7. Penyakit Genetik dan Anak

I Penyakit Genetik I dan Anak I ANIRBAN MAITRA, MD VINAY KUMAR, MDPenyakit Genetik GANGGUAN SITOGENETIK Gangguan Sitogenetik yang MelibatkanMUTASI AutosomGANGGUAN MENDELIAN {PENYAKIT Trisomi 2l (Sindrom Down) YANG DISEBABKAN OLEH KELAINAN GEN-TUNGGAL} Sindrom Delesi Kromosom 22ql I Pola Pewarisan Gangguan Gen-Tunggal Gangguan Sitogenetik yang Melibatkan Gang g ua n Domina n A utosoma I Kromosom Seks Gangguan Resesif Autosomal Sindrom Klinefelter Gangguan Terkait-X Sindrom Turner Penyakit Akibat Mutasi pada Protein Struktural GANGGUAN GEN-TUNGGAL DENGAN POLA Sindrom Marfan PEWARISAN ATIP!KAL Sindrom Ehlers-Danlos Triplet Repeat Mutations: Sindrom X Penyakit Akibat Mutasi Protein Reseptor H iperko lesterolemia Fa m ilia I Rapuh Penyakit Akibat Mutasi pada Protein Enzim Penyakit yang Disebabkan oleh Mutasi Fenilketonuria Gen Mitokondria Galaktosemia Genomic lmprinting: Sindrom Prader- Willidan Angelman Penya kit Pen im b u na n Lisoso m a I Penyakit Penimbunan Glikogen (G liko- Penyakit Anak genosis) ANOMALI KONGENITAL Penyakit yang Disebabkan oleh Mutasi pada INFEKSI PERINATAL PREMATURITAS DAN RETARDASI Protein yang Mengendalikan Pertumbuhan PERTUMBUHAN INTRAUTERUS Sel S]NDROM GAWAT NAPAS PADA NEONATUS ENTEROKOLITIS NEKROTIKANS Neurofibromatosis: Tipe I dan 2 SINDROM KEMATIAN BAYI MENDADAKGANGGUAN DENGAN PEWARISAN MULTIFAKTOR238

HIDROPS FETALIS BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK T 239 Hidrops lmun Hidrops Nonimun Retinoblastoma Tumor WilmsFIBROSIS KISTIK DIAGNOSIS PENYAKIT GENETIKTUMOR DAN LESI MIRIP-TUMOR PADA Fluorescence ln Situ Hybridization (FISH) Deteksi Molekular Gangguan Genetik BAYI DAN ANAK Diagnosis Gen Langsung Tumor Jinak Analisis Keterikatan Tumor Ganas lndikasi untuk Analisis Genetik NeuroblastomaIII Penyakit GenetikTuntasnya proyek genom manusia merupakan suatu mikrobiologik. Walaupun hubungan timbal balik antara faktor bawaan dengan lingkungan (nature-nur-tonggak bersejarah dalam studi tentang penyakit ture) ini rumit, tidak diragukan lagi bahwa alam (yaitu komponen genetik) berperan besar, kalaupun bukanmanusia. Sekarang kita mengetahui bahwa manusia penentu, dalam kemunculan dan keparahan banyakhanya memiliki sekitar 30.000 gen, jauh lebih sedikit penyakit pada manusia. Penyakit semacam ini jauhdaripada 100.000 yang diperkirakan sebelumnya. lebih sering ditemukan daripada yang diperkirakanTerungkapnya \"arsitektur genetik\" kita menjanjikanterbukanya rahasia tentang penyakit genetika serta sebelumnya.penyakit didapat, karena pada akhirnya semua pe-nyakit melibatkan perubahan struktur atau ekspresi Survei mengisyaratkan bahwa hampir 20% pasiengen. Saat ini, berbagai teknologi baru yang ampuh rawat-inap anak di rumah sakit universitas mengidapmemungkinkan diterapkannya sekuensi gen manusia gangguan yang berasal dari genetik. Data ini hanyauntuk menganalisis penyakit. Sebagai contoh, chip mengungkapkan puncak gunung es. Kelainan kromo-DNA dapat digunakan untuk memindai secara simul- som dilaporkan ditemukan pada hampir 50% abortustan ekspresi ribuan gen di jaringan yang sakit. \"Pe- spontan saat trimester pertama, dan lebihbanyak lagi abortus yang mungkin mengalami mutasi gen. Hanyanentuan profil molekular\" (moleculnr profiling) se- mutasi yang memungkinkan eksistensi bebas yangmacam ini telah menjadi alat yang penting untuk membentuk reselvoar penyakit genetik pada populasimeneliti penyakit keganasan (Bab 6). umumnya. Dengan latar belakang perkembangan genetika Karena beberapa penyakit anak berasal dari faktormanusia ini, kita sekarang dapat beralih ke klasifikasi genetik, pada bab ini dibahas penyakit perkembangantradisional penyakit manusia menjadi tiga kategori: (1) dan anak bersama dengan penyakit genetik. Namun, perlu dicamkan bahws tidak semus penyakit genetikyang ditentukan secara genetis, (2) yang hampir muncul pada masn bayi dan anak, dnn sebaliknya,seluruhnya ditentukan oleh lingkungan, dan (3) yang banyak penyakit nnak tidak disebabkan oleh faktor genetik. Ke dalam kategori yang terakhir masuk pe-ditentukan, baik oleh genetik mauplrn lingkungan. nyakit yang disebabkan oleh imaturitas sistem organ. Dalam konteks ini, ada baiknya dilakukan klarifikasiNamun, kemajuan dalam pemahaman tentang dasar atas tiga kata yang sering digunakan: herediter, fami- lial, dan kongenital. Gangguan herediter, berdasarkanmolekular penyakit akibat lingkungan cenderung me- definisi, berasal dari orang tua pasien, diwariskanngaburkan klasifikasi ini. Pada suatu waktu, infeksi dalam gamet melalui generasi sehingga bersifatfami-mikroba disebutkan sebagai contoh penyakit yangseluruhnya disebabkan oleh pengaruh lingkungan,tetapi sekarang telah jelas bahwa sampai tahaptertentu, susunan genetik seseorang memengaruhirespons imun dan kerentanannya terhadap infeksi

BAB 7 PENYAKIT GENETII< DAN ANAK ' 24'I Alel 38 39 40 Alel ABO A Leu-Val - Val -Thr - Pro... B-globin Arg Alel ABO O hormal Thr Gln CTC GTG GTG ACC CCT T AU cl Alel lAc c riiCt;in c- I I Po-globin AG GI IGambar 7-2 I AC c li!uvr:n c I I _-Thr sroP v 3B CTC GTG GT- ACC CCT T Leu- Val - Val - Prc-Leu perubahan reading frame -----> Gambar 7-3Mutasi titik yang menyebabkan penghentian ranbi secara prematur. Delesi basa-tunggal pada lokus ABO (glikosiltransferase),Sekuensi mRNA parsial pada rantai B-globin hemoglobin memper- rnenyebabkan frameshiftmutation dan alel O. (DariThompson MW,lihatkan kodon-kodon untuk asam amino 38 sampai40. Sebuah et al: Ihompson and Thompson Genetics in Medicine,5tn ed. Philadelphia, WB Saunders, 1991 , p 134.)mutasi titik (C + U) di kodon 39 mengubah kodon glutamin (Gln)menjadi kodon stop sehingga sintesis protein berhenti di asamamino ke-38.faktor (poligenik), dan (3) gangguan yangberasal dari penyakit yang disebabkan oieh mutasi pada DNApenyimpangan kromosom. Kategori pertama, yang mitokondria, dan penyakit yang penrlmnannya di- pengaruhi oleh fenomena epigenetik yang disebutge-kadang-kadang disebut gangguan mendelian nomic imprinting.(mendelinn disorder), mencakup banyak penyakit tak- Masing-masurg dari keempat kategori tersebut akan dibahas secara terpisah.lazim, seperti penyakit penimbunan dan kelainan meta-bolisme bawaan, yang semllanya terjadi akibat mutasi GANGGUAN MENDELIAN (PENYAKIT YANG D ISE BABKA.Ngen-fLrnggal dengan efek besar. Sebagian besar penyakit OLEH KELAINAN GEN-TUNGGAL)ini bersifat herediter dan familial. Kategori kedua Kelainan (mutasi) gen-tunggal mengikuti pola pe-mencakup sebagian dari penyakit yang paling sering warisan mendelian yang sudah dikenai. Oleh karenaditemukan, misalnya hipertensi dan diabetes melitus. itn, penyakit yang timbul sering disebut ganggLrnnPewarisan multifaktor, atau poligenik, mengisyaratkan men d elirm. Jumlah gangguan tersebu t telah ber tambah menjadi lebih dari 5000. Meskipun secara individtialbahrva pengaruh genetik dan lingkringan menentukan masing-masing j arang ditemukan, secara keseluruhanekspresi fenotipe karakter atau penyakit. Kategori ketiga gangguan menyebabkan sekitar 1% pasien dewasamencakup berbagai gangguan yang telah dibuktikan dirawat inap dan sekitar 6% hingga B% pasien anak yang dirawat inap. Tabel 7-1 mencantumkan beberapadisebabkan oleh kelainan jumlah atau struktur gangguan mendelian yang lebih sering ditemukan serta prevalensinya. Banyak dari penyakit ini dibahaskromosom. pada bab ini; sebagian besar sisanya dijelaskan pada bagian lain buku ini. Ke daiam kategori yang sudah dikenalbaik ini, perluditambahkan suatu kelompok heterogen gangglran Mutasi yang meiibatkan gen-tunggal mengikutigenetik yang, seperti ganggrlan mendelian, melibatkan salah satu dari tiga pola pewarisan: dominan autoso-gen-tunggal, tetapi tidak mengikuti hukum pewarisan mal, resesif autosomal, atau terkait-X. Meskipunmendelian biasa. Berbagai gangguan gen-tunggal ekspresi gen biasanya dinyatakan sebagai dominan atau resesif, perlu diingat bahwa pada sebagian kasnsdengan pewa;isan nonklasik ini mencakup penyakit kedua alel dari sebuah pasangan gen mr-rngkin di,yang terjadi'akibat mntasi penguiangan triplet, ekspresikan secara lengkap pada heterozigot, suatu keadaan yang disebut kodominnnsl. Antigen histo-DNANormal - lle - lle - Phe- GIY-Val- kompatibilitas dan golongan darah merupakan contoh ...T ATC TTT GGT GTT. yang baik untuk pewarisan kodominan, serta nntuk ATC polimorfisme (yaitu adanya berbagai bentuk alelik AF508 sebuah gen). DNACF .T ATC AT- --T GGT GTT...Gambar 7-4 - lle - lle GIY-Val - TDelesi tiga-basa pada alel flbrosis kistik (CF) umum menyebabkansintesis suatu protein yang kehilangan asam amino 508 (fenilalanin).Karena delesi adalah kelipatan tiga, ini bukan frameshift mutation.(DariThompson MW, et al: Thompson and Thompson Genetics inMedicine,5th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1991 , p 135.)

242. BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAKTabel 7-1. PREVALENSI BEBERAPA GANGGUAN yang tidak mengidap, seLiap anakmemiiiki kemungkin- MONOGENIK DIANTAMBAYI LAHIR HIDUP an satu dari dua mengidap gangguan. Gambaran berikut juga berkaitan dengan penyakit dominan auto- somal:Gangguan Perkiraan Prevalensi r Pada gangguan dominan autosomal, beberapaDominan Autosomal 1 dalam 500 pasien tidak memiliki orang tua yang terkena. 1 dalam 1250H i perkolesterolemia fa mi I ia I 1 dalam 2500 Pasien tersebut mengalami penyakit karena mutasiPenyakit ginjal polikistik 1 dalam 5000Penyakit Huntington 1 dalam 20.000 baru yang mengenai sei telur atau sperma dari manaSferositosis herediterSindrom Marfan 1 dalam 625 (kullt hitamAS) mereka berasal. Saudara kandung pasien tidak 1 dalam 2000 (Kaukasus)Resesif Autosomal '1 dalam 3000 (YahudiAS) terkena dan tidak mengalami peningkatan risiko 1 dalam 12.000Anemia sel sabit 1 dalam 25.000 mengidap penyakit.Fibrosis kistik 1 dalam 50.000Penyakit Tay-Sachs r Gambaran klinis dapat dimodifikasi dengan ber-Fenilketonuria 1 dalam 57.000Mukopolisakaridosis (semua jenis) kurangnya penetrasi dan berbagai ekspresivitas.Penyakit penimbunan glikogen 1 dalam 7000 1 dalam 10.000 Sebagi.rn orang mewarisi gen mu[an, tet\"rpi secara (semua jenis)GalaKosemia fenotipe normal. Hal ini disebut juga penurtLnnnTerkait-X penetrasi. Faktor yang memengarul-Li penetrasiDistrofi otot Duchenne belum sepenuhnya dipahami. Berbeda denganHemofllia penehasi, apabila suatu sifat ditemukan pada semua individu yang memiliki gen mutan, tetapi ekspresi- nya berbeda-beda di antara individu, fenomena ini disebtrt ekspresioitns berbedn-beda. Sebagai contoh, manifestasi neurofibromatosis tipe 1 berkisar dari bercak kecokelatan di kulit sampai tumor multipelDari Wyngaarden JB, et al: Cecil Textbook of Medicine, 19Ih ed r dan deformitas tulang.Philadelphia, WB Saunders, 1992, p 121. Pada banyak penyakit, usia onset tertr-rnda: gejala dan tanda belum muncul sampai masa dewasa I (seperti pada penyakit Huntington). Pada ganggrlan dominan antosomal, penlrrunan 50% produk gen normal menyebabkan gejala klinis. Mutasi gen tunggal dapat menyebabkan banyak Karena penllrunan 50% aktivitas enzim biasanyaefek fenotipe (pleiotropi), dan sebaliknya, mutasi dibeberapa lokus genetik dapat menimbuikan sifat yang dapat dikompensasi, gen yang terlibat biasanyasarna (heterogenitns genetik). Sebagai contoh, sindromMarfan, yang terjadi akibat kelainan mendasar pada tidak mengkode protein enzim. Dua kategori utamajaringan ikat, memperlihatkan efek beragam yang me-Iibatkan tulang,mata, dan sistem kardiovaskular, yang protein nonenzim yang biasanya terkena padasemuanya berakar dari suatu mutasi pada fibrilin,suatu komponen jaringan ikat. Di pihak lain, retinitis gangglran dominan a utosomal adalah:pigmentosa, suatu kelainan herediter pigmentasi retinadisertai gangguan penglihatan, dapat disebabkan oleh r Protein yang terlibat dalam pengendalian jalurbeberapa jenis mutasi yangberlainan. Menyadari ada-nya heterogenitas tidak hanya penting bagi konseling metabolisme kompleks, dan sering mengalamigenetik, tetapi juga mempermlldah kita memahamipatogenesis penyakit umllm, seperti diabetes melitus kontrol umpan-balik (contoh adalah reseptor(Bab 17). membran dan protein pengangkut). Salah satuPola Perruarisan Gangguan contoh adalah hiperkolesteroiemia familial,Gen-Tunggal yang terjadi akibat mutasi di gen reseptor lipo-GANGGUAN DOMINANAUTOSOMAL protein densitas-rendah (LDL). Heterozigot Cangguan dominan autosomal bermanifestasi mengalami peningkatan kadar kolesterol serumpada stahrs heterogen, sehingga paling tidak salah satuorang tua dari kasus indeks biasanya terkena; baik akibat tidak adanya inhibisi umpan-balik me-Ielaki maupun perempuan terkena, dan keduanyadapat mewariskan kelainan yang bersangkutan. Apa- I lalui reseptor LDL (dibahas kemudian).bila pengidap gangglran ini menikah dengan orang Protein struktural kunci, seperti komponen koiagen dan sitoskeletal membran sel darah merah (misal, spektrin). Mekanisme biokimiawi bagaim ana penurlrnan 507o kadar protein tersebut menyebabkan kelainan fenotipe masih beinm sepenuhnya dipahami. Pada sebagian kasus, terutama apabila gen mengkode satu subunit dari suatu protein multimerik, produk alel mutan dapat mengganggu pembentukan multimer normal fungsional. Sebagai contoh, molekul kolagen adalah suatu trimer yang tiga rantai kolagenr,ya tersusun membentuk konfigurasi heliks. Taip-tiap ketiga rantai kolagen pada heliks hams nolrnal agar molekul kolagen

BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK f 243Tabel 7-2. GANGGUAN DOMI NAN AUTOSOMAL Ekspresi kelainan cenderung lebih seragamSistem Gangguan dibandingkan dengan gangguan dominan autoso-Saraf mal Penyakit Huntington T Penetrasi lengkap sering terjadiKemih NeurofibromatosisPencemaan Distrofi miotonik I Onset umumnya pada awal kehidupanDarah Sklerosis tuberosaTulang I Walaupun untuk gangguan resesif dapat terjadi, Penyakit ginjal polikistik mutasi tersebut jarang terdeteksi secara klinis.Metabolik Karena individu yang terkena adalah heterozigot Poliposis coli familial asimtomatik, maka beberapa generasi mungkin akan terlewat sebelum keturunan individu tersebut Sferositosis heredlter kawin dengan heterozigot lain dan menghasilkan Penyakit von Willebrand anak yang terkena penyakit tersebut. Sindrom Marfan. Pada banyak kasus, mutasi mengenai protein enzim. Sindrom Ehlers-Danlos Pada heterozigot, disintesis enzim normal dan (beberapa varian). enzim cacat dalam jumlah setara. \"Batas keamanan\" Osteogenesis imperfekta alami biasanya menjamin bahwa sel den gan jumlah Akondroplasia enzim separuh dari normal tetap berfungsi normai. Hiperkolesterolemia familial* Untr\"rk menggambarkan kemungkinan mekanisme Podiria intermiten akut bagaimana suatu defisiensi enzim menimbulkan gangguan resesif autosomal, Gambar 7-5 menyajikan.Dibahas pada bab ini. Gangguan lain yang tercantum dibahas suatu contoh reaksi enzim yang mengubah substratpada bab yang sesuai dalam buku ini. menjadi suatu produk akhir oleh enzim intrasel melaluidapat terbentuk dan stabil. Bahkan, hanya dengan satu zat-zat antara. Pada contoh ini, produk akhir me-rantai kolagen mutan, trimer kolagen normal tidak nimbulkan kontrol umpan-balik negatif pada enzim 1. Juga terdapat sebuah jalur minor yang menghasilkandapat terbentuk sehingga terjadi defisiensi mencolok sejumlah kecil M1 dan M2. Konsekuensi biokimia defekkolagen. Pada keadaan ini, alel mutan disebut negatifdominan karena mengganggr-r fungsi suatu alel nor- enzim dalam reaksi semacam ini menimbulkan duamal. Efek ini dicontohkan olehbeberapabentuk osteo- dampakutama:genesis imperfekta (Bab 21 ). T ab el 7 -2 mencantumkangangguan dominan autosomal yang sering ditemukan. 1. Bergantung pada tempat penghambatan, dapat ter-Sebagian besar dibahas di bagian lain buku ini. Be- jadi penimbunan subs hat yang disertai peningka tanberapa penyakit prototipe dibahas kemudian pada bab salah satu atau kedua zat antara. Selain itu, pe-ini. Frbrt'\"fl Enzim 1GANGGUAN RESESIF IAUTOSOMAL Zat anfara 1 Penyakit resesif autosomal membentuk kelompok I M2terbesar dalam gangguan mendelian. Penyakit initerjadi apabila kedua alel di lokus gen tertentu adalah Zal antara 2 --+ M1 +mutan; oieh karena itu, gangguan tersebut ditandaidengan gambaran berikut: (1) sifat biasanya tidak Imengenai orang tua, tetapi saudara kandung mungkinmengidap penyakit yang sama; (2) saudara kandung F-.\"\"il]memiliki kemungkinan 1 dalam 4 untuk terkena (yaiturisiko rekurensi adalah 25% untuk setiap kelahiran); Gambar 7.5dan (3) apabila gen mutan terdapat dalam frekuensirendah dalam populasi, kemungkinan besar penderita Skema kemungkinan jalur metabolik yang mengubah suatu substratadalah produk perkawinan sedarah. menjadi produk akhir melalui beberapa reaksi enzimatik. M1, M2, produk suatu jalur minor. Berbeda dengan gambaran gangguan dominan au-tosomal, gambaran berikut umllmnya berlaku untuksebagian besar gangguan resesif autosomal:

244. BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK ningkatan konsentrasi zat antara 2 dapat me- Tabel 7.3. GANGGUAN RESESIF AUTOSOMAL rangsang jalur minor sehingga terjadi kelebihan M1 Sistem Gangguan dan M2. Pada keadaan ini, dapat terjadi cedera MetaboliK Fibrosis kistik* Fenilketonuria. jaringan apabila prekurs or, zatu.rturu, atau prodr-rk Darah Galaktosemia* jalur minor bersifat toksik pada konsentrasi tinggi. Endoknn Homosistinuria Tulang Penyakit penimbunan lisosom* Sebagai contoh, pada galaktosemia, defisiensi Saraf Defisiensi a,-antitripsin PenyakitWilson galaktosa-1-fosfat urid il transferase menyebabkan Hemokromatosis penimbunan galaktosa yang kemudian menyebab- Penyakrt penimbunan glikogen* kan kerusakan jaringan. Demikian juga, defisiensi fenilaianin hidroksilase (resminya fenilalanin-4- Anemia sel sabit monooksigenase) menyebabkan penimbunan Talasemia fenilalanin. Penimbunan berlebihan substrat Hiperplasia adrenal kongenital kompleks di dalam lisosom yang terjadi akibat defisiensi enzim pengurai merupakan penyebab Sindrom Ehlers-Danlos (beberapa pada sekelompok penyakit yang secara Llmrlm varian). disebut sebagai penyokit penimbunan di lisosom Alkaptonuria (hIm.222). Atrofi otot neurogenik2. Defek enzim dapat menyebabkan hambatan meta- Ataksia Friedreich Atrofi otot spinal bolisme danpenururnan jumlah suatu produk akhir yang mr-rn gkin penting bagi fungsi normal. Seba gai *Dibahas pada bab ini. Banyak yang lain dibahas pada bagian lain contoh, defisiensi melanin dapat terjadi akibat iidak buku ini adanya tirosinase, yang penting untuk biosir-rtesis t Gangguan ini diwariskan oleh perempuan pem- melanin dari prekursornya, tirosin. l{al ini rne- nimbulkan kelainan yang disebut nlbinisme. bawa sifat yang heterozigof hampir hanya kepada Apabila produk akhir adalah sr,Latr-r inhibitor anak lelakinya, yang tentr\"r saja hemizigot untuk kromosomX. u mpan-balik bagi enzim yang terlibat d alarn reaksi awal (sebagai contoh, pada Gambar 7-5, diperlil'r;rt- I Perempnan heterozigot jarang memperlihatkan karr bahwa produk akhir menghaml-rat enzin.r l), defisiensi produk akhir dapat menyebabk;rr penr- kelainan fenotipe secara lengkap, karena adanya bentuk;rn berlebihan zat antara dan procltrk kata- aiel normal; namlln, karena inaktivasi salah satu kromosom X pada perempuan (akan dibahas), pada boliknva, r,ang sebagian mr,rngkin nrent crler'.rr wanita heterozigot ada kemungkinan kecil bahwa l.rrrngan pada konsentrasi tinggi . Contoh ul.tma alel normal mengalami inaktivasi di sebagian besar penvakrt yang mekarrrisnre dasarnr,';i seperti ini sel sehingga ekspresi penyakit dapat lengkap. adalah sinclrom Lesch-Nvhan (llab 21). I Lelaki yang terkena gallggrlan tersebut tidak me- Defisiensi enziln jLrga dapat bekerja melalui carat wariskan kepada anak lelakinya, tetapi semua anakiain. Sebagai contoh, cr,-antitripsin adalair suatu inhi- perempuannya adalah pembawa sifat. Anak lelakibitor protease yang fungsi utamanya adalah meng- d ari perempnan heterozigo t memiliki kemungkinaninaktifkar-r elasLase neutrofil. Pada pasien dengan 50% menerima gen mutan.defisiensi u,-antitripsin, jaringan elastik di dindingalveolus pam menjadi mangsa aktivitas destrr-rktif Penyakit dominan terkait-X sangat sedikit. Polaelastase ner,rtrofil yang tidak terkendali sehingga pewarisannya ditandai dengan penllrltnan penyakit;rkhirnya terladi emfisenra (Bab 13). ke 50% dari anak lelaki dan perempuan dari Tabel 7-3 mcnyajik.rn cla f tar corrtoh rlmllm ganggll-an resesif autosonrai. I3eberapa dibahas pada bab ini, perempuan heterozigot pengidap penyakit. Lelaki yangtetapi sebagian besar dr;elaskan di bagian lain bersama terkena tidak dapat mewariskan penyakit kepada anakdengan penyakit lain yang mengenai sistem organ yang lelakinya, tetapi semua anak peremprlantlya terkena. Salah satu contoh adalerh rakitis resisten vitan-rin D.bersangkutan. Ganggr\"ran resesif terkait-X jauh lebih jarang dari-GANGGUAN TERKAIT_X pada gangguan yang terjadi akjbat mutasi autosomal. I3eberapa penyakit yang cara pewarisanny.r seperti ini Senrua ganggLran terkait-seks adalah tcrk;rit-X.S;,rmpai s:rat inl, belrrm ada perrv;rkit terkait-Y yang dican tr-rmkan pad a T abel 7 -4.,.1 ikel;rirui. Kecuali deternrinarr vang menentukantrferensiasi ke aral-r lelakr, satu-satunva cirr yang Walar-rpun gangguan mendelian sering dikelompok-mr.rnp;kin terletak pada kromosonr Y adalah slratrl sifat kan berdasarkan pola penllrlrnannya, mungkin lebihyang tidak terlalu berbahavrr, y.ritu telinga berambut.Sebagian besar ganggrran terkalt-X adalah resesif baik seandainya gangguan tersebnt digolongkanierkait-X dan ditandai derrgan ciri-ciri berikr\"rt:

Tabel 74. GANGGUAN RESESIFTERKAIT-X BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAI< ' 245Sistem Penyakit Penyakit Akibat Mutasi pada Protein StrukturalMuskuloskeletal Distrofi otot DuchenneDarah HemofiliaAdan B SINDROM MARFAN Penyakit granulomatosa kroniklmun Defisiensi g lukosa-6-fosfat Pada gangguan dominan autosomal jaringan ikatMetabolik ini, kelainan biokimia dasar mengenaifibrilin L Gliko- dehidrogenase protein ini, yang dikeluarkan oleh fibroblas, r.nempakanSaraf Agamaglobulinemia-Dibahas pada bab ini. Sindrom Wiskott-AIdrich komponen utama mikrofibril )rang terdapat dalam matriks ekstrasel. Mikrofibril berfr.rngsi sebagai pe- Diabetes insipidus Sindrom Lesch-Nyhan rancah untuk pengendapan elastin dan dianggap me- Sindrom X rapuh- rupakan bagian integral serat elastik. Flbrilin 1 dikodeberdasarkan sifat protein yang terkena, karena pada oleh gen FBN1, yang terletak di kromosom 15q21.umumnya jenis protein yang terkena yang menentukanpola pewarisan. Oleh karena itu, pada Tabel 7-5, be- Mutasi pada genFBNI ditemukan pada semrla pasienberapa gangguan gen-tunggal tertentu digolongkan sindrom Marfan. Namun, diagnosis molekular sindrommenjadi kelompok besar berdasarkan kelainan Marfan tidak mungkin dilakukan karena sudah ditemu-proteinnya. kan lebih dari 100 mutasi yang mengenai gen FBlJl. Karena heterozigot memperlihatkan gejala klinis, pro- tein fibrilin 1 mutan tampaknya berfurngsi sebagai negatif dominan dengan menghambat pembentr_rkan mikrofibril normal. Prevalensi sindrom Marfan diper, kirakan adalah 2 hingga 3 per 10.000. Sekitar 75% kasus bersifat familial, dan sisanya sporadik, timbul akibat mutasi bam di sel germinativlrm orang tr1a. Walaupun jaringan ikat di selumh tnbuh terkena, manifestasi klinis utama berkaitan dengan tiga sisLem: tuiang, n-rata, dan sistem kardiovasklrlar.Tabe| 7-5. DASAR BIOKIMIA DAN POLA PEWARISAN BEBERAPA GANGGUAN MENDELIANTipe/Fungsi Protein Contoh Pola Pewarisan PenyakitEnzim Resesif autosomal Fenilalanin hidroksilase Fenilketonurialnhibitor enzim Heksosaminidase Resesif autosomal Penyakit Tay-SachsResepfor Adenosin deaminase Dominan autosomal Seyere co mbi n ed i m m u nodefi-Transpor a,-Antitripsin Kodominan autosomal* clency(SCID)Oksigen Reseptor lipoprotein Emfisema dan penyakit hati H iperkolesterolemia familial densitas-rendah Talasemia u Hemoglobin Talasemia p Anemia sel sabitlon Regulator konduktansi Resesif autosomal Fibrosis kistik transmembran fibrosisStruktural kistik Osteogenesis imperfekta; sindrom Ehlers-Danlos-.Ekstrasel Kolagen Domrnan auiosomal Sindrom MarfanMembran sel Fibrilin Dominan autosomal Distrofi otot Duchenne/Becker Distrofin Resesif terkait-X Sferositosis herediterHemosfasis Spektrin, ankirin, atau Dominan autosomalPengendalian pertumbuhan HemofiliaA protein 4,1 Resesif terkait-X Retinoblastoma herediter FaktorVlll Dominan autosomal Neurofibromatosis tipe 1 Protein RB Dominan autosomal Protein NF-1-Heterozigot mungkin asimtomatik atau bergejala ringan**Beberapa varian sindrom Ehlers-Danlos bersifat resesif autosomal atau resesif terkait-X

246 . BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK MORFOLOGI yang berbeda, dan semuanya memiliki distribusi j arin g- an tersendiri serta dihasilkan oleh gen yang berbeda. Kelainan tulang merupakan gambaran paling mencolok Sampai tahap tertentu, heterogenitas klinis EDS dapat pada sindrom Marfan. Pasien memiliki habitus langsing dijelaskan berdasarkan dasar mutasi di berbagai gen memanjang dengan tungkai, lengan, dan jari yang sangat panjang abnormal (araknodaktili); langit-langit kolagen. yang melengkung tinggi; hiperekstensibilitas sendi. Mungkin timbul berbagai kelainan tulang belakang, Paling tidak terdapat 10 varian klinis dan genetik seperti kifoskoliosis berat. Dada biasanya mengalami EDS. Karena pada semua varian terdapat kolagen yang deformitas, mempedihatkan pektus ekskavatum (yaitu defektif, beberapa gambaran klinis tertentu ditemukan sternum cekung dalam) atau deformitas dada burung pada semua varian tersebut. dara. Presiden Lincoln diperkirakan memperlihatkan gambaran yang mengisyaratkan sindrom Marfan. Ke- Seperti dapat diperkirakan, jaringan yang kaya lainan mata yang paling khas adalah dislokasi, atau akan kolagen, seperti kulit, ligamentum, dan sendi, subluksasi, bilateral lensa akibat lemahnya ligamen- sering terkena pada sebagianbesar varian EDS. Karena tum suspensorium. Perlu dicatat bahwa zonula siliaris serat kolagen yang abnormal tidak memiliki kekuatan yang menopang lensa tidak mengandung elastin dan terbentuk hanya oleh fibrilin. Namun, yang paling serius regang (tensile strength) yang memadai, hilit sangttt adalah kelainan sistem kardiovaskular. Fragmentasi serat elastik di tunika media aorta memudahkan terjadi- mudnh diregnngknn (hyperextensible) dan sendi songat nya dilatasi aneurisma dan aorta disekans (Bab 10). Perubahan ini tidak spesifik untuk sindrom Marfan. Lesi lentur (lrypermobile). Hal ini memungkinkan bagian serupa dapat ditemukan pada pasien dengan hipertensi tubuh 'dilipat-lipat' secara aneh, misalnya mem- dan pada penuaan. Berkurangnya dukungan dari tunika media menyebabkan dilatasi cincin katup aorta, sehing- bengkokkan jempol ke belakang sehingga menyentuh ga terjadi inkompetensi aorta. Katup jantung, terutama lengalr dan menekuk lutut ke atas sehingga membentnk katup mitra dan, yang lebih jarang, trikuspid, dapat meng- sudut hampir tegak lurus. Memang, diperkirakan alami peregangan berlebihan dan regurgitasi (floppy bahwa sebagian besar manusia karet mengidap EDS; valve syndrome) sehingga terjadi gagal jantung kongestif namun, salah satu harga yang harus dibayar dari ke- (Bab 11). Ruptur aorta dapat terjadi setiap saat dan meru- pakan penyebab tersering kematian. Walaupun jarang, ahlian ini adalah mudahnya terjadi keseleo. Kallf kematian juga dapat disebabkan oleh gagal jantung. sangnt mttdnh diregnng, sangnt rnptth, dsn rentan Selain gambaran di atas, pasien sindrom Marfan terhndnp trsums. Cedera ringan menimbulkan cacat yang menganga, dan perbaikan secara bedah atau mengalami kelainan di kulit, otot rangka, dan paru. Strie setiap intervensi bedah akan sangat sulit diselesaikan atrofikans (\"stretch markd') timbul di bagian lipatan yang karena kulit tidak memiliki kekuatan regang. Defek mendapat tekanan; otot tampak miopatik dan menciut mendasar di jaringan ikat dapat menyebabkan penyulit dise(ai hipotonia; kerusakan jaringan ikat di paru mung- internal serius, termasuk rnptur kolon dan arteri besar kin bermanifestasi sebagai pneumotoraks spontan. (EDS tipe IV); fragilitas mata, disertai rlrptur kornea dan ablasio retina (EDS tipe VI); atau hernia diafrag- Meskipun khas untuk sindrom Marfan, kelainan yang matika (EDS tipe I). dijelaskan sebelumnya tidak ditemukan pada semua kasus. Ekspresi klinis sangat bervariasi, dan beberapa Dasar molekular pada EDS bervariasi dan men- pasien mungkin terutama memperlihatkan kelainan cakup yangberikut: sistem kardiovaskular dengan hanya sedikit kelainan otot dan mata. Bervariasinya ekspresivitas diperkirakan ' Defisiensi enzim lisil hidroksllase. Penurunan disebabkan oleh perbedaan mutasi alel di gen fibrilin. Karena variasi tersebut, sulit diciptakan uji penyaring hidroksilasi residu lisil pada kolagen tipe I dan III sederhana yang dapat mendeteksi semua mutasi yang mendasari sindrom Marfan. mengganggu pembentukan ikatan-silang antara molekul kolagen. Seperti dapat diduga, varian iniSINDROM EHLERS-DANLOS (tipe VI), yang terjadi akibat defisiensi zat besi, diwariskan sebagai gangguan resesif autosomal. Berbagai sindrom Ehlers-Danlos.(EDS) ditandaidengan kelainan sintesis atau strukfur kolagen. Semua- Defisiensi sintesis lcolagen tipe III skibnt mutnsi dinya termasuk dalam gangguan gen-tunggal, tetapi cara gen prl-ct1(III). Y arian ini (tipe IV) diwariskanpewarisan mencakup ketiga pola mendelian. Ha1 initenttnya tidak mengherankan karena biosintesis kola- sebagai ganggrran dominan autosomal dan ditandaigen adalah suatu proses rumit yang dapat terganggu dengan melemahnya jaringan yang kaya kolagenoleh kesalahan genetik yang mengenai salah satu dari tipe III (misal, pembuluh darah, dinding usus).banyak gen kolagen strukhrral atau gen yang mengkodeenzim yang penting untuk proses pascatranskripsi, Ganggttan konuersi prolcolngen tipe I menjadiseperti pembentukan ikatan-silang serat kolagen. Perludiingat bahwa terdapat paling sedikit 18 jenis kolagen kolngen, akibat mutasi pada gen kolagen tipe I pada EDStipeVII. Penyakit Akibat Mutasi Protein Reseptor HIPERKOLESTEROLEMIA FAM ILIAL Hiperkolesterolemia familial merupakan salah satu gangguan mendelian yang paling sering ditemukan; pada populasi umum, frekuensi heterozigot adalah 1

BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAI< J 247NORMAL Hati Tempat lain kolesterol mungkin berasal dari makanan atarl dari sintesis endogen. Trigliserida dan kolesterol dari 1 makanan digabungkan ke dalam kilomikron di mukosa '1 '5';,1' LDL uslls, yang kemudian mengalir meialui limf usr_rs ;il!;i** ,.,: .1., menuju ke dalam darah. Kilomikron ini dihidrolisis VLDL IDL oleh suatu enzim. Sisa kilomikron, yang kaya kolesterol, kemudian disalurkan ke hati. Sebagian kolesteroltrJ Tempat lain masuk ke cadangan metabolik (akan dijelaskan), danHIPERKOLESTEROLEMIA FAMILIAL (HF) A sebagian diekskresikan sebagai kolesterol bebas atau E asam empedu ke dalam saluran empedu. Sintesis LDL kolesterol dan LDL secara endogen dimulai di hati (Gbr. . . rl :: \" 7-6). Langkah pertama dalam sintesis LDL adalah sekresi lipoprotein berdensitas sangat rendah (VLDL)VLDL yang kaya trigliserida olehhati ke dalam darah. Dalam Kapiler Jt kapiler jaringan lemak dan otot, partikel VLDL meng- alami lipolisis dan dir-rbah menjadi lipoprotein densitas,-,, sedang (lDL). Dibandingkan dengan VLDL, kand r_Lng-Gambar 7-6 an trigliserida berkurang dan kandungan ester koles-llustrasi skematik metabolisme lipoprotein densitas rendah (LDL) teril meningkat pada IDL, tetapi IDL rnempertal'rankandan peran hati dalam sintesis dan katabolismenya, pada orangnormal dan mereka yang mengidap hiperkolesterolemia familial. dua dari tiga apoprotein terkaiI-VLDL, B-100 dan E, dilDL, lipoprotein densitas sedang; VLDL, lipoprotein densitas sangat permukaannya. Metabolisme IDL lebih lanjr,ri ber-rendah. Iangsung melalui dua jalur: sebagian besar partikel IDL diserap oleh hati melalui reseptor LDL yang akandalam 500. Penyakit ini disebabkan oleh mutasi pada dijelaskan; yang lainnya diubah menjadi LDL kaya- kolesterol melalui pengeluaran trigliserida dan apo-gen yang membentuk reseptor untllk lipoprotein protein E lebih lanjut. Dr-ra pertiga dari partikel LDLdensi tas rendah (LDL), yaitu bentuk yang mengangkut yang terbentuk dimetabolisme oleh jalur reseptor LDL, dan sisanya dimetabolisasi oleh suatn reseptor untnk70% kolesterol piasma total. Seperti telah kita ketahui, LDL teroksidasi (reseptor penyapll , scauenger rece.p- tor), yang akan dijelaskan kemudian. Reseptor LDL mengikat apoprotein B-100 dan E sehingga berperan dalam transportasi LDL dan IDL. Meskipun reseptor LDL tersebar secara luas, sekitar 75% terdapat di hepa- tosit sehingga hati berperan sangat penting dalam metabolisme LDL. Langkah pertama dalam transpor LDL yang me- libatkan reseptor adalah pengikatan ke reseptor per- mnkaan sel, diikuti oleh internalisasi endosilotik (Gbr. 7-7).Dldalam sel, vesikel endositik menyatr_r denganGambar 7-7 1. + HMGKoreduktaseUrutan langkah dalam jalur lipo- Reseptor LDL ----> 2. tAcATprotein densitas rendah (LDL)pada biakan sel mamalia. ACAT, #LDL Protein Kolesterolasil-KoA:kolesterol asil- Kolesterol 3. ] Reseptor LDL linoleattransferase, HMG-KoA reduk- s€ €Asam aminotase, 3-hidroksi-3-metilglutaril *-*-*Mengikat LDL lnternalisasi **.r, Hidrolisis *** Efek regulatorikkoenzim A reduktase. (DariGoldstein JL, Brown MS: The oleh lisosomLDL receptor defect in familialhypercholesterolemia. lmplica-tions for pathogenesis dantherapy. Med Clin North Am66:335, 1982.)

248. BAB 7 PENYAKIT GENETII< DAN ANAKlisosom, dan molekul LDL secara enzimatis diuraikan Mutasi ini dapat dikelompokkan ke dalam limayang akhirnya menghasilkan kolesterol bebas yangdilepaskan ke dalam sitoplasma. Kolesterol tidak saja kategori. Mutasi kelas I menyebabkan tidak teqadinyadigunakan oleh sel untuk sintesis membran, tetapi jtiga sintesis reseptor; pada mutasi keias Il, yaitr-r bentukikut serta dalam homeostasis kolesterol intraselmelalui suattt sistem kontroi umpan-balik yang paling prevalen, protein reseptor dibentuk, tetapi peng-c\"rnggih: irngkutannya dari retikulum endoplasma ke badan Golgi terganggu; mutasi kelas III menghasilkan resep-r Kolesterol menekan sintesisnya sendiri dengan tor yang diangkut ke permukaan sel, tetapi tidak dapat mengikat LDL secara normal; mutasi kelas IV meng- menghambat aktivitas enzim 3-hidroksi-3-metil- hasilkan reseptor yang tidak dapat diinternalisasi glutaril (3-HMG) koenzim A reduktase (HMC-KoA setelah berikatan dengan LDL; mutasi kelas V meng- reduktase), yang merupakan enzim perrentu ke- kode reseptor yang dapat mengikat LDL dan mengalami cepatan jalur sintetik ini. internalisasi, teiapi terperangkap dalam endosotn karena tidak terjadi pelepasan ikatan antara reseptorr Kolesterol mengaktifkan enzim asil-KoA:kolesterol dan LDL. asiltransferase (ACAT), yan g menin gkatkan es terifi - Pengr\"rngkapan peran penting reseptor LDL dalam hon-reostasis kolesterol menghasilkan hadiah Nobel kasi dan penyimpanan kelebihan kolesterol. bagi Brown dan Goldstein; yang lebih penting lagi, penelitian ini menciorong diciptakannya secara rasio-tr Koiesterol menekan sintesis reseptor LDL di per- nal obat golongan statin. Obat golongan inj, yang se- karang luas digunakan, mentlrllnkan kadar kolesterol mttkaan sel sehingga sel terlindung dari kelebihan plasma dengan menghambat enzir, HMG-i(oA penimbr-rnan kolesterol. reduktase sehingga terjadi peningkatan sintesis Transpor LDL oleh reseptor penyapu, yang telah reseptor LDL (lihat Cbr.7-7).disinggung sebelumnya, tampaknya berlangsr.rngdalam sel sistem fagositik mononukleus dan mungkin Penyakit Akibat Mutasi padajuga dalam sei lain. Monosit dan makrofag memiliki Protein Enzimreseptor unrllk LDL yang mengalami modifikasi secarakimiawi (misal, terasetilasi atau teroksidasi). Jumlah FEN ILKETON U RIAyang dikatabolisasi oleh jalur \"reseptor penyapr-i\" iniberbanding ltrrus dengan kadar kolesterol plasma. Terdapat beberapa varian kelainan bawaan meta- Pada hiperkolesterolemia familial, mutasi pada gen bolisme tersebut. Bentnk tersering, yang disebut sebagaireseptor LDL mengganggll katabolisme dan transpor fenilketorutric (PKU) k/aslk, cukup sering ditemr.tkanintrasel LDL sehingga terjadi penimbunan kolesterol pada orang ketttrunan Skandinavia dan jarang padaLDL dalam plasma. Selain itu, tidak adanya reseptor orang berkulit hitarn dan Yahudi.LDL di sel hati juga mengganggu penyaluran IDL ke dalam hati sehingga semakin banyak IDL plasma yang Homozigot dengan ganggLlan resesif ar,rtosomal ini djubah menjadi LDL. Oleli karena itu, pasien dengan biasanya mengalami kekurangan hebat fenilalaninhiperkolesterolemia familial memperiihatkan kadar hidroksilase sehingga terjadi hiperfenilalarrinemia cian kolesterol sertlm yang sangat berlebih akibat efek PKU. Bayi yang terkena normal saat lahir, tetapi daiam gabr,rngan penurllnan katabolisme dan peningkatan beberapa minggu mengalami peningkatan kadar fenil-biosintesis (lihat Gbr. 7-6). Dengan adanya hiper- alanin plasma, yang dapat mengganggll perkembang- kolesterolemia tersebut, teqadi peningkatan mencolok an otak. Biasanya pada nsia 6 br,rlan sudah tampak lalu lintas kolesterol ke dalam monosit makrofag dan retsrdttsi mentnl bernt; kvrang dari 4%, an;1k dengan dinding vaskular n-relaltri reseptor penyapLl. Hal ini fenilketonuria yar-rg tidak diobatimemiliki IQ lebih dali mernpakan penyebab mttnculnya xantoma kulit dan 50 atau 60. Sekitar sepertiga anak tersebtrt tidak perrrah mampu be!alan, dan dua pertiga tidak dapat berbicara' aterosklerosis prematur. Kejnng, kelainan saraf lainnya, puTllrunntr pigmentnsi Hiperkolesterolemia familial adalah suabu penyakit rnmbut dsn kulit, dan cksem sering menyertai retntdssi mentol pada anak yang tidak diobati. Hiperfenilalani- dominan atitosomal. lndividu heterozigot mengalami nemia dan retardasi mental yang terjadi dapat di- peningkatan kadar kolesterol plasma dua sampai tiga hindari dengan pembatasan asnpan fenilalanin sejak kali iipat, sedangkanhomozigot mungkin sampai lima awal kehidr.rpan. Oleh karena itu, sejumlah prosedur kali lipat. Meskipun kadar kolesterolnya sudah me- penapisan, termasrik uji Gtrthrie, secara rutin diiaku- ninggi sejak lahir, orangheterozigot tetap asimtomatik kan unbr-rk mendeteksi PKU pada masa pascauatal dini. hingga masa dewasa, saat mereka mengalami peng- endapan kolesterol (xantoma) di sepanjang selubr\"rng Banyak pasien PKU perempltan yang secara klinis tendon dan aterosklerosis premaLr-rr yang menyebabkan normal, yang diterapi dengan diet pada awal kehidup- penyakit arteri koroner. Orang homozigot menderita an, mamptl mencapai usia sttbttr. Sebagian besar dari penyakit yang lebih parah, mengalami xantoma kulit mereka mengalami hiperfenilalaninemia l-nencolok sejak masa anak dan sering meninggal akibat infark karena terapi makanan dihentikan setelah mencapai masa dewasa. Anak yang lahir dari peremptlan tersebut miokardium pada usia 15 tahun. Arraiisis terhadap klon gen reseptor LDL meng- ungkapkan bahwa lebih dari 150 mutasi yang berlainan dapat menimbulkan hiperkolesterolemia familial.

BAB 7 PENYAKIT GENETII< DAN ANAI< ' 249Gambar 7-8 Fenilalanin + Oz DihidropteridinSlstem fenilalanin hidroksilase reduktase (DHPR) Fenilalanin hidroksilase (PAH) NADH Tirosin + HzOmengalami retardasi mental berat dan mengidap 7-B). BenttLk ttnriar PKLI ini secsrn klinis perltt dikennlibanyak anomali kongenital, walaupun bayi itu sendiri knrenn tidnk dnpot diternpi dengnn pernbntnsnn nxtp,heterozigot. Sindrom ini, yang disebut PKLI mnternal, an fenilnlnnin melnlui msknnnrL.terjadi akibat efek teratogenik fenilalanin vang melewati GALAKTOSEMIAplasenta dan memengaruhi janin yang sedang tLrmbuh. Calaktosemia adalah snatu gangguau resesif auto-Oleh karena itu, kndar fenilalnnin perempLLan ya1'Lg somal metabolisme galaktosa. Secara normal, iaktasebersnngktLtnn harlts ditttrunlcnn melnlui terapi diet menguraikan laktosa, karbohidrat utama pada sususebelum konsepsi. Hiperfenilalaninemia pada ibu mamalia, menjadi glukosa dan galaktosa di rnikrovilus usus. Galaktosa kemudian diubah menjadi glr.rkosahamil juga meningkatkan risiko abortus spontan. melaiui beberapa tahap, pada salah satrlnya diperlu- Kelainan biokimiawi pada PKU adalah ketidak- kan enzim galaktosa-1-fosfat uridiltransferase. Ke- tiadaan enzim ini menyebabkan galaktosemia. Akibatmamplr an tr\"rbuh mengubah f enilalanin menj adi tirosin. tidak adanya transferase, galaktosa-1-fosfat dan meta- bolit lain, termasuk galaktitol, menumpuk di banyakPada anaknormal, kurang dari 50% asrlpan fenilalanin lokasi, termasuk hati, limpa, lensa mata, ginjal, dan korteks serebri.melalui makananyang dibutr-rhkan untuk sintesis pro- Hati, mata, dan otak rnengalami kerusakan palingtein. Sisanya diubah menjadi tirosin oleh sistem parah. Hepatomegali yang biasanya muncul secara dini terutama disebabkan oleh perlemakan, tetapi seiringfenilalanin hidroksilase (Gbr. 7-8). Apabila metabolisme dengan waktu dapat terjadi pembentukan jaringanfenilalanin terhambat akibat tidak adanya fenilalanin parnt luas yang sangat mirip dengan sirosis akibathidroksilase, jalur pirau minor akan bekerja, meng- kecanduan alkohol (Bab 16). Terjadi kekeruhan lensahasilkan beberapa zat antara yang diekskresikan dalam (katarak), mungkin karena lensa menyerap air danjumlah besar ke dalam urine dan keringat. Zat tersebut membengkak akibat galaktitol, yang dihasilkan melahiimenimbulkan bau apak yortg kerns pada bayi yang jalur metabolisme alternatif, menumplrk dan me-terkena. Diperkirakan pada PKU, kelebihan fenilalanin ningkatkan tonisitas 1ensa. Perubahan nonspesifikatatt m e tabolitnya berperan menimbulkan kerusakan terjadi pada snsunan saraf pusat, terrnasnk msaknyaotak. Tidak adanya tirosin (lihat Gbr. 7-8), suatu pre- sel saraf, gliosis, dan edema. Masih belum diketahuikrirsor melanin, menyebabkan wama rambut dan kulit pasti bagaimana mekanisme cedera pada hati dan otak.meniaditerang. Hampir sejak lahir, para bayi pengidap penyakit tersebnt gagal berkembang. Muntnh dnn disre munctrl Pada tingkat molekular, telah teridentifikasi sekitar dalam beberapa hari setelah minum susu. Iklerrrs dan100 alel mutan pada gen fenilalanin hidroksilase, hepntomegall biasanya mulai tampak pada mingguhanya sebagian yang menyebabkan defisiensi berat perLama kehidupan. Kntsrak terjadi dalam beberapa minggu, dan dalam 6 sampai 12 bnlan pertama ke-enzim dan menimbulkan gambaran PKU klasik. Pada hidtrpan, dapat terdeteksi adanya retnrdnsi mentsl , Penimbunan galaktosa dan galaktosa-1-fosfat dalammereka yang mengidap defisiensi parsial fenilalanin ginjal mengganggu transpor asam amino sehinggahidroksilase, terjadi peningkatan kadar fenilalanin teqadi aminoasiduria. Terjadi peningkatan frekuensisecara moderat dan tidak terjadi kernsakan saraf. septikemia Escherichin coll fulminan.Keadaan tersebut, yang disebr.rt sebagai hiper- Sebagian besar perubahan klinis dan morfologisfenilnlnninemin jinnk, penting untirk dikenali karena dapat dicegah dengan menghilangkan galaktosa dariorang yang terkena mungkin rnemberi hasil positif padauji penapisan Guthrie, tetapi tidak memperlihatkanstigmata klasik PKU. Diperlukan pengr-rkuran kadarfenilalanin serum untuk membedakan hiperfenilalani-nemia jinak dengan PKU. Seperti telah disinggung sebelr.rmnya/ telah di-ketahui sejumlah varian PKU. Varian ini menyebabkansekitar 2%fingga 37o semua kasr\"rs PKU dan terjadiakibat defisiensi enzim selain fenilalanin hidroksilase,seperti dihidropteridin reduktase (DHPR) (lihat Gbr.

250 T BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAKdiet sejak dini selama paling sedikit 2 tahun pertama fungsional enzim iisosom tertentu. Berbagai penyakitkehidupan. Diagnosis dapat dictirigai apabila ditemu- penimbunan lisosomal dapat dibagi menjadi kelompokkan gula pereduksi selain glukosa di urine, tetapi besar berdasarkan sifat biokimiawi substrat dan meta-pemeriksaan yang secara langsung mengidentifikasi bolit yang menumpuk (Tabel 7-6). Di dalam setiap kelompok terdapat beberapa entitas, masing-masingdefisiensi transferase di leukosit dan eritrosit lebih teqadi akibat defisiensi enzim spesifik. UntLrngnyabagidapat diandalkan. Diagnosis antenatal dapat dilakr,r- mahasiswa kedokteran dan calon korban penyakit ini,kan dengan enzyme assay atau uji DNA terhadap biakan sebagian besar penyakit ini sangat jarang terjadi, danamniosit atau vilus korion. Pada populasi orangberkulit penjelasan terinci penyakit tersebut sebaiknya dicariputih di Amerika Serikat, 70% kasus disebabkan olehmntasi missense tunggal. Mutasi pada orang berkulit dalam buku teks atau artikel khusus. Hanya beberapahitam bersifat lebih heterogen. yang tersering (lihat Tabel7-6) akan disinggung di sini.PENYAKIT PENIMBUNANLISOSOMAL Penyakit penimbunan glikogen tipe II (penyakit Pompe), juga gangguan lisosomal, akan dibahas kemndian. Lisosom, seperti telah diketahui, mengandungberagam enzim hidrolitik yang berperan dalam meng- Penyakit Tay-Sachs (Gangliosidosis Grr:uraikan substrat kompleks, seperti sfingolipid dan Defisiensi Heksosaminidase Subunit-o). Gang-mukopolisakarida, menjadi produk akhir yang larut.Molekul besar tersebut dapat berasal dari pergantian liosidosis ditandai dengan penimbunan gangliosida,organel intrasel yang masuk ke lisosom melalui auto-fagositosis, atau diperoleh dari luar se1 melalui fago- terutama di otak, akibat defisiensi enzim kataboliksitosis. Pada defisiensi enzim lisosom herediter,katabolisme substrat menjadi tidak tuntas sehingga lisosom. Bergantung pada gangliosida yang terlibat,terjadi penimbunan metabolit tak-iarut yang baruterurai secara parsial di dalam lisosom (Gbr. 7-9). penyakit ini digolongkan lagi menjadi kategori Gn , danSeperti dapat diduga, berbagai sindrom ketiadaan- Grr. Penyakit Tay-Sachs, sejauh ini merupakan gang-enzim ini diwariskan sebagai suatu sifat resesif auto- liosidosis tersering, ditandai oleh mutasi dan defisiensisomal, dan penimbunan zat antara tak-larut teqadi di subnnit cr dari enzim heksosaminidase A, yangterutama dalam sel sistem fagosit mononukletts, karena penting untuk penguraian Gno' Lebih dari 85 mutasisel ini memakan dan mengttraikan sel darah merah pernah ditemukan; sebagian besar mengenai prosesdan leukosit yang menua serta produk penguraianjaringan lainnya. pelipatan protein atau transpor intrasel. Otak adalah organ yang terutama terkena, karena paling terlibat Telah teridentifikasi sekitar 35 penyakit penimbun- dalam metabolisme gangliosida. Penimbunan G M2an lisosomal, masing-masing teqadi akibat ketiadaan terjadi dalam neuron, silinder akson saraf, dan sel glia di seluruh sistem saraf pusat. Sel yang terkena tampak membengkak, mungkin berbusa (Gbr. 7-104). Pemerik- saan dengan mikroskop elektron memperlihatkan konfigurasi kumparan di dalam lisosom (Gbr. 7-108). Perubahan anatomik ini ditemukan di seluruh sistem saraf pusat (termasuk medula spinalis), saraf perifer, dan sistem saraf otonom. Retina juga biasanya terkena. Penguraian Gambar 7-9 normal Diagram skematik yang mem- di lisosom perlihatkan patogenesis pe- nyakit penimbunan lisosomal.-\"ffr?:€\p.4(\"':* kecil dan mudah berdifusi Pada contoh ini, suatu substrat kompleks biasanya diuraikan Defisiensi oleh serangkaian enzim lisosom enzim (A, B, dan C) menjadi produk lisosom akhir yang mudah larut. Apabila terjadi defisiensi atau malfungsi Produk yang tidak dimetabolisme tertimbun salah satu dari enzim tersebut (mis., B), katabolisme menjadi tidak tuntas, dan terjadi pe- nimbunan zal antara tak-larul dilisosom.

BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK ' 251Tabe| 7-6, PENYAKIT PENIMBUNAN LISOSOMALPenyakit Defisiensi Enzim Metabolit Utama yang MenumpukGlikogenosis Glukosidase lisosom GlikogenTipe ll (penyakit Pompe) G\", Oangliosida B-galaktosidase Gangliosida G\",, oligosakarida yang HeksosaminidaseA mengandung galaktosaSfingolipidosisGr, (gangliosidosis) Gangliosida G*G\", (gangliosidosis) penyakit Tay Sachs Glukoserebrosidase GlukoserebrosidaSu/fatidosis Sfingomielinase SfingomielinPenyakit GaucherPenyakit Niemann-Pick, tipeAdan B r-lduronidase Heparan sulfatMukopolisakaridosis Dermatan sulfatMPS lH (Hurler) r-lduronosulfat sulfatase Heparan sulfat Dermatan sulfatMPS ll (Hunter) (resesif terkait-X) Enzim yang berperan dalam penguraian rantai samping oligosakarida pada Beberapa, bergantung pada enzim spesifikGlikoproteinosis glikoprotein (beberapa) Penyakit Tay-Sachs, seperti lipidosis lainnya, pa- Sachs pada janin dianggap merupakan indikasi untuk abortus terapeutikus. Bayi yang lahir akan menderitaling sering terjadi pada orang Yahudi Ashkenazi, yang retardasi mental, kebutaan, dan disfungsi saraf beratfrekuensi pembawa sif at heterozigotnya diperkirakan yang menyebabkan kematian dalam 2 sampai 3 tahun.mencapai 1 dalam 30. Heterozigot dapat dideteksidengan memperkirakan kadar heksosaminidase di Penyakit Niernann-Pick. Nama ini mengactrdalam serum atau dengan analisis DNA. Diagnosis pada tiga gangguan yang dapat dipisahkan menjadiantenatal dapat dilakukan, dan deteksi penyakit Tay- dua kategori berdasarkan kriteria biokimiawi dan ,',,',]:,,1S{!l: 3.-Wer:i# !ia:. :3 r&,r. .: :lW;.r..:i.., ,t., ' b..'] \"'i.1...3{;..$l,*r]'':.., - .r.,€ir&$r.i.: . . ril ** ti- **.8 ..4f1 . .r. ..r:. . i, \._ ..i:::1r.11,..t:.r.r': . .i ..: ' .@., ':r',.\"...i .S...w:. ii :1.i.r ,, ,.* i:. ,,.. ,.. '.1':.:: i., .:::'' :ljwfri .il '.':..:.,.,a...:'i . I-r'r''l:rl:: . S:' .l')\" ,.:6 -! I i'r' ' a ca, '4 \"dA .,:r: .... , ..: -. -. €i 5:,r,.;.:...'.'. .. .r:.rt.:'l.t r:.: :.1'i, l :1..r:rr:,'l j::1r:)l: 'li i.:.,:,.., , ,r'l. .ir.:li.ri:r-ir'.r3r* € lli!:..:li:,,,r' .::irrrl:-i': t'.$.,r,...,:AGambar 7-10 @A. Sel ganglion pada penyakitTay-Sachs. Dengan mikroskop cahaya,neuron besar mengalami vakuolisasi lipid yang jelas. B. Penyakit Tay-Sachs. Sebaglan neuron di bawah mikroskop elektron memperlihatkanlisosom yang mencolok dengan konfigurasi kumparan. Sebagian nukleusdiperlihatkan di sebelah atas. (A, Sumbangan Dr. Arthur Weinberg,Department of Pathology, University of Texas, Southwestern MedicalCenter, Dallas; B, Sumbangan Dr. Joe Rutledge, University of TexasSouthwestern Medical School, Dallas.)

252 . BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAKGambar 7-11 dipenuhi oleh butiran atau par:tikel lemak kornpleks, sehingga sitoplasma tampak mengalami rrakuolisasiPenyakit Niemann-Pick di hati. Hepatositdan sel Kupffertampak halus atarr berbrisa (Gbr. 7-11). Karena banyak me-bervakuola sepedi busa akibat pengendapan lemak. (Sumbangan ngandung sel fagositik, lrgan ynng pnlittg pnrnh ter'Dr. Arthur Weinberg, Department of Pathology, University of TexasSouthwestern Medical Center, Dallas. ) kenn ndnlnh limpn, hnti, slLn'rsum ttLlnng, kelenjnr getnh Ltening, dnn paru. Limpa mungkin sangat membesar.molekttlar. Saiah satu kategori, mencakup tipe A danB, ditandai dengan defisiensi primer sfingomielinase Selain itu, seluruh sistem saraf, termasuk medula spi-asam yang menyebabkan penimbunan sfingomielin. nalis dan ganglion, terlibat dalam proses yang tragisKategori yang lain, dilambangkan oleh penyakit dan tak terhentikan ini. Neuron yang terkena membesarNiemann-Pick (tipe C), teqadi akibat mutasi pada pro-tein NPC1. Protein tersebut terlibat daiam pengolahan dan mengalami vakuolisasi akibat penimbr.tnan iemak.intrasel dan transpor kolesterol yang berasal dari LDL.Semua tipe jarang ditemukan sehingga pembahasan Varian ini bermanifestasi pada tnasa bayi sebagaidibatasi pada varian defrsien-sfingomielinase (tipe A).Pada defisiensi sfingomielinase, terjadi gangguan peng- rtiseromegnli mnsif dsrL lcelninnn neurologih ynnguraian sfingomielin menjadi seramid dan fosforilkolin pnroh. Kematjan biasanya terjadl dalam 3 tahunsehingga terjadi kelebihan sfingomielin yang me- pertama kehidupan. Pengukuran aktivitas sfingo-numpuk di semua sel fagositik dan neuron. Sel fagositik mieiinase di leukosit atar\"r biakan fibroblas dapat digunakan trntuk mendiagnosis kasus yang dicurigai, serta untuk deteksi pembawa sifat. Diagnosis antena- tal dapat dilakukan dengan pemeriksaan enzim atau analisis probe DNA. Penyakit Gaucher. Penyakit ini terjadi akib;rt mutasi di gen yang mengkode gh-rkoserebrosidase. Terdapat tiga varian resesif autosomal pada penyakit Gaucher yang terjadi akibat mutasi alelik yang berbeda- beda. Hal vang ditemukan pada ketiganya adalah defi- siensi aktivitas suatu glukoserebrosidase yang secara normal memecah residu giukosa dari seramid. Hal ini menyebabkan penimbunan glukoserebrosida pada sel fagositik mononttkletts dan terbentuknya apa yang disebut sebagai sel Gaticher. Secara normal glikoiipid yang berasal dari pemecahan sel darah yang ttta, terutama eritrosit, mengalami penguraian bertahap. Pada penyakit Gaucher, penguraian terhenti pada tahap glukoserebrosida yang, saat transit meialui darah sebagai makromolekul, ditelan oleh sel fagositik tubuh, terutama yang terdapat di hati, 1impa, dan slrmsum tulang. Fagosit ini (se1 Gaucher) membesar, *': -.' .. *t: 3Gambar 7-l 2penyakit Gaucheryang mengenai sumsum tutang. A. Sel Gaucher dengan sitoplasma granular dipenuhi oleh lemak. B. Mikrograf elektronsel Gaucher dengan lisosom yang memanjang dan teregang. (A dan B, Sumbangan Dr. Mathew Fries, Deparlment of Pathology, Universityof Texas Southwestern Medical Center, Dallas.)

BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAI< T 253kaclang-kadang hingga 100 pm, akibat penimbunan sindrom Hunter, adalah penyakit resesif terkait-X. Dari tujuh varian yang diketahui, hanya dua sindronl vanglisosom yang teregang, dan memperlihatkan gambaran stidah terkenal yang dibahas secara singkat di sini.sitoplasma yang patognomonik seperti \"tisu lecek\" Sindrom l{r.rrler, juga disebut MPS t lJ, terladiakibat(Cbr.7-72). Tidak tampak vakuolisasi yang jelas\" defisiensi l-iduronidase. Anak vang terkena memiliki usia harapan hidup 6 hingga 10 tahun. Seperti pasien Salah satu varian, yaitu tipe I, disebut juga bentuk yang mengidap sebagian besar beniuk MPS, merekakronik nlrlneurlnopatik, rnenyebabkan 99% kasus memperlihatkan gambaran wajah yang kasar disertaipenyakit Caucher. Tipe ini ditandai dengan hepato- cacat tulang, yar.g menimbulkan penampakan yangsplenomegaii dan tidak adanya keterlibatan sistemsaraf pusat. Limpa sering sangat besar dan mengisi disebut sebagai gnrgoylivn. Kematian sering disebab-seluruh abdomen. Sel Gar\"rcher ditemukan di hati, kan oleh penyulit jantung akibat terbentuknya lesilimpa, kelenjar getah bening, dan sumsum tulang. endotel dan endokardinm yang meninggi karenaTersingkirnya sumsllm fr-rlang dan erosi korteks dapat penumpukan mukopolisakarida di arteria koronariamenimbulkan lesi tulang yang tampak secara radio- dan katup jantung. Penimbunan dermatan sulfat dan heparan sulfat ditemukan pada se1 sistem fagositlogis, serta penurunan elemenberbentLrk dalam darah. mononukleus, fibroblas, dal endotel serta sei otot polosHipersplenisme (Bab 12) juga berperan menimbulkan dinding pembuluh darah. Sel yang terkena mem- bengkak dan sitoplasmanya jernih, akibat menumpuk-anemia dan leukopenia. Tipe i paling sering terjadi nya bahan positif-PAS (periodic ncid-Schffi di dalarripada orang Yahudi Ashkenazidan, tidak seperti varianlain, memungkinkan pasien berumur panjang. Varian lisosonr yang membengkak dan mengalami vakr.rolisasi,tipe II sangat mematikan, mengenai anak pada usia 6 Badan inklusi lisosom jr\"rga diternukan pada nelrronbulan, dan ditandai dengan kelainan sistem saraf pusat dan menyebabkan retardasi nrenlai. Walaupun se-yang parah. Walaupun hati dan limpa juga terkena, bagian besar gambararr klinis dapat dijelaskan ber-gambaran klinis didominasi oleh gangguan saraf. dasarkan penimbr-rnar-r berlebihan mukopolisaka rid a, Varian tipe III (juvenilis) melibatkan otak selain kekakuan sendi, misalnva, mr-rr-rgkin terjadi akibat ganggrian dalam sintesis kolagen. yang terjadi akibafvisera, tetapi perjalanannya berada di antara tipe I dan terganggunya bahan dasa r.II. Ketiga varian terjadi akibat mutasi yang berbeda- Varian lain MPS, yang disebr\"r t sindrtom Hwtter,berbeda pada gen glukoserebrosidase. beda dengan sindrom Flurler dalam cara pewalisannya Kadar glukoserebrosidase dalam leukosit atau biak- (terkait-X), tidak adanya kekeruhan kornea, dan per-an fibroblas dapat membantu diagnosis dan deteksi jalanan klinis yang sering lebih ringan. Seperti padaheterozigot. Terapi saat ini ditujukan untuk mengganti sindrom Hurler, mukopolisakarida yang tertimbrrnenzim melalui inftrs glukoserebrosidase mumi. Terapi pada sindrom Hunter adalah heparan sulfat danyang menjanjikan adalah terapi gen somatik berupa dermatan sulfat, tetapi hal ini terjadi akibat defisiensiinfus sel bakal/tunas hematopoietik autolog yang l-iduronat sulfatase. Walaupun defisiensi enzimnyaditransfeksikan dengan gen giukoserebrosidase nor- berbeda, terjadi penimbunan substrat yang samamal invitro. karena pemecahan heparan suifat dan dermatan sulfat memerlukan, baik L-iduronidase maLlprln sulfatase; Mukopolisakaridosis. Mukopolisakaridosis apabila salah satu hilang, pemecahan selanjtrtnya(MPS) ditandai dengan gangguan penguraian (karena- terhambat.nya penyimpanan) mukopolisakarida di berbagai PENYAKIT PENIMBUNAN GLIKOGEN (CLIKOGENOSIS)jaringan. Ingatlah bahwa mukopolisakarida mem- Defisiensi herediter salah sabu enzim yang berperanbentuk sebagian bahan dasar (ground substance) dan dalam sintesis atau pemecahan glikogen dapat me-disintesis di jaringan ikat oleh fibroblas\" Sebagianbesar nyebabkan penimbunan berlebihan glikogen ataumukopolisakarida disekresikan ke dalam bahan dasar, beberapa bentuk abnormal glikogen di berbagaitetapi fraksi tertenLr,r terurai di dalam lisosom. Beberapa jaringan. Jenis glikogen yang disimpan, lokasinya di dalam sel, dan distribusi jaringan se1 yang terkenaenzim terlibat dalam jalur katabolik ini; ketiadaan berbeda-beda bergantung pada defisiensi enzim spesifik. Apa pun jaringan atau sel yang terkena,enzim inilah yang menyebabkan tertimbunnya muko- glikogen umumnya disimpan di dalam sitoplasma, atau kadang-kadang dalam nukleris. Salah satr-r varian,polisakarida di dalam lisosom. Telah dilaporkan penyakit Pompe, adalah suatu bentrrk penyakit pe-beberapa varian klinis MPS, yang diklasifikasikan nimbunan.lisosomal karena enzim yang hilang terletakdengan nomor dari MPS I sampai MPS VII, masing- dalam lisosom. Sebagian besar glikogenosis diwaris-masing terjadi akibat defisiensi satu enzim spesifik. kan sebagai penyakit resesif autosomal, seperti layak-Mukopolisakarida yang menumpuk di dalam jaringan nya berbagai sindrom \"ketiadaan enzim\" lainnya.mencakup dermatan sulfat, heparan sulfat, keratansulfat, dan (pada beberapa kasus) kondroitin sulfat. Secara umLlm, MPS adalah gangguan progresifyang ditandai dengan keterlibatan banyak organ,termasuk hati, limpa, jantung, dan pembuluh darah.Sebagian besar menyebabkan ruajnh yang kasar,kekeruhan kornen, keksktLnn sendi, dan retnrdosi men-fal. Ekskresi mukopolisakarida melalui urine seringmenrngkat. Semua penyakit ini kecuali satu diturunkanseba gai penyakit resesif autosomal; pengecualiannya,



BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK T 255Tabel 7-7. SUBKELOMPOK UTAMA GLIKOGENOSISKategori Tipe Spesifik Defisiensi Enzim Perubahan Morfologik Gambaran KlinisKlinikopatologik Hepatorenal (penyakit Glukosa-6-fosfatase Hepatomegali: penimbunan Pada pasien yang tidak glikogen dan sejumlah kecil diobati, kegagalan tumbuh-Tipe hepatik von Gierke, tipe l)Tipe miopatik lemakdidalamsitoplasma; kembang,pertumbuhan glikogen intranukleus terhenti, hepatomegali, danTipe lain-lain Renomegali: penimbunan renomegali. intrasitoplasmagllkogen Hipoglikemiaakibatkegagal- dalam sel epitel tubulus an mobilisasi glukosa, korteks sering menyebabkan kejang Hiperlipidemia dan hiper- urisemia akibat gangguan metabolisme glukosa, banyak pasien mengidap gout dan xantoma kulit. Kecenderungan mengalami perdarahan akibat disfungsi trombosit Dengan pengobatan (mem- berikan glukosa secara terus-menerus), sebagian besar pasien beftahan hidup dan mengalami penyulit tipe lambat (misal, Sindrom McArdle Fosforilase otot Hanya otot rangka-pe- adenoma hati). Kram dengan nyeri apabila (tipe V) nimbunan glikogen terutama di lokasi berolahraga berat Mioglobinuria terjadi pada subsarkolema 50% kasus Onset pada masa dewasa (>20 tahun). Olahraga tidak meningkatkan kadar laktat dalam darah vena Pasien dapat hidup normal Glikogenosis generali- Glukosidase lisosom Hepatomegali ringan: lanra sata (penyakit (maltase asam) Kardiomegali hebat, hipo- lisosom membengkak tonia otot, dan gagal me-akibat glikogen yang Pompe, tipe ll) kardiorespirasi dalam 2 nyebabkan terbentuknya tahun. dalampola seperti renda Bentuk dewasa yang lebih sitoplasma ringan dengan keterlibatan diKardiomegali: glikogen hanya otot rangka dan dalamsarkoplasmaserta bermanifestasisebagai membranterbungkus miopati kronik. Otot rangka: serupa dengan jantung (lihat Kardiomegali)proliferasisemuaelemensaraf perifer,termasuksel terletak di atas sebuah neurofibroma. WalaupunSchwann, neurit, dan fibroblas. Komponen ini ter- jarang, pasienneurofibromatosis tipe t hanya meng-sebarsecaraacakdidalamstromamiksoidlonggar. alami bercak cafi-au-lait, yaitu contoh variasiTumor serupa, yang berukuran dari mikroskopis ekspresivitas suatll defek genetik.sampai raksasa, dapat terbentuk di semua tempat 3. Hamartoma iris berpigmen, yang disebut nodus(misal,disepanjangbadansaraf,kaudaekuina,dan Lisch, tidak menimbulkan masalah klinis, tetapisaraf kranialis; di peritoneum, orbita, lidah, dan membantu menegakkan diagnosis.saluran cerna) Selain menyebabkan kecacatan, neurofibromatosis2. Lesi kulit berpigmen yang dikenal sebagai caf6-atr dapat menimbulkan kelainan serius, baik akibat lokasilait (bercak \"susu cokel at\") yang kadang-kadang lesi (misal, di dalam kanalis spinalis) atau akibat satu

256 T BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAKatau lebih neurofibroma jinak teiah mengalami trans- )aformasi menjadi neoplasma ganas (pada sekitar 3%pasien). Biasanya, sarkoma neurogenik timbul pada Ioltumor pleksiformis yang melekat ke berkas saraf besardi leher atau ekstremitas. Para pasien ini juga berisik<r IL Terkenabesar mengalami tumor lain, terutama glioma optik,meningioma, dan feokromositoma. Selain itu, sekitar l KECENDERUNGAN AKIBAT GEN DAN LINGKUNGAN30% sampai 50% pasien menga lami berbagai keiainantr-rlang. Kelainan ini mencaktrp skoliosis, defek erosi otularrg, dan kista tulang. zu') Gen lJFT terletak pada kromosom 17 dan mengkodesu.ltLr pr:otein (neurofibromin) yang bekerja sebagai Lllregulator negatif onkoprotein RAS. Seperti dirinci padaBab 6, aktivitas berlebihan protein RAS dapat berperan ldalam tumorigenesis. Y Neurofibromatosis tipe 2 jarih lebih jarang daripada ltI] L .---+tipe 1. Walaupun sebagian besar pasien memilikibercak cnf6-nu-lnit, gambaran penentti pada varian rni Gambar 7-14adalah adanya schwanrroma akustik bilateral danmeningioma multipel. Tidak ditemrikan nodus Lisch. Pewarisan multifaktor. Distribusi kontinu kecenderungan mengidapGen trntuk neurofibromatosis tipe 2, yang terletak di suatu penyakit multifaktor ditentukan oleh banyak gen dan lingkung-22q72, mengkode merlin, yang mirip dengan protein an. Ambang kecenderungan menunjukkan batas yang apabila dilewati menyebabkan penyakit bermanifestasi. (Dari Elsas LJ ll,kerangka sel (sitoskeleton). Seperti neurofibromin, mer-lin adalah suatu protein penekan tumor. Cara kerjanya Priest JH: Medicalgenetics. ln: Sodeman WA, Sodeman TM [eds]:tidak diketahui. Pathologic Physioiogy: Mechanisms of Disease, 7th ed. Philadel- phia, WB Saunders, 1985, p.59.) GANGGUAN DENGAN PEWAR ISI\N M ULT! FAKTOR r Angka rekurensi gangguan (dalam rentang 2olu Pewarisan multifaktor (disebut juga poligenik) sampai 7'k) sama untuk semua anggota keluargaberperan pada banyak ciri fisiologik manusia (misal, derajat-satr-r (yaibu orang tua, saudara kandung, dantinggi, beraibadan, tekanan darah, warna rambut). Sifat keturttnan) dari orang yang terkena. Olel-i karenafisiologik atau patologik multifaktor dapat didefinisi- itu, apabila orang tua memiliki satu anak yang ter-kan sebagai sifat yang dipengaruhi oleh efek aditif dua kena, risiko anak berikutnya terkena adalah antaraatau lebih gen yang efeknya kecil, tetapi dikondisikan 2\"/' danT%. Demikian juga, kemungkinannya akanoleh pengaruh lingkungan yang nongenetik. Bahkan,kembar monozigot yang dibesarkan secara terpisah sama bahwa salah satu orang tua terkena.dapat memiliki tinggi badan yang berbeda karena & Kemungkinan bahwa kedua kembar identik akanpengaruh gizi atau lingkungan yang lain. Apabila terkena jauh lebih kecil daripada 100%, tetapi lebihdisurvei dalam populasi yang besar, sifat fenotipe yang besar daripada kemungkinanbahwa kedua kembardiwariskan secara multifaktor memperlihatkan distri- nonidentik akan terkena. Pengalaman membrrkti-busi Gaussian yang kontinu (Gbr.7-7$. Diperkirakan kan, sebagai contoh, bahwa frekuensi kesesuaianterdapat stratu efek ambang sehingga suatu penyakit untuk kembar identik terletak pada kisaran 20ukakan bermanifestasi hanya apabila melibatkan se-jumlah tertentu gen efektor, serta pengaruh lingkungan sampai 40%.yang tepat. Efek ambang juga menjelaskan mengapaorang ttra dari seorang anak dengan gangguan poli- m Risiko rekurensi kelainan fenotipe pada kehamilangenetik mungkin normal. Apabila nilai ambang ter- berikutnya bergantung pada hasil akhir kehamilanlampaui, keparahan penyakit akan berbanding lurus sebelumnya. Apabila salah seorang anak terkena,dengan jumlah dan derajat pengaruh gen patologik. terdapat kemungkinan sampai 7% bahwa anak berikuLnya akan terkena, tetapi setelah dua anak Gambaran berikut menandakan pewarisan multi- terkena, risiko meningkat menjadi 9%.faktor. Gambaran tersebut telah dipastikan unttrkpewarisan multifaktor malformasi kongenital dan, Bentuk pewarisan ini diperkirakan mendasarimungkin sekali, untuk penyakit multifaktor lain. berbagai penyakit umrlm, misalnya diabetes melitus,s Risiko mengalami suatu gangguan multifaktor hipertensi, gout, skizofrenia, gangguan bipolar, dan bentuk tertentu penyakit jantung kongenital, serta be- ditentukan oleh jumlah gen mutan yang diwarisi. berapa kelainan tulang. Hipertensi merupakan contoh Oleh karena ittr, risiko lebih besar pada saudara yang baik tentang pewarisan multifaktor. Terdapat kandung pasien yang ekspresi penyakitnya parah. bukti yang baik bahwa tingginya tekanan darah se- seorang, paling tidak sebagian, di bawah pengaruh genetik, yang tampaknya dikendalikan oleh banyak gen dengan efek kecil. Tingkat tekanan populasi trmum berada dalam kurva distribusi Gauss kontinu. Pada tingkat ketinggian tekanan darah tertentu, dikatakan ter:dapat hipertensi, karena tekanan melebihi batas ini dilaporkan menyebabkan kerugian signifikan bagi individu. (Hipertensi diuraikan pada Bab 10).

BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK. ' 257 GANGGUAN SITOGENETIK nya sel anak trisomik dan monosomik; keturunan dari sel ini akan menghasilkan suatu mosaik. Seperti akan Sebelum kita melanjutkan pembahasan mengenai dibicarakan, mosaikisme yang mengenai kromosom penyimpangan kromosom, perlu diingat bahwa pe- nentuan kariotipe merupakan alat dasar bagi para ahli seks sering terjadi, sedangkan mosaikisme autosom sitogenetik. Kariotipe adalah representasi fotografik jarang ditemukan. sebaran metafase yang telah diwarnai yang meny.usun Kelainan Struktur. Perubahan strnkttrr kromo- kromosom dari yang terpanjang hingga terpendek. Telah dikembangkan berbagai teknik untuk mewamai sombiasanya terjadi akibat kerusakan kromosom yang kromosom. Pada teknik pewarnaan Giemsa (G bmd- ing) yang telah digunakan luas, setiap set kromosom diikuti oleh hilang atau tertata-ulangnya kromosom. Perr.rbahan ini biasanya dinamai dengan mengglrna_ tampak memiliki pola tersendiri pita terang-gelap kan s-ingkatan sitogenetik , p (petit) menandakanierlgurl dengan lebar bervariasi (Gbr. Z-15). pemakaian teknik pendek kromosom, dan Q, iengan panjang, Setiap bnnding memungkinkan kita mengidentifikasi secara pasti setiap kromosom, serta menentukan lokasi pasti lengan kemudian dibagi menjadi regio bernom or (1 , i,perubahan struktural di kromosom (dijelaskan 3, dan seterusnya) dari sentromer ke arah luar, dan di dalam setiap regio setiap pita diberi nornor (Gbr. 7- l6). kemudian). Dengan demikian, 2q34 menunjukkan krornosom 2, lengan panjang, regio 3, dan pita 4. pola tata ul.rrrg Kelainan kromosom teqadi jauh lebih sering dari- pada yang Llmumnya diperkirakan. Diduga sekitar 1 kromosom setelah kerusakan (diagram di Gbr. Z- li dari 200 neonatus mengalami suatu bentuk kelainan kromosom. Angkanya akan jauh lebih tinggi pada janin adal ah sebagai berikut: yang tidak bertahan hidup sampai aterm. Diperkirakan pada 50% dari abortus trimester pertama, janin meng- 5 Trnnsloknsl menunjukkan pernindahan sa tlr bagian alami kelainan kromosom. Gangguan sitogenetik dapat terjadi akibat perubahan jumiah atau struktur kromo- dari sebuah kromosom ke kromosom lain. Ptosessom dan mungkin mengenai autosom atau kromosom ini biasanya timbal-balik (yi., terjadi perirrkaran seks. fragmen antara dua kromosom). Dalam singkatan Kelainan Jumlah. Pada manusia, jr,rmlah kromo- genetik, translokasi ditandai dengan f diikr-rti olehsom normal adalah 46 (yaitu 2n = 46). Setiap kelipatan kromosom-kromosom yang terlibat dalam urutanbulat jumlah haploid (rr) disebut cuTtloid. Jumlah nomor/ misalnya 46,XX,t(2;5)(q3t;pta). Hal inikronrosom seperti 3n atatr 4n disebut poLiptoid. mentrnjukkan translokasi timbal-balik yang me_Poliploidi biasanya menyebabkarr abortns spontan. libatkan lengan panjang (q) kromosonr 2 d i regio .3,Semua jr.rmlah yang bLrkan mernpakan kelipatanbulat pita I, dan lengan pendek kromosom 5, regio 1, pitadari n disebut nneuploid. Penyebab ntama aneuploidiadalah nondisjtmctior? pasangan homolog kromosom '1. Apabila kesellrruhan potongan fragmen tersebul. dipertukarkan, hasil translokasi timbal-balik yangpada pembelahan meiotik pertama atau kegagalan sis- ierjadi (lihat Gbr. 7-17) ttdak rnemLrahayakan bagiter t-hromntid rnemisah sewaktu pembelahan meiotikkedua. Yang terakhir juga dapat terjadi sewaktlr pem- pembawa sifat, yang memiliki jumlah normal kro-belahan sel somatik yang menyebabkan terbentuknya mosom dan bahan genetik vang lengkap. Namr_rn,dua sel anetiploid. Kegagalan pembentukan pasangan saat gametogenesis, terbenttik gamet abnormalkromosom homolog yang diiknti oleh penylrslrnan sehingga zigot yang terbentuk abnormal. polaacak (anaphase lng) juga dapat menyebabkan aneu- khusr.rs translokasi yang melibatkan dLra kromosonrploidi. Apabila nondisjunction terjadi pada saat meio- akrosentrik disebut translokasi ccttttic frLsion-tt1pr,sis, gamet yang terbentuk memiliki kromosom tambah- (tipe fr-rsi sentrik), atau robertsoninn. Biasanr,..r,an (n + 1) atau kekurangan satu kromosom (ir - I). pemutnsan terjadi dekat dengan sentrome,., ,,,\"-Pembuahan terhadap gamet ini oleh gamet normal akan ngenai leng;an pendek kedr.ra kromosom. peminclah-menghasilkan dua jenis zigot: trisomik, dengan kro- an segmen menyebabkan terbentuknya salLrmosom ekstr a (2n + 1), atau m onosomik (2n - I). Mono- kromosom yang sangat be'sar dan saiu kromosorr.rsomi yang melibatkan alrtosorn tidak memungkinkankehidupan, sedangkan trisomi autosom tertentu dar-r yang sanga t kecil (lil-ra t Gb r . 7 -I7). Fragmen pe n cl e kmonosomi yang melibatkan kromosom seks masihmemungkinkan kehidupan. Kelainan ini, seperti yang lenyap, dan pembawa sifat rnemiliki45 kromosom.akan kita lihat, biasanya berkaitan dengan kelainanfenotipe dengan derajat bervariasi. Mosnikisme (mosa- Karena lengan pendek semlla kromosonr .rkro-icism) adalah kata yang digunakan untuk menjelaskan sentrik memiliki barryak salinan gen Lrntr-rk RNAadanya dua atau lebih populasi sel pada orang yang ribosom, kehilangan tersebut masih memun gkirrkansama. Dalam konteks jumlah kromosom, nondisjtLnc- kehidupan. Namun, saat gar-netogenesis, timbLr Iflon mitotik pascazigotik akan menyebabkan terbenbr-rk- kesuiitan yang menvebabkan terbentuknya ketidak- seimbangan gamet yanU mungkin menye.babkan kelainan keturtrnan. I [sokromosom terbentuk apabila sentromer terlr.rgr secara horizontal dar-r tidak secara vertik;ll. S.rlalr satu dari dtra lengan kromosom kemudian ler.rvap, dan lengan yang tersisa mengalami dupli[asi, sehingga terbentuk sebuah kromosom han1,6 dengan dua lengan pendek atau dua lengarr panjang. Isokromosom yang paling sering terdapat

258 S BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK dlr ,q rysil f#fi s' ,,$d *'.,ir h_s # #rev-q*ib #* ffiffi # dd tr_#& .ffi , #ffi^# ** # *ql $ ##t#* - s sr# td..r sffi w ffi s #F *#. #ij # ffi rM M # k*sr t r. 4. -H H-# ffi-# tr-ffiffi $ f#f-i# ff$i-t%r -trr#y- - it 1f;s _$ fr-k#-&n- *#w*-- M\"\" *aw -# {M dqs & r rs t? #S ts t,4 l3 _#F # w'ffi_ s-6#-,ffiff- % ts ?? 6 ,# es xlYGambar 7-1 5Kariotipe lelaki normal dengan G banding. (Sumbangan Dr. Nancy R. Schneider, Department of Pathology, University of Texas South-western Medical School, Dallas).pada bayi lahir hidup adalah yang melibatkan I Delesi adalah hilangnya sebagian dari sebuahlengan panjang kromosom X dan disebut i(Xq).Apabila dibuahi oleh gamet yang mengandung kromosom. Suatu kerusakan dapat menyebabkankromosom X normal, terjadi monosomi untuk gen delesi satu segmen terminal. Dua kerusakandi Xp dan trisomi untuk gen di Xq. interstisitrm, disertai penyatuan kembali segmen proksimal dan distal, dapat menyebabkan hilang- ! eita G negatif atau berwarna pucat ffi Pita G positif n Pita G bervariasiGambar 7-16Contoh diagramatik pita kromosom mid-metafase untuk menunjukkan tata namalengan, regio, dan pita. (BerdasarkanYunis JJ, Chandler MS: The chromo-somes of man-clinical and biologic sig-nificance. A review. Am J Pathol B:466;1977.)

BAB 7 PENYAKIT GENETII< DAN ANAI< ' 259rTRANSLOKASI Timbal-balik seimbang cl}m s@wil Y Y Fusi sentrik cilf:sffi tffi)l Robertsonian HilangLXill_._LJ \w&$Nffiwtr&/ DELESI ISOKROMOSOM GCFI -C}UDip]gt/@K D^b@ Fragmen INVERSI Parasentrik,Wffi$ KROMOSOM CINCIN €-*ffi Perisentrik tC,'- i1-.-E-1,A\g !,.,n;\"._,ffiGambar 7-17Jenis penyusunan ulang kromosom nya sebuah segmen intermediat. Fragmen yang ketidakseimbangan serupa yang mengenai terisolasi, yang tidak memiliki sentromer, hampir tidak pernah bertahan sehingga banyak gen yang autosom. hilang. I Cangguan kromosom seks sering menimbulkanI Inaersi terjadi apabila terdapat dua kerusakan kelainan yang samar, kadang-kadang tidak ter- interstisium di sebuah kromosom, dan segmen deteksi saat lahir. Infertilitas, salah satu manifes- menyatu kembali setelah berputar penuh. tasinya yang umum, tidak dapat didiagnosis sampai usia dewasa muda.I Kromosom cincin adal.ah varian dari delesi. Setelah r Pada sebagian besar kasus, gangguan kromosom segmen darisetiap ujung kromosom lenyap, lengan- lengan kembali menyatu untuk membenbr-rk sebuah terjadi akibat perubahan de novo (yaitu orang tua cincin. normal, dan risiko rekurensi pada saudara kandung rendah). Pengecualian yang jarang, tetapi penting Dengan latar belakang ini, kita mula-mula dapatberalih ke beberapa gambaran umum gangguan kro- terhadap prinsip ini diperlihatkan oleh sindrommosom/ diikuti oleh beberapa contoh spesifik penyakityang melibatkan perubahan kariotipe. Down bentuk translokasi.r Gangguan kromosom mungkin berkaitan dengan Gangguan Sitogenetik yang Melibatkan Autosom pengurangan (delesi, monosomi), penambahan (trisomi), atau kelainan tata ulang (translokasi) Tiga trisomi autosom (27, 78, dan 13) dan satu kromosom. sindrom delesi (sindrom cri du chnt),yang terjadi akibat delesi parsial lengan pendek kromosom 5, merupakanr Secara umllm, hilangnya bahan kromosom me- kelainan kromosom yang pertama kali diidentifikasi. Saat ini telah ditemukanbeberapa sindrom delesi dan nimbulkan kecacatan yang lebih parah daripada trisomi lain (seperti yang mengenai 22q). Sebagian besar penambahan bahan kromosom. gangguan ini cukup jarang ditemukan, tetapi gambar-r Kelebihan bahan kromosom dapat berasal dari an klinis biasanya cukup jelas sehingga mudah di- kenali. Beberapa gambaran ketiga entitas yang paling sebuah kromosom lengkap (seperti pada trisomi) sering disajikan pada Gamb ar 7-L8. atau dari suatu bagian sebuah kromosom (seperti pada translokasi robertsonian) Hanya trisomi 21 dan delesi 22q11 yang cukup sering sehingga layak dibicarakan lebih lanjut\"r Ketidakseimbangan kromosom seks (kelebihan atau kekurangan) jauh lebih dapat ditoleransi daripada

260 T BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAKRetardasi Lipatan epikantusmentalKulit leher dan profilmenebal wajah rata-./ TRrsoMl 21: srNDRoM DowNCacatlantung Lipatan lnsiden: 1 dalam 700 kelahiranbawaan simian KariotipeStenosis Tipe trisomi 21: 47,>4, +21 Tipe translokasi: 46,XX, de(14;21)(q10;q10),+21USUS Tipe mosaik 46,XXl47,xX,+21 ;-} Hernia umbilikalis Oksiput menonjol P Predisposisi Retardasi mental <\"-/ mengalami leukemia MikrognatiaCelah antara jari kaki pertamadan kedua l''lipotonia 17; ;\ +' Telinga letak rendah Leher pendek Jari tangan tumpang tindihTRISOMI 18: SINDROM EDWARDS Cacat janiung bawaanlnsiden: 1 dalam 8.000 kelahiran Malformasi ginjal Abduksi paha terbatasKariotipe 47,XX, +18 ffi'- Tipe trisomi 18 oU,**r47,XX,+18 ewffi\"lTipe mosaik Mikrosefalus dan retardasi mental Bibir dan Kaki mirip alas langii-langit sumbing kursi goyangCacat Cacat ginjal TRISOMI 13: SINDROM PATAUjantungHerniaumbilikalis lnsiden: '1 dalam 15.000 kelahiran Kariotipe Tipe trisomi 13: 47,XX, +13 Tipe translokasi: 46,XX,+13,de(13;14)(q10;q10) Tipe mosaik: 46,XX47,XX,+13 Kaki mirip alas kursi goyangGambar 7-1 BGambaran klinis dan kariotipe beberapa trisomi autosom.

BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAI< I 261TRTSOMT 21 (STNDROM DOWN) tersebut biasanya familial, dan kromosom yang Sindrom Down adalah gangguan kromosom yang mengalami translokasi diwarisi dari salah satu orangpaling sering ditemukan. Sekitar 95\"k orang yang tua, yang Llmrlmnya adalah pembawa sifat untukterkena memiliki hisomi 21 sehingga jumlah kromosom translokasi robertsonian. Konsekuensi perkawinanmereka adaiah 47. Seperti telah disinggung sebeium- seorang pembawa translokasi 14;27 (yang mungkin secara fenotipe normal, dengan jumlah kromosom 45)nya, penyebab tersering trisomi, dan karenanya dan seorang normal diperlihatkan pada Gambar 7-19.sindrom Down, adalah nondisjunction meiotik. Orang Waiaupun secara teoretis pembawa sifat memilikitua para anak ini memiliki kariotipe normal dan nor- kemungkinan satu dari tiga memiliki seorang anakmal dalam semlla aspek. L[sis ibtt memperlihatknn hidup dengan sindrom Down, pada kasi-rs ini frekuensi anak yang diamati mengidap penyakit ini jauh lebihpengartrh kuat pnda insiden sindrom Doiun. Kelainan rendah. Penyebab ketidakcocokan ini belum diketahuiini terjadi pada 1 dari 1550 keiahiran hidup pada pasti. Sekitar 1% pasien trisomi 21 bersifat mosaik, biasanya memiliki camprlran sel dengan kromosom 46peremprlan berusia kurang dari 20 tahun, berbedadengan 1 dari 25 kelahiran hidr-rp pada perempuan dan 47. Hal ini terjadi akibat nondisjunction mitotikberusia lebih dari 45 tahun. Korelasi dengan usia ibumengisyaratkan bahwa pada sebagian besar kasns kromosom 21 pada tahap awal embriogenesis. Gejalanondisjunction meiotik pada kromosom 21 terjadi di pada kasus semacam ini bervariasi dan lebih ringan,ovum. Memang, pada95% kasus kromosom tambahan bergantung pada proporsi sel yang abnormal.berasal dari ibu. Penyebab meningkatnya kerentananovlrm terhadap nondisjunction belum sepenuhnya Cambaran klinis sindrom Down diperlihatkandipahami. Tidak ditemukan efek usia ayah pada kasusyang kromosom tambahannya berasal dari ayah. pada Gambar 7-18. Yang cukup khas adalah kombinasi lipatnn epilcnnttts dan profil zunjnh ynng rafn. Trisomi Pada sekitar 4% dari semua pasien trisomi 21, bahan 21 adalah penyebab utama retnrdasi mentnl . Derajat retardasi mental cukup berat: IQ bervariasi dari 25kromosom tambahan terdapat bukan sebagai kromo- hingga 50. Malformasi kongenital sering ditemukansom tambahan, tetapi sebagai translokasi lengan dan menimbulkan kendala yang cukup berat. Sekitarpanjang kromosom 21 ke kromosom 22 atau 14. Kasns Sel normalKeturunan Trisomi Pembawa sifat ll 21Trisomi 21 t14 STABIL Monosomi MENINGGAL I MENINGGALGambar 7-19 Akibat translokasi robertsonian (14.21) pada gametogenesis dan terjadinya sindrom Down.



BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK T 263berasal dari ibu atau ayah. Usia ibu yang lanjut dan terior yang rendah; kubitus valgus (meningkatnyariwayat iradiasi salah safu orang tuamungkinberperan sudut angkat lengan); dada mirip tameng dengan puting payudara terpisah j auh; lengkung langit-langitmenyebabkan kesalahan meiosis yang menyebabkanterjadinya gangguan ini. Sekitar 15% pasien memper- yang tinggi; limfedema tangan dan kaki; serta berbagai kelainan kongenital, seperti ginjal tapal-kuda, katuplihatkan pola mosaik, termasuk 46,Xy/47,XXY, aorta bikuspid, dan koarktasio aorta (Gbr. 7-20). Anak47,XXy /48,XXXY, dan berbagai variasi dari tema ini. perempuan yang terkena gagal membentuk tanda-Adanya turunan sel 46,XY pada mosaik biasanya tanda seks sekunder; genitalia tetap infantil, per-berarti penyakit yang lebih ringan. kembangan payudara minimal, dan rambut pubis tipis. Sebagian besar mengalami amenorea primer, dan Walaupun penjelasan berikut berlaku untuk pemeriksaan morf ologik memperlihatkan transf ormasisebagian besar pasien, perlu dicatat bahwa sindrom ovarium menjadi jaringan putih stroma fibroid tanpaKlinefelter'memperlihatkan gambaran klinis yang folikel. Status mental para pasien ini biasanya normal,sangatberagam. Pada sebagian, sindrom ini mungkin tetapi pernah dilaporkan kelainan ringan pada prosesbermanifestasi hanya sebagai hipogonadisme, tetapi pengolahan informasi visual-spasial nonverbal. Yangsebagian besar pasien memperlihatkan habitus tubuh menarik, pada 25'/\" sampai 30% pasien ditemukankhas berupa peningkatan pnnjang antarn telapak kaki hipotiroidisme akibat autoantibodi, terutama padadnn tulang pubis, yang menciptakan kesan tubuh perempuan dengan isokromosom Xp (lihat selanjut-panjang. Bentuk tubuh enukoid juga khas. Berkurang- nya). Pada pasien dewasa, kombinosi tubuh pendeknya rambut wnjah, tubuh, dan pubis serta ginekomastin dnn amenorea primer seyogianya menjadi tanda kuatjuga sering ditemukan. Testis sangat kecil, kadang- adanya sindrom Turner. Diagnosis dipastikan dengankadang dengan garis tengah terpanjang hanya 2 cm. penentuan kariotipe.Seiring dengan atrofi testis, kadar testosteron serumlebih rendah daripada normal, dan kadar gonadotro- Sekitar 43% pasien dengan sindrom Tumer bersifatpin urine meningkat. mosaik (salah salu lurunan sel memiliki genotipe 45,X) Efek klinis utama sindrom ini adalah sterilitas. atau memperlihatkan kelainan struktural di kromosom X. Kelainan ini disajikan pada Gambar 7-20. Yang ter-Jarang ada pasien yang subur, dan pasien semacamini mungkin merupakan mosaik dengan proporsi sel sering adalah delesi lengan pendek sehingga terbentuk46,XY yangbesar. Sterilitas disebabkan oleh gangguan sebuah isokromosom lengan panjang, 46,X,i(X)(q10).spermatogenesis, kadang-kadang sampai tahapazoospermia. Secara histologis, terjadi hialinisasi tu- Efek akhir kelainan struktural terkait adalah terbenbuk-bulus, yang tampak seperti \"bayangan\" pada potonganjaringan. Sebaliknya, sel Leydig menonjol karena hiper- nya monosomi parsial kromosom X. Kombinasi delesiplasia atau peningkatan relatif akibat hilangnya tubu- dan mosaikisme juga pemah dilaporkan. Kita perlulus. Walaupun sindrom Klinefelter mungkin menyebab-kan retardasi mental, derajat gangguan intelektual menyadari adanya heterogenitas kariotipe pada sindrom Turner karena hal tersebut merupakanbiasanya ringan dan pada sebagian kasus tidak penyebab perbedaan fenotipe yang signifikan. Berbedaterdeteksi. Berkurangnya intelegensi berkaitan denganjumlah kromosom X tambahan. Oleh karena itu, pada dengan pasien monosomi X, mereka yang bersifnt mosaik ntau mengidap aarian delesi mungkin memilikipasien dengan varian tersering (XXY), intelegensi penampakan yang hampir normal dan hanya bergejalahampir normal, tetapi pada mereka yang mengidap nmenorea primer.varian jarang dengan tambahan kromosom X, ditemu-kan penurunan tingkat intelegensi yang signifikan Kita perlu mengingat kembalihipotesis Lyon dalamserta abnormalitas fisik yang lebih parah. konteks sindrom Tumer. Apabila diperlukan hanya satu kromosom X aktif untuk perkembangan normalSINDROM TURNER perempuan (seperti yang diajukan dalam hipotesis Lyon), pasien yang kehilangan secara parsial atau to- Sindrom Turner, yang ditandai dengan hipo- tal satu kromosom X tidak akan memperlihatkan stig-gonadisme primer pada fenotipe perempuan, terjadiakibat monosomi parsial atau total lengan pendek mata sindrom Turner. Berdasarkan inkonsistensi ini dan pengamatan lain, hipotesis Lyon kemudian di-kromosom X. Pada sekitar 57'/\" pasien, kromosom X modifikasi. Sekarang diketahui bahwa walaupun satuutuhhilang sehingga terbentuk kariotipe 45,X. Pasien kromosom X mengalami inaktivasi di semua selini mengidap penyakit paling parah, dan diagnosissering dapat ditegakkan saat lahir atau pada awal sewaktu embriogenesis, kromosom tersebut mengalamimasa anak. Gambaranklinis khas pada sindromTumer reaktivasi secara selektif pada sel germinativum45,X adalah retardasi pertumbuhan yang mencolok sebelum pembelahan meiotik pertama. Selain itu, gensehingga tubuh pendek (kurang dari persentil ketiga); tertentu kromosom X tampaknya tetap aktif di keduamembengkaknya tengkuk akibat pelebaran saluranlimfatik (pada masa bayi) yang tampak sebagai leher kromosom X padabanyak sel somatik perempuan nor-bersayap pada anak yang lebih tua; garis rambut pos- mal. Oleh karena itu, untuk gametogenesis normal dan perkembangan perempuan, diperlukan dua salinan dari sebagian gen yang terletak di kromosom X. Sebagian gen ini telah mulai teridentifikasi. Sebagai contoh, sebuah genhomeobox yang secara tepat diberi

264 J BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAKGaris rambut Tubuh pendek SINDROM TURNERposterior yang rendahLeher bersayap lnsiden: 1 dalam 3000 kelahiran perempuan Dada lebar Kariotipe: dengan puting berjarak jauh Koarktasio aorta Klasik: 45,X Kubitus valgus Nevus pigmentosus Defektif Kromosom X kedua: a6,x,i(xq) 46,XXq- 46,XXp- 46,X,(X) Tipe mosaik 45,)U46,XX Ovarium berupa sebuah berkas, infertilitas, amenorea Limfedema perifer saat lahirGambar 7-20Gambaran klinis dan kariotipe sindrom Turner.rralrna short stature homeobox (SHOX), terletak di Triplet Repeat Mutations:Xp22.32, tampaknya berperan dalam pertumbuhan Sindrom X Rapuhvertikal. Ini adalah salah satu gen yang tetap aktif padakedua salinan kromosom X. Homolog gen SHOXjuga Sindrom X rapuh (frngile X syndromc) adalah proto-ditemukan di kromosom Y, yang memastikan bahwa tipe penyakit yang mutasinya ditandai oleh sekuensi tiga nukleotida yang berulang dan panjang. Contohlaki-laki dengan hanya satu salinan kromosom X dapat lain penyakit yang berkaitan dengan mutasi peng-berkembang dengan normal. trlangan (repent) trinukleotida adalah penyakit Hun- tington dan distrofi miotonik. Penyebab lebih dari GANGGUAN GEN-TUNGGAL selusin penyakit sekarang diketahui disebabkan oleh DENGAN POLA PEWARISAN ekspansi patologik pengulangan trinukieotida, dan ATIPIKAL semlla penyakit yang ditemr\"rkan sejauh ini berkaitan dengan perubahan neurodegeneratif. Pada setiap Tiga kelompok penyakit yang te{adi akibat mutasi penyakit tersebut, amplifiknsi s(.t tertentu ynng terdiriyang mengenai gen tunggal tidak mengikuti hukum ntas tign nukleotids di dnlsm gen mengganggu fungsipewarisan mendelian: gen tersebut. Ciri tertentu pada trirutcleotide repeat tntt- tations, yang akan dijelaskan, merupakan penyebabr Penyakit yang disebabkan oleh repeat triplet mLtta' pola pewarisan penyakit yang atipikal. - tion Sindrom X rapuh ditandai dengan retardasi men- tal dan kelainan di kromosom X (Cbr. 7-21). Penyakitr Penyakit yang disebabkan oleh mutasi pada gen ini merupakan salah satu penyebab tersering retardasi mental familial. Kelainan sitogenetik dipicu oleh mitokondria kondisi pembiakan tertentu dan tampak sebagai dls-r Penyakit yang berkaitan dengan genomic imprint' ing

BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK T 265 ffi mengalami retardasi mental sedang sampai berat. Mereka memperlihatkan fenotipe fisik khas beruper ffi wajah panjang dengan mandibula besar, teiinga besar,GambarT-21 dan testis besar (makro-orkidisme). Walaupun khasX rapuh, tampak sebagai diskontinuitas pewarnaan. (SumbanganDr. Patricia Howard-Peebles, University of Texas Southwestern untuk sindrom X rapuh, berbagai kelainan ini tidakMedical School, Dallas. ) selalu ada dan mungkin samar. Satu-satunya kelainankontinttitns peToarnaan atau konstriksi lengan panjang fisik yang khas dan dapat dideteksi pada paling sedikitkromosom X. Secara klinis, laki-laki yang terkena, 90% lelaki dengan sindrom X rapuh pascapubertas adalah makro-orkidisme. Sindrom X rapuh terjadi akibat mutasi pada gen FMRI yangterletak dixq27.3. Seperti semua ganggucxl resesif terkait-X, penyakit ini mengenai laki-laki. Namun, tidak seperti gangguan resesif terkait-X lain, sekitar 20'/\"lelakiyang diketahui membawa mutasi X rapuh ini secara klinis dan sitogenetis normal. \"Laki- laki pembawa sifat\" ini dapat mewariskan penyakit kepada cucu laki-laki melalui anak perempuan mereka yang secara fenotipe normal. Keanehan lain adalah adanya retardasi mental pada 50% perempuan pembawa sifat. Gambaran yang tidak lazim ini diperkirakan berkaitan dengan sifat dinamik mutasi (Gbr. 7 -22).Pada populasi normal, jumlah pengulangan CGG di gen FMR1 kecil, rata-rata sek ltar 29 , sedangkan orang yang terjangkit memiliki 230 sampai 4000 pengr-rlangan. Apa yang disebut sebagai mutasi penuh ini diperkirakan terjadi melalui tahap antarapranutnsi LAKI-LAKI PEMBAWA SIFAT PEREMPUAN NORMALKromosom X Pramutasi NormalFenotipe - AREIVPUAN PEMBAWA (\.v:i: ) PEREMPUAN PEIVBAWA SI FAT -Kromosom X Normal Normal/Pram utasiFenotipe - Normal -Kromosom X Mutasi penuh Normal/Mutasi penuh Normal NormalFenotipe Normal 50% perempuan Terkena terkena,sering ringan NormalGambarT-22Silsilah sindrom X rapuh. Perhatikan bahwa pada generasi pertama, semua anak laki-laki normal dan semua perempuan pembawa sifat.Saat oogenesis pada perempuan pembawa sifat, pramutasi meluas menjadi mutasi penuh; oleh karena itu, pada generasi berikutnyasemua laki-laki yang mewarisi X dengan mutasi penuh akan terkena. Namun, hanya 50% perempuan yang mewarisi mutasi penuh akanterkena, dan sering hanya ringan. (Sketsa asli sumbangan Dr. Nancy Schneider, Department of Pathology, University of Texas South-western Medical School, Dallas.)

266 T BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAKyang ditandai dengan 52 sampai 230 pengulangan dan intron (lihat Gbr. 7-23).Padabeberapa kasus,CGG. Lelaki dan perempuan pembawa sifat mengalami seperti sindrom X rapuh, terjadi penekanan sintesispramutasi. Saat oogenesis (tetapi bukan spermatogen- protein, sedangkan pada yang lain, contohnyaesis) pramutasi dapat diubah menjadi mutasi penuh penyakit Huntington, produk gen abnormal meng-oleh amplifikasi lebih lanjut pengulangan CCC, yang ganggu fungsi protein normal (Bab 23).kemudian dapat diwariskan kepada anak laki-laki dan Penyakit yang Disebabkan olehanak perempuan dari perempuan pembawa sifat. Peng- Mutasi Gen Mitokondriaamatan ini memberikan penjelasan mengapa sebagian Mitokondria mengandung beberapa gen yang mengkode enzim yang berperan dalam fosforilasilaki-laki pembawa sifat tidak terjangkit (mengalami oksidatif . Pewarisan DNA mitokondria berbeda denganpramutasi) dan beberapa perempuan pembawa sifat pewarisan DNA inti sel, yaitu bahwa yang pertama berkaitan dengan pewarisan maternsl Kekhususan initerjangkit (mereka mewarisi mutasi penuh). disebabkan oleh fakta bahwa ovum mengandung mitokondria di dalam sitoplasmanya yar.gbanyak, Dasar molekular sindrom X rapuh kini mulai di- sedangkan spermatozoa mengandung hanya sedikit,pahami. Pengulangan CGG terletak di regio 5' gen kalaupun ada, mitokondria. Oleh karena itu, komple-FMRI yang tidak ditranslasikan (Gbr.7-23). Pada men DNA mitokondria pada zigotberasal seluruhnyapasien dengan penyakit ini, pengulangan CGG yang dari ovum. Ibu mewariskan gen mitokondria kepadameluas mengalami hipermetilasi. Metilasi kemudian semua keturunannya, baik laki-laki maupun perem-meluas ke hulu ke regio promotor sehingga terjadi puan; namun, anak perempuan, bukan anak laki-laki,'pemadaman' (silencing) transkripsional gen FMR1. yang mewariskan DNA tersebut lebih lanjut kepadaProduk genFMRl,yang disebut protein FMR (FMRP), keturunalnya.diekspresikan secara luas di jaringan normal, tetapikadar transkrip yang tinggi ditemukan dalam otak dan Penyakit yang disebabkan oleh mutasi pada gentestis. Bukti mutakhir menunjukkanbahwa FMRP ada- mitokondria jarang ditemukan. Neuropati optik here-lah suatu protein pengikat RNA yang mengendalikan diter Leber adalah prototipe unfuk kelompok penyakittranslasi protein. Oleh karena itu, diduga hilangnya ini. Penyakit neurodegeneratif ini bermanifestasiFMRP pada sindrom X rapuh menyebabkan disregulasiproduksi sebagian protein sasaran penting yang teriibat sebagai berkurangnya penglihatan sentral bilateral secara progresif yang akhimya menyebabkan kebutaan.pada fungsi normal saraf. Sebelum menutup pembahasan ini, layak kiranya Genomic Irnprinting: Sindrom Prader-Williapabila diajukan beberapa komentar umum tentang dan Sindrom Angelrnanpenyakit lain yang berkaitan dengan ekspansi pe-ngulangan trinukleotida. Semua manusia mewarisi dua salinan dari setiap gery yang terdapat di kromosom homolog ibu dan ayah.r Pada semua kasus, fr-rngsi gen berubah oleh ekspansi Biasanya diasumsikan bahwa tidak terdapat perbeda- an antara gen homolog normal yang berasal dari ibu pengulangan, tetapi ambang pasti saat mana pra- atau ayah. Memang, hal ini berlaku untuk banyak gen. mutasi berubah menjadi mtrtasi penuh berbeda untuk setiap penyakit.: Walaupun ekspansi pada sindrom X rapuh terjadi saat oogenesis, pada penyakit lain, seperti penyakit Huntington, pramutasi diubah menjadi mutasi penuh saat spermatogenesis.r Ekspansi mungkin meiibatkan setiap bagian gen, termasuk regio yang tidak ditranslasikan, ekson, Promotor UTR Ekson UTRSekuensi CCCCGCCCCGCG CGC GAA CAG CTG triplet triplet triplet triplet 12 mer Sindrom X Ataksia Penyakit DistrofiPenyakit Epilepsi rapuh Friedreich Huntington miotonik mioklonusGambar 7-23Tempat ekspansi dan sekuensi yang terkena pada penyakit tertentu yang disebabkan oleh mutasi pengulangan nukleotida. UTR, regioyang tidak ditranslasikan.

BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK I 267Namun, sekarang dipastikan bahwa pada beberapa Angelman (yang secara fenotipe berbeda) lahir dengangen terdapat perbedaan fungsional antara gen ibu dan delesi regio yang sama, tetapi pada kromosom yangayah. Perbedaan ini disebabkan oleh proses epigenetik berasal dari ibu. Pasien dengan sindrom Angelman jugayang disebut genomic imprinting; gen tertentu secara mengalami retardasi mental, tetapi selain itu jugadiferensial \" diinaktifkan\" selama gametogenesis ayahdan ibu. Oleh karena lfu,maternal imprinting mengacu memperlihatkan langkah ataksik, kejang, dan tertawapada inaktivasi transkripsional alel ibu, sedangkanpaternal imprinting menandakan bahwa alel ayah yang yang aneh. Karena adanya ataksia dan tertawa, sindromdiinaktifkan. Imprinting terjadi di ovum atau spermadan kemudian diwariskan ke semua sel somatik yang ini juga disebut sebagai happy puppet syndromeberasa I da ri zigot. (sindrom boneka lucu). Pembandingan kedua sindrom Genomic imprinting paling jelas dicontohkan oleh ini jelas memperlihatkan adanya efek \"orang tua asa1\" pada fungsi gen. Seandainya semua gen ayah dan ibudua gangguan genetik yang jarang ditemukan: sindromPrader-Willi dan sindrom Angelman. yang terdapat di dalam kromosom 15 diekspresikan secara identik, gambaran klinis akibat delesi ini akan Sindrom Prader-Wilh ditandai dengan retardasi identik tanpa memandang asal dari kromosom 15mental, tubuh pendek, hipotonia, kegemukan, tangandan kaki kecil, dan hipogonadisme. Pada 50% hingga (apakah ayah atau ibu).60% kasus, dapat dideteksi delesi interstisium pita q12 Dasar molekular kedua sindrom ini dapat dipahamidi lengan panjang kromosom 15 [yaitu del(15)(q11;-q13)1. Pada banyak pasien tanpa kelainan sitogenetik dalam konteks imprinting (Gbr. 7-2\. Diperkirakanyang jelas, analisis FISH memperlihatkan delesi kecil suatu set gen di kromosom 15q21 ibu mengalami iir- printing (silenced), sehingga sattt-satunya aleldi dalam regio yang sama. Ynng mencolok adslah fungsional dihasilkan oleh kromosom dari ayah.bohruo padn semua kasus delesi mengenni kromosom Apabila alel-alel ini hilang akibat delesi (pada kromo-15 ynng bernssl dari aynh. Berbeda dengan pasien som dari ayah), pasien mengalami sindrom Prader- Willi. Sebaliknya, suatu gen tertentu yang juga terletaksindrom Prader-Willi, pasien dengan sindtom di regio yang sama pada kromosom 15 mengalami ln- printing pada kromosom dari ayah. Hanya a1el gen di kromosom 15 yang berasal dari ibu yang secara nor- rBU (M) AYAH (P) R RGen-sen Prader-witti Gen-gen Prader-witti NhC dyang mengalami imprintins yang aktif - kJ -G e n An se I ma n va n g a ktir f\"\"l#i:'; IT\"il/,#? UU (M) (P) ,/ \sa\ Delesi pada Delesi pada kromosom ayah kromosom ibu-lTempat delesiaa ,/ a\ f|Gen-gen Prader-Willi.yanS^ d Gen-o-yeanngPraakdteifr-Willi *l-ltbjmensaramr mpnnttns S Gen Angelman yang I l< Tempatdetesi GenAngermanyansaKif ln mengalami imprinting iliIl I tJLJ TJUSINIDROM ANGEL MAN SINDROM PRADER.WILLIGambarT-24Gambaran diagramatik genetika sindrom Angelman dan sindrom Prader-Willi.

268 T BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAKmal aktif. Delesi gen maternal tersebut pada kromosom Gen sindrom Angelman (yang mengalamiimprint, ing pada kromosom dari ayah) sekarang diketahui15 menimbulkan sindrom Angelman. Penelitian mole- mengkode sebuah ligase yang berperan pada jalurkular pada pasien dengan sindrom Prader-Willi yang proteolitik ubikuitin-proteasome (Bab 1). Gen irri, yangsecara sitogenetis normal mengungkapkan bahwa pada disebut secara agak susah payair sebagai LIBE3A,ter-sebagian kasus kedua kromosom 15 yang secara struk-tural normal berasal dari ibu. Pewarisan kedua kromo- utama diekspresikan dari alel ibu di regio spesifik otaksom pada sepasang dari saiah satu orang tua disebut normal. Pada sindrom Angelman,UBE3A tidak dieks-disomi uniparental. Efek akhir adalah sama (yi., pasientidak memiliki set fungsional gen dari kromosom 15 presikan di regio otak tersebut-sehingga terjadipaternal lnonimprintedl). Sindrom Angelman, sepertidapat diperkirakan, juga dapat terjadi akibat disomi gangguan neurologik. Sindrom Prader-Willi, tidakuniparental pada kromosom 15 parental. seperti sindrom Angelman, kemungkinan besar di- sebabkan oleh hilangnya beberapa gen yang terletak antara 15q11 dan q13. Gen ini sedang diteliti ciri-cirinya.ruffiffi Penyakit AnakSeperti telah disinggung dan digambarkan dengan 1-4 tahun : Semua penyebab 43,3 18,5beberapa contoh, banyak penyakit pada masa bayi dan Cedera 18,5anak memiliki asal genetik. Penyakit yang lain, walan- Anomali kongenitalpun tidak genetik, bersifat unik bagi anak atan mem- Neoplasma ganasperlihatkan bentuk tersendiri pada tahap kehidupan Pembunuhanini sehingga layak disebut sebagai penynkit annk (pe- Penyakit jantungdintric disease). 5-9 tahun : Semua penyebab Selama setiap stadium perkembangan, bayi dananak rentan terhadap berbagai kelompok penyakit Cedera(Tabel 7-8). Jelaslah, penyakit pada masa bayi (p., tahun Neoplasma ganaspertama kehidupan) menimbulkan risiko mortalitas Anomali kongenital PembunuhanTabel 7-8. PENYEBAB KEMATIAN BERDASARKAN USIA Penyakit jantungPenyebab Angka* 1 0-1 4 tahun: Semua penyebab 692Di bawah 1 tahun: Semua penyebab Cedera Neoplasma ganasPenyakit perinatal Bunuh diri Retardasi pertumbuhan intrauterus/ Pembunuhan berat lahir rendah Anomali kongenital Sindrom gawat napas Hipoksia intrauterus/asfiksia lahir -Jumlah kematian per 100.000 populasi Trauma lahir Lainlain tertinggi. Selama fase ini, masa neonatus (4 minggu pertama kehidupan)jelas mempakan masa yang pa-Anomali kongenitalSindrom kematian bayi mendadak ling berbahaya.PneumoniaGangguan saluran cerna Setelah bayi selamat melewati tahun pertama kehidtipan, prognosis sangat membaik. Namun, yang menyedihkan adalah kenyataan bahwa antara usia 1 dan 15 tahun, cedera akibat kecelakaan menjadi

BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK T 269Gambar 7-25Keparahan malformasi manusia dapat berkisar dari insidental sampai letal. Potidaktiti(satu atau lebih tambahan jari) dan sindaktiti (fusijari), keduanya diperlihatkan pada A, tidak banyak berdampak apabilatimbultersendiri. Demikian juga , sumbing bibir(B), dengan atautanpa sumbing langitlangit, masih memungkinkan kehidupan apabila terjadisebagaianomali tersendiri; namun, pada kasus ini, anakmenderita sindrom malformasi (trisomi 13) dan meninggal akibat cacat jantung yang parah. Bayi lahir mati yang diperlihatkan pada Cmencerminkan malformasi berat yang pada dasarnya letal, yang strukturwajah bagian tengahnya menyatu atau cacat; pada hampirsemua kasus, morfogenesis eksternal separah ini disertai anomali internal yang berat seperti gangguan perkembangan otak dan cacatjantung. A dan C, sumbangan Dr. Reade Quinton, B, sumbangan Dr. Beverly Rogers, Department of Pathology, University of TexasSouthwestern Medical Center, Dallas. )penyebab utama kematian. Tidak semrla penyakit yang I Mnlformasi mencerminkan kesalahan primertercantum pada Tabel 7-B dijelaskan dalam bab ini, morfogenesis. Dengan kata lain, terdapat proseshanya beberapa yang paling sering terjadi yang dipilih. perkembangan yang secara intrinsik nbnormol.Walaupun prinsip umum penyakit neoplastik dan tu- Malformasi biasanya bersifat multifaktor bukanmor spesifik dibahas di bagian lain, beberapa tumor akibat kelainan satu kromosom atau gen. Mal-anak akan dijelaskan pada bab ini untuk menekankan formasi mungkin muncul dalam beberapa pola.perbedaan antara neoplasma anak dan dewasa. Pada sebagian, misalnya penyakit jantung konge-. ANOMALI KONGENITAL nital, satu sistem tubuh mungkin terkena, sedang- kan pada yang lain, dapat ditemukan beragarn Anomali kongenital adalah cacat strnktural yang malformasi yang mengenai banyak organ danada sejak lahir, walaupun sebagian, seperti cacat jaringan (Cbr.7-25).jantung dan anomali ginjal, mungkin belurn munculsecara klinis sampai beberapa tahun kemudian. Seperti Disruption (gangguan) terjadi akibat destruksiakan tampak dari pembahasan berikut ,katakongenital sekunder suatu organ atau bagian tubuh yangtidak mengisyaratkan atau menyingkirkan penyebab sebelumnya berkembang normal; oleh karena itu,genetik atas cacat lahir. Diperkirakan sekitar 3% neo- berbeda dengan malformasi, disruption timbulnaLlls menderita suatu anomali mayor, yang didefinisi- akibat gangguan ekstrinsik padn morfogenLtsis.kan sebagai cacat lahir yang bermakna secara kosmetisatau fungsi. Seperti ditunjukkan pada Tabel T-8, Amniotic band, yang menandakan mptllr amnionanomali kongenital adalah sebab penting kematian disertai pembentuk an \" pita\" yang mengelilingi,bayi. Selain itu, anomali kongenital terus menjadipenyebab penting penyakit, hendaya, dan kematian menekan, atau melekat ke suatn bagian janin yangsepanjang tahun awal kehidupan. sedang tumbuh, adalah contoh klasik disnLption (Cbr 7-26). Berbagai agen lingkungan dapat me- Sebelum etiologi dan patogenesis anomali konge- nyebabkan'ilisruption (lihat selanjuhrya). Ganggu-nital diuraikan, ada baiknya kita mengetahui definisisebagian istiiah yang digunakan untuk menjelaskan an tidak diwariskan sehingga tidak disertai risikokesaJahan morfogenesis. rekurensi pada kehamilan Leriku rnya. D eformnsi, seperti disntption, juga mencerminkan gangguan ekstrinsik padn perkembangan bukan kesalahan intrinsik morfogenesis. Deformasi me- rupakan masalah yang sering ditemukan, mengenai sekitar 2% neonatus dengan derajatbervariasi. Yang

270. BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK mendasar pada patogenesis deformasi adalah penekanan lokal atau umum terhadap janin yangGambar 7-26 sedang tumbuh oleh gaya biomekanis abnormalDisruptionterladi pada organ atau struktur yang berkembang nor- sehingga akhimya terjadi beragam kelainan struk- tural. Faktor mendasar yang paling sering ditemu-mal karena suatu kelainan ekstrinsik yang mengganggumorfogenesis normal. Pita amnlotik (tanda panah\ merupakan kan sebagai penyebab deformasi adalah keterbatas-penyebab disrupsi yang sering ditemukan dan pada contoh di an uterus. Usia gestasi antara minggu ke-35 dan 38,gambar menyebabkan gangguan perkembangan jari tangan. terjadi peningkatan pesat ukuran janin yang me- lebihi pertumbuhan uterus, dan jumlah relatif cairan amnion (yang biasanya berfungsi sebagai bantalan) juga berkurang. Oleh karena itu, bahkan janin nor- mal sedikitbanyak juga mengalami hambatan oleh uterus. Namun, beberapa faktor meningkatkan kemungkinan terj adinya tekanan berlebihan pada janin, termasuk keadaan ibu, misalnya kehamiian pertama, uterus kecil, malformasi uterus (bikornua- tus), dan leiomioma. Faktor yang berkaitan dengan janin, misalnya janin multipel, oligohidramnion, dan kelainan presentasi janin, juga mungkin ber- peran. Sekuensi mengacu pada anomali kongenital multi- pel yang terjadi akibat efek sekunder dcrri kesrilahnn tunggal lokalisata pada orgnnogenesis. Kejadian pemicu mungkin berupa malformasi, deformasi, atau disruption. Contoh yang baik adalah sekuensi oli gohid ramnion ( a tau Po tter) (Gb r . 7 -27 A). Oligo- hidramnion, yang menandakan berkurangnya cairan amnion, dapat disebabkan oleh beragam kelainan ibu, plasenta, atau janin yang tidak terkait. Kebocoran kronik cairan amnion akibat ruptur am- nion, insufisiensi uteroplasenta akibat hipertensi Agenesis ginjal Kebocoran amnion Lain-lain \"/ OLIGOHIDRAMNION,r*,(,(lRAmnionnodosum PENEKANAN JANIN Pewruabjaahhan Kelainan posisi Presentasi kaki, tangan bokongGambarT-27A. Bavr dengan sekuensi oligohidramnion (Potter). Perhatikan wajah yang datar dan kaki cacat (talipes ekuinovarus). B. Diagram skematikpatogenesis sekuensi oligohidramnion (Potter)

272. BAB\"7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK Seperti semlla teratogen lingkungan lainnya, usin uterus dapat dibagi menjadi dua fase: masa mudi-gestnsi sant janin terpajan rubela sangat penting. gah, yang menempati 9 minggu pertama kehamilan,Frekuensi infeksi rubela embrionik setelah infeksi dan masa janin, yang berakhir saat lahir. Padasimtomatik pada ibu hamil adalah lebih dari B0% periode mudigah dini (3 minggu pertama setelahselama 12 minggu pertama gestasi dan turun menjadi pembuahan), suatu bahan perusak mungkin meng-25\"/\" pada akhir trimester kedua. Namun, malformasi hancurkan cukup banyak sel sehingga mr\"rdigahakibat rubela hampir selalu terjadi sebelum minggu ke- mati atau terjadi keguguran, atar-r hanya beberapa16 perkembangan. Tetrad cacat jantung bawaan, sel sehingga mudigah dapat pulih tanpa meng-katarak, tuli, dal retardasi mental mencerminkan mani- alami cacat. Antara tiga dan sembilan minggu, mudigah sangat rentan terhadap teratogenesis;festasi klasik embriopnti rubeln. Infeksi sitomegalovirus kepekaan selama periode ini memuncak padakongenital dibahas pada Bab 13. minggu keempat dan kelima. Pada periode inilah Berbagai obat dan zat kimia dicurigai bersifat organ diciptakan dari lapisan sel germinativum\" Masa janin yang mengikuti organogenesis ditandaiteratogenik, tetapi mungkin kurang dari 1% malformasi terutama oleh pertumbuhan dan pematan gan lebihkongenital disebabkan oleh bahan-bahan tersebut. lanjut organ, disertai penurlrnan mencolok ke- rentanan terhadap teratogen. |anin kini rentan ter-Daftarnya mencakup talidomid; antagonis folat; hadap retardasi perbumbuhan atarr cedera padahormon androgen; aikohoi; antikejang; warfarin organ yang sudah terbentuk. OIeh karena itu, zat(antikoagulan oral); dan asam 13-sls retinoat, yang teratogenik yang sama mungkin menimbr-rikan efekdigunakan Llntrlk mengobati akne parah. Sebagai berbeda apabila pajanan terjadi pada masa gestasicontoh, tnlidomid, yang semula digunakan sebagai yangberbeda. Seperti telah dijelaskan, infeksi virusobat penenang di Eropa dan saat ini sedang diper- seperti rubela menimbulkan disrtLption pada per- kembangan di trimester pertama\" tetapi pada tahaptimbangkan untuk sifat antiangiogeniknya, menimbul- kehamilan selanjutnya akibat infeksi virus biasanyakan insiden malformasi ekstremitas yang sangat tinggi adalah cedera jaringan disertai oleh peradangan(50% sampai 80%). Alkohol, mungkin bahan yang pa- (misal, ensefalitis kongenital). Saat terjadinyaling sering digunakan saat ini, merupakan teratogen gangguan dapat diperkirakan dari pola disruption yang terdapat sejak lahir atau pada abortus. Sebagailingkungan yang penting. Bayi yang terkena memper- contoh, cacat sekat ventrikel akibat terpajan suatulihatkan retardasi pertumbuhan pranatal dan pasca- teratogen pasti terjadi sebelum gestasi 6 minggu,natal, anomali wajah (mikrosefalus, fisura palpebra karena sekat ventrikel menutup pada masa ini.pendek, hipoplasia maksila), dan gangguan psiko- I Gen ynng ffiengendsliknn morfogenesis mtmgltinmotor. Kelainan ini bersama-sama disebut sebagaisindrom nlkohol jnnin (fetal slcohol syndrome). Semen- menjadi sasaran teratogen. Bukti tentang perantara nikotin yang berasal dari asap rokok belum secara mutasi gen-tr-rnggal dalam menyebabkan kecacatan pada manusia semakin banyak\" Oleh karena itu,meyakinkan dibuktikan sebagai teratogen, pada para tidaklah mengherankan bahwa fungsi gen yangperempuan hamil perokok ditemukan peningkatan mengendalikan perkembangan juga dapat dipe-mencolok insiden abortus spontan, persalinan pre- ngaruhi oleh teratogen. Salah satu kelas dari genmatur, dan kelainan plasenta; bayi yang lahir dari ibu semacam ini, yang disebut genHOX, mengendaii- kan transkripsi beberapa gen lain, dan pada hewanyang merokok seringmengalamiberat lahir rendah dan percobaan, zalyangmengubah ekspresi gen HOX diketahui menyebabkan kecacatan. Bayi yang lahirmungkin rentan terhadap sindrom kematian bayi dari ibu yang mendapat asam retinoat untuk aknemendadak. Berdssrryknn temusn ini, pnjnnan ke nikotin berat mengalani embriopati asnm retinont, yangsebaiknyn dihindnri selsma kehamilsn. ditandai dengan kecacatan pada sistem saraf pusat, jantr.rng, dan wajah. Paling tidak sebagian efek tera- Di antara penyakit ibu yang tercantum pada Tabel togenik asam retinoat diperantarai oleh modulasi gen HOX; bukti mutakhir jr-rga memperlihatkan7-9, diabetes melitus adalah entitas yang sering ditemu- keterlibatan gen perkembangan lainnya, sepertikan, dan walaupun terdapat kemajuan dalam pe- sonic hedgehog homologue (SHH), pada embriopatimantauan obstetrik antenatal dan pengendalianglukosa, insiden malformasi mayor pada bayi dari ibu retinoat.diabetes tetap berada antara 5'/\" dan 10% pada sebagian INFEKSI PERINATALbesar penelitian. Hiperinsulinemia janin akibat hiper-glikemia ibu menyebabkan makrosomia janin (organo- Infeksi pada janin dan neonatus mungkin diperolehmegali danpeningkatanmassa otot dan lemak tubuh); melalui serviks (infeksi asendens, transervikal) atau transplasenta (infeksi hematoiogik).anomali jantung, cacat neural tube, dan malformasisrlsunan saraf pusat lainnya adalah sebagian dari ano-mali mayor yang ditemukan pada embriopati diobetik. Patogenesis. Patogenesis cacat lahir bersifatkompleks danmasihbelum dipahami, tetapi kita dapatmenerapkan dua prinsip umum yang penting padapatologi perkembangan tanpa memandang etiologimalformasi kongenital:r Sant terjadi gangguan/ceders berdsmpnk penting, bnik pada kejadian ffiaupun jenis malformasi yang dihnsilkan. Pada manusia, perkembangan intra-

BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK f 273 Infeksi transerviks, atau ssendens, adalah penyebar- bandingkan dengan usia gestasi. Sebaliknya, hampiran infeksi dari kanalis servikovagina dan mungkin sepertiga bayi yang beratnya kurang dari 2500 g lahirterjadi in utero atau saat lahir. Sebagian besar infeksi aterm sehingga disebut undergrorunbukan imatur. BnrTlbakteri (misal, infeksi streptokokus B-hemolitikus) dan yang kecil untuk usia kehnmikm (SGA) ini mengnlnmibeberapa infeksi virus (misal, herpes simpleks) terjadimelalui cara ini. Secara umum, janin terjangkit infeksi r e t ar d n s i p e r t umb uh an in t r rnt t e r u s ( lL.t G R) . IUG R d ap a tkarena \"menghirup\" cairartamnion yang terinfeksi ke terjadi akibat kelainan janin, ibu, atau plasenta, walau-daiam paru atau karena melewati jalan lahir yang ter-infeksi saat persalinan. Infeksi janin biasanya berkaitan pun pada banyak kasus penyebab spesifik tidakdengan peradangan membran j anin (korioamnionitis)dan peradangan funikulus umbilikalis (funisitis). Cara diketahu i.penyebaran ini biasanya menyebabkan pnenmonia I Di antara berbagai penyebnb jnnin terdapat pe-dan, pada kasus yang berat, sepsis dan meningitis. nyebab yang mengganggu pertumbrihan walaupun Infeksi transplnsenta biasanya disebabkan oleh vi- sumbu uteroplasenta adekuat. Penyebab iersebut mencakup gangguan kromosom, malformasirus, parasit (misal, spesies Plnsmodium, penyebab kongenital, dan infeksi kongenital. Apabila disebab-malaria), dan beberapa bakteri (misal, TreponamnpnllidtLm). Mikroba penginfeksi memperoleh akses ke kan oleh faktor intrinsik bagi janin, retardasialiran darah janin melalui vilus korion. Efek infeksi p er tumbuha nny a s im e t r ik (yai tu mengen ai s emllatransplasenta lebih luas daripada efek infeksi asendens. sistem secara seimbang).Infeksi transplasenta yang terpenting dapat mudah I Penyebnb plasenta mencakup semua faktor yangdiingat dengan kependekan TORCH. Unsur pada mengganggu jalur pasokan uteroplasenta \" Keadaankompleks TORCH adalah sebagai berikut'. T oxoplasmn(T), virus rubela (R), sitomegalovirus(C), herpesuirus tersebut dapat terjadi akibat plasenta previa(H), dan salah satu dari sejumlah mikroba lain (other, (implantasi plasenta yang rendah), solusio plasentaO) seperti T. pnllidum. Berbagai mikroorganismetersebut dikelompokkan menjadi satu karena dapat (terpisahnya plasenta dari desidua oleh bekuanmenimbulkan manifestasi klinis dan patologis yang retroplasenta), atau infark plasenta, Pada IUGRserupa, termasuk demam, ensefalitis, korioretinitis, akibat faktor plasenta (atau ibu), retardasi per-hepatosplenomegali, pneumonia, miokarditis, dan ane- tumbuhan yang terjadi b ersifat ssimetrlk (yaitu otakmia hemolitik. Embriopati rubela telah dibahas; infeksi relatif tidak terkena dibandingkan dengan organsitome galovirus kongenital dan sifilis masing-masin g visera seperti hati).dijelaskan pada Bab 13 dan 18. f Fsktor ibtt sejauh ini mertLpnkan penyebnb tersering.:.PREMATURITAS DAN defisit pertuntbuhrm pada bnyi SG,4. Faktor tersebut mencakup penyakit pembuiuh, seperti preeklamsia.':,,,:,i RETAR DASI PERTUM BU HAN (\"toksemia kehamilan\") (Bab 19) dan hipertensi INTRAUTERUS kronik. Selain itu, penyalahgunaan narkotik, gP r em n t ur i t a s nd nl nh p e ny eb ab t er s er in mo r t slit trs alkoholisme, dan merokok sangat berpengaruhdnn morbiditas neonatus dnn didefinisiknn berdasnr- buruk bagi pertumbuhan janin.kan usia gestnsi ynng kurang dsri 37 minggu. Sepertidapat diduga,bayi yang lahir sebelum usia gestasi Bayi SGA mengalami kendala tidak saja pada masasempurna juga memiliki berat yang kurang daripada perinatai, tetapi juga pada masa anak dan dewasa. Mereka berisiko lebih besar mengalami disfungsi otak,normal (<2500 g). Faktor risiko utama untuk kesulitan belajar, dan gangguan sensorik (misal,premnturitas adalah ruptur prematur selaput ketuban(ketuban pecah dini, KPD), korioamnionitis, kelainan pengiihatan, pendengaran).plasenta, dan kehamilan kembar. Telah dipastikanbahwa anakyang lahirsebelum periode gestasi lengkap ',SINDROM GAWAT NAPASmemperlihatkan angka morbiditas dan mortalitas yang PA.DA NEONATUSlebih tinggi daripada bayi aterm. Imaturitas sistem or-gan pada bayi prematur menyebabkan mereka sangat Gawat napas pada neonatus memiliki banyakrentan terhadap beberapa penyulit, termasuk: penyebab, termasuk sedasi berlebihan pada ibr.r, cederar Penyakitmembranhialin (sindrom gawatnapas) kepala janin saat persalinan, aspirasi darah atau cairanI Enterokolitisnekrotikans amnion, dan hipoksia intrauterus akibat belitan taliI Perdarahan intraventrikel dan matriks germina- pusat di leher. Namun, penyebab tersering adalah tivum (Bab 23) sindrom gawatnapas (RDS), yang juga dikenal sebagai Walaupun bayi prematur memiliki berat lahirrendah, berat tersebut biasanya sesuai apabila di- penyakit membrnn hinlin karena terbentuknya \"membran\" di rongga udara perifer bayi yang me- ninggal akibat penyakit ini. Di Amerika Serikat, sekitar 60.000 kasus RDS dilaporkan setiap tahnn, dengan angka kematian tahunan mencapai 5000. Patogenesis. RDS padn dasnrnya adnlal'L penynlcit bnyiprematur. Penyakit tersebut mengenai 15% sampai 20\"/\" dari mereka yang lahir antara 32 dan 36 minggu gestasi, dan prevalensinya meningkat menjadi 60%

274. BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAKuntukbayi yang lahir sebelum 28 minggu. Faktor lain Sintesis surfaktan distur oleh hormon. Kortiko-yang berperan adalah diobetes ibu, seksio sesariasebelum mulai persnlinan, dan kehamilan kembnr. steroid merangsang pembentukan lemak surfaktan danAnak laki-laki berisiko lebih besar daripada anak apoprotein terkait. Oleh karena itu, keadaan yangperempuan. berkaitan dengan stres intrauterus dan hambatan Defek mendasar pada RDS adalah ketidakmampu- pertumbuhan yang meningkatkan pelepasan kortiko-an paru imatur untuk menghasilkan surfaktan dalam steroid akan menurunkan risiko RDS. Tiroksin bekerjajumlah memadai. Surfaktan adalah suatu kompleks secara sinergistis dengan kortikosteroid, tetapi insulinfosfolipid aktif-permukaan (surface-actiae), terutama melawan efek ini. Diabetes yang tidak terkendali padadipalmitoilfosfatidilkolin (lesitin) dan paling sedikit oerempuan hamil menyeb abkan terj adi hiperinsuline-dua protein yang diperkirakan esensial untuk fungsi mia kompensatorik pada janin, yang pada gilirannyadan metabolisme normai lemak. Surfaktan disintesis akan menekan sintesis surfaktan. Hal ini dapatoleh pneumosit tipe II dan, pada tarikan napas pertamaoleh bayi sehat, dengan cepat melapisi permukaan al- menjelaskan tingginya risiko RDS pada bayi yang lahir dari ibu diabetes. Persalinan diketahui meningkatkanveolus sehingga terjadi penurunan tegangan permuka- sintesis surfaktan; oleh karena itu, seksio sesar sebeluman dan tekanan yang dibutuhkan untuk menjaga al- onset persalinan dapat meningkatkan risiko RDS.r.eolus agar tetap terbuka. Padaparu yangkekurangan MORFOLOG'surfaktan, alveolus cenderung kolaps, dan dibutuhkanupaya inspirasi yang lebih kuat setiap kali bernapas Paru bayi RDS berukuran normal;tetapi berat dan relatifuntuk membuka alveoius. Bayi cepat lelah akibat ber- kurang berisi udara. Pada paru tampak bercak keungu-napas, dan terjadi atelektasis generalisata. Hipoksia an, dan secara mikroskopis jaringan tampak padat,yang terjadi memicu serangkaian kejadian yang ber-akhir pada kerusakan epitel dan endotel dan akhimya dengan alveolus yang kurang berkembang danpembentukan membran hialin (Gbr. 7-28). umumnya kolaps (atelektatik). Apabila bayi meninggal PREMATURITAS dalam beberapa jam pertama kehidupan, hanya ter- dapat debris nekrotik di bronkiolus terminal dan duktus * alveolaris. Pada perjalanan penyakit selanjutnya, bronkiolus, duktus alveolaris, dan beberapa alveolusPenurunan sintesis, penyimpanan, dan pelepasan surfaktan dilapisi oleh membran hialin eosinofilik yang khas (Gbr. 7-29). \"Membran\" tersebut mengandung sel epitel * nekrotik bercampur dengan protein plasma. Selain pembentukan membran, terjadi kongesti vaskular yang M intens. Apabila bayi meninggal setelah beberapa hari, tanda-tanda proses reparasi termasuk proliferasi pneu- * mosit tipe ll dan fibrosis interstisium dapat ditemukan.Meningkatnya tegangan permukaan alveolus Gambaran Klinis. Walaupun pada penyebab lainf- + _ gawat napas neonatus mungkin mengalami apnea atau AtelektasisPerfusi tidak merata -1 *Hipoventilasi hipoksia sejak lahir, bayi dengan RDS biasanya tampak normal saat lahir, tetapi dalam beberapa menit sampai * beberapa jam tampak terengah-engah dan rnengorok yang secara progresif memburuk dan, kecuali dapat- diatasi dengan terapi, menyebabkan kematian. Kebocoran plasma ) Fibrin + sel nekrotik ke dalam alveolus (membran hialin) Memang, RDS adaiah penyebab utama kematianpada masa neonatus.'Garnhari'' 7-2SRingkasan patofisiologi sindrom gawat napas (lihat teks). Terapi dirancang untuk menunjang ventilasi sampai bayi mampu bemapas sendiri, yang pada kasus ringan diharapkan terjadi pada hari ketiga atau keempat kehidupan. Terapi dengan aerosol surfaktan alami atau rekombinan digunakan secara luas untuk profilaksis dan terapi RDS. Semakin besar berat lahir dan usia gestasi, semakin baik prognosisnya. Kematian dan morbiditas dapat terjadi tidak saja akibat hipoksemia, tetapi juga akibat peny-rlit lain persalinan prematur (perdarahan intraventrikel, enterokolitis nekrotikans).

Gambar 7-29 BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK ' 275Penyakit membran hialin (pewarnaan H & E). Tampak atelektasis displasia br onkopulmonnl, melrrtlliki etiologi multi-dan dilatasi alveolus bergantian. Perhatikan membran hialineosinofilik tebal yang melapisi alveolus yang melebar. faktor. Penyakit ini terjadi akibat cedera anoksia primer, serta akibat terpajan oksigen konsentrasi tinggi dan Sebagian kecil bayi RDS yang selamat kemudianmengalami sekuele jangka panjang yang berkaitan ventilasi tekanan-positif yang diperlukan untukdengan kelainan perkembangan saraf dan penyakit mengobati penyakit ini. Temuan patologik padaparu kronik. Kelainan saraf terjadl akibat efek hipoksia displasia bronkopulmonal adalah hiperplasia danpada neuron atau akibat perdarahan intraserebrum. metaplasia skuamosa epitel bronkus, fibrosis peri- bronkus, obliterasi fibrotik bronkiolus, dan pereganganPenyakit paru kronik , ya g bermanifestasi sebagai berlebihan alveolus. Beberapa bulan seteiah cedera akut, dapat ditemukan fibrosis interstisium luas dan \"sarang tawon\", yang analog dengan yang terjadi setelah kerusakan alveolus diftrs pada orang dewasa (Bab 13). Metode paling efektif untuk mengurangi morbiditas dan mortalitas akibat RDS adalah pencegahan-ter- utama pencegahan persalinan prematur sampai parr-r cukup matang untuk menghasilkan surfaktan yang adekuat. Perkiraan yang handal tentang tingkat ke- matangan paru janin dapat diperoleh dengan meng- ukur konsentrasi fosfolipid surfaktan (misal, iesitin) dalam cairan amnion yang diambil dengan amnio- sentesis. Pengukuran maturitas janin lainnya yang noninvasif (misal, dengan ultrasonografi) sering digunakan. Apabila pemeriksaan mengisyaratkan bahwa paru janin masih imafur, upaya untuk menunda persalinan sampai paru matang harus dilakukan. Apabila persalinan dini tidak terhindarkan, pemberian kortikosteroid kepada ibu dapat menurunkan risiko RDS dengan meningkatkan sintesis surfaktan.Gambar 7-30Enterokolitis nekrotikans. A. Pemeriksaan pascamodem pada kasus parah memperlihatkan bahwa seluruh usus halus mengalamiperegangan berlebihan dengan dinding yang sangat tipis (biasanya hal ini mencerminkan ancaman perforasi). B. Bagian lleum yangkongestif memperlihatkan infark hemoragik dan nekrosis transmural pada pemeriksaan mikroskopik. Gelembung gas submukosa (pneu-matosis intestinalls) dapat terlihat di beberapa tempat (fanda panah).

276 A BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK ENTEROKOLITIS NEKROTI KANS Tabel T-10. FAKTOR' YANG BERKAITAN,,DENGAN Enterokolitis nekrotikans (NEC) tertttama merupa- SINDROM KEMATIAN BAYI MENDADAKkan komplikasi pada bayi prematur dan menyebabkanmorbiditas dan mortalitas perinatal tinggi. Penyebab JaninNEC masih diperdebatkan, tetapi kemungkinan besarbersifat multifaktor. Iskemis usus adalah prasyarat dan Muda (<20 tahun) Prematur Tidak menikah Berat lahir rendahdapat terjadi akibat hipoperfusi generalisata atau lnterval antar gestasi pendek Jenis kelamin laki-lakipenlrrllnan selektif aliran darah ke usns untuk Status sosioekonomi rendah Hasil dari persalinan multipel Merokok Bukan anak pedamamengalirkan oksigen ke organ vital, seperti otak. Faktor SIDS pada saudara kandungpredisposisi lain meliputrkolonisttsi bskteri pada usus Penyalahgunaan obat Ras kulit hitam (?sosioekonomi)dan pemberian mnksnnrL formuln; keduanya SIDS, sudden lnfantdeath syndromememperparah cedera mukosa pada usLls yang imatur. NEC biasanya mengenai ileum terminal, sekr,tm, dan penyebab SIDS tidak diketahr-ri, beberapa faktor yangkolon kanan, walaupun semua bagian usus halus dan berkaitan dengan ibu dan bayi dilaporkan menyebab-besar dapat terkena. Segmen yang terkena meregang,rapuh, dan mengalami kongesti (Gbr. 7-30), atau jelas kan peningkatan risiko SIDS (Tabel 7-70). Karenatampak mengalami gangren; dapat ditemukan alasan yang belum jelas, terjadi peningkatan risiko SIDSperforasi usus disertai peritonitis. Secara mikroskopis, pada bayi yang tidur dalam posisi telungkup, sehinggaNEC dilaporkan berkaitan dengan nekrosis koagulatif American Academy of Pediatrics segera mengeluarkanmukosa atau transmural, ulserasi, kolonisasi bakteri,dan gelembung gas submukosa. Proses perbaikan, anjuran agar bayi dibaringkan dalam posisi telentangseperti jaringan granulasi dan fibrosis, mungkin di- saat tidnr. Strategi \"back to sleep\" yang sederhana initemukan segera setelah episode akut. telahmenurunkan insiden SIDS sebesar 40% dalam 10 Perjalanan klinis biasanya tipikal, dimulai denganmunculnya tinja berdarah, distensi abdomen, dan tahun terakhir.kolaps sirkulasi. Radiografi abdomen sering memper- Pemeriksaan anatomik terhadap korban menghasil-iihatkan gas di dalam dinding usus (pneuntstosis kan temuan histologik yang tidak konsisten, seperti adanya petekie timus atau kongesti pemblrluh paru.intestinalis). Apabila dideteksi secara dini, NEC sering Gambaran ini biasanya samar, tidak jelas maknanya,dapat diatasi secara konservatif, tetapi banyak kasusmemerlukan intervensibedah dan reseksi segmen usus dan tidak ditemukan pada semtta kasr-rs. Pentingnyayang nekrotik. NEC menyebabkan angka kemalian peri-natal yang tinggi; bayi yang bertahan hiduptsering pemeriksaan pascamortem terletak pada kemampuan-lrrengalami striktur pnsca-NEC akibat fibrosis pada nya mengidentifikasi kausa lain kematian mendadakproses penyembuhan. pada bayi, misalnya miokarditis tersembunyi, penyakit SINDROM KEMATIA.N BAYI janfung bawaan, atau bronkopneumonia (ad anya salah MENDADA.K satu dari hal.ini menyingkirkan diagnosis SIDS), dan Definisi sindrom kematian bayi.ridnda d'ak (stLdden dalam.menyingkirkan kemungkinan penganial'aan infnnt denth syndrome, SIDS) adalah \"kematian yang anak. Berbagai kelainan mikroskopik pernah ditemu- mendadak dan tidak diduga pada bayi berusia ktrrang kan di regio tertentu otak, tenttama batang otak. Di dari setahun yang sebab kematiannya tetap tidak dapat daerah ini terdapat struktur yang mengendalikan irama dijelaskan setelah dilakukan autopsi lengkap, pe- pernapasan dan jantung atau mengoordinasikan meriksaan tempat kejadian, dan penelitian terhadap respons tubuh terhadap hipoksemia dan hiperkarbia riwayat bayi tersebut\". (misal, nukleus arkuabus). Namun, perlu dicatat bahwa Di Amerika Serikat, SIDS merupakan penyebab perubahan mikroskopik yang ditemukan pada s truktr-rr sekitar 3000 kematian per tahun. Di negara maju, SIDS tersebut dapat mendahului atau terjadi akibat hipoksia merupakan penyebab utama kematian pada tahun pertama kehidupan. Pada 90'k kasus, bayi berusia kronik, sehingga terdapat kemungkinan bahwa kurang dari 6 bulan; sebagian besar berusia antara 2 perubahan itu sendiri bukan merupakan kelainan dan 4 bulan. Diagnosis SIDS pada anak yang berrisia mendasar pada SIDS. kurang dari 1 bulan atau lebih dari 6 bulan harus Sebagian besar ahli beranggapan bahwa SIDS ditegakkan dengan hati-hati. Biasanya kematian terjadi bukan satu entitas, tetapi suatu gangguan dengan saat tidur dan tanpa ada tanda-tanda upaya bertahan; penyebab multipel. Pada beberapa bayi, SIDS mungkin oleh karena itu, timbul nama \"crib denth\" atau \"cot death\" (kematian di tempat tidur bayi). Walaupun merupakan manifestasi kelainan hered iter me tabolisme asam lemak, seperti defisiensi herediter asil koenzim A rantai sedang (asi1-KoA) dehidrogenase. Pada yang lain, SIDS mungkin terjadi akibat disfungsi pernapasan. Pada yang lain lagi, kelainan ini merupakan mani- festasi tidak lazim suatu infeksi mikroba. Rangkaian hipotesis ini dapat dilanjutkan, tetapi cukuplah







280 T BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAKneonatus yang rentan. Jelaslah pada kasus HF yang paru rekuren dan kronik serta insufisiensi pankreas.fatal, perlu dilakukan pemeriksaan pascamortemmenyelumh unbuk menentukan penyebab hidrops dan Selain itu, walaupun kelenjar keringat eksokrin secaramenyingkirkan penyebab yang mungkin rekuren struktural normal (dan tetap demikian sepairjangseperti suatu kelainan kromosom. perjalanan penyakit), tingginyn kndnr nntriunt lclorida FIBROSIS KISTIK di dnlnm keringnt ndskfu kelttinnn biolciminui qnng konsistcn tlnn khns podn CF. Dengan insiden 1 dalam 2500 kelahiran hidup danfrekuensi pembawa sifat 1 dalam 25 sampai 30, fibro- Patogenesis\" Walaupr\"rn CF dilapork;rn berkaitansis kistik (CF) merupakan gangguan resesif antosomalpaling mematikan yang mengenai orang kulit putih. dengan sejumlah besar kelainan, defL:k primer terletnkPenyakit ini jarang ditemukan pada orang Asia dan pnda penyalttran ion ldoridn (C/-) meler,vati epitel. Per-orang kulit hitam. CF berkaitan dengan kelainan luas ubahan pada mukris dianggap disebabkan o1\"l.r gor-'g-di proses sekresi semrla kelenjar eksokrin. Memang,sekresi mr-rkus yang terlahr kental yang menghambat guan transpor ion Cl . Pada epitelnormal, pemindahanjalan napas dan duktus pankreatikus merupakan ion Cl- menembus membran terjadi melalui proteinpenyebab dua manifestasi klinis terpenting: infeksi transmembran yang membentuk saluran klorida. Saluran ini berfurrgsi seperti gerbang tempat ion C1 masnk atau kelnar sel. Terdapat dua jenis saluran Cl : sallrran yang dibrrka oleh jalur dependen-adenosin monofosfat siklik (cAMP), dan saiuran yang dikendali- kan oleh ion Cat*. Pada CF, salur;rn Ci- dependen- cAMP, yang jtrga disebut sebagai ctlstic.fibrosis trnns, LUMEN KELENJAR KERINGAT FIBROSIS KISTIK Na+ :.,iNORIVIAL FIBROSIS KISTIK JALAN NAPASGambar 7-34Penyaluran ion dalam saluran keringat dan epiteljalan napas normal, dibandingkan dengan di dalam jaringan sepadan pada pasiendengan fibrosis kistik\" Pada fibrosis kisiik, tidak adanya saluran Cl-, cystic flbrosis transmembrane conductance regulator (CFTR),menghambat reabsorpsi Cl-dan Na- dalam saluran keringat, sehingga menyebabkan kandungan garam didalam keringat tinggi. Dalamsaluran napas, kegagalan sekresi Cl- dari sel ke ruang udara secara tidak langsung meningkatkan reabsorpsi ion Na- dan air sehinggamukus mengalami dehidrasi.

BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK I 281ffiembrane clndltctance regulators (CFTRs), mengalami Namun, obstruksi saja tampaknya kurang memadaikerusakan. Mutasi di gen CFTR menyebabkan membran untuk menjelaskanpatogenesis penyakit paru, dan di-epitel relatif impermeabel terhadap ion Cl- (Gbr. 7-34). perkirakanbanyak faktor ikut berperan. Paru pada fib-Namrm, dampak kelainan ini pada fungsi transporber- rosis kistik ditandai dengan respons peradangan yangsifat spesifik-jaringan. Pada kelenjar keringat, sebagai berlebihan tetapi tidak efektif. Reaksi peradangancontoh, konsentrasi Na* dan Cl yang disekresikan ke neutrofilik yang berlebihan tampaknya teqadi tanpa bergantung pada hfeksi; sebagai contoh, cairan bronko-daiam lumen kelenjar normal, tetapi epitel yang me- aiveolus paru bayi mengandung kadar interler-ikin-Blapisi kelenjar keringat impermeabel terhadap C1-. Olehkarena itu, sewaktu keringat bergerak ke permukaan, (IL-B), suatu kemoatraktan utama unbukneutrofil, yangreabsorpsi normal Cl- melalui CFTR yang diserLai oleh tinggi walaupun tidak terdapat infeksi. Pada infeksi,kation Na-, tidak terjadi. Hal ini menjadi penyebab respons ini semakin hebat. Selain itu, konsentrasitingginya kadar NaCl di dalam keringat pasien CF. Di peptida antimikroba defensin dalam cairan paru ber-saluran napas, aliran ion Cl- dan akibat mutasi CFTR kurang. Studi terakhir mengisyaratkan bahwa akibatcukup berbeda. Pada epitel saluran napas normal, Cl- kelainan saluran Cl-, epitel CF mengonsumsi iebihdisekresikan ke dalam saluran napas melalui saluran banyak oksigen daripada epitel normal sehingga ter-klorida dependen-cAMP. Gangguan penyaluran Cl-dari epitel ke dalam lumen jalan napas menyebabkan cipta lingkungan yang anaerobik\" Psettdlmlnasserangkaian kejadian sekunder, yang akhrrnya me- neruginosn yang secara normal aerobik beresponsnyebabkan peningkatan penyerapan Na* dan air dari terhadap perubahan tersebut dengan mengambilruang udara ke darah. Hal tersebut menurunkan kadar bentuk fenotipe mukoid yang resisten terhadap fago- sitosis oleh neutrofil. Oleh karena itn, respons netitrofilair di dalam lapisan mukus di epitel pernapasan.Dehidrasi mukus ini menyebabkan gangguan kerja yang berlebihan kemudian menghancurkan jaringan sementara bakteri tampak \"berlenggang kangkung\".mukosilia dan menumpuknya sekresi kental yangmenghambat aliran udara dan memudahkan teqadinya Patogenesis disfilngsi pankreas bahkan lebih tidakinfeksi paru berulang (Cbr. 7-35). jelas 1agi. Seperti akan dijelaskan, obstruksi duktus pankreatikns dapat menyebabkan kerusakan total Defek genetik-mutasi CFTR fungsi eksokrin pankreas. Yang menarik, pankreatitis kronik saja (Bab 17) dilaporkan berkaitan dengan Obstruksi saluran napas mutasi di gen CF (CFTR). lnfeksi bakteri kronik Cen CFTR terletak di kromosom 7 (7q37-32), dan lnfluks neutrofil; pembebasan elastase, DNA, sampai saat ini lebih dari 300 mutasi telah diidentifikasi dan mediator peradangan pada gen ini. Sekitar 70% pasien mengalami suatu Bronkiektasis; gagal napas mntasi umum yang ditandai dengan delesi tiga pasang- an basa yang menyebabkan delesi fenilalanin di posisi asam amino 508 (4508). Tiga pr-rluh persen kasus sisanya disebabkan oleh berbagai lesi genetik lain, termastrk mutasi frnmeshifts, nissense, dan nonsense. Sampai tahap tertentr,r, keparahan manifestasi klinis dan sistem organ yang terkena berkaitan dengan sifat mutasi. Mutasi A508, yaitu bentuk tersering, menyebab- kan tidak adanya CFTR di membran sel sehingga te4adi impermeabilitas terhadap ion Ci yang ekstrem. Para pasien ini sakit parah dengan insufisiensi pankreas dini dan penyakit pernapasan dengan derajat bervariasi. Sebaliknya, sebagian mutasi yang jarang terjadi menyebabkan terbentuknya saluran C1 yang masih memungkinkan penyah-rran klorida secara nor- mal; pada pasien dengan mutasi semacam ini, klorida keringat normal dan satr\"r-satr\"rnya manifestasi penyakit adalah infertilitas laki-laki (lihat selanjutnya).Gambar 7-35Patofisiologi sekuele mutasi pada gen cystic fibrosis transmem- MARFOLAGIbrane conductance regulator (CFTR) yang menimbulkan Perubahan anatomik pada CF sangat bervariasi danbronkiektasis dan gagal napas. Bagaimana mutasi CFTR bergantung pada jenis mutasi dan keparahan ekspresimenyebabkan peningkatan berlebihan respons neutrofil dan gangguan genetik ini. Kelainan pankreas ditemukan pada sekitar B5% pasien. Kelainan tersebut mungkinpenurunan aktivitas antibakteri masih belum diketahui. cAMP, AMP hanya terdiri atas penimbunan sekresi hipereosinofiliksiklik. (Dimodifikasi dari Knowles MR, et al: Pharmacologic modula-tion of salt and water in the airway epithelium of cystic fibrosis. AmJ Respir Crit Care Med '1 51 [Suppl 3]:565;1 995)

282. BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAKkhas, yang mencerminkan musin kental, di dalam empedu mengganggu sekresi empedu sehingga gang-duktus yang melebar (Gbr. 7-364). Pada kasus yang guan malabsorpsi menjadi semakin parah; seiringlebih parah, duktus tersumbat total sehingga kelenjar dengan waktu, dapat terjadi sirosis biliaris (Bab 16)eksokrin mengalami atrofi; pulau Langerhans biasanya, pada sebagian pasien ini (Gbr. 7-368). Duktus dan ke-tetapi tidak selalu, tidak terkena. Duktus mungkinberubah menjadi kista yang dipisahkan hanya oleh lenjar dalam saluran reproduksi laki-laki sering terkena;pulau Langerhans dan stroma fibrosa tebal sehingga obstruksi vas deferens, epididimis, dan vesikula semi-muncul gambaran yang disebut penyakit fibrokistikpankreas. Tidak adanya sekresi pankreas dapat me- nalis menyebabkan azospermia dan infertilitas padanyebabkan malabsorpsi berat, terutama lemak. Kemudi- lebih dari 95% pasien CF. Ketiadaan bilateral vas defe- rens merupakan manifestasi CF yang jarang, tetapian dapat terjadi kekurangan vitamin A, yaitu suatu vita- pada beberapa laki-laki kelainan ini mungkin merupa- kan satu-satunya gambaran yang mengisyaratkanmin larut lemak, yang ikut berperan menyebabkan meta- bahwa mereka mungkin mengalami mutasi CFIR.plasia skuamosa di dinding duktus. Sekresi hiper- Gambaran Klinis. Gambaran klinis penyakit inieosinofilik yang serupa dengan yang ditemukan pada sangat bervariasi dan berkisar dari ringan sampaipankreas mungkin juga terdapat dalam kelenjar ileum,kolon, apendiks, dan liur. Lesi paru ditemukan pada parah dengan onset dari lahir sampai beberapa tahun kemudian. Sekitar 5% sampai 10% kasus memper-hampir semua kasus dan, dengan terapi yang adekuat lihatkan gejala klinis saat lahir atau segera sesudahnya berupa serangan ileus mekonium. Yang lebih seringterhadap kelainan pankreas, merupakan aspek paling terjadi adalah mtrnculnya malabsorpsi (misal, tinjaserius pada penyakit ini. Retensi musin yang terlalu banyak dan berbau busuk; distensi abdomen; dankental di dalam saluran napas halus menyebabkan gangguan pertambahan berat) pada tahun pertamadilatasi bronkiolus dan bronkus disertai infeksi se- kehidupan. Gangguan penyerapan lemak dapat me-kunder sehingga sering timbul sekuele bronkitis kronik micu defisiensi vitamin larut-lemak sehingga timbulberat, bronkiektasis, dan abses paru (Bab 13). Staphy- manifestasi avitaminosis A, D, E, atau K. Apabila anaklococcus aureus dan P. aeruginosa merupakan dua berhasil mengatasi hal ini, mungkin munculganggunnpatogen yang paling sering diisolasi dari pasien CF. psru, seperti batuk kronik, infeksi paru persisten,Seperti telah dijelaskan, P. aeruginosa bentuk mukoid,yang jarang ditemukan pada orang yang tidak mengidap penyakit paru obstruktif, dan kor pulmonale. Sebagian pasien juga memperlihatkan helainan saluran napasCF, ditemukan pada lebih dari 50% pasien CF. Frekuensi a/as (srnusitis kronik, polip hidung berulang). Infeksi paru persisten merupakan penyebab pada 80% sampaiinfeksi oleh mikroba lain, Burkholderia cepacia, sualu 90% kematian. Dengan membaiknya pengendalianbakteri oportunistik yang sangat sulit diberantas, jugameningkat. Parenkim paru mungkin mengalami emfise-ma atau atelektasis (Bab 13). Sumbatan usus halusakibat impaksi musin kental (ileus mekonium) tidakjarang menjadi penyulit pada neonatus dengan CF;obstruksi usus dapat sedemikian parah sehingga ter-jadi ruptur in utero dan peritonitis mekonium. Padasekitar 25% pasien, adanya mukus di dalam saluranGamhar 7-3SA. Fibrosis kistik pada pankreas. Tampak dilatasi duktus yang tersumbat oleh zat eosinofilik. Perhatikan fibrosis dan atrofi asinuspankreas di Iatar belakang. 8. Sirosis hati adalah penyulit fibrosis kistik yang jarang ditemukan dan biasanya terjadi pada pasien berusialanjut. (A dan 8, Sumbangan Dr. Linda Margraf, Depaftment of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)

BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK T 283terhadap infeksi, semakin banyak pasien yang dapat gan tempat kelainan tersebut terjadi. Walaupunbertahan hidup hingga dewasa; median usia harapan unsur selularnya matur dan identik dengan yanghidup adalah sekitar 30 tahun. ditemukan di bagian organ lainnya, pertumbuhan Diagnosis CF didasarkan pada temuan klinis dan ini tidak mengikuti arsitektur normal jaringankelainanbiokimiawi keringat. Uji klorida keringat yangdilaksanakan dan dibaca dengan benar sangat penting sekitarnya. Hamartoma dapat dianggap sebagaiuntuk diagnosis. Meningkatnya elektrolit keringat penghubung antara malformasi dan neoplasma.sering ditemukan (ibu sering menegakkan diagnosis Caris batas antara hamartoma dan neoplasma jinakkarena bayinya \"terasa asin\"). Analisis biokimiawi sering tidak jelas dan diinterpretasikan secara be-terhadap keringat tidak bermanfaat unLuk mendeteksi ragam. Hemangioma, limfangioma, rabdomiomaheterozigot (yang kadar klorida dalam keringatnya jantung, dan adenoma hati dianggap oleh sebagiannormal) atau diagnosis pranatal; namun, karena gen orang sebagai hamartoma dan oleh orang lainCF telah berhasil diklona dan lebih dari dua pertiga sebagai neoplasma sejati.pasien menderita penyakit akibat mutasi gen-tunggal,sekarang dapat dilakukan deteksi pembawa sifat Tumor Jinakdengan mutasi yang paling sering ditemnkan. Analisisgenetik juga sangat penting dalam menegakkan diag- Hampir semua tumor dapat ditemukan padanosis CF pada pasien dengan gejala tak-khas, atau pada kelompok usia anak-anak, tetapi tiga di antaranya-kasus yang sulit dilakukan uji keringat (atau, yang hemangioma, limfangioma, dan teratoma sakro-jarang, normal). Pada pasangan yang anak sebelumnya koksigeus-memerlukan perhatian khusus di siniterkena, atau teridentifikasi sebagai pembawa sifat CF,analisis mutasi langsung pada periode antenatal akan karena sering terjadi pada masa anak.memberi hasil yang dapat diandalkan dalam kaitannyadengan status CFTR janin dalam kandungan. Jumlah Hemangiomrz merupakan tumor tersering padamutasi yang dapat menyebabkan CF sangatlah besar masa bayi. Dapat ditemukan hemangioma kavernosasehingga uji penyaring berbasis-populasi tidak dan kapiler (Bab 10), walaupun yang terakhir sering tampak lebih selular daripada pada orang dewasabermanfaat. sehingga menimbulkan kekhawatiran yang sebenar- Terapi CF umumnya simtomatik, tetapi terapi gen nya tidak perlu. Pada anak, sebagian besar hema-sudah tampak di ufuk. Pemindahan gen CFTR ke dalam ngioma terletak di kulit, terutama wajah dan kulitsel pasien CF akan mengoreksi kelainan penyaluran kepala, membentuk massa merah-biru yang datar atauCl- in vitro, dan dengan vektor yang sesuai kita meninggi dan iregular; lesi datar yang luas disebut jugamungkin dapat merancang strategi yang efektif untuk port wine stain. Hemangioma mungkin membesarmemindahkan gen in vivo. seiring dengan pertambahan usia, tetapi pada banyak TUMOR DAN LESI MIRIP- kasus lesi akan menciut secara spontan (Gbr.7-37). TUMOR PADA BAYI D.AN.ANAK Sebagian besar kasus hemangioma superfisial hanya menimbulkan permasalahan kosmetik; walaupun Neoplasma ganas merupakan penyebab tersering jarang, hemangioma mungkin merupakan manifestasikedua kematian pada anak berusia antara 4 dan L4 ari suatu gangguan herediter yang berkaitan dengantahun;hanya kecelakaan yang memiliki angka kemati- penyakit di organ dalam, seperti sindrom von Hippel- Lindau dan sindrom Sturge-Weber (Bab 23).an yang lebih besar. Tumor jinak bahkan lebih seringditemukan daripada tumor ganas. Limfangioma merupakan padanan limfatik pada Tumor sejati dan lesi mirip-tumor pada bayi dan hemangioma. Kelainan ini ditandai dengan ruanganak sulit dibedakan secara morfologis. Dalam konteksini, perlu diketahui dua kategori spesial untuk lesi kistik dan kavemosa yang dilapisi oleh sel endotel danmirip-tumor. dikelilingi oleh agregat limfoid; mang tersebuibiasanya terisi oleh cairan pucat. Lesi mungkin muncul di kulitI Heterotopia alau koristoms adalah sel atau jaringan tetapi, yang lebih penting, juga ditemukan di bagian yang lebih dalam di leher, ketiak, mediastinum, dan yang secara mikroskopis normal, tetapi terdapat di retroperitoneum. Walaupun secara histologis jinak, lesi lokasi abnormal. Contohnya adalah sepotong cenderung membesar setelah lahir dan dapat menekan jaringan pankreas di dinding lambung atau usus struktur di mediastinum atau berkas saraf di ketiak. halus, atau massa kecil sel adrenal di ginjal, paru, Higroma kistik adalah penimbunan cairan limfatik di ovarium, atau tempat lain. Potongan jaringan tengkuk yang sering ditemukan pada abortus dengan heterotopik ini biasanya tidak terlalu bermakna, kariotipe 45,X (sindrom Turner); tidak seperti limfa- tetapi kadang-kadang secara klinis disangka ngioma, tidak ditemukan ruang melebar yang dilapisi oleh endotel. neoplasma. Teratoma sakrokoksigeus merupakan tumor selI Hamsrtomc mengacu pada pertumbuhan berlebih- germinativum yang paling sering pada masa anak, an, tetapi fokal, sel dan jaringan yang asli bagi or- membentuk 40olo atar lebih kasus (Gbr. 7-38). Karena mekanisme yang mendasari teratogenesis dan onko- genesis bertumpang tindih, merupakan hal menarik bahwa sekitar 10oh teratoma sakrokoksigeus berkaitan

284 f BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAKGambar 7-37Hemangioma kapiler kongenital saat lahir (A) dan saat usia 2 tahun (8)setelah lesi mengalami regresi spontan. (Sumbangan Dr. EduardoYunis, Children's Hospital of Pittsburgh.)dengan cacat lahir, terutama cacat ustls belakang(hind- Turnor Ganasguf) dan regio kloaka serta cacat lain di garis tengah Sistem organ yang paling sering terkena neoplasma(misal, meningokel, spina bifida) yang diperkirakan ganas pada masa bayi dan anak adaiah sistem hema-btrkan merupakan efek lokal tttmor. Sekitar 75'k dari topoietik, jaringan saraf, dan jaringan lr.rnak (Tabel 7-tumor ini secara histoiogis jinak dengan perjalanantenang, dan sekitar 72\"h jelas ganas dan mematikan 12). Hal ini sangat berbeda dibandingkan dengan(Bab 18). Sisanya dianggap sebagai teratoma imaturdan potensi keganasannya berkaitan dengan jumlah dewasa, yang bentuk tersering keganasannya ditemu-unsur imattrr yang ada. Sebagian besar teratoma jinak kan pada paru, jantrrng, prostat, dan kolon\" Tumorditemukan pada bayi berusia lebih mr-rda (<4 bulan), ganas pada masa bayi dan anak secara biologis dan histologis berbeda dengan yang ditemukan padasedangkan anak dengan lesi ganas cenderung berusia dewasa. Perbedaan utamanya adalah sebagai berikul:lebih tua. r Relatif lebih seringnya ditemukan keterkaitan eratGambar 7-38Teratoma sakrokoksigeus. Perhatika n ukuran lesi d ibandi ngkan antara kelainan perkembangan (teratogenesis) dandengan besar bayi. induksi tumor (onkogenesis) I Prevalensi kelainan atau sindrom gerretik konstitu- sional yang memudahkan terjadinya kanker r Kecenderungan keganasan janin dan neonatus unbuk sembuh sempuma atau mengalami \"difererr- siasi\" menjadi tumor matur r Membaiknya kelangsungan hidtrp atau kesembuh- an pada banyak tumor anak, sehingga sekarang per- hatian lebih banyak dibr,rjukan pada penurunan eiek simpang kemoterapi dan radioterapi pada mereka yang selamat, termasuk kemungkinan timblrlnya keganasan kedua Secara histologis, banyak neoplasma ganas pada populasi pediatrik bersifat khas. Secara Lrmlrm, tumor ini cendening memiliki gambaran mikroskopik primi tif (embrionnl) bukan pleomorfik-anaplastik, dan sering memperlihatkan gambaran organogenesis yang spe- sifik untuk asal tumor. Karena gambaran histologiknya yang primitif, banyak tumor an;rk secara koiektif disebut sebagai ttnnor sel lcccil, bulnt, Dirur. Tumor ini ditandai dengan lembaran-lembaran sel dengan inti kecil dan bulat. Tumor dalam kategori ini meliputi neuroblas- toma, limfoma, rabdomiosarkoma, sarkoma Ewing (tr\"r-

BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK I 285Tabel 7-1 2. N EOPLASMA GANAS YANG SERI NG D ITEMU KAN PADA MASA BAYI DAN ANAK0-4 thn 5-9 thn 1 0-1 4 thnLeukemia Leukemia HepatokarsinomaRetinoblastoma Retinoblastoma Sarkoma jaringan lunakNeuroblastoma NeuroblastomaTumorWilms Sarkoma osteogenikHepatoblastoma Hepaiokarsinoma Karsinoma tiroidSarkoma jaringan lunak Penyakit Hodgkin Sarkoma jaringan lunak (terutama rabdomiosarkoma)Teratoma Tumor sistem saraf pusatTumor sistem saraf pusat Tumor Ewing Limfomamor neuroektodenn perifer), dan sebagian kasus tumor tampak berbatas tegas atau bahkan berkapsul, tetapiWiims. Biasanya terdapat cukup banyak gambarankhas untuk menegakkan diagnosis pasti hanya ber- tumor besar sering tumbuh ke dalam organ di dekatnyadasarkan pemeriksaan histologik, tetapi apabila (ginjal, haii, pankreas). Tumor tahap lanjut sering meng-diperlukan, temuan klinis dan radiografik, dikombi- invasi vena renalis, sering meluas ke dalam vena kavanasikan dengan pemeriksaan tambahan (misal, ana- inferior. Pada potongan melintang, tumor tampak ber-lisis kromosom, pewarnaan imunoperoksidase, danpemeriksaan mikroskop elektron) dapat dimanfaatkan. warna putih-abu-abu, lunak, dan rapuh, dan tumor besarTiga tumor yang sering ditemukan-neuroblastoma, sering memperlihatkan daerah perdarahan, nekrosis,retinoblastoma, dan tumor Wilms-akan dibahas di degenerasi kistik, dan kalsifikasi.sini untuk menekankan perbedaan antara tumor Secara histologis, sel, yang tumbuh dalam lembar-pediatrik dan tumor dewasa. an-lembaran padat, tampak bulai sampai ovoid dan terlihat primitif dengan nukleus besar hiperkromatikNEUROBLASTOMA dikelilingi oleh sedikit sitoplasma (Gbr. 7-394). Jelaslah bahwa diferensiasi yang hampir tidak ada sama sekali Neuroblastoma, tumor padat yang paling sering menyebabkan tumor ini sulit dibedakan dari tumor selselain neoplasma stlsunan saraf pusat pada masa anak, kecil, bulat, biru lainnya. Namun, pada neuroblastomamenyebabkan sekitar 15% kematian akibat kanker pada gambaran yang lebih khas sering dapat ditemukan:anak. Sebagian besar (80% sampat 90%) ditemukan sebagai contoh, rosette (Homer-Wright pseudo-pada anak berusia kurang dari 5 tahun, banyak pada rosetfes), sel tumornya tersusun mengelilingi perifertahun pertama kehidupan. Neuroblastoma memper- suatu ruang sentral yang terisi oleh tonjolan fibrilar sel.lihatkan beberapa gambaran khas dalam riwayat alami- Gambaran penolong lainnya adalah deteksi enolase spesifik'neuron secara imunokimiawi dan adanyanya, termasvk regresi spontnn dan maturssi spontnn granula sekretorik terbungkus membran berisi kate-atau ynng dipicu oleh terapi. kolamin dalam sitoplasma pada pemeriksaan dengan Neuroblsstomn dnpat terjadi di mnnn saja pada mikroskop elektron.sistem saraf simpatls dari kepala sampai pinggul. Beberapa neoplasma memperlihatkan tanda-tandaSekitar 75% timbul di dalam abdomen: sekitar separuh maturasi, baik secara spontan maupun setelah diterapi.dalam kelenjar adrenal dan separuh Iainnya di gan-glion otonom paravertebra abdomen. Neoplasma Mungkin ditemukan sel besar yang memiliki lebihserupa jarang timbul di otak. Sebagian besar timbulsecara sporadis, tetapi sebagian kecil bersifat familial banyak sitoplasma dengan nukleus vesikular besar dandengan pewarisan dominan autosomal, dan pada nukleolus mencolok, yang mencerminkan sel ganglionkasus semacam ini neoplasma mungkin mengenai dalam berbagai tahap maturasi, pada tumor yang ber-kedua adrenal atau banyak tempat otonom primer. campur dengan neuroblas primitif (ganglioneuro- blastoma). Lesi yang berdiferensiasi lebih baik me- MORFOLOGI ngandung banyak sel besar yang mirip dengan sel ganglion tanpa neuroblas; neoplasma ini layak diberi Tumor ini memiliki ukuran beirrariasi dari nodul-nodul nama ganglioneuroma (Gbr. 7-398). Pematangan mikroskopik (biasanya pada bayi) hingga massa yang neuroblas menjadi sel ganglion biasanya disertai oleh hampir mengisi seluruh abdomen. Tumor kecil mungkin kemunculan sel Schwann berbentuk gelendong; diper- kirakan yang terakhir tidak berasal dari maturasi neuroblastik tetapi merupakan populasi reaktif yang direkrut dari jaringan nonneoplastik sekitar oleh sel tu- mor. Adanya sel ganglion dan stroma schwannian dilaporkan berkaitan dengan prognosis yang lebih baik (lihat selanjutnya).





288 T BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAKdan pasien dengan retinoblastoma familial berisiko didiagnosis. Pada potongan melintang, tumor terababesar mengalami osteosarkoma dan tumor jaringanlunak lainnya. lunak, homogen, dan berwarna cokelat sampai abu- abu, dengan beberapa fokus perdarahan, degenerasiTUMOR WILMS kistik, dan nekrosis (Gbr. 7-41). Tumor Wilms, atau nqfroblastlnla, merupakan tu- Secara mikroskopis, tumor Wilms ditandai denganmor ginjal primer tersering pada anak. Sebagian besar gambaran berbagai iahap nefrogenesis. Kombinasikasus terjadi pada anak usia antara 2 dan 5 tahun.Tumor ini memberikan gambaran tentang beberapa trifasik klasik berupa sel blasiemal, stroma, dan epitelkonsep penting pada tttmor anak: hubungan antara ditemukan di sebagian besar lesi, walaupun persen-malformasi kongenital dan meningkatnya risiko tllmor, tase setiap komponen bervariasi (Gbr. 7-a4. Lembar-kemiripan histologik antara tumor dan organ yangsedang tumbuh, dan akhirnya kesuksesan yang luar an-lembaran sel biru kecil, dengan sedikit gambaranbiasa dalam terapi tumor anak. Setiap konsep ini akan khas, menandai komponen blastemal. \"Diferensiasi\"jelas dari bahasan beriktrt. epitel biasanya mengambil bentuk glomerulus atau tu- Tiga keiompok malformasi kongenital dilaporkan bulus abortif. Sel stroma biasanya bersifat fibrotik atauberkaitan dengan meningkatnya risiko tumor Wilms. miksoid, walaupun tidak jarang ditemukan \"diferensiasi\"Pasien dengan sindromWAGR, yang ditandai dengan oiot rangka. Walaupun jarang, elemen heterolog lainnniridia, kelainan genital, dan retardasi n-Lental, dapat ditemukan, termasuk epitel skuamosa ataumemiliki kemungkinan 33ok mengidap tumor Wilms. musinosa, otot polos, jaringan lemak, tulang rawan, danKelompok pasien lainnya, ydtu mereka yang mengrdap jaringan osteoid dan neurogenik. Sekitar 5% tumor me-sindrom DerLtls-Drnsh, juga berisiko sangab tinggimengidap tumor Wilms. Sindrom ini ditandai dengan ngandung fokus anaplasia (sel dengan nukleus besar,disgenesis gonad dan kelainan ginjal. Kedr.ra keadaan hiperkromatik, pleomorfik, dan mitosis abnormal) (lihat Gbr.7-42). Pola distribusi sel anaplastik di dalam tu-ini dilaporkan berkaitan dengan hiiangnya bahan mor primer (fokal vs. difus) memiliki dampak penting dalam terapi dan prognosis (lihat selanjutnya).genetik pada kromosom 11p13, tempat gen penekantumor Wilms 1 (WTl) berada. Kelompok pasien ketiga, Nephrogenic resfs adalah lesi prekursor putatif tu-yaitrt mereka yang menderita sindrom Beckzuith- mor Wilms dan kadang-kadang terdapat di parenkimWiedennnn, juga berisiko tinggi mengidap trtmor ginjal dekai tumor. Nephrogenic rest memiliki spektrumWilms. Para pasien ini memperlihatkan pembesaran gambaran histologik dari massa ekspansif yang miripsetiap organ (misal, lidah, ginjal, atau hati), atar,t ke- tumor Wilms (hyperplastic resfs) sampai sc/erofic restsseluruhan segmen tubuh (hemihipertrofi); pembesaran yang terdiri dari campuran glomerulus atau tubulusse1 korteks adrenal (sitomegall adrenal) merupakan irhatur. Adanya nephrogenic resf ini dalam spesimengambaran mikroskopik yang khas. Lokus genetik yang perlu dilaporkan karena pasien berisiko besar meng-terlibat pada pasien ini juga adalah di kromosom 11, alami tumor Wilms pada ginjal kontralateral. tetapi pada 11p15.5. Terdapat beberapa gen kandidatyang terletak di lokr\"rs ini (yang secara putatif disebut WT2), tetapi identitas pasti gen yang berperan dalamtrrmorigenesis masih belum diketahui. SindrontBeckuith Wie.demnnn merupnkan suntu contoh gangguan genomic imprinting (lihat sebelr-rmnya), dan penyimpangan ekspresi gen pendorong perhrmbuhanyang secara normal tertekan, misalnya insulin-lilcegrowth fnctor 2 (\"loss of intprinting\") dipostulasikan menyebabkan pembesaran organ dan tumorigenesis. Oleh karena itu, keterkaitan ini mengisyaratkan bahwa pada sebagian kastts malformasi kongenital dan tu- mor mencerminkan manifestasi kerusakan genetik yang mengenai sebuah gen atau gen yang berkaitan erat. MORFOLOGI Gambar 741Secara makroskopis, tumor Wilms cenderung mem- Tumor Wilms di kutub bawah ginjal dengan warna khas cokelatbentuk suatu massa besar, tunggal, dan berbatas tegas sampai abu-abu dan batas tegas.walaupun 10% bersifat bilateral atau multisentrik saat

BAB 7 PENYAKIT GENETIK DAN ANAK T 289 Fluorescence in Situ Hybridization (FISH)Gambar742 FISH telah menj adi pemeriksaan tambahan penting pada penentuan kariotipe mtin. I(endala utama padaGambaran histologik trifasik tumor Wilms dengan daerah stromayang selnya sedikit di kiri, sel berbentuk kumparan, dan elemen penentuan kariotipe adalah bahwa penentuan iniepitel (satu tubulus di tengah) dan blastemik (sel biru tersusunrapat). (Sumbangan Dr. Charles Timmons, Department of Patho- hanya dapat diterapkan pada sel yang sedang mem-logy, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.) belah atau dapat dipicu untuk membelah in vitro. Masalah ini dapat diatasi denganprobe (pelacak) DNA Perjalanan Penyakit. Keluhan pasien biasanya yang mengenali sekuensi spesifik-kromosom. Berbagaiberkaitan dengan ukuran tumor yang luar biasa. probe ini dilabel dengan zat warna fluoresen dan di-Biasanya terdapat massa abdomen yang mudah diraba, aplikasikan ke nukleus interfase atau sebaran metafase.yang mungkin meluas melewati garis tengah dansampai ke panggul. Wdaupun lebih jarang, pasien Prob e mencari sekuensi komplementemya di kromosommungkin datang dengan demam dannyeri abdomen, sehingga melabel regio kromosom spesifik yang dapatdisertai hematuria atau, kadang-kadang, obstruksiusus akibat tekanan tumor. Prognosis tumor Wilms dilihat di bawah mikroskop flnoresen. Kemampuanumurrinya sangat baik, dan hasil baik diperoleh dengan FISH untuk menghindari kebutuhan akan selhidr\"rpkombinasi nefrektomi dan kemoterapi. Angka harapan sangat berarti saat diperlukan diagnosis yang cepathidup dua-tahun sampai setinggi 90%, bahkan untuk (misal, pada bayi yang sakit berat dan dicurigai merrg-tumor yang telah menyebar keluar ginjal, dan angka idap suatu gangguan genetik). Analisis semacam ini dapat dilakukan terhadap sampel pranatal (misal, selkesintasan 2 tahun biasanya mengisyaratkan yang diperoleh dari amniosentesis, biopsi vilus korion, atau darah tali pusat), limfosit darah perifer, bahkankesembuhan. Tumor dengan anaplasia difus, terutama potongan jaringan simpanan. FISH telah digunakanyang dengan penyebaran di luar ginjal, memiliki prog- untuk mendeteksi kelainan jumlah kromosom (aneu- ploidi) (Gbr. 7 -a3A) ; untuk membuktikan mikrodelesinosis paling buruk, yang menekankan perlunya yang tersamar (Gbr. 7-438) atau translokasi kompleks yang tidak terdeteksi dengan penentuan kariotipe ru-identifikasi pola histologik secara tepat. tin; untuk analisis amplifikasi gen (misal, amplifikasi ERBB2 [HER2/NELI/ pada kanker payudara atan DIAGNOSIS PENYAKIT GENETIK amplifikasi MYCN pada neuroblastoma); dan unttrk Genom manusia terdiri atas23 pasang kromosom, menentukan letak gen yang baru ditemukan pada lokusyang mengandung sekitar 30.000 gen, selain sejumlah kromosomnya.besar sekuensi DNA noncoding (tidak mengkode pro-tein). Oleh karena itu, pemeriksaan bahan genetik Deteksi Molekulardapat melibatkan pemeriksaan keseluruhan kromosom Gangguan Genetik(analisis sitogenetik konvensional), regio tertentukromosom menggunakan probe DNA (FISH), atau Banyak penyakit genetik disebabkan oleh pembah-sekuensi DNA spesifik (analisis molekular). Analisis an ringan pada setiap gen yang tidak dapat dideteksisitogenetik konvensional melibatkan penentuan dengan pemeriksaan kariotipe rutin, atau bahkan FISH.kariotipe (hlm.228). FISH dan anaiisis molekular akan Secara tradisional, diagnosis gangguan gen-tunggaldibahas secara singkat pada bagian berikut ini. bergantung pada identifikasi produk gen abnormal (misal, pada hemoglobin atau enzim mutan) atau efek klinis, seperti anemia atau retardasi mental (misal, pada fenilketonuria). Sekarang, kita dapat mengidentif ikasi mutasi di tingkat DNA dan menegakkan diagnosis genetik untuk beberapa gangguan mendelian. Deteksi molekular penyakit herediter memiliki beberapa keunggulan dibandingkan dengan teknik lain: I Cara ini sangat sensitif. Jumlah DNA yang diperlu- kan untuk diagnosis dengan teknik hibridisasi molekular mudah diperoleh dari 100.000 se1. Selain itu, pemakaian reaksi beranLai polimerase (poly- lnerase chsin renction, PCR) memungkinkan dilakr_r- kannya multiplikasi DNA atau RNA jutaan kali sehingga cukup diperlukan 1 atau 100 sel untuk analisis. Sejumlah kecil darah atau bahkan, darah