Bab 1 Sel Darah Merah

SEL DARAH MERAH 1. ERITROPOISIS H ematopoisis Bidasari LubisM aximow (1924) mengemukakan suatu dalil bahwa sel darah berasal dari satu sel induk. Hal ini kemudian dikembangkan oleh Downey (1938) yang membuat hipotesa dengan konsep hirarki dari sel pluripoten clan selanjutnya Till clan McCulloch (1961) menyimpulkan bahwa satu sel induk merupakan koloni yang memperlihatkandiferensiasi multilineage atau pluripoten menjadi eritroid, mieloid serta megakariosit. Daripenelitian-penelitian tersebut ditetapkan bahwa sel stem ada pada hematopoisis. Definisi sel stem adalah sel yang dapat memperbaharui dirinya sendiri clan mempunyaikemampuan berdiferensiasi. Sistem hematopoitik mempunyai karakteristik berupa pergantian sel yang konstan dengankonsekuensi untuk mempertahankan populasi leukosit, trombosit clan eritrosit.Sistem hematopoitik dibagi menjadi 3 (Gambar I. 1-1, lihat lampiran 1), yaitu1. Sel Stem (progenitor awal) yang menyokong hematopoiesis.2. Colony forming unit (CFU) sebagai pelopor yang selanjutnya berkembang clan berdiferensiasi dalam memproduksi sel.3. Faktor regulator yang mengatur agar sistem berlangsung beraturan. Sel Stem merupakan satu sel induk (klonal) yang mempunyai kemampuan berdiferensiasimenjadi beberapa turunan, membelah diri clan memperbaharui populasi sel stem sendiri dibawah pengaruh faktor pertumbuhan hematopoitik.Hematopoitik membutuhkan perangsanguntuk pertumbuhan koloni granulosit clan makrofag yang disebut \"Colony Stimulating Fac-tor\" (CSF) yang merupakan glikoprotein.Sel Darah Merah

Buku Ajar HEM ATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Dalam proses selanjutnya cliketahui regulasi hematopoisis sangat kompleks clan banyakfaktor pertumbuhan yang berfungsi tumpang tinclih serta banyak tempat untuk memprocluksifaktor-faktor tersebut, termasuk organ hematopoitik. Oikenal sejumlah sitokin yang mempunyai peranan clalam meningkatkan aktifitashematopoitik (Tabel 1.1-1) .Pembentukan dan asal darahPerkembangan sistem vaskuler clan hematopoisis climulai pacla awal kehiclupan embrio clanberlangsung secara paralel I bersamaan sampai masa clewasa mempunyai hubungan clenganlokasi anatomi yang menyokong hematopoisis tersebut (Gambar 1.1-2)Secara garis besar perkembangan hematopoisis clibagi clalam 3 periocle :1. Hematopoisis yolk sac (mesoblastik atau primitif)2. Hematopoisis hati (clefinitif)3. Hematopoisis meclularTabel 1.1-1. Faktor pertumbuhan hematopoiesis serta karakterisitiknyaGM-CSF = granulocyte macrophage colony stimulating factor, G-CSF= granulocyte colony stimulating factor, IL=interleukin, BFU-E=burst forming unit erithrocyte, CFU -E= colony forming unit erythrocyte, CFU-GEMM= colonyforming unit granulocyte,erythrocyte,macrophage monocyte, CFU-GM= colony forming unit netrophi/-macrophage2 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Gambar I. 1-2. Hematopoiesis prenatal dan postnatal (dikutip dari Hasan R, 1985)Hematopoisis Yolk Sac (mesoblastik atau primitif)Sel darah dibuat dari jaringan mesenkim 2-3 minggu setelah fertilisasi. Mula-mula terbentukdalam blood island yang merupakan pelopor dari sistem vaskuler dan hemtopoisis. Selanjutnyasel eritrosit dan megakariosit clapat diidentifikasi dalam yolk sac pada masa gestasi 16 hari. Sel induk perimitif hematopoisis berasal dari mesodem1 mempunyai respons terhadap faktorpertumbuhan antara lain eritropoetin, IL-3, IL-6 dan faktor sel stem . Sel induk hematopoisis(blood borne pluripotent hematopoetic progenitors) mulai berkelompok dalam hati janin pada masagestasi 5-6 minggu dan pada masa gestasi 8 minggu blood island mengalami regresi.Hematopoisis hati (Definitif)Hematopoisis hati berasal dari sel stem pluripoten yang berpindah dari yolk sac. Perubahantempat hematopoisis dari yolk sac ke hati dan kemudian sumsum tulang mempunyai hubunganclengan regulasi perkembangan oleh lingkungan mikro, produksi sitokin clan komponenmerangsang aclhesi clari matrik ekstraseluler dan ekspresi pada reseptor. Pada masa gestasi 9 minggu, hematopoisis sudah terbentuk clalam hati. Hematopoisisdalam hati yang terutama adalah eritropoisis, walaupun masih ditemukan sirkulasi granulositclan trombosit. Hematopoisis hati mencapai puncaknya pacla masa gestasi 4-5 bulan kemudianmengalami regresi perlahan-lahan. Pada masa pertengahan kehamilan, tampak peloporhematopoitik terdapat di limpa, thimus, kelenjar limfe clan ginjal (Gambar 1.1-3.).Hematopoisis medularMerupakan periocle terakhir pembentukan sistem hematopoisis clan dimulai sejak masa gestasi4 bulan. Ruang medular terbentuk dalam tulang rawan dan tulang panjang dengan prosesreabsorpsi.Sel Darah Merah 3

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOG I ANAK 2006 Pada ma~a gestasi 32 minggu sampai lahir, semua rongga sumsum tulang diisi jaringanhematopoitik yang aktif clan sumsum tulang penuh berisi sel darah. Dalam perkembanganselanjutnya fungsi pembuatan sel darah diambil alih oleh sumsum tulang, sedangkan hepartidak berfungsi membuat sel darah lagi. Sel mesenkim yang mempunyai kemampuan untuk membentuk sel darah menjadi kurang,tetapi tetap ada dalam sumsum tulang, hati, limpa, kelenj ar getah bening clan dinding usus,dikenal sebagai sistem retikuloendotelial. Pada bayi clan anak, hematopoisis yang aktif terutama pada sumsum tulang termasukbagian distal tulang panj ang. H al ini berbeda dengan dewasa normal di mana hematopoisisterbatas pada vertebra (tulang belakang), tulang iga, tulang dada (sternum), pelvis, skapula,skull (tulang tengkorak kepala) clan jarang yang berlokasi pada humeru s clan fe mur. Selama masa intra uterin, hematopoisis terdapat pada tulang (skeletal) clan ekstraskeletalcl an pada waktu lahir hematopoisis terutama pada skeletal. Secara um um hematopoisis ekstramedular terutama pada organ perut, te rj adi akibat penyakit yang menyebabkan gangguanproduksi satu atau lebih tipe sel darah , seperti eritroblastosis fe talis, anemia pernisiosa,talasemia, sickel cell anemia, sferositosis herediter clan variasi leukemia. Perubahan lokasi anatomi hematopoisis disertai perpindahan populasi sel sampai saatini belum diketahui mekanismenya.Gambar 1.1-3. Perkembangan embrional dan fetal serta ontogeni hematopoiesis (Dikutip dari Hasan, 1985)4 Sel Darah Merah

Buku Ajar HE MATOLOG I - ONKOLOGI ANAK 2006HemoglobinMerupakan kompleks protein yang terdiri dari heme yang mengandung besi clan globin denganinteraksi di antara heme clan globin menyebabkan hemoglobin (Hb) merupakan perangkatyang ireversibel untuk mengangkut oksigen. Sesuai dengan rangkaian hematopoisis yangdimulai dari yolk sac , limpa, hati clan sumsum·tulang diikuti juga dengan perubahan variasisintesis hemoglobin. Sejak masa embrio, janin, anak clan dewasa sel darah merah mempunyai6 hemoglobin antara lain :Hemoglobin embrional : Gower-1, Gower-2, PortlandHemoglobin fetal : Hb-FHemoglobin dewasa : Hb-A1 clan Hb-A2Hemoglobin embrionalSelama masa gestasi 2 minggu pertama, eritroblas primitif dalam yolk sac membentuk rantaiglobin-epsilon (£)clan zeta ( Z) yang akan membentuk hemoglobin primitifGower-1 (Z2£2) .Selanjutnya mulai sintesis rantai a mengganti rantai zeta ; rantai y mengganti rantai £ diyolk sac, yang akan membentuk Hb-Portland (Z2y2) clan Gower-2 (a2 £2) . Hemoglobin yang terutama ditemukan pada masa gestasi 4-8 minggu adalah Hb Gower-1 clan Gower-2 yaitu kira-kira 75% clan merupakan hemoglobin yang disintesis di yolk sac ,tetapi akan menghilang pada masa gestasi 3 bulan.Hemoglobin fetalMigrasi pluripoten sel stem dari yolk sac ke hati, diikuti dengan sintesis hemoglobin fetal clanawal dari sintesis rantai ~· Setelah masa gestasi 8 minggu Hb F paling dominan clan setelahjanin berusia 6 bulan merupakan 90% dari keseluruhan hemoglobin, kemudian berkurangbertahap clan pada saat lahir ditemukan kira-kira 70% Hb F. Sintesis Hb F menurun secaracepat setelah bayi lahir clan setelah usia 6-12 bulan hanya sedikit ditemukan.Hemoglobin dewasaPada masa embrio telah dapat dideteksi H bA ( a2~2), karena telah terj adi perubahan sintesisrantai y menj adi ~ clan selanjutnya globin ~ meningkat clan pada masa ges tasi 6 bulanditemukan 5-10 % HbA, pada waktu lahir mencapai 30% clan pada usia 6-12 bulan sudahmemperlihatkan gambaran hemoglobin dewasa. H emoglobin dewasa minor ditemukan kira-kira 1% pada saat lahir clan pada usia 12bulan mencapai 2-3,4%, dengan rasio normal antar HbA dan HbA2 adalah 30 : 1. Perubahanhemoglobin janin ke dewasa merupakan proses biologi berupa diferensiasi sel induk eritroid,sel stem pluripoten , gen dan reseptor yang mempengaruhi eritroid clan dikontrol oleh faktorhumoral (Gambar I.1-4) .Sel Darah Merah 5

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006Gambar I. 1-4. Sintesis rantai globin primitif dan aefinitif selama periode embrional, fetal dan pascanataldalam hubungannya dengan perubahan tempat eritropoiesis.Daftar pustaka1. Christensen RD, Obis RK. Development ofThe Hematopoietic System. Dalam: Behrman RE, Kligman RM, Arvin Am, penyunting. Nelson Textbook of Pediatric. Edisi ke-15. Philadelphia: WB Saunders; 1996. h. 1375-8.2. H asan R, Napitupulu PM, penyunting. Buku Kuliah Ilmu Kesehatan Anak. Edisi ke-4. Jakarta: FKUI; 1985. h. 419-29.3. Miller DR. Origin and Development of Blood Cells and Coagulation Faktors: Mater- nal-Fetal Interactions. Dalam: Miller DR, Baehner RL, Miller LP, penyunting. Blood Diseases of Infancy and Childhood. Edisi ke-7. St Louis: Mosby; 1995. h. 3-9.4. Quessenberry PJ. Hemopoetic Stem °Cells, Progenitor Cells and cytokines. Dalam: Beutler E, Lichtman MA, Kipps TJ, penyunting. Williams Hematology. Edisi ke-5. New York: Mc Grow-Hill; 1995. h. 211-28.5. Rothstein G. Orgin and Development of The Blood Forming Tissue. Dalam: Lee GR, Bithell TC, Foerster J, Athens JW, Lukens JN, penyunting. Wintrobe's Clinical Hema- tology. Edisi ke-9. Philadelphia: Lee & Febiger; 1993. h. 41-78.6 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Pure Red Cell Aplasia Firman ArbiPure Red Cell Aplasia (PRCA) ialah suatu kelainan yang disebabkan kegagalan hanya pada sistem eritropoisis. Pasien PRCA memperlihatkan gambaran anemia, retikulositopenia, pemeriksaan sumsum tulang memperlihatkan adanyaeritroblastopenia, sedangkan leukosit clan trombosit normal. PRCA dapat disebabkan kelainan kongenital seperti pada Diamond Blackfan Anemiaclan anemia diseritropoitik kongenital. Sedangkan PRCA akibat kelainan yang didapatdijumpai pada infeksi parvovirus, mumps, hepatitis, mononukleus, virus Epstein-Barr, HIV,infeksi salmonella, stafilokokus, pneumokokus, meningokokus, mikoplasma, toksik depresiakibat kloramfenikol, sefalosporin, golongan sulfa, fenitoin, sodium valproat clanklorpropamide. Penyakit lain yang dapat menyertai anemia ini adalah timoma, lupus sistemik,atritis rematoid, leukemia limfositik kronik, mieloma, karsinoma paru clan lambung. PRCA juga dijumpai pada anak malnutrisi clan keadaan ini berhubungan dengandefisiensi protein. Aplasia yang dijumpai pada pasien marasmik memberikan respons denganpemberian riboflavin clan prednison.Anemia Diamond BlackfanKriteria diagnostik sindrom Diamond Blackfan atau Anemia Diamond Blackfan (OBA)adalah: (1) anemia normokromik kadang-kadang makrositik yang muncul pada masa kanak-kanak dini, (2) retikulositopenia (3) defisiensi prekursor eritroid pada sumsum tulang (4)leukosit normal atau sedikit meninggi (5) trombosit normal atau sedikit meninggi. Kriteriaini dapat digunakan untuk membedakan OBA dengan anemia aplastik komplit, akan tetapitidak dapat untuk membedakan dengan transient erythroblastopenia of childhood. Anemia akibat kelainan ini sebagian besar sudah dapat dideteksi pada masa bayi clanpaling lambat sebelum 6 tahun clan tidak ditemui leukopenia clan trombositopenia. Kelainanfisik didapatkan pada 29% pasien terutama pada anak perempuan. Sering dijumpai kelainanpada kepala clan wajah seperti warna rambut, hidung pesek, jarak kedua bola mata melebar,bibir atas tebal. Oijumpai juga labia clan palatoskisis, mikrognatia, mikro-makro sefali,makroglosia clan pelebaran fontanel. Kelainan ekstremitas atas berupa daerah thenarmendatar, nadi radial lemah, triphalangeal empu jari clan kelainan jari lainnya. Kelainanmata berupa hipertelorisme, sklera biru, glaukoma, lipatan epikantus, mikropthalmus, katarakclan strabismus. Kelainan lain berupa perawakan pendek, retarclasi mental, web neck, kelainanginjal, hipogonadisme, dislokasi sencli panggul, akonclroplasia clan clubfoot kaclang-kaclangkelainan jantung bawaan.Sel Darah Merah 7

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Pemeriksaan laboratorium memperlihatkan anemia dan retikulosit menurun bahkantidak ada sama sekali. Gambaran darah tepi memperlihatkan makrositosis, anisositosis, teardrop. Leukosit dan trombosit normal dan biasanya dijumpai peninggian HbF. Sumsum tulangmemperlihatkan normoseluler, seri mieloid dan megakariosit normal, hipoplasia atau totalaplasia seri eritroid. Kadar besi serum, feritin, folik asid, eritropoitin meningkat, hal inimenunjukkan bahwa OBA tidak disebabkan faktor hematinik. Pengobatan berupa transfusi sel darah merah pekat /packed red cell (PRC) dan diberikantiap 3-6 minggu. Hemoglobin dipertahankan diatas 6 gr%. Untuk mengatasi hemosiderosisdiberikan chelating agent (desferioksamin). Dengan pemberian prednison 2 mg/kg/hari terlihatpeningkatan retikulosit dalam 1-2 minggu clan remisi terjadi pada lebih 50% kasus. Hemo-globin menjadi normal pada minggu ke 4-6 dan kemudian kortikosteroid diturunkan secarabertahap sampai dosis terkecil yang masih efektif. Pada beberapa kasus dosis prednison yangdibutuhkan sangat rendah yaitu 2,5 mg dan ini cukup adekuat untuk berlangsungnya proseseritropoisis. Splenektomi tidak memberikan hasil yang baik, komplikasi jangka panjang samaseperti yang terjadi pada thalasemia.Anemia diseritropoitil< kongenital (ADK)Anemia diseritropoitik kongenital suatu kelainan yang menggambarkan eritropoisis tidakefektif dan secara morfologi abnormal. Anemia pada keadaan ini tidak secara tegasmenggambarkan kegagalan sumsum tulang karena pada pemeriksaan sumsum tulang terlihathiperplasia eritroid. Hal ini menyatakan secara tidak langsung adanya kerusakan komponenintrameduler. Awalan dis menyatakan adanya kelainan kualitatif dan menunjukkan adanyakelainan sel induk dan \"lingkungan mikro''. Anemia memperlihatkan gambaran normositikdan makrositik serta pada prekursor eritrosit terlihat banyak inti sel dengan ukuran besar,kelainan pada kromatin dan adanya ruptur membran inti sel. Kelainan familiar ini dibagi atas 4 tipe, tipe I dijumpai pada 15% kasus, gambaraneritrosit berupa makrositer, anisositosis, poikilositosis clan dapat terlihat bercak basofilik dancincin Cabot. Pemeriksaan eritroblas memperlihatkan adanya 2 inti sel dan jembatan kromatinantar inti sel. Tipe II dijumpai pada 60% kasus ADK, terlihat anemia dari sedang sampai berat, eritrositnormositer, anisositosis, poikilositosi dan mungkin ada bercak basofilik. Sumsum tulangmemperlihatkan hiperplasia eritroid, eritrosit multinuklear. Dan gambaran khas pada tipe IIadalah terjadinya hemolisis eitrosit matur dengan serum yang diasamkan dari individu nor-mal. Oleh karena itu tipe II ini dikenal juga dengan HEMPAS (herediter erythroblastmultinuclearity with positive acidified serum). Tipe III dijumpai pada 15% kasus ADK, terlihat anemia ringan sampai dengan sedang,makrositer dan lebih dari 30% eritroblas memperlihatkan inti sel dengan ukuran besar,sedangkan tipe IV jarang dijumpai. Pada keempat tipe ini dijumpai gambaran hemolitikkronik berupa ikterus intermiten, batu empedu dan splenomegali. Tidak ada pengobatanyang khusus selain transfusi darah.8 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006Transient Erythroblastopenia in ChildhoodTransient erythroblastopenia in childhood (TEC) adalah suatu anemia didapat pada anak yangsebelumnya sehat dengan hitung sel darah yang normal. Eritroblastopenia muncul setelahterpapar zat toksik, alergik clan episode infeksi. Terdapat riwayat infeksi seperti virus padatraktus respiratorius clan gastrointestinal clan pemakaian obat-obatan seperti : piperazin,aspirin, sulfonamid, asam valproat, fenitoin clan fenobarbital. Pemeriksaan laboratorium memperlihatkan anemia sedang sampai berat (Hb 2,4-10,9gr%), retikulosit sangat rendah, hitung leukosit clan trombosit normal. Sums um tulangmemperlihatkan eritroblastopenia. Sehubungan dengan pengobatan clan prognosis TEC berbeda dengan OBA maka keduanyaperlu dibedakan. TEC biasanya terjadi pada umur 1 bulan sampai 10 tahun. Pucat terjadisecara progresif pada anak yang sebelumnya sehat. Hb-fetus dijumpai pada OBA clan tidakdijumpai pada TEC. Anemia berupa normositik sedangkan pada OBA makrositik. Pada TECtidak dijumpai kelainan kongenital seperti yang sering dijumpai pada OBA. Pengobatan TEChanya suportif, penyembuhan terjadi secara spontan dalam beberapa minggu sampai beberapabulan tanpa pengobatan, sedangkan OBA memerlukan pengobatan kortikosteroid.ParvovirusInfeksi parvovirus Bl9 dapat menyebabkan Transient Aplastic Crisis. Hal ini biasanya dijumpaipada pasien dengan kelainan hemolitik yang disebabkan oleh berbagai sebab. Denganmikroskop elektron virus dapat terlihat dalam eritroblas clan dengan pemeriksaan serologidapat dijumpai antibodi terhadap virus ini. DNA virus dapat mempengaruhi progenitoreritroid dengan mengganggu replikasi clan pematangannya. Pada individu yang tidak mempunyai kelainan dasar hemolitik, anemia yang terjadijarang terdeteksi. Berbeda dengan pasien dengan kelainan hemolitik atau keadaan denganumur eritrosit yang pendek, anemia terjadi cepat clan dapat terdeteksi. Anemia bersifatsementara clan sumsum tulang kembali normal setelah 1-2 minggu. Tidak ada pengobatanyang khusus, kadang-kadang diperlukan transfusi darah.Daftar Pustaka1. Alter BP, Young NS. The Bone Marrow Failure Syndrome. Dalam: Nathan DG, Oski FA, penyunting. Hematology of Infancy and Childhood. Edisi ke-4. Philadelphia: Saunders; 1993. h. 216-317.2. Catalana PM. Hematology The National Medical Series. Baltimore: William and Wilkins; 1992. h. 51-57 .3. Lanzkowsky P. Manual of Pediatric Hematology and Oncology. Edisi ke-2. New York: Churchill Livingstone; 1995. h. 77-96.4. McKenzie SB. Textbook of Hematology. Edisi ke-2. Baltimore : William and Wilkins; 1996. h. 201-212.5. Stockman II JA. Nelson Textbook of Pediatric. Edisi ke-4. Philadelphia: Saunders; 1992. h. 1232-1256.Sel Darah Merah 9

Buku AJar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Anemia aplastik IDG UgrasenaA nemia aplastik merupakan gangguan hematopoisis yang ditandai oleh penurunan produksi eritroid, mieloid clan megakariosit dalam sumsum tulang dengan akibat adanya pansitopenia pada darah tepi, serta tidak dijumpai adanya keganasan sistemhematopoitik ataupun kanker metastatik yang menekan sumsum tulang. Aplasia ini dapatterjadi hanya pada satu,dua atau ketiga sistem hematopoisis. Aplasia yang hanya mengenaisistem eritropoitik disebut anemia hipoplastik (eritroblastopenia), yang hanya mengenai sistemgranulopoitik disebut agranulositosis sedangkan yang hanya mengenai sistem megakariositdisebut Purpura Trombositopenik Amegakariositik (PTA). Bila mengenai ketiga sistem disebutpanmieloptisis atau lazimnya disebut anemia aplastik. Menurut The International Agranulo-cytosis and Aplastic Anemia Study (IAAS) disebut anemia aplastik bila : kadar hemoglobin <10 g/dl atau hematokrit < 30; hitung trombosit < 50.000/mm3; hitung leukosit < 3.500/mm3 atau granulosit < 1.5 x 10 9/1.EpidemiologiDitemukan lebih dari 70% anak-anak menderita anemia aplastik derajat berat pada saat didiagnosis. Tidak ada perbedaan secara bermakna antara laki clan perempuan, namun dalambeberapa penelitian nampak insidens pada laki-laki lebih banyak dibanding wanita. Penyakitini termasuk penyakit yang jarang dijumpai di negara barat dengan insiden 1-3 / 1 juta/tahun.Namun di Negara Timur seperti Thailand, negara Asia lainnya termasuk Indonesia, Taiwanclan Cina, insidensnya jauh lebih tinggi. Penelitian pada tahun 1991 di Bangkok didapatkaninsidens 3. 7/ ljuta/tahun. Perbedaan insiden ini diperkirakan oleh karena ad anya faktorlingkungan seperti pemakaian obat-obat yang tidak pada tempatnya, pemakaian pestisidaserta insidens virus hepatitis yang lebih tinggi.EtiologiSecara etiologik penyakit ini dapat dibagi menjadi 2 golongan besar yaitu :1. Faktor kongenital/anemia aplastik yang diturunkan : sindroma Fanconi yang biasanya disertai kelainan bawaan lain seperti mikrosefali, strabismus, anomali jari, kelainan ginjal clan sebagainya.2. Faktor didapat Sebagian anemia aplastik didapat bersifat idiopatik sebagian lainnya dihubungkan dengan: Bahan kimia : benzene, insektisida Obat : kloramfenikol, antirematik, anti tiroid, mesantoin (anti konvulsan, sitostatika) lnfeksi : hepatitis, tuberkulosis milier Radiasi: radioaktif, sinar Rontgen Transfusion-associated graft-versus-host disease10 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006PatofisiologiWalaupun banyak penelitian yang telah dilakukan hingga saat ini, patofisiologi anemia aplastikbelum diketahui secara tuntas. Ada 3 teori yang dapat menerangkan patofisiologi penyakitini yaitu :1. Kerusakan sel induk hematopoitik2. Kerusakan lingkungan mikro sumsum tulang3. Proses imunologik yang menekan hematopoisis Keberadaan sel induk hematopoitik dapat diketahui lewat petanda sel yaitu CD 34,atau dengan biakan sel. Dalam biakan sel padanan sel induk hematopoitik dikenal sebagailongterm culture-initiating cell (LTC-IC), long-term marrow culture (LTMC), jumlah sel induk/CD 34 sangat menurun hingga 1-10 % dari normal. Demikian juga pengamatan pada cobble-stone area forming cells jumlah sel induk sangat menurun. Bukti klinis yang menyokong teorigangguan sel induk ini adalah keberhasilan transplantasi sumsum tulang pada 60-80% kasus.Hal ini membuktikan bahwa dengan pemberian sel induk dari luar akan terjadi rekonstruksisumsum tulang pada pasien anemia aplastik. Beberapa sarjana menganggap gangguan inidapat disebabkan oleh proses imunologik. Kemampuan hidup dan daya proliferasi serta diferensiasi sel induk hematopoitiktergantung pada lingkungan mikro sumsum tulang yang terdiri dari sel stroma yangmenghasilkan berbagai sitokin. Pada berbagai penelitian dijumpai bahwa sel stroma sumsumtulang pasien anemia aplastik tidak menunjukkan kelainan dan menghasilkan sitokinperangsang seperti GM-CSF,G-CSF, dan IL-6 dalam jumlah normal sedangkan sitokinpenghambat seperti interferon-y (IFN-y), tumor necrosis factor -a (TNF-a), protein macroph-age inflammatory 1a(MIP-la) dan transforming growth factor -~2 (TGF-~2) akan meningkat.Se! stroma pasien anemia aplastik dapat menunjang pertumbuhan sel induk, tapi sel stromanormal tidak dapat menumbuhkan sel induk yang berasal dari pasien. Berdasar temuantersebut, teori kerusakan lingkungan mikro sumsum tulang sebagai penyebab mendasaranemia aplastik makin banyak ditinggalkan. Kenyataan bahwa terapi imunosupresif memberikan kesembuhan pada sebagian besarpasien anemia aplastik merupakan bukti meyakinkan tentang peran mekanisme imunologikdalam patofisiologi penyakit ini. Pemakaian gangguan sel induk dengan siklosporin ataumetilprednisolon memberi kesembuhan sekitar 75%, dengan ketahanan hidup jangka panjangmenyamai hasil transplantasi sumsum tulang. Keberhasilan imunosupresi ini sangatmendukung teori proses imunologik. Transplantasi sumsum tulang singeneik oleh karena tiadanya masalah histokomptabilitasseharusnya tidak menimbulkan masalah rejeksi meskipun tanpa pemberian terapi condition-ing. Namun Champlin dkk menemukan 4 kasus transplantasi sumsum tulang singeneikternyata semuanya mengalami kegagalan, tetapi ulangan transplantasi sumsum tulangsingeneik dengan didahului terapi conditioning menghasilkan remisi jangka panjang padasemua kasus. Kenyataan ini menunjukkan bahwa pada anemia aplastik bukan saja terjadikerusakan sel induk tetapi juga terjadi imunosupresi terhadap sel induk yang dapat dihilangkandengan terapi conditioning.Sel Darah Merah 11

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006Gejala klin is dan hematologisGejala yang muncul berdasarkan gambaran sumsum tulang yang berupa aplasia sistemeritropoitik, granulopoitik clan trombopoitik, serta aktifitas relatif sistem limfopoitik clansistem retikulo endothelial (SRE). Aplasia sistem eritropoitik dalam darah tepi akan terlihatsebagai retikulositopenia yang disertai dengan merendahnya kadar Hb, hematokrit clan hitungeritrosit serta MCV (mean corpuscular volume). Secara klinis anak tampak pucat denganberbagai gejala anemia lainnya seperti anoreksia, lemah, palpitasi, sesak karena gaga! jantungclan sebagainya. Oleh karena sifatnya aplasia sistem hematopoitik, maka umumnya tidakditemukan ikterus, pembesaran limpa, hepar maupun kelenjar getah bening.DiagnosisDibuat berdasarkan gejala klinis berupa panas, pucat, perdarahan, tanpa adanya organomegali(hepato splenomegali). Gambaran darah tepi menunj ukkan pansitopenia clan limfositosisrelatif. Diagnosis pasti ditentukan dengan pemeriksaan biopsi sumsum tulang yaitu gambaransel sangat kurang, banyak jaringan penyokong clan jaringan lemak; aplasia sistem eritropoitik,granulopoitik clan trombopoitik. Di antara sel sumsum tulang yang sedikit ini banyakditemukan limfosit, sel SRE (sel plasma,fibrosit,osteoklas,sel endotel). Hendaknya dibedakanantara sediaan sumsum tulang yang aplastik clan yang tercampur darah.Diagnosis banding1. Purpura Trombositopenik lmun (PTI) clan PTA. Pemeriksaan darah tepi dari kedua kelainan ini hanya menunjukkan trombositopenia tanpa retikulositopenia atau granulositopenia/leukopenia. Pemeriksaan sumsum tulang dari PTI menunjukkan gambaran yang normal atau ada peningkatan megakariosit sedangkan pada PTA tidak atau kurang ditemukan megakariosit.2. Leukemia akut jenis aleukemik, terutama Leukemia Limfoblastik Akut (LLA) dengan jumlah leukosit yang kurang dari 6000/mm3. Kecuali pada stadium dini, biasanya pada LLA ditemukan splenomegali. Pemeriksaan darah tepi sukar dibedakan, karena kedua penyakit gambaran yang serupa (pansitopenia clan relatiflimfositosis) kecuali bila terdapat sel bias clan limfositosis yang dari 90%, diagnosis lebih cenderung pada LLA.3. Stadium praleukemik dari leukemia akut. Keadaan ini sukar dibedakan baik gambaran klinis, darah tepi maupun sumsum tulang, karena masih menunjukkan gambaran sitopenia dari ketiga sistem hematopoitik. Biasanya setelah beberapa bulan kemudian baru terlihat gambaran khas LLA.PengobatanPengobatan suportif diberikan untuk mencegah clan mengobati terjadinya infeksi clanperdarahan : Pengobatan terhadap infeksi Untuk menghindarkan anak dari infeksi, sebaiknya anak diisolasi dalam ruangan khusus12 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 yang \"suci hama\". Pemberian obat antibiotika hendaknya dipilih yang tidak menyebabkan depresi sumsum tulang. Transfusi darah Gunakan komponen darah bila harus melakukan transfusi darah. Hendaknya harus diketahui bahwa tidak ada manfaatnya mempertahankan kadar hemoglobin yang tinggi, karena dengan transfusi darah yang terlampau sering, akan timbul depresi terhadap sumsum tulang atau dapat menyebabkan timbulnya reaksi hemolitik (reaksi transfusi), akibat dibentuknya antibodi terhadap sel darah merah, leukosit clan trombosit. Dengan demikian transfusi darah diberikan bila diperlukan. Pada keadaan yang sangat gawat (perdarahan masif, perdarahan otak clan sebagainya) dapat diberikan suspensi trombosit. Transplantasi sumsum tulang ditetapkan sebagai terapi terbaik pada pasien anemia aplastik sejak tahun 70-an. Donor yang tebaik berasal dari saudara sekandung dengan Human Leukocyte Antigen (HLA)nya cocok.PrognosisPrognosis bergantung pada1. Gambaran sumsum tulang hiposeluler atau aseluler.2. Kadar Hb F yang lebih dari 200 mg% memperlihatkan prognosis yang lebih baik.3. Jumlah granulosit lebih dari 2000/mm3 menunjukkan prognosis yang lebih baik.4. Pencegahan infeksi sekunder, terutama di Indonesia karena kejadian infeksi masih tinggi. Gambaran sumsum tulang merupakan parameter yang terbaik untuk menentukan prognosis. Remisi biasanya terjadi beberapa bulan setelah pengobatan (dengan oksimetolonsetelah 2-3 bulan), mula-mula terlihat perbaikan pada sistem eritropoitik, kemudian sistemgranulopoitik clan terakhir sistem trombopoitik. Kadang-kadang remisi terlihat pada sistemgranulopoitik lebih dahulu, dis usu! oleh sistem eritropoitik clan trombopoitik. Untuk melihatadanya remisi hendaknya diperhatikan jumlah retikulosit, granu losit/leukosit dengan hitungjenisnya clan jumlah trombosit. Pemeriksaan sumsum tulang sebulan sekali merupakanindikator terbaik untuk menilai keadaan remisi ini. Bila remisi parsial te lah tercapai, yaitutimbulnya aktifitas eritropoitik clan granulopoitik, bahaya perdarahan yang fatal masihtetap ada, karena perbaikan sistem trombopoitik terjadi paling akhir. Sebaiknya pasiendibolehkan pulang dari rumah sakit setelah hitung trombosit mencapai 50.000-100.000/mm3 .Sebab kematian1. lnfeksi, biasanya bronkopneumonia atau sepsis. Harus waspada terhadap tuberkulosis akibat pemberian prednison jangka panjang.2. Perdarahan otak atau abdomen.Sel Darah Merah 13

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006Daftar pustaka1. Alter BP. Aplastic Anemia in Children, Diagnosis and Management. Pediatr. Rev 1984; 6: 46-54.2. Bacigalupo A, Brocia, Cord G et al. Anti Lymphocyte Globulin, Cyclosporine, and Granulocyte Colony Stimulating Factor in Patients With Acquired Severe Aplastic Anemia (SAA): A Pilot Study of The EBMT SAA Working Party. Blood 1995; 85: 1348-1363.3. B4nin N, Leahey A, Kamani N, August C. Bone Marrow Transplantation in Pediatric Patients With Severe Aplastic Anemia: Cyclophosphamide and Anti Thymocyte Globu- lin Conditioning Followed by Recombinant Hemogranolocyte Macrophage colony Stimu- lating Factor. J Pediatr. Hematol Oncol 1996; 18: 68- 71.4. Camitta B, O'Reilly RJ. Sensenbrenner L et al. Antithoracic Lymphocyte Globulin. Therapy of Severe Aplastic Anemia Blood, 1983; 62: 883-888.5. Camitta BM, Storb R, Thomas ED. Aplastic Anemia: Pathogenesis Diagnosis, Treat- ment and Prognosis. N. Engl J. Med 1982; 306: 645-652.6. Camitta BM, Thomas ED, Nathan DG et al. Apropietic Study of Andragen and Bone Marrow Transplantation for Treatment of Severe Aplastic Anemia Blood 1979; 53: 504-514.7. Clausen N, Krenger A, Salmi T, Strom-Mathisda I, Johanneson G. Severe Aplastic Anemia in The Nordic Countries a Population Based Study of Incidence, Presentation, Course, and Outcome. Arch Dis Child 1996; 74: 319-322.8. Epstein FH. The Pathophysiology of Acquired Anemia Aplastic. N Engl. J Med 1997; 336: 1365-13 72.9. Gibson FM, Scopes J. Daly Set al. Haemopoietic Growth Factor Production by Normal and Aplastic Anemia Stroma in Long-term Bone Marrow Culture. Br. J. Haematol 1995; 91: 551-561.10. Hord JD. The Acquired Pancytopenia Dalam Behrma RE, Kliegma RM, Jensor HB Penyunting Nelson Text Book of Pediatrics Edisi 17 Philadelphia; WB Saunders, 2004. h. 1645-1646.11. Hsu HC, Tsai WH, Chan LY et al. Overproduction on Inhibitory Hematopoietic Cytokines by Lilopoly Saccharide-Activated Peripheral Blood Mononuclear Cells in Patients With Aplastic Anemia An Hematol 1995; 71: 281-286.12. Maciejewski JP. , Selleri C, Sato T et al. A Severe and Consistent deficult in Marrow and Circulatory Primitive Haematopoietic Cells (Long-term Culture Initiating Cells) in Acquired Aplastic Anemia. Blood 1996; 88: 1983-1991.13. Marsh JCW, Chang J, Testa NG, Hows JM, Depter TM. The Hematopoietic Defect Aplastic Anemia Assessed by Long-term Marrow Culture. Blood 1990; 76: 1748-1757.14. Meciejewski JP, Risitano A, Kock H, Zeng W, Chen G, Young NS. Immune Pathophysi- ology of Anemia Aplastic in J. of Hematol 2002; 76: 207-212.15. Plaut ME, Best WR. Aplastic Anemia after Parenteral Chloramphenicol: Warning Revieved. N Engl]. Med. 1982; 306: 1486.14 Sel Darah Merah

l3u k11 Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 200616. Saunders JE, Strol R, Anasetti C et al. Marrow Tranplant Experience for Children with Severe Aplastic Anemia. Am]. Pediatr. Hematol Oncol 1994; 16: 43-49.17. Schrezenmeier H, Jenai M, Herrmann F, Heimpel H, Raghavachar. A Quantitative Analysis of Cobble's Stone are Forming Cells in Bone Marrow of Patients with Aplastic Anemia by Limiting Dilution Assay. Blood 1996; 88: 4474-4480.18. Schrezenmeier H, Jena! M, Herrmann Fetal. Quantitative analysis of Cobble's Stone are a Forming Cells in Bone Marrow of Patients with Aplastic Anemia by Limiting Dilution Assay. Blood 1996; 88: 4474-4480.19. The International Agrulocytosis and Aplastic Anemia Study. Incidence of Aplastic Anemia: The Relevance of Diagnostic Criteria. Blood 1987; 70: 1718-1721.20. Torok-Storb B. Etiological Mechanism in Immune-Mediated Aplastic Anemia. An J Pediatr. Hematol Oncol 1990; 67: 1349-1355.21. Young NS, Barret AJ. The Treatment of Severe Acquired Aplastic Anemia. Blood 1995; 85: 3367-3377.22. Young NS, Bessler M, Casper T et al. Biology and Therapy of Aplastic Anemia. Hema- tology: Education Programme of American Society of Hematology Annual Meeting, Orlando 1996.23. Young NS. Bone Marrow Aplasia: The Pathophysiology of Acquired Aplastic Anemia. Education Programme of The 26'h Congress of The International Society of Hematol- ogy, Singapore: ISH, 1996.24. Young NS, Alter BP. Aplastic Anemia: Acquired and Inherited. Philadelphia: WB Saunders, 1994.25. Young NS. Pathogenesis and Pathophysiology of Aplastic Anemia Dalam. Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ dkk. Penyunting. Hematology: Basic Principles and Practice, Edisi ke-2. New York: Churchill Livingstone, 1995: 299-325.Sel Darah Merah 15

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Gangguan sintesis hemoglobin Iskandar Wahidiyat, Pustika AmaliaH emoglobin manusia ialah suatu bahan yang berwarna merah yang ditemukan dalam eritrosit, berupa suatu tetramer dengan ukuran SO x SS x 64 A 0 clan berat molekul 64.400 Dalton. Hemoglobin terdiri dari persenyawaan antara hem clan globin(gambar 1.1-S). Hem ialah suatu persenyawaan kompleks yang terdiri atas 4 buah gugusanpyrol dangan Fe ditengahnya, sedangkan globin terdiri atas 2 pasang rantai polipeptida yangberbeda; 2a (alfa) clan 2~ (beta) untuk Hb A (a2~2); 2 a clan 2 y (gama) untuk Hb F(a2y2), clan 2 a clan 2 8 (delta) untuk Hb A2 (a28 2). Ketiga jenis hemoglobin ini merupakanhemoglobin normal pada manusia.Setiap hem terikat pada setiap rantai polipeptida, pada asam amino tertentu, umpamanyapada asam amino Histidin ke S8 clan 87 untuk rantai polipeptida a, clan Histidin ke 67 clan92 untuk rantai b. Dalam keadaan besi terreduksi (ferro) hemoglobin dapat mengikat oksigen(02) atau karbonmonoksid (CO). Dalam bentuk teroksidasi (ferri), hemoglobin tidak dapatmengikat oksigen, tapi mudah mengikat anion seperti Cyan. Fungsi hemoglobin ialahmengangkut oksigen (02) ke jaringan tubuh clan co2dari jaringan ke paru. Di samping rantai a, ~' y clan 8 yang membentuk Hb A, HbA2 clan HbF (hemoglobinnormal), dikenal pula rantai £ (epsilon) clan rantai Z (zeta) yang membentuk Hb Gower 1(Z2 £2), Hb Gower 2 (a2 £2) clan Hb Portland (Z2 y2) yang dibentuk dalam masa embrionalclan masa fetal (Tabel 1.1-2) Gambar I. 1-5 . : Bagan sebuah molekul hemoglobin (Hb A)16 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006Tabel 1.1-2. Susunan hemoglobin normal manusia pada berbagai fase pertumbuhan •*) Dikutip dari Kleihauer E, Kohne E, Nietharmmer D. Hamatologie. Berlin: Springer-Verlag; 1978 Rantai a dibentuk oleh gen yang terletak dalam kromosom 16, mengandung 141 asamamino; demikian pula halnya dengari rantai Z clan E. Rantai ~ dibentuk oleh gen yang terletakdalam kromosom 11 , mengandung 146 asam amino. Rantai Z juga dibentuk oleh gen yangterletak dalam kromosom yang sama, (gambar I.1.6). Rantai y clan 8 mempunyai jumlahasam amino seperti rantai ~ yakni 146 asam amino yang pembentukannya diatur oleh gennyamasing-masing dalam kromosom 11. Pada perkembangan embrional dikenal 2 jenis rantai \"a\" ; rantai Z yang primitif, kemudiandiganti oleh rantai a pada kehamilan 8 minggu ya ng terus berl angs ung se lama dalamkandungan cl an kehidupan dewasa. Pada kelainan talase mia a yang berat (homozigot) ,pembuatan rantai Z bisa berlangsung terus dalam kandungan ; rantai Z ini kemudian bergabungdengan rantai y, membentuk hemoglobin Portland.Gambar 1.1-6. Bagan kromosom 11 dan 16 dengan gennya masing-masing. 17 Skala menunjukkan panjang dalam kilobase (KB) = ribuan pasangan gen .Sel Darah Me rah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Ada 2 gen yang berperan pada pembentukan rantai a, keduanya terletak pada kromosom16; gen-gen yang mengatur rantai \"non - a\" semuanya terletak pada kromosom 11 (gambarl.1-6). Gen£ hanya aktif sampai kehamilan 8 minggu, selanjutnya kedua gen yyang letaknyaberdekatan dengan gen £ akan diaktifkan. Kedua gen y itu membentuk rantai polipeptidayang sama, dengan satu perbedaan yakni asam amino pada posisi 136; rantai yang satumengandung alanin (Ay) clan yang satunya lagi mengandung glycine (Gy) pada posisi tersebut.Gen berikutnya yang berperan dalam membentuk hemoglobin pada kromosom 11 ini ialahgen ~ clan 8~ tetapi gen 8 hanya membuat rantai sebanyak 1/30 daripada rantai yang dibuatgen ~' sehingga Hb A2 (a2 82) merupakan hemoglobin yang minor pada orang dewasa. Gen8 clan ~ diaktifkan sedikit pada saat gen y mulai aktif pada kehamilan 6 minggu, sehinggaselama dalam kehidupan intra uterin Hb A selalu ditemukan dalam jumlah 5-10%. Padakehamilan ± 35 minggu kedua rantai y kegiatannya mulai berkurang clan rantai ~ clan 8mulai lebih aktif. Perubahan kadar Hb F ke Hb A selesai terjadi pada usia 6 bulan, sehinggakadar normal Hb A pada dewasa akan berkisar antara 96-98% clan HbA2 kurang dari 3%,sedangkan kadar Hb F kurang dari 1%. Di samping hemoglobin normal yang telah diuraikan di atas (HbA, F, Az) terdapat pulahemoglobin abnormal (hemoglobin varian) yang dinamai menurut alfabet (abjad) sepertiHb C, D, E, H, I, Jclan seterusnya ; atau menurut nama kota atau tempat ditemukannyaseperti Hb Koln, Hb Wien, Hb Hiroshima, Hb Malaysia clan lain-lain. Kelainan hemoglobinini terletak pada adanya substitusi asam amino pada posisi tertentu pada rantai a, ~' y atau8 hemoglobin normal (Table I. 1-3) Gangguan lain pada pembentukan hemoglobin di samping terjadinya substitusi asamamino seperti diuraikan di atas, ialah adanya gangguan pembentukan jumlah polipeptidatertentu umpamanya rantai a atau rantai ~' akibat kerusakan gen yang mengaturpembentukan rantai-rantai tersebut. Hal demikian umpamanya terjadi pada penyakitTabel 1.1-3. Berbagai jenis hemoglobin abnormal dengan substitusi pada rantai a , ~. y, dan 15 (Wahidiyat: Penelitian Thalassem ia di Jakarta, disertasi 1979)18 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006talassemia. Jumlah rantai a atau rantai ~ menjacli berkurang atau ticlak clibentuk sama sekali.Untuk memahami kelainan-kelainan tersebut acla baiknya kita melihat aspek-aspekmolekularnya. Pembentukan rantai-rantai globin (protein) suatu hemoglobin cliatur oleh gen-gen yangterletak clalam kromosom 11 clan 16. Kromosom cliclapat clalam inti sel clan tercliri clari asam Gula - Basa Basa I Basa Basa Fosfat I Gula - I Fosfat I Gula - I Fosfat I Gula Gambar 1.1-7. Satu rantai DNA OH OH NH2 N / CH3 :~ N NH~ Uracil H~ N N Thyrnin Cytosine CH N(X)NH2 N NH~aNJ Adenin Guanin Gambar 1.1-8.Sel Darah Merah 19

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006deoksiribonukleat (DNA) clan protein. DNA merupakan unsur daripada gen penentupembuatan rantai-rantai polipeptida tadi. DNA merupakan suatu rantai yang terdiri dari gugusan fosfat, molekul karbohidratyakni deoksiribose clan basa. Basa terikat pada karbohidrat, yang dapat berbentuk purine(adenin clan guanin) atau pirimidin (cytosine dan thymine) (Gambar 1.1.7). Dalam inti sel, rantai DNA ini berada dalam kromosom yang berpasangan,membentuk suatu tangga yang melingkar dengan gugusan basa-basanya sebagai anaktangganya. Dalam anak tangga tadi basa adenine (A) hanya akan berpasangan denganthymine (T), clan cytosine (C) hanya dengan guanine (0), (gambar 1.1- 8 clan gamba r1.1-9) . Sehingga jarak antara kedua rantai DNA itu akan tetap sama sepe rti sebuahtangg a. Penggabungan kembali 2 rantai DNA, setelah mengalami mitosis hanya akan terjadibila dihadapan adenin terdapat thymine clan dihadapan cytosine terdapat guanine (gambar1.1-10) .cCOGila GulaIFosfat Fosfat+·<(() I GulaFosfat Fosfat I CCc>fulaGulaIFosfat Fosfatol1a((O I Gula A A<=llPurine Pirirnidin Iv I Gambar 1.1-9. Sepasang rantai DNA (Dikutip dari Lehmann & Hunisman 1966)20 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006Sel lnduk dengan sepasang rantai DNA -C T- -C G- -G C- -A T- -T A- -G C- DNA~/ Pernisahan kedua baris -A T- Pembentukan -A T- T- T- -C G- 2 pasang rantai -C G- C- -G T- C- -A T- A- -T A- C- -G C- i-A i -C -G C- DNA baru -G -A T- -A -T A- -T -G C- -G Gambar 9. : Pembentukan kembali informasi genetikKode GenetikAsam amino yang diperlukan untuk membuat polipeptida hemoglobin ialah 20 jenis. Untukmemperoleh 20 jenis asam amino ini diperlukan kombinasi 3 basa (triplet) yang secara teoritisdapat membentuk 64 macam kode genetik untuk penyusunan asam amino hemoglobin.Kombinasi daripada ketiga basa yang akan membentuk 1 jenis asam amino tersebut disebutkodon. Kecuali triptopan dan metionin semua asam amino dapat dibentuk oleh lebih dari 1kodon. Suatu mutasi yang mengubah kombinasi basa dalam kodon dapat mengubah jenis asamamino pada rantai polipeptida sehingga terjadi hemoglobin varian. Misalnya mengubahglutamin pada posisi ke-26 rantai ~ menjadi lisin pada Hb E.Sel Darah Merah 21

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOG I ANAK 2006Tabel 1.1-4.: Kodon-kodon pembuat 20 macam asam amino uclu A Guuu} uuccucuuc Phe UAU} UUGGCU} Cys UAC Tyr lUGA TERM UCA Ser UCG UGG Trpl lUUA} UAA} UAG TERM CCGGUCUUG Leu CGA Argc cCuUuC CCCCUC CAU} CGG CAC His AGU} CCA Pro AGC Ser CCGlCUA Leu CAA} lAGA} CAG GluCUG AGG ArgA AAUUCU} lie AACCUC AAU} AAC Asn GGGGUC GGA GysAUA ACA Thr AAA} GGGAUG Met ACG AAG LysGGUUCU] GGCCCU] GAU} Asp GAG GUA Val GCA Ala GAA}GUG GCG GAG Glu Sifat kocle genetik clalam kromosom DNA cliteruskan melalui RNA clalam inti sel, yangclikeluarkan clari inti sel ke clalam sitoplasma (m RNA), untuk menyusun urutan asam aminomenjacli protein. RNA mempunyai struktur serupa DNA clengan perbeclaan bahwacleoksiribose cliganti oleh ribose clan thimin oleh urasil (U) (tabel I.1-4). Dari 64 koclon itu acla 3 koclon yang ticlak membentuk asam amino yakni UAA, UAGclan UGA, jacli hanya 61 koclon yang clapat membentuk asam amino. Kecuali tryphopan(UGG) clan methionine (AUG) semua asam amino clalam polipepticla clapat clibentuk olehlebih clari satu koclon (tabel I.1-4). Sebagian besar kelainan hemoglobin clan jenis talasemia merupakan hasil kelainan mutasipacla garnet yang terjacli pacla replikasi DNA. Pacla replikasi DNA clapat terjacli pergantianurutan basa clalam DNA, clan perubahan kocle genetik akan cliteruskan pacla penurunangenetik berikutnya. Mutasi ini clapat pula menimbulkan terjaclinya start atau stop triplets(koclon) pacla m RNA, yang clapat menyebabkan terjaclinya fragmen protein yang non-fungsional, hal ini terjacli umpamanya pacla talasemia ~0• Sebaliknya bila koclon stop berubahmenjacli suatu triplet yang clapat membentuk asam amino, maka pembentukan asam aminoakan berjalan terns mengikuti m RNA non coding, sampai kodon stop berikutnya terbentuk.Hal clemikian terjacli pacla Hb Constant Spring, yang mengakibatkan penambahan 31 asamamino pacla rantai a nya. Kelainan mutasi clapat pula terjacli pacla kesalahan berpasangan kromosom pacla prosesmeiosis yang mengakibatkan perubahan susunan material genetik. Bila terjacli crossing overpacla kesalahan berpasangan itu, sebagai hasil akhir peristiwa tacli akan terjacli apa yangclisebut cluplikasi, clelesi, translokasi clan inversi. Hal ini terjacli pacla Hb Lepore (a2 8~2).Baik Hb Constant spring maupun Hb Lepore cligolongkan ke clalam kelompok talasemia22 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006oleh karena adanya pembentukan rantai-rantai yang berkurang. Pada Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin (HPFH) terjadi delesi pada gen pclan 8sehingga kelainan ini digolongkan kedalam kelompok talasemia pula.KesimpulanHemoglobin varian umumnya terjadi oleh karena mutasi gen yang mengakibatkan substitusiasam amino pada rantai hemoglobin normal (Hb A, F, clan Az). Pada kelompok talasemia terjadi pengurangan pembentukan rantai a, p, y, atau 8 akibatkerusakan gen yang membentuk rantai-rantai tersebut. Hemoglobin abnormal yang timbulakibat gangguan tadi ialah Hb H (P4), Hb Bart's (y4), Hb Constant Spring, Hb Lepora, HPFHclan lain-lain.Daftar pustaka1. Kleihauer E, Kohne E, Nietharmmer D. Hamatologie. Berlin: Springer-Verlag; 1978.2. Lewin B. Genes II. Edisi ke-3. New York: John Wiley & Sons; 1985.3. Lehmann H, Hunisman RG. Man's Haemoglobine's. Amsterdam: North Holland Pub- lication Co; 19664. Modell B, Berdoukas V. The Clinical Approach to Talasemia. London: Grune & Stratton; 1984.5. Wahidiyat I. Penelitian Talasemia di Jakarta, 1979.Sel Darah Merah 23

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 2. ANEMIA Anemia pada neonatus Moeslichan Mz, Endang WindiastutiAnemia pada neonatus adalah anemia yang terjadi pada saat lahir atau dalam minggu pertamasetelah lahir. Secara umum dapat dibagi menjadi 3 yaitu :1. Anemia karena perdarahan2. Anemia karena proses hemolitik3. Anemia karena kegagalan produksi eritrositAnemia karena perdarahanPerdarahan dapat terjadi pada saat prenatal, saat persalinan clan beberapa hari setelah lahir.Perdarahan tsb dapat terjadi oleh karena perdarahan yang tersembunyi sebelum persalinan,trauma persalinan, perdarahan internal clan kehilangan darah akibat pengambilan darahyang berkali-kali untuk pemeriksaan laboratorium Perdarahan dapat terjadi secara akut atau kronik. Anemia yang terjadi karena perdarahankronik umumnya lebih dapat ditoleransi, hal ini karena bayi akan melakukan kompensasibertahap terhadap terjadinya perdarahan kronis tersebut. Perdarahan kronik dapat di diag-nosis dengan menemukan tanda-tanda kompensasi clan pucat, dapat juga menunjukkan gejalagaga! jantung. Anemia yang terjadi umumnya disertai retikulositosis, hipokrom clannormositosis. Bayi dengan perdarahan akut mungkin tidak tampak anemis bila contoh darah diambilsegera setelah perdarahan clan hemodilusi belum terjadi. Anemia yang timbul pada umumnyanormokrom clan terjadi dalam waktu 3-4 jam, sehingga pemeriksaan darah harus diulang 6-12 jam setelah perdarahan clan hasilnya dapat menggambarkan jumlah darah yang hilang. Gejala klinis yang ditemukan pada perdarahan akut merupakan tanda dari hipovolemik,hipoksemia (seperti takikardi, takipneu, hipotensi).1. Perdarahan okulta sebelum persalinan Perdarahan ini dapat disebabkan oleh karena perdarahan fetus masuk ke dalam sirkulasi maternal atau perdarahan pada satu fetus masuk ke fetus yang lain pada kehamilan gemeli. a. Perdarahan feto-maternal Sel darah fetal dapat ditemukan di dalam sirkulasi maternal sekitar 50% dari seluruh kehamilan. Perdarahan feta-maternal spontan lebih banyak ditemukan setelah24 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 tindakan amniosintesis atau tindakan versi sefalik eksternal. Bila terdapat perbedaan antigen fetal clan meternal maka transfusi feta-maternal dapat menimbulkan sensitisasi pada ibu. Sebagaimana pada kasus Rh (D) inkompatibilitas, ibu dapat diberikan globulin anti-D untuk mencegah sensitisasi. Manifestasi klinik tergantung pada volume perdarahan clan kecepatan perdarahan. Bila perdarahan berlangsung sudah lama atau berulang selama kehamilan, anemia terjadi secara perlahan clan memberi kesempatan pada fetus untuk melakukan kompensasi hemodinamik. Bayi tampak pucat pada saat lahir, sesak napas clan terdapat kegagalan sirkulasi. Derajat anemia bervariasi, umumnya kadar Hb < 12 g/dl. Bila perdarahan terjadi akut clan terjadi syok hipovolemik, maka kadar Hb tidak dapat merefleksikan jumlah perdarahan yang terjadi. Setelah beberapa jam akan terjadi hemodilusi clan gambaran klinis menjadi lebih jelas. Secara umum perdarahan akut sebesar 20 % dari volume darah sudah dapat menimbulkan gejala syok clan penurunan Hb terjadi dalam 3 jam setelah perdarahan. Sediaan apus darah tepi pada perdarahan akut menggambarkan eritrosit yang normokrom normositer, sedangkan pada perdarahan kronis sel eritrosit umumnya hipokrom mikrositer. Hitung retikulosit pada awalnya normal tetapi akan meningkat setelah beberapa jam bersamaan dengan ditemukan sel eritrosit berinti dalam darah tepi. Diagnosis perdarahan feta-maternal dapat dipastikan dengan penemuan darah fetal dalam sirkulasi maternal dengan pemeriksaan aglutinasi diferensial, tehnik antibodi fluoresens serta pewarnaan sel fetal. Cara Kleihauer & Betke merupakan cara mudah untuk mendeteksi darah fetal. Test ini berdasarkan resistensi oleh Hb fetal terhadap media asam. Tehnik ini dapat dilakukan bila tidak ada keadaan lain yang menyebabkan peningkatan Hb fetal maternal seperti thalasemia minor, ane- mia sel sabit.b. Transfusi feto-fetal Perdarahan ini hanya ditemukan pada kelahiran kembar monozigot dengan plasenta monochoriol. Diperkirakan 13-33% dari seluruh kehamilan kembar dengan plasenta monochorial terdapat transfusi feto fetal. Pertukaran darah ini dapat menyebabkan anemia pada donor clan polisitemia pada resipien. Bila terjadi transfusi yang bermakna maka perbedaan kadar Hb > 5 g/dl berbeda dengan kembar dizigot, perbedaan Hb maksimal sebesar 3.3 g/dl. Bayi yang anemis dapat menderita gaga! jantung kongestif, sedang bayi yang fletorik bermanifestasi sebagai sindrom hiperviskositas, DIC (disseminated intravascular coagulation )clan hiperbilirubin. Perdarahan dapat terjadi secara akut atau kronik clan dipengaruhi oleh perbedaan berat badan di antara kedua bayi kembar tersebut. Bila perbedaan > 20% maka transfusi terjadi secara kronis. Bayi yang lebih kecil sebagai donor clan akan tampak anemis dengan retikulositosis. Bila perbedaan berat badan < 20% maka bayi yang besar akan menjadi donor clan pada keadaan ini transfusi mungkin terjadi secara akut clan retikulositosis tidak ditemukan pada donor yang anemis. Donor pada transfusi kronis tampak lebih anemis dibandingkan dengan donor pada transfusi akut.Sel Darah Merah 25

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 20062. Perdarahan internal Perdarahan ini kadang tidak terdeteksi sampai terjadi keadaan syok. Anemia yang terjadi pada bayi usia 24 -72 jam tanpa ikterus umumnya disebabkan oleh perdarahan internal. Telah diketahui persalinan dengan trauma dapat menyebabkan perdarahan subdural atau subarahnoid, sefal hematom yang besar juga dapat menyebabkan anemia. a. Perdarahan ekstrakranial Perdarahan ini sering menyertai persalinan yang sulit atau persalinan dengan ekstrasi vakum. Perdarahan subgaleal termasuk di dalamnya yaitu perdarahan masuk ke area subaponeurotik dari tulang kepala clan dapat menyebar ke seluruh rongga kepala oleh karena tidak adanya perlekatan dengan periosteum. Kepala bayi lahir tampak bengkak clan biru, pembengkakan meluas dari orbita sampai leher. Meskipun 50% disebabkan oleh karena ekstraksi vakum, namun sekitar 25% dapat terjadi pada persalinan normal clan 9% terjadi pada persalinan dengan operasi seksio sesaria. Perdarahan di bawah periosteum cenderung terbatas pada satu area namun menimbulkan sefal hematom clan perdarahan aponeurotik yang menyebabkan ane- mia yang berat. Apabila terjadi fase akut perdarahan maka harus ditangani dengan segera clan tepat yaitu dengan resusitasi, clan bila pelu diberikan transfusi serta vitamin K. Umumnya penyembuhan sempurna bisa dicapai namun beberapa hari kemudian akan terjadi hiperbilirubinemia oleh karena adanya penyerapan dari hasil pemecahan sel darah merah. b. Perdarahan intrakranial Perdarahan intrakranial dapat terjadi intraventrikuler atau subarahnoid. Perdarahan intraventrikuler terjadi pada ± 50% bayi dengan berat badan lahir < 1500 gram clan jika perdarahan yang terjadi luas maka akan meninggalkan sekuele dikemudian hari. Perdarahan ini dapat asimptomatis atau dengan gejala seperti ubun-ubun besar membenjol, apneu, kejang clan hipotermi. Perdarahan ini dapat menyebabkan anemia pada bayi saat lahir atau kadar Hb tiba-tiba turun dalam jangka waktu 24 jam pertama. c. Perdarahan intra abdomen Persalinan letak sungsang dengan besar masa kehamilan sering dihubungkan dengan perdarahan intra abdomen meskipun dapat juga terjadi pada persalinan normal. Organ yang terkena antara lain adrenal, ginjal, hepar clan limpa atau perdarahan dapat masuk ke clalam rongga retroperitoneal sehingga clapat cliraba sebagai suatu massa. Perdarahan adrenal dapat menyebabkan kolaps secara menclaclak clan sianosis. Gambaran klinis tergantung banyaknya perdarahan misalnya perdarahan di hepar clengan perdarahan di dalam kapsul maka abdomen bayi tampak besar clan anemis. Keadaan ini dapat sembuh atau clapat menimbulkan komplikasi oleh karena ruptur kapsul hepar. Hal ini dapat terjadi dalam 24-48 jam setelah lahir clan menimbulkan syok. Ruptur limpa clapat terjacli setelah proses persalinan yang sulit atau akibat pembesaran limpa yang ekstrim seperti pada eritroblastosis fetalis yang berat.26 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006Anemia karena proses hemolitikProses hemolitik didefinisikan sebagai proses patologik yang menyebabkan pemendekan umureritrosit (< 120 hari). Hemolitik yang terjadi pada masa neonatal umumnya mempunyaimanifestasi salah satu di bawah ini :a. Peningkatan hitung retikulosit secara persisten tanpa atau dengan penurunan kadar Hb clan tanpa riwayat perdarahan.b. Penurunan kadar Hb yang cepat tanpa peningkatan hitung retikulosit, clan tanpa adanya perdarahan.Anemia karena proses hemolitik dapat dibagi menjadi :1. Anemia hemolitik karena proses autoimun2. Anemia hemolitik karena proses non-imunAnemia hemolitik non-imun1. Kelainan membran eritrosit herediter Yang termasuk dalam kelainan ini adalah sferositosis herediter, eliptositosis herediter clan xerositosis herediter. Semua kelainan ini dapat bermanifestasi pada periode neona- tal. Pada kelainan membran eritrosit herediter ini selain didapatkannya adanya anemia hiperbilirubinemia juga ditemukan gambaran anemia hemolitik. Sferositosis herediter ditandai dengan adanya sferosit pada sediaan apus darah tepi disertai dengan anemia hemolitik. Defek yang terjadi pada kelainan ini menimbulkan perubahan stabilitas ikatan antara sitoskeleton dengan lapisan ganda lipid yang akan menghasilkan sel yang fragil clan kaku. Luas permukaan sel sferosit yang lebih kecil menyebabkan penurunan distensibilitas sehingga sel mudah lisis bila terkena cairan hiperosmolar. Diagnosis lebih mudah ditegakkan bila didapatkan adanya gambaran morfologi yang abnormal. Eliptositosis herediter adalah kelainan yang ditandai dengan adanya sel darah merah berbentuk elip. Kelainan ini disebabkan oleh karena defek protein yang menyebabkan struktur sel menjadi lemah sehingga stabilitas sel clan kemampuan deformalibilitas sel terganggu. Gambaran klasik kelainan morfologi dari eliptositosis herediter umumnya tidak dapat ditemukan dalam minggu pertama setelah lahir clan lebih banyak ditemukan sel piknosit. Bentuk eliptositosit akan lebih mudah ditemukan setelah bayi berusia beberapa minggu.2. Defek enzim eritrosit Defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase (GlD) termasuk dalam kelainan ini. Enzim ini penting dalam proses metabolisme sel darah merah, yaitu mengatur langkah pertama dari serangkaian reaksi jalur pentosa yang berfungsi menghasilkan sumber energi bagi eritrosit untuk melaksanakan metabolismenya. Enzim ini mengubah glukosa-6-fosfatSel Darah Merah 27

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 menjadi 6-fosfoglukonat clan pada saat yang sama juga mereduksi NADP (nikotinamide adenosin dinukleotide phosphate) menjadi NADPH (NADP terinduksi). Sumber energi NADPH ini merupakan ko-faktor dalam mereduksi glutation. Adanya glutation tereduksi sangat penting untuk menjaga eritrosit dari kerusakan akibat pengaruh oksidasi dari luar, sehingga defisiensi enzim ini secara tidak langsung akan menyebabkan eritrosit rentan terhadap oksidasi dari luar yang akhirnya dapat menyebabkan hemolisis eritrosit. Telah diketahui beberapa jenis obat yang dapat menyebabkan oksidasi pada Hb clan membran eritrosit antara lain primaquin, salisilat, sulfonamid, nitrofuran, fenasetin, clan naftalen. Defisiensi GlD diturunkan secara X-linked clan dapat ditemukan pada etnis tertentu seperti Afrika, Mediterania, clan Asia. Pada bayi dengan defisiensi GlD dapat ditemukan Heinz bodies pada sediaan apus darah meskipun hanya pada awal hemolitik. Diagnosis pasti ditegakkan dengan pemeriksaan kadar enzim.Anemia karena kegagalan produksi eritrositAnemia Diamond-Blackfan (pure red cell anemia) adalah suatu sindrom yang ditandai denganadanya kegagalan eritropoisis sedang produksi leukosit clan trombosit normal. Anemia dapatditemukan pada saat bayi lahir (± 25%), dengan kadar Hb berkisar 9.4 g/dl clan disertairetikulositopenia. Sumsum tulang menunjukkan defek sistem eritropoiesis ditandai denganpenurunan prekursor eritroid, sedang profilerasi clan diferensiasi sistem hematopoitik lainnormal. Kadar eritropoietin dalam serum meningkat sebagai respons kompensasi adanyaproduksi eritrosit yang tidak efisien. Sindrom ini terjadi pada bayi berat badan lahir rendah (± 10%) clan disertai anomalikongenital pada 30% pasien. Kelainan yang sering menyertai adalah perawakan pendek (shortstature), selain itu dapat ditemukan juga kelainan seperti mikrosefali, palatoschisis, kelainanpada mata, web neck, clan kelainan ibu jari. Patofisiologi anemia Diamond-Blackfan sampai saat ini masih belum dimengertiseluruhnya, diduga diturunkan secara autosomal resesif. Anemia Diamond-Blackfan memberirespons baik terhadap pengobatan dengan kortikosteroid, ha! ini terlihat dengan adanyapeningkatan kadar Hb clan retikulosit. Prednison umumnya di mulai dengan dosis 2 mg/kgbb/hari clan peningkatan retikulosit akan terlihat dalam 1-2 minggu setelah pengobatan dimulai. Transplantasi sumsum tulang alogenik dapat memperbaiki prekursor eritrosit, ha! inimenunjukkan bahwa kelainan ini disebabkan adanya defek pada diferensiasi sel induk. Prog-nosis umumnya buruk clan kelainan ini dihubungkan dengan peningkatan terjadinya ane-mia aplastik, sindrom mielodisplasi clan leukemia akut di kemudian hari.Daftar pustaka1. Luchtman- Jones L, Schwatz AL, Wilson DB. Dalam: Fanaroff AA, Martin RI, penyunting. Neonatal Perinatal Medicine Disease of The Fetus and Infant, Edisi ke-6. St. Louis: Mosby; 1997. h. 1201-51.2. Oski FA The Erythrocyte and Its Disorders. Dalam: Nathan DG, Oski FA, penyunting.28 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Hematology of Infancy and Childhood, edisi ke-4. Philadelphia: WB Saunders Com- pany; 1997. h. 18-43.3. RI Liesner. Non-Immune Neonatal Anemias. Dalam: LilleymanJS, Hann IM, Manchette VS. penyunting. Pediatric Hematology, Edisi ke-2. London: Churchill Livingstone; 2000. h. 185-202.Sel Darah Merah 29

Buku Ajar HEM ATO LOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Anemia Defisiensi Besi Harry Raspati, Lelani Reniarti, Susi Susanah,Anemia defisiensi besi (ADB) adalah anemia yang disebabkan oleh kurangnya besi yang diperlukan untuk sintesis hemoglobin. Anemia ini merupakan bentuk anemia yang paling sering ditemukan di dunia, terutama di negara yang sedang berkembang.Diperkirakan sekitar 30% penduduk dunia menderita anemia, clan lebih dari setengahnyamerupakan anemia defisiensi besi. Anemia defisiensi besi lebih sering ditemukan di negarayang sedang berkembang sehubungan dengan kemampuan ekonomi yang terbatas, masukanprotein hewani yang rendah clan infestasi parasit yang merupakan masalah endemik. Saatini di Indonesia anemia defisiensi besi masih merupakan salah satu masalah gizi utamadisamping kekurangan kalori-protein, vitamin A clan yodium. Selain dibutuhkan untuk pembentukan hemoglobin yang berperan dalampenyimpanan clan pengangkutan oksigen, zat besi juga terdapat dalam beberapa enzim yangberperan dalam metabolisme oksidatif, sintesis DNA, neurotransmiter clan proses katabolismeyang dalam bekerjanya membutuhkan ion besi. Dengan demikian, kekurangan besimempunyai dampak yang merugikan bagi pertumbuhan clan perkembangan anak,menurunkan daya tahan tubuh, menurunkan konsentrasi belajar clan mengurangi aktivitaskerja. Anemia ini juga merupakan kelainan hematologi yang paling sering terjadi pada bayiclan anak. Hampir selalu terjadi sekunder terhadap penyakit yang mendasarinya, sehinggakoreksi terhadap penyakit dasarnya menjadi bagian penting dari pengobatan. Untuk mempertahankan keseimbangan Fe yang positif selama masa anak diperlukan0,8-1,5 mg Fe yang harus diabsorbsi setiap hari dari makanan. Banyaknya Fe yang diabsorpsidari makanan sekira 10% setiap hari, sehingga untuk nutrisi yang optimal diperlukan dietyang mengandung Fe sebanyak 8-10 mg Fe perhari. Fe yang berasal dari susu ibu diabsorpsi secara lebih efisien daripada yang berasaldari susu sapi sehingga bayi yang mendapat ASI lebih sedikit membutuhkan Fe dari makananlain. Sedikitnya macam makanan yang kaya Fe yang dicerna selama tahun pertama kehidupanmenyebabkan sulitnya memenuhi jumlah yang diharapkan, oleh karena itu diet bayi harusmengandung makanan yang diperkaya dengan Fe sejak usia 6 bulan.EpidemiologiPrevalens ADB tinggi pada bayi, hal yang sama juga dijumpai pada anak usia sekolah clananak praremaja. Angka kejadian ADB pada anak usia sekolah (5-8 tahun) di kota sekitar30 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 20065,5%, anak praremaja 2,6% clan gadis remaja yang hamil 26%. Di Amerika Serikat sekitar6% anak berusia 1-2 tahun diketahui kekurangan besi, 3% menderita anemia. Lebih kurang9% gadis remaja di Amerika Seikat kekurangan besi clan 2% menderia anmeia, sedangkanpada anak laki-laki sekitar 50% cadangan besinya berkurang saat pubertas. Prevalens ADB lebih tinggi pada anak kulit hitam dibanding kulit putih. Keadaan inimungkin berhubungan dengan status sosial ekonomi anak kulit hitam yang lebih rendah. Berdasarkan penelitian yang pemah dilakukan di Indonesia prevalens ADB pada anakbalita sekitar 25-35%. Dari hasil SKRT tahun 1992 prevalens ADB pada anak balita diIndonesia adalah 55,5%.Metabolisme zat besiPerkembangan metabolisme besi dalam hubungannya dengan homeostasis besi dapatdimengerti dengan baik pada dewasa, sedangkan pada anak diperkirakan mengalami halyang sama seperti pada orang dewasa. Zat besi bersama dengan protein (globin) clan protoporfirin mempunyai peranan yangpenting dalam pembentukan hemoglobin. Selain itu besi juga terdapat dalam beberapa enzimyang berperan dalam metabolisme oksidatif, sintesis DNA, neurotransmiter, clan proseskatabolisme. Kekurangan besi akan memberikan dampak yang merugikan terhadap sistemsaluran pencemaan, susunan saraf pusat, kardiovaskular, imunitas clan perubahan tingkatselular. Jumlah zat besi yang diserap oleh tubuh dipengaruhi oleh jumlah besi dalam makanan,bioavailabilitas besi dalam makanan clan penyerapan oleh mukosa usus. Di dalam tubuhorang dewasa mengandung zat besi sekitar 55 mg/kgBB atau sekitar 4 gram. Lebih kurang67% zat besi tersebut dalam bentuk hemoglobin, 30% sebagai cadangan dalam bentuk feritinatau hemosiderin clan 3% dalam bentuk mioglobin. Hanya sekitar 0,07% sebagai transferinclan 0,2% sebagai enzim. Bayi baru lahir dalam tubuhnya mengandung besi sekitar 0,5 gram. Ada 2 cara penyerapan besi dalam usus, yang pertama adalah penyerapan dalam bentuknon heme (sekitar 90% berasal dari makanan), yaitu besinya harus diubah dulu menjadibentuk yang diserap, sedangkan bentuk yang kedua adalah bentuk heme (sekitar 10% berasaldari makanan) besinya dapat langsung diserap tanpa memperhatikan cadangan besi dalamtubuh, asam lambung ataupun zat makanan yang dikonsumsi. Besi non heme di lumen usus akan berikatan dengan apotransferin membentuk komplekstransferin besi yang kemudian akan masuk ke dalam sel mukosa. Di dalam sel mukosa, besiakan dilepaskan clan apotransferinnya kembali ke dalam lumen usus. Selanjutnya sebagianbesi bergabung dengan apoferitin membentuk feritin, sedangkan besi yang tidak diikat olehapoferitin akan masuk ke peredaran darah clan berikatan dengan apotransferin membentuktransferin serum. Penyerapan besi oleh tubuh berlangsung melalui mukosa us us halus, terutama di duode-num sampai pertengahan jejenum, makin ke arah distal usus penyerapannya semakinSel Darah Merah 31

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006berkurang. Besi dalam makanan terbanyak ditemukan dalam bentuk senyawa besi non hemeberupa kompleks senyawa besi inorganik (feri/FeH ) yang oleh pengaruh asam lambung, vita-min C, clan asam amino mengalami reduksi menjadi bentuk fero (Fez+ ). Bentuk fero inikemudian diabsorpsi oleh sel mukosa usus clan didalam sel usus bentuk fero ini mengalamioksidasi menjadi bentuk feri yang selanjutnya berikatan dengan apoferitin menjadi feritin(Gambar 1.2-1). Selanjutnya besi feritin dilepaskan ke dalam peredaran darah setelah melaluireduksi menjadi bentuk fero clan didalam plasma ion fero direoksidasi kembali menjadi bentukferi. Yang kemudian berikatan dengan 1 globulin membentuk transferin. Absorpsi besi nonheme akan meningkat pada penderita ADB. Transferin berfungsi untuk mengangkut besiclan selanjutnya didistribusikan ke dalam jaringan hati, limpa clan sumsum tulang serta jaringanlain untuk disimpan sebagai cadangan besi tubuh. Di dalam sumsum tulang sebagian besi dilepaskan ke dalam eritrosit (retikulosit) yangselanjutnya bersenyawa dengan porfirin membentuk heme clan persenyawaan globulin denganheme membentuk hemoglobin. Setelah eritrosit berumur ± 120 hari fungsinya kemudianmenurun clan selanjutnya dihancurkan didalam sel retikuloendotelial. Hemoglobin mengalamiproses degradasi menjadi biliverdin clan besi. Selanjutnya biliverdin akan direduksi menjadibilirubin, sedangkan besi akan masuk ke dalam plasma clan mengikuti siklus seperti di atasatau akan tetap disimpan sebagai cadangan tergantung aktivitas eritropoisis. Bioavailabilitas besi dipengaruhi oleh komposisi zat gizi dalam makanan. Asam askorbat,daging, ikan clan unggas akan meningkatkan penyerapan besi non heme. Jenis makananyang mengandung asam tanat (terdapat dalam teh clan kopi), kalsium, fitat, beras, kuningtelur, polifenol, oksalat, fosfat, clan obat-obatan (antasid, tetrasiklin clan kolestiramin) akanmengurangi penyerapan zat besi. Besi heme didalam lambung dipisahkan dari proteinnya oleh asam lambung clan enzimproteosa. Kemudian besi heme mengalami oksidasi menjadi hemin yang akan masuk ke dalamsel mukosa usus secara utuh, kemudian akan dipecah oleh enzim hemeoksigenase menjadiion feri bebas clan porfirin. Selanjutnya ion feri bebas ini akan mengalami siklus seperti diatas. Garn bar 1.2-1 . Pengaturan besi oleh mulosa usus (dikutip dari Lukens, 1995)32 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Di dalam tubuh cadangan besi ada 2 bentuk, yang pertama feritin yang bersifat mudahlarut, tersebar di sel parenkim clan makrofag, terbanyak di hati. Bentuk kedua adalah hemo-siderin yang tidak mud ah larut, lebih stabil tetapi lebih sedikit dibandingkan feritin. Hemo-siderin ditemukan terutama dalam sel Kupfer hati clan makrofag di limpa clan sums um tulang.Cadangan besi ini akan berfungsi untuk mempertahankan homeostasis besi dalam tubuh.Apabila pemasukan besi dari makanan tidak mencukupi, maka terj adi mobilisasi besi clancadangan besi untuk mempertahankan kadar Hb.Status besi pada bayi baru lahirBayi baru lahir (BBL) cukup bulan didalam tubuhnya mengandung besi 65-90 mg/kgBB.Bagian terbesar (sekitar 50mg/kgBB) merupakan massa hemoglobin, sekitar 25 mg/kgBBsebagai cadangan besi clan 5 mg/kgBB sebagai mioglobin clan besi dalam jaringan . Kandunganbesi BBL ditentukan oleh berat badan lahir clan massa Hb. Bayi cukup bulan dengan berat badan lahir 4000 gram mengandung 320 mg besi,sedangkan bayi kurang bulan mengand ung besi kurang dari 50 mg. Konsentrasi Hb padapembuluh darah tali pusat bayi cukup bulan adalah 13,5-20, 1 gr/dL. Kontraksi uterus selama 3 menit pada waktu persalinan menyebabkan darah plasentayang melalui tali pusat ke janin bertambah sekitar 87%. Perpindahan tersebut menambahjumlah volume darah ± 20 ml/kgBB. Pemotongan tali pusat yang terlalu cepat setelahpersalinan akan mengurangi kandungan besi sekitar 15-30%, sedangkan bila ditunda selama3 menit dapat menambah jumlah volume sel darah merah sekitar 58%. Setelah dilahirkan terjadi perubahan metabolisme besi pada bayi. Selama 6-8 mingguterjadi penurunan yang sangat drastis dari aktivitas eritropoisis sebagi akibat dari kadar 0 2yang meningkat, sehingga terjadi penurunan kadar Hb. Karena banyak zat besi yang tidakdipakai, maka cadangan besi akan meningkat. Selanjutnya terj adi peningkatan aktivitaseitropoisis dise rtai masuknya besi ke sumsum tulang. Berat badan bayi dapat bertambah du akali lipat tanpa mengurangi cadangan besi. Pada bayi cukup bulan keadaan tersebut dapatberlangsung sekitar 4 bulan, sedangkan pada bayi kurang bulan hanya 2-3 bulan. Setelahmelewati masa tersebut kemampuan bayi untuk mengabsorpsi besi akan sangat menentukandalam mempertahankan keseimbangan besi dalam tubuh. Pada bayi cukup bulan untukmendapatkan jumlah besi yang cukup harus mengabsorpsi 200 mg besi selama 1 tahun pertamaagar dapat mempertahankan kadar Hb yang normal yaitu 11 g/dl. Bayi kurang bulan harusmampu mengabsorpsi 2-4 kali dari jumlah biasa. Pertumbuhan bayi kurang bulan jauh lebihcepat dibandingkan bayi cukup bulan sehingga cadangan besinya lebih cepat berkurang.Untuk mencukupi kebutuhan besi, bayi cukup bulan membutuhkan 1 mg besi/kgBB/hari,sedangkan BBLR memerlukan 2 mg/kgBB/hari dengan dosis maksimal 15 mg/kgBB/hari ..Bayi dengan BBL < 1000 gram membutuhlkan suplementasi besi 4 mg/kgBB/hari, BBL 1000-1500 gram memerlukan 3 mg/kgBB/hari , BBL 1500-2000 gra m memerlukan 2 mg/kgBB/hari. Pemberian supleme ntasi tersebut dilanjutkan sampai usia 1 tahun. Oleh karena padamasa terseb ut terj ad i peningkatan ketergantungan besi d ari makanan, maka bila tid akSel Darah Merah 33

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006terpenuhi akan menimbulkan risiko terjadinya ADB. Prevalens ADB paling tinggi terjadipada usia 6 bulan - 3 tahun karena pada masa ini cadangan besi sangat berkurang. Pada bayikurang bulan ADB bahkan dapat terjadi mulai usia 2-3 bulan.EtiologiTerjadinya ADB sangat ditentukan oleh kemampuan absorpsi besi, diit yang mengandungbesi, kebutuhan besi yang meningkat clan jumlah yang hilang.Kekurangan besi dapat disebabkan:1. Kebutuhan yang meningkat secara fisiologis • Pertumbuhan Pada periode pertumbuhan cepat yaitu pada umur 1 tahun pertama clan masa remaja kebutuhan besi akan meningkat, sehingga pada periode ini insiden ADB meningkat. Pada bayi umur 1 tahun, berat badannya meningkat 3 kali clan massa hemoglobin dalam sirkulasi mencapai 2 kali lipat dibanding saat lahir. Bayi prematur dengan pertumbuhan sangat cepat, pada umur 1 tahun berat badannya dapat mencapai 6 kali clan massa hemoglobin dalam sirkulasi mencapai 3 kali dibanding saat lahir. • Menstruasi Penyebab kurang besi yang sering terjadi pada anak perempuan adalah kehilangan darah lewat menstruasi.2. Kurangnya besi yang diserap • Masukan besi dari makanan yang tidak adekuat Seorang bayi pada 1 tahun pertama kehidupannya membutuhkan makanan yang banyak mengandung besi. Bayi cukup bulan akan menyerap lebih kurang 200 mg besi selama 1 tahun pertama (0,5 mg/hari) yang terutama digunakan untuk pertumbuhannya. Bayi yang mendapat ASI eksklusif jarang menderita kekurangan besi pada 6 bulan pertama. Hal ini disebabkan besi yang terkandung di dalam ASI lebih mudah diserap dibandingkan susu yang terkandung susu formula. Diperkirakan sekitar 40% besi dalam ASI diabsorpsi bayi, sedangkan dari PASI hanya 10% besi yang dapat diabsorpsi. • Malabsorpsi besi Keadaan ini sering dijumpai pada anak kurang gizi yang mukosa ususnya mengalami perubahan secara histologis clan fungsional. Pada orang yang telah mengalami gastrektomi parsial atau total sering disertai ADB walaupun penderita mendapat makanan yang cukup besi. Hal ini disebabkan berkurangnya jumlah asam lambung clan makanan lebih cepat melalui bagian atas usus halus, tempat utama penyerapan besi heme clan non heme.3. Perdarahan Kehilangan darah akibat perdarahan merupakan penyebab penting terjadinya ADB. Kehilangan darah akan mempengaruhi keseimbangan status besi. Kehilangan darah 1 ml akan mengakibatkan kehilangan besi 0,5 mg, sehingga kehilangan darah 3-4 ml/ hari (1,5-2 mg besi) dapat mengakibatkan keseimbangan negatif besi.34 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Perdarahan dapat berupa perdarahan saluran cema, milk induced enteropathy, ulkus peptikum, karena obat-obatan (asam asetil salisilat, kortikosteroid, indometasin, obat anti inflamasi non steroid) clan infestasi cacing (Ancylostoma duodenale clan Necator americanus) yang menyerang usus halus bagian proksimal clan menghisap darah dari pembuluh darah submukosa usus.4. Transfusi feta-maternal Kebocoran darah yang kronis keclalam sirkulasi ibu akan menyebabkan ADB pacla akhir masa fetus clan pacla awal masa neonatus.5. Hemoglobinuria Keadaan ini biasanya dijumpai pada anak yang memakai katup jantung buatan. Pada Paroxismal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH) kehilangan besi melalui urin rata-rata 1,8- 7,8 mg/hari6. Iatrogenic blood loss Pacla anak yang banyak cliambil clarah vena untuk pemeriksaan laboratorium berisiko untuk menclerita ADB.7. Idiopathic pulmonary hemosiderosis Penyakit ini jarang terjadi. Penyakit ini ditandai dengan perdarahan paru yang hebat clan berulang serta adanya infiltrat pada paru yang hilang timbul. Keadaan ini clapat menyebabkan kaclar Hb menurun drastis hingga 1,5-3 g/cll clalam 24 jam.8. Latihan yang berlebihan Pacla atlit yang berolahraga berat seperti olah raga lintas alam, sekitar 40% remaja perempuan clan 17% remaja laki-laki kaclar feritin serumnya < 10 ug/cll. Perclarahan saluran cema yang ticlak tampak sebagai akibat iskemia yang hilang timbul pacla usus selama latihan berat terjacli pacla 50% pelari.PatofisiologiAnemia defisiensi besi merupakan hasil akhir keseimbangan negatif besi yang berlangsunglama. Bila kemudian keseimbangan besi yang negatif ini menetap akan menyebabkancaclangan besi terus berkurang. Pada tabel I.2-1 clapat dilihat 3 tahap defisiensi besi, yaitu:• Tahap pertama Tahap ini disebut iron depletion atau storage iron deficiency, ditandai dengan berkurangnya cadangan besi atau tidak aclanya cadangan besi. Hemoglobin clan fungsi protein besi lainnya masih normal. Pada keaclaan ini terjadi peningkatan absorpsi besi non heme. Feritin serum menurun seclagkan pemeriksaan lain untuk mengetahui aclanya kekurangan besi masih normal.• Tahap keclua Pacla tingkat ini yang clikenal clengan istilah iron deficient erythropoietin atau iron limited erythropoiesis cliclapatkan suplai besi yang ticlak cukup untuk menunjang eritropoisis. Dari hasil pemeriksaan laboratorium diperoleh nilai besi serum menurun clan saturasi transferin menurun seclangkan total iron binding capacity (TIBC) meningkat clan free erythrocyte porphyrin (FEP) meningkat.Sel Darah Merah 35

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Tahap ketiga Tahap inilah yang disebut sebagai iron deficiency anemia. Keadaan ini terjadi bila besi yang menuju eritroid sumsum tulang tidak cukup sehingga menyebabkan penurunan kadar Hb. Dari gambaran darah tepi didapatkan mikrositosis clan hipokromik yang progresif. Pacla tahap ini telah terjacli perubahan epitel terutama pacla ADB yang lebih lanjut. label 1.2-1. Tahapan kekurangan besi Dikutip dari Lukens (1995), Hillman (1995).Manifestasi klinisGejala klinis ADB sering terjadi perlahan clan tidak begitu diperhatikan oleh penclerita clankeluarganya. Pada yang ringan diagnosis clitegakkan hanya dari temuan laboratorium saja.Gejala yang umum terjadi adalah pucat. Pada ADB dengan kadar Hb 6-10 g/dl terjadimekanisme kompensasi yang efektif sehingga gejala anemia hanya ringan saja. Bila kadar Hbturun < 5 g/dl gejala iritabel clan anoreksia akan mulai tampak lebih jelas.Bila anemia terusberlanjut dapat terjadi takikardi, dilatasi jantung clan murmur sistolik. Namun kadang-kadangpada kadar Hb < 3-4 g/dl pasien tidak mengeluh karena tubuh sudah mengadakankompensasi, sehingga beratnya gejala ADB sering tidak sesuai dengan kadar Hb. Gejala lain yang terjadi adalah kelainan non hematologi akibat kekurangan besi seperti:• Perubahan sejumlah epitel yang menimbulkan gejala koilonikia (bentuk kuku konkaf atau spoon-shaped nail), atrofi papila liclah, postcricoid oesophageeal webs clan perubahan mukosa lambung clan usus halus.• Intoleransi terhaclap latihan: penurunan aktivitas kerja clan claya tahan tubuh• Termogenesis yang ticlak normal: terjacli ketidakmampuan untuk mempertahankan suhu tubuh normal pada saat udara dingin• Daya tahan tubuh terhadap infeksi menurun, hal ini terjadi karena fungsi leukosit yang tidak normal. Pacla penclerita ADB neutrofil mempunyai kemampuan untuk fagositosis tetapi kemampuan untuk membunuh E.coli clan S. aureus menurun.36 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Limpa hanya teraba pada 10-15% pasien clan pada kasus kronis bisa terjadi pelebarandiploe tengkorak. Perubahan ini dapat diperbaiki dengan terapi yang adekuat.Pemeriksaan laboratoriumUntuk menegakkan diagnosis ADB diperlukan pemeriksaan laboratorium yang meliputipemeriksaan darah rutin seperti Hb, PCV, leukosit, trombosit ditambah pemeriksaan indekseritrosit, retikulosit, morfologi darah tepi clan pemeriksaan status besi (Fe serum, Total ironbinding capacity (TIBC), saturasi transferin, FEP, feritin), clan apus sumsum tulang. Menentukan adanya anemia dengan memeriksa kadar Hb clan atau PCV merupakanhal pertama yang penting untuk memutuskan pemeriksaan lebih lanjut dalam menegakkandiagnosis ADB. Pada ADB nilai indeks eritrosit MCV, MCH clan MCHC menurun sejajardengan penurunan kadar Hb. Jumlah retikulosit biasanya normal, pada keadaan berat karenaperdarahan jumlahnya meningkat. Gambaran morfologi darah tepi ditemukan keadaanhipokromik, mikrositik, anisositosis clan poikilositosis (dapat ditemukan sel pensil, sel tar-get, ovalosit, mikrosit clan sel fragmen). Jumlah leukosit biasanya normal, tetapi pada ADB yang berlangsung lama dapat terjadigranulositopenia. Pada keadaan yang disebabkan infestasi cacing sering ditemukan eosinofilia. Jumlah trombosit meningkat 2-4 kali dari nilai normal. Trombositosis hanya terjadipada penderita dengan perdarahan yang masif. Kejadian trombositopenia dihubungkandengan anemia yang sangat berat. Namun demikian kejadian trombositosis clantrombositopenia pada bayi clan anak hampir sama, yaitu trombositosis sekitar 35% clantrombositopenia 28%. Pada pemeriksaan status besi didapatkan kadar Fe serum menurun clan TIBCmeningkat. Pemeriksan Fe serum untuk menentukan jumlah besi yang terikat padatransferin, sedangkan TIBC untuk mengetahui jumlah transferin yang berada dalamsirkulasi darah. Perbandingan antara Fe serum clan TIBC (saturasi transferin) yang dapatdiperoleh dengan cara menghitung Fe serum(flBC x 100% merupakan suatu nilai yangmenggambarkan suplai besi ke eritroid sumsum tulang clan sebagai penilaian terbaik untukmengetahui pertukaran besi antara plasma clan cadangan besi dalam tubuh. Bila saturasitransferin (ST) < 16% menunjukkan suplai besi yang tidak adekuat untuk mendukungeritropoisis. ST < 7% diagnosis ADB dapat ditegakkan, sedangkan pada kadar ST 7-16%dapat dipakai untuk mendiagnosis ADB bila didukung oleh nilai MCV yang rendah ataupemeriksaan lainnya. Untuk mengetahui kecukupan penyediaan besi ke eritroid sumnum tulang dapatdiketahui dengan memeriksa kadar Free Erythrocyte Protoporphyrin (FEP). Pada pembentukaneritrosit akan dibentuk cincin porfirin sebelum besi terikat untuk membentuk heme. Bilapenyediaan besi tidak adekuat menyebabkan terjadinya penumpukan porfirin didalam sel.Nilai FEP > 100 ug/dl eritrosit menunjukkan adanya ADB. Pemeriksaan ini dapat mendeteksiadanya ADB lebih dini. Meningkatnya FEP disertai ST yang menurun merupakan tandaADB yang progresif.Sel Darah Merah 37

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Jumlah cadangan besi tubuh dapat diketahui dengan memeriksa kadar feritin serum.Bila kadar feritin < 10-12 ug/l menunjukkan telah terjadi penurunan cadangan besi dalamtubuh. Pada pemeriksaan apus sumsum tulang dapat ditemukan gambaran yang khas ADByaitu hiperplasia sistem eritropoitik clan berkurangnya hemosiderin. Untuk mengetahui adaatau tidaknya besi dapat diketahui dengan pewarnaan Prussian blue.DiagnosisDiagnosis ADB ditegakkan berdasarkan hasil temuan dari anamnesis, pemeriksaan fisik clanlaboratorium yang dapat mendukung sehubungan dengan gejala klinis yang sering tidakkhas. Ada beberapa kriteria diagnosis yang dipakai untuk menentukan ADB:Kriteria diagnosis ADB menurut WHO:Dasar diagnosis ADB menurut Cook clan Monsen:Lanzkowsky menyimpulkan ADB dapat diketahui melalui: Cara lain untuk menentukan adanya ADB adalah dengan trial pemberian preparat besi.Penentuan ini penting untuk mengetahui adanya ADB subklinis dengan melihat respons38 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006hemoglobin terhadap pemberian preparat besi. Prosedur ini sangat mudah, praktis, sensitifclan ekonomis terutama pada anak yang berisiko tinggi menderita ADB. Bila denganpemberian preparat besi dosis 6 mg/kgBB/hari selama 3-4 minggu terjadi peningkatan kadarHb 1-2 g/dl maka dapat dipastikan bahwa yang bersangkutan menderita ADB.Diagnosis bandingDiagnosis banding ADB adalah semua keadaan yang memberikan gambaran anemia hipokrommikrositik lain (Tabel l.2-2). Keadaan yang sering memberi gambaran klinis clan laboratoriumyang hampir sama dengan ADB adalah talasemia minor clan anemia karena penyakit kronis.Keadaan lainnya adalah lead poisoning/ keracunan timbal clan anemia sideroblastik. Untukmembedakannya diperlukan anamnesis, pemeriksaan fisik clan ditunjang oleh pemeriksaanlaboratorium. Pada talasemia minor morfologi darah tepi sama dengan ADB. Salah satu cara sederhanauntuk membedakan kedua penyakit tersebut adalah dengan melihat jumlah sel darah merahyang meningkat meski sudah anemia ringan clan mikrositosis, sebaliknya pada ADB jumlahsel darah merah menu run sejajar dengan penurunan kadar Hb clan MCV Cara mudah dapatdiperoleh dengan cara membagi nilai MCV dengan jumlah eritrosit, bila nilainya < 13menunjukkan talasemia minor sedangkan bila > 13 merupakan ADB. Pada talasemia minordidapatkan basophilic stippling, peningkatan kadar bilirubin plasma clan peningkatan kadarHbA2. Gambaran morfologi darah tepi anemia karena penyakit kronis biasanya normokromnormositik, tetapi bisa juga ditemukan hipokrom mikrositik. Terjadinya anemia pada penyakitkronis disebabkan terganggunya mobilisasi besi clan makrofag oleh transferin. Kadar Fe se-rum clan TIBC menurun meskipun cadangan besi normal atau meningkat sehingga nilaisaturasi transferin noral atau sedikit menurun, kadar FEP meningkat. Pemeriksaan kadarreseptor transferin/transferrin receptor (TfR) sangat berguna dalam membedakan ADB denyananemia karena penyakit kronis. Pada anemia karena penyakit kronis kadar TfR normal karenapada inflamasi kadarnya tidak terpengaruh, sedangkan pada ADB kadarnya menurun.Peningkatan rasio TfR/feritin sensitif dalam mendeteksi ADB.Tabel 1.2-2. Pemeriksaan laboratorium untuk membedakan ADBDikutip dari Lukens (1995) 39Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Lead poisoning memberikan gambaran darah tepi yang serupa dengan ADB tetapididapatkan basophilic stippling kasar yang sangat jelas. Pada keduanya kadar FEP meningkat.Diagnosis ditegakkan dengan memeriksa kadar lead dalam darah. Anemia sideroblastik merupakan kelainan yang disebabkan oleh gangguan sintesis heme,bisa didapat atau herediter. Pada keadaan ini didapatkan gambaran hipokrom mikrositikdengan peningkatan kadar RDW yang disebabkan populasi sel darah merah yang dimorfik.Kadar Fe serum clan ST biasanya meningkat, pada pemeriksaan apus sumsum tulangsidapatkan sel darh merah berinti yang mengandung granula besi (agregat besi dalammitokondria) yang disebut ringed sideroblast. Anemia ini umumnya terjadi pada dewasa.PenatalaksanaanPrinsip penatalaksnaan ADB adalah mengetahui faktor penyebab clan mengatasinya sertamemberikan terapi penggantian dengan preparat besi. Sekitar 80-85% penyebab ADB dapatdiketahui sehingga penanganannya dapat dilakukan dengan tepat. Pemberian preparat Fedapat secara peroral atau parenteral. Pemberian peroral lebih aman, murah clan samaefektifnya dengan pemberian secar parenteral. Pemberian secara parenteral dilakukan padapenderita yang tidak dapat memakan obat peroral atau kebutuhan besinya tidak dapatterpenuhi secara perorai karena ada gangguan pencernaan.Pemberian preparat besiPemberian preparat besi peroralGaram ferous diabsorpsi sekitar 3 kali lebih baik dibandingkan garam feri. Preparat yangtersedia berupa ferous glukonat, fumarat clan suksinant. Yang sering dipakai adalah feroussulfat karena harganya yang lebih murah. Ferous glukonat, ferous fumarat clan ferous suksinatdiabsorpsi sama baiknya. Untuk bayi tersedia preparat besi berupa tetes (drop). Untuk mendapatkan respons pengobatan dosis besi yang dipakai 4-6 mg besi elemental/kgBB/hari. Dosis obat dihitung berdasarkan kandungan besi elemental yang ada dalam garamferous. Garam ferous sulfat mengandung besi elemental sebanyak 20%. Dosis obat yangterlalu besar akan menimbulkan efek samping pada saluran pencernaan clan tidak memberikanefek penyembuhan yang lebih cepat. Absorpsi besi yang terbaik adalah pada saat lambungkosong, diantara dua waktu makan, akan tetapi dapat menimbulkan efek samping pada salurancerna. Untuk mengatasi hal tersebut pemberian besi dapat dilakukan pada saat makan atausegera setelah makan meskipun akan mengurangi absorpsi obat sekitar 40-50%. Obatdiberikan dalam 2-3 dosis sehari. Tindakan tersebut lebih penting karena dapat diterimatubuh clan akan meningkai:kan kepatuhan penderita. Preparat besi ini harus terus diberikanselama 2 bulan setelah anemia pada penderita teratasi. Respons terapi dari pemberian preparat besi dapat dilihat secara klinis clan daripemeriksaan laboratorium, seperti tampak pada tabel di bawah ini40 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006Tabel 1.2-3. Respons terhadap pemberian besi pada ADBDikutip dari Schwartz, 2000 Efek samping pemberian preparat besi peroral lebih sering terjacli pacla orang clewasaclibanclingkan bayi clan anak. Pewamaan gigi yang bersifat sementara clapat clihinclari clenganmeletakkan larutan tersebut ke bagian belakang liclah clengan cara tetesan.Pemberian preparat besi parenteralPemberian besi secara intramuskular menimbulkan rasa sakit clan harganya mahal. Oapatmenyebabkan limfaclenopati regional clan reaksi alergi. Kemampuan untuk menaikkan kaclarHb ticlak lebih baik clibancling peroral.Preparat yang sering clipakai aclalah clekstran besi. Larutan ini menganclung 50 mg besi/ml.Dosis clihitung berclasarkan: Dosis besi (mg) = BB(kg) x kaclar Hb yang cliinginkan (g/cll) x 2,5Transfusi darahTransfusi clarah jarang cliperlukan. Transfusi clarah hanya cliberikan pacla keaclaan anemiayang sangat berat atau yang clisertai infeksi yang clapat mempengaruhi respons terapi. Koreksianemia berat clengan transfusi ticlak perlu secepatnya, malah akan membahayakan karenaclapat menyebabkan hipervolemia clan clilatasi jantung. Pemberian PRC clilakukan secaraperlahan clalam jumlah yang cukup untuk menaikkan kaclar Hb sampai tingkat aman sambilmenunggu respon terapi besi. Secara umum, untuk penclerita anemia berat clengan kaclarHb < 4 g/cll hanya cliberi PRC clengan closis 2-3 ml/kgBB persatu kali pemberian clisertaipemberian cliuretik seperti furosemicl. Jika terclapat gaga! jantung yang nyata clapatclipertimbangkan pemberian transfusi tukar menggunakan PRC yang segar.PencegahanTinclakan penting yang clapat clilakukan untuk mencegah kekurangan besi pacla masa awalkehiclupan:• Meningkatkan penggunaan ASI eksklusifSel Darah Merah 41

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006• Menunda pemakaian susu sapi sampai usia 1 tahun sehubungan dengan risiko terjadinya perdarahan saluran cema yang tersamar pada beberapa bayi• Memberikan makanan bayi yang mengandung besi serta makanan yang kaya dengan asam askorbat (jus buah) pada saat memperkenalkan makanan padat (usia 4-6 bulan).• Memberikan suplementasi Fe kepada bayi kurang bulan.• Pemakaian PASI (susu formula) yang mengandung besi. Upaya umum untuk pencegahan kekurangan besi adalah dengan cara:1. Meningkatkan konsumsi Fe Meningkatkan konsumsi besi dari sumber alami terutama sumber hewani yang mudah diserap. Juga perlu peningkatan penggunaan makanan yang mengandung vitamin C clan A.2. Fortifikasi bahan makanan Dengan cara menambah masukan besi dengan mencampurkan senyawa besi kedalam makanan sehari-hari3. Suplementasi Tindakan ini merupakan cara yang paling tepat untuk menanggulangi ADB di daerah yang prevalensinya tinggi.PrognosisPrognosis baik bila penyebab anemianya hanya karena kekurangan besi saja clan diketahuipenyebabnya serta kemudian dilakukan penanganan yang adekuat. Gejala anemia clanmanifestasi klinis lainnya akan membaik dengan pemberian preparat besi. Jika terjadi kegagalan dalam pengobatan, perlu dipertimbangkan beberapa kemungkinansebagai berikut:• Diagnosis salah• Dosis obat tidak adekuat• Preparat Fe yang tidak tepat clan kadaluwarsa• Perdarahan yang tidak teratasi atau perdarahan yang tidak tampak berlangsung menetap• Disertai penyakit yang mempengaruhi absorpsi clan pemakaian besi (seperti: infeksi, keganasan, penyakit hati, penyakit ginjal, penyakit tiroid, penyakit karena defisiensi vitamin B12, asam folat)• Gangguan absorpsi saluran cema (seperti pemberian antasid yang berlebihan pada ulkus peptikum dapat menyebabkan pengikatan terhadap besi)Daftar pustaka1. Andrews NC, Bridges KR. Disorders ofiron metabolism and sideroblastic anemia. Dalam: Nathan DG, Orkin SH, penyunting. Nathan and Oski's Hematology of infancy and childhood. Edisi ke-5. Philadelphia; WB Saunders Co; 1998: 423-62.2. Bradley CK, Hillman L, Sherman AR, Leedy D, Cordano A. Evaluation of two iron- fortified, milk breast formula during infancy. J Pediatr,1993; 91: 908-14.42 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 20063. Calvo EB, Galindo AC, Aspres NB. Iron status in exclusively breat-fed infants. J Pedatr, 1992; 90: 375-9.4. Lukens JN. Iron metabolism and iron deficiency. Dalam: Miller DR, Bechner RL, Miller, penyunting. Blood diseases of infancy and childhood. Edisi ke- 7. St. Louis; Mosby; 1995: 193-215.5. Lee GR. Iron deficiency and iron deficiency anemia. Dalam: Lee GR, Foerster J, Lukens J, Paraskevas F, Greer JP, Rodgers GM, penyunting. Wintrobe's clinical hematology. Edisi ke- 11. Philadelphia;Lippincott; 1999: 979- 1004.6. Lanzkowsky P. Iron deficiency anemia. Manual of pediatric hematology and oncology. Edisi ke-2. New York;Churchill Livingstone; 1995: 35-50.7. Hall RT, Wheeler RE, Benson J, Harris G, Rippetoe L. Feeding iron-fortified premature formula during initial hospitalization to infant less than 1800 gram birth weight. J Pediatr, 1993; 92: 409-14.8. Hillman RS, Ault KA. Iron Deficiency Anemia. Hematology in Clinical Practice. A Guide to Diagnosis and Management. New York: McGraw Hill; 1995: 72-85.9. Kwiatkowski JL, West TB, Heidary N, Smith-Whitley K, Cohen AR. Severe iron defi- ciency anemia in young children. J Pediatr,1999; 135: 514-6.10. LozoffB, Wolf AW, Jimenez E. Iron deficiency anemia and infant development effect to extended oral iron therapy. J Pediatr, 1996; 127: 382-9.11. Oski FA. Iron deficiency in infancy and childhood. N Engl J Med, 1993; 329: 190-3.12. Pisacane A, DeVizia B, Valiante A, Vaccaro F, Russo M. Iron status in breast-fed chil- dren. J Pediatr, 1995; 127: 429-31.13. Recht M, Pearson HA. Iron Deficiency Anemia. Dalam: McMillan JA, De Angelis CD, Feigin RD, Warshaw JB, penyunting. Oski's Pediatrics: Principles and practice. Edisi ke- 3. Philadelphia : Lippincott William & Wilkins; 1999: 1447-8.14. Schwart E. Iron Deficiency Anemia. Dalam: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, penyunting. Nelson Textbook of Pediatrics. Edisi ke- 16. Philadelphia; Saunders, 2000: 1469-71.15. SKRT SUSENAS, BALITBANGKES Departemen Kesehatan RI,1992.16. Wharton BA. Iron deficiency. Dalam: Lilleyman JS, Hann IM, Blanchette VS, penyunting. Pediatric hematology. Edisi ke-2. London;Churchill Livingstone, 2000: 127- 44.17. Will AM. Iron metabolism, sideroblastic anemia and iron overload. Dalam: Lilleyman JS, Hann IM, Blanchette VS, penyunting. Pediatric hematology. Edisi ke-2. London;Churchill Livingstone, 2000: 105-26.Sel Darah Merah 43

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Anemia Megaloblastik Harry Raspati, Lelani Reniarti, Susi SusanahA nemia megaloblastik adalah anemia makrositik yang ditandai dengan adanya peningkatan ukuran sel darah merah yang disebabkan oleh abnormalitas hematopoisis dengan karakteristik dismaturasi nukleus clan sitoplasma sel mieloidclan eritroid sebagai akibat gangguan sintesis DNA. Sel-sel yang terserang adalah sel yang relatif mempunyai pergantian yang cepat sepertiprekursor hematopoitik dalam sumsum tulang clan epitel mukosa saluran cema. Walaupunpembelahan sel ber:jalan lamban, perkembangan sitoplasma berjalan normal sehingga selcenderung menjadi besar. Pertumbuhan inti clan sitoplasma yang tidak sejajar merupakansalah satu kelainan morfologi utama yang terlihat di sumsum tulang.EtiologiH ampir seluruh kasus anemia megaloblastik pada anak (95%) disebabkan oleh defisiensiasam folat atau vitamin B12, yang disebabkan oleh gangguan metabolisme sangat jarang.Keduanya merupakan kofaktor yang dibutuhkan dalam sintesis nukleoprotein, keadaandefisiensi tersebut akan menyebabkan gangguan sintesis DNA clan selanjutnya akanmempengaruhi RNA clan protein. Penyebab anemia megaloblastik:A. Defisiensi asam folat: asupan yang kurang: kemiskinan, ketidaktahuan, faddism, cara pemasakan, pemakaian susu kambing, malnutrisi, diet khusus untuk fenilketonuria, prematuritas, pasca cangkok sumsum tulang (CST) gangguan absorpsi (kongenital clan didapat) kebutuhan yang meningkat (percepatan pertumbuhan, anemia hemolitik kronis, penyakit keganasan, keadaan hipermetabolisme, penyakit kulit ekstensif, sirosis hepatis, pasca CST gangguan metabolisme asam fo lat (kongenital clan didapat) peningkatan ekskresi: dialisis kronis, penyakit hati, penyakit jantungB. Defisiensi vitamin B12: asupan kurang: diet kurang mengandung vitamin B12, defisiensi pada ibu yang menyebabkan defisiensi vit B12 pada ASI gangguan absorpsi: kegagalan sekresi faktor intrinsik, kegagalan absorpsi di usus kecil44 Sel Darah Merah

Buku Ajar HE MATOLOG I - ONKOLOGI ANAK 2006 gangguan transport vitamin B1z (kongenital clan didapat) gangguan metabolisme vitamin B1zC. Lain-lain: gangguan sintesis DNA kongenital gangguan sintesis DNA did apat Keadaan lain yang berhubungan dengan anemia megaloblastik adalah defisiensi asamaskorbat, tokoferol clan tiamin.Asam folatFolat banyak didapatkan pada berbagai jenis makanan, seperti sayuran hij au, buah-buahan,jeroan . Tubuh kita tak dapat membu at asam folat sehingga harus didapatkan dari diet. Asupanfolat yang dianjurkan WHO-FAO (1989) untuk bayi, anak umur 1-16 tahun clan dewasaadalah 3,6, 3,3 clan 3,1 ug/kg berat badan/hari. A sam folat merupakan nama yang seringdipakai untuk pteroilmonoglutamin. Fungsi utama folat adalah mengangkut unit 1 karbonseperti gugus metil clan fo rmil ke berbaga i senyawa organik seperti pada pembentukan timidinclan deoksiuridin. Secara alamiah fo lat ada dalam bentuk poliglutamat cl an diabsorpsi kurang efisiendibandingkan bila dalam bentuk monoglutamat (asam folat) . Aktivitas konyugasi folat dibrush border usus membantu konversi poliglutamat ke bentuk monoglutamat sehinggameningkatkan absorpsi. Asam folat diabsorpsi di usus kecil clan terdapat dalam sirkulasienterohepatik. Sebagian besar folat dalam plasma terikat secara longgar dengan albumin.Secara biologis asam folat tidak aktif. Cadangan folat dalam tubuh terbatas clan anemia megaloblastik dapat terj adi se telah 2-3 bulan diet bebas folat.Vitamin 8 12Vitamin B z didapatkan dari kobalamin dalam makanan, terutama bersumber dari hewani, 1sekunder dari yang diproduksi mikroorganisme. Tubuh tidak mampu mensintesis vitaminB1z. Asupan vitamin B1z yang dianjurkan oleh WHO-FAO (1989) untuk bayi 0,1 ug/hari,dewasa 1,0 ug/hari. Vitamin B1zdilepaskan dalam suasana keasaman lambung yang bergabungdengan protein R clan fa ktor intrinsik (Fl) , melewati duodenum, kemudian protease pankreasakan memecah protein R, clan diabsorpsi di ileum distal melalui reseptor spesifik untuk Fl-kobalamin. Vitamin B zclos is tinggi clapat berclifusi melalui mukosa usus clan mulut. Di clalam 1plasma, kobalamin berikatan dengan protein transport (transcobalamin Il!TC -11) yang akanmembawa vitamin B1z ke hati, sumsum tul ang clan jaringan tempat penyimpanan lainnya.TC -II memas uki sel melalui reseptor clengan cara endositosis, clan kobalamin dikonversikeclalam bentuk aktif (metilkobalamin clan adenosilkobalamin) yang penting untuk transferkelompok metil clan sintesis DNA. Plasma juga mengandung 2 protein yang terikat vitaminSel Dara h Mera h 45

Buku Ajar HEM ATO LOGI - ONKOLOGI ANAK 2006B12, yaitu TC-I clan TC-Ill, kecluanya ticlak memiliki peranan transport spesifik tetapi cliketahuiclapat menggambarkan penyimpanan vitamin B12 clalam tubuh. Pacla kenyataannya hampirsemua vitamin B12 clalam plasma terikat ke TC-I clan TC-III clan pengukuran konsentrasivitamin B12 menggambarkan persecliaan vitamin ini. Berbecla clengan persecliaan asam folat, anak besar clan remaja memiliki persecliaan vi-tamin B12 untuk selama 3-5 tahun. Meskipun clemikian, pacla bayi yang lahir clari ibu yangpersecliaan vitamin B12nya renclah, manifestasi klinis clefisiensi kobalamin clapat timbul paclausia 4-5 bulan pertama kehiclupan.PatofisiologiUntuk sintesis DNA yang normal cliperlukan pasokan methyltetrahydrofolate(metiltetrahiclrofolat) clan vitamin B12 yang aclekuat. Metiltetrahiclrofolat akan memberikangugus metil kepacla vitamin B12 untuk membantu metabolisme metionin. Selanjutnyatetrahiclrofolat (FH4) akan membangkitkan sintesis purin clan pirimiclin serta procluksi timiclilatuntuk sintesis DNA(Gambar l.2-2) DIET•Methyltetrahydrofolate I Vitamin B 12 3 Methionine t--CH ( M\"hylB( ) ( Homocysteine 12l fPurine andTetrahydrofolattSerine ) ihydrofolate.pyrt·mt·d·me G +I B. 6 ( Thymtdylate -+ DNAs nthesis Ycme .y \"- Deoxyundylate 5, 10 Methylene tetrahydrofolateGambar 1.2-2. Jalur metabolisme asam folat dan vitamin 8 dalam sintesis DNA 12 Absorpsi vitamin B12 di ileum memerlukan faktor intrinsik (FI) yaitu glikoprotein yangclisekresi lambung. FI akan mengikat 2 molekul kobalamin. Defisiensi kobalamin menyebabkanclefisiensi metionin intraselular, kemuclian menghambat pembentukan folat terecluksi clalamsel. Folat intrasel yang berkurang akan menurunkan prekursor timiclilat yang selanjutnyamengganggu sintesis DNA. Defisiensi vitamin B12 yang berlangsung lama mengganggu perubahan propionat menjaclisuksinil CoA yang mengakibatkan gangguan sintesis mielin pacla susunan saraf pusat. Prosesclemielinisasi ini menyebabkan kelainan meclula spinalis clan gangguan neurologis.46 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Sebelum diabsorpsi, asam folat (pteroylglutamic acid) hams diubah menjadi bentukmonoglutamat. Bentuk folat tereduksi yaitu tetrahidrofolat (FH4) merupakan koenzim aktif.Defisiensi folat menyebabkan penurunan FH intrasel yang akan mengganggu sintesis timidilat 4clan selanjutnya mengganggu sintesis DNA.Manifestasi klinis anemia megaloblastikGejala klinik sering timbul perlahan-lahan berupa pucat, mudah lelah clan anoreksia. Gejala pada bayi yang menderita defisiensi asam folat adalah iritabel, gaga! mencapaiberat badan yang cukup, clan diare kronis. Perdarahan karena trombositopenia terjadi padakasus yang berat. Pada anak yang lebih besar gejala clan tanda yang muncul berhubungandengan anemianya clan proses patologis penyebab defisiensi asam folat tersebut. Defisiensiasam folat sering menyertai kwashiorkor, marasmus atau sprue. Anemia megaloblastik ringan dilaporkan terjadi pada bayi lahir sangat rendah sehinggadianjurkan untuk diberikan suplementasi asam folat secara rutin. Puncak insiden anemiamegaloblastik terjadi pada umur 4- 7 bulan, kadang-kadang muncul lebih dulu dari anemiadefisiensi besi, pada keadaan malnutrisi keduanya dapat timbul bersamaan. Pada anemia megaloblastik karena defisiensi vitamin B disamping gejala yang tak spesifik 12seperti lemah, lelah, gaga! tumbuh atau iritabel juga ditemukan gejala pucat, glositis, muntah,diare clan ikterus. Kadang-kadang timbul gejala neurologis seperti parestesia, defisit sensori,hipotonia, kejang, keterlambatan perkembangan regresi perkembangan dan perubahanneuropsikiatrik. Masalah neurologis karena defisiensi vitamin B12 dapat terjadi pada keadaanyang tidak disertai kelainan hematologis. Anemia pernisiosa merupakan anemia yang disebabkan karena kerusakan faktor intrinsikyang dihasilkan sel parietal gaster oleh karena aktivitas lymphocyte mediated immune.Kekurangan FI menyebabkan terjadinya malabsorpsi vitamin B12Pemeriksaan laboratoriumPada pemeriksaan laboratorium anemia megaloblastik karena defisiensi asam folat didapatkananemia makrositik (MCV > 100 fl), anisositosis clan poikilositosis, retikulositopenia, clan seldarah merah berinti dengan morfologi megaloblastik. Pada defisiensi yang lama dapat disertaitrombositopenia dan neutropenia. Neutrofil besar-besar dengan nukleus hipersegmentasi.Kadar asam folat serum menurun. Pada defisiensi kronis kadar folat dalam sel darah merahmerupakan indikator yang paling baik. Kadar besi clan vitamin B12 serum normal ataumeningkat. Kadar LOH meningkat jelas. Sumsum tulang hiperselular karena terdapathiperplasia eritroid. Perubahan megaloblastik jelas meski masih ditemukan prekursor sel darahmerah yang normal. Gambaran hematologis anemia megaloblastik karena defisiensi asam folat clan vitaminB12 identik.Sel Darah Merah 47

Buku Ajar HEMATO LOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Pada anemia megaloblastik karena defisiensi vitamin B1z kadar vitamin B1z < 100 pg/ml(menurun). Kadar besi clan asam folat serum normal atau meningkat. Kadar LDH meningkatmenggambarkan adanya eritropoisis yang tidak efektif. Dapat disertai peningkatan kadarbilirubin sampai 2-3 mg/di. Masa hidup eritrosit berkurang. Terdapat peningkatan ekskresiasam metilmalonik dalam urin clan ini merupakan indeks defisiensi vitamin B1z yang sensitif.Pada pemeriksaan tes Schilling dengan cara radiolabeleled B12 absorption test akan menunjukkanabsorbsi kobalamin yang rendah yang menjadi normal setelah pemberian faktor intrinsiklambung.DiagnosisDiagnosis ditegakkan berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik clan hasil pemeriksaanlaboratorium. Pada anamnesis ditemukan keluhan karena gejala anemianya, kemudian dicari informasikearah faktor etiologi clan atau predisposisi seperti riwayat diet, riwayat operasi, riwayatpemakaian obat-obatan seperti antibiotik, antikonvulsan, gejala saluran cema sepertimalabsorpsi, diare. Pada pemeriksaan fisik didapatkan anemia, ikterus ringan, lemon yellowskin, glositis, stomatitis, purpura, neuropati. Pemeriksaan laboratorium awal adalahpemeriksaan darah rutin termasuk indeks eritrosit, apus darah tepi clan sumsum tulang sepertitelah dipaparkan di atas. Selanjutnya untuk diagnosis pasti dilakukan pemeriksaanpemeriksaan/tes yang spesifik seperti pemeriksaan kadar asam folat, vitamin B1z, tes Schillingses uai indikasi.Diagnosis bandingSetiap keadaan yang memberikan gambaran anemia makrositer, seperti: leukemia akut, ane-mia hemolitik (pada krisis hemolitik), anemia aplastik, gangguan sintesis DNA kongenital,gangguan sintesis DNA didapat.PenatalaksanaanAnemia megaloblastik karena defisiensi asam folatKeberhasilan pengobatan anemia megaloblastik karena defisiensi asam folat ditentukan olehkoreksi terhadap defisiensi folatnya, menghilangkan penyakit yang mendasarinya,meningkatkan asupan asam folat clan evaluasi untuk memantau keadaan klinis penderita. Terapi awal dimulai dengan pemberian asam folat dengan dosis 0,5-1 mg/hari, diberikanperoral atau parenteral. Respons klinis clan hematologis dapat timbul segera, dalam 1-2 hariterlihat perbaikan nafsu makan clan keadaan membaik. Dalam 24-48 jam terjadi penurunankadar besi serum clan dalam 2-4 hari terjadi peningkatan retikulosit yang mencapai puncaknyapada hari ke 4- 7, diikuti kenaikan kadar Hb menjadi normal dalam waktu 2-6 minggu.Lamanya pemberian asam folat tidak diketahui secara pasti, namun biasanya terapi diberikan48 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOG I - ONKOLOG I ANAK 2006selama beberapa bulan sampai terbentuk populasi eritrosit yang no rmal. Pend apat lainmenyatakan bahwa pemberian asam folat dilanjutkan selama 3-4 minggu sampai sudah terj adiperbaikan hematologis yang menetap, dilanjutkan pemeliharaan dengan multivitamin yangmengandung 0,2 mg asam folat. Pada keadaan diagnosis pasti masih diragukan dapat dilakukan tes diagnostik denganpemberian preparat asam folat dos is kecil 0,1 mg/hari selama 1 minggu karen a responhematologis dapat diharapkan sudah terj adi dalam waktu 72 jam. Dosis yang lebih besar (>0, lmg) dapat memperbaiki anemia karena defisiensi vitamin B tetapi dapat memperburuk 12kelainan neurologisnya. Transfu si diberikan hanya pada keadaan anemia yang sangat berat. Untuk mencegah terj adinya anemia ini pada bayi prematur terutama yang berat badannya< 1500 gram direkomendasikan untuk mendapatkan asam fol at profilaksis 1 mg/hari. Untukmencegah kejadian Neural Tube Defect (NTD) pada bayi direkomendasikan pemberian asamfol at ekstra sebanyak 400 ug/hari bagi perempuan hamil. Pada yang sebelumnya ada riwayatNTD dosis asam folat yang direkomendasikan adalah 5 mg/hari.Anemia megaloblastik karena defisiensi vitamin 8 12Respons hematologis segera terj adi setelah pemberian vitamin B12 1 mg parenteral , biasanyaterj adi retikulosis pada hari ke 2-4, kecu ali jika disertai dengan penyakit inflamasi. Kebutuhan fisiologis vitamin B12 adalah 1-5 ug/hari clan respons hematologis telah terj adipada pemberian vitamin B12 dosis rendah, hal ini menunjukkan bahwa pemberian dosis rendahdapat dilakukan sebagai tes terapeutik pada keadaan diagnosis defisiensi vitamin B12 masihdiragukan . Jika terj adi perba ikan neurologis, haru s diberikan inj eksi vitamin B12 1 mgintramuskular minimal selama 2 minggu. Kemudian dilanjutkan dengan terapi pemeliharaanseumur hidup dengan cara pemberian injeksi 1 mg vitamin B1/ bulan. Pemberian peroralmungkin berhasil pada pemberian dosis tinggi, tapi tidak dianjurkan sehubungan denganketidakpastian absorbsinya. Pada keadaan terdapat risiko terj adi defisiensi vitamin B12 (seperti pada gastrektomitotal, reseksi ileum) dapat diberikan pemberian vitamin B12 profilaksis.PrognosisPada umumnya baik, kecuali bila ada komplikasi kardiovaskular atau infeksi yang berat.Daftar pustakal. Andrews N C, Bridges KR. Disorders of iron metabolism and sideroblastic anemia. Dalam: N athan DG, O rkin SH, penyunting. N athan and O ski's Hematology of infa ncy an.cl childhood. Edisi ke-5. Philadelphia; WB Saunders Co; 1998: 423-62.2. Lukens JN. Iron metabolism and iron deficiency. Dalam: Miller DR, Bechner RL, Miller, penyunting. Blood diseases of infancy and childhood. Edisi ke -7 . St. Louis; Mosby; 1995 : 193-215 .Sel Darah Merah 49

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 20063. Lee GR. Iron deficiency and iron deficiency anemia. Dalam: Lee GR, Foerster J, Lukens ], Paraskevas F, Greer JP, Rodgers GM, penyunting. Wintrobe's clinical hematology. Edisi ke-11. Philadelphia;Lippincott; 1999: 979-1004.4. Lanzkowsky P. Iron deficiency anemia. Manual of pediatric hematology and oncology. Edisi ke-2. New York;Churchill Livingstone; 1995: 35-50.5. Hillman RS, Ault KA. Iron Deficiency Anemia. Hematology in Clinical Practice. A Guide to Diagnosis and Management. New York: McGraw Hill; 1995: 72-85.6. Recht M, Pearson HA. Iron Deficiency Anemia. Dalam: McMillan JA, De Angelis CD, Feigin RD, Warshaw JB, penyunting. Oski's Pediatrics: Principles and practice. Edisi ke- 3. Philadelphia: Lippincott William & Wilkins; 1999: 1447-8.7. Schwart E. Iron Deficiency Anemia. Dalam: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, penyunting. Nelson Textbook of Pediatrics. Edisi ke-16. Philadelphia; Saunders, 2000: 1469-71.8. Wharton BA. Iron deficiency. Dalam: Lilleyman JS, Hann IM, Blanchette VS, penyunting. Pediatric hematology. Edisi ke-2. London; Churchill Livingstone, 2000: 127-44.50 Sel Darah Merah