Bab 49 Virus Tumorigenik

\fTRg,$S TUIWGffiBffiffiruFK .J.1;,ii .'rt. r!t!t'; iire*eiehuluar: sifat sel sedemikian sehingga menyerupai sifat selPada binatang retrovirus diketahui sebagai salah tumor in pipo. Proses perubahan itu disebutsatu penyebab timbulnya tumor dan penyakitlimfoproliferatif lain. Penyakit itu didapat mela- transformasi. Dari berbagai percobaan, sifat sel yang meng-lui cara infeksi eksogen atau melalui infeksi alami transformasi oleh virus dan yang membe-kongenital (diturunkan sebagai provirus). Misal- dakannya dengan sel normal diketahuinya saja sarkoma pada ayam yang disebabkan lain: ^nt^taoleh virus sarkoma Rous; sarkoma pada mencitakibat infeksi oleh Harvey murine sarkoma 1,. Sel yang mengalami trasformasi mengandungvirus ataupun Kirsten murine sarkomavirus. sebagian atau seluruh genom virus penyebab.Dapat dibuktikan pula bahwa virus penyebab, Genom virus tersebut dapat berada dalamjika diisolasi dari penderitanya dan disuntikkan keadaan terintegrasi dengan kromosom selke binatang sehat akan menimbulkan penyakit atau berada di luar kromosom sel (dalamyang sama seperti halnya diperlihatkan olehvirus leukemia mencit bentuk plasmid).b;t :r-:'e n sf ,= rs-na s r 5*i Akr Tergantung virus dan sel hospesnya,$ nil*l ls i Vi c..c.t genom virus dalam sel mungkin berekspresiKarena dasar utama dari tumorigenesis adalah dan mungkin juga tidak. Fenomena ini pen-perubahan sifat pada sel, maka pengertian ter- ting karena t:! i:)i,;.,) hal ini berkaitan denganhadap tumorigenesis oleh virus akan lebih jelas fenomena !i i t t t:i. 1 t r i ; i. c ;;i t',t, {,s i. ii ;, t1jika hubungan sel dan virus dipahami denganbaik. Dalam bab terdahulu telah disebutkan 2. Pada umumnya sel yang transformasi me-bahwa salah satu akibat infeksi oleh virus padasel adalah hubungan yang sifatnya non litik. nimbulkan tumor jika disuntikkan padaPada keadaan itu infeksi virus tidak menyebab- binatang, khususnya pada binatang yangkan kematian atau kerusakan sel, tetapi mengubah mendapat penunrnan kekebalan. Jenis tu- mornya dapat jinak atau ganas. 3. Sel yang transformasi berbeda morfologi- nya dibandingkan sel normal. Selain itu pola 483

484 Buku Ajar Mikrobiologi Kedokterantumbuh-kembang biaknya berbeda: sel nor- misalnya saja virus dari golongan herpesvirus;mal berkembang biak sampai suatu tingkat papilomavirus; hepadnavirus; retrovirus dankepadatan dan dengan orientasi pertum- beberapa virus lain.buhan tertentu untuk kemudian proses kem-bang biaknya terhenti karena adanya contact Tumorigenesis oleh Virus pada Binatanginhibition dan hasil tumbuh kembangnyamempunyai pola teratur; sedangkan sel yang Peran virus sebagai penyebab timbulnya tumortransformasi tidak mengikuti hal-hal di atas. pada binatang, baik yang jinak maupun yang ganas telah banyak dibuktikan. Postulat Koch4. Sel fibroblas normal baru akan berkembang tentang kriteria penyebab penyakit dengan mudah dapat dibuktikan, yaitu: (i). Virus dapat diisolasi biak jika terlebih dahulu melekat pada substrat dan dimurnikan dari jaringan rumor, (ii). Virus tersebut dapat diinfeksikan pada binatang sehat padat, yang disebut fenomena anchorage- dengan menimbulkan penyakit yang sama. dEendent multiplication. Sel yang transfor- Dari berbagai percobaan beberapa kemung- masi dapat berkembang biak tanpa lebih dahulu melekat pada substrat padat serta mampu kinan mekanisme molekuler tumorigenesis pada membentuk koloni pada media agar semisolid. binatang dapat diketahui. Ringkasnya adalah:5. Sel yang transformasi jrya berbeda banyak t. Terdapat dua golongan onkogen, yaitu pro-dalam sifat lain dibandingkan dengan sel toonkogen yang dimiliki oleh sel dan biasanormal. Sel yang transformasi mempunyai disebut c-onc atav protoonkogen dan onkogen virus yang disebut a-onc. Semua sel normalaktivitas glikolisis dan transpor gula seder- mamalia dianggap membawa c-onc dan sifat ini diturunkan. Sebalikn y a, tidaksemua virushana ke dalam sel lebih tinggi dibandingkan tumorigenik membawa r,,- onc. dan tumorige- nesis oleh virus tanpa r,-onc terjadi dengansel normal. Selain itu menunjukkan pula mekanisme yang berbeda dengan tumori- genesis oleh virus yang memb awa p-onc.perubahan komposisi kimia dan antigen di 2. Tumorigenesis viral pada dasarn ya dapatmembran plasmanya. Antigen baru tersebut dibagi tiga tahap yang masing-masing tahapdapat berupa yang khas virus danatatr antigen s^enltiygaenng baru atau berubah. dapat tumpang tindih urvtannya, yaitu:Pada sel yang transf.ormasi juga dapat dite- tahap inisiasi, promosi dan progresi.mukan perubahan kromosom, baik berupa 3. Tahap inisiasi dimulai dengan pengaktifandelesi dan atau duplikasi sebagian arau selu- protoonkogen dan dari berbagai penelitian terdapat berbagai macam kemungkinan, yairu:ruh kromosom. Dr antara berbagai virus, yang mampu me-nyebabkan transformasi sel terutama termasukvirus yang mampu menimbulkan infeksi laten,

Wrus Tumorigenik 485 a. Terladinya mutasi titik atau noktah. biasanya membuat zat yang menekan faktor- b. Terjadinya transduksi protoonkogen oleh f.aktor di atas yang disebut groruth inhihiting virus, sehingga terjadi pergantian pro- moter protoonkogen sel oleh promoter compounds. Dengan berbagai mekanisme, yang virus yang kekuatannya lebih besar belum semuanya jelas, pada sel tumor terjadi ketidakharmonisan pembelahan dan diferen- darip ada p romoter aslinya. siasi sel. c. Terjadinya integrasi promoter virus yang Tampaknya tumorigenesis dan karsinoge- kekuatannya besar di dekat protoonko- nesis tidak dapat dilepaskan dari interaksi faktor gen sel yang mengakibatkan r.erjadinya infeksi viral dan faktor karsinogen lain. Dengan kotranskripsi. kata lain, tumorigenesis atau karsinogenesis adalah proses yangbertinskat dan kompleks. d. Aktivasi cara lain yang mekanismenya Tumorigenesis pada Manusia masih tidak jelas. Pada leukemi unggas ditemukan adanya promoter Avian leu- Penentuan hubungan sebab dan akibat kemic virus (ALV) yangberjauhan dari ^rttara protoonkogen. infeksi virus dan timbulnya tumor, khususnya Tahap selanjutnya terjadi pada tingkat pasca- yangstf.atnya ganas sangat sulit dibuktikan padatranskripsi. Dalam hal ini perlu selalu diingat manusia. Percobaan pada manusia hidup jelasbahwa pada sel normal terjadi hubungan harmo- tidak mungkin, sementara percob aan in pitronis antara proses pembelahan dan proses diferen-siasi sel. Kedua proses di atas pada tingkat genetis pada sel-sel yang berasal dari jaringan manusiadiatur oleh berbagai jenis gen yang masing- belum tentu selaras dengan kejadian in aiuo.masing menentukan jenis proteiny^ng akan di- Pemakaian binatang percobaan sebagai modelekspresikan oleh sel. Protein-protein yang meru-pakan faktor penumbuhan bekerja pada tingkat j uga mempu ny ai bany ak kelemahan kar ena p adadiferensiasi sel yang tertentu, biasanya tidak ber-ikatan dengan gen dan berguna untuk mengin- virus dikenal trofisme, yangberarti virus yangduksi sintesis faktor-faktor diferensiasi. Faktordiferensiasi sel sendiri banyak ragamnya dan menyerang manusia belum tentu menyerangagar proses diferensiasi berjalan baik diperlukan binatang dan sebaliknya. Lpalaei virus yanginteraksi harmonis di antara sesamanya. Secarafisik, faktor diferensiasi brasanya berikatan diduga sebagai penyebab tumor pada manusiadengan gen. Setelah sel berdiferensiasi baik, sel umumnya merupakan virus-virus laten. Karena itu postulat Koch sulit diberlakukan untuk virus tumorigenik pada manusia. Sebagai alternatil dari postulat Koch, Evans mengajukan beberapa kriteria untuk menentukan hubungan etiologik virus dengan tumor (postulat Evans), yang ringkasnya:

486 Buku Ajar Mikrobiologi Kedokteran1,. Adanya korelasi nyara insidensi penyakit :.l\"porr-*na\"\" da11 r):tpc:;rlr'r dalam suatu kaitan waktu yang 4. Hepadnaviridae jelas. 5. Retroviridae2. Adanya korelasi ryata antara penyakit dan 6. Poxviridae tanggap kebal terhadap virus yang diduga dan yang dianggap tumorigenik bagi manusia sebagai penyebab di antaranya: Herpes simpleks virus tipe 2 dan3. Virus atau gennya serta ekspresi gen virus Epstein-Barr virus (anggota Herpesviridae), dapat dipertunjukkan pada sel tumor Human papillomavirus/HPV (anggota Papova- viridae), Hepatitis B virus (anggota Hepadna-4. Virus yang diduga sebagai penyebab mem- punyai kemampuan in ,uitro untuk men- viridae), Ilunian l' cel.l lytrrphotrotl:ic aitus/ transformasi sel normal HTLV layl Hr.trnari lrt nlnorieiicielic)t ?Lrrts/IIIV5. Adanya korelasi fiyata antara vaksinasi dan (anggota Retroviridae), Moluscum contagiosum virus (anggota Poxviridae). Adenoviridae, walau- insidensi penyakit. pun tumorigenik bagi binatang belum terbukti tumorigenik bagi manusia. Sampai saat ini virus yang dianggap bersifattumorigenik ter dapat dalam keluarga:1. Herpesviridae2. Adenoviridae HF$T H gFf-&A-RR vgleErs d.HBv)t il'',,11+ -,.: 5. Antigen limfositik (L),rtphor\"\",,tr-deterntirut:d :.,,.11 me:tnbrdne 'tnii.gen atau LyMDA).Virus termasuk keluarga Herpesviridae dan Patogenesis dan gambaran klinis penyakitmempunyai sifat serupa dengan anggora lainnya Virus mampu menyerang manusia dan monyet;(lihat bab Herpesviridae). Ditinjau dari sudut hospes selulernya adalah sel limfosit B, sel epitelimunologi, virus Epstein-Barr membawa anti- orofaring dan nasofaring. Virus ditularkan mela-gen sebagai berikut: lui saliva penderita. Penularan ini terjadi biasa- nya melalui ciuman dan karenanya penyakitl. Antigen inti (EBV tttrcleir snligr,r atau EBNA) yang timbul disebut pula sebagai ktssing di:e\"tse.2. Antigen awal R (-arl1, antigen atau EA-R) Infeksi dimulai dengan menempelnya virus pada3. Antigen awal D (EA-D)4. Antigen kapsid (Viral capsid rtntigt:n ,1s,111 vcA)

Virus Tumorigenik\" 487reseptor di epitel orofaring dan nasofaring yang laring. Dalam darah penderita ditemukan leukositosis dan jika infeksi mengenai sel lim-berupa glikoprotein. Ternyata glikoprotein fosit B, dalam darahnyadapat ditemukan adanyatersebut juga merupakan reseptor komplemen antibodi heterofil.C3d. Di dalam epitel, virus berkembang biak Akhir-akhir ini EBV juga dikaitkan dengan manifestasi klinis chronic fatigwe syndrome, yaitudan mengakibatkan ekspresi antigen: EA, VCAdan MA. Selanjutnya virus masuk dan meng- suatu keadaan dimana penderita sering mengeluhinfeksi sel limfosit B. kelelahan, demam ringan dan gangguan kon- Infeksi pada sel limfosit mampu menyebab- sentrasi.kan terjadinya imortalisasi sel dan mengubahnya Selain itu EBV juga dikaitkan dengan keja-menjadi sel limfoblas yang mengekspresikan dian berbagai kelainan limfoproliperatif, lim-antigen EBNA dan LYMDA. Sebagai reaksi ter- foma Burkitt dan karsinoma nasofaring. Bagai- mana persisnya karsinogenesis akibat infeksihadap infeksi, sel-sel limfosit T supresor akan oleh EBV belum diketahui rinci. Kofaktor lainmengalami proliferasi menjadi sel-sel limfoblas diduga berperan dalam karsinogenesis. Alasan-dan menimbulkan terjadinya pembesaran hati, nya adalahkelenjar limfe, limpa dan pada fase lanjut penya- 1. EBV tidak menyebabkan transformasi selkit mononukleosis infeksiosa. Dari penelitian eprtel in L)itro, tetapi gabungan efek karsi-diketahui pula bahwa paling tidak terdapat dua nogen kimia dan EBV dapat menyebabkangalur virus, yaitu galur yang menyebabkan infeksi transformasi sel.litik dan galur yang menyebabkan transformasi 2, Telaah epidemiologi menunjukkan bahwasel. Yang terakhir merupakan galur yang ter- beberapa zar kimia alami dapat diubah atausering diisolasi. Sebagian kecil infeksi juga ditu- diaktivasi oleh sel menjadi karsinogen lebihlarkan melalui transfusi darah. kuat, misalnya saja kelompok N nitroso- Pada anak, infeksi sering asimtomatik. amin dalam ikan asin menjadi N-metil-N- nitro-N-nitroso guanidin.\Taiaupun asimtomatik, kira-kira 9Oolo pende-rita secara intermiten mengeluarkan virus dalam 3. Sekalipun EBV menyebabkan transformasisalivanya untuk jangkawaktu sangat lama. Padaorang dewasa muda, kira-kira setengahnya sel limfosit B, tidak semua penderita infeksibermanifestasi klinis mononukleosis infeksiosa EBV menjadi penderita limfoma Burkitt, khususnya yangdi luar Afrikadengan gejala berupa demam,limfadenopati dan 4. Terdapat bukti in vitro bahwa banyak zathepatosplenomegali dan nyeri tenggorokan dankelemahan sebagai keluhan utama. Penyakit ini kimia, khususnya yang dianggap karsinoge-bisanya sembuh sendiri dalam waktu 2-4minggu dan jarang berkomplikasi. Komplikasidapat berupa kelainan neurologis dan obstruksi

488 Buku Ajar Mikrobiologi Kedokteran nik mempermudah terjadiny a transformasi, 2. Anti EA, yang biasanya ada pada fase aktif penyebaran infeksi dari satu sel ke sel lain penyakit. dan juga mengubah siklus replikasi virus. 3. Anti EBNA t flng biasanya ada mulai masaDiagnosis laboratorik sakit minggu 2-4 dantetap ada selama hidup.Salah satu cara sederhana, walaupun hasilnya Adapun interpretasi hasil pemeriksaan dapattidak spesifik untuk konfirmasi infeksi EBV, diringkas sebagai berikut:adalah pemeriksaan penentuan sel limfosit ati-pik. Sel ini sebenarnya berasal dari sel limfosit T Penilaian HeeraJil V{4-Ig}4 YCA-IgC EA EBNAsupresor yang berubah bentuknya menjadi lebih Akut, primer * +besar dan jumlahnya dalam sirkulasi meningkatpada masa infeksi dua minggu sampai 10-80 o/o Kronik, pnmerdari leukosit total. Sel yang disebut juga sel Dow-ney akan menghilang pada masa penyembuhan. Reaktivasi Cara lain adalah penentuan antibodi hete- Infeksi dulurofil, yaitu antibodi dari kelas IgM yang diben-tuk tubuh sebagai akibat teraktivasinya sel lim- Pemeriksaan isolasi virus umumnya tidak dilakukan rutin karena secara teknis sukar. Jikafosit B secara tak spesifik (mitogenic EBV indttced dilakukan, diperlukan bahan pemeriksaan be-B ce/l actioation), lsylgan c ra uji Paul Bunnell. rupa: jaringan tumor, cucian tenggorok, saliva.Biasanya antibodi ini mulai terdeteksi pada akhir Kadang-kadang dilakukan deteksi antigen dengan cara imunofluoresensi. Untuk itu bahanminggu pertama sakit, kadang-kadang pada -irggo dapat berupa jaringan tumor atau jaringan lim-ketiga atau keempat. Antibodi akan menetap fonodus atau hepar.selama satu minggu sampai beberapa bulan dengan Cara lain yang sensitif, tetapi masih belumrata-rata tiga minggu. Karena itu jika hasil pe- populer adalah deteksi asam nukleat EBV darimeriksaan tidak menunjukkan adanya antibodi dari sel atau jaringan, baik dengan hibridisasiheterofil dan penderita tetap dicurigai sebagai langsung ataupun dengan reaksi rantai polimerasa.infeksi EBV, pemeriksaan diulang setiap minggu. Pengobatan dan pencegahan Cara yang lebih spesifik adalah penentuanantibodi terhadap antigen virus, misalnya de- Sampai saat ini belum ditemukan cara pengo-ngan cara ELISA. Dalam hal ini dapat diperik- batan dan pencegahan yang baik.sakan adanya:L IgG-anti VCA yang biasanya timbul pada awal infeksi dan menetap selama hidup.

Virus Tumorigenik 489 PAPOVAVIRIDAEBiologi virus DNA-nya sedang genom polyomavirus terletakKeluarga Papovaviridae terdiri dari dua genus, pada kedua rantainya. Perbedaan lain dari kedua genus adalah hospes selulernya; papilomavirusyaitu papillomavirus dan polyomavirus. Papova- menginfeksi epitel permukaan dan menimbul- kan kelainan pada pintu masuknya (part d'entree);virus merupakan virus telanjang dengan genom polyomavirus masuk melalui saluran pernapas-DNA serat rangkap dan berkembang biak di atau pencernaan dan setelah proses kembangdalam inti sel. Virus tersebar luas di alam, me- ^n biak lokal virus masuk ke dalam darah dan akhir-nyerang manusia dan hewan. Anggota papilo- nya menginfeksi organ dalam seperti hati, ginjal dan otak. lWalaupun kedua gents in vitro mampumavirus y^ng menyerang manusia adalah menyebabkan transformasi, hanya papiloma-Human papilomavirus (FIPV) yang terdiri dari virus yang dianggap terkait dengan kejadianpaling tidak 60 tipe virus, sedangkan anggota tumor alami.polyomavirus yang menyerang manusia diant^ranya adalah virus BK dan virus JC. Secara GeTiertt virus papiloma pada dasarnya dapatserologik, anggota dari masing-masing genus dibagi dua bagian, yaitu bagian yang mengaturmenunjukkan reaksi silang tetapi tidak antar- sintesis protein awal (s7ly protein)disebut gen E, dan gen yang mengatur sintesis protein penyu-genus. sun struktur virus, disebut gen L. Di antara ber- bagai gen E, gen E6 dan E7 dianggap bertang- Diameter nukleokapsid papilomavirus se-kitar 55 nm sedangkan polyomavirus 45 nm.Genom papilomavirus lebih besar daripada polyo-mavirus dan terletak pada salah satu rantai rafEto.rl!Q[Elatgl 2rf,-ll-F--grrBPV.I 2ftf*i90 317336& r 8t1T3 l\"rT*llt6 H&g7t4 {ol0 A rllll'vllfi !000 32i7 $61 A s000 6000 ?000 ?9{s 0 10m 3ffi 4e0 t tg* _-Tr ?3{2enFc 2 -:r 3 I. 0I * 1\"0\"0r,0 x000 30t 00*-.{.10,0*0. 6-0r00-s.m, o L*.* I 7000 78s8Gamblr 49-1. Skema peta iisik gen t,ilr-rs papilorna. Angka rncnr-iniukkan urutan nLrkleotida

490 Buku Ajar Mikrobiologi Kedokterangun g j awab terhadap terj adiny a transf ormasi sel. hiperplasia akibat perceparan proliferasi danSkema peta fisik gen virus papiloma dapat dilihatpada Gamb ar 49-1. terhambatnya diferensiasi sel. Sifat kelainan adaPatogenesis gambaran klinis infeksi yang tetap jinak dan ditandai oleh batas yangpapilomavirus tegas dengan jaringan normal. Ada pula yang menjadi displastik dan ditandai oleh atipi inti sel,Papilomavirus menyerang epitel gepeng pada mitosis tak terkontrol dan perubahan kromo-kulit dan mukosa, dan biasanya tipe virus penye- som. Beberapa di anr.aranya berlanjut menjadirang kulit berbeda dari tipe virus penyerang karsinoma dan ditandai oleh invasi sel kemukosa. Daerah transformasi antara mukosa jartngan sekitarnya ataupun metastase jauh ke organ lain.kolumner dan gepeng di leher rahim (servik),hidung, laring dan batas perlukaan mukosa Bagaimana persisnya karsinogenesis oleh virus papiloma terjadi belum diketahui. Darimerupakan daerah yang peka infeksi. berbagai penelitian didapatkan gen virus papil- Karena papilomavirus merupakan virus tahan loma berbeda status fisiknya pada jaringan kar- sinoma dan laringan tumor jinak. Gen viruspanas dan pengeringan, infeksi dapat terjadi yang berintegrasi dengan kromosom sel lebih banyak ditemukan pada jarrngan karsinoma,walaupun tidak ada kontak langsung. Pada bina- sementara pada jaringan tumor jinak, gen virustang, infeksi dapat terjadi sebagai akibat masuk-nya virus yang mengontaminasi feses melalui banyak ditemukan di luar kromosom selperlukaan kulitnya. Tampaknya infeksi memerlu-kan inokulasi langsung virus ke lapisan sel basal (bentuk episomal atau plasmid). Karena integrasiepitel. Seperti telah diketahui, epitel selalu meng- gen virus ke dalam kromosom sel bersifat acakalami regenerasi, yaitu melalui mekanisme kem- (random), terdapat kemungkinan bahwa padabang biak dan diferensiasi sel-sel di lapisan basal sel tertentu integrasi itu terjadi pada tempat yangsampai akhirnya menjadi sel keratinosit matang potensial mengubah sel normal menjadi selyang tak mampu lagi melakukan pembelahansel. Dalam hubungan ini telah diketahui bahwa karsinoma. Dan penelitian tampak pula bahwa infeksi oleh virus papiloma bukan merupakanawal infeksi dimulai dengan inokulasi virus pada satu-satunya faktor. Diperlukan ko-faktor lain,sel basal dan di dalam sel tersebut infeksi tetap di antarany^ yangdiduga berperan adalah:laten. D en g an terjadinya diferensiasi sel men j adikeratinosit matang, ke- pekaan sel berubah dan 1,. Kebiasaan merokok dan karsinogen kimiamemungkinkan virus berkembang biak secara lain.vegetatif, sehingga infeksi menjadi produktif. 2. Pemaparan terhadap radiasi sinar gelombang Virus papiloma menginduksi kelainan setem-pat dan ditandai oleh perubahan morfologi dan pendek. 3. Faktor pertumbuhan dan hormon steroid.

Virus Tumorigenik 4914. Infeksi setempat yang mengubah ekspresr sel lebih mudah dideteksi pada lesi jenis gen sel dan virus. verrucae r,rrlgaris dan verrucae plantaris, sukar pada lesi papiloma laring dan genital, sedang-5. Reaksi radang lokal yang berkepanjangan. kan pada lesi ganas tidak ditemukan virion. Infeksi oleh papilomavirus mempunyai spek- 2. Deteksi antigen virion pada jaringan lesi.trum luas. Infeksi dapat bersifat laten tanpa Antigen biasanya dideteksi pada jaringankelainan sel nyata; tumor jinak sampai kar- yang telah difiksasi dan diwarnai dengan carasinoma. Gambaran kliniknya kronis dan mani-festasinya tergantung pada lokasi, besar dan sifat imunoflorosensi at^rt imunoperoksidase.kelainan. Keberadaan antigen biasanya makin hilang Lokasi, jenis kelainan akibat infeksi olehpapilomavirus dapat dilihat pada T abel 49 -1. selaras dengan progresivitas lesi ke arahDiagnosis laboratorium papilomavirus keganasan.1. Deteksi virion dari lesi. Isolasi dan identifikasi virus. Kebanyakan infeksi bersifat laten, dan kare- Untuk saat ini hanya beberapa tipe virus n nya teknik ini kurang peka. Dengan me- papiloma saja yang dapat dikembangbiak- makai mikroskop elektron virion di dalam kan in aitro. Karena itu isolasi bukan meru- pakan pilihan yang baik apalagi jika diingat banyak infeksi bersifat laten. Tabel 49-1 Kelainan Akibat lnfeksi PapilomavirusTipe Virus Kelainan Keterangan1 Myrmecia tapak tangan, verruca plantaris Jinak2 Verruca vulgaris, condyloma anogenital Jinak3;10;284 Verucca plana, epidermoplasia verruciformsis Jarang jadi ganas5;86;11, Verucca l'ulgaris et plantaris Jinak Epidermoplasia verruciformis 30olo konversi jadi ganas9 ;12;14 ;15 ;I7 ;19 -25 ;3 6 ;4020 Condyloma accuminata, verrucae genital, Umumnya jinak13;3216;L8;3I;33;35;39;52 papiloma laring, metaplasi-displasi servik l*Y t2;17 dan20 dapat jadi ganas34 Epidermoplasia verruciformis3O;4037 Basilioma Dapat jadi ganas Penyakit Heck Mungkin jadi ganas Neoplasia mukosa genital, laring, esofagus Cenderung jadi ganas Penyakit Bowen Penyakit Bowen Dapat jadi ganas Neoplasia laring Cenderung jadi ganas Keratoacanthoma Ca in situ

492 Buku Ajar Mikobiologi Kedokteran4. Pemeriksaan histo-sitopatologi. melalui pinositosis. Setelah mengalami pelepasan Dasar pemeriksaan adalah terjadinya ke- kapsid, virus berkembang biak dalam inti sel. lainan morfologi sel akibat infeksi oleh virus \Talaupun pada binatang terbukri bahwa ada anggotanya yang rumorigenik, seperri misalnya papiloma. Yang dianggap khas adalah ter- Simian Virus 40 (SV40) pada hamster, anggota poliomavirus yang menyerang manusia, yaitu' jadinya sel-sel koilosit pada lapisan tengah virus BK danJC belum dibuktikan tumorigenik. dan superfisial epitel yang ditandai oleh Virus BK dan JC masuk melalui saluran perna- pasan dan setelah melalui viremia, menginfeksi hiperkromatism dan inti selnya dikelilingi sel ginjal dan menjadi laten. Padapenderita dengan oleh halo. Kadang-kadang ditemukan sel kekebalan tubuh menurun, terjadi reaktivasi dan dengan inti banyak. diikuti viremia dengan kemungkinan akibat tim- bulnya penyakit pada saluran kemih dan otak.5. Dr:teksi gen virus. Infeksi primer biasanya asimtomatik, kadang- Merupakan cara pilihan sekalipun lebih kadang berupa gambaran sistitis atau penyakit rumit. Kepekaan cara ini tinggi dan tidak infeksi saluran pernapasan ringan. Pada pende- bergantung kepada ada tidaknya virion rita dengan kekebalan menurun, gejala menjadi lebih berat. VirusJC dapat menyebabkan leuko- ataupun antigen dalam sel. ensefalopati multifokal, sedang virus BK dapat mengakibatkan stenosis urerer dan sistitis hemo-Pengobatan papilomavirus ragik.Pendekatan pengobatan bergantung pada jenis, Diagnosis laboratorium poliomavirusbesar, lokasi kelainan. Beberapa caru yang per-nah dicoba adalah: ekstirpasi atau eksisi lesi, pem- Pada pemeriksaan sitologik urin, dapar ditemu-berian interferon intralesi, kauterisasi dengan kan sel-sel yang besar dengan badan inklusi baso-laser atau cryosurgery, pemberian penghambatmitosis seperti podofilin dan bleomisin bahkan filik intranukleus. Hal serupa ditemui pada selpemberian retinoid untuk membanru diferen- oligodendrosit penderita leukoensefalopati multi-siasi sel. Untuk lesi jinak, sebaiknya dihindari fokal.radiasi karena diduga dapat merangsang rekom- Selain its, adanya antigen virus dari sel sedi-binasi genetik antar^ fragmen gen virus dan gensel dan mengakibatkan terjadinya konversi lesi men urin dapat diperrunjukkan dengan caradari jinak menjadi ganas. imunoflorosensi arau imunoperoksidase. pem-Patogenesis dan gambaran klinis infeksi biakan dapat pula dikerjakan, yaitu dengan jalanoleh poliomavirus menanamkan bahan urin pada sel fibroblas atau sel Vero.Poliomavirus mempunyai ukuran virion dan asamnukleat lebih kecil dari papilomavirus. Sifatlainnya serupa dengan papilomavirus. Replikasivirus dalam sel dimulai dengan masuknya virus

hrus Tumorigenik 493RETROVIR.IDAEPendahuluan protein dan enzim transkriptasa terbalik.Pengetahuan tentang retrovirus sebenarnya Morfologi dapat dilihat pada Gambar 49-2.telah lama. Pada binatang terbukti bahwa retro- Genom virus terdiri dari beberapa bagian danvirus mampu menimbulkan berbagai kelainantermasuk terjadinya neoplasia dan kelainan mengatur sintesis protein struktural maupunimunologik. Sebaliknya, pengetahuan tentang nonstruktural. Pengatur sintesis protein struk-retrovirus manusia relatif baru. Pengemhuan tural adalah gen gd.g untuk protein kapsid danretrovirus penyebab penyakit pada manusia pelapis asam nukleat; genpoluntuk enzim trans- kriptasa terbalik dan gen eno untuk proteinbaru berkembang pesat setelah diisolasinya virusdan ini dimungkinkan oleh berkembangnya tek- selubung.nologi deteksi enzim transkriptasa terbalik dan Anggota retrovirus mempunyai hospes se-teknologi pembiakan sel limfosit T manusia luler yang berbeda. Retrovirus yang menyerang manusia dapat mempunyai spektrum hospesdengan bantuan T-celL grawrb Jactor (TCG|). Ret- seluler berupa sel limfosit T, sel makrofag danrovirus penyebab penyakit manusia yang per- juga sel neuron. Pada HfV, kembang biak virustama diisolasi adalah Human TJymphotrophic dimulai dengan menempelnya virus padavirus I (HTLV I) dari penderita leukemia sel T reseptornya, yairu molekul CD4 diikuti denganoleh Poiesz dkk. fusi antara CD4 dan selubung virus. Proses pelepasan asam nukleat terjadi di sitoplasma selBiologi virus diikuti dengan pembentukan DNA komple-Anggota Retroviridae yang disebut retrovirusmerupakan virus berselubung dengan virion menter dengan bantuan enzim transkriptasaberbentuk sferis berdiameter ant^ra 80-120 nm terbalik. Setelah RNA virus hancur, dibuat seratserta genomnya berupa asam ribonukleat (RNA) DNA bayangan serat DNA terdahulu, sehinggadan membaw a enzimsendiri, yaitu transkriptasa menjadi serat DNA ganda. DNA serat gandaterbalik (reverse transcriTitase). Selubungnya kemudian bermigrasi ke dalam inti sel dan ber-berupa glikoprotein yangdidapat dari membran integrasi dengan kromosom sel. Setelah itu ter-plasma sel saat pematangan atau pelepasan viron jadi sintesis protein-protein struktural dilanjut-dari sel yang diinfeksinya. Selubung dan kapsid kan dengan pematangan atau morfogenesis dan pelepasan virion dari sel melalui proses budcling.virus terdiri atas beberapa jenis protein yang Skema ringkas replikasi HIV dapat dilihat dalammempunyai nama berbeda. Di dalam kapsid Gambar 49-3. Retroviridae dibagi atas tiga subfamili yaituterdapat asam ribonukleat yang dikelilingi oleh Oncornavirinae atau Oncovirinae, Lentivirinae

494 Buku Ajar Mikrobiologi Kedokteran Protein GP41 Protein GP1 20 Protein P1 7-P1 8 Protein P24-P25 - Core Lipid bilayer Reserye trancriptase Protein P9-P7Gambar 49-2. Skema Morfologi HIV. GP: glikoprotein, P = protein. Angka di belakang buruf P menunjuhkan berat molekul protein dalam satuan kilodaLton. @eryGambar 49-3. Diagram ringkas siklus replikasi HIV. 1,:HIV;2=MolekulCD4;3=membranplasma;4=Sitoplasma;5=RNAairws;6=Reverse :transcriptase;7 inti sel;8 = DNA r.tirus terintegrasi pada DIIA sel;9 : RNA oirus (genom); 10: nRVA; Il = Sintesa, pengolahan dan perakitan protein; 12: morfogenesis 'uirus pwddingprocess); 13 = virion HIV;14 = nukleokaPsid; 15 = DNA linier;16 = DNA sirhuler.

Wrus Tumorigenik 495 Tabel 49-2 Klasifikasi RetroviridaeSubfamili Contoh anggota Sifat pentingOncovirinae Tumorigenik dan neurotrofik Prekursor grup Bgrup A Mammary tumor virus (mencit) Nukleokapsid virion eksentrik Nukleokapsid virion sentralgrup B Human T lymphotropic virus (HTLV) i, II Nukleokapsid silindrik Mason-Pfizer virus (monyet) Nukleokapsid silindrik, neurotrofik dangrup c imunosupresif Penyebab infeksi subklinis dengangrup D sipatologifoamy celkLentivirinae Human immunodeficiency virus (HIV) I dan IISpumavirinae Human foamy virusdan Spumavirinae. Beberapa anggbta penting ngan manifestasi klinik lain, yaitu: leukemiadari setiap subfamili dapat dilihat dalam Tabel sel B kronik (B-cell cbronic leukentia atau49-2. CBLL) dan limfoma sel T kulit (CwtaneusPatogenesis dan gambaran klinik T-cell lymphomaatalr CTCL) serta beberapa bentuk imunodefisiensi.l. Infeksi HTLV I. Di dalam hospes seiulernya, virus dapat infeksi oleh HTLV I pertama ditemukan di Jepang. Saat ini juga banyak ditemukan di berkembang-biak dengan lambat atau bersifat kepulauan Karibia, Amerika tengah dan selatan, Afrika, India dan beberapa daerah laten. Kira-kira lo/o dari penderita infeksi lain. Penularan infeksi terjadi melalui hu- HTLV I dalam beberapa tahun akan men- bungan seksual, transfusi darah terkontami- nasi dan penularan dari ibu ke anak melalui jadi penderita ATLL. Klinis ATLL dapat air susu dan transplasenta. Di dalam darah, bermanifestasi sebagai leukemia atau limfoma. HTLV I menyerang sel-sel limfosit T. Selain itu HTLV I juga dapat menginfeksi sel neu- ATLL biasanya bersifat progresif dengan ron. Akibat dari infeksi dapat berupa neo- rat^-rata swntival timellsysylg dari 1 tahun. plasta dan/atau gangguan imunitas. Sebagai penyebab penyakit lekemia sel T pada orang Beberapa di antaranya mempunyai pola dewasa (Adulr-T cell lymphocytic leubemia kronik atau subakut dan pada suatu saat atau ATLL), HTLV I merupakan contoh menjadi akut. Penyerta yang biasa ditemu- virus yang memenuhi postulat Koch. Selain kan adalah hepatosplenomegali dan keru- itu infeksi HTLV I juga dihubungkan de- sakan tulang. Diagnosis laboratorium 1. Pemeriksaan antibodi anti virus. Pemeriksaan antibodi anti virus dapat dila- kukan dengan cara ELISA, \Testern Blor,

496 Buku Ajar Mikrobiologi Kedokteran RIA, Radioimunopresipitasi (RIP), imuno- dengan cara RTA (Re,,;,erse tran.sc.riptase fluoresensi dan netralisasi. dssay). Sedangkan genom virus dideteksi Cara ELISA relatif murah dan cepat di dengan cara amplifikasi genom vtus in vitro (Pemeriksaan c ra reaksi rantai polimerase, bandingkan cara lain, tetapi mempunyai Polymerase Chain Reaction/PCR/ ataupun kepekaan lebih rendah dari pada cara wes- hibridisasi langsung. Dua cara terakhir sam- tern blot ataupun cara RIP. Selain itu cara pai saat ini belum populer. ELISA lebih banyak menimbulkan hasil po- 3. Isolasi dan idenrrlikasi r-irus. sitif palsu. Karena itu dianjurkan pemerik- saan tidak dilakukan satu kali atau dikon- Isolasi virus dikerjakan dengan membiak- kan sel darah tepi penderita baik di bawah firmasikan dengan pemeriksaan lain. pengaruh faktor pertumbuhan sel T (T cell growth fador; TCGF) atau dengan dengan2. Pemeriksaan antigen dan genom virus. pembiakan bersama sel T lain. Ekspresi kom- ponen virus pada biakan sel dapat dinilai Pada sel darah segar dari penderita ATLL, sepefti pada pemeriksaan serologis ataupun antigen HTLV I biasanya tidak ditemukan pemeriksaan komponen virus di atas. walaupun sel tersebut mengandung mRNA Pengobatan dan pencegahan virus. Jika sel tersebut dibiak beberapa hari, Sampai saat ini jenis pengobatan yang baik protein virus dan enzim transkriptas a terba- belum ditemukan. lik akan diekspresikan. Selanjutnya protein virus dapat dideteksi dengan cara imuno- Cara pencegahan penularan umumnya sam fluorosensi atarlr cara serologis lain. \7alau- dengan untuk HIV-I. pun morfogenesis virus dalam sel tidak terjadi, sel terinfeksi dapat mengandung genom virus dan juga enzim transkriptasa terbalik. Aktivitas enzim dapat diukur