Bagian VII. Obat Endokrin

IHORMON PANKREAS & OBAT ANTIDIABETES 717Tabel 41 -6. Sulfonilurea.Tolbutamid g0,s-2 6-12 (Orinase) *.1\so2- -! -NH *n -,rn2)3- cH3 dalam dosisTolazamid \:/ terbagi (Tolinase) 0,1-1 g 10-14 dalam dosis tunggal atau dosis terbagiKlorpropamid 0,1-0,5 9 Sampai 60 (Diabinese) .,1\ dalam dosis \:/ so2-NH -[-*, -,.r2)2 -cH. tunggalGliburid ocH3 0,001 25- 10-24 (glibenklamidr) 0,02 g 10-24'z 12-24 (DiaBeta, g0,005-0,03 Micronase, 8i?i?'3iii, Glynase PresTab) 0,001- 0,004 gGlipizid o r.-:r o r-r)3','i::iff''t\Glucotrol XL) <n-..._[-,,, -,\",.,,,{ \,0,-rr-[--,{ \:/ \--J . *.\, /Glimepirid (Amaryl)rDi luar AS'lWaktu paruh eliminasi sangat pendek (lihat tektcara hati-hati untuk mentitrasi kembali dosis bila kita ingin hari yang diberikan sebagai dosis tunggal. Bila dosismengganti bentuk obat yang diberikan dari dosis gliburid harian yang lebih tinggi diperlukan, dosis tersebut harusstandar atau dari obat-obat sulfonilurea yang lain. dibagi dan diberikan sebelum makan. Dosis maksimum yang dianjurkan adalah 40 mg/hari meskipun beberapa Gliburid niempunyai sedikit efek samping selain po-tensinya dalam menimbulkan hipoglikemia. Flushing penelitian mengindikasikan bahwa efek terapeutikjarang dilaporkan terjadi setelah meminum etanol danobat ini sedikit meningkatkan bersihan air bebas (free uater maksimum dicapai dengan dosis sebesar 15-20 mg. Suatuclearance). Gliburid dikontraindikasikan pada gangguan sediaan lepas-lambat (Glucotrol XL) bekerja selama 24iam setelah diberikan dalam dosis sekali sehari pada pagi harihati dan pada penderita dengan insufisiensi ginial. (dosis maksimum 20 mg/hari). Akan tetapi, sediaan ini Glipizid mempunyai waktu paruh terpendek Q- jam) tampaknya lebih cenderung menimbulkan hipoglikemiadari golongan obat-obat yang lebih poten. Untuk men-dapatkan efek maksimum dalam mengurangi hiperglike- berat ketimbang gliburid yang bekerjalama tanpamiapostprandial, obatini harus diberikan 30 menit sebelum menunjukkan adanya keuntungan terapeutik terhadapsarapan karena absorpsinya akan terrhambat bila obat gliburid (yang dapat diperoleh sebagai obat generik). Karena waktu paruhnya yar.g lebih pendek, sediaandiberikan bersama makanan. Dosis awal yang dianjurkanadalah 5 mg/hari yang dapat dinaikkan sampai L5 mg/ regular glipizid jauh lebih jarang menimbulkan hipogli- kemia yang serius ketimbang gliburid. Paling tidak 90%

718 I BAB41 INSULIN SECRETAGOGUE: MEGLITINIDglipizid dimetabolisme di hati menjadi produk yang tidakaktif, dan 10% diekskresikan dalam bentuk utuh dalam Meglitinid merupakan suatu kelas insulin secretagogue yangurin. Oleh sebab itu, terapi glipizid dikontraindikasikan relatif baru. Repaglinid, yaitu anggota pertama kelas obatpada pasien dengan gang$uan bermakna di hati atau gin- tersebut, disetujui untuk digunakan secara klinis padajal, y angberisiko tinggi mengalami hipoglikemia. tahun 1998 Sabel 41,-7). Obat ini memodulasi pelepasan Glimepirid telah disetujui untuk digunakan sekalisehari sebagai monoterapi atau dalam bentuk kombinasi insulin dari sel p dengan mengafur efluks kalium melaluidengan insulin. Glimepirid menurunkan kadar glukosadarah dengan dosis terendah dari sulfonilurea manapun. kanal kalium yang dibahas sebelumnya. Terdapat tumpangDosis tunggal harian sebesar 1 mg terbukti efektif dan dosis tindih tempat kerja molekulamya dengan sulfonilurea karena meglitinid memiliki dua tempat pengikatan yangmaksimal yang dianjurkan adalah 8 mg. Obat ini bekerja sama dengan sulfonilurea dan satu tempat pengikatandalam waktu lama dengan waktu paruh 5 jam sehingga yang berbeda.dapat diberikan sekali sehari dan memperbaiki kepatuhanpasien. Glimepirid dimetabolisme sepenuhnya oleh hati Repaglinid memiliki onset kerja yang sangat cepatmenjadi produk inaktif. dengan konsentrasi puncak dan efek puncak dalam waktuKegagalan Sekunder & Takifilaksis Terhadap sekitar 1 jam setelah ditelary namun larna kerjanya 5-8Sulfonilurea jam. Obat ini dimetabolisme oleh CYP3A4 di hati dengan wakfu paruh dalam plasma selama 1jam. Karena onsetnyaKegagalan sekunder, yaitu kegagalan untuk memelihara yang cepat, penggunaan repaglinid diindikasikan untukrespons yang baik terhadap terapi sulfonilurea dalam mengendalikan lonjakan kadar glukosa setelah makan.jangka lama, menimbulkan masalah yang membingung-kan pada penanganan diabetes tipe 2. Pengurangan massa Obat ini seharusnya ditelan sesaaat sebelum makan de-sel p pankreas secara progresif, penurunan aktivitas fisik, ngan dosis sebesar 0,25-4 mg (maksimum, 76 mg/hari);pengurangan massa tubuh selain lemak (lean body nnss),atau peningkatan timbunan lemak ektopik pada diabetes hipoglikemia berisiko timbul jika pasien terlambat makantipe 2 kronik juga dapat berkontribusi pada timbulnya atau melewatkan makan atau terdapat sedikit karbohidratkegagalan sekunder. dalam makanan tersebut. Obat ini harus digunakan secara hati-hati pada indvidu dengan gangguan ginjal dan hati. Repaglinid dapat digunakan sebagai monoterapi atau dikombinasikan dengan biguanid. Tidak terdapatTabel 41 -7. Meglitinid.Repaglinid 0,25-4 mg sebelum makan 1 jam (Prandin) .IN HNateglinid 50-120 mg sebelum makan 1 jam (Starlix)

sulfur dalam struktur obat ini sehingga repaglinid dapat IHORMON PANKREAS & OBAT ANTIDIABETES 719digunakan pada pasien diabetes tipe 2 yang alergi terhadap Mekanisme Kerjasulfonilurea atau sulfur. Penjelasan lengkap mengenai mekanisme kerja biguanidINSULIN SECRETAGOGUE= tetap sukar diketahui. Kerjanya dalam menurunkan kadar gula darah tidak bergantung pada sel B pankreas yang ber-DERIVAT D-FENILALANIN fungsi. Pasien dengan diabetes tipe 2 sangat jarang meng- alami hiperglikemia selama puasa maupun hiperglikemiaNateglinid, suatu derivat D-fenilalanin, adalah insulin postprandial setelah pemberian biguanid; akan tetapi, hipo-secretagogue terbaru yang tersedia secara klinis. Nateglinid glikemia yang terjadi selama terapi dengan biguanid padamerangsang pelepasan insulin secara sangat cepat dan hakikatnya belum pernah ditemukan. Oleh sebab itu,berlangsung sementara dari sel B melalui penufupan kanal preparat ini mungkih lebih tepat disebut sebagai preparatK* yang sensitif-ATP. Obat ini juga memulihkan seba- \"euglikemik\". Hipotesis terkini tentang mekanisme kerjagian pelepasan awal insulin sebagai respons terhadap uji biguanid meliputi (1) penurunan glukoneogenesis di hatitoleransi glukosa intravena. Hal tersebut dapat menjadi dan ginjal; (2) perlambatan absorpsi glukosa dari saluran cerna dengan peningkatan konversi glukosa menjadi laktatkeuntungan obat ini karena diabetes tipe 2 berkaitan oleh enterosit; (3) stimulasi langsung glikolisis di jaringan dengan peningkatan bersihan glukosa dari darah; dan (4)dengan hilangnya repons awal terhadap insulin. Restorasi penurunan kadar glukagon plasma.sekresi insulin yang lebih normal dapat menekan pele-pasan glukagon di awal waktu makan dan menimbulkan Metabolisme & Ekskresipenurunan produksi glukosa endogen atau glukosa dihati. Nateglinid dapat berperan penting pada penangan- Metformin memiliki waktu paruh 1,5-3 jam, tidak ber-an individu dengan hiperglikemia postprandial saja tetapi ikatan dengan protein plasma, tidak dimetabolisme danefeknya minimal terhadap kadar glukosa semalaman (ooar- diekskresikan oleh ginjal sebagai senyawa aktif. Akibatnight) atau selama puasa. Nateglinid menjadi efektif bila blokade glukoneogenesis oleh metforrniry obat ini dapatdiberikan sendiri atau dalam kombinasi dengan obat oral mengganggu metabolisme asam laktat di hati. Pada pasiennon-secretagogue (seperti metformin). Berbeda dengan insu- derlgan insufisiensi ginjal, biguanid menumpuk sehing-Iin secretagogue lainnya, titrasi dosis obat tersebut tidak ga meningkatkan risiko terjadinya asidosis laktat, yangdiperlukan. agaknya menjadi suatu komplikasi yang bergantung pada Nateglinid ditelan sesaat sebelunt makan. Obat ini dosis biguanid tersebut.diabsorpsi dalam waktu 20 menit setelah pemberian oraldan waktu kadar puncaknya kurang dari 1 jam serta di- Penggunaan Klinismetabolisme di hati oleh CYP2C9 dan CYP3A4 denganwaktu paruh selama 1,5 jam. Lama kerja keseluruhan obat Biguanid sangat sering diberikan pada pasien denganini kurang dari 4 jam. hiperglikemia yar.g disebabkan oleh kerja insulin yang tidak efektif misalnya, sindrom resistensi insulin. Karena Nateglinid memperkuat respons sekretorik insulin ter- metformin merupakan sua tu insulin- spaing agent dan tidakhadap beban glukosa namun efeknya sangat berkurang meningkatkan berat badan atau mencetuskan hipoglike-pada keadaan normoglikemia. Insidens hipoglikemia mia, obat ini menawarkan keuntungan dibandingkan in-akibat nateglinid mungkin paling rendah dari golongan sulin atau sulfonilurea dalam menangani hiperglikemiainsulin secretagogue dan memiliki keuntungan dalam hal pada individu-individu tersebul Penelitian UKPDS mela-keamanan penggunaannya pada pasien dengan penurun- porkan bahwa terapi metformin menurunkan risiko ter-an berat pada fungsi ginjal. jadinya kelainan makrovaskular dan mikrovaskuiar; hal tersebut berkebalikan dengan terapi lainnya, yang hanyaBIGUANIDA memodifikasi morbiditas akibat kelainan mikrovaskular. Biguanid juga diindikasikan untuk digunakan dalamStruktur metformin diperlihatkan di bawah ini. Pengguna- bentuk kombinasi dengan insulin secretagogue atau tiazoli-an fenformin (suatu biguanid lama) dihentikan di AS ka- dinedion pada penderita diabetes tipe 2 yang kurang mem-rena menimbulkan asidosis laktat dan tidak terdapat bukti berikan respons dengan monoterapi. Metformin bergunatentang manfaat pemakaiannya dalatn jangka panjang. sebagai pencegahan diabetes tipe 2; perkembangan ter- baru Program Pencegahan Diabetes menyimpulkan bahwa\ iiHzN /cHt metformin manjur dalam mencegah onset baru diabetes / C:N -C- tipe 2 pada usia pertengahan, pasien obese dengan gang- N \ tt, guan toleransi glukosa dan hiperglikemia selama puasa.HrNMetformin

720 / BAB 41 Reseptor PPAR ini ditemukan di otot, lemak, dan hati.Hal yang menarik adalah bahwa metformin tidak mence- Reseptor PPAR-y bersifat kompleks dan memodulasi eks-gah timbulnya diabetes pada individu prediabetik yang presi gen yang terlibat dalam metabolisme glukosa danlebih kurus dan lebih tua. lipid, transduksi sinyal insulin, dan difereruiasi adiposit Dosis metformin berkisar dari 500 mg sampai maksi- dan jaringan lainnya. Tzd yang tersedia tidak memiliki efekmum sebesar 2,25 gper hari, dengan anjuran unfuk mem- klinis yang identik, dan pengembangan obat baru akanberikan obat ini dalam dosis efektif terkecil. Patokan yang berfokus pada penentuan efek PPAR dan perancanganumum digunakan adalah memulai pemberian metformin ligan yang bekerja secara selektif-seperti modulatordengan tablet 500 mg sekali sehari ketika sarapan selama reseptor estrogen yang selektif (lihat Bab 40).beberapa hari. Jika hal ini dapat ditoleransi baik tanpa Selain bekerja pada adiposit, miosit, dan hepatosifmenimbulkan ketidaknyamanan pada saluran cerna dan Tzd juga memiliki efek yang bermakna terhadap endotel vaskular, sistem imun, ovarium, dan sel tumor. Sebagianjika hiperglikemia menetap, tablet 500 mg kedua dapat respons tersebut mungkin tidak berganfung pada jalurdiberikan pada waktu makan malam. Jika peningkatandosis lebih lanjut diperlukan setelah 1 minggu, sebuah PPAR-y.tablet 500 mg dapat ditambahkan dan dimakan bersamaan Pada orang dengan diabetes, tempat kerja utama Tzddengan makan siang, atau tablet dengan dosis yang lebihbesar (850 mg) dapat diberikan dua kali sehari atau bahkan adalah jaringan adiposa tempat obat ini meningkatkantiga kali sehari (dosis maksimum yang dianjurkan) biladiperlukan. Dosis pemberian harus selalu dibagi karena ambilan dan pemakaian glukosa dan memodulasi sintesismasuknya obat ini dalam jumlah lebih dari 1000 mg padasatu waktu biasanya menimbulkan efek samping yang hormon lipid atau sitokin dan protein lain yang terlibatbermakna di saluran cema. dalam pengaturan energi. Tzd juga mengatur diferensiasiToksisitas dan apoptosis adiposit. Sejumlah besar efek lainnya telah didokumentasikan pada penelitian dengan hewan per-Efek toksik tersering metformin terjadi di saluran cema cobaan namun keterpakaiannya pada jaringan manusia masih harus dipastikan.(anoreksia, mual,.muntah, rasa tidak nyaman di abdomen,diare) dan terjadi pada hingga 20% pasien. Efek tersebut Dua tiazolidinedion kini tersedia: pioglitazon dan rosi- glitazon (Iabel 41-8). Rantai sampingnya yang unik me-bergantung pada dosis, cenderung terjadi pada onset terapi, nimbulkan perbedaan kerya terapeutik, metabolisme,dan seringkali berlangsung sementara. Akan tetapi, peng- profil metabolit, dan efek sampingnya. Suatu senyawa ke-gunaan mefformin mungkin terpaksa dihentikan pada3-So/\" tiga, yaitu troglitazon, telah ditarik dari pasaran karena menimbulkan toksisitas hati yang diduga terkait denganpasien karena diare persisten. Absorpsi vitamin B,, tam- rantai sampingnya. Pioglitazon memiliki aktivitas PPAR-apaknya berkurang selama terapi dengan metformin dalam dan PPAR-y. Obat ini diserap dalam waktu 2 jam setelahjangka panjang, dan skrining tahunan kadar vitamin B,, ditelan; meskipun keberadaan makanan dapat mengham- bat penyerapan, biovailabilitas totalnya tidak terpengaruh.serum dan parameter sel darah merah telah digalakkan oleh Pioglitazon dimetabolisme oleh CYP2C8 dan CYP3A4produsen obat untuk menentukan kebutuhan akan suntik- menjadi metabolit aktif. Bioavailabilitas sejumlah besar obat lain yang juga diuraikan oleh enzim tersebut dapatan vitamin Br' Bila tidak terdapat hipoksia atau insufisien- dipengaruhi oleh pemberian pioglitazory termasuk kontra-si ginjal atau hati, asidosis laktat lebih jarang terjadi pada sepsi oral yang mengandung estrogen; metode kontrasepsipenggunaan mefformin ketimbang pada fenformin. lain dianjurkan. Pioglitazon dapat diberikan sekali sehari; dosis awal yang digunakan adalah 15-30 mg. Efek obat ini Biguanid dikontraindikasikan pada pasien dengan dalam mengurangi trigliserida lebih bermakna ketimbangpenyakit ginjal, alkoholisme, penyakit hati, atau kondisi-kondisi yang menjadi faktor predisposisi timbulnya anok- efek rosiglitazory mungkin karena sifat pengikatan PPAR-crsia jaringan (misalnya, disfungsi kardiopulmonal kronik) yang dimilikinya. Terapi dengan pioglitazon mengurangi timbulnya kelainan makrovaskular (infark miokard dankarena adanya peningkatan risiko terjadinya asidosis laktat stroke) dan mortalitas. Penggunaan pioglitazon disetujuiyang diinduksi obat golongan biguanid dengan kebera-daan penyakit-penyakit tersebut. sebagai monoterapi dan kombinasi dengan mefformin, sul-' fonilurea, dan insulin untuk penanganan diabetes tipe 2.TIAZOTIDINEDION Rosiglitazon cepat diserap dan terikat erat pada protein.Tiazolidinedion (Tzd) bekerja dengan menurunkan resis- Obat ini dimetabolisme di hati menjadi metabolit yangtensi insulin. Kerja utama obat ini adalah mengatur genyang terlibat dalam metabolisme lipid dan glukosa dan hanya sedikit aktif, terutama oleh CYP2C8 dan pada ting-diferensiasi adiposit. Tzd merupakan ligan peroxisorfle katan yang lebih rendah oleh CYP2C9. Obat ini diberikan sekali atau dua kali sehari; 4-8 mg adalah dosis total yangproliferator-actioated receptor-gamrza (PPAR-y), yaitu biasa diberikan. Rosiglitazon memiliki efek samping yangbagian dari superfamili steroid dan tiroid di reseptor inti.

IHORMON PANKREAS & OBAT ANTIDIABETES 721Tabel 41 -8. Tiazolidinedion.Pioglitazon (Actos) I rr,t-'- 4\ 'o 15-45 mg sekali sehariRosiglitazon (Avandia) \r-A.t*,\"-t-o-V 2-8 mg sekali sehari f)a)-1,, 'Y I.t-\.,I/\l.\"/I-t.l-toN'-H\Z-/\/t\.'\ tY o !zHsarna seperti Tzd lain namun agaknya tidak berinteraksi Karena hepatotoksisitas yang diatnati pada penggunaandengan obat lain secara signifikan. Penggunaan rosiglita- hoglitazory suatu Tzd yang dihentikan pemakaiannya, FDA terus rnemerlukan pemantauan tes fungsi hati sebelurnzon pada diabetes tipe 2 telah disetujui sebagai monoterapi memulai terapi dengan Tzd dan beberapa waktu setelahnyaatau kombinasi dengan biguanid, sulfonilurea, kornbirasi secara berkala. Hingga kini, rosiglitazon atau pioglitazondengan biguanid dan sulfonilurea, dan insulin. tidak dikaitkan dengan terjaciirrya hepatotoksisitas. Tzd dianggap \"euglikemik\" dan bermanfaat pada Tiazoliclinediorr rremiliki keuntungan lebih padasekitar 70% pengguna baru. Respons keseluruhan serupa pencegahan diabetes tipe 2. Percobaan Pencegahan Dia-dengan monoterapi sulfonilurea darr biguanid. Individu betes n'relaporkan perrurunan laju irrsidens timbulnyayang mengalarni kegagalan sekunder pada agen oral lain diabetes sebesar 75% blla troglitazon diberikan pada pa- sien prediabetik. Penelitian lain melaporkan bahwa terapiseharusnya memperoleh keuntnngarr dari penambahan dengarr hroglitazon secara signifikan rnengurangi kekam- buhan diabetes rnellitus pada wanita Hispanik berisiko(dan bukan penggantian dengan) Tzd. Karena rnekanisme tinggi clengan riwayat diabetes gestasional. Uji klinis lainkerjanya melibatkan regulasi gen,Tzd memiliki orrscf dan dengan Tzdyang tersedia saat ini sedang berlangsung.offset aktivitas yang lambat selama berminggu-rningguatau bahkan berbulan-bulan. Terapi kon-rbinasi dengan I NHI BITOR ALFA.G LUKOSI DASEsulfonilurea dan insulin dapat menyebabkan hipoglikernia Hanya monosakarida, seperti glukosa dan fruktosa, yangdan mungkin menerlukan penyesuaian dosis. Terapijangka panjang dengan obat ini berkaitan dengan penu- dapat diangkut keluar dari lumen usus dan masukrunan kadar trigliserida dan sedikit peningkatan kadar ke dalam aliran darah. Pati kompleks, oligosakarida,kolesterol lipoprotein berdensitas-rendah (LDL) dan HDL. cian disakarida harus dipecah menjadi monosakaridaEfek samping yang umum dijumpai pada kedua Tzd ter- sebelum diserap di duodenum darr yeyunum bagian atas.sebut adalah retensi cairan, yang bernlanifestasi sebagai Proses pencernaan tersebut dipermudah oleh enzim en-anemia ringan dan edema perifer, terutama bila diguna- terik, termasuk amilase-a pankreas, dan glukosidase-crkan sebagai kom'binasi dengan insulin atau insulin seue- yang nrelekat pada bntsh border sel usus. Akarbosa dantagogue. Beberapa laporan mengindikasikan peningkatan miglitol merupakan inhibitor kompetihif glukosidase-cr dan nrengurangi pencernaan dan penyerapan pati danrisiko terjadinya gagal jantung. Ederna makula yang disakarida setelah makan (Tabel a1-9). Struktur miglitolmemburuk atau baru timbul kadang-kadang clilaporkan berbeda dari struktur akarbosa dan enam kali lebih potenpada penggunaan rosiglitazon. Banyak pengguna yang dalam mengharnbat sukrase. Meskipun afinitas pengikat-bertambah berat badannya (bergantung pada dosis; rata- an kedua senyawa tersebut berbeda, akarbosa dan rniglitolrata 1-3 kg), yang mungkin terkait dengan retensi cairan. sama-sama bekerja pada glukosidase-ct: sukrase, maltase,Obat-obat ini sebaiknya tidak diberikan selama kehamilan glikoamilase, dan dekstrarrase. Miglitol sendiri bekerjaatau pada penyakit hati yang signifikan (ALT lebih dari pada isomaltase dan glukosidase-B, yang memutus gula berikatan B seperh laktosa. Akarbosa sendiri berefek kecil2,5 kali batas atas normal), atau jika terdapat gagal jan-fung secara bersamaan. Wanita yang anovulatorik dapatmengalami ovulasi kembali dan harus diberi konsultasitentang bertan.rbah besarnya kemungkinan untuk hamil.

722 / BAB 41Tabel 41 -9. lnhibitor alfa-glukosidase.Akarbosa (Precose) ,,%,,#,,h.&h9b-., 25-100 ms seberum makanMiglitol (Glyset) 25-100 mg sebelum makanterhadap amilase-u. Akibat inhibisi enzim tersebut adalah Akarbosa menimbulkan peningkatan kadar enzim hatiunfuk meminimalkan pencernaan di usus bagian atas dan secara reversibel dan harus digunakan secara hati-hatimenunda pencernaan (dan absorpsi) pati dan disakarida pada keadaan penyakit hati.yang masuk ke usus halus bagian distal sehingga me- Uji STOP-NIDDM menunjukkan bahwa terapi dengannurunkan lonjakan kadar gula darah setelah makan glukosidase-cr pada individu prediabetik berhasil men- cegah sejumlah kasus baru diabetes tipe 2 secara bermaknasebanyak 45-60 mg/ dL dan menimbulkan efek menghemat dan membantu memulihkan fungsi sel p selain mengu- rangi kejadian penyakit kardiovaskular dan hipertensi.insulin. Monoterapi dengan obat-obat ini menimbulkan Intervensi dengan akarbosa juga mengurangi insidens kelainan kardiovaskular pada individu dengan diabetes.penurunan sedang kadar glikohemoglobin (0,5-1%) dan Pencegahan penyakit kardiovaskular dan diabetes dapat menjadi indikasi lebih lanjut untuk obat golongan ini.penurunan sebesar 20-25 mg/ dL pada kadar glukosapuasa. Obat-obat tersebut telah disetujui FDA untuk PRAMLINTIDdigunakan sebagai monoterapi atau kombinasi dengan Pramlintid, suatu analog sintetik amylin, merupakan suatusulfonilurea; pada kombinasi ini; efek glikemik bersifat obat antihiperglikemik yang dapat disuntikkan dan me-aditif. Akarbosa dan miglitol diberikan dengan dosis se- modulasi kadar glukosa postprandial dan disetujui peng- gunaannya sebelum waktu makan (preprandial) pada in-besar 25-L00 mg sesaat sebelum menelan suapan pertamamakanan; terapi harus dimulai dengan dosis terendah dan dividu dengan diabetes tipe 1 dan 2. Obat ini diberikan sebagai tambahan insulin pada individu yang tidakditingkatkan secara perlahan. mampu mencapai target kadar gula darahnya setelah Efek simpang yang mencolok mencakup flatulens, makan. Pramlintid menekan pelepasan glukagon melaluidiare, dan nyeri abdomen dan timbul akibat keberadaan mekanisme yang belum jelas, menunda pengosongan lam-karbohidrat yang tidak tercerna di kolon, yang kemudian bung, dan memiliki efek anoreksik yang diperantarai olehdifermentasikan menjadi asam lemak berantai pendek, sistem saraf pusat (SSP). Pramlintid cepat diserap setelahyang menimbulkan pelepasan gas. Efek samping ini cen- pemberian subkutan; kadamya mencapai puncak dalam waktu 20 menit, dan lama kerjanya tidak melebihi 150derung berkurang dengan semakin seringnya pengguna- menit.an obat tersebut karena paparan kronik terhadap karbo- Pramlintid dimetabolisme dan dieksreksikan di ginjal,hidrat menginduksi ekspresi glukosidase-cr di yeyunum tetapi bahkan pada nilai bersihan kreatinin yang rendah, fidak te4adi perubahan yang signifikan pada bioavaila-dan ileum, yang akan meningkatkan penyerapan glukosa bilitasnya. Obat ini belum dievaluasi pada pasien yangdi usus halus bagian distal dan meminimalkan pasase menjalani dialisis. Obat ini paling baik diserap dari perut dan paha; pemberian di lengan kurang memberikan hasilkarbohidrat ke dalam kolon. Meskipun tidak merupakanmasalah pada monoterapi atau terapi kombinasi de- memuaskan. Pramlintid harus disuntikkan sesaat sebelumngan biguanid, hipoglikemia dapat terjadi dengan pem- makan; dosisnya berkisar dari 15 mcg sampai 120 mcg danberian sulfonilurea secara bersamaan. Hipoglikemia harus diberikan lewat subkutan. Terapi dengan obat ini harusditangani dengan glukosa (dekstrosa) dan bukan sukrosa,yang pemecahannya dapat dihambat. Obat-obat tersebutdikontraindikasikan pada pasien dengan inflammatorybowel disease atau kondisi saluran cema lainnya yangdapat diperparah oleh gas dan distensi. Karena miglitoldan akarbosa diekskresikan oleh ginjal, obat-obat ini tidakboleh diberikan pada individu dengan gangguan ginjal.

IHORMON PANKREAS & OBAT ANTIDIABETES 723dimulai dengan dosis terkecil dan dinaikan perlahan- pada dosis sebesar 100 mg yang diberikan per oral sekalilahan. Karena adanya risiko hipoglikemia, dosis insulin sehari. Dosis obat ini harus dikurangi pada pasien dengan gangguan ginjal. Episode hipoglikemia jarang terjadi danyang bekerja-cepat dan singkat yang diberikan secara ber- obat tersebut membantu penurunan berat badan. Terapisamaan pada waktu makan harus dikurangi sebanyak 50% dengan sitagliptin dapat dikombinasi dengan medormiryatau lebih. Pramlintid harus selalu disuntikkan sendiri de- Tzd, atau sulfonilurea. Obat ini akan dipasarkan sebagaingan suatu spuit terpisah; obat ini tidak dapat dicampur ]anuvia.dengan iruulin. Efek samping utama pramlintid adalahhipoglikemia dan gejala saluran cerna, mencakup mual, Terapi Kombinasi dengan Antidiabetik Oralmuntall dan anoreksia. & Obat SuntikEKSENATTD (EXENATiDEI A. Trnlpr KorvlsrNnsr pADA DIABETEs MErurus TlpE 2Sebagai suatu analog sintetik polipeptida 1. yang menyeru- 1. Terapi kombinasi dengan eksenatid-Penggunaanpai glukagon (GLP-1), eksenatid merupakan inkretin per-tama yang tersedia untuk mengobati diabetes. Eksenatid eksenatid disetujui pada individu yang tidak mampudisetujui sebagai terapi tambahan yang dapat disuntikkan mencapai kontrol gula darah yang diinginkan pada peng-pada penderita diabetes tipe 2 yang sudah diobati dengan gunaan biguanid, sulfonilurea, atau keduanya. Meskipunmetformin atau sulfonilurea namun kontrol kadar gula da- kombinasi eksenatid dan Tzd, derivat D-fenilalanin,rahnya masih di bawah optimal. Pada sejumlah uji klinis, meglitinid, inhibitor glukosidase-a, dan insulin belumterapi dengan eksenatid terbukti bekerja melalui berbagai diteliti, obat-obat tersebut telah digunakan secara klinis.cara seperti potensiasi sekresi insulin yang diperantarai Hipoglikemia menjadi risiko bila digunakan bersama in-oleh glukosa, penekanan pelepasan glukagon postprandial sulin atau insulin secretagogue. Dosis insulin atau insulinmelalui mekanisme yang belum diketahui, penundaan secretagogue harus dikurangi pada awal pemberianpengosongErn lambung, dan pengurangan nafsu makanyang diperantarai SSP. Peningkatan sekresi insulin diduga eksenatid dan kemudian dinaikkan secara perlahan.timbul sebagian akibat peningkatan massa sel B. Tidakdiketahui apakah peningkatan massa sel B terladi akibat 2. Terapi kombinasi dengan pramlintid-Penggunaanpenurunan pergantian sel p, peningkatan pembentukan selp, atau keduanya. pramlintid (diberikan bersamaan pada waktu makan) di- setujui pada individu dengan diabetes tipe 2 yang sudah Eksenatid diserap dalam jumlah yang setara dari tem- diobati dengan insulin, metformin, atau suatu sulfonil-pat suntikan di lengan, abdomen, atau paha, dan kadar- urea namun masih tidak mampu mencapai target kadarnya mencapai puncak dalam waktu sekitar 2 jam dan be- glukosa postprandial-nya. Terapi kombinasi menghasilkankerja hingga selama 10 jam. Obat ini mengalami filtrasi di penurunan bermakna lonjakan kadar glukos a pos tpr andialglomerulus dan penyesuaian dosis diperlukan hanya bila awali dosis insulin atau sulfonilurea yang diberikan padanilai bersihan kreatinin kurang dari 30 ml/menit. Ekse- waktu makan biasanya dikurangi untuk mencegah hipo-natid disuntikkan secarb subkutan dalam waktu 60 menit glikemia.sebelum makan; terapi dimulai pada dosis 5 mcg duakali sehari, dengan dosis maksimum sebesar 10 mcg dua 3. Terapi kombinasi dengan insulin-Pemberian insulinkali sehari. Bila eksenatid ditambahkan pada sulfonilurea pada waktu sebelum tidur telah dianjurkan sebagai terapiyang sebelumnya sudah diberikan, dosis obat hipoglike- tambahan untuk antidiabetik oral pada pasien denganmik oral tersebut mungkin perlu dikurangi untuk mence- diabetes tipe 2 yang tidak berespons dengan terapi oralgah terjadinya hipoglikemia. Efek samping utama ekse-natid adalah mual (sekitar 44o/o penggtna) dan muntah maksimal. Praktik klinisnya kini mencakup pemberianserta diare. Mual akan berkurang seiring dengan semakinseringnya penggunaan eksenatid. sulfonilurea, meglitinid, derivat D-fenilalaniru biguanid, tiazolidinedion, atau inhibitor glukosidase-c yang diberi-SITAGL!PTIN kan dalam kombinasi dengan insulin.Sitagliptin adalah suatu inhibitor dipeptidil peptidase-4 Individu yang tidak mampu mencapai kontrol gula(DPP-4), yaitu enzim yang menguraikan inkretin dan mo- darah dengan pemberian insulin pada waktu fidur sepertilekul lain yang mirip dengan GLP-1. Penggunaan obat ini yang dijabarkan sebelumnya secara umum memerlukanagaknya akan disetujui pada diabetes tipe 2. Pada beberapa penggantian dengan insulin sepenuhnya dan suntikanuji klinis fase 2 dan 3, sitagliptin dilaporkan memiliki bio- insulin multipel setiap hari. Pemberian insulin secreta-availabilitas sekitar 80% dan waktu paruh selama 8-14 jam. gogue ndak berguna bila individu menerima suntikanKontrol hiperglikemia dan penurunan kadarHbAr. diamati insulin multipel setiap hari tetapi orang dengan resistensi insulin berat dapat memperoleh keuntungan dari penam- .bahan sebuah biguanid, tiazolidinedion, atau inhibitor glukosidase-cr. Pada beberapa kasus, antidiabetik oral multipel diperlukan bersama-sama dengan insulin. Bila antidiabetik oral diberikan pada orang yang sudah mene-

724 / BAB 41 \"Glukagon Usus\"rima insulin, kadar glukosa darah harus dipantau secara Imunoreaktivitas glisentin telah ditemukan di dalamketat dan dosis insulin dikurangi sesuai kebutuhan untuk sel usus halus maupun dalam sel A pankreas danmencegah tejadinya hipoglikemia. efluen pankreas yang diperfusi. Sel-sel usus menyekresiB. Trnnn KonasrNnsr pADA DTABETEs MElrrrus TrpE 1 enteroglukagon, yakni suatu famili peptida yang mirip- glukagon, dengan glisentin sebagai salah satu anggo-1. Teqapi kombinasi dengan pramlintid-Penggunaan tanya, bersama dengan peptida \"l dan 2 yang menye-pramlintid (diberikan bersamaan dengan waktu makan) di-setujui pada individu diabetes tipe 1 dengan kontrol kadar rupai glukagon (GLP-1 dan GLP-2). Tidak seperti sel Aglukosa yang buruk setelah makan meskipun telah dite-rapi dengan insulin secara optimal. Penambahan pramlin- pankreas, sel usus ini tidak mempunyai enzim untuktid menimbulkan penurunan bermakna pada lonjakan mengubah prekursor glukagon menjadi glukagon dengan menghilangkan tambahan terminal karboksil dari mole-kadar glukosa postprandial awal; dosis insulin yang dibe- kul tersebut.rikan pada waktu makan biasanya dikurangi untuk men-cegah hipoglikemia. Fungsi enteroglukagon belum jelas walaupun peptida yang lebih kecil dapat mengikat reseptor glukagon hati2. Terapi kombinasi dengan antidiabetik oral-Tidak tempat peptida tersebut menimbulkan aktivitas parsial glukagon. Bentuk derivat dengan 37 asam amino dari GLP-1terdapat indikasi untuk mengombinasi insulin dengan yang tidak mengandung enam asam amino pertamanyainsulin se uetagogae (sulfonilurea, meglitinid, atau derivat (GLP-117-3{) adalah suatu perangsang pelepas insulinD-fenilalanin) pada individu dengan diabetes tipe 1. Dia- yang kuat. Obat ini mewakili bentuk predominan GLPbetes tipe 1 dengan diet yang sangat banyak mengandung di usus manusia dan disebut \"insulinotropin\". Derivatpati dapat memperoleh keuntungan dari penambahan tersebut dianggap sebagai suatu agen terpeutik yang po-inhibitor glukosidase-cr tetapi hal ini tidak biasa diprak- tensial pada diabetes tipe 2. Akan tetapi, senyawa tersebuttikkirn di Amerika Serikat. Meskipun penggunaannya memerlukan infus yang kontinu melalui subkutan untukbelum disetujui untuk penderita diabetes ttpe 1., Tzd mengurangi hiperglikemia postprandial dan selama puasatelah diberikan pada individu dengan diabetes tipe 1 dan secara berkesinambungan pada pasien diabetes tipe 2;resistensi insulin bermakna dan fenotipe gabungan tipe 1, oleh sebab itu, kegunaan klinisnya terbatas. Eksenatidfenotipe tipe 2, atau diabetes melitus autoimun yang latenpada orang dewasa (LADA). Dosis insulin harus dikurangi (lihat uraian sebelumnya) adalah suatu analog GLP-1.bila ditambahkan Tzd untuk mencegah hipoglikemia. Efek Farmakologis Glukagong GLUKAGON '3gFr A. Errr MeraeolrxKimiawi & Metabolisme Enam asam amino pertama pada ujung amino molekulGlukagon disintesis di sel A pulau pankreas Langerhans glukagon berikatan dengan reseptor spesifik pada sel hati. Hal ini menyebabkan peningkatan (yang terkait dengan(Tabel 41-1). Glukagon merupakan suatu peptida (yang protein G.) aktivitas adenilil siklase dan produksi cAMP,identik pada semua mamalia) yang terdiri dari rantai tung- yang memudahkan katabolisme simpanan glikogen dangal sepanjang 29 asam amino dengan berat molekul 3485. meningkatkan glukoneogenesis dan ketogenesis. HasilPemecahan proteolitik secara selektif mengubah molekul farmakologi infus glukagon yang segera timbul adalahprekursor yang besar dengan berat molekul sekitar 18.000 peningkatan kadar glukosa darah dengan mengurangimenjadi glukagon. Salah satu zat antara prekursor terdiri simpanan glikogen hati. Tidak terdapat efek terhadap gli-dari peptida 69 asam amino yang disebut glisentin, yang kogen otot rangka, mungkin karena ketiadaan reseptormengandung rangkaian glukagon yang terletak di antara glukagon pada otot rangka. Glukagon dalam jumlah far-peptida tambahan. makologis dapat menyebabkan pelepasan insulin dari sel B pankreas yang normal, katekolamin dari feokromosito- Glukagon didegradasi dalam jumlah besar di hati dan ma, dan kalsitonin dari sel karsinoma medular.ginjal maupun dalam plasma, dan di tempat reseptor ja-ringannya. Karena cepat diinaktivasi oleh plasma, pen- B. Erer TeRxnolp Jnrururucdinginan tabung spesimen dan penambahan inhibitorenzim proteolitik diperlukan jika sampel darah dikumpul- Glukagon mempunyai efek inotropik dan kronotropikkan untuk melakukan imunoassay glukagon dalam darah.Waktu paruhnya dalam plasma antara 3 dan 6 menit, yang yang kuat terhadap jantung, yang diperantarai oleh meka-serupa dengan waktu paruh insulin. nisme cAMP yang dibahas sebelumnya. Jadi, glukagon menghasilkan efek yang sangat mirip dengan efek agonis B-adrenoseptor tanpa memerlukan fungsi reseptor B.

C. Erer TrRHnonp Oror Polos HORMON PANKREAS & OBAT ANTIDIABETES I 725Glukagon dalam dosis besar menghasilkan relaksasi usus usus besar melalui sinar-X karena kemampuannya unfuk rnerelaksasikan usus.yang hebat. Berkebalikan dengan efek peptida di atas, Reaksi Simpangkerja glukagon terhadap usus kemungkinan clisebabkan Mual sesaat dan kadarrg-kadang muntah dapat tirnbuloleh rnekanisme selain aktivasi adenilil siklase. akibat pemberian glukagon. Gejala-gejala tersebut umuln-Penggunaan Klinis nya ringar-r, dan glukagon relatif tidak rnenirnbulkan reaksiA. Hrpocr-rxeule Brnnr sirnpang berat.Kegunaan utarna glukagon adalah lrntuk pengobatan se- ... POLIPEPTIDA AMILOID PULAUgera reaksi hipoglikemia berat pada pasien diabetes tipe 1 TANGERHANS (IAPB AMYLIN)dengan ketidaksadaran yang rnenjadi kendala pemberianmakanan per oral dan bila pemberian glukosa melalui Anrylirr merupakan peptida 37-asan amino yang berasalintravena tidak memungkir-rkan. Glukagon rekombinan dari deposit amiloid di pulau Langerhans pada scdiaankini tersedia dalam vial-l mg untuk digunakan secara pankreas dari pasien yang n'rengalami diabetes tipe 2 atauparenteral (Glucagon Entergency Klf). Obat semprot hidung insulinorna dalam jangka lama. Amylin dihasilkan oleh sel B pankreas, terbungkus dalam granula sel B pankreas clengantelah dikembangkan urrtuk tujuan ini namun belurn konsentrasi 1-2% konsentrasi insulin, dan disekresikan bersamaan dengan insulin secara pulsatil dan sebagai res-disetujui oleh FDA. por.rs terhadap rangsangan sekresi fisiologis. Sekitar 1 molekul amvlin dilepaskan untuk seliap 10 molekul insu-B. Drncruosrs Eruooxnrlv lin. Zat irri beredar dalam bentuk terglikasi (aktif) danBeberapa tes diagnostik rnenggunakan glukagon untuk tidak terglikasi (inaktif derrgan kadar fisiologis berkisarmendiagnosis kelirinan errdokrin. Pada penderita diabetes antara -l-25 pmol/L dan terutama diekskresikan oleh girlal.n-rellifus tipe 1, suatu tes standar bagi cadangan sekresi selB pankreas menggunakan 1 n'rg glukagon )'ang diberikarr Anri'lin tampa knl,a r.nerupakan anggota superfamili peplidasebagai bolus intravena. Karena penderita vang cliobati neuroregulatorik dengan 46% hornologi terhadap peptidadengan insulin menghasilkarr antibodi arrti-irrsulin dalam CGRP yang terkait-gen klasitonin (lihat Bab 1f . Efek fisio-sirkulasi yang memerrgaruhi penreriksaarr rrldiaitiltltu- logis amylin rnungkin memodulasi pelepasan insulintlo.tsstly insulin, pengukuran kadar peptida-C digunakan dengan bekerja sebagai unrpan balik negatif terhadap sekresiunLuk menunjukkan sekresi sel B. insulin. Pada dosis farmakologis, amylin mengurangi sekre- si glukagon, memperlarnbat pengosongan larnbung n'relaluiC. KenncuruaN PENGHAMBAT-BErA suafu mekanisme yang diperantarai nervus vagus dan mengurangi nafsu makan melalui mekanisme sentral. SuafuKadang-kadang, glukagon berguna untuk membalikkan analog amylin, yaitu pramlintid (lihat uraian sebelumnya),efek kelebihan dosis penyekat-B terhadap jantung karena berbeda dari amylin melalui substitusi prolin pada posisikemaurpuannya dalam meningkatkan produksi cAMP di 25, 28, dan 29. Modifikasi tersebut membuat pramlintid la-jantung. Walaupun begitu, glukagon tidak berguna secara rut dan tidak rnengalarni swa-agregasi,klinis pada penangarlan gagal jantung.D. Rnoror-ocl Usus BesanGlukagon telah digunakan secara luas pada radiologi se-bagai suatu penunjang untuk rnemperlihatkan gambaranPREPARAT VANG TERSEDIA*Sulrorutunen Gliburid (generik, Diapeta, Micronase, Glynase Klorpropamid (generik, Diabinese) PresTab) Oral: tablet 100, 250 mg Glimepirid (Amaryl) Oral: tablet 1,25; 2,5; 5 mg; G lynase PresTab, micronized tablets 1,5; 3; 4,5; 6 mg Oral: tablet 1, 2, 4 mg Glipizid (generik, Glucotrol, Glucotrol XL) Tolazamid (generik, Tol inase) Oral:tablet 100, 250, 500 mg Oral: tablet 5, 10 mg; sediaan tablet lepas- lambat 5, I0 mg Tolbutamid (generik, Orinase) Oral:tablet 500 mg*Lihat Tabel 41-4 untuk preparat insulin. (berlanjut)

726 / BAB 41 Kotvtsrrunsr Tnzouonrtorol't Rosiglitazon plus glimepirid (Avandaryl) Mrcunmo & Osnr Tenxnn Oral: tablet mg rosiglitazon/mg glimepirid 4/1, 4t2,4t4 Repaglinid (Prandin) oral: tablet 0,5; 1, 2 mg lHHrsrron Glurosronsr-Aun Akarbosa (Precose) Nateglinid (Starlix) Oral: tablet 25, 50, 100 mg oral: tablet 60, '120 mg Miglitol (Glyset) Oral: tablet 25, 50, 100 mg Brcunrro Metformin (generik, Glucophage, Glucophage Annloc Auvuru Pramlintid (Symlin) XR) Parenteral: vial: 0,6 mg/mL (2,5 unit [15 mcg] sampai 20 unit [120 mcg]) Oral: Tablet 500, 850, '1000 mg; sediaan lepas- lambat (XR): tablet 500 mg; larutan 500 Aunloc Por-rprpnon-l vANG MrRrp-GlurncoH mg/5 mL Eksenatid (Byetta) KoMerNlsr MerroRrurH Parenteral: 5, 10 mca/dose pen injectors Glipizid plus metformin (Metaglip) oral: tablet 2,51250; 2,5150o; 5/500 mg Gr.uxlcou Gliburid plus metformin (glucovance) Glukagon (generik) Oral: tablet 1,251250; 2,51500; 5/500 mg Parenteral: bubuk liofilik 1 mg (lyophilized Rosiglitazon plus metformin (Avandamet) powder) untuk suntikan Ora l: tabl et 1 1500, 21500, 41500; 21 1 0OO, 41 1 000 mg Drnvnr Tnzou or lrsorolr Pioglitazon (Actos) Oral: tablet 15, 30, 45 mg Rosiglitazon (Ava ndia) Oral: tablet 2, 4,8 mgREFERENSI Diabetes Prevention Program Research Group: Reduction in the incidence of type 2 diabetes with ffestyle intervention orBloomgarden ZT: Gut-derived incretin hormone and new thera- metformin. N Engl J Med 2002;346:393. peutic approaches. Diabetes Care 20M;27:?554. Diabetes Prevention Program Research Group: Prevention ofBuchanan TA: Protection frorn type 2 diabetes persists in the type 2 diabetes with troglitazone in the diabetes prevention TRIPOD cohort eight months after stopping troglitazone. program. Diabetes 2005;54:1150. Diabetes 2001;50 (Suppl 2):A81. Dormandy JA et al: Secondary prevention of macrovascularChapman I et al: Effect of pramlintide on satiety and food intake in events in patients with type 2 diabetes in the PROactive study obese subjects and subjects with type 2 diabetes. Diabetologia (PROspective pioglitAzone Clinical Trial in macroVascular 2005;48:838. Events): A randomized controlled trial. l,ancet 2005,366:1280.Chiasson JL et al Acarbose for prevention of |ype 2 diabetes melli- Dunn CJ et al: Nateglinide. Drugs 2000;60:607. tus: The STOP-NIDDM randomized hial. Lar'rcet 2002:359:2072. Dunning BE et al: Alpha cell function in health and disease: In-Chaisson JL et al: Acarbose treahnent and the risk of cardiovascular fl uence of glucagon-like peptide-1. Diabetologia 2005;48:1700. disease and hypertension in patients with impaired glucose Dupre J: Extendin-4 Normalized Postcibial Glycemic Excursions in Type 1 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3469. tolerance: The STOP-NIDDM trial. JAMA 2003;290:486.Diabetes Corltrol and Complications Trial Research Group: Epi- Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes demiology of severe hypoglycemia in the diabetes conhol and Mellitus: Report of the expert committee on the diagnosis complications trial. Am J Med 1991;90:450. and classification of diabetes mellitus. Diabetes CareDiabetes Conhol and Complicatiors Trial Research Group: The 2003,26(Suppll):Ss. effect of intensive heatment of diabetes on the development Goldberg RB et al: A bomparison of lipid and glycemic effects of and progression of long-term complications in insulin-ile- pioglitazone and rosiglitazone in patients with type 2 diabetes pendent diabetes mellitus. N Engl J Med1993;329:977. and dyslipidemia. Diabetes Care 2005;28:1,547.Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Dia- Flanefcld M et al: Acarbose reduces the risk for myocardial betes Lnterventions and Complications Research Group: infarction in type 2 diabetic patients: Meta-analysis of seven Intensive Diabetes Therapy and Carotid Intima-Media Thick- long term studies. Eur Heart J 20M;25:10. ness in Type 1 Diabetes Mellitus. N Engl J Med2003;348:2294.

Heinemann L et al: Time action profile of the long-acting insulin HORMON PANKREAS & OBAT ANTIDIABETES I 727 analog insulin glargine (HOE901) in comparison with those of NPH insulin and placebo. Diabetes Cate2000;23:6M. control in type 1 diabetes mellitus: A 1-year randomized con- trolled hial. Diabetic Med 2c04;21:I204.Heptulla RA et al: The role of amylin and glucagcn in the dam- pening of glycemic excursions in childem with type 1 diabetes. Rave K et al: Time-action profile of inhaled insulin in comparison with subcutaneously injected irsulin lispro and regular human Diabetes 2005;54:1100. insulin. Diabetes Cale 2005;28:1.077.Kolterman O et aI: Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of exenatide in patients with type 2 diabetes mellitus. I'chmitz O et al: Amylin agonists: A novel approach in the heatment of diabetes. Diabetes 2004;53(Suppl 3):5233. Am J Helath-Syst Pharm 2005;62:173. Sheperd P& Kahn BB: Glucose transporters and iruulin action-Lepore M et al: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of implications for insulin resistance and diabetes mellitus. N Engl J Med 1.999;341:248. subcutaneous injection of long-acting human insulin analog glargine, NPH insulin and ultralente human insulin and Skyler JS et al: Use of inhaled insulin in a basal/bolus irsulin regi- continous subcutaneous infusion of insulin lispro. Diabetes men in type 1 diabetic subjects. Diabetes Care 2005;28:1630. 2000;49:442. Toft-Nielsen MB, Madsbad S Holst Jj: Continous subcutaneous infusion of glucagonJike peptide 1 lowers plasma glucoseLevien TL: Nateglinide therapy for type 2 diabetes mellitus. Ann and reduces appetite in type 2 diabetic patients. Diabetes Care Pharmacother 2001, ;35 :'l 426. 1999;22:7737.MudaliarS etal: New oral therapies for type 2 diabetes mellitus: The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: glitazones or insulin sensitizer. Aruru Rev Med 2001.;52:2j9. Effect of intensive blood-glucose control with metformin onNauck MA et al: Glucagon-like peptide 1 and its derivatives in the complications in overweight patients with type 2 diabetes: treatment of diabetes. Regul Pept 2005;128:135. UKPDS 34. Lancet 1998;352:854.Ottensmeyer FP et al: Mechanism of transmembrane signalling: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Glycemic conhol with diet, sulfonylure4 metformin, or in- Insulin binding and the insulin receptor. Biochemistry sulin in patients with type 2 diabetes mellitus: Progressive 2000;39:12103. requirernent for multiple therapies: UKPDS 49. JAMAOwens DR: Repaglinide: A new short-acting insulinotropic 1999;281,:2005. agent for the heatment of type 2 diabetes. Eur J Clin Invest United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: 7999;29(Suppl2):30. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas orPlank I et al: A double-blind, randomized, dose-response study insulin compared with conventional treahnent and risk of investigating the pharmacodynamic and pharmacokinetic complications in patients with type 2 diabetes: UKPDS 33. properties of the long-acting insulin analog detemir. Diabetes Lancet 1998;352:837. Care 2005;28:1107 . United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Tight blood pressure control and risk of macrovascular andQuattrin T et al: Efficacy and safety of inhaled insulin (Exubera) compared with subcutaneous insulin therapy in patients with microvascular complications i. type 2 diabetes: UKPDS 38. type 1 diabetes. Diabetes Care 2004;27:2622. BMJ 1998;317:703.Ratner RE et al: Amylin replacement with pramlintide as an adjuact to insulin therapy improves long-term glycemic and weight

hi,.'.'Homeostasis Mineral TulangDaniel D. Bikle, MD, PhDiiiJl-J;ir:i:r,j:.,:;1.:i:,rt,\"':..t,.:.. :'::....::,-....,, . :l'1.. :::. '-..': : paratiroid (PTH) dan steroid vitamin D (Gambar 42-2). Vitarnir-r D lebih merupakan suatu prohormon daripadaiIJ I. FARMAKOLOGI DASAR hormon yang sejati karena harus dimetabolisasi lebihKalsium dan fosfat, unsur mineral utarna tulang, juga Ianjut unturk mendapatkan aktivitas biologis. PTH rne-merupakan 2 mir-reral yang paling penting untuk fungsisel secara umurn. Oleh sebab itu, tubuh telah menyusun rangsang produksi metabolit aktif vitarnin D, yakniseperangkat mekanisrne rumit yang berfungsi memeliharahomeostasis kalsium dan fosfat dengan hati-hati (Garnbar 1,25(OH)\"D. Di lain pihak, 1,25(OH),D, r.nenekan produksi42-1). Sekitar 98% dari 1-2 kg kalsium dan 85% dari 1 kg PTH. 1,25(OH)rD merangsang absorpsi kalsium danfosfor pada orang dewasa dijumpai di dalam tulang, yangmerupakan ternpat penyirnpanan utama berbagai mineral fosfat di usus. 1,25(OH),D dan PTH memicu pemben-ini. Fungsi-fungsi ini bersifat dinanris, dengan renodellirtgfulang yang terus-menerus dan pertukaran yang cepat an- tukan dan resorpsi tulang sebagian dengan merangsangtara nlineral tulang dau mineral di cairan ekstrasel. Tulang proliferasi dan diferensiasi osteoblas dan osteoklas. PTHjuga berperan sebagai struktur penyangga tubuh 1'ang uta-ma dan menjadi tempat terjadinya hematopoiesis. Jadi, dan 1,25(OH)\"D meningkatkan retensi kalsium di ginjal,kelainan homeostasis mineral tulang dapat menyebabkan tapi PTH memicu ekskresi fosfat n'relalui ginjal. Faktortidak hanya bermacam-macarn disfungsi sel (misalnya, pertunbuhan fibroblas 23 (FGF23) merupakan hormontetani, koma, kelernahan otot) tetapi juga gangguan pada yang baru diternukan vang rnerangsang ekskresi fosfatstruktur yang menyangga tubuh (rnisalnya, osteoporosis melalui ginyal dan menghambat produksi 1,25(OH)rD didengan patah tulang) dan hilangnya kemampuan hema- ginjal. Horrnon lain-kalsitonin, prolaktin, hormon per-topoiesis (misalnva, osteopetrosis infantil). tumbuhan, insulin, hormon tiroid, glukokortikoid, dan steroid seks-mempengaruhi homeostasis kalsium dan Kalsium dan fosfat memasuki tubuh dari usus. Dietrata-rata orang Amerika menyediakan 600-1000 rng kal- fosfat dalam keadaan fisiologis tertentu dan dapat diang-sium per hari; dari jumlah ini, 100-250 mg diserap. Angka gap sebagai pengatur sekunder. Defisiensi atau kelebihanini menyatakan absorpsi bersih, karena terjadi baik absorpsi(terutama di duodenum dan jejunum bagian atas) mau- pengatur sekuncier ini di dalam rentang fisiologik tidakpun sekresi (terutama di ileurn). Jumlah fosfor dan kalsiurndalam diet orang Amerika kira-kira serupa. Namun, efi- mengganggu horneostasis kalsiurn dan fosfat seperli yangsiensi absorpsi (terutan'ra di jejunurn) fosfor lebih besar, ditemukan pada keadaan defisiensi atau kelebihan PTHberkisar 70% sarnpai 90%, bergantung pacla asupan. Dalamkeadaan yang stabil, ekskresi kalsium cian fosfat r.nelalui dan vitamin D. Namun, beberapa pengatur sekunder ini-ginjal seimbang dengan absorpsi intestirral. Pada umum, terutama kalsitonin, glu kokortikoid, dan estrogen - bergunanya, lebih d,ari98% kalsiurn clan 85% fosfat yang difiitrasidireabsorpsi oleh ginjal. Perpindahan kalsiurn clan fosfat dalam terapi dan akan dibahas dalarn bagian selanjutnya.melintasi epitel intestinal dan girlal diatur dengan ketat.Penyakit intrinsik pada usus (misalrrya, nontropical sprue) Selain hormon-hormon pengatur ini, kalsiun\"r danatau ginjal (misalnya, gagal ginjal kronis) menggangguhomeostasis mineral tulang. fosfat sendiri, ion-ion lain seperti natrium dan fluorida, dan berbagai rnacarr obat (bisfosfor-rat, plikamisin, dan di- Dua hormon yang bertindak sebagai pengalur utanra uretik) juga rnengubah homeostasis kalsium dan fosfat.homeostasis kalsium dan fosfat ialah pepticia hormon PENGATUR HORMON UTAMA PADA HOMEOSTASIS MINERAL TULANG HORMON PARATIROID Ilon.non paratiroid (PTH) adalah suabu hormon peptida rantai-tunggal yang terdiri dari 84 asam amino. Horrnon ini dihasilkan di kelenjar parahiroid dalam bentuk prekursor dengan 115 asarn arnino, 31 asam amino terminal sisanya728

AGEN YANG MEMENGARUHI HOMEOSTASIS MINERALTULANG I 729 Ca, P I v ff U lliIIl I seru;l D(+), PTH(+) ;i ca,p a-+ II us,sl /+l cr(_)D(+) ifufangl D(+), PTH(+) / I I I e)I Ca, P DPcTr(H(-+())-)/// D(-) / PTH(+1 cT(+) FGF23(+) CaGambar 42-1. Beberapa mekanisme yang berperan terhadaphomeostasis mineral tulang. Kerja langsung disajikan di sini dan umpan-balik dapat mengubah efek bersih. Konsentrasi kalsium dan fosfor dalamserum dikendalikan terutama oleh dua hormon, 1,25(OH)rD3 (D) danhormon paratiroid (PIH), melalui efeknya pada penyerapan dari ususdan tulang serta pada ekskresi dalam urine. Kedua hormon tersebutmeningkatkan ambilan kalsium dan fosfor dari tulang ke dalam serum;kedua hormon ini juga merangsang pembentukan tulang; vitaminD juga meningkatkan penyerapan dari usus. Vitamin D menurunkanekskresi kalsium dan fosfor dalam urine, sedangkan PTH menurunkanekskresi kalsium tapi meningkatkan ekskresi fosfor. Kalsitonin (CI)adalah hormon yang kurang penting dalam homeostasis kalsium,tapi dalam kadar farmakologik, CT dapat menurunkan kadar kalsiumdan fosfor dalam serum dengan menghambat resorpsi tulang danmerangsang ekskresinya dalam ginjal. FGF23 adalah suatu hormon yangbaru-baru ini ditemukan yang merangsang ekskresi fosfat melalui ginjal.Umpan-balik dapat mengrrbah efek yang disajikan; sebagai contoh,vitamin D biasanya meningkatkan eksresi kalsium dalam urine, karenaefeknya pada absorpsi kalsium dari usus dan efeknya pada PTH.diputuskan sebelurn disekresikan. Di dalam kelenjar, PTH yang sering diarnati pada pasien gagal ginjal jika diukur dengan radioimmunoassay yang diarahkan padaterdapat protease yang sensitif terhadap kalsiunr, yang bagian termirral karboksil molekul. Namun, kebanyakanmampu rnemecaf hormon yang utuh rnenjadi berbagai analisis PTH yang saat ini digunakan mengukur hormonfragmen. Aktivitas biologik yang terdapat dalam bagian utuh dengan metode antibodi ganda sehingga keadaanterminal amino seperti 1-34 PTH sintetik sangatlah aktif. seperti di atas lebih jarang dijumpai pada praktik klinis.Hilangnya 2asam amino terminal pertama menghilangkan PTH mengatur arus aliran kalsium dan fosfat melaluisebagian besar aktivitas biologik. membran sel di dalam tulang dan ginjal, menyebabkan Bersihan metabolik PTH yang utuh berjalan dengancepat, dengan waktu-paruh elirninasi terjadi dalam hirung- peningkatan kalsium dan penurunan fosfat dalam serum.an menit. Kebanyakan bersihan terjadi di hati dan ginjal.Fragmen-fragmen terminal karboksil yang secara biologis Di dalam tulang, PTH meningkatkan aktivitas dan jum-tidak aktif, yang terbentuk selama proses metabolisme lah osteoklas, yaitu sel-sel yang bertanggung jawab untukhormon utuh, mempunyai kecepatan bersihan yang jauhlebih rendah, terutarna pada keadaan gagal ginjal. Hal ini reabsorpsi tulang. Namun, stimulasi osteoklas ini rupanyaturut berperan menjadi penyebab sangat tingginya nilai bukanlah suatu efek la_ngsung. Lebih tepatnya, PTH bekerja pacla osteoblas (sel perlbentuk tulang) untuk memicu suatu protein pada membran yang disebut ligan RANK (RANKL).

730 I BAB 42 1,25(OH)2D Tulang A wt,+ I 1,25(OH)2D riroid | II I11,,225(5O(Ho)2HD )2D P /'\--4 I W*']\"*1,\"\",\" 25(OH)D Paratiroid E r\",orn.\" -€2Monosit ^ OsteoblasGambar 42-2. lnteraksi hormonal yang mengendalikan homeostasis mineral dalamtulang. 1,25(OH)rD dihasilkan oleh ginjal di bawah kendali PTH, yang merangsangproduksinya, dan FGF23, yang menghambat produksinya. 1,25(OH)rD pada gilirannyamenghambat produksi PTH oleh kelenjar paratiroid. Baik PTH maupun 1,25(OH)rDmengatur pembentukan dan resorpsi tulanE; masing-masing mampu merangsangkedua proses. Hal ini terjadi akibat rangsangan kedua senyawa tersebut pada proliferasipreosteoblas dan diferensiasinya menjadi osteoblas, sel pembentuk tulang. PTH dan1,25(OH)rD merangsang ekspresi RANKL oleh osteoblas, yang. dengan MCSF, merangsangdiferensiasi dan selanjutnya aktivasi osteoklas, sel peresorpsi tulang. tGF23, fibroblastgrovvth factor; MCSF, macrophage colony-stimulating factor; OPG, osteoprotegerin; RANK,reseptor untuk aktivasi faktor nuklear-rB.Faktor ini bekerja pada osteoklas dan prekursomya untuk dalam dosis rendah dan intermiten akan meningkatkanmeningkatkan jumlah dan aktivitas osteoklas. Efek ini me- pembentukan tulang tanpa terlebih dulu merangsang re- sorpsi tulang. Efek ini tampaknya terjadi secara tidak lang-ningkatkan peremajaan fulang atau remodelling tulang, suatu sung, melibatkan faktor pertumbuhan lain seperti IGF-I.sekuens peristiwa selular yang spesifik dan diawali oleh Efek ini menyebabkan disetujuinya rekombinan PTH 1-34resorpsi tulang osteoklastik dan diikuti oleh pembentukan (teriparatid) baru-baru ini untuk terapi osteoporosis. Di da-tulang osteoblastik. Meskipun baik resorpsi maupun pem- lam ginjal, PTH meningkatkan kemampuan nefron untukbentukan tulang ditingkatkan oleh PTH, efek bersih kele- mereabsorpsi kalsium dan magnesium tetapi menurunkanbihan PTH ialah untuk meningkatkan resorpsi tulang. PTH

IAGEN YANG MEMENGARUHI HOMEOSTASIS MINERAL TULANG 731kemampuannya unfuk rnereabsorpsi fosfat, asam amino, yang kecil (meskipun ergokalsiferol kurang poten), danbikarbonat, natrium, klorida, dan sulfat. Efek PTH lain yangpenting di ginjal adalah perangsangan pembentukan 1,25- penjelasan berikut ini berlaku untuk kedua bentuk vitamindihidroksivitamin D (1,25 [OH]\"D). D tersebut.VITAMIN D Vitamin D adalah suaLu prohormon yang berlaku se-Vitamin D ialah suatu sekosteroid yang dihasilkan dalamkulit dari 7-dehidrokolesterol di bawah pengaruh radiasi bagai prekursor berbagai metabolit yang aktif secara bio-sinar ultraviolet. Vitamin D juga dijumpai pada makan- logis (Gambar 42-3). Vitamin D rnula-mula dihidroksilasian tertentu dan digunakan sebagai suplemen padaproduk-produk susu. Baik bentuk alamiah (vitamin D' dalam hati untuk membentuk 2S-hidroksivitamin D (25[OH]D). Metabolit ini selanjutnya diubah di ginjalkolekalsiferol) maupun bentuk yang berasal dari tanam- menjadi berbagai bentuk lain; salah satu yang telahan (vitamin D2, ergokalsiferol) dijumpai dalam rnakanan. dipelajari dengan baik ialah 1,25-dihidroksivitamin DBentuk-bentuk ini berbeda karena ergokalsiferol mengan-dung ikatan rangkap (C\"r_,,) dan tambahan gugus metil (1,25[OHlrD) dan24,2l-dihidroksivitamin D (24,25[OH]rD).pada rantai samping (Gambar 42-3). Pada manusia, per- Di antara metabolit-metabolit alamiah, hanya vitamin Dbedaan ini tampaknya mempunyai konsekuensi fisiologis dan 1,25(OH).D (sebagai kalsitriol) yang tersedia untuk penggunaan klinis (Tabel 42-1). Lebih lanjut, berbagai analog 1,25(OH)rD sedang disintesis untuk memperluas kegunaan metabolit ini pada beberapa keadaan non- klasik. Sebagai contoh, kalsipotrien (kalsipotriol) saat ini Panas =+.7-Dehydrocholesterol Pre D3 24,25(OH)2D3 (secalciferol) 25(OH)D3 1,25(OH)2D3 (calcitriol)Gambar 42-3. Pengubahan 7-dehidrokolesterol menjadi vitamin D, dan metabolisme D,menjadi 1,25(OH)rD3 dan 24,25(OH)rDr. Kendali pada metabolisme terutama dilakukan padatingkat ginjal; di sini, kadar fosforyang rendah dalam serum, kadar kalsium yang rendahdalam serum, dan kadar hormon paratiroid yang tinggi mendukung produksi 1,25(OH)rD3.lnset menunjukkan rantai samping untuk ergosterol. Ergosterol menjalani perubahan yangserupa menjadi vitamin D, (ergokalsiferol), yang pada gilirannya dimetabolisasi menjadi25(OH)Dr, 1,25(OH)rD, dan 24,25(OH)rDr. Pada manusia, turunan D, dan D, memiliki efek danpotensi yang setara. Oleh sebab itu, mereka ditulis dalam teks tanpa disertai angka subscript.

732 I BAB42 usus serta resorpsi tulang. Kalsitriol tampaknya bekerja pada usus dengan menginduksi sintesis protein baru (misalnya,Tabel 42-1. Vitamin D dan analog serta metabolit protein pengikat kalsium) dan dengan memodulasi aliran kalsium melintasi brush border dan membran basolateralutamanya. tanpa memerlukan sintesis protein baru. Kerja molekular kalsihiol pada tulang kurang mendapat perhatian. AkanVitamin Dr; cholecalciferol D3 tetapi, seperti PTH, kalsitriol dapat mernicu ligan RANK pada osteoblas dan protein seperti osteokalsin, yang dapatVitamin Dr; ergocalciferol D2 mengatur proses mineralisasi. Metabolit 25(OH)D danT:li9lgyyi!3-Tit D-,:-!?l-!I:9t:l ?:.!9IL?:..._......_..... 24,25(OH)rD adalah stimulator yang jauh kurang kuat...1:2-l-?'-f.'.91:-ty-yi1-tTr--?::-!-1fit'i.r unfuk transpor kalsium dan fosfat dari usus atau resorpsi .... ]:11_!9_l),_?.i....._.__._ tulang. Namun, 25(OH)D tampaknya lebih kuat daripada 1,25(OH)rD dalam merangsang reabsorpsi kalsium dan31-2-.l.Dil:i9Lgly.yIgry_%i_:-\"_::.[iF1,._..1 31?.11_o_11,P_,___..__..\" fosfat oleh ginjal untuk serta mungkin merupakan meta- bolit utama yang mengatur aliran kalsiurn dan kontrak-Dihydrotachysterol DHT tilitas pada otot. Reseptor spesifik untuk 1,25(OH)\"D terdapat di jaringan target. Namun, peranan dan bahkanCalcipotriene (calcipotriol) Tidak ada adanya reseptor terpisah untuk 25(OH)D dan 24,25(OH),Derol..1_f ly_9_l:lyy.l!?.ll..D::_-9:*erca lcif 1 a(o H) D, masih diperdebatkan.1 9-nor-1,25-Dihydroxyvitamin Dr; l9-nor-1,25(OH)D, Reseptor untuk 1,25(OH)\"D terdapat di berbagaiparicalcitol macam jaringan-tidak hanya tulang, usus, dan ginjal. Pada jaringan \"nonklasik\", 1,25(OH),D memberikan se-digunakan unfuk mengobati psoriasis, suatu kelainan kulit jurnlah efek, termasuk pengaturan sekresi hormon parati-hiperproliferatif. Dokserkalsiferol dan parikalsitol baru- roid dari kelenjar paratiroid, sekresi insulin dari pankreas,baru ini telah disetujui untuk terapi hiperparatiroidisme produksi sitokin oleh makrofag dan sel T, dan proliferasisekunder pada penderita penyakit ginjal kronik. Analoglain sedang diselidiki penggunaannya dalam terapi ber- serta diferensiasi sejumlah besar sel, termasuk sel kanker.bagai macam keganasan. Pengaturan metabolisme vitamin Oleh sebab itu, kegunaan klinis analog 1,25(OH)'D ke-D cukup kompleks, melibatkan kalsium, fosfat, dan berba-gai hormon, yang paling penting di antaranya ialah PTH, mungkinan akan meluas.yang merangsang produksi 1,25(OH),D oleh ginjal. INTERAKSI PTH DAN VITAMTN D Vitamin D dan metabolitnya yang beredar di plasma Rangkuman efek utama PIH dan vitamin D pada tigaterikat erat dengan suafu protein pembawa, yakni protein jarir, gan target utama - usus, ginjal, dan tulang - disajikanyang mengikat vitamin D. a-Giobulin ini mengikat 25(OH) pada Tabel 42-2. Efuk bersih PTH ialah rneningkatkanD dan24,25(OH),D dengan afinitas yang sama-sama tinggi kalsium serum dan menurunkan fosfat serum, efek bersihdan vitamin D serta 1,25(OH)rD dengan afinitas lebih ren- vitamin D ialah meningkatkan keduanya. Pengaturan ho-dah. Pada individu yang normal, waktu-paruh terminal meostasis kalsiurn dan fosfat dicapai melalui berbagaidari kalsifediol yang disuntikkan ialah2S hari, sedangkan macam lengkung urnpan-balik. Kalsiur.n merupakan peng-pada individu tanpa ginjal, waktu paruhnya adalah 42 atur utama untuk sekresi PTH. Kalsium terikat pada situshari. Waktu-paruh 24,25(OH)rD mungkin sama. Pene- pengenalan pada ion yang baru dikenal, yang merupakanlitian dengan perunut pada vitamin D menunjukkan ber- bagian dari suatu reseptor terkopel protein Go dan disebutsihan yang cepat dari darah. Hati tampaknya merupakanorgan utama untuk bersihan ini. Vitamin D yang ber- calciunt sensing receptor (CaR) serta menghubungkan per-lebihan disimpan di jaringan lemak. Bersihan metabolik ubahan konsentrasi kalsium bebas intrasel terhadap per-kalsitriol pada manusia menunjukkan suatu perubahan ubahan kalsium ekstrasel. Begitu kadar kalsium serumyang cepat, dengan waktu-paruh terminal diukur dalamhitungan jam. Beberapa analog 1,25(OH),D terikat longgar rneningkat dan terikat pada reseptor ini, kadar kalsium intrasel meningkat dan menghambat sekresi PTH. Fosfatpada protein pengikat vitamin D. Akibahrya, bersihannya mengatur sekresi PTH secara langsung dan tidak langsungberlangsung sangat cepat, dengan waktu-paruh terminal dengan membentuk kompleks dengan kalsium dalam serum. Karena yang dideteksi oleh kelenjar paratiroiddalam hitungan menit. Analog seperti ini hanya memiliki adalah konsentrasi kalsium bebas yang terionisasi, pe-sedikit efek hiperkalsemia dan hiperkalsiurik kalsitriol, ningkatan kadar fosfat serum mengurangi kalsium yang terionisasi dan menyebabkan peningkatan sekresi PTH.suatu aspek penting dalam penggunaannya pada tata- Pengaturan umpan-balik ini sesuai dengan efek bersihlaksana kondisi seperti psoriasis dan hiperparartiroidisme. Mekanisme kerja metabolit vitamin D masih sedangditeliti. Namun, kalsitriol telah dinyatakan sebagai agenterkuat dalam hal stimulasi transpor kalsium dan fosfat dari

IAGEN YANG MEMENGARUHI HOMEOSTASIS MINERALTULANG 731kemampuannya untuk mereabsorpsi fosfat, asam amino, yang kecil (meskipun ergokalsiferol kurang poten), danbikarbonat, natrium, klorida, dan sulfat. Efek PTH lain yangpenting di ginjal adalah perangsangan pembentukan 1,25- penjelasan berikut ini berlaku untuk kedua bentuk vitamindihidroksivitamin D (1,25 [OH]rD). D tersebut.VITAMIN D Vitamin D adalah suatu prohormon yang berlaku se-Vitamin D ialah suatu sekosteroid yang dihasilkan dalamkulit dari 7-dehidrokolesterol di bawah pengaruh radiasi bagai prekursor berbagai metabolit yang aktif secara bio-sinar ultraviolet. Vitamin D juga dijumpai pada makan- logis (Gambar 42-3). Vitamin D mula-mula dihidroksilasian tertentu dan digunakan sebagai suplemen padaproduk-produk susu. Baik bentuk alamiah (vitamin D' dalam hati untuk membentuk 2S-hidroksivitamin D (25[OH]D). Metabolit ini selanjutnya diubah di ginjalkolekalsiferol) maupun bentuk yang berasal dari tanam- rnenjadi berbagai bentuk lain; salah satu yang telahan (vitamin D2, ergokalsiferol) dijumpai dalam makanan. dipelajari dengan baik ialah 1,2S-dihidroksivitamin DBentuk-bentuk ini berbeda karena ergokalsiferol mengan-dung ikatan rangkap (Crr_\"r) dan tambahan gugus metil (1,25[OH]\"D) dan 24,25-d1l'tidroksivitamin D (24,25[OH],D).pada rantai samping (Gambar 42-3). Pada manusia, per-bedaan ini tampaknya mempunyai konsekuensi fisiologis Di antara metabolit-metabolit alamiah, hanya vitamin D dan 1,25(OH)\"D (sebagai kalsitriol) yang tersedia untuk penggunaan klinis (Tabel 42-1). Lebih lanjut, berbagai analog 1,25(OH)rD sedang disintesis untuk memperluas kegunaan n'retabolit ini pada beberapa keadaan non- klasik. Sebagai contoh, kalsipotrien (kalsipotriol) saat ini7-Dehydrocholesterol Pre D3 U H 1,25(OH)2D3 (calcitriol)Gambar 42-3, Pengubahan 7-dehidrokolesterol menjadi vitamin D, dan metabolisme D,menjadi 1,25(OH)rD3 dan 24,25(OH)rD' Kendali pada metabolisme terutama dilakukan padatingkat ginjal; di sinl, kadar fosfor yang rendah dalam serum, kadar kalsium yang rendahdalam serum. dan kadar hormon paratiroid yangtinggi mendukung produksi 1,25(OH)rD3'lnset menunjukkan rantai samping untuk ergosterol. Ergosterol menjalani perubahan yangserupa menjadi vitamin D, (ergokalsiferol), yang pada gilirannya dimetabolisasi menjadi25(OH)Dr, 1,25(OH)rDz dan 24,25(OH)rDr. Pada manusia, turunan D, dan D, memiliki efek danpotensi yang setara. Oleh sebab itu, mereka ditulis dalam teks tanpa disertai angka subscript.

732 I BAB42 usus serta resorpsi tulang. Kalsitriol tampaknya bekerja pada usus dengan menginduksi sintesis protein baru (misalnya,Tabel 42-1. Vitamin D dan analog serta metabolit protein pengikat kalsium) dan dengan nremodulasi aliran kalsium melintasi brush border dan membran basolateralutamanya. tanpa memerlukan sintesis protein baru. Kerja molekular kalsitriol pada tulang kurang mendapat perhatian. AkanVitamin Dr; cholecalciferol #*Sf, i:i[9.!:l,EX tetapi, seperti PTH, kalsitriol dapat memicu ligan RANK pada osteoblas dan protein seperti osteokalsin, yang dapat D3 mengatur proses mineralisasi. Metabolit 25(OH)D danVitamin Dr; ergocalciferol 24,25(OH)rD adalah stimulator yang jauh kurang kuat untuk transpor kalsium dan fosfat dari usus atau resorpsi25-Hidroxyvitamin Dr; calcifediol 25(OH)D3 tulang. Namun, 25(OH)D tampaknya lebih kuat daripada 1,25(OH),D dalam merangsang reabsorpsi kalsium danL2-l-?'.1'9tgyyil-9Iil-?:i-:-11!i1l-t9l-..\"-....__l_:2_?_!9!),?_i._._.______ fosfat oleh ginjal untuk serta mungkin merupakan rneta- bolit utama yang mengatur aliran kalsiurn dar-r kontrak-31-2--l.D-tl:i9Lgly.ylgnll_?_ri_:-._::.[iF1l_.1 .3L?_l!_o_ll,P.,_._.....-.. tilitas pada otot. Reseptor spesifik untuk 1,25(OH)\"D terdapat di jaringan target. Namun, peranan dan bahkanDihyd rotachysterol DHT adanya reseptor terpisah untuk 25(OH)D dan 24,25(OH)\"DCalcipotriene (calcipotriol) Tidak ada masih diperdebatkan.1 o-Hydroxyvitamin D,; doxercalciferol lcr(OH)D, Reseptor untuk 1,25(OH),D terdapat di berbagai 19-nor-1,25(OH)D, l-'-'-::-'-'-'ll-'__\"__ri__:_:1:l-:1::ll_: macam jaringan-tidak hanya tulang, usus, dan ginjal. Pada jaringan \"nonklasik\", \"1,25(OH).D memberikan se-1 9-nor-1,25-Dihydroxyvitamin Dr; jurnlah efek, termasuk pengaturan sekresi hormon parati- paricalcitol roid dari kelenjar paratiroid, sekresi insulin dari pankreas, produksi sitokin oleh rnakrofag dan sel T, dan proliferasidigunakan untuk mengobati psoriasis, suatu kelainan kulithiperproliferatif. Dokserkalsiferol dan parikalsitol baru- serta diferensiasi sejumlah besar sel, termasuk sel kanker.baru ini telah disetujui untuk terapi hiperparatiroidismesekunder pada penderita penyakit ginjal kronik. Analog Oleh sebab itu, kegunaan klinis analog 1,25(OH)\"D ke-lain sedang diselidiki penggunaannya dalam terapi ber- mungkinan akan meluas.bagai macam keganasan. Pengaturan metabolisme vitaminD cukup kompleks, melibatkan kalsium, fosfat, dan berba- INTERAKSI PTH DAN VITAMTN Dgai hormon, yang paling penting di antaranya ialah PTH, Rangkuman efek utama PTH dan vitamin D pada tigayang merangsang produksi 1,25(OH)\"D oleh ginjal. jaringan target utarna - usus, ginjal, dan tulang - disajikan pada Tabel 42-2. F.fek bersih PTH ialah rneningkatkan Vitamin D dan metabolitnya yang beredar di plasrnaterikat erat dengan suatu protein pembawa, yakni protein kalsium serum dan menurunkan fosfat serum, efek bersihyang mengikatvitamin D. cr-Giobulin ini mengikat 25(OH) vitamin D ialah meningkatkan keduanya. Per-rgaturan l-ro-D dan24,25(OH)rD dengan afinitas yang salna-sama tinggidan vitamin D serta 1,25(OH)rD dengan afinitas lebih ren- meostasis kalsiurn dan fosfat dicapai melalui berbagaidah. Pada individu yang normal, waktu-paruh terminal macarn lengkung urnpan-balik. Kalsium merupakan peng-dari kalsifediol yang disuntikkan ialah 23 hari, sedangkan atur utama untuk sekresi PTH. Kalsiurn terikat pada situspada individu tanpa ginjal, waktu paruhnya adalah 42 pengenalan pada ion yang baru dikenal, yang merupakanhari. Waktu-parth 24,25(OH)rD rnungkin sama. Pene- bagian dari suatu reseptor terkopel protein Go dan disebutlitian dengan perunut pada vitamin D menunjukkan ber-sihan yang cepat dari darah. Hati tampaknya merupakan calcium sensing receptor (CaR) serta menghubungkan per-organ utama untuk bersihan ini. Vitamin D yang ber- ubahan konsentrasi kalsiurn bebas intrasel terhadap per-lebihan disimpan di jaringan lernak. Bersihan metabolik ubahan kalsium ekstrasel. Begitu kadar kalsium serumkalsitriol pada manusia menunjukkan suatu perubahanyang cepat, dengan waktu-paruh terminal diukur dalam rneningkat dan terikat pada reseptor ini, kadar kalsium intrasel meningkat dan menghambat sekresi PTH. Fosfathitungan jam. Beberapa analog 1,25(OH)\"D terikat longgar mengatur sekresi PTH secara langsung dan tidak langsungpada protein pengikat vitamin D. Akibahrya, bersihannya dengan membentuk kompleks dengan kalsium dalam serum. Karena yang dideteksi oleh kelenjar paratiroidberlangsung sangat cepat, dengan wakfu-paruh terminal adalah konsentrasi kalsium bebas yang terionisasi, pe- ningkatan kadar fosfat serum mengurangi kalsium yangdalam hitungan menit. Analog seperti ini hanya memiliki terionisasi dan rnenyebabkan peningkatan sekresi PTH.sedikit efek hiperkalsemia dan hiperkalsiurik kalsitriol,suatu aspek penling dalam penggunaannya pada tata- Pengaturan umpan-balik ini sesuai dengan efek bersihIaksana kondisi seperti psoriasis dan hiperparartiroidisme. Mekanisme kerja metabolit vitamin D masih sedangditeliti. Namun, kalsitriol telah dinyatakan sebagai agenterkuat dalam hal stimulasi transpor kalsium dan fosfat dari

IAGEN YANG MEMENGARUHI HOMEOSTASIS MINERALTULANG 733Tabel 42-2. Efek hormon paratiroid (PTH) dan vitamin PENGATUR HORMONAL SEKUNDER PADA HOMEOSTASISD pada usus, tulang, dan ginjal. MINERAL TULANGUsus Pen ingkatan Peningkatan Sejumlah hormon mengafur kerja PTH dan vitamin DGinjal absorpsi kalsium absorpsi kalsium dan fosfat (melalui dan fosfat oleh peningkatan 1,25(OH)rD dalam pengaturan homeostasis mineral tulang. Diban- produksi dingkan dengan pTH dan vitamin D, pengaturan sekun_ r.:lrrerLpr l:ffiffi\";L.fffi:H'J::fPenurunan ekskresi kalsium, peningkatan ...................... T,'[Tl,\",i:t'\"1,\"#i:T Ekskresi n:fi1T- iarmakologik, beberapa hor*on ini berefek pada meka- dan fosfat dapat nisme homeostasis mineral tulang yang dapat dimanfaat- oituruntan oLtr- ekskresi fosfat 25(OH)D dan kan secara terapeutis' 1,2s(OH)rD1Tulang Resorpsi kalsium dan Pen ingkatan KALSITONIN fosfat ditingkatkan resbrpsi kalsium oleh dosis tinggi. dan fosfat oleh Kalsitonin yang disekresi oleh sel parafolikular kelenjar Dosis rendah dapat tiroid mamalia ialah suatu hormon peptida rantai-tunggal meningkatkan 1,25(OH),D; dengan 32 asam amino dan berat molekul 3600. Suatu pembentukan pembentukan ikatan disulfida antara posisi 1 dan 7 penting dalam akti- vitas biologik. Kalsitonin diproduksi dari suatu prekursor tulang tulang dapat dengan berat molekul 15.000. Kalsitonin yang beredar ditingkatkan oleh 't,25(OH),D danEfek bersih Kalsium serum ?P!.9.11:-D-.-- --- --. -. mernpunyai ukuran yang bermacam-macam, n-rulai dari pada kadar meningkat, fosfat Kalsium dan fosfat ilIonon\"rer (BM 3600) sarnpai yang berberat rnolekul 60.000. dalam serum Belum diketahui apakah heterogenitas seperti demikian dalam serum serum menurun meningkat ternrasuk berbagai bentuk prekursor atau oligomer yang terikat secara kovalen. Karena heterogenitasnya, kalsitoninlEfek langsung. Vitamin D sering kali meningkatkan kalsium dalam distandardisasi dengan bioassay pada tikus. Aktivitasnyaurine akibat peningkatan absorpsi kalsium dari usus dan, akibatnya,penurunan PTH. dibandingkan dengan suatu patokan yang ditegakkan oleh Britislt Medical Research Council (MRC) dan dinyatakanPTH untuk meningkatkan kadar kalsium serum dan me- dalam unit MRC.nurunkan kadar fosfat serum. Demikian juga, kalsium Monomer kalsitonin manusia mempunyai waktu-dan fosfat kadar tinggi mengurangi jumlah 1,25(OH)rDyang diproduksi oleh ginjal dan meningkatkan jumlah paruh sekitar 10 menit dengan bersihan metabolik 8-924,25(OH)\"D yang dihasilkan. Kadar kalsium yang tinggi mL/kg/menit. Kalsitonin dari ikan salmon mempunyaibekerja secara langsung dan tidak langsung dengan me- waktu-paruh yang lebih panjang dan bersihan metaboliknurunkan sekresi PTH. Kadar fosfat yang tinggi bekerja yang lebih rendah (3 mL/kg/menit), membuahrya lebihsecara langsung dan tidak langsung dengan meningkatkankadar FGF23. Karena 1,25(OH)\"D meningkatkan kalsium menarik sebagai agen terapeutik. Kebanyakan proses pem-dan fosfat serum, sedangkan 24,25(OH)rD merniliki efek bersihan terjadi di ginjal, meskipun hanya sedikit kalsito-yang kurang, pengaturan umpan-balik seperti ini juga nin utuh muncul di dalanr urine. Efek utama kalsitonin ialah menurunkan kalsiumsesuai. 1,25(OH)rD sendiri secara langsung menghambatsekresi PIH (di luar efeknya pada kalsium serum) melalui dan fosfat serum melalui efeknya pada tulang dan ginjal.efek langsung pada transkripsi gen PTH. Sekali lagi, Kalsitonin menghambat resorpsi tulang oleh osteoklas.rangkaian ini membentuk lengkung umpan-balik negatif. Meskipun pembentukan tulang pada awalnya tidak ter- ganggu setelah pemberian kalsitonin, pembentukan danKemampuan 1,25(OH)rD untuk menghambat sekresi PTHsecara langsung dimanfaatkan dalam bentuk analog kal- resorpsi fulang nantinya akan menumn. Di ginjal, kalsitoninsitriol yang mempunyai efek terhadap kalsium serum mengurangi reabsorpsi kalsium dan fosfat serta reabsorpsiyang kurang kuat akibat efeknya yang kurang kuat pada ion-ion lain, termasuk natrium, kalium, dan magnesium.absorpsi kalsium dari usus. Obat seperti ini terbukti ber- Jaringan selain tulang dan ginjal juga dipengaruhi olehmanJaat dalam tatalaksana hiperparatiroidisme sekunder kalsitonin. Kalsitonin dalam jumlah farmakologik menu-yang menyertai penyakit ginjal kronik dan dapat berman- runkan sekresi gastrin dan mengurangi keluaran asam lambung sambil meningkatkan sekresi natrium, kalium,faat pada kasus hiperparatiroidisme primer tertentu. klorida, dan air di usus. Pentagastrin ialah perangsang sekresi kalsitonin yang kuat (seperti juga hiperkalsemia), yang mengisyaratkan adanya kemungkinan hubungan

734 I BAB42 ESTROGENfisiologis antara gastrin dan kalsitonin. Pada marrusia Estrogen dapat mencegah percepatan kehilangan tulangdewasa, tidak timbul masalah yang nyata akibat defisien- pada awal masa pascarnenopause dan setidaknya tnening-si (tiroidektorni) atau kelebihan kalsitonin (karsinoma katkan rnassa tulang pada perempuan pascamenopausemedular kelenjar tiroid). Namun, kernampuan kalsitonin untuk sementara waktu. Hipotesis yang berlaku untukuntuk menyekat resorpsi tulang dan rnenurunkan kalsium menjelaskan pengamatan ini adalah bahwa estrogen me-semm mernbuatnya bermanfaat dalaDr terapi penyakit nurunkan efek resorpsi tulang oleh PTH. Pen'rberian es- trogen menyebabkan peningkatan kadar 1,25(OH)rD diPaget, hiperkalsemia, dan osteoporosis. dalam darah, tetapi estrogen tidak mempunyai efek lang-GLUKOKORTIKOID sung pada produksi 1,25(OH),D in vitro. Peningkatan kadar 1,25(OH)'D in vivo setelah pemberian estrogenHormon glukokortikoid mengubah homeostasis mineral mungkin terjadi akibat penurunan kalsium dan fosfattulang dengan mengantagonis transpor kalsium di usus serum serta peningkatan PTH. Reseptor estrogen dijumpaiyang dirangsang oleh vitamin D, dengan merangsang eks- di dalam tulang, dan eslrogen mernpunyai efek langsungkresi kalsium oleh ginjal, dan dengan mengharnbat pem- ytada rentodelling tulang. Laporan kasus terkini metlgenaibentukan tulang. Meskipun pengatr-ratan ini menekankan laki-laki yang tidak mempunyai reseptor estrogen ataudampak negatif glukokortikoid pada homeostasis rnineral yang tidak rnampu menghasilkan estrogen akibat defi- siensi aromatase mencatat terjadinya osteopenia nyatatulang, honnon ini terbukti bern.ranfaat dalam memu- dan kegagaian penutupan epifisis. Kenyataan ini lebihlihkan hiperkalsemia akibat limforna dan penyakit granu-lomatosa seperti sarkoidosis (terjadi peningkatan produksi lanjut mendukung peran estrogen dalarn perkembangan1,25tOHl,D) atau pada keadaan terjadinya intoksikasi tulang, bahkan pada laki-laki. Aplikasi pemberian estro- gen yang utan-ra dalam gangguan hotneostasis mineralvitamin D. Pemberian glukokortikoid jangka-panjangmerupakan peuyebab umuln osteoporosis pada orangdewasa dan perker.nbangan tulang rangka yang terhentipada anak-anak.Tulang menjalani proses remodelling terus-menerus yang fosfonat seperti alendronat, risedronat, dan ibandronatmeliputi resorpsi dan pembentukan tulang. Setiap proses terbukti meningkatkan densitas tulang dan mengurangiyang mengganggu keseimbangan ini dengan meningkat- kejadian fraktur sampai 5 tahun jka digunakan secarakan resorpsi relatif terhadap pembentukan menghasilkan kontinu pada dosis 10 mg/hari atau 70 mg/minggu untukosteoporosis. Produksi hormon seks yang tidak adekuat alendronat dan 5 mg/hari atau 35 mg/minggu untuk rise-merupakan penyebab utama osteoporosis pada laki-lakidan perempuan. Terapi sulih estrogen pada menopause dronat, 2,5 mg/hari atau 150 mg/bulan untuk ibandronat.merupakan cara pencegahan osteoporosis yang telah ter- Uji coba perbandingan antara alendronat dan kalsitonin (obat nonestrogen lain yang disetujui untuk osteoporosis)bukti ampuh pada perempuan, tapi banyak perempuan menunjukkan bahwa alendronat memiliki kemanjurantakut akan efek simpangnya, khususnya peningkatan ri- yang lebih besar. Bisfosfonat diabsorpsi secara buruk se- hingga harus diberikan pada keadaan lambung kosongsiko kanker payudara akibat penggunaan estrogen secara atau melalui infus intravena. Pada dosis oral lebih tinggiterus-menerus (peningkatan risiko kanker endometrium yang digunakan pada terapi penyakit Paget, alendronatyang nyata dicegah dengan menyelinginya dengan pro- menyebabkan iritasi lambung, tapi hal ini tidak menjadi masalah pada dosis yang dianjurkan untuk osteoporosisgestin) flan tidak menyukai perdarahan menstruasi persis- jika pasien diminta untuk meminum obat dengan segelasten yang menyertai bentuk terapi ini. Ketertarikan medis air putih dan tetap tegak. Obat terbaru yang disetujui untuktehadap terapi ini menurun setelah terbukti estrogen osteoporosis adalah teriparatid, yakni bentuk rekombinantidak melindungi terhadap penyakit jantung. Raloksifen PTH,_ro. Tidak seperti obat lain yang disetujui untuk os-merupakan modulator reseptor estrogen selektif pertama teoporosis, teriparatid lebih merangsang pembentukan(SERM; lihat Bab 40) yang disetujui penggunaannya untuk tulang daripada menghambat resoprsi tulang. Akan te- tapi, teriparatid harus diberikan tiap hari dengan suntikanmencegah osteoporosis. Raloksifen memiliki beberapa efek subkutan. Efektivitasnya dalam mencegah fraktur setidak-menguntungkan estrogen terhadap tulang tanpa mening- nya sehebat bisfosfonat. Pada semua kasus, asupan kalsiumkatkan risiko kanker payudara atau endometrium (obat dan vitamin D yang adekuat perlu dipertahankan.ini bahkan mungkin menurunkan risiko kanker payudaJa). Oleh sebab itu, saat ini kita memiliki beberapa bentukMeskipun tidak seefektif estrogen dalam meningkatkan terapi yang sahih dan efektif untuk terapi penyakit yangdensitas tulang, raloksifen terbukti menurunkan kejadian sering menimbulkan hendaya ini.fraktur vertebra. Bentuk terapi osteoporosis nonhormonal yang terbuktiefektif mengurangi risiko fraktur telah dikembangkan. Bis-

IAGEN YANG MEMENGARUHI HOMEOSTASIS MINERALTULANG 735tulang adalah sebagai terapi atau pencegahan osteoporosis sehingga memunculkan efek terhebatnya pada osteoklas.pascamenopause. Namun, penggunaan estrogen jangka- Namun, mekanisme pasti bagaimafia bisfosfonat secarapanjang perlahan mulai dikurangi akibat efek sampingnya selektif menghambat resorpsi tulang tidak jelas.yang merugikan. Saat ini, telah dikembangkan modulatorreseptor estrogen selektif (SERM) untuk mempertahankan Hasil studi klinis dan studi pada hewan percobaanefek menguntungkan estrogen pada tulang sambil memi-nimalisasi efek merugikannya pada payudara, uterus, dan menunjukkan bahwa dosis oral bisfosfonat yang diabsorp-sistem kardiovaskular (lihat Kotak Terapi Baru untuk si hanyalah kurang dari \"10%. Makanair menurunkanOsteoporosis). absorpsinya lebih lanjut sehingga bifosfonat harus di- berikan dalam keadaan lambung kosong.. Karena menye-AGEN NONHORMONAL YANG babkan iritasi lambung, pamidronat tidak tersedia dalamMEMPENGARUHI HOMEOSTASIS bentuk sediaan oral. Akan tetapi, kecuali mungkin et-MINERAL TULANG dronat, semua bisfosfonat yang ada memiliki komplikasi ini. Hampir separuh obat-obat yang diabsorpsi terkumpulBISFOSFONAT dalam tulang; sisanya diekskresi tanpa mengalami per- ubahan di urine. Penurunan fungsi ginjal, gangguan mo-Bisfosfonat merupakan analog pirofosfa! dalam bisfos- tilitas esofagus, dan penyakit ulkus peptikum menjadifonat, ikatan P-O-P telah diganti dengan sebuah ikatan kontraindikasi utama penggunaan obat-obat irri. BagianP-C-P yang tak dapat dihidrolisis (Gambar 42-4). Etidro- yang terikat pada tulang bertahan selama berminggu-nat, pamidronat, dan alendronat sekarang telah diikuti minggu, bergantung pada peremajaan tulang itu sendiri.oleh risedronat, tiludronat, ibandronat, dan zelodronatuntuk penggunaan klinis. Pling tidak sebagian dari tok- Etidronat dan bisfosfonat lainnya memunculkan ber-sisitas dan kegunaan klinis bisfosfonat adalah akibat ke- macam-macam efek pada homeostasis mineral tulang.mampuannya memperlambat pembentukan dan disolusi Bisfosfonat khususnya bermanfaat dalam terapi hiperkal-kristal hidroksiapatit di dalam dan di luar sistem skeletal. semia yang menyertai proses keganasan, terapi penyakitBisfosfonat memusatkan efeknya pada area resorpsi tulang Paget dan terapi osteoporosis (Lihat Kotak: Terapi Baru untuk Osteoporosis). Berbeda dengan apa yang diharap- OttH OH Asam pirofosforat inorganik kan, alendronat tampaknya meningkatkan densitas mi-ttO:P-O-P:O neral tulang di atas periode 2 tahun yang diperkirakan OH OH untuk obat yang efeknya hanya teibatas pada blokadertlOH OH OH Ethane-l-hydrory-1,1-biphosphonate resorpsi tulang. Bisfosfonat memunculkan berbagai macam (etidronate) efek selular lain, termasuk inhibisi produksi 1,25(OH)rD,ttt ^ inhibisi transpor kalsium oleh usus, perubahan metabo-0H cH3 oH lik pada sel tulang seperti inhibisi glikolisis, inhibisi per- tttOH OH OH 3-Amine'l -hydrory-propylidene tumbuhan sel, dan perubahan fosfatase asam dan basa. biphosphonate (pamidronate) Bisfosfonat amino seperti alendronat baru-baru ini ter-rtr.O:P-C -P:0 0H cH2 0H bukti menyekat farnesil pirofosfat sintase, suatu enzim dalam jalur mevalonat yang tampaknya penting untuk I kelangsungan hidup osteoklas. Golongan statin, yang cH2-NH2 menyekat Sintesis mevalonat, merangsang pembentukan rtlOH OH OH 4-Amino{ -hydrory-butylidene tulang, setidaknya menurut studi pada binatang. Oleh biphosponate (alendronate) sebab itu, jalur mevalonat tampaknya penting bagi fungsirtrO:P-C -P:0 0H CH2 0H sel tulang dan menjadi sasaran baru untuk pengembangan I obat. Efek ini bervariasi menurut jenis bisfosfonat yang sedang diteliti (hanya bisfosfonat amino yang memiliki CH2-CH2- NH2 sifat ini) dan mungkin berperan menimbulkan beberapaGambar 42-4. Struktur pirofosfat dan tiga bisfosfonat perbedaan klinis yang diamati dalam efek berbagai macampertama-etidronat, pamidronat, dan alendronat-yang bifosfonat pada homeostasis mineral tulang. Akan tetapi, kecuali induksi terhadap defek mineralisasi akibat dosisdisetujui penggunaannya di AS. etidronat yang lebih tinggi dari yang dianjurkan serta iritasi lambung dan esofagus oleh pamidronat dan oleh alendronat dosis tinggi, obat ini terbukti bebas efek sim- pang ketika digunakan pada dosis yang dianjurkan untuk terapi osteoporosis. Dosis lebih tinggi yang digunakan dalam terapi hiperkalsemia berkaitan dengan gangguan ginjal dan osteonekrosis tulang rahang. Iritasi esofagus

736 I BAB42 bahwa individu yang tinggal di daerah dengan air yang mengandung fluorida secara alamiah (1-2 ppm) lebihdapat diminimalkan dengan meminum obat bersama jarang menderita karies gigi dan fraktur kornpresi ver- tebra daripada individu yang berdiam di tempat yangsegelas penuh air dan tetap tegak selama 30 menit. airnya tidak mengandung fluorida. Fluorida diakumulasi oleh tulang dan gigi, tempat zat ini dapat menstabilkanKALSIMIMETIK kristal hidroksiapatit. Mekanisme seperti demikian dapatSinakalset adalah wakil pertama dari obat golongan baru menjelaskan efektivitas fluorida dalam meningkatkan ke-yang mengaktifkan calcium sensing receptor (CaR). CaR tahanan gigi terhadap karies, tetapi tidak menjelaskantersebar secara luas tapi memiliki konsentrasi terbesar di munculnya perfumbuhan tulang baru.kelenjar paratiroid. Sinakalset menyekat sekresi PTH me-lalui mekanisme ini dan disetujui penggunaannya dalam Fluorida dalam air minum tampaknya paling efektifterapi hiperparatiroidisme sekunder pada penyakit ginjalkronik dan untuk terapi karsinoma paratiroid. mencegah karies gigi jika dikonsumsi sebelum mun- culnya gigi permanen. Konsentrasi optimalnya dalamPLtKAMtStN (M|TRAMtStN) pasokan air minum ialah 0,5-1 ppm. Pemberiannya se-Plikamisin adalah suatu antibiotik sitotoksik (lftat Bab 55) cara topikal paling efektif bila dilakukan segera setelahyang telah digunakan secara .klinis untuk dua kelainan gigi permanen muncul. Pemberian fluorida setelah gigimetabolisme mineral tulang: penyakit Paget dan hiperkal- permanen terbenfuk sempurna hanya memberi sedikitsemia. Sifat sitotoksik obat ini melibatkan ikatannya de- manfaat. Kelebihan fluorida dalam air minum di atas Lngan DNA dan pemutusan sintesis RNA yang diatur oleh ppm menyebabkan timbulnya bercak pada enamel gigi.DNA. Alasan kegunaannya untuk mengobati penyakitPaget dan hiperkalsemia tidak jelas tetapi mungkin ber- Karena tidak adanya obat yang merangsang pertum-hubungan dengan kebutuhan akan sintesis protein untukmemperlambat resorpsi tulang. Dosis yang diperlukan buhan fulang baru pada pasien osteoporosis, penggunaanuntuk mengobati penyakit Paget dan hiperkalsemia ada-lah sekitar sepersepuluh dosis yang dibutuhkan untuk fluorida untuk kelainan ini telah diteliti (lihat Osteo-mencapai efek sitotoksik. porosis, di bawah). Hasil-hasil penelitian terdahulu me-TIAZID nyatakan bahwa fluorida sendiri tanpa suplemen kalsium yang adekuat menimbulkan osteomalasia. Pada penelitianSifat kimiawi dan farmakologi keluarga obat ini dibi- terbaru, ketika suplementasi kalsium sudah adekuat, flou- rida terbukti menyebabkan perbaikan dalam keseimbang-carakan di Bab 15. Penggunaan tiazid yang utama dalamterapi kelainan mineral tulang adalah menurunkan eks- an kalsium, peningkatan mineral tulang, dan peningkatankresi kalsium melalui ginjal. Tiazid dapat meningkatkan volume tulang trabekular. Namun, berbagai penelitianefektivitas hormon paratiroid dalam merangsang reab- terhadap kemampuan fluorida untuk mengurangi fraktursorpsi kalsium oleh tubulus ginjal atau dapat berperanpada reabsorpsi kalsium secara sekunder dengan me- mencapai kesimpulan yang berlawanan. Efek simpangningkatkan reabsorpsi natrium di tubulus proksimal. Di yang diamati-pada dosis yang digunakan untuk mengujitubulus distal, tiazid menyekat.reabsorpsi natrium pada efek fluorida pada fulang-termasuk mual dan muntah,permukaan lumen, meningkatkan perfukaran kalsium- perdarahan saluran cerna, athralgia, dan artritis pada ke-natrium di membran basolateral sehingga meningkatkanreabsorpsi kalsium ke dalam darah pada tempat ini. Tiazid banyakan pasien. Efek-efek tersebut biasanya beresponsterbukti bermanfaat dalam mengurangi hiperkalsiuriadan insidens pembentukan batu pada penderita hiper- terhadap pengurangan dosis atau pemberian fluorida ber-kalsiuria idiopatik. Sebagian manfaatnya dalam menu-runkan pembentukan batu mungkin terletak pada kemam- sama makanan (atau keduanya). Saat ini, fluorida belumpuannya menurunkan ekskresi oksalat dalam urine serta disetujui oleh FDA untuk digunakan pada osteoporosis.meningkatkan kadar magnesium dan seng dalam urine(keduanya menghambat pembentukan batu kalsium ok- Wi:v.1:::\".f #ffi *&ffilf **l'tffi ffi II. FARMAKOLOGI KLINISsalat). Kelainan homeostasis mineral tulang biasanya dijumpaiFTUORIDA bersama dengan kelainan kadar kalsium dalam serum atau urine (atau keduanya), sering disertai kadar fosfatFluorida dikenal efektif mencegah karies gigi dan sedang dalam serum yang abnormal. Kadar mineral yang ab-diteliti untuk terapi osteoporosis. Kedua aplikasi tera- normal ini dapat memunculkan gejala yang memerlukanpeutik tersebut berasal dari pengamatan epidemiologik terapi segera (misalnya, koma pada hiperkalsemia malig- na, tetani pada hipokalsemia). Lebih sering lagi, kadar mi- neral yang abnormal tersebut menjadi petunjuk adanya kelainan pengatur hormonal yang mendasari (misalnya, hiperparatiroidisme primer), respons jaringan target (mi- salnya, penyakit ginjal kronik), atau penyalahgunaan obat (misalnya, intoksikasi vitamin D). Pada kasus-kasus ini,

IAGEN YANG MEMENGARUHIHOMEOSTA5IS MINERALTULANG 737terapi kelainan yang mendasari merupakan hal yang ter- dengan cepat. Langkah pertamanya adalah rehidrasi de- ngan saline dan diuresis dengan furosemid. Kebanyakanpenting. pasien dengan hiperkalsemia berat memiliki komponen Karena tulang dan ginjal berperan penting dalam ho- nyata azotemia prarenal akibat dehidrasi, yang mence- gah ginjal mengompensasi peningkatan kalsium serumrneostasis mineral tulang, keadaan yang mengubah ho- dengan mengekskresi lebih banyak kalsium dalam urine.meostasis mineral tulang biasanya mempengaruhi salahsatu atau kedua jaringan ini secara sekunder. Pengarul,r- Oleh sebab itu, infus awal saline 500-1000 ml/jam untuknya pada tulang dapat menimbulkan osteoporosis (hilang- memulihkan dehidrasi dan memperbaiki aliran urin de-nya massa tulang secara abnormal; tulang-tulang lainnyasecara histologis normal), osteornalasia (pembentukan ngan sendirinya akan menurunkan kalsium serum. Pe-tulang yang abnormal karena mineralisasi yang tidak nambahan diuretik loop seperti furosemid tidak hanyaadekuat), atau. osteitis fibrosa (resorpsi tulang berlebihan meningkatkan aliran urine tetapi juga rnenghambat re-dengan penggantian jaringan fibrotik pada rongga bekas absorpsi kalsiurn di ansa Henle pars asendens (lihat Babresorpsi dan sumsum tulang). Penanda biokirniawi untuk L5). Pemantauan tekanan vena sentral penting untuk rnen-keterlibatan tulang rangka meliputi perubahan kadar iso- cegah terjadinya gagal jantung dan edema paru pada in-enzim skeletal alkali fosfatase dan osteokalsin (menyatakan dividu yang berisiko. Pada banyak pasien, diuresis salineaktivitas osteoblastik) dalam serum dan kadar taut-silang cukup menurunkan kadar kalsium serum sampai suafuhidroksiprolin dan piridinolin dalam urine (menyatakan titik ketika diagnosis dan terapi definifif atas keadaan yangaktivitas osteoklastik). Ginjal rnenjadi terlibat bila hasil mendasari dapat dicapai. Jika hal ini tidak dapat dilakukanperkalian kalsium dan fosfat dalam serurn melebihi titik atau jika diperlukan terapi jangka-panjang untuk hiper-terjadinya kalsifikasi ektopik (nefrokalsinosis) atau bila kalsernia, agen-agen berikut dapat digunakan (dibicarakanhasil perkalian kalsium dan oksalat (atau fosfat) dalamurine melebihi saturasi, menyebabkan nefrolitiasis. Petun- dalam urutan pilihan).juk dini yang samar atas keterlibatan ginjal seperti itu Bisfosfonatmeliputi poliuria, nokturia, dan hipostenuria. Temuan ra- Pamidronat, 60-90 mg, yang diinfuskan dalarn waktu 2-4diologik nefrokalsinosis dan batu biasanya tidak dijumpai jam, dan zoledronat, 4 mg, yang diinfuskan paling sedikitsampai keadaan lanjut. Besarnya derajat terjadinya gagal selama 15 menit, telah disetujui untuk terapi hiperkalsemiaginjal paling baik diikuti dengan pemantauan penurunan pacla keganasan dan telah menggantikan etidronat yangbersihan kreatinin. Di lain pihak, penyakit ginial kronik lebih tidak efektif untuk indikasi ini. Efeknya biasanyadapat menjadi penyebab utama penyakit tulang karena bertahan sampai mingguan, tetapi terapi dapat diulangterjadi perubahan penanganan kalsium dan fosfat, penu- setelah interval 7 hariblla perlu dan jika fungsi ginjal tidakrunan produksi 1,25(OH),D, dan hiperparatiroidisme se- terganggu. Setelah pemberian infus, beberapa penderita mengalami sindrom seperti-flu yang sembuh sendiri.kunder. Pemberian dosis obat ini secara berulang dikaitkan dengan gangguan ginjal dan osteonekrosis tulang rahang, tapi efekKADAR KALSIUM DAN FOSFAT simpang ini jarang timbul.SERUM YANG ABNORMALHIPERKALSEMIA KalsitoninHiperkalsemia menyebabkan <lepresi susunan saraf pusat, Kalsitonin terbukti berguna sebagai terapi tambahantermasuk koma, dan berpotensi mematikan. Penyebi uta- pada sejumlah besar pasiSn. Kalsitonin sendiri iarangmanya (selain terapi tiazid) ialah hiperparatiroidisme dan mengembalikan kadar kalsium serum ke normal, dankanker dengan atau tanpa metastasis tulang. Penyebab kalsium sering kali refrakter terhadap terapi ini' Namun,yang lebih jarang adalah hipervitaminosis D, sarkoidosis, rendahnya toksisitas membuatnya dapat diberikan ber-tirotoksikosis, sindrom susu-alkali, insufisiensi adrenal, ulang dengan dosis tinggi (200 unit MRC atau lebih).dan keadaan imobilisasi. Kecuali mungkin hipervitaminosis Efeknya pada kalsium serum dapat terlihat dalam 4-6 jamD, kelainan-kelainan yang terakhir ini jarang memerlukan dan bertahan sampai 6-10 jam. Kalsirnar (kalsitonin ikanpenurunan kalsium serum secara darurat. Berbagai pen- sahnon) tersedia untuk pemberian parenteral dan nasal.dekatan digunakan untuk menanggulangi krisis hiperkal- Galium Nitratsemra,sarineDiuresis ;:.ililJ::T^H\"il;;J:*:?l;:L:'\"fr5,1,1l#;Pada hiperkalsemia yang cukup berat untuk menim- terapi penyakit Paget lanjut. Obat ini bekerja clenganbulkan gejala, perlu dilakukan penurunan kalsium serum cara menghambat resorpsi tulang. Pada dosis 200 mg/mz

738 I BAB42 Glukokortikoidluas permukaan tubuh yang diberikan tiap hari sebagai Glukokortikoid tidak mempunyai peranan yang jelasinfus intravena kontinu dalam dekstrosa 5% untuk 5 hari,galium nitrat terbukti lebih baik daripada kalsitonin dalan dalam terapi akut untuk hiperkalsemia. Namun, hiperkal-rnenurunkan kalsium serum pada penderita. kanker. Ka- semia kronik akibat sarkoidosis, intoksikasi vitamin D, danrena berpotensi nefrotoksik, pasien harus banyak men- kanker-kanker tertentu dapat berespons dalam beberapadapat cairan dan memiliki ginjal yang berfungsi baik se- hari terhadap terapi glukokortikoid. Biasanya digunakanbelum memulai infus. prednison oral dalarn dosis 30-60 mg/hari, walaupun dosis ekuivalen glukokortikoid lain juga efektif. Namun,Plikamisin (Mitramisin) rasionalisasi penggunaan glukokortikoid dalam penyakitKarena sifat toksiknya, plikamisin (mitramisin) bukan- ini berbeda-beda. Hiperkalsemia akibat sarkoidosis ter-lah obat pilihan pertama dalam terapi hiperkalsemia. jadi akibat peningkatan produksi 1,25(OH)\"D, rnungkinNamun, jika bentuk terapi lain gagal, plikarnisin 25-50mcg/kg intravena biasanya menurunkan kalsium serum oleh jaringan sarkoid sendiri. Terapi glukokortikoid yang bertujuan mengurangi jaringan sarkoid menyebabkansecara nyata dalam 24-48 jam. Efek ini dapat bertahan pemulihan kadar kalsium dan 1,25(OH)rD. Terapi hiper-selama beberapa hari. Dosis ini dapat diulang bila perlu. vitaminosis D dengan glukokortikoid mungkin tidak me-Efek toksik yang paling berbahaya ialah trombositopenia ngubah metabolisme vitamin D secara bermakna tetapimencladak yang disusul dengan perdarahan. Keracunan diduga mengurangi transpor kalsium di usus yang di-hati dan ginjal juga dapat terjadi. Hipokalsemia, mual, perantarai oleh vitamin D. Efek glukokortikoid pada hi-dan muntah dapat membatasi terapi. Penggunaan obatini harus disertai dengan pemantauan cerinat pada hitung perkalsemia akibat kanker diduga dua kali lipat. Keganas-trombosit, fungsi hati dan ginjal, serta kadar kalsium an yang paling baik berespons terhadap glukokortikoiddalam serum. (yaitu, rnultipel mieloma dan penyakit limfoproliferatifFosfat terkait) sensitif terhadap efek litik glukokortikoid. Jadi,Pemberian fosfat inlravena mungkin merupakan cara ter- sebagai efek ini rnungkin terjadi karena penurunan massacepat dan paling meyakinkan untuk menurunkan kalsium dan aktivitas tumor. Glukokortikoid juga terbukti meng-serum, tetapi merupakan prosedur yang berbahaya bila hambat sekresi atau efektivitas sitokin yang dihasilkan olehtidak dilakukan dengan benar. Fosfat intravena hanya mieloma multipel dan kanker terkait yang merangsangboleh diberikan jika metode terapi lain (bisfosfonat, kalsi-toniry diuresis saline dengan furosemid) gagal mengen- resorpsi tulang osteoklastik. Penyebab hiperklasemiadalikan gejala hiperkalsemia. Fosfat harus diberikan se- lainnya-terutama hiperparatiroidisme primer- tidak be-cara perlahan (50 mmol atau 1,5 gram fosfor elementalselama 6-8 jam) dan pasien dialihkan ke fosfat per oral reaksi terhadap terapi glukokortikoid.(1,-2 gram/hari fosfor elemental, sebagai salah satu ga-ram yang dinyatakan di bawah) segera setelah gejala hi- HIPOKALSEMIAperkalsemia mereda. Risiko terapi fosfat intravena melipu-ti hipokalsemia mendadak, kalsifikasi ektopik, gagal ginjal Gambaran utama hipokalsemia tirnbul pada sistem neu-akut, dan hipotensi. Fosfat per oral dapat juga rnenye- rotnuskular-tetani, parestesi, spasme laring, kram otot,babkan kalsifikasi ektopik dan gagal ginjal bila kadar dan konvulsi. Per-ryebab utama hipokalsemia pada orangkalsium dan fosfat serum tidak dipantau dengan baik, tapi dewasa ialah hipoparatiroidisme, defisiensi vitamin D,risikonya lebih rendah dan waklu awitannya lebih lama. penyakit ginjal kronik, dan malabsorpsi. HipokalsemiaFosfat tersedia dalam bentuk oral dan intravena sebagai ga- pada neonafus merupakan kelainan umum yang biasanyaram natrium atau kalium. Jumlah yang diperlukan untuk sembuh tanpa terapi. Peran PTH, vitamin D, dan kalsi-menghasilkan 1 g fosfor elernental adalah sebagai berikut: tonin pada sindrom neonatal masih diteliti. Infus darah yang mengandung sitrat dalarn jumlah besar dapat me- Intravena: nyebabkan hipokalsemia melalui pembentukan kompleks In-Phos:40 ml kalsium-sitrat. Kalsium dan vitamin D (atau metabolitnya) Hyper-Phos-K: 15 ml merupakan terapi utama untuk hipokalsemia. Oral: Kalsium Fleet Phospho-Soda: 6,2 ml Neutra-Phos: 300 ml Sejumlah preparat kalsium tersedia untuk penggunaan K-Phos-Neutral: 4 tablet intravena, intramuskular, dan oral. Kalsium gluseptat (0,9 mEq kalsium/rnl), kalsium glukonat (0,45 mEq kalsiunr/ mL), dan kalsium klorida (0,68-1.,36 mEq kal- sium/ml) tersedia untuk terapi intravena. Kalsium glu- konat merupakan bentuk yang lebih disukai karena

IAGEN YANG MEMENGARUHIHOMEOSTASIS MINERALTULANG 739kurang mengiritasi vena. Sediaan oral termasuk kalsium HIPOFOSFATEMIAkarbonat (40% kalsium), kalsium laktat (13% kalsium),kalsium fosfat (25% kalsium), dan kalsium sitrat (21,% Berbagai keadaan yang dapat menyebabkan hipofasfate-kalsium). Kalsium karbonat sering kali menjadi sediaan mia meliputi hiperparatiroidisme primer, defisiensi vita-pilihan karena persentase kalsiumnya yang tinggi, banyak min D, hiperkalsiuria idiopatik, riketsia yang resisten ter-tersedia (misalnya, Tums), murah, dan bersifat antasida.Pada pasien aklorhidrik, kalsium karbonat harus diberi- hadap vitamin D, berbagai bentuk pembuangan fosfatkan dengan makanan untuk meningkatkan absorpsinya berlebihan melalui ginjal (misalnya, sindrom Fanconi),atau obat diganti dengan kalsium sitrat, yang lebih mu- penggunaan pengikat fosfat secara berlebihan, dan nutrisidah diabsorpsi. Kombinasi vitarnin D dan kalsium ter- parenteral dengan kandungan fosfat yang tidak adekuat.sedia, tetapi terapinya harus disesuaikan menurut tiap Hipofosfatemia akut dapat menyebabkan penurunan kadarindividu dan tiap penyakit, suatu fleksibilitas yang sulit fosfat organik berenergi tinggi intrasel (rnisal, ATP) sehinggadiaplikasikan karena preparat mengandung kombinasi ini mengganggu transfer oksigen norrnal dari hemoglobindalam dosis tetap. Terapi hipokalsemia simtomatik berat ke jaringan dengan menurunkan kadar 2,3-difosfogliseratdapat dicapai dengan infus lambat 10% kalsium glukonat dalam sel darah merah dan menyebabkan rabdorniolisis.sebesar 5-20 mL. Infus cepat clapat menyebabkan aritmia Namury efek akut hipofosfatemia yang bertnakna secarajantung. Hipokalsemia yang kurang berat paling baik klinis jarang dijumpai sehingga terapi darurat umumnyadiobati dengan bentuk per oral yang cukup memberikan tidak diindikasikan. Efek hipofosfatemia jangka-panjang meliputi kelemahan otot proksirnal dan mineralisasi tulangsekitar 400-1200 mg kalsium elemental (1-3 g kalsiurn yang abnormal (osteomalasia). Oleh sebab itu, korrdisikarbonat) tiap hari. Dosisnya harus disesuaikan untuk hipofosfatemia harus dicegal-r selaura rnetrjalaui terapi danmencegah hiperkalsemia dan hiperkalsiuria' ditangani pada penyakit seperti riket hipofosfater.nik; pada keadaan ini, hipofosfatemia merupakan gejala trtama. FosfatVitamin D bentuk oral yang tersedia untuk digunakan clisajikan di atasJika diperlukan kerja yang cepat, 1,25(OH)rD3 (kalsitriol) dalarn ba gian hiperkalsemia.sebesar 0,25-1. mcg/hari merupakan metabolit vitamin Dpilihan karena mampu meningkatkan kalsium serum da- KELAINAN SPESIFIK YANG lam24;48jam. Kalsitriol juga meningkatkan fosfat serum, MELIBATKAN HORMON PENGATUR MINERAL TULANGwalaupun efek ini tidak tampak pada awal terapi. Efek HIPERPARATIROI DISME PRI MER kombinasi kalsitriol dan semua metabolit vitamin D lainnya serta analog kalsium dan fosfat rnenyebabkan pemantauan Jika disertai dengan gejala dan hiperkalsemia yang ber- makna, penyakit yang agak sering dijumpai ini sebaiknyakadar kedua mineral ini penting dilakukan untuk men- diterapi secara bedah. Fosfat dan bisfosfonat oral telah cegah kalsifikasi ektopik akibat hasil perkalian kalsium dicoba tetapi tidak dapat dianjurkan. Pasien asimtomatik dengan penyakit yang ringan pada umumnya tidak ber- dan fosfat yang tinggi secara abnormal' Karena pernilihan tambah buruk dan dapat tetap tidak diobati. Agen kalsi- metabolit vitamin D atau analognya yang tepat untuk terapi rnimetik sinakalset, wakil pertama dari golongan obat baru yang bekerja rnelalui calcium sensing receptor, telah dise- hipokalsemia jangka-panjang bergantung pada sifat Penya- tujui penggunaannya pada hiperparatiroidisme sekunder dan sedang menjalani uji klinis untuk terapi hiperparati- kit yang mendasari, pembahasan lebih lanjut mengenai roidisme primer. Jika obat ini terbukti efektif, tatalaksana terapi vitamin D dibicarakan di bawah judul tiap penyakit. medis penyakit ir-ri akan perlu dipertimbangkan kembali' HIPERFOSFATEMIA HIPOPARATIROIDISME Hiperfosfatemia rnerupakan komplikasi gagal ginjal yang sering muncul tapi juga dijumpai pada semua jenis hipo- Pada keadaan tidak adanya PTH (hipoparatiroidisme paratiroidisme (idioparik; bedah, dan pseudo-), keracunan vitamin D, dan sindrom kalsinosis tumoral yang jarang. idiopatik atau akibat pembedahan) atau tidak normalnya Terapi darurat hiperfosfatemia jarang diperlukan tetapi respons suatu jaringan target terhadap PIH (pseudohipo- dapat dicapai dengan dialisis atau infus glukosa dan in- paratiroidisme), kadar kalsium serum menurun dan kadar sulin. Pada umumnya, kontrol hiperfosfatemia melibatkan fosfat serum meningkat. Pada pasien seperti ini, kadar restriksi fosfat diet plus penggunaan gel pengikat fosfat 1,25(OH)rD biasanya rendah, kemungkinan mencermin- seperti sevelamer dan suplemen kalsium' Karena poten- sinya memicu penyakit tulang yang berhubungan dengan kan tidak adanya perangsangan produksi 1,25(OFI)\"D aluminium, antasida yang mengandung aluminium harus oleh PTH. Selain laju peremajaannya yang melambat, digunakan secara terbatas dan hanya bila cara lain gagal untuk mengendalikan hiperfosfatemia'

740 I BAB42 tulang penderita hipoparatiroidisme idiopatik atau akibat sanya terjadi hipokalsemia yang semakin memicu timbul- pembedahan tetap normal. Sejumlah penderita pseudo- nya hiperparatiroidisn're. Tulang menunjukkan campuran hipoparatiroidisme tampaknya menderita osteitis fibrosa, osteomalasia dan osteitis fibrosa. yang menanc{akan bahwa kadar PTH yang normal atau Berbeda dengan hipokalsemia yang lebih sering di- tinggi yang dijumpai pada penderita ini mampu bekerja sebabkan penyakit ginjal kronik, beberapa penderita di tulang tetapi tidak di ginjal. Perbedaan antara pseu- mungkin menjadi hiperkalemik akibat dua sebab (selain dohipoparatiroidisme dan hipoparatiroidisme idiopatik terapi kalsium yang berlebihan). Penyebab tersering hi- ditentukan berdasarkan kadar PTH yang nonnal atau perkalsemia ialah munculnya hiperparatiroidisme sekun- der (kadang disebut tersier) berat. Pada kasus seperti ini, tinggi tetapi kurangnya respons ginjal (yaifu, penurunan kadar PTH dalam darah sangatlah tinggi. Kadar alkali ekskresi cAMP atau fosfat) pada penderita pseudohipo- fosfatase serum juga cenderung tinggi. Terapi sering kali paratiroidisrne. memerlukan paratiroidektomi. Prinsip utama terapi ialah untuk rnengembalikan nor- Keadaan yang lebih jarang menyebabkan hiperkalse- mokalsemia dan normofosfatemia. Pada umumnya, vitamin mia ialah timbulnya suatu bentuk penyakit tulang yangD (25.000-100.000 uni! 3 kali seminggu) dan diet suplemen ditandai dengan penurunan aktivitas sel tulang yangkalsium sudah mencukupi. Peningkatan kalsium serum Inencolok dan kehilangan efek pendapar kalsium padayang lebih cepat dapat dicapai dengan kalsitriol, walaupun tulang (penyakit tulang adinamik). Pada keadaan tidak berfungsinya ginjal, tiap kalsium yang diserap dari usustidak jelas apakah metabolit ini lebih menguntungkan terakumulasi dalam darah. OIeh sebab itu, pasien seperti ini sangat sensitif terhadap efek hiperkalsernik 1,25(OH)rD.daripada vitamin D sendiri untuk terapi jangka-panjang. Individu-individu seperti ini biasanya mernpunyai kadarBanyak pasien yang diobati dengan vitamin D menunjuk- kalsium serum yang tinggi tetapi kadar fosfat alkali dankan episode hiperkalsemia. Komplikasi ini lebih cepat di- PTH yang hampir norrnal. Tulang pasien-pasien sepertipulihkan dengan penghentian terapi yang menggunakan ini memiliki kandungan aluminium yang tinggi, teruta-kalsitriol daripada terapi vitamin D. Hal ini penting pada ma di bidang n'rineralisasi, yang rnenyekat mineralisasipasien yang sering menderita krisis hiperkalsemia. tulang yang normal. Pasien-pasien ini tidak berespons baik terhadap paratiroidektomi. Deferoksamin, suatuDEFISIENSI ATAU INSUFISIENSI VITAMIND AKIBAT NUTRISI agen yang digunakan untuk mengkelat besi (lihat Bab 58), juga rnengikat aluminium dan sekarang digunakan se-Defsiensi vitarnin D (umumnya dijabarkan dengan kadar bagai terapi pada. kelainan ini. Akan tetapi, akibat lebih25(OH)D < 10 nglml-), yang dulu dianggap jararlg terjadi sedikitnya penggunaan pengikat fosfat yang rnengandungdi Amerika Serikaf saat ini mulai sering dijumpai, terutama aluminium, kebanyakan kasus penyakit tulang adinamikpada populasi anak-anak dan orang tua yang vegetarian tidak berkaitan dengan deposisi aluminium tapi disebab-dan kurang terpajan sinar matahari. Insufisiensi vitamin kan oleh penekanan supresi PIH yang berlebihan.D, yang umumnya dijabarkan dengan kadar 25(OH)D diantara 10 ng/mL dan 32 ng/mL, sangat sering dijumpai Sediaan Vitamin Dpada kebanyakan populasi, dan terkait dengan penurur-randensitas mineral tulang dan menjadi faktor predisposisi Pemilihan sediaan vitamin D yang digunakan pada ke-jatuh dan fraktur pada orang lanjut usia. Masalah ini adaan penyakit ginjal kronik bergantung pada jenis dandapat dihindari dengan asupan vitarnin D sebesar 800- tingkat penyakit tulang dan hiperparatiroidisme. per-1200 unit setiap hari dan diobati dengan dosis yang agaktinggi (4000 unit/hari atau 50000 unit tiap minggu untuk tarna-tama, penderita defisiensi atau insufisiensi vitaminbeberapa minggu). Tidak ada metabolit lain yang diindi-kasikan, Dietnya juga harus mengandung cukup kalsium D harus diperbaiki kadar 25(OH)D rnereka ke batasdan fosfat. normal (di atas 32ng/ nL) dengan vitamin D. 1,25(OH),D3 (kalsitriol) cepat memperbaiki hipokalsernia dan setidak-PENYAKIT GINJAT KRONIK nya memulihkan hiperparatiroidisme sekunder dan os- teitis fibrosa secara parsial. Banyak penderita kelemahanMasalah utama pada penyakit ginjal kronik yang mempe- otot dan nyeri tulang mengalami perbaikan kesehatan.ngaruhi homeostasis mineral tulang ialah hilar-rgnya pro-duksi 1,25(OH),D, retensi fosfat yang mengurangi kadar Dua analog kalsitriol, yakni dokserkalsiferol dan pari-kalsium terionisasi, dan hiperparatiroidisrne sekunder. kalsitol, disetujui untuk terapi hiperparatiroidisme sekun-Dengan hilangnya produksi 1.,'25(OH) rD, lebih sedikit ka l- der pada penyakit ginjal kronik. Keuntungan utamanyasium yang diabsorpsi dari usus dan lebih sedikit tulangyang diresorpsi di bawah pengaruh PTH, Akibatnya, bia- adalah keduanya lebih jarang memicu hiperkalsemia pada keadaan menurunnya PTH daripada kalsitriol. Keduanya

AGEN YANG MEMENGARUHI HOMEOSTASIS MINERAL TULANG I 741paling berperan pada penderita yang dapat mengalami ini. Baik kalsitriol maupun 24,25(OH), mungkin perrtingkelebihan kadar kalsium serum yang sangat tinggi jika untuk memulihkan penyakit tulang. Namun, kalsifediolmenggunakan kalsitriol. tidak lagi tersedia. Seperti pada penyakif lain yang di-Apa pun obat yang digunakan, diperlukan pernantauan bahas, terapi osteodistrofi intestinal dengan vitamin Dyang teliti pada kadar kalsium dan fosfat serum. Diharapkan dan metabolitnya harus disertai dengan suplernen kalsiumhasil perkalian keduanya (datam satuan mg/dl-) mencapai yang tepat serta pemantauan kadar kalsium dan fosfatangka di bawah 55, dengan kadar kalsium dan fosfat berada dalam serum.dalam kisaran normal. Pengaturan kalsium dalam makanandan cairan dialisis serta pembatasan fosfat (makanan OSTEOPOROSISdan melalui pengikat fosfat yang dimakan) sebaiknya Osteoporosis cliartikan sebagai kehila.gan tula'g abnor-digunakan bersama metabolit vitamin D. Pemantauan mal yang menjadi faktor predisposisi terjadinya fraktur.kadar PTH dan alkali fosfatase dalam serum berguna Osteoporosis paling sering terjadi pada perempuan Pas-untuk menentukan apakah terapi dapat rnernperbaiki camenopause tapi juga dapat terjadi pada laki-laki. Biayaatau mencegah hiperparatiroidisme sekunder. Walaupun tahunan untuk mengobati fraktur pada perempuan dantidak selalu tersedia, biopsi tulang perkutan untuk histo- laki-laki berusia lanjut di AS diperkirakan mencapai $13,8morfometri kuantitatif dapat membantu dalam memilih juta pada 1996 dan akan lebih tinggi saat ini. Osteopo-terapi yang cocok dan mengikuti efektivitas terapi seper- rosis dapat terjadi sebagai efek samping terapi glukokor-ti demikian, terutama pacla kasus yang diduga penyakit tikoid atau obat-obat lain jangka-panjang; sebagai rnani-tulang adinamik. Tidak seperti perubahan kadar dalarn festasi penyakit endokrin seperti tirotoksikosis atau hiper-serum yang cepat, perubahan dalam morfologi tulang paratiroidisme; sebagai gambaran sindrom malabsorpsi;memerlukan wakfu bulanan atau tahunan. Pemantauan sebagai akibat penyalahgunaan alkohol dan rnerokok;kadar metabolit vitamin D dalam serurn berguna unfuk atau tanpa penyebab yang jelas (idiopatik). Kemampuanmenentukan kepatuhan, absorpsi, dan rnetabolisme. beberapa agen untuk rnernulihkan kehilangan tulangOSTEODISTROFI INTESTINAT pada osteoporosis disajikan pada Gambar 42-5. Bentuk os- teoporosis pascarnenopause dapat disertai dengan penu-Sejumlah penyakit gastrointestinal clan hati menin-rbul- runan kadar 1,25(OH),D dan penurunan transpor kalsium dari usus. Bentuk osteoporosis ini taurpaknya disebabkankan gangguan pada homeostasis kalsium dan fosfat yang oleh defisiensi estrogen dan paling baik diobati denganakhirnya menyebabkan perryakit tulang. Tulang pada estrogen (digilir dengan progestin pada perempuan yangpasien seperti ini menunjukkan kornbinasi osteoporo- memiliki uterus untuk mencegah karsinoma endornetrium).sis dan osteomalasia. Osteitis fibrosa tidak terjadi, se- Akan tetapi, kekhawatiran bahwa estrogen meningkatkanperti pada osteodistrofi ginjal. Gambaran umurn yang risiko kanker payudara dan gagal menurunkan timbulnyatampaknya penting dalam kelornpok penyakit ini ialal'r penyakit jantung telah menurunkan antusiasme terhadapmalabsorpsi kalsium dan vitamin D. Selain itu, penyakithati dapat menurunkan produksi 25(OH)D dari vitarnin bentuk terapi ini. Seperti dicatat di atas, telah dikembangkan SERM (mo-D, walaupun perannya selain pada penderita gagal l-ratiterminal masih diperdebatkan. Malabsorpsi vitarnin D dulator reseptor estrogen selektif, Bab 40) mirip-estrogenmungkin tidak hanya terbatas pada vitan'rin D eksogen. yang mencegah peningkatan risiko kanker payudara danHati menyekresikan sejurnlah besar metabolit dan konju- uterus akibat estrogen sambil tetap rnempertahankan man-gat vitamin D yang direabsorpsi (kemungkinan) dalam je- faat pada tulang. Raloksifen merupakan SERM yang dise-junum distal dan ileum. Gangguan proses ini dapat meng- tujui penggunaarutya untuk terapi osteoporosis. Seperti tamoksifen, raloksifen tampaknya menurunkan risikohabiskan metabolit vitamin D endogen serta mengurangi kanker payudara. Raloksifen melindungi terhadap frakturabsorpsi vitamin D dari makanan. tulang belakang tapi tidak terhadap fraktur pinggul - tidak Pada bentuk malabsorpsi ringan, vitamin D (25.000- seperti bisfosfonat dan teriparatid, yang melindungi terha-50.000 unit tiga kali seminggu) cukup rnenaikkan kadar dap keduanya. Raloksifen tidak mencegahhot flushes dan juga meningkatkan risiko tromboflebitis seperti estrogen.25(OH)D serurn ke batas normal. Banyak penderita penya- Untuk mengatasi penurunan transpor kalsium dari usus terkait osteoporosis, terapi vitamin D sering kali digunakankit berat tidak berespons terhadap vitamin D. Pengalaman bersama dengan suplementasi kalsium dalam makanan.klinis dengan metabolit lain terbatas, tetapi kalsitriol dan Tidak ada bukti nyata bahwa vitamin D dosis farmakolo-kalsifediol berhasil digunakan dalam dosis serupa yang gik memberi manfaat tambahan melebihi estrogen siklikdianjurkan untuk terapi osteodistrofi ginjal. Secara teoritis, dan suplementasi kalsium. Akan tetapi, pada beberapakalsifediol seharusnya menjadi obat pilihan pada keada-an seperti ini, karena tidak te4adi gangguan metabolisme 25(OH)D menjadi 1,25(OH),D dan 24,5(OH),D pada pasien

742 I BAB42 Fluorida, PTH 40 Estrogen, kalsitonin, (c5oc) atau bisfosfonal -(c!=(u Tidak mendapat EE 20 terapi tr(E 8.E Oot=s .oco9oo=o 0 (dL);ii -10 Waktu (tahun)Gambar 42-5. Perubahan tipikal dalam densitas mineral tulang seringwaktu pasca-awitan menopause, dengan dan tanpa terapi. Pada kondisiyang tidak ditangani, tulang hilang selama proses penuaan pada laki-laki dan perempuan. Fluorida dan PTH memicu pembentukan tulangbaru dan dapat meningkatkan densitas mineral tulang pada individuyang berespons terhadap obat tersebut di sepanjang periode terapi.Sebaliknya, estrogen, kalsitonin, dan bisfosfonat menyekat resorpsitulang. Hal ini menyebabkan timbulnya peningkatan transien dalamdensitas mineral tulang karena pembentukan tulang awalnya tidakmenurun. Akan tetapi, pada waktunya, pembentukan tulang dan resorpsitulang menurun dan kurva densitas mineral tulang kemudian mendatar.penelitian besar, suplementasi vitamin D (800 IU/hari) runkan risiko frakbur di pinggul, tulang belakang, danterbukti bermanfaat. Selain itu, kalsitriol dan analognya, lokasi lain. Alendronat, risedronat, dan ibandronat di-yakni 1a(OH)D, terbukti meningkatkan massa tulang dan setujui penggunaarulya untuk terapi osteoporosis, baikmengurangi fraktur pada beberapa penelitian terakhir. menggunakan dosis harian: alendronat 10 mg/hari, rise-Meskipun digunakan di berbagai negara lain, penggunaan dronat 5 nrg/hari, ibandronat 2,5 mg/hari; dosis rninggu-agen-agen ini dalam terapi osteoporosis belum disetujui an: alendronatT0 mg/ ninsgu, risedronat 35 mg/minggu; maupun dosis bulanan: ibandronat 150 mg/bulan. Obatoleh FDA. ini efektif pada laki-laki serta perempuan dan digunakan untuk berbagai penyebab osteoporosis. Walaupun fluorida pada awalnya diduga berguna HIPOFOSFATEM IA AUTOSOMAL DOMINANmencegah atau mengobati osteoporosis pascamenopause, DAN TERKAIT.Xbentuk terapi ini masih diperdebatkan. Forrnulasi fluorida Kelainan ini berrnanifestasi sebagai riketsia dan hipofos-terbaru (lepas lambat, dosis lebih kecil) tarnpakr-rya ba-nyak mengurangi toksisitas yang disebabkan oleh for- fatemia pada anak, rneskipun mereka dapat pula munculmulasi terdahulu dan dapat rnengurangi angka fraktur. pertama kali pada orang dewasa. Hipofosfaternia terkait-XAkan tetapi, formulasi ini belum disetujui oleh FDA. Te- disebabkan oleh mutasi gen yang rnenyandi suatu protein yang disebut PHEX, yang tampaknya merupakan suaturiparatid, bentuk rekombinan YlH l-34, baru-baru ini di- endopeptidase. Mutasi pada gen penyebab hipofosfatemiasetujui unfult terapi osteoporosis. Teriparatid diberikan bentuk autosornal dominan rnemiliki sasaran FGF23.dalam dosis 20 mcg subkutan tiap l-rari. Seperti fluorida,teriparatid merangsang pembentukan tulang baru, tapi Konsep terbaru mengenai hal ini adalah bahwa FGF23tidak seperti fluorida, struktur tulang baru ini tampaknya menyekat ambilan fosfat oleh ginjal dan menyekatnormal sehingga sangat menurunkan insidens fraktur. produksi 1,25(OH),D.. Mutasi pada PHEX rnenyebabkan Kalsitonin disetujui penggunaannya dalarn terapi os- tidak aktifnya enzirn PHEX tersebut sehingga kadarteoporosis pasca menopause. Obat ini terbukti mening- FGF23 meningkat. Serupa dengan hal ini, mutasi FGF23katkan massa tulang dan mengurangi kejadian fraktur, yang mencegah terjadinya hidrolisis FGF23, seperti padatapi hanya di tulang belakang. Kalsitonin tampaknya tidakseefektif bifosfonat atau teriparatid. Bifosfonat merupakan penghambat kuat resorpsitulang. Obat ini meningkatkan densitas tulang dan menu-

IAGEN YANG MEMENGARUHIHOMEOSTASIS MINERALTULANG 743penderita riketsia hipofosfatemik bentuk autosomal, juga penderita mengalami penyakit tulang. Belum jelas manfaatmempunyai kadar FGF23 yang meningkat. terapi vitamin D pada pasien seperti ini, kareha uji coba Awalnya, FGF23 dianggap merupakan substrat lang- terapi dengan vitarnin D (atau metabolit vitamin D lain) belum dilakukan. Karena rnasalah ini tidak berhubungansung untuk PHEX, tapi tampaknya hal ini tidak benar. dengan metabolisme vitamin D, penggunaan metabolitPada kedua bentuk penyakit, terjadi akumulasi FGF23 vitamin D yang lebih mahal untuk rnenggantikan vitaminyang intak dan aktif secara biologis, m€nyebabkan pem- D sendiri tidak akan bermanfaat.buangan fosfat melalui urine dan hipofosfatemia. Fosfat sangat penting untuk mineralisasi tulang nor- HIPERKALSIURIA IDIOPATIKmal; jika cadangan fosfat menurun, tirnbul suatu gambaran Penderita hiperkalsiuria idiopatik, yang memiliki ciriklinis dan patologik yang menyerupai riketsia akibat de- hiperkalsiuria dan nefrolitiasis dengan kadar PTH danfisiensi vitamin D. Namun, anak penderita kelainan irri kalsiurn serum normal, dibagi dalam tiga kelompok: (1)gagal berespons terhadap pemberian vitamin D dosis biasa penyerap berlebihan (hyperttbsorbe), yakni penderita de-yang diberikan dalam terapi riketsia nutrisional. Defek ngan peningkatan absorpsi kalsium dari usus, menyebab-pada produksi 1,25(OH)'D oleh ginjal juga telah dijumpai, kan kadar kalsium serum yang tinggi-normal, PIH yangkarena kadar 1,25(OFI),D dalam serum cenderung rendah normal-rendah, dan peningkatan sekunder kalsium dalamjika dibandingkan dengan derajat hipofosfatemia yang urine; (2) pembocor kalsium rnelalui ginjal, yakni pen- derita dengar\"r penurunan primer reabsorpsi kalsiurn ter-diamati. Gabungan fosfat serurn yang rendah dan 1,25(OFI) filtrasi oleh ginjal, menyebabkan kadar kalsium serum,D serum yang rendah atau normal-rendah memberikandasar pemikiran untuk mengobati penderita kelainan ini yang rendah-normal dan PTH semrn yang tinggi-normal;dengan fosfat oral (1-3 g/hari) dan kalsitriol (0,25-2 mcg/ dan (3) pembocor fosfat melalui ginjal, yakni penderita dengan penurunan primer reabsorpsi fosfat oleh ginjal,hari). Terapi kombinasi ini dilaporkan memberikan harapan rnenyebabkan perangsangan produksi 1,25(OH)rD, pening-pada penyakit yang menimbulkan kecacatan ini. katar-r absorpsi kalsiurn dari usus, peningkatan kalsiumRIKETSIA BERGANTUNG.VITAMIN D serum yang terionisasi, kadar PTH yang rendah-norrnal, dan peningkatan sekunder kalsium dalam urine. Ada be-T|PEI&il berapa ketidaksepakatan mengenai penggolongan ini, dan banyak pasien tidak dapat segera clikelompokkan.Penyakit autosomal resesif yang unik ini rnuncul sebagai Banyak penderita menunjukkan gejala hipofosfaterniariketsia anak yang tidak berespons terhadap vitamin D ringan, dan fosfat oral telah berhasil digunakan untuk rne-dosis konvensional. Riketsia bergantung-vitamin D tipe I, ngurangi pembenfukan batu. Namun, peran fosfat yangsekarang dikenal sebagai riketsia pseudo-defisiensi vita- jelas dalam terapi kelainan ini belum dipastikan.min D, disebabkan oleh defisiensi terisolasi pada produksi Terapi hidroklorotiazid, sampai 50 mg 2 kali sehari,1,25(OH),D akibat mutasi 25(OH)D-1cr-hidroksilase. Perrya- atau klortalidon, 50-100 mg tiap hari, dianjurkan. Diuretik loop, seperti furosemid dan asam etakrinat, tidak bolehkit ini dapat diobati dengan vitamin D (4000 unit/hari) atau digunakary karena meningkatkan ekskresi kalsium da-kalsitriol (0,25-0,5 mcg/ hari). Riketsia bergantung-vitarnin lam urine. Selain hipokalemia, hipomagnesemia, danD tipe II, sekarang dikenal sebagai riketsia resisten-vitamin hiperglikernia, toksisitas utama diuretik tiazid adalahD herediter, disebabkan oleh mutasi gen reseptor vitarnin hiperkalsernia. Hal ini biasar-rya hanya merupakan hasilD, yang mengganggu fungsi reseptor ini dan menyebab- pengamatan biokimiawi kecuali jika pasien rnenderitakan sindrom ini. Kadar 1,25(OH),D dalam serum sangat penyakit seperti hiperparatiroidisrne yang menyebabkan percepatan pergantian tulang. Oleh sebab itu, kita harustinggi pada riketsia bergantung-vitamin D tipe II tetapi melakukan skrining pada pasierl untuk mencari kelainantidak pada tipe I. Terapi kalsitriol dosis besar diklaim ini sebelum memulai terapi tiazid serta memantau kalsium urine dan serum setelah terapi dimulai.efektif mengembalikan norrnokalsemia pada beberapa pa-sien, terutama pada penderita dengan reseptor vitan'rin D Alternatif tiazid ialah alopurinol. Beberapa penelitianyang berfungsi sebagian. Beberapa penderita sama sekali menunjukkan bahwa hiperurikosuria berkaitan dengan hiperkalsemia idiopatik dan bahwa suatu nidus kristaltidak berespons terhadap vitarnin D. Satu laporan baru urat kecil dapat menyebabkan pembentukan batu kalsium oksalat yang merupakan ciri khas hiperkalsemia idiopatif.menunjukkan pulihnya resistensi lerhadap kalsih'iol ketika Alopurinol, 300 mg/hari, dapat menurunkan pembentuk-diberikan 24,25(OH)rD. Penyakit ini jarang dijumpai. an bafu dengan mengurangi ekskresi asarn urat.SINDROM NEFROTIKPenderita sindrom nefrotik dapat kehilangan metabolitvitamin D melalui urinenya, kemungkinan rnelalui hi-langnya protein pengikat vitamin D. Penderita rnungkinmempunyai kadar 25(OH)D yang sangat rendah. Beberapa

744 I BAB42KELAUUAN HOMEOSTASIS Toksisitas etidronat yang utama adalah munculnya osteo-MINERAL TULANG LAINNYA malasia dan peningkatan insidens fraktur jika dosis di- tingkatkan sampai di atas 5 mg/kg/hari. Bisfosfonat yangPENYAKIT PAGET PADA TULANG lebih baru seperti risedronat dan alendronat tidak memiliki efek samping tersebut. Beberapa penderita yang diobatiPenyakit Paget merupakan penyakit tulang setempat yang dengan etidronat mengalami nyeri tulang sama sepertiditandai dengan resorpsi tulang osteoklastik yang tidak nyeri pada osteomalasia. Nyeri ini mereda setelah obatterkontrol dengan peningkatan sekunder pembenlukantulang. Namun, tulang baru ini tidak terorganisasi dengan dihentikan. Efek samping utama alendronat dan bisfosfonatbaik. Penyebab penyakit Paget tidak jelas, walaupun be- yang lebih baru adalah iritasi larnbung ketika digunakanberapa penelitian menunjukkan dugaan adanya keterli- pada dosis tinggi. Efek ini rnereda ketika obat dihentikan.batan virus lambat. Penyakit ini agak sering dijumpai, Penggunaan obat sitotoksik yang berpotensi letal se- perti plikamisin pada kelainan yang umumnya jinak se-walaupun penyakit tulang simtomatik jarang dijumpai. perti penyakit Paget hanya dianjurkan bila agen lain yangParameter biokimiawi peningkatan alkali fosfatase serum kurang toksik (kalsitonin, alendronat) telah gagal dan ge-dan hidroksiprolin urin berguna untuk diagnosis. Ber- jala penyakit tersebut menyebabkan bendaya. Data klinissama dengan temuan radiologis dan pemindaian tulang mengenai penggunaan plikamisin jangka-panjang kurangyang khas, penanda biokimia ini menjadi petunjuk yangbaik untuk menindaklanjuti terapi. lengkap untuk menentukan manfaatnya dalam terapi Tujuan terapi adalah untuk mengurangi nyeri bulang jangka-panjang. Narnun, terapi plikamisin jangka-pendekdan menstabilkan atau mencegah persoalan lain seperti dalam dosis 15-25 mcg/kg/hari secara intravena untukdeformitas yang progresif, ketulian, gagal jantung dengan 5-10 hari yang diikuti dengan 15 mcg/kg secara intravenacurah jantung tinggi, dan hiperkalsemia akibat imobilisasi. liap minggu telah digunakan untuk mengendalikan pe-Kalsitonin dan bifosfonat merupakan obat lini-pertama nyakit ini.untuk penyakit ini. Kegagalan terapi rnungkin berespons OKSALURIA ENTERIKterhadap plikamisin. Kalsitonin diberikan secara subkutan Penderita sindrom usus pendek yang disertai denganatau intramuskular dalam dosis 50-100 unit MRC setiap malabsorpsi lemak dapat datang dengan batu ginjal yanghari atau selang sehari. Inhalasi nasal 200-400 unit tiap hari terdiri dari kalsium dan oksalat. Per-rderita secara khasjuga efektif. Dosis yang lebih tinggi ataa lebih sering telah mernpunyai kadar kalsiurn yang normal atau rendah da-dianjurkan bila regimen awal ini tidak berhasil. Perbaik- lam urine tetapi kadar oksalat dalarn urinenya meningkat.an nyeri tulang dan pengurangan kadar alkali fosfatase Alasan timbuhya oksaluria pada pasien seperti ini didugaserum dan kadar hidroksiprolin urine memerlukan waktu ada 2 tingkat: pertama, dalam lurnen usus, kalsium (yar-rg terikat pada lemak) gagal mengikat oksalat sehingga tidakmingguan sampai bulanan. Sering kali seorang pasien yangawalnya menunjukkan respons yang baik akan kehilangan lagi mencegah absorpsinya; kedua, flora usus, yang bekerja pada keadaan meningkatnya zat makanan yang mencapairespons terhadap kalsitonin. Keadaan refrakter ini tidak kolon, menghasilkan banyak oksalat. Walaupun biasanya kita akan rnenghindari mengobati penderita batu kalsiumberhubungan dengan timbulnya antibodi. Natrium etidronat, alendronat, risedronat, dan tilu- oksalaL dengarr tambahan kalsiunr, tirrdakan ini justrudronat merupakan bisfosfonat yang sekarang disetujui paling tepat dilakukan pada penderita oksaluria enterik.untuk digunakan secara klinis untuk penyakit ini di AS. Peningkatan kalsium dalam usus mengikat kelebil-ran ok-Namun, bisfosfonat lain, termasuk parnidronat, diguna- salat dan mencegah absorpsinya. Satu sampai 2 g kalsium karbonat dapat diberikan setiap hari dalam dosis terbagi,kan di negara lain. Dosis bisfosfonat yang dianjurkan dengan pemantauan kalsium dan oksalat urine secara teliti untuk memastikan bahwa kadar oksalat dalam urineialah etidron4t, 5 mg/kg/hari; alendronat, 40 ntg/hari; turun tanpa terjadi peningkatan kalsium dalarn urine yangrisedronat, 30 mg/hari; dan tiludronat, 400 mg/hari. Re- rnembahayakan.misi jangka-panjang (bulanan sampai tahunan) dapatterjadi pada penderita yang berespons terhadap agen-agen tersebut. Terapi tidak boleh melebihi 6 bulan setiaprangkaian tetapi dapat diulang setelah 6 bulan bila perlu.

IAGEN YANG MEMENGARUHIHOMEOSTASIS MINERALTULANG 745Vmnmru D, Mrrnsoltr, onu AruntocruYn Fosrnr DAil PENGTKAT Fosrnr Calcitriol Phosphate Oral (generik, Rocaltrol): kapsul 0,25; 0,5 mcg, Oral (Fleet Phospho-soda): larutan mengandung larutan 'l mcA/mL 2,5 g fosfaV5 mL (816 mg fosforus/S mL; 751 Parenteral (generik, Calcijex): 1, 2 mca/mL mg natrium/5 mL) untuk suntikan Oral (K-Phos-Neutral): tablet mengandung 250 mg fosforus, 298 mg natrium Cholecalciferol [D3] (vitamin D' Delta-D) Oral (Neutra-Phos): untuk dilarutkan dengan air 75 mL, paket mengandung 250 mg fosforus; Oral:tablet 400, 1000 lU 164 mg natrium; 278 mg kalium Oral (Neutra-Phos-K): untuk dilarutkan dengan Doxercalciferol (H ectora l) air 75 mL, paket mengandung 250 mg fosforus; 555 mg kalium,0 mg natrium Oral: kapsul 2,5 mcg Parenteral (natrium atau kalium fosfat): 3 mmol/mL Ergocalciferol [D2l (vitamin D, Calciferol, Drisdol) Sevelamer (Renagel) Oral: kapsul 50.000 lU; obat tetes 8000 lU/mL Oral: kapsul403 mg Parenteral: 500.000 lU/mL untuk suntikan Paricalcitol (Zem pla r) Osnr LAIN Oral: kapsul 1,2, 4 mcA Parenteral: 5 mca/mL untuk suntikan Alendronate (Fosamax) Oral: tablet 5, 10, 35, 40,7O mg; larutan oral 70Knlsrunrt mg/75 mL Calcium acetate [25% kalsium] (PhosLo) Calcitonin-Salmon Oral: tablet 668 mg (167 mg kalsium); kapsul Semprotan hidung (Miacalcin): 200 lU/semprot 333,5 mg (84,5 mg kalsium), 557 mg (169 Parenteral (Calcimar, Miacalcin, Salmonine): 200 lU/mL untuk suntikan mg kalsium) Calcium carbonate [40% kalsium] (generik, Tums, Cinacalcet (Sensipar) Oral: tablet 30, 50, 90 mg Cal Sup, Os-Cal 500, lainnya) Oral: Tersedia berbagai bentuk yang Etidronate (Didronel) Oral: tablet 200, 400 mg mengandung 260-600 mg kalsium per unit Parenteral: 300 mg/6 ml untuk suntikan lV Calcium chloride [27% kalsium] tgenerik) Gallium nitrate (Ganite) Parenteral: larutan 10% hanya untuk suntikan Parenteral: vial 500 mg/20 mL IV lbandronate (Boniva) Oral: tablet 2,5; 150 mg Calcium citrate [21 % kalsiuml (generik, Citracal) Oral:950 mg (200 mg kalsium), 2376 mg (500 Pamidronate (generik, Aredia) mg kalsium) Parenteral: 30, 60, 90 mg/vial Calcium glubionate [5,5% kalsiuml (Calcionate, Plicamycin (mithramycin) (Mithracin) Calciquid) Parenteral: bubuk 2,5 mg per vial, dilarutkan Oral: sirup 1,8 g (1 15 mg kalsium)/5 mL untuk suntikan Calcium gluceptate [8% kalsiuml (Calsium Risedronate (Actonel) G luceptate) Oral:tablet 5,30, 35 mg Parenteral: larutan 1,1 gl5 mL untuk suntikan lM atau lV Natrium fluorida (generik) Oral:obat tetes, tablet 0,55 mg (0,25 mg F); 1,1 Calcium gluconate [9% kalsiuml (generik) mg (0,5 mg F); 2,2 m9 (1,0 mg F) Oral:tabiet 500 mg (45 m9 kalsium), 650 mg (58,5 mg kalsium),975 mg (87,75 mg Teriparatide (Forteo) kalsium), 1 g (90 mg kalsium) Subkutan: 250 mcg/mL dari pena yang sudah Parenteral: larutan 10% untuk suntikan lV atau diisi (3 mL) IM Tiludronate (skelid) Calcium lactate [13% kalsium] (generik) Oral: tablet 200 mg (sebagai asam tiludronat) Oral: tablet 650 mg (84,5 mg kalsium), 77O mg Asam zoledronat (Zometa) (100 mg kalsium) Parenteral: 4 mglvial Tricalcium phosphate [39% kalsiuml (Posture) Oral: tablet 1565 mg (600 mg kalsium) (sebagai fosfat)

746 I BAB42REFERENSI Morony S et al: The inhibition of RANKL causes greater sup- pression of bone resorption and hypercalcemia compared withAndress DL: Vitamin D treahnent in chronic kidney disease. Semin bisphosphonates in two models of humoral hypercalcemia and Dial 2005;18:315. malignancy. Endocrinology 2005;1.46:3235.Berenson JR et al: American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines: The role of bisphosphonates in multiple Neer RM et al: Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures myeloma. J Clin Oncol 2002;20:371.9. and bone mineral density in postmenopausal women withCho IIY et al: A clinical and molecular genetic study of osteoporosis. N Engl J Med 2001.;344:1434. hypophosphatemic rickets in children. Pediatr Res Orwoll E et al: Alendronate for the treatment of osteoporosis in 2005;58:329. men. N Engl J Med 200O;343:604. Park S, Johnson MA: Living in low-latitude regions in the UnitedClines GA, Guise TA: Mechanisms and lreatment for bone States does not prevent poor vitamin D status. Nutr Rev metastases. Clin Adv Hematol Oncol 2004;2:295. 2005;63:203.Fowler VG et al: Daptomycin versus standard therapy for Pettifor JM: Rickets and vitamin D deficiency in children and bacterernia an endocarditis caused by Staphylococcus aw'eus,N adolescents. Endocrinol Metab Clin North Am 2005;34:537. Engl J Med 2006;355:653.Gaugris S et al: Vitamin D inadequacy among post-menopausal Quarles LD: Cinacalcet HCI: A novel treatment for secondary hy- perparathyroidism in stage 5 chronic kidney disease. Kidney women: A systematic review. QuartJ Med2005;98:667.Hodsman AB et al: Parathyroid hormone and teriparatide for Int Suppl 2005;Ju1(96):524. the heatment of osteoporosis: A review of the evidence and Rizzoli R: A new treatrnent for post-menopausal osteoporosis: suggested guidelines for use. Endocr Rev 2005;26:688. strontium ranelate. J Endocrinol Invest 2005;28:50.Hutton E: Evaluation and management of hypercalcemia. JAAPA Rosen CJ: Clinical practice. Postmenopausal osteoporosis. N Engl 2005;18:30. J Med 2005;353:595. Steddon Sj, Cunningham J: Calcimimetics and calcilytics - foolingIshida M et al: Management of calcium, phosporus, and bone the calcium receptor. Lancet 2005;365:2237. metabolism in dialysis patients using sevalamer hydrochloride Salusky IB: Are new vitamin D analogues in renal bone disease and vitamin D therapy. Ther Apher Dial 2005;9(Suppl 1):516. superior to calcitriol? Pediatr Nephrol 2005;20:393.Liberman et al: Effect of oral alendronate on bone mineral density Stewart AF: Clinical practice. Hypercalcemia associated with and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. cancer. N Engl J Med 20O5;352:373. N Engl I Med1995;333:L437. Strewler GJ: FGF23, hypophosphatemia, and rickets: Has phos-McClung MR et al: Effect of risedronate on the risk of hip fracture phatonin been found? Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:5945. in elderly women. N Engl J Med 2001;344:333.Mclntyre CW et al: A prospective study of combination therapy Tfelt-Hanson J, Brown EM: The calcium-sensing receptor in normal physiology and pathophysiology: A review. Crit Rev Clin Lab for hyperphosphatemia with calcium-containing phosphate binders and sevelamer in hypercalcaemic haemodialysis pa- Sci 2005;42:35. tients. Nephrol Dial Transplan I 2002;77 :7643. Wilkins CH, Birge SJ: Prevention of osteoporotic fracfures in the elclerly. Am j Med 2005;118:1190.Merigo E et al: Jaw bone necrosis without previous dental exha- ctions associated with use of biphosphonates (pamidronate Zisman AL ei al: Inhibition of parathyroid hormone: A dose and zoledronate): A four-case report. J Oral Pathol Med equivalency study of paracalcitol and doxercalciferol. Am J Nephrol 2005;25:591. 2005;34:613.