Bagian VII. Obat Endokrin

IADRENOKORTIKOSTEROID & ANTAGONIS ADRENOKORTIKAL 667kan dosis secara bertahap sampai terlihat sedikit pening- lalu rendah untuk mempengaruhi fungsi adrenal ataukatan tanda dan gejala. rnemiliki efek sistemik lain. Kortikosteroid yang terkandung dalam bentuk salep, Jika kadar kortikosteroid plasma yang meningkat se-cara konlinu perlu dipertahankan untuk menekan ACTH, krim, lotion, dan semprotan digunakan secara luas dalamdibutuhkan preparat parenteral yang diabsorpsi secara dermatologi. Preparat ini dibicarakan lebih terperinciperlahan-lahan atau pemberian dosis oral kecil tetapi sering. dalam Bab 62.Keadaan yang sebaliknya berlaku dalam hal penggunaan MTNERALOKORTTKOTD (AIDOSTERON, DEOKSIKORTIKOSTERON,kortikosteroid pada terapi kelainan peradangan dan alergi. FLUDROKORTTSON)Jumlah total serupa yang diberikan dalam beberapa dosis Mineralokortikoid yang terpenting pada manusia adalah aldosteron. Namun, sejumlah kecil deoksikortikosteron(sedikit) mungkin lebih efektif daripada bila diberikan (DOC) juga dibentuk dan dilepaskan. Walaupun secaradalam banyak dosis yang lebih kecil atau dalam bentuk normal jumlah ini tidak bennakna, DOC dahulu mem-parenteral yang diabsorpsi perlahan. purwai beberapa kepentingan terapeutik. Kerja, efek, dan metabolismenya secara kualitatif serupa dengan yangPenyakit autoimun berat yang melibatkan organ vital dibicarakan di bawah ini untuk aldosteron.harus diterapi secara agresif, dan terapi yang kurang sama Fludrokortisory suatu kortikosteroid sintetik, merupa- kan hormon retensi-garam paling sering diresepkan.bahayanya dengan terapi yang berlebihan. Untuk memi- 7. Aldosteronnimalkan deposisi kompleks imun dan influks leukosit Aldosteron terutama disintesis di dalam zona glornerulosaserta rnakrofag, mdouslais-mteurlbaadgiip. eDrluoksaisninprieddinpiesrotnahtan^kgan/ korteks adrenal. Struktur dan sintesisnya dilukiskan dalam Gambar 39-1 .kg/hari dalam Laju sekresi aldosteron dipengaruhi oleh berbagai ke-sampai manifestasi berat berespons. Dosis ini kemudian adaan. ACTH menghasilkan stimulasi yarrg sedang bagi pelepasannya, tetapi efek ini tidak berlangsung lebih daridikurangi bertahap. beberapa hari pada individu normal. Meskipun efektivitas aldosteron tidak kurang dari sepertiga efeklivitas kortisol Bila diperlukan dosis besar untuk waktu lama, dapat dalam menekan ACTH, jumlah aldosteron yang dihasilkan oleh korteks adrenal dan kadarnya dalam plasrna tidakdicoba pemberian senyawa ini selang sehari setelah cukup unhrk berperam dalam kontrol umpan-balik sekresi ACTH yang bermakna.kontrol tercapai. Bila digunakan cara ini, dosis obat yang Pada keadaan tidak adanya ACTH, sekresi aldosteronsangat besar (misalnya, prednison 100 mg) kadang dapat menurun hingga mencapai separuh jumlah normal, me- nandakan bahwa faktor lain, seperti angiotensin, sanggupdiberikan dengan efek simpang rninimum karena terda- mempertahankan dan mungkin mengatur sekresinyapat masa pemulihan di antara setiap dosis. Peralihan ke (lihat Bab 1f. Variasi independen antara sekresi kortisol dan aldosteron dapat juga diperlihatkan oleh lesi padajadwal selang sehari dapat dilakukan setelah proses penya- sistem saraf seperti deserebrasi, yang menurunkan sekresikit terkontrol. Peralihan ini seharusnya dilakukan secara kortisol, tetapi meningkatkan sekresi aldosteron.bertahap dan dengan terapi penunjang tambahan di antara Efek Fisiologik & Farmakologikdosis. Aldosteron dan steroid lain dengan sifat mineralokorti- koid meningkatkan reabsorpsi natrium dari pars distalisKelika mernilih suatu obat yang akan digunakan tubulus contortus distalis dan dari tubulus koligentes di korteks, yang dikoping secara longgar dengan sekresidalam dosis besar, dianjurkan untuk menggunakan ste- ion kalium dan hidrogen. Reabsorpsi natrium dalam ke-roid sintetik kerja-sedang atau intermedia dengan efek lenjar keringat dan kelenjar liur, mukosa saluran cerna, dan di sepanjang membran sel pada umumnya juga me-mineralokortikoid yang kecil. Jika mungkin, sebaiknya ningkat. Kadar aldosteron yang berlebihan yang diha-diberikan sebagai dosis tunggal pagi hari. silkan oleh fumor atau akibat overdosis mineralokortikoidC. Bprrur Dosrs KxususPenggunaan terapi lokal, seperti preparat topikal untukpenyakit kulit, sediaan mata untuk penyakit mata, sun-tikan intra-artikular untuk penyakit sendi, dan enema hi-drokortison untuk kolitis ulserativa menjadi cara untukmemberikan steroid dalam jumlah besar ke jaringan yangsakit dengan pengurangan efek sistemik. Beklometason dipropionat dan beberapa glukokorti-koid lain- terutama budesonid dan flunisolid serta motne-tason furoaf diberikan sebagai aerosol-terbukti efektifdalam terapi asma (lihat Bab 20). Beklometason dipropionat, triamsinolon asetonid, bu-desonid, flunisolid, dan mometason furoat tersedia sebagaiobat semprot hidung untuk terapi topikal rinitis alergik.Obat-obat ini efektif pada dosis (satu atau dua semprotan,satu, dua, atau tiga kali per hari) yang pada kebanyakanpenderita mengakibatkan kadar dalam plasma yang ter-

668 / BAB 39 vitas retensi garam yang kuat dan digunakan dalam terapi insufisiensi adrenokorteks yang menyebabkan defisiensisintetik menyebabkan hipokalemia, alkalosis metabolik,peningkatan volume plasma, dan hipertensi. mineralokortikoid. Dosis ini terlalu kecil untuk memiliki Mineralokortikoid bekerja dengan mengikat reseptor efek antiinflamasi atau antipertumbuhan yang berarti.mineralokortikoid pada sitoplasma sel target, terutama selprinsipal tubulus contortus distalis dan tubulus koligen- ANDROGEN ADRENALtes. Kompleks obat-reseptor ini mengaktifkan serangkai- Korteks adrenal menyekresikan banyak DHEA serta se- dikit androstenedion dan testosteron. Meskipun androgenan kejadian yang serupa dengan yang dijelaskan untuk ini dianggap berperan dalam proses mafurasi normal, an-glukokortikoid dan digambarkan pada Gambar 39-4. Yangmenarik adalah bahwa reseptor ini mempunyai afinitas yang drogen ini tidak merangsang atau menyokong berbagaisama untuk kortisol, yang terdapat pada konsentrasi yanglebih tinggi dalam cairan ekstraselular. Spesifisitas untuk perubahan pada masa pubertas manusia yang bergantungmineralokortikoid pada tempat ini tampaknya disebabkan,paling tidak sebagian, oleh adanya enzim llBJridroksiste- androgen. Penelitian baru-baru ini menunjukkan bahwaroid dehidrogenase tipe 2, yar\"rg rnengubah kortisol menjadikortison. Kortison memiliki afinitas yang rendah untuk DHEA dan sulfatnya mungkin mempunyai efek fisiologikreseptor ini dan tidak aktif sebagai rnineralokortikoid atauglukokortikoid. Efek utama aktivasi reseptor aldosteron lain yang penting. Jika memang benar, hal ini mungkinadalah peningkatan ekspresi Na*/K* ATPase dan kanalnatrium epitel (ENaC). terjadi karena adanya konversi perifer DHEA menjadi an- drogen yang lebih poten atau menjadi estrogen serta inte-Metabolisme raksinya masing-masing dengan reseptor androgen dan estrogen. Efek-efek tambahan dapat dihasilkan melaluiAldosteron disekresikan pada kecepatan 100-200 mcg/haripada individu normal dengan diet asupan garam sedang. interaksi dengan reseptor GABAA dan glutamat di otakKadar plasma pada laki-laki (istirahat terlentang) adalah atau dengan suatu reseptor nuklear di beberapa tempatsekitar 0,007 mcg/ dL. Waktu-paruh aldosteron yang di-suntikkan dalam jumlah sangat sedikit adalah 15-20 rnenit, di sentral dan perifer. Penggunaan terapeutik DHEA padadan tampaknya tidak terikat kuat pada protein serum. manusia sedang diselidiki, tapi substansi ini telah digu- Metabolisme aldosteron serupa dengan kortisol, sekitar nakan secara sembarangan oleh anggota dari pengguna obat-obatan olahraga (atlet) dan vitamin serta suplemen50 ncg/24 jam dijumpai di urine sebagai tetrahidroal- makanan. Hasil uji coba terkontrol plasebo untuk DHEAdosteron terkonjugasi. Sekitar 5-15 mcg/24 jarn diekskresi- pada penderita lupus eritematosus sistemik baru-baru inikan dalam bentuk bebas atau sebagai 3-okso glukuronida. dilaporkan, begitu juga dengan hasil dari studi substitusi DHEA pada perempuan dengan insufisiensi adrenal. Pada2. Deoksikortikosteron (DOC) kedua studi tersebut, terlihat sedikit efek yang bermanfaat,DOC, yang juga berperan sebagai prekursor aldosteron disertai perbaikan penyakit yang berrnakna pada uji yang(Gambar 39-1), normaln)'a disekresikan dalam jumlah se-kitar 200 mcg/hari. Waktu-paruhnya jika disuntikkan ke pertana dan adanya rasa nyaman pada uji yang kedua.dalam sirkulasi manusia adalah sekitar 70 menit. Perkira-an awal kadarnya dalam plasma adalah sekitar 0,03 mcg/ Kerja androgenik atau estrogenik DHEA dapat menjelaskandL. Pengendalian sekresinya berbeda dengan aldosteron;sekresi DOC terutama dikendalikan oleh ACTH. Meskipun efek senyawa ini dalam kedua keadaan.respons terhadap ACTH ditingkatkan oleh restriksi dietnatrium, diet rendah garam tidak meningkatkan sekresi i':r)i.::ltii#lr{.ii*+1*#*ffif.\".Yf$!F*fi!$f&iiffiWtSi.$gl. etEtr. ffiS#*,#$r$tDOC. Sekresi DOC dapat meningkat nyata padd kondisiabnormal seperti karsinoma adrenokortikal dan hiperpia- I$ ANTAGONIS AGENsia adrenal kongenital dengan penurunan aktivitas P450c11 ADRENOKORTIKALatauP450c17. PENGHAMBAT SINTESIS & ANTAGONIS3. Ftudrokortison GLUKOKORTIKOIDSenyawa ini, yang merupakan steroid kuat dengan akti- 1. Metiraponvitas glukokortikoid dan mineralokortikoid, merupakanmineralokortikoid yang paling banyak digunakan. Dosis Metirapon (Gambar 39-5) merupakan penghambat sin-0,1 mg dua hingga tujuh kali seminggu mernpunyai akti- tesis steroid yang relatif selektif. Metirapon menghambat 11-hidroksilasi, sehingga mengganggu sintesis kortisol dan kortikosteron. Pada kondisi dengan kelenjar hipofisis yang normal, terdapat peningkatan kompensatorik dalam pelepasan ACTH darihipofisis dansekresi 11-deoksikortisol. Respons ini menjadi ukuran kapasitas hipofisis anterior untuk memproduksi ACTH dan telah digunakan untuk penggunaan klinis sebagai suatu uji diagnostik. Meskipun toksisitas metirapon jauh lebih rendah daripada mitotan

/ADRENOKORTIKOSTEROID & ANTAGONIS ADRENOKORTIKAL 669(lihat bawah), obat ini dapat menimbulkan rasa pusing atau karsinoma adrenal yang menyekresi kortisol karenatransien dan gangguan saluran cerna. Agen ini tidakdigunakan secara luas untuk terapi sindrom Cushing. sekresi oleh tumor seperti itu menghasilkan penekananAkan tetapi, pada dosis 0,25 g dua kali sehari hingga 1 g ACTH dan atrofi korteks adrenal normal.empat kali sehari, metirapon dapat menurunkan produksi Fungsi hipofisis juga dapat diuji dengan memberikankortisol hingga kadar normal pada beberapa penderitadengan sindrom Cushing endogen. OIeh sebab itu, obat rnetirapory 2-3 g per oral pada tengah malam, dan meng-ini dapat bermanfaat dalam tatalaksana manifestasi berat ukur kadar ACTH atau 1l-deoksikortisol dalam darahkelebihan kortisol sembari penyebab kelainan ini dicari yang diambil pada jam 8 pagi, atau dengan memban-atau diberikan bersama terapi radiasi atau bedah. Metira- dingkar, ekskresi 17-hidroksikortikosteroid di urine selamapon adalah satu-satunya obat penghambat adrenal yang periode 24 jam sebelum dan sesudah pemberian obat ini. Padir penderita yang dicurigai atau diketahui mempunyaidapat diberikan pada ibu hamil dengan sindrom Cushing.Efek simpang utama yang diamati terjadi adalah retensi lesi pada hipofisis, prosedur ini adalah suatu cara mem-garam dan air serta hirsutisme akibat pengalihan prekur- perkirakan kemampuan kelenjar untuk memproduksi ACTH. Obat ini telah ditarik dari pasaran di AS tapi dapatsor 11-deoksikortisol ke sintesis DOC dan androgen. Metirapon paling sering digunakan dalam berbagai tersedia pada keadaan-keadaan tertentu.tes fungsi adrenal. Kadar l1-deoksikortisol dalam darah 2. Aminoglutetimiddan ekskresi 17-hidroksikortikoid di urine diukur pra- Aminoglutetirnid (Gambar 39-5) menyekat konversi ko- lesterol menjadi pregnenolon dan menyebabkan pengu-dan pascapemberian senyawa ini. Normalnya, terjadi pe- rangan dalam sintesis semua steroid yang aktif secaraningkatan ekskresi 17-hidroksikortikoid di urine sebesardua kali lipat atau lebih. Dosis 300-500 mg biap 4 jam hormonal (lihat Gambar 39-1). Obat ini telah digunakanuntuk enam dosis sering kali digunakan, dan pengumpul- bersama dengan deksametason atau hidrokortison untukan urine dilakukan pada hari sebelum dan sehari sesudah mengurangi atau mengeliminasi produksi estrogen padapengobatan. Pada penderita sindrom Cushing, respons penderita karsinoma payudara. Pada dosis 1 g/hari, obatnormal terhadap metirapon menunjukkan bahwa kele-bihan kortisol te4adi bukan sebagai akibat dari adenoma ini dapat ditoleransi dengan baik; akan tetapi, dengan dosis lebih besar, letargi dan ruam kulit merupakan efek yang sering dijumpai. Penggunaan aminoglutetimid pada :v\j:N:/ NHz oJ-i,p I Metirapon cHs QHs Ampenon B aJ<_- >-\" Mitotan oArAo I H AminoglutetimidGambar 39-5. Beberapa antagonis Ketokonazoladrenokcrtikal. Karena toksisitasnya, beberapasenyawa ini tidak lagi tersedia di AS.

670 / BAB 39penderita kanker payudara saat ini telah digantikan oleh alamiah dan sintetik (deksametason memiliki waktu-paruhpenggunaan tamoxifen atau golongan obat lainnya, yakni 45 jam). Kurang dari'l% dosis harian obat ini diekskresi dalam urine, menandakan kecilnya peranan ginjal dalampenghambat aromatase (lihat Bab 40 dan 55). Obat ini dapatdigrnakan bersama dengan metirapon atau ketokonazol membersihkan senyawa ini. Waktu-paruh mifepristonuntuk mengurangi sekresi steroid pada penderita sindromCushing yang disebabkan oleh kanker adrenokortikal yang yang lama dalam plasma terjadi akibat ikatannya yangtidak berespons terhadap mitotan. kuat dan ekstensif pada protein plasma. Kurang dari 5% senyawa ini dijumpai dalam bentuk bebas ketika plasma Aminoglutetimid tampaknya juga meningkatkan ber- dianalisis melalui dialisis ekuilibrium. Mifepriston dapat berikatan dengan albumin dan glikoprotein asam-o,,, tapisihan beberapa steroid. Obat ini telah terbukti mening- senyawa ini tidak memiliki afinitas terhadap globulinkatkan metabolisme deksametason, mengurangi wakfu-paruhnya dari 4-5 jam menjadi 2 jam. pengikat kortikosteroid. Pada manusia, mifepriston menimbulkan resistensi3. Ketokonazol glukortikoid umum. Ketika diberikan per oral pada bebe-Ketokonazol, suatu antijamur turunan imidazol (lihat Bab rapa penderita sindrom Cushing akibat produksi ACTH48), adalah penghambat sintesis steroid adrenal dan gona- ektopik atau karsinoma adrenal, mifepriston mampu me-dal yang kuat dan cederung tidak selektif. Senyawa ini mulihkan fenotip cushingoid, menghilangkan intoleransimenghambat pemecahan rantai samping kolesterol, enzim karbohidrat, menormalkan tekanan darah, mengoreksiP 450c17, C17,2}-liase, 3 B-hidroksisteroid dehidro genase/ supresi tiroid dan hormon gonad, dan memperkecil se-dan P450c11 yang diperlukan untuk sintesis hormon ste- kuele psikologik hiperkortisolisme pada penderita ini. Saatroid. Sensitivitas enzim P450 terhadap senyawa ini pada ini, penggunaan mifepriston hanya dapat dianjurkan padajaringan mamalia jauh lebih rendah daripada yang di- penderita sekresi ACTH ektopik atau karsinoma adrenalperlukan untuk mengobati infeksi jamur sehingga efek yang tidak dapat dioperasi dan gagal berespons terhadappenghambatannya pada biosintesis steroid harrya terlihat manipulasi terapeutik lainnya. Farmakologinya dan peng-pada dosis tinggi. gunaannya pada kaum perempuan sebagai antagonis pro- gesteron dibahas dalam Bab 40. Ketokonazol telah digunakan untuk terapi penderitasindrom Cushing karena berbagai sebab. Dosis 200-\"1200 5. Mitotanmg/hari menyebabkan penurunan kadar hormon dan per-baikan klinis yang mengesankan. Obat ini bersifat hepa- Mitotan (Gambar 39-5) bersifat adrenolitik pada anjing dantotoksik dan sebaiknya dimulai pada 200 mg/hari danperlahan ditingkatkan sebesar 200 mg/hari tiap 2-3 hari sedikit bersifat demikian pada rnanusia. Obat ini diberi-hingga mencapai dosis harian total sdbesar 1000 mg. kan per oral dalam dosis terbagi hingga 12 mg per hari.4. Mifepriston (RU 486) Sekitar sepertiga penderita karsinoma adrenal menunjuk- kan penurunan massa tumor. Pada 80% penderita, efekPencarian antagonis reseptor glukortikoid akhirnya mem- toksiknya cukup berat sehingga memerlukan pengurang-bawa hasil pada awal 1980an dengan dikembangkannyal9-norsteroid yang disubstitusikan 11p-aminofenil yang an dosis. Efek toksik ini meliputi diare, mual, muntah,disebut RU 486, kemudian disebut mifepriston. Senyawa depresi, somnolen, dan ruam kulit. Obat ini telah ditarikini memiliki aktivitas antiprogestin yang kuat dan awalnyadiajukan sebagai agen kontraseptif-kontragestif. Mifepris- dari peredaran di pasaran AS tapi tersedia pada keadaan-ton dosis-tinggi menghasilkan aktivitas antiglukokortikoid keadaan tertentu.dengan menyekat reseptor glukokortikoid karena mife-priston terikat pada reseptor tersebut dengan afinitas yang 6. Trilostan tinggi, menyebabkan (1) stabilisasi kompleks reseptor Hsp-glukokortikoid dan inhibisi disosiasi reseptor glukortikoid Trilostan adalah penghambat 3p-17 hidroksisteroid dehi-yang mengikat RU 486 dari protein capherone HSp; dan (2) drogenase yang mengganggu sintesis hormon adrenalperubahan interaksi reseptor glukokortikoid dengan kore- dan gonad serta serupa dengan aminoglutetimid. Efek gulator, mendukung pembentukan kompleks yang secaratranskripsional tidak aktif dalam inti sel. Hasilnya adalah san'rpingnya terutama terjadi di saluran cerna; efek sim- inhibisi aktivasi reseptor glukokortikoid. pang terjadi pada sekitar 50% penderita yang menggunakan Waktu-paruh rerata mifepristonadalah 20 jam. Waktu salah satu dari kedua obat ini. Tidak ada resistensi-silang ini lebihlama daripada kebanyakanagonis glukokortikoid atau lintas-silang efek samping antara kedua senyawa ini. ANTAGONIS MINERALOKORTI KOID Selain agen-agen yang mempengaruhi sintesis aldosteron (lihat di atas), terdapat steroid yang bersaing dengan

IADRENOKORTIKOSTEROID & ANTAGONIS ADRENOKORTIKAL 671aldosteron untuk reseptomya dan menurunkan efek peri- SplronolaKonfernya. Dalam hal ini, progesteron sedikit aktif. Penggunaan spironolakton sebagai diuretik dibicara- kan dalarn Bab 15. Obat ini memiliki manfaat dalam gagal Spironolakton adalah suatu 7cr-asetiltiospironolakton. jantung yang lebih besar daipada yang diperkirakan berdasarkan efeknya sebagai diuretik (lihat Bab 13). EfekAwitan kerjanya lambat, dan efeknya berlanjut selama simpang vang dilaporkan untuk spironolakton meliputi2-3 hari setelah obat dihentikan. Obat ini digunakan pada hiperkalemia, aritmia jantung, kelainan menstruasi, gine-terapi aldosteronisrne primer dengan dosis 50-100 mg/ komastia, sedasi, nyeri kepala, gangguan saluran cema, dan ruam pada kulit.hari. Spironolakton memulihkan banyak manifestasi aldo-steronisme. Spironolakton berguna dalam menegakkan Eplerenon, antagonis aldosteron lainnya, disetujuidiagnosis pada beberapa penderita serta memperbaiki untuk terapi hipertensi (lihat Bab 11 dan 15). Antagonistanda dan gejala jika operasi pengangkatan adenoma reseptor aldosteron ini lebih selektif daripada spirono-ditunda. Jika digunakan secara diagnostik untuk mende- lakton dan tidak pemah dilaporkan memiliki efek padateksi aldosteronisme pada penderita hipokalemik disertai reseptor androgen. Dosis standar dalam hipertensi adalahhipertensi, dosis 400-500 mg/hari selama 4-8 hari-de- 50-100 mg/hari. Toksisitas yang paling sering terjadi adalahngan asupan natrium dan kalium yang adekuat-akan hiperkalemia, tapi kejadian ini biasanya ringan.memperbaiki kadar kalium menuju atau kembali normal. Drospirenon, suatu progesLin dalam kontrasepsi oral,Agen ini juga berguna dalam mempersiapkan penderita juga mengantagonis efek aldosteron.yang akan dioperasi. Untuk tujuan ini, digunakan dosis300-400 mg/hari selama 2 minggu, dan dosis ini dapatmengurangi insidens aritmia jantung. Spironolakton juga merupakan suatu antagonis an-drogen sehingga kadang digunakan dalam terapi hir-sutisme pada kaum perempuan. Dosis 50-200 mg/harimenyebabkan penurunan densitas, diameter, dan lajupertumbuhan rambut di muka pada penderita hirsutismeidiopatik atau hirsutisme sekunder akibat kelebihan an-drogen. Efek ini biasanya terlihat dalam waktu 2 bulandan menjadi maksimal dalam waktu sekitar 6 bulan.GtuxoronnrorD uuruK Prlccurnnn pER ORAI & Dexamethasone natrium phosphate (9enerik,Panenrrnll Decadron Phosphate) Betamethasone (Celestone) Parenteral: 4, 10,20 mg/mL untuk suntikan lV lM, Oral: tablet 0,5 mg; sirup 0,6 mg/5 mL intralesi, atau intraartikular;24 mg/mL untuk lV Betamethasone natrium phosphate (Celestone saja Phosphat) Parenteral:4 mg/mL untuk suntikan lV lM, intralesi Hydrocortisone [cortisol] (generik, Cortef) Oral:tablet 5, 10, 20 mg atau intraartikular Cortisone (Cortone Acetate) Hydrocortisone acetate (generik) Parenteral: suspensi 25, 50 mg/ml untuk suntikan in- Oral: tablet 25 mg tralesi, jaringan lunak, atau intraartikular Dexamethasone (generik, Decadron) Hydrocortisone cypionate (Cortef) Oral: tablet 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,5;2; 4;5 mg; eliksir 0,5 mg/5 mL; larutan 0,5 mg/5 mL, 1 mg/1 mL Oral: suspensi 10 mg/5 mL Dexamethasone acetate (generik, Decadron-LA) Hydrocortisone natrium phosphate (Hydrocortone) Parenteral: suspensi 8 mg/mL untuk suntikan lM, Parenteral: 50 mg/mL untuk suntikan lV lM, atau 5C intralesi, atau intraartikular; suspensi 16 mg/mL untuk suntikan intralesi Hydrocortisone natrium succinate (generik,'Glukokortikoid untuk Penggunaan Aerosol: Lihat Bab 20. SoluCorte0Glukokortikoid untuk Penggunaan Dermatologik: Lihat Bab' 62. Parenteral: 100, 250, 500, 1000 mg/vial untuk suntikanGlukokortikoid untuk Penggunaan Gastrointestinal: Lihat Bab 63 rv lM Methylprednisolone (generik, Medrol) Oral: tablet 2, 4,8, 16,24,32 mg (berlaniut)

672 / BAB 39 Triamcinolone acetonide (generik, Kenalog) Parenteral: 3, 10, 40 mg/mL untuk suntikan lM, intra- Methylprednisolone acetate (generik, DepoMedrol) artikular; atau intralesi Parenteral: 20, 40, 80 mg/ml untuk suntikan lM, in- tralesi, atau intra-artikular Triamcinolone diacetate (generi k) Parenteral: 25, 40 mg/mL untuk suntikan lM, intra- Methylprednisolone natrium succinate (generik, artikular, atau intralesi' Solu-Medrol) Triamcinolone hexacetonide (Aristopan) Parenteral: 40, 125, 500, 1000. 2000 mg/vial untuk Parenteral: 5, 20 mg/mL untuk suntikan intraartikular, intralesi, atau sublesi suntikan Mrnrnlloronnxoro Prednisolone (generik, Delta-Cortef, Prelone) Oral:tablet 5 mg; sirup 5, 15 mg/5 mL Fl ud rocortisone acetate (generi k, Fl ori nef Acetate) Oral:tablet 0,1 mg Prednisolone acetate (generik) Parenteral: 25, 50 mg/mL untuk suntikan jaringan PeNcHlllsnt Srrnolo Aoneunl lunak atau intraartikular Aminoglutethimide (Cytad ren) Oral: tablet 250 mg Prednisolone natrium phosphate (generik, Ketoconazole (generik, Nizoral) Oral: tablet 200 mg (bukan indikasi rutin) Hydeltrasol) Mifepristone (M ifeprex) Oral: larutan 5 mg/5 mL Oral: tablet 200 mg Parenteral: 20 mg/mL untuk suntikan lV, lM, intraar- Mitotane (Lysodren) Oral: tablet 500 mg tikular, atau intralesi Prednisolone tebutate (generik) Oral: cairan 5 mg/5 mL Parenteral: 20 mg/mL untuk suntikan intra-artikular atau intralesi Prednisone (generik, Meticorten) Oral:tablet 1;2,5;5;10; 20; 50 mg; larutan dan sirup 1, 5 mg/5 mL Triamcinolone (generik, Aristocort, Kenacort) Oral:tablet 4, 8 mg; sirup 4 mg/5 mLREFERENSI Hochberg Z, Pacak K, Chrousos GP: Endocrine withdrawal syn-Alesci S et al: Glucocorticoid-induced osteoporosis: Frorn basic dromes. Endocrine Rev 2003;24:523. mechanisms to clinical aspects. Neurormmunomodulation Kalantaridou S, Chrousos GP: Clinical review 148: Monogenic 2005;12:1,. disorders of puberg. J Clin Endocrin ol Metab 2002;87 :248I. Kino T, Charmandari E, Chrousos G (editor):Bamberger CM, Schulte HM, Chrousos GP: Molecular determi- action: Basic and clinical implications. Ann GNluycoAcocratidcoSidci nants of glucocorticoid receptor function and tissue sensitivity 2004;1024 (seluruh volume). to glucocorticoids. Endocr Rev 7996;77:245.Charmandari E, Tsigos C, Chrousos GP: Neuroendocrinology of Kino T et aI: The GTP-bincling (G) protein B interacts with the activated glucocorticoid receptor and supresses its trans- shess. Arm Rev Physiol 2O05;67:259. criptional activity in the nucleus. J Cell Biol 2005;20:885.Chrousos G: The glucocorticoid receptor gene, longevity, and the Koch CA, Pacak K, Cfuousos GP: The molecular pathogenesis of highly prevalent complex disorders of westerns societies. Am J Med20M;'117:204. hereditary and sporadic adrenocortical and adrenomedullaryElenkov IJ, Chrousos GP: Stress hormones. TnI/Ta2 pattems, tumors. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:5367. pro/ anti-inflammatory cytokines and susceptibility to disease. Mao J, Regelson W, Kalimi M: Molecular mechanism of RU 486 Trends Endocrinol Metab 1999;1,0:359.Elenkov IJ et al: Cytokine dysregulatiorl inflammation, and well- action: A review. Mol Cellular Biochem 1,992;109:1. being. Neuroimmunomodulation 2005;12:255.Franchimont D et aI: Glucocorticoids and inflammation revisited: Meduri GU, Chrousus GP: Effectiveness of prolonged glucocor- The state of the art. Neuroimmunomodulation 2002-03;1.0:247. ticoid heatment in ARDS: The right drug the right way? CritGraber AL et al: Natural history of pituitary-adrenal recovery following long-term suppression with corticosteroids. J Clin Care Med 2006;34:236. Endocrinol Metab 1965;25:11. Merke DP et al: Future directions in the study and management of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Ann Intem Me d 2002;1,36:320. Tsigos C, Chrousos GP; Differential diagnosis and management of Cushing's syndrome. Annu Rev MedI996;47:M3.

;'! l.- :. ..-:,,: .,/:,r i, , .:..r::,,:;lri:,i..li:.r:, , : r::.r'.t _, ,,.1r-,; .., t, George P. Chrousos, MD ;. r. ovARtuM (EsTRocEN, SINGKATAN PROGESTIN, HORMON CBG Corticosteroid-binding globulin OVARIUM LAINNYA, KONTRASEPSI ORAL, (transkorti n) PENGHAMBAT & ANTAGONIS, DHEA Dehidroepiandrosteron & AGEN PENGINDUKSI ovuLAsr) DHEAS Dehidroepiandrosteron sulfatOvarium mempunyai fungsi gametogenik penting yang ERE Elemen respons estrogenterintegrasi dengan aktivitas horrnonalnya. Pada perem- FSH Follicle.stimulating hormonepuan, gonad relatif tenang selarna masa kanak-kanak,suatu masa ketika terjadi pertumbuhan dan maturasi GnRH Gonadotropin-releasinghormoneyang cepat. Pada pubertas, ovarium memulai suatu pe-riode fungsi siklus selama 30-40 tahun yarrg disebut siklus HDL Lipoprotein densitas-tinggimenstruasi karena rnasa perdarahan teratur vang me- HRT Terapi sulih hormon (uga disebut HT)rupakan rnanifestasinya yang paling jelas. Ovariun'r ke- LDL Lipoprotein densitas-rendahmudian gagal berespons terhadap gonadotropin vang LH Luteinizing hormonedisekresikan oleh kelenjar hipofisis anterior; terhentinya PRE Elemen respons progesteronperdarahan siklik yang terjadi ini disebut menopause. SERM Selective estrogen receptor modulator Mekanisme 1'ang bertanggung jawab bagi rnula kerja SHBG Sex hormone-binding globulinfungsi ovariurn pada masa pubertas dianggap berasal darisaraf, karena gonad yang tidak matang dapat dirangsang TBG Thyroxine-binding globulinoleh gonadotropin yang sudah terdapat di dalam hipofisisdan karena hipofisis berespons terhadap hormon pelepas perkembangan payudara. Berikutnya, FSH dan LH terusgonadotropin hipotalamik eksogen. Pematangan berbagai disekresi sepanjang siang dan malam l-rari, menyebabkan sekresi estrogen yang lebih banyak dan menirnbulkanpusat di otak dapat rnenghilangkan efek inhibitoris ter- pernbesaran payudara lebih lanjut, perubahan distribusikait masa kanak-kanak terhadap neuron nukleus arkua- lemak, dan lonjakan perturnbuhan yang berpuncak pada penubupan epifisis tulang panjang. Awal furrgsi ovariumtus hipotalamus, memungkinkarurya untuk menghasilkanhormon pelepas gonadotropin (gonadotropirureleasing pada saat pubertas disebut gonadarke.honnone, GnRH) dalam pola denyutan dengan amplitudo Sekitar setahun pascagonadarke, diproduksi estrogenyang tepat sehingga merangsang pelepasan hormon pe-rangsang folikel (follicle-stintulating lrcnnone, FSH) dan yang jumlahnya cukup untuk memicu perubahan endo-luteinizirtg ltonnone (LH) (lihat Bab 37). Awalnya, dile- metrium dan perdarahan periodik. Setelah beberapapaskan sejumlah kecil FSH dan LH pada malam hari, dan siklus pertama yang tidak teratur, yang mungkin sajaestrogen yang disekresikan dalam jumlah terbatas sebagai anovulatorik, terbentuk fungsi siklik yang normal.respons terhadap hormon tadi menyebabkan terjadinya Di awal tiap siklus, beberapa folikel (folikel vesikular) yang jumlahnya beragam, rnasing-rnasing mengandung satu ovum, mulai membesar sebagai respons terhadap FSH. Setelah 5 atau 6 hari, satu folikel, yang disebut foli- kel dominan, mulai berkembang lebih cepat. Sel-sel teka eksterna dan granulosa interna folikel ini memperbanyak diri dan, di bawah pengaruh LH, menyintesis dan melepas estrogen pada laju yang rneningkat. Estrogen tampaknya 673

674 / BAB 40 o@WffiPerkembangan folikularmenghambat pelepasan FSH dan dapat menyebabkan Endometriumregresi folikel yang lebih kecil dan kurang matang. Folikel 80 Gonadotropinovarium dorninan yang matur terdiri dari satu ovum yangdikelilingi oleh antrum yang terisi cairan dan dibatasi 60 !H rsH Joleh sel granulosa dan sel teka. Sekresi estrogen mencapai ......./...t... 5E 40puncaknya tepat sebelum pertengahan siklus, dan selgranulosa mulai menyekresikan progesteron. Perubahan Eini merangsang Ionjakan singkat pelepasan LH dan FSHyang mendahului dan menyebabkan ovulasi. Kerika foli- 20kel pecah, ovum dilepaskan ke dalam rongga abdomen di 0 Estradioldekat muara tuba uterina. 400 Progesteron Setelah kejadian di atas, rongga folikel yang pecah ter- Jisi darah (korpus hemoragikum), dan sel teka serta granu- €ot')-zoolosa vang terluteinisasi berproliferasi dan menggantikandarah unhrk membentuk korpus luteum. Sel pada struk- 0tur ini menghasilkan estrogen dan progesteron selama sisasiklus, atau lebih lama lagi jika terjadi kehamilan. 20 Jika tidak terjadi kehamilan, korpus luteum mulai ber- Jdegenerasi dan berhenti mernproduksi hormon sehingga Ekenrudian menjadi korpus albikans. Endometriurn, yar.gberproliferasi selama fase folikular dan mengembang- oc)kan fungsi glandularnya selama fase luteal, akan meluruh 17142128dalarn proses menstruasi. Kejadian ini diringkaskan Gambar 40-1. Siklus menstruasi, menunjukkan kadardalanr Cambar 40-\"1. hormon hipofisis dan ovarium dalam plasma serta perubahan Dengan berjalannya waktu, ovarium normalnya meng- histologik.hentikan fungsi gametogenik dan endokrinnya. Perubah-an ini disertai dengan penghentian perdarahan uterus(menopause) dan terjadi pada usia rata-rata 52 tahun diAS. Walaupun ovarium berhenti menyekresi estrogen,kadar estrogen yang bermakna menetap pada kebanyakanperempuan akibat konversi steroid adrenal dan ovarium,seperti androstenedion menjadi estron dan estradioldi dalam jaringan lemak dan kemungkinan di jaringannonendokrin lainnya.Gangguan Fungsi Ovarium normal dapat dimodifikasi oleh androgen yang dihasilkan oleh korteks adrenal atau tumor yang berasal dari tempatGangguan fungsi siklus lazim terjadi, bahkan pada tahun- tersebut. Ovarium juga dapat memunculkan neoplasmatahun puncak reproduksi. Sebagian kecil gangguan ini yang menghasilkan androgen, seperti arenoblastoma serta tumor sel granulosa yang menghasilkan estrogen.diakibatkan oleh proses peradangan atau neoplastik yangmempengaruhi fungsi uterds, ovarium, atau hipofisis. ESTROGENBanyak kelainan ringan tersebut, yang menyebabkan pe-riode amenore atau siklus anovulatorik, dapat sembuh Aktivitas estrogenik dimiliki oleh banyak zat kimia.sendiri. Kelainan ini sering dikaitkan dengan stres emo- Selain berbagai macam estrogen steroid yang berasal darisional atau fisik dan mewakili perubahan sernentara padapusat stres di otak yang mengendalikan sekresi GnRH. hewan, telah disintesis pula sejumlah estrogen nonste-Siklus anovulatorik juga dikaitkan dengan gangguan roid. Kebanyakan fenol bersifat estrogenik, dan aktivitasmakan (bulimia, anoreksia nervosa) dan dengan latihan eslrogenik telah diidentifikasi dalam bermacam-macamberat, seperti lari jarak jauh dan befenang. Salah satu bentuk kehidupan seperti yang dijumpai pada sedimenpenyebab organik gangguan ovulasi persisten yang laut. Senyawa estrogen-mimeLik (flavonoid) dijumpaisering terjadi adalah prolaktinoma hipofisis dan berbagai dalanr banyak tanaman, termasuk saw palmetto, kacang ke-sindrom serta tumoryang ditandai oleh produksi androgenovarium atau adrenal yang berlebih, Fungsi ovarium

delai serta rnakanan lainnya. Penelitian membuktikan, diet HORMON GONAD & PENGHAMBATNYA I 675yang kaya akan produk tanaman ini dapat menghasilkan dibicarakan di atas, pada bagian pertama siklus menstruasi,sedikit efek estrogenik. Selain itu, beberapa senyawa yangdigunakan dalam pembuatan plastik (bisfenol, alkilfenol, estrogen diproduksi dalam folikel ovarium oleh sel tekaftalat fenol) telah dijumpai bersifat estrogenik. Agen-agen dan granulosa. Pascaovulasi, baik estrogen maupunini telah diklaim menyebabkan peningkatan insidens progesteron disintesis oleh sel granulosa dan teka yangkanker payudara pada kaum perempuan dan laki-laki di terluteinisasi dari korpus luteum, dan jalur biosintesisnyanegara-negara industri. sedikit berbeda.Estrogen Alamiah Selama keharnilan, banyak estrogen disintesis oleh unit fetoplasenta-terdiri atas zona adrenal janin, yangEstrogen utama yang dihasilkan oleh perempuan adalah menyekresi prekursor androgen, dan plasenta, yangestradiol (estradiol-17B, Er), estron (Er), dan estriol (Er) mengaromatisasi prekursor androgen tersebut menjadi(Gambar 40-2). Estradiol merupakan produk sekresi uta- estrogen. Estriol vang disintesis oleh unit fetoplasenta di-rna dari ovarium. Meskipun sebagian estron dihasilkan lepaskan ke dalam sirkulasi ibu dan diekskresi ke dalam urine. Analisis ekskresi estriol dalam urin ibu secara ber-di ovarium, kebanyakan estron dan estriol dibentuk di ulang berguna untuk menilai kesejahteraan janin^hati dari estradiol atau dalam jaringan perifer dari andro- Salah satu sumber berlimpah zat estrogenik yangstenedion dan androgen lain (lihat Gambar 39-1). Seperti alamiah adalah kuda jantan, yang menghasilkan lebih banyak horrnon ini dibandingkan kuda betina yang hamil FASE FOLIKULAR FASE LUTEAL Pregnenolon Pregnenolon \\ \ / / I Tc.Hldroksipregnenolon Progestoron \\ r,// D€hidroopiandrosteron 7c-Hidroksiprogesteron \r OH 180 Androstenedlon TestosteronEstrlol 16a-Hidroksiestron Estron 17P-Estradlol I I I 2-Hidroksiestron dan metabolit lainnya YGambar 40-2. Biosintesis dan metabolisme estrogen dan testosteron. 2-Hidroksiestradiol dan metabolit lainnya

676 / BAB 40atau perempuan hamil. Estrogen kuda-ekuilenin dan Selain estrogen steroid, berbagai senyawa noruteroidekuilin- dan kongenernya dibuat tidak jenuh baik di cincin dengan aktivitas estrogenik telah disintesis dan digunakanB maupun cincin A dan diekskresi dalam jumlah besar di secara klinis, meliputi dienestrol, dietilstilbeshol, benzes- trol, heksestrol, metestrol, metalenestril, dan klorotrianisenurine; dari urine, estrogen kuda tersebut dapat ditemukan (Gambar 40-3).kembali dan digunakan untuk tujuan medis. Farmakokinetik Pada perempuan normal, estradiol dihasilkan dalamkecepatan yang bervariasi selama siklus menstruasi, Jika dilepaskan ke dalam sirkulasi, estracliol terikat kuat pada a, globulin (sex hormone-binding globulln [SHBG]) danmenghasilkan kadar plasma serendah 50 pg/ml pada pada albumin dengan afinitas yang lebih rendah. Estrogen yang terikat ini relatif tidak tersedia untuk difusi ke dalamfase folikular awal sampai setinggi 350-850 pg/ mL pada sel sehingga hanya estrogen yang merupakan fraksi bebaspuncak praovulasi (Gambar 40-1). yang aktif secara fisiologis. Estradiol dikonversi oleh hati dan jaringan lain menjadi estron dan estriol (yang mem-Estrogen Sintetik punyai afinitas rendah untuk reseptor estrogen, Gambar 40-2) serta turunan 2-hidroksilasi-nya dan metabolit kon-Berbagai perubahan kimiawi telah dihasilkan pada estro- jugatnya (yang terlalu tidak larut dalam lemak untukgen alamiah. Efek terpenting dari perubahan ini adalah dapat dengan mudah melintasi membran sel) dan dieks-untuk meningkatkan efektivitas estrogen bila diberikanper oral. Beberapa struktur disajikan dalam Gambar 40-3.Beberapa estrogen sintetik dengan penggunaan terapeutikdicantumkan dalam Tabel 40-1. Estradiol :cH :cH 2c0:c2H1Etinil astradiol Mestranol QuinestrolNONSTEROID,SINTETIK Ct\"H. |Cl /:\*oi=lb*\"'-otln\c{rFo-cHs }.:Z,1:1cH.s.., nit' Y H3c-o.'\ cHr o-cH3Diotilstilbostrol Klorotrianisen MetalenestrilGambar 40-3. Senyawa dengan aktivitas estrogenik.

HORMON GONAD & PENGHAMBATNYA I 677Tabel 40-1. Estrogen yang lazim digunakan. sebagai suatu palindrom yang dipisahkan oleh sekelompok kecil nukleotida yang disebut spacer.lnteraksi suatu dimerEthinyl estradiol 0,005-0,02 mg/hari reseptor dengan ERE juga melibatkan sejumlah protein nuklear, koregulator, dan juga komponen perlengkapanEstradiol termikronisasi 1-2 mg/hari transkripsi. Reseptor ini juga berikatan dengan faktorEstradiol cypionate 2-5 mg tiap 3-4 minggu transkripsi lain untuk mempengaruhi efek faktor-faktor iniEstradiol valerate 2-20 mg setiap selang pada gen responsif mereka. seminggu Konsentrasi dan jenis relatif dari reseptor, koregulatorEstropipate 1,25-2,5 mg/hari reseptor, dan faktor transkripsi menimbulkan spesifisitas sel terhadap kerja hormon. Efek genomik estrogen ter-Zat estrogenik terkonjugasi, teresterifikasi, atau campuran: utama disebabkan oleh protein yang disintesis dari trans- lasi RNA yang ditranskripsi dari gen responsif. BeberapaOral 0,3-1,25 mg/hari efek estrogen bersifat tidak langsung, diperantarai oleh efek autokrin dan parakrin autakoid, seperti faktor per-Suntikan 0,2-2 mglhari tumbuhan, lipid, glikolipid, dan sitokin yang dihasilkan dari sel target sebagai respons terhadap estrogen.Transdermal Patch Efek cepat hasil induksi estrogen, seperti ambilan Ca2*Quinestrol 0,1-0,2 mg/minggu oleh sel granulosa dan peningkatan aliran darah uterus tidak mernbutuhkan aktivasi gen. Efek-efek ini tampaknyaCh lorotrianisene 12-25 mg/hari diperantarai oleh efek nongenomik kompleks estrogen- reseptor estrogen klasik, mempengaruhi beberapa jalurMethallenestril 3-9 mg/hari penyampaian sinyal intrasel.kresi ke dalam empedu. Namun, konjugat tersebut dapat B. Mnrunnsr PeReupuanrdihidrolisis di usus menjadi senyawa yang aktif dan dapatdiabsorpsi kembali. Estrogen juga sedikit diekskresi ke Estrogen dibutuhkan untuk pematangan dan pertum-dalam air susu ibu yang menyusui. buhan normal perempuan. Estrogen merangsang perkem- Karena estrogen dalam jumlah bermakna dan meta- bangan vagina, uterus, dan tuba uterina serta karakteris-bolit aktifnya diekskresi ke dalam empedu dan direab-sorbsi dari usus, sirkulasi enterohepatik yang terjadi me- tik seks sekunder. Estrogen merangsang perkembanganmastikan bahwa estrogen yang diberikan per oral akan stroma dan pertumbuhan duktus payudara serta bertang-mempunyai rasio efek hepatik terhadap efek perifer yangtinggi. Seperti dibahas di bawah, efek hepatik dianggap gung jawab atas terjadinya fase percepatan pertumbuhanbertanggung jawab untuk beberapa efek yang tidak di- dan penutupan epifisis tulang panjang yang terjadi padainginkan, seperti peningkatan sintesis faktor pembekuan masa pubertas. Estrogen menyokong pertumbuhan ram-dan substrat renin plasma. Efek hepatik estrogen dapatdiperkecil melalui rute yang menghindari pajanan lintas but ketiak dan pubis serta mengubah distribusi lemakpertama di hati, yaitu, melalui vagina, transdermal, atau tubuh sehingga membentuk tubuh perempuan yang khas,suntikan. Estrogen dalam jumlah lebih besar juga merangsang per- kembangan pigmentasi kulit, paling menonjol pada daerahEfek Fisiologik puting susu dan areola serta pada daerah genital.A. Mrrnrtsnae C. Erex TERHADAP EroonnernrurvrEstradiol plasma dalam darah dan cairan interstisial ter-ikat pada SHBG; dari SHBG, estradiol berdisosiasi untuk Selain efek pertumbuhannya pada otot uterus, estrogenmemasuki sel dan berikatan dengan reseptornya. Ada dua juga berperan penting pada perkembangan lapisan endo-gen yang mengode dua isoform reseptor estrogen, o dan metrium. Ketika produksi estrogen diselaraskan secara te-9, yang merupakan anggota superfamili resePtor steroid, pat dengan produksi progesteron selama siklus menstruasisterol, asam retinoa! dan tiroid. Reseptor estrogen banyak manusia yang normal, teryadi perdarahan dan peluruhandijumpai di dalam inti, terikat pada heat-shock protein yang lapisan endometrium yang periodik dan teratur. Pajananmenstabilkan mereka (lihat Gambar 39-4). kontinu estrogen unfuk waktu yang lama menimbulkan hiperplasia endometrium yang biasanya terkait dengan Ikatan estrogen pada reseptomya mengubah konfor- pola perdarahan yang abnormal.masinya dan melepaskannya dari protein penstabilisa- D. Errx Mernsoux DAN KARDTovASKULARsinya (terutama Hsp90). Kompleks hormon-reseptor Estrogen mempunyai sejumlah efek metabolik dan kar-membentuk homodimer yang berikatan dengan sekuens diovaskular yang penting. Estrogen tampaknya bertang-nukleotida tertentu yang disebut elemen resPons estro- gung jawab sebagian unfuk mernpertahankan struktur dangen (ERE) pada promotor berbagai gen dan meregulasitranskripsinya. ERE terdiri atas dua situs-paruh, tersusun

678 / BAB 40fungsi normal kulit dan pembuluh darah pada perempuan. Penggunaan Klinis'Estrogen juga menurunkan kecepatan resorpsi tulangdengan memicu apoptosis osteoklas dan mengantagonis A. Hrpocol'tlDtsME PRIMERefek osteoklastogenik dan pro-osteoklastik milik hormonparatiroid dan interleukin-6. Estrogen juga merangsang Estrogen telah digunakan secara luas sebagai terapi peng- ganti pada penderita defisiensi eshogen. Defisierui estrogenproduksi leptin oleh jaringan adiposa dan berperan mungkin disebabkan oleh kegagalan perkembangan ovariumsebagian menyebabkan lebih tingginya kadar hormon ini prilner, menopause prematur, kastrasi, atau menopause.pada perempuan daripada laki-laki. Terapi hipogonadisme primer biasanya dimulai pada Selain merangsang sintesis enzim dan faktor per- umur 11-13 tahun untuk merangsang perkembangan ka- rakteristik seks sekunder dan menstruasi, unfuk merang-tumbuhan yang menimbulkan pertumbuhan dan diferen- sang pertumbuhan optimal, untuk mencegah osteoporosis,siasi uterus dan payudara, estrogen mengrrbah produksi dan untuk menghindari konsekuensi fisiologik pubertas yang terlambat dan defisiensi estrogen. Terapi diupaya-dan aktivitas banyak protein lain di dalam badan. per- kan untuk menyerupai fisiologi pubertas. Terapi dimulai dengan estrogen dosis rendah (estrogen terkonjugasi 0,3ubahan metabolik dalam hati khususnya sangat penting mg atau etinil estradiol 5-10 mcg) pada hari 1-21 tiap bulansehingga dijumpai tingginya kadar protein dalarn sirku- dan perlahan ditingkatkan hingga dosis dewasa lalu kemu-lasi seperti, transkortin (CBG), globulin pengikat tiroksin dian dipertahankan sampai usia menopause (sekitar usia(TBG), SHBG, transferiry substrat renin, dan fibrinogen. 51 tahun). Progestin ditambahkan setelah perdarahan ute-Perubahan ini menimbulkan peningkatan kadar tiroksin, rus pertama. Ketika pertumbuhan telah selesai, diberikanestrogen, testosteron, besi, tembaga, dan senyawa lain terapi menahun yang terutama terdiri atas estrogen dandalam sirkulasi. progestin dosis dewasa, seperti dijelaskan di bawah. Perubahan dalam kornposisi lipid plasma yang disebab- B. Trnapt HoRnaorull Pasclruetoplusekan oleh estrogen ditandai dengan peningkatan lipopro-tein densitas-tinggi (HDL), sedikit penurunan lipoprotein Selain tanda dan gejala yang timbul tidak berapa lamadensitas-rendah (LDL), dan penurunan kadar kolesterol setelah berhentinya fungsi ovarium normal-seperti ber-plasma total. Kadar trigliserida plasma mengalami pe- hentinya menstruasi, gejala vasornotor, gangguan tidur,ningkatan. Estrogen menurunkan oksidasi hepatik lipid dan atrofi genital-terdapat perubahan yang berlangsungjaringan adiposa menjadi keton dan meningkatkan sintesis lama yang mempengaruhi kesehatan dan kesejahteraantrigliserida. perempuan pascamenopause. Perubahan ini meliputi per- cepatan hilangnya massa tulangi pada keadaan ini, pe-E. Erpx TERHADAp PenreexunN DenaH rempuan yang rentan dapat mengalami fraktur vertebra, pinggul, dan pergelangan tangan; dan perubahan lipid,Estrogen meningkatkan koagulabilitas darah. Telah dila- yang menyokong percepatan penyakit kardiovaskularporkan terjadi banyak perubahan dalam faktor yang aterosklerotik pada perempuan pascamenopause. Efekn\"rempengaruhi pembekuan, termasuk peningkatan kadar esLrogen pada tulang telah diteliti secara luas, dan efekfaktor II, VII, IX, dan X serta penurunan antitrombin III putus-obat hormon telah diketahui dengan baik. Akandalam sirkulasi, sebagian terjadi akibat efek hepatik yang tetapi, peranan estrogen dan progestin sebagai penyebabdisebutkan di atas. Peningkatan kadar plasminogen dan dan pencegah penyakit kardiovaskul ar, yangbertanggung jawab terhadap 350.000 kematian per tahun, dan kankerpenurunan perlekatan hombosit juga telah dijumpai (lihat payudara, yang menyebabkan 35.000 kematian per tahun,Kontrasepsi Hormonal, di bawah). masih sedikit sekali diketahui.F. Erex Lalru Jika fungsi ovulasi normal berhenti dan kadar estrogen menurun pascamenopause, pascaooforektomi, atau pascake-Estrogen menginduksi sintesis reseptor .progesteron. gagalan ovarium prematur, terjadi percepatan peningkatanEstrogen bertanggung jawab untuk perilaku estrus pada kolesterol plasma dan konsentrasi LDL, sedangkan reseptorbinatang dan dapat mempengaruhi perilaku dan libido LDL berkurang. HDL tidak terlalu terpengaruh, dan kadar-pada manusia. Pemberian estrogen merangsang kompo- nya tetap lebih tinggi daripada laki-laki. Kadar VLDL dannen sentral sistem stres, termasuk produksi hormon pe- trigliserida juga relatif tidak banyak berbeda. Karena kelain-lepas kortikotropin dan aktivitas sistem simpatis, dan an kardiovaskular merupakan penyebab kematian terbanyakmeningkatkan rasa sejahtera ketika diberikan padaperempuan yang mengalami defisiensi estrogen. Estrogen *Penggunaan estrogen dalam kontrasepsi dibahas di bawahjuga memfasilitasi keluarnya cairan intravaskular ke dalamrongga ekstrasel, menimbulkan edema. Penuru4an volumeplasma yang terjadi menyebabkan retensi kompensatoriknatrium dan air oleh ginjal. Estrogen juga memodulasisistem saraf simpatis yang mengontrol fungsi otot polos.

HORMON GONAD & PENGHAMBATNYA I 679pada golongan umur ini, risiko kelainan ini merupakan maupun perempuan. Perkembangan osteoporosis juga bergantung pada jumlah tulang yang ada dalam tubuhpertimbangan utama dalam memutuskan apakah terapi saat proses dimulai, pada asupan vitamin D dan kalsium,sulih hormon (FIRT, juga disebut FIT) diindikasikan danmempengaruhi pilihan honnon yang akan diberikan. Terapi serta pada derajat aktivitas fisik. Risiko osteoporosis palingsulih estrogen bermanfaat terhadap lipid dan lipoproteindalam sirkulasi, dan efek ini awalnya dipikirkan selalu di- tinggi pada perokok yang kurus, ras Kaukasian, dan inak-sertai dengan penuruuux infark miokard sekitar 50% danstroke fatal sebanyak40o/.. Akan tetapi, temuan ini baru-baru tif serta yang asupan kalsiumnya rendah dan memilikiini dibantah oleh hasil dari sebuah studi besar oleh proyekWomen's Health Initiative (WHI), yang menunjukkan tidak riwayat osteoporosis yang kuat dalam keluarga. Depresiadanya manfaat kardiovaskular dari terapi sulih estrogen juga merupakan faktor risiko utama timbulnya osteopo-dan progestin pada penderita dalam masa perimenopause rosis pada perempuan.atau pascamenopause yang lebih tua. Bahkary mungkin ter- Estrogen sebaiknya digunakan dalam dosis terkecildapat sedikit peningkatan masalah kardiovaskular serta yang konsisten meredakan gejala. Pada perempuan yangkanker payudara pada perempuan yang mendapat terapisulih. Yang menarik di sini adalah diamati terdapat sedikit tidak menjalani histerektomi, paling tepat diberikan estro-efek protektif terhadap kanker kolon. Meskipun panduan gen pada 2L-25 hari pertama setiap bulan. Dosis estrogenklinis terkini tidak menganjurkan terapi hormon rutin pada yang dianjurkan adalah 0,3-1,25 mg/hari estrogen ter-perempuan pascamenopause, kesahihan laporan WHI ini konjugasi atau 0,0L-0,02 mg/hari etinil estradiol. Dosis di dalarn kisaran ini telah terbukti efektif secara maksimumtetap dipertanyakan. Perempuan muda dengan menopause mencegah penurunan densitas tulang yang terjadi padaprematur harus rnendapat HRT. Pada studi terbaru lairu menopause. Dari sudut pandangan ini, terapi harus dimulaidiamati terdapat efek protektif terapi sulih hormon terhadap secepat mungkin pascamenopause untuk rnendapatkan efek maksimum. Pada pasien ini dan pasien lain yang tidakpenyakit Alzheimer. mendapat estrogen, tambahan kalsium dengan asupan Progestin mengantagonis efek estrogen terhadap LDL total per hari sampai 1500 mg memberikan manfaat.danHDL dalam berbagai tingkatan. Akan tetapi, satu studi Pasien yang berisiko rendah menderita osteoporosisbesar telah menunjukkan bahwa penambahan progestin dan hanya menunjukkan gejala vaginitis atrofik ringanke terapi sulih estrogen tidak mempengaruhi risiko dapat diobati dengan sediaan topikal. Pada pasien ini, cara pemberian per vagina juga berrnanfaat pada pengobatankardiovaskular. Tatalaksana optimal pasien pascamenopause memer- gejala saluran kemih. Namun, penting untuk disadari bahwa walaupun pemberian estrogen lokal menghindarilukan penilaian yang seksama terhadap gejala serta per-timbangan usia dan adanya (atau risiko) penyakit kardio- efek lintas-pertama (sehingga berbagai efek hepatik yangvaskular, osteoporosis, kanker payudara, dan kanker en- tidak dikehendaki berkurang), estrogen hampir diabsorpsidometrium. Dengan mengingat efek hormon gonad pada sempurna ke dalam sirkulasi, dan sediaan ini sebaiknyatiap kelainan ini, tujuan terapi dapat ditentukan, dan risiko diberikan secara siklis.terapi dapat dikaji dan dibahas dengan penderita. Seperti dibicarakan di bawah, pemberian estrogen di- ]ika indikasi utama terapi adalah hot flushes dan hubungkan dengan peningkatan risiko karsinoma endo-gangguan tidur, diperlukan terapi estrogen dosis yang metrium. Pemberian agen progestasional dengan esfrogenpaling rendah untuk meredakan gejala. Terapi mungkindiperlukan hanya unfuk waktu terbatas sehingga men- mencegah hiperplasia endometrium dan secara nyata me-cegah kemungkinan terjadinya peningkatan risiko kanker nurunkan risiko kanker endometrium. Jika estrogen di- payudara. Pada perempuan yang telah menjalani histe- berikan selama 25 hari pertama setiap bulan dan progestin rektomi, estrogen saja dapat diberikan 5 hari per minggu medroksiprogesteron (10 mg/hari) ditambahkan selama 10-atau terus-menerus, karena progestin tidak dibutuhkan 14 hari terakhir, risikonya hanya separuh dari perempuan untuk mengurangi risiko hiperplasia dan kanker endo- yang tidak mendapat terapi sulih hormon. Pada regimen metrium, Hot flushes, berkeringat, insomnia, dan vaginitis atrofi umumnya sembuh dengan estrogen; banyak pasien ini, beberapa perempuan akan mengalami kembalinya merasa nyaman; dan depresi klimakterik serta keadaan psikopatologi lain turut membaik. gejala selama periode tanpa pemberian estrogen. Pada pasien seperti ini, estrogen dapat diberikan secara kontinu. Peranan estrogen pada pencegahan dan terapi osteo- Jika progestin menimbulkan sedasi atau efek lain yang porosis telahditeliti dengan seksama (lihat Bab 42). Jumlah tidak dikehendaki, dosisnya dapat dikurangi sampai tulang yang dijumpai dalam tubuh maksimal pada de- 2,5-5 mg selama 10 hari terakhir siklus yang akan disertai wasa muda yang aktif pada dekade ketiga kehidupan dan mulai menurun pada usia pertengahan baik pada laki-laki sedikit peningkatan risiko hiperplasia endometrium. Regimen ini biasanya disertai dengan perdarahan pada akhir tiap siklus. Beberapa perempuan menderita nyeri kepala migren selama beberapa hari terakhir siklus. Peng- gunaan regimen estrogen kontinu sering mencegah tim- bulnya gejala ini. Perempuan yang berkeberatan dengan

680 / BAB 40perdarahan siklik akibat terapi sekuensial dapat diper- B. KnNxentimbangkan untuk mendapatkan terapi kontinu. Terapiharian dengan estrogen ekuin terkonjugasi sebesar 0,625 Hubungan terapi estrogen dengan kanker terus menjadimg dan medroksiprogesteron 2,5-5 mg akan menghilang- subjek penyelidikan aktil. Walaupun tidak terbuktikan perdarahan siklik, mengendalikan gejala vasomotor, timbul efek simpang akibat terapi estrogen jangka-mencegah atrofi genital, mempertahankan densitas tulang,serta memperlihatkan profil lipid yang baik dengan sedikit pendek pada insidens kanker payudara, dapat timbulpenumnan konsentrasi LDL dan peningkatan konsentrasi sedikit peningkatan insidens tumor ini pada terapi jang- ka lama. Meskipun faktor risikonya kecil (1,25), dampak-HDL. Pada biopsi, terlihat atrofi endometrium padakelompok perempuan ini. Sekitar separuh penderita ini nya mungkin besar karena tumor ini terjadi pada 10%mengalami perdarahan terobosan (breakthrough) selama perempuan, dan penambahan progesteron tidak memberi_beberapa bulan pertama terapi. Tujuh puluh hingga 80 kan efek perlindungan. Per-relitian menunjukkan bahwapersen perempuan mengalami amenorea setelah 4 bulan pascaeksisi kanker payudara unilateral, perempuan yangpertama, dan kebanyakan tetap begitu. Kerugian utama mendapat tamoxifen (suafu agonis parsial estrogen, lihatterapi kontinu adalah perlunya biopsi uterus jika terjadi di bawah) menunjukkan penurunan kejadian kanker payu-perdarahan setelah beberapa bulan pertama terapi. dara kontralateral sebesar 35% dibandingkan dengan Seperti telah dibahas di atas, estrogen dapat juga dibe- kontrol. Penelitian ini juga menunjukkan bahwa tamoxi_rikan per vagina atau transdermal. jika estrogen diberikan fen ditoleransi dengan baik oleh kebanyakan penderita,melalui rute ini, hati dipirrtas pada sirkulasi pertama, dan menghasilkan perubahan seperti estrogen pada kadarrasio efek hati terhadap efek perifer berkurang. lipid plasma, dan menstabilkan hilangnya mineral tulang. Penelitian mengenai kernungkinan efektifitas tamoksifen Pada pasien yang tidak dapat menerima terapi pada perempuan pascamenopause yang berisiko tinggi mengalami kanker payudara sedang dilakukan. peneliti-pengganti estrogen karena merupakan suatu kontraindi- an terbaru menunjukkan bahwa terapi sulih hormonkasi, seperti penderita tumor sensitif estrogen, gejala vaso- estrogen plus progestin pascamenopause menyebabkanmotor dapat diredakan dengan menggunakan klonidin. proliferasi sel epitel payudara dan densitas sel payudaraC. PpHccur'rmN LAIN yang lebih hebat daripada terapi estrogen saja atau tanpa terapi sama sekali. Lebih lanjut lagi, akibat penggunaanKombinasi estrogen-progestin dapat digunakan untukmenekan ovulasi pada pasien dismenore yang sukar estrogen plus progestin, proliferasi hanya terbatas padadiatasi atau bila penekanan fungsi ovarium digunakan unit lobularduktus terminal payudara, yang merupakandalam terapi hirsutisme dan amenore akibat sekresi an- lokasi utama terjadinya kanker payudara. Oleh sebab itu,drogen ovarium yang berlebihan. Pada keadaan ini, diper- diperlukan penelitian lebih lanjut untuk menyimpulkanlukan supresi yang lebih besar, dan kontrasepsi oral yang hubungan antara progestin dan risiko kanker payudara.mengandung 50 mcg estrogen atau kombinasi pil estrogendosis rendah dengan supresi GnRH mungkin diperlukan. Banyak penelitian menunjukkan adanya peningkatanEfek Simpang risiko karsinoma endometrium pada penderita yang mendapat estrogen saja. Risiko ini tampaknya bervariasiTelah dilaporkan terjadi berbagai efek simpang,denganderajat keparahan yang bervariasi pada penggunaan te- menurut dosis dan lama pengobatan: 15 kali lebih besarrapeutik estrogen. Banyak efek lain yang dilaporkan ber- pada penderita yang rnendapat estrogen dosis tinggi se-hubungan dengan kontrasepsi hormonal mungkin berkait- larna 5 tahun atau lebih, bertolak belakang dengan pende-an dengan kandungan estrogen. Hal ini dibahas di bawah. rita yang mendapat dosis lebih rendah dalam waktuA. PrnoannxAN UTERUs singkat, yang memiliki risiko dua sampai empat kali lebihTerapi estrogen adalah penyebab utama perdarahan besar. Namun, seperti dibahas di atas, penggunaan es-uterus pascamenopause. Sayangnya, perdarahan per va-gina pada oisia ini juga dapat disebabkan oleh karsinoma trogen bersama dengan progestin mencegah terjadinya pe-endometrium. Untuk menghindari kebingungan, pende- ningkatan risiko ini, bahkan mengurangi insidens kankerrita sebaiknya diobati dengan dosis estrogen sekecil mung-kin. Estrogen sebaiknya diberikan secara siklik sehingga endometrium menjadi lebih sedikit daripada populasiperdarahan, jika te4adi, cenderung dialami sdlama masa umum.putus obat. Seperti dibicarakan di atas, hiperplasia endo-metrium dapat dicegah dengan pemberian agen proges- Terdapat sejun'rlah laporan mengenai terjadinya ade- nokarsinoma vagina pada perempuan muda yang ibunyatasional menyertai estrogen pada setiap siklus. mendapat dietilstilbestrol dosis besar di awal kehamilan. Kanker ini paling sering dijumpai pada perempuan muda (usia 14-44). Insidensnya kurang dari 1:1000 perempuan yang terpajan-terlalu rendah untuk digunakan untuk menetapkan hubungan sebab-dan-efek dengan pasti. Akan tetapi, risiko infertilitas, kehamilan ektopik, dan persa-

HORMON GONAD & PENGHAMBATNYA I 681linan prematur juga meningkat. Saat ini diketahui bahwa Sediaan kombinasi oral yang mengandung estrogen ter-tidak ada indikasi penggunaan dietilstilbestrol selama ke- konjugasi O,6?5 mg dan medroksiprogesteron asetat 5 mghamilan sehingga harus dihindari. Belum diketahui apa- tersedia untuk digunakan dalam kombinasi dengan estro-kah ada estrogen lain yang mempunyai efek serupa atau gen terkonjugasi secara berurutan. Estrogen saja diguna-apakah fenomena yang diamati ini hanya khas dimiliki kan pada hari 1-14, dan kombinasi pada hari 1S28.dietilstilbestrol. Agen ini seharusnya hanya digunakan PROGESTINdalam terapi kanker (misaLnya, kanker prostat) atau seba- Progestin Alamiah: Progesterongai kontrasepsi pagi han(morning after) (hhat di bawah). Progesteron merupakan progestin yang terpenting padaC. Erex Lrn manusia. Selain mempunyai efek hormonal yang penting progesteron juga merupakan prekursor untuk estrogen,Mual dan nyeri tekan pada payudara lazim terjadi dan androgen, dan steroid adrenokortikal. Progesteron di-dapat dikurangi dengan menggunakan dosis estrogenefektif terkecil. Hiperpigmentasi juga terjadi. Terapi es- sintesis di ovarium, testis, dan kelenjar adrenal dari ko-trogen dikaitkan dengan peningkatan frekuensi nyeri ke-pala migren serta kolestasis, penyakit kandung empedu, lesterol dalam sirkulasi. Sejumlah besar progesteron juga disintesis dan dilepaskan oleh plasenta selama kehamilan.dan hipertensi. Di ovarium, progesteron dihasilkan terutama oleh kor-Kontraindikasi pus luteum. Laki-laki normal tampaknya menyekresikanEstrogen sebaiknya tidak digunakan pada penderita de- 1-5 mg progesteron tiap hari, menghasilkan kadar dalamngan neoplasma yang bergantung estrogen seperti kar-sinoma endometrium atau pada penderita-atau yang plasma sebesar O03 mcg/dl. Kadar ini hanya sedikitberisiko tinggi menderita - karsinoma payudara. Estrogen lebih tinggi pada perempuan selama fase folikular siklus menstruasi, ketika hanya disekresikan beberapa miligramjangan digunakan pada penderita dengan perdarahan ge- progesteron tiap hari. Selama fase luteal, kadar plasmanital yang tidak terdiagnosis, penyakit hati, atau riwayatkelainan tromboembolik. Selain itu, penggunaan estrogen berkisar dari 0,5 mcg/dl sampai lebih dari 2 mcg/dLharus dihindari pada perokok berat. (Gambar 40-1). Kadar progesteron dalam plasma terusSediaan & Dosis meningkat dan mencapai kadar puncaknya pada trimester ketiga kehamilan.Dosis sediaan alam dan sintetik yang biasa digunakan Progestin Sintetiktercatat pada Tabel 4G1. Meskipun semua estrogen meng- Berbagai senyawa progestasional telah disintesis. Bebe-hasilkan efek hormonal yang hampir sama, potensiny4 rapa di antaranya aktif bila diberikan per oral. Progestin merupakan kelompok senyawa yang tidak seragam, danbervariasi di antara obat-obat ini dan bergantung pada semuanya berbeda dari progesteron dalam safu hal ataucara pemberian. Seperti dibicarakan di atas, estradiol ada- lebih. Tabel 40-2 menyajikan beberapa senyawa ini danlah estrogen endogen yang paling aktif, dan mempunyai efeknya. Umumnya, senyawa 2L-karbon (hidroksiproges- teron, medroksiprogesteron, megestrol, dan dimethisteron)afinitas paling tinggi untuk reseptor estrogen. Namury merupakan senyawa yang paling erat terkait, baik secara farmakologis maupun secara kimiawi, dengan progesteron.metabolitnya, yakni estron dan estriol, mempunyai efek Sekelompok progestin sintetik baru generasi ketiga telah diperkenalkan, terutama sebagai komponen kontrasepsiuterotropik yang lemah. oral. Senyawa steroid \"l9-nor, 13-etil\" ini meliputi desoges- trel (Gambar 4G4), gestoden, dan norgestimat. Senyawa-Pada pemberian dalam dosis supresi gonadotropin, senyawa ini diklaim mempunyai aktivitas androgeniksediaan estrogen oral lebih berefek terhadap kadar CBG, yang lebih rendah daripada progestin sintetik yang lebihSHBG, dan sejumlah protein hati lainnya, termasuk tua.angiotensinogeru di dalam sirkulasi daripada sediaan Farmakokinetiktransdermal. Jalur per oral memberikan konsentrasi hor- Progesteron cepat diabsorbsi setelah diberikan dengan cara apapun. Waktu-paruhnya dalam plasma adalah sekitarmon yang lebih besar untuk mencapai hati sehingga 5 menit, dan sejumlah kecil disimpan sementara di dalam lemak badan. Progesteron dimetabolisasi hampir lengkapmeningkatkan sintesis protein-protein di atas. Sediaantransdermal dibuat untuk menghindari efek ini. fikadiberikan secara transdermal, estradiol, 5G1fi) mcg, mem-punyai efek yang serupa dengan estrogen terkonjugasioral, 0,6?5-7,% d^agn, terhadap konsentrasi gonadotropioendometrium, epitel vagina. Lebih lanjut sediaanestrogen transdermal tidak meningkatkan konsentrasisubstrat renin, CBG, dan TBG secara bermakna serta tidakmenimbulkan perubahan yang khas pada lemak serum.

682 / BAB 40Tabel 40-2. Sifat beberapa agen progestasional.L-Norgestrel2 Oral 1-3 harirlnterpretasi:+= aktif; - = tidak aktif; ar= aktif ringan. Aktivitas dilaporkan pada berbagai spesies menggunakan berbagai macam titik akhir danmungkin tidak berlaku pada manusia.,Lihat Tabel 40-3.Tidak tersedia di AS. \"cH, C?\":0 ?\" ,ol-o n4l,+rAt \"4a\1a/\/l-tC:O' cHr,#FdL+- ?-'.-/\"') Medroryprogesterone Progesterone Hydroxyprogesterone C:C-CH3 c:cH OH cHs Dimethisterone Norethindrone DesogestrelGambar 40-4. Progesteron dan beberapa agen progestasional pada penggunaan klinis.

HORMON GONAD & PENGHAMBATNYA I 643pada satu kali perjalanan melalui hati sehingga tidak efek- yang nyata terhadap toleransi glukosa. Di hati, progesteron meningkatkan penyimpanan glikogen, mungkin dengantif bila diberikan per oral. Namun, telah dikembangkan cara memfasilitasi efek insulin. Progesteron juga memacusediaan progesteron termikronisasi oral dosis-tinggi yang ketogenesis.memiliki efek progestasional yang adekuat. Progesteron dapat berkompetisi dengan aldosteron Di hati, progesteron dimetabolisasi menjadi pregnane- untuk berikatan dengan reseptor mineralokortikoid padadiol dan terkonjugasi dengan asam glukuronat. Proges- tubulus ginjal, menyebabkan penurunan reabsorpsi Na*. Penurunan ini menyebabkart peningkatan sekresi aldos-teron diekskresi ke dalam urine sebagai pregnanediol teron oleh korteks adrenal (misalnya, pada kehamilan).glukuronida. Jumlah pregnanediol di dalam urine telah Progesteron meningkatkan suhu tubuh manusia. Meka- nisme efek ini belum diketahui, tetapi kemungkinan me-digunakan sebagai indeks sekresi progesteron. Parameter lalui perubahan pada pusat pengatur suhu di hipotalamus.ini sang4t berguna meskipun pada kenyataannya propor- Progesteron juga mengubah fungsi pusat pernapasan. Respons ventilasi terhadap CO, meningkat (progestin sin-si progesteron yang disekresikan yang diubah menjadi tetik dengan gugus etinil tidak mempunyai efek terhadapsenyawa ini, bervariasi dari hari ke hari dan dari individu pernapasan). Hal ini menyebabkan penurunan PCO,ke individu. Selain progesteron, juga ditemukan 20a,- dan2Op-hidroksiprogesteron (20o- dan 20B-hidroksi-4-preg- arterial dan alveolar yang dapat diukur selama kehamilan dan pada fase luteal siklus menstruasi. Progesteron dannene-3-one). Senyawa-senyawa ini mempunyai kira-kira steroid terkait juga mempunyai efek depresan dan hipnotikseperlima aktivitas progestasional dari progesteron pada pada otak.manusia dan spesies lainnya. Peran fisiologiknya hanyasedikit diketahui, tetapi 20cr-hidroksiprogesteron di- Progesteron bertangg-ung jawab terhadap perkem-produksi dalam jumlah besar pada beberapa spesies dan bangan alveolobular aparatus sekretorik pada payudara.mungkin mempunyai makna secara biologis. Progesteron juga berperan dalam terjadinya lonjakan LH praovulatorik dan menyebabkan maturasi serta perubah- Rute pemberian yang lazim dan masa kerja progestin an sekretorik di endometrium yang tampak pascaovulasisintetik disajikan pada Tabel 40-2. Kebanyakan agen inidimetabolisasi secara ekstensif menjadi produk yang tidak (Gambar 40-1).akrif, yang terutama diekskresikan melalui urine. Progesteron menurunkan kadar berbagai asam aminoEfek Fisiologik dalam plasma dan menyebabkan peningkatan ekskresi nitrogen melalui urine. Progesteron memicu perubahanA. Mexmttsrtae pada struktur dan fungsi reLikulum endoplasma halus pada binatang percobaan.Mekanisme kerja progesteron-disajikan lebih terperincidi atas-serupa dengan hormon steroid lainnya. Progestin Efek lain progesteron serta analognya dibicarakan dimemasuki sel dan berikatan dengan reseptor progesteron bawah pada bagian Kontrasepsi Hormonal.yang tersebar di antara inti dan sitoplasma. Kompleks C. PRocesru Srrurerrrligan-reseptor berikatan dengan elemen respons proges- Analog progesteron 21-karbon mengantagonis retensi nat-teron (PRE) untuk mengaktifkan transkripsi gen. Elemen rium yang diinduksi aldosteron (lihat di atas). Senyawarespons unluk progesteron tampaknya serupa dengan lainnya (agen generasi ketiga \"19-nortestosteron\") menye-elemen respons kortikoid, dan spesifisitas respons ini ber- babkan perubahan desidua pada stroma endometrium,gantung pada reseptor yang ada pada sel maupun padakoregulator reseptor serta faktor transkripsi lain yang tidak menyokong kehamilan pada binatang percobaan,spesifik untuk tiap sel. Kompleks progesteron reseptormembentuk suatu dimer sebelum berikatan dengan DNA. merupakan penghambat gonadotropin yang lebih efektif,Seperti reseptor estrogen, kompleks reseptor-progesteron dan mungkin mempunyai aktivitas estrogenik dan andro-dapat membentuk heterodimer maupun homodimer di genik atau anabolik minimal Qabel 40-2, Gambar 40-4).antara dua isoform: A dan B. Isoform ini dihasilkan melalui Agen-agen ini kadang disebut sebagai \"impeded androgen\".splicing alternatif dari gen yang sama. Progestin yang tidak memiliki aktivitas androgenik meli- puti desogestrel, norgestimat, dan gestoden. Dua senyawaB. Erex Pnocesrenor pertama ini dipak dalam kombinasi dengan etinil estradiolProgesteron hanya sedikit berpengaruh terhadap meta- untuk kontrasepsi oral (Tabel 40-3) di AS. Kontrasepsibolisme protein. Progesteron merangsang aktivitas lipo-protein lipase dan tampaknya membanfu deposisi lemak. oral yang mengandung progestin siproteron asetat (ugaEfek terhadap metabolisme karbohidrat lebih nyata. Pro- merupakan suatu antiandrogen) dalam kombinasi dengangesteron meningkatkan kadar insulin basal dan respons etinil estradiol masih diteliti di AS. insulin terhadap glukosa. Biasanya tidak terjadi perubahan

684 / BAB40Penggunaan Klinis Progestin gesteror1 10 mg/hari selama S-7 han, akan diikuti dengan perdarahan lucut pada penderita amenore hanya bilaA. Apurns Tenlpeunx endometrium telah dirangsang oleh estrogen. Kombinasi estrogen dan progestin dapat diberikan untuk mengujiPenggunaan utama hormon progestasional adalah respons endometrium pada penderita amenorea.untuk terapi sulih hormon (lihat di atas) dan kontrasepsi Kontraindikasi, Peringatan, & Efek Simpanghormonal (lihat di bawah). Selain itu, progestin juga ber-manfaat dalam supresi ovarium jangka-panjang untuk tu- Penelitian pada senyawa progestasional saja dan dalamjuan lain. ]ika digunakan sendiri pada dosis besar secara kombinasi kontrasepsi oral menunjukkan bahwa progestinparenteral (misalnya, medroksiprogesteron asetat, 150 mg dalam sediaan ini dapat meningkatkan tekanan darah padaintramuskular tiap 90 hari), timbul anovulasi dan ame- beberapa penderita. Progestin yang Iebih androgenik juganorea yang berkepanjangan. Terapi ini telah diterapkan mengurangi kadar HDL plasma pada perempuan. (Lihatdalam pengobatan dismenorea, endometriosis, dan kelain- Kontrasepsi Hormonal, bawah.) Dua penelitian terbaru me-an perdarahan ketika estrogen dikontraindikasikan, dan nunjukkan bahwa terapi sulih hormon dengan kombinasiunfuk kontrasepsi. Kendala utama regimi:n ini adalah la-manya waktu yang dibutuhkan pada beberapa pasien estrogan dan prajestin pada perempuan pascamenopause da-untuk mengembalikan fungsi ovarium setelah terapi di- pat meningkatkan risiko kanker payudara secara bermakna,hentikan. Progestin seharusnya tidak diberikan padapasien yang ingin hamil dalam waktu dekat. Regimen yang dibandingkan dengan risikonya pada perempuan yangsama akan mengurangi hot flushes pada beberapa perem-puan menopause dan dapat digunakanjika terapi estrogen hanya mendapat estrogen saja. Temuan ini memerlukandikontraindikasikan. penelitian lanjutan yang cermat dan jika sudah dipastikan Medroksiprogesteron asetat,70-20 mg per oral dua kali akan menimbulkan perubahan besar dalam praktik sulihseminggu-atau secara intramuskular dalam dosis 100 hormon bagi perempuan pascamenopause.mE/ m' nap 1,-2 minggu - akan mencegah menstruasi, tapi HORMON OVARIUM LAINNYAtidak akan menghentikan percepatan maturasi fulang pada Ovarium normal memproduksi sedikit androgery ter-anak dengan pubertas prekoks, masuk testosteron, androstenedion, dan dehidroepian- Progestin tampaknya tidak mendapat tempat dalam drosteron. Dari kesemuanya, hanya testosteron yangpengobatan terapi aborfus yang mengancam atau aborfus mempunyai aktivitas biologik yang bermakna, walaupun androstenedion dapat diubah menjadi testosteron atauhabitualis. Laporan awal penggunaan obat-obat ini dida-patkan dari perkiraan yang tidak beralasan, bahwa setelah estron di jaringan periler. Perempuan normal mempro-beberapa kali kegugurary kemungkinan terjadi abortusberulang lebih dari 90%. Ketika agen progestasional di- duksi kurang dari 200 mcg testosteron dalam 24 jam, darrberikan pada penderita yang sebelumnya pernah meng- sekitar sepertiganya kemungkinan langsung dibentuk dialami abortus, didapat angka penyelamatan sebanyak dalam ovarium. Makna fisiologik androgen dalam jumlah80%. Sekarang diketahui bahwa pada penderita yang se- kecil ini belum dipastikan, tetapi mungkin sebagian ber-rupa, abortus hanya terjadi 20% walaupttn tidak diobati. peran dalam perfumbuhan rambut normal pada masa pu-Di lain pihak, progesteron baru-baru ini digunakan secara bertas, unfuk merangsang libido pada perempuan, daneksperimental untuk menunda persalinan premafur, dan mungkin mempunyai efek metabolik. produksi androgen oleh ovarium dapat sangat meningkat pada beberapa-ke-hasilnya memuaskan. adaan abnormal biasanya terkait dengan hirsutisme dan amenorea, seperti yang dibicarakan di atas. Progesteron dan medroksiprogesteron telah diguna-kan dalam terapi perempuan yang sulit mengandung dan Ovarium juga menghasilkan inhibin dan aktivin. pep-menunjukkan peningkatan suhu basal badan yang lambat. tida ini terdiri atas beberapa kombinasi subunit a dan p,Tidak ada bukti yang meyakinkan bahwa terapi ini efektif. yang nanti akan dijelaskan lebih terperinci. Dimer aB (inhibin) menghambat sekresi FSH sedangkan dimer pp Sediaan progesteron dan medroksiprogesteron telah (aktivin) meningka&an sekresi FSH. penelitian pada pri- mata menunjukkan bahwa inhibin tidak mempunyai efekdigunakan untuk mengobati sindrom pramenstruasi. langsung terhadap steroidogenesis ovarium, tetapi aktivin mengatur respons terhadap LH dan FSH. Misal-Sfudi terkontrol belum memastikan efektivitas terapi se- nya, terapi simultan dengan aktivin dan FSH manusiaperti demikian, kecuali ketika digunakan dosis yang cukupuntuk menekan ovulasi. meningkatkan rangsangan FSH terhadap sintesis proges- teron dan aktivitas aromatase pada sel granulosa. JikaB. PenccunnaN DnGNosnKPemberian progesterory 150 mg/hari, atau medroksipro-

HORMON GONAD & PENGHAMBATNYA / 685Tabel 40-3. Beberapa agen kontrasepsi oral dan implan yang digunakan. Senyawa yang mengandung estrogendisusun dalam urutan peningkatan kandungan estrogen. (Etinil estradiol dan mestranol mempunyai potensi yangsama).Tablet kombinasi monofasik Ethinyl estradiol 0,02 L-Norgestrel 0,1 Alesse, Aviane, Lessinea, Levlite Ethinyl estradiol 0,03 L-Norgestrel 0.15 Levlen, Levora, Nordette, Portia 3,0 0,5Brevicon, Modicon, Necon 0,5/35, Ethinyl estradiol 0,03 Drospirenone Nortrel 0,5/35 Ethinyl estradiol 0.035 Norethindrone 0,25 1,0Ortho-Cyclen, Sprintec Ethinyl estradiol 0,035 Norgestimate Ethinyl estradiol 0,035 Norethindrone 0,4Necon 1/35. Norinyl 1+, Nortrel 1/35, 1,0 Ethinyl estradiol 0,035 Norethindrone 1,0 Ortho-Novum 1/35 Ethinyl estradiol Ethynodiol diacetate 0,5 Ethinyl estradiol 0,05 NorethindroneOvcon-35 Ethinyl estradiol 0,05 D.L-Norgastrel 0,05Demulen 1/50Ovcon 50Ovral-28Tablet kombinasi bifasik Ethinyl estradiol 0.035 Norethindrone 0,s Ortho-Novum l0/11, Necon 10/11 Ethinyl estradiol 1,0 0.035 Norethindrone Hari 1-10 Ethinyl estradiol Ethinyl estradiol 0,03 L-Norgestrel 0,05 Hari 1 1 -21 0,04 L-Norgestrel 0,075Tablet kombinasi trifasik Enpresse, Triphasil. Tri-Levlen, Trivora Hari 1-6 Hari 7-1 1 Ortho-Novum 7 l7 17, Necon 7 17 17 Ethinyl estradiol 0,035 Norethindrone 0,5 Hari 1-7 0,035 Norethindrone 0,75 Ethinyl estradiol 1.0 Hari 8-14 0,035 Norethindrone Ethinyl estradiol Haril5-21 0,035 Norgestimate 0,18 Ethinyl estradiol 0.035 Norgestimate 0,215 Ortho-Tri-Cyclen Ethinyl estradiol 0,03s Norgestimate 0,25 Hari 1-7 Ethinyl estradiol Hari 8-14 Norethindrone 0,35 Hari 15-21 D,L-Norgestrel 0,075Tablet progestin harian L-Norgestrel (5 tube @ 35 mg) Micronor, Nor-QD, Ortho Micronor, .....1!.gr_:99:.Sr_fl::.1Ir-..............-.- OvretteSediaan progestin implan Norplant System

686 / BAB 40 salah satu atau kedua komponen berubah sekali atau dua kali sepanjang siklus). Sediaan per oral diabsorbsi dengandigabung dengan LH, aktivin menekan respons proges- baik, dan pada sediaan kombinasi, farmakokinetik keduateron yang diinduksi LH sebanyak 50% tapi secara nyata obat tidak diubah secara bermakna oleh obat yang lain.meningkatkan aktivitas aromatase basal dan yang diin-duksi LH. Aktivin juga berperan sebagai faktor pertum- Sekarang hanya tersedia beberapa sediaan kontrasepsibuhan pada jaringan lain. Peranan fisiologik modulator ini implan di AS. Norgestrel, yang juga digunakan dalam be-belum diketahui sepenuhnya. berapa kontrasepsi oral, tersedia dalam bentuk implan Relaksin adalah peptida lain yang dapat diekstraksi subkutan yang disajikan dalam Tabel 40-3, dan telahdari ovarium. Struktur tiga-dimensi relaksin berhubung- tersedia untu'k beberapa tahun. Suatu implan yang me-an dengan peptida yang memicu pertumbuhan dan se- ngandung etonogestrel, yakni progestin yang lebih baru,rupa dengan insulin. Walaupun sekuens asam aminonya tersedia di luar negeri dan akan dipasarkan di AS sebagaiberbeda dengan sekuens pada insuliry hormon ini, seperti Implanon. Beberapa kontrasepsi hormonal tersedia seba-insulin, terdiri atas dua rantai yang dihubungkan olehikatan disulfida, yang dibelah dari satu prohormon. Relak- gai cincin vagina atau alat kontrasepsi dalam rahim. Injek-sin dijumpai dalam ovarium, plasenta, uterus, dan darah.Sintesis relaksin terbukti terjadi dalam sel granulosa ter- si intramuskular medroksiprogesteron dosis besar jugaIuteinisasi pada korpus luteum. Relaksin meningkatkansintesis glikogen dan ambilan air oleh miometrium dan dapat digunakan seba gai kontrasepsi jangka-panjang.menurunkan kontraktilitas uterus. Pada beberapa spesies,relaksin mbngubah sifat mekanis serviks dan ligamentum Efek Farmakologikpubikum sehingga memfasilitasi persalinan. A. MrreusrvrE KERJA Pada perempuan, relaksin diukur dengan imntunoassay.Kadarnya dijumpai tertinggi segera pascalonjakan LH dan Kombinasi estrogen dan progestin terutama memberikanselama menstruasi. Peranan fisiologik peptida ini belum efek kontraseptifnya melalui inhibisi selektif fungsi hipo-dipastikan. fisis yang mengakibatkan inhibisi ovulasi. Kombinasi ini juga menghasilkan perubahan pada t'nukus serviks, en- Uji klinis dengan relaksin telah dilakukan pada pen- dometrium uterus, serta pada motilitas dan sekresi tubaderita dismenore. Relaksin juga telah diberikan pada uterina, yang menurunkan kemungkinan konsepsi danpasien yang melahirkan prematur dan selama proses per- implantasi. Penggunaan progestin saja secara kontinusalinan lama. Jika diletakkan dalam serviks perempuan tidak selalu menghambat ovulasi. Oleh sebab itu, faktor-yang hamil aterm, relaksin memudahkan dilatasi dan faktor lain yang disebutkan di atas berperan penting da- lam mencegah kehamilan jika digunakan agen ini.memperpendek masa persalinan. B. Erer TERHADAp Ovlnruvl Beberapa zat nonsteroidal lainnya, seperti hormonpelepas kortikotropin, folistatin, dan prostaglandin diha- Penggunaan menahun agen kombinasi akan menekansilkan oleh ovarium. Senyawa-senyawa ini kemungkinan fungsi ovarium. Hanya terjadi sedikit perkembangan fo-memiliki efek parakrin dalam ovarium. likular, dan tidak dijumpai adanya korpora lutea, folikel yang lebih besar, edema stroma, dan gambaran morfologikKONTRASEPSI HORMONAL lain yang biasanya dijumpai pada perempuan yang sedang(KONTRASEPST ORAL, berovulasi. Ovarum biasanya mengecil, bahkan jika ter- lebih dulu membesar sebelum terapi.PARENTERAL, & IMPLAN) Sebagian besar pasien akan kembali ke pola menstruasiBanyak kontrasepsi oral yang mengandung estrogen atau yang normal bila terapi dihentikan. Sekitar 75% pasien akan mengalami ovulasi pada siklus pertama pascaterapiprogestin (atau keduanya) saat ini tersedia untuk diguna- dan97% pasien pada siklus ketiga pascaterapi. Sekitar 2%kan dalam klinis (Tabel 40-3). Sediaan ini bervariasi secara penderita tetap mengalami amenorea hingga beberapakimiawi dan farmakologis serta mempunyai banyak sifat tahun setelah terapi dihentikan.yang serupa dan juga berbeda, yang penting untuk memi-lih agen yang optimal dengan tepat. Temuan sitologik pada usapan vagina bervariasi me- nurut sediaan yang digunakan. Namun, hampir semua se- Dua macam sediaan digunakan unfuk kontrasepsi oral: diaan kombinasi menimbulkan indeks pematangan yang(1) kombinasi estrogen dan progestin serta (2) terapi pro- rendah karena adanya obat progestasional.gestin kontinu tanpa pemberian estrogen secara bersama-an. Sediaan kombinasi dikelompokkan lebih lanjut men- C. Erpx rERt{ADAp Urenusjadi bentuk monofasik (dosis kedua komponen tetap samasepanjang siklus) dan bentuk bifasik atau trifasik (dosis Setelah penggunaan yang lama, serviks dapat menunjuk- kan hipertrofi dan pembentukan polip. Juga terdapat efek

penting terhadap mukus serviks, membuatnya seperti HORMON GONAD & PENGHAMBATNYA I 687 mukus pascaovulasi, yaitu kental dan lebih sedikit. biasa terjadi selama kehamilan. Karena lebih banyak Agen yang mengandung estrogen dan progestin tiroksin yang terikat kadar tiroksin bebas pada penderitamenghasilkan perubahan morfologik dan biokimiawi lebih lanjut pada stroma endometrium di bawah penga- ini normal. Estrogen juga meningkatkan kadar SHBG ruh progestin, yang juga merangsang sekresi glandular di dalam plasma dan menurunkan kadar androgen bebas sepanjang fase luteal. Agen yang mengandung \"79-nor\" dalam plasma dengan meningkatkan ikatannya; estrogen progestin-terutama sediaan yang mengandung lebih se- dalam jumlah besar dapat menurunkan androgen melalui dikit estrogen-cenderung lebih menimbulkan atrofi glan- supresi gonadotropin. dular dan biasanya perdarahannya lebih sedikit. 3. Efek terhadap darah-Fenomena tromboembolik berat D. Errr TERHADAP PavuonRn yang terjadi pada perempuan yang menggunakan kon- trasepsi oral telah merangsang banyak penelitian akanPerangsangan payudara terjadi pada kebanyakan pa- efek senyawa ini terhadap pembekuan darah. Belum ada sien yang mendapat obat yang mengandung estrogen. gambaran yang jelas akan efek tersebut. KontrasepSi oral Biasanya dijumpai pembesaran. Pemberian estrogen dan tidak selalu mengubah masa perdarahan atau pembeku- kombinasi estrogen-progestin cenderung menekan lak- an. Perubahan yang diamati terjadi serupa dengan yang dilaporkan pada kehamilan. Terdapat peningkatan faktor tasi. Bila dosisnya kecil, efek terhadap pemberian ASI tidak cukup besar. Penelitian terhadap transpor kontrasepsi oral VII, VIII, IX, dan X serta penurunan antitrombin IIL ke dalam air susu menggambarkan bahwa hanya sedikit senyawa ini yang ditemukan dalam air susu sehingga tidak Peningkatan jumlah antikoagulan kumarin mungkin di- terlalu dianggap penting. butuhkan untuk memperpanjang masa protrombin pada penderita yang mendapat kontrasepsi oral. E. Erex Lruru KorurnesEPsr ORAL Terdapat peningkatan besi serum dan kapasitas peng- 1. Efek terhadap susunan saraf pusat-Efek kontrasepsi ikat total besi yang serupa dengan yang dilaporkan pada oral terhadap susunan saraf pusat belum diteliti dengan penderita hepatitis. baik pada manusia. Berbagai efek estrogen dan proges- teron telah dituniukkan pada hewan. Estrogen cenderung Belum dipastikan terjadi perubahan bermakna da- meningkatkan eksitabilitas otak, sedangkan progesteron lam komponen sel darah. Beberapa pasien dilaporkan cenderung menurunkannya. Kerja termogenik progeste- mengalami anemia defisiensi asam folat..ron dan beberapa progestin sintetik juga dianggap terjadi 4. Efek terhadap hati-Hormon-hormon ini juga mempu- dalam susunan saraf pusat. nyai efek nyata terhadap fungsi hati. Beberapa efek ini Evaluasi efek senyawa ini terhadap perilaku atau emosi bersifat merugikan dan akan dibicarakan di bawah dalam bagian efek simpang sangat sulit dilakukan. Walaupun insidens perubahan Efek terhadap protein serum dihasilkan dari efek es- dalam suasana hati, afektif, dan perilaku yang nyata tam- trogen pada sintesis berbagai o,r-globulin dan fibrinogen. paknya rendah, perubahan yang Iebih ringan sering dila- Haptoglobin serum yang dihasilkan dari hati akan lebih porkan terjadi, dan estrogen berhasil diterapkan dalam ditekan daripada ditingkatkan oleh esbrogen. terapi sindrom premenstrual tension, depresi pascasalin, dan depresi klimakterik. Beberapa efek terhadap metabolisme karbohidrat dan lemak mungkin dipengaruhi oleh perubahan metabolisme 2. Efek terhadap fungsi endokrin-Inhibisi sekresi gona- di hati (lihat di bawah). dotropin hipofisis telah disebutkan. Estrogen juga meng- ubah struktur dan fungsi adrenal. Estrogen per oral atau Perubahan penting dalam ekskresi dan metabolisme pada dosis tinggi meningkatkan kadar plasma crr-globulin obat oleh hati juga terjadi. Estrogen dalam jumlah yang yang mengikat kortisol (globulin pengikat kortikosteroid). dijumpai selama kehamilan atau yang digunakan dalam Konsentrasinya dalam plasma mungkin lebih dari dua kali obat kontrasepsi oral memperlambat bersihan sulfobro- kadar yang didapatkan pada individu yang tidak diobati, moftalein dan mengurangi aliran empedu. Proporsi asam dan dijumpai peningkatan ekskresi kortisol bebas dalam kolat dalam asam empedu meningkat sedangkan proporsi asam kenodeoksikolat menurun. Perubahan-perubahan ini urine. mungkin berperan dalam meningkatnya kolelitiasis terkait penggunaan obat ini. Sediaan ini menyebabkan perubahan dalam sistem 5. Efek terhadap metabolisme lemak-Seperti dicatat renin-angiotensin-aldosteron. Aktivilds renin plasma ter- di atas, estrogen meningkatkan trigliserida serum serta bukti meningkat, dan terdapat peningkatan sekresi aldo- kolesterol bebas dan yang diesterifikasi. Fosfolipid juga meningkat, begitu juga HDL; kadar LDL biasanya me- steron. nurun. Walaupun efeknya jelas pada dosis 100 mcg mes- Globulin pengikat tiroksin meningkat. Akibatnya, tranol atau etinil estradiol, dosis 50 mcg atau kurang kadar total tiroksin plasma (T) meningkat, seperti yang mempunyai efek minimal. Progestin (terutama turunan

688 / BAB 40\"19-nortestosteron\") cenderung mengantagonis efek es- Progestin dan estrogen juga bermanfaat dalam terapitrogen ini. Sediaan yang mengandung sedikit estrogen dan endometriosis. ]ika dismenorea hebat merupakan gejalaprogestin dapat sedikit menurunkan kadar trigliserida dan utama, supresi ovulasi dengan estrogen saja dapat diikutiHDL. dengan periode tanpa nyeri. Akan tetapi, pada kebanyak-5. Efek terhadap metabolisme karbohidrat-pemberian an penderita, pendekatan terapi ini tidak adekuat. pem_kontrasepsi oral menyebabkan perubahan pada metabo- berian dosis besar progestin atau kombinasi progestinlisme karbohidrat serupa dengan yang diamati pada ke-hamilan. Terjadi penurunan. kecepatan absorpsi karbo- dan estrogen jangka-lama mencegah peluruhan periodikhidrat dari saluran cema. Progesteron meningkatkan kadar jaringan endometrium dan pada beberapa kasus akaninsulin basal dan peningkatan insulin yang dipicu olehingesti karbohidrat. Sediaan dengan progestin yang lebih menyebabkan fibrosis endometrium serta mencegahkuat seperti norgestrel dapat menyebabkan penurun.rnprogresif pada toleransi karbohidrat selama bertahun- reaktivasi implantasi untuk waktu yang lama.tahun. Namun, perubahan dalam toleransi glukosa bersifat Seperti yang terjadi pada kebanyakan sediaan hor-reversibel dengan penghentian pengobatan. monal, banyak efek yang tidak dikehendaki merupakan7. Efek terhadap sistem kardiovaskular-Obat-obat inimenyebabkan peningkatan ringan curah jantung dengan efek fisiologik atau farmakologik, ya g menimbulkantekanan darah sistolik dan diastolik serta denyut jantungyang lebih tinggi. Tekanan darah kembali normal bila rasa tidak nyaman hanya karena tidak sesuai dengan fu- juan penggunaatrnya. Oleh karena itu, produk yang me-terapi dihentikan. Walaupun pada kebanyakan penderita ngandung hormon dalam jumlah efektif terkecil harusperubahan tekanan darah tersebut kecil, perubahan ini dipilih untuk digunakan.nyata pada pasien lain. Tekanan darah harus senantiasadipantau pada setiap penderita. Peningkatan. tekanan Efek Simpangdarah telah dilaporkan terjadi pada beberapa perempuanpascamenopause yang diobati dengan estrogen saja. Insidens toksisitas akibat kontrasepsi hormonal yang di- ketahui cukup serius adalah rendah-jauh lebih rendah8. Efek terhadap kulit-Kontrasepsi oral meningkatkanpigmentasi kulit (kloasma). Efek ini tampaknya bertambah daripada risiko akibat kehamilan. Terdapat sejumlahpada perempu€ul yang wama kulihrya gelap dan oleh pajan- perubahan reversibel pada metabolisme perantara. Efekan sinar ultraviolet. Beberapa progestin yang menyerupai samping minor lebih sering dijumpai, tetapi kebanyakanandrogen dapat meningkatkan produksi sebum, menimbul- ringan dan bersifat sementara. Masalah yang timbul terus-kan akne pada beberapa penderita. Akan tetapi, karena menerus dapat diatasi dengan perubahan sederhana pa-androgen ovarium ditekan, banyak penderita menyadariterjadi penurunan produksi sebum, akne, dan pertumbuhan da formulasi pil. Walaupun penghentian terapi jarangrambut terminal. Sediaan kontrasepsi oral sekuensial serta diperlukan karena hal ini, sebanyak sepertiga dari semuaestrogen saja sering menurunkan produksi sebum. pasien yang memulai kontrasepsi oral menghentikan te- rapi karena alasan lain selain keinginan untuk hamil.Penggunaan Klinis A. Erex Strupnrc RrucnrPenggunaan kombinasi estrogen dan progestin yang ter-penting adalah untuk kontrasepsi oral. Tersedia banyak 1. Mual, nyeri payudara, perdarahanbreaktrough, d,ansediaan untuk tujuan spesifik ini, beberapa tercatat pada edema berkaitan dengan jumlah estrogen di dalam sedia-Tabel 40-3. Sediaan tersebut dikemas secara khusus untukmemudahkan penggunaannya. Pada umumnya, sediaan an. Efek ini sering dapat diredakan dengan berganti ketersebut sangat efektif; jika digunakan sesuai petunjuk, sediaan yang mengandung lebih sedikit estrogen ataurisiko terjadinya konsepsi sangat kecil. Angka kehamilandengan obat kombinasi diperkirakan sebesar 0,5-1 per 100 dengan agen yang mengandung progestin dengan efekperempuan yang berisiko per tahun. Kegagalan kontra- androgenik yang lebih besar.sepsi diamati pada beberapa penderita jika mereka lupameminum satu dosis atau lebih, jika fenitoin juga diguna- 2. Perubahan dalam protein serum dan efek lain ter-kan (yang dapat meningkatkan katabolisme senyawa), hadap fungsi endokrin Qihat di atas) harus diperhitung-atau jika digunakan antibiotika yang mengubah siklus kan ketika sedang mengevaluasi fungsi tiroid, adrenal,enterohepatik metabolit. atau hipofisis. Peningkatan laju endap darah dianggap disebabkan oleh peningkatan kadar fibrinogen. 3. Nyeri kepala bersifat ringan dan sering sementara. Namun, migren sering kali memburuk dan telah dilapor- kan berhubungan dengan peningkatan frekuensi penyakit serebrovaskular. Bila ini terjadi atau bila migren mulai timbul selama terapi dengan sediaan ini, terapi sebaiknya dihentikan. 4. Perdarahan lucut (withdrawal) sering kali gagal ter- jadi-paling sering dengan sediaan kombinasi-dan dapat menyebabkan kebingungan akan kehamilan. Bila hal ini

mengganggu penderita, dapat dicoba sediaan lain atau HORMON GONAD & PENGHAMBATNYA I 649digunakan metode kontrasepsi lain. beriannya. Kadar prolaktin harus diukur pada penderita ini karena banyak yang menderita prolaktinoma.B. Erex Srnaparuc Seolr,rc C. Erex Srruparuc BrnnrHal-hal berikut mungkin memerlukan penghentian pema- 1. Kelainan vaskular-Tromboembolisme merupakankaian kontrasepsi oral: salah satu efek serius yang tidak diantisipasi yang paling 1. Perdarahan terobos (breaktrough) merupakan masa- dini dilaporkan dan telah diteliti dengan sangat lengkap.lah tersering yang timbul dalam penggururan agen pro- a. Penyakit tromboembolik vena-Penyakit trom-gestasional saja untuk kontrasepsi. Perdarahan ini terjadipada 25% penderita. Perdarahan ini lebih sering terjadi boembolik superfisialis atau profunda pada perempuanpada penderita yang mendapat sediaan dosis rendah yang tidak mendapat kontrasepsi oral terjadi'pada sekitar satu per 1000 perempuan tiap tahun. Insidens keseluruh-daripada yang mendapat pil kombinasi dengan kadar an kelainan ini pada mereka yang mendapat kontrasepsiprogestin dan estrogen yang lebih tinggi. Kontrasepsi oral oral dosis-rendah adalah sekitar tiga kali lipat lebihbifasik dan trifasik (Tabel 40-3) mengurangi perdarahanterobos tanpa peningkatan kandungan total hormon. tinggi. Risiko kelainan ini meningkat pada bulan pertama pemakaian kontrasepsi dan tetap konstan selama bebe- 2. Pertambahan berat badan lebih sering terjadi pada rapa tahun atau lebih. Risiko ini kembali normal dalampenggunaan sediaan kombinasi yang mengandung pro- sebulan jika terapi dihentikan. Risiko trombosis vena ataugestin yang menyerupai androgen. Pertambahan ini biasa-nya dapat dikendalikan dengan berganti ke sediaan yang emboli paru meningkat di antara perempuan denganmemiliki efek progestin yang lebih sedikit atau dengandiet. kondisi predisposisi, seperti statis, gangguan pada faktor pembekuan darah, seperti antitrombin III, peningkatan ka- 3. Dapat terjadi peningkatan pigmentasi kulit, ter- dar homosistein, atau cedera. Kelainan genetik, termasukutama pada perempuan yang wama kulitnya gelap. Pe- mutasi gen yang mengatur produksi protein C (faktor Vningkatan pigmentasi kulit ini cenderung meningkat Leiden), protein S, kofaktor II di hati, dan lainnya, sangatdengan waktu; insidensnya sekitar 5% pada akhir tahun meningkatkan risiko tromboembolisme vena. Insidenspertama dan 40o/. setelah 8 tahun. Hal ini dipikirkan dapat berbagai kelainan ini terlalu rendah untuk dapat diskri-dieksaserbasi oleh defisiensi vitamin B, dan sering rever-sibel setelah terapi dihentikan, tetapi menghilangnya dapat ning dengan biaya yang efektif dan menggunakan meto-sangat lambat. de terkini, tapi episode sebelumnya atau riwayat keluarga bermanfaat dalam mengenali pasien dengan peningkatan 4. Akne dapat dieksaserbasi oleh agen yang mengan- risiko.dung progestin yang menyerupai androgen (Tabel 40-2), Insidens tromboembolisme v.ena tampaknya berhu-sedangkan agen yang mengandung estrogen dalam bungan dengan kandungan estrogen, tetapi bukan kan- dungan progestiry dalam kontrasepsi oral dan tidak berhu-jumlah besar biasanya dengan jelas memperbaiki akne. bungan denganusia, paritas, obesitas ringan, atau merokok. 5. Hirsubisme dapat juga diperburuk oleh turunan \"19 Penurunan aliran darah vena, proliferasi endotel vena dan arteri, dan peningkatan koagulabilitas darah akibat per--nortestosteron\" sehingga kombinasi yang mengandung ubahan fungsi trombosit dan sistem fibrinolitik berperanprogestin nonandrogenik lebih disukai pada pasien ini. meningkatkan insidens trombosis. Penghambat utama trombin dalam plasma, yakni antitrombin III, sangat me- 6. Dilaporkan terjadi dilatasi ureter yang serupa de- nurun selama pemakaian kontrasepsi oral. Perubahan iningan yang terlihat pada kehamilan, dan lebih sering terjadi terjadi pada bulan pertama terapi dan berlangsung se-bakteriuria. lama pengobatan terus diberikaru dan kembali normal sebulan sesudahnya. 7. Infeksi vagina lebih sering teryadi dan lebih sukardiobati pada penderita yang mendapat kontrasepsi oral. b. Infark miokardium-Penggunaan kontrasepsi oral dikaitkan dengan sedikit peningkatan risiko infark mio- 8. Amenorea dialami oleh beberapa pasien. Setelah kardium pada perempuan yang obes, memiliki riwayatpenghentian pemberian kontrasepsi orcl, 95% pasien preeklamsia atau hipertensi, atau menderita hiperlipo-dengan riwayat menstruasi normal akan kembali men-dapat siklus normal, dan sebagian besar sisanya akan proteinemia atau diabetes. Terdapat risiko yang jauh lebihkembali mendapat siklus normal dalam beberapa bulan tinggi pada perempuan yang merokok. Risiko yang dapatkemudian. Walaupun begitu, beberapa tetap amenorik dihubungkan dengan kontrasepsi oral pada perempuanselama beberapa tahun. Kebanyakan pasien ini juga men- berusia 30-40 tahun yang tidak merokok adalah sekitarderita galaktore. Penderita dengan menstruasi yang tidakteratur sebelum mendapat kontrasepsi oral sangat rentan 4 kasus per 100.000 pengguna per tahury dibandingkanmengalami amenorea lama jika sediaan dihentikan pem-

690 / BAB 40dengan 185 kasus per 100.000 di antara perernpuan berusia yang berperan menimbulkan ikterus dan perubahan asam40-t14 tahun yang merupakan perokok berat. Hubungan urat seperti yang dijelaskan di atas.kontrasepsi oral dengan infark miokardium ini dianggapmelibatkan percepatan aterogenesis akibat penurunan to- Insidens adenoma hati tampaknya juga meningkat pada perempuan yang mendapat kontrasepsi oral. Pe-leransi glukosa, penurunan kadar HDL, peningkatan kadar nyakit usus iskemik akibat trombosis arteri dan venaLDL, dan peningkatan agregasi trombosit. Selain itu, pe- mesenterika superior dan inferior serta seliaka juga telahmudahan terjadinya spasme arteri koroner juga berperanpada beberapa penderita. Komponen progestasional dari dilaporkan pada perempuan yang menggunakan obat ini.kontrasepsi oral menurunkan kadar kolesterol HDL, 3. Depresi-Depresi pada tingkat yang cukup untuk menghentikan terapi terjadi pada sekitar 6% penderitasesuai dengan aktivitas androgenik progestin. Oleh se-bab itu, efek bersih kontrasepsi hormonal akan bergan- yang diobati dengan beberapa sediaan.tung pada komposisi spesifik pil yang digunakan dan 4. Kanker-Terjadinya tumor ganas pada penderita yang menggunakan kontrasepsi oral telah banyak diteliti. Saatkerentanan penderita terhadap efek khusus. Penelilian ter-baru menunjukkan bahwa risiko infark tidak meningkat ini jelas bahwa senyawa-senyawa ini menurunkan risikopada bekas pengguna yang telah berhenti menggunakan kanker endometrium dan ovarium. Risiko kanker payu-kontrasepsi oral. dara seumur hidup pada keseluruhan populasi tam- c. Penyakit serebrovaskular-Risiko stroke terpusat paknya tidak dipengaruhi oleh pemakaian kontrasepsipada perempuan berusia di atas 35 tahun. Penyakit inimeningkat pada perempuan yang sedang menggunakan oral. Beberapa penelitian telah menunjukkan adanya pe-kontrasepsi oral tetapi tidak pada bekas pengguna. Akan ningkatan risiko pada perempuan muda, dan timbulnyatetapi, perdarahan subarakhnoid ditemukan meningkat tumor pada perempuan muda kemungkinan akan segeradi antara pengguna maupurl bekas pengguna serta dapat tampak secara klinis. Hubungan risiko kanker serviksmeningkat dengan waktu. Risiko stroke trombotik atau dengan pemakaian kontrasepsi oral masih menjadi per-hemoragik akibat kontrasepsi oral (berdasarkan sediaan debatan. Perlu diperhatikan bahwa sejumlah penelitianyang lebih lama dan dosisnya lebih tinggi) telah diper-kirakan pada sekitar 37 kasus per 100.000 pemakai per terkini menghubungkan penggunaan kontrasepsi oraltahun. pada perempuan yang menderita infeksi serviks oleh virus papiloma manusia dengan peningkatan risiko kanker Sebagai ringkasan, data yang ada menunjukkan bahwa serviks.kontrasepsi oral meningkatkan risiko berbagai kelainan 5. Lainnya-Selain efek-efek di atas, berbagai efek sim-kardiovaskular pada semua usia dan di antara perokokmaupun bukan perokok. Akan tetapi, risiko ini tampak- pang lain dengan hubungan sebab-akibat yang belum jelas telah dilaporkan, meliputi alopesia, eritema multiforme,nya terpusat pada perempuan perokok berat yang ber- eritema nodosum, dan kelainan kulit lainnya.usia 35 tahun atau lebih. Jelas bahwa faktor risiko iniharus dipertimbangkan pada setiap penderita yang akan Kontraindikasi & Peringatanmendapat kontrasepsi oral. Beberapa ahli rnenyarankanbahwa skrining koagulopati harus dilakukan sebelum Obat ini dikontraindikasikan pada penderita trombo-memulai kontrasepsi oral. flebitis, fenomena tromboembolik, dan kelainan kardio-2. Kelainan saluran cerna-Telah dilaporkan terjadi ba- vaskular dan serebrovaskular atau dengan riwayat masanyak kasus ikterus kolestatik pada penderita yang men- lalu menderita berbagai keadaan ini. Obat-obat ini tidak boleh digunakan dalam terapi perdarahan per vaginam jikadapat obat yang mengandung progestin. Perbedaan insi- penyebabnya tidak diketahui. Obat ini sebaiknya dihin-dens kelainan ini dari satu populasi ke populasi lainnya dari pada penderita yang diketahui atau diduga memilikimenggambarkan adanya kemungkinan keterlibatan faktor fumor payudara atau neoplasma bergantung-estrogen lain. Karena sediaan ini menyebabkan memburuknya ke-genetik. Ikterus yang disebabkan oleh sediaan ini serupa lainan yang sudah ada, penggunaannya harus dihindaridengan yang disebabkan oleh steroid-subtitusi-17-alkil atau digunakan dengan hati-hati pada penderita penyakit hati, asma, ekzema, migren, diabetes, hipertensi, neuritislainnya. Kelainan ini paling sering diamati pada tiga optik, neuritis retrobulbar, atau kelainan konvulsif.siklus pertama dan khususnya dijumpai pada perempuan Kontrasepsi oral dapat menimbulkan edema, dan oleh sebab itu harus digunakan secara hati-hati pada penderitadengan riwayat ikterus kolestatik selama kehamilan. Ikte- gagal jantung atau pada pasien yang bisa timbul edemarus dan pruritus menghilang 1-8 minggu setelah obat di- berbahaya.hentikan. Estrogen dapat meningkatkan laju pertumbuhan fi- Obat ini juga meningkatkan insidens penyakit broid. Karena itu, pada perempuan penderita tumorkandung empedu simtomatik, termasuk kolesistitis dankolangitis. Hal ini mungkin disebabkan oleh perubahan

ini, harus digunakan obat dengan kandungan estrogen HORMON GONAD & PENGHAMBATNYA I 691yang paling kecil dan kandungan progestin yang palingandrogenik. Penggunaan agen progestasional saja untuk Kerugiannya meliputi perlunya dilakukan pembedahankontrasepsi sangat bermanfaat untuk penderita seperti itu untuk menyisipkan dan mengangkat kapsul serta terjadi- nya perdarahan ireguler dibandingkan menstruasi yang(lihat di bawah). dapat diramalkan. Hubungan antara hipertensi intra- kranial dan norgestrel implan telah diamali pada beberapa Agen ini dikontraindikasikan pada remaja yang epi- perempuan. Pasien yang menderita nyeri kepala atau gangguan penglihatan harus diperiksa akan adanya papil-fisisnya belum menutup sempurna. Perempuan yang menggunakan kontrasepsi oral harus edema.waspada terhadap interaksi penting yang terjadi dengan Kontrasepsi dengah progestin bermanfaat pada pen-obat-obat antimikroba. Karena flora saluran cerna yang derita penyakit hepatik, hipertensi, psikosis atau retardasinormal meningkatkan siklus enterohepatik (dan bioavai- mental, atau riwayat tromboembolisme. Efek sampingnyalabilitas) estrogen, obat antimikroba yang mempengaruhi meliputi nyeri kepala, pusing, kembung dan bertambah- nya berat badan sebesar 1.-2kg, dan penurunan toleransiorganisme ini dapat menurunkan efektivitas kontrasepsi glukosa reversibel.oral. Selain itu, pemberian bersamaan dengan penginduksi Kontrasepsi Pascasanggamaenzim metabolisme mikrosomal hati yang potery sepertirifampin, dapat meningkatkan katabolisme estrogen atau Kehamilan dapat dicegah setelah sanggama dengan pem- berian estrogen saja atau dalam kombinasi dengan proges-progestin di hati dan menghilangkan efektivitas kontra- tin (konhasepsi pagi harr/ morning after\. Jika pengobatan dimulai dalam 7 2 jam, efektivitasny a 99%. Beb ercpa jadwalsepsi oral. yang efektif disajikan pada Tabel 40-4. Hormon ini sering diberikan bersama dengan antiemetik, karena 40% pasienKontrasepsi Progestin Saja mengalami mual atau muntah. Efek simpang lain meliputi nyeri kepala, pusing, nyeri payudara, serta kram abdomenProgestin dosis kecil yang diberikan per oral atau secara dan tungkai.implantasi di bawah kulit dapat digunakan untuk kon- Mifepriston (RU 486), suatu antagonis reseptor proges-trasepsi. Obat ini sangat cocok digunakan pada penderita teron dan glukokortikoid, mempunyai efek luteolitik danyang tidak boleh mendapat estrogen. Efektivitas obat ini efektif sebagai kontrasepsi pascasanggama. fika digabungkira-kira serupa dengan alat kontrasepsi dalam rahim dengan prostaglandin, mifepriston juga merupakan abor-atau pil kombinasi yang mengandung etinil estradiol 20- tifasien yang efektif.30 mcg. Insidens timbulnya perdarahan abnormal tinggi. Efek Kontrasepsi Oral yang Bermanfaat Kontrasepsi efektif dapat jrgu dicapai dengan Penurunan dosis komponen kontrasepsi oral jelas menu- runkan efek simpang ringan dan berat sehingga membuatpenyuntikan 150 mg depot medroksiprogesteron asetat metode kontrasepsi ini relatif aman dan nyaman bagi ba-(DMPA) tiap 3 bulan. Setelah dosis 150 mg, ovulasi di- nyak perempuan muda. Pengobatan dengan kontrasepsihambat sekitar 14 minggu. Hampir semua pengguna Tabel 40-4. Jadwal penggunaan kontrasepsimengalami episode perdarahan bercak (spotting) serta per- pascasanggama.darahan, khususnya pada tahun pertama penggunaan.Perdarahan bercak serta perdarahan berkurang seiring Estrogen terkonjugasi: 10 mg 3 kali sehari selama 5 hariwaktu, dan sering dijumpai amenorea. Sediaan ini tidak Ethinyl estradiol: 2,5 mg dua kali sehari selama 5 haridianjurkan pada perempuan yang merencanakan ingin Diethylstilbestrol: 50 mg per hari selama 5 harisegera hamil pascapenghentian terapi karena supresi Mifepristone, 600 mg sekali dengan misoprostol, 400 mcgovulasi kadang dapat bertahan hingga selama 18 bulansejak suntikan terakhir. Penggunaan DMPA jangkalama sekalitmenurunkan volume perdarahan menstruasi dan dikaitkandengan penurunan risiko kanker endometrium. Penekanan L-Norgestrel: 0,75 mg dua kali sehari untuk t hari (misalnya,sekresi estrogen endogen dapat dikaitkan dengan pengu-rangan reversibel densitas tulang, dan perubahan pada Plan B'z)lipid plasma dikaitkan dengan peningkatan risiko ateros- Norgestrel, 0,5 mg, dengan ethinyl estradiol, 0,05 mgklerosis. (misalnya, Ovral, Preven2): 2 tablet dan 2 tablet lagi dalam 12 jam Metode implan progestin mengg.rnakan implantasikapsul yang mengandung progestin di subkutan. Kapsul lMifepristone diberikan pada hari pertama, misoprostol pada hariini melepaskan steroid sebanyak seperlima sampai seper-tiga sediaan oral, sangat efektil dan bertahan selama 5-6 ketiga.tahun (Norplant) atau 2-4 tahun (Implanon). Kadar hor- ':Dipasarkan sebagai set kontrasepsi darurat.mon yang rendah mempunyai efek ringan terhadap meta-bolisme lipoprotein dan karbohidrat atau tekanan darah.

692 / BAB 40 penderita yang mendapat tamoksifen pascamenopause spontan atau pascamenopause akibat bedah. Akan tetapi,oral juga terbukti mempunyai banyak manfaat di luar kon- aktivitas agonis ini juga mempengaruhi uterus dan dapattrasepsi, seperti penurunan risiko kista ovarium, kanker meningkatkan risiko kanker endometrium.ovarium dan endometrium, dan penyakit payudara jinak.Terdapat penurunan insidens kehamilan ektopik. Defi- Raloksifen merupakan agonis-antagonis parsial estro-siensi besi dan artritis reumatoid jarang dijumpai, dan gen (SERM) lainnya pada beberapa, tapi tidak semua,gejala pramenstrual, dismenorea, endometriosis, akne, dan jaringan target. Obat ini memiliki efek yang serupa terha-hirsutisme akan membaik dengan penggunaannya.PENGHAMBAT & ANTAGONIS HipotalamusESTROGEN & PROGESTERON @TAMOKSIFEN & AGONIS PARSIATESTROGEN TERKAIT +€il:T::::r.'Tamoksifen, suatu agonis parsial penghambat kompetitif Hlpoflsls Clomipheneestradiol pada reseptor estrogen (Gambar 40-5), merupa- anterlorkan modulator reseptor estrogen selektif (SERM) yang <+--Q- Kontrasepsipertama diperkenalkan. Tamoksifen banyak digunakanpada terapi paliatif kanker payudara lanjut pada perem- oral, danazolpuan pascamenopause dan disetujui untuk kemoprevensikanker payudara pada perempuan berisiko tinggi (lihat Bab 6X'h55). Tamoksifen merupakan agen nonsteroid (lihat struktur 4'.Ovarlumdi bawah) yang diberikan per oral. Kadar puncak plasma Progesteronedicapai dalam beberapa jam. Tamoksifen mempunyaiwaktu-paruh awal sebesar 7-74 jam dalam sirkulasi dan (fase luteal)terutama diekskresi oleh hati. Obat ini'digunakan dalamdosis 10-20 mg dua kali sehari. Hot flushes serta mual dan <___€F_ Ketoconazole,muntah terjadi pada 25% penderlta, dan banyak diamatiefek samping minor yang lain. Penelitian pada penderita danazolyang diobati dengan tamoksifen sebagai terapi ajuvankanker payudara stadium dini menunjukkan penurunan35% pada timbulnya kanker payudara kontralateral. Akantetapi, terapi ajuvan yang diperpanjang melebihi 5 tahunpada penderita kanker payudara tidak menunjukkan per-baikan hasil akhir lebih lanjut. Toremifen adalah senyawaocH2cH2N -t\cHs AndrostenedioneQ'p <__€F_ Anastrozole, lainnya !Estradiol E.tron\" -----+ EstriolJ\ C:C clr2o-r2 t r:,---'Futvestrant/t \ /g;_-seau\:/ tcCCCfi l{:#r:\"\" Tamorifenyang strukturnya serupa dengan tamoksifen dengan sifat, Ekspresi pada sel responsif-estrogenindikasi, dan toksisitas yang sangat mirip. Gambar 40-5. Pengendalian sekresi ovarium dan kerja Pencegahan hilangnya densitas tulang belakang lum-baris dan perubahan lipid pada plasma yang sesuai dengan hormonnya. Pada fase folikular. ovarium terutamapenurunan risiko aterosklerosis telah dilaporkan pada menghasilkan estrogen; pada fase luteal, ovarium menghasilkan estrogen dan progesteron. (SERM, modulator reseptor estrogen selektif. Lihat teks.)

dap lemak dan tulang tapi tampaknya tidak merangsang HORMON GONAD & PENGHAMBATNYA I 693endometrium atau payudara. Meskipun mengalami meta-bolisme lintas-pertama yang tinggi, volume distribusi ra- hari atau 800 mg/hari selama 2 hari berhasil mengakhiriloksifen sangat besar dan waktu-paruhnya panjang (>24 kehamilan pada 85% perempuan dalam penelitian ini.jam) sehingga dapat digunakan sekali sehari. Raloksifen Efek simpang utamanya adalah perdarahan lama yangtelah disetujui di Amerika untuk mencegah osteoporosis sering kali tidak membutuhkan terapi. Kombinasi mife- priston dosis tunggal 600 mg per oral dan pesarium vagi-pascamenopause. nal yang mengandung prostaglandin E' 1 mg atau miso- prostol per oral telah terbukti efektif mengakhiri keha- 'Klomifen merupakan agonis parsial yang lebih tua, milan pada 95% penderita yang diobati pad,a 7 minggusuatu estrogen lemah yang juga bekerja sebagai peng- pertama pascakonsepsi. Efek simpang terapi ini meliputihambat kompetitif estrogen endogen (Gambar 40-5). Obat muntah, diare, dan nyeri abdomen atau panggul. Sebanyakini berguna sebagai obat penginduksi ovulasi (lihat di 5% penderita mengalami perdarahan per vagina yang memerlukan tindakan. Akibat efek simpangnya, RU 4g6bawah). hanya diberikan oleh dokter di pusat keluarga berencana. Pada beberapa kasus yang jumlahnya sangat sedikit,MIFEPRISTON penggunaan progesteron dalam bentuk tablet vagina telah dikaitkan dengan sepsis sehingga kedua obat dianjurkanMifepriston (RU 486) adalah suatu \"19-norsteroid\" yang untuk diberikan per oral pada semua pasien.terikat sangat kuat pada reseptor progesteron dan meng- ZK 98734 (lilopristone) merupakan penghambat pro-hambat aktivitas progesteron. Obat ini mempunyai sifat gesteron dan abortifasien eksperimental yang kuat padaluteolitik pada 80% perempuan bila diberikan pada fase dosis 25 mg dua kali sehari. Seperti mifepristone, lilopris-midluteal. Mekanisme efek ini belum diketahui, tetapi tone tampaknya juga memiliki aktivitas antiglukokorti-dapat menjadi dasar penggunaan mifepriston sebagai koid.kontrasepsi (bukan sebagai abortifasien). Akan tetapi,karena senyawa ini mempunyai waktu-paruh yang pan- DANAZOLjang; mifepriston dalam dosis besar dapat memperpan- Danazol, suatu isoksazol turunan eListeron (1Zcr-etinil-jang fase folikular siklus berikutnya sehingga membuat- testosteron) dengan aktivitas progestasional, androgenik,nya sukar untuk digunakan secara kontinu unfuk maksud dan glukokortkoid yang lemah, digunakan untuk mene-ini. Dosis mifepriston tunggal sebesar 600 mg merupakan kan fungsi ovarium. Danazol menghambat lonjakan LH dan FSH pada pertengahan siklus dan dapat mencegahkontrasepsi pascasanggama darurat yang efektif, meski- peningkatan kompensatorik LH dan FSH pascakastrasipun dapat menyebabkan keterlambatan ovulasi pada pada hewan, tetapi tidak bermakna menurunkan atausiklus berikutnya. Seperti tercatat pada Bab 39, obat inijuga berikatan dengan dan berperan sebagai antagonis menekan kadar basal LH atau FSH pada perempuan nor-pada reseptor glukokortikoid. Penelitian klinis yang ter- mal (Gambar 40-5). Danazol terikat pada reseptor andro- gen, progesteron, dan glukokortikoid serta dapat men-batas memperlihatkan bahwa mifepriston atau analog lain translokasikan reseptor androgen ke dalam inti sel untukdengan sifat yang sama mungkin berguna dalam terapi memulai sintesis RNA yang spesifik untuk androgen. Da-endometriosis, sindrom Cushing, kanker payudara, dan nazol tidak terikat pada reseptor estrogen intrasel tetapikemungkinan neoplasma lain seperti meningioma yang terikat pada globulin pengikat hormon seks dan pengikatmengandung reseptor glukokortikoid atau progesteron. kortikosteroid. Obat ini menghambat P450scc (enzim pe- mecah rantai samping kolesterol), 3p-hidroksisteroid de-H\"C CH. hidrogenase, 17-o,-hidroksisteroid dehidrogenas e, p450c17 N (17cr-hidroksilase), P450c11 (11 p-hidroksilase), dan p450c21 //\ (21B-hidroksilase). Akan tetapi, danazol ridak mengham- OH bat aromatase, yakni enzim yang diperlukan untuk sintesis \H\"C :ccH3 estrogen. Obat ini meningkatkan laju bersihan rata-rata -/- progesteron, kemungkinan dengan cara berkompetisi de- ngan progesteron untuk mengikat protein, dan mungkin ,\4 mempunyai efek yang serupa dengan hormon steroid aktif lainnya. Etisterory metabolit utama danazol, mempunyai Mifopristone efek progestasional maupun androgenik ringan. Sejauh ini, mifepriston terutama digunakan untuk ter- Danazol lambat dimetabolisasi pada manusia, denganminasi kehamilan dini. Dosis 400-500 mg/hari selama 4 waktu-paruh melebihi 15 jam. Hal ini mengakibatkan

694 / BAB 40stabilnya kadar danazol dalam sirkulasi bila obat diberi- Fulvestrant merupakan antagonis reseptor estrogenkan dua kali sehari. Danazol ditemukan dalam konsen- murni yang temyata lebih efektif daripada antagonis laintrasi yang tinggi di hati, adrenal, dan ginjal serta diekskresi dengan efek agonis parsial pada beberapa penderita yangmelalui tinja maupun urine. resisten terhadap tamoksifen. lcl 1,64,384 merupakan an- Danazol telah digunakan sebagai penghambat fungsigonad dan terutama digunakan untuk mengobati endo- tagonis terbaru; obat ini menghambat dimerisasi reseptor esfrogen yang telah ditempati dan mengganggu ikatan-metriosis. Untuk tujuan ini, danazol dapat diberikan nya dengan DNA. Obat ini juga telah digunakan secara eksperimental pada penderita kanker payudara yangdengan dosis 600 mg/hari. Dosis dikurangi sampai 400mg/hari setelah 1 bulan dan sampai 200 mg/hari dalam resisten terhadap tamoksifen.2 bulan. Sekitar 85% penderita menunjukkan perbaikan GnRH dan analognya (nafareliry busereliry dll.) pen-nyata dalam waktu 3-12 bulan. ting dalam merangsang dan menghambat fungsi ovarium. Danazol juga telah digunakan dalam terapi penyakit Obat ini dibahas dalam Bab 37. 'fibrokistik payudara dan kelainan hematologik atau aler- AGEN PENGINDUKSI OVULASIgik, termasuk hemofilia, penyakit Christmas, purpura KLOMIFENtrombositopenik idiopatik, dan edema angioneurotik. Efek simpang utamanya adalah bertambahnya berat Klomifen sitrat, agonis parsiai estrogen, berhubungan sangat erat dengan estrogen klorotrianisen (Gambar 40-3).badan, edema, penurunan ukuran payudara, akne dan Senyawa ini aktif bila diberikan per oral. Sangat sedikitkulit berminyak, peningkatan pertumbuhan rambut, suara diketahui mengeirai metabolismenya, tetapi sekitar sepa-menjadi berat, sakit kepala, hot flushes, perubahan libido, ruh dari senyawa ini diekskresi dalam tinja dalam waktudan kram otot. Walaupun efek samping ringan sangatsering terjadi, efek samping tersebut jarang sampai me- 5 hari setelah pemberiannya. Diduga bahwa klomifennyebabkan penghentian pengobatan. Kadang, karena ak-tivitas glukokortikoidnya, danazol menyebabkan supresi diekskresi lambat dari depot enterohepatik.adrenal. Efek Farmakologik A. MrxnrursrtaE KERJA Danazol sebaiknya digunakan dengan sangat hati-hati pada penderita disfungsi hati karena telah dilapor- Klomifen merupakan agonis parsial pada reseptor estro-kan dapat menimbulkan kerusakan hepatoselular ringan gen. Efek agonis estrogenik paling baik diperlihatkan padahingga sedang pada beberapa penderita, yang dibuktikan hewan dengan defisiensi gonad yang nyata. Klomifen jugaoleh perubahan enzim. Obat ini juga dikontraindikasikan terbukti efektif menghambat kerja estrogen yang lebihselama kehamilan dan menyusui karena dapat menim- kuat. Pada manusia, obat ini meningkatkan sekresi gona-bulkan kelainan urogenital pada keturunannya. dotropin dan estrogen dengan menghambat efek umpan- balik negatif estradiol pada gonadotropin (Gambar 40-5).PENGHAMBAT LAINNYA B. ErsrAnastrozol, suahr penghambat nonsteroidal selektif untukaromatase (enzim yang diperlukan untuk sintesis estro- Efek farmakologik yang penting dari senyawa ini dida-gen, Gambar 40-2,40-5), efektif pada beberapa perempuanyang tumor payudaranya resisten terhadap tamoksifen sarkan pada kemampuannya merangsang ovulasi pada(lihat Bab 55). Letrozol juga serupa. Eksemestan, suatu perempuan dengan oligoamenorea atau amenorea danmolekul steroid, merupakan penghambat aromatase yang disfungsi ovulasi. Kebanyakan pasien menderita sindromireversibel. Seperti anastrozol dan letrozol, eksemestan di- ovarium polikistik, suatu kelainan yang sering dijumpaisetujui penggunaannya pada perempuan dengan kanker mempengaruhi sekitar 7Yo percmpuan dalam usia repro-payudara stadium lanjut (lihat Bab 55). duktif. Sindrom ini ditandai dengan adanya hiperandro- genisme ovarium bergantung-gonadotropin terkait anovu- Beberapa penghambat aromatase lainnya sedang men- lasi dan infertilitas. Kelainan ini sering kali disertai denganjalani uji coba klinis pada penderita kanker payudara. Fa- hiperandrogenisme adrenal. Klomifen mungkin menyekatdrozol merupakan penghambat aktivitas aromatase non- efek umpan-balik inhibitorik estrogen pada hipotalamus,steroidal (triazol) terbaru yang diberikan per oral. Senyawa- menyebabkan lonjakan gonadotropin, yang menyebabkansenyawa ini tampaknya seefektif tamoksifen. Selain peng- ovulasi.gunaannya dalam kanker payudara, penghambat aroma-tase telah berhasil digunakan sebagai tambahan terhadap Penggunaan Klinisantagonis androgen dalam terapi pubertas prekoks dansebagai terapi primer pada sindrom aromatase yang ber- Klomifen digunakan dalam terapi kelainan ovulasi padalebih. penderita yang ingin hamil. Pada umumnya, ovulasi

tunggal diinduksi oleh satu rangkaian terapi, dan pen- HORMON GONAD & PENGHAMBATNYA I 695derita harus diobati berulang kali sampai timbul kehamil-an, karena fungsi ovulasi normal biasanya tidak kembali. klomifery karena gejala ini dapat membahayakan aktivitasSenyawa ini tidak bermanfaat pada penderita dengan ke-gagalan ovarium atau hipofisis. seperti mengendarai kendaraan. Jika klomifen diberikan dalam dosis 100 mg/hari se- OBAT LAIN YANG DIGUNAKANlama 5 hari, kenaikan kadar LH dan FSH plasma terlihat DALAM KELAINAN OVULASIsetelah beberapa hari. Pada penderita yang mengalamiovulasi, peningkatan awal kadar gonadotropin diikuti Selain klomifen, berbagai macam agen hormonal dan nonhormonal digunakan unfuk mengobati kelainan ano-oleh peningkatan kedua tepat sebelum ovulasi. vulasi. Agen ini dibahas pada Bab 37.Efek Simpang ffi ll. TESTIS (Androgen & Steroid Anabolik, Antiandrogen, &Efek simpang tersering pada penderita yang diobati Kontrasepsi Pria)dengan obat ini adalah hot flushes, yang mirip denganyang dialami oleh perempuan menopause. Efek ini cen- Testis, seperti ovarium, mempunyai fungsi gametogenikderung ringan, dan menghilang bila obat dihentikan.Terdapat beberapa laporan mengenai gejala pada mata maupun endokrin. Awitan fungsi gametogenik testesakibat intensifikasi dan pemanjangan waktu pascacitra terutama diatur oleh sekresi FSH hipofisis. Konsentrasi(afterimages). Keluhan ini biasanya berlangsung singkat. testosteron yang tinggi setempat juga diperlukan untukNyeri kepala, konstipasi, reaksi alergi kulit, dan kerontok- produksi sperma yang terus menerus dalam tubulus semi-an rambut yang bersifat reversibel sesekali dilaporkan. niferus. Sel Sertoli dalam tubulus seminiferus mungkin Penggunaan efektif klomifen dikaitkan dengan rang- merupakan sumber estradiol yang diproduksi di dalamsangan pada ovarium dan biasanya dengan pembesaranovarium. Derajat pembesaran ovarium cenderung lebih testes melalui aromatisasi testosteron yang diproduksi se-besar dan insidensnya lebih tinggi pada penderita yang cara lokal. Dengan stimulasi LH, testosteron diproduksiovariumnya sudah membesar pada awal terapi. oleh sel interstisial atau sel Leydig yang dijumpai dalam ruang antara tubulus seminiferus. Berbagai gejala lain seperti mual dan muntah, pening-katan ketegangan saraf, depresi, kelelahan, nyeri payu- Sel Sertoli dalam testis menyintesis dan menyekresi-dara, pertambahan berat badan, sering berkemih, danperdarahan yang banyak juga telah dilaporkan. Namury kan berbagai macam protein aktii termasuk faktor peng-hal ini tampaknya lebih disebabkan oleh perubahan hor- hambat duktus miilleri, inhibin, dan aktivin. Seperti di dalam ovarium, inhibin dan aktivin tampaknya merupa-monal yang berhubungan dengan siklus menstruasi kan produk tiga gen yang menghasilkan satu subunit oovulatorik daripada akibat terapi. Insidens kehamilan bersama dan dua subunit B, yakni A dan B. Aktivin ter-ganda kira-kira sebesar 10%. Klomifen tidak terbukti me- susun atas dua subunit p (Popu). Ada dua inhibin (A dannunjukkan efek simpang jika secara tidak sengaja diberi- B), yang mengandung satu subunit q, dan satu (dari dua)kan pada perempuan yang telah hamil. subunit p. Aktivin merangsang pelepasan FSH hipofisis dan struktumya mirip transforming grouth factor-p, yangKontraindikasi & Peringatan juga meningkatkan FSH. Inhibin bersama testosteron dan dihidrotestosteron bertanggung jawab terhadap inhibisiPeringatan khusus seharusnya diberikan pada pasien umpan-balik sekresi FSH hipofisis.dengan pembesaran ovarium. Perempuan-perempuan inidiperkirakan lebih sensitif terhadap obat ini sehingga ha- ANDROGEN & STEROIDrus mendapat obat dalam dosis kecil. Setiap penderita yang ANABOLIKmengeluhkan gejala abdomen harus diperiksa dengan te-liti. Pembesaran ovarium maksimal terjadi setelah selesai Pada manusia, androgen terpenting yang disekresi olehmasa terapi selama 5 hari, dan banyak penderita terbukti testis adalah testosteron. Jalur sintesis testosteron di dalammengalami pembesaran ovarium yang dapat dipalpasi testes serupa dengan yang telah dijelaskan untuk ovariumpada hari ke-7 hingga ke-10. Terapi dengan klomifen sela- dan adrenal (Gambar 39-1 dan 40-2).ma lebih dari setahun dapat dikaitkan dengan peningkatanrisiko unfuk kanker ovarium derajat-rendah; akan tetapi, Pada laki-laki, setiap hari dihasilkan sekitar 8 mg tes-bukti adanya efek ini belum jelas. tosteron. Sekitar 95% testosteron dihasilkan oleh sel Leydig dan hanya 5% oleh adrenal. Testis juga menyekresikan Peringatan khusus juga harus diberikan pada pende- sedikit androgen kuat lainnya, yakni dihidrotestosteroryrita dengan keluhan penglihatan yang menyertai terapi

696 / BAB 40serta androstenedion dan dehidroepiandrosteron, yang serupa dengan testosteron. Kedua steroid-tetapi ter- utama androstenedion-dapat diubah oleh jaringan pe-merupakan androgen lemah. Pregnenolon dan progesteron rifer menjadi estron dalam jumlah sangat kecil (1-5%). Enzim P450 aromatase yang bertanggung jawab dalamserta turunan 17-hidroksilasinya juga dilepaskan dalam pengubahan ini juga dijumpai di otak dan dianggap ber-jumlah kecil. Kadar testosteron dalam plasma pada laki-Iaki adalah sekitar 0,6 mcg/dL pascapubertas dan tampak peran penting dalam perkembangan.menurun setelah usia 50 tahun. Testosteron juga dijum-pai dalam plasma perempuan dengan konsentrasi sekitar Efek Fisiologik0,03 mcg/dl, yang dihasilkan (dalam perbandingan yangsetara) oleh ovarium, adrenal, serta oleh konversi perifer Pada laki-laki normal, testosteron atau metabolit aktifnya,hormon lain. yakni Sa-dihidrotestosteron, bertanggung jawab terha- dap banyak perubahan yang terjadi pada masa pubertas. Sekitar 65% testosteron dalam sirkulasi terikat pada Selain sifat androgen yang memicu pertumbuhan umumglobulin pengikat hormon seks (SHBG). SHBG ditingkat-kan dalam plasma oleh estrogery hormon tiroid, dan pada pada jaringan tubuh, hormon ini juga berperan padapasien sirosis hati. SHBG diturunkan oleh androgen danhormon pertumbuhan serta dijumpai lebih rendah pacla pertumbuhan penis dan skroturn. Perubahan pada kulitpenderita obes. Kebanyakan sisa testosteron terikat pada meliputi munculnya rambut pubis, aksila, dan jenggot.albumin. Sekitar 2% SHBG tetap bebas dan siap rnernasuki Kelenjar sebasea menjadi lebih aktif, dan kulit cenderung menebal dan lebih berminyak. Laring bertumbuh, dan pitasel dan terikat pada reseptor intraselular. suara menjadi lebih tebal sehingga membuat suara men- jadi lebih rendah. Pertumbuhan tulang rangka dirangsangMetabolisme dan penutupan epifisis dipercepat. Efek-efek lain termasuk pertumbuhan prostat dan vesikula seminalis, penggelapanPada kebanyakan jaringan target, testosteron diubah men- kulit, dan peningkatan sirkulasi kulit. Androgen berperanjadi dihidrotestosteron oleh enzim Ss-reduktase. Pada ja- penting dalam merangsang dan mempertahankan fungsi seksual pada laki-laki. Androgen meningkatkan massaringan ini, dihidrotestosteron merupakan androgen aktif badan tanpa lemak (Iean body mass) dan merangsang per- tumbuhan rambut badan dan sekresi sebum. Efek meta-utama. Perubahan testosteron menjadi estradiol oleh P450 bolik meliputi penurunan protein pengikat hormon danaromatase juga dijumpai pada beberapa jaringary termasuk protein pembawa lainnya serta peningkatan sintesis faktorjaringan adiposa, hati, dan hipotalamus; pada tempat-tempat pembekuan, trigliserida lipase, a,-antitripsin, haptoglobin,ini, testosteron penting dalam mengatur fungsi gonad. dan asam sialat oleh hati. Androgen juga merangsang se- kresi eritropoietin ginjal dan menurunkan kadar HDL. Jalur utama degradasi testosteron pada manusia ter-jadi di hati, melalui reduksi ikatan ganda dan keton pada Steroid Sintetik dengan Kerja Androgenik & Anabolikcincin A, seperti terlihat pada steroid lain dengan kon- Testosteron, jika diberikan per oral, cepat diabsorbsi.figurasi Aa-keton pada cincin A. Hal ini menimbulkan Akan tetapi, sebagian besar testosteron diubah menjadiproduksi zat tidak aktif seperti androsteron dan etioko-lanolon yang kemudian dikonjugasikan dan diekskresi ke metabolit tidak aktit dan hanya sekitar seperenam daridalam urine. dosis yang diberikan terdapat dalam bentuk aktif. Tes- Androstenedion, dehidroepiandrosteron (DHEA), dan tosteron dapat diberikan secara parenteral, tetapi waktudehidroepiandrosteron sulfat (DHEAS) juga diproduksi absorpsinya lebih lama dan aktivitasnya lebih besar biladalam jumlah bermakna pada manusia, walaupun lebih diberikan dalam bentuk ester propionat, enantat, unde-besar dalam adrenal daripada di testes. Kesemuanya sedi- kanoat, atau sipionat. Turunan ini dihidrolisis untuk mele-kit berperan dalam proses pematangan normal yang me- paskan testosteron bebas pada tempat suntikan. Turunannyokong perubahan pubertas lainnya yang bergantung testosteron teralkilasi pada posisi 17, misalnya metiltes-androgen pada manusia, terutama pembentukan rambut tosteron dan fluoksimesteron, aktif bila diberikan per oral.pubis dan aksila serta maturasi tulang. Seperti tertulisdalam Bab 39, beberapa penelitian memperlihatkan bah- Testosteron dan furunannya telah digunakan karenawa DHEA dan DHEAS mungkin mempunyai efek penting efek anaboliknya maupun sebagai terapi defisiensi testos-terhadap sistem saraf pusat dan efek metabolik lainnya teron. Walaupun testosteron dan steroid aktif lainnya da- pat diisolasi dalam bentuk murni dan diukur beratnya,serta dapat memperpanjang kehidupan pada kelinci. analisis biologik masih tetap digunakan dalam pencarianPada manusia, DHEA dan DHEAS memberikan rasanyaman dan menghambat aterosklerosis. Dalarn uji klinis senyawa baru. Dalam beberapa penelitian pada hewan, efek anabolik senyawa ini, seperti yang diukur oleh efek trofikterkontrol plasebo baru-baru ini pada penderita lupuseritematosus sistemik, DHEA terbukti memiliki beberapaefek penting (lihat Androgen Adrenal, Bab 39). Androgenadrenal sebagian besar dimetabolisasi melalui cara yang

HORMON GONAD & PENGHAMBATNYA I 697terhadap otot atau pengurangan ekskresi nitrogen, mungkin ubahan yang serupa dengan yang dijumpai pada lakilakiterpisah dari efek androgenik lainnya. Hal ini menyebabkan dalam masa prapubertas, meliputi pertumbuhan rambutdiperdagangkannya senyawa ini yang diklaim mempunyai di wajah dan tubuh, suara memberat, pembesaran klitoris,aktivitas anabolik dengan hanya efek androgenik lemah. kebotakan frontal, dan perkembangan otot yang nyata.Sayangnya, pemisahan ini kurang jelas pada manusia di- Androgen alamiah merangsang produksi eritrosit. Pemberian androgen mengurangi ekskresi nitrogen kebandingkan pada hewan percobaan (Iabel 40-5), dan semuasenyawa ini merupakan androgen kuat. dalam urine, menunjukkan adanya peningkatan sintesisEfek Farmakologik protein atau pengurangan pemecahan protein di dalam tubuh. Efek ini lebih nyata pada perempuan dan anak-A. Mernnrsrue Kente anak daripada laki-laki normal.Seperti steroid lainnya, testosteron bekerja di intraselularsel target. Di kulit, prostat, vesikula seminalis, dan epididi- Penggunaan Ktinismis, testosteron diubah menjadi Scr-dihidrotestosteronoleh 5o,-reduktase. Di jaringan ini, dihidrotestosteron me- A. Trnapr Petccnrun Aruonoceru pADA LAKI-LAKIrupakan androgen dominan. Distribusi enzim ini pada Androgen digunakan.untuk mengganti atau meningkatkan sekresi androgen endogen pada laki-laki hipogonadismejanin berbeda dan mempunyai dampak yang penting ter- (Tabel 40-6). Bahkan pada keadaan terjadinya defisiensihadap perkembangan. hipofisis, androgen lebih dipilih daripada gonadotropin, Testosteron dan dihidrotestosteron terikat pada resep- kecuali jika spermatogenesis normal ingin dicapai. Padator androgen intrasel, menyebabkan timbulnya serang- penderita hipopituitarisme, androgen tidak ditambahkankaian kejadian yang serupa dengan yang dijelaskan pada ke dalam regimen terapi sampai pubertas; pada waktuestradiol dan progesteron, menimbulkan perfumbuharu ini, androgen diberikan dalam dosis yang ditingkatkandiferensiasi, serta sintesis berbagai macam enzim dan pro- secara bertahap untuk mencapai lonjakan pertumbuhantein fungsional lainnya. dan perkembangan ciri seks sekunder. Pada penderita ini, terapi sebaiknya dimulai dengan agen kerjalama se-B. Erer perti testosteron enantat atau sipionat dalam dosis 50 mg intramuskular, awalnya tiap 4 minggu, kemudian 3Pada laki-laki dalam masa pubertas, androgen menye-babkan perkembangan ciri seks sekunder (lihat di atas). minggu, dan akhirnya tiap 2 minggu; perubahan frekuensiPada laki-laki dewasa, testosteron dosis besar-jika dibe-,rikan sendirian-atau furunannya menekan sekresi gona- ini dilakukan tiap 3 bulan. Dosis kemudian digandakandotropin dan menyebabkan atrofi pada jaringan inters-tisial dan tubulus testes. Karena diperlukan androgen hingga 100 mg tiap 2 minggu sampai selesai masa pema-dalam dosis besar untuk menekan sekresi gonadotropin, tangan. Akhirnya, dosis diubah ke dosis substitusi untukinhibin, dalam kombinasi dengan androgen, diperkira- orang dewasa sebesar 200 mg dengan interval 2 minggu.kan bertanggung jawab akan kontrol umpan-balik sekresi. Testosteron propionat, walaupun kuat, mempunyai masaPada perempuan, androgen mampu menghasilkan per- kerja yang singkat dan tidak praktis untuk penggunaan jangka-lama. Testosteron undekanoat dapat diberikan per oril, dan dapat diberikan dalam jurnlah besar sebanyakTabel 40-5. Androgen: Sediaan yang tersedia danaktivitas androgenik:anabolik relatif pada hewan. Tabel 40-6. Sediaan androgen untuk terapi sulih.Testosterone 1:1 Methyltestosterone .g..le.l . .......-....?1.:!.9..T.e/lpl...Testosterone cypionate 1:1Testosterone enanthate Sublingual (bukal) 5-10 mg/hariMethyltestosterone 1:2Fluoxymesterone 1:3 Fluoxymesterone Oral 2-10 mg/hariOxymetholoneOxandrolone 1:3-1:13 Testosterone lntramuskular Lihat teksNandrolone decanoate enanthate 1:2,5-1:4 Testosteron cypionate lntramuskular Lihat teks Testosterone Transdermal 2,5-10 mg/hari Gel topikal (1%) 5-10 g gel/hari

698 I BAB40dua kali sehari (misalnya, 40 mg/hari); namun/ tindakan cepat tetapi tidak akan mencapai ukuran tubuh yang sempurna karena terjadi percepatan penutupan epifisis.ini tidak dianjurkan karena pemberian testosteron oral Metode terapi ini sulit unfuk dikendalikan, bahkan de- ngan pemeriksaan rontgen epifisis yang sering pun,berhubungan dengan tumor hati. Testosteron dapat juga karena kerja hormon terhadap pusat epifisis dapat terusdiberikan secara transdermal: patch atau gel kulit untukdiberikan pada skrotum atau daerah kulit lainnya. Dua kali berlangsung selama beberapa bulan setelah terapi dihenti-pernberian dalam sehari biasanya diperlukan untuk terapi kan.sulih. Pellet implan dan sediaan kerja-lama lainnya masihditeliti saat ini. Timbulnya polisitemia atau hipertensi me- G. PeruvluxGUNAAN Srenoro Aulaolrr DAN ANDRoGENmerlukan pengurangan dosis. DALAM OUX RICIB. Krmrrnru Grnrxolocrx Penggunaan steroid anabolik oleh atlet telah menarik per- hatian dunia. Banyak atlet dan pelatihnya percaya bahwaAndrogen kadang digunakan dalam terapi kelainan gine-kologi tertentu, tetapi karena efek yang tidak diinginkan steroid anabolik-dalam dosis 10-200 kali lebih besarpada perempuan begitu besar, sediaan ini harus diguna- daripada produksi normal harian-meningkatkan kekuat-kan dengan sangat hati-hati. Androgen telah digunakan an dan agresivitas sehingga meningkatkan kinerja kom-untuk mengurangi bendungan payudara selama masa petitif. Efek seperti itu telah terbukti hanya terlihat pada perempuan. Lebih lanjut lagi, efek simpang obat ini jelaspascapersalinary biasanya bersama dengan estrogen. An- membuat penggunaannya tidak diizinkan.drogen yang lemah, yakni danazol, digunakan dalam H. Peuuneruterapi endometriosis (lihat di atas). Produksi androgen menurun sesuai usia pada laki-laki Androgen kadang diberikan dalam kombinasi dengan dan dapat berperan menurunkan massa dan kekuatan ototestrogen sebagai terapi sulih pada masa pascamenopause serta libido. Penelitian awal mengenai substitusi androgen pada pria yang mengalami penuaan dengan kadar an-untuk menghindarkan perdarahan endometrium yang drogen rendah menunjukkan adanya peningkatan massadapat terjadi bila hanya digunakan estrogen saja dan fubuh tanpa lemak dan hematokrit serta penurunan per-untuk meningkatkan libido. Androgen digunakan untuk gantian tulang. Diperlukan penelitian yang lebih lamakemoterapi tumor payudara pada perempuan prameno- untuk menentukan manfaat terapi ini.Pause. Efek SimpangC. PglrccuunaN sEBAGAI Oerr ANngoLtK PRorEtN Efek samping senyawa ini terutama disebabkan oleh efekAndrogen dan steroid anabolik telah digunakan bersama maskulinisasinya yang sangat nyata pada perempuan dandengan tindakan.diet dan latihan untuk mengembalikan anak-anak dalam masa prapubertas. Pada perempuan,protein yang hilang pascatrauma, operasi, atau.immobili-sasi yang lama serta pada penderita dengan penyakit yang pemberian testosteron lebih dari 200-300 mg per bulanmelemahkan. biasanya berkaitan dengan hirsutisme, akne, amenorea, pembesaran klitoris, dan suara yang memberat. Efek-D. Amnarn efek ini dapat terjadi bahkan dengan dosis yang lebihDahulu, androgen dosis besar digunakan pada terapi ane-mia yang refrakter seperti anemia aplastik, anemia Fanco- kecil sekalipun pada beberapa perempuan. Beberapa ste-ni, anemia sel sabit, mielofibrosis, dan anemia hemolitik. roid androgenik memiliki aktivitas progestasional yangEritropoietin rekombinan telah banyak menggantikan menimbulkan perdarahan endometrium pada saat obatandrogen,untuk tujuan ini. dihentikan. Hormon-hormon ini juga mengubah kadar lemak serum dan dapat meningkatkan kerentanan ter- E. OsrpopoRosrs hadap penyakit aterosklerotik pada perempuan. Agen androgen dan anabolik telah digunakan pada te- Kecuali pada keadaan yang sangat luar biasa, androgen rapi osteoporosis, baik sendiri maupun bersama estrogen. Kecuali untuk terapi substitusi pada hipogonadisme, bi- tidak boleh diberikan pada bayi. Penelitian belakangan ini fosfonat telah menggantikan androgen untuk tujuan ini. pada hewan menyatakan bahwa pemberian androgen pada F. PenccuunnN sEBAGAI Penetcsnruc Psntulnsunnu usia dini sangat mempengaruhi maturasi pusat-pusat Agen ini telah digunakan untuk merangsang Pertum- di susunan saraf pusat yang mengatur perkembangan buhan pada anak laki-laki dengan pubertas terlambat. Jika seks, terutama pada perempuan. Pemberian obat ini pada obat ini digunakan dengan hati-hati, anak-anak tersebut perempuan hamil dapat menimbulkan maskulinisasi atau mungkin akan mencapai tinggi dewasa yang diharapkan. hipomaskulinisasi genitalia eksterna masing-masing pada Jika terapi terlalu hebat, penderita awalnya akan tumbuh bayi perempuan dan bayi laki-laki. Meskipun efek yang

disebutkan di atas mungkin kurang hebat terjadi dengan HORMON GONAD & PENGHAMBATNYA I 699obat anabolik, hal ini dapat te4adi. yang rnendapat terapi anabolik androgen. Faktor stimulasi Retensi natrium dan edema tidak lazim terjadi tetapi koloni (lihat Bab 33) lebih tepat untuk digunakan.harus diawasi dengan hati-hati pada penderita dengan pe-nyakit jantung dan ginjal. SUPRESI ANDROGEN & ANTIANDROGEN Kebanyakan agen anabolik dan androgen sintetik SUPRESI ANDROGENmerupakan steroid-tersubstitusi-17-alki1. Pemberian obat-obat dengan struktur ini sering disertai kejadian disfungsi Terapi karsinoma prostat lanjut sering membutuhkan tindakan orkiektomi atau estrogen dalam dosis besarhati, Disfungsi hati biasanya terjadi di awal terapi, dan untuk mengurangi jumlah androgen endogen. Efek psi- kologi orkiektomi dan ginekomastia yang dihasilkan olehderajatnya sesuai dengan dosisnya. Kadar bilirubin kadang esfrogen dalam dosis besar membuat pendekatan ini tidakmeningkat sampai timbul ikterus secara klinis. Ikterus disukai. Seperti ditulis dalam Bab 37, analog GnRH se-kolestatik dapat pulih setelah terapi dihentikan, dan tidak perti goserelin, nafarelin, buserelin, dan leuprolid asetatterjadi perubahan permanen. Pada penderita laki-laki tua, menimbulkan supresi gonad jika kadar dalam darah kon-dapat terjadi hiperplasia prostat yang menyebabkan re- tinu ketimbang pulsatil (lihat Bab 37 dan Gambar 40-6).tensi urine. ANTIANDROGEN Terapi sulih pada laki-laki dapat menimbulkan akne,apnea saat tidur, eritrositosis, ginekomastia, dan azoos- Potensi penggunaan antiandrogen untuk terapi pada pen-permia. Androgen dalam dosis suprafisiologik menghasil- derita yang menghasilkan testosteron dalam jumlah ber-kan azoospermia dan penurunan ukuran testis; keduanya lebihan menyebabkan pencarian bbat efektif yang dapatmembutuhkan waktu bulanan untuk dapat kembali pulih digunakan untuk tujuan ini. Beberapa pendekatan terha-pascapenghentian terapi. Androgen teralkilasi dalam dosis dap masalah ini, terutama inhibisi sintesis dan antagonisfinggi dapat menghasilkan peliosis hepatika, kolestasis, reseptor, cukup membawa hasil.dan gagal hati. Kesemuanya menurunkan kadar HDL,dalam plasma dan dapat meningkatkan LDL. Adenoma Penghambat Sintesis Steroiddan karsinoma hepatika juga telah dilaporkan. Efek padaperilaku meliputi ketergantungan psikologik, peningkatan Ketokonazol, yang digunakan terutama dalam terapiagresivitas, dan gejala psikotik. penyakit jamur, merupakan penghambat sintesis steroid adrenal dan gonad, seperti dijelas.kan pada Bab 39. Se-Kontraindikasi & Peringatan nyawa ini tidak mempengaruhi aromatase ovarium tapi menurunkan aktivitasi aromatase plasenta manusia. Ke-Penggunaan steroid androgen dikontraindikasikan pada tokonazol mendorong estradiol dan dihidrotestosteronperempuan hamil atau perempuan yang mungkin hamil dari protein pengikat hormon seks in vitro dan mening-selama menjalani terapi. katkan rasio estradiol:testosteron dalam plasma in vivo melalui mekanisme yang berbeda. Namun, ketokonazol Androgen sebaiknya tidak diberikan pada pasien laki- tidak tampak berguna secara klinis pada perempuanlaki dengan karsinoma prostat atau payudara. Pemberian dengan peningkatan androgen karena adanya toksisitasandrogen sebaiknya dihindari pada bayi dan anak kecilsampai lebih banyak lagi yang diketahui tentang efek yang berhubungan dengan penggunaan lama dalam dosishormon ini terhadap susunan saraf pusat pada anak-anakyang sedang berkembang. yang diperlukan sebesar 400-800 mg/hari. Obat ini juga digunakan dalam percobaan untuk mengobati karsinoma Perhatian khusus diperlukan dalam pemberian obat prostat, tetapi hasilnya belum menggembirakan. Laki-laki yang diobati dengan ketokonazol sering mengalami gine-ini pada anak-anak unfuk tujuan menghasilkan pertum- komastia reversibel selama terapi; hal ini mungkin dise-buhan yang cepat. Pada kebanyakan pasien, penggunaan babkan oleh peningkatan rasio estradiol:testosteron.somatotropin lebih tepat (lihat Bab 37). Pengubahan Prekursor Steroid Menjadi Pernberian obat ini pada penderjta penyakit ginjal Androgenatau jantung yang mempunyai predisposisi edema harus Telah dikembangkan beberapa senyawa yang meng-dilakukan dengan hati-hati. Jika terjadi retensi natrium hambat l7-hidroksilasi progesteron atau pregnenolon se-dan air, hal ini dapat diperbaiki dengan pemberian terapi hingga mencegah kerja enzim pemecah rantai sampingdiuretika. Terapi metiltestosteron dikaitkan dengan kreatinuria,tetapi makna temuan ini belum diketahui. Peringatan: Beberapa kasus karsinoma hepatoselulartelah dilaporkan terjadi pada penderita anemia aplastik

700 / BAB 40 dan transformasi prekursor steroid ini lebih lanjut menjadi Hipotalamus androgen aktif. Beberapa senyawa ini telah diuji secara ** klinis tetapi terlalu toksik untuk digunakan dalam watu W yang lama. F_L Antagonis GnRH (1) Karena dihidrotestosteron - bukan testosteron - tam- Agonis GnRH (2) paknya merupakan androgen yang penting dalamdo'*flff[fi'\"i: prostat, efek androgen di sini dan di jaringan serupa yangAY bergantung pada dihidrotestosteron dapat dikurangi oleh suatu penghambat Scr-reduktase (Gambar 4G6). Finaste-restis Ketoconazole, rid, suatu penghambat enzim ini yang menyerupai steroid, spimnolactone (3) aktif per oral dan menimbulkan penurunan kadar dihi- Wl* drotestosteron dalam wakfu 8 jam setelah pemberian danTestosteronte- berlangsung selama kira-kira 24 jam. Waktu paruhnya Finasteride adalah sekitar 8 jam (lebih lama pada orang lanjut usia). ll s\"- .-O-I (4) Empat puluh sampai 50 persen dosis dimetabolisasi; lebih Ill roduktase dari separuhnya diekskresi dalam tinja. Finasterid di-I laporkan cukup efektif mengurangi ukuran prostat pada laki-laki dengan hipertrofi prostat jinak dan penggunaannyaDihydrotestosterone untuk indikasi ini telah diizinkan di AS. Dosisnya adalah 5 mg/hari. Penggunaannya pada karsinoma prostat lanjut J-? Ii['fllll\"\";, ,o masih dalam penelitian. Obat ini tidak disetujui penggu- naannya pada perempuan atau anak-anak, meskipunr4'/ | P sPironolactone membawa hasil ketika digunakan dalam terapi hirsutisme pada perempuan dan dalam kebotakan dini pada laki-takiKompleks androgen-reseptor (1mg/hari). I c- NHC(CH3)3c0,l00fiElemen Flnasterldrespons Penghambat Reseptorandrogen Siproteton dan siproteron asetat merupakan antiandro- Ekspresi gen yang sesuai gen yang efektif menghambat efek androgen pada organ dalam sel responsif-androgen target. Bentuk asetatnya mempunyai efek progestasional yang nyata sehingga menekan peningkatan umpan-balikGambar 40-6. Pengaturan sekresi dan aktivitas androgen LH dan FSH, menyebabkan efek antiandrogen yang lebihserta beberapa tempat kerja antiandrogen. (1), inhibisi efektif. Senyawa ini telah digunakan pada perempuankompetitif reseptor GnRH; (2), perangsangan (+, pemberianpulsatil) atau inhibisi via desensitisasi reseptor GnRH untuk mengobati hirsutisme dan pada laki-laki untuk(pemberian kontinu); (3), penurunan sintesis testosterondi testis; (4), penurunan sintesis dihidrotestosteron melalui menurunkan dorongan seksual yang berlebihan dan sedanginhibisi Sa-reduktase; (5), kompetisi untuk terikat pada diteliti pada keadaan lain yang akan memperoleh manfaatreseptor androgen sitosol. dari penurunan efek. Siproteron asetat dalam dosis 2 mg/ hari yang diberikan bersama dengan estrogen digunakan dalam terapi hirsutisme pada perempuan, selain sebagai pil kontrasepsi; di AS, obat ini tidak dipasarkan.

.Flutamid, suatu anilid tersubtitusi, adalah antiandro- HORMON GONAD & PENGHAMBATNYA I 7O1 gen kuat yang digunakan dalam terapi karsinoma prostat. Walaupun bukan suatu steroid, obat ini bertindak sebagai KONTRASEPSI KIMIAWI PADA antagonis kompetitif pada reseptor androgen. Flutamid LAKI-LAKI cepat dimetabolisasi pada manusia. Flutamid sering me- nyebabkan ginekomastia ringan (mungkin dengan me- Walaupun banyak penelitian telah dilakukary belumningkatkan produksi estrogen testikular) dan sesekali . ditemukan kontrasepsi oral yang efektif pada laki-laki. menimbulkan toksisitas hati ringan yang reversibel. pem-berian senyawa ini menimbulkan perbaikan pada keba- Misalnya, berbagai androgen, termasuk testosteron dan tes_ nyakan penderita yang belum pernah mendapat terapi tosteron enantat dalam dosis 400 mg /bulan,menghasilkan endokrin. Berbagai studi terdahulu menunjukkan bahwaflutamid juga bermanfaat dalam tatalaksana efek kelebih- azoospermia pada kurang dari separuh laki-laki yang diobati. Dijumpai ber6agai efek simpang minor, seperti an androgen pada perempuan. ginekomastia dan akne. Kombinasi testosteron-danazol o ditoleransi dengan baik tetapi tidak lebih efektif daripada il testosteron saja. Androgen dalam kombinasi dengan pro_ gestin seperti medroksiprogesteron asetat tidak lebih efek_ t\"NH-C-CH-CH. tif. Akan tetapi, studi pendahuluan menandakan bahwa cHr pemberian testosteron enantat 100 mg intramuskular tiap minggu bersama dengan levonorgestrel 500 mg tiap hari Fluhmlde secara oral dapat menghasilkan azoospermia pada 94% lakilaki. Bikalutamid dan nilutamid adatah antiandrogen kuatyang aktif per oral yang dapat diberikan sebagai dosis tung- Siproteron asetat, suatu progestin dan antiandrogen yang sangat kuat, juga menyebabkan oligospermia; namurygal harian dan digunakan pada penderita karsinoma prostat obat ini tidak menghasilkan kontrasepsi yang dapat di_dengan metastasis. Penelitian pada penderita karsinomaprostat menandakan bahwa agen ini ditoleransi dengan baik. andalkan.Bikalutamid dianjurkan penggunaannya dalam kombinasidengan analog GnRH (untuk menurunkanfTare tumor) dan Saat ini, hormon hipofisis-dan analog antagonismemiliki efek samping pada saluran cema yang lebih se.dikit daripada flutamid. Dosis bikalutamid sebesar 15G GnRH yang kuat-mendapat banyak perhatian. Suatu200 mglhari (ketika digunakan sendiri) diperlukan untuk antagonis GnRH yang dikombinasi dengan testosteron terbukti menghasilkan azoospermia reversibel pada pri_menurunkan kadar antigen spesifik-prostat hingga ke kadar mata bukan manusia.yang sama dengan kadar pascakastrasi, tapi jika digurnkan GOSSTPOLdalam kombinasi dengan analog GnRH, dosis 50 mg/hansudah mencukupi. Nilutamid disetujui penggunaarurya Uji coba yang luas terhadap turunan biji kapas ini telahpascakastrasi bedah dalam dosis 300 mg/hari untuk 30 hari, dilakukan di Cina. Senyawa ini merusak unsur epitel se_diikuti dengan dosis 150 mg/hari. miniferus tetapi tidak mengubah fungsi endokrin testis. Spironolaktory penghambat aldosteron kompetitif(lihat Bab 15), juga berkompetisi dengan dihidrotestoste- Pada penelitian di Cina, sejumlah besar laki-laki di_ron untuk mengikat reseptor androgen di jaringan target. obati dengan gossipol atau gossipol asam asetat.dalamSpironolakton juga mengurangi aktivitas 17a-hidroksilase, dosis 20 mg/hari selama 2 bulan, diikuti dengan dosismenurunkan kadar testosteron dan androstenedion dalam rumatan sebesar 60 mg/minggu. pada regimen ini,99%plasma. Obat ini digunakan dalam dosis 50-200 mg/hariuntuk terapi hirsutisme pada perempuan dan tampaknya laki-laki memiliki hitung sperma di bawah 4 juta/seefektif finasterid, flutamid, atau siproteron dalamkeadaan ini. mL. Data pendahuluan menunjukkan bahwa pemulihaa (kembali normalnya hitung sperma) setelah penghentian pemberian gossipol lebih cenderung terjadi pada lakilaki yang hitung spermanya tidak turun sampai kadar yang sangat rendah dan bila pemberian obat tidak dilanjutkan selama lebih dari 2 tahun. Hipokalemia merupakan efek simpang utama dan dapat menyebabkan paralisis tran- sien. Obat ini juga dicoba sebagai kontrasepsi spermisida intravagina.

702 / BAB 40EsrnocrH Sistem kontrasepsi intrauterin:38 mg dalam silikon Estrogen terkonjugasi (Premarin) Oral: tablet 0,3; 0,45; 0,625; 0,9; '1,25 mg Auonoceu & Srrnoro AHnsoLrr Parenteral: 25 mgll mL untuk suntikan lM, lV Vaginal: Q,625 mglg cream base Fluoxymesterone (generi k) Oral: tablet 10 mg Diethylstilbestrol diphospate (Sti I phostrol) Oral: tablet 50 mg Methyltestosterone (generik) Parenteral: suntikan 50 mg/mL Oral: tablet 10, 25 mg; kapsul 10 mg; tablet bukal 10 mg Estradiol cypionate dalam minyak (Depo- Parenteral: suntikan 200 mg/mL Estradiol Cypionate) Parenteral: 5 mg/mL untuk suntikan lM Nandrolone decanoate (generik) Parenteral: 100, 200 mg/ml dalam minyak untuk Estradiol (generik, Estrace) suntikan oral:tablet 0,45; 0,5; 0,9; 1; 1,5; 1,8; 2 mg Vaginal:0,1 mg/g krim Oxandrolone (Oxandrin) Oral: tablet 2,5; 10 mg Estradiol transdermal (Estraderm, lain-lain) Transdermal p atch: kecepatan pelepasan 0,0 1 4; Oxymetholone (And rol-50) 0,025; 0,0375; 0,05; 0,6; 0,075; 0,1 mg/hari Oral: tablet 50 mg Topikal: 2,5 mglg emulsi (Estrasorb);0.75 mgl1,25 g unit dosis (Estrogel) Testosterone Sistem bukal: 30 mg Estradiol valerate dalam minyak (generik) Parenteral: 10,2A,40 mg/mL untuk suntikan lM Testosteron cypionate dalam minyak (Depo- testoterone) Estrone (Menest) Parenteral: 100, 200 mg/ml untuk suntikan lM Oral: tablet 0,3; 0,625; 1,25; 2,5 mg Testosteron enanthate dalam minyak (Deletestryl) Estropipate (generik, Ogen) Parenteral: 200 mg/mL untuk suntikan lM Oral: tablet 0,625: 1,25; 2,5; 5 mg Sistem transdermal testosteron Vaginal: 1,5 mg/g cream base Patch (Testoderm): kecepatan pelepasan 4, 6 mg/24 jamPnocrsrrH Patch (Androderm): kecepatan pelepasan 2,5; 5 Hydroxyprogesterone caproate (generik, Hylutin) mgl24 jam Parenteral: 125,25Q mg/mL untuk suntikan lM Testosteron pel let (Testopel) Levonorgestrel (N orpla nt), Parenteral: 75 mg/pellet untuk suntikan Alat implan subkutan: 6 kapsul @ 36 mg parenteral (bukan lV) Sistem intrauterin: 52 mg ArurncoHrs & Prucrnuelr Medroxyprogesterone acetate (generik, Provera) Oral:tablet 2,5; 5; 10 mg (Lihat juga Bab 37) Parenteral (Depo-Provera): 150, 400 mg/mL Anastrozole (Ari midex) untuk suntikan lM Oral: tablet 1 mg Megestrol acetate (generik, Megace) Bical utamide (Casodex) Oral: tablet 20,40 mg; suspensi 40 mg/mL Oral: tablet 50 mg Norethindrone acetate (generik, Aygestin) Clomiphene (generik, Clomid, Serophene, Oraltablet 5 mg Milophene) Norgestrel (ovrette) (lihat juga Tabel 40-3) Oral: tablet 50 mg Oral: tablet 0,075 mg Danazol (generik, Danocrine) Oral: kapsul 50,100, 200 mg Progesterone (generi k) Dutasteride (Avodart) Oral: tablet 0,5 mg Oral: kapsul 100, 200 mg Exemestane (Aromasin) Topikal: gel vagina 4, 8% Oral: tablet 25 mg Parenteral: 50 mg/mL dalam minyak untuk suntikan lMlKontrasepsi oral disajikan dalam Tabel 40-3. (berlanjut)

Finasteride HORMON GONAD & PENGHAMBATNYA I 7O3 Oral:tablet 1 mg (Propecia); 5 mg (Proscar) Nilutamide (Ni landron)Flutamide (Eulexin) Oral: tablet 50, 150 mg Oral: kapsul 125 mg Raloxifene (Evista)Fulvestrant (Faslodex) Oral:tablet 60 mg Parenteral: 50 mg/mL untuk suntikan lM Tamoxifen (generik, Nolvadex)Letrozole (Femara) Oral: tablet 10, 20 mg Oral: tablet 2,5 mg Testolactone (Teslac)Mifepristone (M ifeprex) Oral: tablet 50 mg Oral: tablet 200 mg Toremifene (Fareston) Oral: tablet 60 mgREFERENSI Kalantaridon S et al: Premature ovarian failure, endothelial dys- functioq and estrogen-progesterone replacement. Trends En-Anderson GL et al for the Women's Health Initiative Steering Committee: Effects of conjugated equine eshogen in post- docrinol Metab 2006;17:101. menopausal women with hysterectomy. J AMA 2004;297:1701. Lacey JV Jr et al: Oral contraceptives as risk factors for cervicalBagatell CJ, Bremmer WJ: Androgens in men - uses and abuses. N adenocarcinomas and squamous cell carcinomas. Cancer Epi- Engl J Med 1,996;334:7O7. demiol Biomarkers Prev 1.999;8:'1079.Bamberger CM, Schulte HM, Chrousos GP: Molecular determi- Manson JE et al: Estrogen plus progestin and the risk of coronary nants of glucocorticoid receptor function and tissue sensitivity. heart disease. N Engl J Med 2003;349:523. Endo Rev 1996;17:221. Merke DP et al: Future directions in the study and managementBaulieu E-E: Contragestion and other clinical applications of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase of RU 486, an antiprogesterone at the receptor. Science deficiency. Ann Intern Med 2002;136:320. 1,989;245:1351,. Mooradian AD, Morley JD, Korenrnan SG: Biological action ofBurkman R, Schlesselman lJ, Ziemm M: Safety concerns and androgens. Endocr Rev 1.987;8:'1. health benefits associated with oral contraception. Am J Obstet Price VH: Treatment of hair loss. N Engl J Med-1999;341,:964. Gynecol 20M;190(Suppl 4) :S5. Rossouw JE et al: Risks and benefits of estrogen plus progestin inChrousos GP, Torpy DJ, Gold PW: Interactions between the healthy postmenopausal n'omen: Principal results from the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and the female repro- Women's Health Initiahve randomized controlled hial. JAMA ductive system: CLinical implicatiqns. Ann Intem Med 2002;288:321. 1998;129:229. Smith RE: A review of selective estrogen receptor modulators inGiangrande PH, McDonnell DP: The A and B isoforms of the national surgical adjuvant breast and bowel proiect clinical human progesterone receptor: Two functionally different trials. Semin Oncol 2003;30(5 Suppl 16):4. hanscription factors encoded by a single gene. Recent Prog Snyder PJ et al: Effect of testosterone replacement in hypogonadal Horm Res 1999;54:291.Gomes MPV, Deitcher SR: Risk of venous thromboembolic dis- men. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2670. ease associated with hormonal contraceptives and hormone US Preventive Services Task Force: Hormone therapy for the prevention of chronic conditions in poshnenopausal women. replacement therapy: A clirrical review. Arch Intern Med Arrn Intern Me d 2005;1,42:855. 2OO4;'164:^1965. Wehrmacher 'IAIH, Messmore H: Women's health initiative isHall lM, McDonnell DP, Korach KS: Allosteric regulation oI estrogen receptor shucture, fulction, and co-activator recruit- fundamentally flawed. Gend Med 2005;2:4. Weisberg E: Interactions between oral contraceptives and anti- ment by different eshogen response elements. Mol Endocrinol fungals/antibacterials. Is contraceptive failure the result? Clin 200216:469. Pharmacokinet 1999;36:309.Harman SM et al: Longitudinal effects of aging on serum total and Young NR et al: Body composition and muscle shength in healthy free testosterone levels inhealthy men. Baltimore Longitudinal men receiving T enanthate for contraception. J CIin Endocrinol Metab 1993;77:TO28. Study of Aging. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:724.Kalantaridou S, Chrousos GP: Monogenic disorders of puberty. J Zandi PP et al: Hormone replacement therapy and incidence of Clin Endocrinol Metab 200287 :2481. Alzheimer's disease in older women. J AI*4A 2002;288:2123,

[: \",Martha 5. No/te, MD, & John H. Karam, MD*I ENDOKRIN PANKREAS menimbulkan terentanan menderita penyakit ini namun hanya 10-15% pasien yang memiliki riwayat diabetesSistem endokrin pankreas pada orang dewasa mengan-durtg sekitar 1 juta pulau Langerhans yang tersebar di dalam keluarganya.seluruh kelenjar pankreas. Di dalam pulau tersebut palingsedikit empat sel penghasil hormon telah diidentifikasi Diabetes Mellitus Tipe 2(Iabel 41-1). Produk hormon sel-sel tersebut meliputi in-sulin, hormon penyimpan dan anabolik tubuh; polipepti- Diabetes tipe 2 ditandai oleh resistensi jaringan terhadapda amiloid plulau [islet-amyloiil polypeptiilel 1App, atau kerja insulin disertai defisiensi relatif padasekresi insulin.amylin), yang memodulasi nafsu makary pengosongan Individu yang terkena dapat lebih resisten atau meng-lambung, dan sekresi glukagon dan insulin; glukagory fak- alami defisiensi sel 0 yang lebih parah, dan kelainannyator hiperglikemik yang memobilisasi simpanan glikogen; dapat ringan atau parah. Mes.kipun. insulin diproduksisomatostatiry suafu inhibitor umum sel sekretorik; dan oleh sel B pada pasien ini, namun hal tersebut tidak cukuppeptida pankreas, suatu protein kecil yang memudahkan unfuk mengatasi resistensi, dan kadar glukosa darah me-proses pencerruran melalui mekanisme yang belum jelas. ningkat. Gangguan kerja insulin juga memengaruhi meta- bolisme lemak sehingga meningkatkan kadar asam lemak Peningkatan kadar glukosa darah yang berkaitan de- bebas dan trigliserida serta menurunkan kadar lipoproteinngan diabetes mellitus terjadi akibat sekresi insulin yang berdensitas-tinggi (HDL).tidak adekuat atau tidak ada, dengan atau tanpa gangguankerja insulin. Penyakit yang mendasari.diagnosis diabe- Individu dengan diabetes tipe 2 mungkintidak memer-tes mellitus kini diklasifikasikan menjadi empat kategoii: lukan insulin untuk bertahan hidup, namun 30% pasientipe 1,, diabetes yang dependen-insulin; Lrpe 2, diabetes yangnondependen-insulin; t;rpe 3, lain-lain; dan tipe 4, diabetes atau lebih akan memperoleh keuntungan dari terapimellitus gestasional @xpert Committee, 2003). insulin untuk mengontrol glukosa darah. Sekitar 10-20% individu yang awalnya didiagnosis menderita diabetesDrneerrs Melurus Ttpe 1 tipe 2 mungkin sebenamya mengilami diabetes kombinasiDiabetes tipe 1 ditandai oleh destruksi sel p secara selek- tipe 1. dan tipe 2 atau tipe L yang progresif, dan akhirnyatif dan defisiensi insulin absolut atau berat. Pemberian in-sulin sangat penting pada pasien dengan diabetes tipe 1. akan memerlukan penggantian insulin sepenuhnya.lDiabetes tipe selanjubrya dibag! menjadi yang memiliki Meskipun orang dengan diabetes tipe 2 biasanya tidak mengalami ketosis, ketoasidosis dapat terjadi akibat shespenyebab imun dan idiopatik, Bentuk imun merupakan seperti infeksi atau pehggunaan obat yang memperberatbentuk tersering diabetes tipe 1. Meskipun sebagian besar resistensi, seperti kortikosteroid. Dehidrasi pada individupasien lebih muda dari 30 tahun pada saat diagnosis dengan diabetes tipe 2 yang tidak terkontrol dan tidakdibuat oriset penyakit tersebut dapat terjadi pada semua diobati dapat menimbulkan keadaan yang mengancamusia. Diabetes tipe 1 ditemukan pada semua grup etnik, jiwa, yaitu koma hiperosmolar nonlcetosis. pada keadaan ini,namun insidens tertihggi terdapat pada orang Eropa utara kadar glukosa darah dapat meningkat 6 hingga 20 kalidan Sardinia. Faktor genetik multifaktorial tampaknya kisaran nilai normal dan terjadi perubahan status mental atau hilangnya kesadaran pasien. Penanganan medis dan rehidrasi secara cepat menjadi keharusan. Diabetes Mellitus Tipe 3 Sebutan tipe 3 merujuk pada berb4gai penyebab spesifik Iain tntuk peningkatan kadar glukosa darah: penyakit704

Tabel 41-1. Sel pulau pankreas dan produksi HORMON PANKREAS & OBAT ANTIDIABETES I 7O5sekretorinya. tal pertama. Wanita yang berisiko tinggi harus segera diskrining. Pemeriksaan dapat ditangguhkan pada wanita berisiko-rendah hingga minggu ke-24 sampai minggu ke- 28 gestasi.L:l1glFl ....?.9. .-Gl.vl::g.gLq.rg-s-Lv-!-?-q.91 ffi INSULINSel B (beta) 75 lnsulin, peptida-C, Kimia proinsulin, amylin Insulin merupakan protein kecil dengan berat molekulsel D (delta) 3-5 Somatostatin sebesar 5808 pada manusia. Insulin mengandung 51 asam amino yang tersusun dalam dua rantai (A dan B) yangSel F (sel PP)' <2 Polipeptida pankreas dihubungkan oleh jembatan disulfida; terdapat perbedaan spesies pada asam amino kedua rantai tersebut. Proinsu- (PP) lin, suatu molekul protein rantai panjang tunggal, diproses dalam aparatus Golgi dan dikemas dalam granula-granula'Dalam lobulus yang kaya akan polipeptida pankreas pada pulau tempat proinsulin dihidrolisis menjadi insulin dan suatupankreas orang dewasa, yang terletak hanya di bagian posterior kaput segmen penghubung residual yang disebut peptida-Cpankreas manusia, sel glukagon jarang ditemukan (kurang dari 0,5%). dengan menghilangkan empat asam amino (terlihat seba- gai lingkaran dengan garis putus-putus dalam Gambardan terdapat sel F sebanyak 80% dari seluruh sel. 41.-1).yang tidak melibatkan pankreas, terapi obat dll. Untukmengetahui daftar penyakit yang lebih rinci, pembaca di- lnsulin dan peptida-C disekresikan dalam jumlah ekuimolar sebagai respons terhadap semua aganpersilakan merujuk pada Expert Committee, 2003. perangsang insulin; sejumlah kecil proinsulin yang tidakDiabetes Mellitus Tipe 4 diproses atau terhidrolisis sebagian juga dilepaskan.Diabetes mellitus gestasional (GDM) didefinisikan be-rupa setiap kelainan kadar glukosa yang ditemukan N{eskipun proinsulin mungkin memiliki efek hipoglikemikpertama kali pada saat kehamilan. Diabetes gestasional yang ringan, peptida-C belum diketahui memiliki fungsididiagnosis pada sekitar 4% dari semua kehamilan diAmerika Serikat. Selama kehamilan, plasenta dan hor- fisiologis. Granula di dalam sel B menyimpan insulinmon plasenta menimbulkan resistensi insulin yang palingmencolok pada trimester ketiga. Penilaian risiko timbul- dalam bentuk kristal yang mengandung dua atom sengnya diabetes dianjurkan dimulai pada kunjungan prena- dan enam molekul iruulin. Keseluruhan pankreas manusia Peptida-C 3 28 29 30 @ lnsulin glulisin @ lnsulin lispro @ lnsulin aspart u',.n insutin yans te^\"Po,I::::l''-'\"lnsulin diperlihatkan berupa rantai peptida berarsir (warna\"nle.,boinh gelap), A dan B. Perbedaanpada rantai A dan B serta modifikasi asam amino untuk insulin aspart, lispro, dan glulisin jugadiperlihatkan.

706 I BAB4l kalium yang bergantur-rg-ATP. Pengurangan efluks ka- liurn menl'ebabkan depolarisasi sel B da1 terbukanyamengandung sampai 8 mg insulin, yang mewakili sekitar kanal kalsium bergerbang-tegangan. Akibatnya, terjadi200 unit biologis. Pada mulanya, satuan tersebut ditentukanberdasarkan aktivitas hipoglikemik insulin pada kelinci. peningkatan kalsium intrasel yang mencetuskan sekresiDengan perbaikan teknik pemurnian, safuan tersebut hormon ini. Kelompok insulin secretagogue (sulfonilurea, meglitinid, dan D-fenilalanir-r) memanfaatkan salah satukini ditentukan berdasarkan berat, dan standar insulinterkini yang digunakan untuk tujuan pemeriksaan assay bagian dari mekanisme tersebut.mengandung 28 satuan per miligram.Sekresi lnsulin Degradasi InsulinInsulin dilepaskan dari sel B pankreas dengan laju basal Hati dan ginjal merupakan dua organ utama yang me-yang rendah dan dengan laju yang jauh lebih tinggi bila rryingkirkan insulin .dari sirkulasi. Hati biasanya mem- bersihkan darah dari sekitar 60% insulin yang dilepaskanterstimulasi sebagai respons terhadap berbagai rangsang-an, terutama glukosa. Stimulan yang lain juga dikenal dari pankreas karena letaknya sebagai terrninal aliran darahseperti gula lain (misalnya, rnanosa), asam amino tertentu vena porta, dan ginjal rnenyingkirkanS5-40% hormon en-(misalnya, leusin, arginin), dan aktivitas nervus vagus. dogen. Akan tetapi, pada penderita diabetes yang diobati dengan sur-rtikan insulin subkutan, rasio tersebut menjadiDiagram salah satu mekanisme pelepasan insulin bila terbalik, yaitu 6O% insulin eksogen dibersihkan oleh ginjaldistimulasi diperlihatkan pada Garnbar 47-2. Sepertiterlihat pada garnbar, hiperglikemia menyebabkan pe- dan lrati n\"renyingkirkan tidak lebih dari 30-40%. Waktuningkatan kadar ATP intrasel, yang menutup kanal paruh insulin dalam sirkulasi adalah 3-5 menit. (Menutup, men de pola risasi)Transporter ATP Kanal Ca2*glukosa A (depolarisasiGlukosa I + membuka) I Ca2' Metabolisme I cat\" lnsuliny' ceGambar 41-2. Sebuah model pengaturan pelepasan insulin dari sel B pankreasoleh glukosa dan oleh obat golongan sulfonilurea. Di sel yang sedang beristirahatdengan kadar ATP normal (rendah), kalium berdifusi mengikuti gradienkonsentrasinya melalui kanal kalium bergerbang-ATP sehingga mempertahankanpotensial intrasel pada nilai negatif dan terpolarisasi sepenuhnya. Pelepasaninsulin menjadi minimal. Jika kadar glukosa meningkat, produksi ATP meningkat,kanal kalium menutup, dan terjadi depolarisasi sel. Seperti di otot dan saraf, kanalkalsium bergerbang-tegangan membuka sebagai respons terhadap depolarisasisehingga lebih banyak kalsium yang dapat memasuki sel. Peningkatan kalsiumintrasel menyebabkan peningkatan sekresi insulin. lnsulin secretagogue menutupkanal kalium yang bergantung.pada ATP sehingga mendepolarisasi membran seldan menyebabkan peningkatan pelepasan insulin melalui mekanisme yang sama.(Dimodifikasi dan diproduksi ulang atas izin dari Basic & Clinical Endocrinology, 4thed. Greenspan F, Baxter JD [editor]: Pertama kali diterbitkan Appleton & Lange.Copyright o 1994 by The McGraw-Hill Companies, lnc.)

IHORMON PANKREAS & OBAT ANTIDIABETES 7O7lnsulin dalam Sirkulasi/Kadar insulin basal pada manusia normal adalah 5-15 pUmL (30-90 pmol/L), dengan kadar puncak sebesar 60-90pUlmL (360-540 pmol/L) pada waktu makan.Reseptor lnsulin -3 kinase kinaseKetika memasuki sirkulasi, insulin berdifusi ke dalam Gambar 41-3. Diagram skematis heterodimer reseptor insulinjaringan tenpat molekul ini berikatan dengan reseptor khu- pada keadaan aktif. lRS, substrat reseptor insulin; P, fosfat; tyr,sus yang terdapat pada membran kebanyakan jaringan. ti rosi n.Respons biologis yang dipicu oleh kompleks insulin-reseptor ini telah diidentifikasi di beberapa jaringan target Berbagai agen hormonal (misalnya, glukokortikoid) menurunkan afinitas reseptor insulin untuk insulin; kele-utama, misalnya, hati, otot, dan jaringan adiposa. Reseptor bihan jumlah hormon pertumbuhan sedikit meningkat- kan afinitas tersebut. Penyimpangan fosforilasi serin dantersebut mengikat insulin dengan spesifisitas dan afinitas treonin pada subunit p reseptor insulin atau molekul IRS dapat menimbulkan resistensi insulin dan penekananyang tinggi dalam kisaran pikomolar. Reseptor insulin yang (doun-regulatlon) reseptor fungsional.utuh mengandung dua heterodimer yang terikat secarakovalery dan masing-masing mengandung sebuah subunit Efek lnsulin Terhadap Targetnyacr yang sepenuhya berada di luar sel dan merupakan daerah Insulin meningkatkan simpanan lemak dan glukosa (ke- duanya sumber energi) di dalam sel target khusus (Gambarpengenalan, dan sebuah subunit B yang menembus ketebal- 41-4) dan memengaruhi pertumbuhan sel dan fungsi me-an membran sel (Gambar 41-3). Subunit B mengandung tabolik berbagai jaringan (Tabel 41-3).suatu tirosin kinase. Pengikatan molekul insulin pada sub- Karakteristik Preparat lnsulin yang Tersediaunit c, pada permukaan luar sel akan mengaktifkan resep- Preparat insulin yang diperdagangkan berbeda dalamtor dan, melalui suatu perubahan konformasi, mendekatkan beberapa hal, misalnya perbedaan pada teknik produksilengkung kataliti( subunit p sitoplasmik yang berhadapan.Hal tersebut memfasilitasi fosforilasi tirnbal baiik residubirosin pada subunit B dan aktivitas tirosin kinase yang di-arahkan pada protein sitoplasma. Protein pertama yar-rg difosforilasi oleh reseptor tiro-sin kinase aktif adalah docking protein, yaitu substrat re-septor insulin-1 sampai -6 (IR91 sampai IRS-6). Setelahfosforilasi tirosin terjadi di sejumlah tempat kritis, molekulIRS berikatan pada dan mengaktifkan kinase lain-yangterpenting fosfatidilinositol -3- kinase-yang menimbul-kan fosforilasi lebih lanjut atau berikatan pada suatuprotein adaptor seperti protein pengikat-reseptor faktorpertumbuhan 2, yang mentranslasikan sinyal insulin men-jadi suatu faktor pelepas-nukleotida guanin yang akhir-nya mengaktifkan protein ras pengikat GTP, dan sistemprotein kinase 1'ang teraktifkan-rnitogen (MAPK)' Tirosinkinase tertentu yang terfosforilasi-IRS memiliki spesifisitaspengikatan dengin molekul hilir berdasarkan motif atausekuens 4-5 asam amino di sekitarnya yang mengenali domain Src homolog 2 yang spesifik pada protein lain.jaringan fosforilasi ini di dalam sel merupakan perantara kedua insulin dan menimbulkan berbagai efek, termasuk translokasi transporter glukosa (terutama GLUT 4, Tabel 4l-2)ke membran sel sehingga menyebabkan peningkatan ambilan glukosa; peningkatan aktivitas glikogen sintase dan peningkatan pembentukan glikogen; berbagai efek terhadap sintesis protein, lipolisis, dan lipogenesis; dan akfivasi faktor transkripsi yang memacu sintesis DNA dan pembelahan dan pertumbuhan sel. Jalur penyaluran sinyal IR92 berkaitan dengan mitogenesis dan proliferasi sel.

708 I BAB 41Tabel 41-2. Transporter glukosa. ./ lnsulin Semua Ambilan .// jaringan, glukosa basal;GLUT 2 terutama sel 15-20 transpor ffi\"*'\"\"' darah merah, ' melalui sawar Isubska,t lI-onGLUT 3 otak darah otak ;GLUT 4GLUT 5 Sel B Regulasi pankreas, pelepasan insulin, hati, ginjal, aspek lain homeostasis usuS glukosa Otak, ginjal. < 1 Ambilan ke \\"'i\"'- Otot dalam neuron, plasenta, jaringan lain Ambilan glukosa yang Otot, *5 d iperantarai- Usus jaringan insulin Gambar4l-4. lnsulin meningkatkan sintesis (dari nutrien adiposa Absorpsi yang berada dalam sirkulasi) dan penyimpanan glikogen. fruktosa trigliserida, dan protein di jaringan target utamanya: hati, Usus, ginjal 1-2 lemak, dan otot. Pelepasan insulin dari pankreas dirangsang oleh peningkatan kadar glukosa darah, inkretin, stimulasi nervus vagus, dan faktor lain (lihat teks).Tabel4l-3. Efek endokrin insulin. DNA rekombinan, sekuens asam amino, konsentrasi, ke- larutan,'dan onset serta lama kerja biologisnya. Pada tahunEfek terhadap hati: 2006,17 formulasi insulin tersedia di Amerika Serikat.Kebalikan gambaran katabolik defisiensi insulin A. Jrrurs Unul DAN LAMA Kenln PnepnRAr lNsuLtNMenghambat glikogenolisis Tersedia empat jenis utama insulin injeksi: (1) bekerja- cepat (rapid-action), dengan awitan (onset) kerja yangMenghambat konversi asam lemak dan asam amino sangat cepat dan lama kerja yang pendek; (2) bekerja- singkat (short-action), dengan awitan kerja yang cepa! menjadi asam keto (3) masa kerja sedang (intermediate-acting); dan (4) masa kerja lama (Iong-acting), dengan awitan kerja yang lambatMenghambat konversi asam amino menjadi glukosa (Gambar 41-5, Tabel 41-4). Sediaan insulin yang bekerja- cepat dalam bentuk inhalasi juga dipasarkan. Insulin in-Kerja anabolik jeksi yan$ bekerja-cepat dan singkat dipasarkan sebagai larutan bening pada pH netral dan mengandung sejumlahMenambah simpanan glukosa sebagai glikogen kecil seng untuk memperbaiki stabilitas dan rnemperlama masa kadaluarsanyai Insulin NPH injeksi dengan masa (menginduksi glukokinase dan glikogen sintase, kerja sedang telah dimodifikasi untuk memperlama masa kerja dan dipasarkan sebagai suatu suspensi keruh pada menghambat fosfori lase) pH netral dengan protamin dalam penyangga fosfat (neu-Meningkatkan sintesis trigliserida dan pembentukan tral protanine Hagedorn [NPH] insulin).Insulin glargin dan-. I......... insulin detemir merupakan insulin larut dengan masa Lrry.qrgL-\"_t_ !_q 19.: l:iLT_:Tl.e_eL r.T.q e L(yl? L. . kerja lama. Tujuan terapi dengan insulin subkutan ada-Efek terhadap otot: lah menggantikan insulin pada keadaan basal normalMeningkatkan sintesis protein (semalam sunfuk, puasa, dan antara wakfu makan) serta insulin bolus atau prandial (pada waktu makan). RegimenMeningkatkan transpor asam amino terkini biasanya menggunakan insulin dengan masa kerjaMeningkatkan sintesis protein ribosomMeningkatkan sintesis glikogenMeningkatkan transpor glukosaMenginduksi glikogen sintase dan menghambat fosforilaseEfek terhadap jaringan adiposa Menambah simpanan trigliserida lnsulin menginduksi dan mengaktivasi lipoprotein lipase untuk menghidrolisis trigliserida dari lipoprotein Transpor glukosa ke dalam sel menyediakan gliserol fosfat sehingga terjadi esterifikasi asam lemak yang disuplai melalui transpor lipoprotein. lnsulin menghambat lipase intrasel

IHORMON PANKREAS & OBAT ANTIDIABETES 7O9 =Eco^o vco)Dc E YoEf 4 oDJ .ofs2 J'J6'1 1 2 3 4 5 6 7 I I 1011 121314151617 18192021222324 Waktu [am) Gambar 41-5. Cakupan dan lama kerja berbagai tipe insulin seperti diindikasikan oleh laju infus glukosa (mg/kg/menit) yang diperlukan untuk mempertahankan kadar glukosa yang konstan. Lama kerjayang diperlihatkan sesuai dengan dosis rerata sebesar 0,2-0,3 U/kg; dengan pengecualian untuk insuiin lispro, aspart, dan glulisin, lama kerja bertambah secara bermakna bila dosis ditingkatkanTabel 41-4. Beberapa preparat insulin yang tersedia di AS'' lnsulin Lispro, Humalog (LillY) Analog manusia u 100 lnsulin Aspart, Novolog (Novo Nordisk) Analog manusia u 100 lnsulin Glisin, Apidra (Aventis) Analog manusia u100lnsulin yang bekerja-singkat Regular Novolin R (Novo Nordisk) Manusia u 100 Regular Humulin (Lilly) Manusia u100, u500 Velosulin BR (Novo Nordisk)'z Manusia u 100 Regular. Exubera (Pf izer) Manusialnsulin dengan masa kerja sedang Bubuk 1, 3, 6 mg (diinhalasi) Manusia NPH Humulin N (Lilly) U100 Manusia u100 NPH Novolin N (Novo Nordisk) Manusia u100 Novolin,T0l30 (Novo Nordisk) U100 Manusia u't 00 Humulin 70/30 dan 50/50 (Lilly) Analog manusia 50/50 NPL, Lispro (Lilly)..!T.v-rrr.9:r-g-:r.-Ttr-I-\"-ti?-l-1T1..--.---.-....\"-.-.lnsulin glargin. Lantus (Aventis/Hoechst Marion Roussel) Analog manusia u100lSemua obat ini (kecuali insulin lispro, insulin aspart, insulin detemir, insulin glulisin, insulin inhalan, dan U500 regular Humulin) dapat dibeli tanpamemerlukan resep. Semua insulin harus didinginkan dan diletakkan dalam temperatur ruangan sesaat sebelum disuntikkan.2Velosulin mengandung penyangga fos{at, yang berguna untuk mencegah agregasi insulin dalam selang pompa namun menghindari pencampurannyadengan insulin lente.

710 / BAB 41lama untuk menyediakan insulin selama keadaan basal penggabungan-diri (berbeda dengan insulin manusia)atau dasar, dan insulin yang bekerja-cepat untuk meme-nuhi kebutuhan insulin pada waktu makan. Insulin yang secara anti-paralel melalui pembentukan dimer dan. Un-bekerja-cepat diberikan sebagai dosis tambahan untukmengatasi hiperglikemia transien. Terapi intensif (\"kontrol fuk memperlarna masa kadaluarsa insulin dalam vial,ketat\") bertujuan untuk mengembalikan pola glukosa agar insulin lispro distabilkan menjadi heksamer oleh suatumendekati normal sepanjang hari sambil meminimalkanrisiko terjadinya hipoglikemia. bahan pengawet kresol. Bila disuntikkan secara subkutan, insulin tersebut cepat berdisosiasi menjadi monomer dan Salinan profil glikemik normal secara tepat tidak cepat diserap dengan masa awitan kerja 5-15 menit dan aktivitasnya ni€ncapai puncak dalam waktu 1jam. Waktumungkin dilakukan secara teknis karena adanya ke- untuli mencapai puncak kerja relatif konstan dan tidakterbatasan pemberian insulin melalui subkutan. Regimen bergantung pada dosis.insulin tercanggih menghantarkan insulin yang bekerja-cepat melalui suatu perangkat infus insulin subkutan Insulin aspart dibuat melalui substitusi prolin B28yang berkesinambungan; regimen intensif alternatif yang dengan asam aspartat yang bermuatan negatif (Gambardisebut sebagai multiple daily injection (MDI) mengguna- 41-1). Modifikasi tersebut mengurangi interaksi normalkan insulin dengan masa kerja lama dengan bolus ber-ulang insulin yang bekerja-cepat. Terapi konvensional saat antar monomer ProB28 dan GlyB23 sehingga mengham-ini terdiri atas injeksi dengan dosis terbagi dari carnpuran bat swa-agregasi insulin. Profil aktivitas dan absorbsinyainsulin dengan masa kerja sedang dan insulin yang be- serupa dengan profil insulin lispro, dan lebih mudah dipro-kerja-cepat atau singkat. duksi ulang ketimbang insulin reguler, namun memiliki karakteristik mitogenisitas, aktivitas dan sifat pengikatan1. Insulin yang bekerj a- cep at (r api d- a ctir -tg) T iga analo g yang serupa dan sifat imunogenisitas yang setara denganinsulin injeksi yang bekerja-cepat: insulin lispro, insulin insulin regular.aspart, dan insulin glulisin, dan satu bentuk inhalasi insu-lin yang bekerja-cepaf yaibt lumnn hsulirt reconrbhnnt Insulin glulisin diformulasikan melalui substitusi aspa-inhaleil, kini tersedia di pasaran. Insulin yang bekerja-cepat ragin olel-r lisin pada 83 dan substitusi oleh lisin asammemungkinkan penggantian insulin pada n'aktu makan glutamat pada B29. Karakteristik imunologis, kerja, dansecara lebih fisiologis karena awitan kerjanya yang cepat absorbsinya serupa dengan karakteristik insulin injeksi lain 1'6ng 6\"1erja-cepat. Setelah insulin glulisin dalam dosisdan puncak kerjanya yang segera tercapai lebih menyeru- besar berinteraksi dengan reseptor insulin, dapat terjadipai sekresi insulin endogen normal ketimbang insulin re-guler, dan memiliki keuntungan lain karena insulin dapat aktivasi jalur IRS-2 di sebelah hilir yang relatif berbedadiberikan segera sebelum makan tanpa mengganggu kon- dengan insulin manusia. Makna klinis perbedaan tersebuttrol glukosa. Lama kerja insulin tersebut jarang melebihi3-5 jam (kecuali insulin inhalasi, yang dapat berlangsung masih belum jelas.G7 jam), yang mengurangi risiko terjadinya hipoglikemiasetelah makan. Insulin injeksi yang bekerja-cepat memiliki Insulin manusia inhalan merupakan suafu bentuk bubuk insulin manusia rDNA yang diberikan melaluivariabilitas absorbsi terendah (sekitar 5%) dan semua sedia- suatu alat inhalasi dan dipasarkan untuk mengoreksian insulin komersial (bandingkan dengan 25% pada insulin kadar gula darah dan penggunaan sebelum makan (pre- prandial) pada orang dewasa dengan diabetes tipe 1reg-uler dan 25-50% pada sediaan dengan masa kerja sedang dan 2. Karena terdapat kekhawatiran tentang keamanandan lama). Insulin yang bekerja-cepat merupakan jenis in- penggunaannya pada pam-paru, penggunaan insulin in- halasi tersebut tidak diizinkan pada anak-anak, remaja,sulin terpilih,untuk digunakan pada perangkat infus insulin atau orang dewasa dengan asma, bronkitis, emfisema,subkutan secara berkesinambungan. perokok, atau mereka yang baru berhenti merokok selama Insulin lispro, analog insulin monomer pertama yang 6 bulan. Meskipun pemberian insulin melalui rute ter-dipasarkan, diproduksi melalui teknologi rekombinan de- sebut dapat ditoleransi dengan baik, sejumlah penelitianngan membalikkan posisi dua asam amino di dekat termi-nal karboksil rantai B: Prolin pada posisi 828 dipindahkan menunjukkan bahwa kurang dari 30% pengguna inhalasike 829, dan lisin pada posisi B29 dipindahkan ke 828 ini mampu mencapai target kadar glukosa darah setelah(Gambar 41-1). Pembalikkan kedua asam amino tersebut menjalani terapi dengan insulin manusia inhalan selama 6tidak mengubah sedikit pun pengikatan insulin lispro bulan.pada reseptor, waktu paruhnya dalam sirkulasi, atau sifat 2. Insulin yang bekerja-singkat (short-acting)-Insulinimunogenisitasnya, yang serupa dengan insulin regulermanusia. Akan tetapi, keunfungan analog insulin ini ada- reguler adalah suatu insulin seng kristalin larut dan be-lah kecenderungannya yang rendah dalam melakukan kerja-singkat serta dibuat melalui teknik DNA rekombinan untuk memproduksi suatu molekul yang identik dengan insulin manusia. Efeknya tampak dalam waktu 30 menit dan mencapai puncak antara 2 dan 3 jam setelah disuntik- kan melalui subkutan dan biasanya berlangsung selama

HORMON PANKREAS & OBAT ANTIDIABETES I 7115-8 jam. Pada konsentrasi yang tinggi, misalnya di dalam rasio berat protamin terhadap insulin kira-kira sebesarvial, molekul insulin reguler mengalami swa-agregasidengan cara antiparalel membentuk dimer yang stabil di 1:10, yang menunjukkan sekitar enam molekul insulin persekitar ion seng dan menciptakan heksamer insulin. Sifat molekul protamin. Setelah disuntikkan melalui subkutaryheksamer insulin regular menyebabkan penundaan onset enzim proteolitik jaringan memecahkan protamin untukdan memperlama waktu uhtuk mencapai puncak kerja. meningkatkan absorpsi insulin. Insulin NPH memilikiSetelah disuntikkan melalui subkutan, heksamer insulin onset kira-kira 2-5 jam dan lama ke1a 4-12 jam (Gambarterlalu besar dan bermassa untuk diangkut melalui endo- 41-5); insulin ini biasanya dicampur dengan insulin regu-tel vaskular ke dalam aliran darah. Ketika depot insulin Ier, lispro, aspar! atau glisin dan diberikan dua sampaimengalami dilusi oleh cairan interstisial dan konsentrasi empat kali sehari untuk mengganti insulin pada pasieninsulin mulai menurun, heksamer terpecah menjadi dimer diabetes tipe 1. Dosis akan mengatur profil kerja insulin tersebu! secara spesifik, dalam dosis kecil, insulin inidan akhirnya monomer. Hal ini menyebabkan terben- memiliki puncak kerja yang lebih rendah dan lebih awaltu(nya tiga laju absorpsi insulin pasca-injeksi, dengan fase serta lama kerja yang pendek; hal yang sebaliknya berlakumonomer terakhir mencapai laju ambilan tercepat dari pada dosis besar.tempat suntikan. Penundaan absorpsi tersebut menyebab-kan ketidaksesuaian antara ketersediaan insulin dengan b. Insulin glargin-Insulin glargin adalah analog in- sulin larut dengan masa kerja yang sangat lama (ultra-kebutuhannya. Iong- acting) dan \" tidak berpuncak\" (yaitu, memil iki pl at e au Secara spesifik, bila insulin reguler diberikan pada konsentrasi plasma yang lebar).. Produk ini dirancangwaktu makan, kadar glukosa darah meningkat lebih cepatketimbang peningkatan kadar insulin sehingga menye- sebagai pengganti insulin basal secara, dapat diandalkanbabkan hiperglikemia postprandial pada awalnya dan dan nyarnan. Perlekatan dua molekul arginin pada termi-peningkatan risiko terjadinya hipoglikemia postprandialselanjutnya. Insulin regular harus disuntikkan 30-45 menit nal karboksil rantai B dan substitusi glisin oleh asparaginatau lebih lama sebelum makan untuk meminimalkan pada posisi A21 menciptakan suatu analog yang larutketidaksesuaian tersebut. Seperti semua forrnulasi insulin dalarn larutan asam namun terpresipitasi pada pH tubuhterdahulu, Iamakerja serta waktu onsetdanintensitas puncak yang lebih netral setelah disuntikkan ke dalam subkutan. Masing-masing molekul insulin perlahan-lahan larut darikerja insulin ini bertambah seiring dengan peningkatan depot kristalin dan menyebabkan tercapainya kadar insu-dosis. Secara klinis, hal tersebut merupakan masalah yang lin sirkulasi yang rendah dan berkesinambungan. Insulin glargin rnemiliki onset kerja yang perlahan (1-1,5 jam)sangat penting karena farmakokinetik dan farmakodi- dan mencapai efek maksimum setelah 4-6 jam. Aktivitasnamik insulin NPH dan reguler dalam dosis kecil sangat maksimum tersebut dipertahankan selama 1.1.-24 jam atauberbeda dari farmakokinetik dan farmakodinamiknya pa-da dosis besar. Insulin larut yang bekerja-singkat adalah lebih lama. Glargin biasanya diberikan sekali sehari mes-satu-satunya tipe insulin yang harus diberikan secara in- kipun beberapa individu yang sangat sensitif terhadaptravena karena pengenceran menyebabkan insulin hek- insulin lebih baik menerima sediaan dengan dosis terpi-samer segera berdisosiasi menjadi monouler. Insulin ter- sah (dua kali sehari). Untuk mempertahankan kelarutarysebut berguna khususnya untuk terapi intravena pada formulasi insulin tersebut sangat asam (pH 4,0) dan insu-penanganan ketoasidosis diabetik dan ketika kebutuhan lin glargin sebaiknya tidak dicampur dengan insulininsulin cepat berubah, seperti setelah pembedahan atau lainnya. Jarum suntik harus digunakan secara terpisahselama infeksi akut. untuk meminirnalkan risiko terjadinya kontaminasi dan berkurangnya efektivitas insulin. Pola absorbsi insulin3. Insulin dengan,masa kerja sedang dan lama- a. Insulin NPH (neutral protanine Hagedorn, atau glargin tampaknya tidak ditentukan oleh tempat anatomisisofan)-Insulin NPH adalah insulin dengan masa kerja suntikan, dan obat ini memiliki sifat imnogenisitas yangsedang serta absorpsi dan mula kerja yang lambat yang lebih lemah ketimbang insulin manusia pada penelitiandibuat dengan menggabungkan insulin dan protamin da-lam jumlah yang sesuai sehingga kedua zat tersebut tidak dengan hewan. Interaksi glargin dengan reseptor insulinada yang tidak membentuk kompleks (\"isofan\"). Protamin serupa dengan interaksi insulin alamiah dan tidak me-merupakan campuran enam senyawa utama dan bebe-rapa senyawa minor dengan struktur serupa yang diisolasi nunjukkan peningkatan aktivitas mitogenik in vitro.dari sperma rainbow trout. Senyawa-senyawa ini merupa- Pengikatan glargin enam sampai tujuh kali lebih kuatkan peptida yang kaya akan arginin dengan berat mole-kul rerata sekitar 4400. Untuk membentuk suatu kompleks ketimbang pengikatan insulin alami pada reseptor faktorisofan (di dalamnya tidak terdapat komponen yang masih pertumbuhan yang mirip-insulin (IGF-1), namun maknamempunyai tempat pengikatan yang kosong), diperlukan klinis hal tersebut masih belum jelas. c. Insulin detemir-Insulin ini adalah analog insulin dengan masa kerja lama yang paling mutakhir dikem- bangkan. Treonin terminal dibuang dari posisi B30 dan asam miristat (suafu asam lemak dengan 14 atom

712 I BAB4l hingga membutuhkan insulin dalam dosis tinggi, tersedia insulin manusia reguler U500 dalam jumlah terbatas.karbon) dilekatkan pada lisin terminal 829. Modifikasi Sistem Pemberian lnsulinini memperlama ketersediaan analog insulin suntikan Mode standar terapi insulin adalah suntikan subkutandengan meningkatkan swa-agregasi di jaringan subkutan dengan menggunakan spuit dan jarum suntik yang kon-dan pengikatan pada albumin secara reversibel. Insulin vensional dan sekali-pakai. Selama tiga dekade terakhir,detemir memiliki efek yang paling dapat diandalkan dari banyak dilakukan eksplorasi cara pemberian lain yanggolongan insulin dengan masa kerja sedang dan lama. dilakukan dan kini tersedia insulin inhalan.Insulin detemir kurang menimbulkan hipoglikemia A. Surunxeru PeN Ponrleet (Ponreate Peu lntcronlketimbang insulin NPH. Insulin detemir memiliki onset U\"t\"k -\"*\"d\"hk-, p\"\"y\"\"ttk\"r tr\"dt. *kerja yang bergantung 1,-2 jam dan lama kerja melebihidosis, sekitar 24 jam. Insulin ini diberikan dua kali sehari pel, terutama selama terapi intensif insuliry suntikan penagar tercapai kadar insulin pada keadaan basal secara portabel Qtortabel pen-sized injector) telah dikembangkan. Suntikan ini berupa cartridge insulin dan jarum yang dapatberkesinambungan. diganti-gdnti. Pen insulin sekali-pakai juga tersedia untuk sediaan terpilih. Sediaan tersebut adalah insulin regulef,4. Insulin Campuran-Karena insulin NPU dengan masa insulin lispro, insulin aspart, insulin glulisin, insulin glar-kerja sedang membutuhkan beberapa jam untuk menca- gin, insulin detemir, dan sejumlah campuran NPH denganpai kadar terapeutik yang adekuat, penggunaannya pada insulin reguler, lispro, atau aspart (Tabel 41.-4). Suntik-penderita diabetes tipe 1 memerlukan tambahan insulin an portabel ini telah diterima dengan baik oleh penderitayang bekerja-cepat dan singkat sebelum makan. Untuk ke- karena penderita tak harus membawa spuit dan botolnyamanary insulin tersebut seringkali dicampur bersama insulin ke tempat kerja dan saat bepergian.dalam satu jarum suntik yang sama sebelum disuntikkan.Insulin lispro, aspart, dan glulisin dapat dicampur secara B. Penllnraru Countuuous Suscutewzous lnsuuuakut (yaitu, sesaat sebelum disuntikkan) dengan insulin Iuruston (CSll, Ponpn lrusuuru)NPH tanpa memengaruhi absorpsinya yang cepat. Akantetapi, sediaan premixed sangat tidak stabil. Untuk meng- Peralatan infus insulin subkutan berkesinambungan me-atasi hal tersebut, insulin'intermedia yang tersusun dari rupakan pompa open-loop eksternal untuk memberikankompleks isofan protamin dengan insulin lispro dan in- insulin. Peralatan ini memiliki suatu pompa yang dapatsulin aspart telah dikembangkan. Insulin intermedia ter- diprogram oleh pengguna sehingga dapat memberikan insulin dalam dosis yang diperlukan untuk setiap individusebut disebut sebagai \"NPL\" (neutral protamine lispro) dan basal memberi bolus insulin pengganti berdasarkandan \"NPA\" (neutral protamine aspart) dan memiliki lama hasil pemantauan kadar glukosa darah yang dilakukan pengguna sendiri. Biasanya, laju pemberian insulin padakerja yang sama seperti insulin NPH. Insulin intermedia keadaan basal selama 24 jam relatif konstan dari hari keini memiliki keuntungan karena dapat diformulasi dalam hari meskipun perubahan sementara pada laju tersebutbentuk kombinasi premixed NPL dan insulin lispro, dan dapat dilakukan untuk menyesuaikan perubahan jangkakombinasi NPA dengan insulin aspart. Selain itu insulin pendek sesuai kebutuhan. Contohnya, laju pemberian in-tersebut juga terbukti aman dan efektif pada beberapa sulin basal mungkin perlu dikurangi selama beberapa jam karena terjadinya peningkatan sensitivitas insulinuji klinis. FDA telah menyetujui penggunaan formu- yang timbul akibat aktivitas fisik yang berat. Sebaliknya, jumlah bolus insulin sering bervariasi dan digunakanlasi premixed NPl/insulin lispro 50%/50% dan75%/25y\" untuk mengoreksi kadar glukosa darah yang tinggi danserta NPA/irsulin aspart 70%/30%. Sejumlah sediaan de- memenuhi kebutuhan insulin pada waktu makan ber-ngan rasio lainnya tersedia di luar AS. Insulin glargin dan dasarkan kandungan karbohidrat dalam makanan dandetemir harus diberikan dalam suntikan terpisah. Kedua aktivitas fisik yang dilakukan saat itu. Pompa tersebut (terdiri atas suatu reservoir insulin, chip program, papaninsulin ini tidak dapat dicampur secara akut atau diberikan tombol, dan layar) berukuran seperti suatu penyeranta.dalam sediaqnpremixed dengan sediaan insulin lainnya. Pompa ini biasanya diletakkan pada ikat pinggang atau di dalam kantung, dan iruulin diinfus melalui selang plastikB. Pnoouxst ltrtsur-r'r tipis yang terhubung dengan set infus yang disisipkan ke dalam subkutan. Perut adalah tempat insersi set infusInsulin manusia-Produksi massal insulin manusia dan yang disukai meskipun pinggang dan paha juga dapatanalog insulin melalui teknik rekombinan DNA sekarangdibuat dengan menyisipkan gen proinsulin manusia ataugen proinsulin termodifikasi ke dalam Escheichia coliatau ragi dan mengolah proinsulin yang telah diekstraksimenjadi insulin atau molekul analog insulin.C. KorsrrurnnsrSemua insulin di AS dan Kanada tersedia dalam konsen-trasi 100 unit/mL (U100). Untuk penggunaan pada kasusresistensi insulin yang berat dan jarang ditemukan se-

IHORMON PANKREAS & OBAT ANTIDIABETES 713digunakan. Reservoir insulin, selang, dan set infus harus gantung pada pemberian insulin eksogen. Kelompok yangdiganti dengan menggunakan teknik steril setiap 2 atau3 hari. Pemberian insulin melalui CSII dianggap sebagai \"bergantung-insulin\" ini (tipe 1) mewakili sekitar 5-10% populasi penderita diabetes di AS. Kebanyakan pasienmetode penggantian insulin yang paling mendekati diabetes tipe 2 tidak memerlukan insulin eksogen untukkeadaan fisiologis. kelangsungan hidupnya, tetapi banyak yang memerlukan tambahan insulin eksogen bagi sekresi endogennya untuk Penggunaan peralatan infus berkesinambungan ini mencapai tingkat kesehatan yang optimal.dianjurkan pada individu-individu yang tidak mamPumencapai target kontrol ketika sedang menerima regimen Manfaat Kontrol Gula Darah pada Penderitainjeksi multipel dan pada keadaan yang memerlukan pe- Diabetes Mellitusngendalian kadar gula darah secara baik, misalnya padasaat kehamilan. Penggunaan peralatan tersebut secara Konsensus American Diabetes Association menyatakanoptimal memerlukan keterlibatan dan komitmen pasien bahwa kontrol gula darah secara intensif yang disertaisecara bertanggung jawab. Penggunaan velosulin (suatu dengan latihan penanggulangan sendiri secara kompre-insulin reguler) dan insulin aspart, lispro, dan glulisin hensif sdharusnya menjadi terapi standar pada penderita diabetes tipe 1 (lihat Boks: Keuntungan Kontrol Gula Da-pada pompa secara spesifik disetujui. Penggunaan pompa rah Secara Ketat pada Diabetes). Hal tersebut tidak berlakuinsulin adpart, lispro, dan glulisin lebih disukai karena untuk mereka yang menderita penyakit ginjal stadium lanjut dan lansia karena, pada kelompok ini, risiko hipogli-sifat farmakokinetiknya memungkinkan dilakukannya kemia lebih besar ketimbang manfaat kontrol gula darah yang ketat. Pada anak-anak berumur di bawah 7 tahun,pengendalian kadar gula darah tanpa meningkatkan risiko kerentanan yang ekstrem untuk mengalami kerusakan otak yang sedang berkembang akibat hipoglikemia me-terjadinya hipoglikemia. rupakan kontraindikasi kontrol gula darah yang ketat. Kesimpulan serupa tentang manfaat kontrol gula darahC. lr'rsulrru lurru-nru secara ketat pada diabetes tipe 2 dicapai dari penelitian dalam skala besar yang dilakukan di h'rggris.FDA telah menyetujui penggunaan sediaan insulin inha-lan dalam bentuk bubuk halus dan insulin manusia dalam Komplikasi Terapi lnsulinbentuk aerosol. Insulin mudah diserap ke dalam alirandarah melalui dinding alveolus tetapi tantangan yang A. Hrpoclrremrnmasih dihadapi adalah membuat partikel insulin yangcukup kecil agar dapat melewati percabangan bronkus 1. Mekanisme dan diagnosis-Reaksi hipoglikemia meru-tanpa harus terperangkap dan masih dapat memasuki al- pakan komplikasi tersering pada terapi insulin. Reaksi iniveolus dalam jumlah yang cukup agar menimbulkan efek dapat timbul akibat keterlambatan makan, asupan kar-klinis. Insulin yang diberikan melalui rute inhalasi memi- bohidrat yang tidak adekuat, aktivitas fisik yang lebih dariliki karakteristik farmakokinetik dan farmakodinamik in- biasa, atiu dosis insulin yang terlalu besar untuk keperlu-sulin yang bekerja-cepat dan singkat. Insulin inhalasi inimemiliki awitan kerja yang cepat dan cepat mencapai an yang singkat.kadar puncak (dalam waktu 30 menit) yang serupa de- Perkembangan hipoglikemia yangcepat pada individungan insulin lispro, aspar! dan glulisin, serta memilikipuncak kerla (2-2,5 jam) dan lama kerja (6-8 jam) yang se- dengan respons hipoglikemik yang masih berfungsi utuhrupa dengan insulin reguler. Insulin inhalan juga dapat di- rnenimbulkan tanda hiperaktivitas otonom, baik simpatisgunakan untuk memenuhi kebutuhan insulin pada waktu (takikardia, palpitasi, berkeringat, rasa gemetar) maupunmakan atau untuk mengoreksi kadar glukosa yang tinggi parasimpatis (mual, lapar) dan dapat berlanjut menjaditetapi tidak dapat untuk mengganti insulin pada keadaan kejang dan koma jika tidak ditangani.basal. Kurang datil}o/. dosis insulin yang diinhalasi (yangberkisar dari L mg sampai 6 mg) diabsorpsi. Satu miligram Pada individu yang sering mengalami episode hipo-insulin inhalan setara dengan 2-3 unit insulin reguler ma- glikemia selama menjalani kontrol gula darah yang ketat,nusia yang disuntikkan secara subkutan. Kekhawatiran tanda peringatan sistem otonom akan terjadinya hipo- mengenai keamanan penggunaannya mencakup kemung- glikemia menjadi kurang sering timbul atau bahkan tidakkinan terjadinya fibrosis paru atau hipertensi pulmonal, timbul sama sekali. Kondisi didapat yang berbahaya ini penurunan kapasitas difusi oksigen atau volume paru, dan disebut \"hypoglycemic unautareness\". Bila pasien kurang pembentukan antibodi insulin yang berlebihan. merasakan tanda-tanda awal peringatan penurunan kadar glukosa darah, mereka mungkin tidak melakukan pe-Pengobatan dengan lnsulin nanganan yang sesuai tepat waktu. Pada pasien dengan hipoglikemia yang persisten dan tidak ditangani, mani- Klasifikasi diabetes mellitus pada saat ini mengidentifikasi festasi klinis akibat kelebihan insulin dapat timbul (ke- suatu kelompok penderita yang hampir tidak menyekresi insulin sama sekali dan kelangsungan hidupnya ber-

714 I BAB 41 Suatu studi prospektif teracak dalam jangka panjang tersebut menderita berat badan berlebih (overweight) dan hipertensi. Pasien diberikan terapi dengan diet saja atauyang melibatkan 1441 pasien diabetes tipe 1 di 29 institusi terapi intensif dengan insulin, klorpropamid, gliburid, atau glipizid. Metformin merupakan pilihan untuk pasien kesehatan pada tahun 1993, melaporkan bahwa kadar glu- dengan respons yang tidak adekuat terhadap terapi lain- kosa darah yang \"mendekati normal,, menimbulkan pe- nya. Kontrol tekanan darah secara ketat ditambahkan nundaan onset dan perlambatan bermakna progresivitas sebagai suatu variabel, untuk tujuan ini dapat digunakankomplikasi neuropati dan mikrovaskular pada diabetes inhibitordalam periode tindak-lanjut (foltow-up) hingga l0 tahun atau pada enzim pengkonversi angiotensin, penyekat B, (Diabetes Control And Complications Trial IDCCT] Research beberapa kasus, suatu penyekat kanal kalsium. Group, 1993). Pada kelompok pasien yang diterapi secaraintensif, kadar hemoglobin terglikosilasi rerata HbA,. se- Kontrol diabetes secara ketat dengan penguranganbesar 7,2 % (normal <6%) dan kadar rerata glukosa dirah kadar HbA,. dari 9,1% sampai 7% terbukti menurunkansebesar 155 mg/dL dicapai, sedangkan pada kelompok yangditerapi secara konvensional, kadar HbA,. rerata menca- risiko terjadinya komplikasi mikrovaskular secara keselu-pai 8,9% dengan kadar glukosa darah rerata sebesar 225 ruhan dibandingkan dengan hasil yang dicapai oleh te-mg/dL. Selama periode studi tersebut, rata-rata selama 7 rapi konvensional (kebanyakan dengan diet saja, yang mengurangi kadar HbA,. sampai 1,9%). Efak terhadaptahun, sekitar 60% penurunan risiko terjadinya retinopati, komplikasi kardiovaskular tidak ditemukan pada salahnefropati, dan neuropati diabetik diamati pada kelompok satu jenis terapi lecara khusus; terapi dengan pemberianyang menjalani kontrol secara ketat dibandingkan ke- metformin saja menurunkan risiko terjadinya penyakitlompok yang menjalani kontrol standar. makrovaskular (infark miokard, stroke). Selain itu, studi DCCT telah memperkenalkan konsepglycemic memory, yaitu keuntungan jangka panjang dari Kontrol hipertensi secara ketat juga menimbulkansetiap periode kontrol gula darah yang signifikan. Dalam efek bermakna yang mengejutkan terhadap penyakitperiode tindak-lanjut (follow-up) selama 6 tahun, keduakelompok yang menjalani terapi secara intensif dan mikrovaskular (selain komplikasi terkait-hipertensi yangkonvensional mencapai tingkat kontrol gula darah yangsetara dan keduanya mengalami penambahan ketebalan lebih konvensional) pada pasien diabetes ini. Studi-studilapisan intima-media pada arteri karotis. Akan tetapi, tersebut menunjukkan bahwa kontrol gula darah secarastudi kohort menunjukkan bahwa kelompok yang diterapi ketat menguntungkan pasien diabetes tipe I dan 2.secara intensif mengalami penebalan intima karotis yang Uji 5TOP-NtDDM menindak-lanjuti 1429 pasien dengansecara signifikan lebih sedikit. gangguan toleransi glukosa yang dipilih secara acak untuk Studi Diabetes Prospektif lnggris (UKpDS) merupakan diterapi dengan akarbosa atau plasebo selama 3 tahun. Ujisuatu studi prospektif teracak dalam cakupan yang sangatluas dan dilakukan untuk mempelajari efek kontrol gula ini menunjukkan bahwa normalisasi kontrol gula darah pada subjek dengan gangguan toleransi glukosa secaradarah secara intensif dengan beberapa tipe terapi dan signifikan mengurangi risiko penyakit kardiovaskular. Ke-efek kontrol tekanan darah pada pasien diabetes tipe 2. lompok yang diterapi dengan akarbosa mengalami penu- runan insiden penyakit kardiovaskular mayor dan hiper-Keseluruhan 3867 pasien yang baru didiagnosis menderita tensi secara bermakna. Suatu analisis prospektif padadiabetes tipe 2 diteliti selama 10 tahun. Banyak dari pasien subkelompok pasien dengan kontrol plasebo menunjuk- kan penurunan nyata pada progresivitas ketebalan lapisan intima-media arteri.bingungan, kelemahan, perilaku yang aneh, koma, kejang) hipoglikemia ringan dengan penderita yang saclar clanpada saat ini mereka mungkin tidak mampu memperoleh dapat menelan, tablet dekstrosa, gel glukosa, atau minum-atau menelan makanan yang mengandung glukosa secara an atau makanan yang mengandung gula dapat diberikan.aman. Hyp o gly ce mi c ar t) arene s s da pa t dikembalikan denganmencegah sering berulangnya episode hipoglikemia. Jika hipoglikemia yang lebih berat menimbulkan ketidak-Suatu gelang identifikasi, kalung atau kartu identifikasi sadaran atau stupor, terapi pilihannya adalah memberi-di dalam dompet atau tas serta beberapa bentuk sediaan kan 20-50 rnl- larutan glukosa 50% melalui infus intravenaglukosa yang cepat diabsorpsi harus dibawa oleh setiap selama lebih dari 2-3 menit. Jika terapi intravena ticlakpenderita diabetes yang menjalani terapi dengan obat-obat tersedia, suntikarr 1 mg glukagon subkutan atau intramus-hipoglikemik. kular biasanya akan mengembalikan kesadaran clalarn2. Penanganan hipoglikemia-Semua manifestasi hipogli- waktu 15 mer-rit unfuk memungkinkan pasien menelankemia cepat dihilangkan oleh pemberian glukosa. Untuk gula. Jika pasien mengalami stupor dan glukagon tidakmempercepat absorbsi, glukosa atau gula sederhana tersedia, sejumlah kecil rnadu atau sirup dapat dimasuk-harus diberikan, terutama dalam bentuk cair. pada kasus kan ke dalam kantung pipi. Akan tetapi, pada umumnya, pemberian makanan per oral dikontraindikasikan pada

IHORMON PANKREAS & OBAT ANTIDIABETES 715penderita yang tidak sadar. Tim pelayanan medis gawat- merupakan alternatif untuk menggantikan sulfonilureadarurat harus dihubungi setiap pasien mengalami gang- yang bekerja-singka! tolbutamid. Tiazolidinedion, yang dikembangkan sejak awal tahun 1980an, merupakanguan kesadaran yang berat. obat yang sangat efektif mengurangi resistensi insulin. Inhibitor alfa-glukosidase memiliki efek antidiabetik yangB. h,rutuopnroloct TERApt lt'tsulltt relatif lemah dan efek samping yang cukup bermakna, serta digunakan terutama sebagai terapi tambahan padaPaling sedikit lima kelas molekul antibodi insulin dapat individu yang tidak dapat mencapai target kadar guladihasilkan selama menjalani masa Pengobatan denganinsulin pada diabetes: IgA, IgD, IgE, IgG, dan IgM. Terda- darahnya dengan obat-obat lain.pat dua jenis utama kelainan imunologis pada penderita INSULIN SECRETAGOGUE=diabetes: SULFONITUREA Mekanisme Keria1, Alergi insulin-Alergi insulin, suatu tipe hipersensiti- Efek utama sulfonilurea adalah meningkatkan pelepasanvitas segera, merupakan suatu keadaan yang iarang terjadi insulin dari pankreas (Tabel 41-5). Dua mekanisme tam-dan terbentuk urtikaria lokal atau sistemik yang disebab- bahan kerja obat ini telah dikemukakan-penurunan kadarkan oleh pelepasan histamin dari sel mast jaringan yang glukagon serum dan penutupan kanal kalium di jaringandisensitisasi oleh antibodi anti-insulin IgE. Pada kasus selain pankreas.yang berat, anafilaksis dapat terjadi. Karena sensitivitas le-bih sering timbul terhadap kontaminan protein n6'ninsulin, A. PeupasnN lNsuLrN DARI SEt p Pxtxneminsulin analog dan insulin manusia sangat mengurangiinsidens terjadinya alergi insulin, terutama reaksi lokal. Sulfonilurea berikatan dengan reseptor sulfonilurea de- ngan berat molekul 140 kDa dan afinitas tinggi yang ber-2. Resistensi imun insulin-Kebanyakan penderita yang hubungan dengan kanal kalium satu-arah yang sensitif-diobati dengan insulin akan membentuk antibodi anti-insulin IgG dalam sirkulasi dengan titer rendah, yang ATP di sel B bagian dalam. Pengikatan sulfonilureamenetralkan kerja insulin dalam jumlah kecil' Kadang-kadang, titer antibodi insulin menimbulkan resistensi dan menghambat efluks ion kalium melalui kanal tersebut dandapat berkaitan dengan proses autoimun laimya seperti menimbulkan depolarisasi. Depolarisasi membuka suatulupus eritematosus.C. LrpoorsrnoFr Dr TEMpAT Sunrtrnru Tabel 41-5. Pengaturan pelepasan insulin padaSuntikan preparat insulin hewan dahulu menimbulkan manusia.ahofi jaringan lemak subkutan di tempat suntikan. Jenis Perangsang pelepasan insulinkomplikasi imun ini sudah jarang terjadi sejak dikem- Glukosa, manosa Leusinbangkannya preparat insulin manusia atau insulin analog Stimulasi vagaldengan pH netral. Suntikan preparat ini secara langsung S u lfon ilu reapada daerah atrofi seringkali menyebabkan pemulihankontur normal. Hipertrofi jaringan lemak subkutan tetap Penguat pelepasan insulin yang diinduksi glukosamerupakan suatu masalah jika disuntik berulang kali di Hormon enterik: Peptida mirip-glukagon 1 (7-37)tempat yang sama. Akan tetapi, hal ini dapat dikoreksi Polipeptida penghambat gastrindengan menghindari tempat penyuntikan yang spesifik Kolesistokinin Sekretin, gastrintersebut atau dengan sedotlemak (Iipo su ction). Penguat saraf: Stimu lasi adrenoseptor-Pffi OBAT.OBAT ANTI DIABETI K Asam amino: ORAL _._.....lr.eirit.Empat kategori obat antidiabetik oral kini tersedia di Penghambat pelepasan insulinAmerika Serikat insulin secretasogue (sulfonilurea, megli- Saraf: Efek simpatomimetik-cr katekolamintinid, derivat D-fenilalanin), biguanid, tiazolidinedion, Humoral: Somatostatin, amylindan inhibitor o-glukosidase. Sulfonilurea dan biguanid Obat-obatan: Diazoksid, fenitoin, vinblastin, kolkisintersedia sejak dulu sebagai pilihan terapi inisial untukdiabetes tipe 2. Kelas terbaru insulin secretagogue yang lDimodifikasi dan diproduksi ulang dengan izin, dari Greenspan F5,bekerja-cepat, yaitu meglitinid dan derivat D-fenilalanin Strewler GJ (editor): Basic & Clinical Endocrinology, 5th ed' Pertama kali diterbitkan Appleton & Lange. Hak Cipta @ 1997 oleh McGraw-Hill Companies, lnc.

716 / BAB41kanal kalsium bergerbang-tegangan dan menimbulkan pada penderita yang mendapat obat tertentu (misalnya,influks kalsium dan pelepasan insulin. dikumarol, fenilbutazon, beberapa sulfonamid) yangB. prruununnN KoNsENTRAst GLUKAG'N Senu^a menghambat metabolisme tolbutamid.Pemberian rrrlfor,il.rr\"u @ Klorpropamid mempunyai waktu paruh 32 jam danderita diabetes tipe 2 mengurangi kadar glukagon serum, dimetabolisme secara perlahan di hati menjadi produkyang dapat ikut berperan menimbulkan efek hipoglikemik yang masih memiliki aktivitas biologis; kira-kira 20- 30% diekskresikan dalam bentuk utuh ke dalam urin.obat ini. Mekanisme penekanan sulfonilurea terhadapkadar glukagon ini masih belum jelas namun agaknya Klorpropamid juga berinteraksi dengan obat yang dise-melibatkan inhibisi tidak langsung akibat peningkatan butkan sebelumnya yang bergantung pada katabolismepelepasan insulin dan somatostatin, yang menghambat oksidatif hati, serta dikontraindikasikan pada penderitasekresi sel-A. insufisiensi hati atau ginjal. Dosis yang lebih tinggi dari 500 mg perhari meningkatkan risiko terjadinya ikterus.C. PeruurupnN KANAL Kllrulvr D! JARINGAN sELAtN Dosis pemeliharaan rerata adalah 250 mg per hari, yangPnrurnens diberikan sebagai dosis tunggal pada pagi hari. ReaksiInsulin secretagogue berikatan dengan reseptor sulfonilu- hipoglikemia berkepanjangan lebih sering terjadi padarea di kanal kalium di jaringan selain pankreas, namun pasien lansia dan obat ini dikontraindikasikan untukafinitas pengikatannya bervariasi di antara golongan obat kelompok pasien tersebut. Efek samping lain mencakupdan jauh kurang kuat ketimbang di kotannya reseptor sel hyperemicfluslz setelah meminum alkohol pada pasien yangB. Makna klinis pengikatan di luar jaringan pankreas ini merniliki predisposisi genetik dan hiponatremia akibatbelum dketahui dengan pasti. dilusi. Toksisitas hematologik (leukopenia transien, trom- bositopenia) terjadi pada kurang dati\"! o/o pasien.Kemanjuran & Keamanan Sulfoniturea Tolazamid sebanding dengan klorpropamid dalamPada tahun 1970, The LJniaersity Group Diabetes program hal potensi, tetapi lama kerjanya lebih pendek. Tolazamid(UGDP) di AS melaporkan bahwa angka kematian akibat diserap lebih lambat ketimbang sulfonilurea yang lain, danpenyakit kardiovaskular pada pasien diabetes yang diobati efeknya terhadap kadar gula darah tidak tampak untukdengan tolbutamid sangat banyak dibandingkan denganpenderita yang diobati dengan insulin atau mereka yang beberapa jam. Waktu paruhnya sekitar 7 jam. Tolazamid,mendapat plasebo. Karena terjadinya kesalahan pada dimetabolisme menjadi beberapa senyawa yang tetapdesain studi, studi tersebut berikut kesimpulannya tidak mempunyai efek hipoglikemik. Jika lebih dari 500 mg tola_ zamid/hari dibutuhkarg dosis tersebut harus dibagi danditerima secara umum. Suatu studi di Inggris, UKPDS, diberikan dua kali sehari.tidak menemukan efek yang tidak diinginkan pada sistem 2. Sulfonilunea Generasi Keduakardiovaskular pada penggunaan sulfonilurea dalam pe-nelitian jangka panjang dengan cakupan yang luas. Sulfonilurea generasi kedua lebih sering digunakan ke- Sulfonilurea masih terus digunakan secara luas dan timbang sulfonilurea generasi pertama di AS karena efek sampingnya lebih jarang terjadi dan kurang berinteraksienam di antaranya tersedia di Amerika Serikat (Tabel4'l-6). dengan obat-obat lain. Senyawa sulfonilurea yang potenSulfonilurea tersebut secara konvensional dibagi menjadi ini (gliburid, glipizid dan glimepirid) harus digunakan se- cara hati-hati pada pasien dengan penyakit kardiovasku-generasi pertama dan kedua, yang berbeda terutama dalam lar atau pada pasien lansia karena hipoglikemia terutamahal potensi dan efek sampingnya. Sulfonilurea generasi berbahaya bagi lansia tersebut.pertama semakin sulit untuk didapatkan dan karena sul-fonilurea generasi kedua menjadi obat generik dan lebih Gliburid dimetabolisme di hati menjadi produk de-murah, produksi obat generasi pertama kemungkinan ngan aktivitas hipoglikemik yang sangat rendah. Dosisakan dihentikan.1. Sulfonilurea Generasi pettama awal yang biasa diberikan adalah 2,5 mg/hari atau lebih kecil, dan dosis pemeliharaan rerata adalah 5-10 mg/Tolbutamid diabsorbsi dengan baik namun cepat dime-tabolisme di hati. Lama kerjanya relatif pendek dengan hari, yang diberikan sebagai dosis tunggal pada pagi hari;waktu paruh eliminasi 4-5 jam, dan paling baik diberikan dosis pemeliharaan yang lebih tinggi dari 20 mg/haridalam dosis terbagi. Karena waktu paruhnya yang tidak dianjurkan. Suatu bentuk formulasi ',micronized,, gliburid (Glynase PresTab) kini tersedia dalam berbagaipendek, obat ini menjadi sulfonilurea yang paling aman ukuran tablet. Akan tetapi, terdapat beberapa pertanyaandigunakan pada pasien diabetes lansia. Hipoglikemia mengenai kesetararaannya secara biologis dengan bentukyang berkepanjangan jarang dilaporkan, kebanyakan non-mi*onized, dan FDA menganjurkan pemantauan se-