Bab 47. Matriks Ekstrasel

PERAN BIOMEDIS Selain itu, sejumlah protein (mis. komponen Clq sistemSebagian besar sel mamalia terletak di jaringan tempat komplemen, protein surfaktan paru SP-A dan SP-D) yangsel-sel ini dikelilingi oleh suatu matriks ekstrasel (MES) tidak diklasifikasikan sebagai kolagen memiliki domain- domain mirip-kolagen dalam strukturnya; protein semacamkompleks yang sering disebut sebagai \"jaringan ikat\". MES ini kadang-kadang disebut \"kolagen nonkoiagen'.mengandung tiga kelas utama biomolekul: (1) protein Tabel 47-1 meringkaskan tipe kolagen yang terdapatstruktural, kolagen, elastin, dan fibrilin; (2) protein khusus di jaringan manusia; tata-nama yang digunakan untuktertentu, misalnya fibrilin, fibronektin, dan laminin; dan (3) menyebut jenis kolagen dan gennya dijelaskan pada catatanproteoglikan, yang sifat kimiawinya dijelaskan kemudian. kaki.MES terbukti berperan dalam banyak proses 6siologisdan patologik, misalnya MES berperan besar dalam Di Thbel 47-2, 19 tipe kolagen yang disebutkan di atasperkembangan, peradangan, dan penyebaran sel kanker. dibagi lagi menjadi sejumlah kelas yang terutama didasarkan pada struktur yang terbentqk. Di bab ini, kita terutama akanKeterlibatan komponen tertentu MES telah terbukti pada membahas mengenai kolagen I dan II (pembentuk fibril),artritis reumatoid dan osteoartritis. Beberapa penyakit(mis. osteogenesis imperfekta dan sejumlah tipe sindlom yaitu kolagen utama di kulit dan tulang serta di tulang rawan. Namun, sebagian kolagen lain juga akan disinggung.Ehle rs-Danlos) disebabkan oleh kelainan genetik pada sintesis KOTAGEN TIPE I TERDIRI DARI SUATUkolagen. Pada kelompok kelainan genedk yang disebut STRUKTUR HELIKS TRIPET &mukopolisakaridosis, yang terganggu adalah komponen- MEMBENTUK FIBRILkomponen proteoglikan tertentu (glikosaminoglikan, Semua tipe kolagen memiliki struktur heliks tipel. PadaGAG). Selama proses penuaan terjadi perubahan pada beberapa kolagen, keseluruhan molekulnya adalah heliksMES. Bab ini menjeiaskan biokimia dasar tiga kelas utama tripel, sementara pada yang lain heliks tripei mungkin hanyabiomolekul yang terdapat di MES dan menggambarkan membentuk sebagian struktur. Kolagen tipe I matang yangperan biomedis molekul tersebut. Fitur biokimia utama dari mengandung sekitar 1000 asam amino, termasuk dalam tipe pertama; pada tipe ini, setiap subunit polipeptida atausdeujaumbelanhtupkenkhyuaskuitsyManEgSm-etuliblaantkgandkaendutualnaynag rawan--dan rantai alfa terpuntir menjadi heliks putar-kiri (brt-handtd) juga dibahas tiga residu per puntiran (Gambar 47-I).Tiga dari rantai alfa ini kemudian bergulung menjadi superheliks putar-kanansecara singkat. (right-handed), membentuk molekul seperti batang dengan garis tengah 1,4 nm dan panjang sekitar 300 nm. GambaranKOLAGEN ADALAH PROTEIN mencolok pada kolagen adalah adanya residu glisin diTERBANYAK DALAM DUNIA HEWAN setiap posisi ketiga bagian heliks tripel rantai alfa. Hal ini diperlukan karena glisin adalah satu-satunya asam aminoKolagen, komponen utarna sebagian besar jaringan yang cukup kecii untuk terakomodasi di ruang terbatas yangikat, membentuk sekitar 25o/o protein mamalia. Koiagen terdapat di bagian tengah heliks tripel. Struktur trerulangmembentuk rangka ekstrasel bagi semua hewan metazoadan terdapat pada hampir semua jaringan hewan. Di ini yang dituliskan sebagai (Gly-X-Y), adalah persyaratanjaringan manusia, telah ditemukan paling sedikit 25 tipe mutlak untuk membentuk helilrs tripel. Sementara X dankolagen berbeda yang dibentuk oleh lebih dari 30 rantai Y dapat berupa asam amino apapun, sekitar 100 posisi Xpolipeptida berbeda (masing-masing dikode oleh genterpisah). Meskipun beberapa dari tipe ini terdapat dalam berupa prolin dan sekitar 100 posisi Y berupa hidroksiprolin.yang jumlah sangat kecil, namun kolagen tersebut berperanpenting dalam menentukan sifat fisik suatu jaringan tertentu. 562

/BAB 47: MATRIKS EKSTRASEL 563Tabel 47-1. Tipe kolagen dan gen-gennyar,2 oleh enzim prolil hidroksilase, yang kofaktornya adalah asam askorbat (vitamin C) dan cr-ketoglutarat. Lisin di'i cotznr i \" posisi Y juga dapat mengalami modifikasi pascatranslasi'_::_:-*-::-::-:t_-:::-_::::+-_:-_:-_t:--__:__---:-::-_--_: menjadi hidroksilin melalui kerja lisil hidroftsilase, suatuXll 2Ali COLI enzim dengan kofaktor serupa. Sebagian hidroksilisin i Joringon yong mengondung ini mungkin mengalami modifikasi lebih ianjut oieh: I kologen tipe I penambahan galaktosa atau galaktosil-glukosa melaluiiri icdiii;i' ' l;d;k'r\";;;; ' ikatan O-glikosidat, yaitu tempat glikosilasi yang unikriXrIvViiiiIjiCi4Ot;tj-a-a-.l.----i-,--iiI:J'.\"o-kr;.io'n-:gllofo.g:.n:e.In-y:-ot:-inpt-ge-lm-Ie-en.ns-go-onndduunngg* iairaiii;;;iil;i '' ''XxvVV't-iIi 1s;il;itr;;;;; untuk kolagen.CUt /5At ;^n;;;;:!-:.--:------ Tipe-tipe kolagen yang membentuk serat panjang 1i Bno^n\"y..o1k joringon -:COL\LAI berbentuk batang di jaringan disusun oleh ikatan iateralCOttZnlTAt'- -: -t; + --: -: - I * - - - t _ -: t-: - - - - - - --- unit-unit helilis tripel tersebut menjadi suatu susunan XVll iit COLI i Hemidesmosom kulit \" quarter stagerel' sedemlkian rupa sehingga masing-masingiviri l-oii;;t subunit bergeser secara longitudinal dari tetangganya sedikit i-B;;y\"l i.;\"s\"\"1'i, r.,\"ri, lebih pendek daripada seperempat panjangnya (Gambar 47- 1, bagian atas). Susunan ini menentukan gambaran berpita i-:--:-+:;-::---:-:::-----:-+-:i-:i--:-------------.---:--. pada serat tersebut di jaringan ikat. Serat kolagen jugalDiadaptasi dari Prockop Di, Kivirrikko Kl. Collagens: molecular biologS,, selanjutnya distabilkan oleh pembentukan ikatan'silangdiseases, and potentials for therapy. Annu Rev Biochem 1995;64:403. Hak kovalen, baik di dalam maupun di antara unit-unit helikscipta O 1995 pada Annual Reviews, www.annualreviews.org. Dicetak ulang tripel. Ikatan-silang ini terbentuk melalui kerja lisil oksidase, suatu enzim dependen-tembaga yang secara oksidatifdengan izin. mendeaminasi gugus t-amino residu lisin dan hidroksilisin':Tipe kolagen ditandai oleh angka Romau,i. Rantai prokolagen konstituen, tertentu menghasilkan aldehida reaktif Aldehida ini dapatyang disebut rantai proa, diberi nomor dengan huruf Arab, diikuti oleh tipe membentuk produk kondensasi aldol dengan aldehidakolagen dalam tanda kurung. Contohnya, prokolagen tipe 1 disusun dari dua lain yang berasal dari lisin atau turunan hidroksilisin atau membentuk basa Schiff dengan gugus e-amino lisin ataurantai prool(l) dan satu proa2(l) sehingga merupal<an suatu heterodimer, hidroksilisin yang ddak teroksidasi. Reaksi-reaksi ini, setelahsedangkan prokolagen tipe 2 dibentuk dari tiga rantai prool(ll) sehingga penataan-ulang kimiawi lebih lanjut, menghasilkan ikatan-merupakan homotrimer. Gen-gen kolagen diberi nama sesuai tipe kolagen, siiang kovalen stabil yang penting bagi kekuatan regangditulis dalam angka Arab untuk simbol gen, diikuti oleh A dan angka rantai (tensile strength) serat tersebut. Histidin juga rnungkinprod yang di sandi gen-gen tersebut. Oleh karena itu, gen COII,Al dan terlibat daiam ikatan-silang tertentu.COt /A2 masing-masing menyandi rantai o1 dan c2 kolagen tipe l. Setidaknyatelah diketahui 25 tipe kolagen. Beberapa jenis kolagen tidakmembentukfibril di jaringan (Tabel 47 -2). Kolagen jenis ini ditandai oleh interupsi heliksProlin dan hidroksiprolin menyebabkan kekakuan molekul tripel oleh rangkaian protein yang ddak memiliki sekuenskolagen. Hidroksiprolin dibentuk melalui hidroksilasi Tabetr 47-2. Klasifikasi kolagen, terutama didasarkanpascatranslasi residu prolin terikat-peptida yang dikatalisis pada struktur ya dibentuknyar f i;++:II# rDidasarkan pada Prockop Di, Kiviruikko Kl. Collagens: molecular biology, disease-s, and potentials for therapy. Annu Rev Biochem 1995;64:403. Hak cipta O 1995 pada Annual Reviews, www.annualreviews-org. Dicetak ulang dengan izin. ?FACIT = fibril-associated collagens with interrupted iliple helices. kolagen- kolagen tambahan selain yang tercantum di tabel ini juga telah dkendaki.

564 / BAGIAN Vl:TOPIK KHUSUS 67 nm Tabel 47-3. Urutan dan lokasi pemrosesan prekursor kolagen fibrilarFibril (seral) stiffiqffiffi t- \ /\",\/ \aoo nm // //,\1 ,/ ,//\\ -\t 1,4 nmHeliks tripel TRantai alfa eud5r{rnfis*nseew *If::,-^ -asam amtno -Gry- X -y - Gry - X - y - cry- x - y Sementara propeptida terminal amino hanya membentukCambar 47-'1. Cambaran molekular struktur kolagen dari sekuens ikatan disulfida intra-rantai, propepdda di terminalprimer hingga berupa serat. Masing-masing rantai polipeptidaterpuntir membentuk heliks tiga residu yang terputar ke kiri (Cly-X-Y) karboksil membentuk ikatan disulfida intra- dan antar-per putaran, dan semua rantai ini kemudian bergulung membentuk rantai. Pembentukan rantai-rantai disulfida ini membantusuperheliks terputar ke kanan (Sedikit dimodifikasi dan diproduksi registrasi tiga molekul kolagen untuk membentuk heliksulang dengan izin dari Eyre DR. Collagen: Molecular divercity in the body's tripel yang memuntir dari ujung terminal karboksil. Setelahprotein sca{fold. Science 1 980;207:1 3l 5. Hak cipta O 1 980 oleh American heliks tripel terbentuk, hidroksilasi lebih lanjut prolin atauAssociation for the Advancement of Science. Diadaptasi dengan izin). lisin atau glikosilasi hidroksiprolin tidak dapat terjadi.berulang Gly-X-Y. Sekuens non-Gly-X-Y ini menghasilkan Penyrsunan diri (self-assembly) ini merupakan prinsipstruktur globular di sela-sela struktur heliks tripei. penting dalam biosintesis kolagen. Kolagen tipe IV, contoh kolagen dengan heliks tripel Setelah kolagen disekresikan dari sel melalui aparatus Golgi, enzim-enzim ekstrasel yang disebut prokolagendiskontinu yang paiing dikenal adalah komponen penting aminoproteinase dan prokolagen karbofisiproteinasemembran basal, tempat kolagen ini membentuk struktur mengeluarkan peptida perpanjangan secara berturut-rurut dimirip-jaring. ujung terminal amino dan karboksil. Pemutusan propeptida-Kologen Mengolomi ModifikosiPqscqlrqnslosi yong Ekstensif propeptida ini dapat terjadi di dalam kriptus atau lipatan membran sel. Setelah propepdda dikeluarkan, molekulKolagen yang baru disintesis menjalani modifikasi kolagen heliks tripel yang mengandung sekitar 1000 asampascatranslasi ekstensif sebelum menjadi bagian dari seratkolagen ekstrasel (Tabel 47-3). Seperti kebanyakan protein amino per rantai, secara spontan membentuk serat kolagen.yang disekresikan, kolagen disintesis di ribosom dalam suatubentuk prekursor, praprokolagen yang mengandung sebuah Struktur ini distabilkan lebih ianjut oleh pembentukansekuens stnyal, (leader) yang mengarahkan rantai polipeptidake dalam lumen retikulum endoplasma. Sewaktu memasuki ikatan-silang antar- dan intra-rantai melalui kerja lisilretikulum endoplasma, sekuens leader ini dikeluarkan oksidase, seperti telah dijelaskan. Sel-sel yang mengeluarkan kolagen juga mengeluarkansecara enzimatis. Hidrolrsilasi residu prolin dan lisinserta glikosilasi hidroksilisin di molekul prokolagen juga fibronektin, yakni suatu glikoprotein besar yang terdapat di permukaan sel, di matriks ekstrasel, dan di darah (lihatberlangsung di sini. Molekul prokolagen mengandung bawah). Fibronektin berikatan dengan serat prakolagenperpanjangan polipeptida (peptida perpanjangan) sebesar dan mengubah kinetika pembentukan serat di matriks20*35kDadi kedua ujung terminal amino dan karboksilnya perisel. Fibronektin dan prokoiagen di matriks berikatanyang keduanya tidak ditemukan pada kolagen matang. dengan proteoglikan heparan sulfat dan kondroitin sulfatKedua peptida perpanjangan ini mengandung residu sistein. (lihat bawah). Pada kenyataannya, kolagen tipe D(, suatu tipe kolagen minor tulang rawan, mengandung rantai proteoglikan. Interaksi semacam ini dapat berfungsi untuk mengatur pembentukan serat koiagen dan menentukan orientasinya di jaringan.

/BAB 47: MATRIKS EKSTRASEL 565 Setelah terbentuk, kolagen menjadi relatif stabil Tabel 47-4. Penyakit akibat mutasi di gen kolagen atau defisiensi aktivitas enzim-enzim pascatranslasisecara metabolis. Namun, dalam keadaan kelaparan dan yang berperan dalam biosintesis kolagen'.pada $erbagai peradangan terjadi peningkatan pemecahan COL2AIkolagen. Pembentukan kolagen yang berlebihan terjadi pada l:l:'1,:,'il: i, r.:,r1 .,,,11 . r,;:,,.sejumlah penyakit, misalnya sirosis hepatis. COL3ATSeiumloh Penyokit Generik Disebqbkon ;.r''- -.\". - r'-:- :\": ll;. i:i - : -'iti --oleh Kelqinon Sintesis Kologen COLTAISekitar 30 gen menyandi kolagen, dan jalur biosintesis !Diadaptasi dari Prockop Dj, Kivirriko Kl. Collagens: molecular biology,kolagen bersifat kompleks yang melibatkan paling tidak dlsease.s, and potentials for therapy. Annu Rev Biochem 1995;64:403. Hak cipta O 1995 oleh Anrrual Revicws, u,ww.annualreviews.org. Dicetak ulangdelapan tahap pascatranslasi yang dikatalisis enzim. Olehkarena itu, tidaklah mengherankan jika sejumlah penyakit dengan izin. rKeterkaitan genetil< dengan gen-gcrr kolagen telah dibuktikan untuk beberapa(Tabel 47-4) disebabkan oleh mutasi di gen kolagen atau penyakit yang tidal< tercantum di sini.di gen yang menyandi sebagian enzim yang berperan rDikenal paling tidak empat tipe osteogenesis imperfekta; sebagian besardalam modifikasi pascatranslasi ini. Penyakit yang mengenai mutasi di semua tipe adalah di gen COLIAI dan COLlA2. rSaat ini berlaku hanya untuk sejurrlah kecil pasien.tulang (mis. osteogenesis imperfekta) dan tuiang rawan (mis. rAkibat defisiensi tembaga (Bab 49).kondrodisplasia) akan dibahas kemudian di bab ini. sangat b€rkurang pada bentuk penyakit ini, dan mungkin Sindrom Ehlers-Danlos terdiri dari sekelompok menvebabkan pembentukan lepuh. Epidermolisis bulosa simpleks, varian lain, disebabkan oleh mutasi di keratin 5penyakit herediter yang gambaran klinis utamanya berupahiperekstensibilitas kulit, fragilitas abnormal jaringan, dan (Bab 48). Skorbut mengenai struktur kolagen. Namun, penyakitpeningkatan mobilitas sendi. Gambaran klinisnya bervariasi,dan mencerminkan heterogenitas genetik yang ekstensif. ini disebabkan oleh defisiensi asam askorbat (Bab 44) danPaiing tidak 10 tipe telah diketahui, yang sebagian besar bukan merupakan penyakit genetik. Tanda-tanda utamanya adalah gusi berdarah, perdarahan subkutis, dan gangguandiantaranya mencerminkan berbagai kelainan dalam sintesis penyembuhan 1uka. Tanda-tanda ini mencerminkankolagen. Tipe IV adalah jenis kelainan yang paling seriuskarena kecenderungannya menyebabkan ruptur spontan gangguan sintesis kolagen akibat defisiensi prolil dan lisilarteri-arteri usus dan mencerminkan kelainan di kolagen hidroksilase, dan kedua enzim ini memerlukan asam askorbattipe III. Pasien dengan penyakit tipe VI, akibat defisiensi sebagai kofaktor.lisil hidroksilase, memperlihatkan hipermobilitas sendi yangmencolok dan kecenderungan mengalami ruptur okular.Defisiensi prokolagen N-proteinase yang menyebabkanterbentuknya serat kolagen tipis ireguler, menyebabkanpenyakit tipe VIIC, yang manifestasinya berupahipermobilitas sendi yang nyata dan kulit yang lunak. Sindrom Alport adalah nama yang digunakan untuksejumlah penyakit genetik (baik terkait-kromosom Xmaupun autosomal) yang mengenai struktur serat kolagentipe IV, kolagen utama yang terdapat di membran basalglomerulus ginjal (lihat pembahasan tentang laminin, dibawah). Teiah dibuktikan terjadi mutasi di beberapa genyang menyandi serat kolagen tipe IV. Thnda awal adalahhematuria, dan pasien akhirnya dapat mengalami gagalginjal tahap-akhir. Pemeriksaan dengan mikroskop elektronmemperlihatkan kelainan yang khas pada struktur membranbasal dan lamina densa. Pada epidermolisis bulosa, kulit mengalami cederadan timbul lepuh akibat trauma ringan. Bentuk distrofikdisebabkan oleh mutasi di COL7A1, yang mengenai strukturkolagen tipe VII. Kolagen ini membentuk serabut halusyang melekatkan lamina basal pada serat kolagen di dermis.Serabut-serabut penambat ( anchoringf brllr) tersebut terbukti

566 / BAGIAN Vi: TOPIK KHUSUSETASTIN MENGHASITKAN Tabel 47-5, Perbedaan utama antara kolagen dan elastinEKSTENSIBITITAS & RECO'[ PADA PARU,PEMBUTUH DARAH, & LIGAMENTUM SINDROM MARFAN DISEBABKAN OIEH MUTASI DI GEN UNTUK FIBRILIN, SUATUElastin adalah protein jau.ngan ikat yang berperan atas sifat PROTEIN YANG ADA DI MIKROFIBRILekstensibilitas (daya regang) dan kelenturan (elastic recoiljaringan. Meskipun distribusinya tidakseluas kolagen, namun Sindrom Marfan adaiah penyakit herediter jaringan ikatelastin terdapat dalam jumlah besat terutama di jaringan yang relatif umum; penyakit ini diwariskan melaiui auto-yang memerlukan sifat fisik ini, misalnya paru, pembuluh som dominan. Sindrom Marfan mengenai mata (mis. me-arteri besar, dan beberapa ligamentum eiastik. Elastin juga nyebabkan dislokasi lensa, yang dikenal sebagai ektopia lentis), sistem rangka (sebagian besar pasien menjadi ting-ditemukan di kulit, tulang rawan telinga, dan beberapa gi dan memperlihatkan ja:i yang panjang laraknodaktili]jaringan lain dalam jumlah yang lebih sedikit. Berbeda darikolagen, tampaknya hanya ada satu tipe genetik elastin, dan hiperekstensibilitas sendi), dan sistem kardiovaskular (mis. menyebabkan kelemahan tunika media aorta, yangmeskipun dapat timbul varian-varian melalui alternate menyebabkan dilatasi aorta asendens). Abraham Lincoln mungkin mengidap kelainan ini. Sebagian besar kasus di-splicing (Bab 36) hnRNA elastin. Elastin disintesis sebagaisuatu monomer larut berberat molekul 70 kDayangdisebut sebabkan oleh mutasi di gen (di kromosom 15) untuktropoelastin. Sebagian prolin tropoelastin mengalami fibrilin; mutasi missense pernah dideteksi di beberapa pasie n sindrom Marfan.hidroksilasi menjadi hidroksiprolin oleh prolil hidroksilase,meskipun tidak terdapat hidroksilisin dan hidroksilisin Fibrilin adalah sebuah glikoprotein besar (sekitar 350terglikosilasi. Tidak seperti kolagen, tropoelastin tidak kDa) yang merupakan komponen struktural mikrofibril,disintesis dalam bentuk pro- disertai peptida perpanjangan. yakni serat 10-12 nm yang ditemukan di banyak jaringan. Fibrilin disekresikan (setelah pemutusan proteolitik) keSelain itu, elastin tidak mengandung sekuens Gly-X-Y dalam matriks ekstrasel oleh fibroblas dan bergabung denganberulang, struktur heliks tripel, atau gugus karbohidrat. mikrofibril tak-larut, yang tampaknya menjadi perancah Setelah disekresikan dari sel, residu-residu lisil tertentu pada $cffiLA bagi penimbunan elastin. Dalam kaitannya dengan sindrom Marfan, fibrilin ditemukan di serat zonular lensa,tropoelastin mengalami deaminasi oksidatif menjadi aldehida di periosteurn, dan berkaitan dengan serat elastis aortaoleh lisil oksidase, enzim yang juga berperan dalam proses (dan di tempat lain); lokasi-lokasi ini masing-masingini pada kolagen. Namun, ikatan silang utama yang terbentuk menjelaskan ektopia lentis, araknodaktili, dan kelainandi elastin adalah desmosin, yang dihasilkan oleh pemadatan kardiovaskular yang dijumpai pada sindrom ini. Proteintiga dari aldehida-aldehida yang berasal dari lisil ini dengansuatu lisin nonmodifikasi untuk membentuk ikatan-silang lain (mis. emelin dan dua protein terkait-mikrofibril)tetrafungsional yang khas untuk elastin. Jika telah mengalamiikatan-silang dalam bentuk matang eftstraselnya, elastinmenjadi sangat ddak larut dan sangat stabil serta memilikilaju pergantian yang lambat. Elastin memperlihatkan berbagaikonformasi kumparan acak yang memungkinkan protein initeregang dan kemudian kembali ke ukuran semula (recoil)sewaktu melaksanakan fungsi fisiologisnya. Tabel 47-5 meringkaskan perbedaan utama antarakolagen dan elastin. Delesi di gen elastin (terletak dt 7q11.23) dijumpaipada sekitar 90o/o orang dengan sindrom 'Williams, suatupenyakit perkembangan yang mengenai jaringan ikatdan susunan saraf pusat. Mutasi, dengan memengaruhipembentukan elastin, mungkin menjadi penyebab stenosisaorta supravalvulatr yang sering ditemukan pada penyakitini. Sejumlah penyakit kulit (mis. skleroderma) dilaporkanberkaitan dengan akumulasi elastin. Fragmentasi atau,dengan kata lain, penurunan elastin dijumpai pada kondisi-kondisi seperti emfisema paru, cutis laxa, dan penuaankulit.

/BAB 47: MATRIKS EKSTRASEL 567i,:,:,, i , ::,:r, . ,EktOpiA tsnlis, Araknodaktili, jaringan. Fibronektin mengandung tiga tipe motif berulang (I, dan dilatasi aorta,asendcns' ,', I II, dan III), yang tersusun menjadi beberapa domain fungsior'alGambar 47-2. Kemungkinan rangkaian kejadian yang menyebabkan (paling tidak tujuh); fungsi domain-domain ini antara laintimbulnya tanda-tanda utama sindrom Marfan (MlM 1547OO). adalah mengikat heparin (lihat bawah) serta fibrin, kolagen,juga terdapat di mikrofibril tersebut, dan tampaknya DNA, dan permukaan sel (Gambar 47-3). Sekuens asam aminokelainan pada protein-protein ini menyebabkan penyakit reseptor fibronektin pada fibroblas telah berhasil diketahui,jaringan ikat yang lain. Gen lain untuk fibrilin terdapat dikromosom 5; mutasi di gen ini dikaitkan dengan timbulnya dan protein ini adalah anggota kelas integrin transmembranaraknodaktili kontraktural kongenital, tetapi tidak dengan (Bab 50). Integrin heterodimer, yang mengandung berbagaisindrom Marfan. Kemungkinan rangkaian kejadian yangmenyebabkan timbulnya sindrom Marfan diringkaskan di jenis rantai polipeptida a dan p. Fibronektin mengandungGambar 47-2. sekuens Arg-G\-A5p (RGD) yang beriketan dengan reseptor. Sekuens RDG juga dimiliki oleh sejumlah protein lain yangFIBRONEKTIN ADATAH GTIKOPROTEINPENTING YANG BEPERAN DATAM ada di MES yang berikatan dengan integrin di permukaan sel.PERTEKATAN & MIGRASI sEt Peptida sintetik yang mengandung sekuens RGD menghambatFibronektin adalah glikoprotein utama matriks ekstrasel,yang juga ditemukan dalam bentuk larut dalam plasma. pengikatan fibronektin pada permukaan sel. Gambar 47-4Protein ini terdiri dari dua subunit identik, masing-masingsekitar 230 kDa, yang disatukan oleh jembatan disulfida melukiskan interalsi kolagen, fibronektin, dan laminin, yaitu protein-protein utarna pada MES, dengan sel tipikai (mis.di dekat terminal karboksilnya. Cen yang menyandi fibroblas) yang terdapat di matriks.fibronektin berukuran sangat besar, mengandung sekitar 50ekson; RNA yang dihasilkan oleh transkripsinya mengalami Reseptor fibronektin berinteraksi secara tidak langsungbanyak penjalinan alternatif (ahernatiue splicing), dan dengan mikrofilamen aktin (Bab 48) yangterdapat di sitosol (Gambar 47-5). Sejrmlah protein, yang secara bersama-hampir 20 mRNA berbeda pernah dideteksi di berbagai sama dikenal sebagai protein perlekatan (altachruent proteins), ikut berperan; protein-protein ini mencakup talin, vinkulin, suatu aoin-flament cap?ing protein, dan o-aktinin. Thlin berinteraksi dengan reseptor dan vinkulin, sementara dua yang terakhir berinteraksi dengan aktin. Interaksi fibronektin dengan reseptornya merupakan salah satu cara yang menyebabkan bagian eksterior sel dapat berkomunikasi dengan interior sehingga memengaruhi perilaku sel. Melalui interaksinya dengan reseptor sel, fibronektin berperan penting dalam pedekatan sel pada MES. Fibronektin juga berperan dalam migrasi sel dengan menyediakan tempat pengikatan untuk sel sehingga sel dapat berjalan melalui MES. Jumlah fibronektin di sekitar sel yang mengalami transformasi sangat berkurang, dan hal ini dapat menjelaskan kegagalan sel-sel ini berinteraksi dengan MES. RGD I Gambar 47-3. Cambaran skematis fibronektin. Diperlihatkan tujuh domain fungsional fibronektin; tampak dua jenis domain untuk heparin, pengikatan sel, dan fibrin. Domain-domain ini terdiri dari berbagai kombinasi tiga motif struktural (1, ll, dan lll), yang tidak diperlihatkan pada gambar ini. Juga tidak diperlihatkan kenyataan bahwa {ibronektin adalah suatu dimer yang disatukan oleh jembatan disulfida di dekat terminal karboksil monomer. Perkiraan letak sekuens RCD pada fibronektin, yang berinteraksi dengan berbagai reseptor integrin fibronektin di permukaan sel, ditunjukkan oleh tanda panah. (Digambar ulang berdasarkan Yamada KM. Adhesive recognition sequences. j Biol Chem 1991;266:2809. Dipublikasi kembali dengan izin yang disampaikan melalui Copyright Clearance Center, lnc.).

568 / BAGIAN Vl: TOPIK KHUSUS Laminin berlawanan lamina; ketiga lapisan ini membentuk membranGambar 47-4. Cambaran skematis sebuah sel yang berinteraksi glomerulus. Komponen utama lamina basal adaiah tigamelalui berbagai reseptor integrin dengan kolagen, fibronektin, protein-laminin, entaktin, dan kolagen tipe IV-sertadan laminin yang terdapat di MES (Subunit spesifik tidak diperlihatkan) GAG heparin atau heparan sulfat. Komponen-komPonen(Digambar ulang berdasarkan Yamada KM. Adhesive recognition sequences ini disintesis oleh sel-sel di bawahnya. Laminin (sekitar 850 kDa, panjang 70 nm) terdiri dariJ Biol Chem 1991;266:2809. Dipublikasi kembali dengan izin yang tiga rantai polipeptida memanjang (A, B,, dan Br) yangdisampaikan melalui Copyright Clearance Center, Inc.). terhubung untuk membentuk suatu bentuk krusiformisTAMININ ADALAH KOMPONEN memanjang. Molekul ini memiliki tempat-temPatPROTEIN UTAMA PADA TAMINA BASAT pengikatan untuk kolagen tipe IV, heparin, dan integrin diGTOMERUTUS GINJAT & LAMINA BASAL permukaan sel. Kolagen berinteraksi dengan iaminin (bukanTAINNYA secara langsung dengan permukaan sel), yang sebaliknya berinteraksi dengan integrin atau protein reseptor lamininLamina basal adalah bagian khusus MES yang mengelilingisel epitel dan beberapa sel lain (mis. sel otot); di sini kita lain sehingga lamina melekat pada sel. Entaktin, yang juga dikenal sebagai \"nidogen\", adalah glikoprotein yanghanya membahas lamina yang terdapat di glomerulus mengandung sekuens RGD; entaktin berikatan denganginjal. Di struktur ini, Iamina basal ditunjang oleh dua laminin dan merupakan suatu faktor perekat sel yang utama.lembaran terpisah (satu berasal dari sel endotel dan yang Lamina basal glomerulus ginjal yang relatif tebal berperanlain dari sel epitel), dan masing-masing terietak di sisi penting dalam filtrasi glomerulus yang mengatur lewatnya molekul besar (sebagian besar protein plasma) melalui Kolagen glomerulus ke dalam tubulus ginjal. Membran glomerulus - memungkinkan lewatnya molekul kecil semudah air, misalnya inulin (5,2 kDa). Di pihak lain, hanya sejumlah BAGIAN LUAR S-S kecil protein albumin (69 kDa), protein plasma utama' yang S.S dapat melewati glomerulus normal. Hal ini dijelaskan oleh dua kenyataan: (1) Pori-pori di membran glomerulus berukuran cukup besar untuk memungkinkan lewatnya molekul yang berukuran hingga 8 nm. (2) Albumin berukuran lebih kecil daripada ukuran pori tersebut, tetapi tidak dapat lewat karena dihambat oleh muatan negatif heparan sulfat dan glikoprotein tertentu yang mengandung asam sialat yang terdapat di lamina. Muatan negatif ini menolak albumin dan sebagian besar protein plasma, yang bermuatan negatif pada pH darah. Struktur normal glomerulus dapat mengalami ' kerusakan parah pada jenis-jenis tertentu glomerulonefritis (mis, disebabkan oleh antibodi terhadap berbagai komponen membran glomerulus). Hal ini mengubah pori serta jumlah dan disposisi berbagai makromolekul bermuatan negatif yang disebut di atas, dan albumin dalam jumlah besar (dan protein plasma tertentu lainnya) dapat mengalir ke urine dan menyebabkan albuminuria berat. BAGIAN DALAM PROTEOGTIKAN & GTIKOSAMINOGTIKAN * Glikosqminoglikon yqng Ditemukqn dqlqm on'n Proteoglikon Terbenfuk dori Pengulongqn DisqkoridqGambar 47-5. Cambaran skematis tentang fibronektin yang Proteoglikan adalah protein yang mengandungberinteraksi dengan sebuah reseptor fibronektin integrin di eksterior glikosaminoglikan-glikosaminoglikan yang disatukanmembran plasma sebuah sel MES dan tentang berbagai protein oleh ikatan kovalen. Telah ditemukan sedikitnya 30penghubung/perekat yang berinteraksi secara langsung atau tak- jenis proteoglikan, dan dinamai sindekan, betaglikan,langsung dengan mikrofilamen aktin di sitosol. Agar lebih mudah,protein-protein perekat digambarkan sebagai kompleks.

/BAB 47: MATRIKS EKSTRASEL 569serglisin, perlekan, agrekan, versikan, dekorin, biglikan, tempat menonjolnya rantai GAG lain (dalam hal ini keratandan fibromodulin. Distribusi jaringan, sifat protein inti, sulfat dan kondroitin sulfat). funcian lebih lanjut tenrangkandungan glikosaminoglikan, dan fungsi proteoglikantersebut bervariasi. Protein yang terikat secara kovalen makromolekul ini diberikan dalam pembahasan tentangpada glikosaminoglikan dinamai \"protein inti\"; protein ini rulang rawan di bawah.terbukti sulit untuk diisolasi dan ditentukan karakteristiknya, Terdapat paling sedikit tujuh glikosaminoglikantetapi pemakaian teknologi DNA rekombinan mulai (GAG): asam hialuronat, kondroitin sulfat, keratan sulfat Imenghasilkan informasi penting tentang struktur protein dan II, heparin, heparan sulfat, dan dermatan sulfat. GAGtersebut. Jumlah karbohidrat dalam suatu proteoglikan adalah suatu polisakarida tidak bercabang yang terbentukbiasanya jauh lebih banyak daripada jumlah karbohidrat pada dari disakarida berulang yang salah satu komponennya selaluglikoprotein dan mungkin membentuk hingga 95o/o dartberatnya. Gambar 47-6 dan 47-7 memperlihatkan struktur merupakan gula amino (karena itu dinamai GAG), baik D-glukosamin atau D-galaktosamin. Komponen lain padaumum satu proteoglikan khusus, agrekan, yaitu tipe utamayang ditemukan di tulang rawan. Agrekan berukuran sangat disakarida berulang (kecuali padakeratan sulfat) adalah asam uronat, baik asam L-glukuronat (GlcUA) atau 5'-epimernya,besar (sekitar 2 xl03 kDa) dengan struktur keseluruhannya asam L-iduronat (IdUA). Kecuali asam hialuronat, semuayang mirip dengan sikat botoi. Protein ini mengandung GAG mengandung gugus sulfat, baik sebagai O-ester atausatu untai panjang asam hialuronat (salah satu tipe GAG) N-sulfat (pada heparin dan heparan sulfat). Asam hialuronattempat protein penghubung (link protein) melekat secara merupakan pengecualian karena tidak terdapat bukdnon-kovalen. Sebaliknya, protein penghubung tersebut yang jelas bahwa senyawa ini melekat secara kovalen padaberinteraksi secara nonkovalen dengan molekul protein inti protein, seperti definisi tentang proteoglikan. Baik GAG maupun proteoglikan terbukti sulit diteliti, sebagian karena kompieksitas kedua molekul tersebut. \Talaupun demikian, keduanya adalah komponen utama substansi dasar (ground substance); GAG dan proteoglikan memiliki sejumlah peran biologis penting; dan kedua zat tersebut terlibat dalam sejumlah proses penyakit-karena itu, minat terhadap GAG dan proteoglikan meningkat pesat. Biosintesis Glikosominoglikon Mencqkup Perlekofon pqdq Protein lnfi, Pemoniongon Rontoi, & Penghenliqn Pembenfukon RontoiGambar 47-6. Mikrograf elektron lapangan gelap pada agregat A. PERLEKATAN PADA PRoTEIN INTIproteoglikan yang menunjukkan subunit-subunit proteoglikandan rangka filamentosa tampak sangat memanjang. (Diproduksi Ikatan antara GAG dan protein inti umumnya berupa salah satu dari ripe di bawah ini:ulang dengan izin dari Rosenberg L, Hellman W, Kleinschmidt AK. Electron 1. Ikatan O-glikosida antara xilosa Q$l) dan Ser, suatumicroscopic studies of proteoglycan aggregates from bovine articular carilage. ikatan yang khas bagi proteoglikan. Ikatan ini dibentuk oleh pemindahan satu residu Xyl ke Ser dari UDP-xilosa. DuaJ Biol Chem 1975;250:1877. Dipublikasi ulang dengan izin yang disampaikan residu Gal kemudian ditambahkan ke residu Xyi yang mem- bentuk trisakarida penghubung (Iinb *isaccbaidcs), GaI-melalui Copyright Clearance Center, lnc.). Gal-Xyl-Ser. Pertumbuhan rantai lebih lanjut pada GAG terjadi di Gal terminal. 2. Ikatan O-glikosida terbentuk antara GalNAc (l/- asetilgalaktosamin) dan Ser (Thr) (Gambar 46-lA) yangtet- dapat di keratan sulfat II. Ikatan ini dibentuk oleh pembe- rian residu GalNAc ke Ser (atau Thr), dengan menggunakan UDP-GalNAc sebagai donor. 3. Ikaun N-glikosamin antara GlcNAc (l/-asetilglukosa- min) dan nitrogen amida Asn, seperti yang ditemukan pada glikoprotein terkait-N (Gambar 46-lB). Sintesisnya diperki- rakan melibatkan dolikol-P-P-oligosakarida.

/57O BAGIAN Vl: TOPIK KHUSUS -__- Asam hialuronat dan gugus lain serta epimerisasi residu GIcUA menjadi Protein penghubung IdUA. Enzim-enzim yang mengatalisis sulfasi dinamai sulfotransferase dan menggunakan 3'-fosfoadenosin-5'- Keratan sulfai fosfosuifat (PAPS; sulfat aktif) sebagai donor sulfat. Enzim Kondroitin sulfat yang terletak di aparatus Golgi ini sangat spesifik, dan sulfasi di posisi yang berbeda (mis. karbon 2, 3, 4, dan 6) pada Protein inti gula akseptor dikatalisis oleh enzim tersendiri. EpimeraseGamhar 47-7. Cambaran skematis proteoglikan agrekan. (Diproduksi mengatalisis perubahan residu glukuronil menjadi iduronil.ulang dengan izin dari Lennarz tNJ. The Biochemistry of Clycoprotein andProteoglycans. Plenum Press, 1980. Diproduksi ulang dengan izin dari Berbogoi GlikosqminoglikonSpringer Science and Business Media). Memperlihqlkqn Perbedoqn Struktur & Memiliki Disrribusi yong Khqs Pembentukan protein inti berlangsung di retikulum Tirjuh GAGs yang disebutkan di atas berbeda satuendoplasma, dan pembentukan setidaknya sebagian ikatan-ikatan tersebut juga berlangsung di sini. Sebagian besar dari sama lain dalam sejumlah sifat berikut: komposisi gulatahap-tahap akhir biosintesis rantai GAG dan modifikasi amino, komposisi asam uronat, ikatan antara komponen-selanjutnya berlangsung di aparatus Golgi. komponennya, panjang rantai disakarida, ada tidaknya gugus sulfat dan posisi perlekatannya pada guia konstituen,B. PEMANJANGAN RANTAI .ienis protein inti tempat GAGs tersebut melekat, jenisGula nukleotida yang tepat dan glikosiltransferase yangsangat spesifik dan terletak di aparatus Golgi diperlukan ikatan pada protein inti, distribusi di tingkat jaringan danuntuk menyintesis rantai oligosakarida GAG. Hubungan subselular, serta fungsi biologisnya.\"satu enzim, satu ikatan\" tampaknya berlaku di sini, Struktur (Gambar 47-8) dan distribusi masing-masingseperti pada kasus tipe-tipe tertentu ikatan yang terdapat GAG akan dibahas secara singkat. Gambaran utama ketujuh GAG diringkaskan di Tabel4T-6.di glikoprotein. Sistem enzim yang berperan dalam A. AS,A.M HIALURONATpemanjangan rantai mampu melakukan perbanyakan GAGkompleks secara tepat. Asam hialuronat terdiri dari rantai tak-bercabang unit-unit disakarida berulang yang mengandung GIcUA dan GlcNAc.C. PENGHENTIAN PEMBENTUKAN RANTAI Asam hialuronat terdapat di bakteri dan tersebar luas diHal ini tampaknya disebabkan oieh (1) sulfasi, terutamadi posisi-posisi gula tertentu, dan (2) progresi rantai GAG berbagai hewan dan jaringan, termasuk cairan sinovium, korpus vitreous mata, tulang rawan, dan jaringan ikatyang sedang tumbuh menjauhi bagian membran tempat longgar.katalisis berlangsung. B. KONDROITIN SULFAT (KOruPNOITIN ASULEA.T & KONDROITIN 6.SULFAT)D. MODIFIKASI LEBIH LANJUT Proteoglikan yang terhubung dengan kondroitin sulfat olehSetelah rantai GAG terbentuk, terjadi banyak modifikasikimiawi, misalnya introduksi gugus sulfat ke GalNAc ikatan Xyl-Ser O-glikosida merupakan komponen mencolok pada tulang rawan (lihat bawah). Disakarida berulang pada senyawa ini serupa dengan disakarida yang ditemukan pada asam hialuronat, yang mengandung GlcUA, tetapi dengan GalNAc menggandkan GlcNAc. GalNAc diganti dengan sulfat di posisi 4' atau 6', dengan jumlah sekitar satu sulfat per unit disakarida. C. KERATAN SULEAT I DAN II Seperti diperlihatkan di Gambar 47-S,keratan sulfat terdiri dari unit-unit disakarida berulang Gal-GlcNAc yang mengandung sulfat yang meiekat pada posisi 6' GlcNAc atau kadang-kadang Gal. Tipe I banyak terdapat di kornea, dan tipe II ditemukan bersama dengan kondroitin sulfat yang melekat pada asam hialuronat di jaringan ikat longgar.

/BAB 47: MATRIKS EKSTRASEL 571Asam hialuronal F''o> cr\"uA 9t't> GrcNAc 91'a> GrcunBcrcNAc P1'a>Kondroitin sulfal Ft'o> ct\"uA et't> GatNAc e1'a> 616ua5,cat 56s1-$,xyt $serKeratan sulfatI dan ll IHeparin dan 4- atau 6-Sulfatheparan sulfat 5- *\"-1-)- Ctcrunc Asn (keratan sulfat t)Dermatan sulfat Io' o> ct\"NA. -$,, 6\"1 .5,, cl\"un\" 5 't'\"-N- foj; 6-Sulfat Icat : \"-iq 6-Sulfat \"- GatNAc5 Thr (Ser) (keratan sulfat ll) I Gal-NeuAc 6-Sulfat tl.14 >lduAnt4> | -\"r-o-> crcuA P1'a> GlcNAc \"t'o> GlcuA Ft't> Gul Ft''> Gal Ft'o> xyt 5 s\"t clcN 2-Sulfat SO.- atau Ac tiPt't> tdUA \"t,t> GatNAc F1,a> ctcun.$,. catNAc P1'a> 61\"U4.$. cat$' cut -S. xyt 5 s\"t 2-Sulfat 4-SulfatGambar4T-8, Ringkasan strukturglikosaminoglikan dan perlekatannya pada protein inti. (ClcUA, asam D-glukuronat; ldUA, asam L-iduronat;ClcN, o-glukosamin; CalN, D-galaktosamin; Ac, asetil; Cal, o-galaktosa; Xyl, n-xilosa; Ser, L-serin; Thr, L{reonin; Asn, L-asparagin; Man,D-manosa; NeuAc, asam N- asetiineuraminat). Struktur ringkas ini hanyalah representasi kualitatif dan tidak mencerminkan, contohnya,komposisi asam uronat glikosaminoglikan hibrid misalnya heparin dan dermatan sulfat, yang mengandung baik asam L-iduronat maupunD-glukuronat. Juga jangan diasumsikan bahwa substituen yang diperlihatkan selalu ada, misalnya sementara sebagian besar residu asamiduronat di heparin membawa satu gugus 2'-sulfat, sebagian kecil dari residu ini mengalami sulfasi pada dermatan sulfat. Diperlihatkanadanya trisakarida penghubung (Cal-Cal-Xyl) pada kondroitin sulfat, heparin, serta heparan dan dermatan sulfat (Sedikit dimodifikasi dandiproduksi ulang dengan izin dari Lennarz \,N1. The Biochemistry of Clycoproteins and Proteoglycans. Plenum Press, 1980. Diproduksi ulang dengan izin dariSpringer Science and Business Media).Tabel 47-6. Sifat utama glikosaminoglikanrSulfat melekat pada berbagai posisi gula (lihat Cambar 47-7)Perhatikan bahwa semua CAC (kecuali keratan sulfat) mengandung asam uronat (asam iduronat atau glukuronat)

572 / BAGIAN Vl:TOPIK KHUSUSTipe I dan tipe II memiliki perlekatan yang berbeda ke Defisiensi Enzim yong Menguroikon Glikosqminoglikon Menyebobkonprotein (Gambar 47-8). MukopolisokoridosisD. HEPARIN Ekso- dan endoglikosidase menguraikan GAG. Seperti kebanyakan biomolekul lain, GAG mengalami pergantianDisakarida berulang pada senyawa ini mengandung (turn-ouer), yaitu disintesis dan diuraikan. Pada jaringan dewasa, GAG umumnya memperlihatkan pergantian yangglukosamin (GlcN) dan salah satu dari dua asam uronat lambat, dengan waktu-paruh dalam bilangan hari sampai(Gambar 47-9). Sebagian besar gugus amino residu GlcNmengalami N-sulfasi, tetapi beberapa mengalami asetilasi. minggu.GlcN juga membawa sebuah ester Cu sulfat. Pemahaman tentang jalur penguraian GAG, seperti Sekitar 900/o residu asam uronat adalah IdUA. Pada pada kasus glikoprotein (Bab 46) dan glikosfingolipidawalnya, semua asam uronat adalah GlcUA, tetapi 5'-epimerase mengubah sekitar 900/o residu GIcUA menjadi (Bab 24) teiah sangat dibantu oleh pengungkapan berbagaiIdUA setelah rantai polisakarida terbentuk. Molekul proteinproteoglikan heparin bersifat unik yang hanya terdiri dari defisiensi enzim spesifik yang terjadi pada kelainan bawaanresidu serin dan glisin. Sekitar dua-pertiga residu serin metabolisme (inborn errors of rnetabolism) tertentu. Jikamengandung rantai GAG, biasanya 5-15 kDa tetapi kadang- mengenai GAG, kelainan bawaan metabolisme ini dinamaikadang jauh lebih besar. Heparin ditemukan di granula selmast dan juga di hati, paru, dan kulit. mukopolisakaridosis (Thbel 47-7). Penguraian GAG dilaksanakan oleh serangkaian hidro-E. HepannN SULFAT lase lisosom. Enzim-enzim ini mencakup endoglikosidaseMolekul ini terdapat di banyak permukaan sel sebagai tertentu, berbagai eksoglikosidase, dan sulfatase yang umum-suatu proteogiikan dan terletak ekstrasel. Heparan sulfat nya bekerja secara berurutan untuk menguraikan berbagaimengandung GlcN dengan N-sulfat yang lebih sedikit GAG. Sebagian enzim ini dicantumkan padaTabel 47-7.daripada heparin, dan tidak seperti heparin, asam uronatpredominannya adalah GlcUA. Berbagai mukopolisakaridosis memiliki mekanisme penyebab yang sama, seperti diperlihatkan di Gambar 47-F. DERMATAN SULFAT 10. Penyakit golongan ini diwariskan sebagai sifat autosom resesif, dengan sindrom Hurler dan sindrom HunterZat ini tersebar luas di jaringan hewan. Strukturnya yang mungkin merupakan mukopolisakaridosis yang palingmirip dengan struktur kondroitin sulfat, kecuali bahwa di banyakdipelajari. Penyakit golongan ini jarangdijumpai. Padatempat GIcUA dalam ikatan B-1,3 pada GalNAc senyawaini mengandung IdUA dalam ikatan o-1,3 pada GalNAc. sebagian kasus, dapat diperoleh riwayat mukopolisakaridosisPembentukan IdUA terjadi, seperti pada heparin dan heparan dalam keluarga. Pemeriksaan laboratorium spesifik yangsulfat, oleh 5'-epimerisasi GlcUA. Karena hal ini diatur oleh membantu diagnosis adalah pemeriksaan ada tidaknyaderajat sulfasi dan karena sulfasi berlangsung tidak sempurna, peningkatan jumlah GAG dalam urin dan pemeriksaandermatan sulfat mengandung baik disakarida IdUA-GalNAc enzim-enzim yang dicurigai di sel darah putih, fibroblas,maupun GIcUA-GalNAc. atau kadang-kadang serum. Pada kasus tertentu, biopsi jaringan dilakukan dan GAG yang telah menumpuk dapat ditentukan dengan elektroforesis. Pemerii<saan DNA kini mulai banyak tersedia. Diagnosis pranatal dapat ditegakkan dengan menggunakan sel amnion atau biopsi vilus korion.cLH-^no\"so^- l-o- Eo\"cH\"oso\"--'LJ/ \Y\1-^-/iNo,-I\/ \"\ L/IIY\L^ HNSOT oso; HNSO;GlcN GlcN IdUAGambar 47-9. Struklur heparin. Potongan polimer memperlihatkan gambaran struktural khas heparin; namun, rangkaianunit clisakarida tierulang dipilih secara sembarang. Selain itu, juga dapat ditemukan residu glukosamin non-O-sulfated atau3-O-sulfated (Dimodifikasi, digambar, dan diproduksi ulang dengan izin dari Lindahl U, et al. Structule and biosynthesis of heparinJikepolysacch arides. Fed Proc 1 97 7 ;36:1 9.)

/BAB 47: MATRIKS EKSTRASEL 573 Kata \"mukolipidosis\" diperkenalkan untuk menamai mekanisme penyebabnya melibatkan mislokasi enzimpenyakit dengan gambaran kombinasi yang umum dijumpai lisosom tertentlr. Kelainan genetik pada katabolisme rantai oligosakarida glikoprotein (mis. manosidosis, fukosidosis)pada mukopolisakaridosis dan sfingolipidosis (Bab 24). Di juga diuraikan di Bab 46. Sebagian besar keiainan ini ditandai oleh peningkatan ekskresi berbagai fragmen glikoprotein diTabeI 47-7 tercantum tiga mukolipidosis. Pada sialidosis urine, yang menumpuk karena blok metabolik, seperti pada(mukolipidosis I, ML-I), terjadi penimbunan berbagai kasus mukolipidosis. Hialuronidase adalah enzim penting yang berperanoligosakarida yang berasai dari glikoprotein dan gangliosida dalam katabolisme asam hialuronat dan kondroitin sulfat. Zattertentu di jaringan. Penyakit sel-I (ML-II) dan pseudo- ini adalah endoglikosidase yang tersebar luas dan memotongpolidistrofi Hurler (ML-III) dijelaskan di Bab 46. Kata ikatan heksosaminidat. Dari asam hiaiuronat, enzim akan\"mukoiipidosis\" dipertahankan karena masih relatifdigunakan secara luas di bidang klinis, tetapi nama tersebutkurang tepat untuk kedua penyakit terakhir ini karenaTahel4T-7. Defek biokimiawi dan pemeriksaan diagnostik pada mukopolisakaridosis (MPS) dan mukolipidosis(ML)1.mu*gpa.tl*tt*iiAA* ,:: ri,,: ,,r ,, , :, :, lduronot sulfotose Heporon sulfot N-sulfotose (sulfomidose) a-/VAsetilo lukoso m in idose Aseiilironsferose ' l,rl $sutfqigs -',,'' i lrl-Asetil$luko.lcrnin Gslg,ktosqmiht6.....*ulfctqse ,r '.' 't\"',' , : i ri IjN1-A:s.eutilrgo'rlo-k1iosiaom,i1n4;-sfui.lfio\"tg,s'e,i'D;yerm*io*totn'sru1lfoit'i I B}{orilsulfotose I'',Vt\"*lsuror i *r, u,, I r;,;;;';'iB.Grukuronidosei Ii o\",*o,on sutror, heporon sulror, i kondroitin4sulfot,kondroitin i':I-v--l-u-:-k--o:-lipidosis : i'\"dti':il,il'lt:;ffiT\"\"ft;:i\"il i IISiolidosis(MlM2j6550}i*'iSiolido'e{neurominidose}iFrogmenglikoprotein n gtikoproteinpseudopotidistrori Hurter :i tr,,, iIil;d;efisie;n;s;iMnyoLtidtotktetottool pi j ,,.on'\"n gtikoprotein {MlM 252600}rDimodifikasi dan diproduksi ulang dengan izin dari DiNatale P, Neufeld EF. The biochemical diagnosis of mucopolysaccharidoses, mucolipidoses, and relateddisorders. Dalam: Per-spective in lnherited Metabollc Dr.sease.s, vol 2. Barr B, et al (ed). Editiones Errnes (Milan), .l 979.':Fibroblas, leukosit, jaringan, sel cairan amnion, atau serum dapat digunakan untuk memeriksa banyak enzim di atas. Pasien dengan penyakit golongan inimemperlihatkan beragam gambaran klinis yang dapat mencakup kekeruhan kornea, retardasi mental, l<aku sendi, kelainan jantung, hePatosplenomegali, danperawakan pendek, bergantung pada penyakit spesifik dan tingkat keparahannya.rNama MPS V tidak lagi digunakan. Eksistensi MPS Vlll (diperkirakan adalah deiisiensi glukosamin 6-sulfatase; MIM 253230) belum dipastikan. Paling tidak satukasus defisiensi hialuronidase (MPS lX; MIM 601,192) pernah dilaporkan.

574 / BAGIAN Vl: TOPIK KHUSUS Mutasi {'mutasi} di gen yang menyandi hidrolase lisosom A. BEBERAPA FUNGSI PROTEOGLIKAN & yanglerlibatdalam penguraian satu atau lebih GAG GAG SPESIFIK Penifilb$nan sub$trat di borbagai jaringan; termasuk hati, Asam hialuronat memiliki konsentrasi yang sangat tinggi ', limBa, tulang, kulit, dart susunan saraf pusat di jaringan mudigah dan diperkirakan berperan pentingCambar 47-10. Skema sederhana penyebab mukopolisakaridosis, memungkinkan terjadinya migrasi sel selama morfogenesismisalnya sindrom Hurler (MlM 607014) dengan enzim yang terkenaberupa cr-L-iduronidase. Penimbunan berlebihan CAC di jaringan dan penyembuhan luka. Kemampuannya menarik air ke dalam matriks ekstrasel sehingga \"melonggarkan'nyayang disebutkan di gambar masing-masing dapat menyebabkan mungkin penting dalam hal ini. Tingginya konsentrasi asammenyebabkan hepatomegal i, splenomegal i, gangguan pertumbuhan, hialuronat dan kondroitin sulfat di tulang rawan berperanwajah kasar, dan retardasi mental. menentukan sifat kompresibilitas (iihat bawah) jaringan ini.menghasilkan suatu tetrasakarida dengan struktur (GlcUA- Kondroitin sulfat terletak di bagian-bagian tulangB-1,3-GlcNAc-p-L,4)., yang dapat diuraikan lebih lanjutoleh B-glukuronidase dan B-1V-asetilheksosaminidase. Yang endokondral yang mengalami kalsifikasi serta juga ditemukanmengejutkan, hanya satu kasus defisiensi genetik enzim ini di tulang rawan. Kondroitin sulfat juga ditemukan di dalamyang pernah dilaporkan. neuron tertentu dan mungkin ikut menentukan bentukProreoglikqn Memiliki Bonyok Fungsi endoskeleton yang membantu neuron mempertahankanSeperti dinyatakan sebelumnya, proteoglikan adalah bentuknya.molekul yang sangat kompleks dan ditemukan di setiapjaringan tubuh, terutama di MES atau \"setiap dasar\". Di Baik keratan sulfat I maupun dermatan sulfat dapatMES, molekul ini berikatan satu sama lain dan juga dengan ditemukan di kornea. Keduanya terletak di antara serat-komponen struktural utama matriks, kolagen dan elastin, serat kolagen dan berperan penting dalam sifat transparan kornea. Perubahan komposisi proteoglikan yang ditemukandengan can yang cukup spesifik. Beberapa proteoglikan di jaringan parut kornea akan lenyap jika kornea sembuh.berikatan dengan kolagen dan yang lain dengan elastin. Adanya dermatan sulfat di sklera juga dapat berperan dalamInteraksi ini penting dalam menentukan susunan struktural mempertahankan bentuk keseluruhan mata. Keratan sulfat Imatriks. Beberapa proteoglikan (mis. dekorin) juga dapat juga terdapat di tulang rawan.berikatan dengan faktor pertumbuhan misalnya TGF-p,yang memodulasi efek sitokin ini terhadap sel. Selain itu, Heparin adalah antikoagulan penting. Molekul inisebagian dari mereka berinteraksi dengan protein perekat berikatan dengan faktor IX dan XI, tetapi interaksinyatertentu, seperti fibronektin dan laminin (lihat atas) yang juga yang paling penting adalah dengan antitombin plasmaterdapat di matriks. GAG yang terdapat pada proteoglikanadalah polianion dan karenanya mengikat polikation dan (dibahas di Bab 50). Heparin juga dapat berikatan secarakation, misalnya Na- dan K.. Kemampuan yang terakhir inimenyebabkan air tertarik oleh tekanan osmotik ke dalam Tabel 47-8. Beberapa fungsi glikosaminoglikan danmatriks ekstrasel dan berperan menentukan turgor. GAC proteoglikanjuga berbentuk gel pada konsentrasi yang relatif rendah.Karena sifat rantai polisakarida GAG yang panjang dan tI,kemampuannya menjadi gel, proteoglikan dapat berfungsisebagai saringan menghambat lewatnya makromolekul MES, matriks ekstrasel; AH, asam hialuronat; KS, kondroitin sultat; KS l,besar ke datam MES, tetapi memungkinkan difusi molekulkecil secara bebas. Sekaii lagi, karena strukturnya yang keratan sulfat I; DS, dermatan sulfat; HS, heparan sul{atmemanjang dan sering membentuk agregat makromolekulyang sangat besar, proteoglikan menempati volume yangbesar di matriks secara relatif terhadap protein.

/BAB 47: MATRIKS EKSTRASEL 575spesifik dengan lipoprotein lipase yang terdapat di dinding Suatu fase baru dalam penelitian tentang proteoglikankapiler, yang menyebabkan enzim ini dibebaskan ke dalam muncul setelah diketahui bahwa, pada Drosophila dan Caenorhabditis elegans, mutasi yang memengaruhi masing-sirkulasi. masing proteoglikan atau enzim yang dibutuhkan untuk Proteoglikan tertentu (mis. heparan sulfat) berikatan menyintesisnya akan mengubah pengaturan jalur sinyaldengan membran plasma sel, dengan protein intinya spesifik yang kemudian memengaruhi perkembangan; besar kemungkinannya bahwa hal ini juga terjadi padayang menembus membran. Di membran, molekul ini mencit dan manusia.dapat berfungsi sebagai reseptor dan juga dapat ikut sertamemerantarai pertumbuhan sel dan komunikasi antarsel. TUTANG ADATAH JARINGAN IKAT YANG MENGATAMI MINERALISASIPerlekatan sel pada substratumnya dalam biakan diperantarai Tirlang mengandung materi organik dan anorganik. Materipaling tidak sebagian oleh heparan sulfat. Proteoglikan ini organiknya sebagian besar berupa protein. Protein utama dijuga ditemukan di membran basal ginjal bersama dengankolagen tipe IV dan laminin (lihat atas), tempat molekul tulang tercantum pada Tabel 47-9: kolagen tipe I adalahini berperan besar dalam menentukan selektivitas muatanfiltrasi glomerulus. protein terbanyak, yang membentuk 90-95o/o materi al organik. Kolagen tipe V juga terdapat dalam jumlah kecil, Proteoglikan juga ditemukan di lokasi intrasel, misalnya demikian juga sejumlah protein nonkolagen yang sebagian dinukleus; fungsinya di organel ini belum diketahui. Molekulini terdapat di beberapa granula penyimpanan atau sekretorik, antaranya rclatif spesifik untuk tulang. Komponen anorganikmisalnya granula kromafin medula adrenal. Diperkirakan atau mineral terutama adalah kristal hidroksiapatit-bahwa proteoglikan berperan dalam pengeluaran isi granula- Ca,o(POr)u(OH)r-bersama dengan natrium, magnesium,granula tersebut. Berbagai fungsi GAG diringkaskan pada karbonat, dan fluorida; sekitbr 99o/o kalsium tubuhTabel47-8 terkandung dalam tulang (Bab 44). Hidrolaiapatit memberi tulang kekuatan dan ketahanan yang diperlukan untukB. KETERKAITAN DENGAN PENYAKIT UTAMA & melakukan fungsi fisiologisnya.PENUAAN Tulang adalah suatu struktur dinamik yang mengalamiAsam hialuronat mungkin penting dalam migrasi sel tumor siHus remodelingrerrs menerus, berupa resorpsi yang diikutimelalui MES. Sel tumor dapat menginduksi fibroblas untukmenyintesis GAG ini dalam jumlah sangat besar sehingga oleh pengendapan jaringan tulang baru. Remodeling inisel tumor dapat mudah menyebar. Sebagian sel tumorkurang memiliki heparan sulfat di permukaannya, dan hal memungkinkan tulang beradaptasi terhadap sinyal fisik (mis.ini mungkin berperan menyebabkan kurangnya daya lekat peningkatan beban yang harus disangga) dan hormon.sel tumor. Jenis sel utama yang berperan dalam penyerapan Tunika intima dinding arteri mengandung proteoglikan dan pengendapan tulang adalah osteoklas dan osteoblas (Gambar 47-1.). Osteoklas berkaitan dengan resorpsi danasam hialuronat dan kondroitin sulfat, dermatan sulfat, dan osteoblas dengan pengendapan tulang. Osteosit berasal dari osteoblas; sel ini juga tampaknya ikut serta dalamheparan sulfat. Dari berbagai proteoglikan ini, dermatansulfat berikatan dengan lipoprotein berdensitas rendah. pemeliharaan matriks tulang, tetapi tidak akan dibahas lebihSelain itu, dermatan sulfat tampaknya merupakan GAG lanjut di sini.utama yang disintesis oleh sel otot polos arteri. Dermatan Osteoklas adalah sel multinukleus yang berasal dari selsulfat mungkin berperan penting dalam pembentukan plak tunas hematopoietik pluripoten. Osteoklas memiliki domainaterosklerotik karena sel inilah yang berproliferasi pada lesi membran apikal, dan memperlihatkan tepi bergelombangaterosklerotik di arteri. G\"ffitd bordzr) yang berperan utarna dalam penyerapan Pada berbagai jenis artritis, proteoglikan mungkin tulang (Gambar 47-12).berfungsi sebagai autoantigen sehingga berperan dalam Suatu AIPase pemindah proton mengeluarkan protontimbulnya gambaran patologis penyakit tersebut. Jumlah melewati tepi bergelombang ke dalam area resorpsi,kondroitin sulfat di tulang rawan menurun seiring yang merupakan lingkungan mikro ber-pH rendah yangpertambahan usia, sedangkan jumiah keratan sulfat dan diperlihatkan pada gambar. Hal ini menurunkan pH lokalasam hialuronat meningkat. Perubahan-perubahan inimungkin berperan menyebabkan osteoartritis, demikian menjadi 4,0 atau kurang sehingga hidroksiapatit lebihjuga peningkatan aktivitas enzim agrekanase yang berfungsi mudah larut dan memungkinkan terjadinya demineralisasi.menguraikan agrekan. Perubahan jumlah GAG tertentu di Terjadi pembebasan protease asam lisosom yang mencernakulit juga dijumpai pada penuaan dan hal ini membantu protein-protein matriks yang kini dapat diakses.menjelaskan perubahan-perubahan khas yang terlihat diorgan ini pada usia lanjut. Osteoblas-sel mononukleus yang berasal dari prekursor mesenkim pluripoten-menyintesis sebagian besar protein

576 / BAGIAN Vl: TOPIK KHUSUSTabel 47-9. Protein utama yang terdapat di tulangl yang mengandung kalsium dan fosfat pernah dilaporkanrProtein nonkolagen dilaporkan memiliki berbagai fungsi, termasuk peran ditemukan di tempat mineralisasi, tetapi perannya masihdalam mineralisasi' namun, sebagian besar fungsi ini masih spekulati{. Kecil belum jelas. Kolagen tipe I tampaknya dibutuhkan, dengankemungkinannya bahwa protein nonkolagen yang tidak spesiiik-tulang mineralisasi yang pertama kaii terlihat di celah-celah antaraberperan kunci dalam mineralisasi. Sejumlah protein Iain JUga terdapat di molekul yang berdampingan. Akhir-akhir ini perhatiantulang, termasuk suatu tyroslne rich acidic mattix protein (TRAMP), beberapafaktor pertumbuhan (mis. TCFp), dan enzim yang berperan dalam sintesis ditujukan kepada fosfoprotein asam, misalnya sialoproteinkolagen (mis. lisil r:lksidase). tulang, yang berfungsi sebagai tempat nukleasi, Protein-'?KS-PC, kondroitin sulfat-proteoglikan; ini serupa dengan dermatan sulfat PC protein ini mengandung motif (mis. rangkaian poli-Asp dan(DS-PC) tulanB rawan (Tabel 47-1 1) poli-Glu) yang mengikat kalsium dan mungkin membentukTSPARC, secreted protein acidic and rich in cysteine. perancah awal untuk mineralisasi. Beberapa makromolekul, misalnya proteoglikan dan glikoprotein tertentu, juga dapatyang ditemukan di tulang (Tabel 47-9) serta berbagai faktor berfungsi sebagai inhibitor nukleasi.pertumbuhan dan sitokin. Sel ini bertanggung jawab bagipengendapan matriks tulang baru (osteoid) dan mineralisasi Pada orang dewasa sehat, diperkirakan bahwa sekitarselanjutnya. Osteoblas mengontrol mineralisasi dengan 4o/o ttlang kompakta diperbarui setiaP tahun, sementaramengatur lewatnya ion kalsium dan fosfat melalui membranpermukaannya. Fosfat terssebut mengandung fosfatase alkali, sekitar 2070 tulang trabekular diganti.yang digunakan untuk menghasilkan ion fosfat dari fosfat Banyak faktor berperan dalam regulasi metabolismeorganik. Mekanisme yang terlibat dalam mineraiisasi belumsepenuhnya dipahami, tetapi hal beberapa faktor diperkirakan tulang, namun hanya sedikit yang akan disinggung diberperan. Fosfatase alkali ikut serta dalam mineralisasi, sini. Sebagian faktor merangsang osteoblas (mis. hormon paratiroid dan 1,25-dihidroksikolekalsiferol) dan yang laintetapi ini saja belum memadai. Vesikel kecil (vesikel matriks) menghambatnya (mis. kortikosteroid). Hormon paratiroid dan 1,25-dihidroksikolekalsiferol juga merangsang osteoklas, sementara kalsitonin dan estrogen menghambatnya. BANYAK PENYAKIT METABOTIK & GENETIK IYIETIBATKAN TUTANG Beberapa contoh penting penyakit metaboiik dan genetik yang mengenai tulang dicantumkan diTall,el 47-10. Osteogenesis imperfekta (tulang rapuh) ditandai oleh fragilitas tulang yang abnormal. Sklera sering terlalu tipis dan translusen serta mungkin tampak biru karena defisiensi jaringan ikat. Empat tipe penyakit ini (ringan, luas, parah, dan bervariasi) telah dikenal, dan tipe luas yang terjadi pada neonatus adalah tipe yang paling berat. Bayi yang mengidap penyakit ini dapat lahir dengan fraktur muitipel dan tidak dapat bertahan hidup. Lebih dari 90% pasien dengan osteogenesis imperfekta mengalami mutasi di gen COLIAI dan COL(A2, yang masing-masing menyandi rantai procx,l(I) dan proct2(I). Telah tercatat lebih dari 100 mutasi di kedua gen ini dan mencakup delesi gen parsial dan duplikasi. Mutasi lain memengaruhi penggabungan RNA, dan tipe yang tersering menyebabkan digantikannya glisin oleh asam amino lain yang lebih besar sehingga mengganggu pembentukan heliks tripel. Secara umum, mutasi-mutasi ini menyebabkan berkurangnya ekspresi kolagen atau menimbulkan keiainan struktur rantai proc{. yang kemudian membentuk fibril abnormal yang memperlemah keseluruhan struktur tulang. Jika terdapat satu rantai yang abnormal, rantai tersebut dapat berinteraksi dengan dua rantai normal, tetapi protein tidak dapat melipat sehingga terjadi penguraian enzimatis semua rantai. Hal ini dinamai \"bunuh diri prokolagen\" (procolagen suicide) dan

/BAB 47: MATRIKS EKSTRASEL 577 Osleoklas Mesenkim Matriks yang baru terb€ntuk (osteoid)Osteoblas Matriks tulang(Gbaemrwbaarrn4a7-le1b1i.hC'ammubdaara) nsesdkeamngatismesnely-sinetleustiasmkaolyaagnegntetridpaepal,t di tulang membranosa. Osteoblas yang membentuk matriks yangmemerangkap sel. Sewaktu hal ini berlangsung, osteoblas secara bertahap berdiferensiasi menjadiosteosit. (Diproduksi ualng dengan izin dari Junqueira LC, Carneiro J. Basic Histology: Text & Atlas, ed ke-10.McCraw-Hill, 2003).merupakan salah satu contoh mutasi negatif dominan, suaru faktor lain, estrogen serta interleukin-l dan -6 tampaknyaakibat yang sering dijumpai jika suatu protein terdiri daribanyak subunit berbeda. berkaitan erat dengan timbulnya osteoporosis. Osteopetrosis (marble bone desease) yang ditandai KOMPONEN UTAMA TUTANGoleh meningkatnya kepadatan tulang, disebabkan oleh RAIAIAN ADATAH KOTAGEN TIPE II &ketidakmampuan tubuh meresorpsi tulang. Salah satu PROTEOGTIKAN TERTENTUbentuk penyakit ini disertai oleh asidosis tubulus ginjal dankalsifikasi serebrum. Penyakit ini disebabkan oleh mutasi di Protein-protein utarma tulang rawan hialin (tipe utamagen (terletak di kromosom 8q22) yangmenyandi karbonat tulang rawan) dicantumkan di Thbel 47-11. Kolagen tipeanhidrase II (KA II), satu dari empat isozim karbonat II adalah protein utama (Gambar 47-13), dan sejumlah tipeanhidrase yang terdapat di jaringan manusia. Reaksi yang minor kolagen lainnya juga ditemukan. Selain komponen-dikatalisis oleh karbonat anhidrase diperlihatkan di bawah: komponen ini, tulang rawan elastik mengandung elastin dan tulang rawan fibroblastik mengandung kolagen tipe I. Tirlang CO, + HrO <+ H2CO3 <> H* + HCO, rawan mengandung sejumlah proteoglikan yang berperanPada osteoklas yang berperan dalam resorpsi tulang, KA II penting dalam kompresibilitasnya. furekan (sekitar 2 x 103tampaknya memberikan proton untuk menetralkan ion OH- kDa) adalah proteoglikan utama. Seperti diperlihatkan diyang tertinggal di dalam sel ketika ion H. dipompa melalui Gambar 47-14, molekul ini memiliki struktur yang sangattepi bergelombang (lihat atas). Oleh karena itu, jika aktivitas kompleks, dan mengandung beberapa GAG (asam hialuronat, kondroitin sulfat, dan keratan sulfat) sertaprotein penghubungKA II berkurang pada osteoklas, resorpsi normai tulang dan protein inti. Protein inti mengandung tiga domain: A, B, dan C. Asam hialuronat berikatan secara nonkovalen dengantidak terjadi dan timbul osteopetrosis. Mekanisme kalsifikasi domain A protein inti serta dengan protein penghubung, yangserebrum belum jelas, sedangkan asidosis tubulus ginjal menstabilkan interaksi protein inti dengan asam hialuronat.mencerminkan kurangnya aktivitas KA II di tubulus ginjal. Rantai keratan sulfat terletak di domain B, sedangkan rantai kondroitin sulfat terletak di domain C; kedua tipe GAG ini Osteoporosis adalah pengurangan massa jaringan tulang terikat secara kovalen pada protein inti. Protein inti jugaper satuan volume yang progresif dan generalisata serta mengandung rantai oligosakarida terikat-O dan -N.menyebabkan kelemahan tulang. Rasio mineral terhadap Proteoglikan lain yang ditemukan di tulang rawanelemen organik tidak berubah di tulang normal sisanya. memiliki struktur yang lebih sederhana daripada agrekan.Fraktur berbagai tulang, misalnya kaput femur, mudahterjadi dan menimbulkan beban besar baik bagi pasienmaupun sistem kesehatan masyarakat. Di antara berbagai

578 / BAGIAN Vl: TOPIK KHUSUS Kapiler darahMalriks lulang Lingkungan mikro dengan pH rendah dan enzim lisosomGamhar 47-12. Cambaran skematis beberapa aspek peran osteoklas dalam resorpsi tulang. Enzim lisosom dan ionhidrogen dibebaskan ke dalam lingkungan mikro yang tercipta oleh perlekatan antara matriks tulang dan zona bebasperifei osteoklas. Pengasaman lingkungan mikro ini mempermudah larutnya kalsium fosfat dari tulang dan merupakanpH optimal bagi aktivitas hidrolase lisosom. Oleh karena itu, matriks tulang dapat dikeluarkan dan produk resorpsitulang diserap ke dalam sitoplasma osteoklas mungkin dicerna lebih lanjut dan dipindahkan ke kapiler. Persamaankimia yang diperlihatkan di gambar merujuk pada kerja karbonat anhidrase ll, yang dijelaskan di teks (Diproduksi ulangdenganizindari JunqueiraLC,CarneiroJ. BasicHistology:Text&Atlas,edke-l0.Mccraw-Hi11,2003). Kondronektin berperan dalam perlekatan kolagen tipe anggota badan yang pendek dan beragam kelainan tulangII pada kondrosit. lainnya. Sebagian disebabkan oleh berbagai mutasi di gen Tulang rawan adalah suatu jaringan avaskuiar dan COL2AI yang menyebabkan pembentukan kolagen tipe IImemperoleh sebagian besar nutriennya dari cairan sinovium. abnormal. Salah satu contoh adalah sindrom Stickler yangTulang rawan memperlihatkan pergantian yang lambat tetapikontinu. Berbagai protease (mis. kolagenase dan stromalisin) bermanifestasi sebagai degenerasi tulang rawan sendi danyang disintesis oleh kondrosit dapat menguraikan kolagendan protein lain yang terdapat di tulang rawan. Interleukin- korpus virreous mata.I (IL-l) dan faktor nekrosis tumor o (TNFcr) tampaknya Kondrodisplasia yang paling dikenal adalahmerangsang pembentukan protease-protease ini, sedangkan akondroplasia, yaitu penyebab tersering perawakan ceboltransforminggrowthfactor B GGFp) dan faktor pertumbuhan dengan anggota badan yang pendek. Pasien memilikimirip-insulin I (IGF-I) umumnya menimbulkan pengaruh anggota badan yang pendek, ukuran torso/badan normal,anabolik terhadap tulang rawan. makrosefalus, dan berbagai kelainan tulang lainnya. Keadaan ini sering diwariskan sebagai sifat autosomDASAR MOTEKULAR KON DRODISPLASIAMENCAKUP MUTASI DI GEN YANG dominan, tetapi banyak kasus disebabkan oleh mutasi baru.MENYANDI KOLAGEN TIPE II & Dasar molekular akondroplasia diringkaskan di GambarRESEPTOR FAKTOR PERTUMBUHAN 47-15. Akondroplasia bukan suatu penyakit kolagen, tetapiFIBROBTAS disebabkan oleh mutasi di gen yang menSode reseptor faktorKondrodisplasia adalah sekelompok heterogen penyakit pertumbuhan fibroblas 3 (FGFR3). Faktor peftumbuhanherediter yang mengenai tulang rawan. Penyakit kelompok fibroblas (f.broblast growth factor) adalah suatu famili yang terdiri dari sedikitnya sembilan protein yang memengaruhiini bermanifestasi sebagai perawakan cebol dengan pertumbuhan dan diferensiasi sel yang berasal dari mesenkim dan neuroektoderm. Reseptornya adalah protein transmembran dan membentuk suatu subkelompok famili reseptor tirosin kinase. FGFR3 adalah salah satu anggota dari

Tabel4T-10. Sebagian penyakit metabolik dan /BAB 47: MATRIKS EKSTRASEL 579genetik yang mengenai tulang dan tulang rawan Tabel 47-11. Protein utama yang ditemukan di tulang rawanDworfism (cebol) i; Sering disebobkon oleh defisiensi Profein kologen i 90-987\" kologen to hormon pertumbuhon, tetopi iugo llKolcgen tipe i rqwcn sendi. Terdn\"[iti' -.i _ Tglil'l.j_lglyg_k- p9ly\"!9!-!_1il_ _ _ rx,Kgto_e9n v, vr, D:J;ill;kb;ia\"rr'1\"\"i\"i\"*;; i rontoi crl (ll) i Kotos\"n tipe Xr beriio.\"\"r\"r\".-i-\"--- -. jj;-k..1bgJ:e;;-eilli*;-;-;i-;=t-\"-ri\" o'\"*.r.t, i memboniu mensoH'p;'dilr;r;;\" I du*oro. t?:Hi::oroseno'd;;;;;; - lliii;[1kt'CJb;1O\"'.y;L1g;;IA#.tr\"b;\"rI;'[-d;oJo:snn.\"';C^*ire;O;\"s;;Lo1';Ir\"p;4''s':2iiij-;tiykuogol;or\"ni-n,\"g,g,.'.^^^ l'roieoglikon i i Asrekon lim;rpiel rfielk;tdo (im;i is. i t'::Tjl*n utomo 'OO)rstsetoetpeooorpoposiior::o':r.so, i-sI ils, Lorse non- Iuwu'r ii oggregoling Diremukon di beberopo ripe tulong rowon j,ii 5S\"et1ring'ppeodduo, mrnoqsoo ppooscsocmoemnopeo;nu;,so.e^p-ouse pPrrootteeooggtlYyccaann I!i Serupo dengon KS-PG ldi otou podo penyebob loin, bbeersrifsoitfot DS-PG ll (biglikon)r ii.,.,lsle,bbihih, ggrroodduu-ooll dson rlerr,k,koaitiL-uuseiaoj; j,,. .seju,rnlch ec.i|,!gru+ isebobl< iI :\"*1,*?#:15iig::*':#if5:l iI, cLUof, rtiA;Zt;;S\"eI\"tU;\"ItgtUInIUrK.lft Ut gell ; O)reseptor vitomin O. ifr^tirrf tZOZf DS.eG r (dekorin) r\".1iry_o\"\"son K$pG n di Kondronektin i rurons Mungkin berperon dolomts^e!.oFkonosreoorrrtis I' 3r-:-l-i'Hr-ll\"i?-\"l-f-l\"rl-,-lli' *-*\"-. ij se;,mroh kecir kosus COtlA. oleh mutosi di qencoL2'tu,l-ui:l-1,--,--,^ i nkibot mutosi di sen i k.l\";;;\" ripJ rr a\"njon;Si-nkdr-o\"m-\"qPt\"t-e:9it9le::r9l i M..u:tos-i.-d;i -- -- --- Prorein inri DS-PG ldan Ds-PC ll homologdengan prorcin inri K5-PG ldan vangterdrp,rt di tul.rng,lrbel ,1--er.(e1un*1;nanpenielrsannra l oen vono menvondif,f^f,fn f Of OOOf i Lr\"ototok[.. o\"urrur6u6on ^5PCllsi;d; j;;il\"- '..1iMtibr;J;;bt$lo;s$l ;(1F;;Gi;i';aRi'-ll. Weiss (MlM I FGFR2. -, ;:';;:J\"\";':,\". grukuronat menjadi asam iduronar, dan asam iduronat ini ,' diremukan pada dermaran.ulrar.t,'ffl'5$ ds11' ...'r' -j.\"',1,,.,-,:,Crouxoil#lfrll23500l' 1.:1; :1 1.,,'--A-,-\"-k---o--n-;--d:---r,-o-:-:p-.-,=l-o--'is,--i--o-----ir- ----- ----------- --: -\"::::\"-:'-' ini tidakditemukan mutasi tersebut. seperti ditunjukkan di.'-',iii$\"rnMaii-6pot\"giibc,-0|.ii-''-.,j'.1',1I.i4-ut=1sFsdi,iniig.'-e,,n'-y:o-png-',:r:rinr e-'r,Ir'yru,:ndi sTihnbderlo4m7-k1r0a'ndioisspinloasstioasilsd*tegrtelnatinun) yjaug(taerdmisaesbuakbskianndroolmeh-1 826001 i displasia tulang (displasia diastrofik) diketahui disebabkanrsindrom pfeiffer, Jackson-weiss, dan Crouzon adalah sindrom oleh mutasi di pengangkut sulfat. Oleh karena itu, berkatprematurkraniosinostosis; kraniosinostosis adalah kata yang menandakan fusi teknologi DNA rekombinan displasia tulang kini semakinsutura di tengkorak. dipahami.'?Displasia tanatoforik (Yunani thanatos \"kematian\" + phorc:s \"mengandung/membawa 'morupaLan di.pla:ia tulang ber.iral mem.rlikan lanq ler:erinq RINGKASANpddd nocndlu.. dJn memperlihdtkrn gJmbdrrn rerupd denSdn tdmhdrJnkl inis akondroplasia homozigot. ' Komponen utama MES adalah protein struktural kolagen, elastin, dan fibrilin; sejumlah protein khusus (mis.subkelompok ini dan memerantarai kerja FGF3 pada tulangrawan. Pada hampir semua kasus akondroplasia yang telah fibronektin dan laminin); dan berbagai proteoglikanditeliti, mutasi diketahui melibatkan nukleotida 1138 dan ' Kolagen adalah protein yang paling banyak di duniamenyebabkan substitusi glisin oleh arginin (residu nomor hewan; sekitar 25 tipe telah berhasil diisolasi. Semua380) di domain transmembran protein sehingga protein kolagen mengandung rangkaian heliks tripel panjangmenjadi inaktif. Pada orang yang tidak mengidap penyakit atau pendek dan struktur berulang (Gly-X-Y).

/s80 BAGIAN Vl: TOPIK KHUSUS Asam hialuronat Serat kolagen tipe ll Protein Asam hialuronal penghubung Kondroitin sulfal Protein inti Gambar 47-13. Cambaran skematis susunan molekul di matriks tulang rawan. Protein penghubung mengikatkan secara nonkovalen protein inti (warna lebih muda) proteoglikan dengan molekul asam hialuronat linier (warna lebih gelap). Rantai samping kondroitin sulfat pada preteoglikan secara elektrostatik berikatan dengan serat kolagen yang membentuk matriks berikatan-silang. Cambar oval membatasi bagian yang diperbesar di sebelah bawah gambar ini (Diproduksi ulang dengan izin dari lunqueira LC, Carneiro J. Basic H istology: Text & Atlas, ed ke-.| 0. McCraw-Hill, 2003). Domain A Domain B Domain C Bagian t\ \ pengikal - \ o,L,\",n \ Oligosakarida hialuronal inri lerkait-N \ Protein \ II penghubung \ Kondroitin Asam hialuronat Keratan sulfat sulfat Gambar 47-14. Diagram skematis agrekan dari tulang rawan hidung sapi. Di sebelah kiri diperlihatkan sebuah untai asam hialuronat. Protein inti (sekitar 210 kDa) memiliki tiga domain utama. Domain A, di ujung terminal aminonya, berinteraksi dengan sekitar lima disakarida berulang di hialuronat. Protein penghubung berinteraksi baik dengan hialuronat maupun domain A yang menstabilkan interaksi keduanya. Sekitar 30 rantai keratan sulfat melekat, melalui ikatan CalNAc-Ser, pada domain B. Domain C mengandung sekitar 100 rantai kondroitin sulfat yang melekat melalui ikatan Cal-Cal-Xyl- Ser dan sekitar 40 rantai oligosakarida terkait-O. Di dekat terminal karboksil protein inti juga terdapat satu atau lebih rantai glikan terkait-N. (Diproduksi ulang dengan izin dari Moran LA, et al. Biochemistry, ed ke-2. Neil Patterson Publishers, 1994. Hak cipta O 1994. Dicetak ulang dengan izin dari Pearson Education, lnc., Upper Saddle River, New Jersey).

/BAB 47: MATRIKS EKSTRASEL 581Gambar 47-15. Skema sederhana penyebab akondroplasia . Banyak komponen MES berikatan dengan prorein(MlM 100800). Pada sebagian besar kasus yang diteliti sejauhini, mutasinya adalah translasi C ke A di nukleotida 1138. Pada permukaan sel yang dinamai integrin; hal ini membentuk .jalur yang digunakan oleh lingkungan eksterior sel untukbeberapa kasus, mutasi berupa transversi C ke C di nukleotida yang berkomunikasi dengan bagian interior sel.sama. Nukleotida khusus ini benar-benar merupakan \"hot spot\" . 'Jfulang dan tulang rawan adalah bentuk khusus MES.untuk mutasi. Kedua mutasi menyebabkan digantikannya residu Kolagen tipe I dan hidroksiapatit adaiah konstituenCly oleh residu Arg di bagian transmembran reseptor. Beberapa utama tulang. Kolagen II dan proteoglikan terrentukasus yang melibatkan penggantian Cly oleh Cys di kodon 375 juga adaiah konstituen utama tulang rawan.pernah dilaporkan. . Penyebab molekular sejumlah penyakit herediter pada. Biosintesis kolagen adalah suatu proses kompleks, yang tulang (mis. osteogenesis imperfekta) dan tulang rawan melibatkan banyak modifikasi pascatranslasi, termasuk hidroksilasi prolin dan lisin (mis. kondrodistrofi) kini mulai terungkap berkat. Penyakityangberkaitandengan gangguansintesiskolagen penerapan teknologi DNA rekombinan. mencakup skorbut, osteogenesis imperfekta, sindrom REFERENSI Ehlers-Danlos (banyak tipe), dan penyakit Menkes. Brodsky B, Persikov AV. Molecular srrucrure of the collagen triple. Elastin menghasilkan ekstensibilitas (daya regang) helix. Adv Prot Chem 2005:70:301. dan recoil elastik bagi jaringan. Elastin tidak memiliki Chen D, Zhao M, Mundy GR. Bone morphogenetic proteins. hidroksilisin, sekuens Gly-X-Y, struktur heliks tripel, dan gula, tetapi mengandung ikatan-silang desmosin Growth Fact 2004;22:233. dan isodesmosin yang tidak ditemukan pada kolagen Defros LJ. Tieatment of Pagett disease-taming the wild osteoclast. N Engl J Med2005;353:872.. Fibrilin terletak di mikrofibril. Mutasi di gen untuk Farach-Carson MC, Hecht JT, Carson DD. Heparan sulfate fi brilin menyebabkan sindrom Marfan. proteoglycans: key players in cartilage biology. Crit Rev. Giikosaminoglikan (GAG) dibentuk oleh disakarida Eukaryot Gene Expr 2005:15:29. berulang yang mengandung asam uronar (glukuronar Hacker U, Nybakken K, Perrimon N. Heparan sulfate atau iduronat) atau heksosa (galaktosa) dan heksosamin proteoglycans: the sweet side of development. Nat Rev Mol (galaktosamin atau glukosamin). Sulfat juga sering Cell Biol 2005;6:530. ditemukan. Handel TM, et al. Regulation of protein function by. GAG utama adalah asam hialuronat, kondroitin 4- dan glycosaminoglycans-as exemplified by chemokines. Ann Rev Biochem 2005:74:385. 6-sulfat, keratan sulfat I dan II, heparin, heparan suifat, Iozzo RV Basement membrane proteoglycans: from cellar to dan dermatan sulfat. ceiling. Nat Rev Mol Cell Biol 2005;6:645.. GAG disintesis oleh kerja serangkaian enzim spesifik Prockop DJ, Ala-Kokko L. Inherited disorders ofconnective dssue. (glikosiltransferase, epimerase, sulfotransferase, dan se- Dalam: Harrisoni Principles of Internal Medicine, ed ke-16. bagainya) dan diuraikan oleh kerja berbagai hidrolase McGraw-Hill, 2005. Sage E.Regulation of interactions between cells and extracellular lisosom. Defisiensi genetikhidrolase lisosom menyebabkan matrix: a command performance on several stages. J Clin Invest 2001;10:781 (Artikel ini rnerupakan perkenalan dari rangkaian mukopolisakaridosis (mis. sindrom Hurler). enam artikel tentang interaksi se1-matriks. Topik yang dicakup. GAG terdapat di jaringan dalam bentuk terikat dengan adalah perlekatan sel dan de-adhesi, trombospondin, sindekan, berbagai protein (protein penghubung dan protein inti), SPARC, osteopontin, dan sindrom Ehlers-Danlos. Semua yang membentuk proteoglikan. Struktur-struktur ini artikel dapat diakses dihttp://www.jci.org. sering memiliki berat molekul sangat besar dan memiliki Scriver CR, et al (ed). The Metabolic and Molecular Bases of banyak fungsi di .jaringan. Inherited Disease, ed ke-8. McGraw-Hill, 2001. (Buku teks lengkap empat-volume ini mengandung bab-bab tentang penyakit biosintesis dan struktur kolagen, sindrom Marfan, mukopolisakaridosis, akondroplasia, sindrom Alport, dan sindrom kraniosinostosis). Yoon JH, Halper J. Tendon proteoglycans: biochemistry and function. J Musculoskelet Neuronal Interact 2005;5:350.