonas, klebsiela, serrafia, asino- bakter dan proteus indol positif resisten terhadap ampisilin dan aminopenisilin lainnya. Bakampisilin dan hetasilin memiliki spektrum AM yang sama dengan ampisilin, karena dalam tubuh membebaskan ampisilin sebagai hasil

626 Farmakologi dan Terapi hidrolisis, Perbedaan amoksisilin dari ampisilin, sukar dirusak oleh enzim tersebut, misalnya ok- ialah kurangnya efektivitas terhadap sigelosis. sasilin, nafsilin dan metisilin. Yang termasuk dalam kelompok penisilin anti- 1.4. FARMAKOKINETIK pseudomonas ialah golongan karboksipenisitin ABSORPSI. Penisilin G mudah rusak dalam sua- (karbenisilin, natrium indanil karbenisitin dan tikar- sana asam (pH 2). Cairan lambung dengan pH 4 s/in) dan ureidopenisilin (azlosilin, mezlosilin dan tidak terlalu merusak penisilin. Garam Na penisilin piperasilin). Karbenisilin efektif terhadap pseudo- G yang diberikan oral, diabsorpsi terutama di duo- monas dan strain proteus yang resisten terhadap denum. Absorpsi di duodenum ini cukup cepat, teta- pi hanya 1/3 bagian dosis oral diserap. Adanya ampisilin; Batang gram- negatif yang paling sensitif makanan akan menghambat absorpsi, yang mung-- adalah Pr. mirabilis. Resistensi terhadap karbeni- kin disebabkan absorpsi penisilin pada makanan. silin cepat timbul, khususnya dalam percobaan in Kadar maksimal dalam darah tercapai dalam 30 vitro. Tikarsilin memiliki sifat yang sama dengan sampai 60 menit. Sisa 2/3 dari dosis oral diteruskan karbenisilin, kecuali aktivitasnya terhadap pseudo- ke kolon. Di sini terjadi pemecahan oleh bakteri dan monas lebih baik. Selain itu tikarsilin juga aktif ter- hanya sebagian kecil obat yang keluar bersama hadap Bact. fragrTis. S u lben is ili n, mem pu nyai spek- tinja. trum antibakteri seperti karbenisilin. Azlosilin mem- punyai daya antipseudomonas 10 kali lebih kuat Bila dibandingkan dosis oral terhadap lM, ma- dari karbenisilin. Mezlosilin mempunyai daya anti- ka untuk mendapatkan kadar efektif dalam darah, pseudomonas yang sebanding dengan tikarsilin. dosis penisilin G oral haruslah 4 sampai 5 kali lebihObat ini juga lebih kuat daya antibakterinya ter- besar daripada dosis lM. Oleh karena itu penisilin G hadap klebsiela dibandingkan dengan karbenisilin. tidak dianjurkan untuk diberikan oral. Piperasilin mempunyai daya antipseudomonas me- Larutan garam Na-penisilin G 300 000 Ul (-nyerupai azlosilin, sedangkan terhadap klebsielaaktivitasnya serupa dengan mezlosilin. 180 mg) yang disuntikkan lM, cepat sekali diab- sorpsi dan menghasilkan kadar puncak dalam plas-RESISTENSI. Sejak penisilin mulai digunakan,jenis mikroba yang tadinya sensitif makin banyak ma setinggi I Ul (= 4,8 ug/ml) dalam waktu 15yang menjadi resislen. sampai 30 menit. Untuk memperlambat absorpsi- Mekanisme resistensi terhadap penisilin ialah: nya, penisilin G dapat diberikan dalam bentuk repo- sitori, umpamanya penisilin G benzatin, penisilin G1. Pembentukan enzim betalaktamase misalnya prokain sebagai suspensi dalam air atau minyak. pada kuman S. aureus, H. influenzae, gonoko- Penisilin tahan asam pada umumnya dapat kus dan berbagai batang gram-negatif. Dewasa menghasilkan kadar obat yang dikehendaki dalam ini dikenal sekitar 50 jenis betalaktamase. pada plasma dengan penyesuaian dosis oral yang tidak terlalu bervariasi; walaupun beberapa penisilin oral umumnya kuman gram-positif mensekresi beta- diabsorpsi dalam proporsi yang cukup kecil. Adanya laktamase ekstraseluler dalam jumlah relatil makanan akan menghambat absorpsi; tetapi bebe- besar, Kuman gram-negatil hanya sedikit meng- rapa di antaranya dihambat secara tidak bermakna. hasilkan betalaktamase tetapi tempatnya strate- Penisilin V walaupun relatif tahan asam, 30% meng- gis, yaitu di rongga periplasmik di antara mem- bran sitoplasma dan dinding sel kuman. Keba- alami pemecahan di saluran cerna bagian atas, nyakan jenis betalaktamase dihasilkan oleh sehingga tidak sempat diabsorpsi. kuman melalui kendali genetik oleh plasmid. Jumlah ampisilin dan senyawa sejenisnya yang diabsorpsi pada pemberian oral dipengaruhi2. Enzim autolisin kuman tidak bekerja sehingga besarnya dosis dan ada tidaknya makanan dalam saluran cerna. Dengan dosis lebih kecil persentase timbul sifat toleran kuman terhadap obat. yang diabsorpsi relatil lebih besar.3. Kuman tidak mempunyai dinding sel (misalnya Absorpsi ampisilin oral tidak lebih baik dari- pada penisilin V atau lenetisilin. Adanya makanan mikoplasma). dalam saluran cerna akan menghambat absorpsi obat. Perbedaan absorpsi ampisilin bentuk trihidrat4. Perubahan PBP atau obat tidak dapat mencapai dan bentuk anhidrat tidak memberikan perbedaan PBP. Enzim penisilinase, selain bersifat konstitutifpada mikroba tertentu, dapat pula dirangsang pem-bentukannya justru dengan penggunaan penisilinyang pada dasarnya merupakan substrat yang

628 Farmakologi dan Terapi, Ampisilin juga didistribusi luas di dalam tubuh Data farmakokinetik beberapa jenis penisilin pfa\"mu nanya ZOZ.. tercantum di Tabel 43_2.dan pengikatannya oleh proteinAmpisilin yan g masuk.ke dalamlkdmbap:aCss;aaemendaieSdrtnkeaunkmaaS*umauynrraadmnl.iaedfdmapfsooapa1lieaainnnper0raimejiaasr%aaahnattk,udttadjmieksuanyadaa,rmanaearmodanpgrnnhlahp,aeacgder.lhamnsdapslipnarealbemiaatynbtearhiiaeukirmhdtin,mia<cbiitstnsnua.ueiaentgOnBt<taakg\"yuiuanmrlpagaeprj.i.aipysdytmaipdpisi\"ianunbaairkrn-gejxndnr\"0egnrgeuap\"ikOfiJdO\".m\"aobO\"fa\"n,piarieetrlooaiy\"etf'tln,,nuismn-\"\"'prtirip'e\"ni\"ll.rrt'a\"gnsteh\"eir\"u\"Opmasa,,fur,,il\"s\"a*\"\"atOOiuuttt,fumr\"ueiemknnc_rr_e,_i 1.5. EFEK SAMPINGppmd.eeeednnmuisg,piDaldeinniarslntilarhaibdaminuatknpspayiiasnaatitmmstieniofera.kmntsKcaidsaasiipsrluibantkreiibsnoCueiissSsctiiaStriiyrnbaapuang;sOg;ai;art;sius-am;mbJ;ee;an\"rsifaniOg\"reyi,tsnis\"a\"g.mra_na tu,msdteemearutgcuipnakamcarnuaFdntEtulrayfmtenedaepkgkaeraupplltsaiedeibsamanmtaamersbhitrbipkjesaeiakmnrendiengadatijuniauabpkddpaoaeauinyarrrdnaiabnaldpnablaeeeggsenbfnaeerriisihcimsnkaaigjloumarsianaraarngaamap-an\"l\"s\"ap\"gnurarminnrmamJ6pgumae\"u-prninaiieO\"uiumiriallnuupvOnb.tuaruu\"idnernrlli.kaiuagaaspAsuninanin\",,t- efek samping daripada pembeiian pur\"nt\"rui aeRfnEekApKesSnamiIsipAliinnLgEbRyaaGhnkIg.anRteeprasekensriiinsaigllienOrgUbiummkephuruui rpprarukndaynl\"\"grbonet\"onrntrug_k- pakan salah satu obat yang tersering ,\"nirUrilrspdmfPBaoeeanIrarlmOnuomtkaresTnaiauceRamshsasiaAhibdpamaNbeaeknipSrntosdiiveiFtnscari.ogitaislaniARnnas(ckrrsMiakuinfabaodAmnainrbSkumtteaiImmpptlaaeneiseDlknaynikrAkagogootaNbaardlr)armeu,iuEl.ahh,dhKnkeduhmp\"SnenkeogKinaO.nsaiRgnripn\"sanaEeionslaSislenpekIka.\"hitmebrsiOuhBameeirtilroi\"aitirkptteeniTrenrcogaOnjuaabanuurdnans_r\"_i.-kUpdirsauaanonnpttkuamespnnaneDgezznpnmioigomylpaatiaelre,nanunttmmshiadgiieraadpaatkraeinussnstbhieiliemsiain.imnlisikndyeuraaaomasbkneuapmn;aeaiysipnf<aeserinidsolnigaibnliinsansigyla,Viaknnann\"gn-t.gaaugtnnaiaipymrlhn\"al\"iad\"npnnka\"eh\"sntlcee\"lluorrrhdia,ktaa,il.in__. rnareeadaahakknssdyiiiaoaabltseaeertrgnigisi.d.iteDTisnaeaglrsajaaim.ndiNpnhaeyaamnl iisunriinelidnamikdOseuirageapaklaeatsrgliynuiad\"gsniaOigt\"imusbaneesunliiuiuoemiar;taaopOmef\"\"rinni_ akibat pencemaran lingkungun-ol\"n p\";;il;;. g:lfj-\":\"itinngan BpeenrdisaislinarkGa,ndipkeentaehliutiiabnarhewaaksdieatelerrrigriinoaOnutanOt\"i__ psptgouueoiekaanl.rin.tlei.uissrDi.imnil.niknei,etd,tnlesoiabdremnmeadpnsaimnoaznakairglknrjkoeapyarrneambndnnaaaiagtsdgjanoieilstoretddearktaerdteam,ttidreardidiamrnmiardrainaihndndrauaaimapatncttrieaainkmn_moOenirrpyne\"ouunmonmnr.zreai.pgiiiipnuoptlppkn\"eLaerimUetrny<inai\"fbsanitzniarn__lul- hankmloraautiinnlplriaatotmtelrsegnuirbinaske.edarrbeAsreutinkfemattu.ritembrResmoikenndibnasai_ekntdbses_aiieramhknasaaislanendintoriazgyim.priainamRgOsbm,ieeensategreehdk_rhusmiai,bniiifunJgenaginnOgaaag-Jmnn\"uosiJgiei5n\"\"urnOt.engrrOomum,uin1_\"ikdpsaearolkribarleeehsPnbideeihidsnpiiiledsart.imulpinMabanu.aujlsamSi angeugilmpnaajioannrliyuepayhhraodenpbilegriemoknsdbienkaesarpneisdaesi,t\"ipiOdmo\"i\"nhe,li\"al\"rarim\"ufliuipnb\"iJalpi'0toroO\"oszftaee\"-shst, jKalrpiekaanuarttlmyeaibadrdinonib,dgdaealinar-bniatemeonerbstraiiuiaptfjeaortetmtrinin.caaiiasT.toiriTlbdiipaneeaikltr,kaahlkpubesaibebenusbimhunemudgbraaaaeephnsnoaagnrrdaayrekln\".aneetgmumguy\"aiufOrarnrn\"ineurg,,gign,kik\"aii*snmp\"[\"airrie\"\"nLnamL,nl\"peyr/iOlr\"\"\"aigk\"____iips!ii.ilrninaizudosanala, mmasedenaitnoragshkaa,ltakdnaatnanrmainalsdaaoinmpfaeernutuhilrbienul.itmafii\"n\"grars-uirl;fpffeir\"nn_i_ untuk mengalami reaksi alergi penisilifu.ngsi ginjal sangat memperlambat efsXiel\"peni_ Manifestasi klinik reaksi alergi penisilin yangn!bs.ayielia9nnai.st1ii_dl1iSnagekmybaataegnnragljaai ndcpgoiankdmataoerhengn,jianamdjaiapl1se5sanejianhpmgaak.truaKsthearfne,.il;tiabim\"iroi;cnt;ara;at1snuisrfokinaram_r- terberat adalah reaksi anafilaksis-yang i\"i*lrrtmasi di hepar. Sebanyak 7S-gS% dari dosis karbenisilin dida_ p\"*r\".r,dalam kelompok reaksi alergi immeiiar. Oanlat<.rerjadi pada pemberiun nuukri inipatkan di urin dalam bentuk aktil setelan g-iurn pemberian oral dan pemberian uji kulit intra-pemberian. lt1e!t1anp,i

Penisilin, Sefalosporin dan Antibiotik Betalakam Lainnya 629dermal dapat pula menimbulkan reaksi analilaksis narkan memberikan adrenalin sampai 1 ml, karenayang fatal. Reaksi alergi yang lain yang silatnya dengan dosis tinggi ini dapat terladi reaksi paradok-berat adalah angioedema, penyakit serum, dan sal yaitu dominasi efek terhadap adrenoseptor beta pada pembuluh darah otot sehingga dapat memper-lenomena Arthus. Nefropati oleh penisilin (penisilin G, metisilin buruk keadaan dengan lebih menurunkan tekanan darah penderita. Bila dalam 5 menit tekanan darahdan ampisilin), berupa nelritis interstitium, diper- penderita belum mencapai 90 mmHg, perlu diberi-kirakan terladi berdasarkan mekanisme reaksi imun kan lagi larutan adrenalin lM dengan dosis dan carayang tidak tergantung dari dosis dan lamanya yang sama. Hal ini perlu diulang sampai beberapaterapi, khususnya pada penisilin G dan metisilin; kali tiap 5-10 menit apabila tekanan darah sistoliksedangkan ampisilin menimbulkan nelropati yangada hubungannya dengan kadar obat yang tinggi masih juga belurn mencapai 90 mmHg' Padadalam serum. Walaupun nefropati penisilin lebihdidasarkan atas mekanisme reaksi imun, tidak umumnya untuk mengatasi syok anafilaksis akibatdapat disingkirkan kemungkinan adanya elek nefro- pemberian obat diperlukan 1 sampai 4 kali suntikantoksik langsung oleh penisilin yang diberikan dalamdosis yang sangattinggidan untuk masa yang lama. 0,3 - 0,4 ml adrenalin lM. Pada syok berat dan lamaDi antara ketiga penisilin tersebut, metisilin yang dapat diberikan hidrokortison 100 mg atau dek-tersering menyebabkan nelritis interstitium; bahkan sametason 5-10 mg secara lV atau lM sebagaitelah dikemukakan bahwa lrekuensi kejadian elek tambahan, yang berelek permisif terhadap adre- samping lebih tinggi dari yang disangka selama ini. nalin. Pemberian antihistamin lM tidak elektif dan tidak dianjurkan. Bila terjadi henti jantung dan henti Anemia hemolitik oleh penisilin juga terjadi napas, harus segera dilakukan tindakan dan pera- watan intensif gawat- darurat yaitu dengan tindakan berdasarkan mekanisme reaksi imun dengan zat anti lgG atau lgM, atau kedua-duanya terlibat dalam resusitasi kardioPulmonal. Penderita yang pernah mengalami reaksi aler- kejadian ini. Gangguan lungsi hati oleh penisilin diperkira- gi penisilin, termasuk individu berisiko tinggi ter- hadap keadaan tersebut, selanlutnya tidak boleh kan berdasarkan mekanisme reaksi imun pula dan dapat berkembang sampai men.iadi hepatitis anik- mendapat Penisilin. terik dengan nekrosis sel hati tanpa kolestasis. REAKSI TOKSIK DAN IRITASI LOKAL. PAdA SGPT, SGOT, CPK dan fosfatase alkali meningkal manusia, penisilin umumnya tidak toksik. Banyak di antara reaksi yang digolongkan sebagai efek toksik cukup tinggi. Selain oleh karbenisilin, efek samping terjadi berdasarkan silat iritatif penisilin dalam kadar ini dapat pula ditimbulkan oleh ampisilin dan oksa- tinggi. Batas dosis tertinggi penisilin yang dapat silin. Reaksi alergi yang silatnya ringan sampai diberikan secara aman belum dapat dipastikan. Se- sedang berupa berbagai bentuk kemerahan kulit, jumlah orang pernah diberi penisilin G lV sebanyak dermatitis kontak, glositis, serta gangguan lain pada mulut, demam yang kadang-kadang disertai meng- 40-80 iuta unit sehari selama 4 minggu tanpa mem- giggil. Yang paling sering terjadi di antara semua- perlihatkan elek samping. Pada penderita tertentu nya, adalah kemerahan kulit. kandungan natrium sediaan ini mungkin menyebab- Tindakan yang diambil terhadap reaksi alergi kan gangguan keseimbangan elektrolit. ialah menghentikan pemberian obat dan memberi Hanya sebagian kecil kemerahan kulit oleh terapi simtomatik dengan adrenalin' Bila perlu dibe- rikan tambahan antihistamin dan kortikosteroid se- ampisilin berdasarkan reaksi alergi dan di sini pem- suai dengan kebutuhan. Pemberian antihistamin sebelum atau bersama-sama dengan pemberian berian ampisilin harus dihentikan. Namun sebagian penisilin tidak bermanlaat untuk mencegah reaksi besar kemerahan kulit diperkirakan karena reaksi alergiyang berat (analilaksis), sebab reaksi ini dipe- toksik. Kemerahan ini bersifat difus, tidak gatal' rantarai oleh berbagai zat, termasuk histamin' sero- berbentuk makulo papular dan bersifat nonurtika- tonin dan bradikinin. rial. Kemerahan kulit ini sering timbul 7-1 0 hari Syok anafilaksis. Untuk menanggulangi syok ana- setelah dimulainya terapi dan menghilang sendiri lilaksis akibat pemberian penisilin atau obat lain, walaupun pemberian ampisilin diteruskan. Efek diberikan sesegera mungkin larutan adrenalin 1 : samping ini sering timbul bila ampisilin diberikan 1.000 secara lM sebanyak 0,3-0,4 ml. Tidak dibe- kepada penderita infeksi virus misalnya mononuk- leosis infeksiosa. Jadi sebaiknya penisilin tidak di- berikan pada pasien mononukleosis.

630 Farmakologi dan TerapiSuntikan lM dapat menyebabkan rasa nyeri penisilin G larut air dan repositor untuk suntikan lM.dan reaksi peradangan steril di tempat suntikan,sedangkan suntikan lV dapat menyebabkan flebitis Bubuk penisilin G larut air biasanya terdapat se_ bagai garam natrium atau kalium dalam vial (atauatau tromboflebitis. lritasi saluran cerna yang terjadi ampul), berisi 200 ribu sampai 20 juta unit dalampada brang tertentu dapat menyeOaOtai muat, bentuk bubuk. Larutan disediakan J\"ngan penam-muntah dan diare. Suntikan intratekal atau intrasis_ bahan suatu pelarut (akuades, gararir fisiotogik,ternal dapat menyebabkan araknoiditis ataupun en_sefalopati berat sampai latal. atau larutan dekstrosa 5%), sehingga didapat kadar '100.000-300.000 unit per ml. KeOui garam penisilin . Metisilin dianggap derivat penisilin yang paling yang larut dalam air ini dapat digunaian uniuk sun_sering menimbulkan efek samping nelritis inrersti_ tikan SK, lM, lV atau intratekal.tium, namun efek samping ini jaring lerjadi. padabiopsi tampak adanya inliltrat monon-uH\"us dengan Sediaan penisilin G repositor adalah penisilin G prokain, penisilin G benzatin, penisilin G prokaineosinofilia dan kerusakan tubuli. Selain itu di dalam dengan suspensi aluminium monostearat dalaminterslitium terdapat imunoglobulin G (lgG). Ampi-silin dapat menyebabkan ruam minyak. Dengan sediaan repositor ini masa kerjadasarkan reaksi alergi, berupa kulit yani tidak ber_ penisilin dapat diperpanjang, karena absorpsinya detayed-Zrythema. terjadi berangsur-angsur. preparat campuranDiatesis hemoragik merupakan efek samping garam sukar larut (prokain atau benzatin) denganlain yang dapat disebabkan ojeh garam mudah larut (natrium atau kalium) tersediaini mungkin akibat terganggunya karbenisilin, dan fungsi trombosit untuk maksud memperoleh kadar efektif dalamoleh suatu metabolit karbenisiiin. DiJtesis hemo_ragik dapat pula ditimbulkan oleh tikarsilin, ampi_ darah secara cepat dan bertahan lama. Sediaansilin, metisilin dan penisilin G. penisilin G oral tidak dipasarkan di lndonesia. Dosis penisilin G tergantung jenis sediaannya Efek toksik penisilin terhadap susunan saraf (repositor atau bukan), jenis din berat penyakit.menimbulkan gejala epilepsi grand mal, dan inidapat ditimbulkan dengan pemberian penisilin lV Penisilin V (fenoksimetil penisilin) tersedia sebagaidosis besar sekali. Dasar kejadiannya diperkirakan garam kalium, dalam bentuk tablet 250 mg dan 625akibat depolarisasi parsial dan peningkaian eksita_ mg dan sirup 125 mg/5 ml.bilitas membran neuron. Penisilin isoksazolil terdapat sebagai sediaan oralPERUBAHAN BIOLOGIK. perubahan biologik oleh (garam natrium) dalam bentuk tablet, kapsul 125penisilin terjadi akibat gangguan flora bakteridi ber_ mg, 250 mg, dan 500 mg; dan 125 mg/5 ml; bubuk kseursinpegnOsi2,6S2,m5gm. g-U/Sntumklbagai bagian tubuh. Abses dapat terjadi pada tem-pat suntikan dengan penyebab stafilokokus atau pemberian parenteral juga sebagai garam natriumbakteri gram-negatif. Gejala pelagra, terutama pada tersedia dalam vial 2S0 mg, S00 mg, dan 1 gram.daerah selangkang dan skrotum, mungkin blrhu_ dgngan gangguan ftora usus Yang dipasarkan di lndonesia aOaLn klokslsitin, defisiensi asam nikotinat, yJng ,\"ng\"- dikloksasilin dan llukloksasilin. Dosis oksasilin,k9.ibt1antgk.a\"nn kloksasilin, dikloksasilin, flukloksasilin adalah 4-6 xLAIN-LAIN. Hambatan pembentukan imunitas ter- 250-500 mg/kg BB sehari (anak 5O_100 mg/kg BB/hadap.mikroba penyebab infeksi dapat terjadi ter-utama bila penisilin diberikan terlalu dini dalam pro- hari). Untuk infeksi berat diberikan a_tZ giiii ae_ ngan infus intermitten.ses infeksi dan dengan dosis besar. Ampisilin untuk pemberian oral tersedia dalam bentuk tablet atau kapsul sebagai ampisilin trihidrattReerajakdsPiiaridneaai pkdasidsiaieJsnaarrsiisifocilihlse-Hyhaensrguxahdteuibimemreiepit<eyananisniislgiinebdyeaarpanatg.t atau ampisilin anhidrat 1000 mg sedangkan 125 mg, 250 msgu,s5p0e0nsmi g\"sdirLainpbelum diketahui, tetapi tidak berdasarkan meka_ untuk bubuknisme sensitisasi ataupun alergi terhadap penisilin. mengandung 125 atau 500 mg/5 ml. Selain itu, ampisilin tersedia juga untuk suntikan dalam ukuran 0,1; 0,25; 0,5 dan 1 g per vial. Dosis ampisilin tergantung dari beratnya penyakit, fungsi ginjal dan1.6. SEDIAAN DAN POSOLOGI umur penderita. Garis besar penentuan dosis ialahPenlsilin G (benzil penisilin) biasanya digunakan sebagai berikut : Dewasa, penyakit ringan sampaisecara parenteral. Sediaan terdapat dalam bentuk sedang diberikan 2-4 g sehari, dibagi ;ntuk 4 kali pemberian; untuk penyakit sebaiknya ber;t

Penisilin, Sefalosporin dan Antibiotik Betalaktam Lainnya 631diberikan preparat parenteral sebanyak 4_g g se_ tisemia, infeksi kulit dan jaringan lunak, saluran napas, saluran kemih dan intra-abdominal untukhari. Pada meningitis bahkan dibutuhkan dosis lebih terapi Ps. aeruginosa sistemik, dianjurkan agar ti_tinggi lagi. karsilin dikombinasikan dengan aminoglikosida, karena kombinasi ini mempunyai efek sinLrgistik.Untuk anak dengan berat badan kurang dari20 kg diberikan per orat : 50-100 mg/kgBB Jehari Setiap gram tikarsilin mengandung 5,2 mEqyang dibagi datam 4 dosis; tM : 100_ 200 mg/kgBB natrium, sehingga pada dosis besar dapat mening-sehari yang dibagi dalam 4 dosis, bayi berumur katkan kadar natrium misalnya pada penyakit ginjal,kurang dari 7 hari diberi 50 mg/kgBB sehari dalam jantung atau hati, selain itu kadar enzim hati dalam2 dosis, bayi berumur lebih dari 7 hari diberi 75 serum dapat sedikit meningkat (ALT, AST) akibat seharidibagi dalam 3 dosis; tV: empat kali pemberian tikarsilin. Tikarsilin dan penisilin sebagai2fO50fO-5A0A0 antipseudomonas lain dapat menghambat kerja mg sehari. Untuk meningitis, diberikan aminoglikosida bila dicampur, karena itu pembe-'150-250 riannya harus terpisah. Selain itu bila tikarsilin dibe_ mg/kgBB sehari dibagi dalam 6-8 dosis. rikan bersama heparin dan oral antikoagulan, dapat terjadi peningkatan elek antikoagulan secara ber_Amoksisilin tersedia sebagai kapsul atau tablet lebihan.berukuran 125,250 dan 500 mg dan sirup 125 mg/5 Dosis pada pemberian lM untuk terapi infeksiml. Dosis sehari dapat diberikan lebih kecil daripada saluran kemih (lSK) tanpa komplikasi, dosis mak-ampisilin karena absorpsinya lebih baik daripada simum 2 g. Untuk ISK berat, tikarsilin perlu diberikanampisilin, yaitu 3 kali 250-500 mg sehari. secara lV. Dosis lV untuk ISK berat dengan kom-Karbenisilin tersedia untuk suntikan sebagai plikasi dan untuk infeksi sistemik. Tikarsilingaram natrium dalam vial 1 , 2,5, dan 10 g. pada dinatrium diberikan dengan lV lambat atau inter-infeksi berat, dosis dewasa berkisar 25_30 g sehari;beberapa penderita bahkan pernah diOeri 35_40 g miten atau infus kontinu. Untuk infeksi berat, misal- nya septisemia, saluran napas, intra abdominal dan2se,5hagri.sePteiampbedruiaanjalVm,.sBeabyaiikmnyuadatiddaekngmaenleibnifheik2s_i saluran reproduksi dan jaringan pelvik wanita, padaberat dosis hariannya dewasa dosis yang dianjurkan 200 sampai 300 mg/800 mg/kgBB. pada dapat sampai setinggi 600_ kg/hari dibagi tiap 4 jam atau 6 jam pemberian; gangguan faal ginjil berat,dosis tidak boleh melebihi 2 g untuk setiap g_12 jam. untuk anak-anak berat < 40 kg, 200_300 mg/kg/hariPada saat ini karbenisilin tidak dipasarkan di ln_ dibagi tiap 4 jam sampai 6 jam pemberian (< dosisdonesia. dewasa). Untuk bayi umur < 7 hari dari berat > 2 kg, dosis 225 mg/kg/hari dibagi tiap 8 jam pemberian;Karbenisilin-indanil tersedia dalam bentuk tablet bila > 7 hari dan berat > 2 kg, dosis 300 mg/kg/hari500 mg (ekivalen dengan 3g2 mg karbenisilin). dibagi tiap 6 jam '12 jam pemberian.Dosisnya berkisar antara 500-1000 mg 4 kali sehari Untuk ISK tanpa komplikasi, pada dewasatergantung berat dan jenis infeksi. Obat ini tidak dosis yang dianjurkan 4 glhari dibagi tiap 6 jamtersedia di lndonesia. pemberian, anak berat < 40 kg, dosis 50 sampai 100Sulbenisilin untuk suntikan tersedia dalam vial 1 g. mg/kg/hari dibagi tiap 6 sampai 8 jam pemberian.Dosis yang dianjurkan ialah dewasa 2-4 g sehari, Untuk ISK dengan komplikasi, untuk dewasa dananak 40-80 mg/kgBB sehari, terbagi 2_4 kali sun- anak-anak dosis 150 sampai 200 mg/kg/hari dibagitikan lV atau dengan infus. tiap 4 sampai 6 jam pemberian.Tikarsilin Azlosilin, mezlosilin, piperasilin. Obat_obat ini tergolong ureidopenisilin yang merupakan derivat Tikarsilin suatu karboksipenisilin yang tidakdiabsorpsi melalui saluran cerna, sehinggJ harus baru penisilin spektrum luas. penisilin baru ini diin_diberikan secara parenteral (lV dan lM). Spektrum dikasikan untuk infeksi berat oleh kuman . gram-aktivitas antibakterinya terhadap bakteri gramnegatif lebih luas dari aminopenisilin, termasui ter_ negatif, termasuk di antaranya ps. aeruginosa,hadap Ps.aerugrnosa dan golongan B.fragitis. Proteus indol positif dan enterobakter. Ketiganya. Tikarsilin dapat dihidrolis oleh berbagai jenis lebih poten daripada karbenisilin terhadap kuman gram-negatif.betalaktamase. Tikarsilin terutama diindikasikan untuk infeksioleh Ps. aeruginosa. Dapat digunakan untuk sep_

Farmakologi dan Terapi 1.7. PENGGUNAAN KLINIK glikosid. Sebagai pengecualian ialah ampisilin me- rupakan obat terpilih terhadap Str. faecalis.INFE.KSI KOKUS GRAM-POSITIF Faringitis dan skarlatina. Terapi dengan penisilinINFEKSI PNEUMOKOKUS. Penisilin c sampaise- G adalah yang terbaik untuk penyakit ini khususnya untuk mencegah timbulnya demam reumatik. Tetapikarang masih tetap elektif terhadap semua jenis penisilin V oral cukup efektif bila diberikan 500 mginfeksi pneumokokus. tiap 6 jam selama 10 hari. Faringitis supuratif se- baiknya diberi 0,6 juta unit penisilin G prokain setiapPneumonia. Dosis penisilin G prokain 0,6 juta unit hari selama 10 hari, alau 1,2 juta unit penisilin Gsetiap 12 jam selama 7-10 hari biasanya sudah benzatin lM untuk satu kali. Anak di bawah 5 tahunmencukupi untuk kasus-kasus tanpa komplikasi. diberi setengah dosis tersebut. Pada penderita ke-Penisilin V oral dan penisilin semisintetik tidak digu- lompok pediatrik dianjurkan pemberian 0,9 juta unitnakan pada penyakit ini. penisilin G benzatin dengan 0,3 juta unit penisilin G prokain untuk satu kali pemberian, sedangkanMeningitis. Penisilin sangat mengurangi mortalitas untuk dewasa cukup digunakan suntikan tunggal lMmeningitis oleh pneumokokus. Dosis yang dian- penisilin G benzatin 1,2 juta unit. Agar kadar elektifjurkan ialah 20-24 juta unit penisilin G sehari; dapat dalam darah tercapai dengan cepat, dapat dipertim-diberikan dengan tetesan atau bolus lV tiap 2-3 jam. bangkan perlu tidaknya pemberian penisilin yangLama pengobatan sekitar 14 hari. larut dalam air sebanyak 0,3 juta unit lM.Endokarditis oleh pneumokokus (larang dijumpai) Demam reumatik. Penisilin sangat berharga untukmemerlukan penisilin G 12-2O juta unit sehari. mencegah eksaserbasi penyakit ini, sebab lebih efektif dan lebih aman daripada sulfonamid. UntukLain-lain. Berbagai pneumokokus memerlukan profilaksis pada anak diberikan penisilin V 0,2 jutadosis penisilin yang lebih tinggi daripada dosis unit, dua kali sehari. Pada prolilaksis secara paren-untuk penyakit-penyakit tersebut di atas, bahkan teral sebaiknya digunakan penisilin G benzatin 1,2sampai 10-20 juta unit sehari. Termasuk dalam juta unit untuk dewasa, dan untuk anak di bawah 5 tahun diberikan 0,6 juta unit lM satu kali tiap 2-3kelompok ini : infeksi supuratil seperti artritis, osteo- minggu. Anak yang pernah menderita reuma danmielitis, mastoiditis, peritonitis, perikarditis. Dasar tidak mendapatkan terapi profilaksis, harus segerapertimbangan dosis tinggi ialah kesulitan penetrasi diberikan penisilin setiap kali ia mengalami infeksi streptokokus. Selain itu penisilin juga harus diberi-obat ini ke dalam eksudat purulenta yang kadar kan sebelum tonsilektomi atau ekstraksi gigi pada kasus demam reumatik.fibrinnya cukup tinggi. Untuk lebih mudah mencapaikadar yang tinggi dalam darah dan jaringan diguna- Meningitis. Dosis penisilin G untuk dewasa adalahkan larutan air penisilin G parenteral. Dalam hal ini 2-3 juta unit setiap 6 jam, diberikan secara lV se- lama tidak kurang dari 2 minggu.terapi diteruskan paling sedikit 2 minggu. Untuk Pneumonia. lnfeksi paru ini diobati sama denganpengobatan dan pencegahan penyebaran intrak- cara terapi meningitis oleh streptokokus. Terapi diniranial dan infeksi telinga tengah dan sinus para- diperlukan untuk mencegah komplikasi, misalnyanasal oleh pneumokokus diberikan 0,3 juta sampai empiema. Empiema yang sudah ada sewaktu terapi dimulai, diobati seperti empiema oleh pneumo-0,6 juta unit prokain penisilin G lM tiap 12 jam. kokus.Khusus untuk kedua penyakit ini ampisilin mungkin Otitis media akut dan mastoiditis terutama yanglebih tepat, obat ini juga elektit terhadap mikroba bersifat purulenta sebaiknya diberi penisilin paren-lain yang dapat merupakan penyebabnya pula, teral. Bila terpaksa diberikan penisilin V per oral,misalnya H. influenzae. maka dosisnya adalah 0,4 juta unit setiap 6 jam,INFEKSI STREPTOKOKUS. lnfeksi streptokokus selama 2 minggu. Untuk anak-anak diberikan dosisyang paling sering terjadi (95%) pada manusia dis- yang sama tetapi dengan lrekuensi 3-4 jam sekali karena ekskresi penisilin lebih cepat berlangsungebabkan oleh Str. pyogenes grup A (streptokokusp-hemolitik), streptokokus. a-hemolitik dan strepto-kokus nonhemolitik. Sensitivitasnya terhadap peni-silin G bervariasi, tetapi sebagian besar strain sen-sitil terhadap konsentrasi yang rendah. Streptoko-kus anaerobik dan enterokokus pada umumnyasukar diatasi dengan penisilin, tetapi cukup sensitifbila penisilin digabung dengan antibiotik amino-

Penisilin, Sefalosporin dan Antibiotik Betalaktam Lainnya 633pada kelompok umur ini. Ampisilin per oral cukup telah melampaui 90%. Karena itu infeksiefektil pada otitis media akut. Mastoiditis harus stafilokokus seyogyanya diobati dengan penisilin isoksazolil, misalnya kloksasilin, dikloksasilin, dll.diberi penisilin G lM sebanyak 0,5 juta unit setiap3-4 jam selama 2 minggu untuk mencegah kom- INFEKSI KOKUS GRAM NEGATIFplikasi intrakranial yang silatnya lebih berat lagi. INFEKSI MENINGOKOKUS. Penisilin G merupa-Untuk orang dewasa diberikan 1-Zjula unit penisilin kan obat terpilih, karena sangat efektif tidak sajalM setiap 6 jam selama 2 minggu. terhadap meningitis dan meningokoksemia tetapi juga untuk artritis supuratif dan endokarditis akutEndokarditis. lnfeksi yang sifatnya akut oleh Str. oleh meningokokus. Dosisnya adalah 2 juta unit lVpyogenes, tadinya bersifat fatal. Diagnosis dini dan setiap 2 jam. Terapi diberikan selama 12-14 hari.pengobatan segera dengan penisilin memberikan Untuk yang resisten terhadap penisilin, alternatil yang elektil adalah kloramfenikol 1 g diberikan 4 kalihasilyang memuaskan pada5O-75% kasus. Sedia- sehari. Penisilin G tidak elektif untuk menghilang-an yang terpilih adalah penisilin G lV sebanyak 3-5 kan status pembawa kuman carrier state.juta unit setiap 6 jam selama 4 minggu. Terapi dini INFEKSI GONOKOKUS. Karena meningkatnyadiperlukan untuk mencegah kerusakan katup .jan- resistensi, penisilin G dewasa initidak lagi dianggaptung serta gagal jantung berat. obat terpilih untuk gonore kecuali bila diketahui dengan pasti bahwa gonokokus yang dijumpai di Endokarditis subakut yang disebabkan oleh daerah geografis tertentu masih sensitif terhadapstreptokokus lain, di antaranya Str. viridans, me- obat tersebut. Bila gonokokus masih sensitlf dapatmerlukan uji sensitivitas terhadap penisilin lebihdahulu, sebab banyak di antara penyebabnya yang diberikan amoksisilin 3 g atau ampisilin 3,5 g +resisten terhadap obat ini. Dengan adanya kemo-terapi dan perawatan yang baik, angka kematian probenesid per oral. Obat yang terpilih sekarangoleh endokarditis subakut yang tadinya mendekati untuk uretritis gonore tanpa komplikasi ialah seftri- akson 250 mg lM atau salah satu fluorokuinolon100%, telah turun mendekati 5%. yang diberikan per oral. Bila etiologinya Str. viridans yang sensitif ter- Gonore. Pasien gonore yang diobati dengan peni-hadap penisilin, maka terapinya penisilin G prokain silin, setelah sembuh perlu dipertimbangkan untuk1 ,2 jula unit lV setiap 6 jam yang diberikan selamapaling sedikit 2 minggu. Alternatif yang lebih seder- mendapatkan pemeriksaan serologik terhadaphana adalah penisilin V 600-750 mg per oral setiap4 jam, ditambah streptomisin 0,5-1 g lM setiap 12 sifilis yang kalau perlu diulangi setiap bulan sampaijam, dan terapi ini diberikan selama 2 minggu. Biladiperlukan dapat diberikan penisilin lV untuk hari- 4 kali; hal ini terutama diperlukan bila ampisilinhari pertama. digunakan dalam pengobatan. Endokarditis oleh enterokokus dapat diobati lnfeksi ekstragenital. lnfeksi gonokokus di eks-dengan penisilin G 3- 5 juta unit lV setiap 6 jam, tragenital pada umumnya memerlukan terapi yangditambah streptomisin 0,5-'l g lM setiap 12 jam dan lebih intensif daripada infeksi genital. Artritis gono-diberikan selama 4 minggu. Bila perlu streptomisin kokus biasanya cukup diberikan prokain penisilin Gdapat diganti dengan gentamisin. 2,4 jula sehari selama 5 hari atau lebih; tetapi lnfeksi streptokokus lain pada umumnya di-obati juga dengan penisilin, terutama penisilin G. beberapa kasus memerlukan sampai 10 juta unitDosisnya tergantung dari tempat infeksi dan sensi- penisilin sehari selama 14 hari. lnfeksi endokarflitistivitas mikroba penyebabnya. Untuk kasus tertentu gonokokus dan gonokoksemia membahayakandapat mencapai 20-40 juta unit dan diberikan lV, hidup, sehingga harus diberikan penisilin G dosis tinggi parenteral untuk waktu yang cukup lama.umpamanya pada infeksi sistemik berat oleh strep- Suntikan diberikan lM atau lV sebanyak 2-3 juta unittokokus anerobik. setiap 6 jam selama 4 minggu. Oltalmia neonatorum cepat sekali disembuhkan dengan 0,3 juta - 0,6 jutaINFEKSI STAFILOKOKUS. Pada waktu penisilinG mulai digunakan, hasil terapi terhadap stafilo- unit penisilin G parenteral disertai tetesan padakokus sangat memuaskan. Setelah itu kegagalanterapi terus meningkat karena meningkatnya jumlah konjungtiva yang terkena.turunan stafilokokus penghasil penisilinase, Popu-lasi stafilokokus (baik dari dalam maupun luarrumah sakit) yang resisten terhadap penisilin G kini

634 Farmakologi dan TerapiSIFILIS Sebagai antibiotik alternatif , bagi mereka yang Penisilin G merupakan obat yang sangat efek- lidak tahan terhadap penisilin dapat digunakantif, aman dan murah untuk sifilis. Cara penggunaan-nya sangat sederhana, penyembuhan mudah dan salah satu tetrasiklin.cepat. Untuk mengendalikan penyakit sifilis, khu-susnya dengan penisilin G, terdapat beberapa regi- AKTINOMIKOSISmen terapi. Penisilin G merupakhn obat terpilih untuk se- Tindakan profilaksis setelah kontak dengan mua bentuk klinik aktinomikosis. Dosis yang dian-penderita sifilis sama dengan tindakan terhadap jurkan bervariasi dari 1-20 juta unit sehari, selamagonore akut; yaitu dengan pemberian penisilin G 6 minggu, diteruskan dengan terapi oral 1 -2 juta unitprokain 2,4 jula unit. Penisilin G benzatin juga efek- penisilin G atau penisilin V untuk 2-3 bulan berikut- nya. Untuk mendapatkan penyembuhan, tetap di-rif. perlukan penyingkiran jaringan yang rusak dengan atau tanpa drainasi. Sifilis primer, sekunder, laten (asimtoma-tik), atau tersier, diobati dengan penisilin G prokain INFEKSI BATANG GRAM POSITIF2,4 jula unit lM dan 1 g probenesid per oral tiap hari DIFTERIA. Antitoksin sangat diperlukan untuk me-selama 1 0 hari atau penisilin G benzatin 2,4 juta unit ngurangi insidens komplikasi dan mempercepat pe-lM dosis tunggal. Penderita neurosililis memerlukan nyembuhan penyakit. Penisilin Q digunakan hanyaterapi yang lebih lama : penisilin G prokain 20 juta untuk mengatasi status pembawa basil akut mau-unit sehari diberikan selama 10 hari. Bayi dengan pun kronik. Penisilin G prokain 2-3 juta unit seharisifilis kongenital diobati dengan penisilin G prokain yang diberikan sebagai dosis tunggal atau terbagilM 50.000 unit/kgBB sehari selama 10 hari. selama 10-12 hari, memberikan hasil terapi sangat memuaskan. Bagi mereka yang alergi terhadap Fespons masing-masing jenis sililis terhadap penisilin dapat diberikan eritromisin.penisilin G tidak sama. Tindak lanjut terhadap per-kembangan penyakit perlu dilakukan selama mau- KLOSTRIDIA. Penisilin G merupakan obat terpilihpun setelah pengobatan dengan pemeriksaan sero- untuk terapi gangren gas dan tetanus; dosisnyalogik darah. Dengan satu tahap pengobatan angka 5-10 juta unit sehari selama 2 minggu. Untuk men-kegagalan terapi cukup rendah, yaitu 2% untuk dapatkan hasil terapi yang memuaskan diperlukan penyingkiran jaringan rusak; dan pada tetanus perlusifilis primer, dan 5-10% untuk sililis sekunder. ditambah toksoid tetanus dan imunoglobulin tetanus (ATS) sebab penisilin G hanya tertuju untukPengobatan jarang sekali perlu ditambah lebih dari pembasmian mikroba vegetatif saja.satu tahap lagi, kecuali untuk kasus reinfeksi. Ke-berhasilan terapi pada sitilis laten cukup rumit peni- ANTRAKS. Penisilin G terpilih untuk semua bentuklaiannya, karena adanya individu yang bersifat klinik infeksi antraks. Dosis 5-10 juta unit sehariWassermann-fast Mereka yang telah diobati tetapi terbagi untuk beberapa kali suntikan, diberikan se-setelah satu tahun titer serologiknya tidak menun- lama 2 minggu. Beberapa turunan B. anthracis lelahjukkan penurunan yang jelas, perlu mendapatkan resisten terhadap penisilin G.terapi ulang; demikian pula yang titernya menuruntetapi masih dalam kadar 1 : 4 atau lebih tinggi. LISTERIA. Penisilin G parenteral dengan dosis Beaksi Jarisch-Herxheimer akibat terapi de- 15-20 juta unit sehari diberikan sedikitnya 2 minggungan penisilin terutama terjadi pada sifilis sekunder pada meningitis, dan 4 minggu pada endokarditis.pada 90% atau lebih kasus, sedangkan pada sifilis Dosis setinggi ini khususnya diperlukan untuk neo- natus dan individu dengan defisiensi imunologik,lainnya lebih sedikit. Beaksi ini terjadi beberapa jam dan terapi perlu sedini mungkin. Ampisilin juga cukup efektif. Penambahan streptomisin dapat me-setelah suntikan pertama, dengan gejala menggigil, nin g katkan elektivitas.demam, disertai sakit kepala, otot, dan sendi. Lesisifilitik menjadi lebih jelas, bengkak dan mengkilat. ERISIPELOID. lnfeksi Erysipelothrix rhusiopha-Reaksi ini bertahan beberapa jam dan dapat diken- thrae tanpa komplikasi cukup diobati dengan sun-dalikan dengan sedatif; ruam kulit akan mulai berku- tikan tunggal 'l ,2 juta unit penisilin G benzatin.rang dalam 48 jam dan menghilang dalam 14 hari.Reaksi tidak akan berulang pada suntikan berikut-nya. Pengurangan dosis inisial tidak akan mence-gah terjadinya reaksi. Terjadinya reaksi Jarisch-Herxheimer tidak memerlukan penghentian terapi.

Penisilin, Sefalosporin dan Antibiotik Betalaktam Lainnya 635 Untuk endokarditis diperlukan Z-ZO juta unit sehari sensitil terhadap penisilin G. Sebagai obat pilihan, dalam dosis terbagi selama 4-6 minggu. penisilin G parenteral diberikan 12-1 5 juta unit se- hari selama 3-4 minggu, mengingat sering terjadi INFEKST BATANG GRAM NEGATIF komplikasi bakteremia dan infeksi metastasis pada sinovia dan endokarditis. SALMONELLA DAN Sl-llcELLA. pada gastroen- teritis yang tidak berat oleh basil yang sensitif ter_ INFEKSI OLEH KUMAN GRAM-NEGATIF LAIN- hadap ampisilin, terapi dengan dosis oral ampisilin NYA. Ampisilin bermanfaat terhadap infeksi kuman 0,5-1,0 g 4 kali sehari cukup efektif. Untuk penyakit gram-negatif yang sensitif terhadap obat ini, misal- yang lebih berat (bakteremia, demam enterik oleh nya infeksi saluran kemih oleh E. coti dan pr. mira- Salmonella) diperlukan terapi parenteral. Walaupun br7is, serta infeksi oleh H. vaginatis. ampisilin cukup elektif terhadap Salmonella, klo- ramfenikol tetap merupakan obat pilihan utama ter- Karbenisilin, tikarsilln, azlosilin, mezlosilin dan hadap demam tifoid dan paratifoid, sebab selain piperasilin umumnya dibatasi penggunaannya ter- kloramfenikol lebih unggul, ampisilin perlu dica- hadap infeksi oleh Ps. aeruginosa dan turunan pro- dangkan sebagai alternatifnya yang efektif. teus indol positif (Pr. vulgaris, pr. morganii, pr. Para pembawa kuman yang sudah berlang- sung selama 1 tahun atau lebih, akan pulih kembali rettgeri). Berbagai infeksi berat yang berhasil diatasi dengan memuaskan dengan terapi ampisilin 75- 100 mg/kgBB sehari selama 1-3 bulan. Dalam hal dengan karbenisilin ialah meningitis oleh pr. vul_ ini, hasil terapi tergantung dari ada tidaknya infeksi garis dan pneumonia, infeksi saluran napas atas, kandung empedu. Adanya kelainan pada kandung serta infeksi luka bakar oleh pseudomonas. lnfeksi empedu memerlukan pertimbangan pengangkatan berat sekali oleh Pseudomonas diobati dengankandung empedu tersebut. Untuk tindakan pem- kombinasi dengan gentamisin, karena kombinasi bedahan ini diperlukan pemberian ampisilin sebe- kedua obat ini bersifat sinergistik. Dalam hal ini, lum, selama dan sesudah pembedahan. penisilin antipseudomonas diberikan lV, sedangkanHAEMOPHILUS INFLUENZAE. Faringitis, otitis gentamisin lM.media, selulitis, dan osteomieliils oleh kuman inicukup responsif diobati dengan ampisilin; dan bila PENGGUNAAN PROFILAKSISinfeksinya ringan cukup diberikan terapi per oral.Untuk meningitis pada anak, diperlukan dosis 300 Profilaksis dengan penisilin pada beberapamg/kgBB sehari lV selama \"l 0-14 hari. Setelah me- keadaan sangat bermanfaat, namun pada keadaanningitis bakterial pada anak didiagnosis, terapi di- lain bukan saja tidak bermanfaat tetapi dapat juga berbahaya. Beberapa tindakan profilaksis yang ter-mulai dengan kombinasi kloramfenikol dan peni- nyata memberi hasil memuaskan, kalau dinilai se- cara teliti, sebenarnya bukan merupakan tindakansilin G. lnfeksi oleh H. influenzae penghasil betalak- prolilaksis tetapi sudah bersifat terapi dini.tamase harus diobati dengan kloramfenikol. Profilaksis yang bermanfaat dengan peni-FUSO-SPIROCHAETA. Penyakit ini mudah dio- silin ialah terhadap: (1 ) infeksi Str. pyogenes groupbati dengan penisilin. lnfeksi ringan misalnya gin- 4, dengan suntikan tunggal 0,6 juta unit penisilin Ggivostomatitis cukup diobati dengan penisilin V oral, benzatin atau penisilin G prokain dalam minyak4 kali 0,4 juta unit sehari. lnfeksi lebih berat misal-nya pada paru dan genitalia memerlukan penisilin dengan aluminium monostearat; atau penisilin V,G parenteral 5-10 juta unit sehari. dua kali 0,2 juta unit sehari, selama 5 hari; (2)PASTEURELA. Satu-satunya spesies yang sangatsensitif terhadap penisilin adalah p. multocida, yang kambuhnya demam reumatik, dengan penisilin Gsering menyebabkan infeksi jaringan lunak, meni- atau V oral, 2 kali 0,2 juta unit. Tetapi karena sukarngitis, dan bakteremia. Terapinya adalah penisilin menjamin keteraturan makan obat, lebih dianjurkanG parenteral 4-6 juta unit sehari paling sedikit 2 suntikan penisilin G benzatin 1,2-2,4 juta unit se-minggu. bulan sekali. Untuk pasien alergi penisilin, dapat diberikan sulfisoksazol atau sulfadiazin. BiasanyaRAT-BITE FEVER. Spirillum minor dan Streptoba- profilaksis cukup diberikan selama 5 tahun sehabiscillus (Haverhilia) moniliformis sebagai penyebab, suatu episode demam reumatik; atau selama masa remaja bila demam rematik terjadi pada anak. Di sini tujuan profilaksis ialah mencegah kerusakan lebih berat pada jantung akibat terulangnya penyakit; (3) pada gonore dan sifilis, profilaksis dengan penisilin

Farmakologi dan Terapicukup efektif. Untuk sililis, tindakan profilaksis perlu kuman gram positif bukan penghasil penisilinase,diikuti dengan pemeriksaan serologik berulang; (4) golongan obat ini kurang efektif daripada penisilinpembedahan pada pasien dengan kelainan katup G. Karbenisilin dan penisilin antipseudomonas lain-janlung, umpamanya pencabutan gigi, cukup sering nya umumnya hanya digunakan untuk infeksi Ps.menimbulkan komplikasi endokarditis bakterial sub- aeruginosa dan proteus indol positif; (3) Penisilinakut, sebagai akibat bakteremia selintas (transient) tahan asam umumnya efektif bila diberikan oral; (4)oleh tindakan operatif tersebut. Untuk mencegah Penisilin yang tahan terhadap penisilinase (penisilinkomplikasi ini diberikan penisilin G kristal 1 juta unit isoksazolil, metisilin, nalsilin) sebaiknya hanya di-dicampur penisilin G prokain 0,6 juta unit lM, 1/2-1 gunakan untuk infeksi oleh stalilokokus penghasiljam sebelum tindakan, dilanjutkan dengan penisilin penisilinase; (5) Sitat larmakokinetik perlu diper-V per oral 4 kali 500 sehari selama 2 hari. Atau bila hatikan untuk dapat mengendalikan kadar masing-tidak menggunakan cara parenteral, diberikan peni- masing penisilin dalam darah sehingga efektivitas- nya terjamin. Untuk menjelaskan hal itu dapat dike-silin V per oral 2 g, 112-1 iam sebelum tindakan, mukakan contoh-conloh berikut. Penisilin G yangdilanjutkan dengan 4 kali 500 mg sehari selama 2 larut dalam air (kristal Na-penisilin G) bila diberikan lM, akan cepat menghasilkan kadar obat yang lebihhari. tinggi dalam darah dibanding sediaan penisilin repositor (penisilin G benzatin, penisilin G prokain). Profilaksis yang diragukan manfaatnya Kadar ampisilin dalam CSS penderita meningitis H. influenzae turun cukup besar setelah hari ketigaialah prolilaksis pada tindakan pembedahan dan pengobatan karena penurunan permeabilitaskateterisasi jantun g, ex hang e -transfuslon, ketu ban meningen akibat perbaikan yang diperoleh denganpecah dini, dan prolilaksis penyebaran infeksi S. pengobatan.aureus di berbagai bagian rumah sakit, serta glome-rulonefritis akut. 2. SEFALOSPORIN Profilaksis yang tidak bermanfaat adalah 2.1. KIMIA DAN KLASIFIKASIinfeksi virus pada saluran pernapasan serta inleksi Selalosporin dan penisilin termasuk golongan antibiotika betalaktam. Struktur kimia berbagai se-virus lainnya seperti campak, varisela, variola, lalosporin dapat dilihat pada Tabel 43-3. Sefalo- sporin berasal dari fungus Cephalosporium acre-poliomielitis; juga prolilaksis pada koma, syok, luka monium yang diisolasi padalahun 1948 oleh Brot-bakar, perawatan luka yang bersih, tindak bedah, zu. Fungus ini menghasilkan tiga macam antibiotik,partus normal, kateterisasi saluran kemih, gagal yaitu sefalosporin P, N dan C. Dari ketiga antibiotikjantung dan prematuritas. tersebut kemudian dikembangkan berbagai derivat selalosporin semisintetik antara lain selalosporin C. Pemberian \"prolilaksis' antibiotik pada pem-bedahan bagian tubuh yang terinfeksi sebenarnya lnti dasar selalosporin C ialah asam 7-amino-merupakan terapi. Pada keadaan ini antibiotik di- selalosporanat (7-ACA'. 7-aminocephalosporanicmaksudkan untuk mencegah penyebaran infeksi, acid) yang merupakan kompleks cincin dihidrotiazinumpamanya pada pembedahan otitis media, dll, dan cincin betalaktam (Iabel 43-3). Sefalospbrin C resisten terhadap penisilinase, tetapi dirusak oleh 1.8. PEMILIHAN OBAT sefalosporinase. Hidrolisis asarn sefalosporin C menghasilkan 7-ACA yang kemudian dapat dikem- lndikasi masing-masing jenis penisilin dapat bangkan menjadi berbagai macam antibiotik sefa-berbeda satu terhadap lainnya, karena adanya per- losporin. Modifikasi Rr pada posisi 7 cincin beta-bedaan dalam berbagai sifat. Dalam menentukan laktam dihubungkan dengan aktivitas antimikroba-pilihan penisllin perlu diperhatikan laklor berikut : nya, sedangkan substitusi R2 pada posisi 3 cincinpotensi, spektrum antimikroba, kelahanannya ler- dihidrotiazin mempengaruhi metabolisme dan far-hadap asam, adanya penisilinase dan sifat larma-kokinetik. Pedoman umum dalam memilih jenis pe-nisilin antara lain adalah sebagai berikut: (1) Untukmikroba yang sensitil terhadap penisilin, khususnyayang gram positil, penisilin G memiliki potensi ter-baik. lndikasi penisilin V dan lenetisilin pada umum-nya sama dengan penisilin G, hanya pemberiannyaper oral; (2) Ampisilin dan senyawa kongeneriknya(ester ampisilin, amoksisilin), umumnya digunakanuntuk inleksi E. coli dan Pr. mirabilis. Terhadap

Penisilin, Sefalosporin dan Antibiotik Betalaktam LainnyaTabel 43-3. STRUKTUR KtMtA BERBAGAT SEFALOSPORTN 1 j--,-S\ .rll'--N- o' Yn1-Coi-lr'rH z\t -\"' coo Jenis selalosporin Rr R2 7-ACA (asam 7 aminosefalosporanat) H_ aroGenerasi pertama : G\",,,_ - CHzOC. sefalotin *@r\"r,- CHs sefapirin ./.o N:r sefazolin -cHzoCr sefaleksin | \_\"r,_ CHg tza sefradin N:N - CHzOCtcH, sefadroksil @i:; N-NGenerasi kedua : Ur- -*rzsj\rA.r. setamandol NHz -cHs sefoksitin no-@-\"*- -CHs sefaklor NHz -CHs sefuroksim A\r''\"r- J,.. Nlt_llN _l -orzsAf -N \lrsAcHr- CHg @r'- NHz ,ro dvr: - CHzOC., OCHs NHe -cl 4o -CH2OC. NHa

638 Farmakologi dan TerapiTabel 43-3. STRUKTUR KtMtA BERBAGAT SEFALOSpORTN (Sambungan) Jenis sefalosporin R1 Rz sefonisid (,\YZI\)Fp'r- N/ll-l_N seforanid OH -cH2s-\N-NGenerasl ketiga : CHz - I sefotaksim CHzNHa CHzSOs moksalaktam N..\"_C- N_-N settizoksim ,r*/'.-j lltt seftriakson 'l|.,OCHs -cHzS{tt-N Ho<v/Z(ra)!-ccopo-- I 'l-l-.?- CHzCOOH HNA-S-' N\ ,o OCHs -CHzOC'tcH. NHe Nilt.-tN sl_-\rlv^ -CH2S-\p-N ll I N -OCHs CHs _H Na HsC\N/NI \r,o tl -CH2S 11'-\6setoperazon oY-tI T-T I -cHzsAtt-N oAru I I CHs czHs

Penisilin, Sefalosporin dan Antibiotik Betalakam Lainnya 639makokinetiknya. Sefamisin mempunyai struktur dan Klebsiella. Terhadap Ps. aeruginosa dan ente-kimia yang mirip dengan sefalosporin, tetapi mem-punyai gugus metoksi pada 7 cincin betalaktam. rokokus golongan ini tidak efektif. Untuk inleksi Sefalosporin dibagi menjadi 3 generasi berda- saluran empedu golongan ini tidak dianjurkan kare-sarkan aktivitas antimikrobanya yang secara tidak na dikhawatirkan enterokokus termasuk salah satulangsung juga sesuai dengan urutan masa pem- penyebab inleksi. Sefoksitin aktil terhadap kuman anaerob.buatannya (Tabel 43-3). Dewasa ini selalosporinyang lazim digunakan dalam pengobatan, lelah SEFALOSPORIN GENERASI KETIGAmencapai generasi ketiga. Golongan ini umumnya kurang aktif diban- Sekarang sediaan selalosporin yang terdapat dingkan dengan generasi pertama lerhadap kokusdi lndonesia ialah sefalotin, setazolin, selradin, gram-positif, tetapi jauh lebih aktil terhadap Entero- bacte riaceae, termasuk strain pen ghasil pen isi lin-sefaleksin, sefotiam, selmetazol, sefoperazon, ase. Di antara sediaan golongan ini ada yang aktilseluroksim, sefotaksim, sefadroksil, sefsulodin, terhadap Ps. aeruginosa.seftriakson, dll. 2.2. AKTIVITAS ANTIMIKROBA 2.3. SIFAT UMUM Seperti halnya antibiotik betalaktam lain, me- FARMAKOKINETIKkanisme kerja antimikroba sefalosporin ialah de-ngan menghambat sintesis dinding sel mikroba. Dari sifat larmakokinetiknya, sefalosporin di-Yang dihambat ialah reaksi transpeptidase tahapketiga dalam rangkaian reaksi pembentukan din- bedakan dalam 2 golongan. Selaleksin, selradin,ding sel. sefaklor dan sefadroksil yang dapat diberikan per Selalosporin aktif terhadap kuman gram- oral karena diabsorpsi melalui saluran cerna. Sefa- losporin lainnya hanya dapat diberikan parenteral.positif maupun gram- negatif, tetapi spektrum anti- Sefalotin dan sefapirin umumnya diberikan secaramikroba masing-masing derivat bervariasi. lV karena menyebabkan iritasi lokal dan nyeri pada pemberian lM.SEFALOSPORIN GENERASI PERTAMA Selalosporin yang lain diberikan secara sun- ln vitro, selalosporin generasi pertama mem- tikan lM atau lV. Beberapa selalosporin generasiperlihatkan spektrum antimikroba yang terutama ketiga misalnya sefuroksim, moksalaktam, sefotak-aktil terhadap kuman gram-positif. Keunggulannya sim dan seltizoksim mencapai kadar yang tinggi didari penisilin ialah aktivitasnya terhadap bakteri cairan serebrospinal (CSS), sehingga dapat ber-penghasil penisilinase. Golongan ini efektil terha- manfaat untuk pengobatan meningitis purulenta.dap sebagian besar S. aureus dan Strepfococcus Selain itu selalosporin juga melewati sawar darah- uri, mencapai kadar tinggi di cairan sinovial dantermasuk Str. pyogenes, Str. viridans dan Str. cairan perikardium. Pada pemberian sistemik, kadar sefalosporin generasi ketiga di cairan matapneumoniae. Bakteri gram-posilif yang juga sensitil relatif tinggi, tetapi tidak mencapai vitreus. Kadarialah Str. anaerob, Clostridium perfringens, Listeria sefalosporin dalam empedu umumnya tinggi, ter-monocytogenes dan Corynebacteium diphteriae. utama sefoperazon.Aktivitas antimikroba berbagai sefalosporin gene-rasi pertama sama satu dengan yang lain, hanya Kebanyakan sefalosporin diekskresi dalapsefalotin sedikit lebih aktil terhadap S. aureus. Mik- bentuk utuh melalui ginjal, dengan proses sekresiroba yang resisten antara lain ialah strain S. aureus tubuli, kecuali seloperazon yang sebagian besarresisten metisilin, S. epidermidis dan Sfr. faecalis. diekskresi melalui empedu. Karena itu dosisnya harus dikurangi pada penderita insufisiensi ginjal.SEFALOSPORIN GENERASI KEDUA Probenesid mengurangi ekskresi selalosporin, ke- cuali moksalaktam dan beberapa lainnya. Sefa- Golongan ini kurang aktif terhadap bakteri lotin, sefapirin dan sefotaksim mengalami dea-gram-positif dibandingkan dengan generasi per- setilasi; metabolit yang aktivitas antimikrobanyatama, tetapi lebih aktif terhadap kuman gram- lebih rendah juga diekskresi melalui ginjal.negatif; misalnya H. influenzae, Pr. mirabilis, E. coli

640 Farmakologi dan Terapi Tabel 43-4. BEBERAPA DATA FARMAKOKTNETTK SEFALOSPORTNJenis selalosporin Cara pemberian lkatan protein t 1/2 plasma Ekskresi Efek plasma (%) fiam) dalam urin (%) probenesidGenerasi pertama: lV dan lM 70 0.6 70-80 + Sefalotin lV dan lM 85 1.8 95 Sefazolin lV dan lM 47-62 1.2 + Sefapirin Oral, lV dan lM 14 0.8 90 (50). + Sefradin Oral 10-15 0.9 86 + Sefaleksin Oral 20 1.5 90 + Sefadroksil 90 lV dan lM 75 0.8 +Generasi kedua: lV dan lM 70-80 0.8 85 + Sefamandol Oral 0.8 >85 + Sefoksitin lV dan lM 40 1.7 60-85 + Sefaklor Oral 33 1.7 >85 Sefuroksim + Sefuroksim aksetil lV dan lM 40-50 1.1 90 (50)' lV dan lM 40-50 2.'l 90 ;Generasi ketiga: lV dan lM 82-93 2.'l 30** Sefotaksim lV dan lM 1.8 90 Moksalaktam IV dan lM 30 Sefoperazon lV dan lM 83-96 I 60-80 Seftizoksim lV dan lM 17-20 75-85 Seftriakson 1.8 65-70 Seltazidim 30 1.7 Sefsulodin*KeJt€urmanlaghank:adar yang diekskresi dalam bsntuk asal.\" Ekskresi tsrutama mslalui €mp€du, sekitat 70% dalam b€ntuk asal Sifat larmakokinetik berbagai preparat sefa- dapat terjadi pada pemberian sefaloridin 4 g/harilosporin dapat dilihat pada Tabel 43-4. (obat ini tidak beredar di lndonesia). Selalosporin lain pada dosis terapi jauh kurang toksik diban-EFEK SAMPING dingkan dengan selaloridin. Kombinasi selalosporin Beaksi alergi merupakan elek samping yang dengan gentamisin atau tobramisin mempermudahpaling sering terjadi, gejalanya mirip dengan reaksi terjadinya nelrotoksisitas.alergi yang ditimbulkan oleh penisilin. Reaksi men-dadak yaitu analilaksis dengan spasme bronkus Diare dapat timbul terutama pada pemberiandan urtikaria dapat terjadi. Reaksi silang umumnya seloperazon, mungkin karena ekskresinya leruta-terjadi pada penderita dengan alergi penisilin berat, ma melalui empedu, sehingga mengganggu florasedangkan pada alergi penisilin ringan atau sedang normal usus. Pemberian sefamandol, moksalaktamkemungkinannya kecil. Dengan demikian pada pen- dan sefoperazon bersama dengan minuman beral-derita dengan alergi penisilin berat, tidak dianjurkan kohol dapat menimbulkan reaksi seperti yang ditim-penggunaan sefalosporin atau kalau sangai diper- bulkan oleh disulfiram. Selain itu dapat terjadi per-lukan harus diawasi dengan sungguh-sungguh. darahan hebal karena hipoprotrombinemia, dan/Reaksi Coombs sering timbul pada penggunaan atau dislungsi trombosit, khususnya pada pemberi-selalosporin dosis tinggi. Depresi sumsum tulang an moksalaktam.terutama granulositopenia dapat timbul meskipunjarang. 2.4. INDIKASI KLINIK Sefalosporin merupakan zat yang nefrotoksik, Sediaan selalosporin seyogyanya hanya digu-meskipun jauh kurang toksik dibandingkan dengan nakan untuk pengobatan infeksi bakteri berat atau yang tidak dapat diobati dengan antimikroba lain,aminoglikosida dan polimiksin. Nekrosis ginjal

Penisilin, Sefalosporin dan Antibiotik Betaladam Lainnya 641sesuai dengan spektrum antibaklerinya, Anjuran ini tertentu, misalnya S. aureus dan Streptococcusdiberikan karena selain harganya mahal, potensi (kecuali enterokokus), Kl. pneumoniae, E. cot danantibakterinya yang tinggi sebaiknya dicadangkan Pr. mirabilis. Obat ini sangat tahan penisilinase stafilokokus sehingga merupakan obat terpilih dihanya untuk hal iersebut di atas. Perlu diingat antara sediaan sefalosporin untuk inleksi oleh S. aureus penghasil penisilinase. Selain itu juga se-bahwa sefalosporin generasi pertama dan kedua bagai alternatil penisilin untuk inleksi disebabkanbukan merupakan obat terpilih untuk kebanyakaninfeksi karena tersedia obat lain yang elektivitasnya kuman sensitif, pada penderita alergi penisilin. Ter-sama dan harganya lebih murah. hadap klostridia, kokus gram-positif anaerob dan lusobakteri cukup efektif, tetapi terhadap infeksi 8. Dari berbagai uji klinik telah terbukti, bahwa lragilis pada saluran cerna bagian bawah tidak aktil.sefalosporin generasi ketiga dapat digunakan untukterapi maupun untuk prolilaksis. Untuk pengobatan Efek samping. Walaupun dapat timbul reaksiinfeksi oleh Klebsiella, sefalosporin tunggal maupundalam kombinasi dengan aminoglikosida merupa- Coomb positil langsung, tetapijarang terjadi anemiakan obat pilihan utama. Beberapa sediaan sefalo- hemolitik yang jelas. Syok anafilaktik, neutropeniasporin generasi ketiga merupakan obat pilihan dan leukositopenia juga jarang terjadi. Kenaikanutama untuk meningitis oleh bakteri gram-negatif SGOT dan nitrogen urea darah (BUN) dapat terjadi,enterik. Telah terbukti pula bahwa beberapa sefa- tetapi dapat kembali normal selama pengobatanlosporin generasi kedua dan ketiga mempunyai masih berlangsung. Dapat timbul superinleksi an-efek yang sejajar dengan kombinasi ampisilin dankloramlenikol untuk pengobatan meningitis oleh H. tara lain oleh Ps. aeruginosa. Bahaya nefrotok-influenzae. Selain itu selalosporin masih merupa-kan obat alternatil untuk penisilin bagi yang tidak sisitas sangat kecil, sehingga tetap dapat diguna-tahan penisilin. kan pada penderita gangguan lungsi ginjal dengan dosis disesuaikan. Tromboflebitis dapat terjadi aki- 2.5. MONOGRAFI bat pemberian lV. Pemberian intratekal tidak dian- jurkan.SEFALOSPORIN GENERASI PERTAMA Posologi. Dosis pemberian lV dewasa : 2-1 2 glhari,SEFALOTIN. Selalotin merupakan sefalosporin dilarutkan dalam larutan garam laal atau dekstrosa;pertama yang beredar di pasaran. Obat ini tidak Untuk suntikan lM dosis dewasa : 0,5 - 1 g, 4-6 kalidiserap melalui saluran cerna, sehingga umumnya sehari, untuk inleksi berat dapat sampai 2 g liap 4hanya diberikan secara suntikan. Suntikan lM me- jam dengan lotal 1 2 g sehari; bayi dan anak: 80-1 60nyebabkan nyeri di tempat suntikan sehingga di- mg/kg dibagi beberapa dosis.berikan secara lV. Kadar puncak plasma darahmencapai 20 ug/ml dengan dosis 1 g secara lM. SEFAZOLIN. Spektrum mirip dengan sefalotin.Seperti selalosporin generasi pertama yang lain, lrlencapai kadar dalam darah sekitar lima kali lebihselalotin tidak mencapai cairan otak, sehingga tidak tinggi dari selalotin yaitu 64 ug/ml setelah pem-bermanlaat untuk terapi meningitis. Obat ini terikat berian 1 g lM. Dalam darah sampai 85% dari dosispada protein plasma sebanyak 70% dan tersebar diikat oleh protein plasma, Waktu paruh plasmaluas ke seluruh jaringan dan cairan tubuh kecuali sekitar 1,8 jam.cairan serebrospinal (CSS). Pada pemberian dosistunggal, sekitar 70% dieliminasi melalui sekresi Efek samping : mirip selalotin.tubuli ginjal, sebagian besar dalam bentuk utuh, dan Posologi. Dosis dewasa adalah : 250-500 mg/830% sisanya diekskresi sebagai metabolit diasetil.Waktu paruh sefalotin dalam serum 45- 60 menit. jam lM/lV untuk infeksi ringan; 0,5-1 g setiap 6Pada orang dewasa dengan fungsi ginjal normal,sekitar 60% dosis diekskresi dalam 6 jam, sehingga sampai 8 jam pada inleksi berat. Untuk inleksi yangperlL diberikan setiap 4 atau 6 jam untuk memper- mengancam jiwa misalnya endokarditis, septike-tahankan kadar efektif dalam plasma. mia, 6-8 g/hari lV. Dosis untuk anak dan bayi di atas Penggunaan obat ini seyogyanya dibatasi 1 bulan : 25-50 mg/kg BB/hari, Untuk penderitahanya untuk penyakit inleksi berat oleh kuman dengan kelainan lungsi ginjal, dianjurkan dosis se- perti terlera pada Tabel 43-5.

642 Farmakologi dan TerapiTabel 43-5. ANJURAN DOSTS SEFAZOLTN UNTUK SEFADROKSIL. Obat ini merupakan derivat para- PEMBERIAN IV PADA PENDERITA DE- hidroksi sefaleksin. Elek in vitro mirip sefaleksin, NGAN KELAINAN GINJAL telapi kadar plasma agak lebih tinggi.Bersihan kreatinin Dosis oral sefadroksil untuk orang dewasa ialah 1-2 g/sehari yang dibagi dalam 2 dosis. UntukDewasa :>SSmumenit dosis biasa dosis biasa/8 jam anak diberikan 30 mg/kg BB sehari, dibagi dalam 2 35-54 mUmenit dosis. Obat ini tersedia dalam bentuk kapsul 500 setengah dosis/12jam 11-34 ml/menir setengah dosis/t 8-24 jam mg, tablet 1 g, serta suspensioral 125 dan 250 mg/5 > 10 ml/menit ml. Dosis obat perlu disesuaikan pada penderitaAnak-anak: berikan dosis biasa sebagai loading dose dengan payah ginjal.kemudian:40-70 mfmenit 60% dosis/1.2 jam SEFALOSPORIN GENERASI KEDUA20-40 mUmenit 25% dosis/12 jam5-20 mUmenit 10% dosis/24 jam SEFAMANDOL. Dibandingkan dengan sefalospo- rin generasi pertama, obat ini lebih aktil terhadap SEFAPIRIN. Silat-sifatnya mirip selalotin. bakteri gram-negatif tertentu, terutama H.influen- SEFALEKSIN. Obat ini kurang aktit terhadap S. zaq spesies Enterobacter, proteus indol positif, E aureus penghasil penisilinase; dapat diberikan per coli dan spesies Klebsiella. Sebagian besar kokus oral dan tahan terhadap asam lambung. Makanan gram- positil sensitif terhadapnya. Waktu paruh 45 dalam lambung tidak mengganggu absorpsinya, tetapi memperlambat tercapainya kadar puncak. menit dan diekskresi melalui saluran kemih. pada pemberian dosis 1 g lM, kadar plasma mencapai 36 Kadar puncak darah mencapai 32 ug/ml pada dosis ug/ml. terapi. Ekskresinya sekitar 90% melalui urin dalam bentuk tetap. Waktu paruh sekitar 1 jam. SEFOKSITIN. Selamisin dihasilkan oleh S0epto- myces lactamdurans. Obat ini kurang aktif terhadap Dosis oral selaleksin untuk orang dewasa spesies Enterobacter dan H. inlluenzae, dibanding ialah 1-4 gram sehari yang dibagi dalam 4 dosis. sefamandol. Terhadap kuman gram-positil juga ku- Dosis anak ialah 25-50 mg/kg BB sehariyang dibagi rang aktil bila dibandingkan dengan sefamandoldalam 4 dosis. Dalam keadaan gagal ginjal, dosis dan selalosporin generasi pertama. Tetapi obat iniobat harus disesuaikan. Obat ini tersedia dalam lebih aktil dari sefalosporin generasi pertama dan bentuk kapsul 250 dan 500 mg dan suspensi oral generasi kedua yang lain terhadap kuman anaerob, 125 dan 250 mg/5 mt. misalnya B. fragilis.SEFRADIN. Struktur dan aktivitas in vitro mirip sefa- Setelah pemberian 1 g lM, kadar dalam plas- ma mencapai 22 uglml, Waktu paruhnya sekitar 40leksin. Dapat diberikan per oral, lM maupun lV. menit. Obat ini diindikasikan terutama untuk inleksi oleh kuman anaerobik alau campuran kuman ae-Karena absorpsi melalui saluran cerna sangat cepat robik dan anaerobik, misalnya penyakit radang pel-dan lengkap, maka kadar plasma yang dapat dica- vis dan abses paru- paru. Obat ini juga efektif ter-pai mendekati pemberian lM yaitu sekitar 10-19 ug/ hadap A/. gonorrhoe ae pen ghasil pen isi linase.ml sesudah pemberian 0,5 g per oral alau secaratM. Dosis parenteral seloksitin untuk orang Dosis oral sefradin untuk orang dewasa ialah dewasa ialah 3-12 g/hari (tM, lV) yang dibagi datam1-4 g/hari yang dibagi dalam 4 dosis. Dosis untuk 3-4 dosis. Dosis untuk anak ialah 80- 160 mg/kganak ialah 25-50 mg/kg BB sehari yang dibagi BB/hari yang dibagi dalam 4-6 dosis. Dosis harusdalam 4 dosis. disesuaikan bila ada gangguan lungsi ginjal. Obat ini tersedia dalam bentuk bubuk obat suntik 1,2 dan Dosis parenteral unluk orang dewasa ialah 2-g 1o g.g/hari lM atau lV, untuk anak 50-100 mg/kg BB/hari,yang dibagi dalam 3-6 dosis. Dosis obat harus di- SEFAKLOR. Kadar plasma setelah pemberian oralsesuaikan pada penderita gagal ginjal. mencapai sekitar 50o/o kadar selaleksin dengan dosis yang sama. Terhadap H. influenzae, sefaklor Obat ini tersedia dalam bentuk kapsul 250 dan lebih aktif daripada generasi pertama.500.m9, suspensi oral 125 dan 250 mg/S ml, bubukobat suntik 0,25; 0,5; 1 dan 2 g.

Penisilin, Selalosporin dan Antibiotik Betalaktam Lainnya 643SEFUROKSIM. Sefuroksim sangat mirip sefaman- SEFTRIAKSON. Obat ini umumnya aktil terhadapdol dalam struktur kimia dan aktivitas antibakteri in kuman gram-positil, tetapi kurang aktif dibanding-vitro. Waktu paruh 1 ,7 jam dan diberikan tiap 8 jam. kan dengan selalosporin generasi pertama, WaktuKadar dalam cairan serebrospinal sekitar 10% ka- paruhnya mencapai 8 jam. Untuk meningitis ooat inidar dalam plasma dan ini elektil untuk pengobatanmeningitis oleh H. influenzae (termasuk yang resis- diberikan dua kali sehari sedangkan untuk infeksiten ampisilin), N. meningitidis dan Sfr. pneumoniae. lain umumnya cukup satu kali sehari. Obat ini seka- Sediaan selalosporin generasi kedua lainnya rang merupakan pilihan utama untuk uretritis olehmirip selamandol, tetapi umumnya kurang aktil ter- gonokokus tanpa komplikasi. Jumlah sefiriaksonhadap H. influenzae. yang terikat pada protein plasma umumnya sekitarSEFALOSPORIN GENERASI KETIGA 83- 96%. Pada peningkatan dosis, persentase yangSEFOTAKSIM. Obat ini sangat aktil terhadap ber- terikat protein menurun cepat. Dosis lazim obat inibagai kuman gram-positif maupun gram-negatif ialah 1-2 g/hari lM atau lV dalam dosis tunggal atauaerobik. Aktivitasnya terhadap B. fragilis sangat dibagi dalam 2 dosis. Untuk uretritis oleh gonokokuslemah dibandingkan dengan klindamisin dan metro- tanpa komplikasi diberikan 250 mg lM. Untuk anaknidazol. Waktu paruh plasma sekitar 1 jam dan diberikan dosis 50-75 mg/kg BB sehariyang dibagidiberikan tiap 4 sampai 6 jam. Metabolitnya ialah dalam 2 dosis. Dosis obal tidak perlu disesuaikandesasetilselotaksim yang kurang aktif. Obat ini pada gagal ginjal atau adanya gangguan laal hati.efektif untuk pengobatan meningitis oleh bakteriagram-negatif. Dosis obat untuk orang dewasa ialah Seltriakson tersedia dalam bentuk bubuk obat sun-2-12 glhari lM atau lV yang dibagi dalam 3-6 dosis. tik 0,25;0,5; dan 1 g.Dosis untuk anak ialah 100- 200 mg/kg BB/hariyang SEFOPERAZON. Obat ini lebih aktif lerhadap Ps.dibagi dalam 3-6 dosis. Dalam keadaan gagal ginjal aeruginosa dibandingkan dengan sefotaksim dandiperlukan penyesuaian dosis. Sefotaksim tersedia moksalaktam. Waktu paruhnya sekitar 2 jam. Eks-dalam bentuk bubuk obat suntik 1, 2 dan 10 g. kresinya terulama melalui saluran empedu, hanya sekitar 25o/o melalui urin. Karena itu bila ada gang-MOKSSALAKTAM. Struktur kimia berbentuk oksa- guan fungsi ginjal dosis tidak perlu diubah. Namunbetalaktam yang terbentuk dari substitusi oksigen pada gangguan lungsi hepar hal ini perlu mendapaldengan atom sulfur pada nukleus sefem. Diban- perhatian. Kadar puncak pada pemberian lV ber-dingkan dengan sefotaksim, obat ini kurang aktif variasi dari 250 mg/ml setelah inlus 2 g selama 20 menit sampai 375 ug/ml setelah suntikan bolus lVterhadap kuman gram-positif, H. influenzae dan dengan jumlah yang sama. Pada pemberian lM kadar puncak dicapai 1 jam sesudah pemberianEnterobacteiaceae, tetapi lebih aktif terhadap Ps. yaitu sekitar sepertiga sampai setengah kadar yang dapat dicapai dengan pemberian inlus lV. lkatanaeruginosa dan 8. fragilis. Waktu paruh sekitar 2 protein seloperazon ialah 82-93% . Kadar tertinggijam dan diekskresi melalui saluran kemih dalam terdapat di dalam empedu. Pada meningitis, kadar dalam cairan serebrospinal dapat mencapai kadarbentuk asal. antibakteri. Selain itu seloperazon dapat meliwati Efek samping yang dapat latal, yailu perda- sawar uri.rahan, kemungkinan disebabkan moksalaktam Semua efek samping selalosporin yangdapat mengganggu hemostasis akibat hipoprolrom-binemia dan dislungsi trombosit. Dianjurkan untuk umum, dapat timbul pada pemberian seloperazon. Gejala seperti sindrom disulfiram lerjadi pada pe-memberikan profilaksis vitamin K 10 mg/minggu minum alkohol selama menggunakan obat ini, an- tara lain nausea, vomitus, diare, tekanan darahpada penggunaan moksalaktam. Karena disfungsi meningkat dan f/ush. Hipoprotrombinemia dapattrombosit berhubungan dengan besarnya dosis, terjadi pada penggunaan obat ini, tetapi dapat di-maka pada penderita dengan lungsi ginjal normalyang mendapat dosis 4 g/hari selama lebih dari 3 atasi dengan vitamin K. Bila terjadi alergi berat,hari dianjurkan untuk memonitor waktu perdarahan,Dosis lazim obat ini ialah 2-4 g lM atau lV tiap 8-12 diatasi dengan pemberian antara lain epinelrin danjam, Dosis untuk anak ialah 150-200 mg/kg BB/hari kortikosteroid bila perlu. Pada wanita hamil kea-yang dibagi dalam 3-4 dosis. Dosis obat harus diku- manan penggunaan obat ini belum diketahui secararangi pada keadaan gagal ginjal. Moksalaktam ler- pasti. Dosis lazim obat ini untuk orang dewasa ialah 2-4 glhari lM atau lV yang dibagi dalam 2 dosis.sedia dalam bentuk bubuk obat suntik 1 , 2 dan 1 09.

644 Farmakologi dan Terapi Dosis untuk anak ialah 100-1 50 mg/kg BB sehari berat badan < 50 kg diberikan suspensi dengan yang dibagi dalam 2 atau 3 dosis, Dosis obat tidak perlu disesuaikan pada keadaan gagal ginjal, dosis 8 mg/kg sehari. Obat ini tersedia dalam bentuk Sefopera2on tersedia dalam bentuk bubuk obat tablet 200 dan 400 mg, serta suspensi oral 100 mg/5 suntikl dan2g. ml. SEFTAZIDIM. Aktivitas seftazidim terhadap bakteri 3. ANTIBIOTIKA B ETALAKTAM gram-positif tidak sebaik sefotaksim. yang jelas LAINNYA menonjol ialah aktivitasnya terhadap ps. aerugi- Dewasa ini telah dikembangkan antibiotikanosa, jauh melebihi sefotaksim, sefsulodin dan betalaktam lain yang tidak tergolong penisilin piperasilin. Waktu paruh plasma sekitar 1.5 jam. maupun sefalosporin. Obat ini tidak dimetabolisme dalam tubuh dan di- ekskresi terutama melalui saluran kemih. Dosis 3.1. MONOBAKTAM lazim obat ini untuk orang dewasa ialah 1-2 g sehari Monobaktam merupakan suatu senyawa lM atau lV setiap 8-12 jam. Dosis untuk anak ialah betalaktam monosiklik, dengan inti dasar berupa 30-50 mg/kg BB setiap 8 jam, Dosis obat perlu cincin tunggal, asam-3 aminobaktamat. disesuaikan pada keadaan gagal ginjal. Seftazidim tersedia dalam bentuk bubuk obat suntik 0,5; 1 dan Struktur ini berbeda dengan struktur kimia golongan 29. antibiotika betalaktam terdahulu misalnya penisilin, SEFIKSIM. Seliksim adalah suatu sefalosporin sefalosporm, karbapenem, berinti dasar cincingenerasi ketiga yang dapat diberikan secara oral,Sefalosporin generasi ketiga derivat yang lain ganda. hanya dapat diberikan secara parenteral. Hs'NSpektrum aktivitas antibakteri. ln vitro, obat inistabil terhadap berbagai jenis betalaktamase dan \,--4,mempunyai spektrum antibakteri menyerupai spek- O' SOatrum sefotaksim. Sefiksim tidak aktif terhadap AZTREONAM Aztreonam merupakan derivat monobaktamS.aureug enterokokus (misalnya E faecalis), pneu-mokokus yang resisten terhadap penisilin, pseudo- pertama yang terbukti bermanfaat secara klinis.monas, L. monocytogenes, Acinetobacter dan g. CHsfragilis. HoocI-C-o, ,/ Sefiksim digunakan untuk terapi otitis mediaakut, bronkitis akut, inleksi saluran kemih oleh CHs 'N==Ckuman yang sensitif, dan gonore. A Elek samping sefiksim umumnya ringan. yangtersering ialah diare (1 6%) dan keluhan saluran HzNcerna lainnya. Absorpsi sefiksim melalui oral berjalan lambatdan tidak lengkap. Bioavailabilitas absolut sekitar40% sampai 50%, Dalam bentuk suspensi obat inidiserap lebih baik dari bentuk tablet. Kadar tinggiterdapat pada empedu dan urin. Sefiksim diekskresi terutama melalui ginjal.Ekskresi melalui empedu sekitar 10% dari dosis.Obat ini tidak dimetabolisme. Waktu paruh eliminasidalam serum antara 3 sampai 4 jam, dapat meman-jang pada kelainan fungsi ginjal. Obat ini tidak bisadikeluarkan dari tubuh dengan hemodialisis ataudialisis peritoneal. Dosis oral untuk dewasa atau anak denganberat badan lebih dari50 kg ialah 200-400 mg sehariyang diberikan dalam 1-2 dosis. Untuk anak dengan

Penisilin, Sefalosporin dan Antibiotik Betalaftam Lai nnya 645 Monobaktam pada awalnya diisolasi dari ku- tribusi luas ke dalam berbagai jaringan dan cairanman a.l. Gluconocabacter, Acetobacter, Chromo- tubuh yaitu sinovial, pleural, perikardial, peritoneal,bacterium, tetapi aktivitas antibakterinya sangatlemah. .Kemudian dikembangkan monobaktam cairan lepuh, sekresi bronkus, tulang, empedu hati,sinte{ik, yaitu aztreonam, dengam menambahkansuatu oksim-aminotiazol sebagai rantai samping di- paru paru, ginjal, otot, endometrium dan usus. Kadar dalam urin tinggi. Selain itu kadar dalamtambah gugus karboksil pada posisi 3 dan satu prostat yang tidak meradang dapat mencapai se- kitar 8 ug/g jaringan dalam waktu 1 sampai 3 jamgugus alfa-metil pada posisi 4. Perubahan struktur sesudah pemberian lM. Kadar tersebut jauh lebih tinggi dari KHM Enterobacteriaceae pada umum-tersebut sangat meningkatkan stabilitas aztreonam nya. Pada meningitis kadar yang dapat dicapai diterhadap berbagai betalaktamase dan aktivitas an- CSS sekitar 5 sampai 10 kali lebih tinggi dari KHMtibakterinya terhadap kuman gram-negatif aerobik, Enterobacteiaceae. Penetrasi ke dalam CSS bila tidak ada meningitis hanya mencapai kadar sekitartermasuk Pseudomonas aeruginosa. l14kali bila dibandingkan dengan pada meningitis. Ekskresi terutama melalui filtrasi glomerulus danMEKANISME KERJA. Aztreonam bekerja denganmenghambat sintesis dinding sel kuman, seperti sekresi tubulus ginjal dalam bentuk utuh, yaitu seki- lar 7Q% dosis yang diberikan. Probenesid memper-antibiotika betalaktam lain. Antibiotik ini dengan mu- lambat ekskresinya. Sekitar 7% obat dimetabolismedah menembus dinding dan membran sel kumangram-negatif aerobik, dan kemudian mengikat erat dan metabolitnya kemudian diekskresi melalui urin.peniciltin-binding-profein 3 (=PBP 3). Pengaruh in- Hanya 1 % yang diekskresi melalui tinja dalam ben-teraksi tersebut pada kuman ialah terjadi perubahan tuk utuh. Pada orang dewasa waktu paruh aztreo- nam mencapai 1 ,7 iam (1 ,6 sampai 2,1 jam), padabentuk filamen, pembelahan sel terhambat danmati. Kadar bunuh minimal aztreonam terhadap neonatus jauh lebih lama. Pada pasien dengankuman yang peka tidak banyak berbeda dengan gangguan lungsi ginjal perlu penyesuaian dosisKHMnya. Aztreonam tidak terikat pada PBP esen- aztreonam, karena waktu paruh eliminasi meman-sial kuman gram-positit dan kuman anaerob. jang, bahkan pada gagal ginjal waktu paruh elimina- Aztreonam hanya aktif terhadap kuman gram-negatif aerobik termasuk Haemophilus inlluenzae sinya dapat mencapai 6 jam. Pada pasien yangdan meningokok serta gonokok yang menghasilkan mengalami hemodialisis perlu diberi dosis suple-betalaktamase. Terhadap Enterobacteriaceae, ler- men. Pada sirosis hepatis penggunaan jangka pan-masuk yang resisten terhadap penisilin, sefalospo-rin generasi satu dan aminoglikosida, potensinya jang perlu penyesuaian dosis, karena dalam keada-sebanding dengan sefalosporin generasi ketiga'Terhadap berbagai strain Pseudomonas aerugi- an ini bersihan total menurun 2Qo/o sampai 25%.nosa, aztreonam sangat aktil, tetapi seftazidim lNDlKASl. Aztreonam tunggal maupun dalam kom-masih sedikit lebih poten. Obat ini tidak aktif ter- binasi dengan antimikroba lain, efektil untuk meng- hadap spesies Acinetobacter, Xantomonas malto' atasi infeksi berat oleh kuman gram-negatil aerobik'philia, Achromobacter xyloxidans, spesies A/cali- lndikasinya antara lain untuk infeksi saluran kemihgenes dan Legionella pneumophila. Aztreonam dengan komplikasi, saluran napas bawah, kulit dan tahan terhadap betalaktamase umumnya, kecuali struktur kulit, alat kelamin, intra-abdominal, tulang betalaktamase tertentu seperti yang dihasilkan Klebsiella oxytoca suatu kuman yang jarang dan bakteremia pada dewasa dan anak. Spektrum antibakteri aztreonam mirip antibio- ditemukan. lika aminoglikosida, tetapi tidak aktif terhadap ku- FARMAKOKINETIK. Aztreonam harus diberikan man gram-positif. Sehubungan dengan itu aztreo- secara lM atau lV, karena tidak diabsorpsi melalui nam dapat menjadi alternatil aminoglikosida, khu- sus untuk inleksi kuman gram-negatif. Untuk pen- saluran cerna. derita inleksi yang memerlukan antimikroba spek- Kadar puncak dalam serum darah pada pem- lrum luas dan lidak tahan terhadap aminoglikosida dan antimikroba betalaktam lain, kombinasi aztreo- berian 1 g lM dalam waktu 60 menit mencapai 46 nam dengan antibiotika yang aktil terhadap kuman ug/ml dan pada pemberian bolus lV 125 ug/ml' gram-positil misalnya vankomisin merupakan Pemberian 1 g aztreonam secara infus selama 30 menit, mencapai kadar puncak dalam darah 90 pilihan yang baik. sampai 164 ug/ml. Sekiiar 56% aztreonam dalam darah terikat pada protein plasma. Obat ini di-dis- EFEK SAMPING. Elek samping aztreonam tidak banyak berbeda dengan antibiotika betalaktam lain.

646 Farmakologi dan TerapiPenggunaan rutin untuk neonatus tidak dianjurkan, ngannya bebas dari pengrusakan oleh enzim ter- sebut dan dapat menghambat sintesis dinding selsampai ada data yang pasti bahwa kadar tinggi bakteriyang dituju.arginin yang terdapat pada sediaan sebanyak 7g0 Silat ikatan betalaktamase dengan pengham_mg/g antibiotik tidak menyebabkan hipogliliemia. batnya ini umumnya menetap, penghambatnya se_ ringkali bekerja sebagai suatu su,blde inhibitpr,POSOLOGI. Aztreonam diberikan secara suntikan karena ikut hancur di dalam betalaktamase yanglM yang dalam, bolus lV perlahan-lahan atau infus diikatnya.intermiten dengan periode 20 sampai 60 menit. ASAM KLAVULANAT. Obat ini diisolasi darijamur Strep. clavuligerus. Sulbaklam, suatu sullon asamPerlu diperhatikan instruksi pabrik pembuat untuk penisilinat, merupakan derivat sintetis 6_aminope_masing-masing sediaan. nisilinat. Kedua inhibitor ini menghambat eksoen- zim stafilokok yang diperantarai ptasmid dan beta_ Dosis dewasa, 1-g g/hari, dibagi untuk pem_ laktamase Richmond dan Sykes Tipe ll, lll, lV, V danberian setiap 6 sampai 12 jam. Untuk infeksi sairran Vl; diantaranya termasuk enzim TEM-I (Tipe lll)kemih 500 mg atau 1 g setiap 8 sampai 12 jam. yang dihasilkan oleh H. influenzae, N. gonorrhoeae, E. coli, Salmonella dan Shigella. Selain itu juga Pemberian lV dianjurkan untuk yang memer_ betalaktamase yang diperantarai plasmid lain yang dihasilkan oleh bakteria gram-negatif tertentu danlukan dosis lebih dari 1 g misalnya pasi\"n enzim yang diperantarai kromosom yang dihasilkan oleh Klebsiella fl-ipe lV), B. fragilis dan Legionella.tisemia bakterial, abses intra-abdominal, perito\"n\"iptis_ Betalaktamase yang diperantarai kromosom, Rich_atau inleksi sistemik berat lainnya. Untuk infeksi mond dan Sykes Tipe I yang dihasilkan oleh Entero_Ps.a.eruginosa, 2 g tiap 6 atau g jam, terutama pada bacter, Serratia, Morganella, Citrobacter, pseudo-awal terapi. Pada pasien usia lanjut, dianjurkan monas dan Acinetobacler umumnya resisten ter-untuk menggunakan klirens kreatinin sebagai pedo_ hadap asam klavulanat dan sulbaktam. Contoh se_man pengaturan dosis bila perlu. Untuk bayi dan diaan kombinasi tetap yang tersedia untuk pengo_anak-anak, ketentuan dosis belum mantap, tapi di- batan ialah a.l. : Amoksisilin/klavulanat potasium,anjurkan 90 sampai 120 mg/kg/hari dibagi dalam ampisilin/sulbaktam dan tikarsilin/klavunamat3-4 dosis. potasium.Untuk pasien dewasa dengan gangguan \"+\"(C:OO,H .,.\"lungsi ginjal, anjuran pengaturan Oosis seUagaiOer-ikut: bersihan kreatinin 30 sampai t O/meniVt ,ZS tvt2,dosis awal 1 alau 2 g, kemudian dosis penunjangsetengan dosis biasa dengan interval 6, g atau 12jam; untuk bersihan kreatinin kurang ml/ dari .l 0menit/1 ,79 M2, dosis awal 500 mg,l g atau Z gkemudian dosis penunjang seperempat dosis biasadengan interval 6, 8 atau 12 jam. Untuk infeksi beratselain dosis penunjang, seperdelapan dari dosis:6-wa.l diberikan setiap sesudah dilakukan hemo-dialisis. Sediaan : bubuk 500 mg, .l g dan 2 g. 3.2. PENGHAMBAT BETALAKTAMASE H DENGAN KOMBINASINYA asam klavulanatPENGHAMBAT BETALAKTAMASE sulbaktam Penghambat betalaktmase yang telah diguna_kan dalam pengobatan ialah asam ilavulanal dansulbaktam. Penghambat tersebut tidak memperli_hatkan aktivitas antibakteri, sehingga tidak dapatdigunakan sebagai obat tunggal untuk menanggu_langi penyakit infeksi. Bila dikombinasi dengan-an_tibiotika betalaktam, penghambat ini akan mengitatenzim betalaktamase, sehingga antibiotika plsa_

Penisilin, Sefalosporin dan Antibiotik Betalakam Lainnya 647 KOMBtNASt AMOKStStLtN/KAL|UM KLAVU- resisten atau sebab lain. Bila penyebab infeksi tidak memproduksi betalaktamase, amoksisilin tunggal LANAT merupakan obat pilihan utama, Amoksisilin tunggal in vitro aktil terhadap ber- lnfeksi saluran kemih berulang pada anak dan bagai kuman aerobik dan anaerobik gram-positif dan gram-negatif bukan penghasil betalaktamase. dewasa oleh E. coli dan kuman patogen lain yang Kombinasi amoksisilin/kalium klavulanat tidak me- ningkatkan aktivitas in vitro terhadap kuman yang memproduksi betalaktamase,yang tidak dapat di-sensitif tersebut, tetapi memperluas spektrum akti- atasi oleh kotrimoksazol, kuinolon atau sefalosporinvitasnya terhadap kuman penghasil betalaktamase oral.yang intrinsik termasuk strain yang sensitif. Kom-binasi ini tidak aktil terhadap S. aureus yang resis- lnleksi jaringan lunak oleh berbagai kumanten terhadap metisilin. patogen penghasil betalaktamase yang resisten ter- hadap isoksasolil penisilin, atau sefalosporin oralFARMAKOKINETIK. Kedua komponen obat kom- generasi pertama.binasi ini profil farmakokinetiknya mirip dan tidaksaling menghambat. Absorpsi kalium klavulanat lnfeksi oleh Eikenella corrodens, streptoko-tidak dipengaruhi oleh makanan, susu atau antasid. kus, S. aureus, anaerob oral pada luka gigitan olehObat ini tahan lerhadap suasana asam. Pada suka- manusia; dan inleksi Pasteurella multocida, strep-relawan sehat, pemberian per oral 125 mg'kalium tokokus, S. aureus, anaerob oral akibat luka gigitanklavulanat (KV) bersama amoksisilin 500 mg, kadar hewan. Untuk ini try'KV merupakan pilihan utama.tertinggi rata-rata KV dalam darah akan mencapai3,5-3,9 ug/ml dalam satu sampai dua jam setelah Chanchroid oleh H. ducrey yang penghasilpemberian. Sekitar 30% KV terikat pada protein betalaktamase, yang tidak dapat diatasi oleh eri-plasma, sisanya didistribusi terutama ke dalam cair-an ekstrasel. Kadar KV yang cukup terdapat pada tromisin atau seltriakson.empedu, cairan pleura dan peritoneal dan cairan EFEK SAMPING. Amoksisilin/kalium klavulanat umumnya jarang menimbulkan efek samping berat.telinga tengah. Kadar dalam cairan otak rendah, bila Efek samping yang paling sering timbul ialah diare,tidak ada peradangan mening. Pada dosis tinggi terutama pada dosis KV > 250 mg. Jenis elek sam- ping A/KV sama dengan amoksisilin tunggal. Dila-kadar dalam sputum cukup tinggi. Kadar KV di porkan A/KV dapat mengganggu lungsi hati yaitudalam cairan amnion dan tali pusat mencapai seki- berupa peningkatan lransminase serum. Kelainantar 50% dari kadar dalam darah ibu. ini dapat kembali normal bila obat dihentikan. Alergi Ekskresi KV terutama melalui ginjal, tetapi terhadap penisilin merupakan kontraindikasi pem-probenesid tidak mempengaruhi bersihan ginjal berian A/KV.obat tersebut . Setelah 6 jam pemberian, sekitar25% sampai 40% obat ini terdapat didalam urin da- POSOLOGI. Dosis A/KV per oral untuk dewasa danlam bentuk asal. Waktu paruh eliminasinya sekitar anak (berat > 40 kg) ialah 250 mg/125 mg tiap 8 jam. Untuk penyakit berat dosis Fi/KV 500 mg/125 mg1 jam. Waktu paruh ini memanjang bila ada ganggu- tiap 8 jam. Untuk anak-anak < 40 kg dosis amok-an fungsi ginjal. Penyesuaian dosis KV dibuat ber- sisilin 20 mg/kg /hari, dosis KV disesuaikan dengansama dengan penyesuaian dosis amoksisilin. dosis amoksisilin.lNDlKASl. Kombinasi amoksisilin/kalium klavulanat(A/KV) diindikasikan sebagai obat alternatil untuk DINATRIUM TIKARSILIN/KALIUM KLAVULANATberbagai infeksi oleh jenis bakteria gram-negatifdan gram-positif yang termasuk cakupan spektrium Tikarsilin ialah suatu karboksipenisilin, ber-aktivitas amoksisilin tetapi memproduksi betalak- spektrum antibakteri lebih luas dari ampisilin, ter-lamase, selain itu juga kuman anaerob. Obat ini masuk Ps. aeruginosa dan kokus gram-negatif..diindikasikan untuk inleksi berikut. Obat ini aktil terhadap bakteria gram- positif kecuali enterokok dan stafilikok penghasil betalaktamase lnleksi akut pada telinga-hidung-tenggorokan, atau resisten terhadap metisilin. Tambahan asam klavulanat tidak meningkatkan aktivitas tikarsilin ter-infekbi ringan sampai sedang saluran napas bawah hadap Ps. aeruginosa, A. calcoacetieug S. marces-oleh H. influenzae, M. catarrhalis yang memproduk- cens dan Enterobicter.si betalaktamase, yang tidak dapat diatasi oleh ko- Seperti kombinasi amoksisilin/klavulanat,trimoksazol atau sefalosporin oral karena alergi, kombinasi tikarsilin/kalium klavulanat memperluas

648 Farmakologi dan Terapispektrum tikarsilin. Tetapi kombinasi ini kurang rata-rata dalam serum mencapai 18 ug/ml dan 13 ug/ml. elektif terhadap stafilikok yang resisten metisilin. Elek samping kombinasi sama dengan tikar- Sekitar 38% SB dalam serum terikat protein plasma, obat ini didistribusi terutama ke dalam cair- silin. dan amoksisilin/kalium klavulanat. an ekstrasel. Sulbaktam mencapai kadar tinggi di urin, kadar cukup di empedu, mukosa saluran cer- FARMAKOKINETIK. Setelah pemberian infus (30 na, saluran reprodukssi wanita, selain itu dapatmenit) 3 g tikarsilin/100 g kalium klavulanat, segera melewati plasenta dan terdapat di air susu ibu. Eks-dicapai kadar puncak rata-rata dalam darah tikar- kresi SB melalui liltrasi glomerulus dan sekresisilin 330 ug/ml dan asam klavulanat 8 ug/ml. Kadar tubuli ginjal, dapat diperlambat oleh probenesid.yang sama akan dicapai bila kedua obat tersebutdiberikan masing-masing dalam bentuk tunggal. Kira-kira 75%-85% dosis terdapat di urin dalamPENGGUNAAN. Tikarsilin/klavulanat diindikasikan bentuk asal, setelah + 8 jam. Waktu paruh eliminasiuntuk infeksi berat saluran napas bawah, saluran SB + 1 jam pada dewasa sehat. Pada neonatus,kemih, tulang dan sendi, kulit dan jaringan lunak dan usia lanjut dan penderita kelainan lungsi ginjal wak-septisemia oleh bakteria gram-negatif, S. aureus tu paruh SB memanjang. Pada gangguan lungsipenghasil betalaktamase, dan kuman yang peka ginjal perlu penyesuaian dosis.terhadap tikarsilin. Selain itu digunakan juga untukpengobatan inleksi campur intra-abdominal dan gi- POSOLOGI. Ampisilin/sulbaktam dapat diberikannekologik. secara lM dalam, lV 10 sampai 15 menit atau inlusPOSOLOGI. Tikarsilin/kalium klavulanat diberikan lV (50 ml dalam 100 ml pelarut) 15 sampai 30 menit. Untuk dewasa lV, lM-dalam AP/SB 1 g/0,5 S - 2Sl1secara infus intermiten selama 30 menit. Untuk g setiap 6 jam. Dosis total sulbaktam tldak lebih dari 4 g/hari. Untuk anak kurang dari 12 tahun belum adainfeksi saluran kemih sistemik pada orang dewasa(60 kg) dosis tikarsilin/kalium klavulanat 3 g/100 mg dosis mapan. Untuk penderita dengan kelainantiap 6 jam per hari; untuk pasien kurang dari 60 kg, fungsi ginjal dosis disesuaikan dengan bersihan kreatinin, sebagai berikut :200 sampai 300 mg/kg /hari( berdasarkan kom- Bersihan Waktu Paruhponen tikarsilin) dibagi tiap 4 sampai 6 jam pem- kreatinin ampisilin/sulbaktamberian. Dosis anak di bawah 12 tahun belum dike- (jam)tahui. >30 1 1,5-3gtiap6-8jamNATBTUM AMplStLtN/NATRtUM SULBAKTAM 15 - 29 5 1,5-3gtiap12 jam ln vitro ampisilin (AP) aktif terhadap berbagai 5-14 Ikuman gram- positif dan gram-negatif dan beberapa 1,5-3gtiap24 jamjenis kuman anaerob. Kombinasi dengan sulbaktam(SB) tidak mengubah aktivitas AP, tetapi memper- EFEK SAMPING. Dosis ini umumnya ditoleransiluas spektrumnya mencakup kuman penghasil be-talaktamase yang intrinsik termasuk galur peka ter- dengan baik. Efek samping yang timbul sama de-hadap AP dan kuman anaerob termasuk B. fragitis. ngan efek samping ampisilin tunggal.lNDlKASl. Ampilisin/sulbaktam diindikasi pada in- 3.3. KOMBINASI KARBAPENEMleksi (oleh kuman yang sensitif) ginekologik, intraabdominal dan kulit serta jaringan lain pada dewasa tMtPENEM/NATRtUM STLASTATTNdan anak usia lebih dari 12 tahun. Selain itu jugadiindikasikan untuk mengatasi infeksi campur lmipenem, suatu turunan tienamisin, mbrupa-aerobik dan anaerobik. kan karbapenem pertama yang digunakan dalam pengobatan. Tienamisin diproduksi oleh Strepto my-FARMAKOKINETIK. Kedua komponen tersebut ces cattleya. lmipenem mengandung cincin beta-tidak saling mempengaruhi secara larmakokinetik. laktam dan cincin lima segi tanpa atom sulfur. OlehPemberian AP/SB 2 Sl1 g secara inlus lV selama enzim dehidropeptidase yang terdapat pada brush15 menit akan menghasilkan kadar puncak dalam border tubuli ginjal, obat ini dimetabolisme menjadiserum 120 ug/ml dan 60 uglml. Satu jam setelah metabolit yang nelrotoksik, Hanya sedikit yang ter- deteksi dalam bentuk asal di urin.pemberian lM AP/SB 1 g/500 mg kadar puncak

Penisilin, Sefalosporin dan Antibiotik Betalaktam Lainnyano\\" SCH2CH2NHCH - NH dapnya, imipenem memperlihatkan efek pasca- n\"'I H20 antibiotik. CH3 lmlpenem lNDlKASl. lmipenem/silastatin digunakan untuk pe- ngobatan inteksi berat oleh kuman yang sensitif,NH2 o-c---<Hooc'.CI,-H cnzscH zcnHz/\iCn-zC\/'iCI'lOl-OlNactl>3-cH3 termasuk infeksi nosokomial yang resisten terha- dap antibiotik lain, misalnya infeksi saluran napas H bawah, intra abdominal, obstetri-ginekologi, osteo- mielitis dan endokarditis oleh S. aureus. Untuk in- Natrium silastatin leksi berat oleh Ps. aeruginosa dianjurkan agar di- kombinasikan dengan aminoglikosida, karena ber- Silastatin, penghambat dehidropeptidase-1, e{ek sinergestik.tidak beraktivitas antibakteri. Bila diberikan ber-sama imipenem dalam perbandingan sama, sila- EFEK SAMPING. lmipenem/silastatin dosis 1 sam-statin akan meningkatkan kadar imipenem aktif di pai 4 g tiap komponen per hari, umumnya ditoleransi dengan baik. Efek samping yang mungkin timbuldalam urin dan mencegah efek toksiknya terhadap secara umum sama dengan antibiotik betalaktamginjal. lainnya. Efek samping yang paling sering dari imipe-Mekanisme kerja dan spektrum antibakteri. lmi-penem mengikat PBP2 dan menghambat sintesis nem ialah mual, muntah, kemerahan kulit dan reaksidinding sel kuman. ln vitro obat ini berspektrum lokal pada tempat infus. Kejang dilaporkan terjadisangat luas, termasuk kuman gram-positil dan pada 0,9% dari 1,754 pasien yang mendapat obatgram-negatif , baik yang aerobik maupun anaerobik; tersebut. Sehubungan dengan hal tersebut obat iniimipenem beraktivitas bakterisid. Selain itu obat ini dikontraindikasikan pada pasien yang berisiko ting-resisten terhadap berbagai jenis betalaktamase gi untuk menderita kejang. Bila diberikan bersamabaik yang diperantarai plasmid maupun kromo- siklosporin sebaiknya hati-hati, karena keduanya dapat mengganggu susunan saraf pusat.som. lmipenem in vitro sangat aktil terhadap kokusgram-positif , termasuk staf ilokok, streptokok, pneu- FARMAKOKINETIK. lmipenem maupun silastatinmokok dan E. faecalrs serta kuman penghasil beta- tidak diabsorpsi melalui saluran cerna, sehinggalaktamase umumnya. Tetapi obat ini tidak aktil ter- harus diberikan secara suntikan. Setelah pembe-hadap stafilokok resisten metisilin atau galur yang rian masing-masing 1 g impenem/silastatin secarauji koagulasinya negatif. lmipenem aktif terhadap infus 30 menit, kadar puncak rata-rata dapat men-sebagian besar Enterobacteriaceae, potensinya se- capai 52 dan 65 ug/ml. Enam jam kemudian kadarbanding dengan aztreonam dan sefalosporin gene- menurun sampai 1 ug/ml. Kadar puncak imipenemrasi ketiga. Selain itu spektrumnya meluas men- dalam plasma (10 dan 12 prg/ml) dicapai dalam 2cakup kuman yang resisten penisilin, aminogliko- jam. Kadar puncak silastatin 24 dan 33 prg/ml yangsida dan sefalosporin generasi ketiga. lmipenem dicapai 1 jam sesudah pemberian. Kira-kira 20%juga sangat aktif terhadap meningokok, gonokokus impenem dan 40% silastatin terikat protein plasma.dan H. influenzae termasuk yang memproduksi Distribusi obat ini merata ke berbagai jaringan danbetalaktamase. Terhadap Acinetobacter dan Ps. cairan tubuh, Pada meningitis, pemberian 1 g obataeruginosa aktivitasnya sebanding dengan sefta- ini tiap 6 jam, akan mencapai kadar dalam cairanzidim. Terhadap kuman anaerob aktivitasnya se- otak setinggi 0,5 dan 11 pg/ml. Kadar imipenembanding dengan klindamisin dan metronidazole, dalam empedu umumnya rendah. Obat ini dieks-tetapi terhadap Clostridium difficile tidak aktif. Ter- kresi melalui liltrasi glomerulus dan sekresi tubu'lihadap sebagian besar kuman yang sensitif terha- ginjal. Bila diberikan bersama silastatin, + 70% dati dosis imipenem diekskresi di urin dalam bentuk asal 10 jam sesudah pemberian, sisanya dimetabo- lisme. Silastatin diekskresi dalam urin sekitar 75% dalam bentuk asal, sisanya dimetabolisme, Meta- bolit utama sebanyak + 12% dari dosis terdapat di

650 Farmakolqi dan Terapiurin sebagai N-asetil silastatin. Ekskresi imipenem imipenem 2,5 iam dan silastatin 3,8 jam, sehinggamaupun silastatin melalui tinja hanya sekitar 1%. sesudah dialisis pedu dosis suplemen. Waktu paruh imipenem dan silastatin + 1 jam POSOLOGI. Dosis lazim imipenem ialah 0,5-1 gpadg orang dewasa. Pada kelainan fungsi ginjal tiap 6 jam. Dosis harus dikurangi pada keadaanwaktu paruh imipenem dapat mencapai 3,5 sampai payah ginjal dan dosis tambahan diberikan setelah4 jam dan silastatin sampai 16 jam sehingga perlu hemodialisis.penyesuaian dosis. Pada hemolisis waktu paruh

Golongan Tetrasiklin dan Kloramfenikol 65144. GOLONGAN TETRASIKLIN DAN KLORAMFENIKOL R. Setiabudy dan L. Kunardi1. Golongan tetrasiklin 2. Kloramfenikol 1.1. Asal dan kimia 2.1. Asal dan kimia 1.2. Mekanisme kerja 2.2. Elek antimikroba 1.3. Efek antimikroba 2.3. Farmakokinetik 1.4. Farmakokinetik 2.4. Elek samping 1.5. Efek samping 2.5. Penggunaan klinik 1.6. Penggunaan klinik 2.6. Sediaan dan posologi 1.7. Sediaan dan posologi 2.7. Tiamfenikol1. TETRASIKLIN Rg N(CHs)z 1.1. ASAL DAN KIMIA Gugus Antibiotik golongan tetrasiklin yang pertama Jenis tgtrasiklin Rr -CHg, -OH Rgditemukan ialah klortetrasiklin yang dihasilkan oleh -CHo, -OHStreptomyces aureofaciens. Kemudian ditemukan 1. Klortetrasiklin -ct -CHs, -OH -H, -Hoksitetrasiklin dari Streptomyces rimosus. Tetrasik- 2. Oksitetrasiklin .H -H, -OH -OH, -Hlin sendiri dibuat secara semisintetik dari klortetra- 3. Tetrasiklin -CHg, -H -H, -Hsiklin, tetapi juga dapat diperoleh dari spesies Strep- 4. Demeklosiklin -H .H, .H -H, -Htomyces lain. 5. Doksisiklin -OH, -H 6. Minosiklin -ct .H, .H Tetrasiklin merupakan basa yang sukar larut .Hdalam air, tetapi bentuk garam natrium atau garamHCI-nya mudah larut. Dalam keadaan kering, ben- -N(CHo)etuk basa dan garam HCI tetrasiklin bersilat relatifstabil. Dalam larutan, kebanyakan tetrasiklin sangat Gambar 44-1, Struktur kimia golongan tetrasiklinlabil jadi cepat berkurang potensinya. Struktur kimia golongan tetrasiklin dapatdilihat pada Gambar 44-1. 1.2. MEKANISME KERJA 1.3. EFEK ANTIMIKROBA Golongan tetrasiklin menghambat sintesis Pada umumnya spektrum golongan tetrasiklinprotein bakteri pada ribosomnya. Paling sedikit ter- sama (sebab mekanisme kerjanya sama), namunjadi 2 proses dalam masuknya anlibiotik ke dalam terdapat perbedaan kuantitatil dari aktivitas masing-ribosom bakteri gram-negatif; pertamayang disebut masing derivat terhadap kuman tertentu. Hanyadilusi pasil melalui kanal hidrofilik, ke dua ialah sis- mikroba yang cepat membelah yang dipengaruhitem transport aktil. Setelah masuk maka antibiotik obat ini.berikatan dengan ribosom 30S dan menghalangimasuknya komplek tRNA-asam amino pada lokasiasam amino.

Farmakologi dan Terapi Golongan tetrasiklin termasuk antibiotik yang sistensi terhadap semua letrasiklin lainnya, kecuali minosiklin pada resistensi S. aureus dan doksisiklinterutama bersifat bakteriostatik dan bekerja dengan pada resistensi B. fragilis.jalan menghambat sintesis protein kuman (lihat Bab3e). 1.4. FARMAKOKINETIK . Absorpsi. Sekitar 30-80 % tetrasiklin diserap dalam saluran cerna. Doksisiklin dan minosiklin di-Spektrum Antimikroba. Tetrasiklin memperlihat- serap lebih dari 90 %. Absorpsi ini sebagian besarkan spektrum antibakteri luas yang meliputi kumangram-positif dan negatif, aerobik dan anaerobik. berlangsung di lambung dan usus halus bagianSelain itu juga aktif terhadap spiroket, mikoplasma,riketsia, klamidia, legionela dan protozoa tertentu. atas. Adanya makanan dalam lambung mengham- bat penyerapan golongan tetrasiklin, kecuali mino- Pada umumnya tetrasiklin tidak digunakan siklin dan doksisiklin. Absorpsi berbagai jenis tetra-untuk pengobatan inleksi oleh streptokokus karena siklin dihambat dalam derajat tertentu oleh pH tinggiada obat lain yang lebih efektil yaitu penisilin G, dan pembentukan kelat yaitu kompleks tetrasiklineritromisin, selalosporin; kecuali doksisiklin yang dengan suatu zat lain yang sukar diserap sepertidigunakan untuk pengobatan sinusitis pada orang alurninium hidroksid, garam kalsium dan magne-dewasa yang disebabkan oleh Str. pneumoniae sium yang biasanya terdapat dalam antasid, dandan Str. pyogenes. Banyak strain S. aureus yang juga ferum. Tetrasiklin diberikan sebelum makan atau 2 jam sesudah makan.resisten terhadap tetrasiklin. Tetrasiklin losfat kompleks tidak terbukti lebih Tetrasiklin dapat digunakan sebagai peng- baik absorpsinya dari sediaan tetrasiklin biasa.ganti penisilin dalam pengobatan inleksi batanggram-positif seperti B. anthracis, Erysipelothrix Distribusi. Dalam plasma semua jenis tetrasiklinrhusiopathiae, Clostridium tetani dan Listeria mono- terikal oleh protein plasma dalam jumlah yang ber-cytogenes. variasi. Pemberian oral 250 mg tetrasiklin, klortetra- Kebanyakan strain /V. gonorrhoeae sensililterhadap tetrasiklin, tetapi N. gonorrhoeae pengha- siklin dan oksitetrasiklin tiap 6 jam menghasilkansil penisilinase (PPNG) biasanya resisten terhadap kadar sekitar 2.0-2.5 mcg/ml.tetrasiklin. Masa paruh doksisiklin tidak berubah pada insulisiensi ginjal sehinggaobat ini boleh diberikan Elektivitasnya tinggi terhadap inleksi batanggram-negatil seperti Brucella, Francisella tularen- pada gagal ginjal.sig Pseudomonas mallei, Pseudomonas pseudo- Dalam cairan serebrospinal (CSS) kadar go-mallei, Vibrio cholerae, Campylobacter fetus,Haemophilus ducreyi dan Calymmatobacterium longan tetrasiklin hanya 10-20 % kadar dalamgranulomatis, Yersinia pests, Pasteurella multo- serum. Penetrasi ke CSS ini tidak tergantung daricida, Spirillum minor, Leptotrichia buccalis, Borde- adanya meningitis. Penetrasi ke cairan tubuh laintella pertusis, Acinetobacter dan Fusobacterium. dan jaringan tubuh cukup baik, Obat golongan iniStrain tertentv H. influenzae mungkin sensitif, tetapi ditimbun dalam sistem retikuloendotelial di hati,E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus indol limpa dan sumsum tulang, serta di dentin dan email dari gigiyang belum bererupsi. Golongan tetrasiklinpositil dan Pseudomonas umumnya resisten. menembus sawar uri, dan terdapat dalam air susu Tetrasiklin juga merupakan obat yang sangat ibu dalam kadar yang relatif tinggi. Dibandingkan dengan tetrasiklin lainnya, doksisiklin dan minosi-elektil untuk inleksi Mycoplasma pneumoniae, klin daya penetrasinya ke jaringan lebih baik.Ureaplasma urealyticum, Chlamydia trachomatis, Ekskresi. Golongan tetrasiklin diekskresi melaluiChlamydia psittaci, dan berbagai riketsia. Selain itu urin dengan liltrasi glomerulus, dan melalui em-obat ini juga aktil terhadap Borrelia rccunentis, Tre- pedu. Pada pemberian per oral kira-kira 20 - 55 o/oponema pallid um, Treponema perten ue, Actinomy-ces r'srae/ii. Dalam kadar tinggi antibiotik ini meng- golongan tetrasiklin diekskresi melalui urin. Golong-ham bat pertumbuhan E ntamoeba hi stol ytica. an tetrasiklin yang diekskresi oleh hali ke dalamResistensi. Beberapa spesies kuman, terutama empedu mencapai kadar 10 kali kadar dalam se-streptokokus bela hemolitikus, E. coli, Pseudomo-nas aeruginosa, Str, pneumoniae, N. gononhoeae, rum. Sebagian besar obat yang diekskresi ke dalamBacteroides, Shigella dan S. aureus makin mening-kat resistensinya terhadap tetrasiklin. Resistensiterhadap satu jenis tetrasiklin biasanya disertai re-

Gotongan Tetrasiklin dan Kloramfenikollumen usus ini mengalami sirkulasi enterohepatik; Terapi dalam waktu lama juga dapat menim-maka obat ini masih terdapat dalam darah untukwaktu lama setelah terapi dihentikan. Bila terjadi bulkan kelainan darah tepi seperti leukositosis, lim-obstruksi pada saluran empedu atau gangguan laal fosit atipik, granulasi toksik pada granulosit danhati obat ini akan mengalami kumulasi dalam darah.Obat yang tidak diserap diekskresi melalui tinja' trombositopenia. Reaksi lototoksik paling jarang timbul dengan Antibiotik golongan tetrasiklin dibagi menjadi3 golongan berdasarkan silat larmakokinetiknya : tetrasiklin, tetapi paling sering timbul pada pembe-(1 ) Tetrasiklin, klortetrasiklin dan oksitetrasiklin. rian demetilklortetrasiklin. Manilestasinya berupaAbsorpsi kelompok tetrasiklin ini tidak lengkap de- fotosensitivitas, kadang-kadang disertai demamngan masa paruh 6-12 jam. (2) Demetilklortetra- dan eosinofilia. Pigmentasi kuku dan onikolisis,siklin. Absorpsinya lebih baik dan masa paruhnya yaitu lepasnya kuku dari dasarnya, juga dapat ter-kira-kira 16 jam sehingga cukup diberikan 150 mgper oraltiap 6 jam, (3) Doksisiklin dan minosiklin. jadi.Absorpsinya baik sekali dan masa paruhnya 17-20jam. Tetrasiklin golongan ini cukup diberikan 1 atau Hepatotoksisitas dapat terjadi pada pemberi- an golongan tetrasiklin dosis tinggi (lebih dari 22 kali 100 mg sehari. gram sehari) dan paling sering terjadi setelah pem- berian parenteral. Oksitetrasiklin dan tetrasiklin 1.5. EFEK SAMPING mempunyai sifat hepatotoksik yang paling lemah di- bandingkan dengan golongan tetrasiklin lain. Wa- Elek samping yang mungkin timbul akibat nita hamil dengan pielonelritis paling sering men- pemberian golongan tetrasiklin dapat dibedakan derita kerusakan hepar akibat pemberian golongandalam 3 kelompok yaitu reaksi kepekaan, reaksi tetrasiklin. Kecuali doksisiklin, golongan tetrasiklintoksik dan iritalil serta reaksi yang timbul akibat akan mengalami kumulasi dalam tubuh' karena itu perubahan biologik. dikontraindikasikan pada gagal ginjal' Elek samping yang paling sering timbul biasanya berupa azote- REAKSI KEPEKAAN. Reaksi kulit yang mungkin timbul akibat pemberian golongan tetrasiklin ialah mia, hiperlosfatemia dan penurunan berat badan. erupsi morbililormis, urlikaria dan dermatitis eksfo- liatif. Fleaksi yang lebih hebat ialah udem angioneu- Golongan tetrasiklin memperlambat koagulasi rotik dan reaksi anafilaksis. Demam dan eosinolilia dapat pula terjadi pada waktu terapi berlangsung. darah dan memperkuat elek antikoagulan kumarin. Sensitisasi silang antara berbagai derivat tetrasiklin Diduga hal ini disebabkan oleh terbentuknya kelat dengan kalsium, tetapi mungkin juga karena obat- sering terjadi. obat ini mempengaruhi silat lisikokimia lipoprotein REAKSI TOKSIK DAN lRlTATlF. lritasi lambung plasma, paling sering teriadi pada pemberian tetrasiklin per Tetrasiklin terikat pada laringan tulang yang oral, terutama dengan oksitetrasiklin dan doksisik- lin. Makin besar dosis yang diberikan, makin sering sedang tumbuh dan membentuk kompleks. Pertum- pula terjadi reaksi ini. Keadaan ini dapat diatasi buhan tulang akan terhambat sementara pada fetus dengan mengurangi dosis untuk semenlara waktu dan anak. Bahaya ini terutama terjadi mulai perten- atau memberikan golongan tetrasiklin bersama de- gahan masa hamil sampai anak umur tiga tahun. ngan makanan, tetapi jangan dengan susu atau Timbulnya kelainan ini lebih ditentukan oleh jumlah antasid yang mengandung aluminium, magnesium atau kalsium. Diare seringkali timbul akibat iritasi daripada lamanya penggunaan tetrasiklin' dan ini harus dibedakan dengan diare akibat super' Pada gigi susu maupun gigi tetap, tetrasiklin inleksi statilokokus atau Clostidium difficile yang dapat menimbulkan disgenesis, perubahan warna sangat berbahaYa. permanen dan kecenderungan terjadinya karies. Manitestasi reaksi iritatil yang lain ialah ter' Perubahan warna bervariasi dari kuning coklat sam- jadinya trombollebitis pada pemberian lV dan rasa pai kelabu lua. Karena itu tetrasiklin jangan diguna- nyeri setempat bila golongan tetrasiklin disuntikkan lM tanpa anestetik lokal. kan mulai pertengahan kedua kehamilan sampai anak berumur 8 tahun. Efek ini terlihat lebih sedikit pada oksitetrasiklin dan doksisiklin. Tetrasiklin yang sudah kadaluwarsa akan me- ngalami degradasi menjadi bentuk anhidro-4-epite- trasiklin. Pada manusia hal ini mengakibatkan timbulnya sindrom Fanconi dengan gejala poliuria, polidipsia, proteinuria, asidosis, glukosuria, amino- asiduria disertai mual dan muntah. Kelainan ini biasanya bersilat reversibel dan menghilang kira-

654 Farmakologi dan Terapi kira satu bulan setelah pemberian tetrasiklin kada- infeksi kandida dalam saluran cerna, ternyata hasil luwarsa ini dihentikan. kulturtinja dari pasien initidak menunjukkan adanya kandida dalam jumlah besar. Bila jelas terjadi kan- Semua tetrasiklin dapat menimbulkan imbang didiasis intestinal maka perlu diberikan nistatin atau amfoterisin B per oral. nitrogen negatif dan meningkatkan kadar ureum darah. Hal ini tidak menimbulkan arti klinik pada Kolitis pseudomembranosa. Efek samping ini da- pasien dengan laal ginjal yang normal yang men- pat terjadi tetapi tidak sesering pada penggunaan linkomisin. Pada keadaan ini terjadi nekrosis pada dapat dosis biasa, tetapi pada keadaan gagal ginjal saluran cerna. Jumlah stafilokokus dalam tinja tidak dapat timbul azotemia. bertambah. Diare yang terjadisangat hebat, disertai demam dan terdapat jaringan mukosayang nekrotik Pemberian golongan tetrasiklin pada neona- dalam tinja. tus dapat mengakibatkan peninggian lekanan in- trakranial dan mengakibatkan lontanel menonjol, Untuk memperkecil kemungkinan timbulnya sekalipun obat-obat ini diberikan dalam dosis terapi. efek nonterapi golongan tetrasiklin maka perlu di- Pada keadaan ini tidak ditemukan kelainan CSS perhatikan beberapa hal dalam memberikan terapi dan bila terapi dihentikan maka tekanannya akan menurun kembali dengan cepat. dengan antibiotik ini yaitu : (1 ) Hendaknya tidak Minosiklin sering bersifat vestibulotoksik dan diberikan pada wanita hamil; (2) Bila tidak ada indi-dapat menimbulkan vertigo, ataksia dan muntah kasi yang kuat, jangan diberikan pada anak-anak;yang bersifat reversibel. (3) Hanya doksisiklin yang boleh diberikan kepada pasien gagal ginjal; (4) Hindarkan sedapat mungkinEFEK SAMPING AKIBAT PERUBAHAN pemakaian untuk tujuan profilaksis; (5) Sisa obat yang tidak terpakai hendaknya segera dibuang; (6)BIOLOGIK Jangan diberikan pada pasien yang hipersensitif terhadap obat ini. Seperti antibiofik lain yang berspektrum luas,pemberian golongan tetrasiklin kadang-kadang di- 1.6. PENGGUNAAN KLINIKikuti oleh terjadinya superinf'eksi oleh kuman resis-ten dan jamur. Superinleksi kandida biasanya ter- lnteraksi obat. Bila tetrasiklin diberikan denganjadi dalam rongga mulut, laring, bahkan kadang-kadang menyebabkan inleksi sistemik. Faktor pre- metoksilluoran maka dapat menyebabkan nef rotok-disposisi yang memudahkan terjadinya superinfeksi sik. Bila dikombinasikan dengan penisilin maka ak-ini ialah diabetes melitus, leukemia, lupus eritema- tivitas antimikrobanya dihambat.tosus diseminata, daya tahan tubuh yang lemah danpasien yang mendapat terapi kortikosteroid dalam Karena penggunaannya yang berlebih, dewa-waktu lama. sa ini terjadi resistensi yang mengurangi efektivitas tetrasiklin. Penyakit yang obat pilihannya golongan Salah satu manifestasi superinfeksi ialah diare tetrasiklin ialah :akibat terganggunya keseimbangan llora normal RIKETSIOSIS. Perbaikan yang dramarik tampak setelah pemberian golongan tetrasiklin. Demamdalam usus. Dikenal 3 jenis diare akibat superinfek- mereda dalam 1-3 hari dan ruam kulit menghilangsi dalam saluran cerna sehubungan dengan pem-berian golongan tetrasiklin. dalam 5 hari. Perbaikan klinis yang nyata telahEnterokolitis stafilokokus. Dapat timbul setiap tampak 24 jam setelah terapi dimulai.saat selama terapi berlangsung. Tinja cair sering INFEKSI KLAMIDIA. Limfogranuloma venereum.men gandun g darah serta leukosit polimorfonuklear. Untuk penyakit ini, golongan tetrasiklin merupakanPemeriksaan mikroskopik dan kultur sering menun- obat pilihan utama. Pada infeksi akut, diberikanjukkan adanya stafilokokus koagulase positif dalam terapi selama 3-4 minggu dan untuk keadaan kronisjumlah besar pada tinja, yang pada keadaan normal diberikan lerapi 1-2 bulan. Empat hari setelah terapihanya sedikit. Diagnosis harus ditegakkan dengan diberikan, bubo mulai mengecil.cepat karena keadaan ini seringkali mengakibatkankematian. Bila terjadi septikemia maka harus dibe- Psitakosis. Pemberian golongan tetrasiklin selamarikan antibiotik yang efektil secara parenteral. beberapa hari dapat mengatasi gejala klinis. Dosis yang digunakan ialah 2 gram per hari selama 7-10Kandidiasis intestinal. Sekalipun menjadi ang- hari atau 1 gram per hari selama 21 hari.gapan umum bahwa diare yang timbul karena pem-berian golongan tetrasiklin disebabkan oleh super-

Golongan Tetrasiklin dan Kloramfenikol 655lnclusion conjunctivitis. Penyakit ini dapat diobati INFEKSI VENERIK. Gonore. Penisilin masih meru-dengan hasil baik selama 2-3 minggu dengan mem- pakan antibiotik pilihan utama untuk inleksi ini. Bilaberikan salep mata atau obat tetes mata yang me- pasien alergi terhadap penisilin, dapat diberikanngandung golongan tetrasiklin. tetrasiklin per oral dengan dosis 500 mg empat kali sehari atau doksisiklin 100 mg dua kali sehari sela-Trakoma. Pemberian salep mata golongan tetrasik-lin yang dikombinasikan dengan doksisiklin oral se- ma 7 hari, Perlu diperhatikan bahwa tetrasiklinlama 40 hari memberikan hasil pengobatan yangbaik. mempunyai masking eflect terhadap infeksi sifilis sehingga menyulitkan diagnosis.URETRITIS NONSPESIFIK. lnfeksi yang disebab-kan oleh Ureaplasma urealyticum alau Chlamydia Sifilis. Tetrasiklin merupakan antibiotik pilihan ke-trachomatis ini terobati baik dengan pemberian te- dua setelah penisilin untuk mengobati sifilis. Dosis-trasiklin oral 4 kali 500 mg sehari selama 7 hari. nya 4 kali 500 mg sehari per oral selama 15 hari. Tetrasiklin juga efektif untuk mengobati chancroidlnfeksi C. trachomatis seringkali menyertai uretritisakibat gonokokus. dan granuloma inguinal. Karena itu dianjurkanINFEKSI MYCOPLASMA PNEUMONIAE. Pneu- memberikan dosis yang sama dengan dosis untukmonia primer atipik yang disebabkan oleh mikroba terapi sililis.ini dapat diatasi dengan pemberian golongan tetra-siklin. Walaupun penyembuhan klinis cepat dicapai AKNE VULGARIS. Tetrasiklin diduga menghambatMycoplasma pneumoniae mungkin tetap terdapat produksi asam lemak dari sebum. Dosis yang dibe-dalam sputum setelah obat dihentikan. rikan untuk ini ialah 2kali 250 mg sehari selama 2-3 minggu, bila perlu terapi dapat diteruskan sampaiINFEKSI BASIL. Bruselosis. Pengobatan dengan beberapa bulan dengan dosis minimal yang masihgolongan tetrasiklin memberikan hasil baik sekali efektif .untuk penyakit ini. Hasil pengobatan yang memuas-kan biasanya didapat dengan pengobatan selama INFEKSI LAIN. Actinomycosis.Golongan tetrasik-3 minggu. Untuk kasus berat, seringkali perlu diberi- lin dapat digunakan untuk mengobati penyakit inikan bersama streptomisin 1 g sehari lM. bila penisilin G tidak dapat diberikan kepada pasien.Tularemia. Obat pilihan utama untuk penyakit ini Frambusia. Respons penderita terhadap pemberi-sebenarnya ialah streptomisin, tetapi terapi dengan an golongan tetrasiklin berbeda-beda. Pada bebe-golongan letrasiklin juga memberikan hasil yang rapa kasus hasilnya baik, yang lain tidak memuas-baik. kan. Antibiotik pilihan utama untuk penyakit ini ialah penisilin.Kolera. Tetrasiklin merupakan antibiotik yang efek- Leptospirosis. Walaupun tetrasiklin dan penisilintil untuk penyakit ini. Pemberian letrasiklin dapat G sering digunakan untuk pengobatan leptospiro- sis, elektivitasnya tidak terbukti secara mantap.mengurangi kebutuhan cairan infus sebanyak 50 %dari yang dibutuhkan tanpa antibiotika untuk men- lnfeksi saluran cerna. Tetrasiklin mungkin meru-capai keadaan rehidrasi. pakan ajuvan yang bermanlaat pada amubiasis in- testinal akut, dan infeksi P/asmodium falciparum.Sampar. Antibiotik terbaik untuk mengobati infeksi Selain itu mungkin efektif untuk disentri yang di-ini ialah streptomlsin. Bila streptomisin tidak dapat sebabkan oleh strain Shigella yang peka.diberikan, maka dapat dipakai golongan tetrasiklin.Pengobatan dimulai dengan pemberian secara lV PENGGUNAAN TOPIKAL. Pemakaian topikal.ha- nya dibatasi untuk infeksi mata saja. Salep mataselama 2 hari dan dilanjutkan dengan pemberian golongan tetrasiklin elektif untuk mengobati trako- ma dan inleksi lain pada mata oleh kuman gram-per oral selama 1 minggu. positif dan gram-negatif yang sensitif. Selain itu salep mata ini dapat pula digunakan untuk profilak-irufersl KOKUS. Golongan tetrasiklin sekarang sis oltalmia neonatorum pada neonatus.tidak lagi diindikasikan untuk infeksi stafilokokus PROFILAKSIS PADA PENYAKIT PARU OBS- TRUKTIF MENAHUN. Banyak penelitian memberi-maupun streptokokus karena sering dijumpai resis-tensi, Adanya strain Sfr. pneumoniae yang resistenjuga telah membatasi penggunaan tetrasiklin untukpneumonia yang disebabkan oleh kuman ini.

656 Farmakologi dan Terapikan hasil kontroversial mengenai manfaat dan ke- 1.7. SEDIAAN DAN POSOLOGIamanan pemberian tetrasiklin 500 mg sehari peroral pada pasien penyakit paru menahun. Bahaya Sediaan dan posologi golongan tetrasiklin da_potensial pemberian jangka lama ini ialah timbulnya pat dilihat pada Tabel 44-1.superinfeksi bakteri atau jamur yang sulit diken-dalikan. Tabe| 42I.1, SEDIAAN DAN PosoLoGI GoLoNGAN TETRASIKLINDerivat Sediaan DosisTetrasiklin Kapsul/tablet 250 dan 500 mg Dewasa '. Oral,4 kali 2S0-S00 mg/hari Parenteral, 3OO lM') mg sehari yang Bubuk obat suntik lM 100 dan 200 mg/vial dibagi dalam 2-3 dosis, atau Bubuk obat suntik lV 250 dan 500 mgiVial 250-500 mg lV diutang 2-4 kali sehari. Salep kulit 3 % Anak: Oral, 25-50 mg/kgBB/hari, dibagi Salep/obat tetes mata 1 % dalam 4 dosis. (tetrasiklin HCI dan tetrasiklin kompleks fosfat untuk oral tersedia dengan ukuran Parenteral, untuk pemberian lM yang sama) 15-25 mg/kg BB/hari sebagai dosis tunggal atau dibagi dalamKlortetrasiklin Kapsul 250 mg 2-3 dosis dan lV 20-30 mg/kgBB/hari Salep kutit 3 % dibagi dalam 2-3 dosis. Salep mata 1 % lihat tetrasiklinOksitetrasiklin Kapsul 250 mg dan 500 mg Dewasa: Oral, 4 kati 250-5OO mg/hari Parenteral, 100 mg lM, diulangi 2-3 sehari Larutan obat suntik lM 250 dan 100 mg/ 500-1000 mg/hari tV (250 mg ampul 2 ml dan 500 mg/vial 10 ml bubuk dilarutkan dalam 100 ml larutan garam faal atau dekstrosa Bubuk obat suntik lV 250 mg Salep kulit 3 % 5lo) Salep mata 1 % Anak: Oral, 25-50 mg/kgBB/hari, dibagi dalam dalam 4 dosisDemeklosiklin Kapsul atau tablet 150 dan 300 mg Parenteral, 1 5-25 mg/kgBB/hari, lM Sirup 75 mg/Sml dibagi dalam 2 dosis dan 1O-20 mg/kgBB/hari lV dibagi dalam 2 dosis Dewasa : Oral, 4 kali 150 mg atau 2 kali 300 mg/hari Anak : Oral, 6-12 mg/kgBB/hari dibagi datam 2-4 dosisDoksisiklin Kapsul atau tablet 100 mg, tablet 50 mg Dewasa : Oral, dosis awal 200 mg, selanjutnya Sirup 10 mg/ml 100-200 mg/hari Anak : Oral, hari pertama 4 mg/kgBB/hari, selanjutnya 2 mg/kgBB/hari, dosis tunggalMinosiklin Kapsul 100 mg Dewasa : Oral, dosis awal 200 mg, dilanjutkan Anak 2 kali sehari 100 mg/hari :Oral, dosis awal2-4 mg/kgBB selanjutnya 1-2 mg/kgBB tiap12 jam') Suntikan lM tidak dianjurkan karena absorpsinya buruk dan menimbulkan iritasi lokal.

G olong an T etras ikl i n d a n K lo ramf e n i kol 657 2. KLORAMFENIKOL umumnya sensitif, sedang Enterobactericeae ba- nyak yang telah resisten. . 2.1. ASAL DAN KIMIA Obat ini iuga efektil terhadap kebanyakan Kloramfenikol diisolasi pertama kali pada strain E. coli, K. pneumoniae dan Pr. mirabilis. Ke-tahun 1947 dari Streptomyces venezuelae. Karena banyakan strain Serralia, Providencia dan Profeusternyata mempunyai daya antimikroba yang kuat rettgerii resisten, iuga kebanyakan strain Ps'aeru'maka penggunaan obat ini meluas dengan cepat ginosa dan strain tertentu S. typhi.sampai pada tahun 1950 diketahui bahwa obat inidapat menimbulkan anemia aplastik yang latal' Klo- 2.3. FARMAKOKINETIKramfenikol merupakan kristal putih yang sukar larutdalam air (1 : 400) dan rasanya sangat pahit. Setelah pemberian oral, kloramlenikol diserap dengan cepat. Kadar puncak dalam darah tercapai Rumus molekul kloramfenikol dan tiamfenikol dalam 2 jam. Untuk anak biasanya diberikan bentukialah sebagai berikut (gambar 44-2)' ester kloramfenikol palmitat atau stearat yang rasa- nya tidak pahit. Bentuk ester ini akan mengalamiOH CHzOH hidrolisis dalam usus dan membebaskan kloram-\Jt t I\"1\l-t- *-[ - cctz fenikol. Masa paruh eliminasi pada orang dewasa ku- t rang lebih 3 jam, pada bayi berumur kurang dari 2Kloramfenikol :R=-NOz minggu sekitar 24iam. Kira-kira 50 % kloramlenikolTiamfenikol : R=-CHgSOz dalam darah terikat dengan albumin' Obat ini didis- tribusikan secara baik ke berbagai jaringan tubuh, Gambar 44-2, Struktur kloramfenikol termasuk jaringan otak, cairan serebrospinal dan 2.2. EFEK ANTIMIKROBA mata. Di dalam hati kloramfenikol mengalami konyu- Kloramfenikol bekerja dengan jalan meng-hambat sintesis protein kuman. Yang dihambat ia- gasi dengan asam glukuronat oleh enzim glukuronillah enzim peptidil transferase yang berperan seba- transferase. Oleh karena itu waktu paruh kloram-gai katalisator untuk membentuk ikatan-ikatan pep- lenikol memanjang pada pasien gangguan faal hati.tida pada proses sintesis protein kuman. Elek toksikkloramfenikol pada sel mamalia terutama terlihat Sebagian kecil kloramfenikol mengalami reduksipada sistem hemopoetik dan diduga berhubungan menjadi senyawa aril-amin yang tidak aktil lagi.dengan mekanisme kerja obat ini. Dalam waktu 24 iam,80- 90 % kloramfenikol yang diberikan oral telah diekskresi melalui ginjal. Dari Kloramfenikol umumnya bersilat bakteriosta- seluruh kloramfenikol yang diekskresi melalui urin,tik. Pada konsentrasi tinggi kloramfenikol kadang- hanya 5-'l 0 % dalam bentuk aktif' Sisanya terdapatkadang bersifat bakterisid terhadap kuman-kuman dalam bentuk glukuronat atau hidrolisat lain yang tidak aktit. Bentuk aktif kloramlenikol diekskresi ter-tertentu. utama melalui liltrat glomerulus sedangkan metabo- Spektrum antibakteri kloramlenikol meliputi D. litnya dengan sekresi tubulus'pneumoniae, Str. pyogenes, Str. viridans, Neisse- Pada gagal ginjal, masa paruh kloramlenikolria, Haemophilus, Bacillus spp, Listeria, Bartonella, bentuk aktil tidak banyak berubah tetapi metabolit-Brucella, P. multocida, C. diphtheriae, Chlamydia, nya yang nontoksik mengalami kumulasi. Dosis per-Mycoplasma, Rickettsia, Treponema dan keba- lu dikurangi bila terdapat gangguan fungsi heparnyakan kuman anaerob. yang menyertai gagal ginjal. Beberapa strain D. pneumoniae, H' influenzae Untuk pemberian secara parenteral diguna-dan N. meningitidis bersifat resisten; S. aureus kan kloramfenikol suksinat yang akan dihidrolisis dalam jaringan dan membebaskan kloramfenikol. lnteraksi. Dalam dosis terapi, kloramfenikol meng- hambat biotransformasi tolbutamid, tenitoin, diku- marol dan obat lain yang dimetabolisme oleh enzim

658 Farmakologi dan Terapi mikrosom hepar. Dengan demikian toksisitas obat_ SINDROM GRAY. Pada neonatus, terutama bayi obat ini lebih tinggi bila diberikan bersama kloramfe_ prematur yang mendapat dosis tinggi (200 mg/ nikol. lnteraksi obat dengan fenobarbital dan rifam_ kgBB) dapat timbul sindrom Gray, biasanya antara pisin. akan memperpendek waktu paruh dari kloram_ hari ke 2 sampai hari ke g masa terapi, rata-rata hari fenikol. ke 4. Mula-mula bayi muntah, tidak mau menyusu, pernapasan cepat dan tidak teratur, perut kembung, 2.4. EFEK SAMPING sianosis dan diare dengan tinja berwarna hijau dan bayi tampak sakit berat. pada hari berikutnya tubuh REAKSI HEMATOLOGIK. Terdapat dalam 2 ben_ bayi menjadi lemas dan berwarna keabu-abuan; tuk. Yang pertama ialah reaksi toksik dengan mani_ terjadi pula hipotermia. Angka kematian kira_kira festasi depresi sumsum tulang. Kelainan ini ber- 409/0, sedangkan sisanya sembuh sempurna. Efek hubungan dengan dosis, progresil dan pulih bila toksik ini diduga disebabkan oleh : (l ) Sistem ko_ pengobatan dihentikan. Kelainan darah yang ter_ nyugasi oleh enzim glukuronil translerase belum lihat ialah anemia, retikulositopenia, peningkatan sempurna dan; (2) Kloramfenikol yang tidak terko_ nyugasi belum dapat diekskresi dengan baik oleh serum iron dan iron binding capacity se(la ginjal. Untuk mengurangi kemungkinan terjadinya efek samping ini maka dosis kloramfenikol untuk vakuolisasi seri eritrosit bentuk muda. Reaksi ini bayi berumur kurang dari 1 bulan tidak boleh mele_ terlihat bila kadar kloramfenikol dalam serum bihi 25 mg/kgBB sehari. Setelah umur ini, dosis 50 melampaui 25 mcg/ml. Bentuk yang kedua prog_ mg/kgBB biasanya tidak menimbulkan efek sam- nosisnya sangat buruk karena anemia yang timbul ping tersebut di atas. bersifat ireversibel. Timbulnya tidak tergantung dari besarnya dosis atau lama pengobatan. Bentuk yang REAKSI NEUROLOGIK. Dapat terlihat dalam ben_ hebat bermanifestasi sebagai anemia aplastik de_ tuk depresi, bingung, delirium dan sakit kepala. ngan pansitopenia. lnsidens berkisar antara Neuritis perifer atau neuropati optik dapat juga tim_ 1:24.000-50.000. Efek samping ini diduga merupa- bul terutama setelah pengobatan lama. penurunan kan reaksi idiosinkrasi dan mungkin disebabkan visus yang diakibatkan oleh neuropati tldak selalu oleh adanya kelainan genetik. dapat pulih sempurna bila terapi dihentikan. Kepada pasien perlu dijelaskan agar memperhatikan ter_ Ada pendapat yang menyatakan bahwa klo_ jadinya neuritis perifer atau penurunan visus. ramfenikol yang diberikan secara parenteral jarang menimbulkan anemia aplastik, tetapi hal ini belum 2.5. PENGGUNAAN KLINIKdapat dipastikan kebenarannya. Kloramfenikol da_pat menimbulkan hemolisis pada pasien dengan Banyak perbedaan pendapat mengenai indi_defisiensi enzim GoPD bentuk mediteranean. kasi penggunaan kloramfenikol, tetapi sebaiknya obat ini hanya digunakan untuk mengobati demam Hitung sel darah yang dilakukan secara perio_ tifoid, salmonelosis lain dan infeksi H. influenzae. lnleksi lain sebaiknya ildak diobati dengan kloram-dik dapat memberi petunjuk unluk mengurangi fenikol bila masih ada antimikroba lain yang lebih aman dan efektif. Kloramfenikol dikontraindikaslkandosis atau menghentikan terapi. Dianjurkan untuk untuk neonatus, pasien dengan gangguan faal hatimelakukan hitung leukosit dan hitung jenis tiap 2 dan pasien yang hipersensitif terhadapnya. Bila ter-hari. Pengobatan terlalu lama atau berulang kali paksa diberikan untuk neonatus, dosisnya janganperlu dihindarkan. Timbulnya nyeri tenggorok atau melebihi 25 mg/kgBB sehari.infeksi baru selama pemberian kloramfenikol mung_kin merupakan petunjuk terjadinya leukopeni. DEMAM TlFOlD. Walaupun akhir-akhir ini makin sering dilaporkan adanya resistensi S. typhi lerha-REAKSI ALERGI. Kloramfenikol dapat menimbul- dap kloramfenikol, umumnya obat ini masih diang-kan kemerahan kulit, angioudem, urtikaria dan ana-filaksis. Kelainan yang menyerupai reaksi Herxhei- gap sebagai pilihan utama untuk mengobati penya-mer dapat terjadi pada pengobatan demam tifoid kit tersebut. Dibandingkan dengan ampisilin perbai-walaupun yang terakhir ini jarang dijumpai. kan klinis lebih cepat terjadi pada pengobatan de- ngan kloramfenikol. Tetapi relaps dan carrier stateREAKSI SALURAN CERNA. Bermanifestasi da-lam bentuk mual, muntah, glositis, diare dan entero-kolitis.

Golongan Tetrasiklin dan Kloramfenikol 659lerbih jarang terjadi pada pengobatan dengan am- Untuk anak biasanya diberikan kloramfenikol pal-pisilin. mitat 100 mg/kgBB sehari. Pengobatan dilanjutkan sampai 48 jam bebas demam. Hanya dalam beberapa jam setelah pemberi-a.n kloranllenikol, salmonela menghilang dari sirku- INFEKSI LAIN. Kloramfenikol mempunyai efektivi-lasi dan dalam beberapa hari kultur tinja menjadi tas sama dengan tetrasiklin untuk pengobalan lym-negatif. Perbaikan klinis biasanya tampak dalam 2 phogranuloma venereum,pslttacosis, infeksi Myco-hari dan demam turun dalam 3-5 hari. Suhu badan plasma pneumoniae dan P. pesfis. Tetapi untuk inibiasanya turun sebelum lesi di usus sembuh, se- sebaiknya digunakan tetrasiklin yang toksisitasnyahingga perforasi justru terjadi pada waktu keadaan relatif lebih rendah.klinis sedang membaik. Kloramfenikol dapat digunakan untuk meng- Untuk pengobatan demam tifoid diberikan do- obati bruselosis dengan dosis 0,75-1 gram tiap 6 jam bila tidak dapat diberikan tetrasiklin. Sepertisis 4 kali 500 mg sehari selama 2-3 minggu. Bila halnya klindamisin, kloramfenikol dapat pula digu- nakan untuk mengatasi inleksi kuman anaerobikterjadi relaps, biasanya dapat diatasi dengan mem- yang berasal dari lumen usus.berikan terapi ulang. Untuk anak diberikan dosis50-100 mS/kSBB sehari dibagi dalam beberapa 2.6. SEDIAAN DAN POSOLOGIdosis selama 10 hari. Sediaan dan posologi kloramlenikol dapat di- Untuk pengobatan demam tiloid ini dapat pula lihat pada Tabel 44-2.diberikan tiamfenikol dengan dosis 50 mg/kgBB se-hari pada minggu pertama, lalu diteruskan 1-2 2.7. TIAMFENIKOLminggu lagi dengan dosis separuhnya. Rumus molekul tiamlenikol dapat dilihat pada Gastroenteritis akibat Salmonella spp (yangbukan S. typhi) lidak perlu diberi antibiotik karena Gambar 44-2. f erhadap kuman gram-positif mau-tidak mempercepat sembuhnya inleksi dan dapatmemperpanjang masa cariler state. pun gram-negatif, obat ini umumnya kurang aktifMENINGITIS PURULENTA. Kloramlenikol efektif dibandingkan dengan kloramfenikol tetapi terhadapuntuk mengobati meningitis purulenta yang dise- Str. pyogenes, pneumokokus, hemofilus, dan meni-babkan oleh H. inlluenzae. Untuk terapi awal menin- ngokokus aktivitasnya sama dengan kloramfenikol.gitis purulenta pada anak dianjurkan pemberian klo-ramlenikol bersama suntikan penisilin G sampai di- Tiamlenikol digunakan untuk indikasi yangdapat hasil pemeriksaan kultur dan uji kepekaan, sama dengan kloramfenikol. Selain itu juga telah di-setelah itu dilanjutkan dengan pemberian obat tung- berikan untuk infeksi saluran empedu dan gonore.gal yang sesuai dengan hasil kultur. Dosis tunggal tiamfenikol 2,5 gram per oral cukup elektif untuk mengobati urethritis gonorrhoica.INFEKSI KUMAN ANAEROB. Kuman anaerobbiasanya sensitif terhadap penisilin G, kecuali 8. Obat ini diserap dengan baik pada pemberianfragilis. lnfeksi anaerobik di atas diafragma jarang per oral dan penetrasinya baik ke cairan serebro- spinal, tulang dan sputum sehingga mencapai ka-disebabkan oleh B. fragilis, oleh karena itu biasanya dar bakterisid untuk H. influenzae di sputum. Berbe-diobati dengan penisilin G atau klindamisin. Pada da dengan kloramfenikol, obat ini sebagian besar diekskresi utuh dalam urin. Oleh karena itu dosisinfeksi anaerobik di bawah diafragma, B. fragilis harus dikurangi pada pasien payah ginjal.merupakan etiologi yang penting. Dan kebanyakan Efek samping yang timbul ialah depresi sum-kuman anaerob peka terhadap kloramfenikol kare- sum tulang yang reversibel dan berhubungan de-na itu digunakan klindamisin, metronidazol, sefoksi- ngan besarnya dosis yang diberikan. Dari penga-lin atau kloramfenikol. lnleksi intra-abdominal bia- laman klinik yang terbatas kelihatannya obat inisanya disebabkan campuran kuman anaerobik dan jarang menimbulkan aplasia sumsum tulang. Efekaerobik, karena itu kloramlenikol perlu dikombinasi- samping yang sering dijumpai ialah depresi eritro-kan dengan golongan aminoglikosida, poesis. Elek hematologik lainnya ialah leukopenia, trombositopenia dan peningkatan kadar serum iron.RIKETSIOSIS. Tetrasiklin merupakan obat terpilihuntult penyakit ini. Bila oleh karena suatu hal letra- Dosis dan sediaan dapat dilihat pada Tabelsiklin lidak dapat diberikan, maka dapat digunakan 44-2.kloramfenikol dengan dosis awal 50 mg/kgBB, di-lanjutkan dengan pemberian 1 gram tiap I jam.

660 Farmakologi dan Terapi Tabel 44-2. SEDTAAN DAN posoLocr KLoRAMFENTKoL DAN TTAMFENTKoLNama obat Bentuk sediaan Posologi/cara pemakaian Keterangan Kapsul 250 mgKloramfenikol Dewasa 50 mg/kgBB sehari per oral Salep mata 1 % dibagi dalam 3-4 dosis Obat tetes mata 0,5 % Untuk inf eksi-infeksi berat Salep kulit 2 % dosis dapat ditingkatkan Obat tetes telinga 1-S % 2xpada awal terapi sam- pai didapatkan perbaikan klinis Dipakai beberapa kdli sehariKloramfenikol Botol berisi 60 ml sus- Bayi prematur, 25 mg/kgBB sehari Peningkatan dosis mungkin palmitat pensi (tiap 5 ml me- per oral dibagi dalam 2 dosis. menimbulkan sindrom ngandung kloramfeni- Gray. atau stearat kol palmitat atau Bayi aterm berumur kurang dari 2 minggu, 25 mg/kgBB sghari per Untuk bayi dianjurkan moni- stearat setara dengan oral dibagi dalam 4 dosis. toring kadar obat (antara 5-20 mcg/mt) 125 mg kloramfenikol) Bayi aterm berumur iebih dari 2 minggu, 50 mg/kgBB sehari per oral dibagi dalam 3-4 dosisKloramfenikol Vial berisi bubuk klor- Dewasa dan anak, S0 mg/kgBB sehari Pemberian intravena untuk natrium amfenikol natrium suk- intravena, dibagi dalam 4 dosis. suksinat sinat setara dengan anak hanya dilakukan 1 g kloramfenikol yang pada terapi awal meningi- harus dilarutkan dulu dengan 10 ml akuades tis dan keadaan sepsis steril atau dekstrosa berat. 5 7o (mengandung Pemberian intramuskular ti- 100 mg/ml). . dak dianjurkan karena ab- sorpsinya buruk dan me- nimbulkan nyeri lokal. Pemberian parenteral harus secepat mungkin diganti dengan pemberian oral karena absorpsi oral cukup baik.Tiamfenikol Kapsul 250 dan 500 mg Dewasa 1 g sehari dibagi dalam 4 dosis Botol berisi pelarut 60 ml Untuk infeksi berat dosis dan bubuk tiamfenikol Anak, 25 mg/kgBB sehari dibagi dapat ditingkatkah sampql 1,5 g yang setelah di- dalam 4 dosis 2 x lipat. larutkan mengandung 125 mg tiamfenikol tiap 5 ml.

Aminoglikosid 661 45. AMINOGLIKOSID Sulistra G. Gan dan Vincent H.S Gan1. Pendahuluan 6. lnteraksi obat2. Kimia 7. Sediaan dan posologi 7.1. Streptomisin3. Efek antimikroba 7.2. Gentamisin 3.1. Aktivitas dan mekanisme kerja 7.3. Kanamisin 3.2. Spektrum antimikroba 7.4. Amikasin 3.3. Resistensi 7.5. Tobramisin 7.6. Netilmisin4. Farmakokinetik 7,7. Neomisin 7.8. Lain-lain5. Elek samping 5.1. Alergi 8. lndikasi, Kontra-indikasi dan Penggunaan Klinik 5.2. Reaksi iritasi dan toksik 5.3. Perubahan biologik 1. PENDAHULUAN 2.KIMIA Sejak ditemukan penisilin, masalah infeksi Aminoglikosid merupakan senyawa yang ter- diri dari 2 atau lebih gugus gula amino yang terikatmikroba gram-positif umumnya dapat diatasi secara lewat ikatan glikosidik pada inti heksosa. Heksosabaik. Dalam rangka mencari antimikroba untuk me- tersebut atau aminosiklitol, ialah streptidin (padangatasi kuman gram-negatif dalam tahun 1943 ber- streptomisin) atau 2-deoksistreptamin (ciri amino-hasil diisolasi suatu turunan Sf/,eptomyces grlseus glikosid lain); berbentuk senyawa polikation yangyang menghasilkan streptomisin. bersifat basa kuat dan sangat polar; baik dalam bentuk basa maupun garam, bersifat mudah larut Setelah streptomisin, ditemukan pula berbagai dalam air. Sediaan suntikan, berupa garam sulfat,antibiotik lain yang memiliki berbagai silat mirip de- sebab paling kurang nyeri untuk suntikan lM.ngan streptomisin yaitu kanamisin, gentamisin, Stabilitasnya cukup baik pada suhu kamar, terutama dalam bentuk kering, misalnya strepto-tobramisin, amikasin, netilmisin, neomisin dan lain- misin stabil untuk paling sedikit satu tahun. Penga- ruh pH terhadap aminoglikosid dibahas dalam pem-lain. bahasan aktivitas dan mekanisme kerja. Saat ini aminoglikosid masih mempunyai tem- Aminoglikosid merupakan produk strepto-pat dalam penanggulangan infeksi berat oleh mises atau lungus lainnya. Jenis, fungus penghasil, penemu dan tahun penemuan-aminoglikosid dapatkuman gram-negatif, walaupun bukan satu-satunya dilihat pada Tabel 45-1. Senyawa aminoglikosidgolongan antimikroba yang efektif. Sefalosporin dibedakan dari gugus gula-amino yang terikat padagenerasi 3 dan beberapa antibiotik penisilin sintetikbaru hampir sama efektif dan lebih aman letapi aminosiklitol (lihat Tabel 45-2),harganya tidak terjangkau oleh sebagian besarpasien yang membutuhkannya. Gentamisin meru-pakan prototip dari golongan antibiotikyang dikenalcukup toksik namun dengan pemantauan kadardalam darah elek toksik dapat dihindarkan.

662 Farmakologi dan Terapi Tabel 45-1. ANTIBtOTtK AMtNOGL|KOS|DJenis aminoglikosid Fungus penghasil Penemu Tahun penemuanStreptomisin Streptomyces g,seus Schatz, Bugie,Waksman Waksman, Lechevalier 1944 DecarisNeomisin Streptomyces fradiae Umezawa et al. 1 949(campuran neomisin B + C) Streptomyces lave nd u Iae Haskel, French, Bartz 1 953Framisetin Weinstein MJ et al. 't 957(neomisin B) Wick, Welles 1 959 Kawaguchi, H. et al.Kanamisin Streptom yce s kanam yceticus 1 963 Streptomyces nmosus 1 968Paromomisin 1972(aminosidin, katenulin,hidroksimisin)Gentamisin M icromonospora purpu rea Straptom yces tenebrariusTobramisin(nebramisin faktor 6) Asilasi kanamisin AAmikasin (semisintetik) 3. EFEK ANTIMIKROBA dinyatakan sensitil bila pertumbuhannya dihambat dengan kadar puncak antibiotik dalam plasma 3.1. AKTIVITAS DAN MEKANISME KERJA tanpa efek toksik yaitu 4-8 pg/ml untuk gentamisin, Aktivitas antibakteri gentamisin, tobramisin, kanamisin, netilmisin dan amikasin terutama tertuju tobramisin dan netilmisin; 8-1 6 pg/ml untuk ami-pada basil gram-negatif yang aerobik. Aktivitasterhadap mikroorganisme anaerobik atau bakteri kasin dan kanamisin. Secara umum aktivitas antimi-fakultatil dalam kondisi anaerobik rendah sekali. lni kroba gentamisin, tobramisin, netilmisin dan amika-dapat dijelaskan berdasarkan kenyataan bahwauntuk transport aminoglikosid membutuhkan oksi_ sin lebih tinggi daripada kanamisin. Tobramisin,gen (transport aktiD. Aktivitas terhadap bakteri sisomisin dan gentamisin sama aktif terhadapgram-positif sangat terbatas. Str. pneumomae dan kuman gram-negatil dengan catatan bahwa tobra-Str. pyogenes sangat resisten. Streptomisin dangentamisin aktif terhadap enterokok dan streptokok misin lebih aktif terhadap Ps. aeruginosa dan bebe-lain tetapi efektivitas klinis hanya dapat dicapai bila rapa galur spesies Proteus. Kebanyakan kumandigabung dengan penisilin. Walaupun in vitro g5% gram-negatif yang resisten terhadap gentamisin,galur (strain) S. aureus dan kebanyakan S. eprUer_ juga akan resisten terhadap tobramisin dan siso-mrdis sensitil terhadap gentamisin dan tobramisin,manlaat klinik belum terbukti sehingga sebaiknya misin. Tetapi 50o/o Pseudomonas yang resisten ter-obat inijangan digunakan tersendiri pada situasi ter_ hadap gentamisin masih sensitif terhadap tobra-sebut. Galur resisten gentamisin cepat timbul misin. Flora nosokomial telah banyak berubahselama pajanan obat. akhir-akhir ini dengan meningkatnya galur yang Basil gram-negatif berbeda suseptibilitasnyaterhadap berbagai aminoglikosid. Mikroorganisme resisten terhadap gentamisin dan tobramisin, Hal ini tentunya sangat tergantung dari lrekuensi peng- gunaan obat tersebut di suatu tempat. Untunglah aktivitas amikasin dan kadang-kadang netilmisin masih tetap bertahan. Aktivitas aminoglikosid dipengaruhi oleh ber- bagai faktor terutama perubahan pH, keadaan aerobik-anaerobik atau keadaan hiperkapnik. Aklivitas aminoglikosid lebih tinggi pada suasana

Aminoglikosid 663Tabe| 45-2. STRUKTUR AMINOGLIKOSID KANAMISIN, GENTAMISIN, TOBRAMISIN, AMIKASIN, NETILMISIN -r-AH /Foo---__\ Cincin & A B c --__ Atom-C 2', 3' A', 3\" 4\" 5\"Am inog likosid\--.- 5',Kanamisin -NHz -oH -oH -oH -CHz-NHz -NHa \H -CHzOH OHGentamisin -NHz -NHz -oH -oH -CHe-NHz \'-NHe -CHaOHTobramisinAmikasin OHNetilmisin -N Hz -NHz -oH -oH -CHe-OH \'-NHe -CHzOH OH -NHz -NHz -oH -oH -CHz-OH \*-NH-CHs .H U1 -N Hz OH .H -NHz -H -H -cHlcHs -NH-CHs slcH: NH-CHg OH v2 -N He -NHe -H -H -CHlCHs \cHr-NH-CHg .H CrA -NHz -NHz -H -H -NHz -H -H NHz OH -N Hz -cH1H -NH-CHs <-CH: -H NHz OH -cH\H -NHz t-.1 -CHeOH NHz - OH -NH-(L-AHB) -oH -oH -oH -cH1H -NHz \n -CHzOH OH NHz -NH-CzHs -NHe -H .H -CH-NHz -NH-CHs lCHs -H 'oH

664 Farmakologi dan Terapialkali daripada suasana asam. Sebagai contoh, 3.2. SPEKTRUM ANTIMIKROBApada pH 7,1 kadar 20 ug/ml streptomisin sullatmenghambat suatu galur pneumokokus; sedang- Kadar puncak rata-rata dalam serum yangkan. pada pH 6,8 kadar 50 ug/ml tidak berefek. dapat dicapai dengan pemberian dosis lazimDerajat pengaruh pH tidak sama untuk semua merupakan pegangan dalam menetapkanaminoglikosid. kepekaan mikroba tertentu terhadap antimikrobaMEKANISME KERJA. Aminoglikosid berdifusi untuk penerapan di klinik. Kadar puncak ini dapatlewat kanal air yang dibentuk oleh porin prcteins pula dijadikan pedoman untuk menghindari efek toksik penggunaan anlimikroba di klinik. Menurutpada membran luar dari bakteri gram-negatil masuk beberapa ahli, pedoman kepekaan mikroba ter- hadap aminoglikosid ialah sebagai berikut : galurke ruang periplasmik. Sedangkan transport melalui mikroba dianggap resisten bila untuk streptomisin diperlukan kadar melebihi 32 pg/ml; untuk kana-membran dalam sitoplasma membutuhkan energi, misin dan amikasin melebihi 16 pg/ml; serta untukFase transport yang dependen energi ini bersilat gentamisin, tobramisin dan sisomisin melebihi 8rate timiting, dapat diblok oleh Ca** dan Mg**,hiperosmolaritas, penurunan pH dan anaerobiosis. Fg/ml.Hal ini menerangkan penurunan aktivitas aminogli- Kepekaan suatu galur mikroba terhadap ami-kosid pada lingkungan anaerobik suatu abses atauurin asam yang bersilat hiperosmolar. Setelah noglikosid mudah berubah, biasanya menurunmasuk sel, aminoglikosid terikat pada ribosom 30S setelah terjadi kontak dengan aminoglikosid. Ke- jadian ini jelas akan menyebabkan perubahandan menghambat sintesis protein. Terikatnya dalam spektrum antimikroba akibat berkembang- nya resistensi. Jadi, data hasil pengamatan spek-aminoglikosid pada ribosom ini mempercepat trans- trum antimikroba manfaatnya terbatas. Pola sensi-port aminoglikosid ke dalam sel, diikuti dengan ke- tivitas yang digambarkan dalam hasil pengamatanrusakan membran sitoplasma, dan disusul kemati- sejenis ini biasanya hanya berlaku untuk suatu tem-an sel. Yang diduga terjadi ialah \"salah baca\" (mis pat dan waktu tertentu. Jadi data tersebut hanyareading) kode genetik yang mengakibatkan ter- bermanfaat untuk mendapatkan gambaran umumganggunya sintesis protein. Dalam hal ini, jenis mengenai spektrum dan kecenderungan perubah-asam amino yang \"salah\" (berbeda dari yang seha-rusnya) disambung pada rantai polipeptida, se- an spektrum tersebut. Apa yang dikemukakan dihingga terbentuk jenis protein yang salah. Strep- bawah ini mengenai sensitivitas masing-masingtomisin menghambat proses normal polimerisasi aminoglikosid, juga hanya berlaku sebagai pedo- man untuk mendapatkan gambaran umum. Untukasam amino setelah terbentuk kompleks awal pep- penerapannya perlu dilakukan uji sensitivitastida. Ketergantungan mikroba terhadap strepto-misin, diduga juga berhubungan dengan \"salah kuman yang diisolasi.baca\" kode tersebut yang mengakibatkan fungsiribosom berubah. Fenomen ini sangat menarik, Mikroba yang sensitif pada kadar streptomisin yang mudah dicapai dalam darah antara lain ialahtetapi makna kliniknya belum jelas. Pengikatan streptomisin pada ribosom me- Brucella, H. ducreyi, Actinobacillus, Ps. mallei, P. pesfis, P. tularensis, dan Shigella dari kelompokmerlukan adanya protein khusus yaitu Pro dalam mikroba gram-negatif; dari kelompok lain yang ber-subunit 30S ribosom tersebut. Protein Pro ini sifat sensitif pula ialah M. tuberculosig Erystpe-merupakan bagian yang menentukan tempat peng- lothrix, L. monositogenes, dan Nocardia. Mikroba yang sensitivitasnyi beragam terhadap strepto-ikatan streptomisin pada ribosom, atau mengenda- misin ialah S. aureus dan S. a/bus, Str. pyogenes group A, Str. viidans, Sfr. faecalis, D. pneumonia,likan streptomisin unluk mencapai tempat pengikat- Gonococcus, Meningococcus, S. typhi dan Sa/- monellae lainnya, E. coli, Pr. vulgaris, V. comma,an di ribosom. Protein P1e yang terisolasi tidak sertd H. influenzaei kadar efektif streptomisin terha-mengikat streptomisin. dap berbagai galur berkisar antara 0,3-128 pg/ml. Aminoglikosid bersilat bakterisidal cepat. Spektrum aminoglikosid lain, pada umumnyaPengaruh aminoglikosid menghambat sintesis lebih luas daripada streptomisin. Beberapa per- bedaan kecil dapat menimbulkan implikasi klinik,protein dan menyebabkan salah baca dalam pener- antara lain dalam hal spektrum antimikroba danjemahan mBNA, tidak menjelaskan efek letalnyayang cepat. Berdasarkan kenyataan tersebut, di- potensinya.perkirakan aminoglikosid menimbulkan pula berba-gai efek sekunder lain terhadap lungsi sel mikroba,yaitu terhadap respirasi, adaptasi enzim, keutuhanmembran dan keutuhan RNA.

Aminoglikosid 665 Neissera dengan kepekaan yang beragam penyempitan spektrum kanamisin dan akhir-akhirterhadap streptomisin, peka terhadap neomisin, ini juga gentamisin dan tobramisin. Amikasin, dankanamisin, dan tobramisin, dan relatil resisten ter- dalam derajat yang lebih rendah netilmisin, kuranghadap gentamisin. Ps. aeruginosa yang biasanya peka terhadap enzim yang prevalen saat ini, se- hingga memegang posisi kunci dalam mengatasiresisten terhadap kanamisin dan 50% lelah resisten infeksi yang diduga telah resisten terhadap gen- tamisin. Metabolit aminoglikosid tidak memperlihat-terhadap gentamisin, sangat peka terhadap kan efek antibakteri.arnikasin. Spektrum antimikroba amikasin lebih Penetrasi aminoglikosid lewat membran sito-lebar daripada kanamisin. Shigella peka terhadap plasma membutuhkan proses aktil. Hal ini menje-streptomisin, neomisin, kanamisin, tobramisin dan laskan resistensi kuman anaerobik dan bakteriamikasin; demikian pula Sa/monel/a, kecuali ter- lakultatil dalam suasana anaerobik terhadap ami-hadap streptomisin, kepekaannya beragam. Ter-hadap gentamisin, kedua jenis mikroba ini kurang noglikosid. Resistensi alami kuman terhadappeka atau resisten. Proteus pada umumnya pekaterhadap semua aminoglikosid, kecuali bila sudah aminoglikosid juga diduga berdasarkan kurangnyatimbul resistensi, sehingga menimbulkan kepekaan penetrasi obat ke dalam kuman ini, misalnya resis-yang beragam; silat yang sama dimiliki pula oleh E. tensi terhadap enterokok. Penisilin mengubahcoli. Spektrum antimikroba paromomisin (ami- struktur dinding sel sehingga memudahkan pene-nosidin) sama dengan neomisin; selain ituparomomisin mempunyai efek amubisid terhadap trasi aminoglikosid ke dalam kuman. lni merupakan contoh yang baik tentang sinergisme antara 2 anti-Ent. histolytica. biotik. Sinergisme ini tentunya tidak terjadi bila ada resistensi ribosom. Sebagian besar enterokok sen- 3.3. RESISTENSI sitif terhadap kombinasi 2 obat tersebut di atas. Masalah resistensi merupakan kesulitan Pembahasan mengenai resistensi aminoglikosidutama dalam penggunadn streptomisin secara secara lebih luas dapat dibaca dalam edisi ke-2kronik; misalnya pada terapi tuberkulosis atau en- buku ini.dokarditis bakterial subakut. Sifat resistensi ter-hadap streptomisin mudah diperlihatkan dengan 4. FARMAKOKINETIKmelakukan beberapa tahap pembiakan ulang suatumikroba dalam medium yang mengandung strep- Aminoglikosid sebagai polikation bersifat sa-tomisin. Resistensi terhadap streptomisin dapal ngat polar, sehingga sangat sukar diabsorpsi me-cepat terjadi, sedangkan resistensi terhadap ami- lalui saluran cerna. Kurang dari 1% dosis yang di-noglikosid lainnya terjadi lebih berangsur-angsur. berikan diabsorpsi lewat saluran cerna. Pemberian per oral hanya dimaksudkan untuk mendapatkan Mekanisme resistensi bakteri terhadap amino- elek lokal dalam saluran cerna saja, misalnya padaglikosid perlu diketahui untuk mengerti spektrum persiapan prabedah usus. Untuk mendapatkanantimikrobanya. Bakteri dapat resisten terhadap kadar sistemik yang efektil fl-abel 45-3) aminogli- kosid perlu diberikan secara parenteral. Pem-aminoglikosid karena kegagalan penetrasi ke bahasan larmakokinetik yang terinci hanya dibatasidalam kuman, rendahnya afinitas obat pada pada kanamisin, gentamisin, amikasin dan tobra-ribosom atau inaktivasi obat oleh enzim kuman. misin saja (Tabel 45-4). Neomisin, lramisetin dan paromomisin tidak dianjurkan untuk penggunaan Hal yang tersebut terakhir merupakan mekanisme sistemik, maka larmakokinetiknya hanya dising-terpenting yang menjelaskan resistensi didapat ter- gung sepintas lalu. hadap aminoglikosid di klinik. AMINOGLIKOSID PARENTERAL Dikenal berbagai enzim inaktivator aminogli-kosid yaitu enzim fosforilase, adenilase, asetilase Aminoglikosid dalam bentuk garam sul{atgugus hidroksil spesifik atau gugus amino. lnfor- yang diberikan lM baik sekali absorpsinya. Kadar masi genetik untuk sintesis enzim terulama didapat puncak dalam darah dicapai dalam waktu rata-rata melalui konyugasi, transfer DNA sebagai plas- 1/2 sampai 2 jam, Dalam Tabel 45-4 diperlihatkan mid dan transfer faktor resisten kuman. Plasmid pembawa resistensi yang tersebar luas (terutama di lingkungan rumah sakit) dan membawa lebih dari 20 kode enzim ini bertanggung iawab terhadap

666 Farmakologi dan TerapiTabel45-3. KADAR EFEKTTF DAN KADAR ToKStK porENstAL AMtNocLtKostDA Gentamisin/ Kanamisin/ Tobramisin AmikasinKadar efektif 6 - 8 pg/ml 20 - 25 pg/ml 1 - 4 pg/mllnfeksi sedang berat 0,5 - 1,5 pg/ml puncak 25 - 30 pg/ml lembah 5 - 8 pg/mllnfeksi gawat: pneumonia, luka bakar, 8 -'10 pg/mllnfeksi gawat lainnya 1 - 1,5 pg/ml lebih dari 32 pg/ml lebih dari 8-10 pg/ml puncak lembahKadar toksik potensial lebih dari 10-12 pg/ml lebih dari 2 pglml puncak lembahKadar tersebut untuk netilmisin/sisomisin sama dengan gentamisin/tobramisinDikutip dari : weaver RH dan cipole RJ. Applied clinical pharmacokinetics. New York : Raven press, 1983. Tabel 454. FARMAKOKTNETTK AMINOGL|KOS| DA Gentamisin Kanamisin/ Tobramisin AmikasinMasa paruh 0,5 - 15 jam 0,7 - 14 jam 0,5 - 7,6 jam Q,7 -7,2 jam- ginjal normal kreatinin serum < 0,5 mg/100 ml 0,7 - 43 jam 4 -70 jam bersihan kreatinin 100 mUmin/1 ,73 m2 2-9jam 0,7 - 3 jam- ginjal terganggu 0,5 - 2,5 jam 1 -7 jam- umur neonatus 0,5 - 3 jam anak 1,5 - 15 jam dewasa (< 30 tahun) (> 30 tahun)Volume distribusi 0,05 - 0,5 l/kg 0,05 - 0,15 t/kg dewasa dan anak 0,15 - 0,25 t/kg dehidrasi 0,25 - 0,50 l/kg hidrasi normal 0,5 - 0,6 Ukg overhidrasi neonatus rendah kecuali streptomisin + 30-50%lkatan protein lainnya kurang dari 30%Dikutip dari ; Weaver RH dan Cipole RJ. Applied clinical pharmacokinetics. New York: Raven Press, 1983.

Aminoglikosid 667data farmakokinetik beberapa aminoglikosid, Peng- berbagai keadaan, yang disertai dengan kurangikatan oleh protein plasma darah hanya jelas terlihat sempurnanya lungsi ginjal. Pada gangguan laalpada streptomisin, yaitu 112 dari seluruh amino- ginjal, 1172 aminoglikosid cepat meningkat. Karenaglikosid dalam darah. Yang lain praktis tidak diikat kekerapan terjadinya nefrotoksisitas dan ototoksi-oleh protein plasma. sitas berhubungan dengan kadar dan kumulasi Streptomisin di dalam darah, hampir seluruh- aminoglikosid, maka perlu penyesuaian dosis padanya terdapat di dalam plasma dan hanya sedikit pasien gangguan ginjal.sekali yang masuk ke dalam eritrosit maupun ma-krofag. Sifal polarnya menyebabkan aminoglikosid Streptomisin dan gentamisin diekskresi dalamsukar masuk sel. Kadar dalam sekret dan jaringan jumlah yang cukup besar melalui empedu sehinggarendah; kadar tinggi dalam korteks ginjal, endolimldan periliml telinga, menerangkan toksisitasnya ter- kadarnya cukup tinggi; streptomisin dosis tinggihadap alat tersebut. Penetrasi ke sekret saluran menghasilkan kadar dalam empedu setinggi 10-20napas buruk, Dilusi ke cairan pleura dan sinoviumlambat tetapi mencapai keseimbangan dengan pg/ml.kadar plasma setelah pemberian berulang. Pene- AMINOGLIKOSID NON-SISTEMIKtrasi ke dalam mata demikian buruk sehingga diper-lukan pemberian secara periokular untuk terapi en- Neomisin, paromomisin dan framisetin tidak digunakan secara parenteral, karena sifatnya yangdoptalmitis. Distribusi aminoglikosid ke dalam cair- terlalu toksik dibandingkan dengan aminoglikosidan otak pada meningen normal sangat terbatas. lainnya.Berdasarkan hal tersebut aminoglikosid dianggaptidak berguna untuk mengatasi meningitis kecuali Pada orang yang fungsi ginjalnya baik, neo- misin walaupun diberikan 10 g oral selama 3 hari,bila diberikan intratekal. tidak mencapai kadar toksik dalam darah, Absorpsi Ekskresi aminoglikosid berlangsung melalui lebih tinggi bila ada lesi di saluran cerna. Adanya insulisiensi faal ginjal dan hati, cepat meningkatkanginjal terutama dengan liltrasi glomerulus. Penggu- kadar neomisin dalam darah, sehingga mungkinnaan tobramisin bersama dengan probenesid padapria usia lanjut tidak mempengaruhi bersihan ginjal timbul elek toksik; dosis oral 4-8 g sehari sudahtotal untuk tobramisin. Keadaan ini sama dengan dapat menghasilkan kadar dalam plasma sepertistreptomisin, dan menunjukkan bahwa ekskresi gin-jal berlangsung hanya dengan liltrasi glomerular, pemberian parenteral, Kalau diperlukan neomisinsedangkan sekresi tubular tidak berperan. Pada oral pada insulisiensi ginjal, dosis harus sangatamikasin terdapat proses reabsorpsi tubular. Hal ini dikurangi. Dalam hal ini lebih baik diganti saja de-disimpulkan berdasarkan bersihan ginjal untuk ngan aminoglikosid lain misalnya kanamisin, yangamikasin yang lebih kecil daripada untuk kreatinin, memiliki aktivitas sama tetapi kurang toksik diband- ing dengan neomisin. Penggunaan neomisin oralmasing-masing 83 ml/min dan 120 mUmin. Bersihan pada anak kecil harus dibatasi masa pemberiannya;kanamisin dan streptomisin juga demikian. Amino- terlebih pada penyakit dengan lesi intestinal. Dosisglikosid yang diberikan dalam dosis tunggal, khu- 100 mg/kg BB seharijangan diberikan lebih dari tigasusnya gentamisin, menunjukkan jumlah ekskresi minggu. Neomisin yang tidak diabsorpsi di usus,renal yang kurang dari dosis yang diberikan. Karena akan keluar dalam bentuk utuh bersama tinia.ekskresi hampir seluruhnya berlangsung melalui Framisetin, hanya digunakan topikal padaginjal, maka keadaan ini menunjukkan adanya kulit.sekuestrasi ke dalam jaringan. Walaupun demikian 5. EFEK SAMPINGkadar dalam urin mencapai 50-200 prg/ml. Sebagianbesar ekskresi terjadi dalam 12 jam setelah obat Efek samping oleh aminoglikosid dalam garisdiberikan. besarnya dapat dibagi dalam tiga kelompok : (1) alergi; (2) reaksi iritasi dan loksik; dan (3) Gangguan fungsi ginial akan menghambatekskresi aminoglikosid, menyebabkan terjadinya perubahan biologik.kumulasi dan kadar dalam darah lebih cepat men-capai kadar toksik. Keadaan ini tidak saja menim-bulkan masalah pada penyakit ginjal, tetapi perlu di-perhatikan pula pada bayi, terutama yang baru lahiratau prematur, pada pasien usia lanJut dan pada

Farmakologi dan Terapi 5.1. ALERGI Ototoksisitas aminoglikosid ditingkatkan oleh Secara umu'm potensi aminoglikosid untuk berbagai laktor antara lain : besarnya dosis, adanyamenyebabkan alergi rendah. Rash, eosinofilia, gangguan laal ginjal, usia tua, riwayat penggunaandemam, diskrasia darah, angioudem, dermatitiseksfoliatif, stomatitis dan syok analilaksis, pernah suatu obat ototoksik, pemberian bersama asamdilaporkan. etakrinat (suatu diuretik kuat), kadar puncak dan kadar lembah yang meningkat, terapi berkepanja- 5.2. REAKSI IRITASI DAN TOKSIK ngan dan demam. Reaksi iritasi berupa rasa nyeri terjadi di lem- Gangguan vestibular. Pada streptomisin dan gen-pat suntikan diikuti dengan radang steril, dan dapat tamisin, gejala dininya ialah sakit kepala, yangdisertai pula peningkatan suhu badan setinggi 1/2 - kemudian diikuti oleh fase akut dengan gejala pu-1 lPoC. Reaksi ini sangat terkenal pada suntikan sing, mual, muntah dan gangguan keseimbangan. Selanjutnya, pada lase kronik, gejala menjadi nyatastreptomisin lM. Reaksi toksik terpenting oleh bila berjalan atau melakukan gerakan tiba-tiba. Ak- hirnya pada lase kompensasi, gejala bersilat latenaminoglikosid ialah pada susunan saraf, berupa dan hanya menjadi nyata bila menutup mata. Tidakgangguan pendengaran dan keseimbangan, danpada ginjal. Gejala lain pada susunan saral ialah ada terapi khusus terhadap efek toksik ini. Pemu-gangguan pernapasan akibat efek kurariform pada lihan sempurna memerlukan waktu 12 sampai 18sistem neuromuskular, ensefalopati, neuritis peri- bulan, dan pada beberapa pasien bisa tersisaler, serta gangguan visus. Kadar plasma yang diser- kerusakan menetap (sequelae) pada sistem vesti-tai elek toksik tidak ,iauh dari kadar yang dibutuhkan bular. Elek samping ini dapat dikurangi bila pembe-untuk mencapai efek terapi. Penyesuaian dosis rian aminoglikosid cepat dihentikan setelah dike-dapat dilakukan dengan memperpanjang interval tahui timbulnya gejala ototoksik. Dari sudut patologi,pemberian atau mengurangi dosis atau keduanya. kerusakan terdapat pada nukleus kohlearis ventralTidak ada informasi pasti cara mana yang paling di batang otak yang meluas ke ujung serabut sarafbaik. Yang sering digunakan ialah penyesuaiandosis dengan menggunakan nomogram dimana di kohlea.bersihan kreatinin atau serum kreatinim dipakaisebagai patokan. Monitoring kadar aminoglikosid Gangguan vestibular oleh streptomisin cukuppada payah ginjal merupakan pendekatan yanglebih tepat. Dikemukakan bahwa pengukuran kadar tinggi lrekuensinya. Dengan dosis 2 g sehari selamalembah (trough) lebih bersifat prediktif untuk men-cegah toksisitas, sedang kadar puncak prediktil 60-120 hari gejala terlihat pada 75% pasien;untuk efek terapi maupun toksisitas. sedangkan dengan dosis 1 g sehari pada 25%.EFEK OTOTOKSIK. Efek toksik aminoglikosid lnsidens ototoksisitas gentamisin + 2o/0,660/o dian-pada saraf otak N. Vlll mengenai komponen ves- taranya berupa gangguan vestibular, sedangkantibular maupun akustik. Setiap aminoglikosid ber-potensi menyebabkan dua elek toksik tersebut iinsidens ototoksisitas kanamisin 7%.tetapi dalam derajat yang berbeda. Streptomisindan gentamisin lebih mempengaruhi komponen Gangguan akustik. Gangguan ini tidak selalu ter-vestibular; sebaliknya neomisin, kanamisin, ami- jadi pada kedua telinga sekaligus. Pada mulanyakasin dan dihidrostreptomisin lebih mempengaruhi kepekaan terhadap gelombang lrekuensi tinggikomponen akustik; tobramisin sama pengaruhnya akan berkurang; dan ini tidak disadari oleh pasien.pada kedua sistem. Studi permulaan pada hewan Pada lase permulaan ini, gangguan dapat terung- kap dengan pemeriksaan audiometrik beruntundan manusia menunjukkan bahwa netilmisin kurang (serial). Lambat laun, gangguan yang berkembangototoksik dibanding dengan aminoglikosid lain. terus secara klinis menjadi jelas sebagai tuli- saraf.Pendapat tersebut perlu pembuktian lebih lanjut Mungkin pasien baru menyadari ketuliannya justrukarena pada salah satu uji klinik 10% pasien men- beberapa waktu setelah pengobatan dihentikan.dapat komplikasi ototoksisitas. Gejala dini berupa tinitus bernada tinggi 'dapat bertahan sampai dua minggu setelah pemberian aminoglikosid dihentikan. Patologi kerusakan akus- tik terutama berupa degenerasi berat sel rambut organ Corti mulai dibagian basilar menjalar ke apeks. Gangguan akustik larang terjadi pada anak. Frekuensi kejadian gangguan akustik akibat streptomisin 4-15%brla terapilebih dari 1 minggu; gentamisin tobramisin dan amikasin sampai 25%

Aminoglikosid 669 tergantung dosis dan faktor lain; kanamisin + 3Oo/o kular. Selain dengan streptomisin, sifat kurarilorm berdasarkan seruntun pemeriksaan audiometrik. ini dimiliki juga oleh kanamisin, gentamisin dan Neomisin, paling mudah menimbulkan tuli saraf neomisin; aminoglikosid lain sebaiknya dianggap dibandingkan dengan aminoglikosid lainnya. potensial bersifat demikian pula. Elek ini terjadi bila Penggunaan topikal atau irigasi luka dengan larutan aminoglikosid dalam darah mencapai kadar yang relatif sangat tinggi dalam waktu relatil singkat; um- neomisin 5%,pada pasien dengan laal ginjal normal juga dapat menimbulkan tuli saral. pamanya pada pemberian intraperitoneal, atau infus lV yang terlalu cepat. Hambatan neuromus- Dengan tobramisin terjadi gangguan vesti- kular terjadi lebih mudah dan dengan gejala lebih bular sebanyak0,4%. Dengan amikasin, yang baru berat bila pasien juga mendapatkan obat pelumpuh tercatat hanyalah gangguan pendengaran; terjadi otot rangka. terutama bila pengobatan lebih dari 14 hari. Neuritis perifer. Selain sebagai reaksi lokal di tem- EFEK NEFROTOKSIK. Kerusakan taraf permulaan pat suntikan, neuritis terjadi pula sebagai elek sis- ditandai dengan ekskresi enzim dari brush border tubulus renal (alanin-aminopeptidase, losfatase temik. Yang terkenal ialah parestesia di sekitar alkali dan p-D-glukosaminidase). Setelah beberapa hari, terjadi defek kemampuan konsentrasi ginjal, lmulut, di muka dan di tangan yang timbul 112 - 1t2 proteinuria ringan dan terdapatnya hialin serta si- linder granular, liltrasi glomerulus menurun setelah- jam setelah suntikan streptomisin dan bertahan nya. Fase nonoliguria diduga akibat pengaruh ami- noglikosid pada bagian nelron distal. Nekrosis tubuli selama beberapa jam. berat ditandai dengan kenaikan kreatinin, hipoka- Aminoglikosid khususnya streptomisin pernahlemia, hipokalsemia; dan hipofoslatemia kadang-kadang dapat terjadi. Gangguan lungsi ginjal ham- dikailkan dengan skotoma yang berupa meluasnyapir selalu bersifat reversibel karena sel tubuli prok- bintik buta. Selanjutnya, tergantung pada tempatsimal mempunyai kapasitas regenerasi. suntikan, streptomisin dan kanamisin menimbulkan pula ensefalopati, radikulitis, arahnoiditis, mielitis Beratnya nelrotoksisitas berhubungan de- transversus dan paraplegia.ngan kadar obat yang tinggi dalam plasma. Kadarpuncak lebih dari 12-15 pg/ml gentamisin, tobra- 5.3. PERUBAHAN BIOLOGIKmisin, sisomisin dan netilmisin diduga meningkat-kan nefrotoksisitas. Demikian juga kadar puncak Efek samping ini bermanilestasi dalam dualebih tinggi dari 32 pg/ml untuk amikasin dan kana- bentuk, yaitu gangguan pada pola mikrollora tubuhmisin sedapat mungkin dihindarkan. Adanya insu- dan gangguan absorpsi di usus. Perubahan polafisiensi faal ginjal, usia lanjut dan penggunaan ber-sama obat tertentu (diuretik kuat, sefalotin, atau mikroflora tubuh memungkinkan terjadinya superin-selaloridin) bertahan selama beberapa jam. feksi oleh kuman gram-positif, gram-negatil, Potensi nefrotoksik terkuat dimiliki oleh neo- maupun jamur. Superlnfeksi Pseudomonas dapatmisin, sedangkan yang terlemah ialah streptomisin. timbul akibat penggunaan kanamisin; sedangkan penggunaan gentamisin oral cenderung menim-Kanamisin dan gentamisin berada di antara ke- bulkan kandidiasis. Frekuensi kejadian superinfeksiduanya; frekuensi kejadian untuk gentamisin ialah tidak diketahui, untuk streptomisin parenteral2- 10%, atau rata-rata sekitar 4%. Nefrotoksisitasamikasin sama dengan gentamisin; sebaliknya, diperkirakan + 4%. Gangguan absorpsi dapat terjaditobramisin memberi kesan kurang toksik, atau se- akibat pemberian neomisin per oral 3 g atau lebihkuran g-kurangnya nefrotoksisitasnya tidak melebihi dalam sehari. Jenis zat yang dihambat absorpsinyagentamisin. Dengan memantau kadar amino- meliputi karbohidrat, lemak, protein, mineral danglikosid dalam darah, berbagai faktor risiko yang vitamin. Mekanisme hambatan absorpsi ini antaradihubungkan dengan nelrotoksisitas dapat di- lain terjadi akibat gangguan sistem enzim dan nek-kontrol. rosis sel epitel kripta usus. Paromomisin oral juga menimbulkan gangguan absorpsi.EFEK NEUROTOKSIK LAtNNYA. Pemberian 6. INTERAKSI OBATstreptomisin secara intraperitoneal sewaktu bedah Penisilin anti pseudomonas yaitu : karbe-abdomen dapat menimbulkan gangguan per-napasan akibat hambatan konduksi neuromus- nisilin, tikarsilin, mezlosilin, azlosilin dan piperazilin

670 Farmakolqi dan Terapiyang umum diberikan dalam dosis besar, ternyata Dosis beberapa aminoglikosida utama untukmenginaktivasi aminoglikosid, khususnya genta- penggunaan parenteral dapat dilihat di Tabel 45-5.misin dan tobramisin. Karena itu jangan mencam-pur. aminoglikosid dan penisilin dosis besar dalam 7.1. STREPTOMISINlarutan intravena. Digunakan terpisah interaksitidak akan merupakan masalah pada pasien de- Untuk suntikan tersedia bentuk bubuk keringngan lungsi ginjal normal, tetapi antagonisme ini dalam vial yang mengandung 1 atau 5 g zat lindi.terjadi in vivo pada pasien dengan gagal ginjal, Ami- Kadar larutan tergantung dari cara pemberian yangkasin dan netilmisin dilaporkan bersilat kurang peka direncanakan; dan cara penyuntikan tergantungdaripada gentamisin dan tobramisin terhadap inak- darijenis dan lokasi infeksi.tivasi oleh penisilin anti pseudomonas ini. Suntikan lM merupakan cara yang paling Belum ada bukti bahwa lurosemid dan asametakrinat meningkatkan ototoksisitas aminoglikosid. sering dikerjakan. Dosis total sehari berkisar 1-2 gSebelum ada kepastian bahwa lidak ada interaksi, (15-25 mg/kgBB); 5OO mg - 1 g disuntikkan setiappenggunaan gabungan kedua obat yang ototoksik 12 jam. Untuk inleksi berat dosis harian dapat men-tersebut memerlukan pen gamatan cermat terhadap capai 2-4 g dibagi dalam 2-4 kali pemberian. Dosistanda dan gejala nefrotoksisitas dan ototoksi- untuk anak ialah 20-30 mg/kgBB sehari, dibagisitas. Juga jangan lupa mengontrol keadaan hidrasipasien pada pemberian kombinasi obat tersebut untuk dua kali penyuntikan. Dosis untuk peng-karena keadaan dehidrasi meningkatkan kadarobat dan toksisitasnya. obatan tuberkulosis dapat dibaca pada Bab 41 . Dewasa ini tidak ada lagi indikasi untuk mem- Blokade neuromuskular oleh pelumpuh otot(suksinilkolin, tubokurarin) dapat diperberat oleh berikan streptomisin secara intravena, intratekalaminoglikosid sehingga terjadi paralisis pernapas- atau intraperitoneal. Pemberian per oral untuk inlek-an. Bila blokade tersebut terjadi maka dapat diatasi si gastrointestinal saat ini telah ditinggalkan karenadengan pemberian kalsium dan prostigmin. terbukti tidak elektif. Penin gkatan nefrotoksisitas juga dilaporkan 7.2. GENTAMISINterjadi bila aminoglikosid diberikan bersama metok-sifluran, sefaloridin, amloterisin B, siklosporin atau Tersedia sebagai larutan steril dalam vial atauindometasin intravena yang diberikan untuk me- ampul 60 mg/1,5 ml; 80 mg/2 ml; 120 mg/3 ml dannutup duktus arteriosus paten pada neonatus. 280 mg/2 ml. Absorpsi digoksin agaknya dipengaruhi oleh Salep atau krem dalam kadar 0,1 dan 0,3%,neomisin yang diberikan oral sehingga kadar digok- salep mata 0,3%.sin perlu dimonitor bila kedua obat ini diberikan ber-samaan. Sediaan parenteral ada di pasar tidak boleh di- gunakan untuk suntikan intratekal atau intraven- 7. SEDIAAN DAN POSOLOGI trikular (otak) karena mengandung zat pengawet. Sediaan aminoglikosid dapat dibagi dalam Tidak ada korelasi baik antara dosis dan efek-dua kelompok : (1 ) sediaan aminoglikosid sistemik tivitas tetapi ada korelasi antara kadar dalam darahuntuk pemberian lM atau lV yaitu amikasin, gen- dengan efektivitas. Jadi bila hasil pengobatan de-tamisin, kanamisin dan streptomisin; (2) aminogli- ngan dosis standar tidak efektif, perlu dilakukankosid topikal terdiri dari aminosidin, kanamisin, pemantauan kadar dalam darah.neomisin, gentamisin dan streptomisin. Dalam ke-lompok topikal ini lermasuk juga semua amino- Kadar gentamisin, juga aminoglikosid lainglikosid yang diberikan per oral untuk mendapatkan perlu dipantau agar mendapat kadar tera;ii, padaelek lokal dalam lumen saluran cerna, Sediaanaminoglikosid pada umumnya tersedia sebagai pasien dengan : (1) penyakit ginjal; (2) fungsi ginjalgaram sultat. yang labil; (3) lanjut usia; (4) kegemukan; (5) demam dengan kemungkinan perubahan bersihan kreatinin; (6) sepsis; (7) volume distribusi labil, misalnya pada gagal jantung dan asites; (8) luka bakar; (9) librosis kistik; (10) dialisis; ('11) obat lain yang berinteraksi dengan aminoglikosid, dan (12) neonatus.