Bagian III. Obat-Obat Kardiovaskular-Ginjal

BAGIAN IIIObat.-Obat Ka rd iovasku la r-G i nja IObat AntihipertensiNeal L. Benowitz, MDHip-rertensi merupakan perryakit karcliovaskuler yarlg sis diperlukan untuk mengetahui akibat hiperterrsi bagitersering. Dalam sebuah survei 1,ang clilakukan di tahun penclerita; jarang urrttrk nrerretapkan sebab hipertensi itu2000, hipertensi dic'lapatkan pac'la 28% populasi clewasa sendiri.di Amerika. Berciasarkan sfudi Frar-rringhaur rlengerrai Perrelitiar-r e1-ridemiologi menunjukkan bahwa risikotren tekarran darah di kalangan paruh ba1'a darr lanjut kelusakan girrjal, jarrtung, clan otak berkaitatr secara lang-usia, sekitar 90% rndividu ras caucasia di Amerika akan sung dengan derajat peningkatan tekanan clarah. Bahkan hips11s1r51 ringan (tekarran clarah 140/90 mmHg) akhir-merrgalami hipertensi pada r-nasa hidupn1'a. I'revalerrsi hi- nya akan meningkatkan risiko kerusakarr organ sasaral\"lperteusi tersebut bervariasi clerrgan ulnur, ras, pendidikan, (uttl orgnt). Dimulai pada tekanan darah ll5/75 nmHg, risiko penyakit kardiovaskuier akarr meningkat dua kahdan banyak variabel lairnya. Hipe11s115i arterial yang [rer- lipat pacla setiap penambahan 20/10 mnrHg di sepanjangkepanjarrgan akan urerusak pembuluh-pembr.rluh da.rah kisararr tekanarr ciarah.gir.rjal, jantung, darr otak serta nrenimbulkarr perringkatan Risiko-risiko terselrut--karerlarl),a perlu segera r-rren- clapat terapi--secara proposional merritrgkat sesuai denganinsiden gagal ginjal, pen,vakit kororrer, gagal jantr-rng danstroke. Penurunau [ekanan clarah vang efektif rlengarr tresarnva keuaikatr tekarrau clarah. Risiko kerusakan organobat-obatan telah tcrbukti nrencegah kerusakan Pembu-luh darah bahkau nrenuruukan angka kesakitarr clan ke- sasarau untuk setiap tirrgkat tekanan darah atau urnur lebih tresar pada kulit hitam dan relatif lebih kecil padanratiau secara n)'ata. Savangnl'a, beberapa survei nrenurr- wanita prernenopause diLranding pria. Faktor risiko positifjukkan bahwa hanl'a sepertiga clari perrc-lerita hiperterrsi lairrnya aclalah merokok, hiperlipidenria, diabetes, aclarrya kerusakan organ sasararr pada saat diagnosis, dar-r adanvac-li Amerika yang rlrengontrol tekanan darahnya dengan riwayat keluarga penderita pen)'akit karc.liovaskular.adekuat. Banyak obat-obat ),ang efektif tersedia. Penge-talruan terltang mekanisme antihiperterrsi dan ter.npat kerja Harus diingat bahwa diagnosis hiperterrsi berdasarkanobat antihipertensi memungkinkan perkiraan yang tepat pengukurarr tekauan darah clan trr-rkan clari gejala yangakan kemanjuran dan toksisitasrrya. Sebagai hasilny,a, dilaporkan penderita. Kenyataannya, hiperterrsi sering ticlak meuimbulkan gejala (asimtor.natik) sar:rpai kerusak-penggunaan obat-obat ini secara rasiorral baik tunggal art e ntl orgnt hampir atau telah terjacli.lnaupurl kombinasi, akan dapat menuruukan tekarranclarah dengan risiko toksisitas berat yang tlinimal padakebanyakan penderita,HIPERTENSI & PENGATURAN TEKANAN Etiologi HipertensiDARAHDiagnosis Suatu perrvebab khusus hipertensi harrl,a 61ap61 ditemu- kan pada 10-15% l-renclerita. Walaupurr clen'rikiarr, perluDiagnosis hipertensi didasarkan pacla pengukurarr ber- clipertimbangkan adanya per.rvebab spesifik pada setiapularrg-ulang dari tekanau darah yang meningkat. Diagno- kasus, karena beberapa di antaranya c-lapat diperbaiki clerrgnn tirrciakan bedah: konstriksi arteri ginjal, koarktasio 161

162 / BAB 11 3, KELUARAN POMPA Jantung KAPASITAN Venula- venula1. TAHANAN 4, VOLUME Arteriol-arteriol Ginjal Gambar 11-1. Lokasi-lokasi anatomis kontrol tekanan darah.aorta, feokromositorna, penyakit Cushing, darr aldoste- jarang ditemukan. Sejumlalr variasi pada fungsi gen-genronisme prilner. untuk enzir.n p.rengubah angiotensin (ACE), adrenoseptor. 0r, clau o adducin (suatu protein sitoskeletal) nampaknya Penderita yang penyebab hipertensinya ticlak cliketahui berkontribusi pada beberapa kasus hipertensi esensial.disebut panderita hipertensi esensial.* Pengaturan Tekanan Darah Secara Normal Umumnya, peningkatan tekanan darah disebabkanoleh peningkatan tahanan (resistance) pengaliran ciaral'r Menurut persamaan hidrolik, tekanan clarah arterial (BP)melalui arteriol-arteriol secara menyeluruh, sedangkan adalah berbanding langsung dengarr hasil perkalian antaracurah jantung biasanya normal. Penelitian yang seksama aliran darah (curah jantung, CO) dan tahanan lewatnyaterhadap fungsi sistem saraf otonom, refleks-refleks baro- darah melalui arteriol prekapiler (tahanan vaskular perifer,reseptor, sistem renin-angiotensin-aldosteron, dan ginjalbelur.n rnampu mengidentifikasi suatu kelainan prinrer PVR):penyebab r.neningkatnya resistensi pembuluh darah tepi BP = COxPVRpada hipertensi esensial. Penirrgkatan tekanan darah biasanya disebabkarr oleh Secara fisiologi, pada orang yang normal maupun l-ri- Pertensi, tekanan darah dipertahankan oleh pengaturankornbinasi pelbagai kelainan (multifaktorial). Bukti-bukti curah jantung dan tahanan pembuluh darah tepi dariepiderrniologik menunjukkan adanya faktor keturunan waktu ke waktu (ntonrcnt-to-ntonrcnt regultttiott), yang dila-(genetik), ketegangan jiwa, dan faktor lirrgkungan dan kukan pada tiga lokasi anatomis (Gambar 11-1) yaitu:makanan (banyak asupan garam dan kurang asupran ka- arteriol, venula pascakapiler (pembuluh-pembuluh kapa-liurn atau kalsiurn) mungkin sebagai kontributor berkem- sitarr), dan jantung. Lokasi kontrol anatomis yang ke-bangnya hipertensi. Tekanan darah tidak meningkat pada empat, ginjal, berfungsi untuk mempertahankan tekananorang-orang berumur dengan lnenu harian berkadar garaln darah derrgan l11engafur volume cairan intravaskular. Ba-rendah. Penderita dengan hipertensi yang labil tampak rorefleks, diperantarai oleh saraf sirnpatis, bekerja samalebih mungkin untuk mengalarni peningkatan tekanan dengan mekanisme humoral, temrasuk sistem renin-darah setelah makan banyak garam dibandingkan kontrol angiotensin-aldosteron, mengkoordinasikan fungsi ke-norrnal (yang tidak labil). empat lokasi koutrol tekanan darah tersebut serta untuk n'rempertahankan tekanan darah norrnal. Terakhir, pele- Faktor keturunan pada hipertensi esensial diperkirakan pasan substansi vasoaktif setempat dari lapisan endotelberperan sebanyak 30%. Ivlutasi pada beberapa gen telal-r vaskular mungkin juga berperan dalarn pengatuaran ta-dihubungkan dengan penyebab-penyebab hipertensi yang hanan vaskular. Misalnya, endotelir-r-1 (lil-rat Bab 17) me- nimbulkan konstriksi dan rritrit oksida (lihat Bab 19) men-*Terminologi tersebut scmula dituiukan untuk menyampaikan ide yang clilatasi pembulul-r darah.sekarang ditinggalkan, yaitu bahwa peningkatan tekanan tlarah c-li;:erlukanuntuk pcrfusi adekuat bagi jaringan-jaringan yang sakit.

Tekanan darah penderita hipertensi dikontrol oleh OBAT ANTIHIPERTENSI / 163mekanisme yang serupa dengan orang-orang yang nor-motensi. Yang membedakan pengaturan tekanan darah arteri, terrnasuk penurunan tahanan pembuluh darah tepipenderita hipertensi dari orang normal yaitu baroresep- (misalnya, disebabkan oleh obat vasodilator) atau suatutor dan sistem pengontrolan tekanan-volume darah ginjal pengurangan volume intravaskular (misalnya, akibat per-tampaknya telah diposisikan pada tingkat tekanan darah darahan atau kehilangan air dan garam melalui ginjal).yang lebih tinggi. Semua obat antihipertensi bekerja de- B. Rrsporus Grrurnr Tenxloap Peruunurunru Texnruenrngan cara mengintervensi mekanisme-mekanisrne normal Danaxini, yang dibicarakan di bawah ini. Dengan mengontrol volume darah, ginjal terutama ber-A. BrnonerlEKs PosruRAr- (Gnurenn 11-2) tanggung jawab dalarn pengendalian tekanan darah jangka panjang. Penurunan tekanan perfusi ginjal menye-Barorefleks bertanggung jawab terhadap penyesuaian babkan redistribusi aliran darah intrarenal dan penitrg-tekanan darah yang cepat dari waktu ke waktu, seperti katan reabsorpsi garam dan air. Selain itu, tekanan yangperubahan dari posisi berbaring ke posisi tegak. Saraf- berkurang pada arteriol-arteriol ginjal dan aktivitas sarafsaraf simpatis sentrai yang berasal dari area vasomotor simpatis (melalui beta adrenoseptor) merangsang produk-medula bersifat tonik aktif. Baroreseptor karotis terang- si renin, yang meningkatkan procluksi angiotensin II (lihatsang oleh regangan dinding pembuluh darah yang dihasil-kan oleh tekanan internal (tekanan darah arteri). Aktivasi Gambar 1'l-l dan Bab 77). Angiostensin II menyebabkanbaroreseptor akan menghambat dis charge sirnpatis sentral. (1) konstriksi langsung tahanan pembuluh darall dan (2)Sebaliknya, pengurangan regangan dinding pen'rbuluh stirnulasi sintesis aldosteron di dalam korteks adrenalis,darah, akan mengurangi aktivitas baroreseptor. Jadi, saat yang meningkatkan absorpsi natrium ginjal dan volumeterjadi perubahan posisi ke posisi tegak, baroreseptor akan darah intravaskular. Vasopresin yang disekresikan kelenjarmendeteksi pengurangan tekanan arteri, akibat pengum- hipofisis posterior juga berperanan dalam pengendalian tekanan darah dengan kerrampualrlya nlengafur reab-pulan darah dalam ver-ra-vena di bawah jantung, sebagai sorbsi air di gnrjal (lihat Bab 15 dan 17).suatu pengurangan regangan dinding pembuluh darah.Dengan demikian, disclurge simpatis tidak akan diham- '.. I. FARMAKOLOGI DASARbat. Refleks yang meningkat dalarn pengaruh simpatisbekerja melalui ujung-ujung saraf untuk rneningkatkan ta- OBAT.OBAT ANTI H I PE RTEN S Ihanan pembuluh darah tepi (konstriksi arteriol) dan curah Semua obat antihipertensi bekerja pada satu atau lebihjantung (stimulasi langsung pada jantung dan konstriksi dari empat lokasi kontrol anatornis yarrg dilukiskan padapembuluh-pembuluh kapasitan, 1,ang meningkatkan alir- Gambar l-l-1 dan rllenghasilkan efeknya dengan meng-an balik vena ke jantung), sehingga mengembalikau tekan- ganggu mekanisme pengaturan tekanan darah yangan darah normal. Barorefleks yang sama bekerja sebagai normal. Suatu klasifikasi yang berguna dari obat-obat inirespons dari seliap kejadian yang menurunkan tekanan 2. Nukleus traktus solitarius 1. Baroreseptor Serabut sensorik di sinus carotid lnterneuron penghambat ) 3. Pusat t' Vasomotor Serabut motorik Tekanan darah arteriMedula 4. Ganglion 5. Ujung sarafspinalis otonom simpatis reseptor cr atau PGambar 11-2. Lengkung refleks baroreseptor

164 / BAB 11 menghambat fungsi jantung, darr meningkatkan pemben- dungan darah di vena di pembuluh-pembuluh vena kapa-membaginya dalam kategori berdasarkan tempat peng- sitan. (Kedua efek terakhir mengurangi curah jantung.)aturan utan'la atau mekanisme pada tempat bekerjanyatersebut (Gambar 11-3). Oleh karena rnekanisme kerjanya Obat ini dibagi lagi menurut ternpat kerjanya pacla leng-sama, obat-obat dalarn setiap kategori cenderung untuk kung refleks sirnpatis (lihat di bawah).menghasilkan suatu spektrunl toksisitas yang mirip. Ka-tegori-kategori tersebut meliputi: (3). Vasodilator langsung, yang mengurangi tekanan dengan cara merelaksasi otot polos vaskular, sehirrgga (1). Diuretik, yang rnenurunkan tekanan darah derrgan mendilatasi pembuluh resisten dan sampai derajat yarrgmendeplesi natrium tubull dan mengurangi volume darah berbeda-beda meningkatkan juga kapasitan.serta barangkali juga dengan mekanisrne-mekanisme (4). Obat-obat yang menghambat produksi dan kerja angiotensin, dengan denrikiarr mengurangi tahanan vas-lainnya. kular perifer dan (secara potensial) volume darah. (2). Obat simpatoplegik, yang menurunkan tekanandarah dengan cara mengurangi tahanan vaskular tepi, !t[a}; Pusat vasomotor \:-:x{aV-/---.'- I ,\ t Metildopa Klonidin Guanaben GuanfasinUjung Saraf Simpatis Guanetidin Guanadrel ReserpinReseptor-F jantung Ganglia Simpatis Trimetafan Propranolol dan penyekat-p lainReseptor angiotensin Reseptor-cr di pembuluh Otot polos vaskulardi pembuluh Prazosin dan Hidralazin Verapamil dan Minoksidil penyekat kanalLosartan dan penyekat cr1 lain Nitroprusid kalsium lain penyekat reseptor Diazoksid Fenoldopamangiotensin lain !!g!g:s!ie! Reseptor-B pada sel jukstaglomerular yang melepas renin Tiazid, dll Propranolol dan penyekat-B lain Enzim pengubah Angiotensin I <- Renin Angiotensinogen Angiotensin ll ffl-Angiotensin A I Captopril dan penghambat enzim-pengubah- angiotensin (ACEI) lainGambar 11-3. Tempat kerja golongan-golongan utama obat antihipertensi

Kenl'a163,.t bahwa kelompok obat-obat ini bekerja OBAT ANTIHIPERTENSI I 165dengan mekarrisrue bertreda memungkinkan kombinasi vaskular 1'aitu, kemampuan unfuk korrstriksi atau dilatasiobat antihipertensi dari dua kelontpok atau lebih dengan dikurangi oleh obat-obat simpatoplegik dan vasodilator,peningkatan efek dan, pacla beberapa kasus, dengan pe- sehingga pembuluh darah berlaku seperti suatu tabungngurangan toksisitas. (Lihat Kotak: Monoterapi Versus Po- yang tidak fleksibel. Sebagai akibatnya, tekanarr darahlifarmasi dalam Hipertensi, hal 174.) menjadi sangat peka terhadap volur.ne darah. Jadi, pada hipertensi berat, saat banyak obat digunakan, tekananOBAT.OBAT YANG MENGUBAH darah bisa dikontrol dengan baik bila volume darah acia-KESEIMBANGAN NATRIUM DAN AIR lah 95% dari nornral tetapi sukar dikontrol bila volume darah adalah 105% dari nornral.Pernbatasan diet rratrium telah dikenal sejak lama untukntenuruukan tekanan clarah pada penclerita hipertensi. Penggunaan DiuretikDengan adaltva diuretik, pembatasan natrium sempat di-saugka kurarrg pentirrg. Namuu, sekarang telal-r diterima Tenlpra[-fsnlpat kerja di dalam ginjal dan farmakokir\"retiksecara ur-llullr bal'rwa kontrol tekanan darah dengan ciiet berbagai nlacanl diuretik dibicarakan dalam Bab 15. Diu-adalah suatu cara pengobatan vang relatif nontoksik darr retik tiazicl cocok bagi kebanyakan penderita hiper.tensibahkan bisa untuk pencegahan. Beberapa perrelitiarr me-nunjukkan bahwa dengan sedikit pembatasan diet natrium ritrgan atau sedang dengair fungsi ginjal dan jarrtung 1'angsaja sudah dapat rnenulunkan tekanan c-larah (n'alaupun nonrral. Diuretik-diuretik yang lebih kuat (misalnya, yangtingkat pencapaiarrnya bervariasi) pada bar.ryak perrderita trekerja pardtr Ierrgkung Henle) diperlukatr pada hipertensilriperl.ensi. berat, saat rner.rggunakarr olrat lebih dari satu dengarrMekanisme Kerja dan Efek Hemodinamik sifat-sifat nrenahan natriunr; pada insufiensi ginjal, ketikaDiuretik kecepatarr filtrasi glomerulus kurang dari 30 sampai 40 mL/r.rrenit; dan p6613 payah jarrtung atau sirosis hati,Diuretik meuuruukan tekarran darah terutama dengan ketika retensi natrium sangat mencolok.mendeplesi simpanan natrium tubuh. Mula-mula, cliuretikntenurunkan tekanan darah dengalt mengurallgi volurne Diuretik hemat kalium berguna baik urrtuk r.rrenghin-darah dan curah jat'rturrg; tahauan vaskular perifer lnur-lg- dari cleplesi kalium yang berlebiharr, khususnya padakin meningkat. Setelah 6-8 minggu, curah jantung kernbali penderita vang sedarrg merrclapat tera;ri digitalis, maupullke normal sedarrgkan taharrarr vaskular perifer lllenllr.un. untuk memperbesar efek nah.iuretik dari obat diuretikNatrium cliduga berperan dalar-n tahanan vaskular dengan lairrnya. Antagorris reseptor aldoster.on secara khusus jugaureningkatkan kekakuan pemlruluh darah dan reaktir,,itas nremiliki efek 1'a11g nterlgur\"rtungkal lragi furrgsi jarrfupgsaraf, ker-nuugkirran berhubuugan clengan petringkatan pada penderita gagal jatrtung.perfu karan natrium-kalsiu ut \ran g nreu ghrrsilkarr sua hl pe-r-ringka tan kalsiuru intra selular. E fek-efek terselru t clilawarr Beberapa sifat famrakokinetik dan penggunaan dosisoleh diuretik atau oleh pembatasan natrium. awal dan penreliharaan dari hidroklorotiazid terdaftar Beberapa diuretik memiliki efek vasodilatasi langsung dalam Tabel 11-1. Walaupun i.liuretik tiazid lrersifat lebihdi samping kerja diuretikrlya. lndapanlide adalah suatu natriuretik pacla closis-c{osis 1,ang lebih tinggi (hidroklo-diuretik sulfonamic.la nontiazid )'arlg memiliki baik efek rotiazid hirrgga 100-200 mg), bila cligunakan sebagai obat tunggal, dosis-dosis yarrg lebih rendah (25-50 mg) r.nenurl-ciiuretik lnaupull vasodilator. Sebagai akibat dari vasodi- jukkarr efek antihipertensi yang satna kuatnya denganlatasi, curah jantung tetap ticlak berubah atau seclikit ure- dosis 1'ang lebih tinggi. Berbeda dengarr tiazid, respons te-ningkat. Amiloride mengharnbat respor-rs otot polos terl\"ra- kanan darah terl'radap loop diuretic terus meningkat padadap rangsangar-r kontraktil, mungkin melalui efeknva pada closis-dosis yang jauh lebih tinggi claripada dosis terapeu-pergerakan kalsium transmernbran dan irrtraselular yang tik biasa.tidak tergarrtung dari aksinya terhadap ekskresi natriurn. Toksisitas Diuretik Diuretik efektif n'renurunkan tekanan darah sehesar10-15 rnrnHg pada sebagian besar penderita, dar-r diuretik Dalam pengobatan hiperterrsi, efek simpalrg diuretiksendiri sering rnemberikan hasil perrgobatan )/altg nte- yang palirrg sering (kecuali diuretik hemat kaliurn) actalahmadai bagi hipertensi esensial ringan dan sedarrg. Unfuk de1-rlesi kalium. Walaupun hipokalernia rirrgan dapat di-hipertensi yarrg lebil'r lrerat, diuretik digr-urakan dalanrkombinasi dengan obat sirnpatoplegik darr vasodilator toleransi dengan baik oleh banyak penderita, hipokalerniauntuk rnengorrtrol kecenderungan terjadinya retensi nat- bisa berbahaya pada penderita yang sedang mendapatrium yang disebabkan oleh obat-obat tersebut. Respons terapi digitalis, penderita aritrnia jarrturrg kronik, atau perrderita infark miokard akut atar-r disfurrgsi veutrikel kiri. Kehilangan kalium bergandengan dengan reabsorp- si natrium, karena itu penrbatasan asupan natriurn dalarn diet akan meminimalkan kehilangan kalium. Diuretik

166 / BAB11Tabel 11-1. Sifat-sifat farmakokinetik dan dosis obat-obat antihipertensi oral terpilih;.lo:b,a^t...,0:..')(p.ersenW)aDktius-apararunhkBaiona'v'aPibeilmitaselDihosaisrAawaalnyGaningjalK5iseadraannUgm'umDosis Perlunya Pengurangan DosispadalnsufisiensiAmlodipin 35 65 2,5 mg/hari 5,5-10 mg/hari Tidak PerluAtenolol 50 mg/hari 50-100 mg/hari Perl u 20-40 mg/hari Perlu..l?l:.1::-\".LliL-- -..--...--.-..9,-6.1 .. . . L:19.r.9119.ti 75-150 mg/hari 50-75 mg/hari PerluCaptopril 2,2 65 Tidak Perlu Mungkin PerluKlonidin 8-12 95 0,2 mg/hari 0,2-1,2 mglhari Tidak PerluDiltiazem 3,5 40 Tidak Perlu 120-140 mg/hari 240-360 mg/hari Perl u Tidak PerluGuanetidin 5 hari 3-s0 10 mg/hari 25-50 mg/hari Tidak Perlu 40-200 mg/hari Tidak Perlu-li\"9llllll. - .\".. l:?.3 ?? !9..1.s11:li. 25-50 mg/hari Tidak Perlu 25 mg/hari l0-80 mg/hari Tidak PerluHidroklorotiazid 12 10 25-100 mg/hari Tidak Perlu 19.lqtgl Tidak Perlull:lt_\"r_'! :? 2_? Tidak Perlu 50 mg/hari Tidak PerluLosartan 1-23 36Metildopa 3-7 25 1 glhari 1-2 glhari 50-100 mg/hari 200-400 mg/hariMetoprolol 40Minoksidil 5- 10 mg/hari 40 mg/hariNifedipin 50 30 mg/hari 30-60 mg/hari 3-4 70 3 mg/hari '10-30 mg/hariPrazosi nPropranolol 3-5 25 80 mg/hari 80-480 mg/hariReserpi n 24-48 50 0,25 mg/hari 0,25 mg/hariVerapamil 4-6 22 180 mg/hari 240-480 mg/harilBersihan Kreatinin )30 mUmnt. Kebanyakan obat-obat ini memerlukan penyesuaian dosis bila bersihan kreatinin menurun di bawah 30 mUmnt.'31MMeettaabboolliitt aktif benazepril mempunyai waktu paruh 10 jam. aktif losartan mempunyai waktu paruh 3-4 jam.bisa juga menyebabkan deplesi magnesium, merusak to- Obat-obat dalam kelornpok ini diklasifkasikan menurut lokasi tempat diganggunya lengkung refleks simpatisleransi glukosa, dan meningkatkan kadar lipid serum. (Cambar 11-2). Klasifikasi neuroanatomik ini menerang-Selain itu, diuretik meningkatkan kadar asarn urat danmencetuskan terjadinya gout. Penggunaan diuretik dosis kan perbedaan yang nyata akan efek kardiovaskular obat dan memungkir-rkan dokter untuk memperkirakan inter-rendah akan meminimalkan efek samping metabolik yang aksi obat-obat tersebut satu sama lain serta interaksinyatelal-r disebutkan tanpa mengurangi efek antihipertensi-nya. Beberapa studi case-control rnelaporkan adanya risi- derrgarr obat-obat lain.ko yang kecil, narnun sangat penbing, dari karsinoma selginjal akibat penggunaan diuretik. DiureLik hemat-kaliun-t Yang paling penbing, subkelas obat-obat antihipertensidapat menimbulkan hiperkalemia, khususnya pada pasien ini menunjukkan pola toksisitas potensial yang berlainan.insufisiensi ginjal dan pada mereka yang rnengonsunrsi Obat-obat yang menurunkan tekanan darah dengan be-ACEI atau penyekat reseptor angiotensin; spironolakton kerja pada sistern saraf pusat cenderung rnenyebabkan(suatu steroid) dapat rnenimbulkan ginekornastia. sedasi dan depresi mental serta bisa menyebabkan gang- guan tidur, ternrasuk rnimpi buruk. Obat-obat yang be-OBAT.OBAT YANG MENGUBAH SISTEM kerja dengan cara menghambat tranmisi rnelalui ganglionSARAF SIMPATIS otonom nrenghasilkan toksisitas dari hambatan regulasi parasir.npahis, sebagai tambahan terhadap blokade simpa-Kebanyakan regirnen obat yang efektif bagi penderita tis yang hebat. Obat-obat yang bekerja terutama denganhipertensi sedang hirrgga berat mengandung suatu agenyang mampu mengharnbat fungsi sistern saraf sir-npatis. pengurangan pelepasarr norepinefrir-r dari ujung-ujung saraf simpaLis menyebabkan efek yang mirip dengan gejala

yang ditimbulkan oleh pembedahan sirnpatektomi, ter- OBAT ANTIHIPERTENSI I 167masuk hambatan ejakulasi, dan hipotensi yang diperhebatoleh posisi berdiri dan sehabis latihan. Obat-obat yang pernberian secara intravena. (2) Antagonis reseptor-alfa,memblok adrenoseptor pascasinaps menghasilkan suatu terutama antagonis cr, selektif, yang diberikan secaraspektrum efek yang lebih selektif tergantung pada jenis sentral, akan menghambat efek hipertensi metildopa, baikreseptor yang diikatnya. saat metildopa diberikan secara sentral maupun intravena. (3) Inhibitor yang poten terhadap dopa dekarboksilase, Akhirnya, perlu diingat bahwa sentua obat-obat yang yang diberikan secara sentral, akan memblokefek antihiper-menurunkan tekanan darah dengan mengubah fungsi tensi metildopa. Hal ini menunjukkan bahwa metabolismesirnpatis dapat mendatangkan efek-efek kornpensasi me- metildopa diperlukan untuk kerja obat tersebut.lalui mekanisme di luar saraf adrenergik. Sehingga, efek Efek antihipertensi klonidin, suatu turunan 2-imida-hipertensif setiap obat jenis ini yang cligunakan sebagai zolin, diten'rukan saat menguji obat tersebut untuk digu-obat tunggal mungkin dihan-rbat dengan retensi natrium nakan sebagai dekongestan nasal topikal.oleh ginjal dan pertambahan volume darah. Karena alas- Setelah injeksi intravena, klonidin menyebabkan pe-an ini, obat-obat antihiperter-rsi simpatoplegik akan palingefektif bila digunakan bersama dengan diuretik. ningkatan darah yang singkat yang diikuti oleh hipotensi yang lebih lama. Respons presor tersebut disebabkan olehOBAT.OBAT SI MPATOLEG IK YANG perangsangan langsung pada adrenoseptor alfa di arte-BEKERJA SENTRAL riol. Klonidir-r diklasifikasikan sebagai suatu agonis parsial pada reseptor alfa sebab obat ini juga rnenghambat efekMekanisme & Tempat Kerja presor agonis alfa lainnya.Obat-obat ini mengurangi aliran sirnpatis dari pusat-pusat Terdapat cukup bukti yang menunjukkan bahwa efekvasopresor di batang otak tetapi membiarkan pusat-pusat hipotensi klonidin dihasilkan pada adrenoseptor alfa padaini tetap atau bahkan meningkatkan kepekaannya terhadap medula otak. Pada hewan, efek hipotensi klonidin dapatkontrol baroreseptor. Dengan begifu, efek antihipertensi dicegah dengan pemberian antagonis a sentral. Klonidindan efek toksik obat-obat ini ulnumnya tidak begitu ter- mengurangi tonus simpatis dan meninggikan tonus para-gantung pada posisi tubuh dibandingkan efek obat-obat simpatis, menghasilkan penurur-ran tekanan darah danyang bekerja secara langsung pada neuron simpatis tepi. bradikardia. Penurunan tekanan darah disertai oleh suatu penurunar-r kadar katekolarnin dalan-r sirkulasi. Penemuan Metildopa (L-cr-metil-3,4-dihidroksifenilalanin) adalahsuatu analog dari L-dopa dan dikonversi menjadi a-metil- ini memberi kesan bahwa klonidin meningkatkan kepe-dopamin dan o.-metilnorepinefrin; jalur ini secara lang- kaan pusat-pusat presor batang otak terhadap hambatansung analog dengan proses sintesis norepir-refrin dari dopa oleh barorefleks.seperli yang dilukiskan pada Gambar 6-5. Alfa-metilnor-epinefrin disimpan dalam vesikel saraf adrenergik, yang Jadi, penelitian-penelitian terhadap klonidin dan metil-secara stoikiometrik mengganbikan norepinefrin, dan cli- dopa rnenyatakan bahwa pengaturan tekanan darah yanglepas pada perangsangan saraf untuk berinteraksi dengan normal melibatkan neuron-neuron adrenergik senhal yangadrenoseptor pascasinaps. Namun, penggantian norepine- mengatur refleks baroreseptor. Klonidin dan cr-metilnor- epinefrin berikatan dengan adreuoseptor cr, lebih kuatfrin oleh suatu transmiter palsu pada saraf tepi ini tidak daripada dengan adrenoseptor a,. Seperti tertulis dalambertanggung jawab terhadap efek antihipertensi rnetildopa, Bab 6, reseptor a, terletak pada saraf adrenergik prasi-sebab cr-metilnorepinefrin yang dilepas adalah suatu ago-nis yang efektif pada adrerroseptor cr yang memperantarai naps dan beberapa tempat pada pascasinaps. Mungkinkonstriksi simpatis arteriol dan venul perifer. Perangsang- sekali bahwa klonidin dan o,-metilnorepinefrin bekerja dian listrik langsung pada saraf simpatis hewan yang diberi- otak untuk mengurangi pelepasan norepinefrin ke dalamkan metildopa rnenghasilkan respons sirnpatis yang serupadengan respons yang dilihat pada hewan yang tidak diberi reseptornya. Kemungkinan lain, obat-obat ini bekerjametildopa. pada adrenoseptor d2 pascasinaplik menghambat aktifitas Sesungguhnya, efek antihipertensi metildopa nampak- neuron-neuron yang cocok. Akhirnya, klonidin juga ber-nya dihasilkan oleh perangsangan adrenoseptor alfa sentral ikatan pada sisi nonadrenoseptor, yaitu reseptor imida-oleh a,-metilnorepinefrin atau cr-metildoparnin, berdasar- zolin, yang mungkin juga memperantarai efek antihiper-kan bukti-bukti berikut: (1) Pemberian metildopa langsungke sentral, melalui injeksi intraventrikel otak, pada hewan tensi.percobaan memerlukan dosis obat yang jauh lebih rendahuntuk menurunkan tekanan darah dibandingkan dengan Metildopa dan klonidin menghasilkan efek hemodina- mik yang sedikit berbeda: klonidin menurunkan denyut jantung dan curah jantung lebih banyak daripada oleh rnetildopa. Perbedaan ini menunjukkan bahwa kedua obat tidak merniliki tempat kerja yang sama. Kemungkinan mereka bekerja terutarna pada populasi neuron yang ber- beda pada pusat vasomotor di batang otak.

158 / BAB 11 Efek samping lainnya yang penting yaitu berkem- barrgnya suatu tes Coombs positif (terjadi pada 70-20% Guanabenz dan guanfasin aclalalr obat antihiperter-r- perrderita yang mendapat terapi lebih dari 12 bulan), yangsi yang bekerja secara sentral, yang juga memiliki efek kadang-kaclang nrenyulitkarr pencocokan silang (r:ross-perangsang adrenoseptor alfa seperti klorridin. Obat-obat rnatching) darah untuk tranfusi dan efek ),ang lebih iarangini tampaknya tidak menunjukkan kelebihan-kelebihan di-bandir.rgkan dengarr klonidin. berul-ra anemia her-nolitik, hepatitis, darr demaur obat. Per-rg- hentian obat lriasanl,a segera menyernbuhkan kelainan-METILDOPA kelainan ini.N'letildopa bermanfaat dalarn trengobatan hiperterrsi KLONIDINringan sampai seclang. Metilclopa merrurunkau tekarrandarah terutama dengan rnengurangi tahanan pembuluh da- Penelitian-perrelitian heurodinan'rik menunjukkarr bahwarah tepi, dengan clerajat pengurangarl denyut jantung darr efek perrurunan tekanarr darah klonidin dil-rasilkan olehcurah jarrhrrrg )/ang bervariasi. pengurangarl curah jarrtung yarlg disebabkan oleh penu- runarr frekuensi jautung dan lelaksasi vena-vena kapa- Refleks-refleks kardiovaskular urnur.nnya tidak ter- sitan, derrgan suatu penururran resistensi vaskular perifer, khususnya ketika penclelita dalarm posisi berdiri (ketikaganggu setelah pemberian metildopa, dan penurunan te- tonus sinrpatis biasanva rrreningkat).kanan darah tidak sangat terganhrng pacla posisi tegak.Hipotensi poshrral (ortostatik) kadang-kadang terjadi, ter- Perrulunan tekarran darah arteri oleh klonidin disertaiutama pada penderita yang kekurarlgall cairan. Suahl ke- oleh penurunan tahanan vaskular ginjal darr terpelihara-untuugan metildopa )/aitu pellumnan tahanan vaskular ny,a alirarr clarah ginjal. Seperti metildopa, klonidin merlgu-ginjal yang disebabkannya. raugi tekanan darah pacla posisi terlentang dan jarang se- kali nrenyebabkan hipotensi poshrral. Efek presor klonidin OH tidak terlihat setelah pernberian dosis terapi, tetapi pada overdosis dapat terjacli hipertensi berat. CI :O cH'l,-cI -NH, ,n,,o\"lTffil'u,..*, / ir-Farmakokinetik & Dosis ( NrSifat-sifat fan.nakokinetik metildopa tercatrtuur c'lalan'r clTabel 11-1. lr4etildopa memasuki otak n'relalui trarrsporterasaur-asam amino aromatik. Dosis oral yang umum dari Clonidinemetildopa menghasilkan efek antihipertensi nraksimaldalam waktu 4-6 jam, dan efeknt,a bisa merretap hingga Farmakokinetik & Dosis24 jam. Karerra efek terselrut tergantur.rg pada akumulasidan penyimpanarl sLratu metabolit (u-metilnorepinefrirr) di Sifat-sifat farmakokirretik yang khas tercantum dalamvesikel ujurrg saraf, kerja tersebut masih menetap setelal'r Tabel 11-1. Kloniclirr bersifat larut lernak c-lan memasukiobat asal hilang dari sirkulasi. otak derrgan cepat nrelalui silkulasi. Karena waktu paluh- n)/a yang relatif pendek clan dali kenyataan bahr,va efekToksisitas antihiperterrsirrya berhubungan langsung dengan kadar-Efek tak diinginkarr yang paling sering diterrukan dari nya dalam darah, r'nal<a klorriclirr harus diberikan duarnetilclopa adalah sedasi berlebiharr, khususnva pada awal kali selrari (atau dalam bentuk pntcl4 dijelaskan cli bar.r,ah)perrgobatarr. Pada perrgobatan jarrgka panjang, pendelita uuhrk urempertaharrkan kontrol tekanan clarah yang !3ift.dapat mengalami keler-rrahan mental lllenetap dan keru- Naurun, ticlak seperti pada kasus metildopa, kurva dosis-sakarr korrsentrasi rlental. Mimpi buruk, depresi mental, resporls klonidirr menunjukkan bahwa perringkatan dosisvertigo, dan tancla-tanda ekstrapiramidal bisa muncul te- pada klonidin akan meningkatkar-r efektivitasnya (tapi jugatapi jarang. Laktasi, oleh kalerra preningkatan sekresi pro- akan lebih toksik).laktin, dapat terjadi baik pada laki-laki maupun pada pe-rernpuan )'ang diobati metildopa. Toksisitas irri mungkin Tersedia pula sediaarr klonidin transciennal yangdisebabkarr oleh suatu hanrbatan terhadap mekanisme do- merrgurangi tekanan clarair selarna 7 hari pada aplikasipamirrergik di hipotalamus. funggal. Sediaan irri tarrrpaknya kurang memberikan se- dasi daripada tablet klorridirr tetapi serirrg meny'ebabkan reaksi kulit setenlpat.

OBAT ANTIHIPERTENSI I 169Toksisitas OBAT.OBAT PENYEKAT SARAF ADRENERGIKMulut kering dan sedasi sering timbul pada keracunanobat ini dan mungkin cukup parah. Kedua efek tersebut Obat-obat ini menurunkan tekanan darah dengan men- cegah fisiologi normal pelepasan norepinefrin dari sarafdiperantarai secara sentral dan tergantung pada dosis danmuncul bersamaan unfuk sesaat dengan efek antihipertensi simpatis pascaganglion.klonidin. Guanetidin Klonidin tidak boleh diberikan pada penderita yangmempunyai risiko depresi mental dan obat harus dihenti- Dalam dosis yang cukup tinggi, guanetidin dapat meng-kan bila depresi mental terjadi selama masa terapi. Terapi hasilkan simpatoplegi yang hebat. Keefektifan guaneti-bersama antidepresan trisiklik dapat memblok efek anti- din yang maksimal telah rnenjadikan guanetidin sebagaihipertensi klonidin. Interaksi tersebut diperkirakan dise- obat utama hipertensi berat bagi penderita berobat jalanbabkan oleh aksi trisiklik yang memblok adrenoseptor-cr. untuk waktu yang lama. Di sisi lain, guanetidin dapat Penghentian klonidin setelah penggunaan yang lama,khususnya dengan dosis tinggi (lebih besar dari \"l gram/ menghasilkan semua toksisitas yang diperkirakan berasalhari), diperantarai oleh aktivitas saraf simpatis yang dari \" plurnmcolo gic sy ntp athe c tomy,\" melipu ti hipotensi pos-meningkat dapat menyebabkan krisis hipertensi yang tural yang hebat, diare, dan gangguan ejakulasi. Karenamengancam nyawa penderita. Penderita memperlihatkan efek yang tak diinginkan ini, sekarang guanetidin jarangtanda-tanda gugup, takikardia, sakit kepala, dan berke- digunakan.ringat setelah menghentikan satu atau dua dosis klonidin.Walaupun insiden krisis hipertensi yang berat belum di- Guanetidin bersifat terlalu polar untuk memasukiketahui, tetapi cukup tinggi sehingga semua pasien yangmenggunakan klonidin harus diperingatkan tentang ke- sistem saraf pusat. Oleh karena itu, obat ini tidak memilikimungkinan iiri. Jika obat tersebut harus dihentikan, pengu- efek sentral seperti yang terlihat pada banyak obat anti-rangan harus perlahanlahan sementara obat antihiperten- hipertensi lain yang dibahas dalan'r bab ini.si lainnya mulai diberikan. Pengobatan krisis hipertensiterdiri dari pemberian kembali terapi klonidin atau dengan Guanadrel aclalah suabu obat mirip guanetidin yangpemberian obat-obat penyekat adrenoseptor-a dan p. juga tersedia di Amerika Serikat. Betanidin dan debri- sokuin, adalah obat antihipertensi yang tidak tersediaOBAT.OBAT PENYEKAT GANG LION untuk pemakaian klinis di Amerika Serikat, juga mempu-Menurut sejarahnya, obat-obat yang memblok perang- nyai mekanisme kerja yang sama dengan guanetidin.sangan saraf otonom pascaganglion oleh asetilkolin me- Mekanisme & Tempat Keriarupakan salah satu di antara obat-obat pertama yang Guanetidin menghambat pelepasan norepinefrin daridigunakan dalam pengobatan hipertensi. Kebanyakan ujung-ujung saraf simpatis (Gambar 6-4). Efek ini mung-obat-obat demikian tidak didapat lagi dalam klinik sebab kin menyebabkan simpatoplegi pada pasien. Guanetidintoksisitasnya yang tak bisa diterima berkaitan dengan kerja ditranspor melewati membran saraf simpatis oleh meka-utamanya (lihat bawah). nisme yang sama dengan mekanisme yang mentranspor norepinefrin sendiri (NET, ambilan 1), dan ambilan sangat Obat penyekat ganglion secara kompetitif memblok diperlukan bagi kerja obat tersebut. Setelah guanetidinkolineseptor nikotinik pada saraf pascaganglion di ganglia masuk ke dalam saraf, akan dikumpulkan di dalam ve-simpatis dan parasimpatis. Selain itu, obat-obat ini bisa sikel-vesikel transmiter, tempat guanetidin menggantikansecara langsung menghambat kanal asetilkolin nikotinik, norepinefrin. Karena menggantikan norepinefrin, guane- dengan cara yang sama seperti penyekat neuromuskular tidin perlahan-lahan mendeplesi simpanan norepinefrin dinikotinik (lihat Gambar 27- 6) ujung saraf. Efek samping penyekat ganglion merupakan perluas- Hambatan terhadap pelepasan norepinefrin mungkin disebabkan oleh sifat anestesi lokal guanetidin pada ujungan langsung dari efek farmakologisnya. Efek samping saraf simpatis. Walaupun obat tersebut tidak mengganggu yang timbul mencakup baik simpatoplegi (hipotensi orto- konduksi akson pada serat simpatis, penghambatan lokal terhadap aktifitas listrik membran bisa terjadi pada ujung- statik berlebihan dan disfungsi seksual) maupun parasim- ujung saraf, sebab secara spesifik ujung saraf tersebut mengambil dan mengumpulkan guanetidin.patoplegi (konstipasi, retensi urin, pencetus glaukoma, Karena ambilan neuronal dibutuhkan untuk aktivitas pandangan kabur, mulut kering, dll). Toksisitas yang berat hipotensi guanebidin, obat-obat yang menghambat proses ini merupakan alasan utama ditinggalkannya obat penye- ambilan katekolamin atau yang mengusir amin dari ujung- kat ganglion sebagai terapi hipertensi.

170 / BAB 11 safu obat-obat efektif pertama yang digunakan secara luas dalam pengobatan hipertensi. Sekarang, reserpin di-ujung saraf akan menghambat efek guanetidin (lihat Bab6). Obat-obat ini rneliputi kokain, amfetamin, antidepresan pandang sebagai suatu obat yang efektif dan relatif arnantrisiklik, fenotiazin, dan fenoksibenzarnin. untuk mengobati hipertensi ringan dan sedang. Guanetidin meningkatkan kepekaan terhadap efek- Mekanisme & Tempat Kerjaefek hiperter-rsi dari obat simpatomirnetik amin (eksogen).Ini disebabkan oleh hambatan terhadap arnbilan-arnbilan Reserpin mengl-rambat kemampuan vesikel-vesikel trans-neuronal seperti amin dan, setelah terapi jangka panjang miter aminergik untuk mengarnbil dan menyirnpan arnin-dengan guanetidin, akan terjadi supersensitivitas sel-sel amin biogenik, kernungkinan dengan cara menggangguotot polos efektor, analog dengan proses yang terjadi se-telah dilakukan sirnpatektomi secara bedah (lihat Bab 6). l.)esicular mentbrane-associated transporter (VMAT, Iihat Gambar 6-4). Efek ini terjadi di selurul-r tubuh, menyebab- Aksi hipotensi guanetidin pada permulaan terapi be- kan deplesi norepinefrin, dopamin dan serotonin dalamrupa penurunan curah jantung, disebabkan oleh bradi-kardia dan relaksasi pernbuluh-pembuluh kapasitan. De- saraf-saraf sentral clan perifer. Granula khrornafrin rnedulangan terapi jangka panjang, tahanan vaskular tepi akan adrenal juga n'rengalami cleplesi katekolarnin, walaupunmenurun. Retensi natrium dan air irnbangan bisa terjadi dalam derajat yang lebih ringan dibandingkan dengan ve-selama terapi guanetidin. sikel-vesikel saraf. Efek reserpin pada vesikel adrenergik tampaknya ireversibel; sejumlah kecil obat tetap terikatFarmakokinetik & Dosis pada rnembran vesikel selama beberapa hari. Walaupun dosis tinggi reserpin pada hewan cukup untuk rnengu-Akibat waktu parul-rnya yang panjang (5 hari), serangansimpatoplegi guanetidin berjalan secara perlahan (efek rangi sirnpanan katekolarnin hingga nol, dosis rendahmaksimal dalarn 1-2 rninggu), dan simpatoplegi nlenetapuntuk periode waktu tertentu setelah penghenLian terapi. rnenyebabkan hambatan trar-smisi saraf yang secara kasarDosis guanetidin tidak boleh ditingkatkan dalarn interval sebanding dengan derajat deplesi amin.waktu yang kurang dari 2 minggu. Deplesi amin perifer mungkin menjelaskan barryaknyaToksisitas efek antihipertensi reserpin yang n\"rengunturlgkan, tetapi efek ser-rtralnya tidak dapat dihilangkan. Efek reserpinPenggunaan guanetidin sebagai terapi sering menyebab-kan hipotensi postural sirntornatik dan hipotensi setelah dalam dosis rendah yang efektif-secara-klinik miriplatihan fisik, terutama bila obat diberikan dengarl dosis dengan efek obat-obat yang bekerja sentral (misalnya,tinggi, dan bisa rnenyebabkan penurunan aliran darahke jar-rtung dan otak yang berbahaya atau bahkan terjadi metildopa), yaitu pada refleks simpatis yang masih utuh,syok berat. Simpatoplegi karena guanetidin pada laki-laki tekanan darah berkurang baik saat penderita berbaringmenimbulkan ejakulasi lambat atau retrogad (ke dalam r\"r'laupun berdiri, dan hipotensi postural hanya ringan. Re-kandung kemih). Guanetidin sering rnenyebabkan diare, serpin memasuki otak dengan mudah, dan deplesi aminyang disebabkan oleh peningkatan motilitas gastrointes- serebral menimbulkan sedasi, depresi mental, dan gejala-tinal karena dominansi parasimpatis dalam mengontrol gejala parkinsonisrne.aktivitas otot polos usus. Pada perrggunaan dosis rendah untuk pengobatan hi- Interaksi dengan obat-obat lain bisa menyulitkan terapi pertensi ringan, reserpin menurunkan tekanan darah me-dengan guanetidin. Obat-obat sirnpatonirnatik, pada dosis lalui suatu kombinasi antara pengurangan curah janfungyang tersedia dalam obat flu yang dijual bebas, dapat me- dan tahanan vaskular perifer.nyebabkan hipertensi pada pasien yang minum guaneti-din. Secara sempa, guanetidin dapat menyebabkan krisis Farmakokinetik & Dosishipertensi dengan melepaskan katekolamin pada pende-rita feokromositoma. Bila antidepresan trisiklik diberikan Lihat Tabel 11-1pada penderita yang minurn guanetidin, efek antihiper-tensi guanetidin dilemahkan, dan bisa terjadi hipertensi Toksisitasberat. Pada dosis-dosis rendah yang biasanya diberikan, reserpinRESERPIN menyebabkar-r hipotensi postural ringan. Kebanyakan efek reserpin yang tak diinginkan disebabkan oleh kerja padaReserpin, alkaloid yang diambil dari akar suatu tumbuh- otak atau saluran pencernaan.an Indian, Rautoolfa serpentina, pernah menjadi salah Reserpin dosis tinggi, secara khas, terutama menye- babkan sedasi, kelelahan, mimpi buruk, dan depresi mental berat; kadang-kadang, ini terjadi juga pada pen- derita yang mendapat dosis rendah (0,25 mg/hari). Yang lebih jarang lagi, dosis rendah reserpin menghasilkan efek ekstrapiramidal mirip dengan penyakit Parkinson,

OBAT ANTIHIPERTENSI I 171kemungkinan akibat deplesi doparnin di korpus striatum. mudah menembus sawar darah otak (misalnva, nadolol,Walaupun efek sentral ini jarang, harus ditekankan dijelaskan di bawah) nanun merupakan obat antihiper-bahwa efek ini bisa muncul setiap waktu, bahkan setelah tensi yang efektif.pengobatan berbulan-bulan tanpa adanya suatu kejadian Propranolol menghambat stirnulasi produksi reninyang berarti. Pasien-pasien dengan riwayat depresi mentaltidak boleh diberi reserpin, dan pemberian reserpin harus oleh katekolamin (rnelalui reseptor 0,). Tampaknl,a efekdihentikan bila terdapat tanda-tanda depresi. propranolol sebagiar-r disebabkan oleh penekanan terha- dap sistem renin-angiotensin-aldosteron. Walaupun paling Reserpin cukup sering menyebabkan diare ringan efektif pada pasien dengan aktivitas plasma renin vang tinggi, propranolol juga menurunkan tekanan darah padadan kram saluran cerna serta meningkatkan sekresi asam penderita hipertensi dengan aktivitas renin yang normal atau bahkan yang rendah. Penyekat p dapat juga bekerjalambung. Obat ini agaknya tidak boleh diberikan pada pada adrenoseptor B prasinaps perifer untuk rnengurangi aktivitas saraf simpatis perryebab vasokonstriktor.penderita dengan riwayat ulkus peptikum. Pada hipertensi ringan sarnpai sedang, propranololANTAGONIS ADRENOSEPTOR rnenghasilkar-r penurunan tekanan darah bermakna tanpa hipotensi postural yang nyata.Farmakologi obat-obat penyekat irdrenoseptor-a dan Bdisajikan dalam Bab 10. Bab ini akan berkonsentrasi pada Farmakokinetik & Dosisdua obat prototipe, propranolol dan prazosin, terutarnamengenai penggunaannya dalam pengobatan hipertensi. Lihat Tabel 11-1. Bradikardia pada saat istirahat dan pe-Antagonis adrenoseptor lainnya hanya akan dibicarakan nurunan frekuensi jantung saat latihan rnerupakan indi- kator efek penghambatan beta dari propranolol. Pengukur-secara singkat. an terhadap respons-respons ini bisa digunakan sebagaiPROPRANOTOL panduan dalam pengaturan dosis. Propranolol dapat dibe-Propranolol adalah obat penyekat B pertama yang efektif rikan sekali atau dua kali sehari dan tersedia sediaan lepasuntuk pengobatan hipertensi dan penyakit jantung iske- lambat.mik. Saat ini sudah jelas bahwa semua obat golongan pe-nyekat adrenoseptor-B sangat berguna untuk menurunkan Toksisitastekanan daral-r pada hipertensi ringan hingga sedang. Padahipertensi berat, penyekat B terutama berguna untuk men- Toksisitas utama propranolol disebabkar-r oleh pengham-cegah timbulnya refleks takikardia yang sering tirnbul batan terhadap reseptor beta jantung, vaskular, atau re-pada pengobatan dengan vasodilator langsung. Penvekat septor beta bronkus dan dijelaskan secara lebih terpe-p dinilai mampu mengurangi rnortalitas pada pasien de- rinci dalarn Bab 10. Kerja penghambatan beta yang palingngan gagal jantung dan secara khusus berguna untuk penting dan dapat diramalkan ini terjadi pada pasien de-pengobatan hipertensi pada populasi tersebut (lihat Bab ngan bradikardia atau kelainan konduksi jantung, asma, insufisiensi vaskular perifer, dan diabetes. 13), Ketika propranolol dihentikan setelah pemakaian re-Mekanisme & Tempat Kerja guler jangka panjang, beberapa pasien mengalarni suatu sindronr putus obat (toithdrautal syndronrc) yang ditandaiKemanjuran propranolol dalam pengobatan hipertensi dengan kegugupan, takikardia, peningkatan intensitasmaupun kebanyakan efek toksiknya ditimbulkan oleh angina, atau peningkatan tekanan darah. Infark rniokardhambatan nonselektif pada reseptor beta. Propranolol me- pernah dilaporkan pada beberapa pasien. Walaupun in-nurunkan tekanan darah terutama akibat pengurangan curah jantung. Penyekat B lain mungkin mengurangi curah sidens komplikasi-komplikasi ini rendah, propranololjantung atau menurunkan tahanan vaskuler perifer dalam berbagai derajat, tergantung adanya selektivitas terhadap tidak boleh dihentikan secara mendadak. Sindrom putusjantung dan akFivitas agonis parsial. obat tersebut bisa rnengakibatkan up-regulatiort atau super- sensitivitas terhadap adrenoseptor beta. Pengharnbatan reseptor beta di otak, ginjal, dan saraf- OBAT.OBAT PENYEKAT BETA LAINNYAsaraf adrenergik perifer telah diajukan ikut memberi Dari sejumlah besar penyekat beta yang diuji, kebanyakan kontribusi terhadap efek antihipertensi penyekat reseptor- telah terbukti efektif menurunkan tekanan darah. Sifat- B. Terlepas dari bukti-bukti yang diperdebatkan, otak tam- sifat farrnakologi dari beberapa obat berbeda dari sifat- paknya tidak mungkin menjadi ten-rpat utama kerja hipo- sifat propranolol mengenai beberapa hal yang mungkin tensif obat ini, karena beberapa penyekat beta yang tidak

172 / BAB 11 pada reseptor p,. Sifat ini secara khusus dapat mengun-memberikan keuntungan terapeutik dalam keadaan klinis tungkan bagi pasien dengan bradiaritmia atau penyakittertenfu. vaskular perifer. Dosis harian pindolol dimulai pada 10 mg; acebutolol 400 mg; dan penbutolol 20 mg.7. Metoprolol 4. Lahetalol & KarvedilolMetoprolol Iebih kurang sama poten dengan proprano-Iol dalam menghambat stimulasi adrenoseptor F, seperti Labetalol diformulasikan sebagai campuran rasemik dariyang terdapat pada jantung tetapi 50-100 kali lipat lebil-rlemah dibanding propranolol dalam menghambat resep- empat buah isomer (obat ini mempunyai dua inh yang asimetri). Dua dari isorner ini adalah tidak akfif (isomertor Br. Walaupun metoprolol di satu sisi sangat mirip SS dan RS), isorner ketiga (SR) adalah suatu penyekat adengan propranolol, sifat kardioselektif relatifnya bisa yang poten, dan terakhir (RR) adalah penyekat 0 yang poten. Isourer penyekat beta diperkirakan merniliki sifatmenguntungkan dalam pengobatan pasien hipertensi yang agonis B, selektif dan kerja antagonis p yang nonselektif.juga menderita asma, diabetes, atau penyakit vaskular Labetalol memiliki kerja antagonisrne B lebih dominanperifer. Penelitian pada sejumlah kecil penderita asma dari antagonisme o. dengan rasio 3:1 setelah pemberianmenunjukkan bahwa metoprolol kurang menyebabkan dosis oral. Tekanan darah diturunkan dengan pengu-konstriksi bronkus dibanding propranolol pada dosis- rangan tahanan vaskular sistemik tanpa perubahan curahdosis yang menghasilkan hambatan yang sama terhadap jantung nlaupun frekuensi jantung yang nyata. Karenarespons adrenoseptor 0'. Namun, sifat kardioselektif ter- aktivitas kombinasi hambatan alfa dan beta yang dimi-sebut tidaklah lengkap, dan serangan asma pernah juga liki, labetalol berguna dalam pengobatan hipertensi padadicetuskan oleh metoprolol. Lihat Tabel 11-1. feokromositoma dan hipertensi emergensi. Dosis oral harian labetalol berkisar dari 200-2400 mg/hari. Labetalol2. Nadolol, Karteolol, Atenolol, diberikan rnelalui suntikan bolus intravena 20-80 mg ber-Betaksolol, & Bisoprolol ulang untuk rnengobati hipertensi emergensi.Nadolol dan karteolol, antagonis reseptor beta yang non- Karvedilol, seperti labetalol, diberikan dalam bentuk campuran rasemik. Isomer S(-)nya merupakan suatu pe-selektif, dan atenolol, suahr penyekat 0, yar,g selektif, nyekat adrenospetor-B nonselektif, namun baik isomersangat sedikit dimetabolisme dan diekskresikan dalam S(-) maupun R(+) merniliki potensi harnbatan alfa yangjumlah cukup di urin. Betaksolol dan bisoprolol adalah kurang lebih sama. Isomer-isomer tersebut secara stereo- selektif din'retabolisme di hati, maka waktu paruh eliminasisualu penyekat-B, selektif, yang terutama dimetabolisrne keduanya mungkin berbeda. Rata-rata waktu paruhnya adalah 7-10 jam. Dosis awal karvedilol yang biasa digu-di hati tetapi mempunyai waktu paruh yang panjang. nakan untuk hipertensi biasa adalah 6,25 ng, dua kaliObat-obat ini dapat diberikan sekali sehari sebab merekamempunyai waktu paruh yang panjar-rg dalam plasma. sehari.Nadolol biasanya dimulai pada dosis 40 mg/hari, atenololpada dosis 50 mg/hari, karteolol pada dosis 2,5 ng/hari, 5. Esmololbetaksolol pada dosis 10 mg/hari, dan bisoprolol pada5 mg/hari. Peningkatan dosis untuk n'rendapat efek anti- Esmolol adalah penyekat-p,, selektif yang dimetabolismehipertensi yang memuaskan tidak boleh dilakukan lebih dengan cepat melalui proses hidrolisis dengan esterase-sering dari setiap 4 atau 5 hari. Pasien dengan penurunan esterase sel darah merah. Obat ini memiliki waktu paruhfungsi ginjal harus mendapat pengurangan dosis yang yang pendek (9-10 menit) dan diberikan melalui infus in-sesuai dari nadolol, karteolol, dan antenolol. Dinyatakan travena secara terus-menerus. Esmolol biasanya diberikan dalarn bentuk loading dose (0,5-1 mg/kg), diikuti denganjuga bahwa atenolol kurang menyebabkan efek-efek yang pemberian infus dengan'dosis yang tetap. Infus, umum-berhubungan dengan susunan saraf pusat dibandingkan nya dimulai pada 50-150 rncg/kg/menit, dan dosisnyadengan antagonis p lainnya yang lebih larut dalam lemak. dinaikkan setiap 5 menit, Ilingga 300 mcg/kg/menit, se- bagaimana dibutuhkarr untuk mencapai efek terapeutik3. Pindolol, Asehutolol, Dan Penbutolol yang diinginkan. Esmolol digunakan untuk mengendali- kan hipertensi intra- dan pascaoperasi, dan kadang-kadangPindolol, asebutolol, dan penbutolol adalah agonis parsial. untuk hipertensi emergensi, khususnya pada hipertensiyaitu penyekat p yang merniliki aktivitas simpatomimetik yang disebabkan oleh takikardia.intrinsik. Obat-obat ini rnengurangi tekanan darah denganmenurunkan tahanan vaskular dan tampaknya kurangmenekan curah jantung atau frekuensi jantung dibanding-kan daripada penyekat beta lainnya, kemungkinan karenaadanya efek agonis yang lebih besar dari efek antagonis

OBAT ANTIHIPERTENSI I 173PRAZOSIN & PENGHAMBAT cx,-1 LAINNYA tidak dihubungkan dengan gejala-gejala reumatik. ObatMekanisme & Tempat Kerja penyekat o,, ini tidak mengganggu profil lipid plasmaPrazosiry terazosin, dan doksazosin rnenimbulkan hampir bahkan bisa memperbaiki profil lipid plasma, tetapi efekseluruh efek antihipertensinya melalui hambatan selektif ini belum dapat mernberikan keuntungan secara klinis.pada reseptor o, di arteriol dan venula. Obat-obat ini me-nyebabkan refleks takikardia yang lebih kecil dibanding OBAT-OBAT PENYEKAT AD RENOSEPTORdengan antagonis o, yang nonselektif seperti fentolamin. ALFA LAINNYASelektivitas terhadap reseptor cr, memungkinkan norepi-nefrin untuk memicu tirnbulnya efekfeedback negatif, yang Obat-obat penyekat nonselektif, fentolamin dan fenok-sulit dilawan, (diperantarai oleh reseptor a\" di prasinaps) sibenzamin, berguna dalam diagnosa dan pengobatanterhadap pelepasannya sendiri (lihat Bab 6). Sebaliknya, feokromositoma serta dalam keadaan klinis lainnya yang disertai dengan pelepasan katekolamin berlebihan (misal-fentolamin menghambat reseptor-reseptor cr di pra- dan nya, fentolamin bisa dikombinasikan dengan propranolol untuk mengatasi sindrorn putus obat klonidin, sepertipascasinaps, hasilnya berupa refleks aktivasi saraf simpa- dijelaskan di atas). Farrnakologi obat-obat ini dijelaskantis yang menyebabkan pelepasan transmiter yang lebih dalarn Bab 10.banyak pada reseptor beta dan percepatan laju jantung VASODILATORyang lebih besar. Mekanisme & Tempat Kerja Di dalam golongan obat ini terdapat vasodilator oral, Penyekat alfa menurunkan tekanan arteri dengan hidralazin dan rninoksidil, yang digunakan untuk peng-cara mendilatasi pembuluh darah baik resistan maupun obatan jangka panjang bagi pasien hipertensi yang berobatkapasitan. Sebagairnana yang diharapkan, tekanan darah jalan; vasodilator parenteral, nitroprusid, diazoksid, danditurunkan lebih banyak pada posisi tegak dibandingkan fenoldopam, yang digunakan untuk mengobati hipertensipada posisi berbaring. Retensi garam dan cairan terjadi bila emergensi; dan penyekat kanal kalsium, yang digunakanobat ini diberikan tanpa disertai suatu diuretik. Obat-obat untuk pengobatan l-ripertensi berobat jalan rnaupun hiper-tersebut lebih efektif saat dikombinasi dengan obat lain- tensi emergensi.nya, seperti suatu penyekat beta dan suatu diuretik, dari- Bab 12 berisi pembahasan umum mengenai vasodilator.pada sebagai obat tunggal. Semua vasodilator yang bermanfaat unfuk pengobatanFarmakokinetik & Dosis hipertensi merelaksasi otot polos arteriol sehingga mengu-Sifat-sifat fannakokinetik prazosin tercantum dalam tabel rangi tahanan vaskular sistematik. Natrium nitroprusid11-1. Terazosin juga mengalami metabolisme yang hebat juga merelaksasi vena-vena. Penurunan tahanan arteri dantetapi hanya sedikit mengalami metabolismef rst-pass dan perlurunan tekanan darah arteri rata-rata memicu responsmempunyai waktu paruh 1,2 jam. Doksazosin memiliki kompensasi, diperantarai oleh baroreseptor dan sistembioavaibilitas sedang dan waktu paruh selama 22 jant. saraf simpatis (Garnbar \"17-4), juga oleh renin, angiotensin, dan aldosteron. Karena refleks simpatis tidak terganggu, Terazosin seringkali dapat diberikan sekali sehari, de- terapi vasodilator tidak rnenyebabkan hipotensi ortostatikngan dosis 5-20 mg/hari. Doksazosin biasanya diberikan atau disfungsi seksual.sekali sehari dimulai dengan 1 mg/hari dan ditingkatkansampai 4mg/hari atau lebih sesuai kebutuhan. Walaupun, Vasodilator paling baik kerjanya dalam kombinasi de-pengobatan jangka panjang dengan obat-obat penyekat ngan obat antihipertensi lain yang melawan respons kom- pensasi kardiovaskular, (Lihat kotak: Monoterapi Versusalfa ini relatif kurang menyebabkan hipotensi postural, Polifarmasi dalarn Hipertensi, hal 174.)sejumlah pasien mengalami penurunan tekanarl darah HIDRALAZINyang tajam di saat berdiri segera setelah dosis pertama di-absorpsi. Karena alasan ini, dosis pertama haruslah kecil Hidralazin, suatu derivat hidrazin, melebarkan arterioldan diberikan menjelang tidur. Meskipun tnekanisme ter- tetapi vena tidak. Hidralazin telah ada sejak lama, wa-jadinya fenomena dosis pertama tersebut tidak jelas, keja- laupun pada rnulanya tidak dianggap efektif karena taki- filaksis terhadap efek antihipertensinya timbul dengandian ini lebih sering terjadi pada pasien dengan deplesi cepat. Sekarang keuntungan-keuntungan terapi kombinasi telah diketahui, dan hidralazin bisa digunakan lebih efek-garam dan cairan. tif, terutama pada hipertensi berat. Selain fenomena dosis pertama tersebut, toksisitas pe-nyekat cr, relatif jarang dan ringan. Antara lain berupa rasapusing, palpitasi, sakit kepala, dan kelesuan. Beberapapasien akan merniliki faktor antinuklir yang positif dalamdarah selama menjalani terapi prazosin, narnun hal ini

174 / BAB 11 OBAT.OBAT VASODILATOR I I Y Penurunan tahanan vaskular sistemik\"f\"\Penurunan n (, v Peningkatan U aliran sistem ekskresi ffi penurunan saraf simpatis Natrium 1s1an6n arteri I Peningkatan pelepasan renin Paeldnoinsgtekraotann<,- I \l /*r::,::::::' Peningkatan Peningkatan Penurunan frekuensi kontraktilitas kapasitansiRetensi Natrium, Penilgxatan jantung jantung vena peningkatan angiotensin tt--'+ :fi:*l;volume plasma t peningkatan Peningkatan curah tekanan <-- arteri jantungGambar 11-4. Respons kompensasi terhadap vasodilator; dasar untuk terapi kombinasi dengan penyekat B dandiuretik. O Efek diblok oleh diuretik. @ Efek diblok oleh penyekat B.:i'',.-'\"-----.---.Y9T-9I.EII1.YEF-99:-P-9LTFARMASJ P-l$-Y--tll!-llll!lJ-\":------.-,:l:i,Monoterapi dalam hipertensi (pengobatan dengan obat suatu mekanisme regulasi (aliran simpatis ke jantung)tunggal) banyak dipilih karena kepatuhan cenderung akan meningkatkan efek antihipertensi dari regulasi oleh mekanisme lain (tahanan vaskuler perifer). Akhirnya, padalebih baik, biayanya lebih murah, dan pada beberapa kasus beberapa kasus, respon kompensasi yang normal akanefek samping yang timbul lebih sedikit. Namun demikian, berperan dalam toksisitas suatu antihipertensi, dan efekkebanyakan pasien hipertensi membutuhkan dua atau toksik dapat dicegah dengan pemberian obat jenis lain.lebih obat, yang masing-masing bekerja dengan meka- Pada pemberian hidralazin, takikardia kompesasi dan pe-nisme yang berbeda (polifarmasi). Dasar pemikiran poli- ningkatan curah jantung dapat mencetuskan terjadinyafarmasi adalah tiap-tiap obat bekerja pada salah satu dari angina pada pasien dengan aterosklerosis koroner. Penam-serangkaian mekanisme regulasi yang saling mengom- bahan penyekat p dan diuretik dapat mencegah toksisitaspensasi untuk mengendalikan tekanan darah (lihat Gambar ini pada banyak pasien.6-7 dan 1 1-1). Pada prakteknya, ketika hipertensi tidak merespons suatu regimen obat secara adekuat, akan ditambahkan Sebagai contoh, karena hidralazin dalam dosis adekuat obat kedua dari golongan lain dengan mekanisme kerjamenyebabkan penurunan tahanan vaskular perifer yangnyata, maka akan timbul penurunan tekanan darah arteri dan pola toksisitas yang berbeda. Bila respons yang timbulrata-rata, yang memicu respons kuat berupa takikardia masih belum adekuat dan kepatuhan tampaknya cukupdan retensi garam dan air untuk mengompensasi (Gambar11-4). Hasilnya berupa peningkatan curah jantung yang baik, dapat ditambahkan obat ketiga. Obat-obat yangmampu membalikkan hampir seluruh efek hidralazin ter- agaknya kurang berhasil sebagai monoterapi adalah go-sebut. Penambahan penyekat beta mencegah timbulnyatakikardia; sedangkan diuretik (misalnya, hidroklorotiazid) longan vasodilator hidralazin dan minoksidil. Masih belum jelas sepenuhnya mengapa vasodilator-vasodilator lain se-mencegah retensi garam dan air. Efeknya, ketiga obat akan perti penyekat kanal kalsium kurang nyata menimbulkanmenihgkatkan sensitivitas sistem kardiovaskuler terhadap respons kompensasi terhadap penurunan tekanan darahsetiap kerja mereka. Oleh karena itu, kerusakan parsial dalam jumlah yang sama.

OBAT ANTIHIPERTENSI I 175 N vena tidak. Karena potensi efek antihipertensinya yang lebih besar, minoksidil dapat menggantikan hidralazin bila I dosis maksimal hidralazin tidak efektif atau pada pasien- pasien dengan gagal ginjal dan hipertensi berat, yang tidak N merespons hidralazin dengan baik. N-NH2 o H + Hidralazine l_llHzN ',2Nt't- NH\" )-Farmakokinetik & Dosis a-)Hidralazin terabsorpsi baik dan dengan cepat mengalami \-/metabolisme frst-pass di hati sehingga bioavaibilitasnyarendah (rata-rata 25%) dan bervariasi di tiap individu. MinoksidilObat ini dimetabolisme sebagian melalui proses asetilisasi Farmakokinetik & Dosisdengan kecepatan yang tampaknya terdistribusi secarabimodal dalam populasi (lihat Bab 4). Akibatnya, populasi Pararneter-parameter famakokinetik minoksidil tercantum'asetilator cepat' mempunyai metabolisme frst-pass yang dalarn tabel 11-1. Pernakaian minoksidil sering disertailebih besar, bioavaibilitas yang lebih rendah, dan manfaat timbulnya reflek stirnulasi simpatis serta retensi natriumantihipertensi yang lebih kecil dari dosis yang diberikan dan cairan, yang bahkan lebih dari hidralazin. Minoksidilbila dibandingkan dengan populasi 'asetilator lambat'. harus diberikan bersan'raan dengan suafu penyekat.p danWaktu paruh hidralazin berkisar antara 1,5-3 jarn, tetapi suatu loop diuretik.efek vaskular tampak bertahan lebih lama daripada kon-sentrasinya dalam darah, rnungkin disebabkan oleh peng- Toksisitasikatan yang erat pada jaringan vaskular. Takikardia, palpitasi, angina, dan edema bisa ditemu- Dosis biasanya berkisar antara 40-200 mg/hari. Dipilih kan bila dosis penyekat beta dan diuretik bidak cukup.dosis yang lebih tinggi, yaitu dosis dengan kemungkinan Sakit kepala, berkeringat, dan hirsutisme, yang terutamaberkembangnya sindrom mirip lupus eritematosus kecil, mengganggu bagi wanita, cukup sering ditemukan. Mi-seperti yang dijelaskan dalam bab berikut. Namun, dosis noksidil menunjukkan bagairnana suatu tolisisitas bagiyang lebih besar menimbulkan vasodilatasi yang lebih kuat seseorang bisa menjadi terapi bagi orang lain. Sekarangdan dapat digunakan bila perlu. Pemberian dosis 2 atau 3 minoksidil tropikal (seperti Rogain) digunakan sebagaikali sehari rnenghasilkan kontrol tekanan darah yang baik. suatu stimulan pertunlbuhan rambut untuk pengobatanToksisitas kepala botak (b al dne ss),Efek samping hidralazin yang paling sering adalah sakit NATRIUM NITROPRUSIDkepala, mual, anoreksia, palpitasi, berkeringat, dan keme-rahan pada wajah. Pada pasien dengan penyakit jantung Natrium r-ritroprusid adalah vasodilator kuat yang dibe-iskemik, refleks takikardia dan stirnulasi sirnpatis dapat rikan secara parenteral yang digunakan pada pengobatanmencetuskan angina dan aritmia iskemik. Pada dosis hipertensi emergensi dan gagal jantung berat. Nitroprusid400 mg/hari atau lebih, terdapat 10-20% insiden suatu melebarkan pembuluh darah arteri dan vena, menyebab-sindrom yang ditandai oleh ratralgia, mialgia, ruam kulit, kan pengurangan tahanan vaskular perifer dan pengurang-dan demarn yang menyerupai lupus eritematosus, ter- an l)enous retunt. Kerja tersebut rnerupakan hasil aktivasiutama pada individu'asefilator lambat'. Sir-rdrom tersebut guanilil siklase, baik melalui pelepasan nitrik oksida (NO)tidak disertai dengan kerusakan ginjal dan sembuh dengan atau dengan stirnulasi langsung enzirn tersebut. Hasilnyapenghentian hidralazin. Neuropati perifer dan demam obat adalah peningkatan cGMP intraseluler, yang merelaksasiadalah efek samping lain yang serius tetapi jarang terjadi. otot polos vaskular (lihat Gambar 12-2).MINOKSIDIL Tanpa adanya gagal jantung, tekanan darah menu- run karena berkurangnya tahanan vaskular, sedangkanMinoksidil adalah suatu vasodilator per oral yang sangat curah jantung tidak berubah atau sedikit berkurang. Padaefektif. Efek vasodilator dihasilkan oleh pernbukaan kanal pasien-pasien dengan gagal jantung dan curah jantungkalium pada membran otot polos oleh minoksidil sulfat, yang rendah, curah jantung biasanya meningkat karenasuatu metabolit yang aktif. Peningkatan perrneabilitas ka-lium akan rnenstabilkan mernbran pada resting potential pengurangan aftcrlond.dan mengurangi kemungkinan terjadinya konhaksi otot.Seperti hidralazin, minoksidil melebarkan arteriol tetapi

176 / BAB 11 hari atau lebih, terutama pada penderita-penderita dengan gangguan fungsi ginjal yang tidak mengeluarkan tiosianat *No dengan kecepatan normal. Keracunan tiosianat tampak sebagai kelemahan, disorientasi, psikosis, spasme otot, / /.*__l_rn_ dan konvulsi; diagnosis dikonfirmasi dengan temuan / 1i/.,. kadar tiosianat dalam serum yang lebih besar dari 10 mg/ dL. Hipotiroidisrne lambat jarang terjadi dan disebabkan cN- hambatan tiosianat terhadap ambilan iodida oleh tiroid. Pernah juga dilaporkan terjadinya metemoglobinemia se- Nitoprussldo lama infus nitroprusid.Farmakokinetik & Dosis DIAZOKSIDNitroprusid adalah suatu kompleks yang terdiri dari besi, Diazoksid adalah suatu dilator arteri yang efektif dan me-gugus-gugus sianida, dan suafu gugus nitroso. Nitroprusid miliki kerja relatif lama, yang diberikan secara parenteraldimetabolisme dengan cepat melalui ambilan ke dalam untuk mengobati hipertensi gawat. Penyuntikan diazoksinsel darah merah dengan pelepasan sianida. Selanjuhrya, menghasilkan suatu penurunan yang cepat dari tahanansianida dimetabolisme oleh enzim mitokondria rodanase, vaskular sistemik dan takanan darah arteri rata-rata disertaidengan adanya donor sulfur, menjadi senyawa tiosianat dengan takikardia dan peningkatan curah jantung. Pene- litian tentang mekanisrne kerjanya menunjukkan bahwayang kurang toksik. Tiosianat didisfribusikan di dalam diazoksid mencegah kontraksi otot polos vaskular dengan membuka kanal kalium dan menstabilkan membran po-cairan ektraselular dan secara Iambat diekskresikan oleh tensial pada tingkat istirahat.ginjal. (Y.\\", Nitroprusid menurunkan tekanan darah dengan cepat,dan efeknya hilang dalam waktu 1-10 menit setelah pem- cr\,r\r,-NHberian dihentikan. Obat tersebut diberikan melalui infusintravena. Natrium nitroprusid dalam larutan air bersifat o2sensitif terhadap sinar sehingga larutan segar dibuat se- Diazoksidbelum setiap pemberian dan ditutup foil opak. Larutan Farmakokinetik & Dosisinfus harus diganti setelah beberapa jam. Dosis dimulaidengan 0,5 mcg/kg/ menit dan bisa ditingkatkan sampai Secara kimiawi diazoksid mirip dengan diuretik tiazid10 mcg/kg/menit bila diperlukan untuk mengontrol te- tetapi tidak rnemiliki aktivitas diuretik. Obat ini terikatkanan darah. Kecepatan infus yang lebih tinggi, bila dite-ruskan lebih dari satu jam, bisa menyebabkan toksisitas. sangat luas pada serum albumin dan jaringan vaskular.Karena efikasi dan cepatnya efek nitroprusid yang muncul,obat tersebut harus diberikan dengan pompa infus dan Diazoksid dimetabolisme sebagian; jalur metaboliknyatekanan darah arterial dimonitor terus-menerus melaluirekaman intra-arterial. belum jelas diketahui. Sisa diazoksid diekskresikan tanpa diubah. Waktu paruhnya kira-kira 24 jam, tetapi hubung-Toksisitas an antara kadar dalam darah dengan kerja hipotensifnya belum diketahui dengan pasti. Efek penurunan tekananSelain terjadinya penurunan tekanan darah yang berle- darah setelah penyuntikan cepatnya akan terlihat dalambihan, toksisitas natrium nitroprusid yang paling serius waktu 5 menit dan bertahan sampai 4-12jam.berkaitan dengan akumulasi sianida; asidosis metabolik,aritmia, hipotensi berat dan kematian telah dilaporkan. Ketika diazoksin pertama kali dipasarkan, dianjurkanPada beberapa kasus, keracunan nitroprusid setelah dosis suatu dosis 300 mg dengan pemberian melalui suntikanyang relatif kecil diberikan kemungkinan disebabkan ada- cepat. Namun, tampaknya hipotensi yang berlebihan dapatnya gangguan metabolisme sianida. Pemberian natrium dihindarkan dengan memulai dari dosis yang lebih keciltiosulfat sebagai donor sulfat membantu metabolisme (50-150 rng). Jika perlu, dosis 150 mg bisa diulangi setiapsianida. Hidroksokobalamin bergabung dengan sianida 5 menit sampai tekanan darah turun secara memuaskan.membentuk sianokobalamin yang tidak toksik. Natrium Hampir semua penderita rnemberikan respons sampaitiosulfat dan hidroksokobalamin telah dianjurkan untuk maksimum tiga atau empat kali dosis. Sebagai alternatif,profilaksis atau pengobatan keracunan sianida selama diazoksid dapat diberikan melalui infus intravena denganinfus nitroprusid. Tiosianat dapat mengakumulasi setelah kecepatan 15-30 mg/menit. Karena kurangnya pengikatanperiode pemberian yang lama, biasanya setelah beberapa protein, hipotensi terjadi setelah pemberian dosis yang

lebih kecil pada penderita gagal ginjal kronis, maka harus OBAT ANTIHIPERTENSI I 177diberikan dosis yang lebih kecil pada penderita demi- tahanan vaskular perifer dan tekanan darah. Mekanismekian. Efek hipotensif diakzosin juga lebih kuat jika pa- kerjanya dalam hipertensi (dan, sebagian, dalam angina)sien telah diobati dengan penyekat beta untuk mencegah adalah hambatan terhadap influks kalsium ke dalam selrefleks takikardia dan peningkatan curah jantung yang otot polos arteri.menyertainya. Verapamil, diltiazem, dan keluarga dihidropiridin (amlodipin, felodipirl isradipin, nikardipin, nifedipinToksisitas dan nisoldipin) sama efektifnya dalam menurunkan te- kanan darah, dan berbagai macam formulasi disetujuiToksisitas diazoksid yang paling bermakna adalah hi- baru-baru ini untuk pemakaiannya di Amerika Serikat.potensi berat yang disebabkan oleh rekornendasi untukmenggunakan dosis tetap 300 mg pada setiap penderita. Perbedaan hemodinamik di antara obat-obat penyekatHipotensi semacam itu telal'r menyebabkan terjadinya kanal kalsium akan mempengaruhi pemilihan suatu obat tertentu. Nifedipin dan obat dihidropiridin lainnya ber-stroke dan infark miokard. Respons refleks simpatis dapat sifat lebih selektif sebagai vasodilator dan memiliki efekmenimbulkan angina, gambaran iskemia pada elektro- depresi jantung yang lebil-r lernah dibandingkan dengankardiografi, dan gagal jantung pada pasien dengan pe- verapamil dan diltiazern. Aktivasi refleks sinrpatis disertainyakit jantung iskemik, dan diazoksid harus dihindari takikardia ringan akan mempertahankan atau meningkat-pemberiannya dalam keadaan-keadaan ini. kan curah jantung pada sebagian besar pasien yang diberi dihidropiridin. Veraparnil memiliki efek depresi jantung Diazoksid menghambat pelepasan insulin dari pan- yang paling kuat serta dapat menurunkan frekuensi dankreas (barangkali dengan pembukaan kanal kalium di curah jantung. Diltiazem rnemiliki kerja menengah (inter-membran sel beta) dan digunakan untuk mengobati hi- mediet). Farmakologi dan toksisitas obat-obat ini dibicara-poglikemia sekunder akibat insulinoma. Kadang-kadang, kan secara terperinci dalam Bab 12. Dosis penyekat kanalhipoglikernia menyulitkan terapi dengan diazoksid, ter- kalsiurn yang digunakan unluk mengobati hipertensi sama dengan dosis yang digunakan dalarn pengobatan angina.utama pada penderita insufisiensi ginjal. Berlawanan dengan diuretik tiazid, diazoksid menye- Beberapa studi epidemiologi melaporkan peningkatan risiko infark miokard atau peningkatan mortalitas padababkan retensi gatam dan air di ginjal. Namun, karena pasien-pasien yang diterapi hipertensi dengarr nifedipin kerja cepat. Oleh karena itu, dihidropiridin kerja cepatdiazoksid digunakan hanya untuk waktu yang singkat, halini jarang menjadi rnasalah. tidak direkornendasikan bagi pengobatan hipertensi. Obat penyekat kalsium lepas lambat atau penyekat kalsiumFENOLDOPI\M dengan waktu paruh yang lama akan rnenghasilkan pe- ngendalian tekanan darah yang lebih halus dan lebihFenoldopam adalah dilator arteriol perifer yang digunakan cocok untuk terapi hipertensi kronik. Nikardipin intrave-pada hipertensi emergensi dan hipertensi pascaoperasi. na tersedia untuk terapi hipertensi bila terapi oral tidak mungkin diberikan, walaupun verapamil dan diltiazemObat ini terutama bekerja sebagai suatu agonis reseptor parenteral dapat juga digunakan atas indikasi yang sama. Nikardipin biasanya diberikan melalui infus dengan kece-dopamin D,, rnenimbulkan dilatasi arteri-arteri perifer dan patan 2-15 mg/ jam. Nifedipin oral kerja cepat telah digu-natriuresis. Produk komersilnya merupakan suafu carn- nakan untuk pengobatan darurat pada hipertensi berat.puran rasemik dengan isorner-(R) yang memperantaraikerja farmakologiknya. PEN G HAM BAT.PE NG HAM BAT ANGIOTENSIN Fenoldopam dimetabolisme dengan cepat, terutamamelalui proses konjugasi. Waktu paruhnya 10 menit dan Renin, angiotensin, dan aldosteron rnemegang peranan penting setidaknya pada sebagian individu dengan hiper-obat ini diberikan melalui infus intravena. Fenoldopam tensi esensial. Kira-kira 20% penderita hipertensi esen-diberikan nrula-rnula dengan dosis rendah (0,1 mcg/kg/ sial mempunyai aktivitas plasma renin yang rendah dan 20% mempunyai aktivitas plasma renin yang tinggi. Te-menit), kemudian dosisnya dinaikkan secara titrasi setiap kanan darah pasien hipertensi dengan plasma renin tinggi15-20 menit hingga'l,,6mcg/kg/rnenit atau sampai pengu- memberikan respons yang baik terhadap penyekat adre-rangan tekanan darah yang diinginkan tercapai. noseptor-beta t yang rnenurunkan aktivitas plasma renin, Sebagaimana halnya vasodilator langsung lain, toksi-sitas yang sering diternukan yaitu refleks takikardia, sakit dan terhadap per-rghambat angiotensin sehingga kelebihankepala, dan flushing. Fenoldopam juga meningkatkan te- renin dan angiotensin dalam populasi ini dapat diatasi.kanan intraokular dan harus dihindari pada pasien glau-koma.PENYEKAT KANAL KALSIUMSebagai tarnbahan efek anLiangina (Bab 12) dan antiarit-mia (Bab 14), penyekat kanal kalsium juga menurunkan

178 / BAB 11 Enalapril (lihat Gambar 17-3) adalah suatu prodrug oral yang diubah, melalui proses hidrolisis, menjadi suatuMekanisme & Dosis Kerja penghambat conzterting enzynrc, enalaprilat, yang memiliki efek-efek yang sama dengan Captopril. Enalaprilat sendiriPelepasan renin dari korteks ginjal dirangsang oleh ber- hanya tersedia untuk penggunaan intravena, terutamakurangnya tekanan arteri renalis, rangsangan saraf sim- untuk hipertensi emergensi. Lisinopril adalah suatu derivatpatis, dan berkurangnya pelepasan natrium atau pening- lisin dari enalaprilat. Benazepril, fosinopril, moeksipril,katan konsentrasi natrium pada tubulus-tubulus distal perindopril, kuinapril, ramipril dan trandolapril adalahginjal (lihat Bab 17). Renin bekerja pada angiotensinogen anggota golongan kerja panjang yang lain. Semuanyauntuk memecah dekapeptida angiotensin I, suatu prekur- adalah prodrug, seperti enalapril, dan diubah menjadi obat aktif melalui proses hidrolisis, terutama di hati.sor inaktif. Kemudian angiotensin I dikonversikan, ter- Penghambat angiotensin II menurunkan tekanan darahutama oleh ACE di endotel, menjadi oktapeptida angio- terutama dengan mengurangi tahanan vaskular perifer. Curah jantung dan frgkuensi jantung tidak diubah secaratensin II, suatu vasokonstriktor arteri (Gambar 11-5), yang nyata. Tidak seperti vasodilator langsung, obat-obat ini tidak mengaktifkan refleks simpatis dan dapat digunakanselanjutnya dikonversi menjadi angiotensin III di dalam dengan aman pada penderita dengan penyakit jantung iskemik. Tidak adanya refleks takikardia mungkin dise-kelenjar adrenalis. Angiotensin II memiliki aktivitas vaso- babkan oleh pengafuran ulang baroreseptor yang menu-konstriktor dan penahan natrium. Airgiotensin II dan III run atau oleh bertambahnya aktivitas parasimpatis.keduanya merangsang pelepasan aldosteron. Angiotensinkemungkinan berperan dalam mempertahankan tahanan Walaupun pengharnbat conaerting enzynrc paling efektifvaskular yang tinggi pada keadaan hipertensif yang diser- pada keadaan yang disertai aktivitas renin plasma yangtai dengan aktivitas plasma renin yang tinggi, seperti pada tinggi, tidak ada korelasi yang nyata antara aktivitas reninstenosis arteri renalis, beberapa jenis penyakit ginjal, dan plasma individu dengan respons antihipertensi. Denganhipertensi maligna, demikian juga pada hipertensi esen- demikiary pengukuran renin tidak diperlukan.sial yang telah ditangani dengan restriksi natrium, diure-tik, atau vasodilator. Walaupun demikian, pada kondisi Penghambat ACE memiliki manfaat khusus dalamhipertensi dengan plasma renin rendah, obat-obat ini akan pengobatan penyakit ginjal kronik karena obat ini mengu-menurunkan tekanan darah (lihat bawah). rangi proteinuria dan menstabilkan fungsi ginjal (bahkan pada kondisi tanpa adanya penurunan tekanan darah). Suatu sistem yang paralel untuk pembentukan angio- Keuntungan ini mungkin disebabkan oleh membaiknyatensin terdapat di dalam beberapa jaringan lain (misalnya,jantung) dan mungkin berperan dalam perubahan-per- hemodinamik intrarenal, dengan penurdnan resistensi ar-ubahan tropik seperti hipertropi jantung. Enzim pengubah teriol eferen glomeruli dan penurunan tekanan kapiler in- traglorneruli sebagai hasilnya. Penghambat ACE juga telahyang terlibat dalam sintesis jaringan angiotensin II juga terbukti sangat berguna pada pengobatan gagal jantung,dihambat oleh penghambat ACE. setelah infark miokard, dan bukti terbaru menyatakan Dua golongan obat yang bekerja secara spesifik pada bahwa obat ini menurunkan insidens diabetes pada pasien dengan risiko kardiovaskuler yang tinggi (lihat Bab 13).sistem renin-angiotensin adalah penghambat ACE danpenghambat kompetitif reseptor angiotensin, termasuk Farmakokinet:k & Dosislosartan dan antagonis nonpeptida lain, serta antagonispeptida saralasin. (Saralasin tidak lagi untuk penggunaan Parameter sifat-sifat dan rekomendasi dosis Captopril ter-klinis). Suatu antagonis renin yang aktif secara oral (alis- dapat dalam Tabel 11-1. Konsentrasi puncak enalaprilat,kiren, lihat Bab 17) saat ini sedang diteliti. metabolit akLif enalapril, terjadi 3-4 jam setelah pemberian enalapril. Waktu paruh enalaprilat kira-kira 11 jam. DosisPE NG HAM B AT AN G I OT E N S I N - CO NV E RTI N G enalapril adalah 10-20 mg satu atau dua kali sehari. Lisi-ENZYME (ACE) nop{l memiliki waktu paruh 12 jam. Dosis 10-80 mg sekali sehari efektif pada kebanyakan penderita. Semua peng-Captopril (Gambar 17-2) dan obat-obat golongan ini hambat ACE kecuali fosinopril dan moeksipril terutamamenghambat conzter ting enzynle, peptidil dipeptidase, yang dieliminasi oleh ginjal; dosis obat ini harus dikurangimenghidrolisis angiotensin I menjadi angiotensin II dan pada pasien dengan insufisiensi ginjal.(dengan nama plasma kininase) menginaktifkan bradiki-nin, suatu vasodilator yang poten/ yang setidaknya bekerja Toksisitassebagian dengan merangsang pelepasan nitrat oksida Hipotensi berat dapat terjadi setelah pemberian dosis- dosis awal beberapa penghambat ACE pada pasien yangdan prostasiklin. Aktivitas hipotensif captopril dihasilkandari kerja penghambat pada sistem-renin angiotensindan suatu kerja rangsangan pada sistem kinin-kalikrein(Gambar 11-5). Mekanisme yang disebut belakangan me-nunjukkan bahwa suatu antagonis reseptor bradikinin,icatibant (lihat Bab 17), menumpulkan efek menurunkantekanan darah dari captopril.

OBAT ANTIHIPERTENSI I 179Angiotensinogen _tKininogen I@ I rarir'\"in ll Angiotensin I *I' If.--+ Peningkatan sintesis Bradikinin'+ F!J\" Angiotensin ll nak'ifr \q. IIVasokonstriksi Sekresi Vasodilatasi aldosteron I I I tI Penurunan tahanan vaskuler perifer I I I Peningkatan + tekanan darah Penurunan tekanan darahGambar 11-5. Lokasi kerja penghambat ACE dan penyekat reseptor angiotensin ll. O Tempatblokade ACE. O Tempat blokade reseptor.hipovolemik akibat diuretik, sedang restriksi garam, atau dapat menyebabkan netropenia atau proteinuria. Efek toksik ringan yang sering terlihat meliputi perubahan rasakehilangan cairan gastroinestinal. Efek tak diinginkan pengecapan, ruam kulit alergi, dan demam obat, yanglain yang sering ditemukan di semua penghambat ACE terjadi paling banyak 10% dari pasien.adalah gagal ginjal akut (khususnya pada pasien dengan Interaksi obat yang penting meliputi interaksi denganstenosis arteri ginjal yang bilateral ataupun yang soliter), suplemen kalium atau dengan diuretik hemat kalium, yang dapat menyebabkan hiperkalemia. Obat-obat anti-hiperkalemia, batuk kering yang terkadang disertai mengi, inflamasi noruteroid bisa mengganggu efek hipotensif penghambat ACE dengan menghambat vasodilasi-yang-dan angioedema. Hiperkalemia akan lebih sering terjadi diperantarai-bradikinin, yang paling tidak sebagiannyapada pasien dengan insufisiensi ginjal atau diabetes. lagi, diperantarai oleh prostagladin.Bradikinin dan substansi P tampaknya merupakan penye-bab timbulnya batuk dan angioedema pada penggunaan OBAT PENYEKAT RESEPTOR ANGIOTENSINpenghambat ACE. Losartan dan valsartan merupakan obat-obat penyekat Penggunaan penghambat ACE dikontraindikasikan reseptor angiotensin II tipe 1 (ATr) yang pertama kali dipasarkan. Baru-baru ini telah dikeluarkan pula kan-pada kehamilan trimester kedua dan kefiga karena risiko desartan, eprosartan, irbesartan, telmisartan. Obat-obathipotensi janiry anuria, dan kegagalan ginjal, kadang-kadang menyebabkan malformasi atau kematian janin. golongan ini tidak memiliki efek terhadap metabolismeBuktibukti terkini juga melibatkan paparan penghambat bradikinin sehingga merupakan penghambat yang lebihACE selama trimester pertama kehamilan dengan pening-katan risiko teratogenik. Captopril, terutama jika diberi-kan dalam dosis tinggi pada penderita insufisiensi ginjal,

180 / BABl1 selektif terhadap efek angiotensin dibandingkan clengan beratnya kerusakan end-organ, dan keberaclaan penyakit obat pengharnbat ACE. Mereka juga nremiliki potensi lain. Hipertensi berat dengan komplikasi yang rnemba_ untuk mengharnbat kerja angiotensin secara lebih menye- hayakan jiwa mernerlukan pengobatan yang lebih cepat luruh dibandingkan dengan pengharnbat ACE sebab ter- dengan obat yang lebih efektif. Namun, kebar-ryakan pen_ dapat enzim-enzim lain selain ACE yang dapat mengha- derita hipertensi esensial telah rnengalami per.ringkatan silkan angiotensin IL Obat penyekat reseptor angiotensin tekanan darah selama berbulan-bulan bahkan bertahun_ menimbulkan keuntungan yang serupa dengan obat tahun lamanya, dan pengobatan paling baik clirnulai secara penghambat ACE pada pasien dengan gagal jantung clan bertahap. penyakit ginjal kronik. Parameter fannakokinetik losartan terdata dalam tabel 11-1. Efek sarnpingnya mirip dengan Edukasi mengenai sifat dasar hipertensi dan pen_ efek samping pengharnbat ACE yang telah clijabarkan, tingnya kepatuhan pengobatar-r serta efek samping yang termasuk risiko pada penggunaan selarna kehatnilan. mungkitr terjadi pentirrg dilakukan. Kunjungan lanjutan Batuk dan angioedema dapat terjadi namun lebil-r jarang sebaiknya dijadwalkan cukup sering urrtuk meyakinkan pada penggunaan penyekat reseptor angiotensin cliban- pasien bahwa dokter menganggap penyakitnya serius. dingkan dengan pengharnbat ACE. Dalarn setiap kunjungarr lanjutan, pentingnya pengobat_ an harus ditekankan kernbali darr pasien perlu clidorong $J:lrt:.:;-ii:..:.-'''--{;1!;.?ii-:::i;i:.;.:.,::,.r....i:r::'.,.:.:i.j:. i,..,,:;,.,t:,: ..:r.,,: : untuk nrengajukar-r pertallyaan-pertanyaan, khususnya tentang dosis dan efek sar.nping obat. Faktor-faktor lain,i,E* II. FARMAKOLOGI KLINIS yang bisa memperbaiki kepatuhan penderita aclalah pe- nyederhanaan dosis obat dan meminta penclerita [lelno_ OBAT.OBAT ANTI H I PE RTEN SI nitor tekanan darah di runah.Hipertensi mernberikan masalah yang unik di clalan\"r TERAPI HIPERTENSI PASIEN RAWAT JALAN pengobatan. Biasanya merupakan penyakit seumur l-ridup Langkah pertama pengobatan hipertensi bisa nonfarma_yang hanya menimbulkan sedikit gejala sampai stadium kologik. Sebagaimana dibicarakan terclahulu, restriksilanjut. Untuk pengobatan yang efektif, obat-obat yangrnahal dan sering menyebabkan efek-efek tak diinginkan natrium mungkin efektif untuk pengobatan hipertensiharus dirninum setiap hari. Jadi, dokter harus memastikanbahwa hipertensi yang ditemukan bersifat menetap dan ringan pada sejumlah pasien. Makanan orang Amerikaperlu pengobatan serta harus menyingkirkan penyebab- rata-rata mengandung 200 mEq natrium per hari. Sasaranpenyebab sekunder hipertensi yang rnungkin bisa cliobati pengaturan makan yaug layak untuk perrgobatar.r hiper_dengan prosedur bedah yang pasti. Menetapnya hipertensi, tensi adalah T0-100 mEq natrium per hari, yang clapatterutama pada orang-orang dengan sedikit peningkatan dicapai dengan tidak ruenggarauri rnakanan selama dantekanan darah, harus ditegakkan dengan ternuan aclanyapeningkatan tekanan darah palirrg sedikit pada tiga kali setelah uremasak dan der-rgan r-nerrghindari rnakanan_kunjungan. Pemantauan tekanan darah secara rawat terproses varrg banl,ak r-nengandung natrium. pola tnakanjalan mungkin merupakan precliktor risiko yang terbaik yarrg kay'a buah-buahan, sayuran, dan procluk susu ren_oleh karena itu juga merupakan prediktor diperlukannya dah-lemak dengan pengurarlgan kanclungan lemak ter_terapi pada hipertensi ringan. Hipertensi sistolik terisolasi saturasi dan lemak total, serta konsurnsi alkohol sedangdan hipertensi pada lansia juga mendapat nranfaat clari (tidak lebih dari dua kali rninum sehari) juga menurunkan tekalran darah.terapi. Pengurangan berat badan bahkan tanpa restriksi na- Sekali diagnosis hipertensi ditegakkan, l-rarus dipertirn- trium telah terbukti menornralkatr tekanan darah sarnpai 75% pasien hipertensi ringan sampai sedang dengan kele_bangkan apakah perlu diobati dan obat lnana yang bihan berat badan. Latihan fisik teratur clitunjukkan olehharus dipakai. Tingginya tekanan darah, umur clan jenis beberapa, tetapi tidak semua studi, dapat menurunkankelamin pasien, beratnya kerusakan organ (jika acla) tekanan darah pada pasien hipertensi.akibat hipertensi, dan ada tidaknya risiko kardiovaskular Pada pengelolaan farmakologik hipertensi ringan, te_semuanya harus dipertimbangkan. pada tahap ini, pa- kanan darah pada banyak pasien clapat clinormalkansien harus diedukasi tentar-rg sifat dasar l-ripertensi clan dengan obat tunggal. Narnun, sebagian besar pasien hi_pentingnya pengobatan sehingga ia dapat membuat ke- pertensi rnemerlukan dua atau lebih obat antihipertensi. Diuretik tiazid, penyekat beta, penghambat ACE, penye_putusan setelah mendapat penjelasan (infornrcd decission) kat reseptor angiotensin, dan penyekat kanal kalsiurn se- muanya telah terbukti r.rrengurangi komplikasi hipertensiberkenaan dengan terapirrya. dan dapat digunakan sebagai terapi obat inisial. Terda- pat keprihatinan bahwa diuretik, yang tanpa cliharap_ Sekali keputusan dibuat untuk memberi pengobatan,suatu regirnen terapi harus ditentukan. pernilihan obat di-tentukan oleh tingginya tekanan darah, keberadaan dan

kau rnengganggu profil lipid serum atau toleransi gluko- OBAT ANTIHIPERTENSI I 181sa, bisa rner\"rambahkan risiko penyakit koroner, sehingga di bawah batas tersebut tidak menghasilkan keuntunganmengurangi keuntungan yang didapat dari penurunan te- lebih lanjut. Akan tetapi, pada pasien diabetes, terdapat pengurangan kejadian yang terus berkelanjutan seiringkanan darah. dengan progresivitas penurunan tekanan darah. Hiper- tensi sistolik (>140 mmHg dengan tekanan diastolik yang Namun, suatu uji klinis besar terbaru yang rnemban- normal) adalah faktor risiko kardiovaskulef yang kuatdingkan antihipertensi dari berbagai golongan untuk tera- pacla individu cli atas 50 tahun dan harus cliterapi. Sebagaipi inisial menemukan bahwa klortalidon (suatu diuretik tambahan ketidakpatuhan terhadap pengobatan, penye-tiazid) seefektif obat lain dalarn mengurangi terjadinya bab kegagalan merespons terapi obat meliputi asupan na-kematian akibat penyakit jantung koroner dan infark mio- trium yang berlebihan dan terapi diuretik yang kurangkardium yang tidak fatal. Selain itu, klortalidon lebih su- adekuat dengan volume darah yang berlebihan (hal iniperior dari amlodipin dalam mencegah gagal jantung dan dapat diukur secara langsung), dan obat-obat seperti anti-lebih superior dari Iisinopril dalam mencegah stroke. depresan trisiklik, anti-inflamasi non steroid, obat simpa- tornimetik yang dijual bebas, stimulan (amfetamin atau Keberadaan penyakit penyerta harus mempengaruhi kokain) yang disalahgurrakan, atau kafein dan kontrasepsipernilihan obat antihipertensi karena obat tunggal bisa saja oral dalam dosis berlebihan yang dapat rnenggarrggu kerjaberrnanfaat untuk dua penyakit. Misahrya pengl-rambat beberapa obat antihipertensi atau menaikkan tekananACE terutarna berguna untuk pasien dengan tanda-tandapenyakit ginjal kronik. Penyekat beta atau penyekat kanal darah secara langsung.kalsium berguna untuk pasien yang juga menderita angina; TATALAKSANA H IPERTENSI EMERGENSIdiuretik, pengharnbat ACE, penyekat reseptor angiotensin,atau penyekat B untuk pasien dengan gagal jantung; dan Meskipun pasien hipertensi kronik terdapat dalarn jumlahpenyekat cr, untuk pria yang juga menderita hiperplasia besar, hipertensi emergensi relatif jarang clitemukan. Wa-prostat jinak. Ras mungkin juga rnempengaruhi pemilil-ran laupun dernikian, peningkatan tekanan darah yang tiba- tiba atau sangat nyata dapat menjadi ancaman serius bagiobat; orang Amerika kulit hitarn memberikan respons yang kehidupan, sehingga diindikasikan kontrol tekanan darahlebih baik terhadap diuretik dan penyekat kanal kalsium yang cepat. Hipertensi emergensi lebih umum terjadi padadibandingkan dengan penyekat p dan penghambat ACE. pasien dengan hipertensi yang berat dan kurang terkontrolOrang Cina lebih sensitif terhadap efek penyekat B dan serta pada pasien yang tiba-tiba menghentikan obat anti-mungkin memerlukan dosis yang lebih kecil. hipertensinya. Jika obat tunggal belum cukup mampu rnengontrol Tampilan Klinis & Patofisiologitekanan darah, obat-obat dengan tempat kerja yang ber-beda dapat dikombinasikau untuk rnenurunkan tekanan Hiperterrsi emergensi termasuk hiperterui yang disertaidarah secara efektif sementara toksisitas climinirnalkan oleh kerusakan vaskuler (disebut hipertensi rnaligna) dan(\"perawatan bertahap\"). Jika diuretik tidak digunakan hipertensi dengan komplikasi hernodinarnik seperti gagalpada rnulanya, seringkali obat tersebut dipilih sebagai obat janfung, stroke, atau ruptur aneurisma. Proses patologikkedua. Jika dibutuhkan tiga obat, unfuk dikombinasikan yang mendasari hipertensi maligna yaitu adanya arterio-dengan diuretik, yang seringkali efektif adalah obat sirn- pati progresif dengan inflamasi dan nekrosis di arteriol-patoplegia atau penghambat ACE, dan suatu vasodilatorlangsung (misal, hidralazin atau penyekat kanal kalsium). artreriol. Lesi-lesi vaskuler terjadi di ginjal, rnelepaskanDi Arnerika Serikat tersedia kornbinasi obat fixed-dose renin, yang kernudian merangsang produksi angiotensin dan aldosteron, dan selanjutnya rneningkatkan tekananyarlg mengandung penyekat beta, penghambat ACE, atau darah.penyekat reseptor angiotensin ditambah tiazid, dan pe-nyekat kanal kalsiurn ditambah penghambat ACE. Konr- Ensefalopati hipertensi merupakan garnbaran klasikbinasi obat/ued-dose mempunyai kekurangan yaitu tidak hipertensi maligna. Tampilan klinisnya terdiri dari sakitdapat dilakukannya titrasi dosis per individu tetapi me- kepala berat, bingung, dan ketakutan. Pandangan kabur,miliki keunfungan berupa lebih sedikitnya jumlah pil yang mual dan muntal, defisit r-reurologik fokal juga sering di- temukan. Jika tidak diobati, sindrorn akan berkembangdimakan, berpotensi merlingkatkan kepatuhan. merladi kejang-kejang, stupor, coma, dan bahkan kematian dalan'r waktu'12- 48 jam. Penilaian tekanan darah selama kunjungan klinik harusmeliputi pengukuran tekanan darah berbaring, duduk, dan Pengobatan Hipertensi Emergensiberdiri. Harus diusahakan unfuk rnenormalkan tekanan Tatalaksana ulrum hipertensi emergensi memerlukandarah pada posisi atau aktivitas yang biasa dilakukan pernantauan pasien dalam suatu unit perawatan intensifpasien. Penelitian besar terbaru tentang Pengobatarr OptimalHipertensi menyarankan bahwa ujung akhir tekanan darahoptirnal adalah \"138/83 rnrnHg. Penurunan tekanan darah

182 / BAB 11 darah dengan cepat dapat menimbulkan hipoperfusi dan kerusakan otak. Sebaliknya, tekanan darah harus ditu-dengan pencatatan tekanan darah arteri secara terus- runkan sekitar 25% saja, mempertahankan tekanan darahmenerus. Asupan dan keluaran cairan harus dipantau diastolik tidak kurang dari 100-110 mmHg. Kemudian, te-secara hati-hati dan berat badan diukur setiap hari sebagai kanan darah dapat diturunkan mencapai tekanan normalsuatu indikator volume cairan tubuh total selama masa dengan menggunakan obat oral setelah beberapa minggu.pengobatan. Obat-obat yang paling sering digunakan untuk meng- Pemberian obat antihipertensi parenteral digunakan obati hipertensi emergensi adalah vasodilator natrium nitroprusid. Obat parenteral lain yang mungkin efektifunfuk penurunan tekanan darah secara cepat (dalam be- rneliputi fenoldopar.n, nitrogliserin, labetalol, penyekatberapa jam); segera setelah tekanan darah relatif terken- kanal kalsium, diazoksid, dan hiclralazin. Esrnolol seringdali, terapi sebaiknya diganti dengan antihipertensi per digunakan urrtuk mengatasi hipertensi intra- dan pasca-oral, karena cara ini akan membiarkan pengelolaan jangka operasi. Diuretik seperti furosernid diberikan untuk men-panjang hipertensi yang lebih halus. Tujuan terapi padabeberapa jam atau beberapa hari pertama bukan mencapai cegah ekspansi volume yang biasanya terjadi selama pem-tekanan darah normal secara sempurna sebab hipertensikronik menimbulkan perubahan otoregulasi pada aliran berian vasodilator kuat.darah otak. Oleh karena itu, upaya menormalkan tekananPREPARAT YANG :TERSED IAPrNGHaMsnt Bern-AonsruosEPToR Parenteral: 1 mg/mL untuk injeksi Timolol (generik, Blocadren) Acebutolol (generik, Sectral) Oral: tablet 5, 10, 20 mg Oral: kapsul 200, 400 mg Atenolol (generik, Tenormi n) Oenr-Osnr SrupnroplrcrK KERJA Serurnnl Klonidin (generik, Catapres) Oral:tablet 25, 50, 100 mg Oral: tablet 0,1; 0,2;0,3 mg Parenteral: 0,5 mg/mL untuk injeksi Transdermal (Catapres-TT5): patch 0,1; 0,2; 0,3 Betaksolol (Kerlone) mgl24 1am Oral: tablet 10, 20 mg Guanabenz (generik, Wytensin) Bisoprolol (Zebeta) Oral: tablet 4, 8 mg Oral:tablet 5, 10 mg Guanfasin (Tenex) Karteolol (Cartrol) Oral: tablet 1, 2 mg Oral: tablet 2,5; 5 mg Methyldopa (generik) Karvedilol (Coreg) Oral: tablet 250, 500 mg Oral: tablet 3,125; 6,25; 12,5;25 mg Parenteral (Methyldopate HCI): 50 mg/mL untuk Esmolol (BreviBloc) injeksi Parenteral: 10, 250 mg/ml untuk injeksi Labetalol (generik, Normodyne, Trandate) Peruvrrnr Uluruc Slnnr Strupnns Pnscnclrucuot't oral:tablet 100, 200, 300 mg Parenteral: 5 mg/mL untuk injeksi Guanadrel (Hylorel) Metoprolol (generi k, Lopressor) Oral:tablet 10, 25 mg oral:tablet 50, 100 mg Ora I extende d -re I e a se (Top ro l-XL) : ta b let 50, Guanetidin (lsmelin) Oral: tablet 10, 25 mg 100, 200 mg Reserpine (generik) Parenteral: 1 mg/mL untuk injeksi Oral: tablet 0,'l ; 0,25 mg Nadolol (generik, Corgard) Peruvrrnr Aonrruosepron Atmr-Srlexlr Oral: tablet 20, 40,80, 120, 160 mg Penbutolol (Levatol) Doxazosin (generik, Cardura) Oral: tablet 1, 2, 4,8 mg Oral: tablet 20 mg Pindolol (generik, Visken) Prazosin (generik, Minipress) Oral: kapsul 1,2, 5 mg Oral:tablet 5, 10 mg Propranolol (generik, lnderal) Terazosin (generik, Hytri n) Oral: tablet dan kapsul 1, 2, 5, 10 mg Oral: tablet 10,20,40, 60. 80, 90 mg; solusio oral4,8 mg/ml; lntensol, solusio 80 mg/ml (belanjut) Oral susfained-release (generik, lnderal LA): kapsul 60, 80, 120, 160 mg

Osnr PrNvrKAr-GnrucuoH OBAT ANTIHIPERTEN5I / 183 Mekamilamin (lnversine) Verapamil (generik, Calan, lsoptin) Oral: tablet 2,5 mg Oral: tablet 40, 80, 120 mg Oral sustained-release (generik, Calan SR,Vnsooruron vlnc DrcuunKAN pADA lltpsnrrtst Verelan): tablet 120, 180, 240 mg; kapsul 100, 120, 180,240,300,360 mg Diazoksid (Hyperstat lV) Parenteral: 2,5 mg/mL untuk injeksi. Parenteral: ampul 15 mg/mL Oral (Proglycem): kapsul 50 mg; suspensi oral 50 PeHcHnMsnr AHerorrrustH-Cor{vsnfl Nc Er'rzyue mg/mL (untuk insulinoma) Benazepril (generik, Lotensin) Fenoldopam (Corlopam) Oral:tablet 5, 10, 20, 40 mg Parenteral: 10 mg/mL untuk infus intravena Captopril (generik, Capoten) Hydralazine (generik, Apresoline) Oral: tablet 12,5; 25; 50; 100 mg Oral: tablet 10,25,50 100 mg Parenteral: 20 mg/mL untuk injeksi Enalapril (generik, Vasotec) oral: tablet 2,5;5; 10;20 mg Minoxidil (generik, Loniten) Parenteral (Enalaprilat): 1,25 mg/mL untuk Oral: tablet 2,5; 10 mg injeksi Topikal (generik, Rogaine): losio 2o/o Fosinopril (generik, Monopril) Nitroprusside (generik, Nitropress) Oral: tablet 10, 20, 40 mg Parenteral: 50 mg/vial Lisinopril (generik, Prinivil, Zestril)Pruvrx.qt Knrm Knlsrulvr Oral: tablet 2,5; 5; 10;20; 40 mg Amlodipin (Amvaz, Norvasc) Moexipril (generik, Univac) Oral: tablet 2,5; 5; 10 mg Oral: tablet 7,5; 15 mg Diltiazem (generik, Cardizem) Kuinapril (Accupril) Oral: tablet 30, 60, 90, 120 mg (tidak dilabel Oral: tablet 5, 10,20,40 mg untuk hipertensi) Oral sustained-release (Cardizem CD, Cardizem Perindopril (Aceon) 5R, Dilacor XL): kapsul 60, 90, 12O, 180,240, Oral: tablet 2, 4,8 mg 300, 360, 420 mg Parenteral: 5 mg/mL untuk injeksi Ramipril (Altace) Oral: kapsul 1,25;2,5;5; 10 mg Felodipin (Plendil) Oral extended-release: tablet 2,5; 5; 10 mg Trandolapril (Mavik) Oral: tablet 1, 2, 4 mg lsradipin (DynaCirc) Oral: kapsul 2,5; 5 mg; controlled-release tablet Prruvsrnr Resrpron Aruerorrrusrru 5,10 mg Kandesartan (Atacand) Nicardipine (generik, Cardene) Oral: tablet 4,8, 16,32 mg Oral: kapsul 20, 30 mg Oral sustained-release (Cardene SR): kapsul 30, Eprosartan (Teveten) Oral: tablet 400, 600 mg 45, 50 mg Nisoldipin (Sular) lrbesartan (Avapro) Oral: tablet 75, 150, 300 mg Oral extended-release: tablet 10,20,30,40 mg Nifedipin (generik, Adalat, Procardia) Losartan (Cozaar) Oral: tablet 25, 50, 100 mg oral: kapsul 10, 20 mg (tidak dilabel untuk hipertensi) Olmesartan (Benicar) Oral:tablet 5, 20, 40 mg Oral extended-release (Adalat CC, Procardia- XL): tablet 30, 60, 90 mg Telmisartan (Micardis) Oral; tablet 20,40, 80 mg Valsartan (Diovan) Oral:tablet 40, 80, 160, 320 mgREFERENSI patients randomized to angiotensin-converting enzyme in- hibitor or calcim channel blcrckers vs diuretic: The anhhyper-ACE Inhibitors in Diabetic Neuropathy Trialist Group: Should tensive and lipidJowering treatment to prevent heart atack all patients with type 1 diabetes mellitus and microalbu- minuria receive angiotensin-converting enzyme inhibitors? hial. JAMA 2002;288 :2981. A meta-analysis of individual pahent data. Ann Intern Med Appel LJ et al: Effects of comprehensive lifeslyle modification on 2001;1.34:370. blood pressure control: Main results of the PREMIER clinical trial. J AMA 2003 ;289 :2083.ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative August P: Initial treatment of hypertension. N Engl J Med 2003; Research Group: Major outcomes of high-risk hypertensive 384:610.

184 / BAB 11 Remuzzi G, Ruggenenti P, Perico N: Chronic renal diseases:Boehm M, Nabel EG: Angiotensin-converting enzyme 2-a new Renoprotective benefits of renin-angiotensin-sys tem inhibi tion. cardiac regulator. N Engl J Med2002;347:1795. Arnr Intern Med 2002136:604.Bumier M: Cardiovascular Drugs: Angiotensin II type 1. receptor Stevens VJ et al: Long-term weight loss and changes in blood pressure: Results of the hials of hypertension prevention, blockers. Circulation 20O1,;1,03:904. phase II. Ann Intern Med 2001;134:1.Chobanian AV et al: The Seventh report of the Joint National Verdecchia P et al: Angiotensin-converting enzye inhibitors and Committee on Prevention, Detection, EvaluatiorL and Treat- calcium channel blockers for coronary heart disease and stroke ment of High Blood Pressure. JAMA 2003;289:2560. prevention. Hypertension 2005;46:386.G*g J, Messerli AW Bakris GL: Evaluation and treatment of Vermes E et al: Enalapril reduces the incidence of diabetes in patients with systemic hypertension. Circulation 2002;L05: patiens with chronic heart .failure: insight from the Studies 2458. Of Left Venticular Dysfunction (SOLVD). Circulation 2003;Garovic VD, Textor SC: Renovascular hypertension and ischemic 107:1297. nephropathy. Circulation 2005 ;L1,2:1362. Vollmer WM et al: Effects of diet and sodium intake on bloodKaplan NM: Management of hypertension in patients with type 2 pressure:Subgroup analysis of the DASH-Sodium hial. Arur Intem Med 2001;135:1019. diabetes mellitus: Guidelines based on current evidence. Arur Wang TJ, Ramachandran SV: Epidemiology of uncontrolled hy- Intem Med 2001;1,35:L079. pertension in the United States. Circulation 2005;11.2:7651..Ko DT et al: p-blocker therpay and syrnptoms of depression, Wing LMH et al: A comparison of outcomes with angiotensin- converting enzyme inhibitors and diuretics for hypertension fatigue, and sexual dysfuncrion. JAMA 2002; 288:351. in the elderly. N Engl J Med 2003;348:583.Murphy MB, Murray C, Shorten GD: Fenoldopam-A selective Wright JT Jr et al: effect of blood pressure lowering and antihy- peripheral dopamine-receptor agonist for the treatment of pertensive drug class on progression of hypertensive kidney severe hypertension. N Brgl J Med 2007;345:1.548. disease. Results from AASK Trial. JAMA2002;288.242i1.Patner BM et al: renal dysfunction complicating the treatment of hypertension. N Engl J Med 2002;347 :1256.Psaty BM et al: Health outcomes associated with various anti- hypertensive therapies used as first-line agents: A network meta-analysis. JAMA 2003;289:2534.

i,&'Tel.api Angiha:]lrti:\".1,,,]}.:iii;;:l*,.r:1,,l;r,-i\",;ti.:::: :r :,''r::',f i - ;.: . l : :,Bertram G. Katzung, MD, PhD, & Kanu Chatterjee, MB, FRCPAr-rgina pektoris merupakan kondisi akibat iskernia ja- darah koroner). Pada angina akibat kerja, kebutuhan oksigen dapat dikurangi dengan menurunkan kerjaringan yang paling sering terjadi. Keadaan ini cliobati jantung atau, r\"llenurut penelitian terbaru, derrgan meng- ubah metabolisme rniokard sehingga menggunakan sub-menggunakan vasodilator. Angina pektoris, berarti nyeridada, disebabkan oleh tin'rbunan metabolit yang terjadi strat yang lebih sedikit mengonsumsi oksigen untuk meng- hasilkan satu unit ATP. Di lairr pihak, pada angina varian,akibat iskernia r.niokard. Nitrat organik, seperti nitro- spasme pembulul'r kororrer dapat dipulihkan oleh golong-gliserin, menjadi terapi utama untuk meredakan angiua arr rritrat atau perryekat kanal kalsium. Obat-obat penurundengan cepat. Kelornpok vasodilator lairrrrya, yakni pe-nyekat kanal kalsium, juga berperan penting, terutama kadar lipid, terutama golor.rgan \"statin\", sangat pentingsebagai profilaksis. Penyekat 0, ya.g tr'dak termasukgolongar-r vasodilator, juga berguna sebagai profilaksis. dalam terapi penyakit aterosklerotik jangka-panjang (lihatKelompok obat baru untuk angina yang saat ini masihditeliti meliputi penghambat oksidasi asaur lemak dan Bab 35).pengharnbat laju denyut jantung selektif. Angina tak stabil, suatu sindrom koroner akut, tirnbul Penyakit jantung iskemik rnerupakan penyakit berat jika terdapat beberapa episode angina saat istirahat dan jika terdapat perubahan sifat, frekuensi, dan durasi nyeriyang paling sering ditemukan di banyak rnasyarakat Ne- dada, seperti halnya faktor presipitasi pada pasierr yanggara Barat. Sampai sejauh ini, angina paling sering dise- sebelumrrya menderita angina stabil. Angina tak stabil disebabkan oleh beberapa episode peningkatan tonusbabkan oleh obshuksi aterotnatosa pembuluh-pembuiuh arteri koronaria epikard atau bekuan tror.nbotik kecil dikoroner besar (angina aterosklerotik, angina klasik). Akan sekitar piak aterosklerotik. Pada ketranyakan kasus, pem- bentukan trombus non-oklusif )'ang labil 1-rada retakantetapi, spasme selnelltara pada bagian tertentu dalarn pem- atau robekan plak menjacli mekanisme penyebab menu- runrlya aliran darah. Perjalanarr penyakit angina tak stabilbuluh koroner ini, yang biasanl'a disebabkan oleh ateroma, cian prognosisnya bermacanl-ll1acam, tetapi angina jenisdapat juga menvebabkan iskemia rniokard berat 1'ang di-sertai nyeri (angina vasospastik atau varian). ini rnenyebabkan tingginya risiko infark rniokard dan Penyebab utama angina pektoris adalah ketidakseim- ker-natian.bangan antara kebutuhan oksigen jantung dan pasokanoksigen melalui pen-rbuluh darah koroner. Pada angina PATOFISIOLOGI ANGINAklasik, ketidakseimbangan tersebut terjadi ketika kebutuh-an oksigen miokard rneningkat, seperti pada waktu ber- Faktor Penentu Kebutuhan Oksigen Miokardolahraga, sementara aliran darah koroner tidak n'reningkat Faktor penentu kebutuhan oksigen miokard yang utamasecara proporsional. Iskemia yang tin.rbul biasanya me- disajikar-r dalam Tabel 12-1. Akibat aktivitasnya yangnyebabkar-r nyeri. Oleh karena itu, angina klasik disebut terus-rnenerus, kebutuhan oksigen jantung relatif tinggi.\"angina akibat kerja\" (Pada beberapa orang, iskemia tidak Jantung menggunakan sekitar 75% dari oksigen yang ter-selalu disertai nyeri sehingga menimbulkan suatu \"silent sedia bahkan dalam keadaan tidak bekerja berat. Kebu-isclrcnria\" atau \"anrbulcttory isclrcnitt\".) Pada angina varian, tuhan oksigen rniokard meningkat bila terjadi penirgkat-pasokan oksigen berkurang akibat vasospasme koroner an denyut jantur-lg, kontraktilitas, tekanan arteri, ataureversibel. Angina varian disebut juga angina Prinzmetal. peningkatan volume ventrikel. Berbagai perubahan he- modinamik ini sering kali te4adi selama latihan fisik dan Menurut teori, ketidakseimbangan antara pasokan ok-sigen dan kebutuhan oksigen miokard dapat diperbaiki perangsangan simpatis, yang sering mencetuskan anginadengan menurunkan kebutuhan oksigen atau mening- pada penderita penyakit arteri koroner obstruktif.katkan pasokan oksigen (dengan rneningkatkan aliran185

185 I BAB 12 Gambar 12-1, dan 12-2, obat-obat dapat merelaksasi otot polos pembuluh dalam beberapa cara:Tabel 12-1. Faktor penentu konsumsi oksigen (1) Meningkatkan cGMP: Seperti terlihat paclamiokard. Gambar 12-2, cGMP memfasilitasi defosforilasi miosin Tekanan pada dinding rantai ringan sehingga mencegah interaksi miosin dengan Tekanan intraventrikel aktin. Nitrogen oksida merupakan aktivator guanilil sikla- Jari-jari ventrikel (volume) se mudah-larut yang efektif dan bekerja terutama rnelalui Ketebalan dinding mekanisme ini. Donor nitrogen oksida molekular yang Frekuensi jantung penting meliputi nitroprusida (lihat Bab 11) dan nitrat Kontraktilitas organik yang digunakan dalam terapi angina. ]antung lebih cenderung menggunakan asam lemak (2) Menurunkan Ca2* intrasel: Penyekat kanal kalsiumsebagai substrat untuk menghasilkan energi. Narnun, ok-sidasi asam lemak membutuhkan lebih banyak oksigen kemungkinan rnenyebabkan vasodilatasi der-rgan cara me-dibandingkan dengan oksidasi karbohidrat untuk meng- nurunkan Ca2* intrasel, yang merupakan modulator utamahasilkan satu unit ATP. Oleh karena itu, obat-obat yang dalam aktivasi kinase miosin rantai ringan. (penyekat betaberfungsi mengubah metabolisme miokard agar lebih dan penyekat kanal kalsium menurunkan influks Ca2.banyak menggunakan glukosa (penghambat oksidasi asam dalarn otot jantung sehingga menurunkan laju, kontrak-lemak) berpotensi menurunkan kebutuhan oksigen tanpa bilitas, dan kebutuhan oksigen, kecuali dipulihkar-r olehmengubah hemodinamika. respons kompensatorik.)Faktor Penentu Aliran Darah Koroner & (3) Menstabilkan atau mencegah depolarisasi membranPasokan Oksigen Miokard sel otot polos vaskular: Potensial membran sel yangPeningkatan kebutuhan oksigen miokard dipenuhi dengan mampu tereksitasi distabilkan di dekat nilai potensial isti-memperbesar aliran darah koroner. Aliran darah koronersecara langsung berkaitan dengan tekanan perfusi (tekanan rahatnya dengan cara meningkatkan permeabilitas kalium.diastolik aorta) dan durasi diastol. Oleh karena aliran ko- Pembuka kanal kalium, seperti minoksidil sulfat, (lihatroner sangat menurun selama sistol, durasi diastol rnenjadifaktor yang membatasi perfusi miokard selarna takikarc{ia. Kanal Ca2+ ATPAliran darah koroner berbandir-rg terbalik dengan tahanandasar pembuluh koroner. Tahanan tersebut ditentukan Penyekat I ::9,2@ agonisterutama oleh berbagai faktor intrinsik, seperti produkmetabolik dan aktivitas otonom, dan oleh berbagai zat far- :p€*lmakologik. Kerusakan endotel pembuluh koroner telahterbukti mengubah kemampuannya untuk berdilatasi dan ca2+ (intrasel)untuk meningkatkan tahanan pembuluh koroner. I z- KalmodulinFaktor Penentu Tonus Vaskular vTonus arteriol dan vena (tegangan otot polos) berperanmenentukan tekanan dinding miokard (Tabel 12-1). Tonus Kompleks Ca2+- kalmodulin cAMparteriol secara langsung mengendalikan tahanan pem-buluh darah tepi sehingga turut mengendalikan tekanan *rI ,odarah arteri. Pada saat sistol, tekanan intraventrikular MLCK* +-Miosin-LC kinase .. MLCK.harus mampu melampaui tekanan aorta agar dapat rne-mompa darah; dengan demikian, tekanan darah arteri (MLCK) (Poq)zsangat menentukan tekanan sistolik dinding miokard. QMiosin rantaiTonus vena menenfukan kapasitas sirkulasi vena dan me-ngendalikan jumlah darah yang tetap berada dalam sistem (mniongsainn-L--C--_)>nMr<iotsiinn_JLC_POa __> Miosin-LCvena versus jumlah darah yang kembali ke jantung. Olehkarena itu, tonus vena menentukan tekanan dinding mio- Kontraksi Relaksasikard diastolik. Gambar 12-1. Kendali kontraksi otot polos dan tempat Regulasi kontraksi dan relaksasi otot polos disajikansecara skematik dalam Gambar L2-1. Seperti terlihat pada kerja obat-obat penyekat kanal kalsium. Kontraksi dipicu oleh influks kalsium (yang dapat disekat oleh penyekat kanal kalsium) melalui kanal kalsium transmembran. Kalsium bergabung dengan kalmodulin, membentuk suatu kompleks yang mengubah enzim kinase miosin rantai ringan menjadi bentuk aktifnya (MLCK*). MLCK ini kemudian memfosforilasi miosin rantai ringan sehingga memulai interaksi miosin dengan aktin. Agonis beta, (dan substansi lainnya yang meningkatkan cAMP) mungkin menyebabkan relaksasi otot polos dengan cara mempercepat inaktivasi MLCK (panah tebal) dan memfasilitasi pengeluaran kalsium dari dalam sel (tidak diperlihatkan di sini.)

IVASODILATOR & TERAPI ANGINA PEKTORIS 187 Nitrat Sel endotel NO .i:: @ Guanilil siklase. Guanilil siklase : PDE .-O- Sildenafil GTP .-.--.....r, cGMP---+ GMPGambar 12-2. Mekanisme kerja golongan nitrat, initrit. dan substansi lainnya dalam meningkatkankonsentrasi nitrogen oksida (NO) sel otot polos. '-.j(MLCK*, kinase miosin rantai ringan teraktivasi ?llihat Gambar 12-11; guanilil siklase*, guanilil siklaseteraktivasi; ?; tahap perantara yang belum diketahui. MLCK*Tahap-tahap yang menyebabkan terjadinya relaksasi Miosin-LC Miosin-LC-POa .:i,:, Miosin-LCdiperlihatkan oleh panah tebal.) nrtinf ? Kontraksi RelaksasiBab 11) meningkatkan permeabilitas kanal K., kemungkin- GOLONGAN NITRAT & NITRITan kanal K* yang bergantung-ATP. Beberapa agen terbaruuntuk terapi angina yang saat ini masih diteliti (contohnya, Kimianikorandil) mungkin sebagian bekerja melalui mekanisme Agen dalam golongan ini merupakan ester asam nitratini. dan nitrit polialkohol. Nitrogliserin dianggap sebagai obat (4) Meningkatkan cAMP dalam sel otot polos vasku- pumarupa dalam golongan ini. Walaupun nitrogliserinlar: Seperti terlihat pada Gambar L2-1, peningkatan cAMP digunakan dalam pembuatan dinamit, formulasi nitrogli-akan meningkatkan laju inaktivasi kinase miosin rantai serin yang digunakan dalam kedokteran tidaklah bersifatringan, suatu enzim yang bertanggung jawab memicu in- eksplosif. Tablet nitrogliserin sublingual yang lama dapatteraksi aktin dan miosin dalam sel-sel ini. Mekanisrne initampaknya merupakan mekanisme vasodilatasi yang dise- kehilangan potensinya jika disimpan akibat terjadinyababkan oleh agonis 0., obat yang tidak digunakan dalamterapi angina. penguapan dan adsorpsi pada permukaan plastik. Oleh karena itu, nitrogliserin harus disimpan di dalam wadahiii:**,*&:j'r;i:i.fljl.llr*';;'$i.;l:-{''i\"l;:';:-:;'-1:;:., ji:':;;i:l:::i;j:' 'i:;--+ij::t:i;ia-i't!,i kaca yang tertutup rapat. Nilrogliserin tidaklah peka ter-ffi I. FARMAKOLOGI DASAR OBAT hadap cahaya. YANG DIGUNAKAN UNTUK MENGOBATI ANGINA Semua agen nitrat yang aktif secara terapeutik mem- punyai mekanisme kerja dan toksisitas yang sama. Oleh karena itu, faktor farmakokinetik menjadi faktor penentu dalam memilih obat dan jenis terapi ketika menggunakan golongan nitrat.Kerja Obat pada Angina -H2C- 0 NO2 HC- 0 - No2Tiga dari empat kelompok obat yang telah disetujui peng- -H2C- O NO2gunaannya pada terapi angina (nitrat organik, penyekat o'lJIi?''Iil??.rkanal kalsium, dan penyekat $) ntengurangi kebutuhan ok-sigen miokard dengan menurunkan faktor-faktor Penentu Farmakokinetikkebutuhan oksigen (frekuensi jantung, volume ventrikular, Hati mengandung nitrat organik reduktase berkapasitastekanan darah, dan kontraktilitas). Pada beberapa pasien,redistribusi aliran koroner dapat meningkatkan pasokan tinggi yang mampu memindahkan gugus nitrat dari rno-oksigen ke jaringan iskemik. Pada angina varian, golongannitrat dan penyekat kanal kalsium dapat juga nteningkatkan lekul induknya secara bertahap sehingga menginakti-pasokan oksigen miokard dengan menghilangkan spasme ar- vasi obat. Oleh karena itu, bioavailabilitas nitrat organikteri koroner. Kelompok obat keempat, yang diwakili oleh oral yang biasa digunakan (misalnya, nitrogliserin danranolazin, akan dibahas kemudian.

188 / BAB 12 isosorbid dinitrat) sangatlah rendah (biasanya <10-20%). S-nitrosotiol) rnenyebabkan aktivasi guanilil siklase dan Karena alasan ini, jalur sublingual, yang tidak rnelalui peningkatan cGMP, yang merupakan langkah pertama metabolisme lintas-pertama, lebih dianjurkan unfuk men- dalam proses relaksasi otot polos. produksi prostaglanclin capai konsentrasi terapeutik dalarn darah dengan cepat. E atau prostasiklin (PGI,) dan hiperpolarisasi membrauNitrogliserin dar-r isosorbid dinitrat diabsorpsi clengan mungkin juga berperan dalam tal-rap tersebut. Tidak aclaefisien melalui jalur ini, dan keduanya mencapai konsen- bukti yang rnenurrjukkatr bahwa reseptor otorlorr terlibat trasi terapeutik dalarn darah dalam waktu beberapa rnenit. clalam respons prirner terhadap nitrat (walaupun responsAkan tetapi, dosis total yang diberikan melalui jalur sub- reJlcks otonom tercetuskan jika diberikan dosis hipoter-rsiQ.lingual ini harus dibatasi agar tidak terjadi efek yang ber-Iebihan; karena itu, total durasi efeknya sangat singkat Seperti dijelaskan di bawah, toleransi penting diper-(15-30 menit). Jika dibutuhkan durasi kerja obar yanglebih larna, dapat diberikan sediaan oral yang rnengall- timbangkan dalam penggunaan rritrat. Walaupun toleransidung kadar obat yang cukup untuk mempertahankan sebagian dapat disebabkan oleh berkurangnya gugus sul_konsentrasi sistemik obat induk beserta metabolit aktif fl-ridril jaringan, toleransi harrya dapat dicegah sebagiandalam darah. Jalur pernberian nitrogliserin lainnya rneli- atau dihilangkan rnenggunakan agen regenerasi-sulfhidril.puti absorpsi transdermal dan bukal unfuk sediaan lepas-lambat; kedua sediaan ini dijelaskan di bawah. Meningkah\"rya pembenLukan radikal bebas oksigen se- lama penggunaan nitrat mungkin merupakan mekanisme Amil nitrit dan rritrit lairrnya adalah cairan yar-rg sangat toleransi penting lainnya.mudah menguap. Arnil nitrit tersedia dalam bentuk ampulgelas yang mudah dipecahkan dan dikemas clalam suatu Nikorandil dan beberapa agen antiangina Iairurya yangkain pelindung. Ampul dapat dipecahkan dengan jari, me- masih diteliti tampaknya menggabungkan antara aktivi_lepaskan uap yang dapat dihirup dengan cepat melalui tas pelepasan nitrogen oksida dan kerja pembukaan kar\"ralkain pelindung tadi. Jalur inl-ralasi membuat absorpsi ber- kalium sehingga mernberikan mekanisme tanrbahan yangjalan dengan sangat cepat dan, seperti jalur sublingual, rnerryebabkan vasodilatasi.menghindari rnetabolisme lintas-pertama di hati. Oleh B. Errx pADA SrsrEM Onanlrkarena baunya yang tidak enak dan durasi kerjanya yang Nitrogliserin rnerelaksasi sernua jenis otot polos tanpapendek, amil nilrat tidak digunakan lagi dalam terapi mempertimbangkan tonus otot yang sudah ada sebelum_angina. r-rya (Gambar 12-3). Nitrogliserin praktis tidak n.remiliki Setelah diabsorpsi, senyawa nitrat yang tidak meng- efek langsung terl-radap otot jantung atau otot rangka.alami perubahan hanya rnernpunyai wakfu paruh sekitar2-8 menit. Metabolit yang terdenitrasi parsial mempunyai 1. Otot polos vaskular-Seluruh seglren sistem vaskular,waktu parul'r yang lebih lama (sampai 3 jarn). Di antara rne- rnulai dari arteri besar sampai vena besar, akan berelak-tabolit-metabolit nitrogliserin (dua bentuk dinitrogliserirr sasi sebagai respons terhadap nitrogliserin. Vena sudahdan dua bentuk mononitro), turunan dir-ritronva mempu- berespons bahkar-r terhadap konsentrasi nitrogliserin yangnyai efek vasodilator yang signifikan; turunan dinitro ir\"ri- paling rendah, sedangkan arteri berespons terhadap kon-Iah yang kemungkinan besar memberikan efek terapeutik sentrasi yang sedikit lebih tinggi. Arteriola dan sfingternitrogliserin oral. Metabolit S-mononitrat isosorbid dini- prakapiler kurang berdilatasi dibandingkan clengan arteritrat merupakan suatu metabolit aktif dan digunakar-r se- dan vena besar, sebagian karena resporls refleks clan se-cara klinis sebagai isosorbid mononitrat. Bioavailabilitas bagian karena pembuluh yang berbeda rnemiliki kemam-isosorbid mononitrat bemilai 100%. puan yang berbeda-treda untuk melepaskan nitrogen ok- sida. Efek langsung nitrogliserin dalam dosis efektif vang Ekskresinya, terutarna dalam bentuk turunan gluku- utama adalah relaksasi vena yang nyata disertai clenganronida dari metabolit terdenitrasi, sebagian besar melalui peningkatan kapasitans vena dan penurunall preload ven-ginjal. trikel. Tekanan vaskular par.u dan ukuran jantung sangat menurun. Pada keadaan tidak terjadinya gagal jantung,Farmakodinamik curah jantur\"rg berkurang. Akibat meningkahrya kapasitansA. MexnursrvrE KERJA pADA Oror PoLos vena, dapat terjadi hipotensi ortostalik sehingga menye- babkan sinkop. Dilatasi beberapa arteri besar (ternrasuknitrit bebas kernudian dilepaskan clan diubah menjadinitrogen oksida (lihat Bab 19). Suatu reaksi enzimatik aorta) dapat bermakna karena keteregangannya mening-lain yang tidak diketahui membebaskan nitrogen oksida kat. Pulsasi arteri temporal dan nyeri kepala berclenyutsecara langsung dari molekul obat induknya. Seperti ter- akibat pulsasi arteri meningeal merupakan efek 1,apglihat dalam Gambar 12-2, nitrogen oksida (atau turunan paling sering bimbul pada penggunaau nitrogliserin dan anril nitrit. Pada gagal jantung, volurne preload biasanya r.neningkat melebihi nilai normal; golongan nitrat dan va- sodilator lainnya, rnelalui efeknya rnenurunkan volume

f-,-, f IVASODILATOR & TERAPIANGINA PEKTORIS 1A9 tt K+ NE tt B Itnt *-.__ 10 min NE K+ to'* l FK+ NTG tr10mN ] NE NTG 10 min'tO.* tt | K+ VerapamilGambar 12-3. Efek vasodilator terhadap kontraksi segmen vena tertentu pada manusiayang diteliti in vitro. Panel A memperlihatkan kontraksi yang ditimbulkan oleh duavasokonstriktor, norepinefrin (NE) dan kalium (K'). panel B memperlihatkan relaksasiyang ditimbulkan oleh nitrogliserin (NTG), 4 pmolil. Relaksasi ini berlangsung singkat.Panel c memperlihatkan relaksasi yang ditimbulkan oleh verapamil, 2,2 pmol/L. Relaksasiiniterjadi perlahan tetapi lebih bertahan lama. (Dimodifikasi dan direproduksi, atas izin,dari Mikkelsen E, Andersson KE, Bengtsson B: Effects of verapamil and nitroglycerin oncontractile responses to potassium and noradrenaline in isolated human peripheral veins.Acta Pharmacol Toxicol 197 8;42:1 4.)preload, mungkin memiliki efek rnenguntungkan terhadap gastrointestinal (tennasuk sistim bilier), dan saluran ge-curahjantung dalam keadaan ini (lihat Bab 13). nitourinaria. Karena durasi efeknya yang singkat, kerja Efek-efek nitrogliserin yang tidak langsung meliputi nibrat ini jarang bemilai klirris. Beberapa tahun terakhirrespons kompensatorik yang dicetuskan oleh baroresep- irri, penggunaan irrhalasi arnil nitrit dan isobutil nitrit se-tor dan mekanisme horrnonal yaug berespons terhadap bagai obat rekreasiorral utama (mer-ringkatkan kualitas seks) populer dalam beberapa kelompok masyarakat.penurunan tekanan arteri (lihat Gambar 6-f; kesemuanl'a Nitrit ntelepaskan nitrogen oksida di jaringan erektil sertaini menimbulkan takikardia dan peningkatan kontraktili- otot polos vaskular dan mengaktifkan guanilil siklase.tas jantung. Retensi garam dan air juga dapat bern-rakr-ra, Hasilnya, peningkatan cGMP menyebabkan defosforilasiterutama pada penggunaan nitrat kerja-sedang dar\"r kerja- miosin rantai ringan dan relaksasi (Garnbar \"12-2), yanglarna. Respons-respons kompensatorik ini berperan dalam meningkatkan ereksi. Obat-obat yang digunakan dalanrtimbulnya toleransi. terapi disfungsi ereksi dibahas dalam Kotak, Obat-obat Pada orang sehat yang tidak menderita penyakit ko- yang Digunakan dalam Terapi Disfungsi Ereksi.roner, nitrogliserin dapat memicu peningkatan singkattotal aliran darah koroner yang bermakna. Sebaliknya, 3. Kerja pada trombosit-Nitrogen oksida yang dibebas-tidak ada bukti bahwa aliran koroner total meningkat kan dari r.ritrogliserin merangsang guanilil siklase dalarnpada penderita angina yang disebabkan oleh penyakit trombosit, seperti dalam otot polos. Peningkatan cGMpaterosklerotik obstruktif pada arteri k6roner. Akan tetapi, yang dihasilkan berperan mengurangi agregasi trombosit.beberapa penelitian menyatakan bahwa rcdistribusi aliran Sayangnya, berbagai uji prospektif baru-baru ini menya-darah koroner dari daerah yang normal ke daerah y,ang takan bahwa nitrogliserin tidak bemranfaat dalam terapiiskemik mungkir-r merupakan efek terapeutik yang ditirn- infark miokard akut.bulkan oleh nitrogliserin. Nitrogliserin juga tnernpunyaiefek inotropik r.regaLif lernal, yang ditimbulkan oleh nitro- 4. Efek-efek lain-lon nifrit bereaksi dengan hemoglobingerr oksida. (yang mengandung besi fero) rnenghasilkan methemoglo- bin (yang rnengandung besi feri). Karena methemoglobin2. Organ-organ otot polos lainnya-Dari berbagai perco- merniliki afinitas yang sangat rendah terhadap oksigen,baan, terbukti teryadi relaksasi otot polos bronkus, saluran nilrit dosis tinggi dapat menimbulkan pseudosianosis,

190 I BAB 12Disfungsi ereksi pada pria sudah dipelajari sejak dahulu semua obat yang bekerja meningkatkan cGMP mungkinkala (baik oleh ilmuwan amatir maupun profesional). Ber- berguna dalam kasus disfungsi ereksi asalkan masih ter-bagai zat yang dulu digunakan dan umumnya tidak dapat dapat persarafan normal. Sildenafil (Viagra) bekerja me-diandalkan meliputi \"spanish FIy\" (iritan kandung kemih ningkatkan cGMP dengan menghambat pemecahan cGMPdan uretra), yohimbin (antagonis crr; lihat Bab 10), pala, oleh fosfodiesterase isoform 5. Obat ini sangat sukses didan campuran timbal, arsenik, atau striknin. Zat yang saat pasaran karena dapat digunakan per oral. Akan tetapi,ini disarankan penggunaannya oleh para praktisi kedok- sildenafil sedikit atau tidak bermanfaat sama sekali pada pria yang impoten akibat cedera medula spinalis atauteran herbal meliputi ginseng dan kava. kerusakan saraf lainnya dan pada pria yang kurang mem- punyai libido. Lebih lanjut, sildenafil memperkuat kerja Penelitian ilmiah terhadap proses ereksi menunjukkan nitrat yang digunakan dalam terapi angina, dan telahbahwa ereksi memerlukan terjadinya relaksasi otot polos dilaporkan bahwa terdapat kejadian hipotensi berat dannonvaskular pada corpus cavernosum penis. Relaksasi ini sedikit kejadian infark miokard pada pria yang meminum kedua obat tersebut secara bersamaan. iarak waktu yangmenyebabkan masuknya aliran darah ke dalam sinus-sinus dianjurkan antara penggunaan nitrat dan sildenafil seti- daknya 6 jam. Sildenafil juga mempunyai efek terhadapkavernosum dalam tekanan yang hampir sebesar tekanan penglihatan warna, menyebabkan kesulitan dalam mem-arteri, dan tekanan sebesar inilah yang menyebabkan ter-jadinya ereksi. Ereksi fisiologis terjadi sebagai respons bedakan warna biru dan hijau. Tersedia dua obat penyekatterhadap pelepasan nitrogen oksida dari saraf nonadre- PDE' yakni tadalafil dan vardenafil.nergik-nonkolinergik (lihat Bab 6) akibat rangsanganparasimpatik. Oleh karena itu, persarafan parasimpatik Obat yang paling banyak digunakan pada pasien yangharus utuh dan sintesis nitrogen oksida harus berjalan tidak berespons terhadap sildenafil adalah alprostadil,aktif . (Tampaknya, proses yang sama terjadi pada jaringan suatu analog PGEr (lihat Bab 18) yang dapat langsungerektil wanita.) Jika beberapa relaksan otot polos lainnya,seperti analog PGE, atau antagonis a, terdapat dalam disuntikkan ke dalam kavernosa atau ditempatkan dalamkonsentrasi yang cukup tinggi, obat-obat tersebut secara uretra sebagai minisupositoria, yang akan berdifusi ke dalam jaringan kavernosa. Fentolamin dapat disuntikkan keindependen akan menyebabkan terjadinya relaksasi kaver- dalam kavernosa. Obat-obat ini akan menimbulkan ereksinosal yang mencukupi untuk menimbulkan ereksi. Seperti pada kebanyakan pria yang tidak berespons terhadap sil-tertulis dalam teks, nitrogen oksida mengaktifkan guanilil denafi l.siklase, yang meningkatkan konsentrasi cGMP, dan cGMPmerangsang defosforilasi miosin rantai ringan (lihatGambar 12-2) dan relaksasi otot polos. Dengan demikian,hipoksia jaringan, dan kernatian. Untungnya, kadar nitrit Toksisitas & Toleransiplasma, yang dihasilkan dari nitrLtt organik dan inorganikdosis tinggi, terlalu rendah untuk tren)/ebabkan methe- A. Erex Srupnnrc Arurmoglobinemia yang bermakna pada orang dewasa. Akantetapi, natrium nitrit digurrakan sebagai bahan pengawet Toksisitas akut nitrat organik yang utarna terjadi akibatdaging. Pada bayi, flora usus mamPu mengubah nitrat in- perluasan langsung dari efek vasodilatasi terapeutik: hipo-organik, misalnya, dari air sumur, menjadi ion nitrit' Jadi, tensi ortostatik, takikardia, dan nyeri kepala berclenyut.dapat terjadi pajanan terhadap ion nitrit dalam jurnlah Glaukoma, yang dulu dianggap sebagai kontraindikasi nitrat organik, ternyata tidak bertarnbah parah sehinggabesar yang tak disadari dan menirnbulkan toksisitas berat. nitrat organik an'ran digunakan pada keadaan meningkat- nya tekanan intraokular. Namun, nitrat dikontraindikasi- Efek toksik nitrit ini ternyata memiliki satu manfaat kan jika terdapat peningkatan tekanan inhrakranial.terapeutik pada keracunan sianida. Keracunan sianida ter- B. Tolrnnrusrjadi akibat adanya pengikatan besi sitokrom oleh ion CN-.Besi methemoglobin memiliki afinitas yang sangat hnggi Akibat pajanan nitrat secara terus-nenerus, dapat terjaditerhadap CN-; sehingga pemberian natrium nitrit (NaNOr) toleransi lengkap (takifilaksis) pada otot polos yang di-dengan segera pascapaparan sianida akan meregenerasi isolasi, sehingga manusia lama-kelamaan menjadi lebih to- leran bila sediaan nitrat kerja-larna (oral, transdermal) atausitokrom aktif. Sianmethemoglobin yang dihasilkan selan- infus intravena kontinu digunakan lebih dari beberapa jamjutnya dapat didetoksifikasi melalui pemberian natrium secara terus-menerus.tiosulfat (NaS,Or) intravena; detoksifikasi ini akau rneng- Pajanan nitrat konsentrasi tinggi secara terus-menerushasilkan pembentukan iot't tiosianat (SCN), suatu ion dapat terjadi dalarn industri kin-ria, khususnya pada in-yang bersifat kurang toksik dan mudah diekskresi. Ivlethe- dustri pernbuatan bahan peledak. Ketika terjadi kontami-moglobinernia berat dapat diatasi dengan petnberian tne-tilen biru intravena.

nasi berat serryawa nitrat organik volatil di tempat kerja, IVASODILATOR & TERAPI ANGINA PEKTORIS 191para pekerja merasa nyeri kepala dan pusirrg sesaat di awal Tabel 12-2. Efek-efek nitrat yang menguntungkanminggu (hari Senin). Setelah satu hari atau lebih, gejala-gejala tersebut akan mereda karena timbul toleransi. Di dan merugikan dalam terapi angina.akhir minggu, ketika pajanan senyawa kirnia berkurang,toleransi turut menghilang, dan gejala-gejala tadi timbul Penurunan waktu ejeksilagi setiap hari Senin. Dilaporkan pula adanya bahaya laindari pajanan industri, termasuk ketergantungan. Tidak ada Vasodilatasi arteri koroner Peredaan spasme arteribukti yang menyatakan bahwa terjadi ketergantungan fisik epikardium koronerakibat penggunaan nitrat kerja-cepat dalam terapi angina,bahkan dalam dosis besar. Peningkatanalirankolateral Perbaikanperfusi ke miokardium yang iskemik N{ekanisme timbulnya toleransi belurn sepenuhnyadipahami. Seperti dituliskan di atas, hilangnya pelepasan Penurunan tekanan diastolik Perbaikan perfusinitrogen oksida akibat deplesi senyawa thiol di jaringanrnungkin sebagian berperan penting dalam tin'rbulnya to- ventrikel kiri subendokard ialleransi terhadap nitrogliserin. Kompensasi sistemik jugaberperan dalam terjadinya toleransi pada rnanusia. Awal- Efek-efek yang berpotensi merugikannya, terjadi perangsangan simpatik yang signifikan, dansetelah satu hari atau lebih pascaterapi nitrat kerja-lama, - Refleks takikardia \"-.-'. Peningkatan kebutuhanretensi garam dan air yang terjadi dapat menghilangkan oksisen miokardiumperubahan hemodinamik yang rnenguntungkan yang bia- il;'fi;;i6k;,;;sanya ditimbulkan oleh nitrogliserin. kontrakti I itasC. KnnsrruocENrsrrAs Golorucnru Nrrnnr DAN TURUNANNrrnnr Penurunan waktu perfusi Penurunan perfusiNitrosamin merupakan molekul-molekul kecil berstruktur diastolikakibattakikardia miokardiumR\"-N-NO yang dibentuk dari kornbinasi nitrat dan nitrit doks yang terjadi akibat refleks takikardia yang berlebihan dan peningkatan kontraktilitas.dengan an'rin. Beberapa nitrosamin merupakan karsinogenyang kuat pada binatang, tampaknya melalui pengubah- Pemberian nitrat secara intrakoroner, intravena, danan nitrosarnin menjadi turunan yang reaktif. Walaupun sublingual secara konsisten rneningkatkan diameter arteritidak ada bukti langsurlg yang menyatakan bahwa zat- koroner besar di epikardium. Tahanan arteriola korona- ria cenderung menurun walaupun sedikit. Namun, nitratzat ini n'renyebabkan kanker pada manusia, terdapat ko- yang diberikan melalui jalur sisternik biasanya juga secararelasi epidemiologik yang kuat antara arrgka kejadian korrsisten tnerutrtnrktut keseluruhan aliran darah koronerkarsinoma esofagus serta lambung dan kandungan nrtrat dan konsurnsi oksigen miokardiurn. Penurunan konsumsi oksigen rnerupakan rnekanisme utar-na untuk meredakandalam makanan pada berbagai kebudavaan yang berbeda. angina akibat kerja.Nitrosamin juga ditemukan di dalam tembakau dan asaprokok. Tidak ada bukti yang menyatakan bahwa nitrat B. Errr Nrrner PADA ANGTNA Vnnrnrudosis kecil yang digunakan dalam terapi angina mengl'ra-silkan kadar nitrosamin dalam bubuh yang signifikan. Nitrat berrnanfaat bagi penderita angina varian melalui efek relaksasi otot polos arteri koroner epikardial dan pe-Mekanisme Efek Klinis redaan spasme arteri kororraria.Efek-efek vasodilatasi akibat penggunaan nitrat yangmenguntungkar-r dan merugikan diringkas dalarn Tabel C. Erex NrrRnr pADA ANGTNA TAK STABTL't2-2. Nitrat juga berguna dalam terapi sindrom koroner akut ini, tetapi mekanisme pasti timbulnya efek terapi nitratA- Errr Nrrnnr pADA ANGTNA Axtenr KeRJn rnasih tidak jelas. Karena peningkatan tonus vaskular koroner dan peningkatan kebutuhan oksigen miokardiumPenurunan aliran balik vena dan penumnan volume in- dapat mencefuskan serangan angina sewaktu istirahattrakardia merupakan efek nitrat yang utama terhadap pada pasien-pasien ini, nitrat dapat bermanfaat denganhemodinarnik. Tekanan arteri juga menurun. Penurunan cara mendilatasi arteri koroner epikardial dan secara seren- tak mengurangi kebutuhan oksigen miokardium. Sepertitekanan intraventrikel dan volurne ventrikel kiri terjadi tertulis di atas, nitroglisdrin juga mengurangi terjadinya agregasi trombosit, dan efek ini mungkin penting dalamakibat menurunnya tegangan dinding (hukum Laplace)dan menurunnya kebutuhan oksigen miokardium. Jarang angina tak stabil.terjadi peningkatan kebutuhan oksigen miokardium para-

192 I BAB 12 N ITRO.VASODILATOR LAINNYAPenggunaan Klinis Nitrat Nikorandil adalah suatu ester nitrat nikotinamida yang merupakan vasodilator arteri koronaria norrnal tetapiBeberapa benfuk nitrogliserin clan tururrarrrrya clisusun merniliki efek yang lebih kompleks pada pasien angina. Penelitiau klinis n'renurlukkan bahwa nikorandil rnenu-dalam Tabel 12-3. Karena awitan kerjanya cepat (1-3 menit), runkan volume preload naupun afterload. Nikorandil juganitrogliserin sublingual r.nenjadi obat yang paling sering melindungi rniokardiurn melalui preconditioning dengandigunakan pada terapi segera angina. Oleh karena durasi aktivasi kanal-kanal Knr,, jantung. Satu uji skala besarkerjanya singkat (tidak melebihi 20-30 menit), nitrogliserin r.nenunjukkan adanya penurunan signifikan risiko relatifticlak cocok untuk cligunakar-r sebagai terapi rumatan. Mula penyakit koroner fatal dan nonfatal pada pasierr yangkerja nitrogliserin intravena juga cepat (beberapa rnenit), diterapi menggunakan obat ini. Nikorar-rdil saat ini dise-tetapi efek hemodinarniknya cepat n'renghilang jika infus tujui penggunaaru-rya pada terapi angina di Eropa dan Jepang, dan c1i Amerika, obat ini telah didaftar dan sedangdihentikarr. Oleh karena itu, penggunaan nitrogliserin menullggu persetujuan penggunaan.intravena hanya dibatasi pada terapi arlgina sewaktu is-tirahat yang berat darr berulang. Sediaan nitrogliserin ab- OBAT.OBAT PENYEKAT KANAL KALSIUMsorpsi-lambat nreliputi bentuk bukal, sediaan oral, danbeberapa sedaiaan transdermal. Forrnulasi-fon'nulasi ini Sejak akhir tahun 1800, telah diketahui bahwa irrfluks kal-terbukti mernberikan konserrtrasi nitrogliserin dalam sium penting dalam terjadinya kontraksi otot polos dandarah untuk waktu larna, tetapi, seperti disebutkan di atas, otot jantung. Penemuan akan adanya kanal kalsium dikeadaan ini dapat menyebabkan terjadirrya toleransi. otot jantung kernudian diikuti oleh penemuan beberapa Efek-efek isosorbid dinitrat bentuk sublingual atau tipe kanal kalsium yang berlainan di berbagai jaringantablet kunyah serta nitrat organik lairurya terhadap hemo-dinamik serupa dengan efek nitrogliserin. Jadwal pembe- tubuh yang berbeda (Tabel 12-4). Penernuan kanal-kanalrian sediaan nitrat kerja-larna yang sering digunakan, be- ini memungkinkan dikembangkannya obat-obat penyekat yang berguna secara klinis. Walaupun obat penyekat yangserta lama kerjanya, disusun dalam Tabel 12-3. Walaupunpemberian transdermal dapat memberikan konsentrasi berhasil hingga saat ini masih terbatas pada penyekatnitrogliserin dalam darah selarna 24 jarn atau lebih, efekhemodinarnik yang penuh biasanya berlangsung tidak kanal tipe-r\", penyekat selektif untuk kanal kalsium tipelebih dari 6-8 jam. Dengan demikian, efektivitas klinis Iainnya sedang diteliti secara intensif.obat nitrogliserin lepas-larnbat dalarn terapi perneliharaanangina dibatasi oleh adanya toleransi yar-rg bennakna. Oleh Kimia dan Farmakokinetikkarena itu, harus ada periode bebas nitrat sehdaknya se-lama 8 jam antardosis unfuk mengurangi atau mencegah Verapamil, penyekat kanal kalsium pertama yang berman-terjadinya toleransi. faat secara klinis, rnerupakan hasil upaya untuk mensin-Tabel 12-3. Obat-obat golongan nitrat dan nitrit yang digunakan dalam terapi angina.I Obat Dosis \"Kerja cepat\" 2,5-5 mg l0-30 menit lsosorbide dinitrate, subl ingual g:1.9.9:l_.T_! l0-50 menil 3-5 menit ..lrylrilll-\":.ill3l3.l.._. . 6,5-'13 mg per 6-8 jam 6-8 jam \"Kerja lambat\" Nitroglycerin, oral kerja-lama 1-1,5 inci per 4 jam 3-6 jam N itrog lycerin, salep 2o/0, transderma I 1-2 mg per 4 jam 3-6 jam transderma I 10-25 mg per 24 jam (satu patch per I qlll ......9:l 9.i.?1... lsosorbide dinitrate, oral kunyah lsosorbide mononitrate, oral 2,5- 10 mg per 2 jam 1,5-2 jam 10-60 mg per 4-6 jam 4-6 jam l:l.9.lg r.l.?.1 r.11........ . 2-3 jam 6-10 jam 20 mg per 12 jam

IVASODILATOR & TERAPI ANGINA PEKTORIS 193Tabel 1 2-4. Sifat beberapa kanal kalsium teraktivasi-tegangan (voltage-activated)L CaV1.1-CaV1.3 Otot, neuron (CaV1.4 ditemukan di retina) Ambang panjang, besa4 Verapamil, DHP, Cd\" CaV3.1-CaV3.3 Jantung,neuron ...... .. .Ir.qei sFTX, flunarizin, Ni'?- trr-CTX-GVlA, Cd'?. CaV2.2 Neuron-neuron Ambang pendek, kecil, rendah Ambang pendek, tinggiP/Q CaV2.1 Neuron Purkinje serebelar Ambang panjang, tinggi r,r-CTX-MVl lC, or-Aga-lVA CaV2.3 Neuron-neuron Pemacu (pacemaking) SNX-482DHB dihidropiridin (contoh, nifedipin); 5FTX, synthetic funnel web spider toxin; o-CTX, konotoxin yang diekstrak dari beberapa siput laut genusConus; o-Aga-lVA, toksin laba-laba funnel web, Agenelosis aperta; SNX-482, toksin tarantula Afrika, Hysterocrates gigas.tesis analog papaverin yang lebih aktif. Papaverin adalah Penl,gl(61 kanal kalsium merupakan obat yang aktifsuatu alkaloid vasodilator yang diternukan dalarn opium secara oral dar-r rnemiliki beberapa ciri, seperti sangat di-poppy (daun Papatter). Sejak itu, berlusin-lusin obat dengan metabolisasi dalarn proses metabolisn-re lintas pertarna,struktur yang berlainan telah ditemukan yang memiliki sangat terikat kepada protein plasrna, dan sangat dirrreta-kerja farmakologik utama yang serupa (Tabel 12-5). Tiga bolisasi. Veraparnil dan diltiazem juga dapat diberikan me-penyekat kanal kalsiun yang saling berbeda struktur lalui jalur intravena.kimia disajikan dalam Gambar 12-4. Nifedipin merupakanpenyekat kanal kalsiurn purnarupa yang termasuk dalam Farmakodinamikfarnili dihidropiridin; berlusinlusin rnolekuI clalam famili A. MrrnrutsrrnE KERJAini telah diselidiki, dan tujuh di antaranya telah disetujuidi AS untuk terapi angina dan indikasi lainnya. Dari famili Kanal kalsium tipe-l merupakan tipe yang banyak dijum-ini, nifedipinlah yang paling banyak diteliti, tetapi sifat- pai di otot jantung dan otot polos. Kanal ini juga diketahuisifat dihidropiridin lainnya dapat dianggap sama dengan rnengandung beberapa reseptor obat. Nifedipin dan dihi-nifedipin, kecuali disebutkan sebaliknya. dropiridin terbukti cliikat pada satu tempat, sedangkan verapamil dan diltiazern tarnpaknya diikat pada reseptor-Tabel 12-5. Farmakologi klinis beberapa obat penyekat kanal kalsium.,O!a1 , :Bioavailabilitas..WaktuParuh.lndikasi..,.Dosis'.l,.'.Dihydropiridine 6s-90 30-50 Angina, hipertensi 5-10 mg oral sekali sehari Amlodipine 1 5-20 11-15 Hipertensi, fenomena 5-10 mg oral sekali sehari Raynaud Felodipine 2-4 H ipertensi 2,5-10 mg oral dua kali sehari Angina, hipertensi 20-40 mg oral tiap 8 jamlsradipine r 5-25 1-2 Angina, hipertensi, 3-10 mcg/kg lV; 20-40 mg oral tiap 8 jamNicardipine 35 5-12 fenomena RaynaudNifedipine 45-10 5-12 Hemoragia subarachnoid 40 mg oral tiap 4 jam Hipertensi 20-40 mg oral sekali sehari Nimodipine 13 3-4 Masih dalam investigasi. 20 mg oral sekali atau dua kali sehari Nisoldipine <10 Angina, hipertensi, 75-150 mcg/kg lV; 30-80 mg oral tiap Nitrendipine 1 0-30 fenomena Raynaud 6 jamLain-lain 40-55 Angina, hipertensi, 75-150 mcg/kg lV; 80-160 mg oral tiap Diltiazem aritmia, migren 8 jamVerapamil 20-35

194 I BAB12 t\"t ,tt' 0-cH3 H3C- O CH ?', ccl'-:cNH, -cHr- cHr- N -cH2-cH2 Verapamil o Noz CHr il o N-CH2-CH2-NH3C-O-C cil -o-cH3 cHs o-c-cH3Hrc cHs o o Nifedipine CI Hs DiltiazemGambar 12-4. Struktur kimia beberapa obat penyekat kanal kalsiumreseptor yang serupa tapi tidak sama di daerah lain. ningkatkan konsentrasi kalsium, walaupun kadar kalsium yang diperlukan tidak mudah dicapai. Blokade juga dapatIkatan obat dengan reseptor verapamil atau diltiazem dihilangkan sebagian dengan penggunaan obat-obat yangjuga mernengaruhi ikatan dihidropiridin. Daerah-daerah rneningkatkan aliran kalsium transmembran, seperti obat sinrpatomimetik.reseptor ini bersifat stereoselektif, karena terdapat per- Kanal kalsium tipe lainnya kurang sensitif terhadapbedaan yang mencolok dalam afinitas pengikatan stereo- blokade penyekat kanal kalsiurn (Tabel 12-4). Oleh karenaisomer dan dalarn potensi farrnakologik enansiomer-enan- itu, jarirrgan tempat tipe kanal kaisium ini berperan utama,siomer verapamil, diltiazem, dan turunan nifedipin yangaktif secara optik. seperti di saraf dan sebagian besar kelenjar sekretoris, Blokade terhadap obat-obat ini mirip dengan blokade kurang dipengaruhi oleh penyekat kanal kalsium diban-kanal natrium oleh anestesik lokal (lihat Bab 74 dan 26). dingkan otot polos dan otot jantung.Penyekat kanal kalsium bekerja dari sisi dalam mernbrandan terikat dengan lebih efektif kepada kanal di membran B. Erer PADA SrsrEM Oncnruyang terdepolarisasi. Ikatan obat menurunkan frekuensipembukaan kanal, yang biasarlya ditimbulkan oleh depo- 1. Otot polos-Kebar-ryakan jenis otot polos bergantungIarisasi. Hasilnya, terjadi per-rurunan aliran kalsiuur trans- pada influks kalsium transmembran untuk menghasilkanrnembran yang nyata, rnenghasilkan relaksasi otot polos tonus istirahat dan respons-respons kontraksi yang nor-yang bertahan lama (Garnbar 12-3), penurunan kontrakti- mal. Sel-sel ini direlaksasi oleh penyekat kanal kalsiumlitas otot jantung di seluruh jantung serta penurunan ke- (Garnbar 12-3). Otot polos vaskular tarnpakr-rya merupa- kan otot polos yang paling sensitif, tetapi relaksasi yangcepatan pacu jantung nodus sinus dan kecepatan konduksi serupa juga terlihat pada otot polos bror-rkioli, gastrointesti-nodus atrioventrikular.* nal, dan uterus. Pada sistem vaskular, arteriol tampaknya lebih sensitif daripada vena; hipotensi ortostatik bukar-rlah Respons otot polos terhadap influks kalsiun'r melalui rnerupakan efek samping yang sering terjadi. Tekanankanal kalsium yang dijalankan reseptor (reseptor-opcrtttcd) darah diturunkan oleh semua jenis penyekat kanal kal-juga dikurangi oleh obat-obat ini walaupun tidak terlalu sium. Perempuan mungkin lebih sensitif terhadap efeknyata. Blokade ini sebagian dapat dihilangkan dengan me- hipotensi diltiazern daripada pria. Penurunan tahanan vas- kular perifer merupakan mekanisrne yang menyebabkan*Pada dosis yang sangat rendah dan dalam beberapa keadaan, beberapa penyekat kanal kalsiunl bermanfaat pada pasien angina akibat kerja. Terbukti terjadi penurunan tonus arteri koro-dihidropiridin nteningkatkan influks kalsium. Beberapa dihiclropiridin naria pada penderita angina varian.khusus, seperti Bay K 8544, benar-benar meningkatkan influks kalsiunrdalam kebanyakan rentang dosisnya.

VASODILATOR & TERAPI ANGINA PEKTORIS I 195 Obat-obat penyekat kanal kalsium memiliki perbedaan laupun beberapa bukti memperlihatkan bahwa penyekatyang besar dalam hal selektivitas vaskular. Secara umurn, kanal kalsium dapat menurunkan kerusakan serebral pas-golongan dihidropiridin relatif lebih berefek terhadap castroke tromboembolik pada hewan percobaan, belumotot polos vaskular ketimbang jantun& efeknya terhadap ada bukti bahwa hal ini dapat terjadi pada manusia.otot polos vaskular lebih besar daripada diltiazem, danverapamil. Lebih lanjut, potensi dihidropiridin dapat ber- 5. Efek lainnya-Penyekat kanal kalsium sedikit sekalibeda-beda pada lapisan vaskular yang berlainan. Misal- mengganggu penggabungan stirnulus-sekresi di kelenjar-nya, nimodipin dikatakan selektif terutama unluk pernbu- kelenjar dan ujung-ujung saraf karena adanya perbedaanluh darah otak. antarkanal kalsium di jaringan yang berlainan, seperti diterangkan di atas. Verapamil mengharnbat pelepasan2. Otot jantung-Otot jantung sangat bergantung pada insulin pada rnanusia, tetapi dosis yang diperlukaninfluks kalsium agar dapat berfungsi normal. Cetusan untuk mencapai hal ini lebih besar daripada dosis terapiimpuls di nodus sinoatrial dan konduksi dalan'r nodusatrioventrikular-disebut poter-rsial aksi responslambat angina.atau bergantung kalsiurn-dapat diturunkan atau diblo-kade oleh semua jenis penyekat kanal kalsium. Pengga- Berbagai bukti rnenyatakan bal'rwa penyekat kanal kalsium dapat mengganggu agregasi trombosit in vitrobungan eksitasi-kontraksi di dalam semua sel jantung dan mencegah atau melemahkan pembentukan lesilesimemerlukan influks kalsium sehingga penvekat kanal ateromatosa pada hewan. Penelitian klinis belum rnernas- tikan peranan penyekat kanal kalsium pada pernbekuankalsium, bergantung dosisnya, mengurangi kontraktilitas daerah manusia dan aterosklerosis.janfung. Penurunan fungsi mekanis jantung ini tnerupa- Verapan-ril terbukti dapat menghambat P-glikoproteinkan mekanisme lain dari penyekat kanal kalsium dalam yang bertanggung jawab dalarn transport banyak obatmengurangi kebutuhan oksigen pada penderita angina. asing keluar dari sel-sel kanker (dan sel-sel lainnya); pe- nyekat kanal kalsium lainnya tarnpaknya juga memiliki Perbedaan penting yang dimiliki oleh tiap penyekat efek yang sarna. Kerja obat ini tidaklah stereospesifik. Ve-kanal kalsium timbul akibat interaksi masing-masing raparnil terbukti secara parsial menghilar-rgkan resistensiobat dengan kanal ion jantung dan, seperti disebutkan di sel-sel kanker terhadap banyak obat-obat kemoterapeutikatas, akibat perbedaan-perbedaan efek relatif pada otot in vitro. Beberapa hasil klinis menyatakan efek yang serupapolos dan jantung. Kanal natrium cukup disekat oleh ve- pada pasien (lihat Bab 55)rapamil, dan kurang disekat oleh diltiazem. Nifedipindan dihidropiridin lainnya tidak merryekat kanal natrium Toksisitasjantung. Cara verapamil dan diltiazem berinteraksi se- Efek toksik penyekat kanal kalsium yang paling pentingcara kinetis dengan reseptor penyekat kanal kalsium ber- rnerupakan perluasan langsung kerja terapeutiknya. Ham-beda dengan dihidropiridin; obat-obat ini lebih selektif batan influks kalsium yang berlebihan dapat rnenyebabkanmenyekat takikardia di sel-sel yang bergantung-kalsiurn, terjadinya depresi jantung berat, meliputi henti jantung, bradikardia, blokade atrioventrikular, dan gagal jantung.contohurya nodus atrioventrikular, dibandingkan dengan Efek-efek toksik jarang ditemui dalam pemakaian klinis.dihidropiridin. (Lihat Bab 14 untuk penjelasan lebih ter-perinci.) Di lain pihak, dihidropiridin tampaknya menye- Penelitian kasus-kontrol retrospektif rnelaporkan bahwakat kanal kalsiurn otot polos pada konsentrasi yang lebih nifedipin kerja-segera meningkatkan risiko infark miokard rendah dari yang dibutuhkan untuk menyekat kanal kal- pada pasien hipertensi. Penyekat kanal kalsiurn vasose-sium jantung; dengan demikian, dihidropiridin kurang menekan jantung dibandingkan dengan verapamil dan lektif lepas-larnbat dan kerja-lama biasanya ditoleransi dengan baik. Akan tetapi, dihidropiridin, dibandingkan diltiazem. dengan penghambat enzirn pengkonversi angiotensin, di- 3. Otot rangka-Otot rangka ticlak clitekan oleh penyekat' laporkan dapat meningkatkan risiko terjadinya efek sim- kanal kalsiurn karena otot rangka menggunakan simpan- pang jantung pada pasien hipertensi dengan atau tanpa an kalsium intrasel untuk rnenyokong terjadinya peng- diabetes. Temuan ir-ri memperlihatkan bahwa penyekat gabungan eksitasi-kontraksi serta tidak memerlukan in- kanal kalsium kerja-cepat relatif berpotensi meningkatkan risiko terjadinya efek sirnpang jantung sehingga harus di- fluks kalsiurn transmembran yang banyak. hindari penggunaannya. Pasien yang mendapat penyekat adrenoseptor B lebih sensitif terhadap efek kardiodepre- 4. Vasospasme dan infark serebral pascaperdarahan san penyekat kanal kalsiurn. Toksisitas rninor (yang mengganggu tetapi biasanya tidak sampai memerlukan subarachnoid-Nimodipin, penyekat kanal kalsium yang penglrentian penggunaan obat) meliputi flushmg, pusing, termasuk dalam kelompok dihidropiridin, memiliki afi- mual, konstipasi, dan edema perifer. nitas yang tinggi terhadap pembuluh darah serebral dan tampaknya menurunkan morbiditas pascaperdarahan su- barachnoid. Oleh karena itu, nimodipin digunakan pada penderita yang rnemiliki riwayat stroke hemoragik. Wa-

196 I BAB 12 Mekanisme Timbulnya Efek Klinis farmakologiknya. Nifedipin tidak metrurunkan koncluksi atrioventrikular dan, oleh karenarrya, dapat lebih arnan Penyekat kanal kalsium rnengurangi kekuatan kontraksi digunakan dibandingkan verapamil atau diltiazem pada rniokardium sehingga menurunkan kebutuhan oksigen keadaan terdapahrya gangguarl konduksi atrioventrikular. rniokardium. Harnbatan masuknya kalsiurn ke dalar.n otot Kombinasi veraparnil atau diltiazem dengan penyekat p polos arteri rnengakibatkall menurunnya tonus arteriol dapat menyebabkan blokade atrioventrikular clan depresi dan tahanan vaskular sistemik, mengllasilkatl penurunall fungsi ventrikular. Pada keadaan gagal jarrtung yang nyata,tekanan arteri dan tekanan intraventrikular. Beberapa semua jenis obat penyekat kanal kalsium dapat menyebab_ kan perburukarr lanjut gagal jantung akibat efek inotropikobat-obat ini (misalnya verapamil, diltiazern) juga mern- negatifnya. Akan tetapi, amlodipin ticlak meningkatkanpunyai efek antiadrenergik rronspesifik, yang mungkin rnortalitas pasien gagal jantung akibat disfungsi sistolik ventrikel kiri sehingga aman digr.rrrakan. pacla keaclaanberperan menimbulkan vasodilatasi perifer. Akibat sernua tekanan darah yang relatif rendah, dihidropiriclin dapatefek ini, tegar-rgan dincling ventrikel kiri nlenurun sehingga rnenyebabkatl penurunan tekanan darah lebih lanjut, yangmenurunkan kebutuhan oksigen miokardiurn. penurunan bersifat merugikan. Verapamil dan diltiazem tampaknyakecepatan frekuensi jantung pada penggunaan verapanril tidak terlalu berefek hipotensi dar-r dapat lebih clitoleransiatau diltiazem lebih lanjut menurunkan kebutuhan oksigerr dalarn keadaan-keadaan ini. pada pasieu yang rnemilikimiokardium. Penyekat kanal kalsium juga meredakan dannrencegah per-ryebab utama angina varian, yakrri spasme riwayat takikardia, fluttu, clarr fibrilasi atrial, verapan\"rilarteri koronaria fokal. Dengan demikian, perlggunaan pe-nyekat kanal kalsium merupakan terapi profilaksis yalg dan diltiazen'r merniliki keuntungan yang nyata akibat efekpaling efektif untuk angina varian. antiaritrnikrrya. Pada pasien yang nrenerin.ra obat cligita_ lis, verapanril harus digunakan dengan hati-hati, karena Jaringan nodus sinoatrial dan atriovenbrikular, yang mungkin dapat meningkatkan kadar digoksin darah mela_terutama tersusun oleh sel-sel respons-lambat darr bergan- lui interaksi farmakokinetik. Walaupun peningkatan kadartung-kalsiurn, sangat dipengaruhi oleh verapamil, cukup digoksin darah terjadi pacla penggurraan cliltiazem dandipengaruhi oleh diltiazem, dan hanya sedikit ciipeng- nifedipin, interaksi seperti demikiau lebih jararrg terjadiaruhi oleh dihidropiridin. Dengan demikian, verapamil dibandingkan pada perrggu rraan verapamil.dan diltiazem rnenurunkan konduksi nodus atrioventri- Pada pasieu angina tak stabil, penyekat kanal kalsiurnkular sehingga efektif sebagai terapi suprttttentriutlar lepas-segera, kerja-cepat dapat mer.ringkatkan risiko terja-reentry tachycardia. Verapamil dan diltiazem juga efektif dinya efek simparrg jantung sehingga obat tersebut dikon_menurunkan respons ventrikel dalarn keadaan fibr.ilasi trairrdikasikan pada keadaan-keadaan irri (lihat Toksisitas,atau flutter atrial. Nifedipin tidak memengaruhi konduksi di atas). Akan tetapi, pada pasien infark mioka rrt non_atrioventrikular. Antagonisnle norlspesifik terhadap sarafsimpatik paling nyata cliperlihatkan oleh diltiazem dau Q-tuntte, diltiazern dapat rnenuruukan frekuensi anginakurang diperlihatkan oleh verapan'ril. Nifed ipirr tanrpakrrya pascainfark dan dapat cligunakan.tidak men\"riliki efek seperti ini. Dengan demikian, reflekstakikardia yang signifikan sebagai resporls terhadap hi- OBAT.OBAT PENGHAMBATpotensi terjadi paling sering pada penggunaan nifedipindan agak kurang pada penggunaan diltiazer.n dan vera- ADRENOSEPTOR BETApamil. Perbedaan-perbedaan efek farrnakologik ini harusdipertirnbangkan dalam memilih penyekat kanal kalsium Walaupun penyekat adrenoseptor beta (lihat Bab 10) bu-pada terapi angina. kanlah vasodilator, obat-obat ini sangat berguna clalamPenggunaan Klinis Obat-Obat penyekatKanal Kalsium terapi angina pektoris akibat kerja. Efek-efek obat penyekat beta yang mengurltungkarr terutama terkait clengan efekSelain angina, penyekat kanal kalsium juga efektif seba- henrodinamiknya, seperti penurunan denyut janfung, te-gai terapi hipertensi (lihat Bab 11) clan takiaritmia supra- kanan darah, dan kontraktilitas jantung, yang rnenurun-ventrikular (lihat Bab 14). Obat-obat ini juga rnenjanjikar.runtuk kondisi lainnya, seperti kardiorniopati l-ripertropik, kan kebutuhan oksigen miokarcl saat istirahat rnorprr,., ,\"-migren, dan fenomena Raynaud. lama latihan fisik. Frekuensi denyut jantung yang renclah juga terkait dengan peningkatan waktu perfusi diastolik Sifat-sifat farmakokinetik obat irri clisajikan clalam yang dapat meningkatkarr perfusi koroner. Akan tetapi, penurunalt frekuensi denyutjantung, tekanan darah, dan,Tabel 12-5. Pemilihan suatu obat penyekat kanal kalsium oleh karenanya, penurunan kebutuhan oksigen miokardtertenfu harus didasarkar-r pada pemaharnan akan potensiefek sin.rpang spesifik obat tersebut, seperti halnya sifat tampaknya merupakan urekanisme yzang terpentirrg dalam meredakan angina dan meningkatkan tolerarrsi terhadap latihan. Penyekat beta rnungkin juga dapat berrnanfaat

dalanr terapi silent ischcnia atau authulatory isclrcnin. Oleh VASODILATOR & TERAPI ANGINA PEKTORIS / 197karena tidak menyebabkan rryeri, silutt dan anfuulatory lemak pada rniokard yarrg iskemik, kebutuhan oksigenischcnia biasanya dideteksi dari adanya tanda khas iskernia urrtuk menghasilkan tiap unit ATP meningkat. Inhibisipada pemeriksaan elektrokardiografi. Junrlah total \"waktu parsial enzirn yang dibutuhkan urrfuk oksidasi asamiskemik\" tiap harinya diturunkan nrelalui terapi penyekatB jangka panjang. Obat-obat penyekat beta menurunkan lernak (/ong cluin 3-kctoacyl tliolnse, LC-3KAT) tampaknyarnortalitas pasien yang baru saja mengalami infark miokarddan nreningkatkan kesirrtasan (stu'aiottl) serta mencegah meningkatkan rnetabolisme di jar.ingar\"r yarlg iskemik.stroke pada pasien hipertensi. Uji secara acak pada pasienangina stabil rnemperlihatkan hasil akhir/keluararr yang Akan tetapi, blokade aliran rratrium yang memfasilitasilebih baik dan perbaikan gejala pada penggunaan penyekat pemasukan kalsium murrgkin berperan lebih besar akibatB dibandingkan penyekat kanal kalsiurn. kerja ranolazin. Efek-efek obat penghambat beta yang tak diinginkan Obat bradikardik, yakni penyekat kanal natrium l,terhadap angina meliputi peningkatan volume end-dinstolicdan perringkatan waktu ejeksi, Peningkatarl kebutuharr yang selektif relatif (corrtohnya, ivabradin), menurunkanoksigen miokard akibat peningkatan volume diastolik, frekuensi jantur-rg melalui inhibisi kanal natrium terakti-r.nenghilangkan sebagian efek-efek obat penghambat vasi lriperpolarisasi (ltypcrpolnriztrtion-ttctittated) di nodusbeta yang n\"renguntur-rgkan. Efek-efek I'ang berl.roterrsimerugikan ini dapat diseinrbarrgkan dengan penlberian sinoatrial. Tidak ada efek her.nodiuar.uik signifikarr lainnya yaug clilaporkan. Ivabraclin taurpraknya mengurarrgi se-bersama dengan r\"ritrat, seperti dijelaskan di bawah. rarlgan angina seefektif penyekat kanal kalsium dan pe- Kontraindikasi penggunaan penvekat F meliputi asma nyekat B.dan kondisi bronkospastik lairrnya, braclikarclia berat, II. FARMAKOLOGI KLINIS OBATblokade atrioventrikular, sindrom bradikardia-takikardia, YANG DIGUNAKAN DALAMdan kegagalan ventrikel kiri tak stabil berat. Kornplikasi TERAPI ANGINAyang dapat te{adi meliputi kelelahan (fatigue), toleransilatihan terganggu, insomnia, mimpi buruk, perburukan Oleh karena penyebab arrgina ,u,., ,\"rr\"rr,lg aclalah penya- kit aterosklerotik koronaria (coronLtry rtrtenl ,discase CAD),klaudikasio, dan disfungsi ereksi. terapi harus difujukan pada penyebab dasar CAD, sepertiOBAT ANTIANGINA TERBARU halnl'a pracla gejala angirra yang segera. Selain r.nenurun- kan kebufuhan akan obat antiangina, tatalaksarra prirnerKarena tingginl'a kejadian arrgina, obat-obat Lraru aktif telbukti menurunkan kejadian janturrg yang utanla sepertidicari untuk nrerrgobati keadaarr tersebut. Beberapa otrat infark miokarcl.atau kelompok otrat vang saat ini sc.clang diteliti disaiikan Terapi CAD lirri-pertanra bergantung pada moclifikasidalam Tabel 12-6. berbagai faktor risiko, seperti merokok, hiper.tensi (Bab 1l), hiperlipidenria (Bab 35), obesitas, dan depresi klinis. Selain N'lodulator metabolik (contohnl'a ranolazin, trinteta- itu, perrting juga digurrakarr olrat antitrornbotik (Bab 3a).zidin) dikenal sebagai penghambat pFOX karena obat irrisecara parsial menghambat jalur oksiclasi asam lernak di Terapi farrnakologik spesifik untuk mencegah infarkmiokard. Kareua metabolisme bcralih ke oksidasi asam ruriokard dan kematian terdiri dari obat-obat antitrornbo- tik (aspirin, klopidogrel) c-larr obat perlururl kadar lipid,Tabel 12-6. Obat atau kelompok obat yang kegunaan- terutama golongan statin. Terapi agresif menggunakarrnya untuk angina sedang diteliti. golollgalt statin terlrukti merrurunkan insidens dan Clera- jat keparahan iskemia pada pasien selalrla uji latihan/olah- Modulator metabolik, mis., ranolazine raga serta ir-rsidens gangguan terkait jantung (termasuk Agen bradikadik direk, mis., ivabradine infark dan kematian) pada uji-uji klirris. Penghambat enzirrr Aktivator kanal kalium, mis., nicorandil pengubalr angiotensin (an gio tensin-co nae r ting cnzynrc, ACE) lnhibitor Rho-kinase, mis., fasudil juga menurunkan risiko gallgguall sinrpang terhadap Sulfonilurea, mis., glibenclamide jantung pada pasierr berisiko tinggi CAD walaupun obat Thiazolid ined ione ini belum terbukti urenunjukkan efek antiangina secara lnhibitor vasopeptidase korrsisten. Pada pasien angina tak stabil dan infark miokard Donor nitrogen oksida, mis., L-arginin tanpa elevasi-segmen-ST, diarrjurkan terapi secara agresif, Capsa icin y,ang terdiri atas pemasangarr sten koroner, obat antilipid, Amiloride heparirr, dan obat antitrombotik. Terapi arrgirra dan rnanifestasi iskeuria rniokard lain- nya meliputi langkah-langkah perbaikan, seperti telah di-

198 I BAB12 suatu penghambat beta dengan per-ryekat kanal kalsiurn (rnisalnya, propranolol dengan nifedipin) atau dua penye-jelaskan di atas, dan juga terapi untuk mencegah atau me- kat kanal kalsiurn yang berbeda (rnisalnya, nifedipin danredakan gejala. Terapi gejala didasarkan pada penurunan veraparnil) telah terbukti lebih efektif dibandingkan mo-kebutuhan oksigen rniokard dan peningkatan aliran darah noterapi. Jika respons terhadap suatu obat tunggal tidakkoroner rnenuju daerah miokard yang berpotensi iskemik memuaskan, obat dari golongan yang berbeda harus di-untuk mengernbalikan keseirnbangan antara pasokan dankebutuhan oksigen miokard. tarnbahkan untuk memaksimalkan efek penguranganAngina akibat Kerja kerja jantur-rg yang menguntungkan, sambil mengurangi efek-efek yang tidak diinginkan (Tabel'12-7). BeberapaBerbagai penelitian menunjukkan bahwa golongan nitrat, penderita mungkin memerlukan terapi kombinasi meng- gunakar, ketiga golongan obat tadi.penyekat kanal kalsium, dan penghambat p memper- Revaskularisasi secara bedah (contohnya coronarypanjang waktu menuju awitan angina dan depresi ST se- ttrtery bypass graftntg [CABG]) dan revaskularisasi meng-lama uji treadntill pada pasien angina akibat kerja (Gambar12-5).Walaupun toleransi latihan rneningkat, biasanya gunakan kateter (contohnya percutaneous coronary intera-tidak ada perubahan dalarn arnbang serangan angina, ention IPCII) merupakan metode-metode utama untukyaitu rate pressure product pada saat timbul angina. menger.nbalikarr aliran darah koroner dan meningkatkan pasokan oksigen miokard secara cepat. Untuk terapi perneliharaan angina stabil kronik, dapat Angina Vasospastikdipilih nitrat kerjalarna, obat penyekat kanal kalsium, Golongan nitrat dan penyekat kanal kalsium efektif rnere-atau penghambat beta; pilihar-r obat terbaik akan bergan- dakan dan mencegah episode iskemik pada pasien anginatung pada respons penderita secara individu. Pada pasien varian. Pada sekitar 70% pasien yang diterapi mengguna-hipertensi, monoterapi menggunakan obat penyekat kanalkalsium lepas-lambat atau kerja-lama atau pengharnbat kan golongan nitrat ditambah dengan penyekat kanalbeta mungkin sudah cukup adekuat. Pada pasien nor-motensi, nitrat kerja lama mungkin sesuai. Kombinasi kalsiurn, serangan angina hilang sepenuhnya; pada 20% lainnya, terlihat adanya penurunan frekuensi seranganF rzs o Kontrol angina yang nyata. Pencegahan spasme arteri koronaria o 120 mg/hari (dengan/tar-rpa adanya lesi aterosklerotik koroner) rneru- + pakan mekanisrne utarna respons mengunfungkan ini. r 240 mg/hari Semua penyekat kanal kalsiurn yang ada sekarang tam-(L paknya merniliki efektivitas yang sama sehingga pemilih-dl A 360 mg/hari an obat bergantung pada tiap penderita, seperti diindikasi- kan di atas. Revaskularisasi secara bedah dan angioplastix tidak diindikasikarr pada pasien angina varian.+ 12s Angina Tidak Stabil dan Sindrom Koroner Akut 7'-5 0 100 200 300 400 Pada pasien angina tidak stabil yang mengalami episode \Naklu treadmill iskemik waktu istirahat, pernbentukan trombus non-Gambar 12-5. Efek diltiazem pada produk ganda (frekuensijantung kali tekanan darah sistolik) pada kelompok oklusif kaya-brombosit yang rekuren rnenjadi rnekanismeberanggotakan 20 pasien angina akibat kerja. Pada uji utama. Diindikasikan terapi antitron-rbotik yang agresifbuta-ganda menggunakan protokol standar, pasien diuji menggunakan kombinasi aspirin dan klopidogrel. Heparinmenggunakan treadmill selama terapi menggunakan plasebo intravena atau heparin berberat molekul ringan (lozo-dan tiga dosis diltiazem. Frekuensi jantung (heart rate, molea,Llar-ueiglzf) subkutan juga diindikasikan pada keba-HR) dan tekanan darah sistolik (systolic blood pressure, BP) nyakan pasien. Jika diperlukan PCI melalui pemasangandirekam selama 180 menit berolahraga (titik tengah garis) sten, pengharnbat glikoprotein IIb/IIIa, seperti abciximab,dan pada waktu awitan angina (titik terkanan). Perhatikan llarus ditambahkan. Selair-r itu, terapi rnenggunakan nitro-bahwa terapi obat menurunkan produk ganda setiap saat gliserin dan penyekat p harus dipertimbangkan; penye-selama berolahraga dan memperpanjang waktu timbul kat kanal kalsium harus ditambahkan pada kasus-kasusangina. (Data dari Lindenberg 85 et al: Efficacy and safety of refrakter untuk meredakan iskemia rniokard. Penggu-incremental doses of diltiazem for the treatment of angina. naan obat penurun lipid utarna dan penghambat ACE juga harus dimulai.J Am Coll Cardiol 1983;2:1'129. Digunakan atas izin AmericanCollege of Cardiology.)

IVASODILATOR & TERAPI ANGINA PEKTORI5 199Tabel 12-7. Efek nitrat sendiri dan bersama penghambat beta atau penyekat kanal kalsium pada angina pektoris.(Efek-efek yang tak diinginkan dicetak miring.) .; . Kombinasi Nitrat denqan , . Penyekat Beta atau Pe' ny,ekIat Penyekat Beta atau penyekat Nitrat Sendiri Kanal Kalsium Kanal Kalsium .': :Y:ly.tyl........Lt:.!y.:l:r_9:.tJyl i_q11.yt9.. .l:rig9!9_!.\"i:r_!9f:_'..____.\".. MenurunTekanan arterial Menurun Menurun MenurunVolume akhir-diastolik Menurun Meningkat Tidak berubah atau menurunKontra ktilitas Peningkatan refleksl Menurun Tidak berubah Waktu ejeksi Menurun Meningkat Tidak berubahrRefleks baroreseptor PREPARAT YANG TERSEDIAGolorucnt Nrrnnr DAN NrrRlr Felodipin (Plendil) Oral exfended-release'. tablet 2,5; 5; 10 mg Amil nitrit (generik) lsradipin (DynaCirc) lnhalan: kapsul 0,3 mL Oral: kapsul 2,5; 5 mg lsosorbid dinitrat (generik, lsordil) Oral'. controlled-release'. tablet 5, 10mg Oral: tablet 5, 10, 20, 30, 40 mg; tablet kunyah Nikardipin (Cardene, lainnya) Oral: kapsul 20,30 mg 5,10 mg Oral sustained-release (Cardene SR): kapsul 30, Oral sustained release (lsochron, Dilatrate SR): 45, 60 mg Parenteral (Cardene l.V.): 2,5 mg/mL tablet dan kapsul 40 mg Sublingual: tablet sublingual 2,5; 5 mg Nifedipin (Adalat, Procardia, lainnya) lsosorbid mononitrat (lsmo, lainnya) Oral: kapsul 10, 20 mg Oral: tablet 10, 20 mg; extended release tablet Oral extended-release (Procardia XL, Adalat CC): tablet 30, 60,90 mg 30, 60, 120 mg Nitrogliserin Nimodipin (Nimotop) Oral: kapsul 30 mg. (Digunakan untuk Sublingual atau bukal: tablet 0,3; 0,4; 0,6 mg; perdarahan subarakhnoid, bukan angina.) 0,4 mglmetered dbse aerosol spray Nisoldipin (5ular) Oral sustained release (generik, Nltro-Time): Oral extended-release'. tablet 10, 20, 30, 40 mg kapsul 2,5; 6,5;9 mg Verapamil (generik, Calan, lsoptin) Parenteral (generik): 5 mg/mL untuk pemberian Oral: tablet 40, 80, 120 mg lV; 100, 200, 400 mca/mL dalam dekstrosa Oral sustained-release'. tablet atau kapsul 100. untuk infus lV 120, 180, 24Q mg Parenteral:2,5m9/mL untuk suntikan Patch transdermal (generik, Nitrek, Nitro-Dur, Transderm-Nitro): untuk dilepaskan dalam PenYrxnr Bera kecepatan 0,1; 0,2;0,3; 0,4; 0,6; atau 0,8 mg/jam Lihat Bab 10 Salep topikal (generik, Nitro-Bid): salep 20 Prmoornxlsl M ernsoLtsMr mg/mL (1 inci, atau 25 mm, salep yang mengandung sekitarl 5 mg nitrogliserin) Ranolazin (Ranexa)Golorucnn Peruvrrnr Knrunl Knlsrulvr Oral: tablet extended-release 500 mg Amlodipin (Norvasc, Amvaz) Oral: tablet 2,5; 5;10 mg Diltiazem (Cardizem, generik) Oral: tablet 30, 60, 90,1 20 mg Oral sustalned-re/ease (Cardizem SR, Dilacor XL, lainnya): kapsul, tablet 60, 90,120,180,240, 300, 360, 420 mg Parenteral: 5 mg/mL untuk suntikan

200 I BAB 12 Gibbons RJ et al: ACC/AHA 2002 guideline update for the ma- nagement of patients with chronic stable angina-summaryREFERENSI article: A report of the American College of Cardiology/Borer JS et al: Antianginal and antiischenric effects of ivabracline, American Heart Association Task Force on practice guidelines an I(f) inhibitor, in stable angina: A randomized, double- blind, multi-centered, placebo<onholled trial. Circulation (Committee on the Management of Patients With Chronic 2003;107:817. Stable Angina). J Am Coll Cardiol 2003;42:1.59. Ignarro LJ et al: Mechanism of vascular smooth muscle relaxationBraunwalc.l E et al: ACC/AHA Guideline update for the ma- nagernent of patients with unstable angina and non-ST seg- by orgarric nitrates, nitrites, nitroprusside, and nitric oxide: ment elevation myocardial infarction-2002. Circulation Evidence for the involvement of $nitrosothiols as active 2002;1,06:1,893. intermediates. J Pharmacol Exp Ther 1981;A8:739.Carmichael P, Lieben J: Sudden death in explosives workers. Arch Lacinova L: Voltage-dependent calcium charmels. Gen Physiol Environ Health 1963;7:50. Biophys 2005;24(Suppl 1):1.Chaitman BR: Efficacy and safety of a rnetabolic modulator drug LaPorte R, Hui A, Laher I: Pharmacological modulation of sarco- in c}tronic stable angina: Review of evidence from clinical plasmic reticulurn function in smooth muscle. Pharmacol Rev trials. J Cardiovasc Pharmacol Ther 20O1;9(Suppl\:5a7. 2004;56-439.Clratterjee K: Ischbmic heart disease. hr: Stein JH (editor). Internnl Pepine CJ, Wolff AA: A controlled trial with a novel anti-isdremic Medicine,5'r' ed. Little, Brown, 1998.DeWitt CR, Waksrnan JC: Pharmacology, patophysiology and agent, ranolazine, in chronic stable angina pectoris that is responsible to conventional antianginal agents. Am j Cardiol management of calcium chanel blocker and beta blocker 1999;84:46. toxicity. Toxicol Rev 20A4;23:22i.

it'y.a n$',D i g u na ka n' padaGagal Jantung G. Katzung, MD, PhD, & William W. Parmtey, MDGagal jantung teryadi apabila curah jantung ticlak cukup Kontrol terhadap Kontraktilitas Jantunguntuk rnemberikan oksigen yang diperlukan tubuh. Ke- Kekuatarr kontraksi otot jarrtung ditentukar.r oleh berbagaiaciaan ini rnerupakan konclisi yang sangat mematikan, proses yarlg menyebabkan pergerakan serat aktin dandengan angka kematian dalar.n 5 tahun dapat dikatakan nriosirr dalam sarkorner jantung (Gambar 13-1). Akhirrrya,sekitar 50%. Penyebab paling sering gagal jantung di AS kontraksi dihasilkan dari interaksi sktiuator kalsiunr (sela-adalah penyakit arteri koroner. Gagal jantung clapat cli-bedakan rnenjadi dua tipe utanla. Pada kegagalan sisto- rna sistolik) dengan sistenr aktin-troponirr-tropomisin, dan dengan demikiarr rnenyebabkarr interaksi aktin-miosin.lik, te4adi penurunan kerja rnekanik pemompaan (korr-trakhlitas) dan fraksi ejeksi jantung. Pada kegagalan Kalsiurn ini dilepaskan dari retikulum sarkoplasma (RS).diastolik, kekakuan dan hilangnya relaksasi yang ade- Jumlah yang dilepaskan tergantung pada jur.nlah sirnpan-kuat tnerupakan faktor utarna dalam berkurangnya curah an dalam RS dan juga jumlah \"pemicu\" (trigger) kalsiumjantung, sedangkan fraksi ejeksi dapat norrnal. Karena ke- yang masuk ke dalam sel selama pltttettu potensial aksi.adaan kardiovaskular lain saat ini diterapi clengan lebihefektif (terutama infark miokarcl), lebih barryak pasien yang A. Srrusrrrvtres PRorEtN Korurnnrrn TERHADAp Knlslurudapat bertahan lebih lama sehingga berkembarrg merrjadigagal janfung, dan sebenarnya rnenyebabkan prevalensi Penenfu sensivitas kalsium, yaifu kurwa yang menghu-kondisi kardiovaskular ini rneningkat. burrgkan pemendekan serat otot jantung dengan konsen- trasi sitoplasma kalsium, belum dimengerti sepenuhnya, Walaupun diketahui bahwa kerusakan yarlg pertama tetapi beberapa macam obat dapat mernperrgaruhirryaterjadi pada gagal jantung terletak pada hubungan eksi- secara in vitro. Levosimendan adalah contoh obat palingtasi-kontraksi mesin jantung, nanlun keadaan klinis juga baru yang r.neuingkatkarr sensitivitas kalsium (obat ini juga dapat menghambat fosfodiesterase) dan mengurangimempengamhi banyak proses dan organ, termasuk refleks gejala pacla contoh Quotlel) gagal jantung.baroreseptor, sistem saraf simpatis, ginjal, angiotensin IIdan peptida lain, aldosteron, serta apoptosis sel jantung. B. Junnux Knlstult vANG DtLEpAsKAN DARI RerrxululvlPengenalan faktor-faktor tersebut dapat menghasilkan Snnxoplasunevolusi berbagai strategi pengobatan (Iabel 13-1). Kalsiurn bebas di sitoplasrna yang sedikit meningkat, di- sebabkan oleh influks kalsiurn selama potensial aksi, rne- Penelitian klinis rnenunjukkan bahwa terapi yang lang- micu terbukanya kanal kalsium yang sensitif-ryanodine (RyR2) pada mernbrarr RS jantung dan pelepasan secarasung ditujukan pada target nonjantung lebih berharga jika cepat sejumlah besar ion ke dalar.r-r sitoplasrna di sekitar kompleks aktin-troporrin-tropomiosir.r. Jur.nlah yang dile-cliberikan dalarn pengobatan gagal jantung jangka parrjang paskan sebanding dengan jumlah yang disimpan clalarn RS dan jumlah per.nicu kalsium yang nrasuk ke sel rnelaluidaripada agen inotropik positif tradisional (glikosida jan- membran sel. (Ryanodine adalah obat inotropik negatiftung [digitalis]). Percobaan klinis yang dilakukan dengan kuat penghasil alkaloid yang berperan dalarn pelepasanbaik telah menunjukkan bahwa inhibitor angiotensin- kalsiurn urelalui kanal RS jantung).conuerting enzynrc (ACE), penyekat reseptor angiotensin. C. Juruux Seolnnru Kllsrurvl DALAM Rerlrululvr Snnropusnnnpenyekat B, antagonis reseptor aldoftenon, dan terapikombinasi hidralazin-nitrat merupakan satu-satunya agen l\4embran RS mengandung transporter uptake kalsiunyang saat ini digunakan, dan pada kenyataannya dapat 1,ang sangat efisien, yang dikerral sebagai snrcoplnnticmemperpanjang harapan hidup pasien yang mengalamigagal jantung kronik. Di lain pihak, obat inotropik positifdapat sangat membantu pada gagal jantung akut. Obattersebut juga mengurangi gejala gagal jantung krorrik.201

202 / BAB 13 endoplasntic reticulunt Ca2'-ATPase (SERCA). Pompa ini mempertahankan kalsium bebas sitoplasma pada kadarTabel 13-1. Kelompok obat yang digunakan pada yang sangat rendah selama diastolik dengan memompa kalsiurn ke dalam RS. Dengan demikian, jumlah kalsiumgagal jantung. yang disimpan dalam RS dapat ditentukan, sebagian oleh jumlah yang dapat diangkut trasporter ini. Selanjutnya Diuretik tergantung pada keseimbangan kalsium masuk (terutama Antagonis reseptor aldosteron melalui kanal kalsium bergerbang-tegangan [aoltage-gated] Penghambat enzim pengubah angiotensin (angiotensin- pada membran) dan kalsium keluar, jumlah kalsium yang dipilrdahkan dari sel (terutama melalui perLukaran na- converting enzyme) trium-kalsium, suafu transpor dalam membran). Penyekat reseptor ang iotensin Penyekat beta D. Juuux Peutcu Knrsrunn Glikosida jantung Vasodilator Jumlah pemicu kalsium yang masuk ke sel tergantung Agonis beta, dopamin Bipiridin pada availabilitas kanal kalsium di membran (terutama Peptida natriuretik Digitalis fnRuang \r l\"ekstrasel \./ --e--I .'l .r; - ;. ... r-Membran sel Penghambat \ tqt- kanal CaSitoplasma Agonis p \"pemicu\" kalsium *--O- Ryanodine \"Ca sensff2ers\" AktinGambar 13-1. Diagram skematik sarkomer otot jantung dengan tempat kerja beberapa obatyang mengubah kontraktilitas (strukur yang diberi angka). Tempat no. 1 adalah Na-/Kt ATPase,pompa natrium. Tempat no. 2 (NaxC) adalah penukar natriunikalsium. Tempat no. 3 adalahkanal kalsium bergerbang-tegangan. Tempat no.4 (5ERCA) adalah transporter kalsium yangmemompa kalsium ke dalam retikulum sarkoplasma (RS). Tempat no. 5 (RyR) adalah kanalkalsium pada membran RS yang dipicu oleh aktivator kalsium untuk melepaskan kalsium yangdisimpan. Tempat no. 6 adalah kompleks aktin-troponin-tropomiosin, tempat aktivator kalsiummenyebabkan interaksi kontraktil dari aktin dan miosin.

IOBAT YANG DIGUNAKAN PADA GAGAL JANTUNG 2O3tipe L) dan durasi terbukar-rya kanal tersebut. Seperti yar-rg cepat tirnbulnya kelemahan otot nlerupakan akibat lang-dijelaskan pada Bab 6 dan 9, simpatomirnetik menyebab- sung terbesar dari penurunan curah jar-rtung. Manifestasikan meningkatnya influks kalsium melalui aksi pada kanal lain dihasilkan dari usaha tubuh untuk mengkornpensasiini. Sebaliknya, penghambat kanal kalsiurn (lihat Bab 12) kelainan jantung intrinsik.mengurangi influks dan menekan kontraktilitas. Kompensasi neurohumoral (ekstrinsik) rnelibatkan duaE. Arnvnns Penruxnnnru Kllsrurvl-NnrRluru mekanisme utama seperti yang dijelaskan pada GambarPengangkut yang berlawanan ini menggunakan gradien 6-7: sistem saraf simpatis dan respon hormonal renin-natrium untuk memindahkan kalsium melawan gradienkonsentrasinya dari sitoplasrna ke ruang ekstrasel. Kon- angiotensin-aldosteron. Beberapa keadaan patologik sertasentrasi ion tersebut di ekstrasel sangat stabil dibanding ciri respon kornpensasi yang bermanfaat tersebut diurai-konsentrasi di inhasel pada keadaan fisiologis. Kemam- kan pada Gambar 13-2. Pada penderita gagal jantung, refleks baroreseptor tampaknya harus disesuaikan ken'r-puan pertukaran kalsium-natrium unfuk rnernbawa trans- bali dengan sensitivitas terhadap tekanan arteri yang lebihpor ini sangat bergantung pada konsentrasi intrasel kedua rendah. Akibatnya, input sensor baroreseptor pada pusatjenis ion, terutama natrium. vasomator dikurangi, bahkan pada tekanan normal; alir- an keluar (outfloto) simpatis meningkat, dan aliran keluarF. Korusenrnnsr NATRTuM lrurnnsel DAN AKrlvtrAs NA*/K* parasinrpatetik berkurang. Peningkatan outfloto simpatis rnenyebabkan takikardia, peningkatan kontraktilitas ototATPnse jantung, dan tonus vaskular.Na'/K' ATPase, dengan pemindahan natrium intrasel, Saat preload meningkat, kekuatan, dan frekuensimerupakan penenfu utama konsentrasi natrium dalarn sel. jantung pada awalnya meningkatkan curah jantung, se-Influks natrium rnelalui kanal bergerbang-tegangan, yang mentara peningkatan tonus arteri menghasilkarr pening-terjadi pada harnpir sertua potensial aksi jantung sebagai katan afterlond dan penurunan fraksi ejeksi, curah jantung,bagian yang norrnal, merupakan faktor penenfu lain, wa- dan perfusi ginjal. Setelah waktu yarrg relatif singkat,laupun jumlah natriutn yang rnasuk pada setiap potensial terjadi penurunan (doton-regulatory) yang kornpleks padaaksi jauh di bawah 1% dari natrium total di intrasel. Seperti sistem efektor-protein G-adrenoseptor-B,, yang menyebab- kan penurunan efek stimulasi. Reseptor beta, lidnk meng-yang diterangkan di bawah, Na'/K- ATPase tampaknya alami penurunan dan dapat menghasilkan peningkatan penggabungan dengan kaskade IP3-DAG. Diperkirakanmenjadi target utama glikosida jantung. Curah jantung*Patof isiologi Gagal Jantung Cetusan (tiring) , Aliran darah ginjal*Gagal jantung adalah suatu sindrom dengan banyak pe- sinus karotisYnyebab yang dapat melibatkan ventrikel kanan, kiri atau Ikeduanya. Curah janhrng pada gagal jantung biasanya Idi bawah batas norrnal. Pada disfungsi sistolik, dengan Ycurah jantung yang berkurang dan fraksi ejeksi yang nre- Ynurun secara nyata (<45%) adalah ciri khas untuk gagal Peleo'raesnanintjantung akut, terutama yang disebabkan infark miokard. Peleoasan . Disfungsi diastolik sering terjadi akibat hipertrofi dan kekakuan rniokardium, dan walaupum curah jantung sifiPatist menurun, fraksi ejeksi dapat normal. Gagal jantung yang disebabkan disfungsi diastolik biasanya.tidak memberikan Preloadl Afterloadl Remodeling respon optimal terhadap obat inotropik positif. Curah jantung 4 Dapat terjadi gagal jantung \"curah-tinggi\", walaupun (melalui kompensasi) jarang. Pada kondisi ini, permintaan dari tubuh sangat besar dan bahkan curah jantung yang meningkat tidak Gambar 13-2. Beberapa respons kompensasi yang terjadi dapat mencukupinya. Gagal jantung curah-tinggi dapat di- sebabkan oleh hipertiroid, beriberi, anemia, dan pirau arte- selama gagal jantung kongestif. Sebagai efek tambahan, angiotensin ll meningkatkan efek simpatis dengan rivena. Jenis gagal jantung ini berespon buruk terhadap mempermudah pelepasan norepinefrin. obat-obat yang dibicarakan pada bab ini dan seharusnya diterapi dengan memperbaiki penyakit penyebabr-rya. Tanda dan gejala utarna semua bentuk gagal jantung meliputi takikardia, penurunan toleransi saat latihan (exercise), napas yang pendek, edetna perifer dan paru, serta kardiomegali. Penurunan toleransi saat latihan, yaitu

204 / BAB 13 Setelah sekitar 15 mm Hg, terjadi kinerja yang datar. Preload yang lebih besar dari 20-25 mm Hg terjadi padajuga bahwa reseptor F, jantung (yang tidak mangalami kongesti paru. Seperti tercantum di atas, biasanya preloatl penurunan pada gagal jantung) dapat memerantarai efek meningkat pada gagal jantung karena pertambahan vo- inotropik negatif. Aktivasi beta yang berlebihan dapat lurne darah dan tonus vena. Karena kurva pada gagal menyebabkan kebocoran kalsium dari RS rnelalui kanal RyR2 dan berperan dalam terjadinya kekakuan ventrikel jantung itu rendah, kurva datar (plateau) terjadi padadan aritmia. Produksi angiotensin II yang meningkat me-nyebabkan yang meningkat sekresi aldosteron (dengan nilai kerja sekuncup atau curah jantung yang jauh lebihretensi natrium dan air), aftcrload yang meningkat, dan rendah. Peningkatan panjang serat atau tekanan pengisianrentodeling jantung dan pembuluh (dibahas selanjuhrya). rneningkatkan pemrintaan oksigen miokardium pengu-Hormon lain juga dapat dilepaskan, termasuk peptida rangan tekanan pengisian yang tinggi rnerupakan tujuannatriuretik dan endotelin (lihat Bab 17). pengobatan dengan diuretik dan resistensi garam pada gagal jantung kongestif. Obat-obat venodilator (seperti Mekanisme kompensasi yang paling pentir\"rg adalah nitrogliserin) juga menurunk an preload denean mengalirkanhipertrofi otot jantung. Penarnbahan nassa otot mernban- darah kembali dari dada ke dalam vena perifer.tu mempertahankan kinerja jantung. Walaupun demikian,setelah efek awal yang menguntungkan, hipertrofi dapat (2) Afterload: Afterlond adalah tahanan yarlg dilawanmenyebabkan perubahan iskemia, gangguan pengisian jantung pada saat lnemompa darah dan dilakukan olehdiastolik dan perubahan geometri ventrikel. Remodeling impedans aorta dan resistensi vaskular sisternik. Terjadi perlurunan curah jantung pada gagal jantung kronik, makaadalah istilah yang digunakan untuk dilatasi (selain yang terjadi pula refleks peningkatan sistem tahanan vaskular,menyebabkan peregangan pasiQ dan perubahan lambat yang sebagiau rnelalui peningkatan rangsangan simpatisstruktural lain yang terjadi pada otot jantung yang men- dan peredaran katekolamin dan sebagian lagi clengandapat tekanan. Keadaan ini dapat meliputi proliferasi sel mengaktifkan sistem renin-angiotensin. Dapat juga meli-jaringan ikat serta sel miokardial abnormal yang rnerniliki batkan endotelin yang merupakan suatu pepticla vaso-beberapa karakteristik biokirnia seperti miosit janin. pada konstriktor poten. Pada keadaan ini digunakan obat yangakhimya, miosit pada kegagalan jantung akan rnati pada mengurangi tonus arteri pada gagal jantung.kecepatan akselerasi rnelalui apoptosis, dan rnenyebabkanmiosit yang tersisa mengalami tekanan yang lebih besar. (3) Kontraktilitas:'Otot jantung yang diambil secara biopsi dari pasien gagal jantung curah-renclah kronik Tingkat keparahan gagal jantung biasanya digambar- menunjukkan penurunan kontraktilitas intrinsik. Karenakan berdasarkan skala yang dibuat oleh New York Heart pada pasien tersebut terjadi penurunan kontraktilitas, ter- jadi pula penurunan kecepatan pemendekan otot, kecepat-Association. Gagal jantung kelas I ditandai dengan tidak an pengembangan tekanan intraventrikel (dp/d$, dan curah jantung sekuncup yang dicapai (Gambar 13-3).adanya gangguan pada aktivitas vang biasa dilakukan, Walaupun clemikian, jantung rnasih sanggup meningkat-dan gejalanya hanya timbul jika melakukan aktivitas yang kan kontraktilitas sebagai respon terhadap obat inotropik.lebih berat dari aktivitas biasa. Kelas II ditandai dengan (4) Denyut fantung: Denyut jantung merupakan faktor penentu utama curah jantung. Pada gagal jantung terjadisedikit keterbatasan pada aktivitas yang biasa dilakukan, penurunan fungsi inhinsik dan berkurangnya isi sekuncup,menyebabkan lelah dan palpitasi pada aktivitas fisik yang rnaka peningkatan denyut jantung- melalui aktivitas simpa- tis beta adrenoseptor-adalah mekanisme kompensasi per-biasa. Gagal jantung kelas III tidak menimbulkan gejala tama yang berperan unfuk mempertahankan curah jantung.saat isLirahat, tetapi terjadi kelelahan, dll, saat rnelakukan .,., I. FARMAKOLOGI DASARaktivitas yang lebih ringan dari akbivitas fisik biasa. Kelas OBAT-OBAT YANG DIGUNAKANIV dikaitkan dengan gejala yang bahkan tirnbul saat pen-derita istirahat. Walaupun digitalis bukanlah obat pertama dan tidak akan pernah rnenjadi satu-satunya obat yang digunakan padaPatof isiologi Kerja Jantung gagal jantung, pembahasan akan dimulai dengan kelom- pok obat ini karena obat lain akar-r dibahas lebil-r terperinciKinerja jantung meliputi empat faktor utama kerjajantung. (l) Preload: Jika beberapa ukuran kinerja ver-rtrikelkiri seperti volume sekuncup (stroke oolume) dan kerja se-kuncup (stroke uork) digambarkar-r sebagai fungsi tekananpengisian ventrikel kiri dan panjang serat diastolik-akl\"rir,kurva yang dihasilkan merupakan kurva fungsi ventrikelkiri (gambar 13-3). Bagian kurva yang naik (tekanan peng-isian <15 mrn Hg) menunjukkarr hubungan klasik Frank-Starling.

100 Tingkat normal OBAT YANG DIGUNAKAN PADA GAGAL JANTUNG I 2O5 Menurun 80 Digoksin diperoleh dari Digittrlis lanata, foxglooe putifu tetapi banyak turnbuhan lain yang mengandung glikosida(C jantung. E 23c:0 E 221l Lactone9ooY o- o= C_? 40 o) at oYo 20 10 20 30 40 Farmakokinetik Tekanan pengisian (mm Hg) A. Aesonpsr DAN DtsrRtBusrGambar 13-3. Hubungan kinerja ventrikel kiri (VK) terhadap Digoksin, satu-sahlya glikosida jantung yang digunakan di AS, 65-80% diabsorbsi setelah pernberian oral. Absorpsitekanan pengisian pada pasien infark miokard akut, suatu glikosida lain bervariasi dari nol sampai mendekati 100%.penyebab penting gagal jantung. Garis yang paling atas Saat berada dalam darah, seluruh glikosida janhrng secaramenunjukkan kurva untuk individu yang normal dan sehat. luas didistribusikan ke jaringan, termasuk sistem sarafJika terjadi gagal jantung, fungsinya bergeser ke bawah pusat.dan ke kanan. Penurunan serupa diteliti pada pasien gagaljantung kronik. (Diubah dan dicetak ulang dengan izin, dari B. MernaousMs DAN ErsrneslSwan HJC, Parmley WW: Congestive heart failure. Dalam: Digoksin tidak din'retabolisasi secara luas pada manusia;Sodeman WA Jr, Sodeman TM [editors] . Pathologic Phsiology. hampir dua pertiga diekskresikan tanpa perubahan olehSaunders, 1979.) ginjal. Klirens ginjalnya hampir sebanding dengan klirens kreatinin. Persamaan dan normograrn telah dibuat untukpacla bab yang lain. Untuk pernbahasan rnengenai gliko- menyesuaikan closis cligoksin pacla pasien yang mencleritasida jantung yang lebih terperinci, pembaca dianjurkan kerusakan ginjal.untuk membaca edisi buku i,ni yang terdahulu.DIGITALIS FarmakodinamikDigitalis adalah nama genus untuk fanrili taltaman yang Digoksin memiliki beberapa efek kardiovaskular langsungmenyediakan paling banyak glikosida jantung yang ber- dan tidak langsung, baik konsekuensi terapeutik rnaupun toksiknya. Selain itu, digoksin merniliki efek yang tidak di-manfaat di bidang medis, r.nisalnya digoksin. Tanaman inginkan pada susunan saraf pusat dan usus.tersebut telah dikenal selama ribuan tahun tetapi diguna- Pada tingkat rnolekular, seluruh manfaat terapi gliko-kan secara tidak merrentu dan dengan hasil bervariasi sida jantuug adalah menghambat Na*/K* ATPase, trans-sampai tahun 1785, saat Williarn Withering, seorang dokter porter terikat membran yang serir-rg disebut \"pontpa na-dan ahli botani Inggris, menerbitkan risalah yang r.nenje- triwn\". Dari seluruh jaringan yag diteliti, sebagian besarlaskan efek klinis suatu ekstrak tumbuhan foxglooe ungu rentang dosis digoksin terbukti menginhibisi transporter(Digitalis purpurea, sumber utama obat ini). ini. Hal ini rnemungkinkan bahwa efek inhibisi tersebutKimia berperan besar pada efek terapeutik (inotropik positif)Semua glikosida jatrtung yang digunakan atau kardeno- serta merupakan bagian utama toksisitas digitalis. Efek digitalis pada tir-rgkat molukuler yang lain telah dipelajarilid-dengan digoksin sebagai prototipenya-gabungar-r pada jantung dan akan dibahas selanjutnya. Kenyataaninti sterbid yang berikatan dengan lima cincin lakton pada bahwa reseptor glikosida jantung terdapat pada pompa natrium telah mendorong beberapa peneliti untuk rnemi-posisi 17 dengan serangkaian gula pada karbon nornor 3 kirkar\"r bahwa pasti ada steroid endogen \"mirip-digitalis\",inti steroid tersebut. Karena tidak mempunyai gugus yangrnudah terionisasi, kelarutannya tidak terganfung pada kernungkirran ouabain.pH.

206 / BAB 13A. Erer Jllrrune mengikuti progresivitas yang jelas; awalnya, pemanjang- an potensial aksi yang singkat, diikuti oleh potensial aksi1. Efek Mekanik-Glikosida jantung meningkatkan kon- yang memendek (terutama fase plateau). Penurunan durasitraksi sarkomer jantung (Gambar 13-1) dengan mening- potensial aksi mungkin akibat meningkatnya konduksikatkan konsentrasi kalsium bebas di sekitar protein kon- kalium yang disebabkan oleh meningkatnya kalsium in-traktil selama sistol. Peningkatan konsentrasi kalsium ini hasel (Lihat Bab 14 ). Seluruh efek ini dapat diamati padamerupakan hasil dari proses yang tediri dari dua tahap: konsentrasi terapeutik tanpa efek toksisitas yang jelas.pertama, peningkatan konsentrasi. natrium akibat inhi-bisi Na./K- ATPase (1 pada gambar 13-1); dan kedua, ku- (Tabel 13-2).rangnya pengeluaran kalsium secara relatif dari sel padapertukaran natrium-kalsium (NaxC pada gambar 13-1) Pada konsentrasi yang lebih tinggi, potensial membranakibat meningkakrya natrium intrasel. Kalsium sitoplas- istirahat berkurang (dibuat kurang negatif) sebagai akibatma yang meningkat akan dipisahkan oleh SERCA dalam penghambatan pompa natrium dan pengurangan kaliumRS untuk kemudian dilepaskan. Mekanisme lain telah di- intrasel. Jika toksisitas berlanjut, maka timbul depolarisasiajukan tetapi tidak didukung dengan baik. afterpotentials yang berosilasi diikuti oleh bangkitan poten- sial aksi normal (Gambar 13-4, panel B). Afterpotentials (di- Hasil keseluruhan dari efek kerja. konsentrasi tera- kenal juga sebagai \"delayed afterdepolatizatiotr\" DADs), dihu-peutik glikosida jantung adalah meningkatnya kontrak- bungkan dengan timbunan kalsium intrasel yang berlebihtilitas jantung yang berbeda dengan efek dari obat lain(Gambar 13-4, gambar yang paling bawah). Pada sediaan dan osilasi pada konsentrasi ion kalsium bebas intrasel. Jikamiokardium yang diisolasi, kecepatan terjadinya kete- afterpotentials mencapai ambang bawah, maka diperolehgangan dan relaksasi akan meningkat, dengan sedikit potensial aksi (depolarisasi prematur atau \"denyut\" ekto-atau tanpa perubahan waktu untuk mencapai puncak ke- pik) yang berpasangan dengan potensial aksi sebelumnya.tegangan. Efek ini terjadi baik pada miokardium normal Jika afterpotentials dalarn sistem hantaran Purkinye men- capai ambang rangsang secara teratur dengan cara ini,ataupun yang mengalami kegagalan, tetapi pada binatang maka pada EKG akan terekam pulsus bigeminus (Gambar.atau pasien yang utuh, responsnya diubah oleh refleks 13-5). Dengan intoksisitas yang berkelanjutary maka tiapkardiovaskular dan patofisiologi gagal jantung kongestif. potensial aksi yang dibangkitkan afterpotential, dengan sendirinya akan menimbulkan supr atltre shold afterpo tential,2, Efek Listrik-Efek digitalis terhadap sifat listrik dan terdapat takikardia yang terus-menerus. Jika berlan-jantung merupakan campuran kompleks kerja langsung jut, takikardia tersebut dapat memburuk menjadi firbrilasi;dan autonom. Aksi langsung pada membran sel jantung Kontrol A Ouabain 10-7 mol/L 25 menit 47 menitMombran I fpotenslal ]| LCahaya 104pendeteksl Ulmax LIKalsium OLLUKontraksl 3 tS I 100 msGambar 13-4. Efek glikosida jantung, oubain, pada jaringan jantung yang diisolasi. Gambar paling atasmenunjukkan potensial aksi yang dibangkitkan selama periode kontrol, awal fase \"terapeutik\". dan efekselanjutnya saat terjadi toksisistas. Gambar di tengah menunjukkan cahaya (L) yang dipancarkan oleh proteinpendeteksi kalsium pada aequorin (relatif terhadap kemungkinan maksimum, L-,r,) dan berbanding secara kasarterhadap konsentrasi kalsium bebas intrasel. Gambar paling bawah mencatat ketegangan yang diperoleh daripotensial aksi. Fase awal kerja ouabain (A) menunjukkan potensial aksi yang sedikit memendek dan peningkatankonsentrasi kalsium bebas intrasel dan tegangan kontraktil yang nyata. Fase toksik (B) dihubungkan dengandepolarisasi potensial istirahat, potensial aksi yang memendek secara nyata, dan timbulnya depolarisasi osilatori,kenaikan kalsium, dan kontraksi (panah). (Data yang tidak dipublikasikan diberikan atas kebaikan P Hess dan H GilWier).

OBAT YANG DIGUNAKAN PADA GAGAL JANTUNG / 2O7Tabel 13-2. Efek digitalis pada fungsi elektrik jaringan jantung.Nodus sinus Denyut J Denyut JOtot atrium Periode refraktori JNodus atrioventrikular Periode refraktori J, aritmia \"' 5.:::r-ql:1.[:.r.9.y-!:11:.p9!j:9:..1:.lll[1g!-1Sistem purkinye, otot ventrikel Periode refraktori sedikit 0 P\"r.i\"J;;;];;ki;;il;;il;; lnterval PR 1, interval QT .1.;i;k.;;k;;il;;' Ekstrasistol, takikardia, fibrilasi Takikardia, fibrilasi, henti jantung pada dosis yang sangat tinggipada kasus firbrilasi ventrikel, aritrnia tersebut akan cepat Ginekomastia merupakan efek yang jarang dilaporkanmenjadi fatal bila tidak dikoreksi. pada laki-laki yang mendapat digitalis. Kerja autonorn glikosida jantung pada jantung rnelibat- C. lrurennxsr DENGAN Ketrull, Katsturu, onlvkan sistem parasimpatis dan simpahis. Pada rentang dosisyang lebih rendah, efek parasimpatornimetik kardioselek- Mncuesturratif lebih menonjol. Pada kenyataannya, efek yang dapat Kalium dan digitalis berinteraksi dalam dua cara. Perta- ma, keduanya saling mer-rghambat pengikatan ke Na./K-dihambat atropin ini diperhitungkan untuk sebagian efek ATPase, dengan demikian, hiperkalemia akan mengu-listrik dini digitalis yang bermakna (Tabel 13-2). Kerja ini rangi kerja glikosida jantung dalam rnenghambat enzim,melibatkan sensitisasi baroreseptor, perangsangan sentral sedangkan hipokalemia mempermudah kerja ini. Kedua,vagus, dan fasilitas hantaran rnuskarinik pada sel otot automatisasi jantung abnormal dihambat oleh hiperka-jantung. Karena persarafan kolinergik jauh lebih banyak lemia (lihat Bab 14). Dengan demikian, peningkatan K*dalarn atrium, rnaka efek ini akan lebih mempengaruhi ekstraselular yang sedang akan mengurangi efek digita-fungsi atriurn dan nodus antrioventrikuler daripada fungsi lis, terutama efek toksik. Ion kalsium rneningkatkan efekPurkinye atau ventrikel. Beberapa efek kolinomir.netik ber- toksik glikosida jantung dengan rnempercepat kelebihanguna pada pengobatan aritmia tertentu. Pada kadar toksik, beban sirnpanan kalsiurn intrasel yang bertanggungaliran simpatis ditingkatkan oleh cligitalis. Efek ini tidak jawab terhadap automatisitas abnormal akibat digitalis.penting pada toksisitas digitalis yang khas, tetapi mensen- Dengan der.r'rikian, hiperkalsemia n'reningkatkan risiko ter-sitisasi miokardium clan r-nernperbesar semua efek toksik jadinya aritmia akibat cligitalis. Efek ion magnesium tam- paknya berlawanan dengan efek kalsiurn. Interaksi iniobat. mengharuskan dilakukannya evaluasi elektrolit serum se- cara cernlat pada pasien aritmia yang diinduksi digitalis. Manisfestasi toksisitas digitalis 1.rada jarrtung )'angpaling sering rneliputi irama parla salubungan atrioven- NSR PVB NSR PVBtrikular, depolarisasi ventrikel prematur, irar.na bigenrinus,dan blok antrioventrikular derajat dua. Nar.nun demikian,dikatakan bahwa digitalis dapat menyebabkan senrua jenisaritrnia.B. Erex Trenxnonp Oncnru-OncnN LAIN Gambar 13-5. Rekaman elektrokardiografi yangGlikosida jantung mempengarul-ri seluruh jaringan yaug menunjukkan pulsus bigeminus yang diinduksi digitalis.dapat dirangsang, termasuk otot polos dan sistem saraf Kompleks yang ditandai NSR adalah irama denyut sinuspusat. Traktus gastrointestinal merupakan bagian yang normal (norma I sinus rhythm); terdapat gelombang Tpaling sering terkena toksisitas digitalis diluar jantung. yang terbalik dan segmen ST yang terdepresi. KompleksEfeknya meliputi anoreksia, mual, muntah, dan diare. Tok- yang ditandai PVB adalah denyut ventrikel prematursisitas ini sebagian dapat disebabkan dari efek langsung (premature ventricular beats) dan merupakan manifestasipada traktus gastrointestinal tetapi dapat juga akibat kerja elektrokardiografi dari depolarisasi yang dibangkitkan olehsistem saraf pusat. osil asi afterpotential ya n g tertu nda seperti yan g d itu njukkan pada Gambar 13-4. (Diubah dan dicetak kembali, dengan izin Efek susunan saraf pusat meliputi perangsangan dari Goldman Ml: Principles of Clinical Electrocardiography,daerah vagal dan kernoreseptor. Yarrg lebih jarang terlihat 12th ed. Lange,1986.)adalal-r disorientasi dan halusinasi-terutama pada orangtua-dan gangguan penglihatan. Efek yarrg terakhirmurrgkin mencakup perryinrpangan persepsi warna.

208 / BAB 13 menghasilkan peningkatan curah jantung bersama dengan penurunan tekanan pengisian ventrikel. Telah dilaporkanOBAT.OBAT I NOTROPIK POSITIFLAIN YANG DIGUNAKAN PADA timbulnya takikardia dan peningkatan konsumsi oksi-GAGAL JANTUNG gen di miokardiurn. Jadi, harus dipertirnbangkan potensi unfuk menimbulkan angina atau aritmia pada pasienObat-obat yang menghambat fosfodiesterase, famili yang menderita penyakit arteri koronaria, serta takifilaksisenzim yang mengaktifkan cAMP dan cGMP, telah lama yang menyertai penggunaan seLiap perangsang p. Infusdigunakan untuk pengobatan gagal jantung. Walaupun dobutan.rin interr.niten dapat rnemberikan manfaat bagimernpunyai efek inotropik positif, kebanyakan rnanfaat pasien dengan gagal jantung kronik.obat ini berasal dari vasodilatasi, yang akan dibicarakanberikut. Bipiridin inamrinon, dan milrinon adalah obat Doparnin juga telah digunakan pada gagal jantung akutpaling berhasil yang terdapat saat ini. tetapi kegunaannya dan secara khusus dapat rnen'rbantu meningkatkan tekan-terbatas. Levosimendan, obat dalam penelitian yang men- an darah, jika diperlukan.sensitisasi sistern troponin rnenjadi kalsium, tampaknyajuga manghambat fosfodiesterase dan menyebabkan bebe- OBAT-OBAT TANPA EFEKrapa vasodilatasi disamping efek inotropiknya. Beberapa INOTROPIK POSITIF YANG DIGUNAKAN PADA GAGALpercobaan klinis terdahulu menyarankan obat ini digu- JANTUNGnakan pada pasien gagal jantung. Kelornpok stirnulan Obat-obat ini-bukan obat inotropik positif -secara para-adrenoseptor-p telah digunakan sebagai pengganti digi- doks, rnerupakan terapi pertama untuk gagal jantungtalis, tetapi dapat meningkatkan angka mortalitas (lihat kronik. Obat-obat yang paling sering digunakan adalahbawah). diuretik, penghambat ACE, antagonis reseptor angiotensin,BIPIRIDIN dan perryekat B (lihat Tabel 13-1). Pada gagal jantung akut, diuretik dan vasodilator memiliki peranan yang penting.Inamrinon (dallulu disebut amrinon) dan rnilrinon meru-pakan senyawa bipiridin yang menginhlbisi Phospltodies- DIURETIKAterase isozynrc 3 (PDE-3). Obat-obat tersebut aktif secaraoral dan parenteral tetapi hanya tersedia dalarn bentuk Diuretika telah dibicarakan secara rnendetail dalar-n Babparenteral. Waktu paruhnya 3-6 jan, dengan 10-40% obatdieksresi dalam urin. 15. Mekanisnre utama kerja obat ini pada gagal jantungFarmakodinamik adalalr unfuk mengurangi tekanan vena dan preload ven-Bipiridin rneningkatkan kontraktilitas miokardium de- trikel. Efek obat ini mengl-rasilkan berkurangnya edemangan rneningkatkan rnasuknya kalsium ke jantung selanra dan gejala-gejalanya, pengurangan ukuran jantung, yangpotensial aksi; bipiridin juga mengubah gerakan kalsium akarr meningkatkan efisiensi pompa jantung. Spirono-intrasel dengan mepengaruhi retikulun-r sarkoplasma. Obat lakton dan eplerenon, diuretik antagonis aldosteron (lihatini juga memiliki efek vasodilatasi yang penting. Inhibisi Bab 15), memiliki rnanfaat tambahan yaitu menurunkanfosfodiesterase menyebabkan peningkatan cAMP dan me- morbiditas dan mortalitas pada pasien gagal jantung beratningkatkan kontraktilitas dan vasodilatasi. yang juga rnendapat penghambat ACE dan standar terapi lain. Safu mekanisme yang mur-rgkin unfuk keuntungan. Toksisitas inamrinon rnencakup rnual dan muntah; ini berdasarkan bukti yang dikumpulkan, yaitu bahwaaritmia, trombositopenia, dan perubahana enzirn hati yang aldosteron dapat juga rnenyebabkan fibrosis miokardialtelah dilaporkan terjadi pada banyak pasien. Obat ini telahditarik kernbali di beberapa negara. Milrinon tampaknya dan vaskular serta disfungsi baroreseptor selain efeknya pada ginjal.lebih sedikit menyebabkan toksisisitas pada sumsumtulang dan hati dibandingkan inamrinon, tetapi obat ini PENGHAMBAT ENZIM PENGKONVERSImenyebabkan aritmia. Saat ini inamrinon dar-r milrinon ANGTOTENSTN (ANGIOTENStNhanya digunakan secara intravena untuk gagal jantung coNVERTtNG ENZYME), PENYEKAT RESEPTOR ANGIOTENSIN, DAN AGENakut atau untuk eksaserbasi hebat gagal jantung kronik. LAIN YANG TERKAITPERANGSANG ADRENOSEPTOR. BETA Penghambat ACE seperti kaptopril telah diperkenalkanFarmakologi umum obat ini dibahas dalarn Bab 9. Agonis dalam Bab 11 dan dibicarakan clalarn Bab 17. Obat serbaselektif 0, yarrg paling banyak digunakan pacla pasiengagal jantung adalal-r dobutamin. Obat parenteral ini guna ini mengurangi tahanan perifer dar-r dengan demi-

OBAT YANG DIGUNAKAN PADA GAGAL JANTUNG I 2O9kian rnengurangi afterload;obat ini juga mengurangi retensi tentu disarnping fakta bahwa obat ini dapat mernpresi-garam dan air (dengan mereduksi sekresi aldosteron) dan pitasi dekompensasi akut fungsi jantung (lihat Bab 10).dengan jalan tersebut mengurangt preload. Pengurangankadar angiotensin dalam jaringan juga mengurangi akti- Penelitian dengan bisoprolol, karvedilol, dan rnetoprololvitas sirnpafis, kernungkinan nlelalui pengurangan efek menunjukkan penurunan rnortalitas pada pasien gagalpresinaptik angiotensin pada pelepasan noreprinefrin. Ak- jarrturrg berat yang stabil, tetapi efek ini tidak diamati pada penyekat B lairr, busindolol. Pengertian rnengenai manfaathirnya, obat-obat ini rnengurangi remodelhtg jantung dan aksi pemblokade B masih kurar-rg, tetapi mekanisme yang disarankan adalah pelemahan efek samping konsentrasipembuluh darah dalam jangka panjang, sebuah efek yang katekolamin yang tinggi (terrnasuk apoptosis), up-regula-n'rungkin berperan atas berkurangnya mortalitas dan rnor- llorr reseptor p, penurunan derryut jarrtung, dan pengurang-biditas yang diteliti (lihat Bagian II, Farmakologi Klinik). an rentodeling rnelalui penghambatan aktivitas mitogenik katekolamin. Penghambat reseptor angiotensin AT' seperti losartan(lihat Bab 11 dan 17) tampaknya rnemiliki efek yang seru- II. FARMAKOLOGIK KLINIKpa nalnun keuntungannya terbatas. Penghambat reseptor OBAT-OBAT YANG DIGUNAKANangiotensin harus dipertimbarrgkarr pada pasien 1,ar\"rg PADA GAGAL JANTUNGintoleran terhadap penghambat ACE. Pada beberapa per-cobaan, kandesartan rnemberikan keunfungan btla ditttnt- Dahulu, peresepan diuretik alr\"^t,^n cligitalis lrampir se-bahkan dengan per-rghambat ACE. lalu autonratis diberikan pada setiap kasus gagal jantung krorrik, darr obat laiu jarang dipertimbangkan. Saat ini,VASODILATOR diuretik tetap dipertimbangkan sebagai terapi utama, te- tapi digitalis diberikan untuk pasien yang tidak memberi-Vasodilator bermanfaat untuk gagal jantung sebab obat kan respons adekuat terhadap diuretik, penghambat ACE,ini menyebabkan pengurangan preload (rnelalui verlodila-si), atau mengurangi afterlottd (melalui dilatasi arteri), atau dan penyekat B (lihat Tabel 13-1).keduanya. Beberapa bukti menyarankan bahwa peng-gunaan hidralazin dan isosorbit dinitrat jangka panjang PENATALAKSANAAN GAGALdapat juga mengurangi kerusakan rcmodelittgjantung. JANTUNG KRONIK Bentuk sir-rtetik peptida endogen peptida natriuretik Langkah utanta dalam penatalaksanaan pasien gagalotaly',brain natriuretic peptide (BNP) telah diakui keguna- jarrtung krorrik diperlihatkan dalam Tabel 13-3. Pengu-arurya pada gagal jantung akut sebagai nesiritide. Produkrekombinan ini meningkatkan cGMP pada sel otot polos rarlgan kerja jantung sangat bermanfaat pada kebanyakandan mengurangi tonus vena dan arteri dalarn preparat kasus. Hal ini dapat dicapai dengan mengurangi aktivitaspercobaan. Produk ini juga menyebabkan diuresis. Peptida dan berat badan dar-r-yang sangat penting-mengontrolini mer.niliki u'aktu paruh yang pendek, yaitu sekitar 18 hipertensi.menit dan diberikan sebagai dosis bolus intravena vangdiikuti infus yang berkelanjutan. Efek samping 1'arrg PEMBUANGAN NATRIUMpaling sering adalah hipotensi hebat. Laporan mengenaikerusakan ginjal yang berarti dan kematian menyebabkan Pembuangan natrium rnerupakan langkah penhng selan-diberlakukannya peringatan tambahan atas obat ini dan jutnya-dengan diet pernbatasan garam atau diuretik-harus digunakan dengan perhatian yang besar. terutana jika terjadi edema. Pada gagal jantung ringan, seharusnya terapi dimulai dengan diuretik tiazid, meng- Pengukuran BNP endogen telah dikernukakan sebagaites diagnostik karena konsentrasi plasma rneningkat pada gantinya ke agen seperti furosemid jika dibutuhkan.sebagian besar pasien gagal jantung. Hilangnya natrium rnengakibatkan hilangnya kalium Bosentan, inhibitor endotelin kornpetatif aktif yang sebagai akibat sekunder, yang sangat berbahaya jika pasiendiberikan per oral (lihat Bab '17), telah menunjukkan rnarr- diberikan digitalis. Hipokalernia dapat diterapi denganfaat pada model hewan percobaan gagal jantung, tetapi suplemen kalium atau melalui penan'rbahan penghambathasil pada percobaan manusia mengecewakan. Obat ini di- ACE atau diuretik hemat-kalium seperti spironolakton.akui penggunaannya untuk hipertensi pulmoner (lihat Bab Seperti telah dijelaskan sebelumnya, spironolakton atau eplerenon mungkin seharusnya dipertimbangkan pada11). Obat ini memiliki efek teratogenik dan hepatotoksik semua pasien dengan gagal jantung sedang sampai beratyang bermakna.PENYEKAT AD RENOSEPTOR.BETAKebanyakan pasien gagal jantung kronik rnemberikanrespor-r yang menguntungkan terhadap penyekat B ter-

210 / BAB 13 VASODILATORTabel 13-3. Langkah-langkah pada pengobatan gagal Obat-obat vasodilator dapat dibagi ke dalam dilator arteri selektif, dilator vena, dan obat dengan efek vasoclilatorjantung kronik. nonselektif. Untuk tujuan ini, penghambat ACE dapat 1. Mengurangi beban kerja jantung dianggap sebagai dilator arteri dan vena nonselektif. pe- a. Membatasi aktivitas, perbanyak bed rest. milihan obat harus berdasarkan tanda dan gejala serta b. Kurangi berat badan c. Kontrol hipertensi pengukuran hemodinarnik pada pasien. Jadi, pada pasien dengan tekanan pengisian tinggi yang gejala utamanya 2. Membatasi asupan natrium adalah dispnea, dilator vena seperti nihrat kerja-panjang 3. Membatasi air (jarang diperlukan) 4. Berikan diuretik merupakan agell yang paling rnembanfu menurunkan 5. Berikan penghambat ACE atau penyekat reseptor tekanan pengisian dan gejala kongesti paru. Pada pasien yang gejala utamanya adalah lelal-r akibat curah jantung a ng iotens in Berikan digitalis jika terdapat disfungsi sistolik dengan ventrikel kiri yang rendah, dibutuhkan dilator arteri suara jantung ketiga atau fibrilasi atrium 7. Berikan penyekat B pada pasien gagal jatung stabil seperti hidralazir-r unfuk membanfu meningkatkan curah kelas ll-lV jantung. Pada sebagian besar pasien gagal jantung kronik 8. Berikan vasodilator berat yang rnernberikan respon buruk terhadap terapi lain, 9. Resinkronisasi jantung jika terdapat interval QRS yang masalall yang ultlum terjadi rnelibatkan tekanan pengisian lebar pada irama sinus normal. yang meninggi dan curah janturrg yang berkurang. pada keadaan ini, dibutuhkan dilatasi vena dan arteri. padamengingat keduanya tampak mengurangi morbiditas dan penelitian terhadap pasien Afrika-Amerika yang telahmortalitas. Kalium serum harus dimonitor pada pasien mendapat pengharnbat ACE, tarnbahan hidralazin danyang mendapat salah satu agen ini. isosorbit dinitrat akan mengurangi rnortalitas.PENGHAMBAT ACE & PENYEKAT PENYEKAT BETA & PENYEKAT KANALRESEPTOR ANGIOTENSIN KALSIUMPada pasien yang mengalami disfungsi ventrikel kiri te- Percobaan terapi penyekat B pada pasien gagal jantungtapi tidak edema, untuk pertarna kali seharusnya digu- didasarkan pada hipotesis bal-rwa takikardia hebat clan efek samping dari kadar katekolamirr yang tinggi padanakan penghambat ACE. Beberapa penelitian besar telah janfung berperan terhadap kecerrderurrgan penuruuan ke-membandingkan penghambat ACE dengan digoksin atau jadian pasien gagal jantung. Hasilnl,a mengindikasikandengan terapi tradisional gagal jantung kronik yang lain. dengan jelas bahwa beberapa terapi bermanfaat jika dibe-Hasilnya jelas menunjukkan bahwa perrghambat ACE rikan dengan sangat haLi-hati pada dosis rendah, wa-lebih superior dari plasebo dan vasodilator dan harus di- laupun penghambatan efek suportif katekolamin secarapertimbangkan pemberiannya bersama diuretik, sebagai mendadak dapat memperburuk gagal jantung. Mur-rgkinterapi utarna untuk gagal jantung kronik. Walapun demi- dibutuhkan beberapa bulan terapi sebelurn terlihat per-kian, penghambat ACE tidak dapat rnengantikan digoksinpada pasien yang telal-r mendapat obat tersebut karena kembangan; perkembangan ini biasanya meliputi fraksikeadaan pasien yang putus obat glikosida jantung akantnemburuk saat diberikan terapi penghambat ACE. ejeksi yang sedikit meningkat, denyut jantung yarrg lebih larnbat, dan berkurangnya gejala. Seperti yang dijelaskan Dengan berkurangny a preload dan afterload pada pasienyang asirntomatik, penghambat ACE tampak memperlam- di atas, bisoprolol, karvedilol, dan rnetoprolol telah ter-bat perkembangan dilatasi ventrikel dan karena itu me- bukti rnenurunkan rnortalitas.nunda onset klinis gagal jantung. Jadi, penghambat ACE Sebaliknya, obat-obat yang menghambat kalsium tam-memberikan manfaat pada semua pasien, mulai dari pasien paknya tidak merniliki peran dalam pengobatan pasienyang asimtomatik sampai pasien gagal jantung kronik gagal jantung. Efek depresan obat ini terhadap jantungyang berat. Manfaat ini tampaknya efektif untuk semua dapat mernperburuk gagal jantung.obat yang termasuk dalam kelompok penghambat ACE. DIGITALIS Penghambat reseptor AT, angiotensin II (ARB rnis. Digoksin diindikasikan pada pasien gagal jantung danlosartan, candesartan, dll) menghasilkan efek l-remodinamik fibrilasi atrium. Obat ini juga paling mernbantu padayang menguntungkan mirip dengan penghambat ACE. pasien dengan jantung yang terdilatasi dan terdapat suaraNamun, penelitian klinis yang besar menunjukkan bahwa jantung ketiga. Digoksin biasanya diberikan hanya jikapenghambat reseptor angiotensin hanya digunakan pada diuretik dan pengharnbat ACE tidak berl-rasil mengontrolpasien yang tidak bisa mentoleransi penghambat ACE gejala. Pada penggunaan digoksin, hanya 50% pasien(biasanya karena batuk).