Bab 28 Endokrinologi

GANGGUAN KORTEKS ADRENAL 2485 Zona definitif mensintesa beberapa steroid dan bisa memproduksi kortisol maupun androgen. Zonamerupakan sumber utama sintesis kortisol fetus. Mutasi glomerulosa ini tidak mempunyai struktur yang jelas,dari gen ACTH atau gen reseptor melanokortin-2 akan merupakan sel-sel kecil yang sedikit sekali mengandungmenyebabkan defisiensi glukokortikoid familial.^ lemak yang menyebar di bawah kapsul adrenal.^Anatomi Zona faskikulata merupakan bagian korteks adrenalAnatomi zona fetus dan zona definitif dipertahankan sampai yang paling tebal, meliputi sekitar 75% dari korteks, danbayi lahir. Setelah lahir, secara gradual zona fetus akan memproduksi kortisol dan androgen. Sel-sel pada zonamenghilang, dengan akibat penurunan berat dan ukuran fasciculata lebih besar dan mengandung lebih banyakkorteks adrenal sampai dengan usia bayi 3 bulan. lipid. Tiga tahun berikutnya, korteks adrenal dewasa akan Zona retikularis mengelilingi medula dan jugatumbuh dari sel lapisan luar dari korteks, dan mengalami memproduksi kortisol dan androgen. Sel-sel pada zonadiferensiasi menjadi 3 zona dewasa yaitu: glomerulosa, retikularis tersusun rapat dan mengandung sedikit sekalifaskikulata, dan retikularis.^ lipid tetapi mengandung granul lipofuscin.^ Kelenjar adrenal dewasa dengan berat sekitar 8-10 Zona faskikulata dan retikularis dikendalikan olehgram, terletak di retroperitoneum diatas atau sisi medial ACTH. Kelebihan atau defisiensi ACTH akan merubahdari pole atas dari ginjal. Kelenjar adrenal dilapisi kapsul struktur dan fungsi. Bila terjadi defisiensi ACTH maka zonadari jaringan fibrosa. Korteks meliputi 90% dari berat faskikulata dan retikularis akan atropi, dan kalau terjadikelenjar adrenal, sedang medula kira-kira 10% dari berat kelebihan ACTH akan terjadi hiperplasia dan hipertropikelenjar adrenal. kedua zona tersebut.^ Korteks adrenal mempunyai vaskularisasi yang Glomerulosa r — ^ androgenbaik dan mendapat suplai terutama dari cabang arteriphrenikus inferior, arteria renalis, dan aorta. Arteri-arteri Fasikulata kortisolini membentuk pleksus di bawah kapsula, darah arteri Retikularis dankemudian masuk dalam sistem sinusoid yang kemudian androgenpenetrasi sampai ke korteks dan medula dan berakhirpada vena sentral masing-masing kelenjar Vena adrenal Epinefrinkanan akan bermuara di aspek posterior dari vena kava; dansedang vena adrenal kiri akan masuk ke dalam vena renalis Androgensinistra. koieks medjiaKeteniar / Arlr«inal \Adrenalkanan ^. / 4 Gambar-3. Anatomi mikroskopik kelenjar adrenaP ginlal BIOSINTESIS DARI KORTISOL DAN ANDROGEN ADRENALGambar 2. Anatomi kelenjar adrenaP Hormon utama yang disekresi oleh korteks adrenal, adalahAnatomi Mikroskopik kortisol, androgen dan aldosteron. Didalam kelenjar adrenal,Secara histologis korteks terdiri dari 3 zona, yang paling asetat atau kolesterol dengan bantuan enzim akan diubahluar adalah zona glomerulosa, kemudian zona faskikulata, menjadi steroid, dan setroid ini nantinya akan diubahdan sebelah dalam adalah zona retikularis. menjadi androgen dan estrogen. Distribusi kelesterol ke organ tubuh yang membutuhkan di laksanakan oleh Zona glomerulosa memproduksi aldosteron, Lipoprotein (a) atau disingkat dengan Lp(a). Selain kelenjarmerupakan 15% bagian dari korteks dan sangat adrenal, organ tubuh yang dapat membentuk steroid adalahsedikit kandungan 17a-hidroksilase sehingga tidak gonad dan plasenta. Namun hanya korteks adrenal yang dapat membentuk kortisol dari steroid ini.^

2486 ENDOKRINOLOGI Asetat atau kolesterol dirubah menjadi progesteron menjadi steroid. Lipoprotein plasma adalah sumberyang untuk selanjutnya dengan bantuan enzim 17 utama dari kolesterol adrenal. Selain kolesterol, asetathidroksilase diubah menjadi 17 hidroksiprogesteron yang juga merupakan sumber steroid. Low-density lipoproteinkemudian diubah menjadi 11 Deoksikortisol dengan enzim merupakan 80% dari kolesterol yang dikirim ke adrenal,17 hidroksilase 11 deoksikortisol akan diubah menjadi 11 sehingga adrenal mempunyai cadangan kolesterol yanghidroksikortikosteroid (kortisol)J cukup untuk sintesa steroid dalam waktu yang singkat ketika adrenal mendapat rangsangan. Bila diperlukan,STEROIDOGENESIS DAN ZONA KORTEKS ADRENAL bisa terjadi peningkatan hidrolisis dari cholesteryl ester menjadi kolesterol bebas, dan peningkatan ambilanAda perbedaan enzimatik antara zona glomerulosa dan lipoprotein plasma, serta peningkatan sintesis kolesterol2 zona lainnya, maka korteks adrenal secara fungsional dalam kelenjar adrenal.terbagi menjadi 2 unit terpisah, dengan perbedaanregulasi dan sekresi. Respons akut terhadap stimuli yang steroidogenk dimediasi oleh steroidogenic acute regulatory protein Zona glomerulosa yang memproduksi aldosteron, (StAR), suatu fospoprotein mitokondria yang akanmempunyai aktivitas 17a-hidroksilase yang rendah dan memacu transport kolesterol dari luar ke dalam membrantidak bisa mensintesa 17a-hidroksipregnolone dan 17a- mitokondria. Mutasi dari gen StAR akan menyebabkanhidroksprogesteron, yang merupakan prekursor dari kongenital lipoid adrenal hiperplasia dengan defisiensikortisol dan androgen adrenal. Sintesis aldosteron pada kortisol dan aldosteron yang sangat berat pada saatzona ini, dikendalikan oleh sistem renin-angiotensin dan kelahiran.^oleh kalium. Aldosteron merupakan mineralokortikoidutama yang dihasilkan oleh zona glomerulosa. Aldosteron SINTESA KORTISOLmerangsang tubulus renalis untuk reabsorpsi natrium danekskresi kalium, oleh karena itu aldosteron merupakan Sintesa kortisol dimulai dengan hidroksilasi 17a padaproteksi atas kemungkinan terjadinya hipovolemia pregnenolone oleh CYP17 dalam smooth endoplasmicDan hiperkalemia. Sekresi aldosteron dirangsang oleh reticulum menjadi 17a-hidroksipregnolon. Steroid inihipovolemia melalui cara tidak langsung. Keadan kemudian dikonversi menjadi 17a-hidroksiprogresteronhipovolemia akan menyebabkan sel juxtaglomerulo oleh sp-hidroksisteroid dehidrogenase yang juga terdapatrenalis mengeluarkan renin. Selanjutnya renin akan dalam smooth endoplasmic reticulum.mengubah angiotensin I (A-l) menjadi angiotensin II(A-ll). A-ll merangsang sekresi aldosetron. Hiperkalemia Ada jalur lain yang kurang berperan yaitu yang terjadisecara langsung merangsang sekresi aldosteron; sekresi pada zona faskikulata dan retikularis melalui konversiini dihambat oleh atrial natriuretic factor (ANF=ANP) dan pregnenolone menjadi progesterone kemudian menjadioleh dopamin.^ 17a-hidroksiprogesteron (Gambar 4). Zona faskikulata dan dan zona retikularis memproduksi Tahap berikutnya masih di mikrosom, melibatkankortisol, androgen, dan sejumlah kecil estrogen. Zona ini hidoksilasi 21 pada 17a-hidroksiprogresteron olehterutama dikendalikan oleh ACTH dan tidak mengekspresikan CYP21A2 menjadi 11-deoksikortisol, yang selanjutnyagene CYP11B2, suatu gen yang menyandi aldosteron mengalami hidroksilasi lagi di mitochondria oleh CYP11B1sintase (juga dikenal sebagai P450aldo), akibatnya zona untuk membentuk kortisol.faskikulata dan retikularis tidak bisa mengkonversi 11-deoksikortikosteron menjadi aldosteron.^ Zona faskikulata dan zona retikularis juga mensintesa 11-DOC, 18-hidroksideoksikortikosteron, Kortisol adalah gukokortikoid utama yang dihasilkan dan kortikosterone\ Namun, tidak adanya enzim CYP11B2oleh zona faskikulata dan zona retikularis bagian dari mitokhondria menyebabkan tidak terbentuknyadalam. Kortisol ini berlawanan fungsi dengan insulin, aldosteron dari dua zona ini (Gambar 5)\ Sekresi kortisolyaitu menyebabkan hiperglikemia melalui mekanisme pada keadaan basal atau non stres bervariasi dari 8 sampaipenghambat sekresi insulin dan meningkatkan proses 25 mg/dl (22-69 pmol/d) dengan rerata sekitar 9.2 mg/glukoneogenesis di hepar.^ dl (25 Mmol/d).^AMBILAN KOLESTEROL DAN SINTESIS KORTISOL SINTESA ANDROGENSintesis kortisol dan androgen oleh zona faskikulata dan Produksi androgen adrenal berasal dari pregnenolon danretikularis diawali dengan kolesterol, yang akan diubah progesteron membutuhkan CYP17 (a-Hydroxylation), dan tidak terjadi pada zona glomerulosa,

GANGGUAN KORTEKS ADRENAL (DP450C17 ® P450C17 2487 Kolesterol ® Sulfokinase ^ DHEA suttate Androstenedlon Kortisol Source: dardnef DO, bhot>acli D: <3ieenspan'i Banc i Cluneal tiidocimology, 9th idiMn www.acceiSfnedicine.com topyrignl c the McGraw Hlli Companies, Inc All tights rcscvf 1Gambar 4. Biosintesis steroid di zona fasciculata dan zona reticularis dari korteks adrenal. Produk sekresi utamanyaadalah yang diberi garis bawah. Enzim yang berperan diberi nomer pada sisi kiri, dan sisi atas dari gambar, dengan tahap2katalisa ditunjukkan dengan garis-garis berwarna. ® aktivitas P450scc, cholesterol 20,22-hydroxylase:20,22 desmolase;(D aktivitas 3HSD/IS0M, 3-hydroxysteroid dehydrogenase; ^-oxosteroid isomerase; ® aktivitas P450c21,21-hydroxylase;® aktivitas P450c11, 11-hydroxylase; (D aktivitas P450c17, 17-hydroxylase; © aktivitas P450c17, 17,20-lyase/desmolaseactivity; ® aktivitas sulfokinase Produksi utama androgen adalah dengan cara hormon steroid di jaringan saraf dan jantung, dimanakonversi 17a-hidroksipregnolon menjadi 19-carbon jaringan saraf dan jantung ini berfungsi sebagai paracrinecompounds (C-19 steroids) DHEA dan DHEA sulfate. atau autocrine. Enzim steroidogenik seperti misalnya17a-hidroksipregnolone mengalami pelepasan 2 rantai sp-hidroksisteroid dehidrogenase dan aromatase jugakarbon di posisi C17 oleh enzim CYP17 (mikrosomal diekspresi di beberapa jaringan.'17,20-desmolase) yang menghasilkan DHEA. DHEAkemudian diubah menjadi DHEA sulfat oleh adrenal PENGENDALIAN SEKRESPsulfokinase. Androgen adrenal yang lain, androstenedione,diproduksi terutama dari DHEA, dimediasi oleh CYP17, a. Sekresi CRH dan ACTHdan kemungkinan berasal dari 17a-hidroksiprogesteron. ACTH adalah hormon tropik dari zona fasikulataAndrostenedione bisa dikonversi menjadi testosteron. dan reticularis dan merupakan regulator utama dari produksi kortisol dan androgen adrenal. Ada faktor Adrenal androgen, DHEA, DHEA sulfate, dan lain yang ikut berperan antara lain neurotransmiter,androstenedione, mempunyai aktivitas androgenik neuropeptida, dan nitrik okside.intrinsik yang minimal. Androgen adrenal ini berperan ACTH sendiri dikendalikan di hipotalamus dandalam aktivitas androgenik justru pada saat di perifer C N S melalui n e u r o t r a n s m i t e r dan corticotropin-dikonversi menjadi androgen yang lebih poten yaitu releasing hormon (CRH) dan arginine vasopressintestosteron dan dihidrotestoteron. (AVP). Pengendalian neuroendokrin dari CRH dan ACTH melibatkan 3 mekanisme Walaupun DHEA dan DHEA sulfate disekresi dalamjumlah yang besar, namun androstenedione secara b. Efek ACTH pada korteks adrenalkualitatif lebih berperanan, karena lebih cepat diubah Pemberian ACTH akan menyebabkan sintesis danmenjadi testosteron di perifer. Beberapa studi menunjukkan adanya sintesa beberapa

2488 ENDOKRINOLOGI Kolesterol terhadap stres; (3) hambatan balik oleh kortisol terhadap sekresi AGTH \ Pregnenolon Ritme sirkadian: merupakan ritme sekresi yang episodik yang dikendalikan oleh sistem saraf Progesteron pusat. Sekresi kortisol rendah pada malam hari dan menurun terus pada jam jam pertama P450aldo waktu tidur, pada saat ini mungkin konsentrasi plasma kortisol tidak terdeteksi. Pada saat jam 11-Deoksikortikosteron ke tiga dan ke lima tidur, sekresi kortisol mulai meningkat, namun puncak episode sekresi mulai P450aldo pada jam ke-6 sampai 8 tidur dan mulai menurun kortikosteron setelah bangun. Sekitar separuh dari kortisol total disekresi pada fase ini. Sekresi kortisol kemudian P450aldo menurun secara bertahap pada pagi dan siang hari, namun ada peningkatan sekresi sebagai 18-Hidroksikortikosteron respons terhadap makan dan aktivitas fisik CjH.OH (lihat gambar 6). Ritme sirkadian bisa bervariasi .c=o antardan interindividual. Ritme ini bisa berubah pada keadaan (1) perbahan pola tidur dan pola HO, makan; (2) stres fisik seperti penyakit yang berat, pembedahan, trauma, starvasi; (3) stres psikis, Aldosteron antara lain kecemasan hebat, depresi, psikosis; (4) gangguan sistem saraf pusat dan gangguanGambar 5. Biosintesis di zona glomeruloa. Tahapan dari hipofisis; (5) sindrom Gushing; (6) gangguankolesterol menjadi 11-deoxykortikosteron adalah sama liver dan keadaan lain yang mengganggudengan zona fasciculata dan zona retikularis. Namun Zona metabolisme kortisol; (7) gagal ginjal kronik;glomerulosa tidak mempunyai 17-hidroksilase sehingga tidak dan (8) alkoholisme. Cyproheptadine dapatmemproduksi kortisol. Zona Glomerulosa dapat menkonversi menghambat ritme sirkadian akibat dari efekkortikosteron menjadi 18-hidroksi kortikosteron dan antiserotonergik.aldosterone. Satu enzim P450aldo bisa mengkatalisis konversidari 11-deoksikortikosteron menjadi kortikosteron menjadi Respons terhadap stres. Sekresi AGTH dan18-hidroksikortikosteron menjadi aldosteron^ kortisol berkaitan dengan respons terhadap stress fisik. AGTH dan kortisol akan disekresi sekresi steroids. Kadarnya dalam plasma akan dalam hitungan menit setelah stres seperti naik dalam hitungan menit. AGTH meningkatkan operasi dan hipoglikemia; dan Respons ini akan RNA, DNA dan sintesa protein. Stimulasi kronis menghilangkan irama sirkadian kalau stresnya akan menyebabkan hiperplasia adrenokortikal dan berlangsung lama. Respons terhadap stres ini hipertropi. Sebaliknya defisiensi AGTH menyebabkan akan tertekan pada pemberian glukokortikoid atropi adrenokortikal dan penurunan masa kelenjar dosis tinggi, dan sebaliknya akan akan meningkat penurunan kandungan protein dan asam nukleat pada keadaan adrenalektomi.c. AGTH dan steroidogenesis Hambatan dengan mekanisme umpan balik AGTH berikatan dengan reseptor di membran plasma {Feedback inhibition). H a m b a t a n d e n g a n akan menyebabkan peningkatan pembentukan mekanisme umpan balik oleh glukokortikoid kolesterol bebas, yang kemudian dikonversi menjadi adalah regulator ketiga dari sekresi AGTH pregnenolon di mitokondria yang kemudian berlanjut dan kortisol. Glukokortikoid menghambat dengan tahap-tahap steroidogenesis. GRH, AGTH, dan kortisol ditingkat hipofisisd. Pengendalian neuroendokrin dan hipotalamus. Hambatan ini bisa melalui 2 Sekresi kortisol diregulasi oleh AGTH dan kadar mekanisme, mekanisme cepat, dan mekanisme kortisol dalam plasma paralel dengan kadar AGTH lambat (Gambar 6). Hambatan cepat {Fast feedback inhibition) Ada 3 mekanisme pengendalian neuroendokrin: merupakan hambatan umpan balik terhadap (1) sekresi AGTH yang episodik dan rimtik sirkadian; sekresi AGTH yang \"rate-dependent\" dimana (2) Respons aksis hipotalamus-pituitari-adrenal (HPA) respons cepat ini tergantung pada kecepatan peningkatan glukokortikoid, bukan dosisnya.

GANGGUAN KORTEKS ADRENAL 2489 200 180 160 O) a 140 < 120 25 a E 100 w J(2A 80- 20 o X Ql 15 9 60- nj 40- E 20- 10 M 5 Q. 0 1 I I I I I I I rI I I I I 1II ~i I I I r Malam 4 PM 8 PM Tengah 4 AM 8 AM Malam malamGambar 6. Fluktuasi ACTH dan glukokortikoid (11 -OHCS) sepanjang hari. PeningkatanACTH dan glukokortikoid terbesar adalah pada pagi hari sebelum bangun tidur'.Fase ini cepat dalam hitungan menit dan sirkulasi. Lebih dari 90% kortisol beredar dalam bentukberlangsung kurang dari 10 menit. Respons ini terkonjugasi atau terikat dengan protein dengan ikatan yang nonkovalen dan reversibel. Sebagian besar kortisolmelibatkan mekanisme reseptor non sitosolik dari yang beredar dalam darah terikat dengan karier spesifikglukokortikoid. Sedangkan hambatan lambat{delayed feedback) m e r u p a k a n h a m b a t a n yaitu glucocorticoid-binding-a2-globulin (transcortin atau kortisol-binding globulin [CBG]).^u m p a n balik y a n g \"time-dependent\" dan\"dose-dependent\". Pada hambatan lambat ini Sintesis dari transcortin di hepar distimulasi olehbila pemberian glukokortikoid berlanjut maka estrogen dan menurun pada keadaan sirosis hati. Liver dan ginjal merupakan 2 tempat utama untuk inaktivasikadar ACTH akan menurun terus, menjadi tidakresponsif terhadap stimulus, yang akhirnya dan eliminasi hormon. Hormon yang inaktif akan diberakibat supresi terhadap sekresi CRH dan eliminasi melalui urin dalam bentuk metabolit. Inaktivasi kortisol menjadi kortison dan menjadi tetrahidrokortisolACTH serta atropi dari zona fasciculata danreticularis. Jaras HPA ini akan gagal merespons dan tetrahidrokortison diikuti dengan konjugasi dan ekskresi lewat ginjal. Metabolisme glukokortikoid distimulasi stress dan stimulasi lainnya. Hambatanlambat ini melalui mekanisme klasik di reseptor jaringan oleh isform dari enzim 11 p-hidroksisteroidglukokortikoid dehydrogenase berperan dalam modulasi efek fisiologis dari glukokortikoid.e. Regulasi produksi androgen oleh ACTHProduksi androgen oleh adrenal juga dikendalikan Kortikosteroid 71(i-hydroxysteroid dehydrogenase typeoleh ACTH. Baik DHEA maupun androstenedionemenunjukkan adanya ritme sirkadian yang sesuai 7 adalah low-affinity NADPH-dependent reductase yangdengan ACTH dan kortisol. Konsentrasi DHEA dan mengkonversi balik kortison menjadi bentuk aktif, kortisol.androstenedione meningkat dengan cepat padapemberian ACTH dan dihambat dengan pemberian Enzim ini diekspresikan di hepar, jaringan adiposa, paru,glukokortikoid. DHEA tidak menunjukkan ritme otot rangka, otot polos vaskular, gonad, dan CNS.diurnal disebabkan klirens metaboliknya yang sangatrendah. Konversi sebaliknya, kortisol menjadi bentuk metabolit inaktifnya kortison, dimediasi oleh enzim 7 7/?- hydroxysteroid dehydrogenase type II, yang merupakan high-affinity NAD-dependent dehydrogenase, yang diekspresikan terutama di ginjal, dimana kortisolMETABOLISME GLUKOKORTIKOID dikonversi menjadi metabolit inaktif kortison. KonversiKortisol bebas merupakan 5-8% dari kortisol total di ini sangat penting untuk mencegah kelebihan aktivitas mineralokortikoid akibat ikatan kortisol dengan reseptor mineralokortikoid.

2490 ENDOKRINOLOGImenjadi tipe I dan tipe III Reseptor tipe I spesifik untuk insulin. Di jaringan tulang dan tulang rawan, glukokortikoidmineralokortikoid tetapi juga punya afinitas yang tinggi menurunkan ekspresi dan efek dari insulin-///re growthterhadap glukokortikoid. Reseptor tipe II spesifik untuk factor I (IGF-1), insulin-ZtTre growth factor-binding proteinglukokortikoid dan diekspresi di semua sel. 1, dan hormon pertumbuhan. Semakin tinggi konsentrasi glukokortikoid, dan Pada kadar yang tinggi, glukokortikoid memberikantingginya afinitas dari reseptor mineralokortikoid untuk efek katabolik dan menyebabkan penurunan massa ototglukokortikoid serta adanya spesifitas ligan-reseptor akan dan tulang. Glukokortikoid memodulasi respons imunmenghasilkan efek fisiologis. dengan meningkatkan sintesis sitokin anti inflamasi dan menurunkan sintesa sitokin proinflamasi sehingga Beberapa faktor bisa meningkatkan spesifitas menimbulkan efek anti inflamasi. Efek anti-inflamasi inireseptor mineralokortikoid untuk aldosteron. Pertama, yang dimanfaatkan sehingga dikenal beberapa analogglukokortikoid dalam plasma akan berikatan dengan dari glukokortikoid sintetik seperti prednison, untukCBG (kortisol-binding globulin) dan albumin. Ikatan pengobatan penyakit inflamasi kronis.protein plasma ini akan mengendalikan sehingga hanya<10% dari hormon yang tidak terikat yang bisa secara Pada pembuluh darah, glukokortikoid mempengaruhibebas melewati membran sel. Kedua, sel target dari Respons dan reaktivitas dari zat-zat vasoaktif, sepertialdosteron mempunyai aktivitas enzim 7 ip-hydroxysteroid angiotensin II dan norepinephrine. Interaksi ini menjadidehydrogenase type II, enzim yang merubah kortisol nyata pada penderita dengan defisiensi glukokortikoidmenjadi bentuk inaktif kortison. Ketiga, ada perbedaan yang manifes dengan hipotensi dan penurunan sensitivitasrespons dari reseptor untuk mineralokortikoid terhadap terhadap pemberian vasokonstriktor.^aldosteron dan glukokortikoid. Aldosteron berdisosiasidari reseptor mineralokortikoid lima kali lebih lambat Mekanisme Molekulardaripada glukokortikoid, walaupun afinitasnya sama.Aldosteron lebih sulit mengalami disosiasi dari reseptor Efek glukokortikoid diawali dengan masuknya steroidmineralokortikoid dibanding kortisol. kedalam sel dan berikatan dengan cytosolic glucocrticoid Mekanisme ini menunjukkan bahwa dalam kondisi receptor proteins. Cytoplasmic glucocorticoid-receptorfisiologis, efek dan aktivitas mineralokortikoid terbatashanya untuk respons terhadap aldosteron. Tetapi dalam complex meliputi 2 subunit 90-kDa heat shock proteinkeadaan dimana terdapat ekses dari glukokortikoid akibat (hsp) 90.produksi yang berlebihan atau akibat konversi kortisolmenjadi kortison yang menurun, akan menyebabkan Setelah berikatan, hsp90 subunit akan menyebabkanikatan dan stimulasi pada reseptor mineralokortikoid.^ disosiasi dan akan mengaktifkan hormon-receptor complexEFEK SPESIFIK HORMON KORTEKS ADRENAL m e m a s u k i inti sel dan berinteraksi d e n g a n nuclearGlukokortikoid chromatin sites. DNA binding d o m a i n dari reseptor merupakan daerah yang mengandung banyak cysteine,Kortisol berikatan dengan reseptor glukokortikoid tipe II.Kompleks hormon-reseptor akan bertranslokasi kedalam dan bisa mengadakan chelasi terhadap Zinc, suatu prosesnukleus dan berikatan dengan glucocorticoid responseelements, suatu sequence DNA yang spesifik, dan akan konformasi yang disebut zinc finger. Kompleks reseptor-menghasilkan efek fisiologis melalui proses transkripsi glukokortikoid memberikan efek melalui dua mekanisme:dari gen. Karena semua sel mengekspresikan reseptorglukokortikoid, maka efek fisiologisnya multisistemik. (1) mengikat DNA nucleus ditempat yang spesifik yaitu glucocorticoid regulatory elements; (2) berinteraksi dengan Glukokortikoid mempengaruhi metabolismeintermediate, memicu proteolisis dan glukoneogenesis, faktor transkripsi lainnya seperti nuclear factor 13, yangmenghambat sintesa protein di otot, meningkatkanmobilisasi asam lemak. Efek utama dari glukokortikoid merupakan regulator penting dari gene sitokin.'adalah meningkatkan konsentrasi glukosa dalam darahsesuai dengan namanya \"glukokortikoid\". Di dalam hepar, Proses ini akan menyebabkan perubahan ekspresiglukokortikoid akan meningkatkan ekspresi dari enzim-enzim glukoneogenik. Di jaringan otot, glukokortikoid gen tertentu dan transkripsi dari mRNA tertentu. Proteinmenghambat translokasi glucose tranporter 4 (GLUT4) ke yang dihasilkan akan merangsang respons gukokortikoid,permukaan membran sehingga menyebabkan resistensi yang bisa bersifat inhibisi atau stimulasi tergantung gen dan jaringan yang dipengaruhi. Walaupun reseptor glukokortikoid di beberapa jaringan menunjukkan kemiripan namun protein yang disintesis sebagai respons terhadap glukokortikoid bisa sangat berbeda dan menghasilkan ekspresi gen tertentu di berbagai tipe sel yang berbeda. Mekanisme yang mendasari pengaturan yang spesifik ini belum diketahui secara jelas.' Analisis dari DNA untuk reseptor glukokortikoid manusia yang di clone menunjukkan homologi struktural dan urutan asam amino dengan reseptor hormon steroid yang lain (mineralokortikoid, estrogen, progesteron) dan

GANGGUAN KORTEKS ADRENAL 2491reseptor untuk hormon tiroid dan v-erb-k oncogene.' agonis glukokortikoid. Glukokortikoid sintetik mempunyai W a l a u p u n steroid-binding domain dari reseptor afinitas terhadap reseptor yang lebih tinggi dan mempunyai aktivitas glukokortikoid yang lebih tinggiglukokortikoid mempunyai spesifitas terhadap ikatan dibanding kortisol dalam konsentrasi yang ekuimolar.dengan glukokortikoid, kortisol dan kortison berikatandengan reseptor mineralokortikoid dengan afinitas yang Kortikosteron dan aldosteron juga mempunyai afinitassama dengan aldosteron. terhadap reseptor glukokortikoid, namun konsentrasinya dalam plasma dalam keadaan normal jauh lebih Spesifitas dari reseptor mineralokortikoid rendah dibanding kortisol, sehingga steroids ini tidakdipertahankan oleh ekspresi dari 11-HSD pada jaringan menimbulkan efek fisiologis glukokortikoid.'yang sensitive terhadap mineralokortikoid.' Antagonis Walaupun kompleks reseptor glukokortikoid berikut Antagonis glukokortikoid mengikat reseptor glukokortikoidrangkaian ekspresi gen yang mengikutinya dianggap namun tidak menimbulkan efek di nukleus yang diperlukanberperan penting pada efek glukokortikoid, efek lain bisa untuk menghasilkan respons glukokortikoid. Steroid initerjadi melalui reseptor membran plasma.' bersaing mengikat reseptor dengan steroid agonis seperti kortisol, sehingga menghambat respons dari agonis.AGONIS DAN ANTAGONiS GLUKOKORTIKOID Beberapa steroid menunjukkan efek agonis parsial. Namun pada konsentrasi yang cukup, steroid agonis parsial jugaPenelitian terhadap reseptor glukokortikoid telah bersaing dengan steroid agonis dalam mengikat reseptormenimbulkan istilah agonis dan antagonis. Beberapa sehingga steroid agonis parsial ini bisa berfungsi menjadipenelitian telah menemukan beberapa steroid dengan steroid antagonis parsial. Steroid seperti progesteron, 11-efek agonis parsial, antagonis parsial, atau agonis parsial- deoxykortisol, DOG, testosteron, dan 17-estradiol telahantagonis parsial. mempunyai aktivitas antagonis atau efek agonis-antagonis parsial; namun peran fisiologis dari hormon ini pada efek Beberapa ligan reseptor glukokortikoid telah glukokortikoid masih diabaikan, karena kadarnya yangdikembangkan sehingga lebih selektif dalam hal rendah dalam sirkulasi.ikatan terhadap reseptor dan transkripsi dari gen yangspesifik.' Obat antiprogestational mifepristone juga mempunyai efek antagonis glukokortikoid dan telah dipakai untukAgonis menghambat efek glukokortikoid pada SindromPada manusia, kortisol, glukokortikoid sintetik (prednisolon, Gushing.'deksametason), kortikosteron, dan aldosteron adalahTabel-1. Efek Fisiologis KortisoMSistem EfekMetabolisme Degradasi protein otot dan peningkatan ekskresi nitrogenHemodinamik Meningkatkan glukoneogenesis dan kadar glukosa dalam plasmaFungsi imun Meningkatkan sintesa glikogen hepar Menurunkan penggunaan glukosa (efek anti insulin)Susunan saraf pusat Menurunkan penggunaan asam amino Meningkatkan mobilisasi lemak Redistribusi lemak Meningkatkan efek glukagon dan efek katekolamin Mempertahankan integritas dan reaktivitas vaskular Mempertahankan respons terhadap efek pressor dari katekolamin Mempertahankan volume cairan Meningkatan produksi sitokin anti-inflamasi Menurunkan produksi sitokin proinflamasi Menurunkan inflamasi dengan menghambat prostaglandin dan produksi leukotriene Menghambat efek inflamasi dari bradikinin dan serotonin Menurunkan jumlah eosinophil, basophil, dan limfosit di sirkulasi (efek redistribusi) Mengganggu cell-mediated immunity Meningkatkan jumlah neutophil, trombosit, dan sel darah merah Memodulasi persepsi dan emosi Menurunkan sekresi GRH dan AGTH

2492 ENDOKRINOLOGIMINERALOKORTIKOID meningkatkan eksresi Kalium melalui Na+/K-i--ATPase dan epithelial Na+ and K-i- channels pada sel-sel collectingFungsi fisiologis utama dari aldosteron adalah mengatur duct. Peningkatan K+ di cairan ekstraselular akanreabsorpsi sodium dan ekskresi potasium, sesuai dengan merangsang sekresi aldosteron, dan penurunan K-i- akannamanya, mineralokortikoid. menghambat sekeresi aldosteron.^ Aldosteron akan berikatan dengan reseptor EVA LUAS I LABORATORATORIUMmineralokortikoid pada sel utama dari tubulus distal dancollecting duct dari nefron, mengakibatkan peningkatan Pemeriksaan kadar steroid dalam plasma pada umumnyadari absorpsi sodium serta ekskresi potasium. mengukur kadar total konsentrasi hormon, kurang menggambarkan kadar hormon yang aktif karena harus Aldosteron meningkatkan masuknya sodium di diperhitungkan juga perubahan pada protein yangmembran apical dari sel nefron distal melalui amilorid- mengikat hormon dalam plasma. ACTH dan konsentrasisensitive epithelial Na' channel (EnaC). Na+/K+-adenosine hormon adrenal dalam plasma berfluktuasi, oleh karenatriphosphatase (ATPase) terletak di membran basolateral itu hanya dengan sekali pengukuran kadar dalam plasmadari sel, berfungsi mempertahankan konsentrasi sodium seringkali hasilnya kurang dapat dipercaya. Kadar dalamintraselular dengan cara mengeluarkan kembali sodium plasma harus diinterpretasi secara hati-hati, pemeriksaanyang direabsorpsi ke ekstraselular.^ diagnostik yang spesifik seringkali membutuhkan tes dinamik (stimulasi dan supresi) atau tes lain yang dapat Efek spesifik dari aldosteron adalah meningkatkan menggambarkan sekresi kortisol sebenarnya.'sintesis dan aktivitas dari NaVK*-ATPase pada membranbasolateral, yang akan menarik Na* di sitosol ke interstitium ACTHdan menukarnya dengan kedalam sel. Aldosteron jugameningkatkan ekspresi dari H*-ATPase di membran apical Pengukuran kadar ACTH sangat bermanfaat dalamdan Ci/HCO^ exchanger pada m e m b r a n basolateraldari intercalated cell. Intercalated cell mengekspresikan menegakkan diagnosis disfungsi hipofisis-adrenal. Kadarenzim carbonic anhydrase dan berperan dalam prosespengasaman urin, dan alkalinisasi plasma. normal ACTH dalam plasma menggunakan metode Mineralokortikoid berperan pada berbagai tipe sel p e m e r i k s a a n immunoradiometric assay (IRMA) atautetapi tidak sebanyak tipe-tipe sel yang dipengaruhi olehglukokortikoid. Reseptor dari mineralokortikoid tidak immunochemiluminometric assay (ICMA), adalah 9 - 52diekspresi sebanyak reseptor glukokortikoid. Jaringan yangsensitif terhadap aldosteron antara lain epitel dari nefron pg/mL (2-11.1 pmol/L).'bagian distal, epitel permukaan dari colon distal, salurankelenjar liur dan kelenjar jaringan keringat. Efek lain dari Interpretasi: kadar plasma ACTH sangat bermanfaataldosteron antara lain peningkatan reabsorpsi sodium dikelenjar liur dan keringat, dan peningkatan ekskresi dalam membedakan disfungsi adrenal apakah disebabkanpada kolonl oleh hipofisis atau adrenal.'ANDROGENS 1. Pada insufisiensi adrenal dengan penyebab primerEfek fisiologis dari DHEA dan DHEAS belum sepenuhnyadiketahui. Sejauh ini diketahui bahwa pada kadar penyakit adrenal, maka kadar ACTH akan meningkat.DHEA yang rendah, akan berkaitan dengan penyakitkardiovaskular pada pria dan peningkatan risiko kanker Sebaliknya bila penyebabnya karena gangguanpayudara pada wanita premenopause. Tetapi kadar DHEAyang tinggi juga meningkatkan risiko kanker payudara hipofisis maka kadar ACTH menurun kurang dari 10pada wanita postmenopause. Pemberian DHEA pada usialanjut akan meningkatkan kadar beberapa hormon, antara pg/mL (2.2 pmol/L).lain IGF-1, testosteron, dehidrotestosteron dan estradiol.Bagaimana mekanisme DHEA meningkatkan beberapa 2. Pada sindrom Cushing akibat tumor adrenal yanghormon lainnya masih belum dipahami secara lengkapl mensekresi glukokortikoid, maka kadar ACTH akan Aldosteron meningkatkan masuknya Na+ padamembran apikal dari sel sel nefron distal melalui amiloride- rendah, dan kadar di bawah 5 pg/mL (1.1 pmol/L)sensitive epithelial Na-t- channel (ENaC). Aldosteron juga adalah diagnostik. Pada penderita dengan penyakit Cushing (hipersekresi ACTH di hipofisis) maka kadar plasma ACTH meningkat 3. kadar ACTH meningkat nyata pada sindrom ACTH ektopik, yang sulit dibedakan dengan penyakit Cushing, namun kadar yang lebih rendah lebih mengarah pada penyakit Cushing 4. ACTH juga meningkat pada keadaan kongenital adrenal hyperplasia. Kortisol Pengukuran kortisol pada umumnya dilakukan dengan metode radioimmunoassay, enzyme-linked immunosorbent

GANGGUAN KORTEKS ADRENAL 2493Gambar 7. Efek fisiologis aldosteron di ginjal. Aldosteron berdifusi melalui membran plasma dan berikaan dengan reseptorsitosolik. Kompleks reseptor-hormon akan bertranslokasi ke nukleus, yang berinteraksi dengan gen target dan akan mengaktivasiatau merepresi aktivitas transkripsi, sehingga meningkatkan tranport Na+ trans-epitelial.Aldosteron meningkatkan masuknya Na+ pada membran apikal dari sel sel nefron distal melalui arr\\\or\de-sensitive epithelial Nan-channel (ENaC). Aldosteron juga meningkatkan eksresi Kalium melalui Na+/K-i--ATPase dan epithelial Na+ and K+ channels padasel-sel collecting duct. Peningkatan K+ di cairan ekstraselular akan merangsang sekresi aldosteron, dan penurunan K+ akan meng-hambat sekeresi aldosteroneassay (ELISA), high-performance liquid chromatography mencapai lebih dari 40 to 60 pg/dL (1100-1655 nmol/L).( H P L C ) , d a n liquid chromatography tandem mass 3. Keadaan dengan kadar estrogen ynag tinggi: kadar kortisol total dalam plasma akan meningkat denganspectroscopy (LC/MS/MS). Metode ini mengukur kortisol peningkatan CBG-binding capacity, yang terjadi bila kadar estrogen tinggi (misalnya selama kehamilan,total, baik yang terikat maupun yang bebas, dan tidak atau bila penderita mendapat terapi estrogen, atau memakai kontrasepsi oral). Dalam keadaan inidipengaruhi oleh obat-obatan yang sedang dikonsumsi konsentrasi estrogen bisa mencapai 2-3 kali normal. 4. kondisi lain: konsentrasi kortisol plasma jugaoleh penderita. HPLC dan LC/MS/MS tidak menunjukkan meningkat pada keadaan kecemasan hebat, depresi, starvasi, anoreksia nervosa, alkoholisme, dan penyakitcross-reocf/wfy dengan glukokortikoid sintetis.' ginjal kronik.Interpretasi: pemeriksaan kortisol plasma dengan sekali Kortisol saliva Kostisol dalam saliva kadarnya dalam keseimbanganpemeriksaan sangat terbatas manfaatnya untuk diagnostic. dengan kadar kortisol bebas dan kortisol yang aktif secara biologis dalam darah. Kadar kortisol dalam saliva tidaktesf dinamik untuk HPA axis lebih bermanfaat. dipengaruhi oleh perubahan kortisol-binding protein, oleh aliran saliva dan komposisi saliva, dan kortisol saliva ini1. Kadar normal: bervariasi tergantung metode yang stabil dalam suhu ruangan sampai dengan beberapa hari. Pengukuran kortisol saliva dapat dilakukan pengambilandigunakan dan waktu pengambilan sampel. Dengan sampel pada malam hari. Pengukuran kortisol saliva seringpemeriksaan rasio immunoassay, kadar pemeriksaanpada jam 08.00 pagi : 3-20 pg/dL (80-550 nmol/L)dengan rerata 10-12 pg/dl (275.9-331.1 nmol/L). Bilasampel darah diambil sesudah jam 08.00 pagi akanmemberikan hasil yang lebih rendah, dan bila diambiljam 16.00 akan memberikan hasil kadar setengahdari pemeriksaan pagi. Pemeriksaan jam 22.00-02.00,kadar kortisol akan di bawah 3 pg/dl (80nmol/L)2. Kadar dalam keadaan stres: kortisol akan meningkatdalam keadaan sakit berat, selama pembedahan,dan setelah trauma. Konsentrasi dalam plasma bisa

2494 ENDOKRINOLOGIdipakai untuk menegakkan diagnosis sindrom Cushing. 2. nilai normal: kadar kortisol bebas dalam urin denganKadar kortisol saliva juga dipakai untuk memperkirakan cara HPLC atau LC/MS/MS is 5 - 50 pg/24 h (14-135secara akurat kadar kortisol bebas dalam darah pada nmol/24 h).penderita dengan gangguan serum-binding proteins.' 3. manfaat diagnostik: pengukuran kortisol bebasMetode Pemeriksaan dalam urin bermanfaat terutama dalam membedakanSaliva sangat mudah pengambilan sampelnya dan bisa obesitas dengan sindrom Gushing, karena padadilakukan di rumah. Pemeriksaan kadar kortisol sama obesitas kortisol bebas dalam urin tidak meningkat.dengan yang dipakai memeriksa kortisol plasma yaitu Tes ini tidak bermanfaat pada keadaan insufisiensiradioimmunoassay, ELISA, HPLC, dan LC/MS/MS.' adrenal, karena pada kadar yang rendah, tes ini tidak sensitif.'Interpretasi:1. nilai normal: dengan menggunakan radioimmuno-as- 17-Hidroksikortikosteroids Test ini sudah tidak banyak dipakai lagi karena sudah ada say dan ELISA, kadar kortisol saliva pada tengah malam pemeriksaan kortisol plasma dan kortisol bebas dalam pada umumnya di bawah 0.15 pg/dL (4 nmol/L). urine yang lebih bermanfaat.'2. kegunaan untuk diagnostik: kadar kortisol saliva yang diambil secara acak kurang memberikan manfaat, DEXAMETHASONE SUPPRESSION TESTS namun pemeriksaan kadar kortisol saliva pada tengah malam bisa menjadi tes diagnostik yang cukup sensitif Tes Dosis Rendah untuk sindrom Cushing. Pada orang normal, kortisol plasma dan saliva mencapai titik nadir antara jam Tes ini merupakan prosedur untuk memastikan adanya 22.00-02.00. Penderita dengan sindrom Cushing tidak sindrom Gushing tanpa melihat penyebabnya. Deksametason, bisa mencapai titik nadir pada jam-jam ini. suatu glukokortikoid yang potent, dalam keadaan normal akan menghambat pelepasan dari ACTH dari hipofisis, yangKortikol Bebas Dalam Plasma akan menyebabkan penurunan kortisol plasma dan urin,Pengukuran meliputi kortisol bebas atau fraksi yang menunjukkan adanya mekanisme hambatan balik pada HPAbiologis aktif, jadi tidak dipengaruhi oleh perubahan dari axis. Pada sindrom Gushing, mekanisme ini terganggu, dankortikosteroid-binding globulin dan kadar albumin dalam sekresi steroid gagal dihambat seperti kondisi fisiologis.serum. Pengukuran menggunakan radioimmunoassay Deksametason dengan dosis yang digunakan pada testsetelah dipisahkan fraksi yang terikat dan yang bebas. ini tidak akan mengganggu pemeriksaan kadar kortisolWalaupun pengukuran ini jarang digunakan, namun bisa plasma dan urin.'penting pada penentuan fungsi adrenal pada penderitadengan sakit berat dan kondisi kritis. Pada penderita ini Overnight 1-mg dexamethasone suppression test,pengukuran kortisol total dalam plasma dan responsnya merupakan tes yang sering digunakan sebagai penapisterhadap rangsangan ACTH akan menyebabkan over untuk sindrom Gushing. Deksametason 1 mg diberikandiagnosis terhadap insufisiensi adrenal, terutama pada peroral dosis tunggal pada jam 23:00 malam, dan besokkeadaan hipoalbuminemia.' paginya diambil sampel plasma untuk pegukuran kadar kortisol. Sindrom Gushing bisa disingkirkan bila kadarKORTIKOSTEROID URIN kortisol kurang dari 1.8 pg/dL (50 nmol/L). Pemakaian kriteria ini mempunyai sensitivitas yang tinggi, tapiKortisol Bebas dengan peningkatan positif palsu dengan spesifitas sekitar 80-90%. Delapan puluh sampai sembilan puluh1. Metoda pemeriksaan: pemeriksaan terhadap kortisol persen penderita dengan sindrom Gushing menunjukkan bebas yang diekskresi di urin merupakan metode Respons yang abnormal. Negatif palsu lebih banyak terjadi yang bagus untuk menegakkan diagnosis sindrom pada hiperkortisolisme yang ringan, dan bisa terjadi pada Cushing. Dalam keadaan normal kurang dari 1 % penderita dimana metabolime deksametason melambat, kortisol bebas yang diekskresi di urin. Pada keadaan sehingga kadar dalam plasma lebih tinggi dan akan ekses, kapasitas CBG akan terlampaui sehingga kadar mengakibatkan supresi yang lebih tinggi sehingga terbaca kortisol bebas dalam plasma akan meningkat, ekskresi normal. Pemeriksaan kadar deksametason dan kortisol urine juga akan meningkat. Kortisol bebas dalam plasma secara simultan bisa mengidentifikasi penderita urine diukur dengan cara menampung urin selama ini. Positif palsu terjadi pada penderita yang dirawat 24 jam, dianalisis dengan HPLC, radioimmunoassay, diruma sakit dan penderita dengan sakit yang kronis. dan LC/MS/MS. Penyakit yang akut, depresi, kecemesan, alkoholisme, keadaan dengan kadar estrogen yang tinggi, dan uremia,

GANGGUAN KORTEKS ADRENAL 2495merupakan keadaan-keadaan yang dapat menyebabkan adalah sampling dari kadar AGTH di inferior petrosalhasil yang positif palsu. Penderita yang mengkonsumsi sinus.phenytoin, barbiturate, bisa mempercepat metabolismedexamethasone, sehingga kadarnya dalam darah terlalu Pituitary-Adrenal Reserverendah untuk bisa menekan ACTHJ Tes ini digunakan untuk mengevaluasi kemampuan HPA axis untuk merespons stres. Pemberian AGTH secaraTest Dosis Tinggi langsung akan menstimulasi sekresi adrenal. MetyraponeTest ini telah dipakai untuk membedakan penyakit Gushing menghambat sintesis kortisol, sehingga menstimulasi{pituitary ACTH hypersecretion) dengan ectopic AGTH sekresi AGTH. Hipoglikemia yang diinduksi dengantumor dan adrenal tumor Pada penderita dengan penyakit insulin akan meningkatkan sekresi AGTH dengan caraGushing, HPA axis akan terhambat oleh glukokortikoid meningkatkan sekresi GH. GRH saat ini digunakan untukdengan dosis suprafisiologis, sedang pada tumor adrenal merangsang hipofisis secara langsung untuk mensekresidan sindrom AGTH ektopik sekresi kortisol berjalan AGTH\otonom. Namun tes ini harus diinterpretasi dengan sangat Tes stimulasi ACTHhati-hati.^ 1. Tes s t i m u l a s i A C T H d o s i s t i n g g i : rapid ACTH7. overnight high-dose dexamethasone suppression stimulation test mengukur respons akut adrenal test: setelah basal kortisol diperiksa pada pagi hari, terhadap rangsangan AGTH dan digunakan untuk mendiagnosis insufisiensi adrenal baik primer maupundexamethasone 8 mg per-oral dosis tunggal diberikan sekunder. Tetra-cosactin atau cosyntropin, yangpaa jam 23:00 malam dan kemudian kortisol plasma merupakan sintetik a^^'^-AGTH manusia, diberikan dengan dosis 250 |jg intramuskular atau intravenousdiperiksa pada jam 08:00 pagi keesokan harinya. Pada setelah kadar basal kortisol diperiksa. Sampel pengukuran kadar kortisol diambil pada 30 atauumumnya penderita dengan penyakit Gushing dapat 60 menit sesudah injeksi. Puncak Respons kortisol,menekan kadar kortisol sampai dengan kurang dari pada 30-60 menit kemudian dalam keadaan normal harus melebihi 18-20 [ig/dl (>497-552 nmol/L).50% nilai kortisol basal. Pada sindrom AGTH ektopik Puncak Respons kortisol terhadap AGTH pada menitdan tumor adrenal ynag memproduksi kortisol akan ke-30 konstan dan tidak terkait dengan kadar basal kortisol.gagal menekan sekresi kortisol, karena sekresi kortisol 2. Tes stimulasi ACTIH dosis rendah: dilakukanpada kasus ini otonom, dan sekresi AGTH sudah karena dengan tes stimulasi dosis tinggi, penderitaterhambat akibat tingginya kadar kortisol endogen. dengan insufisiensi adrenal sekunder yang parsial bisa menunjukkan hasil yang normal. Test stimulasi2. Two-day high-dose dexamethasone suppression dosis rendah harus dilakukan pada pagi hari, dan AGTH 1 |jg harus diberikan intravenous. Tes ini tidaktest: t e s t ini d i k e r j a k a n d e n g a n m e m b e r i k a n praktis karena AGTH hanya tersedia dengan dosisdexamethasone 2 mg per-oral setiap 6 jam selama 250|jg per vial dan merupakan larutan yang tidak stabil, menempel di siring plastik maupun selang2 hari. Urine 24 jam dikumpulkan sebelum dan pada infus sehingga akurasi dari tes ini dalam praktis jugasesudah hari kedua pemberian dexamethasone. kurang terpercaya.Penderita dengan penyakit Gushing akan menunjukkan 3. Respons yang subnormal: bila Respons kortisol ter- hadap tes stimulasi cepat AGTH tidak adekuat, makapenurunan ekskresi kortisol urin ampai dengan kurang ada adrenal insufisiensi. Pada insufisiensi adrenaldari 50% kadar kortisol basal, sedang pada tumor primer, kerusakan korteks adrenal menyebabkan menurunnya sekresi kortisol dan akan menyebabkanadrenal dan sindrom AGTH ektopik didapatkan peningkatan sekresi AGTH dari hipofisis, oleh karenapenurunan yang kecil atau bahkan tidak didapatkan itu pada insufisiensi adrenal primer, adrenal sudah dalam keadaan terstimulasi maksimal sehinggapenurunan sekresi kortisol urin. Namun beberapa tidak akan ada lagi peningkatan sekresi kortisol. Pada keadaan insufisiensi adrenal sekunder akibatpenderita dengan ectopic AGTH-secreting neoplasma defisiensi AGTH, terjadi atrofi dari zona fasciculatamenunjukkan penurunan sekresi steroid dengan dan retikularis, sehingga adrenal bisa hiporesponsifdexamethasone dosis tinggi, dan beberapa penderitadengan pituitary ACTH-dependent Gushing syndromegagal dalam menunjukkan penurunan sekresisteroid. Sensitivitas dan spesifitas serta akurasi daripemeriksaan high-dose dexamethasone suppressiontest hanya sekitar 80%. Spesifitas dan akurasi lebihbaik dapat dicapai dengan menggunakan kriteriayang berbeda. Namun telah jelas bahwa high-dosedexamethasone suppression test, terlepas dari kriteriayang digunakan, tidak bisa dipakai membedakanantara hipersekresi AGTH yang hipofisis dengan nonhipofisis. Saat ini tes biokimia dengan akurasi yangcukup tinggi untuk membedakan 2 kelainan tersebut

2496 ENDOKRINOLOGI atau malah tidak responsif terhadap stimulasi ACTH Androgen dari luar. Evaluasi untuk kelebihan androgen dilakukan dengan4. Respons yang normal: akan menyingkirkan mengukur kadar basal dari hormon, karena tes supresi kemungkinan insufisiensi adrenal primer dan dan stimulasi tidak bermanfaat. Pengukuran yang bisa insufisiensi adrenal sekunder dengan atrofi adrenal. dikerjakan adalah kadar plasma DHEA, DHEA sulfate, Tapi respons yang normal tidak menyingkirkan androstenedione, testosteron, and dihydrotestosteron. kemungkinan insufisiensi adrenal sekunder dengan Testosteron bebas dalam plasma (testosteron yang tidak kadar ACTH basal yang masih cukup untuk mencegah terikat oleh SHBG) dapat diukur dan memberikan informasi atrofi adrenal. Namun penderita ini tidak mampu yang lebih baik tentang testosteron yang biologis aktif mensekresi ACTH lebih banyak lagi, sehingga akan beredar dalam sirkulasi dari pada testosteron total.' menunjukkan respons ACTH yang subnormal pada stress dan hipoglikemia. Pada penderita ini tes GANGGUAN KORTEKS ADRENAL metyrapone, hipoglikemia atau CRH merupakan indikasi. Penyakit adrenokortikal relatif jarang, namun memberikan morbiditas dan mortalitas yang cukup tinggi bila tidakTes Metyrapone ditangani. Penyakit adrenokortikal diklasifikasikanTes metyrapone telah digunakan untuk menegakkan berdasarkan kelebihan atau kekurangan hormon yangdiagnosis insufisiensi adrenal dan memeriksa pituitary- terjadi.\"adrenal reserve. Metyrapone menghambat sintesa kortisoldengan cara menghambat enzim 11- hidroksilase yang Tabel 2 Penyakit Adrenokortikal/mengkonversi 11-deoxykortisol menjadi kortisol. Iniakan merangsang sekresi ACTH, yang kemudian akan Penyakit Adrenokortikalmerangsang sekresi 11-deoxykortisol sehingga kadarnya Ekses glukokortikoidakan meningkat dalam plasma. Overnight metyrapone testsering dipilih karena merupakan test yang cocok untuk • Cushing's syndromependerita yang diduga defisiensi ACTH hipofisis.' • pseudo-Cushing's syndrome Resistensi glukokortikoid Respons normal akan menunjukkan kadar 11- Defisiensi glukokortikoiddeoxykortisol > 7 ng/dL (>0.2 nmol/L) dan kadar ACTH • hipoadrenal primerplasma > 100 pg/mL (>22 pmol/L) yang menunjukkan • hipoadrenal sekundersekresi ACTH yang normal dan fungsi adrenal yang normal. • pasca terapi substitusi kortikosteroid jangka panjangSedang respons yang subnormal menunjukkan adanya Hiperplasia adrenal kongenitalinsufisiensi adrenal. Tes metyrapone yang normal secara Defisiensi:akurat menunjukkan dan memperkirakan normalnya • 21- hidroksilaseRespons HPA axis terhadap stres dan tes hipoglikemia • 3P-HSDyang diinduksi insulin. • 17a- hidroksilase • l i p - hidroksilaseTes Hipoglikemia yang Diinduksi Insulin • P450 oxidoreductaseHipoglikemia akan menginduksi respons dari CNS, • P450 side chain cleavagemeningkatkan sekresi CRH, sehingga meningkatkan ' StARsekresi ACTH dan kortisol. Tes ini mengukur integritas Ekses mineralokortikoiddari HPA axis dan kemampuannya dalam merespons • Defisiensi mineralokortikoidstres. Dalam keadaan normal, Respons dari kortisol dalam • gangguan pada sintesis aldosteronplasma adalah peningkatan yang melebihi 8 pg/dL (220 • gangguan pada kinerja aldosteronnmol/L), dengan kadar puncak lebih dari 8-20 pg/dL • Hyporeninemic hypoaldosteronism(497-552nmol/L). Hasil tes yang normal menyingkirkan Adrenal Incidentalomas, Adenomas, and Carcinomasinsufisiensi adrenal dan penurunan fungsi hipofisis.' Kelebihan GlukokortikoidTes CRHRespons dari ACTH akan meningkat pada penderita gagal Sindrom Cushingadrenal primer dan akan menghilang pada penderitadengan hipopituitarism. Respons subnormal bisa terjadi Harvey Cushing pada tahun 1912 pertama kali melaporkanpada penderita dengan angguan hipotalamus. Tes CRH ini wanita 23 tahun dengan obesitas, hirsuitisme dandipakai untuk membedakan penyebab sindrom Cushing.' amenorrhea. Baru 20 tahun kemudian Cushing memberikan postulat Sindrom ini sebagai \"polyglandular syndrome\" dengan penyebab primer kelainan di hipofisis yang menyebabkan hiperplasia adrenal. Terminologi Sindrom Cushing dipakai untuk menggambarkan Sindrom dengan

GANGGUAN KORTEKS ADRENAL 2497penyebab apapun, sedang penyakit Cushing digunakan gejala dini. Insomnia sering dijumpai, didapatkanuntuk menggambarkan sindrom Cushing dengan penurunan REM {rapid eye movement) dan gelombangpenyebab hipofisis.\" delta pada saat tidur\". Pengobatan medis maupun bedah yang menurunkan kortisol akan memberikan perbaikan Kelebihan glukokortikoid bisa berasal dari endogen gejala psikiatri dengan cepat.(kortisol), atau eksogen (misalnya: prednisolone,dexamethasone). Sindrom Cushing yang iatrogenik cukup Kualitas hidup penderita sindrom Cushing, secarasering dijumpai terutama pada penderita yang mendapat signifikan menurun dan pengobatan akan memperbaikiterapi kortikosteroid dalam jangka yang lama.^ Sindrom kualitas hidup namun tidak akan mengembalikan keCushing dengan penyebab endogen jarang dijumpai, keadaan normal.^dimana didapatkan gangguan mekanisme umpan balikdari HPA axis serta irama sirkadian dari sekresi kortisol. Tulang. Bila terjadi pada masa kanak-kanak, maka gejala yang paling sering adalah gangguan pertumbuhan linear Insidens sindrom Cushing yang pituitary-dependent dan kenaikan berat badan. Pada beberapa penderitadiperkirakan 5-10 kasus tiap satu juta populasi pertahun. yang telah lama menderita sindrom Gushing, didapatkanInsidence sindrom ACTH ektopik sama dengan insidens penurunan tinggi badan akibat osteoporosis yangdari carcinoma bronkogenik. Penyakit Cushing dan menyebabkan kolapsnya vertebra. Keadaan ini bisaadenoma adrenal 4 kali lebih sering dijumpai pada wanita, diketahui dengan mengukur tinggi pada saat duduk,sedang Sindrom ACTH ektopik lebih sering pada pria.\" atau membandingkan tinggi badan dengan jarak rentang tangan. Pada individu yang normal, tingi dan jarak rentangGambaran klinis Sindrom Cushing lengan adalah sama. Fraktur patologis bisa terjadi spontan,Gambaran klasik dari sindrom Gushing \"obesitas sentral, atau setelah trauma mikro. Fraktur kosta sering terjadimoon face, hirsuitisme, dan plethora\" telah diketahui sejak tanpa disertai rasa nyeri. Osteonekrosis dari caput femorisGushing menggambarkan Sindrom ini pada 1912 dan atau caput humeri merupakan gambaran dari Sindrom1913. Namun gambaran klinis ini tidak selalu ada.\" Gushing yang endogen. Hiperkalsiuria bisa berakibat batu ginjal, namun kalsifikasi bukan gambaran dari SindromObesitas. Peningkatan berat badan dan obesitas Gushing\".merupakan gejala yang sangat sering dijumpai padasindrom Gushing. Obesitas ini terjadi di abdominal. Kulit. Hiperkortisolism menyebabkan kulit menjadiPengecualian pada penderita anak-anak, dimana Kelebihan menipis dan terjadi pemisahan dari jaringan vaskular diglukokortikoid dapat menyebabkan obesitas yang subkutan. Pada pemeriksaan akan kita dapatkan kerutanmenyeluruh {generalized). Selain obesitas abdominal, di kulit punggung tangan sehingga nampak seperti kertaspenderita juga menunjukkan adanya deposisi lemak pada rokok, disebut sebagai tanda dari Liddle.daerah torakoservikal atau yang dikenal dengan buffalohump, pada daerah supraclavicular, dan pada pipi dan Trauma yang minor bisa menyebabkan memar,regio temporal, dan memberikan gambaran wajah yang nampak seperti purpura senilis. Kulit yang plethoricbulat, seperti bulan {moon-face). Ruangan dalam epidural sebenarnya merupakan sekunder akibat penipisan kulit,bisa juga diisi oleh deposisi lemak yang abnormal, yang ditambah dengan hilangnya jaringan lemak subkutan dimneyebabkan defisit neurologis\". wajah.^ Jerawat dan lesi papular bisa terjadi di wajah, dada dan punggung. Striae yang berwarna merah keunguanOrgan reproduktif. Disfungsi gonad sering dijumpai merupakan tanda khas, dengan lebar lebih dari 1 cm palingdengan gangguan mens pada wanita dan hilangnya libido sering ditemukan di perut, namun bisa juga didapatkan dipada pria maupun wanita. Hirsuitism sering dijumpai pada paha, payudara dan lengan. Sangat sering djumpai padawanita,jerawatjuga sering pada wanita. Bentuk hirsuitime penderita muda, dan jarang pada pasien di atas 50 tahun.yang sering adalah vellus hypertrihosis pada wajah; yang Striae ini harus dibedakan dengan striae gravidarum danharus dibedakan dengan hirsuitisme yang disebaban oleh striae akibat penurunan berat badan yang cepat, yaituACTH-mediated adrenal androgen excess, yang memberi dari warnanya yang lebih pucat. Pigmentasi jarang padagambaran hirsuitism yang lebih gelap. Hypogonadotropic penyakit Gushing namun cukup sering pada dimana terjadihypogonadism terjadi karena efek inhibisi dari kortisol stimulasi berlebihan pada reseptor melanosit oleh peptidaterhadap GnRH pulsatility dan sekresi LH/FSH.^ yang berasal dari pro-opiomelanocortin (POMG).\"Gangguan psikiatri. Terjadi pada hampir 50% penderita Otot. Miopati dan memar otot merupakan gejala yangdengan sindrom Cushing, tidak memandang penyebabnya\". sering dijumpai. Miopati pada Sindrom Gushing terjadi padaDepresi dengan agitasi, letargi merupakan gangguan otot-otot proksimal dari tungkai bawah serta otot-otot bahu.psikiatris yang sering muncul, namun paranoid dan Tes untuk miopati proksimal dengan meminta penderitapsikosis juga bisa dijumpai. Memori dan fungsi kognitif untuk bangun dari posisi merangkak sering positif\".bisa terganggu. Mudah tersinggung mungkin merupakan Kardiovaskular. Hipertensi merupakan gejala yang

2498 ENDOKRINOLOGIdijumpai pada sekitar 7 5 % kasus. Hipertensi ini bersama Tabel 3. Klasifikasi Penyebab Sindrom Cushing^dengan gangguan metabolik yang terjadi (diabetesmelitus, dislipidemia) menyebabkan peningkatan mortalitas PENYEBAB SINDROM CUSHINGkardiovaskular pada kasus-kasus yang tidak ditangani denganbaik.^ Kejadian kardiovaskular juga sering terjadi pada Penyebab yang ACTH-dependentsindrom Cushing yang iatrogenik akibat dari pengobatan Penyakit Cushing (pituitary-dependent)kortikosteroid jangkan panjang.'° Tromboemboli juga sering Sindrom ACTH ectopicterjadi pada penderita sindrom Cushing. Sindrom CRH ectopic Hiperplasia macronodular adrenalInfeksi. Infeksi sering terjadi pada penderita sindrom Iatrogenik (pengobatan dengan 1-24 ACTH)Cushing. Infeksi bisa asimtomatik, terjadi karenaRespons inflamasi yang tertekan. Bila pernah menderita Penyebab yang ACTH-tnc/ependenftuberculosis, reaktivasi bisa terjadi. Infeksi jamur pada Adenoma dan karsinoma adrenalkulit yang sering adalah tinea versicolor. Perforasi usus Primary pigmented nodular hyperplasia dan Sindrombisa terjadi pada penderita dengan hiperkortisolism yangberat, dan hiperkortisolism akan mengaburkan gejala Carneyklinisnya. Infeksi dari luka sering terjadi dan menyebabkan Sindrom McCune-Albrightluka sulit sembuh.\" Ekspresi reseptor abberant (gastric inhibitory polypeptide,Metabolik dan endokrin. Gangguan toleransi glukosa inteleukin 7-/3) Iatrogenik (misalnya pemberian prednisolon,dan diabetes melitus terjadi pada sepertiga dari dexamethasone dosis farmakologis) Pseudo-Cushing syndrome Alkoholik Depresi Obesitaskasus. Sintesa lipoprotein di liver meningkat dan akanmeningkatkan kadar kolesterol dan trigliserida dalamdarah. Hipokalemik alkalosis terjadi pada 10-15% dari PENYEBAB YANG ACTH-DEPENDENTpenyakit Cushing, namun terjadi jauh lebih sering sekitar95% pada penderita sindrom ACTH ektopik. Ada beberapa Penyakit Cushingfaktor yang menyebabkan Kelebihan mineralokortikoid Selain iatrogenik, penyebab tersering sindrom Cushing adalah penyakit Cushing, meliputi sekitar 70% dariini antara lain Kelebihan dari kortikosteron dan 7 7- semua penyebab. Kelenjar adrenal pada kasus ini akan menunjukkan hiperplasia adrenokortikal bilateral, danDeoxykortikosteron (DOC), namun penyebab utama pelebaran dari zona fasciculata serta zona reticularis.\"adalah kortisol. Kortisol akan membanjiri ginjal dengan Sindrom ACTH Ectopic Disebut j u g a ACTH ectopic hypersecretion, meliputiHSD11B2 yang akan berperan sebagai mineralokortikoid. sekitar 10% dari penderita sindrom Gushing yang ACTH- dependent. Produksi AGTH dari tumor bukan berasal dariHipokalemik alkalosis lebih sering terjadi pada sindrom hipofisis, akan mengakibatkan hiperkortisolism yang berat, namun penderita tidak selalu menunjukkan gambaranAGTH ektopik karena produksi kortisol lebih tinggi dari klasik dari Kelebihan glukokortikoid. Ini mungkin menggambarkan peningkatan kortisol yang terjadi akutpada penyakit Cushing.\" dalam perjalanan klinis penderita dengan Sindrom ACTH ectopic. Gambaran klinik dari sindrom ACTH ectopic sering Fungsi dari pituitary-thyroid axis dan pituitary- didapati pada penderita tumor paru. Bronchial carcinoidgonadal axis tertekan pada Sindrom Cushing akibat dan small cell carcinoma paru merupakan 50% penyebabdari efek langsung dari kortisol pada sekresi TSH dan sindrom ACTH ectopic. Tumor dan keganasan lain yanggonadotropin\". Kortisol dapat menyebabkan keadaan dapat menyebabkan sindrom ACTH ectopic dapat dilihathypogonadotropic hypogonadism yang reversibel, namun di tabel 4. Prognosis penderita dengan Sindrom ini jelekkortisol juga bisa langsung menghambat fungsi sel Leydig. dan sangat tergantung pada prognosis tumor primernya.Sekresi hormon pertumbuhan (GH) juga ditekan. Harapan hidup penderita small cell carcinoma paru dengan sindrom ACTH ectopic rata-rata kurang dari 12Mata. Efek okular meliputi peningkatan tekanan intraokular bulan. Sindrom ACTH ectopic bisa memberikan gejaladan eksoptalmos yang terjadi pada sekitar sepertiga dari yang menyerupai gejala klasik penyakit Cushing, sehinggapenderita sindrom Cushing. Eksoptalmos terjadi akibat menyulitkan diagnosis. Beberapa tumor dilaporkan bisapeningkatan deposisi lemak retroorbital. Katarak yang memberikan gejala sindrom ACTH ectopic, dan secarasering merupakan komplikasi terapi kortikosteroid malahjarang dijumpai pad sindrom Gushing, kecuali bila adakomplikasi diabetes.\"Klasifikasi dan patofisiologi Sindrom CushingSindrom Cushing diklasifikasikan berdasarkan penyebabm e n j a d i A C T H dependent, d a n ACTH-independent.Penyebab dari Sindrom Cushing dapat dilihat padatabel 3.

GANGGUAN KORTEKS ADRENAL 2499radiologis mungkin tidak terdeteksi pada saat gejala PENYEBAB YANG ACTH-INDEPENDENTmuncul. Sindrom ACTH ectopic lebih sering didapatkanpada pria dengan puncak insidens pada usia 40-60 Adenoma dan Karsinoma Adrenal yang Mensekresitahun. Kortisol Kalau penyebab iatrogenic kita singkirkan, maka adenomaTabel 4. Tumor yang Berkaitan dengan Sindrom Adreno adrenal merupakan 10-15% penyebab dari sindromCorticotropic Hormon ectopic*. Cushing, dan carcinoma adrenal kurang dari 5%.Tipe Tumor Insiden (%) Pada anak, 65% dari sindrom Cushing disebabkan oleh adrenal (15% adenoma, 50% karsinoma). Onset dariSmall-cell lung carcinoma 50 gejala klinis gradual pada penderita dengan adenoma,Non-small-cell lung carcinoma 5 tapi lebih cepat pada penderita karsinoma. GambaranTumor pancreas (termasuk carcinoids) 10 hiperkortisolism disertai dengan nyeri pinggang danTumor Thymus (termasuk carcinoids) 5 abdomen. Tumor mungkin dapat diraba. Tumor dapatCarcinoids Paru 10 mensekresi steroid yang lain seperti androgen, atauCarcinoids lainnya 2 mineralokortikoid. Oleh karena itu pada wanita dapatMedulary Carcinoma Thyroid 5 dijumpai gejala virilasi dengan hirsuitisme, clitoromegali,Pheochromocytoma dan tumor-tumor lain 3 atropi payudara, suara yang berubah menjadi dalam, dan jerawat yang berlebihan. Pada adenoma yang hanya yang terkait 10 mensekresi kortisol saja, hirsuitisme jarang dijumpai.Carcinoma prostat, payudara, ovarium, Sindrom Cushing subklinis didapatkan apa 10% pasien dengan incidentaloma adrenal.\" kandung empedu, kolonS i n d r o m Corticotropin-Releasing Hormon ectopicCRH ectopic adalah penyebab yang sangat jarang Sindrom McCune-Albright Pada Sindrom McCune-Albright, fibrous dysplasia danuntuk s i n d r o m C u s h i n g y a n g pituitary dependent. pigmentasi kulit berkaitan dengan hiperfungsi hipofisis, tiroid, adrenal dan gonad. Manifestasi yang palingBeberapa kasus dilaporkan, dimana tumornya (biasanya sering adalah pubertas precox dan Kelebihan hormon pertumbuhan, tetapi Sindrom Gushing juga bisa menjadicarcinoid bronchial, medulary thyroid, atau carcinoma gejala. Penyebab dari sindrom McCune-Albright adalah mutasi somatic pada a-subunit dari G protein, yangprostat) mensekresi CRH saja atau j u g a mensekresi berkaitan dengan adenyl cyclase, Mutasi ini menyebabkan aktivasi dari G protein yang mempunyai efek seperti AGTHACTH\". Gambaran histologis dari hipofisis menunjukkan pada adrenal, dengan akibat produksi ACTH dihambat dan terjadi adenoma adrenal.\"hiperplasia corticotroph, bukan adenoma. Dari gambaranlaboratorium didapatkan hilangnya mekanisme umpanbalik negatif terhadap glukokortikoid. Produksi CRHyang ectopic bisa menjelaskan supresi kortisol setelahdeksametason dosis tinggi pada beberapa penderitadengan sindrom AGTH ectopicMacronodular Adrenal Hyperplasia ( M A H ) Sindrom Cushing IatrogenikPada penyakit Gushing didapatkan sekitar 10-40% Timbulnya sindrom Cushing tergantung dari dosis,hiperplasia adrenocortical disertai nodul satu atau lebih lama pemberian dan potensi dari kortikosteroid yangdengan diameter yang mencapai beberapa sentimeter^. diberikan. ACTH sangat jarang diberikan sebagaiPenderita pada umumnya telah menunjukkan gejala dalam terapi, namun bisa menyebabkan gambaran dan gejalawaktu yang cukup lama, mereka bisa menunjukkan gejala Gushingoid bila diberikan dalam jangka lama. Beberapaklasik sindrom Gushing. Gambaran patologis menunjukkan gejala seperti peningkatan tekanan intraokular, katarak,nodul yang lobulated. Macronodular Adrenal Hyperplasia benign intracranial hypertension, aseptic necrosis dari(MAH) diperkirakan muncul akibat stimulasi AGTH dalam caput femoris, osteoporosis dan pancreatitis lebih seringjangka waktu yang lama yang mengakibatkan terjadinya dijumpai pada Sindrom Cushing iatrogenic dibanding yangadenoma. Adrenal yang hiperplastik akan mensekresi endogenous. Sedang hipertensi, hirsuitism, amenorrhea,lebih banyak kortisol bila terjadi peningkatan AGTH, oligomenorrhea lebih jarang didapatkan pada sindromyang kemudian akan menyebabkan otosupresi sebagai Gushing iatrogenik.\"mekanisme hambatan umpan balik. MAH dimasukkandalam sindrom Cushing yang ACTH dependent, walaupun Pseudo-Cushing's Syndromeskadar ACTH relatif rendah dan tes supresif dengandeksametason menunjukkan hasil yang lemah dan tidak Pseudo-Cushing's syndrome merupakan keadaan dimanasekuat penyakit Cushing yang lain.\" didapatkan gambaran klinis sindrom Gushing, yang bisa disertai dengan hiperkortisolisme. Bila penyebabnya

2500 ENDOKRINOLOGIdihilangkan maka keadaan Gushingoid juga akan terikat oleh protein, hasil dari pemeriksaan konvensionalmenghilang. dipengaruhi oleh obat-obatan yang dikonsumsi dan kondisi yang mempegaruhi kadar CBG. Terapi dengan Beberapa penyebab antara lain alkohol, depresi, dan estrogen, atau kehamilan dapat meningkatkan CBG danobesitas. kadar kortisol total.\"Pemeriksaan Penderita dengan Dugaan Sindrom Hilangnya ritme sirkadian merupakan test yang sensitifCushing tetapi karena kelemahan metode pengukurannya seperti diAda dua tahap dalam pemeriksaan penderita dengan atas maka pemeriksaan ini tidak banyak dipakai.dugaan sindrom Gushing: (1) apakah benar penderitamenunjukkan Sindrom Gushing?. Bila jawabannya adalah Kortisol saliva. CBG tidak didapatkan pada saliva,ya, maka pertanyaan berikut yang harus dijawab adalah sehingga pemeriksaan kortisol saliva memberikan(2) apa penyebabnya?. alternatif yang cukup sensitif Penderita tidak perlu rawat inap. Akurasi untuk pemeriksaan sekali pada tengah malam Sangat penting diperhatikan adalah sebaiknya telah terbukti. Kadar kortisol saliva lebih dari 2.0 ng/mLtidak melakukan pemeriksaan ragiologis sebelum (5.5 nmol/L) menunjukkan 100% sensitif dan 96% spesifikSindrom Gushing telah dipastikan dengan pemeriksaan untuk sindrom Cushing.\"laboratorium. Ekskresi Kortisol bebas dalam urin. Selama beberapa Tes yang bisa dikerjakan antara lain pada tabel 5 tahun pemeriksaan kadar metabolit kortisol dalam urine (ekskresi 17-hidroksikortikosteroid atau 17-oxogenic Tabel-5. Tes yang Digunakan untuk Diagnosis dan steroid dalam urin 24 jam), namun sensitivitas dan Diagnosis Banding Sindrom Cushing^ spesifitas dari pemeriksaan ini rendah. Pemeriksaan ini sudah mulai ditinggalkan dan diganti dengan pemeriksaan Diagnosis : apakah penderita menunjukkan Sindrom kortisol bebas dalam urin. Pemeriksaan kortisol bebas Cushing dalam urin telah dibahas sebelumnya. Ritme sirkadian dari kortisol Penderita harus diperiksa dengan pengumpulan Ekskresi kortisol bebas dalam urin bahan dua atau tiga kali untuk menghindari eror dalam Low-dose dexamethasone suppression test pemeriksaan dan juga mengantisipasi eksresi kortisol yang episodik, terutama pada adenoma adrenal. Kortisol bebas Diagnosis banding: apa penyebab Sindrom Cushing dalam urin bermanfaat untuk skrining, walaupun telah diketahui nilainya bisa normal pada sekitar 10-15% kasus Plasma ACTH sindrom Cushing. Pemeriksaan rasio kortisol-kreatinin pada Plasma potassium, bikarbonat urin pagi bangun tidur bisa digunakan untuk skrining, High-dose dexamethasone suppression test bila nilainya lebih dari 25 nmol/mmol pada beberapa kali Tes Metyrapone pemeriksaan akan merupakan indikasi untuk pemeriksaan Corticotropin-reieasing hormon lebih lanjut untuk membuktikan adanya hiperkortisolism.\" Inferior petrosal sinus sampling CT, MRI scanning of pituitary, adrenals Tes Supresi Deksametason Dosis Rendah Scintigraphy Pada orang normal, pemberian glukokortikoid dosis Tumor markers suprafisiolgis akan mensupresi ACTH dan sekresi kortisol. Pada sindrom Gushing, apapun penyebabnya, terjadiApakah Penderita Menunjukkan Sindrom Cushing? kegagalan dari supresi ini bila dexamethasone dosis rendah kita berikan. Tes yang dilakukan tengah malamIrama sirkadian kortisol. Pada keadaan normal dapat ini bermanfaat untuk skrining. Cara pemeriksaan telahdilihat pada gambar 7. Pada penderita Sindrom Cushing dibicarakan sebelumnya, dan dengan nilai cut-off kadarirama sirkadian ini hilang. Pada sebagian besar kasus, kortisol sesudah pemberian deksametason yang kurangkortisol jam 09.00 pagi normal namun kadar malam dari 50 nmol/L (<2pg/dL) akan menyingkirkan sindromhari meningkat. Pemeriksaan random pada pagi hari Cushing. Tes ini untuk pasien rawat jalan punya sensitivitaskurang memberikan manfaat untuk diagnosis, sedang yang tinggi (95%) tapi dengan spesifitas yang rendah,kadar kortisol tengah malam yang lebih dari 200 nmol/L sehingga perlu pemeriksaan lebih lanjut.(>7.5pg/dl) mengindikasikan sindrom Cushing. Namunbeberapa faktor perlu diperhitungkan seperti stres pada Dengan pemeriksaan tes 48jam dengan deksametasonsaat diambil darah, penyakit lain yang sedang diderita, bisa dosis rendah 0.5mg tiap 6jam selama 48jam memberikanmenyebabkan hasil yang positip-palsu. Idealnya, penderita true-positive 97%-100% dengan false positif kurang dariharus dirawat inap dirumah sakit selama 24-48 jam 1%\".sebelum pengambilan darah untuk kadar kortisol tengahmalam. Laboratorium pada umumnya tidak memeriksakortisol bebas. Karena lebih dari 90% dari kortisol serum

GANGGUAN KORTEKS ADRENAL 2501Pseudo-Cushing ataukah True-Cushing's syndrome?. Penderita dengan Sindrom ACTH ectopic biasanyaPada penderita dengan depresi, l<adar l<ortisol bebas dalamurine bisa meningkat dan mungkin bisa memberikan sekresi kortisolnya lebih tinggi dan akan meningkatkangambaran tumpang tindih dengan penderita dengan trueCushing's syndrome. Kalau dibandingkan dengan pasien enzim HSD11B2 yang akan menyebabkan hipertensipenyakit Cushing penderita depresi menunjukkan tingkatsupresi yang lebih besar setelah pemberian deksametason, mineralokortikoid yang diinduksi oleh kortisol (kortisol-dan penurunan respons terhadap CRH, tapi kedua tes initidak diagnostik.\" induced mineralocorticoid hypertension). Penderita ini juga Pada individu normal dan penderita depresi menunjukkan kadar ACJH-dependent mineralocorticoid,endogen, hipoglikemia yang diinduksi oleh insulin akanmengakibatkan peningkatan ACTH dan kadar kortisol. DOC yang lebih tinggi\".Respons ini tidak muncul pada penderita sindrom Cushing.Loperamide dapat menurunkan kortisol pada penderita Tes supresi dexamethasone dosis tinggi. Rasional untukdengan pseudo-Cushing's syndrome, namun tidak pada tes ini adalah pada penyakit Gushing, kendali umpan balikpenderita true-Cushing's syndrome.'^ negatif terhadap ACTH mengalami pengaturan ulang pada ambang yang lebih tinggi. Oleh karena itu ambangPedoman klinis. Endocrine Society bekerja sama dengan kortisol tidak tersupresi dengan pemberian deksametasonEuropean Society for Endocrinology, telah mengeluarkan dosis rendah, dan menjadi tersupresi pada dosis yangevidence-based guideline untuk d i a g n o s i s S i n d r o m lebih tinggi. Test ini telah dibahas sebelumnya. Saat iniCushing.\" Rekomendasi adalah dengan mulai memeriksa pengukuran kortisol bebas dalam urin tidak dilakukan tiapsalah satu dari 4 test skrining yang sensitif: Kortisol 6 jam, tetapi pada jam ke-0 dan jam ke-48. Supresi yangbebas dalam urin, kortisol dalam saliva tengah malam, lebih dari 50% dari kadar kortisol basal dinyatakan positip.long overnight dexamethasone, atau 2-mg/48-hour Sekitar 90% pasien dengan penyakit Gushing menunjukkandexamethasone. Adanya hasil abnormal dari salah satu hasil yang positip, dan hanya 10% dari pasien sindromtest tersebut pada pasien yang secara klinis diduga ACTH ectopic yang positif.\"menderita sindrom Cushing harus dikonfirmasi dengansalah satu dari beberapa test yang lain. Bila hasilnya Tes Metyrapone. Metyrapone menghambat konversijuga abnormal, maka penderita menjalani tes lebih lanjut 11-deoxykortisol menjadi kortisol, dan DOC menjadiuntuk menentukan penyebab dari sindrom Cushing kortikoteron, dengan cara menghambat enzim 11(3-(Gambar 8). hidroksilase. Ini akan menurunkan kadar kortisol plasma. Melalui umpan balik negative, meningkatkan ACTH dalamApa Penyebab dari Sindrom Cushing? plasma, dan AGTH akan meningkatkan steroid dari adrenal.Langkah berikut apabila Sindrom Cushing sudah tegak, Metyrapone diberikan dengan dosis 750 mg setiap 4 jamsecara klinis dan laboratoris, adalah menentukan penyebab selama 24jam, dan penderita dengan penyakit Gushing akandari Sindrom Gushing. Langkah-langkahnya bisa di lihat menunjukkan peningkatan cepat kadar ACTH dalam plasma,pada gambar 9. dengan kadar 11-deksikortisol pada 24 jam melebihi 1000 nmol/L (35 pg/dL). Pada kebanyakan penderita dengan Pemeriksaan AGTH dengan metode yang telah sindrom ACTH ectopic, Respons dari test ini minimal ataudijelaskan sebelumnya, paling baik dilakukan antara jam bahkan tidak ada respons, namun kadang penderita juga23.00-01.00 untuk membedakan penyebab yang ACTH- menunjukkan respons 11 -deoksikortisol yang mirip dengandependent dan ACJH-independent. Pada sat ini sekresi penyakit Cushing. Mungkin pada penderita ini sumberAGTH dan kortisol pada titik nadir. AGTH tengah malam ectopic juga memproduksi CRH selain ACTH.'^yang lebih besar dari 6 pmol/L (>22 pg/mL) pada penderitahiperkortisolisme memastikan kalau penyebabnya adalah Tes metyrapone awalnya digunakan untukACTH-dependent. membedakan penderita dengan penyakit Cushing dengan penderita yang primer disebabkan karena gangguan Pengukuran precursor ACTH (pro-AGTH, POMG) adrenal. Namun, keadaan tersebut lebih baik dibedakantidaki dilaksanakan secara rutin tetapi bisa membantu dengan pengukuran AGTH yang diikuti dengan CT scanmenentukan adanya sumber ACTH yang ectopic. Pada adrenal. Tes ini tidak terlalu bermakna untuk membedakanpenderita dengan tumor adrenal, ACTH dalam plasma penyakit Gushing dengan Sindrom ACTH ectopic, danpada umumnya tidak terdeteksi (<1 pmol/L)\". nilainya dalam endokrin modern dipertanyakan. Biasanya baru digunakan bla hasil tes yang lain meragukan. SekitarKadar kalium dalam plasma. Hipokalemik alkalosis terjadi 50% penderita dengan Sindrom AGTH ectopic denganpada lebih dari 95% penderita sindrom ACTH ectopic, dan p e n y e b a b bronchial carcinoid tumor m e n u n j u k k a nkurang dari 10% pada penderita dengan penyakit Cushing. supresi pada tesdexamethasone dosis tinggi. Sebaliknya penderita dengan penyakit Gushing, yang disertai dengan makroadenoma hipofisis yang invasif dan luas yang mensekresi AGTH, menunjukkan tidak adanya supresi setelah tes deksametason dosis tinggi.\"

2502 ENDOKRINOLOGI Tersangka sindrom cushing Paparan glukokortikoid eksogen disingkirkan Lakukan satu dari tes berikut ini Urin bebas DST 1 mg Kortisol saliva kortisol 24 jam semalaman malam Pertimbangkan keluhan untuk tiap tes (lihat teks) Gunakan dexametason 2 mg 48 jam pada populasi tertentu. (lihat teks) Hasil normal abnorma (bukan sindrom cushing) singkirkan penyebab hiperkortisol fisiologis Konsul ahli endokrin Lakukan 1-2 langkah di atas Sebaiknya ulang hasil yang abnormal. Saran dex-CRH atau kortisol serum tengah malam pada populasi tertentu (lihat teks) Diskrepansi Hasil normal (saran evaluasi tambahan) abnorma (bukan sindrom cushing)Gambar 8. Algoritme untuk penderita sindrom Gushing. Kriteria diagnostik untuk sindrom Cushing yaitu urinary free Cortisol (UFC)meningkat, kortisol serum >1.8 pg/dl (>50 nmol/L) setelah pemberian 1 mg Dexametason (1-mgDST), dan kadar Cortisol salivamalam hari lebih dari 145 ng/dl (>4 nmol/L). CRH, corticotrophin releasing hormone; Dex, dexamethasone; DST, dexamethasonesuppression tesfTes CRH {Corticotropin-Releasing Hormon). Injeksi Pada keadaan normal, CRF akan menyebabkan kenaikan ACTH dan kortisol 15-20%. Respons ini akanintravena human CRH dengan dosis 1 pg/kg BB atau dosis bertambah besar pada penyakit Gushing, dimana AGTH akan meningkat lebi besar dari 50%, dan kortisol akantunggal 100 pg. Pada beberapa senter, CRH dikombinasi naik sebesar 2 0 % diatas nilai baseline. Pada sindrom ACTH ectopic tidak didapatkan Respons, namun hasildengan AVR yang akan meningkatkan respons ACTH. yang false-positif telah dilaporkan. Untuk membedakan sindrom Cushing yang hipofisis-dependent denganTest bisa dikerjakan pada pagi atau siang hari. Setelahsampling keadaan basal, CRH diberikan dan pemeriksaankadar ACTH an kortisol dilakukan setiap 15 menit selama1 sampai 2 jam.\"

GANGGUAN KORTEKS ADRENAL 2503 Sindrom cushing yang telah dikonfirmasi secara klinis/biokimia Diagnosis diferensial ACTH Tertekan Dapat dideteksi Adrenal CT Penyakit tergantung ACTH (pertimbangkanhiperplasia makronodular) Tes 50% supresi kortisol setelah dosis tinggi supresi deksametason ( 2 mg tiap jam selama 48 jam) >50% increase serum Cortisol post CRH (simulation test Kalium dan bikarbonat normal Pemindaian MRI pituitari yang positif Kemudian lanjutkan ke Jika hasil tes tidak dapat disimpulkanhipofisektomi transfenoidal ( gagal memenuhi s(?mua kriteria di atas) Sampling/pengambilan sinus petrosal inferior dengan CRH Gradien ACTH positif Penyakit cushing Hipofisektomi transfenoidal Tidak ada gradien ACTH Sindrom ACTH ektopik Radiologi yang tepatGambar 9. Tes untuk menentukan penyebab dari sindrom Cushing\".sindrom ACTH ectopic, Respons AGTH dan kortisol Inferior Petrosal Sinus Sampling d a n Selectiveterhadap GR mempunyai spesifitas dan sensitivitasmendekati 90%. Namun dikatakan respons positip bila Venous CatheterizationAGTH meningkat 100% atau kortisol meningkat 50%diatas kadar basal akan menyingkirkan diagnosis sindrom Tes yang paling kuat untuk membedakan penyakit CushingACTH ectopic, yang merupakan kegunaan dari test ini.Lebih dari 10% dari penyakit Gushing tidak respons dengan sindrom ACTH ectopic adalah Inferior Petrosalterhadap tes CRH ini. Sinus Sampling (IPSS)\". Sampel darah dari kedua sinus petrosus bisa membedakan penyebab hipofisis dengan sumber AGTH yang ectopic.\" Rasio konsentasi ACTH di sinus petrosus inferior dengan ACTH yang diambil dari vena

2504 ENDOKRINOLOGIperifer adalah tidak lebih dari 1.4:1. Rasio ini meningkat 131-labeled 613-iodomethyl- 19-norcholesterol, merupakanmenjadi lebih dari 2.0 pada penyakit Cushing. Namun, marker dari ambilan kolesterol di adrenokortikal. Penderitakarena sekresi ACTH yang bersifat intermitten, maka akan dengan adenoma adrenal akan menunjukkan bahwalebih bermanfaat sebelum dan pada saat interval (2.5 dan isotop akan diserap oleh adenoma tetapi tidak pada15 menit) setelah injeksi intravena 100 pg CRH sintetis. adrenal kontralateral yang mengalami supres\. ScintigraphyDengan menggunakan pendekatan ini, rasio ACTH sinus adrenal bermanfaat pada penderita dengan dugaanpetrosus/perifer akan lebih dari 3.0 setelah pemberian adrenocortical macronodular hyperplasia (MAH). CT scanCRH memberikan sesitivitas 97% dengan spesivitas 100% bisa memberikan gambaran keliru dalam hal patologiuntuk diagnosis penyakit Cushing. IPSS secara teknis sulit yang unilateral, sedang pencitraan dengan isotop akandikerjakan dan berkaitan dengan komplikasi {reffered aural menemukan adanya patologi adrenal yang bilateral.pain dan trombosis), serta harus dikerjakan oleh tanganyang ahli di pusat rujukan tersier. PENGOBATAN SINDROM CUSHINGPENCITRAAN Adrenal sebagai PenyebabCT/MRl scanning pada hipofisis dan adrenal. Resolusi Adenoma unilateral harus dilakukan adrenalektomi. A n g k a k e s e m b u h a n m e n c a p a i 1 0 0 % . Laparoscopict i n g g i , irisan tipis, contrast-enhanced CT atau MRI adrenalectomy merupakan pilihan untuk tumor adrenal unilateral. Setelah operasi adrenal kontralateral akanmerupakan revolusi dalam pemeriksaan sindrom Cushing. masih tersupresi dan membutuhkan waktu berbulan bulan bahkan tahun untuk kembali normal. DisarankanNamun penting disadari bahwa hasil pencitraan harus memberikan terapi sulih hormon dengan dosis suboptimal deksametason 0,5 mg pagi hari, dengan pengukurandiintepretasi bersama sama dengan hasil pemeriksaan berkala kadar kortisol pagi sebelum minum deksametason. Bila kadar kortisol dalam plasma pagi hari lebih dari 180laboratorium. nmol/L (6.5p/dL), dexamethasone dapat dihentikan. Mungkin diperlukan juga tes toleransi insulin untukMRI hipofisis merupakan pilihan ketika pemeriksaan mengetahui apakah respons terhadap stres sudah normal ataukah belum. Penderita perlu diberikan kartu penggunalaboratorium mengarah pada penyakit Cushing, dengan steroid dan diberi edukasi untuk peningkatan dosis steroid bila penderita mengalami stress atau sakit lainnya\".sensitivitas 70% dan spesifitas 87%. Sekitar 90% dari Karsinoma adrenal memberikan prognosis yang buruk,ACTH-secreting pituitary tumor adalah mikroadenoma dan kebanyakan penderita akan meninggal dalam 2 tahun setelah diagnosis. Pengangkatan tumor primer tetap(diameter <10 mm). dilakukan walaupun sudah mengalami metastasis dengan tujuan untuk meningkatkan respons terhadap terapiGambaran klasik dari pituitary mikroadenoma adalah dengan adrenolytic mitotane. Radioterapi pada tumor dan metastasis tidak memberikan manfaat.lesi hypodense setelah pemberian kontras, yang berkaitan Terapi kombinasi meliputi antara lain etoposide,dengan deviasi dari pituitary stalk, dan permukaan atas doxorubicine, dan cisplatin plus mitotane atau streptozotocin plus mitotane.\" Targeted therapy antarayang cembung dari kelenjar hipofisis. lain IGF1 inhibitors, sunitinib, dan sorafenib, mungkin bermanfaat pada kasus dengan kegagalan mitotane.\"Dengan tumor yang sekecil itu, tidak mengherankankalau sensitivitas dan spesivitas dari CTscan relatif rendah(20-60%).Untuk pencitraan adrenal, CT lebih memberikanresolusi spatial, dan merupakan pencitraan pilihan,namun MRI bisa memberikan tambahan informasidiagnostik pada penderita dengan carcinoma adrenal.Adrenal incidentaloma didapatkan pada sekitar 5% dariindividu normal, oleh karena itu pencitraan adrenaltidak dikerjakan sebelum ada data laboratorium yangmengarah pada adrenal sebagai penyebab primer(misalnya pada pemeriksaan ACTH yang tidak terdeteksi).Carcinoma adrenal biasanya besar dan telah menunjukkanpenyebaran metastasis.\"Pada penderita dengan sindrom ACTH ectopic yang Sindrom Cushing yang Pituitary-Dependenttidakjelas asalnya darimana, pencitraan high definition CT/ Pengobatan penyakit Cushing meningkat dengan operasiMRI pada toraks, abdomen dan pelvis dengan gambaran trans-sphenoidal. Sebelum operasi yang selektif terhadaptiap 0.5 cm diperlukan untuk deteksi tumor karsinoid yag microadenomanya saja dikembangkan maka terapi pilihanmensekresi AGTH yang berukuran kecil adalah adrenalektomi bilateral. Cara ini berkaitan denganPemeriksaan Scintigraphy. Pada penderita tertentu mortalitas sampai dengan 4% dan morbiditas yang cukupscintigraphy bermanfaat yaitu pada keadaan patologi yangdugaan primer adrenal. Yang sering dipakai adalah iodine tinggi. Komplikasi yang sering terjadi adalah sindrom Nelson (hiperpigmentasi postadrenalectomi yang disertai

GANGGUAN KORTEKS ADRENAL 2505dengan timbulnya tumor hipofisis) yang berkaitan dengan serta diabetes melitus dapat diperbaiki dengan terapihilangnya umpan balik negatif setelah adrenalektomi^^ medis. Pengobatan dari small-cell ca itu sendiri j u g aUntuk menghindari hal ini, dilakukan radiasi hipofisis memperbaiki gejala Sindrom ACTH ektopik. Kadang, bilasetelah adrenalektomi. Setelah adrenalektomi penderita sumber dari sindrom ACTH ektopik tidak bisa ditemukan,memerlukan terapi sulih hormon dengan hidrokortison diperlukan pembedahan adrenalektomi bilateral, dandan fludrokortison. Saat ini adrenalektomi bilateral monitoring penderita secara hati-hati pasca bedah,sudah ditinggalkan untuk penyakit Cushing, walau masih kadang sampai bertahun-tahun sebelum tumor primernyadiperlukan bila pengobatan dengan operasi pituitary kemudian muncul.\"mengalami kegagalan. TERAPI MEDIS SINDROM CUSHING Karena penyakit Cushing berbahaya kalau tidakdiobati, namun komplikasi operasi yang juga cukup tinggi Beberapa obat telah digunakan untuk terapi sindrommaka endokrinologist harus bekerja sama dengan ahlibedah yang memang pakar untuk operasi ini. Pada senter Cushing. Metyrapone salah obat, yang menghambat 11yang baik angka kesembuhan bisa mencapai 80-90% padamikroadenoma, dan 50% pada makroadenoma. p- hidroksilase dan merupakan obat yang paling banyak Pada saat operasi penderita harus mendapatkan terapi digunakan, bahkan digunakan untuk menurunkan kadarkortikosteroid. Pada sentra yang tidak mempunyai fasilitasmonitoring kadar kortisol maka pemberian hidrokortison kortisol dalam plasma sebelum terapi definitif diberikanpasca operasi sangat dianjurkan. Hidrokortison ini akansecara perlahan diturunkan sampai mencapai dosis atau sambil menunggu sementara penderita mendapatmaintenance dalam 3-7 hari. Pada hari ke 5 pasca operasi,kadar kortisol jam 09.00 pagi harus diperiksa setelah radioterapi dan efek radioterapi belum muncul.pemberian dosis hidrokortison dihentikan sementaraselama 24 jam. Setelah pengangkatan mikroadenoma, Dosis harian harus disesuaikan dengan hasilsel kortikotrofik akan mengalami supresi. Akibatnya,plasma kortisol pasca operasi kurang dari 30 nmol/L (< pengukuran kadar kortisol bebas dalam plasma atau1(jg/dL), dan diperlukan terapi glukocortikoid penggantiyang berkelanjutan. Bila diberikan protokol pemberian urine. Target terapi adalah mencapai kadar kortisol plasmadeksametason setelah pengangkatan adenoma adrenal.Axis HPA biasanya akan mengalami perbaikan secara rerata sekitar 300 nmol/L (11 fjg/dL) pada siang hari ataubertahap. Angka kekambuhan setelah pasien dinyatakansembuh adalah sekitar 2%, dan pada anak angka kadar kortisol bebas yang normal dalam urin.kekambuhan lebih tinggi sekitar 40%.\" Obat biasanya diberikan dengan dosis berkisar antara Radioterapi tidak direkomendasikan sebagai terapiprimer, namun bisa menjadi pertimbangn pada penderita 250 mg dua kali sehari sampai dengan 1, gram tiap 6jam.yang tidak respons terhadap bedah mikro hipofisis,penderita yang mengalami adrenalektomi bilateral, dan Efek samping yang paling sering adalah mual-mual, yangpenderita dengan Nelson's syndrome. bisa dikurangi dengan memberikan obat bersama-sama Pengelolaan penyakit Cushing yang mengalamikekambuhan membutuhkan pertimbangan pembedahan dengan susu\".ulang, pembedahan radiologis dengan menggunakanpisau gamma, dan terapi medis.^\" Aminoglutethimide adalah obat pilihan yang lebihSINDROM ACTH ECTOPIC toksik. Dosis yang tinggi akan menghambat enzim-enzimPengobatan sindrom ACTH ektopik tergantung sebelum jalur steroidogenik sehingga mempengaruhipenyebabnya. Bila tumor bisa diidentifikasi sebagaipenyebab dan belum menyebar, maka pengangkatan sekresi steroid lain selain kortisol. Dosis 1,5 gram sampaitumor bisa memberikan penyembuhan (misalnya padakarsinoid bronkial, timoma). Prognosis dari small-cell dengan 3 gram sehari, diawali dengan 25 mg tiap 8jam.carcinoma yang berkaitan dengan sindrom ACTH ektopikadalah buruk. Kelebihan kortisol dan alkalosis hipokalemik Efek samping yang umum antara lain mual, letargi, dan seringkali disertai ruam pada kulif. Obat ini sering dipakai sebagai kombinasi dengan metyrapone. Trilosane, suatu inhibitor 3P-HSD, tidak efektif untuk penyakit Cushing, karena hambatan pada steroidogenesis dapat dihilangkan dengan peningkatan ACTH. Namun obat ini bisa efektif pada penderita adenoma adrenal'*. Ketoconazole adalah suatu derivat imidazol yang dipakai secara luas sebagai anti jamur, namun menyebabkan gangguan test fungsi liver pada sekitar 15% penderita. Ketoconazole menghambat steroidogenic cytochrome P-450-dependent enzymes sehingga menurunkan kadar kortisol. Untuk Sindrom Cushing diperlukan dosis 400- 800 mg perhari\". Setelah ditemukan adanya ekspresi PPAR-y reseptor pada jaringan yang mensekresi ACTH, maka obat baru untuk terapi penyakit Cushing memasuki modalitas terapi medis penyakit Cushing. Thiazolidinedione rosiglitaone, dengan dosis sampai dengan 8 mg per hari dapat menekan

2506 ENDOKRINOLOGIsekresi kortisol, dan obat ini menunjukkan manfaat pada akan melambat. Fraktur vertebra dan osteonecrosis terjadihampir 20% kasus, namun masih diperlukan studi lebih irreversible dan menyebabkan deformitas yang permanen.lanjufdan rosiglitazone telah ditarik dari peredaran Obesitas sentral dan miopati merupakan kelainan yangkarena efek sampingnya terhadap gagal jantung serta reversibel. Gangguan reproduksi dan fungsi seksual akanpeningkatan kematian kardiovaskular kembali normal dalam 6 bulan, yang menandakan bahwa fungsi hipofisis anterior tidak terganggu. Keseluruhan Mitotane (o,p'-DDD) saitu obat adrenolitik yang perbaikan akan memperbaiki kualitas hidup, namun skordiserap baik oleh jaringan adrenal yang normal maupun kualitas hidup tidak bisa kembali ke normal.\"*yan mengenai jaringan maligna. Menyebabkan atropidan necrosis jaringan adrenal. Hanya digunakan untuk HIPOADRENALpengobatan carcinoma adrenal karena toksik. Dosisbisa mencapai 5 g per hari untuk mengatasi Kelebihan Hipoadrenal primer mengacu pada defisiensiglukokortikoid, namun bukti-bukti bahwa obat ini dapat glukokortikoid yang terjadi pada penyakit adrenal.menyebabkan pengecilan tumor atau memperpanjangharapan hidup sangat kurang. Obat ini juga dapat Hipoadrenal sekunder dikaitkan dengan defisiensi ACTHmenyebabkan defisiensi mineralokortkoid dan terapi sebagai penyebab.pengganti dengan glukokortikoid dan mineral okortikoidmungkin dibutuhkan.'* Efek samping sering terjadi Pada hipoadrenal primer defisiensi mineralocorticoidmeliputi fatigue, ruam kulit, neurotoksik, dan gangguan disertai dengan hipoadrenal primer, namun padagastrointestinal. Analog somatostatin seperti oktreotide hipoadrenal sekunder hanya AGTH yang mengalamidan lantreotide pada umumnya tidak efektif pada penyakit defisiensi, dan axis renin-angiotensin-aldosteron masihCushing. Namun hasil yang menjanjikan dilaporkan dengan intak. Penyebab lain dari insufisiensi adrenal yang penting,pemakaian pasireotide, yang mempunyai afinitas tinggi dimana ada disosiasi dari sekresi glukokortikoid danterhadap reseptor somatostatin suntipe 1,2,3, dan 5.^^ mineralokortikoid adalah CAH. Sekresi kortisol akan turun pada 75% penderita Hipoadrenal Primerpenyakit Cushing yang diterapi dengan pasireotide 600|jg injeksi subkutan dua kali sehari selama 15 hari. Namun Penyakit Addisonnormalisasi dari kortisol bebas dalam urin hanya dicapaioleh kurang dari 20% penderita. Thomas Addison adalah yang pertama menggambarkan kondisi, yang saat itu belum diketahui disebabkan karenaPROGNOSIS SINDROM CUSHING hipoadrenal primer pada tahun 1855.Sebelum ada terapi yang efektif, 50% dari penderita Penyakit Addison merupakan kondisi yang jarangSindrom Cushing yang tidak mendapat obat akan dijumpai dengan perkiraan insidens pada Negarameningal dalam 5 tahun, terutama akibat dari komplikasi berkembang sekitar 0.8 kasus per 100,000 dan prevalensivaskular. Dengan penanganan yang modern, risiko sekitar 4 sampai 11 kasus per 100,000 populasi. Namunkardiovaskular tetap ada selama beberapa tahun setelah demikian, penyakit Addison berkaitan dengan morbiditaspenderita memperlihatkan kesembuhan. dan mortalitas yang bermakna, tetapi begitu diagnosis ditegakkan maka penyakit Addison mudah untuk diterapi. Secara paradoksal setelah koreksi dari hiperkortisolism, Penyebab dari penyakit Addison tercantum pada tabel 6penderita sering merasa malah lebih berat keluhannya.Deskuamasi kulit, arthropathi karena lepas steroid, letargi Adrenalitis Autoimunyang lebih berat, perubahan mood, yang semuanya bisaberlansung beberapa minggu sampai beberapa bulan Di western, adrenalitis autoimun meliputi 70% dari semuasebelum gejalanya membaik. Keluhan ini dapat dikurangidengan meningkatkan dosis glukokortikoid. Penderita bisa kasus hipoadrenal primer. Gambaran patologis darimenunjukkan defisiensi hormon pertumbuhan (GH), danpemberian terapi GH akan memberikan manfaat. kelenjar adrenal menunjukkan atropi dan hilangnya hampir Setelah pengobatan, gambaran sindrom Cushing akan semua sel-sel korteks, namun medula biasanya masih utuh.menghilang setelah 2 bulan sampai 12 bulan. Hipetensidan diabetes melitus akan membaik, namun mungkin tidak Auto-antobodi adrenal positip pada 75% kasus. Separuhakan menghilang sama sekali. Osteopenia karena sindromCushing akan membaik dengan cepat dalam 2 tahun dari penderita ini berkaitan dengan penyakit autoimunpertama setelah terapi namun setelah itu perbaikan ini (tabel 6) terutama tiroid. Diabetes Melitus tipe 1 hanya 1 % sampai 2% berkaitan dengan autoantibodi adrenal, dan lebih banyak berkaitan dengan hipoparatiroidism autoimun (16%). Kondisi ini yang dikenal dengan autoimmune polyglandulas syndromes (APS) dibedakan menjadi 2 varian.

GANGGUAN KORTEKS ADRENAL 2507 APS tipe I yang disebut autoimmunepolyendocrinopathy- Tabel 6. EtIologI dari Insufisiensi Adrenokortikalcandidiasis-ectodermal dysplasia (APECED), merupakan Etiologi insufiensi adrenokortikal (singkirkankondisi autosomal recessive yang jarang dijumpai, yang hiperplasia adrenal kongenital)meliputi penyakit Addison, candidiasis mucocutaneous Penyebab primer : penyakit addisonkronis dan hipoparatiroid. Autoimun APS tipe II lebih sering d i d a p a t k a n meliputi Sporadispenyakit Addison, penyakit tiroid autoimun, DM, dan Sindrom poliendokrin autoimun tipe 1 (penyakit addison,hipogonadism. kandidiasis mukokutaneus kronik, hipoparatiroidism, Pada APS tipe II, autoantibodi terhadap 21 - hidroksilase hipoplasia enamel dental, alopesia, kegagalan gonadpada umumnya positif dan mempunyai nilai prediktif primer)terhadap destruksi adrenal.\" Sindrom poliendokrin otoimun tipe 2 (sindrom schmidt) (penyakit addison, hipotiroid primer, hipogonadInfeksi primer, diabetes tergantung insulin, anemia pernisiosa,Penyakit infeksi merupakan penyebab yang sering vitiligo)dari insufisiensi adrenal primer. Termasuk antara lain Infeksituberculosis, jamur (histoplasmosis, cryptococcosis) dan Tuberkulosiscytomegalovirus. Adrenal sering mengalami kelainan pada Infeksi jamuracquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Gagal adrenal sitomegalovirusbisa terjadi pada AIDS.\" HIV Tumor metastasis Adrenalitis bisa terjadi setelah infeksi dengan Infiltrasisitomegalovirus atau mikoobakterium atipik. Onsetnya Amiloidinsidious, dan kalau dilakukan tes, lebih dari 10% Hemokromatosispenderita AIDS menunjukkan respons yang subnormal Perdarahan intra adrenal (sindrom waterhouse-friderichsen)dari kortisol terhadap test Sinakthen. Insufisiensi adrenal setelah septikemia meningokokus)bisa dipresipitasi oleh pengobatan anti-infeksi misalnya Adrenoleukodistrofiketokonazol yang menghambat sintesa kortisol, atau Hipoplasia adrenal kongenitalrifampisin yang meningkatkan metabolisme kortisol. Mutasi DAX1 (NROB 1) Mutasi SFIAcquired Primary Adrenal Insufficiency Sindrom resistensi ACTH Mutasi gen MC2RSelain tuberkulosis dan gagal adrenal autoimun, penyebab Mutasi gen MRAP Mutasi gen AAAS (aladin) (sindrom tripel A)lain penyakit Addison jarang dijumpai. Nekrosis adrenal Penyebab sekunder Terapi glukokortikoid eksogenakibat perdarahan intraadrenal harus dipertimbangkan Hipopituitarism Pengangkatan selektif Adenoma pituitari yang mensekresipada pasien dengan sakit berat, terutama dengan penyakit ACTH Tumor pituitari dan pembedahan pituitari, kraniofaringiomadasar infeksi, trauma atau koagulopati\". Perdarahan intra Apopleksi pituitari Penyakit granulomatous (tuberkulosis, sarkoid, granulomaadrenal bisa dijumpai pada penderita sepsis, terutama eosinofilik) Deposit tumor sekunder (dada, bronkus)pada anak dimana penyebab infeksinya pseudomonas Infeksi pituitari postpartum (sindrom sheehan) Irradiasi pituitari (efek biasanya terlambat selama beberapaaeruginosa. Bila disebabkan karena meningokukus, maka tahun) Defisiensi ACTH terisolirgejalanya disebut sebagai Waterhouse-Friederichsen idiopatik Hipofisitis limfotoksiksyndrome Mutasi gen TPIT Mutasi gen PCSKIInherited Primary Adrenal Insufficiency Mutasi gen POMC Defisiensi hormon pituitari multipelAdrenal hypoplasia congenita (AHG) merupakan kelainan Mutasi gen HESXI Mutasi gen LHX4kongenital yang X-linked. Meliputi insufisiensi adrenal Mutasi gen S0X3 Mutasi gen PROP Ikongenital dengan sentral hipogonadotropik hipogonadismprimer. Kondisi ini disebabkan karena mutasi gen DAX1(NR0B1), suatu famili reseptor nukleus yang diekspresikandi korteks adrenal, gonad dan hipotalamus. Manifestasiklinis bisa bervariasi. Pada kasus yang berat sering manifesdengan defisiensi mineralokortikoid, yang kemudian secaragradual muncul defisiensi glukokortikoid. Hipogonadismyang disertai dengan abnormalities testikel, dan kadargonadotropin yang rendah. Manifestasi bisa juga dalambentuk gagal adrenal yang late onset.

2508 ENDOKRINOLOGI Mutasi pada faktor transkripsi yang lain, steroidogenik mutasi pada POMC menyebabkan obesitas berat, danfactor-1 (SF-1) juga menyebabkan insufisiensi adrenal pigmentasi rambut menjadi merah.akibat gangguan pertumbuhan dari korteks adrenal.Regulasi transkriptional dari enzim P450 steroidogenik Hipoadrenal sekunder juga bisa dijumpai padatergantung pada S F I . AHC bisa berkaitan dengan defisiensi penderita penyakit Cushing setelah pembedahan darigliserol kinase dan distrofi otot yang disebabkan oleh adenoma hipofisis yang mensekresi ACTH. Fungsi darikarena delesi gen, termasuk gen DAX1. sel kortikotropik hipofisis yang normal akan tersupresi dan akan berlangsung selama berbulan-bulan setelahHipoadrenal Sekunder (Defisiensi ACTH) pembedahan.Insufisiensi adrenal sekunder didapat (acquired Hipoadrenal pada Kondisi Sakit Kritis Hipoadrenal bisa merupakan komplikasi dari kondisisecondary adrenal insufficiency) sakit kritis, bahkan pada penderita yang sebelumnya menunjukkan aksis HPA yang normal. Keadaan iniSering dijumpai sebagai problem klinis, dan sering terjadi disebut sebagai fungsional adrenal insufisiensi untuk menggambarkan bahwa hipoadrenal adalah transient,bila terapi glukokortikoid dari luar tiba-tiba dihentikan. dan bukan disebabkan karena lesi struktural. FunctionalTerapi glukokortikoid akan menekan axis HPA, dengan Adrenal Isufficiency sulit didefinisikan secara biokimia dan etiologinya juga tidak jelasakibat atropi adrenal, yang bisa berlangsung sampaiberbulan-bulan setelah glukokortikoid dihentikan. Atropi Ketidakmampuan untuk menjaga respons kortisol yang adekuat untuk mengatasi stress atau sepsis seringadrenal dan defisiensi yang diakibatkan harus diantisipasi membawa penderita ke ICU dengan peningkatan risiko kematian selama kondisi akut. Keadaan seperti ini telahbila penderita minum steroid dengan dosis ekivalen yang memacu untuk menetapkan batasan Functional Adrenalmelebihi 30 mg hidrokortison perhari (7.5mg/hari untuk Isufficiency secara kuantitatif dan memberikan pengobatan dengan kortikosteroid supplemental. Walaupun diagnosisprednisolone atau >0.75 mg/hari untuk deksametason) masih sering diperdebatkan, namun bila dicurigai adaselama lebih dari 3 minggu. Selain besarnya dosis respons kortisol yang suboptimal, maka rekomendasi pada saat ini adalah 1) pengobatan dengan hidrokortisonglukokortikoid, waktu pemberian juga menentukan berat 200 mg/hari dalam 4 dosis terbagi, atau dengan cara perinfus 10 mg/jam untuk penderita dengan syok septiktidaknya supresi adrenal. dan 2) pengobatan dengan metil prednisolone dengan dosis 1 mg/kg BB perhari untuk penderita dengan acuteBila prednisolon diberikan 5 mg pada malam hari dan respiratory distress syndrome yang terjadi dini dan berat. Glukokortikoid harus di tapering o/j^ sebelum dihentikan.2.5 mg pada pagi hari, akan terjadi supresi aksis HPA yang Pengobatan dari insufisiensi adrenal akibat kondisi kritis dengan deksametason tidak direkomendasikan\".lebih besar dibanding dengan dengan pemberian 2.5 mgpada malam hari dan 5 mg pada pagi hari, karena dosis Gambaran Klinis dari Insufisiensi Adrenal Penderita dengan gagal adrenal primer, biasanya akanmalam hari yang besar akan menghambat peningkatan menunjukkan defisiensi baik glukokortikoid maupunACTH pada pagi hari. mineralokortikoid. Pada insufisiensi adrenal sekunder didapatkan sistem RAA masih normal. Perbedaan ini akanHipoadrenalisme sekunder bisa juga terjadi pada memberikan perbedaan balans dari garan dam cairan, dan memberikan gejala klinis yang berbeda.kegagalan dalam memberikan terapi sulih glukokortikoidyang adekuat pada keadaan stres berat pasien yang telah Gejala paling utama yang bisa membedakan antara hipoadrenal primer dengan sekunder adalah pigmentasimendapat terapi glukortikoid jangka panjang. kulit, yang selalu ada pada kasus insufisiensi adrenal primer, dan tidak dijumpai pada insufisiensi sekunder.Insufisiensi Adrenal Sekunder yang Diturunkan Pigmentasi dapat dilihat dikulit yang terpapar sinarInherited secondary adrenal insufficiency menggambarkan matahari, bekas luka baru, aksila, puting payudara, lipatanproduksi yang tidak adekuat dari ACTH oleh kelenjar kulit telapak tangan, daerah-daerah yang terkena tekanan,hipofisis anterior. Pada beberapa kasus hormon hipofisis dan membrane mukosa (buccal, vaginal, vulval, anal).yang lain juga mengalami defisiensi, sehingga penderita Penyebab dari pigmentasi masih sering diperdebatkan.bisa menunjukkan gejala hipopituitarism yang komplitmaupun sebagian. Gambaran klinis dari hipopituitarismini membuat diagnosis menjadi relatif lebih mudahdaripada bila didapatkan defisiensi ACTH yang isolated.Isolated ACTH deficiency jarang dijumpai dan diagnosissulit ditegakkan. Bisa didapatkan pada pasien hipofisitislimfositik. Mutasi pada TBX19, yang meregulasi ekspresi dariPOMC telah dilaporkan pada beberapa kasus denganisolated ACTH deficiency yang terjadi pada neonatus. Beberapa pasien menunjukan adanya mutasi padagen POMC yang mengganggu sintesis dari ACTH, danmenyebabkan defisiensi ACTH. Selain insufisiensi adrenal.

GANGGUAN KORTEKS ADRENAL 2509diperkirakan merupakan gambaran dari peningkatan dan gatal. Gangguan psikiatrik bisa terjadi pada kasusstimulasi dari MC1R oleh ACTH. Pada penyakit addison kronis yang berlangsung lama, yang meliputi gangguanotoimun mungkin dijumpai vitiligo. Gambaran klinis memori, depresi dan psikosis. Pengukuran quality of lifeberkaitan dengan onset dan derajat beratnya defisiensi menunjukkan gengguan baik pada adrenal insufisiensiadrenal. Pada beberapa kasus onsetnya tidak jelas dan primer maupun sekunder. Kelelahan seringkali menonjol,hanya terdiagnosis ketika penderita mengalami krisis akut dan penderita m u n g k i n d i d i a g n o s i s chronic fatiqueyang menyertai penyakit lain.\" syndrome atau anorexia nervosa.Krisis Adrenal Pada insufisiensi adrenal akibat hipopituitarism, gejalaInsufisiensi adrenal akut, yang disebut juga krisis adrenal, yang berkaitan dengan defisiensi hormon selain AGTH,atau krisis Addison, merupakan kondisi medis gawat antara lain LH/FSH (infertil, oligomenorea, amenorea,darurat dengan manifestasi hipotensi dan gagal sirkulasi libido yang rendah) dan TSH (peningkatan berat badanakut (Tabel 7). dan tidak tahan hawa dingin). Tabel 7. Gambaran Klinis dan Laboratoris Krisis Hipoglikemia pada saat puasa terjadi akibat hilangnya Adrenah efek glukoneogenik dari kortisol, namun jarang dijumpai Gambaran klinis dan laboratorik krisis adrenal pada penderita dewasa kecuali bila penderita pecandu Dehidrasi, hipotensi, atau syok karena beratnya penyakit a l k o h o l a t a u a d a d e f i s i e n s i growth h o r m o n ( G H ) . Hipoglikemia menjadi gejala yang sering dijumpai pada saat ini insufisiensi adrenal ada masa anak-anak. Mual dan muntah dengan riwayat kehilangan berat badan Pemeriksaan Labratorium dan anoreksia Pada fase awal dari destruksi adrenal mungkin tidak Nyeri abdomen, yang disebut akut abdomen dijumpai kelainan pada parameter laboratorium rutin, Hipoglikemia yang tak dapat dijelaskan Demam yang tak dapat dijelaskan Tabel 8. Gambaran Klinis dari Insufisiensi Adrenal Hiponatremia, hiperkalemia, azotemia, hiperkalsemia, Primer\" eosinofilia Gambaran klinis insufisiensi adrenal primer Hiperpigmentasi atau vitiligo Defisiensi endokrin autoimun lainnya, seperti hipotiroid Gambaran Frekuensi (%) atau kegagalam gonad Gejala Lemah, lelah, tak bertenaga 100 Anoreksia mungkin bisa muncul awal-awal penyakit, anoreksia 100yang berlanjut menjadi mual, muntah, diare, dan Gejala gastrointestinal 92kadang nyeri abdomen. Bisa didapatkan demam dan 86hipoglikemia. mual 75 muntah 33 Penderita yang mengalami perdarahan adrenal akut Konstipasi 31akan menunjukkan hipotensi, nyeri daerah abdomen Nyeri abdomen 16atau nyeri dada bagian bawah, anoreksia dan muntah. diare 16Kondisi ini sulit didiagnosis, namun adanya bukti-bukti Senang garam/makanan asin 12yang mengarah pada perdarahan tersembunyi (Hb yang Kepusingan postural 13turun dengan cepat), hiperkalemia yang progresif, dan Nyeri otot atau sendishock merupakan peringatan bagi dokter untuk mengarah tanda 100pada diagnosis. Hilang berat badan/berat badan turun 94 hiperpigmentasi 88-94 Bisa juga penderita menunjukkan gambaran klinis Hipotensi (< 110 mmHg sistolik) 10-20yang samar-samar dari insufisiensi adrenal yang kronis, Vitiligo 5antara lain kelemahan, kelelahan, berat badan turun, Kalsifikasi aurikularmual, muntah yang intermiten, nyeri abdomen, diare atau Laboratorium 92konstipasi, malaise, kramp otot, atralgia, dan hipotensi Gangguan elektrolit 88postural (tabel 8). Kecenderungan konsumsi garam, dan hiponatremia 64demam ringan juga bisa didapatkan. hiperkalemia 6 hiperkalsemia 55 Sekresi androgen adrenal terhenti, dan gambaran Azotemia 40klinisnya lebih jelas pada wanita, yang mengeluh anemia 17rontoknya bulu aksila dan pubes, kulit menjadi kering eosinofilia

2510 ENDOKRINOLOGInamun fungsi adrenal sudah mulai menurun antara wajib untuk memeriksa AGTH stimulation test untuklain produksi steroid basal mungkin masih normal atau menyingkirkan adanya insufisiensi adrenal, terutamasubnormal setelah stress. Stimulasi adrenal dengan ACTH sebelum terapi steroid dimulai.akan memberikan abnormalitas.dimana terjadi sedikitpeningkatan subnormal atau tidak meningkat sama sekali. Penurunan berat badan bermanfaat untuk evaluasiPada kondisi penyakit yang lebih berat, kadar natrium, apakah kelemahan dan malaise berkaitan dengankhiorida, dan bicarbonat menurun dan kalium serum insufisiensi adrenal. Pigmentasi mungkin merupakanmeningkat gambaran yang sering menyesatkan namun bila diketahui sebelumnya maka pigmentasi yang baru saja terjadi dan Hiponatremia disebabkan karena hilangnya natrium meningkat dengan progresif biasanya dikeluhkan olehlewat urin akibat defisiensi aldosteron, dan akibat pasien dengan destruksi adrenal yang bertahap.pergerakan natrium ke cairan intraselular. Hilangnyasodium diekstravaskular menybabkan turunnya volume Hiperpigmentasi biasanya tidak terjadi bila destruksicairan ekstra selular (ECFV) dan akan menyebabkan adrenal terjadi dengan cepat, seperti pada bilateralhipotensi. Peningkatan kadar vasopressin dan angiotensin adrenal hemorrhage. Bila hiperpigmentasi disertai denganII d a l a m plasma ikut b e r p e r a n d a l a m t i m b u l n y a penyakit lain maka akan makin menyulitkan diagnosis,hiponatremia dengan terganggunya klirens dari air namun bentuk dan distribusi dari pigmentasi pada{free water clearance). Hiperkalemia timbul akibat dari insufisiensi adrenal biasanya khas.'^ Bila ada keraguan,defisiensi aldosteron dan gangguan filtrasi glomerulus maka pengukuran kadar ACTH dan pengujian untukserta asidosis. Kadar basal dari kortisol dan aldosteron fungsi cadangan adrenal dengan infus ACTH memberikanpada umumnya subnormal dan gagal meningkat dengan gambaran yang jelas.pemberian ACTH. Pengobatan Insufisiensi AdrenaP Hiperkalsemia ringan sampai sedang terjadi pada 10- Semua penderita dengan insufisiensi adrenal harus20% penderita dengan penyebab yang belum jelas. ECG mendapatkan terapi hormon pengganti yang spesifik.bisa menunjukkan gambaran yang tidak spesifik, dan EEC Penderita membutuhkan edukasi tentang penyakitnya.menunjukkan penurunan dan perlambatan gelombang Terapi sulih hormon harus memperbaiki baik defisiensiyang menyeluruh. Pemeriksaan hematologis didapatkan glukokortikoid maupun mineralokortikoid. Hidrokortisonanemia normositik, limfositosis relatif, dan eosinofilia (kortisol) merupakan pilihan utama dengan dosis sekitar 20-30 mg/hari.DiagnosisDiagnosis dari insufisiensi adrenal harus ditegakkan Penderita dianjurkan untuk minum obatnya bersama-d e n g a n ACTH stimulation test, untuk m e n e n t u k a n sama makan, atau boleh juga bersama sama dengan susukapasitas adrenal dalam memproduksi steroid. atau antasida, karena obat bisa meningkatkan keasaman lambung dan menyebabkan efek toksik langsung pada Untuk skrining, pemeriksaan kortisol 60 menit setelah mukosa gaster.pemberian cosyntropin 250 pg IM atau IV. Kadar kortisolharus melebihi 495 nmol/L (18 pg/dL). Bila Responsnya Untuk merangsang ritme diurnal yang fisiologis, duaabnormal, maka adrenal insufisensi primer atau sekunder pertiga dosis diberikan pada pagi hari, dan sisa dosisdapat dibedakan dengan mengukur aldosteron dari diberikan pada sore hari.sampel darah yang sama. Pada insufisiensi sekunder (tidakpada primer), maka peningkatan aldosteron adalah normal Beberapa penderita mengalami insomnia, mudah[> 150 pmol/L (5 ng/dL)] tersinggung, dan gangguan mental lainnya setelah awal terapi; bila ini terjadi maka dosis harus diturunkan. Kondisi Selain itu pada insufisiensi adrenal primer kadar lain yang mengharuskan kita menurunkan dosis antaraACTH dan peptida yang terkait (P-LPT) meningkat karena lain hipertensi dan diabetes melitus. Penderita obeshambatan balik pada kortisol-hipotalamus-hipofisis dan penderita yang mendapatkan terapi antikonvulsanmeghilang. Sedang pada adrenal insufisiensi sekunder mungkin membutuhkan dosis yang lebih besar.kadar ACTH rendah atau subnormal.(Gambar 9) Pengukuran AGTH plasma atau kortisol, atau kortisolDiagnosis Banding urine tidak bermanfaat untuk menentukan dosis optimal dariDiagnosis banding perlu dipikirkan karena keluhan lemah glukokortikoid. Karena hidrokortison tidak bisa memenuhidan mudah capai adalah keluhan yang umum dijumpai. insufisiensi mineralokortikoid, maka biasanya diperlukanDiagnosis dini insufisiensi adrenal sulit ditegakkan, damun juga suplementasi mineralokortikoid. Kebutuhan ini bisakombinasi dari gangguan gastrointestinal yang ringan, dipenuhi dengan pemberian fludrokortison 0.05-0.1 mgberat badan yang turun, anoreksia, dan peningkatan per hari. pasien juga harus diingatkan untuk mengkonsumsipigmentasi, bila dijumpai kumpulan gejala ini maka. garam (2-3 gram per hari).Kecukupan pengobatan dengan mineralokortikoid dapat dtentukan dengan pengukuran tekanan darah dan kadar elektrolis serum. Tekanan darah

GANGGUAN KORTEKS ADRENAL 2511 Gambaran klinis Insufisiensi adrenal (berat badan turun, hipotensi postural,hiperpigmentasi, hiponatremia) Skrining/konfirmasi diagnosis Kortisol plasma 30-60 menit setelah 250 pg kosintropin IM atau IV (kortisol pasca kosintropin < 500 nmol/L) Hematologi lengkap, natrium, kalium, kreatinin, urea dan TSH serum Diagnosis diferensial ACTH plasma, renin pic sma, aldosteron serum Insufisiensi adrenal primer Insufisiensi adrenal sekunder (ACTH tinggi, PRA tinggi, (ACTH rendah-normal, PRA normal, aldosteron rendah) aldosteron normal) Penggantian Penggantian glukokortikoid glukokortikoid + mineralokortikoid Autoantibodi adrenal MRIp tuitariPositif Negatif Positif NegatifAdrenalitis autoimun, X-ray dada, Lesi massa pituitari- ' Riwayat pemberianSindrom poliglandular 17 OHP serum, hipotalamus glukokortikoid eksogen?otoimun Pada pria : ' Riwayat cedera kepala? asam lemak rantai ' Pertimbangkan defisiensi Positif sangat panjang plasma, ACTH yang terisolasi. CT adrenal. : Negatif• Infeksi adrenal (tuberkulosis), • Diagnosis cenderung• Infiltrasi (misal limfoma), adrenalitis autoimun• Perdarahan,• Hiperplasia adrenal • Pada pria pertimbangkan adrenoleukodistrofi kongenital (17 OHP meningkat) Insufisiensi adrenal sekunder (ACTH rendah-normal, PRA normal, aldosteron normal)Gambar 10. Evaluasi penderita dugaan insufisiensi adrenal'^harus normal tanpa adanya perubahan tensi postural; Komplikasi dari glukokortikoid, kecuali gastritis,kadar natrium, kalium, kreatinin dan urea nitrogen juga sangat jarang terjadi pada pengobatan insufisiensiharus normal. Pengukuran kadar renin dalam plasma juga adrenal. Komplikasi pengobatan mineralokortikoidbermanfaat dalam titrasi dosis. meliputi hipokalemia, hipotensi, pembengkakan jantung, bahkan gagal jantung kongestif akibat retensi natrium. Pada penderita wanita, androgen juga akan rendah. Pengukuran berat badan, kadar kalium dan tekanan darahBeberapa praktisi menganggap pemberian 25-50 mg secara periodik bermanfaat untuk monitoring. SemuaDHEA peroral perhari dapat memperbaiki kualitas hidup penderita insufisiensi adrenal harus membawa identitasdan densitas tulang.

2512 ENDOKRINOLOGImedis, dan harus diinstruksikan untuk bisa mendapatkan mg pada jam 18.00. Yang segera diturunkan menjadi 20 mgpemberian steroid secara parenteral secara mandiri, serta pada saat bangun pagi dan 10 mg pada jam 18.00.\"harus terdaftar sebagai pasien yang sewaktu-waktu perlumendapatkan tindakan darurat medis Beberapa kendala terapi Pada keadaan sakit, terutama demam, dosis hidrokortisonPenanganan Krisis Adrenal harus dinaikkan dua kali lipat.Pengobatan ditujukan ada pengantian glukokortikoiddalam sirkulasi serta penggantian defisit sodium dan air. Pada keadaan sakit berat dosis harus ditingkatkan menjadi 75-150 mg/hari. Bila pemberian peroral tidak Infus dengan glukosa 5% dalam normal saline harus memungkinkan maka diberikan secara parenteral.segera diberikan yang kemudian segera diikuti denganpemberian hidrokortison 100 mg iv bolus yang diikuti Demikian juga pada keadaan sebelum operasi, ataudengan drip infus hidrokrotison 10 mg per jam.'^ cabut gigi, maka tambahan dosis glukokortikoid harus diberikan. Bila pasien berolah raga cukup berat yang Alternatif lain adalah dengan memberikan 100 mg disertai dengan berkeringat yang cukup banyak, ataubolus iv setiap 6 jam, namun hanya dengan cara pemberian dalam kondisi cuaca yang panas yang menyebabkandrip infus yang kontinyu yang bisa mempertahankan berkeringat banyak, atau dalam keadaan diare, pasiensecara konstan kadar kortisol plasma pada keadaan stress diingatkan untuk meningkatkan dosis fludrokortison danyaitu > 830 nmol/L atau > 30 pg/dL menambah garam dalam diitnya. Pengobatan terhadap hipotensi memerlukan Cara yang mudah adalah dengan mengkonsumsiglukokortikoid dan koreksi dari defisit natrium dan cairan. kaldu daging sapi atau daging ayam 250 cc per hari yangBila krisis diawali dengan nausea yang lama, muntah mengandung 35 mmol natrium. Untuk penderita insufisiensimuntah dan dehidrasi, infus salin dalam jumlah yang adrenal yang akan menjalani operasi besar maka adacukup besar mungkin diperlukan pada jam jam pertama. protokol pemberian kortisol sesuai dengan tabel 9.Vasokonstriktor seperti dopamin mungkin diperlukanpada keadaan yang ekstrim. Dengan dosis steroid yang Protokol pemberian pada hari pembedahan inibesar 100-200 mg hidrokortison, maka penderita akan ditujukan untuk meniru produksi kortisol pada orangmendapatkan efek mineralokortikoid yang maksimal, normal yang sedang mengalami stres berat yangdan suplemetasi mineralokortikoid tidak diperlukan lagil berkepanjangan yaitu sekitar 10 mg/jam, atau 250-300Perbaikan klinis terutama tekanan darah akan segera mg perhari.terlihat pada 4-6 jam pertama. Setelah itu bila pasien membaik dan tidak panas dosis Setelah 24 jam pertama dosis hidrokortison diturunkan hidrokortison diturunkan 20-35% perhari. Pemberianmenjadi 50 mg intramuskular tiap 6 jam, kemudian mineralokortikoid tidak diperlukan bila kita memberikanberikutnya diberikan peroral 40 mg pada pagi hari dan 20 hidrokortison dengan dosis > 10Omg per hari karena ada efek mineralokortikoid dari hidrokortison pada dosis besar^Tabel 9. Protokol Pemberian Kortisol Penderita Insufisiensi Adrenal yang Mengalami Pemberdahan^ Pemberian Infus Hidrokortison Hidrokortison Oral Fluodrokortison Kontinyu, mg/jam OralTerapi harian rutin 8 pagi 4 sore 0,1Hari sebelum operasi 20 10 0,1Hari setelah operasi 20 10Hari ke-1 0,1Hari ke-2 10 40 20 0,1Hari ke-3 5-7,5 40 20 0,1Hari ke-4 2,5-5 40 20 0,1Hari ke-5 2,5-5 or 20 20 0,1Hari ke-6 2,5-5 or 20 10Hari ke-7*semua dosis steroid diberikan dalam miligram. Alternatif lain adalah pemberian hidrokortison 100 mg sebagai injeksibolus IV tiap 8 jam di hari operasi/pembedahan.

GANGGUAN KORTEKS ADRENAL 2513REFERENSI1. Carroll TB, Aron DC, Findling JW, Tyrrell JB. Glucocorticoid and Adrenal Androgens. In Gardner DG and Shoback D (Eds). Greenspan's Basic and Clinical Endocrinology. 9\"' Edition. McGraw-Hill Companies, Inc 2011.285-3272. W i l l i a m s G , D l u h y R G . Disorders of A d r e n a l Cortex. In.Jameson JL, (Ed). Harisson's Endocrinology. 2\"'' Edition. McGraw-Hill Companies, Inc 2010. 99-323. Patricia E . Molina. Adrenal Gland. In Raff H , Levitzky M (Eds). Medical Physiology. Edition. McGraw-Hill Companies, Inc 2011. 655-6694. Stewart PM, Krone NP. The Adrenal Cortex. In Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg H M (Eds). William's Textbook of Endocrinology. 12\"^ Edition. Elsevier Inc Philadelphia 2011.479-5445. Meikle AW, Weed JA, Tyler FH. Kinetics and interconversion of prednisolone and prednisone studied with new radioimmunoassays. / C l i n E n d o c r i n o l M e t a b . 1975;41:717- 721.6. Luton JP, Thieblot P, Valcke JC, et al. Reversible gonadotropin deficiency in male Cushing's disease. / C l i n E n d o c r i n o l Metab.l977A5:m-495.7. Lindsay JR, Nansel T, Baid S, et al. Long-term impaired quality of life in Cushing's syndrome despite initial improvement after surgical remission. / Clin E n d o c r i n o l M e t a b . 2006;91:447- 453.8. Ferguson JK, Donald R A , Weston TS, et al. Skin thickness in patients with acromegaly and Cushing's syndrome and Response to treatment. Clin E n d o c r i n o l (Oxf). 1983;18:347-359. Colao A, Pivonello R, Spiezia S, et al. Persistence of increased cardiovascular risk in patients with Cushing's disease after five years of successful cure. / Clin E n d o c r i n o l M e t a b . 1999;84:2664-2672.10. Wei L , MacDonald T M , Walker BR. Taking glucocorticoids by prescriptionis associated with subsequent cardiovascular disease. A n n I n t e r n M e d . 2004;141:764-770.11. Quinkler M , Stewart PM. Hypertension and the kortisol- cortisone shuttle. / Clin E n d o c r i n o l M e t a b . 2003;88:2384-239212. A v g e r i n o s P C , Y a n o v s k i J A , O l d f i e l d E H , et a l . T h e metyrapone and dexamethasone suppression tests for the differential diagnosis of the adrenocorticotropin-dependent Cushing syndrome: a comparison. A n n I n t e r n M e d . 1994;121:318-32713. Assie G , Bahurel H , Coste J, et al. Corticotroph tumor progression after adrenalectomy in Cushing's disease: a reappraisal of Nelson's syndrome. / Clin E n d o c r i n o l M e t a b . 2007;92:172-179.14. Biller BM, Grossman AB, Stewart PM, et al. Treatment of adrenocorticotropin-dependent Cushing's syndrome: a consensus statement. / Clin E n d o c r i n o l M e t a b . 2008;93:2454- 246215. Boscaro M, Ludlam W H , Atkinson B, et al. Treatment of pituitar)' dependent Cushing's disease with the multireceptor ligand somatostatin analog pasireotide (SOM230): a multicenter, phase II trial. / Clin Endocrinol Metab. 2009;94:115- 122.16. Arit W. Disorders of Adrenal Cortex. In. Longo Dl, Kasper DL, Jameson JL, Fauci AS, HauserSL, Loscalzo J (Eds). Harrison>s Principles of Internal Medicine 18\"' Edition.. McGraw-Hill Companies, Inc 2012; 2940-2961.

327GANGGUAN PERTUMBUHAN Syafril SyahbuddinPENDAHULUAN PERAWAKAN PENDEK OLEH PENYEBAB ENDOKRINPertumbuhan seseorang menggambarkan kualitaskesehatan fisik, mental dan lingkungan psikososialnya. Defisiensi GHDua macam pengukuran yang penting dalam menilai Secara etiopatogenetis, defisiensi GH dapat terjadi akibatpertumbuhan adalah Tinggi Badan (TB) dan Berat Badan gangguan terhadap poros hipotalamus-pituitari -GH-(BB). Data dari pemeriksaan serial TB dan BB tergambar IGF-1. Defisiensi GH idiopatik terjadi akibat defisiensipada grafik Tumbuh Kembang {Growth Chart) y a n g GH Releasing Hormone (GHRH). Pada tumor pituitari danmemungkinkan penilaian kecepatan pertumbuhan (growth agenesis pituitari tidak terdapat produksi GH. Defek/mutasivelocity = GV). Disamping itu, untuk menilai pertumbuhan atau tidak adanya gen-gen tertentu dapat menyebabkantulang diperiksa umur tulang {bone age = BA) secara defisiensi GH.radiologik dan untuk perkembangan mental diperiksaumur mental {mental age = MA). Secara keseluruhan, Defisiensi GH kongenital. Pasienbiasanya pendek,secara periodik di bandingkan umur tinggi {height age = gemuk, muka dan suara imatur, pematangan tulangHA) dengan BA, MA dan umur kronologis {chronological terlambat, lipolisis berkurang, terdapat peningkatanage - GA). kolesterol total/ LDL dan hipoglikemiaa. Apabila disertai defisiensi ACTH, gejala hipoglikemiaa lebih menonjol, Pertumbuhan dipengaruhi oleh faktor intrinsik apabila disertai defisiensi TSH akan terdapat gejala-gejala(genetik) dan ekstrinsik (nutrisi, oksigen, hormon- hipotiroidisme. Biasanya IQ normal, kecuali apabila telahhormon, faktor-faktor pertumbuhan, psikososial dan sering mengalami serangan hipoglikemiaa berat.berbagai penyakit kronik). Gangguan pertumbuhan dapatmenyebabkan perawakan pendek {short stature) ataupun Defisiensi GH didapat. Biasanya keadaan ini bermula padaperawakan jangkung {tall stature). penghujung masa kanak-kanak atau pada masa pubertas, tersering akibat tumor-tumor pada hipotalamus-pituitari, Dalam praktek sehari-hari, pada umumnya pasien- sehingga sering disertai defisiensi hormon-hormon tropikpasien gangguan pertumbuhan datang dengan keluhan lainnya (gonadotropin, TSH, dll) bahkan dapat disertaiperawakan pendek. Hal ini antara lain disebabkan oleh defisiensi hormon pituitari posterior. Tumor-tumorkarena masyarakat lebih memberikan aspresiasi kepada tersebut antara lain adalah kraniofaringioma, germinoma,perawakan jangkung, sebaliknya lebih kawatir akan glioma, histiositoma. Iradiasi kronis terhadap hipotalamo-perawakan pendek. Oleh karena itu pada tulisan ini hipofisis juga dapat menyebabkan defisiensi GH.dikemukakan sekitar masalah perawakan pendek. Lain-lain. Termasuk kelompok ini adalah sindrom LaronPERAWAKAN PENDEK dan suku Pygmi (Afrika). Pada sindrom Laron, sudah terlihat perawakan sejak dari lahir oleh karena tidakDikatakan perawakan pendek apabila TB lebih dari 2 SD adanya Respons terhadap GH. Keadaan ini merupakandi bawah TB rerata orang-orang yang sama usia dan jenis defek reseptor/post reseptor GH yang diturunkan secarakelaminnya. Perawakan pendek dapat terjadi oleh sebab- autosom resesif Akibatnya, terjadi peningkatan GH serum,sebab endokrin ataupun sebab-sebab non endokrin. sebaliknya IGF-1 hampir tidak ada. Pada Pygmi, GH serum normal, IGF-1 menurun dan IGF-II normal. 2514

GANGGUAN PERTUMBUHAN 2515 Diagnosis defisiensi GH ditegakkan berdasarkan S i n d r o m Cushinggambaran klinis dan pemeriksaan laboratorium. Prinsip Peningkatan kadar glukokortikoid darah akan menyebabkanpemeriksaan diagnostik secara laboratorium adalah gangguan pertumbuhan. Penyebabnya dapat oleh penyakitkurangnya Respons sekresi GH terhadap stimulus Cushing (adenoma hipofisis yang mengeluarkan banyakprovokatif (latihan jasmani, insulin, dll) serta rendahnya AGTH), adenoma adrenal otonom, karsinoma adrenalkadar IGF-I dan IGFBP-3. Pemeriksaan yang banyak dan terapi dengan hormon glukokortikoid (eksogen).dilakukan adalah pemeriksaan kadar GH pada keadaan Glukokortikoid yang berlebihan dapat menekan sekresihipoglikemiaa setelah pemberian insulin. GH, menekan pembentukan tulang, menekan retensi nitrogen dan menekan pembentukan kolagen. Pengobatan perawakan pendek oleh karena defisiensiGH pada umumnya dengan suntikan GH rekombinan satu Diagnosis sindroma Cushing ditegakkan dengankali dalam seminggu atau preparat depot satu kali dalam 2 pemeriksaan supresi kortisol darah oleh deksametason- 4 minggu. Biasanya terlihat hasil pertambahan TB paling dan pemeriksaan kortisol bebas {free Cortisol) dalambesar dalam tahun pertama setelah suntikan. Makin dini urin. Pemeriksaan MRI pituitari dapat menemukanterapi diberikan akan makin besar kemungkinan tercapai kelainan anatomik setempat. Pengobatan ditujukantinggi akhir yang normal. Untuk menilai keberhasilan terhadap penyebabnya termasuk menghentikan terapipengobatan perlu dilakukan monitoring terhadap kortikosteroid dan operasi.kecepatan pertumbuhan, umur tulang, IGF-I, IGFBP-3dan fosfatase alkali. Pengobatan psikologis diperlukan Pseudohipoparatirodismepada pasien-pasien dengan masalah-masalah emosi dan Keadaan perawakan pendek ini disebabkan oleh kelainanpersonality genetik dimana terdapat peningkatan hormon paratiroid (PTH) dan fosfat, penurunan kalsium darah, disertai tidakPerawakan Pendek Psikososial adanya Respons terhadap PTH eksogen. PengobatanDalam hal ini defisiensi GH adalah bersifat fungsional adalah dengan pemberian vitamin D/kalsitriol dosis tinggiyang berhubungan dengan kelainan psikiatris anak, akibat disamping kalsium dan obat pengikat fosfat.kerusakan interaksi secara kronis dengan keluarga/orangtuanya. Secara klinis terlihat pertumbuhan yang kurang, Gangguan IMetabolisme Vitamin Dperut buncit dan imatur. Keadaan ini dapat disembuhkan Rakhitis yang disebabkan defisiensi vitamin D menyebabkan(reversibel) dengan mengeluarkan pasien dari lingkungan gangguan pertumbuhan dan perawakan pendek.keluarganya dan terapi keluarga, sehingga tidak dianjurkanpengobatan dengan GH. Penyebabnya berupa defisiensi vitamin D (kurangnya asupan vitamin D, malabsorpsi lemak, kurang terpaparHipotiroidisme sinar matahari, antikonvulsan, penyakit hati/ginjal) danDefisiensi hormon tiroid yang mulai sebelum atau saat dapat berupa rakhitis yang tergantung pada vitamin Dlahir mengakibatkan keterlambatan perkembangan yang secara herediterberat. Apabila terjadinya setelah lahir, mengakibatkanterlambatnya kecepatan pertumbuhan dan perkembangan G a m b a r a n klinis d a p a t b e r u p a sabershin (kakitulang. pedang), rachitic rossary (tasbih rakhitis), hipokalsemia, hipofosfatemia dan peninggian fosfatase alkali. Pada Hipotiroidisme yang didapat setelah lahir menyebabkan x-foto tulang terlihat gambaran khas.kegagalan pertumbuhan yang ditandai oleh kurangnyakecepatan pertumbuhan, perawakan pendek, kurangnya Pengobatan yang efektif dengan vitamin D dan fosfatBA, rasio atas/bawah {uper/lower ratio) lebih besar, apatis, dapat memperbaiki pertumbuhan.gerakan lambat, konstipasi, bradikardi, wajah dan rambutkasar, suara serak dan terlambatnya perkembangan PERAWAKAN PENDEKOLEH SEBAB-SEBAB NON-pubertas. ENDOKRIN Termasuk dalam kelompok ini adalah sebagai berikut: Diagnosis hipotiroidisme kongenital, dipastikan darihasil pemeriksaan TSH dalam darah dari tumit/umbilikus Perawakan Pendek Konstitusionalyang lebih besar dari 25 mU/l. Untuk anak yang lebih besar Keadaan pertumbuhan dan adolesen yang terlambatdiagnosis ditegakkan dari rendahnya FT4 dan tingginya secara konstusional ini hanya merupakan variasi dariTSH serum. pertumbuhan normal. Dalam hal ini terjadi perlambatan mulainya pubertas, umur tulang BA tertinggal dari umur Pengobatan untuk bayi adalah dengan levo-tiroksin kronologis. Namun tinggi akhir tidak berkurang oleh10- 15 ug/kgBB/hari, untuk anak yang lebih besar karena waktu berhentinya pertumbuhan tulang juga2-3 ug/kgBB/hari sampai tercapai kadar TSH serum tertunda. Biasanya terdapat anggota keluarga dengannormal.

2516 ENDOKRINOLOGIpola pertumbuhan yang serupa. Pada pemeriksaan PENDEKATAN DIAGNOSTIK PERAWAKANlengkap tidak ditemukan penyebab lainnya. Oleh karena PENDEKitu tidak diperlukan pengobatan khusus. Yang pentingadalah menjelaskan dan meyakinkan kepada pasien Pada umumnya dari pemeriksaan dan gejala klinis yangdan keluarganya bahwa keadaan ini adalah normal dan didapat sudah dapat ditetapkan apakah perawakanprognosisnya baik. pendek tersebut patologis dan memerlukan pemeriksaan yang cukup lengkap dan mahal untuk kemudian diberikanPerawakan Pendek Genetik pengobatan sedini mungkin terhadap penyebabnya.Keadaan ini bersifat familial tanpa keterlambatan Dengan demikian, ternyata banyak kasus yang tidakpertumbuhan dan dan BA. TB setelah dewasa tergantung memerlukan pemeriksaan-pemeriksaan yang mahal danpada rerata TB kedua orang tuanya. melelahkan.Retardasi Pertumbuhan intrauterin Dari anamnesis dicari informasi mengenai keadaanSekitar 30% bayi lahir dengan prematuritas dan retardasi intrauterin, keterpaparan terhadap toksin, berat badanpertumbuhan intrauterin, tidak dapat mengejar ketinggalan lehir rendah, trauma lahir, perkembangan fisik dan mental,pertumbuhannya setelah 1-2 tahun lahir, akhirnya tidak gejala-gejala penyakit sistemik, diet, TB orang tua/mencapai tinggi dewasa yang normal. Penyebabnya, keluarga, umur pubertas, faktor psikososial keluarga danbanyak sekali, antaralain genetik (kecebolan Russel-Silver), hubungan anak -orang tua.toksoplasma gondi, virus rubela, sitomegalo virus, herpes,HIV, kokain, alkohol, fenetoin. Data yang perlu didapat dari pemeriksaan jasmani adalah TB, BB, ukuran baju/sepatu, perbandingan TB dan Oleh karena pemberian GH memberikan peningkatan kecepatan pertumbuhan dengan teman sebaya/sekelas,kecepatan pertumbuhan, obat ini di rekomendasikan untuk penyesuaian dengan tinggi rata-rata orang tua. Statuspengobatan retardasi pertumbuhan intrauterin. gizi, span (perbandingan rentang lengan dengan tinggi badan), lingkaran kepala, ratio U/L, gejala-gejala/sindromSindrom-sindrom Perawakan Pendek penyakit dan gejala-gejala neurologik.Termasuk dalam kelompok ini adalah sindrom Turner,sindrom Noonan (Pseudo Turner), sindrom Prader-Willi, Dari pemeriksaan laboratorium dicari kelainan darahsindrom Lawrence-Moon, Sindrom Biedl-Bardet, gangguan dan urine rutin dan kimia darah (anemia, peningkatankromosom autosom dan displasia skeletal. laju endapan darah, gangguan faal hati/ginjal, intoleransi glukosa, asidosis, kelainan kalsium, karoten serum, penyakit Sindrom Turner yang merupakan disgenesis gonad jaringan ikat, malabsorpsi, T4 dan TSH, IGF-I dan IGFBP-3,pada wanita, secara kariotip adalah 45,X. Perawakan gonadotropin, PRL, hormon sex-steroid, kortisol, antibodipendek selalu ditemukan, disamping mikrognatia, lipatan tiroid, test provokatif untuk GH, pemeriksaan kariotip, CT-epikantus, telinga letak rendah, mulut ikan, ptosis, Scon/MRI untuk hipotalamus/hipofisis, pemeriksaan x-rayleher pendek webbed neck, dada perisai dan Iain-Iain. untuk BA, nutrisi dan fungsi psikologis.Pengobatan dengan GH cukup memberikan hasil. REFERENSI Salah satu bentuk tersering dari displasia skeletaladalah akondroplasia. Kelainan ini diturunkan secara Attanasio A F , Howell S, Bates P C et al. Body composition, IGF-Idominan autosom. Pasien biasanya sangat pendek and IGFBP-3 concentrations as outcome measures in severelyoleh karena ekstremitas pendek, kepala relatif besar, G H deficient (GHD) patients after childhood G H treatment: adahi menonjol, hidung pesek, lain-lainnya normal, comparison with adult onset G H D patients. J Clin Endocrinoltermasuk intraligensia. Pengobatan pembedahan tulang Metab 2002; 87 : 3368-3372.dapat menambah TB, sedangkan pemberian GH tidakdianjurkan. Chiesa A, de Pependick L G , Keselman A et al. Final height in long-term primary hypothyroidism in children. J PediatrPenyakit-penyakit Kronis Endocrinol Metab 1998; 11: 51.Perawakan pendek dapat disebabkan oleh penyakit celiac,enteritis regionalis, penyakit Grohn, cystic fibrosis, kanker, G H Research Society. Consensus Guidelines for the diagnosis andtalasemia, artritis rematoid, gagal ginjal kronis, renal treatment of growth hormone (GH) deficiency in childhoodtubular acidosis dan Iain-Iain. Pada umumnya gangguan and adolescence : summary statement of the G H Researchpertumbuhan terjadi akibat malnutrisi yang diakibatkan Society. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 3990.penyakit-penyakit kronis tersebut. Grimberg A , Kutikov JK, Cucchiara AJ. Sex differences in patients Pengobatan yang berhasil terhadap penyakit dasarnya, referred for evaluation of poor growth J Pediatr 2005;146 :dapat memperbaiki ketinggalan dalam TB. 212. Hall D. Growth monitoring. Arch Dis Child 2000;82; 10 - 15. Lai H C , Fitasimmons SC, Allen DB et al. Risk of persistence growth impairment after alternate day prednisone treatment in children with cystic fibrosis. N Engl J Med. 2000; 342 : 851. Leschek E W , Rose SR, Yanowsky JA et al. Effect of growth hormone treatment on adult height in peripubertal children

GANGGUAN PERTUMBUHAN 2517 with idiopathic short stature. A randomized, double blind, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89 : 3140 - 3148.Melmed S, Jameson JL. Disorder of the anterior pituitary and hypothalamus. In Kasper D L et al eds. Harrison's Principles of Internal Medicine, 16\"' ed. New York, Singapore: Mc Graw- Hill; 2005.p. 208890-,Reiter EO, Rosenfeld RG. Normal and aberrant growth. In Wilson JD et al. eds, Williams Textbook of Endocrinology, 10 th ed, Saunders, 2002.Saenger P. Groth-promoting strategies in Turner's syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 1999; 84 : 4345.Saggese G , Federico G , Barsanti S, Fiore L . The effect of administering gonadotropin releasing hormone agonist with recombinant - human growth hormone (GH) on the final height of girls with isolated G H deficiency: result from a controlled study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86; 1900.Styne D. Growth. In Greenspan FS, Gardner D C , eds. Basic & Clinical Endocrinology, 7\"' ed. New york, Singapore: Mc Graw Hill; 2004.p.l76214-.Van Wijk JJ, Smith EP. Insulin-like growth factors and skeletal growth: Possibilities for therapeutic intervention. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84 : 4349.Wit JM, Rekers-Mombarg L T M , Cutler G B Jr et al. G r o w t h Hormone (GH) treatment to final height in children with idiopathic short stature: evidence for a dose effect. J Pediatr 2005; 146 : 45 - 53.

328NEOPLASMA ENDOKRIN MULTIPEL Ketut SuastikaPENDAHULUAN 100.000 penduduk untuk MEN1 dan 2,0 sampai 10 per 100.000 penduduk untuk MEN2. Sedangkan insidennyaNeoplasia endokrin multiple [multiple endocrine neoplasia diperkirakan sekitar 2 sampai 20 per 100.000 penduduk(MEN)] merupakan sindrom herediter dari neoplasia untuk MEN1 dan 1 sampai 10 per 100.000 pendudukendokrin jinak dan ganas, yang ditemukan pada dua atau untuk MEN2. Awalnya, kasus ini sering ditemukan padalebih jaringan hormonal yang berbeda. Pada era modern penduduk keturunan Eropa Utara, dengan berjalannyaini, ada beberapa orang yang berjasa terkait penyakit ini. waktu kemudian kasus ini juga dilaporkan dari EropalA^ermer adalah orang yang pertama kali mengusulkan istilah Selatan dan Timur, Asia, dan yang lebih jarang dari Afrikaadenomatosis endokrin multipel, yang menjelaskan suatu dan Amerika Selatan.\"sindrom tumor yang melibatkan kelenjar hipofisis, sel pulaupankreas, dan kelenjar paratiroid. Sipple menjelaskan suatu KLASIFIKASIsindrom karsinoma tiroid dan feokromositoma. Schimkemencatat suatu subkelompok dari sindrom Sipple dengan Ada dua tipe sindrom MEN utama, yaitu: MEN1 danmanifestasi neurofibromatosis dan kelainan genetik lainnya. MEN2.Sindrom Zollinger-Ellison, yang awalnya dikira sesuatu yang 1. MEN1 terdiri dari dua atau lebih tumor yang berasalterpisah, kini dianggap merupakan varian dari MEN.' dari hipofisis, enteropankreatik, dan paratiroid. MEN1 Ada dua tipe sindrom MEN utama, yaitu: MEN1 dan merupakan sindrom tumor yang paling heterogen,MEN2. Ditemukan persamaan ciri dari MEN1 dan MEN2. menyebabkan tumor diantara 25 jaringan endokrinPertama, tumor terutama berasal dari sel yang mampu utama (tabel 1).^\"menyekresi satu atau lebih hormon peptida atau amina 2. MEN2 m e r u p a k a n kombinasi k a r s i n o m a tiroidkecil. Kedua, tumor pada MEN1 dan MEN2 sering jinak meduler (KTM), feokromositoma, dan tumor para-dengan gejala klinis utama disebabkan oleh hipersekresi tiroid. Terdapat tiga varian dari MEN2, yaitu: MEN2A,hormon. Ketiga, transformasi ganas dari tipe sel tertentu penderita mempunyai fenotipe normal; MEN2B,juga merupakan komponendari masing-masing sindrom. penderita mempunyai fenotipe berbeda {vide infra)Keempat, seperti halnya banyak tumor herediter, beberapa dengan ganglioneuroma oral, marfanoid habitus,tumor pada MEN1 dan MEN2 terjadi relatif lebih dini saraf kornea prominen, dan umumnya tidak adadan beberapa dengan multiplisitas; multiplisitas yang penyakit paratiroid; dan KTM familial (KTMF) yaitudimaksud disini adalah fokus multipel di dalam suatu kelainan familial dimana penderita hanya mempunyaijaringan dan sebagai tumor dalam jaringan multipel. KTM.Ketiga variasi MEN2 berbeda dalam hal insiden,Terakhir, kedua sindrom ini mempunyai pola penurunan genetik, awitan (onsef)usia, kaitan dengan penyakitautosomal dominan.^^ lain, agresivitas KTM dan prognosis (tabel 1).\"^EPIDEMIOLOGI MEN2A. Ditandai oleh KTM dan kombinasi dengan feokromositoma dan tumor multiple kelenjarSindrom MEN merupakan penyakit yang jarang. paratiroid. Tipe ini merupakan bentuk yang palingPrevalensinya diperkirakan sekitar 0,2 sampai 2,0 per sering ditemukan dari seluruh sindrom MEN (55% dari seluruh kasus). Umumnya, KTM merupakan 2518

NEOPLASMA ENDOKRIN MULTIPEL 2519Tabel 1. Organ yang Terlibat dan Perkiraan Persentase MEN2B. Merupakan bentuk paling agresif dariTumor pada MEN MEN2, dengan frekuensi 5-10% dari seluruh kasus. Sindrom ini terdiri dari KTM, feokromositoma,Organ yang terlibat Perkiraan ganglioneuromatosis, dan habitus marfanoid. penetrasi tumor Penderita dengan MEN2B secara khas mempunyai awitan penyakit pada tahun pertama kehidupanMEN1 dan bentuk KTM yang lebih agresif dengan angka morbiditas dan mortalitas lebih tinggiParatiroid 90% dibandingkan penderita dengan MEN2A. Mereka 30%-75% umumnya tidak mempunyai riwayat keluargaEnteropankreatik oleh karena penyakit ini merupakan mutasi baru 40%-50% {de novo)}Berfungsi {functioning) 10%-29% KTMF. Merupakan varian yang paling ringan dari 1% MEN2. Beberapa tahun belakangan ini makin seringGastrin^ didiagnosis (35-40% dari seluruh kasus). KTM 17%-20% pada KTMF lebih jinak dibandingkan pada MEN2A Insulin^ 2%-8% dan MEN2B, dan dia mempunyai awitan lambat 2% atau tidak manifestasi secara klinis. PrognosisGlukagon\"\" 2% KTMF adalah relatif baik. Riwayat keluarga sering tidak memadai untuk mendiagnosis; biasanyaTidak berfungsi {nonfunctioning) 16% memerlukan pemeriksaan genetik dan biokimia. 2% Kedua jenis kelamin mempunyai kesempatan Polipeptida pankreatik 2%-8% yang sama untuk mendapatkan penyakit ini.^ 7%-10%Glukagon 18%-47% ETIOLOGI 20%-30%, 60% Polipeptida intestinal vasoaktif 5% Kedua sindrom MEN merupakan penyakit yang diturunkan 5% secara autosomal dominan. MEN1 berasal dari mutasiSomatostatin 2% gen pada kromosom 11q13. Gen ini menyandi 613 asam 1% amino protein intranuklear yang disebut \"menin\", suatu Lain-lain: kalsitonin, serotonin, 5%-10% supresor tumor Sekitar 80% penderita MEN1 mempunyai 12% satu atau lebih dari 320 mutasi kodon germline yang kromatogranin, neurotensin, 16%-40% menyebabkan tidak aktifnya atau hilangnya supresi tumor Jika terjadi hilangnya allele supresor kedua, tumor akan hormon pertumbuhan 30% mulai berkembang secara konsisten dengan model mutasi 88% Knudson and Strong \"two-hit\". Tidak ditemukan hubunganForegut carcinoid (nonfunctional) 72% antara genotipe-fenotipe pada MENI.^\"^ 10%Timik^ Pada MEN2, paling tidak ada mutasi kodon, missense 12 germline dari p r o t o - o n k o g e n rearranged duringBronkial' transfection (RET) pada kromosom 10q11.2. Lebih dari 95% kasus MEN2 ditemukan mempunyai mutasi di atas.Gastric enterochromoffin-Uke' Aktivasi gen yang menyandi reseptor kinase tirosin ini akan menyebabkan pertumbuhan dan diferensiasi sel, dan awalPituitari anterior terjadinya tumor. Pertama, terjadinya mutasi germinal akan meningkatkan kerentanan menuju tranformasi keganasan;Prolaktin kedua, terjadi mutasi somatik yang mengubah sel mutan menjadi sel tumor Pada MEN2 ditemukan hubungan yangHormon pertumbuhan dan prolactin kuat antara genotipe-fenotipe.\"*\"Hormon pertumbuhan Secara singkat dapat dikatakan bahwa MEN1 disebabkan oleh hilangnya fungsi atau inaktivasi genAdrenokortikotropik • supresor tumor, sedangkan MEN2 disebabkan oleh karena bertambahnya fungsi atau aktivasi dari proto-onkogen.TirotropinNonfungsionalTiroidKorteks adrenalTumor NonendokrinLipomaAngiofibroma fasialKolagenomaLeiomiomaMEN2A 100%Karsinoma tiroid meduler' 19%-50%Feokromositoma^ 15%-30%Paratiroid JarangAmiloidosis lichen kutaneus JarangPenyakit HirschsprungMEN2B 100%Karsinoma tiroid meduler* 25%Feokromositoma^ JarangParatiroid 100%Fenotipe ganglioneuromaKTMF 7%Karsinoma tiroid meduler*^Tumor dengan potensi keganasan. Sizemore GW. Evidence-BasedEndocrinology (Camacho PM et al. Eds). 200? manifestasi pertama dari MEN2A dan terjadi antara umur 5-25 tahun. Ada beberapa varian MEN2A yang jarang, misalnya MEN2A dengan amiloidosis lichen kutaneus dan KTMF (atau MEN2A) dengan penyakit Hirschsprung.^

2520 ENDOKRINOLOGITabel 2. Genetik MEN1 dan MEN2 MEN1 MEN2Insiden 2-20 per 100.000 1-10 per 100.000Penurunan Autosomal dominan Autosomal dominanGen Gen MEN1 Gen RET Kromosom 11 (11q13) Kromosom 10 (10q11.2) Lokasi Gen supresor tumor Proto-onkogen Fungsi Inaktivasi Aktivasi Tipe mutasi pada tumor Menin, suatu protein nuklear RET, suatu protein terkaitProduk gen kinase tirosin transmembranEl-Kholy LR. The Washington Manual. Endocrinology Subspecialty Consult (Henderson KE etI al. Eds.), 2005.Tidak ditemukan tumpang tindih keberadaan antara Tumor EnteropankreatikMEN1 dan MEN2. Namun demikian, ada laporan pada Tumor enteropankreatik merupakan tumor tersering keduasatu keluarga dimana ditemukan kedua sindrom tersebut yang ditemukan, dengan perkiraan prevalensinya sekitarsecara bersamaan dan mutasi gen MEN1 dan MEN2, yang 40-75% dari individu yang mempunyai MEN1. Merekakeduanya diturunkan dari masing-masing sisi keluarga. bisa fungsional atau nonfungsional. Gejala kelebihanPerbandingan kelainan genetik dari MEN1 dan MEN2 hormon biasanya terjadi pada usia 40 tahun, walaupundapat dilihat pada tabel 1 ? demikian pada penderita tumor asimtomatik dengan pemeriksaan biokimia dan radiologi dapat dideteksiGAMBARAN KLINIS lebih dini. Umumnya multisentrik dan ditemukan pada submukosa antrum gaster, pankreas, dan duodenum.MEN1 Sebagian besar menyekresi satu hormon dengan sindromGambaran klinis MEN1 sangat bervariasi, namun klinik khas, namun kadang-kadang menyekresi banyakdemikiangambaran yang paling sering ditemukan adalah hormon. Kromogranin A dan polipeptida pankreatiktumor paratiroid, enteropankreatik, dan hipofisis. Sindrom merupakan hormon lain yang disekresikan oleh tumor iniini umumnya muncul setelah dekade petama, dengan dan menghasilkan kadaryang mencukupi untuk digunakansebagian besar keluhan tejadi pada dekade ketiga (pada sebagai petanda untuk tumor enteropankreatik.^\"^perempuan) dan keempat (pada laki-laki). Disampingitu, pada MEN1 juga dapat ditemukan tumor-tumor a. Gastrinomayang bukan menghasilkan hormon, seperti angiofibroma Gastrinoma merupakan tumor enteropankreatik yangfasial (85%), kolagenoma trunkal (70%), lipoma (30%), paling sering ditemukan, sekitar 40% dari penderitameningioma (5%), esophagus Barrett (5%), leiomioma MEN1. Terdiagonsisnya gastrinoma hendaknyauterus pada peremuan (30%) dan esophagus (5%), dan menjadi tanda kecurigaan adanya MEN1, karenaependinoma (1%).^\"*^ 25-30% dari seluruh gastrinoma merupakan MEN1. Tumor ini menyebabkan hipergastrinemia denganTumor Paratiroid peningkatan pengeluaran asam lambung (sindromHiperparatiroidisme merupakan kelainan endokrin Zollinger-Ellison). Tumor ini biasanya multisentrikyang paling sering ditemukan pada penderita dengan dan mempunyai potensi menjadi ganas. SebesarMEN1. Penyakit ini terjadi hampir 100% pada penderita 50% gastrinoma pada MEN1 telah menyebar ataudengan umur 50 tahun. Manifestasi pertama umumnya metastasis sebelum diagnosis ditegakkan, walaupunmulai terjadi pada umur sekitar 20-25 tahun. Walaupun tumor metastatik pada MEN1 biasanya kurang agresifumumnya asimtomatik, gejala hiperparatiroidisme dibandingkan dengan tumor gastrinoma sporadik.mungkin ditemukan termasuk osteopenia pada sekitar Tempatnya sering di duodenum dan mungkin40% kasus. Karenanya, densitas mineral tulanghendaknya terkait dengan tumor pankreas. Penderita mungkindiperiksa untuk mendiagnosis dan menindak-lanjuti menunjukkan penyakit ulkus pektik, dimana biasanyapenderita. Oleh karena hiperparatiroidisme disebabkan terkendali baik dengan obat penghambat pompaoleh hiperplasia seluruh 4 kelenjar, maka pengobatan proton.^dengan paratiroidektomi dengan cara mengangkat 3,5kelenjar paratiroid, atau mengangkat seluruhnya kemudian b. Insulinomadilakukan reimplantasi satu kelenjar.^\" Tumor ini merupakan tumor enteropankreatik kedua yang paling sering ditemukan, dimana terjadi sekitar 10% dari penderita MEN1. Sebagian besar

NEOPLASMA ENDOKRIN MULTIPEL 2521 tumor insulinoma timbul secara spontan sebab stromanya dan insiden metastasis ke kelenjar limfe yang kurang dari 5% penderita insulinoma mempunyai tinggi, terutama bagian sentral leher.^'''^ sindrom MEN1. Penderita menunjukkan gejala hipoglikemia. Tumor ini biasanya terlalu kecil untuk Feolcromositoma bisa terdeteksi dengan computed tomography (CT) scan atau magnetic resonance imaging (MRI), namun Insiden feokrositoma adalah sekitar 50% pada baik MEN2A demikian ultrasonogram intraoperatif biasanya dapat maupun MEN2B. Bisa unilateral atau bilateral, dengan mengidentifikasi tumor di dalam pankreas. puncak presentasi pada dekade keempat sampai kelima, namun bisa terlihat pada masa kanak-kanak. JarangTumor Hipofisis bersifat ganas. Jika tidak diketahui, dapat memberikan gejala krisis hipertensi selama pembedahan pada anak-Adenoma hipofisis anterior sering ditemukan pada anak dengan KTM.^^'^penderita MEN1, dengan prevalensi bervariasi antara 18%(temuan klinis) dan 94% (hasil autopsi) dan menunjukkan Penyakit Paratiroidkeluhan pada 4% kasus. Spektrum patologisnya bervariasidari hiperplasia, adenoma sampai kanker (jarang). Dua- Penyakit paratiroid secara klinis atau anatomis ditemukanpertiga adalah mikroadenoma, biasanya fungsional dan pada 29% sampai 64% penderita MEN2A. Penyakitumumnya menyekresi prolaktin. Yang lebih jarang, tumor ini ini jarang ditemukan pada MEN2B. Bentuknya adalahdapat menyekresi hormon lain: ACTH yang menyebabkan hyperplasia paratiroid pada 84% kasus dan adenomapenyakit Gushing atau hormon pertumbuhan yang paratiroid pada 16% kasus.^\"*^menyebabkan akromegali. Diagnosis dan pengelolaannyasama dengan adenoma hipofisis sporadik.^\"*'^ SKRININGTumor Lainnya IVIEN1a. Lesi kortikal adrenal Pencatatan riwayat keluarga secara komprehensif dan Ditemukan pada 20-40% kasus, bisa fungsional atau pemeriksaan analisis DNA untuk mutasi MEN1 hendaknya nonfungsional. Hiperkortisolisme bisa sekunder akibat dikerjakan untuk penderita yang mempunyai lebih dari adenoma hipofisis, adenoma adrenal, atau sekresi dua tumor atau mempunyai risiko penurunan MEN1. Jika ACTH ektopik dari karsinoid. Hiperaldosteronemia dari seseorang terindentifikasi berisiko tinggi untuk MEN1 adenoma adrenal juga bisa ditemukan.^\"'^ (uji gen positif atau adanya riwayat keluarga), skrining biokimia secara periodik harus dikerjakan. Usulan skriningb. Tumor karsinoid untuk mereka adalah sebagai berikuf'^: Ditemukan pada 15% kasus. Semua tumor karsinoid pada MEN1 berasal dari embryonic foregut. Karsinoid Kalsium serum setiap tahun, dimulai pada saat usia timus terlihat terutama pada laki-laki, dapat 8 tahun. asimtomatik sampai stadium lanjut, dan cenderung Gastrin, luaran asam lambung, dan sekretin-ter- menjadi lebih agresif dibandingkan tumor sporadik. stimulasi gastrin: setiap tahun, dimulai pada saat Karsinoid bronkial ditemukan terutama pada usia 20 tahun. perempuan. Karsinoid sel seperti-enterokromafin Glukosa puasa disertai atau tanpa insulin setiap tahun, gastrik terutama ditemukan sebagai tumor insidental dimulai pada saat usia 5 tahun. pada saat endoskopi lambung untuk gastrinoma pada Prolaktin dan insulin growth factor-1 (IGF-1) setiap MENI.i\"'^ tahun, dimulai pada saat usia 5 tahun Pemeriksaan radiologis dapat dikerjakan bila di-MEN2 perlukan, setiap 3 tahun dengan CT scan abdomen untuk mendeteksi karsinoid dan/atau tumorKarsinoma Tiroid Meduler enteropankreatik.KTM merupakan manifestasi MEN2 yang paling sering MEN2dan merupakan penyebab morbiditas utama. Terjadi padasekitar 90-100% kasus dan didahului oleh hiperplasia Pemeriksaan mutasi RET pada mereka dengan risikosel parafolikuler atau sel C. Umumnya multisentrik, MEN2 merupakan baku emas untuk sindrom ini. Iniberupa nodul tiroid dengan/tanpa sekresi kalsitonin. sebagai pengganti, tapi bukan menghilangkan, ujiKecenderungan lebih agresif pada MEN2B, dengan gejala stimulasi kalsitonin untuk menemukan kasus. Jikayang timbul pada usia muda, umumnya sebelum 5 tahun. salah satu individu menunjukkan uji mutasi RET positif,Tumor ini merupakan tumor solid dengan amiloid pada maka semua anggota keluarga diberikan konsultasi dan diperiksa. Jika individu menunjukkan uji mutasi RET

2522 ENDOKRINOLOGInegatif, dia tidak mempunyai risiko untuk mendapatkan dianjurkan untuk semua penderita. Terapi awal insulinomasindrom MEN2, maka tidak diperlukan pemeriksaan yang dianjurkan adalah pankreatektomi distal denganlanjutan/^ mengambil sekitar 85% dari kelenjar Setelah pembedahan, jika terjadi hipoglikemia menetap dapat diterapi denganDIAGNOSIS DAN TERAPI diazoksida; dan jika ditemukan metastasis dapat diberikan streptozosin, dakarbazin, atau analog somatostatin.^\"^MEN1 MEN2Penyakit ParatiroidDiagnosis ditegakkan berdasarkan temuan tingginya Karsinoma Tiroid Medulerkadar kalsium serum dan hormon paratiroid. Karena Penderita yang potensial mendapatkan tumor, dengankemungkinan adanya hiperkalsemia hipokalsiurik familial hyperplasia sel C dan mungkin mempunyai KTM, deteksijinak, maka rasio klirens kalsium/kreatinin hendaknya mutasi RET memastikan diagnosisnya. Jika gejalanyadihitung. Mengingat spektrum kelenjar paratiroid yang sangat mencurigakan tetapi mutasi RET negatif, penyakitterkena sangat bervariasi, baik dalam jumlah maupun ini dapat dipastikan dengan ditemukannya kadar kalsitoninjenis penyakitnya (hiperplasia, adenoma, ektopik), maka basal atau kalsitonin terstimulasi-skretagog yang tinggi.dibutuhkan pemeriksaan radiologi sebelum dilakukan Penderita dengan mutasi MEN2, hyperplasia sel C, atautindakan pembedahan.Indikasi pembedahan sedikit lebih KTM memerlukan tiroidektomi kapsuler, diseksi nodal leherkompleks, namun serupa dengan penyakit sporadik. sentral, dan diseksi nodal leher lateral pada usia dini.^\"'^Pembedahan yang dilakukan adalah paratiroidektomisubtotal dengan menyisakan 30-50 mg jaringan. FeokromositomaParatiroidektomi total dengan autotransplantasi dari Feokromositoma didiagnosis berdasarkan pemeriksaanjaringan yang terambil juga bisa dilakukan.^•''•^ metanefrin bebas plasma. Cara ini lebih sensitif dan spesifik dibandingkan pemeriksaan katekolamin plasmaGastrinoma atau urin. Sebelumnya, diagnosis penyakit ini dipastikanYang harus diperiksa untuk menegakkan diagnosis dengan temuan kandungan epinefrin urin koleksi 24 jamgastinoma adalah gastrin basal dan luaran asam lambung atau rasio epinefrin/norepinefrin yang tinggi. CT atau MRIsetiap jam. Gastrin (umumnya >200 pg/ml) dan sekresi dapat digunakan untuk memastikan lokasi tumor. Sekaliasam lambung yang tinggi merupakan tanda khas untuk terdiagnosis, obat penghambat adrenergik alfa dan betasindrom Zollinger-Ellison pada mereka tanpa riwayat dan terapi pengganti glukokortikoid harus dimulai. Untukpengobatan atau pembedahan terkait penurunan asam penyakit bilateral, adrenalektomi bilateral baik endoskopiklambung. Sebagian besar (68-97%) pasien menunjukkan maupun terbuka dapat dilakukan. Untuk yang unilateral,sekresi asam lambung melebihi 15 mEq/jam. Untuk lebih disenangi adrenalektomi laparoskopik.^\"^tujuan perencanaan pembedahan, pemeriksaan untukmengetahui lokasi perlu dikerjakan, seperti somatostatin- Penyakit Paratiroidreceptor scintigraphy dengan oktreotid dan ultrasonografi Secara klinis, hyperplasia paratiroid sering ditemukanendoskopik. Kadang-kadang diperlukan pemeriksaan MRI tanpa gejala (occult), dan sebagian besar menunjukkanatau CT untuk menyingkirkan penyakit metastatik terkait hiperkalsemia ringan. Kadar kalsium dan hormon paratiroiddengan tindakan pembedahan. Dengan obat-obatan yang tinggi memastikan diagnosis penyakit ini.Indikasi danseperti penghambat pompa proton, penghambat reseptor jenis paratiroidektomi serupa dengan pada MEN1. NamunH2, dan analog somatostatin untuk hormon selain gastrin demikian, karena sering tanpa gejala pada penderitaefektif untuk mencegah morbiditas pada kebanyakan MEN2A, dan pembedahan menyebabkan meningkatnyapenderita. Jika dilakukan tindakan pembedahan, maka kejadian hipoparatiroidisme, maka lebih dianjurkantindakannya biasanya meliputi pankreatektomi distal, pendekatan konservatif dari pada paratiroidektomi padaultrasonografi dan palpasi intraoperatif (untuk mengetahui MEN2.^\"''tumor lainnya), dan limfadektomi disekitar trunkus seliakdan ligamentum hepatik.^ \"'^ Karsinoma Tiroid Meduler Familial KTMF merupakan varian dari MEN2A. Merupakan penyakitInsulinoma familial dan diturunkan secara autosomal dominan dimanaDiagnosis insulinoma berdasarkan atas temuan KTM merupakan satu-satunya manifestasi. KTMF tampakhipoglikemia (kadar glukosa serum puasa di bawah 45 pada usia yang lebih lanjut, dengan puncak kejadian padamg/dl) dan tingginya kadar insulin (>10 mU/ml) secara dekade keempat sampai kelima. Perjalanan penyakit KTMbersama-sama. Pembedahan adalah tindakan yang pada KTMF adalah lebih jinak dari pada individu dengan

NEOPLASMA ENDOKRIN MULTIPEL 2523MEN2A dan MEN2B, dan tidak menunjukkan gejala klinis.Prognosis penyakit ini relaitif baik. Terapinya adalahtiroidektomi bagi individu dengan uji mutasi positif.^\"'^KESIMPULANNeoplasia endokrin multipel [multiple endocrine neoplasia(MEN)] merupakan sindrom herediter dari neoplasiaendokrin jinak dan ganas, yang ditemukan pada duaatau lebih jaringan hormonal yang berbeda. Ada dua tipesindrom MEN utama, yaitu: MEN1 dan MEN2. Ditemukanpersamaan ciri dari MEN1 dan MEN2. Prevalensinyarelatif kecil, yaitu 0,2 sampai 2,0 per 100.000 pendudukuntuk MEN1 dan 2,0 sampai 10 per 100.000 pendudukuntuk MEN2. Penyebabnya adalah kelainan genetikyang diturunkan secara autosomal dominan. Gambarankliniknya sangat bervariasi tergantung dari manifestasitumornya. Diagnosis dan terapinya juga tergantung darimanifestasi tumor yang ditemukan.REFERENSI1. Gagel RF and Marx SJ. Multiple endocrine neoplasia. In: Larsen PR et al. editors. Williams textbook of endocrinology. Tenth edition. PhiladelphiaiSaunders, 2003; p. 1717-1748.2. Agarwal S K , O z a w a A , Mateo C M , Marx SJ. The M E N l gene and pituitary tumours. Horm Res 2009; 71 (Supll 2): 131-138.3. Dashe A M . Multiple endocrine neoplasia (MEN) syndromes. In: Lavin N editor. Manual of endocrinology and metabolism. Fourth Edition. Philadelphia: Lippincot Williams & Wilkins, 2009; p. 749-753.4. Sizemore G W . Multiple endocrine neoplasia. In:Camacho P M et al. editors.Evidence-based endocrinology. Second Edition. Philadelphia:Lippincott Williams & Wilkins, 2007; p. 225-241.5. Raue F and Frank-Raue K. Multiple endocrine neoplasia type 2: 2007 Update. Horm res 2007; 68 (suppl 5): 101-104.6. Marx SJ. Molecular genetics of multiple endocrine neoplasia type 1 and 2. Nature rev 2005; 5: 367-375.7. E l - K h o l y L R . Multiple endocrine neoplasia syndromes. In:Henderson K E et al. editors. The Washington Manual Endocrinology Subspecialty Concult. Washington: Lippincott Williams & Wilkins,2005; p. 213-218.8. Burgess J. How should the patients with multiple endocrine neoplasia typel ( M E N l ) be followed? Clin Endocrinol 2010; 72:13-16.

329AMENOREA Budi WiwekoPENDAHULUAN Amenorea primer didefinisikan sebagai kondisi tidak terjadinya haid ketika pasien berumur 14 tahun denganKeberhasilan reproduksi perempuan bergantung pada pertumbuhan seks sekunder tidak adekuat, atau kondisikoordinasi interaksi antara organ hipotalamus, hipofisis tidak terjadinya haid ketika pasien berumur 16 tahundan ovarium yang akan menghasilkan 1 buah oosit matur dengan pertumbuhan seks sekunder adekuat.^ Amenoreasetiap bulan. Proses folikulogenesis di ovarium berjalan sekunder adalah kondisi tidak terjadinya haid selama 3seiring dengan penebalan endometrium sebagai persiapan siklus haid berturut-turut atau dalam jangka waktu enamimplantasi embrio. Bila tidak terjadi pembuahan dan bulan pada perempuan yang sebelumnya memiliki siklusimplantasi embrio, endometrium akan berdegenerasi haid normal.^\"sehingga terjadi haid. Gangguan koordinasi hipotalamus,hipofisis, ovarium dan uterus dapat menyebabkan tidak EPIDEMIOLOGIterjadinya haid atau dikenal dengan sebutan amenorea. Prevalensi Amenorea merupakan keluhan ginekologi yang Amenorea primer dapat disebabkan faktor genetik,relatif umum terjadi, tetapi sering dipandang sebagai anatomi atau gangguan endokrinologi reproduksi denganmasalahrumit yang membutuhkan rujukan spesialis. Secara prevalensi sebesar 1-2%. Enam sampai empat puluh tigaumum amenorea dibedakan menjadi dua, yaitu amenorea persen amenorea terjadi pada atlet pelari, 1-21% padaprimer dan amenorea sekunder. Perbedaan ini dibuat remaja SMA, dan prevalensi tertinggi pada atlet baletberdasarkan patofisiologis yang mendasari perbedaan berkisar 69%.^Tidak ada bukti yang menunjukkan bahwaantara keduanya. variasi prevalensi amenorea didasarkan atas ras atau etnis. Faktor lingkungan seperti makanan dan penyakit kronisDEFINISI dapat berkontribusi dalam menyebabkan amenorea.Umur haid pertama (menars) bervariasi menurut lokasi geografisAmenorea adalah istilah medis untuk tidak terjadinya sesuai studi Organisasi KesehatanDunia (WHO) di sebelashaid, berasal daribahasa Yunani yaitu a berarti tidak, men negara yang melaporkan median umur menars adalah(bulan) dan rein (mengalir). Istilah amenorea digunakan 13-16 tahun. Tingginya prevalensi obesitas di seluruhketika seorang perempuan tidak mengalami periode haid dunia juga dapat berkontribusi pada umur menars danpada umur reproduksi. Secara umum, amenorea terjadi gangguan haid yang terkait obesitas. Pajanan polusi yangpada saat perempuan sedang hamil atau menyusui. Di luar mempengaruhi metabolisme hormon reproduksi jugamasa tersebut, amenorea terjadi pada masa pra pubertas dapat mengakibatkan gangguan haid.^dan pasca menopause.^ Siklus haid dapat dipengaruhioleh faktor internal seperti hormonal, stres, penyakit Insidensserta faktor eksternal atau lingkungan. Amenorea dapat Kejadian amenorea primer di Amerika Serikat kurangterjadi secara fisiologis (pra-pubertas, hamil, laktasi, dari 1 % sedangkan 5-7% perempuan di Amerikapasca menopause) dan patologis (amenorea primer dan Serikat pernah mengalami amenorea sekunder. Keluhanamenorea sekunder). ^ 2524

AMENORE 2525amenorea ditemukan berulang pada 2-5% perempuan. dasar untuk mengidentifikasi penyebab amenorea. Skema\" Studi di India menunjukkan bahwa11,1% dari remaja regulasi fungsi organ ini dapat dilihat pada gambar 1 .\"mengalami amenorea primer.^ Berdasarkan studi di RSDr. Cipto Mangunkusumo Jakarta kejadian amenorea Amenorea karena Gangguan Fungsi Hipotalamusprimer dijumpai sebesar 42% pada perempuan berumur Disfungsi hipotalamus akan mempengaruhi pelepasan FSH17-20 tahun sedangkan pada perempuan berumur < 16 dan LH yang dapat menyebabkan gangguan ovulasi dantahun sebesar 13,3%. Angka kejadian amenorea sekunder amenorea. Penyebab terbanyak pada kelainan ini adalahberkisar 1-3% pada perempuan umur reproduksi.^ amenorea hipotalamus fungsional yang ditandai dengan abnormalitas sekresi GnRH, kadar FSH dan LH yang rendah,PATOGENESIS perkembangan folikel abnormal dan rendahnya estradiol.^ Amenorea hipotalamus fungsional dapat disebabkan olehSiklus haid merupakan proses ritmik yang terjadi antara gangguan pola makan, olahraga, atau tingkat stres fisikhipotalamus, hipofisis, ovarium dan uterus untuk atau mental yang berlebihan.\" Amenorea hipotalamusmerangsang pertumbuhan folikel dan mempersiapkan yang terjadi bersamaan dengan keluhan anosmia dikenalendometrium sebagai tempat implantasi. Haid terjadi sebagai sindrom Kallman.^ketika oosit matur yang dilepaskan oleh ovarium tidakdibuahi sperma. Siklus haid terdiri atas 2 fase yaitu fase Amenorea karena Gangguan Fungsi Hipofisisfolikular dan fase luteal.\" Setiap fase dipengaruhi oleh Defisiensi FSH dan LH dapat terjadi karena mutasi genhormon yang berbeda sehingga memberikan dampak reseptor GnRH di hipofisis. Selain itu mutasi pada genberbeda terhadap endometrium. Penilaian fungsi organ FSH berhubungan erat dengan kejadian amenorea. Padahipotalamus, hipofisis, ovarium dan uterus merupakan kondisi ini pasien memiliki kadar FSH dan estradiol rendah sedangkan kadar LH tinggi. Hiperprolaktinemia merupakan Norepinefrin EXERCISE MALNUTRISI ENERGY DEFICIT Gambar 1. Regulasi sekresi GnRH oleh leptin dan neurotransmitter.

2526 KESEHATAN REPRODUKSIgangguan hipofisis yang juga dapat menyebabkan Hiperplasia adrenal kongenital merupakan salahamenorea terutama dikaitkan dengan pengaruhnya satu gangguan differensiasi seksual yang terjadi padaterhadap denyutan GnRH. Empat puluh sampai lima individu dengan kromosom 46 XX. Kelainan ini terjadipuluh persen hiperprolaktinemia disebabkan oleh karena defisiensi enzim 21 hidroksilase (CYP-21)adenoma hipofisis. Tumor hipofisis lain yang dapat pada proses steroidogenesis sehingga menyebabkanmenekan sekresi gonadotropin adalah kraniofaringioma kondisi hiperandrogen intraovarium yang selanjutnyaatau germinoma. Cedera otak atau riwayat radiasi kepala mengakibatkan anovulasi dan amenorea. Sindromjuga dapat menyebabkan amenorea. Gangguan fungsi insensitivitas androgen juga merupakan kondisi gangguanhipofisis lainnya yang dapat menyebabkan amenorea differensiasi seksual dengan manifestasi klinis amenoreaadalah empty Sella Tursica syndrome, hemokromatosis primer. Pasien ini memiliki fenotip perempuan karenadan sarkoidosis.^ terdapat defek pada reseptor androgen.Amenorea karena Disfungsi Ovarium GEJALA DAN TANDADisgenesis ovarium paling sering terjadi pada sindromTurner (45, XO) d i m a n a terjadi deplesi folikel akibat Evaluasi amenorea membutuhkan anamnesis, pemeriksaankelainan kromosom X. Pada kondisi ini ovarium biasanya fisik yang baik dan pemeriksaan penunjang. Gejala yangsangat kecil dan dikenal dengan streak gonad. Kegagalan biasanya dikeluhkan oleh perempuan amenorea antarafungsi ovarium primer pada pasien sindrom Turner ditandai lain:dengan tingginya kadar FSH dan rendahnya estradiol.Manifestasi klinik lain pada pasien sindrom Turner yaitu Nyeri abdomen bawah yang berulangtubuh pendek, leher pendek, kelainan pada ginjal (50%), Gejala penyakit tiroid seperti palpitasi dan penurunan/hipertensi, metakarpal dan metatarsal pendek, obesitas penambahan berat badandan osteoporosis. Galaktorea Gangguan menghidu Gangguan ovulasi karena disfungsi ovarium yang banyak Adanya penyakit kronik seperti diabetes, penyakitterjadi adalah sindrom ovarium polikistik. Pada kondisi ini ginjal kronik atau penyakit jantung.gangguan ovulasi terjadi karena tingginya androgen dalam Peningkatan atau penurunan berat badanovarium sehingga menghambat pematangan oosit dan Gejala menopause atau hirsutismeovulasi. Manifestasi klinik SOPK biasanya muncul sebagaiamenorea sekunder dengan tanda hiper androgen klinis Dari pemeriksaan fisik, tanda-tanda yang dapat ditemukanlain seperti jerawat dan hirsutisme. \" seperti:Amenorea karena Kelainan Saluran Reproduksi Perkembangan seksual sekunder yang terhambat Tanda-tanda virilisasi dan hirsutisme/ Uterus Malformasi urogenital (pada agenesis mullerian)^\"Amenorea primer dapat terjadi pada pasien dengan ETIOLOGIkelainan saluran reproduksi. Kegagalan pembentukan Amenorea pada remaja perempuan disebabkan oleh kelainan sistem organ dan status estrogen dalam tubuhuterus dan 2/3 atas vagina yang terjadi karena gangguan yang dapat dilihat pada tabel 1 . \"pembentukan duktus Muller dikenal sebagai sindrom Penyebab Amenorea Primer Amenorea primer biasanya hasil dari kelainan genetik atauMayer-Rokitansky-Kuster-Hauser [MRKH]. Manifestasi anatomi. Manifestasi kelainan endokrinologi amenorea primer dapat berupa hipogonadisme hipergonadotropikklinik sindrom ini adalah amenorea primer.^^ (48,5%), hipogonadisme hipogonadotropik (27,8%), dan normogonadotropin (23,7%).Amenorea karena Kerusakan Reseptor Hormondan Gangguan Differensiasi Seksual Hipergonadotropin hipogonadisme adalah kondisiMutasi reseptor FSH dan LH dapat menghambat respons tingginya kadargonadotropin karena hilangnya umpanFSH sehingga mengganggu folikulogenesis dan ovulasi.\" balik negatif dari kadar estradiol yang rendah. Keadaan iniKondisi ini dikenal dengan sindrom resisten gonadotropin menggambarkan kegagalan fungsi ovarium yang terkaitdan dapat menyebabkan kelainan amenorea. dengan gangguan kromosom seks (misalnya sindrom Gangguan differensiasi seksual yang terjadi karenaefek hiperandrogen pada perempuan dapat menyebabkankelainan genitalia interna dan eksterna dengan manifestasiklinik amenorea. Gangguan differensiasi seksual dapatterjadi pada individu dengan kromosom 46 XX, individudengan kromosom 46 XY dan individu dengan masalahjumlah kromosom seks.

AMENORE 2527Tabel 1. Etiologi Amenore pada Remaja WanitaJenis Penyebab Kekurangan Estrogen Kelebihan Estrogen • Immaturitas aksis hipotalamus - pituitary - ovari (HPO)Hypothalamus • Gangguan makan • Amenore akibat olahraga HipotiroidPituitary • Amenore akibat obat-obatan HipertiroidTiroid • Penyakit kronis Hiperplasia adrenal bawaan • Amenore akibat stres Sindrom Gushing • Sindrom Kallman PCOS • Hyperprolactinemia • Prolaktinoma Tumor ovari • Kraniofaringioma • Defisiensi gonadotropin terisolasi Kehamilan Insensitivitas androgenAdrenal Perlengketan uteri (Sindrom Asherman) Agenesis Saluran MullerOvari Disgenesis gonad (Sindrom Turner) Agenesis serviks Ovarian prematur Himen imperforat Kemoterapi; iradiasi Septum vaginal melintang Agenesis vaginaUteri/rahim yang akhirnya dapat mengakibatkan keadaan amenorea. Vagina Keadaan eugonadisme atau normalnya kadar hormonTurner). Kondisi ini juga bisa terjadi pada sebagian pasien dapat terjadi akibat dari kelainan anatomi atau gangguandengan kromosom seks normal 46,XX. inter seks. Kelainan anatomi eugonadisme adalah tidak adanya rahim dan vagina dan atresia serviks. Sedangkan Kelainan endokrin yang dapat menyebabkan gangguan gangguan inter seks termasuk insensitivitas androgen,hipogonadotropin hipogonadisme adalah gangguan defisiensi 17-ketoreductase dan umpan balik hormon yangpulsasi GnRH atau hiperplasia adrenal kongenital (CAH), tidak tepat. Kisaran frekuensi penyebab amenorea primerpseudohipoparatiroidisme dan hiperprolaktinemia. dapat dilihat pada tabel 2.^Adenoma hipofisis yang takterklasifikasi, kraniofaringiomadan tumor ganas yang tak terklasifikasi juga diketahuidapat menyebabkan hipogonadisme hipogonadotropik Tabel 2. Kisaran Frekuensi Penyebab Amenore Primer Kisaran Frekuensi (%) Kategori 30 10 Pertumbuhan payudara 9 • Agenesis saluran Muller 2 • Insensitivitas androgen 1 • Septum vagina 8 • Himen imperforat 40 • Ketelambatan haid 15 5 Tidak adanya pertumbuhan payudara: kadar FSH tinggi 20 • 46 XX 30 • 46XY 10 • Abnormal 5 2 Tidak adanya pertumbuhan payudara: kadar FSH rendah 3 • Ketelambatan haid 3 • Prolaktinoma 3 • Sindrom Kallman 3 • CNS lain 1 • Stres, turun berat badan, anoreksia • PCOS • Hiperplasia adreanal bawaan • Lainnya

2528 KESEHATAN REPRODUKSIPenyebab Amenorea Sekunder Riwayat hidup pasien yang harus diketahui berupaKisaran frekuensi penyebab amenorea sekunder dapat biodata (umur, pekerjaan), keluhan utama, riwayatdilihat pada tabel 3.^ kebidanan, riwayat penyakit yang pernah diderita, pola kegiatan sehari-hari, riwayat ketergantungan, riwayat Sebagian besar kasus amenorea sekunder yang psikososial dan riwayat KB. Sedangkan riwayat hidupdisebabkan oleh rendah atau normalnya kadar FSH seperti keluarga pasien berupa kerusakan gen, pola rambutanoreksia, hipotalamik nonspesifik, anovulasi kronis kemaluan, infertilitas, riwayat menars dan haid keluarga(PCOS, hipotiroidisme dan tumor hipofisis), disamping dan riwayat pubertas. Berikut perkembangan pubertasada pula kejadian yang disebabkan oleh tingginya kadar perempuan normal dapat dilihat pada tabel 4.^°FSH seperti ovarium prematur akibat kariotipe abnormal(45,XO) dan disgenesis gonad, tingginya kadar prolaktin, Pemeriksaan Fisik, ditujukan untuk mengetahuikarena kelainan anatomik (sindrom Asherman) dan juga penyebab amenorea dan untuk mengetahui jenisdisebabkan oleh kondisi hiperandrogenik seperti PCOS, amenorea. Pemeriksaan fisis yang dilakukan berupatumor ovarium dan CAH non-klasik. pengukuran berat badan dan tinggi badan, pemeriksaan perawakan yang tak wajar (seperti leher bergelambir,Tabel 3. Kisaran Frekuensi Penyebab Amenore tubuh pendek), ada atau tidaknya uterus, pemeriksaanSekunder rambut kemaluan, pemeriksaan tiroid, pemeriksaan genital dan pemeriksaan darah. Tes darah yang dapat dilakukan Kategori Kisaran untuk mengecek kadar hormon, antara lain: frekuensi (%) 7. Follicle stimulating hormone (FSH).Kadar FSH normal atau rendah • Turun berat badan / anoreksia 66 2. Luteinizing hormone (LH). • Hipotalamik non spesifik 3. Prolactin hormone (hormonprolaktin). • Anovulasi kronis meliputi PCOS 12 4. Serum hormone (seperti kadar hormon testoteron). • Hipotiroidisme 5. Thyroid stimulating hormone (TSH). • Sindrom Gushing 13 • Tumor pituitary, sella kosong, 7 Pemeriksaan Penunjang berupa pemeriksaan sindrom Seehan laboratorium dan radiologi. Pemeriksaan laboratorium • Kegagalan gonad: kadar FSH dan radiologi dilakukan untuk melihat adanya dugaan tinggi penyakit lain. • 46 XX • Kariotip abnormal Berikut skema penegakan diagnosis berdasarkan pemeriksaan fisik, laboratorium dan penunjang dapatProlaktin tinggi dilihat pada gambar 2 dan gambar 3Kelainan anatomi : sindromAsherman Berdasarkan skema penegakan diagnosis apabilaStatus hiperandrogenik seorang pasien amenorea memiliki payudara atau tidak memiliki rambut kemaluan, diagnosanya adalah • Tumor ovari sindrom insensitivitas androgen dimana secara fenotip • CAH non klasik adalah perempuan tetapi secara genotip adalah pria. • Tak terdiagnosa Hal ini memerlukan analisis kromosom. Jika hasil analisis positif maka pasien tersebut harus melakukan operasiDIAGNOSIS penghilangan payudara untuk mencegah transformasi dari perempuan ke pria setelah pubertas. Apabila seorangPenegakan Diagnosis pasien memiliki ciri normal seksual sekunder seperti adanya rambut kemaluan, maka dokter harus melakukanPenegakan diagnosis dibuat dengan maksud untuk MRI untuk mengetahui ada atau tidaknya uterus. Apabilamengetahui organ mana yang menyebabkan amenorea terdapat uterus tetapi abnormal atau tidak adanya vaginasehingga dapat mengarahkan pasien kepada pemberian maka pasien tersebut didiagnosis agenesis saluran Mullerterapi yang tepat yaitu dengan cara mengetahui jenis Analisis kromosom diperlukan untuk mengetahui apakahpenyakit, penyebab penyakit dan tingkat keparahan pasien tersebut secara genetik adalah perempuan. Selainpenyakit. Diagnosis amenorea meliputi anamnesis, seorang pasien memiliki uterus normal, obstruksi saluranpemeriksaan fisis dan pemeriksaan penunjang. keluar perlu dianalisis. Himen imperforata atau septum vagina transversal dapat menyebabkan obstruksi saluran Anamnesis, ditujukan untuk mengetahui data keluar. Jika saluran keluar paten, maka dokter harussubyektif dan data obyektif yang dapat menyebabkan melanjutkan pemeriksaan yang sama dengan pemeriksaanamenorea. Data subyektif dan obyektif diperoleh amenorea sekunder. ^°berdasakan riwayat hidup pasien dan keluarganya.

AMENORE 2529Tabel 4. Perkembangan Pubertas Wanita Normal {Amenorrhea: Evaluation & Treatment) Tahap Perkembangan Tahap Tanner (Usia dalam tahun) Gambar anatomi Perkembangan Perkembangan payudara rambut kelaminPerkembangan pertama (8 - 1 0 tahun) Pertumbuhan puting payudara, 1 1 tidak ada rambut kelaminr/7e/orc/)e(9-11 tahun) 21Adrenarche ( 9 - 1 1 tahun)Pertumbuhan payudara (11 - 13 tahun) VMenarche ( 1 2 - 1 4 tahun) Y Y/ 'Karakteristik orang dewasa ( 1 3 - 1 6tahun) i-f Riwayat dan pemeriksaan fisik Adanya tanda-tanda seks sekunder Pemeriksaan Pemeriksaan kadar FSH dan LH USG uterus FSH > 20 lU per L FSH Uterus abnormal Ada uterus dan LH > 40 lU per L dan LH < 5 lU per L atau tidak ada atau uterus normal i Hipogonadotropik Analisis Kerusakan Hipergonadotropik hipogonadisme Kariotipe Saluran Keluar tiipogonadisme 46, XX \"1 \\ Analisis Kariotipe 46, XY Himen Pemeriksaan imperforate lanjutan 46, XX 45, XO Agenesis Sindrom untuk saluran insensitivitas atau Amenore Mullerian septum sekunder androgen vagina melintang Ovarian Sindrom Prematur Turner Gambar 2. Skema penegakan diagnosis amenore primer

2530 KESEHATAN REPRODUKSI Tes Kehamilan negatif Pemeriksaan kadar TSH dan prolaktin Prolaktin dan TSH Prolaktin normal, TSH Prolaktin abnormal, TSH normal abnormal normal Tes progestogen Penyakit tiroid Prolaktin s 100 ng per mL Prolaktin > 100 ng per mL (100 meg per L) Penarikan berdarah Tidak ada penarikan Penyebab lain yang tak Pemeriksaan MRI untuk berdarah terdiagnosa mengevaluasia adanya Normogonadotropik hipogonadisme Tes progestogen / prolaktinoma estrogen i MRI negatif; Penyebab lain yang tak terdiagnosa Penarikan berdarah Tidak ada penarikan berdarah Tes FSH dan LH Kerusakan saluran keluar FSH > 20IU per L FSH dan dan LH > 40 lU per L LH < 5 lU per L Hipergonadotropik Pemeriksaan MRI untuk hipogonadisme mengevaluasia adanya tumor pituitary MRI normal; Pasien Amenorea Alcibat Anorel<sia dan Olahraga hipogonadotropik yang Berlebihan Hipotalamus merupakan pusat fungsional reproduksi hipogonadisme normal. Transisi masa pubertas dipacu oleh maturasi GnRH yang dikeluarkan oleh hipotalamus. Pada remaja Gambar 3. Skema penegakan diagnosis amenore sekunder perempuan umur 8-13 tahun, hipofisis gonadotropin mengeluarkan hormon yang berhubungan dengan beratKLASIFIKASI badan dan proporsi lemak tubuh. Terdapat kasus dimana pada umur tersebut massa lemak yang diperlukan untukAmenorea dapat diklasifikasikan menjadi enam berdasarkan oleh tubuh hanya 22% sehingga lemak tubuh untukpenyebabnya seperti terlihat pada tabel 5. Klasifikasi ini proses maturasi GnRH tak tercukupi. Hal ini terjadi padadapat membantu pelaksanaan terapi hormon secara remaja perempuan yang menderita malnutrisi khususnyaempiris.^ pada remaja perempuan anoreksia dan yang melakukan olahraga yang berlebihan.PENATALAKSANAANPenatalaksanaan pada pasien amenorea primer biasanyamelalui terapi. Terapi yang diterapkan berbagai macamtergantung dari penyebab dari amenorea tersebut. Berikutadalah beberapa terapi untuk pasien amenorea.

AMENORE 2531Tabel 5. Klasifikasi Amenore Berdasarkan Penyebabnya1. Kerusakan anatomi (saluran keluar) Penyakit kronis a. Agenesis saluran Muller (sindrom Mayer - Rokitansky - Tumor Kuster - Hauser) Kraniofaringioma b. Resistensi androgen Germinoma c. Sindrom Asherman Hamartoma d. Hymen imperforat Histiositosis sel Langerhans Teratoma e. Septum vagina melintang Tumor sinus endodermal f. Agenesis serviks terisolasi Karsinoma metastatik g- Stenosis serviks iatrogenik h. Agenesis vagina terisolasi Pituitary a. Prolaktinoma i Hipoplasia atau aplasia endometrial bawaanGonadisme primer b. Tumor pituitary yang mensekresi hormon lain (ACTH, TSH, GH, gonadotropin)a. Disgenesis gonad Kariotip abnormal c. Mutasi reseptor FSH Sindrom Turner 45, XO d. Mutasi reseptor LH Mosaiksisme e. Sindrom X rapuh Kariotip normal f Penyakit autoimun g. Galaktosemia - 46, XX 46, XY (sindrom Swyer) 8. Kelainan kelenjar endokrin a. Penyakit adrenalb. Agenesis gonad Hiperplasia adrenalc. Defisiensi enzim Sindrom Gushing b. Penyakit tiroid Defisiensi 17a-hidroksilase Hipotiroidisme Defisiensi 17, 20 liase Hipertiroidisme Defisiensi aromatase c. Tumor ovarid. Ovari prematur Tumor sel teka granulosa Idiopatik Tumor Brenner Cedera Teratoma Kistik Kistadenoma serosa / musin Kemoterapi Tumor Krukenberg Radiasi Gondok ooforitis Ovari resisten3. Hipotalamik Kraniofaringioma a. Disfungsional Karsinoma metastatik Stress d. Ruang kosong pada organ Olahraga Sella kosong Nutrisi (malnutrisi, diet, anoreksia nervosa, buli- Aneurisme arteri mia) e. Nekrosis Pseudocyesis Sindrom Sheehan b. Gangguan lainnya Panhipopituitarisme f Inflamasi Defisiensi gonadotropin terisolasi Sarkoidosis Hemokromatosis Sindrom Kallman Limfositik hipofisitis Idiopatik hipogonadotropik hipogonadisme g. Mutasi gonadotropin (FSH) Infeksi Tuberkulosis Sifilis 8. Faktor lain (PCOS) Ensefalitis / meningitis Sarcoidosis

2532 KESEHATAN REPRODUKSI Terapi: Untuk para remaja perempuan anoreksia dengan dosis 1,25 mg per malam selama lima malamdianjurkan untuk melakukan psikoterapi. Untuk para dan dosisnya dinaikkan menjadi 7,5 mg per hari dalamremaja perempuan yang melakukan olahraga berlebihan 3 minggu. Bagi pasien yang alergik pada bromocriptine,biasanya memacu aktivitas hipotalamus. Masa pubertas dapat diberikan carbergoiine dengan dosis 0,25-1 mgyang tertunda menjadi gangguan kesehatan ketika dua kali seminggu dan dinaikkan menjadi 1 mg per hari.terdapat risiko osteoporosis. Jika osteoporosis terjadi maka Bagi pasien dengan perkembangan tumor adenomapara remaja perempuan dianjurkan untuk melakukan terapi dan sindrom sella kosong diperlukan operasi reseksioral estrogen (2mcg etiniloestradiol per hari, kemudian transfenoidal adenoma dan radioterapi. Bagi pasiendosis ditambahkan dari 5-20 meg per 6 bulan).^^^ iatrogenik diberikan antipsikotik fenotiazin, domperidon dan metoklopramid. Bagi yang memiliki masalah defisiensiAmenorea Akibat Penyakit Kronis, Ruang Kosong estrogen diberikan COCR^pada Organ dan Sindrom KallmanPenyakit kronis pada anak-anak menyebabkan lemahnya Amenorea Akibat Ovari Prematur, Sindrom Ovarifungsi kerja hipotalamus. Kanker kranial pada anak- Resisten Dan PCOSanak menyebabkan gagalnya masa pubertas sehingga Ovari prematur dapat disebabkan oleh disgenesismempengaruhi perkembangan dan pertumbuhan gonad seprti sindrom Turner, sindrom Swyer dantubuh. sindrom autoimun poliglanduler. PCOS disebabkan olehTerapi: diperlukan kemoterapi. abnormalitas hipotalamus dalam peningkatan GnRH. PCOS berkaitan juga dengan kasus hiperandrogen dan Ruang kosong pada hipotalamus menyebabkan obesitas.amenorea karena mengganggu penghambatan dopamindalam pengeluaran prolaktindan/atau menekan serta Terapi: diperlukan kemoterapi gonadotoksik dan/ataumerusak jaringan hipotalamus dan hipofisis sehingga iradiasi pelvis untuk pasien ovari prematur. Untuk pasienmenyebabkan disfungsi hormon hipofisis termasuk sindrom ovari resisten, diperlukan penyumbangan oosit.^^^^galaktorea. Untuk pasien PCOS dengan obesitas, dianjurkan untuk diet dan olahraga yang cukup dan pemberian progestogen Terapi: diperlukan operasi bedah kranial dan (medroksiprogesteron asetat 10 mg per hari selama 5 hariradioterapi. Terapi hormon diperlukan untuk mengatasi tiap 3 bulan) atau COCP non-androgenik progestogen,defisiensi hormon. antiandrogen {cyproterone asetat) atau spironolakton derivat dari drosperinon. Bila tak terjadi ovulasi maka Sindrom Kallman jarang terjadi, biasanya 1:50.000 diperlukan induksi ovulasi dengan klomifen sitrat (dengan/kasus dimana tidak adanya neuron GnRH menyebabkan tanpa metformin) jika tidak berhasil diberikan pulabadan sel gagal bermigrasi dari olfaktori ke nukleus gonadotropin setiap hari.^arkuata hipotalamus melalui pelat berkisi di dasartengkorak, untuk menghubungkan akson saluran Amenorea Akibat Saluran Muller Abnormal,tuberoinfundibular dengan pembuluh darah portal Hipotiroid dan Sindrom Insensitivitas Androgenkelenjar hipofisis anterior. Kemungkinan besar diwariskan Pada saluran Muller abnormal, terdapat kerusakan anatomi(resesif X terpaut atau autosom dominan) dan sangat seperti tidak terdapat vagina, tidak terdapat uterus, himenberhubungan dengan anosmia dan buta warna. imperforata dan septum vagina melintang. Terapi:diperlukan induksi estrogen sampai terjadi Terapi: diperlukan operasi bedah untuk memperbaikifertilitas, diperlukan pemberian hormon pengganti struktur anatomi yang abnormal. Untuk menginduksi haiddengan COCP untuk perempuan menopause. Untuk dianjurkan pemberian GnRH analog. Untuk hipotiroid yangdisfungsi hipotalamus terisolasi, diperlukan injeksi GnRH disebabkan oleh defisiensi hormon tiroid maka diperlukanmelalui subkutan untuk merangsang kerja hipofisis atau suplemen tiroid.pemberian FSH dan LH melalui subkutan.^ \" Kariotip pada pasien sindrom insensitivitas androgenAmenorea Akibat Hiperprolaktinemia dan adalah 46 XY dengan fenotip perempuan. GonadSindrom Sella Kosong yang dimiliki berupa testis yang dapat memproduksiHiperprolaktinemia dapat berkembang karena testosteron tetapi tidak dapat melakukan spermatogenesis.perkembangan tumor adenoma mikro (< 10 mm) atau Perkembangan payudara terjadi karena aromatisasitumor adenoma makro (> 10 mm). Hiperprolaktinemia testosteron menjadi estrogen, tidak memiliki rambutsangat berhubungan dengan defisiensi estrogen yang kelamin dan rambut ketiak, terdapat labia minor dandapat menyebabkan amenorea. vagina pendek. Terapi: diperlukan terapi agonis dopamin terapi untuk Terapi: diperlukan operasi laparoskopi.^tumor prolaktin. Dimulai dari pemberian bromocriptine

AMENORE 2533KOMPLIKASI 8. The Practice Committee of the American Society for Repro- ductive Medicine. Current evaluation of amenorrhea. FertilityKemungkinan komplikasi yang dapat ditimbulkan akibat and Sterility. 2008;90(3):219-25.amenorea tergantung dari penyebabnya, diantaranyaobesitas, anoreksia, endometrium, kanker, bulimia, stres, 9. Deligeoroglou E, Athanasopulos N , Tsimiaris P, Dimopoulosdepresi, osteoporosis dan infertilitas. K D , Vrachnis N , Creatsas G. Evaluation and management of adolescent amenorrhea. Ann N Y Acad Sci. 2010;1205:23-32.PENCEGAHAN 10. Master-Hunter T, Heiman DL. Amenorrhea: evaluation andAmenorea adalah gejala, bukan penyakit, dan memiliki treatment. A m Fam Phy 2006;73:1372-82,1387.berbagai penyebab. Oleh karena itu amenorea dapatdicegah hanya sejauh bahwa penyebab yang mendasari 11. Hayden C and Balen A H . Primary amenorrhoea: investigationdapat dicegah. Amenorea yang dihasilkan dari kondisi and treatment. Elsevier 2007; 17(7): 199-204.genetik atau bawaan tidak dapat dicegah. Di sisi lain,amenorea yang dihasilkan dari diet ketat atau latihan 12. Cordis E B , Christofolini D M , dos Santos A A , Bianco B,intensif biasanya dapat dicegah. Barbosa CP. Genetic aspects of premature ovarian failure: a literature review. Arch Ginecol Obstet. 2011;283:635-43. 13. Brambilla F, Monteleone P, Bortolotti F, Grave RD, Todisco P, Favaro A, et al. Persistent amenorrhoea in weight-recovered anorexics: psychological and biological aspects. Elsevier. 2003;118:249-57. 14. Mazza D. Pubertal development and primary amenorrhoea. Elsevier. 2006;3(5):202-6.PROGNOSISTidak teraturnya siklus haid berkaitan dengan berkurangnyakepadatan tulang sehingga menyebabkan tingginya risikopatah tulang pergelangan tangan dan pinggul baik karenaamenorea maupun tidak. Interval siklus haid dan menarsyang lebih dari 32 hari dikaitkan dengan peningkatan risikopatah tulang belakang. Untuk mempertahankan kepadatantulang, para perempuan memerlukan terapi hormon. Masa remaja merupakan periode penting untukpertumbuhan tulang. Haid yang teratur adalah tandabahwa ovarium memproduksi estrogen, androgen danprogesteron dalam jumlah yang normal. Ketiganyamemainkan peranan penting dalam membangun danmemelihara massa tulang. Menars yang terlambatmeningkatkan tiga kali lipat risiko patah tulang pergelangantangan. Dalam beberapa kasus, tidak teraturnya haidmerupakan tanda awal menurunnya kesuburan dan padabeberapa kasus, deplesi folikel menyebabkan kemandulan.*REFERENSI1. Ledger WL, Skull J. Amenorrhea: investigation and treatment.Elsevier. 2004;14:254-60.2. Skull J. Amenorrhea. Harcourt Publisher's. 2001;2:225-32.3. Child T. InvestigaHon and treatment of primary amenorrhoea.Elsevier. 2010;21(2):31-5.4. Golden, N H , Carlson JL. The pathophysiology of amenorrheain the adolescent. Ann N Y Acad Sci. 2008;1135:163-78.5. De Souza MJ, Toombs RJ. Amenorrhea associated withthe female athlete triad: etiology, diagnosis and treatment.Springer Science. 2010;7:101-25.6. Pandey S, Bhattacharya S. Impact of obesity on gynecology.Women's Health (LoudEngl). 2010;6(1):107-17.7. Moser, KS. Profil pasien amenorea primer di polikliruk divisiimunoendokrinologi reproduksi R S C M Januari 1997 - Juli2007 (Tesis). Jakarta: Universitas Indonesia. 2007.