42. Prinsip Umum Terapi Antimikroba

PRINSIP UMUM TERAPI ANTIMIKROBAObat antimikroba adalah salah satu obat yang paling konsentrasi antibiotik pada tempat infeksi, yang harusumum digunakan dan penggunaannya sering salah. mencukupi untuk menghambat peltumbuhan mikro-Akibat penggunaan luasnya yang tidak dapat dielakkansehingga muncul patogen-patogen yang resisten ter- organisme yang rnenyerang, Jika pertahanan inang kuat,hadap antibiotik, menyebabkan peningkatan kebutuhanakan obat baru pada saat yang sama ketika tahap per- obat yang mengganggu pertumbuhan atau replikasikembangan obat antimikroba sangat lambat. Penurunan mikroorganisme tetapi tidak membunuhnya (yakni,penggunaan antibiotik yang tidak tepat adalah cara obat bakteriastatih) dapar. mencukupi. Jika pertahanan inang lemah, dapat memerlukan antibiotik yang mem-terbaik untuk mengontrol resistensi. bunuh miroba (yakni, efek babterisidal). Konsentrasi KLASIFIKASIDAN MEKANISME KERJA Obat anti- obat pada tempat infeksi harus menghambat organisme, retapi juga harus tetap di bawah kadal toksik terhadapmikroba dikldasifikasi berdasarkan mekanisme kerjanyasebagai berikut: (1) senyawa-senyawa yang menghambat sel manusia. Jika hal ini tercapai, mikroorganisme ber-sinteiis dinding sel bakteri, termasuk golongan B-iak- sifat sensitif; jika tidak, mikroorganisme tersebut di-tam dan senyawa lain seperti uankomisin; (2) senyawa-senyawa yang bekerja langsung pada membran sel me- anggap resisten terhadap obat.ningkatkan permeabilitas dan menyebabkan kebocoransenyawa inraseluler; (3) senyawa-senyawa yang meng- Konsenrasi serum yang dapat dicapai untuk suatu antibiotik umumnya digunakan untuk mengarahkanganggu fungsi subunit ribosom untuk menghambat penetapan sensitivitas atau resistensi suatu mikroorga-ii\"t.iis protein secala reversibel (contohnya, kloram- nisme terhadap obat tertentu. Akan tetapi, konsentrasi pada tempat infeksi dapat dipertimbangkan lebihfenibol, tetrasiklin, eritromisin, dan hlindamisin); (4)senyawa-senyawa yang terikat pada subunit ribosom rendah daripada konsentrasi serum. Faktor-faktor lokal30S dan mengubah sintesis protein (contohnya, amino'glikosida); (5) senyawa yang memengaruhi metabolisme (misalnya, pH rendah, konsentrasi protein yang tinggi,isam nukleat bakteri dengan cara menghambat RNApolimerase (co ntohnya, rifamp in), atau \" top oisomerase kondisi anaerob) juga dapat mengurangi aktivitas obat.(contohnyd, kuinolon); (6) antimetabolit, termasuk *i- Muncuinya resistensi terhadap antibiotik dalammetzprim dan sulfonamida, yang menghambat enzim bakteri patogen merupakan suatu perkembangan seriuspentl.rg dalam metabolisme folat. Golongan obat anti- ,vang mengancam berakhirnya era antibiotik. Lebih darivirus meliputi: (1) analog asam nukleat yang meng- 7 0o/o baktei berhubungan dengan infeks i yang didapat dari rumah sakit di Amerika Serikat yang resisten ter-hambat secara selektif DNA polimerase atau trans-kriptase balik HIV (2) inhibitor transkriptase balik hadap satu atau lebih obat yang sebelumnya digunakan untuk menanganinya. Penyebaran resistensi terhadapHIV non-nukleosida; (3) inhibitor enzim virus pentinglainnya; (4) inhibitor fusi. antibiotik yang tidak terkontrol ini membutuhkan FAKTOR.FAKTOR YANG MENENTUKAN KERENTAN. suatu pendekatan penggunaan antibiotik yang lebih bertanggung jawab. Centers for Disease Control andAN DAN RESISTENSI MIKROORGANISME TERHADAP Prevention (CDC) telah membuat serangkaian tahap-OBAT ANTIMIKROBA Keberhasilan terapi terhadap tahap untuk mengurangi resistensi antibiotik, termasuk suatu infeksi dengan antimikroba tergantung pada penggunaan vaksinasi yang tepat, penggunaan kateter menetap secara tepat dan hati-hati, keterlibatan awal para ahli penyakit infeksi, pemiLhan antibiotik ber- dasarkan pola sensitivitas setempat, teknik antiseptik67r

672 sactnN \{III Kemoterapi lenyakit MikrobaB-laktam pJaktamIhidrofilik Ilipofilik Membran bagian luar Periplasma Membran bagian dalam Sistem transporter efluksGAMBAR 42'1 Model ini menielaskan interaksi di antara komponen yang memperantarai resistensiterhadap antibiotik pJaktam pada Pseudononas aeruginosa (Atas kebaikan Hir6shi Nikaido).Kebanyakan antibiotik /]aktam adalah hidrofilik dan harus melintasi sawar membran luar sel melalui saluran(0mp) protein membran luar, atau porin. Saluran ini mempunyai ukuran dan selektivitas muatan sehinggabeberapa Omp memperlambal atau menghalangi kansit obat. Jika suatu Omp membiarkan obat yang maiukdipengaruhi oleh mutasi, hilang, atau dihilangkan, maka obat yang masuk diperlambat atau dicegah,/-Laktamase terdapat antara membran dalam dan membran luar pada ruang periplasma yang berisi sawarenzimatik yang bekerja sama dengan sawar permeabilitas porin. Jika antibiotik adalah substrit yang baik untukflaktamase, obat ini akan dirusak dengan cepat bahkan jika membran luar relatif permeabel ierhidapa obat.Jika laju masuknya obat lambat, terdapat/-laktamase yang relatif,tidak efeisien dengan laju pergantian yanglambat, yang dapat menghidrolisis obat secara mencukupi sehingga konsentrasi etettit tiOaf tercapai.'Jikitarget (PBP, penicillin binding-protein) mempunyai afinitas yang rendah untuk obat atau diganggu, konsentrasiminimum untuk penghambatan meningkat, yang selanjutnya menimbulkan resistensi. Rtniinya, antibiotikp-laklan (dan antibiotik polar lainnya) yang memasuki sel dan menghindari perusakan oleh /-laktamase dapatdiambil oleh suatu sistem efluks transporler (contohnya, Mex A, Mex B, dan Opr F) dan dipompa meliniasimembran luar sehingga mengurangi konsentrasi intraseluler obat aktif.yang tepat untuk membasmi infeksi dan bukan konta- memerlukan transporr aktif melintasi membran sel,minasi, penggunaan yang repar antibiotik profilaksispada prosedur operasi, prosedur pengendalian infeksi resistensi dapat disebabkan oleh mutasi yang meng-untuk mengisolasi patogen, dan kepatuhan kerat ter-hadap sanitasi tangan. hambat mekanisme transpor ini. Sebagai conrol, genr;- misin, dengan target ribosom, ditranspor secara aktif Agar efektif, suatu antibiotik harus mencapai targer- melintaii membran sel dengan menggunakan energinya dalam bentuk aktif, terikat dengan tirget, d\"rt yang disediakan oleh gradien elekrrokimia -e-b.ai.memengaruhi fungsinya. Resistensi bakteri terhadapobat antimikroba umumnya melibatkan 3 mekanismi Gradien ini diha.silkan oleh enzim respiratori yangumum: (l) obat tidak mencapai targetnya; (Z) obat menggabungkJn transpor elektron dan fosforllari oktiltidak aktif; atau (3) rarget berubah. datif, Mutasi pada jalur ini atau kondisi anaerob mem- Kegagalan obat mencapai targetnya. Membran ter- prerlambat masuknya gentamisin ke dalam sel, meng-luar pada bakteri gram-negatif adalah suaru sawar yang akibatkan resistensi. Bakteri juga mempunyai pomiamencegah molekul polar besar untuk memasuki sel.Molekul polar yang kecil, termasuk banyak antibiotik, efluks yang dapat mentransfei obat keluar darl sel.memasuki sel melalui saluran protein yang disebutporin. Tidak adanya, mutasi di dalam, atau kehilangan Resistensi terhadap beberapa obat (contohnya, antibio-porin yang dipilih dapat memperlambat -\"ruk.tya oLat tik tetrasiklin, kloramfenikol, fuorokuinolon, makro-ke dalam sel atau mencegah masuknya secara keseluruh- lida, dan B-laktam) diperantarai oleh suatu mekanismean, men-gurangi konsentrasi obat pada tempat aktifnya pompa efuks. Gambar 42-1 menunjukkan berbagaisecara efektif Jika targetnya adalah intraseluler dan obat komponen membran dan periplas ma yangmengurarigi konsentrasi intraseluler anribiorik/-laktam dan menye- babkan resistensi. Inaktivasi obat. Resistensi bakteri terhadap anti- biotik aminoglikosida disebabkan oleh produksi enzim

BAB 42 Prinsip Umum Terapi entimiliroba 673yang mengubah antibiotik, sedangkan resistensi bakteri yang dapat ditransfer. Mekanisme lain dapat berperanterhadap antibiotik B-laktam biasanya disebabkan oleh penting dalam transfer horizontal resistensi pada bakteriproduksi enzim yang merusak antibiotik. Suatu variasi tertentu. Konjugasi, transfer gen secara langsung daridalam mekanisme ini-kegagalan bakteri mengaktivasi kontak sel-ke-sel melalui suatu pilus seks atau jembatan,prodrug-umumnya menjadi penyebab resistensi Myco- adalah suatu mekanisme yang sangar penring karena berbagai gen yang iesisten dapat ditransfer daiam suatubacterium tuberculosis terhadap isoniazid. kejadian tunggal. Tiansfer genetik melalui konjugasi biasanya terjadi pada basil gram-negatif dan resistensi Perubahan target. Hal ini mencakup mutasi target diberikan pada sel yang rentan dalam suatu kejadianalami (misalnya, resistensi fuorokuinolon), modifikasi tunggal. Enterokokus dan stafilokokus adalah bakteritarget (misalnya, proteksi ribosom dari makrolida dan gram-positif yang juga dapat mentransfer resistensitetrasiklin), atau perolehan bentuk resisten pada target antibiotik dengan transfer konjugatifyang rentan (contohnya, resistensi stafilokokus terhadap Pemilihan Obat Antimikrobametisilin yang disebabkan oleh produftsi suaru varian Pemilihan obat antimikroba yang optimal memerlukanprotein pengikat-penisilin [PBP] berafinitas rendah). penilaian klinis dan pengetahuan mendalam mengenai faktor-faktor farqiakologi dan mikrobiologi. Antibiotik PEROLEHAN RESISTENSI OBAT Resisrensi obat mempunyai tiga penggunaan umum: terapi empiris,dapat diperoleh dengan mutasi dan seleksi, dengan terapi definitif, dan terapi profilaksis. Bila digunakanpemindahan sifat bawaan secara vertikal ke sel anak, untuk terapi empiris, antibiotik harus mencakup semuaatau dengan transfer horizontal penentu resistensi. patogen, karena organisme penginfeksi belum teridenti-Untuk mutasi dan seleksi yang menghasilkan resisrensi, fikasi. Baik terapi kombinasi atau lebih dipilih terapimutasi tidak dapat mematikan, tidak boleh meng- tunggal dengan suatu obat berspektrum luas dapat di- gunakan. Bila mikroorganisme penginfeksi teridenti-ganggu yirulensi, dan sel yang membawa mutasi harus fikasi, terapi diselesaikan dengan obat berspektlum sempit dan bertoksisitas rendah. Kegagalan dalam meng-menyebar dan replikasi. Resistensi yang diperoleh dari identifikasi mikroorganisme penginfeksi dan untuk me-transfer horizontal penentu resistensi dapat menyebar nyempitkan spektrum antibiotik merupakan kesalahansecara cepat melalui penyebaran klon galur resisten atau penggunaan antibiotik yang umum terjadi.melalui transfer selanjutnya ke galur penerima lainnyayang rentan. Tiansfer horizontal memberikan beberapa Pertimbangan pertama dalam pemilihan suatu antibiotik adalahpbat antimikroba digunakan bila di-keuntungan dibandingkan rnutasi-seleksi. Mutasi letalsuatu gen yang penting harus dihindari; tingkat resis- indikasikan. Kerja refehs yang menlertlli demam dengantensi sering lebih tinggi daripada yang dihasilkan de- infeksi yang dapat diterapi dan pemberian resep terapi antimihroba tanpa eualuasi lebilt lanjut merupahan halngan mutasi, yang cenderung menghasilkan peningkat-an perubahan; gen dapat dimobilisasi dan diperkuat lang tidak rasional dan sangat berbahaya. Diagnosisdengan cepat dalam suatu populasi melalui transfer ke dapat tertutupi jika terapi dimulai sebelum diperoleh kultur yang tepat. Antibiotik berpotensi toksik, dansel yang rentan; dan gen yang resisten dapat dieliminasibila tidak diperlukan lagi. dapat meningkatkan pemilihan mikroorganisme yang resisten. Tentu saja, identifikasi suatu bakteri penginfeksi Mutasi-Selelai. Mutasi dan seleksi antibiotik pada yang tepat sebelum,terapi dimulai sering ddak memung-mutan yang resisten adalah dasar molekular resistensi kinkan. Bila tidak ada indikasi yang jelas, antibiotikterhadap streptzmisin (mutasi ribosomal), kuinolon dapat digunakan jika penyakit parah dan kemungkinan(mutasi girase atau topoisomerase IV), rifampin (mutasi tampaknya terapi yang ditunda akan menyebabkan ke-RNA polimerase), dan linezolid (mutasi RNA ribo- gagalan dalam menangani suatu infeksi yang berbahayasomal). Mekanisme ini mendasari semua resistensi obat atau mengancam hidup.dalam M. tuberculosis. Mutasi ini tidak disebabkan oleh Inisiasi terapi empiris antibiotik yang optimal me-pajanan obat itu sendiri, tetapi kejadian acak yang merlukan pengetahuan tentang mikroorganisme yang paling umum menginfeksi dan kerentanannya terhadapmemberikan suatu keuntungan bertahan hidup bila ada antibiotik. Pemilihan regimen suatu antibiotik harusobat. Resistensi tingkat tinggi dapat berasal dari serang- mengacu pada gambaran klinis yang menunjukkankaian tahap mutasi secara berurutan yang mengubah mikroorganisme spesifik, dan pengetahuan tentangpeninglcataq kerentanan (lebih umum) atau dari suatu mikroorganisme yang sering menyebabkan infeksimutasi yang memberikan resistensi tingkat tinggi dalamsatu tahap. Tiansfer Gen Horizontal. tansfer gen horizontalpada suatu gen yang resisten difasilitasi terbesar olehdan sangat tergantung pada elemen genetik yang ber-gerak. Di antaranya, plasmid berperan sangat penting,dengan sebagian kecil elemen, integron, dan kaset gen

674 secIAN vIII Kemoterapi penyakit Mikroba spesifik pada inang tertentu. Selain itu, uji laboratorium saraf pusat (SSP), obat harus melewati sawar darah-yang sederhana d.an cepat dapat memberikan petunjuk otak. Antibiotik yang polar pada pH fisiologis umum- penting pada kemungkinan mikroorganisme peng- nya sulit berpenetrasi; beberapa, seperti penisilin G, infeksi (misalnya, pewarnaan Gram pada sekresi atau ditranspor aktif keluar dari cairan serebrospinal (CSF)cairan tubuh yang terinfeksi), sehingga memberikan oleh suatu mekanisme rranspor anion dalam pleksuspemilihan terapi awal antibiotik yang lebih rasional. koroid. Konsentrasi penisilin dalam CSF umumnyaPada beberapa keadaan, kemungkinan tidak mencapaidiagnosis bakteriologi yang spesifik, dan pemilihan hanya 0,5 * 5o/o yangditentukan secara simultan dalamantibiotik tunggal berspektrum sempit menjadi tidaktepat, terutama jika infeksinya parah. Oleh karena itu, plasma. Jika integritas sawar darah-otak menurun akibat infeksi bakteri aktif, penetrasi antibiotik sangat mening-diindikasikan untuk menggunakan antibiotik ber- kat, yang memungkinkan penggu.r\"a.t pe.tisilin padaspektrum luas, sambil menunggu isolasi dan identifikasi infeksi meningitis. Bila reaksi infamasi berkurang,mikroorganisme. Jiba sewahtu-taahtu dohter ltarus mem-berihan terapi inisiasi berdasarkan pada suatu diagnosis penetrasi kembali normal; oleh karena itu, dosis obitblhteriohgis dugaan, hultur tempat infehsi yang diduga tidak boleh diturunkan saat pasien membaik. Dengandan darah harus diambil sebelum melakuhan teiapi obit.Untuk terapi definitif, regimen harus diganti menjadi cara yang sama, anribiotik yang terikat kuat denganantibiotik yang lebih spesifik dan berspektrum sempir protein kurang dapat berpenetrasi ke dalam remparjika suatu organisme telah teridentifikasi dan kerentan- infeksi daripada antibiotik yang ridak terikat kuat.annya diketahui. Dosis antibiotik dan frekuensi pemberiannya secara PENGUJIAN SENSITIVITAS MIKROBA TERHADAP sederhana telah dipilih untuk mencapai aktivitas anti-OBAT ANTIMIKROBA Galur bakteri, walaupun dari bakteri pada tempat infeksi untuk sebagian besar inter-spesies yang sama, memiliki sensitivitas yang sangarbervariasi terhadap antibiotik. Informasi renrang sensiti- val pemberian dosis. Hal ini tidak selalu penring, danvitas antibiotik pada mikroorganisme penginfeksi me-rupakan hal yang penting untuk pemilihan obat yang hasil yang unggul dapat diperoleh dengan konsentrasitepat. Berbagai metode digunakan untuk menilai ke-rentanan, termasuk difusi agar, uji pengenceran, dan puncak yang tinggi diikuti dengan periode aktivitas di bawah MIC . Sebagai contoh, aminoglikosida memilikipengenceran kaldu otomatis. Hasilnya dilaporkan dalam efikasi yang sama dan kurang toksik bila diberikanskala semi-kuantiratif (misalnya, resisten, intermediet,atau rentan) atau dalam bentuk konsentrasi hambat dalam dosis harian besar tunggal daripada bila diberikanminimum (minimal inh i b ito r1t co ncen tration, MIC). lebih sering dalam dosis terbagi. FAKTOR-FAKTOR FARMAKOKINETIK Aktivitas izuitro, walaupun kritis, hanya mengarah pada antibiotik Fungsi ginjal dan hati pasien juga merupakan halyang efektif, dan keberhasilan terapi juga tergantungpada tercapainya konsentrasi suaru obat yang cukup yang penting untuk diketahui, karena dosis anribiotikuntuk menghambat atau membunuh bakteri pada tertentu harus disesuaikan untuk mencegah toksisitastempat infeksi tanpa membahayakan inang. bila eliminasinya terganggu. Letak infeksi dapat menentukan pemilihan obat dan FAKTOR INANG Penentu urama dalam efikasi anti-rute pemberian. Konsentrasi obat minimum yang rer-capai pada tempat infeksi harus kurang lebih sama de- biotik adalah starus mekanisme pertahanan seluler danngan MIC untuk organisme yang menginfeksi, walau- humoral inang. Pada inangyang imunokompeten, hanyapun biasanya disarankan untuk mencapai beberapa kali dengan menghentikan multiplikasi mikrooiganisme de- ngan suatu senyawa bakteriostatik seringkali cukupMIC jika memungkinkan. Konsentrasi antibiotik di-bawah MIC bahkan dapat efektifl mungkin dengan untuk menyembuhkan infeksi. Jika daya tahan inangmeningkatkan fagositosis. Akan tetapi, tujuan terapi lemah, aktivitas bakteriostatik mungkin tidak cukupantibiotik harus selalu untuk menghasilkan konsentrasi dan suatu obat baterisidal diperlukan untuk tn.ny.--antibakteri obat pada tempar infeksi selama interval buhkan. Contoh hal ini meliputi endokarditis bakterial,dosis. meningitis bakterial, dan penyebaran infeksi bakteri Antibiotik memasuki rempar infeksi terganrung pada pasien neutropenik. Pasien pengidap infeksi HIV-1pada berbagai faktor. Jika infeksi terdapat pada sistem dan sindrom imunodefisiensi dapatan mempunyai respons imun selular yang terganggu. Oleh karena itu, terapi untuk infeksi oportunistik sering bersifat supresif, tetapi tidak kuratif; penyebaran infeksi dengan Salmone lla atau mikobakteria atipikal biasanya memerlukan tera-pi antibiotik yanglama untuk mencegah kekambuhan. FAKTOR LOKAL Aktivitas antibiotik dapat sangat menurun pada nanah, yang mengandung fagosit, debris seluler, dan protein yang dapat mengikar obat atau membuat keadaan tidak menguntungkan untuk kerja

BAB 42 Prinsip Umum Terapi entimikroba 675obat. pH rendah yang biasanya ditemukan pada abses ljntuk menentukan aktivitas antimikroba kombinasidan banyak tempat, infeksi terbatas lainnya dapat obat, bakteri diinkubasi dalam kaldu dengan peng- enceran berseri antibiotik, baik tunggal maupun dalammenurunkan secara bermakna aktivitas beberapa obat, kombinasi. Sinergisme antibiotik didefinisikan sebagaiterutama aminoglikosida. penghambatan pertumbuhan oleh kombinasi obat pada Adanya benda asin g pada tempat infeksi menurunkan konsentrasi yang lebih rendah atau sama dengan 25o/okemungkinan keberhasilan terapi antibiotik. Prostetikseperti katup jantung, sendi buatan, pacu jantung, MIC masing-masing kerja obat tunggal. Temuan inicangkok vaskular, dan berbagai pirau (shunt) mening-katkan pembentukan suatu biofilm bakteri yang meng- menunjukkan bahwa suatu obat memengaruhi mikro-ganggu fagositosis; di dalam film, pertumbuhan bakteriyang lebih lambat juga dapat mengurangi aktivitas anti- organisme sehingga meningkatkan kerentanan terhadapbiotik dan keberadaan bakteri yang diinginkan. OIehkarena itu, infeksi yang berkaitan dengan benda-benda antibiotik lainnya. Jika setengah konsentrasi hambatasing ditandai oleh'kekambuhan dan kegagalan yang masing-masing obat diperlukan untuk menghasilkansering terjadi, walaupun dengan terapi antibiotik jangka penghambatan, hasilnya disebut aditif; yang menun-panjang. Keberhasilan terapi biasanya memerlukan jukkan bahwa dua obat bekerja secara mandiri terhadap satu sama lain. Jika lebih dari setengah MIC masing-pemusnahan bahan asing. masing obat diperlukan untuk menghasilkan suatu efek Patogen intrasel (seperti, Salmonella, Brucella, Toxo- hambatan, obat ini disebut antagonistik.plasma, Listeria, dan M. tuberculosis) terlindung dari Antibiotik bakteriostatik (contohnya, tetrasiklin,kerja antibiotik yang sulit berpenetrasi ke dalam sel. eritromisin, dan kloramfenikol) sering mengantagonisAntibiotik tertentu (seperti, fuorokuinolon, isoniazid, kerj a obat bakterisidal (contohnya, antibiotik /-laktam,trimetoprim-sulfametoksazol, dan rifampin) dapat ber- vankomisin, dan aminoglikosida); hal ini mungkin di-penetrasi dengan baik ke dalam sel dan dapat mencapai karenakan antibiotik tersebut menghambat pembelahankonsentrasi intrasel yang menghambat atau membunuh sel dan sintesis protein; yang diperlukan untuk efekpatogen di dalam sel. sebagian besar obat bakterisidal. Obat bakterisidal dari FAKTOR.FAKTOR LAIN Usia dapat berperan penting golongan yang berbeda dalam kombinasi cenderungdalam terapi antibiotik; bayi baru lahir dan lansia sering bersifat aditifatau sinergis. Sebagai contoh, suatu inhi-mengalami gangguan mekanisme eliminasi antibiotiksehingga mereka rentan terhadap toksisitas obat ter- bitor sintesis dinding sel dan suatu aminoglikosida tentu, Polimorfsme genetih yang memengaruhi meta-bolisme obat semakin diperhatikan sebagai faktor sinergis terhadap banyak spesies bakteri, dan kombinasipenting perbedaan antarindividual dalam efek toksikbanyak obat, termasuk antibiotlk. Kehamilan, dapar tersebut sering digunakan. Hal penting untuk diingatmengalami peningkatan risiko reaksi antibiotik untuk bahwa sensitivitas antibiotik ini ditentukan secan inibu dan janin. Demikian pula, wanita menyusui dapat uitro, dan hubungan klinis antara sinergisme dan anta-melewatkan antibiotik ke bayinya; kadang-kadang de-ngan efek merugikan. Alergi obat merupakan keadaan gonisme secara in.uiuo belum diketahui dengan .ielas.umum yang terj adi dengan banyak antibiotik, khususnyaantibiotik B-laktam. INDIKASI PENGGUNAAN KLINIS KOMBINASI OBAT ANTIMIKROBA Penggunaan antibiotik dalam kombi-Terapi dengan Kornbinasi Obat nasi dapat digunakan: (1) untuk terapi empiris suatuAntimikroba infeksi yang penyebabnya tidak diketahui; (2) untuk terapi infeksi polimikroba; (3) untuk meningkatkan Penggunaan dua atau lebih antibiotik secara simultan aktivitas antimikroba pada infeksi spesifik (contoh- dianJurkan pada keadaan khusus tertentu berdasarkan nya,untuk sinergisme); atau (4) untuk mencegah ter- rasionalitas farmakologis. Suatu kombinasi terapi me-merlukan pemahaman mengenai potensi interaksi jadinya resistensi. antar-antibiotik. Sebagai contoh, vankomisin yang di- berikan tunggal bisanya rnemiliki nefrotoksisitas yang Tbrapi Empiris Infebsi Parah yang Penyebabnya Tidab Dihetahui. Terapi empiris infeksi adalah alasanminimum, tetapi dapat bersifat nefrotoksik jika di- paling umum untuk menggunakan kombinasi anti- biotik. Penyakit yang berat dan tidak pastinya infeksi kombinasi dengan suatu aminoglikosida. tertentu atau senyawa penyebab dapat dimulai dengan antibiotik berspektrum luas, dan lebih dari satu obat diperlukan untuk memastikan bahwa regimen men- cakup satu obat yang aktif terhadap patogen yang potensial. Pada terapi pneumonia yang didapat dari komunitas, suatu makrolida dapat digunakan untuk organisme atipikal seperti Mycoplasmadalam kombinasi dengan sefuroksim untuk pneumokokus dan Patogen

676 necreu MII Kemoteragi lenyakit Mikrobagram-negatif. Pemberian jangka panj ang antibiotik ber_ Pencegahan Timbalnya Mibroorganisme yang Resisten. Dasar teoritis untuk terapi koinbin\"si tib.r]ksapreekntarusmerinlugastidaatkaudibpaenriyuakkan\",\",mibaihoa,li,kdiaapraut smdenihyienldekasrii kulosis adalah untuk mencegah timbulnya muran yanguntuk resistensi antibiotik terhadap banyak ,.ry\"*\", resisten akibat mo n oterap i; pengalaman klirri, -..rrp.rldan dapat menyebabkan efek m.r,rgikan tambahan kuat dokum.n -..rg..r\"i penglunaan dua atau lebihkarena.penggunaan banyak obat. penggunaan antibiotik obat secara bersamaan pada keiJaan ini. Terapi kombi- nasi untuk men^cegah terjadinya resistensi juga sering di_berspektrum luas_ yang tidak tepat lI\"r\".ry\" tetap di- gunakan bila rifampin digunaLan pad\" inf.lisi lainnlya.lanjutkan karena kultur yang memadai tidak diperolehsebelum terapi dimulai atau-karena kesalahan persepsibahwa suatu.regirnen spektrum-luas lebih baik jaripada KERUGIAN KOMBINAS| OBAT ANTTMTKROBA Ke-regimen spektrum-sempit.'Walaupun dapat dipahami rugian kombinasi antibiotik antara lain meningkatnyakeengganan untuk mengubah terapi spektrum-rempit risiko toksisitas, seleksi mikroorganisme yang iesistensetelah suaru resporu awal yang diinginkan telah terjadi, terhadap banyak obat, eradikasi fr'ora ,ro.-\"1 i.,rng d.- ,tniTgaalnauspuupneriannferakgsoi nsieslmanejuatnnyraib,iodtaikntuqu,ay^rerapi. adalah pengundan obat aktif yang p)lirg peningkatan bIaya.selehnf untuh mengha:ilhin efeh merugihai,ir*iii, yorfr r.rinf,.r\"-ati se_ cara in uitro, contoh klinis yang terdokunientasi denganmeliputi efek merugihan padi flora nimal inang. baik cukup j.^r^.nF terjadi; .o\".rtoh yang paling nfata Pengo batan Infehsi Po limi hroba. pen gobaian abses actalah..meningitis, pneumokokus, karena penisilinpada inrra-abdominal, hepatik dan orak, sirra beberapainfeksi saluran genital mimerlukan penggunaan suaru ,y1gg\"1 lebih efektif daripada kombinasi penisilin-tetra_kombinasi obat untuk membasmi i\"fekii rrn,rm cam- siklin. Pertimbangan antagonisme paling penting dalampuran aerobik-anaerobik ini. infeksi campuran ini dan keadaan ketika_ pencapaian efek b\"t ..ri\".id\"t saigat di_yang lainnya dapat disebabkan oleh dua atau lebih butuhkan untuk penyembuhan infeksi (misalnyajmeni-mikroorganisme yang berbeda yang cukup berbeda ngitis, endokarditis, dan infeksidalam sensiriviras antibiotik yang tidak ada obat runggal g- ram-negatif pada pasien neutropenik).dapat memberikan cakup\"r, y*.ig diperlukan. Profi lalisis Antibiotik . Penin_gbatan Abtiaitas Ani;bahteri dalnm peng_ Pada umumnla, jiha suatu obat tungal, ,frhtrf nontohsihobatan Inftbsi yang Sp,esif b. Anribiorik yang dibeii- dtgunakan untuk mencegah infehsi oleh suatu mihroorga_kan secara bersamaan dapir menghasilkan su\"atu efeksinergis. Kombinasi yang sinergis tersebut telah menun- nisme spesifb atuu untuh mengeradihasi infeksi atial, maha hemoproflaksis sering beihasil, Ahan'teapi, jikajukkan. terapi_ yang lebih baik daripada terapi obat ,\"/yo\". proflahsis untuh mencegah holonisasi ntoi ;iyrkr;tunggal pada beberapa infeksi. Contoh yang tirdoku-mentasi dengan baik mengenai kegunaan Lombinasi oleh. banyah atda temuA or{anisme yang ada dotn*yang sinergis adalah pada terapi endokarditis entero- linghungan pasien, maha proflaksis ,rr;ng [ogol.kokus. H.asil klinis jelas lebih baik pada pasien yang vi.d, uPrsoefihlaaktsdisadriarpnaatsduikgnuynaakaatanuuinntvuaksi rieliidungi indi_direrapi dengan kombinasi penisilin dan streptomisii mikroorg\"anismeatau genramisin daripada terapi dengan penisilin tertenru rempat mereka terpajan. Contoh-contoh k.b.r_tunggal. Kombinasi yang sama tilah melmberikan ke- hasilan prakrik ini mencakup pemberian rifampin untukyntynga-n klinis dalam pengobatan endokarditis yang mencegah meningitis meningokokus pada kontak dekatdisebabkan.oleh yagnagluler bsithre-petpoakto. kKuosmubiirnidasainas,ntdib.inog\"r\"ikieradikasi bakteri suatu.kasus yang ddeiknegtaahnuiin, dmiveindcueg-ayhargigonteor.i.n\" featkasui,sidfialisnp-Iaktam dan aminoglikosidi juga direkomendasikan setelah kontakuntuk terapi infeksi berat oleh L\"t\"ng gram-negati{ penggunaan trimeroprin-sulfametoksazol secara bersama,-\"if\"\"\"tkh us usnya Ps e u do m o n as ae rugi ;n o sa an untuk mencegah kekambuhan infeksi saluran kemih. kom blnasi Profilaksis antibiotik, sering dengan fuorokinolonini secara in uiuo belum diketahui dengan baik. oral, digunakan untuk.n.n..gih beibagai infeksi pada . Kombinasi lainnya yang sering digunakan adalahsulfonamida dan suatu inhi6itor dihidrofolat reduktase, pasien yang menjalani transplantasi or[an arau mene_ rima kemoterapi kanker. Profi laksis dirlkomendasikanseperti trimetoprim. Kombinasi sinergis ini dikarenakan untuk.pencegahan infeksi oportunistik primer danobat memblok tahap-tahap yang beirrutan dalam sin- sekunder pada pasien AIDS iengan jumlah CD4 ditesis folat mikroba. bawa,h ambang batas tertentu (mis\"alnya, <200 sel/mm3Akhirnya, kombinasi flusitosin dan amfoterisin B untuk pencegahan pneumonia pneu'mocystis dan <50bekerja.sinergis terhadap Cryptococcus neoformans dan sellmm3 unruk mencegah infeksi mikobakreria atipikal).sering digunakan pada pasien AIDS yang menderita Kemoprofilaksis terhadap endokarditis direkomen_meni ngiris akibat kriptokokus. dasikan untuk pasien dengan lesi jantung vaskular atau

o c Eoo(sO-<Nc? .=-lY3=:Go@O-COCO O(E 'aEd (cg .soaqa*::o.ss ..es'ER G.- G R€ 6'E c a) sb .s€ Dc (! 'G4E .ll @ ro co = E_q = 'a\ (D6 OaZ'^*.- C= @() =d ao*E o6406)^(o)..=f -gE H #G Oor-- cE;a'F 'oceoc (I) .!? CCCFF (E E 3?E eI *x*sq'- 6Cf- G u) </) O= *d._;3. c-oE c <t) ! bY''-'ifco:;.-cEco.-ctL=^;oo)cr9uco y6r:[email protected] u)-YV-6x .- 2U- o= A yo 6 E=ro c q5 Ec=cc..---E-:= ;qaiG=_ = ;<GG9/E=) =o :q o'- cD Ao_ eEOs-g3'=!'ga*{9 =oot{ObJ a 66OCC= G CG\d6{ aGGSO a E=o EOCGQE .a p.c I PFG5d^.oo=.6;''H6!0l€G^.@ ;F +k -6s.-F ao) Eo cP' €Oa6 :h=+::'a5-56qS6E) 'c, AEQ€ c .@ =.;=EE oo - -6 G Es e.ct - E?-<!-=.c a E*=qu@!).'-u^Exf!\9,-!:!=OEvF-5(s O Eooc o .9 d'e- SFSo.9o*a 6o oE o E^ >= EEE=5qEo)(F5 ^-0 .9Q o=o O E> o=-6 s 0=;b=do.9c o iEFSF€s_=6 iE1c--9P--]A _ =O-.=- -Fv cF-=-- 6cI -E=(6E{ PE -,.c Lu aaa \:(+uYv!yS !o6 ^-a.G *96*cf,o .Y'5 39= EE Eqfigfi-Z_\"'EY Gc{ '- o9 9lE <- <-6p@P<-9'P &o o-:_:-sJf>> ^i oq g > 6 v.= 6 r :e'=r_f=i5@LoF dE .c Y.s*€:-E .='9 E7rth- o :_l=:- (u q) 3s 83'8 €g EFEE€*9 p -H?e :cc:.-l9r.c=.L=!o9'Xi;==l@-= No=odxx3 a.oi:co\"l:E=o)= o N= X '=F 'd uO) \"()q)6u')=-c)0)<Ch)i a-(n< \6tE Cg 9q E- ._'-E3 t bGaO s (Eo }oc 6(u==! iEEosq.-!g o Eo5eO@-EOGd:r9aiEH€s*. o g) c) a.) co cs@ s < l4 ao Orv qt -E gEf+; SS * o €; G o g =^ EE .-=6 !:! xooo5 I E -O bo ql- C60) .9oE€\"=s .E6E.Q€s*'=e3 g >E' FG c qt E(o .g cGoQ 0) o 3 Ocro(u (B :a\ ooc YO U) E:E:S3€EyE69El=+FoY(!c6E,sSO9,FE()* E OF c s€'6 EE o ^O dznE'-L6 OOY(!q, 6 o- ='b 6q-h ca .6l!6 o E;egI€;E!tJOQEqs-s-!^5oF-Oslt+qEo-.s.€E-oO=)F6oE)irt;)'6+i!',E=6=-;!--€IFofFE=E'Eo.-gd=oogt*,9g'rke2E_€€E9'RiI-'9abaE&E3EiYEPoEc3E€=F:€8;to€dSa=b.nu'+aFEG!o!oo. .= EEE'F3E .^o_ €E'E(u co Q:i E E nE E H 'a :=Eoz Oc otn ^o GE o- cd q o- (co^c E <l ac) E6 8EG' : G' L c9c o E(Dij:hi Q 6 iiGcr6i'o=t.>[email protected] [email protected])-*.ooE 6t' E !t o= a=o Fd Ei.o2 6 €G I oq C -g c=(u o ^a (L J.gJ; e€E! rF:c{E s* t =oG t .: bii?=EE 9.@ : 5 5i 'lt.9 6c oOGuG o *a@ 'aaE 9tJ 5 FO-U9 :5E qXooOu.-cts h 6q)h=* s 6 -@J@@ co6 YEPE'rH9qbG)P-€qEPto)t* oN E6tc(t' s E o- &* *=E6 ooo-o.(g .F<FQEEO6ESq.S si (j)e clof ui LL 677

-O)c E€.=@oL-Y=A-!-:,- '.6 9 o'coco \@ * Eo o- -Cd(E'E: -GEc co))Y N'O f .Eo@y'.c.o-9.o-a 66 6 ri0= '= = =bq> 6a .OEF;XG q^- p; r€o IllldE t- 6 o=.-E- g=o l- t 3frsEc.rEti53Eo ll6. 6c .9 =-!t-eG lI6E 1^F<l -c-c$5'- l6 .!!EgcFCJGf,nc EN I .otl Eo Gr ;Racoe - adFil9 6@EX6.>9d-H s oE 3c ooc)lo oS-!- 63 *.og N (u c.9 =6- -g!a-5-o'E=@- 'A H c oc ^ts', '.6 s ao>6 a6 or E G sr o i!: € =-*oco E o- q Jo(Eg- EEaG (E goc) (uoO o c oc =66 Eo j< (o9 . -co6Gc .t2 .o @ +X-o o o 6 Yo= E:^# _q'p 5 o o .= --j Jo_' !hFo oB G G -po*at c!oJcGc: c Eo [email protected] .SF E6!sEE c 9o a (E qoo Ed.9(J-\)= ! LC o6 *J bexoo';\ ii o E.a €oc9oE(o,E.?- 'o6c '6 dcE EEG6 '6 oG oG- €Y99cEod {# o .oc= .c o ERF.OEo_9 6 co cl- ct) '6 oc 6oo)-!=t co :Eoz o- J6 E 6o ct o e a N !G, ' .o @f, E6ococ @ c g..YA c) =o xaEo o oF- o- -Go=@ *(L <.= coid gho!-9cF(o l.9r Jo s 6c aEio 2lro.Ec YE .= 6c 5 .El!o.e-Y E'p=cSc Lo o rBY.f.6rgr :N-.tr 'i:a6= =6 ! o\ qEo!Nf c co oo 2 fit '6 Eo.E-tot 6 ,oo=fgc E (9 aF oc'-l oao = 678

BAB 42 Prinsip umum Terapi entimikroba 679struktural lainnya yang . menjalani plosedur dental, yang bertanggung jawab untuk infeksi baru .dapatoperasi atau lainnya yang menyebabkan insiden tinggi be.up\" galur bakteri atau fungi yang resisten terhadapbakteremia. Terapi, umumnya sebagai suatu dosis ob\"t. Miki.r luas spektrum dan semakin lama periodetunggal, sebaiknya dimulai 1 jam sebelum prosedur terapi antibiotik, semakin besar risiko superinfeksi.untirt obat oral dan 30 menit sebelum untuk obat Antibiotih yang paling tPntfk dan berspehtrum palingparenteral. Kriteria telah ditetapkan .untuk memilih sempit sebaiknya dipilih untuk terapi infebsi bila me-obat spesifik dan pasien yang mendapat profilaksis mungkinhan.untuk berbagai prosedur (Thbel 42-1)' Penggunaan profilaksis yang paling banyakdipelajari Penggunaan Antibiotik yang Salahde.rg\"tt\"5aik adalah untuk mencegah infeksi luka s5t51ah PENGOBATAN INFEKSI YANG TIDAK RESPONSIF Sebagian besar penyakit virus dapat sembuh denganberiagai prosedur operasi (Thbel 42-I)' Infeksi luka sendirinya dan tidak resPons terhadap senyawa anti- infeksi yang ada saat ini. Oleh sebab itu, terapi antibiotikterjadi bila sejumlah kritis bakteri terdapat dalam luka pada minimal 9\o/a infeksi saluran napas bagian atas dan banyak infeksi GI tidak efektif'p\"i\" t\"\", penurupan; faktor-faktor yang memengaruhiukur\"., inokulum yang diperlukan mencakup: virulensibakteri, adanya jaringan yang mati atau kurang vas-kularisasi, adanya benda asing, dan status inang. Obatandbiotik yang dirujukan terhadap invasi mikroorga- TERAPI DEMAM YANG TIDAK DIKETAHUI PENYE-nisme dapat me.t.egah infeksi dengan menurunkan BABNYA Demam berdurasi singkat tanpa adanyajumlah bakteri y\"\"[ hid\"p hingga di bawah kadar tanda-tanda lokal biasanya berkaitan dengan infeksikritis. virus yang tidak diketahui. Terapi antimikroba tidak diperlukan, dan demam biasanya berkurang secaraBeberapa faktor penting untuk kemoprofilaksis yang spontan dalam seminggu. Demam yang berlanjutefektif p\"J\" ptot.dur operasi. Aktivitas antimikroba ril\"*\" 2 minggu atau lebih, biasanya mengarah padaha.us aia padi tempat luka pada saat penutupan' Oleh demam Tang tidah dihetahui penyebabnya' mempunyai berbagai penyebab; hanya sekitar seperempat darikarena itu, obat harus diberikan sebelum operasi (dan penyetab ini adalah infeksi. Selain itu, beberapa infeksimungkin intraoperatif untuk prosedur. yang lama) ini (misalnya, tuberkulosis, infeksi jamur yang menye- bar) dapat memerlukan antibiotik yang biasanya tidakrln,,rf -...r\"stikan bahwa kadar terapeutik dipertahan- digunatan untuk infeksi bakteri. Pemberian antibiotikkan selama prosedur. Antibiotik, biasanya sefalosporin, yang tidak tepat dapat menutupi penyebab infeksinya,harus aktif terhadap sebagian besar mikroorganisme -enunda diagnosis, dan mencegah terindentifikasinya patogen penginfeksi melalui kultur.kontaminan. Pemberian obat dalam jangka panjang DOSIS YANG TIDAK TEPAT Kesalahan dosis anti-setelah prosedur operasi tidak menjamin, dan tidak ada biotik sering terjadi. Dosis yang berlebihan dapat meng-d\"ta y\"ttg mendukung bahwa terjadi penurunan insiden ' akibatkan toksisitas yang signifikan, sedangkan dosisinfeksi luka lika antibiotik diianjutkan setelah operasi' yang terlalu rendah menyebabkan kegagalan terapi danoUpji.rkalisniisyamnegndkuoktuonr g-akteamuotperrokfoilanktasims iunnatsuik(mpirsoaslendyuar, paling sering menyebabkan resistensi terhadap anti-reseksi kolon), tetapi tidak untuk prosedur operasi yang biocik.bersih. Bila operasi melibatkan penyisipan suatu implanprostetik (mlsalnya, katup prostetik, uascu,lar grant'.iendi -pkroosmteptilkik),asoiperasi jantung, atau prc,sedur operasi infeksi sangat berbahaya sehinggasaraf,sebagian besar pihak kini menyarankan penggunaanprofi laksis antibiotik. KETERGANTUNGAN YANG TIDAK TEPAT PADA KEMOTERAPI TUNGGAL Komplikasi infeksi karenaSuperinfeftsi terbentuknya abses atau adanya jaringan nekrosis atauSetiap individu yang menerima dosis terapeutik anti- suatu benda asing sering tidak dapat disembuhkanbiotit mengalami pelubahan populasi mikroba normaldi saluran CI, p.tn\"p\"tan bagian atas, dan urinogenital; dengan terapi antibiotik tunggal. Drainase, pengangkat-akibatnya, terladi beberapa perkembang an sup erinfe k s i, an jaringan yang mati, dan pembuangan benda asingatau munculnya bukti bakteriologis dan klinis suatu sama pentingnya dengan pemilihan obat antibiotik.infeksi baru sela-\" kemoterapi salah satu antibiotik'primer. Superinfeksi tersebut terjadi karena hilangnya Aturan secara umum, bila banyak terdapat nanah,ho.\" .ror-\"1, yang menghasilkan zavzat antibakteri, jaringan nekrosis, atau benda asing, terapi yang paling efektif adalah obat antimikroba yang diberikan dalam dosis yang cukup disertai dengan pelaksanaan prosedurdan bersaing untuk nutrisi esensial' Jadi, mikroorganisme operasi yang tepat.

680 secIAN VIII Kemoterapi penyakit Mikroba INFORMASI BAKTERIOLOGI YANG KURANG ME. dilakukan, dan bila tersedia, hasilnya sering diabaikanMADAI . \ragi antibiotik sering diberikan ranpa adanya dalam pemilihan dan penggunaan terapi obat. Seringnya pengunaan hombina,si obat atau obat berspehtrum- luasdata mikrobiologis yang mendutung. Kultur bakteri dan dapat menunpi diagnosis yang'tiddk kpat.pewarnaan Gram pada materi yang terinfeksi tidak seringD4* Bibliografi lengkap dapat dilihat pada Goodman & Gilman's Tbe Phat-macological Basis ofTherapeutics,llth ed., atau Go;dman & Gilman Online di www.accessmedicine.com.