Bagian 4 Adrenal dan autoimunitas

Kelenjar adrenal: I Medula adrenal(a) Organieasi selular dalamkelenjar adrenal (b) Epinefrin Arleri kapeulans Ho, Ho fw*k*Zona qlonerulosa Kapeul (,,/:\ ,FHc-HcH-nr I Hol_ltsc-IcH-HNH ;1.] I L_/ H I I mineraloko** otd ) iNorepinefrin I CAAH Zona faeikulal,a Do?arnin HOH\<o_\/r>rHCHto-tCHHH-N-CH=! Menoekreoiterularna liF- Tenilalanin qlukoko*ikotd EpinetrinAdrena I '1 \_HO 4 Zona relikularieffi Korteke Menoekreoiterulaffia irli I Tlrosin HHH H0,</-\H)H-Hc-c-nH Medula eleroid aeks C_C_ Arah aliran NH \___/ l I darahmelalui HI orqzn CAAH c00a Medula --]', Venamedularie p Dopa jI ;\"k,e\" --------> eVinefrin dar I ] 1 f enilalanin hidroketlase I nore?inefnn 2 liroeinhidrokellase(c) Kat.ab oli om e kat ekolamin () an qkah p e mb ata s-l aju)H|00<\),-:-\--,7FHcOHIH-cHH-Nl Ho,- Hg o (t\,lAO- Hor HoIHH 3 as arn r- ar om atik d ekarb oksil a a e HO<\___>/CH-CH-N-CH3\" 4 dop amtn beLa-hidroksllaee -\-,-4--A---0> rj!F,u/--\u-J-| 5 feniletanolamin N- melllLraneferase (PN MT)Norepinefrin alAa am 3,4 - dihi dr oksim an del EVinefrin l.n* l.r* l.n*++ .l'HrCO, HO l,lrcQ HO OH0<L-\.-//FcHI-HCHH-r.rH HTCQ HO rvAO> ro?:)c-1-ou <vAo \___/ H nrl_/:-cI-HNH-cH3Normelanefrin As am 3 - m eI oksl - 4 - hi A r okaim a n d el at Melanefrin (vN/A) I R Glukoromda alau sulf aI; *I H3CO, + R0<\--J/tsHcOH-cHH-N! -cH3H3CO, taR0\{_---,7lcH-cHH-NH r (d) Mekanisme kerja epinef rin ATP---------------- \"c'AM\"?---,rotein Ha1,i ,ro)rn otnuu,,nro\"t' i kinase aktif Otat lemak lipaseinakLif -----+lipase-P aktif foeforilasebkinaaeinaktif I t':kinaee akti+ I <A-P tosforilaee b inaktif ---------------- foefortlasi b aktil Triqliserida -\6s2.y lerat oeoas laLi,a\oL (P)\?aaino-qanil t Gikoqe.t ----L- Glukoea-1 ?Oa \I J Gtukoea-6,?Oa I36 Adrenal dan autoimunitas Kelenjar adrenal: I Medula adrenal

Skenario klinis Kerja epinefrinSeorang pria berusia 32 tahun datang ke Departemen Kesehatan Epinefrin disebut hormon 'fight or flight (lawan atau lari)'. Stres menyebabkan pelepasan EP segera, yang mempersiap-kan tubuhKerja di tempat kerjanya karena mengalami sakit kepala dan untuk aktivitas fisik dan mental yang luar biasa (Tabel 15.1). Pembuluh darah permukaan menjadi teftutup akibat konstriksipalpitasi selama beberapa bulan terakhir. Hal ini semakin jaringan arteriolar melalui mediasi reseptor cr-1, sehinggalama semakin sering dan rekan kerjanya mengatakan ia sangat mengurangi kemungkinan perdarahan pada saat terjadi perlukaan;pucat pada saat mengeluhkan palpitasi. Pada saat serangan, sebaliknya pembuluh darah otot menjadi terbuka melalui aktivasiia mengalami sensasi aneh yaitu ansietas berlebihan dan rasa reseptor p-2. Dilatasi bronkiolus meningkatkan efisiensi ambilantakut mati. Tidak ada yang didapatkan pada pemeriksaan fisikselain tekanan darah yang tinggi 180/105. Tidak ada riwayat oksigen per unit waktu, dan mobilisasi glukosa ditingkatkanpenyakit keluarga yang signifikan. melalui stimulasi pelepasan glukagon dan inhibisi pelepasan insulin. Dilatasi otot radialis iris pada mata meningkatkan jumlah Dokter perusahaan sangat memperhatikan keluhan ini cahaya yang masuk ke dalam retina, dan kontraksi kapsul limpadan meru.juknya ke Departemen Endokrin lokal. Pemeriksaan melepaskan sel-sel darah ke dalam sirkulasi. Melalui reseptor B-1 pada jantung, kontraktilitas meningkat pesat. Epinefrinpenunjang menunjukkan peningkatan kadar asam vanililmandelat memacu lipolisis dan termogenesis melalui reseptor p-3. EP juga(VMA) dalam urin sefta peningkatan katekolamin dalam plasma meningkatkan kewaspadaan, walaupun mekanismenya yang pastidan urin. Pemeriksaan MRI abdomen dan pencitraan radioisotopdengan iodine-labelled meta-iodobenzyl guanidlne (MIBG) belum diketahui. Mekanisme kerja epinefrin (Gambar 15d). Sebuah contohmenunjukkan masa berukuran 5 x 6 cm di regio kelenjar tentang kerja EP adalah mobilisasi energi dalam bentuk glukosa.adrenal kanan yang konsisten dengan suatu feokromositoma. Ia EP juga bekerja pada reseptor p di otot untuk menghambatditerapi dengan o-adrenoseptor bloker fenoksibenzamin dengan pelepasan asam amino sehingga mengurangi laju proteolisis otot. Mekanisme ini mungkin penting dalam respons fight ortambahan B-bloker propranolol sebelum pembedahan 6 minggu flight, ketlka otot akan digunakan sebagai cadangan energi.kemudian. Pada saat operasi, feokromositoma diangkat dan ia Walaupun hanya sedikit NE yang dilepaskan dari medulakembali pulih. adrenal, namun hormon ini merupakan neutrotransmiter utama Feokromositoma merupakan tumor medula adrenal yang sistem saraf simpafis yang teraktivasi selama respons fi.ght ormensekresi katekolamin, biasanya norepinefrin, dan jarang flighr.terjadi. Sebagian besar kasus merupakan lesi jinak sporadikwalaupun sekitar 107o bersifat familial dan 1O7o bersifat ganas. Tabel 15.1 Kerja epinefrinSekitar 10% kasus terletak ekstramedular sehingga mempersulitlokalisasi. Feokromositoma dapat merupakan bagian darisindrom neoplasia endokrin multipel tipe 2 (multiple endocrineneoplasia type 2, MEN 2) (Bab a9).Kelenjar adrenal Lokasi kerja Efek Reseptor JantungKelenjar adrenal terletak tepat di atas ginjal (Gambar 15a) Laju dan l3-1dan dapat dibagi secara anatomis dan fungsional menjadi kekuatandua suborgan utama: (l) korteks adrenal yang mensekresi I kontraksihormon steroid; dan (2) medula adrenal, suatu ganglion yang meningkattermodifikasi, yang mensekresi katekolamin epinefrin (EP) dannorepinefrin (NE). Pembuluh darahMedula adrenal Kulit lSintesis katekolamin (Gambar l5b). Sel kromafin medulaadrenal dapat dibedakan menjadi sel penyimpan EP dan sel Membran mukosa i Kontraksi Splanknik )penyimpan NE. Dilatasi Otot skelet Bronkodilatasi p-2 EP dan NE disimpan di dalam granula, bersama dengan p-2 Sistem respirasi Relaksasisuatu protein, yaitu kromogranin, dan adenosin trifosfat (ATP). Kontraksi n-)Ketika dieksositosis, granula melepaskan isinya. Traktus gastrointestinal Berkurang a-1 Metabolisme (Gambar 15c). Katekolamin dimetabolisme Otot polos Meningkatsecara ekstraselular dan di dalam hati oleh katekolamin-O- Sfingtermetiltransferase (COMT), serta secara intraselular oleh monoamin Darahoksidase (MAO). MAO terletak dekat dengan adrenoseptor di Waktu pembekuanmana EP dan NE bekerja. Kerja katekolamin tidak dibatasioleh enzim, namun oleh ambilan kembali ke dalam sel yang Jumlah sel darah Imelepaskannya. VMA diekskresi di dalam urin. Pada sarafsimpatis, NE memberi umpan balik ke reseptor presinaptik ct-2, merah {hemoglobin )|dan membatasi pelepasan NE selanjutnya. Metabolit diukur di )dalam urin dan bersifat diagnostik pada feokromositoma. Protein plasma Metabolisme Pelepasan insulin Berkurang g-2 Meningkat p-2 Pelepasan glukagon l Kontraksi Termogenesis 0-3 I p-3 Lipolisis l a-1 Otot radiaiis-mata Otot polos I Kontraksi cr- 1 Kapsul limpa I I Itenrs Vas deferens )Kelenjar adrenal: I Medula adrenal Adrenal dan autoimunitas 37

Kelenjar adrenal: ll Hormon adrenokortikal(a) Gambaran klinie sindrom Cushing (c) Bio sinle sis glukoko *ikoid a drenalAlogesia fronlal De?reoi CHz cHz 'Moon face'Akn€ VIelor)k cI _0 cI -a --* a*o'DanI;alanlemak lireulieme ,c0,^--Ainf,erskapula ?reqnenolon \",ce/- Kifosla + 1 7 -H drokaigregnenolon 1 7 -Hi dr oksiV ro qe sleronTolieilemia ooteoporosio llperLensi cH20t cHz)H cI :aGanqquanl,oleransi glukosa 0besitae senl:ral I Ialau dlabelee <ulitti?i7,7Lriae unqu mudah memar C:O C:Odi abdamen NyeriI - Via?ali prokeima)l,4en51,rua.i tiAakLeraLurdDisfunqsi erekai Korviean (hati) KorLiaal 1 1 -DeokaikorLisol(b) ?e ny eb ab ain dro m Cu shinq (d\ Mekanieme kerja genomik pada korf,isol Steroid + :CR.H ,J Korliaol ll KorEteol ll (2) Tumor adrenal (3) llipe r gl asia adrena ++ CRH @G \"\".riu q'r;,o;i\" \" -l ivlI ati) ?.oteirirh:op ] Koriieol ft (5) Sekred ACTI ekloptk(4) Iumor hpofisis38 Adrenal dan autoimunitas Kelenjar adrenal: ll Hormon adrenokortikal

Tabel 16.1 Gambaran klinis sindrom Cushing dengan penyebab CH terutama ditranspor di darah dalam bentuk lipoproteinapapun berdasarkan kekerapan densitas rendah (/ow density lipoprotein, LDL). LDL terdiri dari inti hidrofobik bagian daiam dari ester CH dan trigliserida, dan Pletorik, 'moon face' dikelilingi oleh lapisan tunggal fosfolipid poiar dan apoprotein. Obesitas sentral Salah satu apoprotein yaitu apolipoprotein-E (APO-E), berikatan Gangguan toleransi glukosa atau diabetes dengan reseptor (reseptor LP) pada membran plasma sel adrenal, Hipertensi dan menyebabkan transpor CH ke dalam sel yang distimulasi Ketidakteraturan menstruasi (wanita), disfungsi ereksi (pria) oleh ACTH. Proses ini disebut jalur reseptor LDL. Osteoporosis Striae ungu, terutama di abdomen, dan mudah memar LDL berhubungan dengan penyakit aterosklerosis, Miopati proksimal Hirsutisme dan alopesia frontal (pada wanita, menandakan kelebihan dan gangguan genetik yang disebut lipoproteinemia tipe androgen) Edema pada pergelangan kaki III berhubungan dengan penyakit aterosklerosis prematur, Bantalan lemak interskapula Akne kemungkinan karena sifat alami APO-E pada individu dengan Nyeri muskuloskeletal kelainan tersebut. APO-E miliknya tidak berikatan dengan Depresi reseptor LP dalam aiinitas yang normal. Penyembuhan luka tidak baik Kifosis sekunder akibar osteoporosis Setelah dilepaskan dari mitokondria, pregnenolon di- Polisitemia metabolisme lebih lanjut di dalam retikulum endoplasma halus,Skenario klinis di mana ikatan ganda diubah dari posisi 5 dalam cincin B ke posisi 4 daiam cincin A, dan gugus hidroksil (OH) di posisiSindrom Cushing merupakan nama yang diberikan padagejala klinis dan tanda fisik yang diinduksi oleh kelebihan 3 dioksidasi menjadi gugus keto. Kortisol dibentuk melaluiglukokortikoid (Gambar 16a; Tabel 16.1). Sindrom ini dapat hidroksilasi pada posisi 11 (Gambar 16c). Kortisol merupakandisebabkan oleh kelebihan sekresi hormon adrenokorlikotropik glukokortikoid utama pada manusia, walaupun metabolisme Iebih lanjut menjadi glukokortikoid lain, yaitu kor.tison, terjadi(ACTH) pada hiperplasia adrenokortikal atau oleh tumor di hati.korteks adrenal seperti adenoma jinak atau karsinoma ganas Sintesis androgen adrenal(Gambar 16b). Pasien dengan sindrom Cushing ACZtl-dependentdan karsinoma adrenal seringkali menunjukkan hipersekresi Androgen adrenal dibiosintesis dari androstenedion, yangandrogen penyerta, yang menyebabkan beberapa gambaran dibentuk dari l7-hidroksiprogesteron melalui pemecahan rantaiklinis sindrom ini. Sindrom Cushing adrenal dapat didiagnosis samping C17 dan'hidroksilasi di C17. Androstenedion, suatujika ditemukan adanya peningkatan konsentrasi kortisol plasma androgen adrenal, dapat dibentuk melalui isomerisasi pada posisidengan hilangnya variasi diurnal normal dan kegagalan C4-C5, seperti yang telah dijelaskan sebelumnya mengenai glukokortikoid, atau setelah pemecahan pada C17.penurunan setelah tes supresi deksametason jangka pendek dan(biasanya) jangka panjang dalam konsentrasi ACTH plasma yang Sintesis estrogen adrenaltidak terdeteksi. Tumor adrenal terlihat dengan MRI atau CT Estrogen dibentuk dari testosteron dan androstenedion denganscan dan terapinya adalah dengan pembedahan, diikuti dengan aromatisasi cincin A. Istilah 'aromatisasi' mengacu pada pem-kemoterapi adrenolitik pada pasien dengan keganasan. bentukan ikatan-ikatan ganda yang berselang-seling pada cincin dengan 6 gugus. Konversi ini terjadi melalui pemindahan gugusHormon adrenokortikal metil pada C19 dan oksidasi lebih lanjut.Korteks adrenal mensintesis dan mensekresi hormon steroid. Androgen dan estrogen adrenal normalnya tidak diproduksiHormon yang dominan adalah: dalam jumlah yang cukup untuk menjalankan fungsi reproduksi;. Kortisol: memiliki efek glukokortikoid terhadap metabolisme testis dan ovarium dibutuhkan untuk menjalankan fungsi tersebut, namun androgen dan estrogen adrenal, terutama karbohidrat dan merupakan respons terhadap stres. Kelebihan androgen, menjadi patologis secara signifikan jika diproduksi glukokortikoid memiliki efek katabolik terhadap metabolisme dalam konsentrasi yang terlalu tinggi. protein. Mekanisme kerja kortisol. Aldosteron: mengatur homeostasis garam dan air.. Androgen: testosteron, androstenedion, 17 hidroksi- Kortisol, seperti hormon steroid lainnya, masuk dengan bebas ke dalam sitoplasma di mana akan berikatan dengan reseptor progesteron, dan dehidroepiandrosteron sulfat (DI{EAS) memiliki (Gambar I 6d). Kompleks glukokorlikoid-reseptor ditranslokasi efek mempertahankan karakteristik seksual sekunder. Kelebihan ke dalam nukleus sehingga akan berikatan dengan elemen produksi androgen menyebabkan virilisasi pada wanita. respons spesifik dan menyebabkan sintesis RNA dan protein, walaupun transkripsi terkadang dihambat. Terdapat bukti bahwa Biosintesis glukokortikoid beberapa efek segera kortisol, misalnya umpan balik ke otak dan kelenjar hipofisis, terjadi melalui reseptor membran sel Pregnenolon dibentuk dari kolesterol (CH) melalui pemecahan untuk kortisol. rantai samping yang dikatalisis oleh sistem enzim desmolase.Kelenjar adrenal: ll Hormon adrenokortikal Adrenal dan autoimunitas 39

Kelenjar adrenal: lll Hormon adrenokortikotropik (ACrH)(a) ?engendalian fungsi adrenal5rl- A, r- .I---------*/6it'ii4oiaiamKHL's | | \a.6ABAre1- I lrelqlarbafafirtla^iIJIqelepaoat I ?ee?a5ar I-' :f H'oofiei \" | & o''\"'n'tll+@Oukol-ortikoid I Oarn IA Lla - ffi r\"\"r\" I | ('tcru)r f&*ltr a/reral Relikulum \-/ Kortikotro? a' hipolsis /Ir/e.'doptae'na anLeriot /'\ oet Yl..\ Sirkulasi(c) 1iste m pro - o piom elanokortin EksonZ 5@DEkeonZ EkEon 1 SeIa-L?H Tra4men Ierminal-N Teqltda ainyal 189 TeVtida lerminal-NBeIa-endorfrn Gana-LPl) I59-89 1-56 rI II cLtT Alfa-M1N Garna-MOHlx/et-enkefalin DeLa-M)l 1B-39 1_13 TeWidal.urunan B4-101 -transl2ei (d) Mekanisme kerja hormon adrenokortikotropik (ACTH) Ft'-r*'e.,''{..,@ *\-- t r^at\"- -l3r;qi\"\"o j t/tenb an { uaia-'=ww*r' \ J _' 1*i*ik-j;t6' ; lntraeelular ,q-r -f_+ cnvr rltaktiv a st p et n kt n a s e inffi,u -L-m40 Adrenal dan autoimunitas Kelenjar adrenal: lll Hormon adrenokortikotropik (ACTH)

Skenario klinis melalui peningkatan ekspresi gen pro-opiomelanokortinSeorang desainer interior berusia 28 tahun datang ke dokter Qtro-opiomelanocortin, POMC) yang dimediasi CRH, yangumum dengan riwayat perubahan penampilan selama 12 mengandung informasi genetik yang dibutuhkan untuk sintesisbulan, yaitu pertumbuhan rambut di wajah yang berlebihan ACTH dan hormon penstimulasi hormon melanosif'dan menstruasi yang sedikit dan tidak teratur. Ia mengamati Pelepasan CRH dari hipotalamus distimulasi olehpipinya bertambah gemuk dan wajahnya selalu merah, dankemudian kulit menjadi berminyak dan timbul jerawat. Terjadi neurotransmiter asetilkolin dan serotonin (5HT). Pelepasanpertumbuhan rambut yang nyata pada dagu dan di atas bibir.Pada anamnesis lanjut, ia mengalami peningkatan berat badan tersebut dihambat oleh asam gamma-aminobutirat (GABA) dan'di sekitar tengah' dan menyadari timbulnya tanda regangan norepinefrin (NE). Pelepasan CRH dan ACTH dihambat oleh(stretch mark) merah pada perutnya. Secara umum ia merasa glukokortikoid melalui suatu sistem umpan balik negatif; sistemtidak bersemangat. Pemeriksaan fisik mengarah pada sindromCushing dan ia dirujuk ke klinik endokrin lokal. Ketika ia tiba ini berguna dalam memeriksa integritas aksis hipotalamus-di sana, ditemukan semua gambaran yang telah disebutkan diatas dan miopati proksimal yang jelas. Pemeriksaan penunjang hipofisis-adrenal (Bab 16).menunjukkan peningkatan kadar kortisoi bebas daiam urin dan Sistem pro-opiomelanokortin Qtro-opiomelanocortin,konsentrasi kortisol plasma 1059 nmol/L pada pukul 09.00dan 1003 nmol/L saat tengah malam. Konsentrasi ACTH pada POMC). Kortikotrop hipofisis anterior mensintesis suatupukul 09.00 adalah 230 ng/L. Pemeriksaan MRI hipoflsis glikoprotein yang mengandung sekuens asam amino kompletmenunjukkan abnormalitas pada sisi kiri kelenjar dan temuan yang terdiri dari ACTH, B-iipotrofin ([3-LPH), hormonini sejalan dengan kateterisasi sinus petrosus dengan pengukuranACTH multipel. Ia menjalani pembedahan trans-sfenoid dengan penstimulasi melanosit (MSH), met-enkefalin, dan sejumlah peptida lainnya (Gambar 17c). POMC memiliki 26 sekuenspengangkatan adenoma hipoflsis yang memberi pewarnaan yang sinyal asam amino, diikuti oleh tiga domain struktural utama,jelas untuk ACTH pada uji imunohistokimia. Setelah operasi, yaitu: (i) ACTH; (ii) P-LPH pada terminal-C; dan (iii) sekuensgejala yang ia alami menghilang. terminal-N pro- 1-MSH (yang fungsi biologisnya belum ditemukan). POMC pertama kali terbelah menjadi p-LPH danHormon adrenokortikotropik ACTH, yang masih berikatan dengan fragmen terminal-N. Pada kortikotrop hipofisis anterior, ACTH dilepaskan padaPengontrolan sekresi hormon adrenokortikotropik (adreno- pembelahan kedua. Sejumlah moiekul P-LPH mengalamicorticotropic hormone, ACTH). ACTH disintesis pada sel pembelahan menjadi B-endorfin dan p-LPH. Pada stimulasikortikotrop hipofisis anterior dan dilepaskan pada stimulasi sel kortikotrop dengan CRH, seluruh peptida turunan POMCkortikotrop oleh hormon pelepas kortikotropin (corticotrophin-releasing hormone, CRH; Gambar 17a) hipotalamus. CRH disekresi secara bersamaan, sehingga hal ini mengarahkanmanusia merupakan peptida yang mengandung 41 asamamino dan kadang disebut CRH-41. Hormon ini merupakan dugaan bahwa seluruh peptida tersebut berada dalam granulapelepas ACTH yang poten, balk in vlvo maupun in vitro. sekretorik yang sama dan semuanya berasal dari POMC. PadaCRH-41 terdistribusi luas di seluruh otak, namun konsentrasiterbesarnya adalah pada hipotalamus, di dalam neuron spesies yang memiliki lobus intermediat hipofisis fungsionalparvoselular di nukleus paraventrikularis (lihat Bab 5). Neuron (misalnya tikus, tapi bukan manusia dewasa), terjadi pembelahanini memproyeksikan banyak serat ke eminensia mediana, di lebih lanjut berbagai peptida, misalnya pembelahan ACTHmana neuron-neuron tersebut melepaskan CRH ke dalamsirkulasi portal. Peptida lain, terutama vasopresin, dapat menjadi ACTHI r:, yang mengalami a-N-asetilasi menjadimempotensiasi secara fisiologis efek pelepasan ACTH oleh ct-MSH dan ACTHIs 3e.CRH. Interaksi antara CRH dan vasopresin (disingkat AVP, Mekanisme kerja hormon adrenokortikotropik. ACTHkarena strukturnya arginin-vasopresin) melibatkan interaksikeduanya dengan reseptor pada membran sel kortikotrop berikatan dengan reseptor membran berafinitas tinggi padaanterior (Gambar 17b). sel adrenal, dan mengaktivasi sistem adenilat siklase (Gambar AVP mengaktivasi sistem second messenger IPj yang 17d). Stimulasi maksimal steroidogenesis dapat dicapaimembuka kanal kalsium bergerbang reseptor (rec eptor- gated). dengan konsentrasi ACTH plasma sekitar 3 nglL. PeningkatanCRH bekerja melalui sistem secorud messenger adenilatsiklase-cAMP dan membuka kanal kalsium bergerbang konsentrasi cAMP intraselular meningkatkan transporvoltase (voltage-gateQ. Peningkatan Ca2n bebas intraselular kolesterol ke enzim pembelahan rantai-samping mitokondria,menstimulasi pelepasan ACTH. Sintesis ACTH distimulasi dan mengaktivasi ester kolesterol hidroksilase. Selain itu, sintesis protein dan RNA di dalam sel distimulasi dan terjadi peningkatan fosforilasi protein adrenal. ACTH, CRH, dan sistem imun. CRH menstimulasi proliferasi sel B dan aktivitas NK. CRH juga menstimulasi produksi IL-l,IL-2, dan IL-6. Reseptor CRH relah ditemukan pada sistem imun. Injeksi CRH secara langsung ke dalam ventrikel serebri menghambat fungsi imun. CRH yang diinjeksikan intraserebroventrikular memiliki efek inhibisi yang besar terhadap fungsi imun. ACTH telah terbukti menghambat produksi antibodi sampai titik tertentu dan memodulasi fungsi sel B.Kelenjar adrenal: lll Hormon adrenokortikotropik (ACTH) Adrenal dan autoimunitas 41

Kelenjar adrenal: lV Kortisol dan androgen(a) )intesis steroid adrenal 745OcI7 1 7 -OH-oreanenolon 7454d7 7454d7 Kolesf,erol l 745Oc17 tr+aosecyc aI igiit\"i i: zB-asD I |I 17[\ r)D ,o nro I Y + Tegf,osleron : ?roqesleron ,, lz;oa vyoagl!1on : r+sonro^utuu\" | ,ouo\"r. l rouo\"r, I ! J l- a7a\oik?n!k!ste::\"al l, 11-Aeakslkartleol Estradiol | ,ouor,. l ro\"o\".. I Kortisol i kTrrt!9erey91 1 ?454 atlokrom?45O | ,ouo... .1, DHEA d ehi d,r o e pi an d r o sL e r o n j !i p, ;,y\" n rye|7; 1s1 :, H9D \idro\\". I \"'oid d e\idroge taee | ,ouo\".. ?45Oscc kolesLerol 20,22 penbelahan rantrai eam?inq (side-chain cleavaqe. scc): .t 745Oc17 17 a-hidrokeilaee a 4!\"t\":'r a 745Oc1 1 1 1 B-hldrokslase ?45Oc21(b) Kerja Isiolo gis ko rt is ol jislem saraf ?eprodukoi Daya (c) Rit m e p elep as an korlisol lahan Melaboltsme Mengendalikan ?arturiol/?ersalinan hiduV dt 3A intermedtaL pelepasan ACTH (domba) bawah danCRF Laktoqeneeie tekanan/ -\ LiVolieielemak (riku5) dalam ?erkembangan keadaan s Tralealgrg alot Kelahananhidu? ?ermisif sl,?eg neuton N Glukoneoqeneste hali l,leniaqa inteqril,ag ehteeis aan slrukf,ur otrak ambtlan 0E I kalekolamin _Ls so + wEo G)ukoea + 202 B ?O2. n darah I WakLu (jam)Skenario klinis gen 2l-OH akan menyebabkan efek full-blown pada CAH,Hiperplasia adrenal kongenital (congenital adrenal hyperplasia, sedangkan mutasi gen menimbulkan gambaran klinis yang lebihCAH) menggambarkan sejumlah kondisi yang timbul akibat ringan berkaitan dengan kerja enzim yang cacat. Gambarantidak adanya atau terganggunya fungsi enzim dalam jalur klinis CAH dianggap akibat jalur steroidogenik. Pada 2l-steroidogenik adrenal. Lebih dari 957o kasus menggambarkandefisiensi enzim 2l-hidroksilase (21-OHD, CAH 'klasik'), OHD klasik dengan defisiensi enzim berat, produksi androgendengan abnormalitas 11p-hidroksilase, 3p-hidroksisteroid meningkat seiring dengan menurunnya sintesis kortisol dan aldosteron, sehingga timbul gambaran klinis yang khas padadehidrogenase, 17ct-hidroksilase, dan defi siensi 20,22-desmolase bayi baru lahir yaitu genitalia ambigu. Pada bayi perempuan,(Gambar 18a). Gambaran klinis CAH bergantung pada dasar hal ini biasanya diidentilikasi saat lahir sehingga terapi dini dapat mencegah krisis kehilangan garam sekunder akibatgenetik gangguan ini pada seorang pasien. Delesi komplet42 Adrenal dan autoimunitas Kelenjar adrenal: lV Kortisol dan androgen

deflsiensi mineralokortikoid. Pada bayi laki-laki, gangguan ini Tabel 18.1 Kerja glukokortikoiddapat timbul sebagai gagal tumbuh dengan gambaran klinismuntah, diare, dan kegagalan sirkulasi. Varian yang lebih Jaringan Kerjaringan dari 21-OHD klasik dapat timbul pada masa anak-anakdengan virilisasi dan pubertas prekoks. Bayi yang mengalami Hati Glukoneogenesis untuk meningNatkanbentuk penyakit 'non-klasik' dapat tidak mengalami tanda penyimpanan glikogenapapun sampai usia dewasa muda, biasanya wanita muda Lemak ParturisiiPersalinan Lipolisismengalami ketidakteraturan menstruasi dan hirsutisme. Terapi Kortisol janin menginisiasi parturisi padaCAH adalah dengan terapi pengganti glukokortikoid, sehingga Otot skeletmengembalikan umpan balik negatif pada aksis hipofisis-adrenal Jaringan ikat dombadan menurunkan dorongan ACTH untuk memproduksi androgen. Sistem imun dan Atrofi karena kehilangan protein Hambatan pertumbuhanPada wanita muda dengan CAH non-klasik, terapi ini dapat jaringan limfoid Supresi sistem imun. atrofi jaringan ACTHdikombinasi dengan terapi antiandrogen. limfoid, hambatan mitosis, anti-inflamasi Genetika molekular CAH telah banyak diteliti. Diagnosis Metabolisme air Hambatan pelepasan dari kelenjar hipofisisprenatal dapat disarankan pada keluarga yang terkena, baik antenor Retensi air melalui inhibisi filtrasidengan pengambilan sampel vili korionik pada tahap awal glomeruluskehamilan atau amniosentesis pada kehamilan lanjut. Terapiprenatal dengan glukokortikoid dapat mencegah virilisasi janin cahaya. Hal ini penting terutama pada hewan yang berkembang biak pada musim tertentu, di mana lamanya siang hari dapatperempuan. menentukan mulainya dan berakhirnya aktivitas reproduksi.Kerja fisiologis kortisol Glukokortikoid memengaruhi perkembangan saraf pada otak janin dan neonatus. Pemberian glukokortikoid padaSecara fl siologis, kortisol memengaruhi metabolisme intermediat, tikus neonatus menyebabkan penurunan kadar ACTH basalsistem saraf, dan beberapa proses yang berkaitan dengan dan ritme diurnal ACTH serta pelepasan glukokortikoid padareproduksi. Kortisol memungkinkan mediator kimiawi lainnyabekerja, dan secara keseluruhan menjadikan organisme mampu orang dewasa. Hal ini menunjukkan bahwa glukokortikoidbertahan di bawah stres (Gambar 18b; Tabel 18.1). endogen mungkin berperan daiam perkembangan normal aksis Metabolisme intermediat. Kortisol meningkatkan sintesis CRH-ACTH. Pada tikus dewasa, adrenalektomi (pengangkatansejumlah enzim yang berperan penting dalam glukoneogenesis kelenjar adrenal) menyebabkan hilangnya neuron pada regiohati. Ini merupakan sifat anabolik kortisol. Namun, di jaringan spesifik hipokampus, yaitu suatu daerah di otak yang berkaitanadiposa (lemak) dan otot skelet, korlisol bersifat katabolik, yaitu dengan memori, proses belajar, dan pengaturan fungsi sistemmenyebabkan penghancuran jaringan tubuh untuk memobilisasienergi. Di jaringan ini, ambilan glukosa diinhibisi dan ditemukan hipotalamus-hipofisis. Pemberian glukokortikoid bersamasubstrat lain untuk produksi adenosin trifosfat (AIP) melalui dengan adrenalektomi mencegah hilangnya neurpn, hal iniproteolisis di otot dan lipolisis di sel lemak. Asam lemak bebasyang dilepaskan dari otot dan sel lemak bergerak menuju hati, menunjukkan bahwa glukokortikoid membantu mempertahankan integritas selular dan struktural pada area-area spesifik didi sini akan diambil dan digunakan sebagai substrat untuk otak.glukoneogenesis. Hasil akhirnya adalah peningkatan glukosaatau hiperglikemia. Efek permisif dan stres. Glukokortikoid memungkinkan hormon lain mengeluarkan efek tertendr. Sebagai contoh: Sistem saraf. Hormon adrenokortikotropik (adreno- glukokortikoid dibutuhkan untuk sintesis dan ambilan kembalicorticotropic hormone, ACTH) dan kortisol disintesis dan katekolamin ke sel saraf; glukokortikoid memungkinkandilepaskan menurut ritme diurnal (Gambar 18c). Ritme ini terjadi proses mobilisasi lemak yang distimulasi katekolamin; dan melalui efeknya pada glukoneogenesis. glukokortikoidditentukan oleh interaksi dengan lingkungan luar, terutama siklusterang-gelap dan pola tidur, dan hal ini berdampak pada otak. memungkinkan tubuh mempertahankan suhunya dan responsnyaOtak melepaskan hormon pelepas kortikotropin (corticotrophinreleasing hormone, CRH), yang akan melepaskan ACTH, yang terhadap stres. Respons tubuh terhadap stres dinamakan Generalakan menstimulasi pelepasan glukokortikoid. Glukokotikoid Adaptation System (GAS). Ada tiga fase utama yang sudahmemberikan umpan balik pada hipofisis anterior untuk dipostulatkan: (i) reaksi alam; diikuti oieh (ii) resistensi; danmembatasi pelepasan ACTH dan pada hipotalamus untuk oleh (iii) rasa lelah (exhaustion). Reaksi alarm merupakanmembatasi pelepasan CRH melalui reseptor intraselularnya danmungkin melalui reseptor glukokortikoid membran. Pemberian pelepasan awai epinefrin dari medula adrenal dan pelepasanglukokortikoid sintetik deksametason menghilangkan stimulasi norepinefrin dari terminal saraf simpatis. Pada saat yangCRH pada ACTH. Ritme diurnal pada sekresi glukokortikoidmencerminkan ritme sekresi ACTH yang hampir sama. Ritme sama, glukokortikoid dilepaskan dan hal ini memungkinkanini diregulasi oleh 'jam biologis'yang mungkin terdapat pada katekolamin bekerja. Onset kerja glukokorlikoid lebih lambatarea suprakiasma di otak (Bab 5). Sehingga, mekanisme daripada katekolamin, sehingga memberi pertahanan/resistensiyang menyebabkan ritme ini telah terbentuk, namun dapat yang kontinu terhadap stres. Jika stres berlangsung lama, hal ini akan menyebabkan kelelahan yang ditandai dengan wastingdisinkronkan dengan pengaruh eksogen (dari luar) misalnya otot, atrofl jaringan sistem imun, tukak lambung, hiperglikemia, dan kerusakan vaskular.Kelenjar adrenal: lV Kortisol dan androgen Adrenal dan autoimunitas 43

Kelenjar adrenal: V Aldosteron (a) 7io sinlesis aldosf,ero n clz Zona qlomeruloea CH2AH ?\" cI -a cI :a l Treqnerolon Tro1esteron 1 1 -D e okeikorEiko sler on (DOC) a-c/ cln:'ooa *I l'.n^0, c:o Aldoeleron 1 B - Hi dr okaiko rl;iko sN er o n Kot\ikasNeron Lokasikerja aldosl,eron di ginjal(b) Kerja aldosteron Iubulus diEIal |( ,z--\ Na+ Aldosleron Lokaeikerja + alAosl;eron ro^pu\l I ae-nvl aanbera )a K*[l\x++,-.''-*l ) s,it,i,t DukLus koleklivus J, I t,?eeepto, . aaa'te ar v ' I.l:^:: AT7 rG' mRNA' H\Ytl*-_l' aI Mitol ondr, <-I Trotain lz I Termtkaan ltmen t*Na+ +Os | toqss (lt--\-?s-e-.r-*rn-/e-^\6e ) Na+ 7\asma A'ldosteron K+ ffH+i 12 WakIu (jam)44 Adrenal dan autoimunitas Kelenjar adrenal: V Aldosteron

Skenario klinis ACTH, dan angiotensin II dapat meningkatkan pelepasanSeorang pria berusia 42 tahun dirujuk ke klinik hipertensi di aldosteron.rumah sakit setempat karena dokter umum telah menyatakan ia Mekanisme kerja aldosteron (Gambar 19b). Aldosteronterkena hipertensi dengan tekanan darah 180-190/105-110. EKG menstimulasi transpor aktif natrium melalui dliiding selmenunjukkan hipertrofi ventrikel kiri dini namun funduskopi epitel. Pada percobaan, aldosteron terbukti dapat menstimulasi transpor Na+ melalui kandung kemih dan kulit amfibi. Kerjanormal. Pemeriksaan darah menunjukkan Na* 144 mmol/L, K*2,8 mmol/L, dengan fungsi ginjal normal. Pemeriksaan ulang ini bergantung pada sintesis protein. Sama dengan hormonmengkonfirmasi hipokalemia. Perkiraan renin dan aldosteron steroid lainnya, aldosteron menstimulasi sintesis de novoplasma pada jam 8 pagi dengan pasien dalam posisi berbaring protein, yang meningkatkan transpor natrium di sel epitelmenunjukkan peningkatan konsentrasi aldosteron dan penekanan tubulus kontor.tus distal ginjal, yang merupakan lokasi kerja aldosteron di nefron (Gambar 19c). Reseptor aldosteron jugaaktivitas renin, sesuai dengan diagnosis hiperaldosteronisme diregulasi oleh konsentrasi aldosteron, konsentrasi yang tinggiprimer. Konsentrasi aldosteron pada jam 12 siang setelah akan mengurangi produksinya. Glukokortikoid berikatan denganberaktivitas akan turun, menandakan adenoma adrenal sebagaipenyebab hiperaldosteronisme primer. Pada pemeriksaan MRI reseptor aldosteron dengan afinitas yang hampir sama; selainabdomen terlihat massa berukuran 4 cm di kelenjar adrenal kiri. itu, elemen respons nuklear yang sama bekerja pada reseptorPasien diterapi dengan spironolakton untuk mengontrol tekanan glukokortikoid dan reseptor aldosteron. Oleh karena itu, glukokortikoid hanya memiliki sedikit efek mineralokorrikoiddarah dan mengoreksi hipokalemia, dan setelah 8 minggutekanan darahnya kembali normal, dan ia menjalani operasi karena glukokortikoid cepat dimetabolisme di sel yangadrenal dan pengangkatan adenoma adrenal kiri. Pascaoperasi, merupakan target utama aldosteron. Sebaliknya, aldosteronspironolakton dihentikan dan tekanan darahnya tetap normalwalaupun tanpa terapi. berikatan lemah dengan reseptor glukokorlikoid, sehingga ini menjelaskan efek glukokortikoidnya jika aldosteron diberikanAldosteron dalam dosis tinggi. Obat spironolakton berkompetisi denganAldosteron merupakan mineralokortikoid fisiologis tubuh. aldosteron dalam menduduki reseptor.Dengan kata lain, aldosteron merupakan kortikosteroid adrenalyang memengaruhi konsentrasi dan pergerakan kation, temtama Terdapat tiga teori utama mengenai kerja aldosteron:natrium (Na+) dan kalium (K*). (i) meningkatkan jumlah kanal natrium di membran apikal; Biosintesis aldosteron (Gambar 19a). Selain aldosteron, (ii) meningkatkan jumlah molekul Na*K+-ATPase; (iii)deoksikortikosteron (DOC), suatu mineralokortikOid lemah,juga disekresi. Keduanya disintesis di zona glomemlosa yang meningkatkan juml4h molekul adenosin trifosfat (ATP) di dalamkekurangan enzim 17-hidroksilase. Progesteron dihidroksilasi sel. Hormon ini menstimulasi sintesis asam lemak bebas danpada C2l dan Cl1-p, menghasilkan kortikosteron yang dapat mengubah komposisi fosfolipid membran sebagai bagiankemudian dihidroksilasi pada C18 lalu dioksidasi menjadialdehid. Hal ini ditunjukkan mengingat produk reaksi terakhir dari mekanisme kerjanya.yaitu bentuk hemiasetal merupakan bentuk yang paling banyak Pseudohipoaldosteronisme ditandai dengan terbuangnyaada. Sekresi aldosteron dikontrol oleh sistem renin-angiotensin(Bab 35) dan, dengan pengaruh yang lebih sedikit, oleh ACTH. garam dan gagal tumbuh akibat resistensi aldosteron. Penurunan penyakit ini ada yang bersifat dominan autosomalpada dasarnya, hiperkalemia (peningkatan K* dalam darah), maupun resesif autosomal. Kadar aldosteron dafi aktivitas renin plasma sangat tinggi. Lokasi pengikatan aldosteron di leukosit mononuklear perifer seringkali berkurang atau tidak ada pada pasien seperti ini. Penyakit ini dilaporkan ada yang bersifat sporadik dan familial. Mungkin terjadi mutasi gen yang mengekspresikan reseptor aldosteron. Kelenjar adrenal: V Aldosteron Adrenal dan autoimunitas 45

Kelenjar adrenal: Vl Patofisiologi(a) ?igment asi pada penyakit, Addison (b) Teo untuk fungsi aksis adrenal .\ :irpofs;fis,Tl \"bBfl'19'k T-i@ ^.,, 1 .(^d* f6Ae;A,,'*6f 'F1 #,w. l@\"'\"\" 1tflHile,ry Et ek qlukokorlikoi A oinl ef,ikTanqan menekan hi?otalamue + hipofisis Korteks adrenal @ o\"*'\" ?enurunan pelegasan il1 Deksamef,ason Efekkorlisol Co rti cot rop h i n- re Ie a s in 4 meningkal; hormone TeECRH46 Ardrenal dan autoimunitas Kelenjar adrenal: Vl Patofisiologi

Skenario klinis Tabel 20.1 Penyebab kegagalan adrenalInsufisiensi adrenokortikal timbul sebagai kegagalan adrenal Autoimun Berdiri sendiri atau sebagai bagian dari sindrom Infeksi autoimun poliglandularprimer jika patologi terletak pada kelenjar adrenal, bukan Kongenital TBkegagalan adrenal sekunder akibat kegagalan sekresi ACTH. Obat-obatan Infeksi jamur HIV/AIDSGejalanya dapat samar, seperti pada kasus AD, seorang Lainnya Sitomegaloviruswanita berusia22 tahun yang datang dengan letargi dan fatig. CAH Hipoplasia adrenalIa diketahui menderita hipotiroidisme autoimun dan telah Mutasi gen reseptor ACTH Sindrom tripel Amenjalani terapi pengganti tiroksin selama 2 tahun. Saat ini ia Adrenoleukodistrofisemakin merasa lemas dan mengeluh nyeri perut intermiten. Ia Adrenomieloneuropatimerasa sangat tidak sehat satu hari setelah keracunan makanandan masuk ke unit gawat darurat dengan diare, muntah, Metiraponadan hipotensi. Pemeriksaan flsik menunjukkan peningkatan Ketokonazolupigmentasi pada telapak tangan, sekitar lutut dan mulut, sefia Aminoglutetamidahipotensi dengan penurunan tekanan darah postural sebesar 30 BarbituratbmmHg. Pemeriksaan darah menunjukkan gula darah 2,6 mmol/ FenitoinbL, Na 131 mmol/L, K 5,6 mmol/L, dan ureum 12,6 mmollL. RifampisinbSampel darah disimpan untuk pemeriksaan kortisol serta ACTH,dan ia diterapi dengan terapi pengganti hidrokortison intravena Perdarahan Tumor metastatikdan selanjutnya oral. Hasil pemeriksaan kemudian menunjukkan Amiloidosiskortisol plasma 95 nmol/L dan konsentrasi ACTH 205 nglL. Hemakromatosis SarkoidosisHipofungsi adrenal Pasca-adrenalektomiPenyakit Addison. Penyakit yang pertama kali ditemukan o mengurangi sintesis kortisol. b meningkatkan bersihan kortisololeh Addison tahun 1855 ini disebabkan oleh kerusakan tuberkulosis, yang menyebabkan infeksi dan selanjutnya fibrosisjaringan adrenal. Penyakit ini biasanya bersifat autoimun dan kelenjar adrenal, tetap merupakan diagnosis yang paling sering.autoantibodi adrenal dalam plasma ditemukan pada 75-80Vo Akhir-akhir ini, infeksi lain seperti infeksi sitomegalovirus danpasien, namun dapat pula disebabkan oleh hal lain (Tabel infeksi jamur semakin meningkat dalam kasus HIV/AIDS.20.1). Penyakit ini dapat muncul pertama kali sebagai krisis Infiltrasi keganasan juga terjadi; adrenal merupakan lokasi metastatik dari sejumlah keganasan dan pasien dengan AIDSAddison dengan demam, nyeri abdomen, kolaps hipofensi, serta dapat menderita sarkoma Kaposi adrenal.pigmentasi kulit (Gambar 20a) dan membran mukosa akibatkonsentrasi ACTH yang sangat tinggi dalam sirkulasi. Area yang Hipoaldosteronisme, merupakan defisiensi pelepasansering terkena dini adalah kulit bantalan kuku, jaringan parut. aldosteron yang menyebabkan kehilangan garam, terjadidan mukosa bukal. Diagnosis dikonfirmasi dengan mengukurkortisol dan ACTH (Gambar 20b). Adanya autoantibodi pada:adrenal merupakan indikator diagnostik yang berguna. Dapatterjadi hiperkalemia, hiponatremia, hipoglikemia, dan Na+ I penyakit Addison (lihat di aras) atau defisiensi enzimurin yang tinggi. Terapi awal jika pasien dalam keadaankrisis adalah cairan salin intravena untuk mengkoreksi volume spesifik.darah yang rendah dan hidrokortison. Kemudian, pasien diberi 2 Diabetes, dan dapat terjadi sekunder akibat defisiensiglukokortikoid oral seperti hidrokortison dan mineralokortikoidsintetik fludrokortison. pelepasan renin. Hal ini terjadi akibat neuropati yang menyerang stimulasi p-adrenergik pada pelepasan renin dari ginjal. Sekitar 507o pasien dengan penyakit Addison autoimun 3 Sangat jarang, beberapa pasien menjadi insensitif terhadapmemiliki antibodi tiroid yang positif dan/atau fenomena aldosteron endogen karena adanya defek reseptor aldosteronendokrin autoimun lainnya (lihat Bab 21). di sel target. Di negara Barat, penyakit autoimun merupakan penyebabsebagian besar insufisiensi adrenal, walaupun di seluruh duniaKelenjar adrenal: Vl Patofisiologi Adrenal dan autoimunitas 47

Autoimunitas endokrin(a) b e r c ak- b e r c ak hip o pi 6m e nt a si (vit ilig o) (b) Gangguan autoimunilaeViLiliqo alau ae?iEllenlaei berbentukbercak di kulilsennqka)i Lerlihal bersamaan dengan peny aktL endokrin n AuIoimuniIaOauloimun, khuousny a hiqotiroldisme qrimer I Mis:?enyakil Addieon Mi e : ArtnI;is r eum al oi d TenyakiI Gravee (r h e u m a t o id a rth r iLi s, RA) Tirotdilie HashinoLo )kleroderma Aiabel,es melil,us Lu?uo eril em aLosuo aielernik ber1antunq insulin (ey a1,e n ic Iu pu s e rJ/lth e m a La ou o, 9LE) (d) leori Lenr,ang tiroidilis yang dimediasi selT 9el T menelimulaei sel ts untuk men4hasilkan auf,oantibadi, Le rm asuk Ab (a nii -TOH R) lerhad,a? reo e4or T9 H (T9 H R,.*am ) /a^r\ anIilSH(c) M ekaniom e aur, oimunil a6 \j)-> Dirn eAiaai anLib odi 1 an qsun q, @,1 Mis: Tenyakil Oraves ,/}I ' Dtmediasi aelI, [) \/tis : Tir oi ditis I aehlm ala SelI helryr O irn edi asi ko mpl eke imun, Mie: 9LE t I Defek seII eupresor?Skenario klinis Banyak kondisi endokrin memiliki etiologi autoimun dan pasien seringkali menunjukkan antibodi terhadap berbagai organSeorang wanita 25 tahun, yaitu Ny. G, dirujuk ke klinik endokrin dan terbukti memiliki penyakit autoimun yang terkait seperti anemia pernisiosa, depigmentasi kulit (Gambar 21a), atauendokdn setempat. Ia telah mengunjungi dokter umum dengan penyakit seliak. Dua sindrom poliglandular autoimun spesifikkeluhan peningkatan rasa lelah dan fatig dan, selama 4 minggu telah dikenal, di mana terdapat dua atau lebih kelenjar endokdnsebelum muncul keluhan, terdapat rasa melayang sewaktu- yang terkena dan juga berbagai manifestasi non-endokrin (Tabel 2 r- r):waktu, khususnya ketika ia bangun dari tempat tidur di pagihari atau berdiri dari duduk. Ny. G telah diketahui menderita . PGA I terjadi pada anak-anak dan merupakan kelainanhipotiroidisme dan sedang menjalani terapi pengganti tiroksin.Hasil dari tes fungsi tiroidnya yang terbaru menunjukkan hasil resesif autoimun;yang normal. Dokter umum telah mencatat tekanan darahnya . PGA 2 (uga dikenal sebagai sindrom Schmidt) merupakan90/45. Di klinik endokrin ini, hipotensinya dikonfirmasi. gangguan familial yang paling umum terlihat pada wanita danSecara umum ia terlihat lebih cokelat dan pada anamnesis ia dianggap berhubungan dengan HLA DR3.mengatakan mengalami peningkatan pigmentasi di daerah lututdan sekitar pinggang. Suatu tes Synacthen yang singkat telah Autoimunitasdilakukan ketika kadar kortisol plasma basalnya 75 nmol/Ldan 100 nmol/L pada 30 menit setelah penyuntikan 250 pg Autoimunitas dapat didefinisikan sebagai serangan oleh sistemACTH sintetik (Synacthen). Kemudian konsentrasi ACTHbasalnya dilaporkan sebesar 550 dan antibodi adrenalnya imun pejamu terhadap jaringannya sendiri. Serangan ini dapatpositif, yang mengkonflrmasi diagnosis kegagalan adrenal merupakan reaksi imun sementara terhadap infeksi, misalnya,primer. Ia mulai diberi terapi pengganti glukokortikoid dalam yang dapat membaik secara spontan. Namun, penyakit ini dapatbentuk hidrokortison dan pengganti mineralokortikoid dengan menjadi kronik, dengan konsekuensi patologis. Autoimunitasfludrokortison, yang kemudian gejala-gejalanya dengan cepat endokrin seringkali melibatkan serangan imun pada kelenjar endokrin spesifik, misalnya penyakit Addison, penyakitmembaik. Graves, tiroiditis Hashimoto, dan diabetes melitus bergantung48 Adrenal dan autoimunitas Autoimunitas endokrin

Tabel 21.'l Sindrom autoimun poliglandular (diadaptasi dari J O'Connel1 dan D O'Shea, Addison's disease, dalam:S Robonson dan K Mseran (ed), Endocrinology Specialist Handbook, Martin Dunitz, London, 2002)PGA 1 Prevalensi gangguan PGA 2 Prevalensi gangguan (7o) (.%)Hipoparatiroidisme Kegagalan adrenalKandidiasis mukokutaneus 93 Penyakit tiroid autoimun 100Kegagalan adrenal 83 '70Hipogonadisme '73 Diabetes tipe IPenyakit seliak Kegagalan gonad primer 50Anemia pemisiosa 43 VitiligoPenyakit tiroid 15 s50Hepatitis aktif kronik 15Vitiligo 4Diabetes tipe 1 l0 )n 15 2insulin, di mana kelenjar dirusak atau dihancurkan semuanya. TSH pada tirosit. Selain efek yang dimediasi sel T ini, ambilan iodin dan pengikatan tiroglobulin dapat secara langsungPenyakit-penyakit ini merupakan contoh penyakit autoimun diganggu oleh antibodi autoreaktif. Lebih jauh lagi, inflamasispesifik-organ yang utama (Gambat 21b). Di sisi lain, pada yang disebabkan oleh reaksi autoimun dapat memicu apoptosispenyakit autoimun sistemik, sistem imun menyerang beberapajaringan yang secara anatomis mungkin berjauhan. Contoh- pada tirosit. Tirosit, walaupun tidak biasa, kadang-kadangcontoh penyakit autoimun sistemik adalah artritis reumatoid, mengekspresikan ligan reseptor FAS, yang bergabung denganskleroderma, dan lupus eitematosus sistemik. Mungkin terdapat reseptor FAS untuk menyebabkan apoptosis pada tirosit.komponen yang spesifik-organ maupun sistemik pada sebagian 3 Penyakit yang dimediasi kompleks imun: penyakitbesar kasus penyakit autoimun, namun tidak semua. Beberapa autoimun sistemik, seperti SLE, paling mungkin disebabkanpenyakit autoimun dapat memiliki komponen genetik dan/ oleh reaksi yang dimediasi kompleks imun. Pasien dengan SLEatau endokrin karena beberapa penyakit, terutama penyakit memiliki beberapa autoantibodi (yang bersirkulasi) terhadap kandungan sitoplasmik dan kandungan nukleus, misalnyaGraves (tirotoksikosis), tiroiditis Hashimoto, artritis reumatoid(rheumatoid arthritis, RA), dan lupus eritematosus sistemik IgG yang diarahkan menyerang DNA nuklear untai-ganda. Antigen sitoplasmik dan antigen nuklear mungkin tidak secara(systemic lupus erythematosus, SLE), lebih sering terjadi pada sendirinya bersifat patogenik; peristiwa patogenik utama adalahwanita, dan hormon seksual, khususnya estrogen, mungkin penumpukan kompleks imun di jaringan sepefii ginjal.merupakan faktor pengeksaserbasi yang penting. Faktor genetik. Penelitian epidemiologis dan familial pada Mekanisme autoimunitas. Masih belum dimengerti hampir semua penyakit autoimun mengarah pada kerentanan genetik. Determinan (penentu) genetik yang paling pentingsecara baik pada saat ini, namun sejauh ini telah diketahuitiga mekanisme penting: (i) dimediasi antibodi langsung; (ii) tampaknya merupakan kompleks histokompatibilitas mayordimediasi sel T; dan (iii) dimediasi kompleks imun (Gambar (major histocompatibility complex, MHC), suatu seri gen2lc). Sementara penyakit autoimun diklasifikasikan sementarake dalam tiga mekanisme tersebut, terdapat kemungkinan pada kromosom 6 yang mengkode untuk antigen, termasuk sistem human leukocyte antigen (HLA). Penelitian terbaruketiganya terlibat dalam penyakit autoimun. menunjukkan bahwa terdapat banyak lokus genetik yang1 Penyakit yang dimediasi antibodi langsung: penyakit berkontribusi pada penyakit autoimun seperti diabetes melitus bergantung insulin (lnsailn-dependent diabetes melitus, IDDM).Graves merupakan contoh dari kerja antibodi langsung pada Pada kasus IDDM, gen yang mengkode preproinsulin mungkinsuatu kelenjar yang menyebabkan kerusakan. Penyakit inisecara pasif dapat ditransfer dari organisme yang sakit kepada merupakan suatu lokus untuk polimorfisme genetik yangorganisme yang sehat dengan pemindahan antibodi IgG. mungkin terkait dengan kerentanan terhadap IDDM.Misalnya, bayi yang dilahirkan dari ibu yang memiliki penyakit Faktor endokrin. Adanya kemungkinan peran dari homon- hormon endokrin, misalnya estrogen, dalam etiologi penyakitGraves menunjukkan gejala-gejala trioiditis sampai sistem bayi autoimun tidak diketahui saat ini, namun dimorflsme seksualmenghancurkan IgG yang sebelumnya dipindahkan melalui pada distribusi beberapa penyakit autoimun mengarah padaplasenta. Bayi dapat berhasil diterapi dengan menggunakan keteriibatan hormon seks. Peran hormon seks yang dikenalpertukaran plasma. ini didukung oleh fenomena yang terkenal pada remisi RA2 Penyakit yang dimediasi sel T: tiroidits Hashimoto selama kehamilan, dan eksaserbasi berulang atau \"kambuh\"nya penyakit setelah parturisi. SLE,, seperti yang disebutkan dimerupakan contoh dari autoimunitas endokrin jenis ini atas, jauh lebih umum terjadi pada wanita, khususnya selama(Gambar 21d). Pada pasien-pasien ini, sel T yang autoreaktifmenyebabkan kerusakan jaringan di dalam tiroid melalui dua usia reproduktif, dan seringkali kambuh selama kehamilan danmekanisme utama: (i) sel T ini merekrut dan mengaktivasi setelah parturisi. SLE, mungkin dipicu atau kambuh setelah mulaimakrofag, yang menghancurkan jaringan; dan (ii) sei T menggunakan kontrasepsi oral. Telah dilaporkan bahwa pasien- pasien dengan SLE dan kerabat tingkat-pertama memiliki kadarmelepaskan sitokin, misalnya faktor nekrosis jaringan (rlssae l6q,-hidroksiestron serum yang meningkat, yang merupakan metabolit feminisasi aktif dari estradiol.necrosis factor, TNF). Kemungkinan, fungsi sel T supresorterganggu pada pasien ini, dan selT helper secara tidak sesuaimenstimulasi produksi autoantibodi di dalam sel B, termasukproduksi antibodi reseptor TSH, yang berikatan dengan reseptor Autoimunitas endokrin Adrenal dan autoimunitas 49