Bagian VI. Obat yang Digunakan untuk Mengobati Penyakit Darah, Peradangan, & Gout

BAGIAN VI Obat yang Digunakan untuk Mengobati Penyakit Darah,'Peradangan, & Gout Obat yang Digunakan pada Anemia; Faktor Pertumbuhan Hematopoietik Susan B. Masters, PhDHematopoiesis, yakni produksi eritrosis, trombosit, clau buhan hematopoietik untuk r-nerrgatasi arremia, trombo-leukosit sirkulasi dari sel induk 1,arrg beh-rnr terdiferen- srtoperria, dan neutropeuia, clan urrtuk mendukung trans-siasi, adalah proses )rarlg luar lriasa vang uteughasilkarr irlantasi sel induk.lebih dari 200 nrill'ar sel darah baru tiap harinva parlaorarlg nornlal, darr bahkarr le.bih barrvak lagi pac'la orang AGEN YANG DIGUNAKAN DALAM ANEMIAyang menderita kelairran lallg nlenveLralrkan kehilang- BESIan atau kerusakan sel clarah. \"Pabrik\" hematopoietik ter- Farmakologi Dasarutama terdapat di sumsum tulang pada orang delvasa dann-rembutuhkan pasokan konstan tiga nutrien penting- Defisiensi besi adalah penyebab tersering anemia kronik.besi. vitamin Brr, dan asam folat-begitu juga clengan Seperti bentuk anemia krorrik lainnya, anemia defisiensiadanya faktor pertumbuhan hematopoietik, yakni pro- besi rnenvebabkan pucat, kelel.rhan, pusing, drlspneutein yang mengahlr proliferasi dan diferensiasi sel henra- d'e.ffort, dan gejala umunl hipoksia jaringan lainnya. Adap-topoietik. Pasokan nutrien esensial ataupun faktor per- tasi kardiovaskular terhaclap anemia kronik-takikardia,tumbuharr yang tidak adekuat menir.ubulkarr terjadirrya peningkatan curah janfung, vasodilatasi-dapat memper-defisierrsi sel darah fur-rgsional. Anemia, suatu keadaan buruk kondisi pasien dengan penvakit jantung.defisiensi eritrosit pengangkut oksigen, adalah salah satu Besi menrbentuk inti dari cincin besi-porfirin heme,defisiensi sel darah fungsional yang paling sering terjadi vang bersama dengan rantai globin membenfuk hemo-dan nrudah diobati, tapi trombositopenia dan neutrope- globin. Hemoglobin secara reversibel mengikat oksigennia tidak jarang dijumpai dan beberapa bentuk dari ke- dart membentuk mekanisme penting untuk mentranspor oksigen dari paru ke jaringan lairr. Pada keadaan tidaklainan ini dapat diatasi derrgan terapi obat. Dalarn babini, pertama-tarna kita mempertin'rbangkan terapi aueuriaakibat defisiensi besi, vitar-nin 8,., atau asam foiat dankemudian beralih pada penggunaan medis faktor pertum-539

540 / BAB 33 oleh besi yang terdapat dalam berbagai macam makanan.adekuatrya besi, terbentuk eritrosit yang berukuran kecil Akan tetapi, di masyarakat khusus dengan peningkatandan tidak cukup mengandung hemoglobin sehingga me-nyebabkan anemia mikrositik hipokromik. kebutuhan besi (anak yang bertumbuh, ibu hamil) atau pe- ningkatan kehilangan besi (perempuan yang sedang mens-Farmakokinetik truasi), keperluan akan besi dapat melebihi pasokan diet normal sehingga dapat timbul defisiensi besi.Besi inorganik bebas bersifat sangat toksik, tapi besi di-butuhkan untuk protein esensial seperti hemoglobin; oleh A. Assonpsrkarena itu, evolusi telah menjadikan satu sistem yangrumit unfuk mengatur absorpsi, transpor, dan penyimpan- Diet rata-rata di Amerika Serikat mengandung 10-15 mgan besi (Gambar 33-1). Sistem ini menggunakan transpor unsur besi tiap harinya. Individu normal mengabsorbsikhusus dan menyimpan protein yang konsentrasinya di- 5-10% dari besi ini, atau sekitar 0,5-1 mg/hari. Besi nor-atur oleh kebutuhan tubuh akan sintesis hemoglobin dan malnya diabsorbsi di duodenum dan jejunum proksimal,simpanan besi yang adekuat (Tabel 33-1). Hampir semuabesi yang digunakan untuk menyokong hematopoiesis walaupun usus kecil yang lebih distal pun dapat menyerapberasal dari katalisis hemoglobin dari eritrosit yang tua besi jika perlu. Absorpsi besi meningkat sebagai responsatau rusak. Biasanya, hanya sedikit besi yang hilang terhadap simpanan besi yang sedikit atau kebutuhan besidari tubuh tiap harinya sehingga kandungan besi yang yang meningkat. Total absorpsi besi meningkat hingga 1-2dibutuhkan dalam diet hanya kecil dan mudah dipenuhi mg/hari pada perempuan normal yang sedang merutruasi dan mungkin sampai 3-4mg/haripada ibu hamil. .,,:\" I Darah Limpa, jaringan lain Makrofag usus il nhyo.': ,.( Tf OAFO,\".I* EE aaa B \. a--3i3F Rt(.' Fe2+ Lao.ra3 . o. oa>)l HepatositGambar 33-1' Absorpsi, transpol dan penyimpanan besi. 5el epitel usus secara aktif menyerap besiinorganik dan besi heme (H). Besi fero yang diserap atau dibebaskan dari besi heme yang iiseiap dalamusus (1) secara aktif ditranspor ke dalam darah atau membentuk kompleks dengan apofiritin (Af) aandisimpan sebagai feritin. Dalam darah, besi ditranspor oleh transferin (rf) ke prikursor eritroid dalamsumsum tulang untuk sintesis hemoglobin (Hgb) (2) atau ke hepatosit r.rntuk disimpan sebagai feritin (3).Kompleks transferin-besi berikatan dengan reseptor transferin (TfR) di prekursor eritroid dJn nepatositserta kemudian diinternalisasi. Setelah pelepasan besi, kompleks TfR-Tf didaur-ulang di membran plasma,lalu Tf kemudian dibebaskan. Makrofag yang memfagosit sel darah merah (SDM) yJng tua mengambil lagibesi dari hemoglobin 5DM dan entah mengekspornya atau menyimpannya sebagai feiitin (4). HEpatositmenggunakan beberapa mekanisme untuk mengambil besi dan menyimpannyaiebagai feiiiin. t-ihat teks.

IOBAT YANG DIGUNAKAN PADA ANEMIA; FAKTOR PERTUMBUHAN HEMATOPOIETIK 541Tabel 33-1. Distribusi besi pada orang dewasa butuhan besi tinggi, besi yang baru diabsorpsi segera di- transpor dari sel mukosa ke dalam sumsum tulang untuknormal.r mendukung produksi hemoglobin.Hemoglobin 3050 1 700 B. TnnrusponMioglobin 430 300 Besi yang ditranspor di plasma terikat dengan transferin, suatu p-globulin yang khusus mengikat dua molekul besiEnzim 10 fero (Gambar 33-1). Kompleks besi-transferin masuk ke dalam sel eritroid yang sedang mematang melalui meka-Transpor (transferin) nisme reseptor khusus. Reseptor transferin-yakni gliko- protein penting dalam membran yang banyak terdapatPenyimpanan (feritin dan 750 300 di sel eritroid yang sedang berproliferasi-mengikat dan bentuk lain) menggabungkan kompleks besi-transferin melalui proses endositosis yang diperantarai reseptor. Di endosom, besi Total 4248 2314 tersebut dilepaskan dan disalurkan ke dalam sintesis he- moglobin, sedangkan kompleks reseptor transferin-trans-lNilai-nilai ini didasarkan pada data dari berbagai sumber dan ferin didaur-ulang ke membran plasma, tempat transferin dilepas dan kembali ke plasma. Proses ini menjadi meka-menganggap bahwa laki-laki \"normal\" berberat 80 kg dan mempunyai nisme yang efektif untuk memasok besi yang dibutuhkanHb 16 g/dL dan perempuan \"normal\" berberat 55 kg dan mempunyai oleh sel darah merah yang sedang berkembang.Hb 14 g/dL. C. PetuvrlrpanenDiadaptasi, atas izin, dari Brown EB: lron deficiency anemia. Dalam:Wyngaarden JB, Smith LH (editor). Cecil Textbook of Medicine, edisi 16. Selain simpanan besi dalam sel mukosa usus, besi juga di- simpan, terutama sebagai feritin, di makrofag hati, limpa,Saunders, 1982. dan tulang, dan di sel parenkimal hali (Gambar 33-1). Sin- tesis apoferitin diatur oleh kadar besi bebas. Ketika kadar Besi tersedia dalam berbagai macam makanan tetapi ini rendah, sintesis apoferitin dihambat dan keseimbanganpaling banyak terdapat dalam daging. Besi dalam protein ikatan besi berpindah ke arah transferin. Ketika kadar besi bebas tinggi, lebih banyak apoferitin diproduksi untukdaging dapat diabsorpsi secara efisien, karena besi heme menyimpan lebih banyak besi dan melindungi organ daridalam hemoglobin dan mioglobin daging dapat diabsorpsi efek toksik yang ditimbulkan oleh kelebihan besi bebas.secara utuh tanpa terlebih dahulu harus diubah menjadi Feritin terdeteksi dalam serum. Karena feritin dalamunsur besi bebas (Gambar 33-1). Besi dalam makanan lain- serum berada dalam keadaan seimbang dengan feritinnya, terutama sayur-sayuran dan biji-bijian, sering terikat dalam simpanan di jaringan retikuloendotelium, kadar fe-erat dengan senyawa organik sehingga kurang siap untuk ritin serum dapat digunakan untuk memperkirakan totaldiabsorpsi. Besi nonheme dalam makanan serta besi dalam sirnpanan besi dalam tubuh.garam-garam anorganik dan persenyawaan lain harus di-ubah menjadi bentuk fero (Fe2-) sebelum dapat diabsorpsi D. Et-rvurunsroleh sel mukosa usus. Tidak ada mekanisme untuk ekskresi besi. Sejumlah kecil Besi melintasi membran luminal sel mukosa usus me- besi hilang dalam feses akibat pengelupasan sel mukosa usus, dan sejumlah kecil lagi diekskresikan dalam em-lalui dua mekanisme: transpor aktif besi fero dan absorp- pedu, urine, dan keringat. Kehilangan besi seperti demi-si besi dengan heme (Gambar 33-1). Transporter logam kian berjumlah tidak lebih dari 1 mg besi per hari. Karenadivalen, DMT1, secara efisien mentranspor besi fero me- kemampuan tubuh untuk mengekskresi besi sangatlahlintasi membran luminal enterosit usus. Laju ambilan besi terbatas, pengafuran keseimbangan besi harus dicapaiditentukan oleh simpanan besi dalam sel mukosa sede- dengan mengubah absorpsi usus dan penyimpanan besi,mikian rupa sehingga lebih banyak besi yang ditranspor sebagai respons dari kebutuhan tubuh. Seperti dituliskanketika simpanannya sedikit. Bersama dengan pecahan besi di bawah, gangguan pengaturan absorpsi besi menimbul-dari heme yang diabsopsi, besi yang baru diabsorpsi dapat kan penyakit berat.secara aktif ditranspor ke dalam darah melintasi membranbasolateral, kemungkinan oleh transporter IREGI, juga *Peningkatan eritropoiesis berhubungan dengan peningkatandikenal sebagai ferroportinL. Protein lain turut terlibat jumlah reseptor transferin pada sel eritroid yang sedang berkem-dalam proses ini, dan beberapa diregulasi untuk mengen- bang. Kehabisan cadangan besi dan anemia defisiensi besi berhu-dalikan absorpsi dan simpanan besi. Kelebihan besi dapat bungan dengan peningkatan konsentrasi transferin serum.disimpan dalam sel mukosa sebagai ferilin, komplekslarut-air yang tersusun atas inti ferik hidroksida yangdibungkus oleh selapis protein simpanan khusus yang di-sebut apoferitin. Pada umumnya, ketika total simpananbesi tubuh tinggi dan kebutuhan besi tubuh rendah, besiyang baru diabsorpsi dialihkan ke dalam feritin dalamsel mukosa usus. Ketika simpanan besi rendah atau ke-

542 / BAB 33Farmakologi Klinis setiap hari untuk memperbaiki defisiensi besi praling cepat. Pasien 1,apg tidak tal'Ian dengan besi dosis besar dapatA. lruoxasr Perccurunnru Besr diberikan dosis harian yar-rg lebih rendal'r, dengan hasil perbaikan defisiensi besi yang lebih larnbat tetapi tetapSatu-satunya indikasi klinis penggunaarl preparat besi sempurna. Terapi besi oral harus dilanjutkarr selar.na 3-6ialah untuk terapi atau perrcegahan aner-rria defisiensi lresi. bular\"r pascakoreksi penyebab kehilangan besi. Terapi irriDefisiensi besi sering dijumpai pada populasi dengan rnengoreksi anemia dan juga mengisi kembali sinrpauankebutuhan besi yang rnenirrgkat, seperti bayi, terutama besi.bayi prematur; anak pada periode pertumbuhan cepat; ibuhamil dan menyusui; serta pasien penyakit girrjal kronik Efek sirnpang terapi besi oral yang unlunr terjadi rne-yang relatif kehilangan banyak eritrosit sewaktu menjalani liputi rasa mual, rasa tidak nvaman di epigastriurn, kejanghemodialisis dan juga banyak mernbentuk eritrosit akibat perut, korrstipasi, darr cliare. Semua efek irri biasanva trer-terapi clengarr faktor pertumbuhan eritrosit, eritropoietin hr.rbungan derrgan dosis darr sering dapat diatasi dengan tuerrururrkan dosis besi harian atau dengan nrernirrunr(lihat bawah). Absorpsi tresi yang tidak adekuat juga tablet segera setelah atau bersama-saura makan. Beberapadapat menyebabkan clefisier-rsi besi. Hal ini sering terlihatpascagastrektomi dan pada pasien dengarr penyakit usus pasiell rnengalar.ni efek sinrpang gastrointestinal 1'at.tt 1\"tr',-thalus berat yang menyebabkarr malabsorpsi unrum. Defi- ringarr derrgan satu garan besi daripada pasien lainnyasiensi besi Vang terjadi pada gangguan gastroirrtestinal irri dan mendapat l<euntungan dengan merrgganti preparat.terjadi akibat absorpsi tresi yang tidak adekuat. Pasien yang menggunakan besi oral akan mengeluarkan feses berwarna hitam; hal ini ticlak bermakna klinis tetapi Penirsfa6 terserir\"rg defisiensi besi pada orang dewasa dapat nrengacaukan diagrrosis perdarahan gastrointestinaladalah perdarahan. Perempuan \/ang mengalami mens- kontinn.truasi kehilangan sekitar 30 nrg besi setiap kali siklus 2. Terapi besi parenteral-Terapi parenteral harus di- caclangkan bagi pasien 1,ang terbukti mengalami defisiensimenstruasi; perernl)uan derrgan perdarahan menstruasi besi tetapi tidak dapat menoleransi atau menyera;'r besiyang hebat dapat kehilangan lebih banyak lagi. Oleh ktr- oral dan untuk pasien dengan perdarahau krorrik yang eks-rerra ifu, banyak perelnpuan dalam masa pramel\"lopause tensif yang tidak dapat diatasi harrya dengan pemberianmemiliki simpanan besi yang rendah atar.r bahkan meng- besi oral, seperti pasien dengau berbagai rnacam gang-alan'ri defisiensi besi. Pada laki-laki dan perempuan pra- guan pascagastrektomi dau r-r'rerniliki riwayat reseksi usus halus, penyakit radang usus yal1g rnelibatkan usus haluslnenopause, perdarahan paling sering terjadi di saluran bagian proksimal, sindronr malabsorpsi, dan penyakit girrjal kronik tahap Ianjut termasuk hemodialisis dan terapicerna. Pasien anemia defisiensi besi yang tidak jelas asal- eritropoietin.nya harus dievaluasi untuk perdarahan sarnar gastrointes-tinal. Besi dekstran adalah suatu kornpleks stabil ferik hi- clroksida dan dekstran berberat molekul rerrdah yang nte-B. PeNcoelrnN ngandurrg 50 mg besi bebas per mililiter larntarr. Larutan ini c{apat cliberikan melalui suntikan irrtramuskular dalamAnemia defisiensi besi cliterapi dengan preparat lresi oralatau parenteral. Besi oral mengoreksi arremia secepat clarr Tabel 33-2. Beberapa preparat besi oral yang seringseselnpunla besi prarenteral dalam keb;rrrvakarr kasus jika digunakan.absorpsi besi dari saluran gastointestirral rrormal. Per-kecualian dari keadaan ini adalah kebutuharr t-resi ),ang Ukuran ., , Dosistinggi pada pasien penl'akit ginjal krorrik tahap lanjut yarrg Dewasarnenjalani hemodialisis dan terapi eritropoietin; untuk pa-sien ini, dianjurkan pernberian besi parenteral. Besi Bebas Biasa (Tablet1. Terapi besi oral-Terseclia berbagai r)racarn preparat ,.1f9P\"9111...... -r.:l!:I.......:,\".p9t_I3!'l:1,....p-9_t.19ul.._.besi oral. Oleh karer-ra besi fero adalah yang paling efisien Fero sulfat, 325 mg 65 mgdiabsorpsi, hanya gararn fero saja yang harus digunakan. terh idrasi 3-4Fero sulfat, fero glukonat, dan fero fumarat efektif dantidak mahal serta direkornendasikan untuk terapi pada ke- Fero sulfat, 200 mg 65 mg 3-4 terdesi kasibanyakan pasien. 325 mg 36 mg 3-4 Fero glukonat Gararn besi yang berbeda menyediakan besi bebas 100 mg 33 mg 6-8dalarn jumlah yang berbeda pula, seperti yang diperlihat- Fero fumarat 325 mg 106 mg 2-3kan pada Tabel 33-2. Pada individu yarlg merrgalarnidefisiensi besi, sekitar 50-100 mg besi dapat cligabuugkanke dalar.n hemoglobin harian, dan sekitar 25% clari besioral yang diberikan sebagai garam fero dapat diabsorpsi.Olel\"r karena itu, 200-400 mg besi bebas harus diberikan

IOBAT YANG DIGUNAKAN PADA ANEMIA; FAKTOR PERTUMBUHAN HEMATOPOIETIK 543ltau melalui infus intravena, meskipun jalur intravena disertai muntah, nyeri perut, dan diare berdarah yang di- ikuti oleh syok, letargi, dan dispnea. Tak berapa lama, ter-lebih sering digunakan. Pemberian intravena menghilang- jadi perbaikan, tapi hal ini dapat diikuli dengan asidosiskan nyeri lokal dan pewarnaan jaringan yang sering ter- metabolik berat, koma, dan kematian. Harus dilakukanjadi pada rute intramuskular dan memungkinkan pembe- terapi secepatnya. Irigasi usus lengkap (whole.bowelrian seluruh dosis besi yang diperlukan untuk mengoreksi itigatiotrl (Bab 59) harus dilakukan untuk mengeluarkandefisiensi besi pada satu waktu. Efek simpang terapi besidekstran intravena meliputi nyeri kepala, kepala terasa pil yang belum diserap. Deferoksamin, senyawa peng-ringan, demam, artralgia, mual dan muntah, nyeri pung-gung, flushing, urtikaria, bronkospasme, dan yang jarang, elasibesi yang kuat, dapat diberikan secara sistemis untuk mengikat besi yang telah diabsorpsi dan untuk membuat-anafilaksis dan kematian. Beberapa dari efek ini mewa- nya diekskresi dalam urine dan feses. Batu arang aktif,kili reaksi hipersensitivitas terhadap komponen dekstran. suatu adsorben yang sangat efektif untuk sebagian besarReaksi hipersensitivitas dapat tertunda untuk 48-72 jam toksiry tidak mengikat besi sehingga tidak efektif. Terapi suportif yang tepat unfuk perdarahan saluran cerna, asi-pascapemberian. Reaksi anafilaktik terhadap besi dekstran, dosis metabolik, dan syok juga harus tersedia.termasuk reaksi yang mematikan, telah dengan jelas di-buktikan. Karena terdapat risiko reaksi hipersensitivitas, B. Kenacuun Brsr Knorurrsatu dosis uji kecil besi dekstran harus selalu diberikan se-belum dosis intravena atau intramuskular utuh diberikan. Keracunan besi kronik (kelebihan besi), juga dikenal seba-Pasien dengan riwayat kuat alergi dan pasien yang se- gai hemokromatosis, terjadi bila kelebihan besi ditirnbunbelumnya mendapatkan besi dekstran parenteral lebih dalam jantung, hati, pankreas, dan organ lain. Hal inicenderung mengalami reaksi hipersensitivitas pascaterapi dapat menyebabkan kegagalan organ yang bersangkutan dan menyebabkan kematian. Keracunan besi kronik seringbesi dekstran parenteral. terjadi pada pasien hemokromatosis herediter, suatu Kompleks besi-sukrosa dan kompleks besi-natrium kelainan yang ditandai dengan absorpsi besi yang berle- bihan, dan pada pasien yang menerima banyak transfusiglukonat merupakan preparat altematif. Agen-agen ini sel darah merah untuk waktu lama (misalnya, pasien tala-hanya dapat diberikan melalui jalur intravena. Preparat semia mayor).ini tampaknya lebih sedikit menimbulkan reaksi hiper- Kelebihan besi kronik tanpa anemia ditanggulangi paling efisien dengan flebotomi intermiten. Satu kantungsensitivitas daripada besi dekstran. Bagi pasien yang mendapatkan terapi besi parenteral darah dapat dikeluarkan setiap minggu atau lebih sampai semua kelebihan besi dikeluarkan. Terapi kelasi besimenahun, nilai simpanan besi harus dipantau terafur menggunakan deferoksamin parenteral kurang efisien dan juga lebih sulit, mahal, dan berbahaya, tetapi dapatuntuk menghindari toksisitas berat akibat kelebihan besi. menjadi satu-satunya pilihan untuk kelebihan besi yangTidak seperti terapi besi oral, yang diatur oleh mekanisme dialami pasien talasemia mayor.regulatoris yang disediakan oleh sistem ambilan usus,pemberian parenteral, yang memintas sistem regulatoris Baru-baru ini, pengelat besi oral deferasiroks telahini, dapat memberikan lebih banyak besi daripada yang disetujui penggunaannya untuk terapi kelebihan besi.dapat disimpan dengan aman di sel usus dan makrofag Deferasiroks tampaknya seefektif deferoksamin dalam menurunkan konsentrasi besi dalam hati dan jauh lebihdalam hati dan jaringan. Simpanan besi dapat diperkira- nyaman. Akan tetapi, tidak jelas apakah deferasiroks se-kan berdasarkan konsentrasi feritin dalam serum dan satu- efektif deferoksamin dalam melindungi jantung dari kele-rasi transferin, yang merupakan rasio total konsentrasi iondalam serum dengan total kapasitas pengikatan besi (total bihan besi.i r o n-b in din g cap acity, T IBC). vtTAMtN 812 Vitamin B, berfungsi sebagai kofaktor untuk beberapaToksisitas Klinis reaksi biokimiawi esensial pada manusia. Defisiensi vita-A. Kenlcur'rlN BEs! AKUT min B,, menyebabkan anemia, gejala gastrointestinal,K\" dan kelainan neurologik. Meskipun defisiensi vitaminyang tidak sengaja menelan tablet zat besi. Walaupunorang dewasa dapat menoleransi dosis besar besi oral B,, akibat pasokan yang hidak adekuat dalam diet jarangtanpa akibat yang serius, tablet preparat zat besi sebanyak terjadi, defisiensi B,, pada orang dewasa-terutama de-10 butir dapat bersifat mematikan pada anak-anak. Pasien wasa tua-akibat absorpsi vitamin 8,, dalam diet yangdewasa yang menggunakan preparat besi oral harus tidak adekuat merupakan kelainan yang umum dijumpaidiberi tahu untuk menyimpan tablet dalam wadah yang dan mudah diterapi. tidak dapat dibuka oleh anak-anak dan ditempatkan diluar jangkauan anak-anak. Anak-anak yang menderita keracunan besi oral mengalami gastroenteritis nekrotik,

54 / BAB 33 A, Transf€r motil Tetrahidrofolal MetllkobalamlnKimiawi AF-M6tlltetrahldrofolat Homosistein KobalamlnVitamin B', tersusun atas cincin seperti porfirin denganpusat berupa atom kobalt yang melekat pada suatu nu- B. lsomerisasi l-MetilmalonilKoAkleotida. Beragam senyawa organik dapat terikat secarakovalen pada atom kobalt, membentuk beragam kobala- L-Metilmalonil-KoA Suksinil-KoAmin. Deoksiadenosilkobalamin dan metilkobalamin adalah Deoksiadenosllkobalaminbentuk aktif vitamin ini pada manusia. Sianokobalamin Gambar 33-2. Reaksi enzimatik yang menggunakan vitamindan hidroksokobalamin (keduanya tersedia untuk peng-gunaan terapeutik) serta kobalamin lain yang terdapat Br2. Lihat teks untuk penjelasan lebih lanjut.dalam sumber makanan diubah dalam bentuk aktifnya.Sumber penting vitamin B, ialah dari sintesis mikroba;vitamin ini tidak disintesis oleh hewan atau tumbuhan.Sumber utama vitamin 8', dalam makanan ialah vitamin8,, yang dibuat oleh mikroba dalam d\"g g (terutamahati), telur, dan produk susu. Vitamin 8,, kadang disebutfaktor ekstrinsik untuk membedakannya dengan faktorintrinsik, suafu protein yang normalnya disekresikan olehlambung.Farmakokinetik reaksi, metilkobalamin menjadi perantara dalam transfer satu gugus metil dari M-metiltetrahidrofolat ke homo-Diet di Amerika Serikat rata-rata mengandung 5-30 mcg sistein, membentuk metionin (Gambar 33-2A; Gambarvitamin B,rsetiap hari, 1-5 mcg dari jumlah tersebut biasa-nya diabsorpsi. Vitamin ini segera disimpan, terutama 33-3, bagian 1). Tanpa vitamin B'r, konversi sebagian besardalam hati, dengan rata-rata simpanan vitamin B', padaorang dewasa sebesar 3000-5000 mcg. Normalnya, hanya folat dalam makanan dan dalam simpanan, yakni M-metil-sedikit vitamin B, yang hilang di dalam urine dan feses. tetrahidrofola! menjadi tetrahidrofolat, yang merupakanKarena kebutuhan normal vitamin B,,, hanya sekitar 2 prekursor kofaktor folat, tidak dapat terjadi. Akibatrya,mcg, dibutuhkan waktu sekitar 5 tahun untuk menghabis- timbul defisiensi kofaktor folat yang diperlukan dalam be- berapa reaksi biokimiawi yang melibatkan transfer satukan semua simpanan vitamin B, dan unfuk terjadinya gugus karbon. Secara khusus, deplesi tetrahidrofolat men-anemia megaloblastik jika absorpsi vitaman B,, terhenti.Vitamin B,r, dalam jumlah fisiologis, hanya diabsorpsi cegah sintesis pasokan adekuat deoksitimidilat (dTMp)setelah membentuk kompleks dengan faktor intrinsik, dan purin yang diperlukan untuk sintesis DNA dalam sel yang membelah dengan cepat, seperti yang disajikansuatu glikoprotein yang disekresi oleh sel parietal mukosalambung. Faktor intrinsik bergabung dengan vitamin B', pada Gambar 33-3, bagian 2. Akumulasi folat sebagai M-yang dilepaskan dari sumber makanan di dalam lambung metiltetrahidrofolat dan deplesi kofaktor tetrahidrofolatdan duodenum, dan kompleks vitamin B,r-faktor intrin- yang terkait dalam defisiensi vitamin 8,, disebut sebagaisik tersebut kemudian diabsorpsi di ileum distal oleh \"perangkap metilfolat\". Peristiwa ini merupakan satusistem transpor berperantara-reseptor yang sangat spe- tahap biokomiawi ketika metabolisme vitamin B,, dansifik. Defisiensi vitamin B,, pada manusia paling sering asam folat saling terhubung, dan hal ini menjelaskan me-disebabkan oleh malabsorpsi vitamin B,r, baik karena ke- ngapa anemia megaloblastik akibat defisiensi vitamin B,,kurangan faktor intrinsik maupun karena kehilangan atau sebagian dapat dikoreksi dengan ingesti sejumlah besar asam folat. Asam folat dapat direduksi menjadi dihidro-malfungsi mekanisme absorpsi spesifik di ileum distal. folat oleh enzim dihidrofolat reduktase (Gambar 33-3, reaksi 3) dan, oleh karena itu, berperan sebagai sumberDefisiensi nutrisi jarang terjadi tapi dapat terlihat pada ve- tetrahidrofolat yang diperlukan untuk sintesis purin dangetarian ketat setelah bertahun-tahun tanpa daging, telur, dTMP yang digunakan dalam sintesis DNA.atau produk susu. Reaksi enzimatik lain yang membutuhkan vitamin B,, Setelah diabsorpsi, vitamin 8', ditranspor ke berbagaisel tubuh yang terikat pada suatu glikoprotein plasma, ialah isomerisasi metilmalonil-KoA.menjadi suksinil-KoAyakni hanskobalamin II. Kelebihan vitamin B,. diangkut oleh enzim metilmalonil-KoA mutase (Gambar gg-ZB).ke dalam hati untuk disimpan. Pada defisiensi vitamin B,r, konversi ini tidak dapat terjadi,Farmakodinamik dan substratnya, yakni metilmalonil-KoA, terakumulasi. Dahulu, akumulasi abnormal metilmalonil-KoA diang-Ada dua reaksi enzimatik penting pada manusia yang gap menyebabkan manifestasi neurologik defisiensi vita-memerlukan vitamin B', (Gambar 33-2). Pada salah satu

IOBAT YANG DIGUNAKAN PADA ANEMIA; FAKTOR PERTUMBUHAN HEMATOPOIETIK 545 Purin I/ /A/6, N1 o-Metilentetrahidrofolat dUMP Timidilat sintase dTMPSerin transhidroksimetilase \ \ Sintesis DNA g \r.tt'--rDihidrofolat Asamr'a'i ;:J-:'X;*'.:\" \\ ' Fol\"t dalam makananGambar 33-3. Reaksi enzimatik yang menggunakan folat. Bagian I menunjukkan reaksi bergantung-vitamin Br2 yang memungkinkan sebagian besar folat dalam makanan masuk ke kumpulan kofaktortetrahidrofolat dan menjadi \"perangkap folat\" pada defisiensi vitamin B,r. Bagian 2 menunjukkan siklusdTMP. Bagian 3 menunjukkan jalur masuknya asam folat ke kumpulan kofaktor tetrahidrofolat. Anakpanah ganda menandakan jalur-jalur yang memiliki lebih dari satu tahap perantara.min B,r. Akan tetapi, temuan terbaru menyatakan bahwa eritroid megaloblastik dan sel prekursor lainnya. Sindromgangguan jalur sintesis metioninlah yang menyebabkan neurologik yang berkaitan dengan defisiensi vitamin B,,timbulnya kelainan neurologik. Apa pun penjelasan bioki- biasanya diawali dengan parestesia dan kelemahan padamiawi untuk kerusakan neurologik, intinya adalah bahwa saraf perifer yang kemudian berkembang menjadi spas-pemberian asam folat pada defisiensi vitamin B,,, tidak tisitas, ataksia, dan dan disfungsi sistem saraf pusat lain-akan mencegah manifestasi neurologik meskipun akan sa- nya. Koreksi defisiensi vitamin 8,\" menghentikan pembu-ngat mengoreksi anemia yang disebabkan oleh defisiensi rukan penyakit neurologik, tapi koreksi ini mungkin tidakvitamin B,r. sepenuhnya memulihkan gejala neurologik yang telah muncul selama beberapa bulan. Meskipun kebanyakanFarmakologi Klinis pasien dengan kelainan neurologik yang disebabkan oleh defisiensi vitamin B,, menderita anemia megaloblastikVitamin B', digunakan untuk mengobati atau mencegah saat pertama kali dijumpai, hanya sedikit pasien, kalaupundefisiensi. Tidak ada bukti bahwa injeksi vitamin 8,, ber- ada, yang menderita kelainan hematologik.manfaat pada individu yang tidak menderita defisiensivitamin B,r. Manifestasi klinis defisiensi vitamin B,, yang Setelah diagnosis anemia megaloblastik ditegakkan,paling khas adalah anemia megaloblastik. Temuan klinis harus ditentukan apakah defisiensi vitamin 8,, atau asamyang khas pada anemia megaloblastik adalah anemia ma- folatkah yang menjadi penyebab. (Anemia megaloblastikkrositik, sering kali disertai dengan leukopenia atau trom- sangat jarang diakibatkan oleh penyebab lain.) Hal inibositopenia ringan atau sedang (atau keduanya), dan biasanya dapat dicapai dengan mengukur kadar vitaminhiperselularitas khas sumsum tulang disertai akumulasi dalam serum. Uji Schilling, yang mengukur absorpsi dan

546 / BAB 33ekskresi vitarnin B,\" yang dilabel secara radioaktif, dapat tamin 8,,; akan tetapi, dosis oral sebesar 1000 mcg vitamindigunakan lebih lanjut untuk menerangkan mekanistne B,, per hari biasanya cukup untuk mengobati pasien de- ngan anemia pernisiosa yang menolak atau tidak tahanmalabsorpsi vitamin B,\" ketika keadaan ini ternyata me- dengan suntikan. Setelah anemia pernisiosa memasuki re- misi pascaterapi vitamin B,, parenteral, vitamin dapat di-rupakan penyebab anemia megaloblastik. berikan intranasal sebagai semprotan atau gel. Penyebab tersering defisiensi vitamin B,, adalah ane- ASAM FOLATmia pernisiosa, gastrektomi parsial atau total, dan ber-bagai gangguan yang mempengaruhi ileum distal, seperti Asam folat dalam bentuk reduksinya diperlukan padasindrom malabsorpsi, penyakit radang usus, atau reseksi reaksi biokirniawi esensial yang nlenjadi prekursor untuk sintesis asam amino, purin, dan DNA. Defisiensi folatusus halus. tidak jarang terjadi, rneskipun defisiensi ini mudah di- Anemia pernisiosa terjadi akibat defek pada sekresi koreksi melalui pernberian asarn folat. Masalah yang di- Limbulkan oleh defisiensi folat jauh melampaui anerniafaktor intrinsik oleh sel rnukosa lambung. Pasien anemia karena defisiensi folat diperkirakan menyebabkan mal-pernisiosa menderita atrofi lambung dan gagal menye- formasi kongenital pada neonaLus dan mungkin berperankresi faktor intrinsik (begiru juga dengan asarn hidro- dalarn penyakit vaskular (lihat Kotak: Suplementasi Asamklorida). Uji Schilling rnenunjukkan adanya penurunan Folat: Suatu Dilema dalam Kesehatan Masyarakat).absorpsi vitamin B,\" yang dilabel secara radioaktif, yangdikoreksi ketika faktor intrinsik diberikan bersama dengan Kimiawi8,, radioaktif karena vitamin kemudian dapat diabsorpsi Asam folat (asam pteroilglutamat) tersusun atas suatusecara normal. heterosiklik (pteridin), asam p-aminobenzoat, dan asam glutamat (Garnbar 33-4). Berbagai macam gugus asam Defisiensi vitamin B,, juga terjadi ketika daerah di glutarnat dapat terikat pada bagian pteroil dari molekulileum distal yang mengabsorpsi kompleks faktor intrin- ini, menghasilkan monoglutarnat, triglutamat, atau poli-sik-vitamin B,\" mengalami cedera, seperti kehika ileum glutamat. Asarn folat dapat mengalami reduksi, dikatali-terkena penyakit raclang usus atau ketika ileum direseksi. sasi oleh enzirn dihidrofolat reduktase (\"folat reduktase\"),Pada keadaan ini, vitamin 8,, yang dilabel secara radioaktif menghasilkan asam dihidrofolat (Gambar 33-3, bagian 3).tidak diabsorpsi pada uji Schilling, bahkan ketika faktorintrinsik ditambahkan. Penyebab defisiensi vitamin B', Tetrahidrofolat kernudian dapat diubah menjadi kofaktorlainnya yang jarang meliputi pertumbuhan bakteri yang folat yang n'rerniliki banyak unit satu-karbon yang terikatberlebihan di usus halus, pankreaLitis kronik, dan penya- dengan S-nitrogen, dengan 1O-nitrogen, atau dengan ke-kit tiroid. Kasus defisiensi vitamin B,\" yang jarang pada dua posisi tersebut (Gambar 33-3). Kofaktor folat dapat saling ditukar oleh berbagai macarn reaksi enzimatik dananak ternyata disebabkan oleh defisiensi kongenital faktorintrinsik dan malabsorpsi vitamin 8,, selektif kongenital memiliki fungsi biokimia penting, yakni memberikanakibat defek situs reseptor pada ileum distal. satu unit karbon pada berbagai tingkat oksidasi. Dalam Hampir semua kasus defisiensi vitamin B,, disebabkan \"'Y,g tiotoleh malabsorpsi vitamin ini; oleh kareua itu, diperlukanterapi dengan suntikan vitamin 8,, parenteral. Untuk pa- OH 3r, t-CH,sien dengan penyakit yang berpotensi reversibel, penyakit Pteridin Hll\Z\ c9HHzyang mendasari harus diobati setelah terapi inisial denganvitamin B,, parenteral. Akan tetapi, kebanyakan pasien \-Jts-il-i,tidak menderita sindrom defisiensi yang tidak dapat di- Pi6A I Isembuhkan sampai memerlukan pengobatan suntikan vi- coo-tamin 8,, seumur hidup. Vitamin B,, untuk suntikan parenteral tersedia seba- Asam folatgai sianokobalamin atau hidroksokobalarnin. Hidrokso- Pteroil (asam pteroik)kobalamin lebih disenangi karena lebih terikat denganprotein dan karena itu berada lebih lama dalam sirkulasi. Asadr glutamatTerapi inisial sebaiknya berupa 100-1000 mcg vitamin 8',intramuskular setiap hari atau setiap dua hari selama 1-2 Gambar 33-4. Struktur dan penomoran atom asam folat.minggu untuk mengisi kembali simpanan tubuh. Terapirumatan terdiri atas 100-1000 mcg intramuskular sebulan (Direproduksi, atas izin, dari Murray RK at al: Harper'ssekali untuk seumur hidup. Jika timbul kelainan neuro- Biochemistry, 24th ed. McGraw-Hill, 1996.)logis, suntikan terapi rumatan harus diberikan setiap 1-2 minggu selama 6 bulan, kemudian menjadi sebulan sekali.Campuran vitamin B,,-faktor intrinsik dan ekstrak hati oralsebaiknya tidak digunakan untuk mengobati defisiensi vi-

IOBAT YANG DIGUNAKAN PADA ANEMIA; FAKTOR PERTUMBUHAN HEMATOPOIETIK 547Mulai Januari 1998, semua produk yang terbuat dari biji- an ingesti asam folat kemungkinan akan juga menurunkanbijian yang diperkaya di Amerika Serikat perlu ditambah risiko penyakit vaskular pada populasi ini.dengan asam folat. Peraturan FDA dikeluarkan untuk Meskipun potensi manfaat suplementasi asam folat pada kehamilan sangat mengagumkan, keputusan untukmenurunkan insidens defek tuba neuralis kongenital. Pe- menggunakan asam folat dalam biji-bijian dari dulu-dannelitian epidemiologik menunjukkan korelasi yang kuatantara defisiensi asam folat ibut dan insidens defek tuba sam pa i sekara ng-tetaplah kontroversia l. Seperti d ijelaskanneuralis, seperti spina bifida dan anensefali. Persyaratan dalam teks, ingesti asam folat dapat secara parsial atausuplementasi asam folat dari FDA ini merupakan satu lengkap mengoreksi anemia yang disebabkan oleh defi- siensi vitamin B,r. Akan tetapi, suplementasi asam folatukuran kesehatan mesyarakat yang ditujukan pada banyak tidak mencegah kerusakan neurologik yang berpotensi ireversibel yang disebabkan oleh defisiensi vitamin B,r.perempuan di AS yang tidak mendapat asuhan pranatal Penderita anemia pernisiosa dan bentuk defisiensi vita-dan tidak menyadari pentingnya ingesti asam folat yang min B,, lainnya biasanya dikenali dari gejala dan tandaadekuat untuk mencegah defek kelahiran pada bayi me- anemia, yang biasanya lebih dulu terjadi sebelum gejalareka. neurologik. Para penentang suplementasi asam folat meng- khawatirkan bahwa peningkatan asupan asam folat pada Mungkin ada manfaat tambahan bagi orang dewasa. masyarakat umum akan menyamarkan defisiensi vitaminN5-Meti ltetrah idrofolat d iperl ukan dal am konversi homo-sistein menjadi metionin (Gambar 33-2; Gambar 33-3, 8,, dan meningkatkan prevalensi penyakit neurologikreaksi 1). Gangguan sintesis N5-metiltetrahidrofolat me-nyebabkan peningkatan konsentrasi homosistein dalam pada masyarakat usia lanjut. Jika dilihat dari kenyataan-serum. Data dari beberapa sumber menyarankan adanya nya, sekitar 4000 kehamilan, termasuk 2500 lahir hidup, dikorelasi positif antara peningkatan homosistein serum dan AS tiap tahunnya mengalami defek tuba neuralis. Sebalik-penyakit vaskular oklusif, seperti penyakit jantung iske- nya, diperkirakan bahwa lebih dari 10% masyarakat usiamik dan stroke. Data klinis menyarankan bahwa program lanjut di AS, atau beberapa juta orang, berisiko menderitasuplementasi folat telah meningkatkan status folat dan komplikasi neuropsikiatrik akibat defisiensi vitamin B,r.menurunkan prevalensi hiperhomosisteinemia pada popu- Memandang kontroversi ini, FDA telah menetapkan per-lasi usia pertengahan dan dewasa tua yang tidak meng-gunakan suplemen vitamin. Meskipun bukti-bukti yang syaratan untuk suplementasi asam folat pada tingkat yangada hingga saat ini menunjukkan hasil negatif, peningkat- rendah.kebanyakan tingkat oksidasi, tetrahidrofolat kembali di- Nlmetiltetrahidrofolat. Sebelur.n absorpsi, semua residubentuk dan tersedia untuk digunakan kenrbali. glutamil, kecuali satu residu, poliglutamat harus dihidro- lisis oleh er-rzim cr-1-glutamil trarrsferase (\"korrjugase\")Farmakokinetik di dalam bagian silia mukosa intestinal. MonoglutamatDiet rata-rata di Amerika Serikat mengandung 500-700n'rcg folat per hari; 50-200 mcg dari jumlah ini biasanya Nlmetiltetrahidrofolat tersebut kemudian ditranspor ke dalam aliran darah melalui transpor aktif dan pasif laludiabsorpsi, bergantung pada kebutuhan metabolik. Ibu didistribusikan secara luas ke seluruh tubuh. Di dalamhamil dapat menyerap hingga 300-400 rncg asam folat sel, M-metiltetrahidrofolat diubah menjadi tetrahidro-per hari. Berbagai benfuk asam folat terkandung dalam folat oleh reaksi den.retilasi yang memerlukan vitamin 8,,bermacam-macam jaringan turnbuhan dan binatang; (Gambar 33-3, bagian 1).sumber folat terbanyak adalah ragi, hati, ginjal, dan sa- Farmakodinamikyuran hijau. Biasanya, 5-20 mg folat disirnpan dalarn hatidan jaringan lain. Folat diekskresikan ke urine dan feses Kofaktor tetrahidrofolat berperan dalam berbagai reaksiserta juga dihancurkan oleh katabolisme sehingga kadar transfer satu-karbon. Seperti telal-r dijelaskan di atas padaserum turun dalarn beberapa hari bila asupan berkurang.Karena cadangan folat di dalam tubuh relatif rendah dan pernbahasan rnengenai vitamin 8,,, salah satu reaksikebutuhan harian tinggi, defisiensi asarn folat dan anemia penling ini menghasilkan dTMP yang diperlukan untukrnegaloblastik dapat terjadi dalam l-6 bulan setelah asup- sintesis DNA. Dalam reaksi ini, enzirn timidilat sintasear1 asam folat berhenti, bergantung pada status nutrisi mengatalisasi transfer banyak unit satu-karbon N5,M0-pasien dan kecepatan penggunaan folat. metilentetrahidrofolat menjadi deoksiuridin monofosfat Asam folat yang tidak diubah siap diabsorpsi dengan (dUMP) untuk mernberrtuk dTMP (Gambar 33-3, bagiansempurna di jejunum proksimal. Namun, folat yang berasal 2). Tidak seperti semua reaksi enzirnatik lainnya yangdari makanan terutama terdiri atas bentuk poliglutarnat rnenggunakan kofaktor folat, pada reaksi ini kofaktor di- oksiclasi menjadi dihidrofolat, dan untuk tiap mol dTMP

548 / BAB 33yang diproduksi, dikonsumsi 1 mol tetrahidrofolat. Dalam folat diambil dari plasma setiap kali pasien menjalanijaringan yang cepat berproliferasi, sejumlah tetrahidro-folat dikonsumsi dalam reaksi ini, dan sintesis DNA yang prosedur dialisis.kontinu memerlukan regenerasi tetrahidrofolat kontinumelalui reduksi dihidrofolat, yang dikatalisasi oleh enzim Defisiensi folat juga dapat disebabkan oleh obat-obat-dihidrofolat reduktase. Tetrahidrofolat yang dihasilkan an. Metotreksat dan obat-obat yang lebih lemah, yaknikemudian dapat membentuk ulang kofaktor M,Mo-metil- trimetoprim dan pirimetamin, menghambat dihidrofolat reduktase dan dapat menyebabkan defisiensi kofaktorentetrahidrofolat oleh kerja serin transhidroksimetilase folat dan, pada akhirnya, anemia megaloblastik. Terapi fe-dan kemudian memungkinkan sintesis dTMP yang konti- nitoin jangka-panjang dapat juga menyebabkan defisiensinu. Kombinasi aktivitas katalitik dTMP sintase, dihidro- folat tapi jarang menyebabkan anemia megaloblastik.folat reduktase, dan serin transhidroksimetilase sering kali Pemberian asam folat parenteral jarang diperlukandisebut sebagai siklus dTMP sintase. Enzim dalam siklus karena asam folat diabsorpsi dengan baik bahkan padadTMP merupakan target dua obat antikanker; metotrek- pasien sindrom malabsorpsi. Dosis asam folat oral sebe-sat menghambat dihidrofolat reduktase, dan metabolitS-fluorourasil menghambat timidilat sintase (lihat Bab 55). sar 1 mg sehari sudah cukup untuk memperbaiki anemia megaloblastik, menormalkan kembali kadar folat dalam Kofaktor tetrahidrofolat berperan dalam berbagai serum, mengembalikan kadar folat serum normal, sertareaksi penting lainnya. Ns-Metilentetrahidrofolat diperlu- mengisi kembali simpanan folat dalam tubuh pada hampirkan dalam reaksi yang bergantung pada vitamin 8.,r, yang semua pasien. Terapi harus diteruskan sampai penyebabmenghasilkan metionin dari homosistein (Gambar 33-24; defisiensi dihilangkan atau dikoreksi. Terapi sangat di-Gambar 33-3, bagian 1). Selain itu, kofaktor tetrahidrofo- perlukan pada pasien malabsorpsi atau dengan diet yanglat memberikan banyak unit safu-karbon selama sintesis tidak adekuat. Suplementasi asam folat untuk mencegahpurin esensial de novo. Dalam reaksi ini, tetrahidrofolat defisiensi asam folat harus dipertimbangkan pada pasiendibenttrk ulang dan dapat masuk kembali ke kumpulan berisiko tinggi, termasuk wanita hamil, pecandu alkohol,kofaktor tetrahidrofolat. anemia hemolitik, penyakit hati, atau beberapa penyakit kulit tertentu, dan pasien yang menjalani dialisis ginjal.Farmakologi Klinis ffi FAKTOR PERTUMBUHAN HEMATOPOIETIKDefisiensi folat menghasilkan anemia megaloblastik yangsecara mikroskopis sulit dibedakan dari anemia yang di- Faktor pertumbuhan hematopoietik adalah hormon gli-sebabkan oleh defisiensi vitamin 8,, (lihat atas). Akan te- koprotein yang mengatur proliferasi dan diferensiasi seltapi, defisiensi folat tidak menyebabkan sindrom neuro- progenitor hematopoietik di sumsum tulang. Faktor per-logik yang khas pada defisiensi vitamin B,\". Pada pasien tumbuhan pertama yang diidentifikasi disebut faktor pe-anemia megaloblastik, stafus folat dinilai dengan assay rangsang koloni karena hormon ini dapat merangsanguntuk folat serum atau untuk folat sel darah merah. Kadar pertumbuhan koloni berbagai macam sel progenitor difolat sel darah merah sering kali memiliki nilai diagnostik sumsum tulang in vitro. Banyak dari faktor pertumbuhanyang lebih besar daripada kadarnya dalam serum karena ini telah dimurnikan dan diklon, dan efeknya pada hema-kadar folat dalam serum cenderung labil dan tidak secara topoiesis telah dipelajari dengan ekstensif. Jumlah berba-langsung mencerminkan kadarnya dalam jaringan. gai faktor pertumbuhan ini yang cukup untuk penggunaan klinis telah diproduksi melalui teknologi DNA rekom- Tidak seperti defisiensi vitamin B,r, defisiensi asamfolat sering kali disebabkan asupan asam folat dalam binan,makanan yang tidak adekuat. Pasien keterganlungan alko-hol dan pasien dengan penyakit hati sering mengalami Dari faktor pertumbuhan hematopoietik yang sudahdefisiensi asam folat karena diet yang buruk dan berku- dikenal, eritropoietin (epoetin alfa), granulocyte colony-rangnya cadangan folat dalam hati. Ibu hamil dan pasien stirrutlating factor (G- CSF), gr anulo cyt e-macrophage co-anemia hemolitik memerlukan peningkatan asam folat dandapat menderita defisiensi asam folat, terutama bila diet- Iony-stitnulating factor (GM-CSF) dan interleukin-ll 0L-11) saat ini digunakan dalam klinis. Trombopoietinnya sedikit. Berbagai temuan menyatakan bahwa defisiensi dan faktor hematopoietik yang berpotensi berguna lainnyaasam folat pada ibu hamil berperan menyebabkan defek masih dalam pengembangan.tuba neuralis pada janin, misal-nya spina bifida. (LihatKotak:.Suplementasi Asam Folat: Suatu Dilema dalam Ke- Faktor pertumbuhan hematopoietik memiliki efek yangsehatan Masyarakat.) Pasien sindrom malabsorpsi juga rumit terhadap fungsi berbagai macam jenis sel, termasuksering menderita defisiensi asam folat. Pasien yang me- sel nonhematologik. Manfaat faktor pertumbuhan hema-merlukan dialisis ginjal juga menderita defisiensi, karena topoietik dalam area pengobatan yang lain, khususnya

IOBAT YANG DIGUNAKAN PADA ANEMIA; FAKTOR PERTUMBUHAN HEMATOPOIETIK 549berpotensi sebagai antikanker dan obat anti-inllamasi, saat tulang primer (anemia aplastik, leukemia, kelainan mielo-ini sedang diteliti. proliferatif dan mielodisplastik, dll.) serta kebanyakanERITROPOIETIN anemia sekunder dan nutrisional, kadar eritropoietin en-Kimiawi & Farmakokinetik dogen tinggi sehingga kecil kemungkinannya untuk be- reaksi terhadap eritropoietin eksogen (tetapi lihat bawah).Erihopoietiry suatu glikoprotein berberat molekul 34-39kDa, adalah faktor pertumbuhan hematopoietik manusia Farmakologi Klinispertama yang diisolasi. Eritropoietin semula dimurnikandari urine penderita anemia berat. Rekombinan eritro- Ketersediaan eritropoietin telah berdampak positif padapoietin manusia (rHuEPO, epoetin alfa) dibuat di dalam pasien dengan anemia akibat gagal ginjal kronik (Tabelsistem ekspresi sel mamalia. Pascapemberian intravena, 33-3). Eritropoietin secara konsisten memperbaiki kadareritropoielin memiliki waktu paruh serum 4-13 jam pada hematokrit dan hemoglobin serta biasanya meniadakanpasien gagal ginjal kronik. Eritropoietin tidak dibersihkan perlunya transfusi pada pasien ini. Peningkatan hitungdengan dialisis. Eritropoietin diukur dalam satuan unit retikulosit biasanya diamati terjadi selama 10 hari sertainternasional (IU). Darbepoetin alfa merupakan bentuk peningkatan kadar hematokrit dan hemoglobin selamaerihopoietin yang terglikosilasi dan hanya berbeda dengan 2-6 minggu. Kebanyakan pasien dapat mempertahankaneritropoietin secara fungsional dalam hal memiliki waktu- hematokrit sekitar 35% dengan dosis eritropoietin 50-150paruh dua hingga tiga kali lebih lama. IU/kg secara intravena atau subkutan tiga kali seminggu. Kegagalan berespons terhadap eritropoietin paling seringFarmakodinamik disebabkan oleh defisiensi besi yang terjadi bersamaan, yang dapat dikoreksi dengan pemberian besi per oral atauEritropoietin merangsang proliferasi dan diferensiasi parenteral. Suplementasi folat mungkin juga perlu untukeritroid melalui interaksi dengan reseptor eritropoietin beberapa pasien.tertentu pada progenitor sel darah merah. Reseptor eri- Eritropoietin mungkin juga berguna untuk terapi ane-tropoietin adalah anggota superfamili reseptor sitokinIAK/STAT yang menggunakan fosforilasi protein dan mia akibat kelainan sumsum tulang primer dan anemiaaktivasi faktor transkripsi untuk mengatur fungsi sel (lihat sekunder pada pasien-pasien tertentu, seperti pasien ane-Bab 2). Eritropoietin juga memicu pelepasan retikulosit mia aplastik dan gagal sumsum fulang lainnya, kelainandari sumsum tulang. Eritropoietin endogen terutama di- mieloproliferatif dan mielodisplastik, mieloma multipelproduksi dalam ginjal. Sebagai respons terhadap hipoksia dan mungkin keganasan kronik sumsum tulang lainnya,jaringan, lebih banyak lagi eritropoietin diproduksi me- dan anemia yang menyertai peradangan kronik, AIDS, danlalui peningkatan laju transkripsi gen eritropoietin. Hal kanicer. Penderita kelainan ini, dengan kadar eritropoietinini dapat memperbaiki anemia, asalkan respons sumsum serum yang derajat kerendahannya tidak sebanding de-tulang tidak terganggu oleh defisiensi nutrisi sel darah ngan derajat anemianya, kemungkinan paling beresponsmerah (terutama defisiensi besi), kelainan primer sumsum terhadap pengobatan dengan faktor pertumbuhan ini.tulang (lihat bawah), atau supresi sumsum tulang oleh Pasien dengan kadar eritropoietin endogen kurang dariobat-obatan atau penyakit kronik. 100 IU/L mempunyai kemungkinan paling baik untuk Dalam keadaan normal ada hubungan terbalik antarakadar hematokrit atau hemoglobin dan kadar eritropoie- berespons, walaupun pasien dengan kadar eritropoietintin dalam serum. Individu yang tidak anemik mempunyai di antara 100 dan 500 ru/L kadang memberikan respons.kadar erihopoietin dalam serum kurang dari n N/L. Pasien seperti demikian biasanya memerlukan dosis eri-Begitu kadar hematokrit dan hemoglobin turun serta ane-mia menjadi lebih berat, kadar eritropoietin dalam serum tropoietin yang lebih tinggi (150-300 lUlkg tiga kali se-meningkat secara eksponensial. Pasien dengan anemiayang agak berat biasanya mempunyai kadar eritropoietin minggu) unfuk mencapai suatu respons, dan responsnyadalam kisaran 100-500 IU/L, dan pasien anemia berat dapat sering tidak lengkap.mempunyai kadar ribuan IU/L. Perkecualian yang paling Eritropoietin juga telah berhasil menanggulangi ane-penting dalam hubungan terbalik ini ialah pada anemia mia yang disebabkan oleh terapi zidovudin pada pasien infeksi HIV dan pada terapi anemia karena prematuritas.karena gagal ginjal kronis. Pada pasien penyakit ginjal, Eritropoietin juga dapat digunakan untuk mempercepatkadar eritropoietin biasanya rendah karena ginjal tidak eritropoiesis pascaflebotomi untuk transfusi autolog padadapat memproduksi faktor pertumbuhan. Pasien seperti pembedahan tertentu, atau untuk terapi kelebihan besiini sangat mungkin berespons terhadap terapi dengan eri- (hemokromatosis).tropoietin eksogen. Pada kebanyakan kelainan sumsum Eritropoietin adalah salah satu obat yang dilarang penggunaannya oleh the Intemational Olympic Committee. Penggunaan eritropoietin oleh para atlet didasarkan pada harapan mereka bahwa peningkatan kadar sel darah merah

550 / BAB 33Tabel 33-3. Penggunaan klinis faktor pertumbuhan hematopoietik.Eritropoietin, darbepoetin alfa Kondisi Klinis yang Diobati atau Resipien Dicegah Pasien gagal ginjal kronik Anemia Pasien HIV yang diobati dengan zidovudine Pasien kanker yang diobati dengan kemoterapiG ra n u locyte co lo ny-sti mu I ati ng Neutropenia kanker mielosupresif factor (G-C5F; f il grasti m) Pasien yang dijadwalkan untuk menjalani bedah elektif, nonkard iak, nonvaskularG r a n u I o cyte - m a c ro p h a g e co I o ny- sti mu I ati ng factor (G M-CSF; Pasien kanker yang diobati dengan kemoterapi sargramostim) kanker mielosupresi{lnterleukin-1 1 (lL-1 1, oprelvekin) Transplantasi sel induk Pasien neutropenia kronik berat Pasien dengan keganasan nonmieloid dengan Mobilisasi sel progenitor darah transplantasi sel tunas perif er Mobilisasi sel progenitor darah perifer Trombositopenia Pasien dengan keganasan nonmieloid Donor sel induk untuk transplantasi alogenik atau autol ogus Pasien dengan keganasan nonmieloid yang menerima kemoterapi kanker mielosupresifakan meningkatkan pasokan oksigen dan meningkatkan pascapemberian intravena atau subkutan. Pegfilgrastim,performa. suatu produk korrjugasi kovalen antara filgrastim dan satu bentuk polietilen glikol, memiliki waktu-paruh serurnToksisitas yang lebih lama daripada rekombinan G-CSF sehingga pegfilgrastim dapat disuntikkan sekali tiap siklus kerno-Efek simpang eritropoietirr yarrg paling sering dijur.npai terapi r.uielosupresif ketimbang setiap hari untuk beberapaterkait dengan peningkatan hematokrit dan henroglobin hari.yang cepat serta termasuk kornplikasi l-ripertensi dantrombotik. Penyulit ini dapat dikurangi dengan nrerrirrg- Farmakodinamikkatkarr hematokrit dan hemoglobin secara lar-nbat sertaderrgan melnantau dan mengobati hipertensi secara ade- Faktor pertumbuhan mieloid nlerangsaltg proliferasi dankuat. Reaksi alergi jarang terjacli dan ringarr. diferensiasi pertumbuhan melalui interaksi dengan re-FAKTOR PERTUMBUHAN MIELOID septor khusus yarlg dijumpai di berbagai sel progerritor mieloid. Seperti reseptor eritropoietin, reseptor-reseptor iniKimiawi & Farmakokinetik r.nerupakan anggota superfamili JAK/STAT (lihat Bab 2).G-CSF dan GM-CSF, dua faktor pertumbuhan rnieloid C-CSF merangsang proliferasi dan diferensiasi sel progeni-yang saat ini tersedia untuk perrggunaarr klinis, awalnya tor garis keturunan rreutrofil, serta juga rrengaktifkan ak-berasal dari pernurnian hasil biakar-r trerbagai tirrgkat per- tivitas fagositik neutrofil matur dan nremperpanjang ke-tumbuhan sel darah manusia (Tabel 33-3). Rekor.nbinan sintasan neutrofil dalarrr sirkulasi. G-CSF juga rnemilikiG-CSF manusia (rHuG-CSF; filgrastim) dibuat dalam kelnampuan yang mengesankan unfuk n-rernobilisasi selsistem ekspresi bakterial. rHuG-CSF aclalah suatu peptidanonglikosilasi yang terdiri dari 175 asam amino berberat induk hematopoietik, yakni, meningkatkan kadarnyamolekul 18 kDa. Rekombinan GM-CSF manusia (rHuGM-CSF; sargramostim) dibuat dalam sistenr ekspresi ragi. ' dalam darah perifer. Efek biologik mendasari kemajuanrHuGM-CSF merupakan peptida terglikosilasi sebagian pesat dalam transplarrtasi-penggurlaan sel induk darahyang terdiri dari1,27 asarn anrino, dengan 3 spesies mole- perifer (periplteral bloorl stem cel/s, PBSC) ketimbang selkular yang berberat molekul 15.500, 15.800, dan 19.500. induk sumsurn tulang unfuk transplantasi sel induk he- n'ratopoietik autologus dan alogenik (lihat bawah).Sediaan ini mempunyai waktu paruh serum 2-7 jan CN,{-CSF merniliki efek biologik yang lebih luas dari- pada G-CSF. GM-CSF merupakan faktor pertumbuhan he- matopoietik multipotensial yang nlerarlgsarlg proliferasi dan diferensiasi sel progerritor granulositik dini dar-r larrjut

/OBAT YANG DIGUNAKAN PADA ANEMIA; FAKTOR PERTUMBUHAN HEMATOPOIETIK 551serta progenitor eritroid dan megakariosit. Seperti G-CSF, 30,0GM-CSF juga merangsang fungsi neutrofil rnatur. GM-CSF bekerja sama dengan interleukin-2 untuk merangsang J 25,0proliferasi sel T dan tarnpaknva suatu faktor yang aktif o 20,0seternpat di lokasi inflamasi. GM-CSF rnenrobilisasi sel x 15,0induk darah perifer, tapi tidak seefektif G-CSF. z 10,0Farmakologi Klinis IA. NeurnopeNtA TERINDUKst KEMoTERApt KANKER 5,0Neutropenia adalah efek simpang yang sering dijumpai,yang disebabkan olel-r penggurlaan obat sitotoksik untuk 0 81216mengobati kanker, dan hal i^ri meningkatkan risiko infeksiberat pada pasien yang mendapat kemoterapi. Tidak se- Hari penelitianperti terapi anemia dan trornbositopenia, transfusi pasienneutropenik menggunakan grarrulosit yang didapat dari Gambar 33-5. Efek G-CSF (w,arna) atau plasebo (garisdonor jarang dilakukarr dan tingkat keberhasilannya ter- hitam) pada hitung neutrofil absolut (HNA) pascakemoterapibatas. Penemuan G-CSF pacla -1991 merrandakan ker.uajuandalam terapi neutropenia yarrg diinduksi oleh kemoterapi. sitotoksik untuk kanker paru. Dosis obat kemoterapeutikFaktor pertumbuhan ini secara dramatis nrempercepat laju diberikan pada hari ke-1 dan ke-3. Suntikan G-CSF atauper.nulihan neutrofil pascakemoterapi mielosupresif cle- plasebo dimulai pada hari ke-4 dan dilanjutkan tiap haringan dosis yang intensif (Garnbar 33-5). G-CSF menurun- sampai hari ke- 1 2 atau ke-1 6. Puncak pertama pada HNA menggambarkan rekrutmen sel matur oleh G-CSF. Puncakkan durasi neutropenia dan biasanya meningkatkan kedua menggambarkan peningkatan nyata produksihitung nadir, yakni hitung neutrofil terendah'7ang dida- neutrofil baru oleh sumsum tulang di bawah perangsangan G-CSF. (HNA normal adalah 2,2-8,6 x 10r/1,) (Dimodifikasipatkan setelah satu siklus kemoterapi. dan direproduksi atas izin, dari Crawford et al: Reduction Kernampuan C-CSF untuk meningkatkan hitung neu- by granulocyte colony-stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small-trofil pascakernoterapi mielosupresif sarrgat lresar, tapi cell lung cancer. N Engl J Med 1991;325:164.)dampaknya pada hasil akhir klinis sanqat bervariasi. Be-berapa trji coba klinis telah r.ncmbuktikan bahn.a G-CSF solut nrencapai > 10.000 sel/prl. Pegfilgrastim diberikannenurunkan episode febril.neutropenia, kebutuhan akan sebagai satu closis tunggal dan bukan suntikan harian.ar\"rtibiotii;. spektru rn-luas, d;ln lanra hari ralviit-rrrapr; akan Penggurraan darr keamanan faktor perturnbuhan mie-tetapi, uji coba lain tidak lrerhasil mcnenrukan hasil akhiryang menguntur.rgkan. Hingga saat ini, irelunr ada uji coba loid pacla perawatarr suportif pascakemotgrapi pasienklinis 1'ang menunjukkan peningkatan kesintasan patlapasien kar.rker 1,ang c{iran'at tlengan C-CSF. Parrduan klinis leukenria mieloid akut (LlvlA) telah ntenjadi pokok utamauntuk penggunaarr C-CSF pascakerrroterap.ri sitotoksik dalam berbagai uji colra. Karena sel leukemik berasalmenganjurkan unfuk mencadanqkan G-CSF untuk pasier-t dari progenitor yang proliferasi clan diferensiasinya !ia5udengan riway'at episocle neutroperria febril pascakenro- cliatur oleh faktor pertumbuhan her-rratopoietik, terrnasukterapi sitotoksik, pasierr kenroterapi dalam dosis-intensif, GN,{-CSF' clan G-CSF, acla kekhawatirarr bahr.r'a faktor per-pasien 1'ang berisiko tinggi menderitar nerrtropenia feblil, tumbuharr nrieloicl clapat urerarrgsarrg pertumbuhan seldan pasierr yang kemungkinar-r tidak irkan selanrat clari leukemik c{an menirrgkatkan arrgka relaps. I-lasil berbagaiepisode febril neutropenia. Pegfilgrastirn dapat diberikan uji coba klinis acak lnenvatakau bahrva G-CSF dan GN4-lebih jarang, dan dapat sedikit lebih n'rer.nperpendek CSF anran digurrakan pascaterapi induksi dan konsolidasiperiode neutroperria berat claripada G-CSF. leukemia nreiloid clan limfoblastik. Tidak ada bukti bahwa faktor-faktor pertuurbuhan ini rneuurunkan angka remisi Seperti G-CSF dan pegfilgrastir-n, GM-CSF juga merrr- atau rneningkatkarr arrgka relaps. Sebaliknya, faktor per-perpendek durasi r.rcutropenia pascakemoterapi sitotok- tunrbuhan nletnpercepat pemulihau rreutrofil dau menu-sik. Lebih sulit untuk membuktikair bahrva CM-CSF mc- runkan angka infeksi dan junrlah hari ran'at inap. G-CSFr'r.runkan insidens neutropenia fcbril, nrungkin karerra dan GI\4-CSF mendapat persetujuan FDA untuk terapiCM-CSF ihr sendiri dapat menginduksi cler.nam. Dalam pasien Llr4A.terapi neutropenia yang diinduksi oleh kemoterapi, G-CSF, B. PrrucaurunAN LAIN5 mcg/kg/hari, atau GM-CSF, 250 rtcgf n1f hari, biasarry'adimulai dalam waktu 24-72 jant setelah rnenl'elesaikan G-CSF dan CI\,I-CSF juga terbukti efektif mengobati neu-kenroterapi darr clilarrjutkan s:rmpai hitung neutrofil ab- tropenia 1'ang terkait dengan neutropenia kongenital, neutropenia siklik, mielodisplasia, dan anemia aplastik. Banyak pasien dengan berbagai kelainan ini berespons dengan nrerrunjukkarl pellingkatan hitung neutrofil 1,ar\"rg mendadak c-lan kaclang rlraruatis. Pacla beberapa kasus, pe- ningkatar\"r neutrofil iui menl'ebabkan penurunan frekuen- si infeksi. Karena G-CSF ataupun CM-CSF tidak rnerang- sarrg penbenfukan eritrosit dan trombosit, keclua faktor

552 / BAB 33 Beberapa kali leukaferesis yang terpisah dapat diperlukan untuk mengumpulkan cukup sel CD34, terutama dari pa-pertumbuhan ini kadang dikombinasi dengan faktor per- sien yairg lebih tua dan pasien yang telah terpajan terapitumbuhan lain untuk terapi pansitopenia. radiasi atau kemoterapi. Faktor pertumbuhan micloid berperan penting dalam Toksisitastransplantasi sel induk autologus pada pasien yang men-jalani kemoterapi dosis-tinggi. Kemoterapi dosis-tinggi Meskipun dua faktor pertumbuhan memiliki efek yang serupa pada hitung neutrofil, G-CSF lebih sering digu-dengan dukungan sel induk autologus meningkatkan nakan karena lebih dapat ditoleransi. G-CSF dapat me-penggunaannya untuk mengobati pasien tumor yang nyebabkan nyeri tulang, yang menghilang ketika obatresisten terhadap dosis standar obat kemoterapeutik. dihentikan. GM-CSF dapat menimbulkan efek samping yang lebih berat, khusunya pada dosis yang lebih tinggi,Regimen dosis-tinggi menghasilkan mielosupresi ekshem; seperti demam, malaise, artralgia, mialgia, dan sindrom kebocoran kapiler (capillary leak syndrome) yung ditandaimielosupresi ini kemudian dilawan dengan melakukan dengan edema perifer dan efusi pleura atau perikardia.reinfusi sel induk hematopoietik pasien sendiri (yang Reaksi alergik dapat terjadi tapi jarang. Ruptur limpa merupakan komplikasi penggunaan G-CSF untuk PBSCdiambil sebelum kemoterari dilakukan). Pemberian dini yang serius tapi jarang terjadi.G-CSF atau GM-CSF pascatransplantasi sel induk autolo-gus telah terbukti menurunkan waktu engraftment dan FAKTOR PERTUMBUHAN MEGAKARIOSITuntuk pulih dari neutropenia pada pasien yang menerima Kimiawi & Farmakokinetiksel induk yang diperoleh dari sumsum tulang atau darahperifer. Efek-efek ini dijumpai pada pasien yang mendapat Interleukin-ll (IL-11) merupakan protein berberat mo- lekul 65-85 kDa yang dihasilkan oleh fibroblas dan selterapi untuk limfoma atau tumor solid. G-CSF dan GM-CSF juga digunakan untuk mendukung pasien yang men- stroma dalam sumsum tulang. Oprelvekiry bentuk rekom-dapat lransplantasi sumsum tulang alogenik untuk terapi binan interleukin-11 yang disetujui untuk penggunaan klinis (Tabel 33-3), dihasilkan dari ekspresi E c'oll. Waktu-keganasan hematologik atau gagal sumsum tulang. Pada paruh IL-11 adalah 7-8 jarn ketika obat disuntikkan sub-keadaan ini, faktor pertumbuhan mempercepat pemulihan kutan.dari neutropenia tanpa meningkatkan insidens gral-l)erst$- Trombopoietin, suatu protein berberat molekul 55- 85 kDa, secara konstitutif diekspresikan oleh berbagaihost disease akut. macam organ dan jenis sel. Hepatosit tampaknya rneru- pakan sumber utama trombopoietin manusia, dan pasien Mungkin peran faktor pertumbuhan mieloid yang dengan sirosis dan trombositopenia memiliki kadar trom-paling penting dalam transplantasi aclalah untuk memo- bopoietin serum yang rendah. Trombopoietin rekombi-bilisasi peripheral blood stent cells (PBSC). Sel induk 1'ang nan dihasilkan oleh ekspresi dalam sel manusia; produkdikumpulkan dari darah perifer harnpir menggantikan rekombinan ini mengandung dua ikatan disulfida intra- molekular dan sejumlah rantai samping karbohidrat.sumsum tulang sebagai sediaan hematopoietik yang digu- Farmakodinamiknakan untuk transplantasi, autologus, dan penggunaanPBSC untuk transplantasi alogenik juga sedang diteliti. Interleukin-l1 bekerja rnelalui reseptor sitokin khususSel-sel ini dapat dikumpulkan pada pasien rawat jalandengan prosedur 1'ang tictak berisiko dan lebih nyaman di permukaan sel untuk merangsang pertumbuhan seldaripada aspirasi sumsum tulang serta tidak perlu meng-gunakan anestesia umum. Selain itu, ada bukti bahr'r'a mieloid dan limfoid rnultipel. Interleukin-l1 bekerja se- cara sinergistis dengan faktor pertumbuhan lain untuktransplantasi PBSC menyebabkan engraftment semua ketu- nlerangsang pertumbuhan progenitor megakariositik pri-runan sel hematopoietik yang lebih cepat dan menurunkan mitif dan, paling penting, meningkatkan jumlah hornbositangka kegagalan graft atau angka perlambatan pemulihan dan neutrofil di perifertrombosit. Bekerja melalui reseptor sitokinnya sendiri, trombo- G-CSF adalah sitokin yang paling banyak digunakan poietin juga secara independen merangsang pertumbuh- an progenitor megakariositik primitif. Selain itu, trom-untuk mobilisasi PBSC karena lebih efektif dan toksi- bopoietin merangsang megakariosit matur dan bahkansitasnya lebih rendah daripada GM-CSF. Untuk memobi- mengaktifkan trombosit matur untuk berespons terhadaplisasi sel induk, pasien atau donor diberikan 5-10 rncg/ rangsang yang memicu agregasi. Peran trombopoietin inkg/hari subkutan selama 4 hari. Pada hari kelin'.a, n'.ere-ka menjalani leukaferesis. Sukses transplantasi sel darahmerah bergantung pada transfusi sel induk 1,ang jurn-lahnya cukup. CD34, antigen yang dijumpai pada sel pro-genitor dini dan kemudian tidak dijumpai pada sel yangsudah nrengkhususkan diri (committed) digunakan sebagaimarker untuk sel induk yang penting. Tujuannl'a aclalahuntuk melakukan reinfusi setidakn;'a 5 x 1ffsel CD34/kg;sei CD34 sebanyak ini biasanya menl'ebabkan cngraftntentsemua keturunan sel yang cepat dan berr-ahan lama.

/OBAT YANG DIGUNAKAN PADA ANEMIA; FAKTOR PERTUMBUHAN HEMATOPOIETIK 553vivo yang sangat penting telah dibuktikan pada tnencit n'riliki efek yang signifikan terhadap leukopenia yangkrtockout yang dirancang secara genetis, yang tidak memi- disebabkan oleh kernoterapi mielosupresif. Interleukin-11liki trombopoietin ataupun reseptornya. Mencit ini rneng- diberikan melalui injeksi subkutan pada dosis 50 mcg/kg/ hari, dimulai 6-24 jam setelah kernoterapi selesai dilaku-alami trombositopenia nyata tapi tidak rnenunjukkan kan, dan dilanjutkan selama 74-21, hari atau sampai hitunganemia atau leukopenia. trombosit rnelewati titik nadir dan meningkat hinggaFarmakologi Klinis >50.000 sel/gL. Trombopoietin rekombinan rnasih rnenjadi agen yangPasien trornbositopenia berisiko tinggi mengalami perda-rahan. Meskipun transfusi trombosit sering digunakan diteliti. Fokus utama uji klinis saat ini adalah untuk terapi trombositopenia yang diinduksi kemoterapi dan trom-untuk mengobati trombositopenia, prosedur ini dapat bositopenia yang menyertai transplantasi sel induk henla- tologik.menyebabkan reaksi simpang pada resipien; selain itu,sejurnlah besar pasien gagal untuk n'renunjukkan pening- Toksisitaskatan hitung trombosit yang diharapkan. Efek sirnpang interleukin-11 yang paling seing dijurnpai Interleukin-l1 adalah faktor pertumbuhan pertama adalah kelelahan, nyeri kepala, pusing, dan efek kardio-yang disetujui FDA untuk terapi trombositopenia. Inter- vaskular. Efek kardiovaskular ini meliputi anernia (akibatleukin-11 disetujui untuk pencegahan sekunder trom-bositopenia pada pasien yang mendapatkan kemoterapi her-nddilusi), dispnea (akibat akumulasi cairan di paru)sitotoksin unfuk terapi kanker nonmieloid. Berbagai uji dan aritmia atrial transien. Hipokalemia juga dijurnpaiklinis menunjukkan bahwa IL-1l menurunkan jun'rlah pada beberapa pasien. Sernua efek simpang ini tarnpaknyatransfusi trombosit yang dibutuhkan oleh pasien yang lnen-denta trombositopenia berat pascasatu siklus kemoterapi. bersifat reversibel. Dari berbagai data uji klinis terbatasMeskipun memiliki efek perangsangan yang luas pada yang tersedia hingga saat ini, trombopoietin rekombinanketurunan sel hematopoietik, IL-11 tampaknya tidak me- tarnpaknya cukup ditoleransi.PREPARAT YANG TERSEDIADarbepoetin alfa (Aranesp) Parenteral (Kompleks natrium ferik glukonat) Parenteral: 25, 40,60, 1 00, 200, 300, 500 mcg/ (Ferrlecit): 12,5 elemen besi/mL mL untuk suntikan lV atau SC Parenteral (Besi sukrosa) (Venofer): 20 mgDeferasirox (Exjade) Oral: tablet 125,250,500 m9 elemen besi/mL Oprelvelkin (interleukin-1 1) (Neumega)Deferoxamine (generik, Desferal) Parenteral: 500, 2000 mg vial untuk suntikan Parenteral: 5 mg vial untuk suntikan SC lM, SC, atau lV Pegf ilgrasti m (Neu lasta)Epoetin alfa (erythrpoietin, EPO) (Epogen, Procrit) Parenteral: larutan 10 mg/mL dalam spuit dosis Parenteral: 2000, 3000, 4000, 1 0000, 20000, tunggal 40000 lU/mL vial untuk suntikan lV atau SC Sargramostim (GM-SCF) (Leuki ne)Filgrastim (G-CSf) (Neupogen) Parenteral: 250, 500 mcg vial untuk infus lV Parenteral: 300 mcg vial untuk suntikan lV atau Vitamin 812 (sianokobalamin atau SC hidroksokobalamin generik) Oral (sianokobalamin): tablet 100, 500, 1000,Asam folat (folacin, asam pteroilglutamat) 5000 mcg, tablet isap 100, 250, 500 mcg (generik) Nasal (Nasocobal): 5000 mcg/mL (500 mcg/ Oral: tablet 0,4; 0,8; 1 mg semprot) Parenteral: 5 mg/ml untuk suntikan Parenteral (sianokobalamin): 100, 1000 mca/mlBesi (generik) untuk suntikan lM atau 5C Oral: Lihat Tabel 33-2 Parenteral (hidroksokobalamin): 1 000 mcg/mL Parenteral (Besi Dekstran) (lnFeD, DexFerrum): hanya untuk suntlkan lM 50 mg elemen besi/ml

/554 BAB 33 [isher JW: Erythropoietin: Physiology and pharmacology update. Exp Biol Med 2003;n?8:1.REFERENSI Gazitt Y: Comparison between granulocyte colony-stimulatingAnderson GJ et al: Mechanisms of haem and non-haem iron factor and granulocyte-macrophage colony stimulating factor absorption: Lessons from inherited disorders of iron in the mobilization of peripheral blood stem cells. Curr Opin Hematol 2002;9:190. metabolism. Biometals 2005;1.8:339. Green R, Miller JW: Folate deficiency beyond megaloblastic ane-American Society of Clinical Oncology Supportive care and mia: Hyperhomocysteinemia and other manifestations of dys- functional folate statis. Semin Hematol 1999;36:47. Quafig of Life Practice Guidelines Website: http://www. Harker LA: Physiology and clinical apptcations of platelet growth /asco.org/ portal/ site ASCO / menuitem.509l. 89bfd2c2bf5ca7 ff factors. Curr Opin Hematol 1999;6:127. a807320041.a0 / ? vgnextoid=04 d61\"f886024a010V9nVCM10000 Jacques PF et al: The effects of folic acid fortification on plasma 0ed730ad1RCRD folate and total homocysteine concentrations. N Engl J MedCrawford J et al: Reduction by granulocyte colony-stimulating fac- 1999;340:1M9. tor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in pa- tients with small-cell lung cancer. N Engl J Med 1991;325:L64. Kuter DJ, Begley CG: Recombinant human thrombopoietin:Cook JD: Diagnosis and manage?nent of iron-deficiency anaemia. Basic biology and evaluation of clinical studies. Blood Best Pract Res Clin Haematol 2005;18:309. 20021,00:3457.Du X, Williams DA: Interleukin-1l: Review of molecular, cell Rothenberg SP: Increasing the dietary intake of folate: Pros and biology and clinical use. Blood 1997;89:3897. cons. Semin Hematol 1999;36:65.Eschbach JW: Iron requirements in erythropoietin therapy. Best Shpall EJ: The utilization of rytokines in stem cell mobilization strategies. Bone Marrow Transplant 1999;23(Suppl 2):S13. Pract Res Clin Haematol 2005;'18:347.Fetscher S, Mertelsmann R: Supportive care in hematological malignancies: Hematopoietic growth factors, infections, trans- fusion therapy. Curr Opin Hematol L999;6:262.

D.iguh'akan'pddanHemostasis adalah suatu proses dinamik yang sal'rgat ter- berdekatan, dan menghasilkan agregasi dan pemberrtukanafur antara mempertahankan fluiditas darah, memper- sunbat trombosit (Gambar 34-1). Kaskade sistem koagu-baiki cedera vaskular, dan membatasi perdarahan sambil lasi secara serempak cliaktikan dan menghasilkan pem-rnenghindari oklusi pernbuluh darah (trombosis) dan bentukan trombin serta bekuan fibrin yang menstabilkanperfusi organ vital yang ir-radekuat. Baik perdarahan ber-lebih yang ekstrem maupurl trombosis yang ekstrem n're- sumbat trombosit (lihat di bawah). Pengetahuan tentangnandakan adanya gangguan mekanisme hernostatik.Penyebab umum hemostasis yang tidak teraLur mencakup mekanisme hemostatik penting untuk mendiagnosis garrg-defek mekanisme pembekuan yang didapat ataupun di- guan perdarahan. Pasien yang menderita defek padawariskan dan pengaruh infeksi sekunder atau kanker. pembentukan sumbat trombosit primer (defek hemosta-Obat yang digunakan untuk mernbatasi perdarahan ab- sis prirner, misalnya defek fungsi tron.rbosit, penyakit vonnormal dan untuk menghambat trornbosis adalah subjek Willebrand) sering mengalami perdarahan pada daerahpada bab ini. mukosa (gingiva, kulit, menstruasi yang banyak) bilaMEKANISME KOAGULASI cedera. Sebaliknya, pasierr yang menderita defek pradaDARAH mekanisme pembekuan darah (hemostasis sekunder, mi-Lapisan sel endotelial vaskular yang r.nelapisi pembulul'rdarah, mempunyai fenotipe antikoagulan, dan trombosit salnya hernofilia A) cenderung rnengalarni perdarahandarah serta faktor pembekuan yang beredar biasanvatidak melekat pada lapisan tersebut saurpai cukup luas. pada jaringan dalam (sendi, otot, retroperitoneum), seringPada keadaan cedera vaskular, lapisan sel endotelial se- ticiak disertai penyebab varrg jelas, dan perdaraharr terse-gera mengalami rangkaian perubahan yang menghasil- but clapat berulang tanpa diperkirakarr sebelumnl,a.kan sebuah fenotipe yang lebih prokoagulan. Cedera inimemanjankan protein matriks subendotelial reaktif seper- Trombosit berperan penting clalam hemostasis rronnalti kolagen dan faktor von Willerbrand yang menyebab- dan penyakit tromboembolik, dan nrerupakan sasaran se-kan perlekatan dan akLivasi trombosit, serta sekresi dan bagian besar terapi yang dibahas pada bab ini. Trombositsintesis zat vasokonstriktor dan molekul pengaktif dan yang kaya akan trombus (trombus putih) terbentuk padapengumpul trombosit. Dengan demikian, Tromboksan A,(TXAr) disintesis dari asam arakidonat di dalam trombosit kecepatan aliran dan gaya gesek yang tinggi di dalamdan merupakan aktivator trornbosit serta vasokonstriktor arteri. Tronbus arteri oklusif menyebabkan penyakrtyang poten. Produk yang disekresi oleh butiran trombo-sit terrnasuk adenosin difosfat (ADP), yaitu suatu peng- yang serius dengan cara menghasilkan iskemia desenden induksi agregasi trombosit yang sangat kuat, dan serotonin pada ekstrernitas atau organ vital, dan dapat menyebab- (s-HT) yang menstimulasi agregasi dan vasokonstriksi. kan amputasi ekstremitas atau kegagalan fungsi organ. Aktivasi trombosit menyebabkan perubahan bentuk re- Bekuan darah di vena cenderung lebih kaya akan fibrin,septor integri^ o,,'F,,, (IIb/llla) sehingga dapat berikatan mengandung sel darah merah yang terperangkap dalam jumlah besar, dan secara patologik dikenal sebagai dengan fibrinogen yang menghubungkan trombosit yang trombus merah. Trombus vena dapat menyebabkan pem- bengkakan dan nyeri yang hebat pada ektremitas yang terkena, tetapi konsekuensi yang paling ditakutkan ada- lah ernboli paru. Hal ini dapat terjadi jika sebagian atau seluruh bekuan lepas dari lokasinya di dalar.n sistern vena profunda dan terbawa sebagai embolus rnelalui jantung kanan menuju sirkulasi arteri pulmoner. Oklusi mendadak pada trunkus pulmoner dan menyebabkan gagal jantung kanan akut dan kematiarr mendadak. Sebagai tambahan,555

556 / BAB 34 Trornbin mempunyai peran sentral dalam hemostasis dan mempunyai berbagai fungsi. Dalam pembekuan,iskemia paru atau infark akan terjadi pada daerah distal secara proteolitik trombin memotong peptida kecil dariyang dipasok oleh segmen arteri pulmoner yang meng- fibrinogen sehingga memungkinkan fibrinogen untuk berpolimerisasi dan membentuk bekuan fibrin. Trombinalami oklusi. Emboli seperti ini biasanya berasal dari juga mengaktifkan berbagai faktor pembekuan pada tahap awal kaskade sehingga terbentuk lebih banyak trombin,sistem vena profunda pada ekstremitas bawah proksimal dan mengaktifkan faktor XIII, yaitu suatu transaminaseatau pelvis. Walaupun semua trombus dapat bercampur, yang menghubungkan polimer fibrin dan menstabilkannidus trombosit mendominasi trombus arteri dan ekor bekuan darah. Trombin merupakan aktivator trombositfibrin mendominasi trombus vena. dan mitogen yang poten. Trombin juga menggunakan efek anfikoagulan dengan cara mengaktifkan jalur protein CKASKADE KOAGULASI DARAH yang melemahkan respon pembekuan (Gambar 34-2). OlehDarah menggumpal melalui transformasi fibrinogen karena itu, seharusnya jelas bahwa respon terhadap cedera vaskular adalah sebuah proses yang kompleks dan diaturyang mudah larut menjadi fibrin yang tidak mudah larut. dengan saksama yang menjamin bahwa dalam keadaanBeberapa protein yang beredar saling berinteraksi dalam normal, perbaikan cedera vaskular terjadi tanpa trombosissuatu rangkaian bertingkat reaksi proteolitik terbatas(Gambar 342). Pada setiap langkah, faktor pembekuan dan iskemia desenden; dengan kata lain, respon tersebut proporsional dan reversibel. Pada akhirnya, remodelingzimogen mengalami proteolisis terbatas dan menjadisuatu protease aktif (misalnya, faktor VII dirubah menjadi dan perbaikan vaskular terjadi dengan disertai reversi kefaktor VIIa). Setiap faktor protease mengaktifkan faktor fenotipe sel endotelial antikoagulan yang tidak aktif.pembekuan berikutnya sesuai urutan, dan merampungkanpembentukan trombin (faktor IIa). Beberapa faktor inimerupakan target untuk terapi obat (Tabel 34-1).Defek dinding il}ffiffi; lnstrinsik Ekstrinsik \/ nXaa l',9A Trombin <- Protrombin I a\ FibrinoOenGambar34-1. Pembentukantrombuspadalokasi dindingpembuluhdarahyangrusak(Ec=sel endotelial)danperantrombosit serta faktor pembekuan. Reseptor membran trombosit, termasuk reseptor glikoprotein (GP) la, berikatandengan kolagen (C); Reseptor GP lb berikatan dengan faktor von Willerbrand (vWF) dan GP llb/llla yang mengikatfibrinogen dengan makromolekul yang lain. Prostasiklin antitrombosit (PGlr) dilepaskan dari endotelium. Zatyangberagregasi dilepaskan dari trombosit yang berdegranulasi termasuk adenosin difosfat (ADP), tromboksan A, (TXAr),dan serotonin (5-HT). Produksi faktor Xa dijelaskan dalam Gambar 34-2. (digambar ulang dan direproduksi denganizin dari Simoons ML, Decker JW : New directions in anticoagulant and antiplatelet treatment. [Editorial] Br Heart l1995;74:337.)

ATFPI OBATYANG DIGUNAKAN PADAGANGGUAN KOAGULASI I 557 @*rr Vra -TF Trombomodulin Xla sel endotelial Protein C\"\", El--l oitramuat oleh heparin Protrombino Dihambat oleh obat antikoagulan oralC) Dinonaktifkan oleh I la Protein C,, Bekuan Fibrin FibrinogenGambar 34-2. Model koagulasi darah. Bersama faktor jaringan (TF), faktor Vllmembentuk kompleks teraktivasi (Vlla-TF) yang mengatalisasi aktivasi faktor lXmenjadi faktor lXa. Faktor Xla yang juga mengatalisasi reaksi ini. Penghambat jalurfaktor jaringan (TFPI) menghambat kerja katalitik kompleks Vlla-TF. Kaskade berjalanseperti yang ditunjukkan dan pada akhirnya menyebabkan konversi fibrinogenmenjadi fibrin, yaitu sebuah komponen bekuan darah fungsional yang esensial. Duaobat antikoagulan utama, yaitu heparin dan warfarin (sebuah antikoagulan oral),mempunyai cara kerja yang sangat berbeda. Heparin yang bekerja di dalam darah,secara langsung mengaktifkan faktor anti pembekuan, terutama antitrombin yangmenonaktifkan faktor yang berada di dalam kotak.warfarin yang bekeija di dalamhepar, menghambat sintesis faktor yang berada di dalam lingkaran. Protein C dan Smenggunakan efek antipembekuan dengan cara menonaktifkan faktor Va dan Vlllayang teraktivasi.lnisiasi Pembekuan: Kompleks Faktor setelah aktivasi inisial faktor X menjadi Xa oleh TF-VIIa,Jaringan Vlla propagasi bekuan darah lebih jauh lagi dilakukan dengan cara amplifikasi umpan balik (t'eedback) trombin melaluiInisiator utama koagulasi darah in vivo adalah jalur faktorjaringan (TF= tissue factor)-f aktor VIIa (Gambar 34-2). Faktor faktor jalur intrinsik VIII dan IX (hal ini menjelaskanjaringan adalah protein transmembran yang diekspresi-kan di seluruh permukaan luar sistem vaskulatur, tetapi mengapa pasien yang menderita defisiensi faktor VIIbiasanya tidak diekspresikan dalam bentuk aktif di dalam (hemofilia A) atau faktor IX (hemofilia B) mempunyaipembuluh darah. Pemajanan TF terhadap endotelium gangguan perdarahan yang berat).yang rusak atau terhadap darah yang keluar dari pem- Penting diketahui bahwa mekanisme koagulasi inbuluh darah ke jaringan akan mengikat TF dengan faktor vivo tidak terjadi di dalam larutary tetapi terlokalisasiVIIa. Selanjutnya kompleks ini mengaktifkan faktor X danIX. Faktor Xa bersama faktor Va membentuk kompleks pada permukaan sel yang teraktivasi yang mengekspresi- kan fosfolipid anionik seperti fosfatidilserin, dan dipe-protrombinase pada permukaan sel yang teraktivasi yang rantarai oleh jembatan Ca2* antara fosfolipid anionik dan residu asam y-karboksiglutamat dari faktor pembekuan.mengatalisis konversi protrombin (faktor II) menjadi trom- Hal ini merupakan dasar untuk menggunakan kelator kal-bin (faktor IIa). Selanjub:rya trombin mengaktifkan faktor sium seperti asam etilendiamin tetraasetat (EDTA=ethy- Ienediamine tetraacetic acid) atau sitrat untuk mencegahpembekuan pada tahap awal kaskade, terutama faktor V,VIII, dan XI, dan menghasilkan amplifikasi pembentuk- darah mengendap pada tabung pemeriksaan.an trombin. Aktivasi faktor Xa yang dikatalisis oleh TF- Antitrombin (AT) merupakan suatu antikoagulan en-faktor VIIa diatur oleh penghambat jalur faktor jaringan(TFPl=fissue factor patlnnay inhibitor). Dengan demikiary dogen dan bagian dari keluarga penghambat protease serin (serpin); antintrombin menonaktifkan protease serin

558 / BAB 34Tabel 34-1. Faktor pembekuan darah dan obat yang mempengaruhinya.l Fibrinogen Heparin (lla); Warfarin (sintesis)il Protrombinilt Proakselerin Warfarin (sintesis) Warfarin (sintesis)vil Prokonvertin Heparin (Xa); warfarin (sintesis)vilt Faktor antihemofilik (AHF=Antihemophilic factor) Warfarin (sintesis) Faktor Christmas, komponen tromboplastin Enzim trombolitik, asam aminokaproat plasma Faktor Stuart-ProwerXI Anteseden tromboplastin plasma Faktor Hagemanxil Fa ktor penstabi I f i brin (F i bri n-sta bi I izi ng fa cto r)xiltProtein C dan S PlasminogenrLihat Gambar 34-2 dan teksnya untuk keterangan tambahan.lIa, lXa, Xa, XIa, XIIa. Antikoagulan endogen lain yaitu 34-3). Plasrnin mengubah bentuk trombus dan mernbatasiprotein C dan protein S melernahkan kaskade pembe- perluasan trombus tersebut dengan cara pemecahan pro-kuan darah dengan cara proteolisis clua kofaktor, yaitu teolitik fibrin.Va dan VIIIa. Dari sudut pandang evolusioner, terdapatsuatu fakta yang menarik bahwa faktor V dan VIII memi- Baik plasminogen maupun plasmiu mempunyai ranahIiki strukfur ranah keseluruhan yang identik dan sar-rgat proteir-r yang terspesialisasi (cincin kecil) yang berikatanserupa satu salna lain yang konsisterr derrgan gen pen- dengan lisin yang terpajan pada bekuan fibrin dan mem-dahulunl'a yang umunu sanla halnya seperti protease berikan spesifisitas bekuan terhadap proses fibrinolitik.serin tnerupakan keturunan clari pendahulu ur-num yangmenyerupai tripsin. Dengan der.nikian, kompleks inisiasi Ketahuilah bahwa spesifisitas bekuan ini hanya diamatiTF-VIIa, protease serin, dan kofaktor, masing-nrasingmempunyai mekanisme pelernahan yang spesifik terha- pada tingkat/rsiologik t-PA. Pada tingkat farnrakologik t-PAdap keturunannya sendiri (lil-rat Gambar 34-2). Defek pada yang digunakan dalam terapi trornbolitik, spesifisitasantikoagulan alami menyebabkan peningkatan risiko bekuan hilang dan terbentuk keadaan litik sistemik yangtrornbosis vena. Defek sistem antikoagulan alami yang disertai penir-rgkatan risiko perdarahan. Seperti padapaling sering ditemui adalah rnutasi faktor V (faktor V kaskade koagulasi, terdapat regulator negatif fibrinolisis:Leiden) yang menyebabkan resistensi terhadap inaktivasi sel endotelial rnembentuk dan melepaskan penghambatoleh mekanisme protein C dan protein S. aktiva to r p lasm ino gen (P AI: pl a s mi no gen a ctiu tt t or inhibi to r) yang mengharnbat t-PA; sebagai tarnbal-ran, antiplasminFibrinolisis cr, dalarn konsentrasi tinggi beredar di dalam darah dan dalam kondisi fisiologik akan segera menonaktifkan setiapFibrinolisis adalah proses pemecahan fibrin oleh protease plasmin yang tidak terikat pada bekuan. Namun, sistemspesifik-fibrin, yaitu plasmir-r. Sistem fibrinolitik serupadengan sistem koagulasi dalarn hal ber-rtuk prekursoS pro- pengaturan ini diatasi oleh dosis terapeutik aktivatortease serin, yaitu plasmin, beredar dalam bentuk inaktifsebagai plasrninogen. Sebagai respon terhadap cedera, plasminogen.sel er-rdotelial membentuk dan melepaskan aktivatorplasnrinogen jaringan (t-PA=tissue plasninogen actiuator) Jika sistem koagulasi dan fibrinolitik diaktifkan secarayang rnengubah plasminogen rnenjadi plasmin (Gambar patologik, sistem hemostatik dapat langsung menjadi lepas kendali, dan rnenyebabkan perdarahan dan pembekuan intravaskular di seluruh tubuh. Proses ini disebut koa- gulasi intravaskular diseminata (DlC=dissentinated in- traaasctrlar coagulatiott) dan dapat terjadi pada cedera jaringan masif, kanker tahap lanjut, kegawatdaruratan

OBATYANG DIGUNAKAN PADAGANGGUAN KOAGULASI I 559 Plasminogen tnnioi.i dan membatasi perdarahan. Secara teoretis, efek ini dapat dicapai melalui preservasi fase inisiasi TF-VIIa pada me-Aktivasi I kanisme pembekuan yang disertai pelemahan fase pro- pagasi jalur intrinsik sekunder pada pembentukan be-Berbagai stimulus I kuan. Saat ini obat seperti itu tidak tersedia; semua obatOv'l r -lProdakativraatorhiAktivdaatorar-h@> antikoagulan dan fibrinolitik memiliki risiko perdarahan *.+ Antiaktivator sebagai toksisitas utamanya. I PENGHAMBAT TROMBIN I Asam INDIREK aminokaproat t-PA, uroklnase €>l<€F Penghambat trombin indirek dinamakan sedemikian rupa karena pengaruh antiLrombotik yang digunakan oleh inter-(strte_pl tokinase I aksi obat ini dengan protein terpisah, yaitu antitrornbin. !->lAktivatorl-6> I-\"Proaktivator I Heparin tidak terfraksi (UFH=Unlractioneil lrcparhl, Y heparin dengan berat molekular rendah (LMWH = low-\-A--n--iys-t-r-e--p-JlatFstaesmr/in-l (X \fn Produk nrcIecular-zaeight-heparin), 4utr pentasakarida sintetik./\" X fondaparinux berikatan dengan antitrombin dan mem-dPergordaduaksi+,/Fibrinogen Trombin | \ 'olreiocanhnfibsrpinlr perkuat inaktivasi faktor Xa. Unfractioned lrcparin dan | LMWH yang lebih kecil juga memperkuat inaktivasi # Fibrin --> products) trombin oleh antitrombin.Gambar 34-3. Gambaran sk-ematik sistem fibrinolitik. Plasmin HEPARINadalah enzim fibrinolitik aktif. Beberapa aktivator yang Kimiawi dan Mekanisme Kerjaberguna secara klinis ditunjukkan di sebelah kiri dan dicetaktebal. Anistreplase merupakan kombinasi streptokinase Heparin adalah suatu campuran heterogen rnukopolisa-dan proaktivator plasminogen. Asam aminkaproat (kanan) karida bersulfat. Obat ini berikatan dengan permukaanmenghambat aktivasi plasminogen menjadi plasmin danberguna untuk beberapa gangguan perdarahan. (t-PA, sel endotelial dan bermacam-macam protein plasma. Akti-aktivator plasminogen jaringan.) vitas biologiknya tergantung pada antikoagulan endogen antitrombin. Antitrombin menghambat protease faktorobstetrik seperti abruptio placentae, atau produk konsepsi pembekuan, terutarna trombin (IIa), IXa, dan Xa, dengan cara membentuk kompleks ekuimolar yang stabil denganyang tersisa, atau sepsis bakterial. Tata laksana DIC adalah faktor tersebut. Bila tidak ada heparin, reaksi ini akan ber-dengan mengatasi proses penyakit yang mendasari DIC jalan lamba! sebaliknya, bila terdapat heparin maka kece-tersebu! bila hal ini sulit dilakukan, DIC sering berakibat patannya meningkat sampai 1000 kali lipat. Hanya sekitar sepertiga dari molekul dalam preparat heparin komersialfatal. yang memiliki efek percepatan tersebut karena molekul sisanya kekurangan rangkaian pentasakarida yang unik Pengaturan sistem fibrinolitik berguna dalam peng- yang diperlukan untuk pengikatan berafinitas tinggi de-obatan. Fibrinolisis yang meningkat merupakan terapi ngan antitrombin (Gambar 34-4). Molekul heparin yangyang efektif untuk penyakit trombotik. Aktivator plasmi- aktif terikat erat pada antitrombin dan menyebabkan per-nogen jaringan, urokinase, dan streptokinase meng- ubahan struktur penghambat ini. Perubahan struktur anti-aktifkan sistem fibrinolitik (Gambar 34-3). Sebaliknya, trombin memajankan bagian aktifnya untuk berinteraksifibrinolisis yang berkurang melindungi bekuan agar tidak lebih cepat dengan protease (faktor pembekuan yangmengalami lisis dan mengurangi perdarahan pada ke- teraktivasi). Fungsi heparin adalah sebagai kofaktor bagigagalan hemostatik. Asam aminokaproat merupakan reaksi antirombin-protease tanpa terkonsumsi. Setelah ter-penghambat fibrinolisis yang berguna secara klinis. Hepa- bentuk kompleks antitrombin-protease, heparin dilepas-rin dan obat antikoagulan oral yang lain tidak mempe- kan secara utuh untuk kembali mengikat lebih banyakngaruhi mekanisme fibrinolitik. antitrombin.S FARMAKOLOGI DASAR OBAT Daerah ikatan antitrornbin pada heparin tidak terfraksi ANTIKOAGULAN yang komersial mengandung unit disakarida bersulfatObat antikoagulan yang ideal akan mencegah ttombosispatologik dan membatasi cedera reperfusi, selain itu me-mungkinkan respon normal terhadap cedera vaskular

560 / BAB 34 lc-ooo- cH2-o-sot cH,-o-so; YY(H)_Pof,l',Fouo {* l-o l--o }-o{o.o'}- o Yo{oH !to-.tr1 NHSoI oH NHS05 oso3 NHsol GlcN GlcN IdUA GlcN sulfat sulfat sulfat sulfat Gambar 34-4. Struktur subunit heparin. Bagian polimer kecil di atas menunjukkan unit disakarida berulang yang khas pada heparin. Rangkaian ini menunjukkan bagian penting pentasakarida yang diperlukan untuk berikatan dengan antitrombin. seblgai tambahan gambar ini, terdapat juga sakarida lainnya. Heparin adalah molekul asam yang kuat karena kandungan golongan sulfat anionik dan asam karboksilat yang tinggi. (GlcN, glukosamin; ldUA, asam iduronat;GlcUA, asam glukuronat. Lima residu yang sama dengan kelompok terminal di dalam tanda kurung mengandung fondaparinux)berulang yang terbentuk dari asam D-glukosamin-L- Memantau Efek Hepariniduronat dan asam D-glukosamin-D-glukuronat (Gambar Pemantauan ketat actiuated partial throntboplastin time (aPTI) perlu dilakukan pada pasien yang mendapat terapi34-4). Fraksi heparin dengan berat molekular tinggi (HMW) UFH. Kadar UFH juga dapat ditentukan melalui titrasiyang mempunyai afinitas kuat terhadap antitrombin se- protamin (kadar terapeutik 0,2-0,4 unit/ml) atau unit anticara jelas menghambat koagulasi darah dengan cara ketiga Xa (kadar terapeutik 0,3-0,7 unit/ml). Penentuan dosisfaktor tersebut, terutama trombin dan faktor Xa. Heparin heparin LMW berdasarkan berat menghasilkan kadartidak terfraksi (UFH) mempunyai kisaran berat moleku-lar antara 5000-30000. Sebaliknya, fraksi heparin dengan plasma dan farmakokinetik yang dapat diperkirakan padaberat molekular rendah (LMW) menghambat faktor X pasien yang mempunyai fungsi ginjal normal. Oleh karenayang teraktivasi tetapi mempunyai efek yang lebih lemah itu, kadar heparin LMW umumnya tidak diukur kecualiterhadap trombin daripada spesies HMW. Meskipun de- pada keadaan insufisiensi ginjal, obesitas, dan kehamilan.mikian, sejumlah penelitian menunjukkan bahwa heparin Kadar heparin LMW dapat ditentukan melalui unit antiLMW seperti enoksapariry daltepariry dan tinzaparin Xa. Kadar terapeutik tertinggi harus 0,5-1 unit/ml untukefektif pada beberapa kondisi tromboembolik. Bahkan,heparin LMW ini-dibandingkan dengan UFH-memiliki dosis dua kali sehari, diperiksa 4 jam setelah pemberian, dan kira-kira 1,5 unit/ml untuk dosis satu kali sehari.efektivitas yang sama, meningkatkan bioavailabilitas darilokasi injeksi subkutary dan lebih memperlambat perda- Toksisitasrahan, peningkatan ketersediaan hayati dari tempat sun- A. Prnonnnxnttikan subkutan, dan dosisnya lebih jarang (sekali atau duakali sehari sudah cukup). Efek simpang utama heparin adalah perdarahan. Risiko Karena heparin komersial terdiri dari keluarga mole- ini dapat dikurangi dengan cara memilih pasien secarakul yang memiliki berat molekular yang berbeda-beda, cermat, kontrol dosis yang seksama, dan pemantauankorelasi antara konsentrasi sediaan heparin yang diberi- ketat. Wanita tua dan pasien penderita gagal ginjal lebihkan dan efeknya terhadap koagulasi sering buruk. OIeh mudah mengalami perdarahan. Heparin berasal darikarena itu, UFH distandarisasi menggunakan bioasai. USP hewan dan harus digunakan dengan hati- hati pada pasiennatrium heparin harus mengandung setidaknya 120 USP yang mempunyai alergi. Telah dilaporkan peningkatanunit per miligram. Heparin umumnya digunakan sebagai kerontokan rambut dan kebotakan reversibel. Terapigaram natrium, tetapi heparin kalsium sama efektifnya. heparin jangka panjang menyebabkan osteoporosis danHeparin litium digunakan in vitro sebagai antikoagulan fraktur spontan. Heparin mempercepat pembersihan lipe-untuk sampel darah. Heparin komersial diekstrak dari mia setelah makan dengan cara mempengaruhi pelepasanmukosa usus babi dan paru sapi. Enoksaparin diperoleh lipase lipoprotein dari jaringan. Dan penggunaan jangkadari sumber yang sama dengan heparin regular, tetapi panjang menyebabkan defisiensi mineralokortikoid.dosisnya dinyatakan dalam miligram. Sebaliknya, dalte-parin, tinzaparin dan danaproid (heparanoid LMW yang B. TnorueostropENlA vANG DtcETUsKAN oLEH Hepenlnrmengandung heparan sulfat, dermatan sulfat, dan kon-droitin sulfat) dinyatakan dalam anti faktor unit Xa. Trombositopenia yang dicetuskan oleh heparin (HIT = heparin-induced thrombocytopenia) adalah keadaan hiper-

IOBAT YANG DIGUNAKAN PADA GANGGUAN KOAGULASI 561koagulabel sistemik yang terjadi pada 1,-4o/. individu penderita trombosis vena yang menetap. Kadar heparinyang mendapat terapi UFH selama minimal 7 hari. Pasien ini akan memperpanjang aPTT menjadi 2-2,5kali dari nilaibedah mempunyai risiko yang lebih tinggi. Insidens HIT kontrol. Tingkat efek antikoagulan ini harus dipertahankanyang dilaporkan lebih rendah pada populasi anak yang selama rangkaian terapi heparin intravena secara kontinu.tidak memerlukan perawatan kritis dan relatif jarangpada wanita hamil. Risiko HIT mungkin lebih tinggi pada Bila pemberian heparin dilakukan secara intermiten, aPTTindividu yang mendapat terapi UFH yang berasal dari harus diukur 6 jam setelah dosis yang diberikan untuksapi dibandingkan dengan heparin yang berasal dari babi mempertahankan perpanjangan aPTT menjadi 2-2,5 kalidan lebih rendah pada individu yang hanya mendapat dari nilai kontrol.terapi LMWH. Pemberian heparin intravena secara kontinu dilaku- Angka kesakitan dan kematian pada HIT berkaitan kan dengan menggunakan pompa infus. Setelah injeksidengan kejadian trombotik. Trombosis vena paling sering bolus awal sebesar 80-100 unit/kg, diperlukan infus kon-terjadi, tetapi oklusi arteri perifer dan sentral juga tidak tinu dengan kecepatan sekitar 15-22 unt/kg/jam untukjarang terjadi. Jika terdapat kateter permanen pada eks- mempertahankan nilai aPTT sebesar 2-2,5 kali dari kontrol.tremitas, risiko trombosis akan meningkat pada ekstre- Pasien penderita emboli paru akut sering membutuhkanmitas tersebut. Telah dilaporkan nekrosis kulit, terutama dosis yang lebih besar selama beberapa hari pertamapada individu yang mendapat terapi warfarin dan tidak karena ikatan dangan berbagai protein fase akut, sepertiada penghambat trombin direk, mungkin disebabkan faktor VIII dan faktor von Willebrand, dan bersihan he-oleh deplesi akut antikoagulan yang tergantung vitamin parin yang meningkat. Profilaksis dosis rendah dicapaiK, yaitu protein C yang terjadi pada keadaan terdapatnya melalui pemberian heparin subkutan sebanyak 5000 unitprotein prokoagulan dalam kadar tinggi dan keadaan setiap 8-12 jam. Karena bahaya akan pembentukan he- matoma pada lokasi penyuntikary heparin tidak bolehhiperkoagulabel akti{. diberikan secara intramuskular. Hal berikut ini harus dipertimbangkan pada semua Enoksaparin profilaktik diberikan secara subkutanpasien yang mendapatkan terapi heparin: Hitung trom- dalam dosis 30 mg dua kali sehari atau 40 mg sekali se- hari. Terapi enoksaparin dosis penuh sebesar 1 mg/kgbosit harus dikerjakan sesering mungkin; trombositopeni diberikan secara subkutan setiap 12 jam. Dosis ini samayang terjadi dalam jangka waktu tertentu konsisten dengan seperti kadar terapeutik anti faktor Xa sebesar 0,5-1 unit/respon imun terhadap heparin harus dicurigai adanya HIT; mL. Pasien yang dipilih dapat diberi enoksaparin sebesardan setiap trombus baru yang terbentuk pada pasien yang 1,5 mg/kg sekali sehari dengan target kadar anti faktor Xamendapat terapi heparin harus dicurigai adanya HIT. sebesar 1,5 unit/ml. Dosis profilaktik dalteparin sebesarPasien yang menderita HIT ditangani dengan cara meng- 5000 unit diberikan secara subkutan sekali sehari; dosishentikan pemberian heparin dan memberikan penghambat terapeutik sebesar 200 unit/kg sekali sehari untuk penyakittrombin direk atau fondaparinux (lihat di bawah). vena atau 120 unit/kg setiap 12jam untuk sindrom koronerKontraindikasi akut. Heparin dengan berat molekular rendah harus digu- nakan dengan hati-hati pada pasien penderita insufisiensiHeparin dikontraindikasikan pada pasien penderita HIT,hipersensitif terhadap obat ini, perdarahan aktii hemofilia, renal atau berat badan lebih dari 150 kg. Pengukuran kadartrombositopenia yang signifikary purpura, hipertensi beraf anti Xa berguna untuk menentukan dosis pada individuperdarahan intrakranial, endokarditis infektif, tuberkulosis, ini.aktif lesi ulseratif pada saluran cema, aborsi yang terancam,karsinoma viseral, atau penyakit hati atau ginjal tahap Molekul pentasakarida sintetik fondaparinux (Gambarlanjut. Heparin jangan diberikan pada pasien yang barumenjalani operasi otak, medula spinalis, atau mata atau 34-4) mudah mengikat antirombin yang memiliki aktivitasterhadap pasien yang akan menjalani punksi lumbal atau spesifik yang tinggi, dan menyebabkan inaktivasi faktorblok anestesi regional. Walaupun jelas kekurangan transfer Xa yang efisien. Fondaparinux mempunyai waktu paruhplasenta, heparin sebaiknya diberikan pada wanita hamil yang panjang, yaitu 15 jam dan memungkinkan pemberi-bila diindikasikan dengan jelas. an dalam dosis sekali sehari secara subkutan. Fondapari-Pemberian dan Dosis nux efektif dalam pencegahan dan tata laksana trombo- emboli vena, dan tampaknya tidak beraksi silang denganIndikasi pemakaian heparin diuraikan dalam bagian far-makologi klinik. Kadar plasma heparin sebesar 0,2-0,4 antibodi HIT patologik pada sebagian besar individu.unit/mL (melalui titrasi protamin) atau 0,3-0,7 unit/mL(unit anti Xa) biasanya mencegah emboli paru pada pasien Pemakaian fondaparinux sebagai antikoagulan alternatif pada HIT sekarang sedang diteliti dalam uji coba klinis. Perusahaan farmasi telah melakukan banyak upaya dalam mengembangkan penghambat anti Xa yang mempunyai bioavailabilitas secara oral. Perusahaan yang pertama kali melakukan upaya ini telah menyelesaikan uji coba klinis

562 / BAB 34fase I dengan hasil yang menjanjikan dan sekarang sedang dipantau melalui aPTT. Lepirudin disetujui oleh Fooddievaluasi untuk efektivitas profilaksis dan tata laksana and Drug Administration (FDA) untuk digunakan padapada tromboemboli vena. pasien penderita trombosis yang berkaitan dengan trom- bositopenia yang dicetuskan heparin (HIT). LepirudinPemulihan Kerja Heparin dieksresi oleh ginjal dan harus digunakan dengan sangat hati-hati pada pasien penderita insufisiensi ginjal karenaKerja antikoagulan heparin yang berlebihan dapat di- tidak terdapat antidot untuk obat ini. Sebanyak 40% pasienobati dengan cara penghentian obat. Bila terjadi perda- yang mendapatkan infus jangka panjang memiliki anti-rahan, diindikasikan pemberian antagonis spesifik seperti bodi terhadap kompleks trombin-lepirudin. Kompleksprotamin sulfat. Protamin adalah peptida paling dasaryang bergabung dengan heparin sebagai pasangan ion antigen-antibodi ini fidak dikeluarkan oleh ginjal danuntuk membentuk suatu kompleks stabil yang tidak memi-liki aktivitas antikoagulan. Untuk setiap 100 unit heparin dapat menyebabkan efek koagulan lebih lanjut. Beberapayang tersisa dalam tubuh pasien, diberikan 1 mg protaminsulfat secara intravena; kecepatan infus tidak melebihi pasien yang terpajan kembali terhadap obat ini telah meng-50 mg setiap 10 menit. Kelebihan protamin harus dihin- alami reaksi anafilaktik yang mengancam jiwa.dari; protamin juga memiliki efek antikoagulan. Netrali-sasi heparin LMW oleh protamin ternyata tidak lengkap. Bivalirudiry yaitu suatu penghambat bivalen trombin,Pengalaman yang terbatas menyarankan bahwa protaminsulfat 1 mg dapat digunakan untuk menetralkan sebagian diberikan secara intravena yang memiliki onset dan ffietdari 1 mg enoksaparin. Protamin tidak akan membalikkan kerja yang cepat. Obat ini memiliki waktu paruh yangaktifitas fondaparinux. Danapiroid yang berlebihan dapatdibuang melalui plasmaferesis. pendek dan bersihan berupa 20% melalui ginjal dan sisa- nya melalui metabolik. Bivalirudin juga menghambat ak-W I. PENGHAMBAT TROMBIN tivasi trombosit dan telah disetujui FDA untuk digunakan pada angioplasti koroner perkutan. DIREK Argatroban merupakan penghambat trombin molekulPenghambat trombin direk (DTI = direct thrombin inhibi- kecil yang disetujui FDA untuk digunakan pada pasientors) menggunakan efek antikoagulannya dengan cara penderita HIT baik yang disertai trombosis ataupun tidakberikatan secara langsung dengan sifus aktif trombin, se- dan angioplasti koroner pada pasien penderita HIT. Obathingga menghambat efek hilir trombin. Cara ini berban- ini juga memiliki waktu paruh yang pendek, diberikanding terbalik terhadap penghambat trombin indirek se- melalui infus intravena, dan dipantau melalui aPTT. Ber-perti heparin dan LMWH (lihat di atas) yang bekerja me-lalui antitrombin. Hirudin dan bivalirudin adalah DTI sihannya tidak dipengaruhi oleh penyakit ginjal tapi ber-bivalen yang terikat baik pada situs aktif maupun situs gantung pada fungsi hati. Pasien yang mendapatkan tera-katalitik trombin dan juga pada situs pengenalan substrat. pi argatroban akan menunjukkan international normalizedArgatroban dan melagatran merupakan molekul kecil rnflos (INR) yang meningkat, dan membuat transisi keyang hanya berikatan pada situs aktif trombin. warfarin menjadi sulit (yaitu INR akan menggambarkan kontribusi baik dari warfarin maupun argatroban). (INR Lintah telah digunakan untuk mengambil darah sejak dibahas lebih rinci pada pembahasan tentang pemberianzamar. Hippocrates. Setelah itu, ahli bedah telah meng-gunakan lintah medisinal (Hirudo medicinalis) untuk men- warfarin.) Sebuah nomogram disediakan oleh pabrik untukcegah trombosis pada pembuluh darah halus jari yang membantu transisi ini. Tidak ada uji coba head-to-headtelah disambung kembali. Hirudin adalah pengham-bat trombin ireversibel dan spesifik yang berasal dari yang dirancang dengan baik yang telah dilakukan untukair liur lintah yang saat ini tersedia dalam bentuk re- menentukan apakah agratroban atau lepidurin yang lebihkombinan sebagai lepirudin. Kerja lepirudin tidak ber- baik dalam pengobatan HIT. Namun pada prakteknya,gantung pada antitrombin yang berarti bahwa zat ini dalam memilih jenis DTI untuk digunakan pada pasiendapat mencapai dan menonaktifkan trombin yang terikat penderita HIT biasanya ditentukan oleh kondisi organ yang membuang zat tersebut. Jika seorang pasien menderitafibrin di dalam trombus. Lepirudin mempunyai sedikit insufisiensi ginjal berat, maka lebih dipilih agratroban.efek terhadap trombosit atau waktu perdarahan. Seperti Jika terdapat insufisiensi hati berat, maka lepirudin akanheparin, obat ini harus diberikan secara parenteral dan menjadi pilihan yang lebih baik. Ximelagatran adalah obat prekursor oral yang dime- tabolisme menjadi DTI melagatran. Keuntungan potensial ximelagatran termasuk bioavailabilitas dan farmakoki- netik yang dapat diprediksi. Hal ini memungkinkan pe- nentuan dosis tetap dan respon antikoagulan yang dapat diprediksi; tidak perlu pemantauan koagulasi secara rutin; kurangnya interaksi dengan obat yang berinteraksi dengan P450; onset dan offiet kerja yang cepat yang me-

/OBAT YANG DIGUNAKAN PADA GANGGUAN KOAGULASI 563mungkinkan antikoagulasi segera sehingga tidak perlu dan beberapa penelitian telah n\"renyatakan bahwa obat inidilengkapi dengan obat antikoagulan tambahan. Ketika secara signifikan tidak digunakan derrgan optimal dalamuji coba klinis menemukan bahwa ximelagatran sama keadaan klinis ketika warfarin telah terbukti bergunaefektifnya seperti antikoagulan lain untuk tromboemboli dalam keadaan ini.vena dan fibrilasi atrium, ditemukan toksisitas hepatikpada 5-10% individu yang mendapatkan terapi selama Umumnya, warfarin diberikan sebagai garam natriurnlebih dari satu bulan. Sehingga ketika terdapat antusiasme dan mempunyai bioavailabilitas sebesar'100%. Lebih dariyang cukup besar terhadap antikoagulan oral nontoksik 99% warfarin rasemat terikat dengan albumin plasma yangyang mungkin mungkin dapat menggantikan warfarin dan dapat berperan dalarn volume distribusinya yang keciltidak memerlukan pemantauan rutin, belum ada obat se- (ruang albumin), waktu paruhnya yang pendek dalamperti itu yang telah disetujui FDA. plasma (36 jam), dan kurar.rgnya ekskresi obat yang utuh di dalarn urin. Secara klinis, warfarin yang digunakan adaiahWARFARIN & ANTIKOAGULAN campuran rasemat yang tersusun dari dua enantiomorfKUMARIN dalam jumlah yang sama. Levorotator S-warfarin empat kali lebih kuat daripada dextrorotatori R-warfarin. ObservasiKimiawi & Farmakokinetik ini berguna dalam pemahaman tentang sifat stereoselektif beberapa interaksi obat yang melibatkan warfarin.Penggunaan klinis antikoagulan kumarin bermula daripenemuan zat antikoagulan yang terbentuk dari makanan Mekanisme Kerjaternak daun semanggi manis yang membusuk. Zat ini me- Antikoagulan kurnarin menghambat y-karboksilasi bebe-nimbulkan penyakit perdarahan pada hewan ternak. Atas rapa residu glutamat dalarn protrombin dan faktor VII, IX, dar-r X seperti halnya antikoagulan proteir-r C dan Spermintaan para petani lokal, seorang ahli kimia di Uni- endogen (Lihat Gambar 34-2, Tabel 34-1). Penghambatanversity of Wisconsin mengidentifikasi zat toksik tersebut tersebut menghasilkan n\"rolekul faktor koagulasi yangsebagai bishidroksikumarin. Sebuah turunan sintesis, tidak sempurna yang secara biologik tidak aktif. Reaksiyaitu dikumarol dan zat lain yang serupa, terutama karboksilasi protein ini berpasangan dengan oksidasi vi-warfarin (Wisconsin Alumni Research Foundation, tamin K. Vitarnin K ini kemudian harus dikurangi untukdan ditambah \"arin\" yang berasal dari kumarin; Gambar mengaktifkan ulang molekul tersebut. Warfarin rnencegah34-5), awalnya digunakan sebagai rodentisida. Pada tahun metabolisme reduktif vitamin K epoksid yang tidak aktif1950, warfarin (dengan nama dagang Coumadin) diper- kembali ke bentuk hidrokuinon aktifnya (Garnbar 34-6).kenalkan sebagai agen antitrombotik unfuk manusia. Perubahan mutasional enzim yang bertanggung jawab,Warfarin adalah salah satu obat yang paling sering seringdiresepkary digunakan kira-kira oleh 1,5 juta individu, yaitu vitamin K epoksid reduktase, dapat rnenyebabkanDikumarol cH2-co- cH3 CH n Warfarin natrium o cHs cHs I CH2-CH:C-Ci6H33 oPhenindione Phytonadione (vitamin K1)Gambar 34-5. Formula struktural beberapa obat antikoagulan oral dan vitamin K.Atom karbon warfarin yang ditunjukkan dengan tanda bintang adalah sebuah pusatasimetrik.

564 / BAB 34l\" i'Ic00- ooc\ nya, protein janin yang mempunyai residu y-karboksi- /coo- glutamat yang terdapat di dalam tulang dan darah dapatgHz dipengaruhi oleh warfarin; obat ini dapat menyebabkan cqz cacat lahir yang serius yang ditandai dengan pembentuk-/-'l^l/\ ,-rr\r\. an tulang yang abnormal. Oleh karena ifu, warfarin jangan>KDeskarboksi- diberikan selama kehamilan. Kadang-kadang terjadi nek- Protrombin rosis kutaneus yang disertai aktivitas protein C yang ber- prolrombin co, kurang selama minggu pertama terapi. proses yang samaoHo2o jarang menimbulkan infark yang jelas pada payudara, ja-%a-wlyl'l-t1l)l'r1l.lrr, ringan lemak, usus, dan ekstremitas. Lesi patologik yang Z-r/'* cHg o menyebabkan infark hemoragik adalah trombosis vena yang menunjukkan bahwa hal ini disebabkan oleh pene- R kanan sintesis protein C yang dicetuskan oleh warfarin.0Ho Pemberian dan DosisKHz \l/ Ko Pengobatan dengan menggunakan warfarin harus di- Warfarin mulai dengan dosis standar sebesar 5-10 mg daripadaGambar 34-6. Siklus vitamin K-interkonversi metabolik dosis awal yang lebih besar yang digunakan sebelumnya.vitamin K yang berkaitan dengan sintesis faktor pembekuan Penyesuaian awal waktu protrombin memerlukan waktuyang tergantung pada vitamin K. Vitamin Kl atau K, diaktif- sekitar 1 minggu yang biasanya menghasilkan dosis ru-kan oleh reduksi menjadi bentuk hidrokuinon (KHr). Oksidasi matan sebesar 5-7 mg/hari. Waktu protrombin (pT = prothrombin timel harus ditingkatkan sampai tingkatbertingkat menjadi vitamin K epoksid (KO) dipasangkan yang menggambarkan reduksi aktivitas protein sampaidengan karboksilasi protrombin oleh enzim karboksilase. 25o/. dari aktivitas normal dan dipertahankan seperti itu untuk terapi jangka panjang. Bila aktivitas tersebut kurangReaktivasi vitamin K epoksid merupakan tahap yang sensitif dari 20%, dosis warfarin harus dikurangi atau dihentikanterhadap warfarin (warfarin). Huruf R pada molekul vitamin sampai aktivitas meningkat di atas 20%.K mewakili rantai samping 20-carbon phytyl pada vitamin Kisaran terapeutik terapi antikoagulan oral didefinisi-K, dan rantai samping 30 sampai 55-carbon polyprenyl pada kan dalam isttlah international normalized ratio [NR). INR adalah rasio waktu protrombin (waktu protrombin pasien/vitamin K' rata-rata waktu protrombin normal untuk laboratorium)rsr; eksponen ISI merujuk pada Indeks sensitifitas Internasio-munculnya resistensi genetik terhadap warfarin pada ma- nal dan tergantung pada reagen spesifik dan instrumennusia dan terutama pada tikus. yang digunakan dalam pemeriksaan. ISI berfungsi untuk menghubungkan waktu protrombin yang diukur dengan Terdapat perlambatan kerja warfarin sekitar 8-12 jam. tromboplastin standar rekomendasi World Health Orga-Efek antikoagulannya berasal dari keseimbangan antara nization (WHO); sehingga waktu protrombin yang dipe-sintesis yang sebagian terhambat dan degradasi utuh ke- riksa dengan berbagai instrumen yang dikalibrasi denganempat faktor pembekuan yang bergantung pada vitamin baik dengan berbagai reagen tromboplastin harus mem- berikan hasil INR yang sama pada sampel yang diberi-K. Penghambatan koagulasi yang dihasilkan ini bergan-tung pada waktu paruh degradasinya di dalam sirkulasi kan. Pada sebagian besar kombinasi reagen dan instrumen yang digunakan sekarang, ISI mendekati 1, dan membuat(Gambar 33-7). Waktu paruh faktor VII, IX, X, dan II bertu- INR secara kasar menjadi rasio wakfu protrombin pasienrut-turut adalah 6,24, 40, dan 60 jam. Dosis awal warfarin terhadap waktu protrombin normal rata-rata. INR yangyang lebih besar-sekitar 0,75 mg/kg-mempercepat onset dianjurkan untuk profilaksis tata laksana penyakit trom-efek antikoagulan. Di atas dosis ini, kecepatan onset tidak botik adalah 2-3. pasien yang memiliki beberapa tipe katuptergantung pada ukuran dosis. .Safu-satunya efek dosis jantung artifisial (misalnya, cakram miring) atau kondisi medis lain yang meningkatkan risiko trombotik mempu-awal yang lebih besar adalah untuk memperpanjang nyai kisaran yang dianjurkan sebesar 2,5-3,5.waktu saat kadar obat dalam plasma tetap di atas kadaryang dibutuhkan untuk menekan sintesis faktor pem- Kadang-kadang, pasien menunjukkan resistensi ter-bekuan. Satu-satunya perbedaan di antara antikoagulan hadap warfarin yang ditandai dengan rekurensi atau pe-oral dalam menghasilkan dan mempertahankan keadaan ningkatan kejadian trombotik selama berada di dalamhipoprotrombinemia adalah waktu paruh masing-masingobat.ToksisitasWarfarin dengan mudah melintasi plasenta dan dapatmenimbulkan gangguan perdarahan pada janin. Selanjut-

/OBAT YANG DIGUNAKAN PADA GANGGUAN KOAGULASI 565kisaran terapeutik. Para individu ini dapat ditingkatkan tidak umum digunakan di Amerika Serikat. Metronida-target INR-nya (yang disertai peningkatan risiko perda-rahan) atau diberi bentuk alternatif antikoagulasi (misal- zole, fliconazole dan trimethoprim-sulfamethox azole juga menghambat traruformasi metabolik S-warfarin secaranya, injeksi LMWH setiap hari). Resistensi terhadap war- stereoselektif, sedangkan amiodarone, disulfiram, danfarin paling sering ditemui pada pasien penderita kanker cimetidine menghambat metabolisme kedua enantiomorf warfarin. Aspirin, penyakit hati, dan hipertiroidisme mem-tahap lanjut, terutama di daerah gastrointestinal (sin- perkuat warfarin secara farmakodinamik-aspirin dengan efeknya terhadap fungsi trombosit dan kedua keadaandrom Trousseau). Penelirian terakhir telah menunjukkan terakhir dengan cara meningkatkan kecepatan pergantiansuperioritas LMWH terhadap warfarin dalam pencegah- faktor pembekuan. Sefalosporin generasi ketiga membu-an tromboemboli vena berulang pada pasien penderitakanker.lnteraksi Obat nuh bakteri di dalam usus yang memproduksi vitamin K, dan seperti warfarin, juga menghambat vitamin K epoksidAntikoagulan oral sering berinteraksi dengan obat lain reduktase secara langsung.dan dengan keadaan penyakit. Secara keseluruhan, inte- Barbiturat dan rifampin menyebabkan penurunan efekraksi ini dapat dibagi menjadi efek farmakokinetik dan antikoagulan yang nyata melalui induksi enzim hepatikfarmakodinamik (Tabel 34-2). Mekanisme farrnakokinetik yang mengubah warfarin rasemat. Cholestyramine meng-untuk interaksi obat dengan antikoagulan oral yaitu ter- ikat warfarin di clalam usus dan mengurangi absorpsi sertautama induksi enzim, penghambatan enzim, dan ikatan bioavailabilitasnya.protein plasma yang berkurang. Mekanisme farrnakodi- Reduksi famrakodinamik efek antikoagulan terjadinamik untuk interaksi dengan warfarin yaitu sinergisnre dengan vitarnin K (sintesis faktor pembekuan yang me-(kegagalan hemostasis, sintesis faktor pembekuan yang ningkat), diuretik chlorthalidone dan spironolactone (kon-berkurang, seperti pada penyakit hati), antagonisme kom- sentrasi faktor pembekuan), resistensi herediter (mutasipetitif (vitamin K), dan loop kendali fisiologik yang ber- molekul siklus reaktivasi vitamin K), dan hipotiroidis-ubah untuk vitamin K (resistensi herediter terhadap anti- me (kecepatan pergantian faktor pembekuan yang ber-koagulan oral). kurang).Interaksi dengan warfarin yang paling serius adalah Obat yang fidak mempunyai pengaruh signifikansemua keadaan yang neningkatkan efek antikoagulan terhadap terapi antikoagulan termasuk ethanol, pheno-dan risiko perdaral-ran. Interaksi yang paling berbahaya thiazine, benzodiazepine, acetaminophen, opioid, indome-adalah interaksi fannakokinetik dengan pirazolon fenil- tachin, dan sebagian besar antibiotik.butazone dan sulfinpyrazone. Ketiga obat ini tidak sajamemperkuat hipoprotrombinemia tetapi juga mengham- Pemulihan Keria Warfarinbat fungsi lrombosit dan dapat mencetuskan penyakrt Efek antikoagulan yang berlebihan clan perdarahan aki_tukak pephk (Lihat Bab 36). N'lekanisn're interaksi hipopro- bat n,arfarin clapat clipulihkan dengal cara me.ghentikantrombinemik obat ini adalah penghambatan stereoselektif obat dan pemberian vitamin K, oral atau parenteral (phy-transformasi metabolik oksidatif S-n'arfarin (isomer 1'ang tonaclione), plasma beku segar (fresh-frozen plasnta), kon-lebih kuat) dan pemindahan warfarin yang terikat albu- sentrat kompleks protrombin seperti Bebulin dan proplexmin, dan meningkatkan fraksi bebasnya. Karena alasan ini T, dan rekombinan faktor VIIa (rFVIIa). Menghilangnyadan alasan laimrya, phenylbutazone dan sulfinpyrazone efek yang berlebihan ini tidak berhubungan a\"^gut\", tudu.Tabel 34-2. Farmakokinetik dan farmakodinamik obat dan interaksi tubuh dengan antikoagulan oral.Amiodarone ,.:i:;.,:,' , ,.,-, .1111\"ktu protpmbin yang berkurang. t,ril:lt:r1.,*;CimetidineDisulfiram Farmakokinetiki,r .::::i,., i-;::r--.--lI-.F.--a--r-m-.-a--k-.odinamit ,iilf.j,j,l if iiriiMetronidazolelFl uconazoler Obat Barbiturate ObatPhenyl butazolel Aspirin (dosis tinggi)Su lfinpyrazonel Cephalosporin, third- Cholestyramine DiuretikTrimethoprim- generation Rifampin Vitamin K sulfamethoxazole Heparin Faktor tubuh Faktor tubuh Penyakit hepatik Resistensi herediter H ipertiroidisme Hipotiroidisme'secara stereoselektif menghambat metabollsme oksidatif enantiomorf (S)-warfarin dari warfarin rasemat

566 I BAB34warfarin dalam plasma tetapi lebih dengan pemulihan pada plasminogen bebas di dalam darah), dan aktivitaskembali aktivitas normal faktor pembekuan. Efek ber-lebihan antikoagulan yang sedang tanpa perdarahan trombolitik yang lebih besar.cukup diatasi dengan penghentian obat. Efek warfarin Plasminogen juga dapat diaktifkan secara endogendapat segera dipulihkan pada keadaan perdarahan beratmelalui pemberian kompleks protrombin atau TFVIIa yang oleh aktivator plasminogen jaringan (t-PA). Aktivatordipasangkan dengan vitamin K intravena. Ketahuilah ini cenderung mengaktifkan plasminogen yang terikatbahwa karena waktu paruh warfarin yang panjang, dosis pada fibrin yang (dalam teori) membatasi fibrinolisis padatunggal vitamin K atau TFVIIa mungkin tidak cukup. trombus yang terbenfuk dan mencegah aktivasi sistemik. t-PA manusia dibuat sebagai alteplase melalui teknologiE II. FARMAKOLOGI DASAR DNA rekombinan. OBAT FIBRINOLITIK Reteplase adalah t-PA manusia rekombinan yang telah dihilangkan beberapa rangkaian asam aminonya. Mem-Obat fibrinolitik secara cepat menghancurkan Lrombus produksi reteplase lebih murah daripada t-PA. Karenadengan cara mengatalisis pembenfukan protease serin kekurangan domain utama yang mengikat fibrin, reteplasebentuk plasmin dari zimogen prekursornya, yaitu plas-minogen (Gambar 34-3). Obat ini menimbulkan keadaan kurang spesifik terhadap fribin daripada t-PA. Tenecte-litik menyeluruh bila diberikan secara intravena. Dengan plase adalah bentuk mutan t-PA yang mempunyai waktudemikian, baik trombus hemostatik yang protektif mau- paruh lebih panjang, dan dapat diberikan sebagai boluspun tromboembolus sasaran akan rusak. Tabel tentang intravena. Tenecteplase sedikit lebih spesifik terhadapObat Trombolitik untuk Infark Miokard Akut menjelaskan fibrin daripada t-PA.tentang kegunaan obat ini dalam satu aplikasi utama. lndikasi & DosisFarmakologi Pemberian obat fibrinolitik melalui jalur intravena diindi-Streptokinase adalah suahr protein (tetapi bukan enzim kasikan pada kasus emboli paru yang disertai instabilitasitu sendiri) yang disintesis oleh streptokokus yang ber- hemodinamik, trombosis vena profunda berat sepertigabung dengan plasminogen proaktivator. Kompleks en- sindrom vena kava superior, dan tromboflebitis asendenzimatik ini mengatalisis konversi dari plasminogen inaktif pada vena iliofemoral yang disertai edema ekstremitasmenjadi plasmin aktif. Urokinase adalah suatu enzim bawah. Obat ini jga diberikan secara intraarteri, terutamamanusia yang disintesis oleh ginjal yang mengubah plas- untuk penyakit vaskular perifer.minogen menjadi plasmin aktif secara langsung. Plasminitu sendiri tidak bisa digunakan karena biasanya peng- Terapi trombolitik dalam penanganan infark miokardhambat yang terdapat di dalam plasma mencegah efek ter- akut memerlukan seleksi pasien yang cermat, pengguna-sebut. Namun, dengan tidak adanya penghambat urokinase an obat trombolitik yang spesifik, dan keuntungan terapi tambahan. Streptokinase diberikan melalui infus intra-dan kompleks streptokinase-proaktivator memungkin- vena dengan dosis awal sebesar 250.000 unit, dilanjutkan dengan 100.000 unit/jam selama 2L72 jam. Pasien yangkan penggunaan obat tersebut secara klir-ris. Plasmin yang memiliki antibodi antistreptokokus dapat mengalami demam, timbul reaksi alergi, dan resistensi terapeutik.dibentuk di dalam trombus oleh aktivator ini dilindungi Urokinase memerlukan dosis awal sebesar 300.000 unitdari antiplasmin plasma yang memungkinkan plasmin yang diberikan selama 10 menit dan dosis rumatan 300.000untuk menghancurkan trombus itu dari dalam. unit/jam selama 12 jam. Alteplase (t-PA) diberikan melalui in{us intravena sebesar 60 mg dalam 1 jam pertama ke- Anistreplase (kompleks aktivator streptokinase plas- mudian dilanjutkan 40 mg dengan kecepatan 20 mg/jam.minogen anis oylate d; APS AC: anisoylate d plasmino gen s trep- Reteplase diberikan dalam dua injeksi bolus intravenatokinase actitsator complex) terdiri dari kompleks plasmino- dalam jarak 30 menit, masing-masing sebesar 10 unit. Te-gen manusia yang dimurnikan dan streptokinase bak- necteplase diberikan dalam bolus intravena tunggal se-terial yang telah diasilasi untuk melindungi situs aktif besar 0,5 mg/kg. Anistreplase (jika tersedia) diberikanenzim. Bila diberikan, gugus asilnya melakukan hidro- dalam injeksi intravena tunggal sebesar 30 unit selamalisis secara spontan, dan membebaskan kompleks strep- 3-5 menit. Rangkaian tunggal obat fibrinolitik biayanya mahal: ratusan dollar untuk streptokinase dan ribuantokinase-proaktivator yang teraktivasi. Produk ini (yang dollar untuk urokinase dan t-PA.belakangan ini ditarik dari peredaran di Amerika Serikat)memungkinkan untuk injeksi intravena dengan cepat, t-PA rekombinan juga telah disetujui untuk digunakan pada stroke iskemik akut dalam 3 jam setelah onset gejala.selektivitas bekuan yang lebih besar (aktivitas yang lebih Pada pasien tanpa infark hemoragik atau kontraindikasibesar pada plasminogen yang terdapat pada bekuan dari- lainnya, terapi ini telah terbukti memberikan hasil yang

/OBAT YANG DIGUNAKAN PADA GANGGUAN KOAGULASI 567Perubahan paradigma pada tahun 1980 tentang penye- Pemilihan pasien yang tepat untuk terapi trombolitik sangat penting. Diagnosis infark miokard akut ditegakkanbab infark miokard akut menjadi oklusi koroner akut olehtrombus menghasilkan pemikiran dasar tentang terapi secara klinis dan dikonfirmasi melalui elektrokardiografi.trombolitik untuk penyakit mematikan yang sering dite- Pasien yang menunjukkan elevasi segmen ST dan blokademui ini. Pada waktu itu-dan untuk pertama kalinya-terapi cabang berkas pada elektrokardiograf i memiliki hasil akhirtrombolitik intravena untuk infark miokard akut dalamuji coba European Cooperative Study Group ternyata me- yang terbaik. Semua uji coba terkini menunjukkan ke-ngurangi angka kematian secara signifikan. Penelitian untungan terbesar terapi trombolitik bila diberikan dini,selanjutnya yang menggunakan ribuan pasien pada setiap yaitu di dalam 6 jam setelah onset gejala infark miokarduji coba, memberikan cukup kekuatan statistikal bagi 20o/o akut.pengurangan angka kematian untuk dianggap bermakna Obat trombolitik mengurangi angka kematian infarksecara statistik. Walaupun standar perawatan di daerah miokard akut. Penggunaan obat trombolitik secara se-yang mempunyai fasilitas dan pengalaman yang adekuat suai dan dini kemungkinan besar melebihi keuntungandalam intervensi koroner perkutan (PCl=percutaneous yang bisa diperoleh dari obat tertentu. Obat tambahancoronary intervention) sekarang memilih kateterisasi dan seperti aspirin, heparin, penghambat p, dan penghambatpemasangan sten, terapi trombolitik masih tertap sangatpenting saat PCI tidak langsung tersedia, angiotensin-converting enzyme (ACE) bahkan mengurangi angka kematian lebih jauh. Prinsip tata laksana diuraikan dalam bab 7 pada pedoman American Heart Association tahun 2000.lebih baik dalam beberapa uji coba klinis acak. Dosis yang ASPIRINdianjurkan adalah 0,9kg/ rng, tidak melebihi 90 mg;10%diberikan sebagai bolus dan sisanya melalui infus selama Prostaglandin tromboksan A, aclalah suatu produk ara-1 jam. Streptokinase dapat n'renyebabkan peningkatan ri- kidonat yang menyebabkan trombosit berubah bentuk,siko perdarahan pada stroke iskemik akut bila diberikan melepaskan granulnya, dan beragregasi (mengelompok)pada dosis sebesar 1,5 juta unit, dan pemakaiannya tidak (Lihat Bab 18). Obat yang antagonis terhadap jalur inidianjurkarr pada keadaan ini. mengganggu agregasi tror-nbosit in vitro clan mentper-..,..,-:'...,...- panjang waktu perdaraharr in vivo. Aspirin adalah proto- trpe golongan obat irri.$ III. FARMAKOLOGI DASAR Seperti vang diuraikan dalam Bab 18, aspirin meng- OBAT ANTITROMBOSIT har.nbat sintesis tromboksan A. melalui asetilasi ireversibel enzim siklooksigenase. Salisilat dan obat anti-inflamasiFungsi trombosit diatur oleh hga kategori zat. Grup per- nonsteroid lairrnya juga menghambat siklooksigenase te- tapi mempunyai durasi kerja penghambatan lebih singkattama terdiri atas zat yang dihasilkan di luar tror.nbosit karena tidak man-rpu mengasetilasi siklooksigenase se- hingga kerjanya bersifat reversibel.yang berinteraksi dengan reseptor rnembran tror-r'rbosit,misalnya katekolamin, kolagen, trombin, dan prostasiklin. FDA merryetujui perrggunaan 325 mg/hari untuk pro-Kategori kedua terdiri dari zat yang dihasilkan di dalam filaksis printer infark miokard tetapi rnelarang keras peng-trombosit yang berinteraksi dengan reseptor membran,seperti ADP, prostaglandin D\", prostaglandin E,, dan se- gunaan aspirir-r oleh masyarakat unum kecuali ketikarotonin. Kategori ketiga terdiri atas zat yang dihasilkan didalam tron'rbosit yang bekerja di dalanl trombosit sendiri, diresepkan sebagai tambahan untuk tata laksana faktorseperti prostaglandin endoperoksida dan tromboksan A,, risiko dengan cara berhenti merokok serta menurunkannukleotida siklik cAMP dan cGMP, dan ion kalsium. Dari kolesterol serta tekanan darah. Meta-analisis berbagai ujidaftar zat ini, telah diketahui beberapa sasaran untuk obat coba yang dipublikasikan tentang aspirin dan obat anti-penghambat trombosit (Lihat gambar 34-7): penghambat- trombosit lairurya memperkuat nilai intervensi ini dalaman sintesis prostaglandin (aspirin), penghambatan agregasi pencegahan sekunder penyakit vaskular di antara pasientrombosit yang dicetuskan ADP (clopidrogel, ticlopidine), yang mempunyai riwayat penyakit vaskular.dan blokade reseptor glikoprotein IIb/Illa pada trornbosit(abcixjmab, tirofiban, eptifibatide). Dipyridamole dan ci- CLOPIDOGREL & TICLOPIDINElostazol adalah obat antitrombosit tambal-ran. Clopidogrel dan ticlopidine mengurangi agregasi trom- bosit dengan cara menghambat alur ADP trornbosit. Obat ini adalal-r turunan thienopyridine yang memperolah

568 / BAB 34 setiap trombosit. Orang yang kekurangan reseptor ini mempunyai gangguan perdarahan yang disebut trom-efek antitrombositnya dengan cara memblokade reseptorADP pada trombosit. Tidak seperti aspirin, obat ini tidak bastenia Glanzmann.mempunyai efek terhadap metabolisme prostaglandin. Abciximab, yaitu suatu antibodi monoklonal kimerikUji klinis acak dengan kedua obat ini melaporkan efekti- yang diarahkan untuk menghambat reseptor kompleksvitas pada pencegahan kejadian vaskular di antara pasien IIb/IIIa termasuk reseptor vibronektin,merupakan agen pertama yang disetujui di dalam kelas obat ini. Obat iniyang mengalami serangan iskemik sementara, stroke yang telah disetujui untuk digunakan pada intervensi koronerlengkap, dan angina pektoris yang tidak stabil. Pengguna- perkutan dan pada sindrom koroner akut.an clopidogrel atau ticlopidine untuk mencegah trombosissekarang dianggap sebagai praktik standar pada pasien Eptifibatide merupakan analog rangkaian pada ujungyang menjalani pemasangan sten koroner. karboksil ekstrem rantai delta fibrinogen yang memper- antarai pengikatan fibrinogen terhadap reseptor. Efek simpang ticlopidine termasuk mual, dispepsia, dandiare pada 20% pasien, perdarahan pada5%, dan leukopenia Tirofiban adalah molekul yang lebih kecil yang mem-padal o/o pasien. Leukopenia dideteksi melalui pemantauan punyai sifat serupa. Eptifibatide dan tirofiban meng-hitung sel darah putih secara teratur selama 3 bulan pertamapengobatan. Kejadian purpura trombositopenik trombotik hambat ikatan ligan terhadap reseptor IIb/IIIa melaluijuga disebabkan karena konsumsi ticlopidine. Dosis ticlo- pendudukarurya terhadap leseptor tetapi tidak memblo-pidine adalah 250 mg dua kali sehari. Obat ini berguna ter-utama pada pasien tidak bisa menoleransi aspirin. Dosis kade reseptor vibronektin.ticlopidine kurang dari 500 mg/hari mungkin masih efektif Tiga agen yang dijelaskan di atas diberikan secara paren-dan disertai efek simpang yang lebih sedikit. teral. Formulasi oral antagonis IIb/IIIa telah dikembangkan Clopidogrel mempunyai efek simpang lebih sedikit dan sedang dalam berbagai tingkat perkembangan.daripada ticlopidine dan jarang menyebabkan neutrope-nia. Telah dilaporkan purpura trombositopenik trombotik OBAT TAMBAHAN YANG DIARAHKANyang disebabkan clopidogrel. Karena riwayat efek simpang SEBAGAI ANTITROMBOSITyang lebih baik dan kebutuhan dosisnya, clopidogrel lebihdisukai daripada riclopidine. Efek antitrombotik clopido- Dipyridamole adalah suatu vasodilator yang mengham-grel tergantung pada dosisnya; dalam 5 jam setelah dosis bat fungsi trombosit dengan cara menghambat ambilanawal oral sebesar 300 mg, 80% aktivitas trombosit akan adenosin dan aktifitas fosfodiesterase GMP siklik. Dengandihambat. Dosis rumatan clopidogrel adalah 75 mg/hari sendirinya, dypiridamole mempunyai sedikit efek meng-yang menghasilkan penghambatan trombosit maksimal. untungkan atau bahkan tidak sama sekali. Oleh karenaDurasi efek antitrombosit adalah selama 7-10 hari. itu, penggunaan terapeutik agen ini terutama dalamResistensi Aspirin & Clopidogrel kombinasi dengan aspirin untuk mencegah iskemia serebrovaskular. Obat ini juga dapat digunakan dalamInsidens resistensi terhadap obat yang dilaporkan inisangat bervariasi, mulai kurang dari 5o/o sampai 75%. kombinasi dengan warfarin untuk profilaksis primer trom- boemboli pada pasien yang mempunyai katup jantungVariasi insidens yang sangat besar ini menggambarkan prostefik. Kombinasi dipyridamole dengan 25 mg aspirindefinisi resistensi (trombosis berulang selama terapi anti- sekarang tersedia untuk profilaksis sekunder penyakittrombosit os percobaan in vitro), metode yang mengukurrespon obat, dan kepatuhan pasien. Beberapa metode serebrovaskular.untuk menguji resistensi aspirin dan clopidogrel secara invitro sekarang disetujui oleh FDA; namun, penggunaannya Cilostazol adalah penghambat fosfodiesterase lebihdi luar uji klinis masih kontroversial. baru yang mengedepankan vasodilatasi dan pengham- batan agregasi trombosit. Cilostazol terutama digunakanBLOKADE RESEPTOR GTIKOPROTEIN unfuk menangani klaudikasio intermiten.TROMBOSIT IIB/IIIA W IV. FARMAKOLOGI KLINIS OBATPenghambat glikoprotein IIb/IIIa digunakan pada pasien YANG DIGUNAKAN UNTUKsindrom koroner akut. Obat ini mempunyai sasaran be- MENCEGAH PEMBEKUANrupa kompleks reseptor trombosit IIb/IIIa (Gambar 34-1).Kompleks IIb/IIIa berfungsi sebagai reseptor terutama TROMBOSIS VENAuntuk fibrinogen dan vitronektin tetapi juga fibronektin Faktor risikodan faktor von Willerbrand. Aktivasi kompleks reseptor ini A. Keurrunru YANG DTwARTsKANadalah \"jalur umum final\" untuk agregasi trombosit. Kira-kira terdapat 50.000 kopi kompleks ini pada permukaan Kelainan yang diwariskan ditandai oleh kecenderungan untuk membentuk trombus (trombofilia) yang berasal

IOBAT YANG DIGUNAKAN PADA GANGGUAN KOAGULASI 569 ,aik dari kelainan kuantitatif ataupun kualitatif sistem diobati selamanya. Trombus kecil yang terbatas pada vena ntikoagulan alami. Defisiensi (mutasi berupa kehilangan suralis dapat ditangani tanpa antikoagulan jika terdapat ungsi) antikoagulan alami, yaitu antitrombin, protein C, catatan waktu bahwa trombus tersebut tidak meluas. lan protein S terdapat pada kira-kira 15% pasien terpilih/ang menderita trombosis juvenil atau berulang dan 5-10% Warfarin mudah melewati plasenta. Obat ini dapat<asus trombosis vena akut yang tak terpilih. Penyebab:ambahan trombofilia termasuk mutasi berupa perolehan menyebabkan perdarahan setiap saat selama kehamilaniungsi seperti mutasi faktor V Leiden dan mutasi protrom- sama halnya seperti defek perkembangan bila diberikantin 20210, akan meningkatkan kadar faktor dan kofaktor selama trimester pertama. Oleh karena itu, penyakit trom-rembekuan, dan hiperhomosisteinemia yang bersama- boemboli vena pada wanita hamil umurnnya diobati;ama terdapat pada pasien hiperkoagulabel dalam jumlah dengan heparin, dan paling baik diberikan rnelalui injeksiebih banyak. Walaupun mutasi berupa kehilangan fungsi subkutan. rbih jarang ditemui, mutasi ini menghasilkan risiko trom- ,osis tertinggi. Beberapa pasien memiliki faktor risiko TROMBOSIS ARTERIAT nullipel yang diwariskan atau kombinasi faktor risiko 'ang diwariskan dan yang didapat seperti dibahas di Aktivasi platelet dianggap sebagai proses yang esensialrawah ini. Individu ini berada dalam risiko lebih tinggi untuk trombosis arterial. Sehingga pengobatan denganrntuk kejadian trombosis berulang dan sering dianggap menggunakan obat yang menghan-rbat trombosit seperti;ebagai kandidat untuk terapi jangka panjang. aspirin dan clopidogrel atau ticlopidine diindikasikan pada pasien penderita serangan iskemik sementara danB. Pervnxn vANG DIDApAT stroke atau angina fidak stabil dan infark miokard akut. Pada angina dan infark, obat ini sering digunakan ber-Risiko tromboemboli yang meningkat yang disebabkan sama-sama dengan obat penghambat beta, penghambatoleh fibrilasi atrium dan pemasangan katup jantung telah kanal kalsium, dan obat fibrinolitik.Iama dikenali. Sama halnya seperti tirah baring berkepan-jangan, prosedur bedah berisiko tinggi, dan adanya kanker g V. OBAT YANG DIGUNAKANmenyebabkan peningkatan insideru trombosis dan emboli PADA GANGGUANvena profunda. Sindrom antibodi antifosfolipik adalah PERDARAHANfaktor risiko penting lain yang didapat. Obat dapat ber-fungsi sebagai faktor risiko sinergistik bersama dengan VITAMIN Kfaktor risiko yang diwariskan. Sebagai contoh, wanita Vitamin K memberikan aktivitas biologik pada protrom-yang mengalami mutasi faktor V Leiden dan menggu- bin dan faktor-faktor VII, IX, dan X dengan cara ikut serta pada modifikasi pascaribosomal para faktor ini. Vitaminnakan kontrasepsi oral memiliki peningkatan risiko yang K adalah zat larut lemak yang ditemukan terutama disinergistik. dalam sayuran berdaun hijau. Kebutuhan diet rendahPenatalaksanaan Antitromboti k saja, karena vitamin ini mengalarni sintesis tambahanA. Perucrcnxnru oleh bakteri yang berkoloni di dalam usus manusia. Ter-Pencegahan primer trombosis vena mengurangi insidensdan angka kematian pada emboli paru. Heparin dan dapat dua bentuk alamiah: vitamin K, clan Kr. Vitamin \warfarin dipakai untuk mencegah trombosis vena. Pem-berian dosis rendah heparin tak terfraksi, heparin dengan (Phytonadione; Gambar 34-5) ditemukan dalam makanan.berat molekular rendah, atau fondaparinux secara subkutanmemberikan profilaksis yang efektif. Warfarin juga efektif Vitamin K, (Menaquinone) ditemukan di dalam jaringantetapi memerlukan pemantauan laboratorium berupawakfu protrombin. manusia dan disintesis oleh bakteri usus.B, P:NeosnrnN PENvAKTT vANG MENETAp Vitamin K' dan K, membutuhkan garam empedu untuk penyerapan dari usus. Vitamin K secara klinisPengobatan trombosis vena yang telah menetap diawalidengan heparin tidak terfraksi atau heparin dengan berat tersedia dalam bentuk oral dan parenteral. Onset efeknyamolekular rendah selama 5-7 hari pertama yang dilengkapi terlunda selama 6 jam tetapi efeknya menjadi lengkapdengan warfarin. Setelah efek terapeutik warfarin diper- dalam 24 jam bila menangani depresi aktivitas protrom-oleh, terapi menggunakan warfarin dilanjutkan selama mi- bin karena kelebihan warfarin atau defisiensi vitamin K.nimal 3-6 bulan. Pasien yang memiliki penyakit berulang Pemberian vitamin K., secara intravena harus perlahan-atau faktor risiko ireversibel dan dapat dikenali, dapat lahan, karena infus yang cepat dapat menimbulkan dispnea, nyeri dada dan punggung, bahkan kematian. Pemenuhan kebutuhan vitamin K paling baik dicapai melalui pern- berian secara intravena atau oral, karena bioavailabilitas- nya setelah pemberian subkutan tidak menentu. Vitarnin

570 / BAB 34K' sekarang diberikan kepada sernua bayi baru lahir untuk sebesar 100% selama 7 hari. Hernaturia memerlukan palin;mencegah penyakit perdarahan karena defisiensi vitamin K sedikit aktivitas sebesar 10% selama 3 hari. Operasi daryang terutama sering ditemui pada bayi prematur. Garant traurna besar membutuhkanpaling sedikitaktivitas sebesauitamin K,yang larut air (nrenadione) jangan penttth diberiknt 100% selarna 10 hari. Dosis awal untuk faktor VIII adalal 50 ur-rit/kg berat badan untuk rnencapai aktivitas faktordi dalam terapi. Yitamin ini terutama tidak efektif pada VIII sebesar 100% dari nilai dasar sebesar S 1%, dengarpengobatan kelebihan dosis rn'arfarin. Defisiensi vitamin K anggapan bahwa hernoglobinnya normal. Tiap unit faktorsering terjadi pada pasien yang dirawat di unit perawatan VIII per kilograrn berat badan meningkatkan aktifitasnyaintensif (ICU) karena diet yang buruk, nutrisi parerrteral, di dalarn plasrna sebesar 2%. Penggarrtian perlu diberikanbaru rnenjalani operasi, terapi dengan antibiotik multipel, setiap 12 jam. Terapi faktor IX mernerlukan dosis dua kalidan uremia. Gagal hati yang berat rner-ryebabkan sintesis lipat dari faktor VIII, tetapi dengan pemberian sekitar setialprotein yang berkurang dan diatesis lremoragik yang tidak 24 jam karena waktu parul-rnya yang lebih panjang. Fakto'responsif terhadap vitamin K. IX rekombinan hanya mernpunyai pernulihan sebesar 80?FRAKSI PLI\SMA dibandingkan dengan produk faktor IX yang diambil dar plasma. Oleh karena itu, dosis faktor IX rekombinan haru:Sumber dan Sediaan 120% lebih besar dari dosis yang digunakan pada produl yang diambil dari plasma.Defisiensi faktor pembekuan plasrna dapat menyebabkanperdarahan (Tabel 34-3). Perdarahan spontan terjadi bila Desmopressin asetat rneningkatkan aktivitas faktoraktivitas faktor lebih kecil 5-10% dari normal. Defisiensifaktor VIII (hemofilia klasik, atau hemofilia A) dan de- VIll pada pasien penderita hemofilia A ringan atau pe-fisiensi faktor IX (penyakit Christmas, atau hemofilia B) nyakit von Willebrand. Obat ini dapat digunakan untukterjadi pada sebagian besar defek koagulasi vang dapatdiwariskan. Tersedia fraksi plasma yang pekat untuk persiapan operasi kecil seperti ekstraksi gigi tanpa mem- butuhkan ir-rfus faktor pembekuan jika pasien telah rne-pengobatan defisiensi ini. Pemberian konsentrat yang nunjukkan respoll yang adekuat. Tersedia desmopressin intransal dosis tinggi (Lihat Bab 17) dan telah terbuktidiambil dari plasrna dan menggunakan panas atau de-tergen serta pemberian konsentrat faktor rekon-rbinan efektif dan ditoleransi dengar-r baik oleh pasien.merupakan pengobatan standar untuk perdarahan yangdisebabkan oleh hemofilia. Konsentrat faktor VIII terlio- Konsentrat plasma beku-kering (freeze-dried) yang rne-filisasi dibuat dari sejurnlah besar plasma. Transmisi pe-nyakit virus seperti hepatitis B dan C serta HIV dikurangi ngandur-rg protrombin, faktor IX dan X, dan berbagaiatau dihilangkan melalui pasteurisasi dan mengekstraksi jumlah faktor VII (Proplex, dan lairr-lain) tersedia secaraplasma menggunakan pelarut dan detergen. Namun, komersial untuk mengobati defisiensi faktor tersebutpengobatan ini tidak menyingkirkan penvebab potensial (Tabel 34-3). Tiap unit faktor lX per kilogram meningkat-penyakit lain 1'ang dapat ditularkan seperti priorr. Karena kan aktifitasn)'a di dalam plasna sebesar 1,5%. Heparinalasan ini, dianjurkan penggunaan sediaan faktor pem- serirrg ditar.nbahkarr untuk menghambat faktor koagulasibekuan rekombinan kapan pun penggantian faktor dapatdilakukan. Penggunaan terbaik bahan terapeutik ini me- ),ang diaktifkarr oleh proses pembuatannya, Namun, pe-merlukan spesifisitas diagnostik faktor yang defisien nambahan heparin tidak menghilangkan semua risikodan penentuan kuantitas aktivitas sediaan tersebut didalarn plasn'ra. Konsentrat faktor VIII dengan kernurnian tromboembolik.rnenengah (ketika dibandingkan dengan konsentrat rekom-binan atau konsentrat dengan kemurnian tinggi) mengan- Beberapa sediaan konsentrat faktor IX mengandungdung faktor von Willebrand dalam jumlah signifikan. faktor pembekuan ynng diaktifttm, yang ltlemul\"rgkinkanHurnate-P adalah konsentrat faktor VIII yang disetujuioleh FDA untuk pengobatan perdarahan yang disebabkan penggunaann),a pada pasien yang menrpunyai pengham-penyakit von Willebrand. bat atau antibodi terhadap faktor VIII atau IX. TersediaPenggunaan klinis dua produk hanya untuk tujuan ini: Autoplex (dengan aktivitas koreksi faktor VIII) dan FEIBA (Factor EightSuatu perdarahan yang tidak memberat yang rnasuk kedalam sendi harus diobati dengan penggantian faktor VIII Inhibitor Bypassing Actiuity). Produk ini tidak berhasilatau faktor IX secukupnya untuk rnempertahankan kadar-nya paling tidak 30-50% dari kadar normalnya selama 24 menghentikan perdarahan secara seragarn, dan titer peng-jam. Hematorna jaringan lunak butuh sedikitnya aktivitas hambat faktor IX sering meningkat setelah pengobatan rnenggunakan obat ini. Penghambat faktor koagulasi yang dapat juga dapat diobati menggunakan faktor VIII yang berasal dari babi (untuk penghambat faktor VIII) dan fak- tor VII rekornbinan yang diaktifkan. Faktor VII rekombinan yang diaktifkan (NovoSeven) semakin sering digunakan untuk mengobati koagulopati yang disebabkan oleh ke- hilangan banyak darah pada trauma darr pembedahan. Konsentrat faktor rekornbinan dan konsentrat faktor yang diambil dari plasrna ini sangat mahal, clan indikasi untuk

/OBAT YANG DIGUNAKAN PADA GANGGUAN KOAGULASI 571 Produk terapeutik untuk pengobatan gangguan koagulasi.' Defisiensi protrombin 30-40o/o 3 hari Konsentrat kompleks protrombin t hari (konsentrat faktor lX dengan Defisiensi faktor V 20o/o 4-6 jam kemurnian menengah) Defisiensi faktor Vll 30o/o '12 jam FFPVlll Hemofilia A 30-s0% '100% untuk 24 jam FFP perdarahan mayor 36 jam 3 hari Konsentrat kompleks protrombin atau trauma Kira-kira 10 (konsentrat faktor lX dengan jam kemurnian menengah)IX Hemofilia B 30-s0% Faktor Vlla rekombinan Penyakit Christmas 6 hari 100% untuk Produk faktor Vll rekombinan Konsentrat dengan kemurnian perdarahan mayor tinggi yang diambil dari plasma Kriopresipitatl atau trauma Beberapa pasien penderita defisiensi ringan akan berespon Defek Stuart-Prower 25o/o terhadap DDAVPXI Hemofilia C 30-50% Produk faktor lX rekombinan Konsentrat dengan kemurnianXll Defek Hageman Tidak diperlukan tinggi yang diambil dari plasmaVon Penyakit Von Willebrand 30ok FFPWillebrand Konsentrat kompleks protrombinXlll Def isiensi faktor Xlll 5o/o FFP Tidak diperlukan penqobatan Faktor Vlll dengan kemurnian menengah Konsentrat yang mengandung faktor von Willebrand Beberapa pasien yang DDAVP Kriopresipitatl FFP KriopresipitatFFe plasma beku segar; DDAVP, l-deamino-8-D-arginine vasopressin.Antitrombin dan konsentrat protein C masing-masing tersedia untuk indikasi yang tepat meliputi trombosis pada keadaan defisiensi antitrombindan sepsis.lKriopresipitat sebaiknya digunakan mengobati perdarahan pada keadaan defisiensi faktor Vlll dan penyakit faktor von Willebrand hanya dalamkeadaan gawat darurat ketika tidak tersedia produk yang tidak patogen.penggunaannya harus sangat tepat. Oleh karena itu, pen- Kriopresipitat juga dapat digunakan pada pasierr pen-ting untuk banyak berkonsultasi dengan ahli hematologi derita defisier-rsi faktor VIII dan penyakit vorr Willebrandyang memiliki pengetahuan tentang hal ini. jika desmopressin tidak cliindikasikar\"r dan produk r.angKriopresipitat adalah fraksi protein plasma yang di- diambil dari plasma atau produk rekombinan yarrgperoleh dari darah utuh. Zat ini digunakan untuk rneng- tidak patogen tidak tersedia. Kadar faktor VIII clan vonobati defisiensi atau kelainan kualitatif fibrinogen, seperti Willebrancl di dalam kriopresipitat tidak sebanyak sepertiyang terjadi pada koagulasi intravaskular diseminata dan yang ditemukan di dalam fraksi plasrna pekat. Selain ihl,penyakit hati. Unit tunggal kriopresipitat mengandung 300 kriopresipitat tidak ditangani dengan cara apa pun nntukmg fibrinogen. mengurangi risiko pemajanan virus. Unfuk irrfus, unit krio-

572 / BAB 34 penghambatan aktivator plasminogen, hipoter nyeri abdomen, diare, dan hidung terasa buntu..presipitat beku dicairkan dan dilarutkan dalam volumekecil larutan sitrat salin steril dan digabung dengan unit PENGHAMBAT PROTEASE SERIN:lain. Wanita yang mempunyai Rh negatif yang berpotensi APROTININmempunyai anak harus menerima hanya kriopresipitat Rhnegatif karena kemungkinan kontaminasi produk yang Aprotinin adalah penghambat protease serin ('rmempunyai sel darah Rh positif. yang menghambat fibrinolisis dengan mengg, plasmin bebas dan mungkin juga mempunyai efePENGHAMBAT FIBRINOLITIK: ASAM hemoragik yang lain. Obat ini juga menghambat konAMINOKAPROAT plasmin-streptokinase pada pasien yang telah men. sumsi agen trombolitik tersebut. Aprotinin akan mtAsam aminokaproat (EACA=Aminocaproic acid) yang se- rangi perdarahan-sebanyak SO%-karena berbagaicara kimiawi mirip dengan asam amino lisin, adalah peng- .;,hambat sintetik fibrinolisis. Obat ini secara kornpetitif pembedahan, terutama yang melibatkan sirkulasi rmenghambat aktivasi plasminogen (Gambar 34-3). Asam frakorporeal pada prosedur bedah jantung dan trar.aminokaproat cepat diserap per oral dan dibersihkan dari plantasi hati. Obat ini sekarang telah disetujui untuk ditubuh melalui ginjal. Dosis oral EACA yang lazim adalah gunakan pada pasien yang menjalani operasi pemintasan6 g empat kali sehari. Bila obat diberikan secara intravena, (bypass) arteri koroner yang memiliki risiko tinggi untukdosis awal sebesar 5 g harus diinfus perlahan-lahan se- kehilangan banyak darah. Pada uji coba yang dikontrol oleh plasebo sebelumnya, efek simpang aprotinin sedikitlama 30 menit untuk mencegah hipotensi. Asam tra- berbeda dengan yang dilaporkan pada pasien dalam ke-neksamat adalah suatu analog asam aminokaproat dan lompok plasebo. Penelitian lebih baru menunjukkan ada- nya peningkatan risiko infark miokardium, stroke, danmemiliki sifat yang sama. Obat ini diberikan per oral kerusakan ginjal pada pasien yang mengkonsumsi aproti- nin. Pada penelitian yang lebih besar, telah dilaporkandengan dosis awal sebesar 1,5 mg/kg dilanjutkan dengan sebuah hubungan dengan anafilaksis pada < 0,5% kasus.30 mg/kg setiap 6 jam, tetapi kini obat ini tidak tersediadi AS. Oleh karena itu, dianjurkan untuk memberikan dosis uji yang kecil sebelum diberikan dosis terapeutik yang Penggunaan klinis asam aminokaproat adalah sebagaiterapi tambahan pada hemofilia, sebagai terapi untuk per- lengkap.darahan akibat terapi fibrinolitik, dan sebagai profilaksisuntuk perdarahan ulang dari aneurisma intrakranial. Ke- *Obat ini tidak boleh digunakan pada pasien koagulasi inhavas-berhasilan terapi pemah dilaporkan pada pasien yang kular diseminata atau perdarahan genitourinaria saluran atas,mengalami perdarahan setelah operasi gastrointestinal seperti, ginjal dan ureter, karena terdapatnya potensi pembekuandan perdarahan pascaprostatektomi serta perdarahan kan-tung kemih karena sishitis akibat radiasi atau obat. Efek berlebihan.simpang obat ini termasuk trombosis intravaskular akibat

OBAT YANG DIGUNAKAN PADA GANGGUAN KOAGULASI I 573 Abciximab (ReoPro) Parenteral: semprit dosis multipel yang sudah Parenteral: 2 mg/mL untuk suntikan lV diisi hanya untuk suntikan subkutan Alteplase rekombinan ([t-PA] (Activase*) Eptifibatide (lntegri li n) Parenteral: bubuk terliofilisasi 50, 100 mg untuk dilarutkan menjadi suntikan lV Parenteral: 0,75 ,2 mg/mL untuk infus lV Faktor Vlla: lihat Rekombinan faktor koagulasi Aminocaproic acid (generik, Amicar) Oral: tablet 500 mg; sirup 250 mg/mL Vlla Parenteral: 250 mg/ml untuk suntikan lV Faktor Vlll: lihat Faktor antihemofilik Anisindione (Miradon) Kompleks faktor lX, manusia (AlphaNine Oral: tablet 50 mg SD, Bebulin VH, BeneFix*, Konyne 80. Faktor antihemofilik [Faktor Vlll, AHF] (Alphanate, Bioclate*, Helixate*, Hemofil Mononine, Profilnine 5D, Proplex l, proplex M, Koate-HB Kogenate*, Monoklate, Recombinate*, dan lain-lain) sx-T) Parenteral: dalam vial Parenteral: dalam vial Kompleks koagulan anti penghambat (Autoplex Fondaparinux (Arixtra) T, Feiba VH lmmuno) Parenteral: 2,5 mg dalam semprit 0,5 mL dosis Parenteral: dalam vial tunggal yang sudah diisi Antitrombin lll (Thrombate lll) Parenteral: bubuk 500, 1000 lU untuk Heparin sodium (generik, Liquaemin) Parenteral: 1000, 2000, 2500, 5000, 10.000, dilarutkan menjadi suntikan lV 20.000, 40.000 unit/ mL untuk suntikan Aprotinin (Trasylol) Lepirudin (Refludan*) Parenteral: 10.000 uniVmL dalam vial 100 dan 200 mL Parenteral: bubuk 50 mg untuk suntikan lV Phytonadione IK,l (generik, Mephytone, Argatroban AquaMephytone) Parenteral: 100 mg/mL dalam vial 2,5 mL Oral:tablet 5 mg Bivalirudin (Angiomax) Parenteral: larutan koloid encer atau suspensi Parenteral: 250 mg setiap vial untuk suntikan 2, 10 mg/ml Cilostazol (Pletal) Protamine (generik) Oral:tablet 50, 100 mg Clopidogrel (Plavix) Parenteral: 10 mg/mL untuk suntikan Reteplase (Retavase*) Oral: tablet 75 mg Rekombinan faktor koagulasi Vlla (NovoSeven*) Parenteral: bubuk 10,8 lU untuk suntikan Streptokinase (Streptase) Parenteral: bubuk/vial 1,2 , 4,8 mg untuk suntikan lV Parenteral: 250.000, 600.000, 750.000, 1.500.000 lU per bubuk vial untuk dilarutkan menjadi Dalteparin (Fragmin) Parenteral: 2500, 5000, 10.000 unit anti faktor su nti ka n Xa/0,2 mL hanya untuk suntikan subkutan Tenecteplase (TN Kase*) Danaparoid (Orgaran) Parenteral: 750 unit anti Xa/vial Parenteral: bubuk 50 mg untuk suntikan Ticlopidine (Ticlid) Dipiridamole (Persantine) Oral: tablet 25,50,75 m9 Oral:tablet 250 mg Produk kombinasi oral (Aggrenox): Tinzaparin (lnnohep) dipiridamole lepas lambat 200 mg ditambah aspirin 25 mg Parenteral: 20.000 unit anti Xa/mL hanya untuk suntikan subkutan Enoxaparin (Heparin dengan berat molekul rendah, Lovenox) Tirofiban (Aggrastat)*produk rekombinan Parenteral: 50, 250 mcA/mL untuk infus lV Tranexamic acid (Cyclokapron) Oral: tablet 500 mg Parenteral: 100 mg/ml untuk infus lV Urokinase (Abbokinase) Parenteral: 250.000 lU per vial untuk penggunaan sistemik Warfarin (generik, Coumadin) Oral: tablet 1;2; 2,5; 3; 4; 5;6; 7,5; 10 mg

574 / BAB 34REFERENSI Rosendaal F: Venous thrombosis: The role of genes, environment behavior. Hematology (Amer soc Hematol Education Program)Koagulasi darah dan gangguan perdarahan 2005;1Dahlback B: Blood coagulation. Lancet 2000;355:1627. Obat yang digunakan untuk gangguan perdarahanGinsburg D: Genetik risk factors for arterial thrombosis and Hirsh J et al (editors): Seventh ACCP Coruensus Conference on inflammation. Hematology (Amer soc Hematol Education Antithrombotic Therapy. Chest 2004;126(Suppl) :1675. Program) 20O5;M2. Mangano DT, Tudor IC Dietzel C: The risk associated withHayward CP: Diagnosis and management of mild bleeding aprotinin in cardiac surgery. N Engl J Med 2006;354:353. disorders. Hematology (Amer soc Hematol Educ Program) Menon V et al: Thrombolysis and adiunctive therapy in acute myocardial infarction: The Seventh ACCP Conference on 2005;423. Antithrombotic and Tfuombolytic Therapy. Chest 2004;Kessler CM: New perspectives in hemophilia treatment. Hema- 126(Suppl):s49S. tology (Amer soc Hematol Educ Program) 2005;41,6. Weitz JI, Bates SM: New anticoagulants. JThromb HaemostManno CS: Management of bleeding disoders in children. He- 2005;3:1843. matology (Amer soc Hematol Education Program) 2005;416.

,Hi'perlipidemiaMary l. Malloy, MD, & John P Kane, MD, PhDLipid plasrna diangkut dalam bentuk konrpleks-kornpleks SINGKATANyang disebut lipoprotein. Berbagai kelainan metabolik be-rupa peningkatan spesies lipoprotein dinan-rakan hiper- Apo Apolipoproteinlipoproteinemia atau hiperlipidemia. Hiperlipemia me- CETP Cholesteryl ester transfer protein CK Kreatin kinasenandakan peningkatan kadar trigliserida. HDL Lipoprotein densitas-tinggi Dua sekuelae klinis utama hiperlipidemia adalah pan- HMG-KoA 3-Hidroksi-3-metilglutaril koenzim Akreatitis akut dan aterosklerosis. Pankreatitis akut timbul IDL Lipoprotein densitas-sedangpada pasien dengan liperlipeniu yang nyata. Perrgendalian LCAT Lesitin:kolesterol asiltransferasekadar trigliserida dapat mencegah berulangnya serangan LDLpenyakit yang nrengancanr rryawa ini. Lipoprotein densitas-rendah Lp(a) Lipoprotein (a) Aterosklerosis menjadi penyebab utama kematiarr LPL Lipoprotein lipasepada laki-laki dan perempuan di AS dan negara Barat PPAR-o Peroxisome proliferator-activatedlainnya. Berbagai lipoprotein yang mengandung apolipo- receptor-alphaprotein (apo) 8-100 membawa lipid ke dalam dinding VLDL Lipoprotein densitas-sangat rendaharteri. Lipoprotein tersebut antara lair-r meliputi sepertilipoprotein densitas-rendah (LDL), densitas-sedang kolesterol dari clinding arteri dan menghambat oksidasi lipoproteirr aterogenik. Kadar HDL yang rendah (hipoalfa-(IDL), densitas-sangat rendah (VLDL), dan lipoprotein(a) lipoproteirrer.nia) merupakan faktor risiko tersendiri untuk(Lplal). penl'akit aterosklerotik, clan oleh karena itu, rnenjadi target Kornponen selular pada plak aterosklerotik rneliputi intervensi.sel busa (fonn cclls), \'ang merupakan transforurasi makro- Nlerokok merupakan faktor risiko utama pada penyakitfag dan sel otot polos vang mengandung ester kolesteril.Perubahan selular ini terjacli akibat endositosis lipoprotein koroner. Penl'akit ini terkait dengan penurunan kadartemrodifikasi melalui setidakrrva empat spesies reseptorpenangkap (scaaenger receptor). N{odifikasi lipoprotein HDL, gangguan pengambilan kembali kolesterol, efek si-secara kimiawi oleh radikal bebas menciptakan ligan urrtuk totoksik terhadap endotelium, penirrgkatan oksidasi lipo- prrotein, dan perangsangan trombogenesis. Diabetes, yangreseptor-reseptor ini. Aterorna terbentuk akibat akumu- juga merupakan salah satu faktor risiko utama, menjadilasi sel busa, kolagen, fibrin, dan sering kali oleh kalsium. su nrber stres oksidatiI Iairrrrya.Mengingat lesi seperti demikian dapat rnenghanrbat pem- Arteri koroner normal dapat berdilatasi sebagai responsbuluh koroner secara perlal-ran, gejala klinis lebih sering terhadap iskemia untuk rneningkatkan pasokan oksigen ke miokardium. Proses ini diperantarai oleh nitrogen oksidadipicu oleh ruptur plak ateromatosa yang tidak stabil, dan bekerja pada sel otot polos tunika media arteri. Fungsiyang menyebabkan aktivasi trombosit dan pembentukan ini diganggu oleh lipoprotein aterogenik sehingga mem- perparah iskemia yang ada. Tindakan menurunkan kadarbanyak trombus oklusif. lipoprotein aterogenik dan menghambat oksidasi mereka Meskipun terapi hiperlipidemia dapat secara periahan menger.nbalikarr fungsi endotel.mengurangi ukuran plak, penurunan kejadian penyakit Oleh karena aterogenesis memiliki berbagai nlacatnkoroner akut setelah terapi penurunan lipid yarrg ketat faktor, terapi aterogenesis l-rarus diarahkan pada semuaterutama disebabkan oleh mitigasi aktivitas peradanganmakrofag, dan penurunan ini tampak dalar.n r.r'aktu 2-3bulan setelah menrulai terapi. Lipoprotein densitas-tinggi (HDL) merniliki beberapaefek nnfiaterogenik. HDL berperan menganrbil kembali575

576 / BAB 3sfaktor risiko yang dapat dimodifikasi. Aterogenesis adalah menerangkan fenomena \"beta shift\", yakni peningkatan LDL (betalipoprotein) dalam serum seiring berkurangnyasatu proses yang dinamik. Uji coba angiografik kuanti- hipertrigliseridemia. Peningkatan kadar LDL dapat jugatatif telah membuktikan regresi netto plak selama terapi dihasilkan dari peningkatan sekresi VLDL ataupun daripenurunan kadar lipid yang agresif. Uji coba pencegahan penurunan katabolisme LDL.primer dan sekunder telah menunjukkan adanya penu-runan signifikan angka mortalitas, baik mortalitas pada C. LrpopnorelN DENstrAs-Retoexkejadian koroner yang baru maupun mortalitas yang LDL terutama dikatabolisasi dalam hepatosit dan dalamdisebabkan oleh apapun. sel lainnya oleh endositosis yang diperantarai reseptor. Ester kolesteril dari LDL kemudian dihidrolisis, mengha-ffi PATOF|S|OLOG| silkan kolesterol bebas untuk sintesis membran sel. Sel HIPERLIPOPROTEINEMIA juga mendapatkan kolesterol dari sintesis via jalur yang melibatkan pembentukan asam mevalonat oleh HMG-METABOLISME LIPOPROTEIN NORMAL KoA reduktase. Produksi enzim ini dan produksi reseptorStruktur LDL diatur pada tingkat transkripsional oleh kandungan kolesterol dalam sel. Normalnya, sekitar 70% LDL dike-Lipoprotein memiliki daerah inti hidrofobik yang me- luarkan dari plasma oleh hepatosit. Bahkan, lebih banyak lagi kolesterol yang dikirim ke hati via IDL dan kilomikron.ngandung ester kolesteril dan trigliserida yang dikelilingi Tidak seperti sel lainnya, hepatosit dapat mengeliminasioleh kolesterol yang tidak diesterifikasi, fosfolipid, dan kolesterol dengan menyekresikannya dalam empedu danapoprotein. Lipoplotein tertentu mengandung protein B dengan mengubahnya menjadi asam empedu.berberat molekul sangat tinggi yang terdapat dalam duabentuk: B-48, yang dibentuk di dalam usus halus dan di- D. LrpopnorelH Lp(a)temukan dalam kilomikron dan sisanya; dan B-100, yangdisintesis dalam hati dan ditemukan dalam VLDL, VLDL Lipoprotein Lp(a) dibentuk dari LDL dan protein (a) yangIain (IDL), LDL (yang dibentuk dari VLDL), dan lipo- dihubungkan oleh jembatan disulfida. Protein (a) sangatprotein Lp(a). homolog dengan plasminogen tapi tidak diaktivasi olehSintesis & Katabolisme aktivator plasminogen jaringan. Protein ini dijumpaiA. Ktorurxnoru dalam berbagai isoform dengan berat molekular yang ber-Kilomikron dibentuk dalam usus halus dan mengangkut beda. Kadar Lp(a) bervariasi mulai dari nol hingga me-trigliserida yang berasal dari makanan, kolesterol yangtidak diesterifikasi, dan ester kolesteril. Nlereka melintasi lampaui 500 mg/dL dan ditentukan terutama oleh faktorduktus torasikus ke aliran darah. genetik. Lp(a) dapat dijumpai dalam plak aterosklerotik dan dapat juga berperan menimbulkan penyakit koroner Trigliserida dikeluarkan dari kilomikron dalam jarng- dengan menghambat trombolisis. Kadarnya meningkatan ekstrahepatik rnelalui jalur yang sama dengan VLDL,yang melibatkan hidrolisis olel'r sistem lipoprotein li- pada nefrosis.pase (LPL). Penurunan pada diameter partikel timbul se-iring berkurangnya trigliserida. Lipid pada permukaan E. LtpopnorerN DENstrAs-Trwccrdan berbagai apoprotein yang kecil ditransfer ke HDL.Kilomikron sisanya diambil kembali oleh endositosis yang Apoprotein HDL disekresi oleh hati dan usus. Keba-diperantarai reseptor ke dalam hepatosit. nyakan lipid dalam HDL berasal dari lapisan tunggalB. LlpopnorelN DENsIrAs-SANGAT RENDAH kilomikron danVLDL di permukaan selama lipolisis. HDL juga mendapat kolesterol dari jaringan perifer sehinggaVLDL disekresi oleh hati dan mengangkut trigliserida ke melindungi homeostasis kolesterol dalam sel Kolesteroljaringan perifer (Gambar 35-1). Trigliserida VLDL dihi-' bebas ditranspor dari membran sel oleh suatu transporter,drolisis oleh LPL, menghasilkan asam lemak bebas untuk ABCA1, yang didapat oleh satu partikel kecil'yang di-disimpan dalam jaringan adiposa dan untuk oksidasi ja- namakan HDL prabeta-l, dan kemudian diesterifikasi olehringan seperti otot jantung dan otot rangka. Deplesi tri- lesitin: kolesterol asiltransferase (LCAT), menyebabkangliserida menghasilkan partikel lebih kecil atau sisa (IDL); pembentukan spesies HDL yang lebih besar. Kolesterol juga diangkut dari makrofag oleh transporter ABCG1 kebeberapa IDL ini diendositosis langsung oleh hati. Sisanyadiubah menjadi LDL oleh pengeluaran trigliserida lebih partikel HDL yang besar. Ester kolesteril ini ditransferlanjut yang diperantarai oleh hepatik lipase. Proses ini ke VLDL, IDL, dan LDL dan sisa kilomikron dengan bantuan protein transfer ester kolestertl (cholesteryI ester transfer protein, CETP). Oleh karena itu, kebanyakan ester kolesteril yang ditransfer pada akhirnya akan diangkut ke hati oleh endositosis lipoprotein penerima. HDL dapat juga mengirimkan ester kolesteril langsung ke hati via

IOBAT YANG DIGUNAKAN PADA HIPERLIPIDEMIA 577 HEPATOSIT DARAH ENDOTELIUM KAPILER VLDL Reseptor LDL Lisosom n 3C \o( ,.o,- A HMG-KoA SEL PERIFER reduktrase Asam Asetil-mevalonat ,! E KoA I ! ft JALUR BIOSINTETIK Lisosom 5'* KOLESTEROL Ester kolesterilGambar 35-1. Metabolisme lipoprotein yang berasal dari hati. Panah yang tebal menunjukkan jalur utama.VLDL nasen (mulai lahir) disekresi via aparatus Golgi. VLDL ini mendapat lipoprotein Ctambahan dan apoE dari HDL. VLDL dikonversi menjadi sisa VLDL (lDL) oleh lipolisis via lipoprotein lipase dalam pembuluh dijaringan perifer. Dalam proses ini, apolipoprotein C dan sebagian apo E dikembalikan ke HDL. Beberapa sisaVLDL dikonversi menjadi LDL akibat pengurangan trigliserida lebih lanjut dan kehilangan apo E. Jalur utamadegradasi LDL melibatkan endositosis LDL oleh reseptor LDL dalam hati dan jaringan perifer; dalam jalurini. apo B-100 menjadi ligan (Warna gelap menandakan ester kolesteril; warna terang, trigliserida; tandaasterisk menandakan ligan fungsional untuk reseptor LDL; segitiga menandakan apolipoprotein E; lingkarandan kotak menandakan apolipoprotein C; RER menandakan retikulum endoplasma kasar.) (Dimodifikasi dandigambar ulang, atas izin, dari Kane J, Malloy M: Disorders of lipoproteins. ln: Rosenberg RN et al (editor).The Molecular and Genetic Basis of Neurological Disease. Butterworth-Heinemann, 1993.)reseptor penangkap (scaoenger receptor, SR-BI) yang tidak bawah 1,20 mg/ dL. Diferensiasi gangguan ini memerlu-menyebabkan endositosis lipoprotein. kan identifikasi lipoprotein yang terlibat (Tabel 35-2). Diagnosis gangguan primer biasanya memerlukan dataW Xilaf*.F-4it klinis dan genetik lebih lanju! hiperlipidemia sekunder juga harus disingkirkan (Tabel 35-3).ffi GANGGUAN LIPOPROTEIN Fenotip distribusi lipoprotein abnormal dijelaskanGangguan lipoproiein dideteksi melalui pengukuran lipid dalam bagian ini. Obat yang disebutkan untuk penggu-dalam serum setelah puasa selama 10 jam. Risiko penyakit naan dalam kondisi-kondisi ini dijeiaskan dalam bagianjantung meningkat sesuai dengan konsentrasi lipoproteinaterogenik, berbanding terbalik dengan nilai HDL, dan berikut mengenai farmakologi dasar dan klinis.dimodifikasi oleh faktor risiko lainnya (Tabel 35-1). Temu-an dari uji coba klinis menyatakan bahwa kadar koleste- HIPERTRIGLISERIDEMIA PRIMERrol LDL sebesar 60 mg/ dL optirnal untuk pasien denganpenyakit koroner. Idealnya, trigliserida harus berada di Hipertrigliseridemia terkait dengan peningkatan risiko penyakit koroner. VLDL dan IDL telah dijumpai dalam plak aterosklerotik. Pasien-pasien ini cenderung memiliki

578 / BAB 3s VLDL berdiamater partikel kecil yang kaya akan kolesterol. Pasien hipertrigliseridemik dengan penyakit koroner atauTabel 35-1. National Cholesterol Education Program: risiko yang setara harus diterapi secara agresif. pasien dengan trigliserida di atas 700 mg/dL harus diterapi untukPanduan Terapi untuk Orang Dewasa (2001). mencegah pankreatitis akut karena mekanisme bersihan LPL tersaturasi pada kadar ini.Kolesterol HDL > 60 (1,55) Laki-laki Kilomikronemia Primer Perempuan > 40 (1,04) > 50 (1,30) Kilomikror-r tidak ditemukan dalarn serum orang normal yang telah berpuasa selama 10 jam. Sifat resesif defisiensiTrig liserida < 120 (1,4) 120-199 > 200 (2,3) lipoprotein lipase dan kofaktornya biasanya berkaitan (1,4-2,3) dengan lipemia berat (2000-2500 mg/dL trigliserida jika pasien mengonsumsi diet Amerika sehari-hari). KelainanlDianggap tinggi jika terdapat penyakit.jantung koroner atau lebih daridua faktor risiko. ini mungkin tidak terdiagnosis sampai terjadi serangan pankrealitis akut. Pasien dapat rner-rgalami xantomas'?Nmilga/idLop(mtimmaolln/Ly)a. adalah < 100 (2,6). eruptif, hepatosplenornegali, hipersplenisrne, dan sel busa yang mengandurrg lipid dalam sunrsum tulang, hati, danTabel 35-2. Hiperlipoproteinemia primer da n terapi medi kamentosanya.Kilomikronemia primer Kilomikron, peningkatan Tatalaksana diet (niasin, fibrat) Niasin plus fibrat (lipoprotein lipase familial atau defisiensi VLDL kofaktor)Hipertrigliseridemia famil ialBerat VLDL, peningkatan Niasin, fibrat Niasin plus fibrat kilomikronSedang Peningkatan VLDL; Niasin, fibrat kilomikron dapat meningkatH iperlipoproteinem ia Peningkatan VLDL Niasin, f ibrat kombinasi familial Peningkatan LDL Niasin, penghambat reduktase, Dua atau tiga obat tersendiri ezetimibe Peningkatan VLDL, LDL Niasin, penghambat reduktase Niasin atau f ibrat plus Fibrat, niasin penghambat reduktase2 atauDisbetal ipoproteinemia Peningkatan sisa VLDL, sisa ezetimibe familial kilomikron Fibrat plus niasin, atau niasinHiperkolesteroiemia familial Peningkatan LDL plus penghambat reduktase Heterozigus Penghambat reduktase, resin, Dua atau tiga obat tersendiri niasin, ezetimibeHomozigus Peningkatan LDL Niasin, atorvastatin, ezetimibe, Niasin plus penghambat rosuvastati n reduktase plus ezetimibeApo B ligan defektif familial Peningkatan LDL Niasin, penghambat reduktase, Niasin plus penghambat ezetimibe reduktase atau ezetimibeHiperlipoproteinemiaLp(a) PeningkatanLp(a) N iasinrTerapi obat tunggal sebaiknya dievaluasi sebelum obat kombinasi digunakanrPilihlah penghambat reduktase yang sesuai secara farmakologis (lihat teks)

OBAT YANG DIGUNAKAN PADA HIPERLIPIDEMIA I 579Tabel 35-3. Penyebab sekunder hiperlipoproteinemia. parahan lipemia. Terapi terutama dari pola makan, de- ngan pembatasan lemak total, menghindari alkohol dant,,i::''i !1ip,iriii]i.',\"Xis,ri*::; -,lttpjtlgl gtl-\". lgle'',i1\":,, estrogen eksogen, penurunan berat badan, dan olahraga. Beberapa pasien juga membutuhkan terapi dengan fibratDiabetes melitus Hipotiroidisme atau niasin.lngesti alkohol Nefrosis awal B. SeoerucNefrosis berat Pemecahan lipemia Peningkatan primer kadar VLDL juga mencerminkanEstrogen Kelainan kompleks suatu predisposisi genetik dan diperburuk oleh berbagai faktor yang meningkatkan laju sekresi VLDL oleh hati,Uremia lipoprotein-imunoglobulin yaitu obesitas, alkohol, diabetes, dan estrogen. Terapi me- liputi pembahasan masalah ini dengan pasien dan peng-Kelebihankortikosteroid Anoreksianervosa gunaan fibrat atau niasin sesuai keperluan. Asam lemakMiksedema Kolestasis omega-3 dari laut adalah ajuvan yang bennanfaat.Penyakit penyimpanan H ipopitu itarisme Hiperlipoproteinemia Kombinasi Familialglikogen Kelebihan kortikosteroid Pada kelainan yang terkait dengan peningkatan insidens penyakit koroner ini, penderitanya dapat menderita pe-H ipopituitarisme ningkatan kadar VLDL, LDL, atau keduanya, dan polanya dapat berubah dari waktu ke waktu. Hiperlipoproteine-Akromegali rnia kombinasi familial rnelibatkan pelipatgandaan se- kresi VLDL dan tampaknya diturunkan sebagai bakatKelainan kompleks semidominan. Trigliserida dapat ditingkatkan oleh faktor-lipoprotein-imunoglobul in faktor di atas. Peningkatan kolesterol dan trigliseridaLipodistrof i biasanya sedang, dan biasanya tidak dijumpai adanya xantoma. Diet saja tidak membuat kadar lipid kembalilsotretinoin normal. Pengharnbat reduktase saja, atau dalam kombinasiPenghambat protease dengan niasin atau fenofibrat, biasanya diperlukan untuklimpa. Lipemia ini diperberat oleh estrogen karena estro- mengobati pasien ini. Ketika fenofibrat dikombinasigen merangsang produksi VLDL, dan kehamilan dapatmenyebabkan peningkatan kadar trigliserida yang jelas dengan suatu penghambat reduktase, pravastatin atauwalaupun kontrol diet ketat. Meskipun menderita kilorni- rosuvastatin dianjurkar-r karena tidak climetabolisasi viakronemia predominan, pasien tersebut dapat juga meng-alami peningkatan VLDL sedang, i'ang menampilkar-r pola CYP3A4.lipemia campuran (kilomikronemia puasa dan pening- Disbetal ipoprotei nemia Fami I ialkatan VLDL). Defisiensi LPL didiagnosis melalui assny ak- Pada kelainan ini, terjadi akur.r-rulasi sisa kilomikrontivitas lipolitik pascasuntikan heparin intravena, defisiensi dan VLDL. Kadar LDL biasanya menurun. Karena sisakofaktor didiagnosis dengan pemusatan isoelektrik pro-tein VLDL. Suatu diagnosis kerja ditegakkan dengan mem- kilornikron kaya akan ester kolesteril, kadar kolesterolbuktikan adanya penurunan kadar trigliserida yang jelas r.nungkir-r setinggi kadar trigliserida. Diagnosis kelainanbeberapa hari setelah pernbatasan asupan lemak di bawah irri ditegakkan dengan tidak adanya isoform E3 dan E4 dari apo E atau genotip E2/E2. Pasien sering rnenderita15 g. Pembatasan ketat kandungan lemak total dalanr xantoma fuberosa atau fuberoeruptif, atau xantorna planardiet menjadi dasar terapi jangka panjang yang efektif. yang khas pada lipatan tapak tangan. Pasien cenderungNiasin atau fibrat mungkin bermanfaat jika kadar VLDL obes, dan beberapa menderita gangguan toleransi glukosa. Faktor ini, seperti juga hipotiroidisrne, dapat memperbu-meningkat. ruk lipemia. Frekuensi aterosklerosis koroner dan periferHipertrigliseridemia Famil ial meningkat. Penurunan berat badan, bersama-sarna denganA. Bennr (Brasaruvn Lrpeurn Ceueunnru) pengurangan konsumsi lernak, kolesterol, dan alkohol sering kali cukup memuaskan, tapi biasanya diperlukanBiasanya lipemia campuran terjadi akibat aclanya gang- fibrat atau niasin untuk mengendalikan kelainan ini. Agen-guan pembuangan lipoprotein kaya-trigliserida. Faktor agen ini dapat diberikan bersarnaan pada kasus yang lebihyang meningkatkan produksi VLDL memperberat liperniakarena VLDL dan kilomikron merupakan substrat yang resisten, atau dapat ditarnbahkan penghambat reduktase.berkompetisi dengan LPL. Lipemia campuran primermungkin mencerminkan banyaknya determinan genetik.Kebanyakan pasien menderita obesitas sentripetal disertairesistensi insulin. Faktor lain yang meningkatkan sekresiVLDL juga memperburuk lipernia. Xantoma eruptif, lipe-mia retinalis, nyeri epigastrium, dan pankreatitis yangnyata timbulnya bervariasi, bergantung pada derajat ke-

580 / BAB 35HIPERKOLESTEROLEMIA PRIMER berfungsi, dapat berespons secara parsial terhadap niasin, ezetin.ribe, atau penghambat reduktase.Hiperkolesterolemia Familial Apolipoprotein B Defektif Ligan FamiliatKelainan ini merupakan sifat autosomal dominan. Wa-laupun kadar LDL cenderung meningkat selama masa Defek pada ranah apo 8-100 yang berikatan dengan re_kanak-kanak, diagnosis kelainan ini sering ditegakkan septor LDL mengganggu endositosis LDL, rnenyebabkan hiperkolesterolemia sedang. Dapat terjadi xantorna tendon.berdasarkan peningkatan kolesterol darah tali pusat. pada Prevalensi kelainan ini serupa dengan hiperkolestero-kebanyakan heterozigot, kadar serum kolesterol biasanya lemia familial. Respons terhadap penghambat recluktaseberkisar dari 260 sampai 500 mg/dL. Kadar trigliserida bervariasi. Pertambahan reseptor LDL di hati meningkat-biasanya normal, sering dijumpai xantoma tendon, serta karr endositosis prekursor LDL tapi tidak rneningkatkan ambilan partikel LDL yang defektif-ligan. Niasin seringdapat dijumpai arkus kornea dan xantelasma pada dekade kali bernranfaat menurunkan procluksi VLDL.ketiga. Penyakit koroner cenderung timbul secara prema- Hiperlipoproteinemia Kombinasi Familialtur. Pada hiperkolesterolemia fanrilial homozigot, yangdapat rnenyebabkan penyakit koroner pada masa kanak- Seperti yang dibicarakan di atas, beberapa penclerita ke-kanak, kadar kolesterol sering rnelebihi 1000 mg/dL, sertaterjadi xantoma tuberosa dan tendinosa dini. pasien ini lainan ini hanya rnengalami peningkatan kactar LDL.dapat juga rnenderita xantoma seperti-plak yang mening- Kolesterol serum biasanya kurang dari 350 mg/ clL. Terapikat pada katup aorta, sela jari, bokong, dan ekstremitas. dengan diet dan obat, biasanya dengan penghambat re- duktase, diindikasikan pada keadaan ini. Niasin atau fe- Defek reseptor LDL mendasari hiperkolesterolemia fa- nofibrat mungkin perlu ditambahkan untuk rnenormalkanmilial. Beberapa individu menderita heterozigositas kom- kadar LDL atau untuk menurunkan hrigliserida.binasi untuk alel yang memproduksi reseptor yang tidakberfungsi dan rusak secara kinetik. Pada pasien heterozi- Hiperlipoproteinemia Lp(a)got, LDL dapat dinormalkan dengan regimen obat kombi-nasi (Gambar 35-2). Pasien homozigot dan yang menderita Kelainan familial ini, yang dikaitkan dengan peningkatan aterogenesis, ditentukan terutama oleh alel yang meng-heterozigositas kombinasi, yang reseptornya masih sedikit atur peningkatan produksi gugus protein (a) , Niasin me- nurunkan kaciar Lp(a) pada banyak pasien.Darah Hepatosit Ueus Kelainan Lainnya Asetil-KoA Defisiensi kolesterol 7ct-hidroksilase dapat meningkatkan LDL pada keadaan heterozigot. pasien yang homozigot I juga dapat mengalami peningkatar-r triglisericla, resistensi I terhadap penghambat reduktase, dan peningkatan risiko batu empedu. Hiperkolesterolemia autosonral resesif ter- Y jadi akibat mutasi protein 1'ang biasanya rnembantu endo- sitosis LDL. Mutasi pada gen pCSKg juga rnenyebabkan HMG-KoA sedikit peningkatan LDL. Niasin, ezetirnibe, dan peng- \f'R\- Peng- : hambat reduktase dapat bermanfaat pada kelainan ini. hambat \-i HMG-KoA reduktase.:iGambar 35-2. Tempat kerja penghambat HMG-KoA Defisiensi HDLreduktase, niasin, ezetimibe, dan resin yang digunakan Kelainan genetik yang jarang terjadi, termasuk penyakitdalam mengobati hiperlipidemia. Reseptor LDL (R) meningkat Tangier dan kelainan LCAT, terkait dengan kadar serumdengan terapi resin dan penghambat HMG-KoA reduktase. HDL yang sangat rendah. Hipoalfalipoproteinemia familial merupakan kelainan yang lebih sering terjadi, dengan kadar kolesterol HDL biasanya di bawah 35 mg/ dL pada laki-laki dan 45 mg/dl pada perempuan. pen- derita kelainan ini cenderung menderita aterosklerosis prematur, dan kadar HDL rendah mungkin menjadi satu- satunya faktor risiko yang dapat diiderrtifikasi. Tatalak- sana sebaiknya meliputi perhatian khusus untuk meng- hindari atau terapi faktor risiko lain. Niasin meningkatkan

IOBAT YANG DIGUNAKAN PADA HIPERLIPIDEMIA 581HDL pada kebanyakan pasien ini, Penghambat reduktase buhan, dapat memicu penurunan trigliserida yang nyatadan turunan asam fibrat memiliki efek yang lebih lemah. pada beberapa pasien dengan lipemia endogen atau cam- puran. Sebaliknya, asam lemak omega-6 yang terdapat Pada hiperhigliseridemia, kolesterol HDL rendah kare- dalam minyak tumbuh-tumbuhan dapat menyebabkanna adanya pertukaran ester kolesteril dari HDL ke dalam peningkatan trigliserida.lipoprotein kaya-trigliserida. Terapi hipertrigliseridemiadapat meningkatkan atau menormalkan kadar HDL. Penderita kilomikronemia primer dan beberapa pen- derita lipemia campuran harus mengkonsumsi diet de-HIPERLIPOPROTEINEMIA SEKUNDER ngan total lemak yang sangat ketat (10-15 g/hari, 5 g di antaranya sebaiknya berupa minyak sayur yang kaya akanSebelum kelainan primer dapat ditegakkan, harus diper- asam lemak esensial), dan penambahan vitamin larut-timbangkan adanya penyebab sekunder fenotip ini. Ke-adaan yang lebih sering terjadi diringkaskan pada Tabel lemak harus diberikan.35-3. Kelainan lipoprotein biasanya membaik jika kelainan Homosistein, yang mengawali perubahan proateroge-yang mendasarinya berhasil diobati. nik di endoteliurn, dapat diturunkan pada banyak pasienffi TATALAKSANA DIET PADA dengan restriksi asupan protein total hingga mencapai HIPERLIPOPROTEINEMIA jumlah yang mencukupi unbuk penggantian asam amino. Suplementasi dengan asam folat hingga mencapai kadarAwalnya, dilakukan terapi pengaturan diet-kecuali pa- 2 mg ditambah dengan vitamin B lainnya juga dianjurkan.sien jelas-jelas menderita penyakit koroner atau vaskularperifer-dan dapat menyingkirkan kebutuhan akan obat. f.Iiqm-:ijffi$+qr$!ii';eqwiij#*ilc{ffislrffi ffiPasien hiperkolesterolemia familial atau kombinasi hiper-lipidemia familial akan selalu membutuhkan terapi obat. ffi FARMAKOLOGI DASARKolesterol, lemak jenuh, serta lemak trans merupakanfaktor utama meningkatkan LDL, sementara lemak total, & KLINIS OBAT.OBAT YANG DIGUNAKAN PADAalkohol, dan kelebihan kalori meningkatkan trigliserida. Sukrosa dan gula sederhana lairurya meningkatkan HIPERLIPIDEMIAVLDL pada pasien hipertrigliseridemik. Alkohol dapat Keputusan unluk melakukan terapi obat didasarkan atasmenyebabkan hipertrigliseridemia yang bermakna de- defek metabolisme spesifik dan potensinya menimbulkanngan meningkatkan sekresi VLDL hali. Sintesis dan sekresi aterosklerosis atau pankreatitis. Regimen yang dianjurkanVLDL meningkat oleh karena kelebihan kalori. Selama unfuk kelainan lipoprotein utama tercanfum dalarn Tabelpenurunan berat badan, kadar LDL dan VLDL mungkin 35-2. Diet sebaiknya dilanjutkan untuk mencapai potensilebih rendah daripada yang dapat dipertahankan selama regimen obat yang sempurna. Obat sebaiknya dihindarikeseimbangan kaiorik yang netral. Oleh karena itu, ke- pada ibu hamil atau sedang menyusui serta ibu-ibu yang rnemiliki kemungkinan akan mengandung. Semua obatsimpulan bahwa tatalaksana cukup dilakukan dengan diet yang mengubah kadar lipoprotein plasma mungkin mem-saja hanya dapat dibuat setelah berat badan penderita di- butuhkan penyesuaian dosis warfarin dan antikoagulanstabilkan untuk sekurangnya satu bulan. indandion. Anak dengan hiperkolesterolemia familial heterozigot dapat diobati dengan resin atau penghambat Anjuran yang biasa diberikan meliputi pembatasan reduktase, biasanya setelah umur 7 atau 8 tahun, pada saattotal kalori dari lemak hingga mencapai 20-25% dari mielinasi sistem saraf pusat sudah sepenuhnya selesai.asupan harian, lemak jenuh hingga kurang dari 8%; dan Keputusan untuk pengobatan anak harus didasarkan padakolesterol hingga kurang dari 200 mg/hari. Penurunan kadar LDL, faktor risiko lain, riwayat keluarga, dan usiakolesterol serum berkisar dari 10% hingga 10\"/o pada re- anak. Obat jarang diindikasikan sebelum usia 16 tahun.gimen ini. Penggunaan serat dan karbohidrat kompleks PENGHAMBAT KOMPETITIF HMG-KOAdirekomendasikan, dan lemak cls tak jenuh tunggal. Akan REDUKTASE (PENGHAMBAT REDUKTASE;banyak ditemukan. Penurunan berat badan, pembatasan \"sTATlN\")kalori, dan penghindaran penggunaan alkohol terutama Senyawa ini merupakan analog struktural HMG-KoApenting pada pasien yang mengalami peningkatan VLDL dan IDL. (3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A, Gambar 35-3). Lo- vastatin, atorvastatin, fluvastatiry pravastatin, simvas- Efek lemak dalam makanan pada hipertrigliseride- tatin, dan rosuvastatin termasuk dalam golongan ini. mia berganlung pada disposisi ikatan ganda dalam asam Kesemuanya paling efektif menurunkan LDL. Efek lainlemak. Asam lemak omega-3 yang ditemukan dalam meliputi penurunan stres oksidatif dan inflamasi vaskular minyak ikan, tapi tidak ditemukan dalam tumbuh-tum-

582 / BAB 3s reduktase merupakan analog struktural perantara HMG- KoA (Gambar 35-3) yang dibentuk oleh HMG-KoA reduk-dengan peningkatan stabilitas lesi aterosklerotik. Terapiawal dengan penghambat reduktase segera setelah sin- tase dalam sintesis mevalonat. Analog ini menyebabkandrom koroner akut, tanpa melihat kadar lipidnya, sudahmenjadi suatu praktik yang standar. inhibisi parsial enzim dan, dengan demikian, dapat meng- ganggu sintesis isoprenoid, seperti ubiquinon dan dolikol,Kimiawi & Farmakokinetik serta prenilasi protein. Belum diketahui apakah hal ini bermakna secara biologis. Akan tetapi, penghambat re-Lovastatin dan simvastatin merupakan calon obat lakton duktase rnemang memicu peningkatan jumlah reseptortak-aktif yang dihidrolisis di saluran gastrointestinal men- LDL berafinitas-tinggi. Efek ini meningkatkan laju ka-jadi turunan p-hidroksil yang aktil sementara pravastatin tabolik fraksional LDL dan ekstraksi prekursor LDLmemiliki cincin lakton yagn terbuka dan aktif. Atorvas- (sisa VLDL) oleh hati dari darah sehingga menurun- kan LDL (Gambar 35-2). Oleh karena ekstraksi hepatiktatin, fluvastatin, dan rosuvastatin merupakan kongener lintas-pertarna.yang nyata, efek utamanya terjadi di hati.mengandung fluorin yang aktif pada saat diberikan. Preferensi aktivitas di hati dari beberapa kongener tam-Absorpsi dosis penghambat reduktase yang diingesti paknya disebabkan oleh perbedaan pada tiap jaringan dalam hal ambilan. Penurunan sedang kadar trigliseridabervariasi dari 40% sampai 75% kecuali fluvastatin, yang plasrna dan sedikit peningkatan kadar HDL juga terjadi.hampir sepenuhnya diabsorpsi. Semuanya mengalamiekstraksi lintas-pertama yang tinggi di hati. Kebanyakan Dosis & Penggunaan Terapeutikdosis yang diabsorpsi diekskresi dalam empedu; 5-20%diekskresi dalam urine. Waktu-paruh plasma obat-obat ini Pengharnbat reduktase men'rberikan manfaat, baik digu-berkisar dari 1 jam hingga 3 jam kecuali atorvastatin, yang nakan secara tersendiri maupun dengan resin, niasin, ataumemiliki waktu-paruh selama 1,4 jam, dan rosuvastatin, 19 ezetimibe, dalam menurunkan kadar LDL. Perempuanju^. yang sedang hamil, menyusui, atau kemungkinan akan mengandung tidak boleh diberikan agen-agen ini. Peng-Mekanisme Kerja gunaan pada anak dibatasi hanya pada penderita hiper-HMG-KoA reduktase memerantarai tahap khusus per-tama dalam biosintesis sterol. Bentuk aktif penghambat ,oj2\.o, toJCHZr ^\.oo- v.'I \-,-ot ->l s Mevalonate I KoA Perantara HMG-KoA yang tereduksi,,af ,raf cHs cHg Hrc Lovastatin Lovastatin (bentuk aktlf)Gambar 35-3, lnhibisi HMG-KoA reduktase. Atas: Perantara HMG-KoA yang merupakanprekursor segera dari mevalonat, suatu senyawa penting dalam sintesis kolesterol. Bawah:Struktur lovastatin dan bentuk aktifnya, menunjukkan kesamaan dengan perantara HMG-KoAyang normal (daerah abu-abu).

OBAT YANG DIGUNAKAN PADA HIPERLIPIDEMIA / 583kolesterolemia farnilial hornozigotdan pasien-pasien ter- mioglobirruria, menyebabkan cedera ginjal. Miopati dapattentu dengan hiperkolesterolemia familial l-reterozigot. terjadi pada monoterapi, tapi insidensnya n'renir-rgkat pada pasien yang juga merrerima obat lain. Oleh karena sintesis kolesterol terutarna terjadi dimalam hari, penghambat reduktase- kecuali atorvastatin Katabolisme lovastatin, sirnvastatiu, dan atorvastatindan rosuvastatin-harus diberikan pada rnalam hari jika berlanjut terutama rnelalui CY3A,4, sedangkan katabolismeyang digunakan adalah dosis tunggal. Urnumnya, absorpsi fluvastatin dan rosuvastatin diperantarai oleh CYP2A9.(kecuali pravastatin) meningkat der-rgan makanan. Dosis Pravastatin dikatabolisasi melalui jalur lainnya, tennasuklovastatin harian bervariasi rnulai dari 10 rng l-ringga 80 sulfasi. Penghambat reduktase dependen-3A4 cenderungtng. Pravastatin pada dasarnya hampir sekuat lovastatin berakumulasi dalam plasma akibat obat yang mengham-hingga mencapai batas dosis harian yang dianjurkan, bat atau berkompetisi dengan sitokrom 3A4. Obat-obat iniyakni 80 mg. Simvastatin dua kali lebih poten dan diberi- meliputi antibiotik nrakrolida, siklosporin, ketokonazolkan dalan'r dosis 5-80 mg tiap hari. Potensi fluvastatin pada dan kongenernya, penghambat HIV protease, takrolimus,dasarnya separuh potensi lovastatin dan diberikan dalarn nefazodon, fibrat, dan lainlya (lihat Bab 4). Penggunaandosis 10-80 mg tiap l'rari. Atorvastatin diberikan dalam penghambat redr.rktase lrersama dengan amiodaron ataudosis 10-80 rng/hari, dan rosuvastatin, agen yang paling veraparnil juga menyebabkan peningkatan risiko miopati.efektif untuk hiperkolesterolernia berat, dalan'r dosis 5-40 Sebaliknya, obat-obat seperti fenitoin, griseofulvin, barbi-mg/hari. Kurva respons-dosis pravastatin dan terutama turat, rifampirr, dan hiazolidinedion meningkatkan ekspresi CYP3A4 dan dapat menurunkan kadar penghanrbat reduk-fluvastatirr cenderung rnendatar di bagian atas kisaran tase dependen-3A4 dalarn plasma. Pengharnbat CYP2A9 seperti ketokonazol dan kongenernya, metronidazol, sul-dosis pada penderita hiperkolesteroletnia sedang hingga finpirazon, amiodaron, dan simetidin dapat meningkatkanberat. Kurva respons-dosis lovastatin, simvastatin, dan kadar fluvastatin dau rosuvastatin dalam plasrna. Pravas-atorvastatin cenderung lebih linear. tatin tampaknya merupakan obat piliharr untuk digunakan verapamil, golongan ketokonazol agen antijarnur, makro-Toksisitas lida, dan siklosporin. Kadar lovastatin, simvastatin, dan atorvastatin dalarn plasma dapat meningkat pada pasienPeningkatan aktivitas aminotransferase serurn (hingga yang meminurn lebih dari 1 liter jus jeruk bali tiap hari.tiga kali normal) dijurnpai pada beberapa pasien. Pening-katan ini sering kali terjadi secara episodik dan biasanya Aktivitas kreatin kinase sebaiknya diukur pada pasientidak berkaitan dengan ten\"ruan toksisitas hepatik lainnya. yang menggunakan kombinasi obat 1,ang berpotelsi rne-Terapi dapat dilanjutkan pada pasien demikian yang tidak nimbulkan interaksi. Pada semua pasien, CK harus diukurrnenunjukkan gejala, jika kadar aminotransferasenya ter- pada nilai dasarnya. Jika timbul ny'eri otot, nyeri tekan,pantau dan stabil. Pada beberapa pasien, yang mungkin atau kelemaharr, CK harus segera diukur dan obat dil-renti-menderita penvakit hati penl,er1a atau rirvayat penyalah- kan jika aktivitasnya merrirrgkat di atas nilai dasar. Mio-gunaan alkohol, kadarnva dapat melebihi biga kali normal. pati biasanya segera mernbaik setelah terapi dihentikan. Jika hubr.rngannl'a tidak jelas, dosis pada pasien dapatTemuan ini memperkuat kemungkinan tiurbulnya tok- diuji ulang di bawah pengawasan ketat. Telah dilaporkansisitas hepatik yang lebih berat. Pasien ini dapat menun- terjadi n'riopati tanpa disertai peningkatan CK. Sindrom hipersensitivitas telah dilaporkan terjadi, meskipun jarang,jukkan gejala rnalaise, anoreksia, dan penurunan men- dan meliputi kelainan seperti-lupus dan neuropati perifer,cladak LDL. Pengobatar-r harus segera diputus pada pasienini dan pada pasien asimtomatik yang aktivitas arnino- Obat-obat ini harus dihentikan sernentara jika timbultransferasenya meningkat secara persisten hingga lebihdari tiga kali lipat batas atas normal. Agen-agen ini harus penyakit yang berat, trauma, atau operasi besar.digunakan secara hati-hati, dan dosisnya harus diturunkanpada penderita penyakit parenkimal hepatik, ras Asia, dan NTASTN (ASAM NIKOTINAT)pada orang berusia lanjut. Pada ulnunnya, aktivitas arni-notransferase harus diukur pada nilai dasarnya, pada 1-2 Niasin (tapi bukan niasiuar.nida) rnerrurunkan kadar VLDLbulan, dar-r kernudian ttap 6-\"12 bulan (jika stabil). dan LDL, dan Lp(a) pada kebanyakan pasien. Niasin sering meningkatkan kadar HDL secara signifikan. Peningkatan rninor aktivitas kreatin kinase (CK) dalarnplasma diarnati pada beberapa pasien yang rnendapatkan Kimiawi & Farmakokinetikpenghambat reduktase, sering terkait dengan aktivitas Niasin (vitamin B.) diubah dalanl tubull menjadi amida,fisik berat. Pasien jarang mengalami peningkatan nyata yarlg digabungkan rnenjadi rriasinarnid adenin dinukleo-dalarn aktivitas CK, sering kali disertai dengan rasa tidaknyanlan generalisata atau kelernahan pada otot rangka. Jikaobat tidak dilanjutkan, rabdomiolisis dapat menyebabkan

584 / BAB 3stida (NAD). Niasin diekskresi dalam urine tanpa perubah- samping yang hidak berbahaya. Telah dilaporkan terjadian dan dalam bentuk beberapa metabolit. pruritis, ruarn, kulit atau mernbran mukosa kering, dan akantosis nigrikans. Akantosis nigrikans menjadi kon-Mekanisme Keria haindikasi penggunaan niasin karena terkait dengan resistensi insulin. Beberapa pasien merasa mual dan rasaNiasin menghambat sekresi VLDL sehir-rgga menurunkan tidak enak di perut. Kebanyakan pasien dapat meneruskanproduksi LDL (Gambar 35-2). Peningkatan bersihan VLDL obat dengan dosis dikurangi, dengan penghambat sekresi asam lambung, atau menggunakan antasida yang tidakmelalui jalur LPL berperan rnenurunkan trigliserida. mengandung aluminiurn. Niasin harus dihindari pada kebanyakan penderita penyakit peptikum berat.Niasin fidak berefek terhadap produksi asam empedu.Ekskresi sterol netral dalam feses meningkat secara akut Dapat terjadi peningkatan reversibel aminotransferasekarena kolesterol dimobilisasi dari depot jaringan sehing-ga tercapai keadaan stabil yang baru. Laju katabolik HDL hingga dua kali normal, biasanya tidak berhubungan dengan toksisitas hati. Walaupun demikian, fungsi hatimenurun. Kadar fibrinogen ikut rnenurun, dan kadar harus dipantau sesuai nilai dasarnya dan secara teratur.aktivator plasminogen jaringan tampaknya meningkat. Toksisitas hati yang berat dapat terjadi, tetapi jarang, danNiasin menghambat lipase jaringan adiposa intrasel me- pada kasus ini, obat harus dihentikan. Telah dilaporkanIalui per-ryampaian sinyal yang diperantarai reseptor, ke- adanya hubungan antara disfungsi hati berat, termasukmungkinan menurunkan produksi VLDL dengan me- nekrosis akut, dan penggunaan sediaan niasinlepas lanrbatngurangi aliran asam lemak bebas ke hati. Akan tetapi, yang dijual bebas. Hingga saat ini, efek ini belum diamatipenghambatan lipolisis menetap bleum dipastikan. teryadi pada satu sediaan, yakni Niaspan, yang diberikanDosis & Penggunaan Terapi pada waktu akan tidur dalam dosis sebesar 2 g atauDalam kombinasi dengan resin atau penghambat reduk- kurang. Toleransi karbohidrat mungkin agak terganggu,tase, niasin ternyata menormalkan kadar LDL pada ke- tetapi hal ini biasanya reversibel kecuali pada beberapabanyakan pasien dengan hiperkolesterolemia farnilial he-terozigot dan bentuk lain hiperkolesterolemia. Kombinasi pasien dengan diabetes laten. Niasin dapat diberikan padaobat ini juga diindikasikan pada beberapa kasus nefrosis. diabetesi yang mendapat insulin dan pada beberapa pa-Pada lipemia campuran berat yang tidak berespons sem-purna terhadap diet, niasin sering menyebabkan penu- sien yang rnenggunakan agen oral jika resistensi insulinrunan kadar trigliserida yang nyata; efek ini diperkuat oleh tidak meningkat. Hiperurisemia terjadi pada beberapa pasien dan kadang memunculkan gout. Alopurinol dapatasam lemak omega-3 dari laut. Niasin berguna pada pasien diberikan bersama dengan niasin jika diperlukan. Niasin,hiperlipidemia kombinasi dan pasien disbetalipoprotei- meskipun jarang, dikaitkan dengan aritmia, kebanyakannemia. Niasin memang merupakan obat yang paling efek-fif dalam meningkatkan HDL dan satu-salunya agen yang atrial, dan ambliopia toksik yang reversibel. Pasien sebaik-dapat menurunkan Lp(a). ny,a diinstruksikan untuk melaporkan adanya kekaburan penglihatan jarak jauh. Niasin dapat memperkuat kerja Unluk terapi hiperkolesterolemia familial l-reterozigot, agen antihipertensif sehingga mernerlukan penyesuaiankebanyakan pasien membutuhkan 2-6 g niasin tiap hari; dosisnya. Defek lahir telah dilaporkan pada binatang yangtidak boleh diberikan lebih dari ini. Untuk jenis hiper- diberikan dosis niasin yang sangat tinggi.kolesterolemia lainnya dan hipertrigliseridemia, biasanya1,5-3,5 g tiap hari sudah cukup. Niasin kristalin harus di- TURUNAN ASAM FIBRAT (FIBRAT)berikan dalam dosis terbagi dengan rnakanan, rnulai dari100 mg dua atau tiga kali sehari dan meningkat secara Gemfibrozil dan fenofibrat menurunkan kadar VLDL dan,bertahap. pada beberapa pasien, juga LDL. Fibrat lain, bezafibrat, belum tersedia di AS.Toksisitas Kimiawi & FarmakokinetikKebanyakan orang mengalarni vasodilatasi kulit yang Gemfibrozil diabsorpsi secara kuantitatif dari usus dantidak berbahaya dan rrerasa panas setelah obat baru di- terikat kuat dengan protein plasma. Gernfibrozil meng-mulai atau dosisnya ditingkatkan. Penggunaan aspirin. alami sirkulasi enterohepatik dan mudah melintasi pla-sebesar 81-325 mg setengah jam sebelumnya melemahkan senta. Waktu-paruh plasmanya adalah 1,5 jam. Tujuhefek yang diperantarai prostaglandin tersebut. Ibuprofen, puluh persen dieliminasi melalui ginjal, kebanyakan tanpasekali sehari, juga meredakan ruam. Takifilaksis hingga mengalarni perubahan. Hati mengubah beberapa obatruarn biasa terjadi dalam beberapa hari pada dosis cli atas menjadi turunan hidroksirnetil, karboksil atau kuinol.1,5-3 g sel,ari. Pasien harus diperingatkan bahwa akan Fenofibrat merupakan suatu ester metiletil yang dihidro-terjadi ruam dan memahami bahwa ini merupakan efek

OBAT YANG DIGUNAKAN PADA HIPERLIPIDEMIA / 585Iisis sempurna di usus. Waktu-paruh plasmanya adalah 20 agen-agen ini harus disesuaikan. Jarang terjadi rabdomio-jam. Enam puluh persen diekskresi dalam urine sebagai lisis. Risiko miopati meningkat ketika fibrat diberikan ber- sama dengan penghambat reduktase. penggunaan fenofi-glukuronida, dan sekitar 25% di feses. brat dengan rosuvastatin tampaknya rnemperkecil risiko ini. Fibrat sebaiknya dihindari pada penderita kelainan/-\ \"cH\" r'cHr fungsi hati atau ginjal. Tampaknya terjadi peningkatan -{ o-cur- cH2-cH2-c-cooH sedang dalam risiko bafu empedu kolesterol, mencermin-\f ,f kan adanya peningkatan kandungan kolesterol clalam cHs empedu. Oleh karena itu, fibrat sebaiknya digunakancHr dengan hati-hati pada pasien dengan penyakit saluran Gemfibrozil empedu atau pada orang yang berisiko tinggi, seperti perempuan, pasien obes, dan penduduk asli Amerika. \"-O [O'j;l-'-cH(cH3)2 RESIN PENGIKAT ASAM EMPEDU Fenofibrate Kolestipol, kolestiramin, dan kolesevelam hanya bergunaMekanisme Kerja pada keadaan terjadinya sedikit peningkatan LDL. padaAgen-agen ini terutama berfungsi sebagai ligan untuk penderita yang juga menderita hipertrigliseridemia, kadar VLDL dapat lebih ditingkatkan selarna pengobatan denganreseptor transkripsi nuklear, y akni peroxisome proliferator- resin.activated receptor-alpha (PPAR-a). Mereka meningkatkanIipolisis lipoprotein lrigliserida melalui LPL. Lipolisis in- Kimiawi & Farmakokinetiktrasel dalam jaringan adiposa berkurang. Kadar VLDLmenurun, sebagian disebabkan oleh penurunan sekresi- Agen-agen ini merupakan resin pengganti kationik poli-nya oleh hati. Pada kebanyakan pasiery hanya terjadi pe- merik yang besar dan tidak larut dalam air. Ketiganyanurunan sedang kadar LDL. Di lain pihak, terutama pen-derita hiperlipidemia campuran, kadar LDL sering kali mengikat asam empedu dalam lumen usus dan mencegahmeningkat seiring menurunnya trigliserida. Kadar koles- reabsorpsinya. Resin itu sendiri tidak diabsorpsi.terol HDL meningkat sedang, sebagian terjadi penurunantrigliserida dalam plasma, disertai berkurangnya pertu- Mekanisme Kerjakaran trigliserida menjadi HDL di tempat ester kolesteril.Beberapa peningkatan dalam protein HDL juga telah di- Asam empedu, yang merupakan rnetabolit kolesterol,laporkan. dalam keadaan normal direabsorpsi secara efisien dalam jejunum dan ileurn (Gambar 35-2). Ekskresinya mening-Penggunaan & Dosis Terapi kat sampai sepuluh kali lipat kehika diberikan resin, me- nimbulkan peningkatan konversi kolesterol menjadiObat ini berguna untuk hipertrigliseridemia, keadaan yang asam empedu dalarn hati melalui Zs-hidroksilasi, yangdidominasi oleh VLDL, dan pada disbetalipoproteinemia. biasanya dikendalikan oleh umpan balik negatif asam empedu. Peningkatan ambilan LDL dan IDL dari plasmaObat ini mungkin juga bermanfaat dalam mengobati hi- terjadi akibat peningkatan reseptor LDL, terutama clalampertrigliseridemia yang terjadi akibat terapi penghambat hati. Oleh karena itu, resin tidak berefek pada pencleritaprotease virus. Dosis gemfibrozil biasanya adalah 600 hiperkolesterolemia familial homozigot yang tidak rnem-mg per oral sekali atau dua kali sehari. Dosis fenofibrat purryai reseptor yang berfungsi, tetapi dapat bermanfaat(Tricor) adalah satu sampai tiga tablet 48 mg (atau tablet pada penderita kombinasi keadaan heterozigot dengan145 mg tunggal). Absorpsi gemfibrozil meningkat ketikaobat diminum bersama makan. defek pada reseptor.Toksisitas Penggunaan & Dosis TerapiEfek simpang yang langka meliputi ruam, gejala saluran Resin digunakan pada terapi penderita hiperkolesterole-cerna, miopati, aritmia hipokalemia, dan kadar tinggi ami- mia primer, menghasilkan penurunan sekitar 20% koles-notransferase atau alkalin fosfatase dalam darah. Beberapa terol LDL bila diberikan dalam dosis maksimum. Jikapasien memperlihatkan penurunan hitung darah putilr resin digunakan unhrk mengobati peningkatan LDL padaatau hematokrit. Kedua agen tersebut memperkuat kerja penderita hiperlipidernia kombinasi, resin dapat rnenye-antikoagulan kumarin dan indanedion sehingga dosis babkan peningkatan kadar VLDL sehingga mernerlukan pemberian obat kedua seperti niasin. Resin juga diguna- kan dalam kombinasi dengan obat lain untuk mencapai efek hipokolesterolemia lebih lanjut (lihat bawah). Resin

586 / BAB 3sdapat bermanfaat meredakan rasa gatal pada pasien yang dalam 12-14 jam. Ezetimibe mengalami sirkulasi entero-menderita kolestasis dan penumpukan garam empedu. hepatik dan waktu-paruhnya adalah 22 jam. Sekitar 80%Oleh karena mengikat glikosida digitalis, resin dapat ber- obat diekskresi dalam feses. Kadamya dalam plasmamanfaat dalam keracunan digitalis. sangat meningkat jika diberikan bersama dengan fibrat Kolestipol dan kolestiramin tersedia sebagai preparat dan menurun jika diberikan bersama dengan kolestira-granular. Dianjurkan untuk meningkatkan dosis granul min. Resin lainnya dapat juga menurunkan absorpsinya.secara bertahap dari 4 atau 5 g/hari sampai 2O g/harl Tidak ada interaksi yang signifikan dengan warfarin atauTotal dosis 30-32 g/hari mungkin diperlukan untuk me- digoksin.nimbulkan efek maksimum. Dosis biasa untuk anak Ezetimibeadalah 70-20 g/hari. Resin granular dicampur dengan jusatau air dan dibiarkan terhidrasi selama 1 menit. Kolesti- Mekanisme Keriapol juga tersedia dalam tablet \"l g yang harus ditelan se-luruhnya, dengan dosis maksimum sebesar 16 g tiap hari. Ezetimibe adalah penghambat selektif absorpsi kolesterolKolesevelam tersedia dalam tablet 625 mg. Dosis maksi- dan fitosterol dalam usus. Suatu protein transpor, yaknimumnya adalah enam tablet tiap hari. Resin sebaiknya NPC1L1, tampaknya menjadi sasaran obat ini. Ezetimibedigunakan dalam dua sampai tiga dosis dengan makanan.Efeknya berkurang ketika digunakan bersama makan. efektif bahkan dalam keadaan tidak adanya kolesterolToksisitas dalam makanan karena ezetimibe menghambat reabsorpsi kolesterol yang diekskresi dalam empedu.Keluhan yang paling lazim adalah konstipasi dan rasakembung, biasanya reda dengan meningkatkan asupan Penggunaan & Dosis Terapiserat dalam makanan atau mencampur biji jambu denganresin. Resin harus dihindari pada penderita divertikulitis. Efeknya pada absorpsi kolesterol stabil pada kisaran dosisRasa terbakar di dada (heartburn) dan diare kadang terjadi.Pada pasien yang menderita penyakit usus atau kolesta- 5-20 mg/hari. Oleh karena itu, digunakan dosis hariansis sebelumnya, steatorea dapat timbul. Malabsorpsi vita- funggal sebesar 10 mg. Penurunan rata-rata kolesterol LDLmin K jarang terjadi, menyebabkan hipoprotrombinemia. dengan ezetimibe saja pada penderita hiperkolesterole-Waktu protrombin harus sering diukur pada pasien yang mia primer adalah sekitar 18%, dengan peningkatan mi-menggunakan resin dan antikoagulan. Malabsorpsi asam nimal dalam kolesterol HDL. Obat ini juga efektif padafolat jarang terjadi. Peningkatan pembentukan batu em- penderita fitosterolemia. Ezetimibe bersifat sinergistikpedu, khususnya pada pasien obes, merupakan efeksimpang yang sudah diperkirakan tetapi jarang terjadi dengan penghambat reduktase, menghasilkan penurunanpada praktiknya. kolesterol LDL sebesar 25\"/., jatth melebihi angka yang Absorpsi obat tertentu, termasuk obat dengan muatannetral atau kationik maupun anion, dapat diganggu oleh dicapai oleh penghambat reduktase saja.resin ini. Hal ini mencakup glikosida digitalis, tiazid, Toksisitaswarfariry tetrasikliry tiroksin, garam besi, pravastatin, flu- Ezetimibe tampaknya bukan merupakan substrat untukvastatiry asam folat, fenilbutazon, aspirin dan asam askor- sitokrom enzim P450. Pengalaman hingga saat ini meng- ungkap rendahnya insidens gangguan fungsi hati yangbal Pengobatan tambahan lainnya (kecuali niasin) harus reversibel, dengan sedikit peningkatan insidens ini jika ezetimibe diberikan bersama dengan panghambat reduk-diberikan 1 jam sebelum atau sekurang-kurangnya 2 jam tase. Miositis dilaporkan jarang terjadi.setelah pemberian resin untuk menjamin ahsorpsi yangadekuat. Kolesevelam tidak mengikat digoksin, warfarin, TERAPI DENGAN KOMBINASI OBATatau penghambat reduktase. Terapi obat kombinasi berguna jika (1) kadar VLDL me-PENGHAMBAT ABSORPSI STEROL USUS ningkat secara bermakna selama.pengobatan hiperkoles- terolemia dengan resin; (2) kadar LDL dan VLDL sejakEzetimibe merupakan anggota pertama dari golongan obat awalnya meningka! dan (3) kadar LDL atau VLDL tidakyang menghambat absorpsi fitosterol dan kolesterol olehusus. Efek klinis utamanya adalah penurunan kadar LDL.Kimiawi & FarmakokinetikEzetimibe cepat diabsorpsi dan dikonjugasi dalam ususmenjadi glukuronida aktif, mencapai kadar darah puncak

/OBAT YANG DIGUNAKAN PADA HIPERLIPIDEMIA 587dapat dinormalkan clengan satu macam obat, atau (4) 4. Niasin & Penghambat Reduktaseterjadi peningkatan kadar Lp(a) atau defisiensi HDL ber-sama dengan hiperlipidemia lain. Regimen ini lebih efektif daripada obat tunggal dalam7. Turunan Asam Fibrat & Resin Pengikat mengobabi hiperkolesterolemia. Pengalaman menyatakanAsam Empedu bahwa kombinasi ini efektif dan praktis untuk terapiKombinasi ini kadang berguna mengobati penderita hi- hiperlipoproteinemia kombinasi familial.perlipidemia kombinasi familial yang tidak toleran ter-hadap niasin atau statin. Akan tetapi, obat ini dapat me- 5. Penghambat Reduktase & Ezetimibeningkatkan risiko kolelitiasis. Kombinasi ini sangat sinergistik dalam mengobati hiper-2. Penghambat HMG-KoA Reduktase & kolesterolemia primer dan rnemiliki manfaat dalam terapiResrn Pengikat Asam Empedu penderita l'riperkolesterolemia familial homozigot yang memiliki beberapa fungsi reseptor.Kombinasi sinergistik ini berguna pada terapi hiperkoles-terolemia familial tetapi mungkin tidak mengendalikan 6, Penghambat Reduktase & Fibratkadar VLDL pada beberapa penderita hiperlipoproteine-mia kombinasi familial. Statin harus diberikan sekurang- Fenofibrat tampaknya n'rerupakan tambahan rosuvastatinkurangnya 1 jam sebelum atau 4 jar-r-r sesudah pemberian atau pravastatin pada terapi hiperlipoproteinemia kom-resin untuk menyakinkan absorpsir-rya. binasi familial clan kondisi lain yang rnelibatkan pening- katan LDL dan VLDL. Kombinasi fenofibrat dengan rosu-3. Niasin & Resin Pengikat Asam Empedu vastahin sangatlah efektif. Statin lain dapat menimbulkanKombinasi ini efektif mengendalikan kadar VLDL se- interaksi yang tidak diir-rgi-r-rkan akibat efekrrya pada meta- bolisn're sitokrom P450.Iarna terapi resin pada hiperlipoproteinemia kombinasifamilial atau kelainan lain yang menyangkut peningkatan 7. Komhinasi Tiga Serangkai Resin,kadar VLDL dan LDL. Ketika kadar VLDL dan LDL pada Ezetimibe, Niasin, & Penghambatmulanya meningkat, dosis niasin serendah 1,-3 g/hari Reduktasedalan-r kornbinasi dengan resin mungkin sudah cukup Agen-agen ini bekerja der-rgan cara saling melengkapiuntuk pengobatan. Kombinasi niasin-resin efektif untukmengobati hiperkolesterolemia familial heterozigot. untuk menormalkan kolesterol pada penderita kelainan berat yang disertai peningkatan kadar LDL. Efek ini di- Obat ini dapat digunakan secara bersamaan, karena pertahankan, dan hanya sedikit memiliki toksisitas se-niasin tidak mengikat resin. Kadar LDL pada penderita nyawa. Dosis efektif masing-masing obat rnungkin lebihhiperkolesterolemia familial heterozigot mernbutuhkau rendah daripada ketika digunakan sendiri-sendiri, misal- nya dosis sekecil 1-2 g niasin dapat sangat meningkatkandosis harian hingga 6 g niasin dengan 24-30 g resin. efek agen-agen lain.Atorvastatin (Li pito r) Fenofibrate Oral: tablet 10,20,40, 80 mg Oral (Tricor): tablet 48, 145 mg; (Antara): kapsul 43, 87, 130 m9; (Lof ibra): kapsul 67, 134,Cholestyramine (generik, Questran, Questran 200 mg Light) Oral: 4 g paket kolestiramin resin granula Fluvastatin (Lescol) anhidrosa; 210 g (Questran Light), 378 g Oral: kapsul 20, 40 mg; lepas-diperpanjang (Questran) kaleng (Lescol XL): kapsul 80 mgColesevelam (Welchol) Gemfibrozil (generik, Lopid) Oral: tablet 625 mg Oral: tablet 600 mgColestipol (Colestid) Lovastatin (generik, Mevacor) Oral: paket granula 5 g; botol 300. 500 g; tablet Oral:tablet 10, 20,40 mg; lepas-diperpanjang 1g (Altoprev): 10, 20, 40, 60 mgEzetimibe (Zetia) (berlanjut) Oral: tablet 10 mg

588 / BAB 3s Tlrur Kotirstilasr Niacin, asam nikotinat, vitamin 83 (generik, Advicor (niacin lepas-berkelanjutan plus lainnya) lovastatin) Oral: tablet 100, 250, 500, 1000 m9; lepas- lambat (Niaspan): 500, 750, 1000 mg Oral: niacin 500 atau 1000 mg dengan tablet lovatatin 20 mg Pravastatin (Pravachol) oral: tablet 10,20,40, 80 mg Vytorin (ezetimibe plus simvastatin) Oral: tablet 1Ol1O, 10t2O,10/40, 10/80 mg Rosuvastatin (Crestor) Oral: tablet 5, 10,20,40 mg Simvastatin (Zocor) Oral: tablet 5; 10,20,40,80 mgREFERENSI Kromhout D et al: Prevention of coronary heart disease by diet and lifestyle. Circulation 2002;1 05:893.Grundy SM et aI: Diagnosis and management of the metabolic syndrome: An American Heart Association/National Heart, Libby P, Ridker PM, Maseri A: Inflammation and atherosclerosis. Lung, and Blood Institute scientific statement. Circulation Circulation 2002;105:1135. 2005;172:2735. Waters DD et al, for the TNT Steering Committee Members and Investigators: Treating to New Targets (TNT) Study; doesGrundy SM et al, for the Coordinating Com:nittee of the National lowering low density lipoprotein cholesterol levels below Cholesterol Education Program: Implications of recent clinical currentlv recommended guidelines yield incremental clinical trials for the National Cholesterol Education Adult Treabnent benefit? AmJ Cardiol 2004;93:154. Panel III guidelines. Circulation 2004;110:227.