32. Terapi Hipertensi

TERAPI HIPERTENSIHipertensi adalah penyakit kardiovaskulat yang paling Obat menurunkan tekanan darah dengan meme-sering terjadi. Prevalensi penyakit ini meningkat dedgan ngaruhi tahanan perifer, curah jantung, atau keduanya. Pada pasien hipertensi sistolik terisolasi, hemodinamikabertambahnya usia. Peningkatan tekanan arteri menye- kompleks pada sistem arteri yang kaku berperan dalambabkan perubahan patologis pada jaringan vaskular dan peningkatan tekanan darah; efek obat dapat diperan- tarai oleh perubahan tahanan perifer, tetapi juga melaluihipertrofi ventrikel kiri. Hipertensi merupakan penye- efek pada kekakuan arteri besar.bab utama sffoke, faktor risiko utama penyakit arterikoroner dan komplikasinya, dan kontributor utama Obat-obat antihipertensi dapat diklasifikasikan ber-gagal jantung, insufisiensi ginjal, dan aneurisme Alrta dasarkan tempat atau mekanisme kerjanya (Tabel32-2).lapah. Hipertensi didefinisikan sebagai peningkatan Efek-efek hemodinamik senyawa antihipertensi (Thbeltekanan darah terus-menerus sebesar >l4Al90 mmHg, 32-3) memberikan'dasar pertimbangan kemungkinan efek saling melengkapi terapi bersama dengan dua atausuatu kriteria yang menunjukkan bahwa risiko penyakit lebih obat. Penggunaan bersama obat-obat dari golong- an yang berbeda merupakan strategi yang efektif untukkardiovaskular yang berkaitan dengan hipertensi cukup memperoleh konrol tekanan darah yang efektif sekali-tinggi sehingga perlu mendapat perhatian medis. Risiko gus meminimalkan efek merugikan terkait dosis.penyakit kardiovaskular fatal dan nonfatal pada orangdewasa paling rendah bilaTD sistolik <120 mmHg dan DIURETIKTD diastolik <80 mmHg dan meningkat secara progresif Obat diuretrk (lihat Bab 28) memberikan efek anti-bila tekanan darah sistolik dan diastolik lebih tinggi. hipertensi jika digunakan tunggal dan meningkatkanPengenalan tingkat risiko yang kontinu ini memberikan efikasi hampir semua obat antihipertensi lain; karenaklasifikasi sederhana hipertensi (Thbel 32- 1). Hipertensi itu, obat-obat ini sangat penting dalam penanganansistolik terisolasi (kadang ditetapkan dengan TD sistolik hipertensi.>140-160 mmHg dengan TD diastolik <90 mmHg) Benzotiadi rzin dan Senyawa Sej enissebagian besar terbatas pada orang berusia >60 tahun. Benzotiadiazin (\"tiazida\") dan diuretik sejenis adalahPada tekanan darah yang sangat tinggi (sistolik >210 golongan obat antihipertensi yang paling sering diguna- kan di AS. Senyawa-senyawa tiazida memblok simpor-dan/atau diastolik >120 mmHg), beberapa pasien ter Na--Cl- dan mempunyai efek farmakologis yang sama dan umumnya dapat saling'menggantikan denganmengalami aneriopati fulminan yang ditandai oleh luka penyesuaian dosis yang tepat (lihat Bab 28). Karenapada endotel dan proliferasi intima yang nyata, yang memiliki farmakokinetika dan farmakodinamika yangpada akhirnya mengakibatkan oklusi arteriol dan sin-drom hipertensi yang seketika fatal. Hal ini terjadikarena penyakit oklusi pada mikrovaskular secara pro-gresifdan cepat pada ginjal (dengan gagal ginjal), otak(ensefalopati hipertensif), gagal jantung kongestif, danedema pulmoner, dan umumnya membutuhkan penata-laksanaan darurat di rumah sakit untuk mempercepatpenurunan tekanan darah. PRINSIP TERAPI ANTIHIPERTENSI Terapi non- Tabel 32-lfarmakologis merupakan bagian penting pengobatan Kriteria Hipertensi pada Orang Dewasasemua pasien hipertensi. Pada beberapa pasien hipertensistadium 1, tekanan darah dapat cukup terkontrol de- Tekanan Darah (mm Hg)ngan kombinasi penurunan berat badan (pada individuyang kelebihan berat badan), membatasi asuPan nat- Klasifikasi Sistolik dan <80 <120 atau 80-89rium, memperbanyak olahraga aerobik, dan mengu- Normal atau 90-99rangi konsumsi alkohol. Perubahan gaya hidup ini juga Pre-hipertensi 1 20-1 39 atau <100 Hipertensi, stadium 1 1 40-1 59dapat memudahkan pengontrolan tekanan darah secara Hipertensi, stadium 2 >160farmakologi. 507

508 necuN v obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan Kardiovaskular Tabel 32-2 Klasifikasi Obat Antihipertensi berdasarkan Tempat atau Mekanisme Kerja Utama Diuretik (Bab 28) 1. Tiazida dan senyawa sejenis (hidroklorotiazida, klortalidon, dll ) 2. Diuretik loop (furosemida, bumetanida, torsemida, asam etakrinat) 3. Diuretik hematK- (amilorida, triamteren, spironolakton) Obat-obat simpatolitik (Bab 9, 10, dan 33) 1. Antagonis p-adrenergik (metoprolol, atenolol, dll.) 2. Antagonis o-adrenergik (prazosin, terazosin, doksazosin, fenoksibenzamin, fentolamin) 3. Antagonis adrenergik campuran (labetalol, karvedilol) 4. Obalobat kerja sentral (metildopa, klonidin, guanabenz, guanfasin) 5, Obalobat pemblok saraf adrenergik (guanadrel, reserpin) Bloker saluran Ca'z- (Bab 31-34) (verapamil, diltiazem, nimodipin, felodipin, nikardipin, isradipin, amlodipin) lnhibitor enzim pengubah angiotensin (Bab 30 dan 31) (kaptopril, enalapril, lisinopril, kuinapril, ramipril, benazepril, fosinopril, moeksipril, perindopril, trandolapril) Antagonis reseptor angiotensin ll (Bab 30 dan 33) (losartan, kandesartan, irbesa.rtan, valsartan, telmisartan, eprosartan) Vasodilator (Bab 33) 1. Arteri (hidralazin, minoksidil, diazoksida, fenoldopam) 2. Arteri dan vena (nitroprusida)berbeda, obat-obat ini tidak selalu mempunyai efikasi biasanya tidak lebih berkhasiat pada pasien yangldinis yang sama dalam menangani hipertensi. memiliki fungsi ginjal normal. Dosis hidroklorotiazida Mekanisme penurunan tekanan darah arteri oleh ini tidak berada pada puncak kurva dosis-respons untukdiuretik tiazida tidak pasti. Tiazida menurunkan volume efek merugikan seperti pembuangan K- dan peng-ekstraseluler dengan menghambat simporter Na-Clpada tubulus kontortus distal, mengakibatkan penurun- hambatan ekskresi asam urar (lihatbahasan selanjutnya);aR curah jantung, tetapi efek hipotensif terpeliharaselama terapi jangka-panjang karena penurunan rahanan hal ini menegaskan pentingnya hubungan dosis-respons,vaskular; tiazida tampaknya secara lan gs u n g men imb ul- baik untuk efek menguntungkan maupun untuk efek merugikan.kan vasodilatasi. Hidroklorotiazida dapat membukasaluran K. teraktivasi Ca2., yang mengakibatkan hiper- Kehilangan K* urine dapat menjadi masalah pada penggunaan tiazida. Inhibitor enzim pengubah angio-polatisasi sel otot polos vaskular, menurunkan masuknyaCa2* melewati saluran Ca2. tipe-L yang sensitif terhadap tensin (angiotensin-conuerting enzyme, ACE) dan anta-tegangan, dan akhirnya mengurangi vasokonstriksi. gonis reseptor angiotensin sebagian akan mengurangi REGIMEN PEMBERIAN DIURETIK GOLONGAN TIA. kehilangan K. yang disebabkan oleh diuretik, dan halZIDA PADA HIPERTENSI Ketika diuretik riazida di- ini menjadi pertimbangan jika obat kedua diperlukangunakan sebagai obat antihipertensi tunggal (mono- untuk mengontrol tekanan darah secara memadai.terapi), kurva dosis-respons penurunan tekanan darah Karena efek diuretik dan hipotensif obat-obat ini sangatpada pasien hipertensi harus diperhatikan. Efek hiper,tensi dicapai pada banyak pasien cukup dengan dosis meningkat bila diberikan dalam kombinasi, harus di-12,5 mg klortalidon (nvcnoroN) atau hidroklo rctiazida perhatikan bahwa pemberian terapi kombinasi harus dimulai dengan dosis rendah untuk masing-masing(uvononrunn) per hari. Selain itu, saat digunakan obat. Pemberian inhibitor ACE atau antagonis reseptorsebagai monoterapi, dosis harian maksimal diuretik angiotensin bersama dengan obat hemat K* lain ataugolongan tiazida biasanya tidak boleh melebihi 25 mg dengan suplemen K* membutuhkan perhatian besar.hidroldorotiazida atau klortalidon (atau ekuivalen). Kombinasi beberapa obat hemat K* arau dengan sup-Meskipun dapat dicapai diuresis yang lebih besar dengandosis diuretik yang lebih tinggi, dosis lebih tinggi lementasi K- dapat menyebabkan hiperkalemia yang berpotensi membahayakan pada beberapa pasien. Berlawanan dengan pembatasan dosis bila diuretik iazida digunakan sebagai monorerapi, penanganan hipertensi parah yang tidak menunj ukkan respons pada

BAB 32 Terapi Hipertensi 509Tabel 32-3Efek Hemodinamika Pemberian Obat Antihipeftensi Jangka-PanjangGolongan Obat Denyut Jantung Curah Jantung Tahanan Perifer Total Volume Plasma Aktivitas Renin PlasmaDiuretik -J0batobat simpatolitik I .J t -t -i Kerja sentral t -i Bloker saraf adrenergik -J J J Antagonis o-adrenergik -1 -1 -t IAntagonis B-adrenergik I i -J -t iTanpa ISA- I i -1 -1ISAVasodilator arteriol 11 J 11Bloker saluran Ca2' I atau t I atau 1 J -1 -1lnhlbitorACE tI 1Antagonis reseptor AT'l et i*,Perubahan ditunjukkan sbb: t, meningkat; J, menurun; -1, meningkat atau tidak berubah; -1, menurun atau tidak berubah; ' tidak berubah,*lSA, aktivitas simpatomimetik intrinsik, ACE, enzim pengubah angiotensin; AT' reseptorAnglltipe 1,tiga atau lebih obat dapat membutuhkan dosis diuretik tidak dapat diprediksi dari durasi atau keparahan hiper-riazidayang lebih besar. Pasien hipertensi dapat menjadi tensi pada pasien terlentu, walaupun diuretik kemungkin-sukar disembuhkan dengan obat yang memblok sistemsaraf simpatik atau obat-obat vasodilator karena obat- an besar tidak efektif sebagai terapi tunggal untuk pasienobat ini menyebabkan tekanan darah sangat bergantungpada volume. Karena itu, penggunaan diuretik tiazida hipertensi stadium 2. Karena efek diuretik tiazida bersifatdengan dosis 50 mg/hari hidroklorotiazida atau yang aditif dengan obat antihipertensi lain, regimen kombinasiekuivalen dengan itu perlu dipertimbangkan ketika yang melibatkan obat-obat diuretik ini rasional dan lazimpengobatan dengan kombinasi yang sesuai dan dosistiga atau lebih obat gagal menghasilkan kontrol tekanan ditemukan. Diuretik juga meminimalkan retensi garamdarah yang memadai. Sebagai alternatif, diuretik ber- dan air yang sering disebabkan oleh vasodilator dankapasitas lebih besar seperti furosemida mungkin di- beberapa obat simpatolitik. Menghilangkan atau meng'butuhkan, khususnya jika fungsi ginjal terganggu. Pem- gunakan diuretik dalam jumlah yang kurang seing men-batasan Na. dalam makanan (misalnya, 2 g per hari) j adi penyeb ab \"h ipe fte n si reslsfen'1merupakan metode tambahan yang efektif untuk pasien EFEK MERUGIKAN DAN TINDAKAN PENCEGAHANyang sukar disembuhkan tersebut sehingga meminimal-kan dosis diuretik yang dibutuhkan. Karena tingkat Efek merugikan diuretik (lihat Bab 28) menentukan toleransi dan kepatuhan. Disfungsi ereksi adalah efekkehilangan K. berhubungan dengan jumlah Na. yang merugikan diuretik tiazida yang menyusahkan; dokterdihantarkan ke tubulus distal, pembatasan Na* seperti harus bertanya secara spesifik mengenai terjadinya efek ini. \Walaupun jarang, pirai kemungkinan diakibatkanini dapat meminimalkan terjadinya hipokalemia dan oleh hiperurisemia yang dipicu oleh obat-obat diuretikalkalosis. Keefektifan riazida sebagai diuretik atau obat ini. Efek-efek merugikan ini menjadi alasan untukantihipertensi menurun secara progresif biia laju fiitrasi mempertimbangkan terapi alternatif. Hidroklorotiazidaglomerulus <30 mlimenit, kecuali metolazon, yang dapat menyebabkan hiponatremi a yarlg parah dan cepatietap berkhasiat untuk pasien yang memiliki tingkat berkembang pada beberapa pasien. Tiazida menghambat ekskresi Ca2* melalui ginjal, kadang-kadang menyebab-insufisiensi ginjal seperti ini. kan hiperkalsemia; walaupun umumnya ringan, efek Sebagian besar pasien akan menuniukkan respons pada samping ini dapat lebih parah pada pasien yang rentan terhadap hiperkalsemia, seperti pasien hiperparatiroi- diuretik tiazida berupa penurunan tekanan darah dalam disme primer. Penurunan ekskresi Ca2* yangdisebabkan -4 minggu,walaupun sebagian keciltidak akan mencapai oleh tiazida dapat dimanfaatkan secara terapeutik untuk penurunan tekanan afteri yang maksimum sampai 12 pasien osteoporosis atau hiperkalsiuria. minggu. Karenaifu, dosls tidak boleh ditingkatkan lebih Efek obat-obat diuretik pada beberapa surrogate sering dai setiap 4-6 minggu. Respons antihipettensi marker (indikator progres penyakit) patut dipertimbang-

510 secIAN V obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan rardiovaskularkan. Deplesi K- akibat diuretik tiazida bergantung pada lambat. Diuretik loop kemungkinan berguna terutamadosis dan menunjukkan variasi antarindividu, yaitu untuk pasien azolemia atau edema parah yang disebab-beberapa pasien dapat mengalami deplesi K. yang besar kan ol e h su atu vasodil ato r se pe fti m ino.ksidil.pada penggunaan obat diuretik. Bila diberikan terus-menerus, dosis kecil sekalipun mengakibatkan suatu Amilorida adalah diuretik hemat K yang berkhasiatdeplesi K-. Dua tipe aritmia ventrikular kemungkinan menurunkan tekanan darah pasien hipertensi. Spironolak-meningkat karena deplesi K.. Salah satunya adalah ton, suafu antagonis reseptor mineralokortikoid, jugatakikardia ventrikel polimorfik (torsades dc pointes, lihat menurunkan tekanan darah, tetapi memiliki beberapaBab 34), yang diinisiasi oleh repolarisasi ventrikular ab- efekyang sangat merugikan, khususnya pada pria (misat-normal. Karena arus K* biasanya memerantarai repolari- nya, impotensi dan ginekomastia). Triamteren adalahsasi, obat yang menyebabkan deplesi K- mempotensiasitakikardia ventrikular polimorfik. Karena itu, diuretik diuretik hemat K yang menurunkan risiko hipokalemiatiazida tidak boleh diberikan bersama dengan obat-obatyang dapat mengakibatkan takikardia ventrikular poli- pada pasien yang diobati dengan diuretik tiazida, tetapimorfik (lihatBab 34).HaIyang lebih penting diperhati- triamteren sendiri tidak berkhasiat menurunkan tekan ankan menyangkut deplesi K- adalah pengaruhnya pada darah. Obat-obat ini harus digunakan dengan hati-hatifibrilasi ventrikel iskemik, yaitu penyebab utama ke-matian jantung rnendadak dan banyak berperan pada dan sering dilakukan pengukuran konsentrasi K dalammortalitas kardiovaskular pada pasien hipertensi yangdiobati. Dosis diuretik berbanding lurus dengan ke- plasma pasien yang cenderung hiperkalemia. Pasienmatian jantung mendadak, sedangkan penggunaan obathemat-K' berbanding terbalik dengan kematian jantung yang menggunakan spironolakton, amilorida, atau triam- teren harus dipeingatkan tentang penggunaan bersamamendadak. pengganti garam yang mengandung K.r. Insufisiensi ginjal merupakan kontraindikasi relatif terhadap penggunaan Diuretik tiazida dapat menyebabkan perubahan diuretik hemat K. Penggunaan suatu inhibitor ACE ataulipid plasma dan toleransi glukosa. Meskipun demikian,studi klinis secara konsisten menunjukkan efikasi diu- antagonis reseptor angiotensin besama dengan obat-retik tiazida dalam menurunkan risiko kardiovaskular. obat ini memperbesar risiko hiperkalemia.Semua obat tiazida melewati plasenta, tetapi belum me-nunjukkan efek merugikan langsung pada fetus. Akan lnteraksi Obat Diuretiktetapi, jika pemberian tiazida dimulai selama kehamil-an, ada risiko deplesi volume sementara yang dapat Karena efek antihipeftensi .diuretik seing kali bersifatmenyebabkan hipoperfusi plasenta. Karend dazida ter- aditif dengan obat-obat antihipeftensi lain, suatu diuretikdapat dalam air susu, pemberian obat ini pada wanitamenyusui harus dihindari. lazim dikombinasikan dengan obat lain. Efek deplesi K Obat Antihipertensi Diuretik Lain dan Mg2* yang ditimbulkan tiazida dan diuretik loop juga Pada pasien yang mempunyai fungsi ginjal normal, dapat mempofenslasi aritmia yang diakibatkan oleh loksisfas digitalis. Kortikosteroid dapat memperbesar diuretik tiazida merupakan obat antihipeftensi yang lebih hipokalemia yang diakibatkan oleh diuretik. Semua diu- efektif daipada diuretik loop, (contohnya, furosemida retik dapat menurunkan bersihan Lf sehingga meng- dan bumetanida). Perbedaan efek inikemungkinan besar akibatkan peningkatan konsentrasi Lf dalam plasma dan berpotensifokstk. OAINS (lihat Bab 26), termasuk inhi- berhubungan dengan durasi kerja diuretik loop yang singkat, yaltu dos/s sekali sehari tidak menyebabkan bitor COX-2 seleldif , yang menghambaf sinfesls prosfag- landin ginjal, mengurangi efek antihipeftensi diuretik. kehitangan keseluruhan Na'yang berarti sepanjang hari. OA/NS, antagonis reseptor B-adrenergik, dan inhibitor ACE mengurangi konsentrasi aldosteron dalam plasma Meskipun tidak tepat, diuretik loop memang sering di- dan dapat mempotensiasi efek hiperkalemia suatu diu- resepkan untuk pemakaian sekali sehai pada pengobal an hipeftensi, gagal jantung kongestif, dan asites. Efikasi retik hemat K. diuretik loop yang sangat hebat dalam menyebabkan natriuresis yang cepat dan sangat besar dapat mem- OBAT. OBAT S IMPAIO LITIK bahayakan untuk pengobatan hipeftensi. Bila diuretik Antagonis u- dan B-adrenergik adalah rerapi antihiper- loop diberikan dua kali sehari, diuresis berlebihan dapat tensi andalan (Thbel 32-2). menimbulkan efek samping yang lebih banyak daripada yang ditimbulkan oleh diuretik tiazid yang bekerja lebih Antagonis Reseptor /-Adrenergik Antagonis reseptor. p mempunyai efek antihipertensi. Farmakologi obat-obat ini dibahas pada Bab 10. Anta- gonisme reseptor /-adrenergik memengaruhi tekanan darah melalui sejumlah mekanisme, termasuk penu- runan curah jantung. Antagonis resepror /-adrenergik

BAB 32 Terapi Hipertensi 511fuga bekerja pada kompleks jukstaglomerulus untuk jaringan terhadap katekolamin endogen. Hal ini dapatmingurangi sekresi renin sehingga mengurangi produksi memperburuk simtom penyakit arteri koroner. Akibat- nya, khususnya pada pasien aktif, hipertensi dapat ter-angiotensin II yang bersirkulasi. Selain itu, antagonis jadi kembali. Karena itu, bloker/-adrenergik sebaiknyareseptor p dapat menurunkan tekanan darah dengan dikurangi secara bertahap selama 10-14 hari.mekanisme pengubahan kontrol sistem saraf simpatik OAINS seperti indometasin dapat mengurangi efekpada tingkat SSB pengubahan sensitivitas baroreseptor, antihipertensi propranolol dan mungkin senyawa-pengubahan fungsi sarafadrenergik perifer, dan pening- senyawa antagonis reseptor B lain. Efek ini mungkinkatan biosintesis prostasiklin. berkaitan dengan inhibisi sintesis prostasiklin vaskular dan juga dengan retensi Na*. EFEK FARMAKOLOGIS Obat-obat /-bloker ber-variasi dalam hal kelarutan lipid, selektivitas untuk Epinejiin dapat menyebabkan hipertensi parah jikasubtipe reseptor f ,-adrenergik, adanya aktivitas agonisparsial atau simpatomimetik intrinsik, dan sifat pen- digunakan dengan antagonis reseptor B nonselektifstabil membran. Walaupun semua antagonis reseptor/efektif sebagai obat antihipertensi, perbedaan ini karena stimulasi reseptor cx yang terjadi tidak memilikimemengaruhi farmakokinetika klinis dan spektrum penghalang ketika resepror /r. vaskular diblok. Respons hipertensif terhadap antagonis reseptor B-adrenergikefek merugikan berbagai obat. Obat-obat tanpa akti- yang paradoks seperti ini telah diamati pada pasienvitas simpatomimetik intrinsik menghasilkan Penu-runan awal curah jantung dan peningkatan tahanan hipoglikemia atau feokromositoma, selama penghenti- an hlonidin, setelah pemberian epinefrin sebagai obat,perifer yang dipicu refleks, umumnya tanpa perubahan atau berkaitan dengan penyalahgunaan kokain.akhir tekanan arteri; tahanan perifer secara bertahapkembali ke nilai sebelum pengobatan atau lebih rendah. PENGGUNAAN TERAPEUTIK Antagonis reseptor pCurah jantung yang menurun secara persisten dan memberikan terapi yang efektif untuk semua dngkatkemungkinan tahanan perifer yang menurun menye- hipertensi. \Talaupun memiliki sifat farmakokinetikbabkan tekanan arteri menurun. Obat-obat yang yang sangat berbeda, efek antihipertensi semua p-6lo'memiliki aktivitas simpatomimetik intrinsik meng- ker menunjukkan durasi yang cukup untuk memung- kinkan pemberian sekali atau dua kali sehari. Populasihasilkan penurunan denyut jantung istirahat dan curah yang cenderung menunjukkan respons antihipertensifjantung yang lebih kecil; penurunan tekanan arteri lebih rendah terhadap obatp-bloker meliputi orang tuaberhubungan dengan penurunan tahanan vaskular di dan orang Afrika-Amerika. Akan tetapi, hal ini semesti-bawah nilai sebelum pengobatan, kemungkinan karena nya tidak menghalangi penggunaan obat-obat ini pada seorang pasien, karena perbedaan efikasi antihipertensistimulasi reseptor f ,-adrenergik vaskular yang meme- antar individu biasanya jauh lebih besar daripada per-rantarai vasodilatasi. bedaan antar golongan ras atau usia. EFEK MERUGIKAN DAN TINDAKAN PENCEGAHAN Antagonis reseptor B ridak selalu menyebabkanObat-obat pemblok B-adrenergik harus dihindari padapasien asma, disfungsi nodus sinoatrial atau atrioventri- retensi garam dan air, dan pemberian diuretik tidak di-kular (AV), atau pada kombinasi dengan obat-obat lain perlukan untuk mencegah edema atau terjadinya tole- ransi. Akan tetapi, obat-obat diuretik memang mem-yang menghambat konduksi AV, seperti uerapamil. punyai efek antihipertensi aditif bila dikombinasikan dengan/-bloker. Kombinasi antagonis reseptor B, diu-Pasien diabetes melitus tipe I juga lebih baik diobati retik, dan vasodilator efektif untuk pasien yang mem- butuhkan obat ketiga. Antagonis reseptor /-adrenergikdengan obat\"obat lain (misalnya, inhibitor ACE)' merupakan obat pilihan untuk pasien hipertensi yang Antagonis reseptor F y^ng tidak memiliki aktivitas mengalami kondisi seperti infark miokardial, penyakit jantung iskemik, atau gagal jantung kongestif.simpatomimetik intrinsik meningkatkan konsentrasi Antagonis a, -Adrenergiktrigliserida dalam plasma dan menurunkan konsentrasi Obat-obat yang secara selektif memblok reseptor ar-kolesterol HDL (high-density lipoprotein). Senyawa adrenergik tanpa memengaruhi rdseptor ar-adrenergik j uga digunakan untuk hipertensi (Tabel 32-2). P razosinpemblok /-adrenergik yang memiliki aktivitas simpato- (lrrNrlnrss), terazosin (ur\"rruu), dan doksazosin (cen- mimetik intrinsik mempunyai sedikit atau tidak mem- oune) adalah obat-obat yang diizinkan di AS untukpunyai efek pada lipid darah. Akibat jangka panjangefek-efek ini tidak diketahui. indikasi ini. Penghentian bloker p-adrenergik secara tiba-tiba dapat menyebabkan sindrom putus-obat yang kemung-kinan disebabkan up-regulation reseptor p selama blokade, yang menyebabkan peningkatan sensitivitas

512 necnN V obat-obat yang Memengaruhi Fungsi Ginjal dan r<ardiovaskular EFEK FARMAKOLOGI Antagonis resepror ar-adre- gonis B nonselektif yang memiliki aktivitas agonis parsialnergik mula-mula mengurangi tahanan arteriol dan (sepertipindolol), dan dua isomer yang tain bersifat tidak aldif. Karena mampu memblok reseptor a,-adrenergik,meningkatkan kapasitans vena; hal ini menyebabkan labetalol intravena dapat mengurangi tekanan darahpeningkatan refleks denyut jantung dan aktivitas reninplasma yang diperantarai saraf simpatik. Selama terapi dengan cepat dan memadai sehingga efektif untuk me-kronis, vasodilatasi terus rerjadi, rerapi curah jantung,denyut jantung, dan aktivitas renin plasma kembali ke nangani darurat hipertensi, Labetalol mempunyai khasiatnormal, dan aliran darah ginjal tidak berubah. Obat-obat bloker a,-adrenergik menyebabkan hipotensi pos- dan efek samping sesuai dengan yang diperkirakan daritural secara beragam, bergantung pada volume plasma. suatu kombinasi dengan antagonis reseptor B dan a,;Retensi garam dan air terjadi pada banyak pasien, yang sepefti halnya tiap kombinasi dosls fefap, tingkat anta-meringankan hipotensi postural. Antagonis reseptor dr gonisme reseptor d dan reseptor B yang relatif bervariasimengurangi konsentrasi trigliserida dan kolesterol LDL dari pasien satu ke pasien lain.{low-density lipoprotein) total dalam plasma dan mening-katkan kolesterol HDL. Eftk pada lipid yang kemung- Karvedilol (coaea) adalah antagonis reseptor B yangkinan menguntungkan ini tetap ada bila diuretik tiazida juga mempunyai aktivitas antagonis reseptor a,. Obat inidiberikan bersamaan. Akibat j an gk a paryangperubahan diizinkan untuk pengobatan hipertensi dan gagal jantungpada lipid tersebut tidak diketahui. si mtom atik. Rasio pote n si a ntago ni s re se ptor a, te rh ad ap EFEK MERUGIKAN Penggunaan doksazosin sebagaimonoterapi untuk hipertensi meningkatkan risiko ter- B untuk karvedilol adalah -1:1a. Karvedilol dioksidasi oleh CYP2D6 hepatik dan kemudian terglukuronidasi.jadinya gagal jantung kongestif Ini kemungkinan me-rupkan efek merugikan semua antagonis reseptor ar- Karvedilol mengurangi marlalitas pada pasien gagal jantung sistolik bila digunakan sebagai tambahan padaadrenergik. terapidiuretik dan inhibitor ACE Obat ini sebaiknya tidak Hal yang penting diperhatikan dalam penggunaan diberikan pada pasien gagal jantung terdekompensasiantagonis resepror a, untuk hipertensi adalah peristiwa yang bergantung pada stimulasi simpatik. Sepefti labeta-yang disebut \"fenomena dosis pertamd', yang dapatmuncul pada hingga 50% pasien, khususnya pada Iol, khasiat dan efek samping karvedilol pada hipertensipasien yang sudah menerima suatu diurerik atau anta-gonis reseptor a. Efek ini ditandai oleh hipotensi orto- dapat diperkirakan berdasarkan sifatnya sebagai anta-statik simtomatik dalam 90 menit setelah pemakaian gonls resepfor B- dan a,-adrenergik.dosis awal atau setelah peningkatan dosis; setelah bebe-rapa dosis perrama, pasien menjadi roleran terhadap Metildoparespons yang sangat hipotensif ini. Muildopa (eroorr,rrr) adalah obat antihipertensi kerja PENGGUNAAN TERAPEUTIK Antagonis resepror sentral yang menunjukkan kerja antihipertensinyaa, tidak dianjurkan sebagai monoterapi untuk pasien melalui suaru metabolit aktif. Efek-efek sangar merugi-hipertensi. Obat-obat ini lebih baik digunakan terurama kan metildopa kini membatasi p..rggu.r\"\"n obat ini di AS dalam pengobatan hipertensi selama kehamilan;tbeenrssai mlaaind,eAngnatangdoinuirsetrieks,eBp-rbolropkeamednainngokbaatkt aanntiheifpikears-i metildopa memiliki caratan aman dalam kehamilan. Metildopa (a- metll-3,4-dihidroksi-r-fenilalanin), suarua,-bloker. Antagonis resepror a, bukan merupakan obat analog 3,4-dihidroksifenilalanin (DOPA), dimetabolis-pilihan untuk pasien yang juga menderita feokromosi- me oleh asam amino l-aromatik dekarboksilase padatoma karena respons vasokonstrikror terhadap epinefrin saraf adrenergik menjadi a,metildopamin, yang kemu- dian dikonversi menjadi a-metil-NE. a-Metilnore-dapat tetap dihasilkan dari aktivasi resepror ar-adre- pinefrin disimpan dalam vesikel sekretori saraf adre- nergik menggantikan NE. Dengan demikian, ketikanergik vaskularyangtidak diblok. Antagonis resepror ar saraf adrenergik melepaskan neurotransmiter; senyawamenarik untuk digunakan pada pasien hipertensi yanf yang dilepaskan adalah a-metil-NE, bukan NE. Karenamenderita hiperplasia prostar jinak karena obat-obat ini a-metil-NE adalah vasokonstrikror yang sama poten-juga memperbaiki simtom urine. nya dengan NE, substitusi a-meril-NE untuk NE Gabungan Antagonis Reseptor a, dan B-Adrenergik dalam vesikel neurosekretori adrenergik perifer tidak Labetalol (uoauoovnr; rantonrr) (lihat Bab 10) adalah mengubah respons vasokonstriktor terhadap neuro- transmisi adrenergik perifer. Sebaliknya, a-metilnore- campuran empat stereaisomei: Safu lsomer adalah anta- pinefrin bekerja pada SSP untuk menghambat aliran gonis a, (seperli prazosin), satu isomer lain adalah anta- keluar neuronal adrenergik dari batang otak. Metil- norepinefrin kemungkinan bekerja s.b\"f\"i agonis pada reseptor ar-adrenergik prasinaps di batang otak, yang mengurangi pelepasan NE sehingga menguran gi out-

BAB 32 Terapi uipertensi JIJput sinyal vasokonstriktor adrenergik ke sistem saraf terukur dalam plasma kemungkinan berkaitan dengan waktu yang dibutuhkan untuk transpor ke dalarn SSP,simpatik perifer. konversi menjadi metabolit aktif, penyimpanan a-metil- EFEK FARMAKOLOGIS Pada pasien muda yang NE dan pelepasan selanjutnya di sekitar reseptor a2menderita hipertensi esensial tanpa komplikasi, metil- yang relevan dalam SSP.dopa mengurangi tahanan vaskular tanpa banyak meng-ubah curah jantung atau denyut jantung. Pada pasien EFEK MERUGIKAN DAN TINDAKAN PENGEGAHANtua, curah jantung dapat menurun akibat menurunnya Selain menurunkan tekanan darah, metabolit aktifdenyut jantung dan volume sekuncup yang disebabkan metildopa bekerja pada reseptor ar-adrenergik di batangrelaksasi vena dan berkurangnya beban hulu. Penurun\" otak untuk menghambat pusat fang berperan untukan tekanan arteri maksimal 5-8 jam setelah dosis oral bangun dan kewaspadaan sehingga terjadi sedasi yangatau intravena. \Talaupun penurunan tekanan darahdalam posisi berbaring lebih kecil dibandingkan pada sebagian besar bersifat sementara. Penurunan ketajamanposisi tegak, hipotensi ortostatik simtomatik lebihjarang terjadi pada penggunaan metildopa dibandingkan mental dan kelelahan dapat terus berlangsung pada beterapa pasien dan kadang-kadang terjadi depresi.pada penggunaan obat-obat yang hanya bekerja pada Pusat medulayang mengontrol salivasi dihambat olehsaraf adrenergik perifer atau ganglia otonom; hal ini reseptoradrenergika, dan metildopa dapat menyebabkankarena metildopa memperlemah, tetapi tidak sepenuh- mulut kering. Efek samping lain yang berkaitan dengannya memblok vasokonstriksi yang diperantarai baro- efek farmakologi dalam SSP mencakup penurunan libido, tanda-tanda parkinson, dan hiperprolaktinemiareseptor. Karena itu, metildopa mudah ditolelansi yang dapat menjadi cukup parah sehingga menyebabkan galaktore. Pada individu yang mengalami disfungsiselama anestesi bedah. Hipotensi parah dapat dibalik- nodus sinoatrial, metildopa dapat menirnbulkan bradi-kan dengan pengembangan volume. Aliran darah ginjal kardia parah dan tahanan sinus, terrnasuk yang terjadi dengan hipersensitivitas sinus karotid.terpelihara dan fungsi ginjal tidak berubah selama peng- tuletildopa juga menimbulkan efek merugikan yang tidakobatan dengan metildopa. berkaitan dengan kerja farmakologisnya. Hep atotoksisi' Konsentrasi NE dalam plasma menurun karena tas, kadang-kadang disertai demam, iarang teriadi, tetapi merupakan efek toksik yang berpotensi membahayakan,penurunan tekanan arteri; hal ini mencerminkan menu- Dlagnosls tepat mengenai hepatotoksisitas memerlukanrunnya tonus simpatik. Sekresi renin juga berkurang, nilai ambang yang rendah untuk memperlimbangkan bahwa obat merupakan penyebab geiala mirip hepatitistetapi hal ini tidak diperlukan untuk efbk hipotensi*etildop\". Garam dan air sering ditahan'secara bel- (misalnya, mual, anoreksia) dan skrining hepafofoksislfas (misalnya, dengan penentuan transaminase hepatik)angsur-angsur pada penggunaan yang diperlama se- sefe/ah 3 minggu dan diulang 3 bulan setelah mulainyahingga mengurangi efek antihipertensi. Efek ini, yang terapi. Angka kejadian hepatitis yang disebabkan olehdisebut \"toleransi semu\", dapat diatasi dengan peng- metildopa tidak diketahui, tetapi-5% pasien akan meng-gunaan bersama diuretik. alami peningkatan sementara transaminase hepatik ABSORPSI, METABOLISME, DAN EKSKRESI BiIA dalam plasma. Disfungsi hati biasanya bersifat reversibel diberikan secara oral, metildopa diabsorpsi oleh suatu dengan penghentian obat segera, tetapi akan kambuh bila metildopa diberikan lagi. Beberapa kasus nekrosistransporter asam amino aktif. Konsentrasi plasmaputr.ik dicapai setelah 2-3 jam. Obat dieliminasi de- hati fafal telah dilaporkan. Karena itu, penggunaan metil-nfran tr/2 -2 jam (diperlama hingga 4-6iam pada pasien dopa pada pasien penyakit hati sebaiknya dihindari. g;gal gi\"lal). Metildopa diangkut ke dalam SSP tampak- Metildopa dapat menyebabkan anemia hemolitik. ny\" denga.r suatu proses aktif. Metildopa diekskresi Sedikitnya 20% pasien yang menerima metildopa selama satu tahun menunjukkan hasil uii Coombs positif yang dalam urine terutama sebagai konjugat sulfat (50-70%) disebabkan oleh autoantibodi-autoantibodi yang diarah' kan melawan antigen Rh pada eritrosit. Hal ini tidakdan sebagai obat induk (25'/o). Sisanya diekskresi memerlukan penghentian obat; 1-5% daripasien ini akan sebagai metabolit lain, seperti rnetildopamin, metil- mengalami anemia hemolitik yang mengharuskan peng- nors inefrin, dan produk katekolamin yang mengalami he nti an obat segera. Uji Coo mb s d ap at tetap menuniukkan hasit positif selama satu tahun setelah penghentian metil' O-metilasi. dopa, tetapi anemia hemolitik biasanya sembuh dalam Meskipun memiliki absorpsi yang cepat dan \,rfang singkat, efek puncak metildopa tertunda selama 5-8 jam, bahkan setelah pemberian intravena, dan dulasi kerja dosis tunggal biasanya -24 jamsehingga memung- kinkan pemberian dosis sekali atau dua kali sehari. Ketidaksesuaian antara efek dan konsentrasi obat yang

514 secIAN V obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan Kardiovaskular beberapa minggu, Hemolisis parah dapat berkurang obat-obat ini. Sedasi dan xerosromia banyak ditemukan. dengan terapi glukokortikoid. Efek merugikan yang lebih Xerostomia mungkin disertai dengan mukosa hidung jarang antara lain leukopenia, trombositopenia, aplasia kering, mata kering, dan pembengkakan kelenjar palo- sel darah merah, sindrom mirip lupus eitematosus, likenoid dan erupsi kulit gran ulomatosa, miokarditis, fibro- tid dan nyeri. Hipotensi postural dan disfungsi ereksi sis retroperitoneal, pankreatitis, diare, dan malabsorpsi. paling sering terjadi pada beberapa pasien. Klonidin dapat lebih sedikit menimbulkan mulut kering dan PENGGUNAAN TERAPEUTIK Metildopa adalah obatpilihan untuk pengobatan hipertensi selama kehamilan sedasi bila diberikan secara transdermal, kemungkinanberdasarkan keefektifan dan keamanannya untuk ibudan janin. Dosis lazim awal metildopa adalah 250 mg karena terhindarkan dari konsentrasi puncak yangdua kali sehari, dan hanya terdapat sedikit efek tambah- tinggi. Efek samping SSP yang lebih jarang terjadian dengan dosis >2glhari. Pemberian metildopa dosis meliputi gangguan tidur dengan mimpi yang begitutunggal per hari sebelum tidur meminimalkan efek nyata atau mimpi buruk, gelisah, dan depresi. Efek padasedatif, tetapi pemberian dua kali sehari diperlukan jantung yang berkaitan dengan kerja simpatolitik obat-untuk beberapa pasien. obat ini meliputi bradikardia simtomatik dan hentiKlonifin, Guanabenz, dan Guanfasin sinus (sinus arrest) pada pasien yang mengalami dis- fungsi nodus sinoatrial dan blok AV pada pasien yangUraian farmakologi agonis ar-adrenergik klonidin (care- mengalami penyakit nodus AV atau pada pasien yangvnas), guanabenz (wvlnwsrx), dan guanfasin (tenex) menggunakan obat lain penekan konduksi AV Sekitardibahas pada Bab 10. Obat-obar ini mensrimulasi sub- l5-20o/o pasien yang menggunakan ldonidin transder- mal dapat mengalami dermatitis kontak.tipe ar^reseptor ar-adrenergik di batang otak, yang Penghentian klonidin dan agonis ar-adrenergik sejenismengurangi aliran keluar simpatik dari SSP Pasien yangtelah menjalani pemotongan melintang pada spinal secara mendadak dapat menyebabkan sindrom putus-kordata di atas tingkat saluran aliran keluar simpatik obat berupa sakit kepala, ketakutan, tremor, nyeri perut,tidak menunjukkan respons hipotensif terhadap kloni- berkeringat, dan takikardia. Tekanan darah afteri dapatdin. Pada dosis yang lebih tinggi daripada yang dibutuh-kan untuk menstimulasi reseptor dro sentral, obat-obat meningkat sampai di atas nilai sebelum pengobatan,ini dapat mengaktifkan resepror a, subtipe dru pada selotot polos vaskular. Efek ini menyebabkan vasokonstriksi tetapi sindrom putus-obat dapat muncul meskipun tekan-awal yang terlihat ketika obat-obat ini digunakan dalam an tidak melebihi sebelum pengobatan. Gejala-gejaladosis berlebih dan mungkin merupakan penyebab biasanya muncul 18-36 jam sele/ah obat dihentikan danhilangnya efek terapi yang terjadi pada pemberian dosis diseftai dengan meningkatnya pelepasan simpatik, sepeftitinggi. yang dibuktikan dengan meningkatnya konsentrasi kate- kolamin dalam plasma dan urine. Sindrom putus-obat EFEK FARMAKOLOGIS Agonis ar-adrenergik menu- sepeftinya berkaitan dengan dosis dan lebih berbahayarunkan tekanan arteri dengan memengaruhi curah pada pasien hipertensi yang kurang terkontrol. Hipertensijantung dan tahanan perifer. Pada posisi berbaring, kambuhan juga terlihat setelah penghentian pemberianketika torlus simpatik vaskular rendah, efek utamasenyawa-senyawa ini adalah mengurangi denyut jantung klonidin transdermal. Penanganan sindrom putus-obatdan volume sekuncup; akan,tetapi, pada posisi tegak, bergantung pada pentingnya menurunkan tekanan darahketika aliran keluar simpatik ke sistem vaskular biasanya arteri dengan segera. Tidak adanya kerusakan organmeningkat, obat-obat ini mengurangi tahanan vaskular target yang fatal, dapat mencukupi penggunaan awaldan dapat menimbulkan hipotensi postural. Penurunan klonidin kembali. Jika diperlukan efek yang lebih cepat, layak digunakan natrium niiroprusida atau kombinasitonus simpatik jantung menyebabkan penurunan pemblok a- dan B-adrenergik. Senyawa pemblok B-adre-kontraktilitas miokardial dan denyut jantung; hal ini nergik tidak boleh digunakan secara tunggal pada kondisikemungkinan memicu gagal jantung kongestif pada ini karena dapat memperkuat hipertensi dengan me-pasien yang rentan. mungkinkan terjadinya vasokonstriksi d-adrenergik tanpa rintangan yang disebabkan oleh aktivasi sisfem saraf EFEK MERUGIKAN DAN TINDAKAN PENCEGAHANBanyak pasien mengalami efek merugikan yang meng- simpatik dan meningkatnya katekolamin yang bersirkulasi.ganggu dan bahkan tidak dapat ditoleransi dengan Karena hipeftensi perioperatif (hiperlensi yang terjadi di sekitar waktu operasi) pernah dilaporkan ketika klonidin dihentikan pada malam sebelum pembedahan, pasien bedah yang meneima agonis &2-adrenergik harus diganti dengan obat lain sebelum pembedahan pilihan pasiei atau harus mendapat dosis klonidin untuk pagi dan/atau klonidin transdermal sebelum operasi. Semua pasien

yang meneima salah satu obat-obat ini harus dipeingat- BAB 32 Terapi Uipertensi 515 kan tentang bahaya yang mungkin timbulbila obat dihenti- tambah, yang dapat mengurangi khasiat antihipeftensi kan dengantiba-tiba; pasien yang kurang patuh sebaiknya guanadrel dan memerlukan pemberian diuretik untuk me ng emb alikan efek antihi perten si, tidak diberikan agonis ar-adrenergik untuk hipertensi. Agonis a r-adrenergik jarang menimbulkan interaksi ABSORPSI, DISTRIBUSI, METABOLISME, DAN EKSKRESI' obat yang merugikan. Diuretik diperkirakan mempoten- siasl efek hipotensif obat-obat ini. Antidepresan trisiklik Guanadrel cepat diabsorpsi dan menghasilkan kadar dapat menghambat efek antihipertensi klonidin dengan maksimal dalam plasma pada 1-2 jam. Karena guanadrel mekanisme yang tidak diketahui. harus ditranspor dan diakumulasi dalam neuron adre- nergik, efek maksimum pada tekanan darah tidak terlihat PENGGUNAAN TERAPEUTIK Golongan obat initidak menjadi pilihan utama untuk monoterapi hiper- sampai 4-5 jam. Walaupun fase B eliminasi obat initensi karena memberikan efek pada SSP. Obat-ob.at ini mempunyait,,,-5-10 jam, hal ini hampir dipastikan tidakmenurunkan tekanan darah secara efektifpada beberapa menggambarkan til2yang lebih panjang pada obat yangpasien yang tidak menunjukkan respons yang memadaiterhadap kombinasi obat-obat lain. Antusiasme untuk tersimpan di tempat kerjanya dalam vesikel sekretorimenggunakari obat-obat ini selanjutnya berkurang olehkurangnya bukti yang menunjukkan penurunan risiko t*neuron adrenergik. efek farmakologis guanadrel di-terjadinya peristiwa kardiovaskular merugikan, tentukan oieh persislensi obal dalam kumpulan neuronGuanadrelGuanadrel (HvronEr) secara spesifik menghambat dan mungkin sedikitnya 10 jam. Guanadrel diberikanfungsi neuron adrenergik pascaganglion perifer. Obat dalam regimen dosis dua kali sehari. Guanadrel dibersihkan melalui drsposisl ginjal danini adalah neurotransmiter palsu eksogen yang diaku-mulasi, disimpan, dan dilepaskan seperti NE, tetapi bukan ginjal. Eliminasi obat ini terganggu pada pasien dengan insufisiensi ginjal; bersihan tubuh total berkurangtidak aktif pada reseptor adrenergik. Guanadrei ditrans- empat sampai lima kali Iipat pada pasien dengan disfungsipor secara aktifke dalam neuron oleh transporter yangsama (NET) yang memerantarai ambilan kembali NE ginjal parah.(lihattsab 6). Bila diberikan secara intravena, guanadrel EFEK MERUGIKANawalnya melepaskan NE dalam jumlah yang cukup Guanadrel menghasitkan efek yang tidak diinginkan yanguntuk meningkatkan tekanan darah arteri. Hal ini tidak seluruhnya berkaitan dengan blokade simpatik. Kurang-terlihat pada pemberian oral karena NE hanya dilepas- nya kompensasi simpatik mengakibatkan hipotensi sim- tomatik selama berdiri, olahraga, konsumsi alkohol, ataukan secara lambat dari vesikel dalam kondisi ini dan cuaca panas. Rasa letih dan lesu yang menyeluruhdidegradasi di dalam neuron oleh monoamin oksidase.Meskipun demikian, karena potensi terhadap pelepasan sebagian berkaitan dengan hipotensi postural. DrsfungsiNE, guanadrel dikontraindikasikan pada pasien feo- seksua/ blasan ya muncul berupa ejakulasi yang teftundakromositoma. Selama blokade neuron adrenergik oleh atau yang menurun. Diare juga dapat terjadi.guanadrel, sel-sel efektor menjadi supersensitif terhadapNE. Supersensitivitas ini sama dengan yang dihasilkan Karena guanadrel ditranspor secara aktif ke tempatoleh denervasi simpatik pascaganglion. kerjanya, obat-obat yang memblok atau bersaing untuk menduduki transporter katekolamin pada membran pra- EFEK FARMA.KOLOGIS sinaps akan menghambat efek guanadrel. Obat-obat ter- .sebut meliputi antidepresan fnslklh kokain, klorpromazin, Semua efek terapeutik dan efek merugikan guanadrel efedrin, fenilpropanolamin, dan amfetamin (lihat Bab 6). pada dasarnya dihasilkan dari blokade simpatik fungsi' onal, Efek antihipertensi disebabkan oleh penurunan PENGGUNAAN TERAPEUTIK tahanan vaskular perifer yang dihasilkan dari peng- hambatan vasokonslflksl yang diperantarai reseptor a. Karena ketersediaan sejumlah obat yang menurunkan Akibatnya, tekanan afteri sedikit berkurang pada posisi tekanan darah tanpa menyebabkan hipotensi ottostatik, berbaring ketika aktivitas simpatik biasanya rendah, g uan ad rel tid ak digu n akan seb ag ai mo note rapi hi pe fte n si tetapi tekanan dapat sangat menurun ketika aktivasi dan hanya seseka/i digunakan sebagai obat tambahan simpatik refleks dibutuhkan untuk mempeftahankan pada pasien yang belum mencapai efek antihipeftensi tekanan afteri, sepefti asumsi postur tegak, olahraga, yang memuaskan dengan berbagaiobat lain. Dosis lazim dan deplesivolume plasma. Volume plasma sering ber- awat adatah 10 mg/hari;efeksamping dapat diminimatkan dengan memberikan dosls tidak melebihi 20 mg/hari. Reserpin Reserpin adalah suatu alhaloid yng terihat kuat pada uesihel penyimpan adrenergih pada neuron adrenergik

516 eecIAN V obat-obat yang Memengaruhi Fungsi Ginjal dan Kardiovaskularpusat dan perifer dan mengbambat trdnsporter monoamin PENGGUNMN TERAPEUTIKuesikular (VMA7:2), yang memfasilitasi penyimpanan Dengan tersedianya obat--obat yang lebih btaru ftnQNE. Dengan demihian, ujung saraf hehilangan hemam- efektif dan dapat ditoleransi dengan baik, penggunaanpuan menghimpun dan menyimpan NE dan DA. Senya- reserpin telah berkurang karena efek samping obat iniwa-senlawa hateholamin bocor he dalam sitoplasma, pada SSP Namun, telah terdapat keteftarikan untuk menggunakan reserpin dosis rendah, dalam kombinasitemPat senlaua-senldwa ini dimetabolisme o/eh MAO dengan diuretik, pada terapi hipertensi, khususnya untuk orang tua, Reserpin digunakan sekali sehari bersamaantltrneurln sehingga banya sedihit atau tidah ada trans- dengan suatu diuretik, dan diperlukan beberapa minggu untuk,mencapai efek maksimum. Dosis harian harusmiter aktif yang dilepashan dari ujung saraf hetilea dibatasi0,25 mg atau kurang, dan 0,05 mg/hai kemung- kinan efektif jika diberikan juga bersama dengan diuretik.depo /arisasi. Hasil secara heseluruhan adalah simpatehtomi Reserpin jauh lebth murah daripada banyak obat anti-secaru farmahologis. Proses yang sdmd terjadi pada tempdt hipeftensi lain sehingga masih digunakan di negara-p enyimpanan 5 -hidro hsitrip tdm in. Pemulih an fungsi sim- negara berkembang.patih memerluhan sintesis uesilzel penyimpan yang baru, Metirosinyang membutuhhan tuahtu beberapa hari sampai bebe-rapa minggu setelah pengbentian obat. Karena reserpin Metirosin (neusen) ad at ah (-) -a-metil-t-tirosin. Metirosinmendeplesi amin pada SSP dan pad.a neuron adrenergih menghambat tirosin hidroksilase. Tirosin hidroksitaseperr,fer efeh antihipertensi obat ini hemungkinan berhaitan adalah enzim yang mengkatalisis konversitirosin menjadidengan kerja sentral dan perifer. DOPA, yang merupakan tahap pembatas-kecepatan dalam biosintesis katekolamrn (lihat Bab 6). Metirosin EFEK FARMAKOLOGIS dengan dosis 1-4 g/hari menurunkan biosintesis kate- Curah jantung dan tahanan vaskular perifer diturunkan kolamin sebesar 35-80% pada pasien feokromositoma. selama terapi reserpin jangka panjang. Hipotensi orto- Penurunan sinfesls yang maksirnal terjadi hanya setelah statik dapat terjadi, tetapi biasanya tidak menunjukkan beberapa hari, sebagaimana yang ditunjukkan dari hasil gejala. Denyut jantung dan sekresi renin menurun. Garam pengukuran senyawa-senyawa katekolamin dan meta- dan airteftahan, yang umumnya mengakibatkan \"toleran- boliFmetabolitnya dalam urine. Metirosin digunakan se- bagai tambahan pada terapifenoksibenzamin dan senya- si semu': wa pemblok a-adrenergik lain untuk penatalaksanaan feokromositoma malignan dan dalam sediaan praoperasi ABSQRPSI, METABOLISME, DAN EKSKRESI untuk pasien yang menjalanl reseksi feokromositona. Metirosin membawa risiko kristaluria, yang dapat dimini- Jumlah obat dalam plasma sepertinya tidak menunjuk- malkan dengan mempertahankan volume urine harian>2 kan suatu hubungan yang konsisten dengan konsentrasi Iiter. Efek merugikan lain meliputi hipotensi ortostatik, sedasi, tanda ekstrapiramidal, diare, ansiefas, dan gang- obat di tempat kerja karena ikatan reserpin dengan guan psikls, Dosls harus diukur dan disesuaikan dengan vesikel penyimpan bersifat ireversibel. Reserpin seluruh- h ati-h ati untuk me nc ap ai pe ngh amb atan biosrnfesis kafe- nya dimetabolisme dan tidak ada obat induk diekskresi kolamin yang berafti sambil meminimalkan efek samping yang penting. tanpa diubah. ANTAGONIS SALURAN Ca2* TOKSISITAS DAN TINDAKAN PENCEGAHAN Antagonis saluran Ca2. adalah obat penting untuk Sebagian besar efek merugikan reserpin disebabkan penanganan hipertensi. Farmakologi obat-obat ini di- oleh efeknya pada SSP Sedasl dan ketidakmampuan bahas pada Bab 31, 33 dan 34. Goiongan kimia terbesar untuk berkonsentrasi atau melakukan tugas yang rumit bloker saluran kalsium adalah dihidropiridin: amlo- merupakan efek merugikan yang paling gering terjadi. dip in, fe lo dip in, is radip in, dan n ife d ip i n.'D i h i aze m dan Efek yang /eblh serius adalah depresi psikotik yang uerapamil adalah bloker saluran kaisium nondihidro- kadang lerjadi dan dapat menimbulkan bunuh dii. Dep- piridin. Semua bloker saluran Ca2*menurunkan tekanan resi biasanya terjadi samar selama berminggu-minggu darah dengan menghambat influks Ca2- melalui saluran atau berbulan-bulan dan mungkin tidak dihubungkan de- kalsium tipe-L yang sensitif terhadap tegangan di otot ngan obat karena onset gejala yang teftunda dan ber- polos arteriol, yang akhirnya menyebabkan relaksasi tahap. Reserpin harus dihentikan begitu tanda depresi muncul, yang dapat bertahan selama beberapa bulan .sefe/ah obat dihentikan. Risiko depresi kemungkinan berkaitan dengan dosls. Depresi tampaknya jarang ter- jadi, tetapi bukan tidak diketahui, dengan dosis 0,25 mg/ hari atau kurang. Obattidak boleh diberikan pada pasien yang memiliki riwayat depresi. Efek merugikan lain me- liputi hidung tersumbat dan eksaserbasi penyakrt ulser . peptik, yang jarang terjadi dengan dosis oral kecil.

BAB 32 Terapi sipertensi 517otot polos dan tahanan vaskular perifer yang menurun. memiliki status renin rendah. Bloker salurdn Ca2- efektif dalam penurunan tekanan darah dan pengurangan tr<e-Karena tahanan vaskular perifer menurun, bloker salur- jadian kardiovaskular pada pasien lanjut usia yang men-an Ca2* memicu pelepasan simpatik yang diperantaraisuatu baroreseptor'. Pada pemakaian dihidropiridin, derita hipertensi sistolik rerisolasi. Obat-obat ini bahkan dapat menjadi pengobatan pilihan untuk pasien-pasientakikardia dapat terjadi akibat stimulasi adrenergik lnl.pada nodus sinoatrial; respons ini umumnya bersifatcukup sederhana kecuali bila obat diberikan dengan Interaksi obat-obat yang pbnting dapat ditemukancepat. Velapamil dan diltiazem biasanya sedikit atau bila obat-obat bloker saluran Ca'- digunakan untuktidak menyebabkan takikardia kalena efek kronotropik menangani hipertensi. Penggunaan kombinasi antagon isnegatif secara langsung yang dimiliki kedua obat ini.Semua bloker saluran Ca'z- efektifjika digunakan secara reseptor p dan obat nondihidropiridin clapat memper-tunggal untuk pengobatan hipertensi ringan sampaisedang; akan tetapi, obat-obat ini tidak dianggap cocok besar efek inotropik dan kronotropik negatifobat-obatuntuk monoterapi hipertensi, kecuali pada kondisi ini atau menyebabkan sumbat jantung (heart block)tertentu seperti hipertensi sistolik terisolasi (lihatbahas- pada pasien yan$ rentan. Verapamil memblok transporteran belikutnya). obat P-glikoprotein dalam ginjal dan hati dan meng- hambat eliminasi digoksin dan obat-obatlain (lihatBab Obat-obat bloker saluran Caz* menimbulkan reaksimerugikan yang bervariasi. Pasien yang menerima 2). Bila digunakan bersama kuinidin, bloker salurankapsul nifedipin lepas-segera mengalami sakit kepala,kemerahan, pening, dan edema perifer. Karena osilasi Ca2- dapat menyebabkan hipotensi berlebihan, rerurama pada pasien stenosis subaorta hipertrofik idiopatik.tekanan darah dan gelombang aktivitas refeks simpatikyang terjadi bersamaan dalam masing-masing inrerval INHIBITOR ENZIM PENGUBAHdosis, nifedipin atau bloker saluran Ca2- dihidropiridinlain yang memiliki waktu paruh singkat dan diberikan ANGIOTENSINdalam formulasi lepas-segera tidak cocok untuk peng-obatan hipertensi jangka panjang. Formulasi lepas- Kemampuan mengurangi kadar angiotensin II (AngII)berkelanjutan dan dihidropiridin yang mempunyai ttn dengan inhibitor-inhibitor enzim pengubah angiotensinpanjang dan konsentrasi obat relatif konstan dalam (ACE) yang efektif secara oral menunjukkan kemajuanplasma jauh lebih sedikit menyebabkan pusing dan ke- *penting dalam pen gobatan hipert ensi. I{ap top r i I (c o -merahan. Edema perifer bukan disebabkan oleh retensi Ir rN), e n a Iaprll (vesorec), lis in op r i I (v xr N rvr L), h ui n ap r i (acculnn), ramipril (arreca), benazepril (rorrNsrN),cairan menyeluruh; kondisi itu kemungkinan besar Im o e h s ip ri (uNvesc), fo s in op ri I (nrorsornrr-), tran do lap - ril '(vr.vtx), dan perinc{opril (aceoN) terbukti sangardisebabkan oleh meningkatnya tekanan hidrostatik berguna untuk mengobati hipertensi karena efikasinyapada ekstremitas lebih rendah karena dilatasi prakapilerdan konstriksi pasca-kapiler refeks. Beberapa efek me- dan profi I efek merugik an yangsangar men gu ntungkan, yang meningkatkan kepatuhan pasien. Bab 30 rnem-rugikan lain obat-obat ini disebabkan oleh kerja pada bahas farmakologi inhibitor ACE secara rerperinci.otot polos nonvaskular. Sebagai contoh, bloker saluran Inhibitor ACE'memberikan suatu keuntunganCa2- dapat menyebabkan atau memperburuk refluksgastroesofagus dengan menghambat kontraksi sfingter khusus pada pengobatan pasien diabetes melitus, yaituesofagus bawah. Konstipasi merupakan efek samping memperlambat terjadi dan berkembangnya glomerulo- pati diabetik. Inhibitor ACE juga efektif dalam mem-verapamil yang sering terjadi, tetapi lebih sedikit terjadi perlambat perkembangan bentuk-bentuk penyakitpada penggunaan bloker saluran Ca2. lain. Retensi urineadalah efek merugikan yang jarang. Penghambatan ginjal kronis lain, seperti glomerulosklerosis, dan banyakfungsi nodus sinoauial oleh diltiazem dan verapamil pasien ini juga menderita hipertensi. Inhibitor ACEdapat menyebabkan bradikardia dan bahkan henti adalah obat pilihan pertama untuk pasien-pasien ini.nodus sinoatrial, terutama padapasien dengan disfungsi Pasien yang menderita hipertensi dan penyakit jantungnodus sinoatriai; efek ini diperparah bila bloker saluran iskemik adalah kandidat untuk telapi inhibitor ACECa2- diberikan bersama dengan antagonis reseptor karena pemberian inhibitor ACE segera setelah periodep-adrenergik. infark miokardial telah terbukti memperbaiki fungsi ventrikel dan mengurangi morbiditas dan mortalitas Dibandingkan dengan golongan obat antihipertensi (lihar Bab 33).lain, bloker saluran Ca2. sebagai monoteiapi lebih seringmenghasilkan kontrol tekanan darah unruk manula dan Biosintesis Angli yang menurun memengaruhi se-ras Amerika Afrika, kelompok populasi yang cenderung jumlah faset penanganan hipertensi. Karena inhibitor ACE rnengurangi peningkatan konsentrasi aldosteron sebagai respons terhadap kehilangan Na., peran normal

518 necreN V obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan rardiovaskularaldosteron untuk melawan natriuresis yang dipicu diu- dDiseenbgaabnkanmoelleahnjduitukraentikpa.rta,guogLa\"gta*lnja, nbtuiansgi.nkyoang\"teesrjtaifd).i penurunan tekanan darah yayrg progresif dan seringretik berkurang. Dengan demikian, inhibitor ACE berlangsung selama beberapa minggu dan tidak terlalucenderung meningkatkan efikasi diuretik. Jadi, dosisdiuretik yang sangar kecil sekalipun dapat sangar berkaitan dengan aktivitas renin plasma sebelum peng-meningkatkan efikasi antihipertensi inhibitor ACF, obatan. Pasien ras Kaukasia usia muda lebih cenderungsedangkan penggunaan diuretik dosis tinggi bersama merespons inhibitor ACE, sedangkan pasien ras Afrika Amerika usia tua umumnya lebih resisten terhadap efekdengan inhibitor ACE dapat menghasilkan penurunan hipotensi obat-obat ini. \ilTalaupun sebagian besar inhi-tekanan darah yang berlebih dan deplesi volume. bitor ACE disetujui untuk pemberian sekali sehari untuk hipertensi, sejumlah besar pasien memb'erikan Penurunan produksi aldosteron oleh inhibitor ACE respons yang berlangsung selama kurang dari 24 jam dan membutuhkan pemberian dua kali sehari untukjuga memengaruhi homeostasis K'. Peningkatan K* kontrol tekanan darah yang optimal.serum hanya terjadi sangat kecii dan tidak penting secara ANTAGONIS RESEPTOR ATIklinis bila obat-obat ini diberikan secara runggal pada ANGIOTENSIN IIpasien berfungsi ginjal normal. Akan tetapi, retensi K. Antagonis nonpeptida resepror AI, angiotensin II yangyang besar dapat terjadi pada pasien yang mengalami disetujui untuk pengobaran hipertensi meliputi losartaninsufisiensi ginjal. Lebih lanjut, potensi terjadinya hiper- (cozaen), handrsartan (arecexo), irbesartan (evelno),kalemia harus dipertimbangkan bila inhibitor ACE di- ualsartan(urovaN), telmis artan(iralcenors), dan eprosartangunakan bersama dengan obat-obat lain yang dapat (reverrN). Dengan menganragonis efek AngII, obat-menyebabkan retensi K*, antara lain diuretik hemat K- obat ini merelaksasi otot polos sehingga memicu vaso,(amilorida, triamteren, dan spironolakton), OAINS, dilatasi, meningkatkan ekskresi garam dan air dari ginjal,suplemen K*, dan antagonis reseptor p. Beberapa pasien mengurangi volume plasma, dan mengurangi hipertrofinefropati diabetik memiliki risiko hiperkalemia lebih seluler (lihatBab 30).besar. Subtipe reseptor AngII yang berbeda diberi nama AT, dan ATr. Subtipe resepror ATr rerutama berada di Ada beberapa hal yang harus diperhatikan dalampenggunaan inhibitor ACE. Angioedema jarang terjadi, jaringan vaskular dan miokardial dan juga di otak,tetapi merupakan efek merugikan inhibitor ACE yang ginjal, dan sel glomerulus adrenal, yang mensekresiberpotensi fatal. Pasien yang memulai pengobatan de- aldosteron (lihat Bab 30). Karena resepror AT, meme-ngan obat-obat ini harus secara eksplisit diperingatkan rantarai penghambatan umpan balik pelepasan renin, konsentrasi renin dan AngII meningkat selama anta-untuk menghentikan penggunaan obat bila timbul gonisme reseptor AT,. Akibat klinis meningkatnya efek AngII pada reseptor Nlryang tidak terinhibisi tidaksuatu gejala angioedema. Mengingat risiko efek merugi- diketahui. Data yang ada menunjukkan bahwa reseprorkan yang parah pada fetus, inhibitor ACE dikontra- AI, dapat menimbulkan respons antipertumbuhan danindikasikan selama kehamilan. Ini adalah informasi antiproliferatif.yang harus dikomunikasikan pada wanita usia subur. EFEK MERUGIKAN DAN TINDAKAN PENCEGAHAN Sebagian besar pasien tidakmenunjukkan perubahan Efek merugikan inhibitor ACE yang dihasilkan darilaju filtrasi glomerulus yang cukup besar setelah pem- inhibisi fungsi yang berkaitan dengan AngII jugaberian inhibitor ACE. Akan tetapi, pada hipertensi muncul pada penggunaan anragonis reseptor AI,, -en-renovaskular, laju filtrasi glomerulus biasanya diper-tahankan oleh peningkaran tahanan arteriol pasca- cakup hipotensi, hiperkalemia, dan menurunnya fungsi ginjal (khususnya yang disebabkan stenosis arteri ginjal).glomerulus yang didorong oleh AngII. Akibatnya, pada Hipotensi paling rering terjadi pada pasien yang tekananpasien yang menderita stenosis arteri ginjal bilateralatau stenosis di salah satu ginjal, pemberian inhibitor darahnya sangar bergantung pada AngII, iermasukACE akan banyak mengurangi laju filtrasi glomerulus.Efek yang sama terlihat pada pasien yang sebelumnya pasien yang mengalami deplesi volume (misalnya karena diuretik), hipertensi renovaskular, gagal jantung, dantelah menderita penyakit ginjal. sirosis; untuk pasien-pasien tersebut, pengobatan harus Inhibitor ACE menurunkan tekanan darah sampai dimulai dengan dosis rendah dan status volume harustingkat tertentu pada sebagian besar pasien hipertensi.Setelah dosis awal suatu inhibitor ACE, beberapa pasienmenunjukkan penurunan tekanan darah yang besaryang merupakan fungsi aktivitas renin plasma sebelumterapi. Karena itu, terapi dimulai dengan dosis rendah,khususnya pada pasien yang kemungkinan mempunyaisistem renin-angiotensin pendukung tekanan darahyang sangat aktif (misalnya, kontraksi volume yang

BAB 32 Terapi nipertensi 519diperhatikan. Hiperkalemia dapat terjadi akibat faktor- memperbesar kontraktilitas miokardial secara Iangsung.faktor lain, seperti insufisiensi ginjal, asupan K* yang Sebaglan besar efek hidralazin terbatas pada sistem kardiovaskular; penurunan tekanan darah setelah pem-berlebih, dan penggunaan obat-obat yang memicuretensi K.. Antagonis reseptor AngII jauh lebih sedikit berian disebabkan oleh penurunan seleldif tahanan vas-menyebabkan batuk, dan angioedema sangat jarang kular pada sirkulasi ginjal, otak, dan, koroner, denganterjadi. Antagonis reseptor AT, juga tidak boleh di-berikan selama kehamilan dan harus dihentikan segera efek yang lebih kecil pada kulit dan otot. Karena dilatasisetelah diketahui hamil. cenderung terjadi pada arteriol, hipotensi postural tidak PENGGUNAAN TERAPEUTIK Jika diberikan dalam sering terjadi, dan hidralazin menurunkan tekanan darahdosis yang cukup, antagonis resePtor AT, tampaknya yang setara pada posisl berbaring dan tegak,sama efektif dengan inhibitor ACE pada pengobatanhipertensi. Seperd inhibitor ACE, obat-obat ini ke- ABSORPSI, METABOLISME, DAN EKSKRESI Hidra-mungkinan kurang efektif untuk ras Afrika Amerika lazin diabsorpsi dengan baik melalui saluran gastro-dan pasien hipertensi yang memiliki renin rendah. Efek intestinal (GI), tetapi bioavaibilitas sistemiknya rendahlengkap antagonis reseptor AT, pada tekanan darah (l 60/o p ada asetilato r cepat, 3 5o/o pada asetilato r lam bat) .biaianya tidak terlihat sampai -4 minggu setelah awal Hidralazin mengalami l/-asetilasi dalam usus besar dan/terapi. Jika tekanan darah tidak dapat dikontrol hanyadengan suatu antagonis reseptor AT,, tiazida atau atau hati. tr,rhidralazin adalah I jam, dan bersihan sis-diuretik lain berdosis rendah dapat ditambahkan. Pada temik obat-Jekitar 50 ml/kg/menit. Kecepatan asetilasipasien hipertensi ringan sampai parah, penambahan ditentukan secara genetik; sekitar setengah dari semua orang di AS adalah asetilator cepat. Senyawa terasetilasiantagonis reseptor AI, pada terapi tiazida dapat lebih bersifat inaktif; jadi, dosis yang dibutuhkan untuk menghasilkan efek sistemik lebih besar pada asetilatormenghasilkan penurunan tekanan darah lang drastis cepat. Karena bersihan sistemik melampaui aliran darahpada pasien yang menunjukkan respons yang tidak hepatik, metabolisme ekstrahepatik harus terjadi. Bah- kan, hidralazin dengan cepat bergabung dengan asammemadai terhadap obat pertama tunggal. Pasien yang a-keto yang bersirkulasi untuk membentuk hidrazon,sudah menerima diuretik lebih baik diberi dosis awal dan metabolit utama yang ditemukan dalam plasma adalah asam piruvat hidralazin hidrazpn. Metabolit iniyang lebih kecil karena pasien ini mengalami deplesi mempunyai ttt2yanglebih panjang daripada hidralazin,yolume intravaskular. Demikian juga, pasien-pasien tetapi tidak iampak sangat aktif. Kecepatan asetilasi adalah penentu penting bioavaibilitas hidralazin, tetapiyang tekanan darahnya sangat bergantung pada AngII tidak berperan dalam eliminasi sistemik obat, kemung-sebaiknya diberi dosis awal yang lebih kecil. Karena kinan karena bersihan hepatik sangat tinggi sehinggamemiliki mekanisme yang berbeda, tidak ada jaminan eliminasi sistemik pada dasarnya merupakan fungsi alir-bahwa efek inhibitor ACE dan antagonis reseptor AT, an darah hepatik. Konsentrasi puncak hidralazin dalam plasma dan efek hipotensi puncak terjadi dalam 30-120akan ekuivalen dalam mencegah kerusakan organ target menit setelah obat diminum. \Talaupun t,,, dalampada pasien hipertensi. plasma -1 jam; durasi efek hipotensi hidralazin dapatVASODIIATOR berlangsung selama 12 jam. Tidak ada keterangan yangHidralazin jelas mengenai keunikan ini. Hidralazin (maesounr) menyebabkan relaksasi langsung TOKSISITAS DAN TINDAKAN PENCEGAHAN Per- otot polos arteriol, kemungkinan disebabkan oleh menu' luasan efek farmakologi hidralazin meliputi sakit kepala, runnya konsentrasi Ca2r intraseluler. Hidralazin tidak mual, muka kemerahan, hipotensi, palpitasi, takikardia, mendilatasi afteri koroner epikardium atau merelaksasi pening, dan angina pektoris. Iskemia miokardial terjadi otot polos vena. Vasodilatasi yang ditimbulkan oleh hidra- karena meningkatnya kebutuhan O, yang dipicu oleh Iazin disebabkan oleh stimulasi kuat terhadap sistem stimulasi sistem saraf simpatik yang ditimbulkan oleh saraf simpatik, kemungkinan karena refleksyang diperan' refeks baroreseptor dan karena hidralazin tidak men- tarai baroreseptor, yang mengakibatkan meningkatnya dilatasi arteri koroner epikardial; jadi, dilatasi arteriol yang ditimbulkan hidralazin dapat menyebabkan suatu denyut jantung dan kontraktilitas, meningkatnya aktivitas renin plasma, dan retensi cairan; semua efek ini meniada- \"pencurian\" aliran darah menjauh dari daerah iskemik. kan efek antihipertensi hidralazin. Walaupun sebagian Setelah pemberian obat secara parenteral kepada pasien besar aktivitas simpatik disebabkan oleh suatu refleks penyakit arteri koroner, iskemia miokardial dapat cukup yang diperantarai baroreseptor, hidralazin dapat men' parah dan berkepanjangan dan akhirnya menyebabkan stimulasi pelepasan NE dai uiung saraf simpatik dan

520 necreN v obat-obat yang Memengaruhi rungsi cinjal dan xardiovaskular infark miokardial. Oleh sebab itu, hidralazin sebaiknya PENGGUNAAN TERAPEUTIK Karena profil efek tidak diberikan secara parenteral pada pasien hipertensi merugikan yang relatif tidak menguntungkan, hidralazin yang menderita peny4kit arteri koroner, pasien hipertensi tidak lagi menjadi obat lini peitami untuk terapi yang memiliki berbagai faktor risiko kardiovaskular, hipertensi. Obat ini dapat berguna untuk p\".ien gag\"l atau pada pasien usia tua. Selain itu, jika obat digunakan janrung kongestif (kombinasi dengan .,ltr\"t u-,lt\"rrk secara tunggal, dapat terjadi retensi garam disertai de- ngan teljadinya gagal jantung kongeitif. Bila dikombi- pasien yang tidak dapat menoleransi inhibitor ACE nasikan dengan bloker reseptor p-idrenergikdan suatu atau anragonis reseptor AT,) dan untuk penanganan diuretik, hidralazin diroleransi lebih baik, walaupun kedaruratan hipertensi pada' wanita hamil'(khususnya efek merugikan seperti sakit kepala masih sering terjadi dan mungkin mengharuskan penghentian obat. preeklampsia) berdasarkan begitu banyaknya hidralazin Efek merugikan lain disebabkan oleh reaksi imuno- digunakan untuk kondisi teisebut. Hidralazin harus logis. Akibat yang paling sering rerjadi dari reaksi ini adalah obat memicu sindrom 1upur. Hidralazin juga digunakan dengan sangar hati-hati pada pasien berusia dapat mengakibatkan penyaki t y\"n g m.^ye. upai,rio in - tua da.n pasien hipertensi yang juga mendirita penyakir sickness, anemia hemolitik, vaskulitis, dan giomerulo- nefritis yang berkembang dengan cepar; iekanisme arteri koroner karena kemungkinin dapat -.-i.uirk.-reaksi auroimun ini ridak dikJtahui. Sindrom lupus mia miokardial akibat takikardia refliks. Dosis lazim oral hidralazin adalah 25-l0O mg dua kali sehari. Untukyang _dipicu oleh obat biasanya rerjadi setelah terapi mengontrol tekanan darah, pemberian dua kali sehari hidralazin dilakukan paling ridak 6 bulan secara konti- sama efektifnya dengan pemberian empat kali sehari,nu, {a1 kejadian sindrom ini bergantung pada dosis, apa pun fenotipe asetilator pasien itu. Dosis maksimumjenis kelamin, fenotipe asetilator, din ras. Setelah terapi hidralazin yang dianjurkan adalah 200 mglhari untukhidralazin dilakukan selama 3 tahun, lupus yang dipiiu meminimalkan risiko sindrom lupus yanf disebabkanoleh obat terjadi pada l0o/o pasien yang meneri-a dosi, obat.200 mg/hari dan 5o/o pasien yang menerima dosis 100 Pembuka Saluran K.*n : Minolisidilmg/hari. Kejadian ini empat kali lebih tinggi pada Minoksidil. (roNrrrN) berkhasiat untuk pasien yangwanita daripada pria; sindrom lebih sering diiemukan menderita bentuk hipertensi yang paling parah'daipada ras Kaukasia daripada ras Afrika Ameiika. Tingkat resisren terhadap obai. Sebagi\"\" feiil -l\"Lkridil di-konversi untuk menghasilkan antinuc/ear antibodlt testyang positif terjadi lebih cepat pada asetilator lambat metabolisme oleh sulfotransferase hati menjadi molekuldibandingkan pada asetilatoicepat; hal ini memperkira- aktif, minoksidil i/-O sulfat. Minoksidil iulfat meng- aktifkan.saluran K. yang dimodulasi oleh ATp pajakan bahwa senyawa yang berpeian adalah obar asal atau otot polos, yang menyebabkan hiperpolarisasi danmetabolit yang tidak terasetilasi. Akan tetapi, karena relalcsasi otot polos arteriol. Minoksidil menyebabkansebagian besar pasien yang menunjukkan hasil anti- vasodilatasi arteriol yang pada dasarnya tidak memilikinuclear antibody test positif tidak mengaiami sindrom efek pada pembuluh ka.pasitans. Minoksidil cenderunglupus yang dipicu oleh obar, hidralazin tidak perlu di- meningkatkan aliran darah ke kulit, otot rangka, salurlhentikan kecuali gambaran klinis sindrom ini muncul. panad.Ga Ia,.l,idraann lantyng. Ketidakseimbangan peiringkatanGambaran sindrom ini mirip dengan sindrom lupus darah ke jantung kemungkinan beriaitanyang_dipic'u oleh obar lain, meliputi artralgia, artritis, dengan dasar meraboiik, y\"iru pemb\"erian minoksidildan demar,n. Pleuritis dan perikarditis dapat terjadi, dan menyebabkan suatu peningkatan refeks kontraktilitasefusi perikardial kadang-kadang dapat-menyebabkantqmponady jantung. Sebagian besar pasien yang meng- miokardial dan curah jantung. Curah jantung dapat meningkat sebesar tiga sampai empat kali iipat, reruramaalami sindrom lupus yang dipicu oleh hidralazi\" h\"\"y\"membutuhkan .penghentian obat untuk mengatasi karena. meningkatnya aliran balik vena'ke jantung.kondisi tersebut; simtom dapat tetap ada padabeb*erapa Peningkatan aliran balik vena kemungkinan disebabka]np-*ri.l dan kemungkinan membutuhkin pemberian oleh meningkatnya aliran dalam sistet vaskular denganglukokortikoid. Hidralazin juga dapat -enyebabkan fspon: yang cepar untuk aliran balik vena ke jantung.polineuropati yang responsif terhadap piridoksin. Hal Peningkatan adrenergik pada kontraktilitas miokardillini tampaknl'a berkaitan dengan kemampuan hidralazin berperan pada meningkatnya curah jantung, tetapibergabung dengan piridolain untuk membentuk hidra- bukan merupakan faktor yang urarna. gfek mi\"okrldilzon. Efek samping ini jarang terjadi dengan dosis < 200 pada ginjal bersifat kompleks; obat ini mendilatasi arterimg/ hari. ginjal, tetapi hipotensi sistemik yang dihasilkan obat 1eben1ny1 .{apat menurunkan aliran darah ginjal. Fungsi ginjal biasanya membaik pada pasien yang meng-

gunakan minoksidil untuk pengobatan hipertensi, BAB 32 Terapi nipertensi 521khususnya jika disfungsi ginjal disebabkan oleh hiper- Minoksidil terutama menimbulkan akibat merugi-tensi. Minoksidil dengan kuat mensrimulasi sekresi kan pada pasien hipertensi yang mengalami hipertrifirenin, suatu efek yang diperantarai oleh stimulasi ventrikel kiri dan disfungsi iliastolik. Ventrikel yangsimpatik ginjal. tidak berfungsi dengan baik ini menunjukkan respons ABSORPSI, METABOLISME, DAN EKSKRESI Minok- yang kurang optimal terhadap peningkatan bebansidil mudah diabsorpsi dari saluran GI. 'Valaupun volume, dengan akibat peningkatan tekanan pengisian venmikel kiri. Hal ini sepertinya berperan pada mening-konsentrasi puncak minoksidil dalam darah dicapai I katnya tekanan arteri pulmoner yang terarnati bilajam setelah pemberian oral, efek hipotensi makiimal minoksidil diberikan pada pasien hiperrensi dan di- perumit oleh munculnya retensi garam dan air yangobat terjadi baru terjadi kemudidn; hal ini kemungkinan dipicu oleh obat. Terapi minoksidil dapat mengakibat- kan gagal jantung pada pasien tersebut; potensi terjadi-karena pembentukan metabolit aktif tertunda. Sekitar nya komplikasi ini dapat dikurangi, tetapi tidak dicegah dengan terapi diuretik yang efektif. Efusi perikardial20o/o dari obat yang terabsorpsi diekskresikan dalam adalah komplikasi minoksidil yang jarangterj adi, tetapi serius.'\Talaupun lebih sering terjadi pada pasien gagalbentuk tidak berubah dalam urine; rure eliminasi urama jantung dan gagal ginjal, efusi perikardial dapat terjadi pada pasien yang memiliki fungsi kardiovaskular danadalah melalui metabolisme hati. Metabolit utama ginjal normal. F,fusi perikardial ringan dan asimtomatikminoksidil Madeatalabhokliot ninjui g-kaut rginlugkuarokntiifddaibpaanddainpgoksainsi bukan indikasi untuk menghentikan minoksidil, tetapil/-oksida. kondisi ini harus dipantau secara kerar untuk meng,minoksidil, tetapi memp unyair.r,ryang panjang. Minok- hindari progresi kondisi ke arah tamponade. Efusi biasi-sidil mempunyait,,rdalam plasma 3-4 jam,tetapi durasi nya hilang bila obat dihentikan, tetapi dapat muncul kembali jika minoksidil diberikan lagi.kerjanya mencapai 24 jam atau lebih. Gelombang T yang datar dan terbalik sering terlihat EFEK MERUGIKAN DAN TINDAKAN PENCEGAHANEfek merugikan minoksidil dapat berat dan dibagi men- d al am e I ektrokardiog ra m setel ah p e mbe ri an aw al mi nok-jadi tiga kategori besar: retensi cairan dan garam, efek sidil. Hal ini bukan disebabkan oleh iskemia dan jugakardiovaskular, dan hipertrikosis. terlihat pada pemberian obat-obat lain yang mengaktif- Retensi garam dan air disebabkan oleh meningkat- kan saluran K; obat-obat ini dapat mempercepat repo-nya reabsorpsi tubulus proksimal karena berkurangnya /arisasi miokardial, memperpendek periode refraktor|tekanan perfusi ginjal dan sdmulasi refleks reseprora-adrenergik tubulus ginjal. Efek antinatriuretik yang dan dapat menurunkan ambang fibrilasiventrikular padasama teramati pada pemberian dilator arteriol lain iskemia miokardium. Hipertrikosis terjadi pada pasien(misalnya, diazoksida dan hidralazin). \Zalaupun minok- yang menerima minoksidildalam periode yang lama, ke-sidil rnenyebabkan peningkatan sekresi renin dan aldo- mungkinan berkaitan dengan aldivasi saluran K. Per-steron, hal ini tidak penting untuk rerensi garam danair. Retensi cairan biasanya dapat dikontrol dengan tumbuhan rambut terjadi. pada muka, punggung, lengan,pemberian suatu diuretik. Akan tetapi, tiazidamungkin dan kaki. Hal ini merepotkan terutama bagi wanita.tidak cukup manjur, dan mungkin dibutuhkan suaru Masalah ini dapat ditangani dengan sering bercukurdiuretikloop, khususnya jika pasien menderita disfungsiginjal. Pada beberapa pasien, diuretik loop dosis besar atau menggunakan obat penghilang rambut. Minoksidilmungkin diperlukan untuk mencegah pembentukan topikal (aoanwr) digunakan untuk mengatasi kebotakan berpola pada pria; Senyawa inidapat menunjukkan efekedema. kard iov askul ar pad a bebe rap a i n d ivid u. Akibat aktivasi sistem saraf simpatik yang diperan-tarai baroreseptor pada jantung karena minoksidil sama Efek sampin g yang jarang meliputi ruam, sindrom Stevens-Johnson, intoleransi glukosa, serosdnguineousdengan yang diakibatkan oleh hidralazin, yaitu pening- bullae, pembentukan antibodi antinuklear, dan trom-katan denyut jantung, kontraktilitas miokardial, dan bositopenia.konsumsi O, miokardial. Dengan demikian, iskemia PENGGUNAAN TERAPEUTIK Minoksidil diguna-miokardial dapat dipicu oleh minoksidil pada pasienpenyakit arteri koroner. Respons simpatik jantung me- kan sebagai obat cadangan unruk pengobatan hipeitensilemah bila obat ini diberikan bersama dengan bloker parah yang kurang merespons obat-obat antihipertensi/-adrenergik. Peningkatan sekresi renin yang dipicu lain, khususnya pada pasien pria yang mengalami insu-secara adrenergik juga dapat diperbaiki oleh antagonisreseptorB atau inhibitor ACE, yang disertai peningkatan fisiensi ginjal. Minoksidil sebaiknyi dikombinasikankonuol tekanan darah.

522 necnN V obat-obat yang Memengaruhi rungsi cinjal dan xardiovaskulardengan suatu diuretik untuk mencegah retensi cairan eliminasi rata-rata tiosianat adalah 3 hai pada pasiendan dengan suatu obat simpatolitik (biasanya antagonis yang berfungsi ginjal normal, tetapi dapat jauh lebihreseptor p) untuk mengontrol efek kardiovaskular refl eks.Obat biasanya diberikan satu atau dua kali sehari, tetapi panjang pada pasien yang mengalami insufisiensiginjal.beberapa pasien mungkin memerlukan pemberian yanglebih sering untuk memperoleh kontrol tekanan darah TOKSISITAS DAN TINDAKAN PENCEGAHAN Efekyang memadai. Dosis harian awal minoksidrlhanya 1,25 merugikan jangka pendek nitloprusida berhubunganmg dan dapat ditingkatkan secara bertahap hingga 40 dengan vasodilatasi yang berlebihan..Pemantauan tekan-mg dalarn satu atau dua dosis per hari. an darah yang ketat dan penggunaan pompa infus kontinu dengan kecepatan yang bervariasi biasanyaNatrium Nitroprusida akan mencegah respons hemodinamik berlebih ter-Natrium nitroprusida digunakan untuk memperoleh hadap obat. Toksisitas jrang kurang sering terjadi dapatkontrol jangka pendek hipertensi parah dan dapat ditimbulkan karena pengubahan nitroprusida menjadi sianida dan tiosianat. Akumulasi toksik sianida yangmemperbaiki fungsi jantung pada pasien gagal ventrikel menimbulkan asidosis laktat berat biasanya terjadi jikakiri (lihat Bab 34). Nitroprusida bekerja dengan me- natrium nitroprusida diinfuskan dengan kecepatanlepaskan nitrogen monoksida (NO). NO mengaktifkan >5pglkglmenit, tetapi juga dapat terjadi pada beberapa pasien yang menerima dosis 2pglkglmenit dalam waktujalur guanilil siklase- GMP-PKG siklik sehingga menim-bulkan vasodilatasi. Mekanisme pelepasan NO seperti- yang lama. Faktor pembatas dalam metabolisme sianida tampaknya adalah adanya substrat yang mengandungnya melibatkan jalur enzimatik dan nonenzimatik. sulfur dalam tubuh (terutama tiosulfat). PemberianTidak terjadi toleransi pada penggunaan nitroprusida. obat ini bersama dengan natrium tiosulfat dapat men-Nitroprusida mendilatasi arteriol dan venula; responshemodinamik dihasilkan dari kombinasi pengumpulan cegah akumulasi sianida pada pasien yang menerimavena dan berkurangnya impedans arterial. Pada subjek dosis natriurn nitroprusida yang lebih tinggi dari dosis lazim; efikasi nitroprusida tidak berubah. Risiko toksi-yang memiliki fungsi ventrikel kiri normal, pengaruh sitas tiosianat meningkat jika natrium nitroprusidapengumpulan vena pada culah jantung lebih besar dari- diinfuskan >24-48 jam, khususnya jika fungsi ginjalpada pengaruh penurunan afierload; karena itu, curah rerganggu. Thnda dan gejala toksisitas tiosianat meliputijantung cenderung tutun. Pada pasien yang fungsi ven-trikel kirinya rusak parah dan mengalami distensi ven- anoreksia, mual, lelah, disorientasi, dan psikosis toksik.trikel diastolik, penurunan impedans arterial menim- Konsentrasi tiosianat dalam plasma harus dipantau bilabulkan peningkatan curah jantung (lihat Bab 33). infus nitroprusida diberikan dalam waktu yang lamaNatrium nitroprusida adalah suatu vasodilator non- dan tidak boleh melebihi 0,1 mg/ml-. Konsentrasi tio-selektif; dan distribusi regional aliran darah sedikit sianat yang berlebihan jarangdapat menyebabkan hipo- tiroidisme dengan menghambat ambilan kembali iodindipengaruhi oleh obat. Secara umum, aliran darah ginjaldan filtrasi glomerulus terpelihara, dan aktivitas renin oleh kelenjar tiroid, Pada pasien gagal ginjal, tiosianatplasma meningkat. Tidak seperti vasodilator artqriol dapat dikeluarkan dengan cara hemodialisis.lain, natrium nitroprusida biasanya hanya menyebabkan Nitroprusida dapat memperburuk hipoksemia padapeningkatan denyut j antung yang sedang dan penurunanmenyeluruh pada kebutuhan O, miokardial. pasien penyakit pulmoner obstruktif kronis karena obat ABSORPSI, METABOLISME, DAN EKSKRESI Nat- ini memengaruhi vasokonstriksi pulmoner hipoksik se-rium nitroprusida tidak stabil dan terurai dalam suasanabasakuatatau bilaterpajan cahaya, Natrium nitroprusida hingga memicu ketidakseimbangan ventilasi/pertusi.harus diberikan secara infus intravena kontinu agarefektif. Onset kerja obat ini terjadi dalam 30 detik; efek PENGGUNAANTERAPEUTIK Natriumnitroprusidahipotensi puncak timbul dalam 2 menit, dan efek hilangdalam 3 menit setelah infus dihentikan. digunakan terutama untuk menangani kedaruratan Metabolisme nitroprusida oleh otot polos dimulai dengan hipertensi, tetapi juga dapat digunakan dalam banyak reduksi nitroprusida, diikuti oleh pelepasan sianida dan situasi jika menginginkan penurunan jangka pendek kemudian nitrogen monoksida. Sianida selaniutnya di' metabolisme oleh rodanase hati meniaditiosianat, yang preload dan/atau afierload jantung. Nitroprusida telah dieliminasi hampk seluruhnya dalam uine, Waktu paruh digunakan untuk menurunkan tekanan darah dalam diseksi aorta akut, untuk memperbaiki curah jantung pada gagal jantung kongestif, khususnya pada pasien hipertensi yang mengalami edema pulmoner yang tidak menunjukkan respons terhadap pengobatan Iain (lihat Bab 33), dan untuk menurunkan kebutuhan oksigen miokardial setelah infark miokardial akut. Selain itu,

BAB 32 Terapi uipertensi 523nitroprusida digunakan untuk memperoleh hipotensi pasien (misalnya, diabetes melitus), efek merugikanterkontrol selama anestesi agar mengurangi perdarahan obat tertentu yang menjadi masalah, dan biaya.dalam prosedur pembedahan. Pada penanganan diseksiaorta akut, nitroprusida harus diberikan bersama de- Pedoman konsensus (www. nhlbi. nih. gov/ guidelines/ngan antagonis reseptor p-adrenergik karena penurun-an tekanan darah oleh nitroprusida saja dapat mening- hypertension) merekomendasikan diuretik sebagai terapikatkan kecepatan kenaikan tekanan dalam aorta sebagai awal pilihan untuk sebagian besar pasien hipertensiakibat meningkatnya kontraktilitas miokardial sehingga tahap 1 tanpa komplikasi yang tidak responsif terhadapmeningkatkan propagasi diseksi. tindakan nonfarmakologis. Pasien umulnnya juga di- obati dengan obat-obat lain: antagonis reseptor B, inhi- Natrium nitroprusida tersedia dalam vial berisi 50 mg. lsi bitor ACE/ antagonis reseptol AT,, dan blokel saluran vial harus dilarutkan dalam 2-3 mL dekstrosa 5% dalam Ca2*. Pasien hipertensi stadium 2 anpa komplikasi ke- air. Penambahan larutan ini ke dalam 250-1000 mL deks' mungkinan akan memerlukan pemberian awal suatu trosa 5% dalam air menghasilkan larutan berkonsenfrasl 50-200 p,g/mL. Karena senyawa ini terurai oleh cahaya, diuretik dan obat lain dari golongan yang berbeda. hanya larutan segar yang boleh digunakan, dan botol harus dibungkus dengan pembungkus yang tidak fernbus Selanjutnya, dosis dapat dititrasi naik dan obat lain di- cahaya. Obat harus diberikan sebagai infus kontinu ter- kontrol, dan pasien harusdiawasidengan ketat. Kebanyak' tambahkan untuk mencapai target (tekanan darah <140190 mm Hg pada pasien tanpa komplikasi). Bebe- an pasien hipeftensi/nerespons infus 0,25-1,5 pg/kg/ rapa pasien mungkin memerlukan empat obat berbeda menit. Kecepatan infus yang lebih tinggidibutuhkan untuk menghasilkan hipotensi terkontrol pada pasien normoten- untuk mencapai targetnya. sif yang sedang menjalani anesfesl bedah, Pembeian Beberapa pasien hipertensi menunjukkan indikasi- infus nitroprusida pada kecepatan >5 pg/kg/menit dalam periode yang lama dapat menyebabkan keracunan sianida indikasi yang mengharuskan pasien itu diberi obat dan/atau tiosianat. Pasien yang meneima obat antihiper- tensi lain biasanya memerlukan nitroprusida dalam dosis tertentu karena penyakit kardiovaskular serius lain yang lebih kecil untuk menurunkan tekanan darah. Jika ke- menjadi penyebab hipertensi (gagal jantung, pasca- cepatap infus 1 0 pg/kg/menit tidak menghasilkan penurun- an tekanan darah yang cukup dalam 10 menit, kecepatan infark miokardial, atau risiko tinggi penyakit arteti pembeian nitroprusida harus dikurangi untuk meminimal' koroner), penyakit ginjal kronis, atau diabetes. Sebagai kan kemungki nan tokslsifas. contoh, pasien hipertensi dengan gagal jantung konges- Diazoksida tif idealnya harus diobati dengan suatu diuretik, anta- Diazoksida (uvnensrnr ru) digunakan dalam penanganan gonis reseptor /, inhibitoL ACE/antagonis reseptor 'AT, , kedaruratan hipertensi hanya iika pompa infus yang dan spironolakton karena manfaat obat-obat ini pada akurat tidak tersedia dan/atau pemantauan tekanan pengobatan gagal jantung kongestif, bahkan bila tidak darah yang ketat tidak memungkinkan, ada hipertensi. Serupa dengan hal tersebut, inhibitorTERAPI NONFARMAKO LO GIS ACE/antagonis reseptor AT, harus menjadi obat liniHIPERTENSI pertama dalam penanganan penderita diabetes-yangIndikasi dan efikasi berbagai perubahan gaya hidup juga mengalami hipertensi mengingat manfaat'yangpada penderita hipertensi diulas dalam suatu laporan kuat dari obat-obat tersebut pada kondisi nefropatiringkas dari Joint National Committee on Prevention'Deiection, Evaluation, and Tleatment of High Blood diabetik,Pressure (www. nhlbi. nih. gov/guidelines/hypertension). Pasien lain mungkin menderita penyakit penyebabPEMILIHAN OBAI ANTIHIPERTENSIUNTUK PASIEN hipertensi yang kurang serius yang dapat memengaruhi Pilihan suatu obat antihipertensi harus didasari ke- pilihan obat antihipertensi. Contohnya, pasien hiper'- mungkinan manfaat obat pada seorang pasien, dengan tensi dengan hiperplasia prostat jinak simtomatik ke-mempertimbangkan penyakit lain yang juga diderita mungkinan mendapat manfaat bila menerima antagonis reseptor a, sebagai bagian dari program terapi ini karena antagonis a, efektif untuk kedua penyakit tersebut. Demikian pula, pasien yang mengalami serangan migrain berulang kemungkinan memperoleh manfaat terutama dari penggunaan antagonis reseptor B karena sejumlah obat dari golongan ini efektif untuk mencegah serangan mig\"Praainri..., hipertensi sistolik terisolasi (tekanan dalah sistolik >160 mmHg dan tekanan darah diastolik <90 mmHg) memperoleh manfaat terutama dari pemberian diuretik dan juga bloker saluran Ca2*. Pasien dalam kondisi segara fatal akibat hipertensi perlu dipertimbangkan dengan cara yang berbeda.

524 secIAN V obat-obat yang Memengaruhi Fungsi cinjal dan KardiovaskularKeputusan klinis memilih penurunan tekanan darah karena adaptasi pada sirkulasi otak yang melindungiyang cepat pada pasien yang mengalami komplikasi otak dari konsekuensi tekanan darah yang sangar tinggi. Kecenderungan untuk mengobati pasien secara agresifhipertensi yang fatal, seperti pasien ensefalopati hiper- hanya berdasarkan kenaikan tekanan darah harus di-tensif atau edema pulmoner karena hipertensi parah. tahan dan terapi harus mempertimbangkan seberapaPenurunan tekanan darah yang cepat sangat berisiko baik organ utama pasien bereaksi terhadap tekanan darah yang sangat tinggi.untuk pasien; jika tekanan darah turun terlalu cepatatau terlalu besar, aliran darah otak dapat berkurangDaftar Bibliografi lengkap dapat dilihat pada Goodman & Gilman's The Phartnacological Basis ofTherapeutics, llth ed., atau Goodman & Gilman Online at www.accessmedicine.com.