Bagian II. Obat-Obat Otonom

IOBAT-OBAT PENGAKTIF ADRENOSEPTOR & SIMPATOMIMETIK LAINNYA 127Agonis @ Fosfolipase C rf {i ilii li fJiiil l]l lii. jj tr; irii 'jj \"{e\"#L._-YJ --+PKC PKC teraktivasi Reseptor lPa alfal A Protein kinase dependen Ca2* I I <-..-@- +- I| Kalsium Kalsium tersimpan bebas V Protein kinase teraktivasiGambar 9-l . Aktivasi respons cr,. Stimulasi reseptor cr, oleh katekolamin yangmenyebabkan aktivasi pasangan protein Go.5r.rbunit a teraktivasi (u.*) pada proteinG ini mengaktifkan efektor, fosfolipase C, yang menyebabkan pelepbsan lP, (inositoll, 4, 5-trifosfat) dan DAG (diasilgliserol) dari fosfatidil 4, 5-bifosfat (Ptdlns 4,5-Pr). tP3menstimulasi pelepasan serangkaian simpanan kalsium, menyebabkan peningkatan kadarCa2- dalam sitoplasma. Ca2. kemudian dapat mengaktifkan protein kinase dependen Ca2*sehingga memfosforilasi berbagai substratnya. DAG mengaktifkan protein kinase C (PKC).Lihat teks untuk efek-efek lain aktivasi reseptor cr,.kadar cAN{P. Dalam keadaan tertentu, reseptor p, dapat numpukan cANIP dalam otot polos pada daerah vaskularbergabung dengan protein Gq. Reseptor ini telah clibukti- dengan dopamin berfungsi sebagai suatu vasodilator.kan dapat mengaktifkan kinase lain, seperti kinase N{AP Reseptor D, dibuktikan rnengharnbat aktivitas adenilil si- klase, rnembuka kanal kaliurn, dan rnenururrkan kalsiumdengan membentuk kompleks banyak subunit di dalam yang masuk ke dalam sel.sel, yang rnengandung berbagai n.rolekul penyampaisinyal. Selain itu, bukti saat ini menunjukkan bahwa Pengaturan Reseptorpernbentukan dimer reseptor B molekul-molekul tersebut Respons yang diperantarai oleh adrenoseptor tidak(baik hornodimer maupun heterodimer reseptor 0, dan p\";terutama terlibat dalam rnekanisme penyampai sinyalnya. mantap dan bersifat statis. Jumlah dan fungsi adrenosep-Lagipula, agonis aktivasi reseptor B memicu kumpulan tor pada permukaan sel dan responsnya mungkin diatur oleh katekolarnin itu sendiri, selain honnon, obat-obatan,beberapa protein berbeda dengan reseptor-reseptor usia, dan sejumlah penyakit tertentu (lihat Bab 2). Per-ini, menyebabkan aktivasi jalur penyampai sinyal lain ubahan ini dapat rnernodifikasi besaran respons fisiologiyang baru dan mengahrr fungsi intrasel yang kompleks. jaringan terhadap katekolamin dan rnungkin penting se- cara klinis selama proses pengobatan. Salah satu contohDemikian pula, protein-protein lain yang berinteraksi penelitian terbaik dari pengaturan reseptor ini adalahsecara langsung dengan reseptor cr., dan a,, menyebabkanrespons fisiologik lebih lanjut pada tingkat sel. desensitisasi adrenoseptor yang rnungkin terjadi akibat paparan terhadap katekolamin dan obat simpatomimetikC. Resepron Dopnrvlnr lainnya. Setelah suatu sel atau jaringan terpapar dalam waktu tertentu, jaringarr tersebut akan rnenjadi kurangReseptor D, terutama dihubungkan dengan stimulasi peka terhadap rangsangan lebih lanjut terhadap agonisadenilil siklase (Tabel 9-1); sebagai contoh, relaksasi ototpolos yang disebabkan oleh reseptor D, diduga akibat pe-

128 I BAB 9 Agonis Agonis T @ ,ffi I GDP GTP ATP cAMP i TtEnzim Protein kinase R2C2 ArP ^DP +-.I1 )<__rL zc Enzim-POa 2R I Y Efek biologisGambar 9-2. Aktivasi dan inhibisi adenilil siklase oleh agonis yang terikat pada reseptor katekolamin. lkatan padaadrenoseptor B menstimulasi adenilil siklase dengan mengaktifkan protein G stimulator, Gs, yang menyebabkandisosiasi subunit cr-nya terisi dengan GTP Subunit cr, yang teraktivasi ini mengaktifkan secara langsung adenililsiklase, menyebakan peningkatan laju sintesis cAMP. Ligan adrenoseptor alfarmenghambat adenilil siklase, sehinggamenyebabkan disosiasi protein G inhibitor, Gi, menjadi subunitnya; misalnyasubunit cr.r teraktivasi yang terisi denganGTP dan unit By. Mekanisme subunit ini menghambat adenilil siklase masih belum pasti. cAMP berikatan dengansubunit regulator (R) pada protein kinase dependen cAMP, menyebabkan pelepasan subunit katalitik aktif (Q yangmemfosforilasi substrat protein spesifik dan memodifikasi aktivitasnya. Unit katalitik ini juga memfosforilasi proteincAMP response element binding (CREB), yang memodifikasi ekspresi gen. Lihat bahasan aksi lain adrenoseptor B dan a,yang sama. Istilah lain seperti toleransi, refractoriness, dan Teidapat dua kelompok utama desensitisasi berhu-takifilaksis telah digunakan untuk menggantikan istilah bungan dengan respons yang diperantarai oleh pasangan reseptor protein G. Desensitisasi homolog berarti tidakdesensitisasi. Proses ini mempunyai arti penting dalam adanya kemampuan respolls dari suatu reseptor tertenfuklinis karena akan membatasi respons terapi terhadap obat karena telah terpapar secara berulang dan terus menerussimpatomimetik. terhadap aktivasi dari suatu obat. Desensitisasi heterolog berarti tidak adanya kemampuan beresporls terhadap be- Banyak mekanisme yang telah diketahui berperandalam desensitisasi. Dalam proses transkripsi, translasi, berapa reseptor di permukaan sel yang belum diaktifkandan tingkat protein, beberapa mekanisme berfungsi relatif secara langsung oleh suatu obat terkait.lambat prosesnya dapat berjam-jam atau berhari-hari. Me- Mekanisme utama desensitisasi yang terjadi secarakanisme lain pada desensitisasi berJangsung cepat, dalambeberapa menit. Modulasi cepat fungsi reseptor dalam sel cepat melibatkan fosforilasi reseptor oleh anggota famili Gyang mengalami desensitisasi dapat melibatkan modifi- protein-cortpled receptor kinase (GRK), yang didalamnyakasi kovalen penting pada reseptor, terutama fosforilasi paling sedikit terdapat tujuh buah reseptor. Adrenosep-residu asam arnino, kumpulan reseptor ini bersama proteinatau perubahan lokasi subselular substratnya. tor spesifik merupakan substrat untuk kinase ini hanya jika adrenoseptor ini terikat dengan agonis. Mekanisme

IOBAT-OBAT PENGAKTIF ADRENOSEPTOR & SIMPATOMIMETIK LAINNYA 129ini merupakan suatu contoh desensitisasi homolog ka- patomimetik yang secara kolektif disebut katekolamin.rena mekanisme ini secara khusus hanya melibatkan Efek modifikasi feniletilamin adalah untuk mengubahreseptor yang ditempati agonis. Fosoforilasi reseptor ini afinitas obat terhadap reseptor alfa atau beta yang berartimeningkatkan afinitasnya terhadap B arrestin; saat ber- mempengaruhi kemampuan intrinsik untuk mengaktifkanikatan dengan molekul p arrestin, kemampuan reseptor reseptor.untuk mengaktifkan protein G menjadi berkurang, hal inidiyakini karena hambatan sterik (Gambar 2-1,2). Arrestin Selain itu, struktur kimia menentukan sifat farma-merupakan famili besar protein lainnya yang terekspresi kokinetik molekul itu sendiri. Obat simpatomimetik dapatsecara luas. Fosforilasi reseptor diikuti oleh pengikatan mengaktifkan kedua reseptor cr dan B; namun, perban-B arrestin yang telah terikat pada endositosis reseptor dingan relatif waktu aktivitas reseptor alfa dengan resep-berikutnya. Respons ini dipermudah oleh kemampuan p tor beta bervariasi dari yang hampir murni aktivitas alfa (metoksamin) sampai yang hampir rnumi aktivitas betaarrestin untuk berikatan dengan protein struktural clath- (isoproterenol).rin. Selain menurunkan respons yang membutuhkan ada-nya reseptor di permukaan sel, proses pengafuran ini juga A. Suesnrusr PADA Gucus AMtNomenyebabkan terjadinya mekanisme reseptor penyampaisinyal yang baru melalui jalur intrasel. Peningkatan ukuran substituen alkil terhadap gugusan amino cendrung akan meningkatkan aktivitas reseptor Desensitisasi reseptor juga diperantarai oleh unpan B. Sebagai contoh, substitusi metil terhadap norepinefrinbalik second nxessenger. Sebagai contoh, adrenoseptor p menghasilkan epinefrin yang memperkuat aktivitasnyamenstimulasi penumpukan cAMP, yang menyebakan ak-tivasi protein kinase A; protein kinase A dapat memfosfo- pada reseptor 8,. Aktivitas p selanjutnya diperkuat denganrilasi residu pada reseptor B sehingga rnenimbulkan ham- substitusi isopropil pada nitrogen amino (isoproterenol).batan fungsi reseptor. Untuk reseptor Br, fosforilasi terjadi Agonis selektif beta, umumnya membutuhkan gugus besar substituen amino. Makin besar substituen guguspada residu serine baik di lengkung sitoplasmik ketiga aminonya, rnakin rendah aktivitasnya pada reseptor cr; sebagai contoh, isoproterenol sangat lemah pada reseptordan di ujung terminal gugus karboksil pada reseptor. Me- alfa.kanisme umpan balik second nrcssenger ini disebut desen-sitisasi heterolog karena protein kinase A teraktivasi atau B. Suesrrus! PADA CrNclN Beruzeruprotein kinase C dapat memfosforilasi setiap reseptor yangmemiliki struktur serupa dengan tempat konsesus yang Aktivitas maksimal o atau B dijurnpai dalam katekolamintepat untuk fosforilasi oleh enzim ini. (obat yang mengandung gugus -OH pada posisi 3 dan 4). Tidak adanya satu atau lebih gugus ini, terutama -OHPOLIMORFISME ADRENOSEPTOR pada posisi C3, tanpa per-rambahan lainnya pada cincin maka akan menurunkan potensi obat secara dramatis.Polimorfirne genetik yang relatif umum untuk banyak Sebagai contoh, fenilefrin (Gambar 9-4) kurang poten di-subtipe reseptor pada manusia telah menjadi jelas sejak bandingkan dengan epinefrin; tentu saja afinitas reseptor o menurun kira-kira 100 kali sedangkan aktivitas p hampirdiuraikan tentang serangkaian subtipe o1, cr2, dan I pada diabaikan kecuali pada kadar yang sangat tinggi. Walau-adrenoseptor. Beberapa dari polimorfisme ini dapat me- pun katekolamin merupakan sasaran untuk dilemahkan oleh enzim catechol-O-methyltransferase (COMT), suatunyebabkan perubahan penting serangkaian asam amino enzim yang terdapat di dalam usus dan hati (lihat Bab 6).yang penting secara farmakologis. Polimorfisme ini telah Oleh karena itu tidak adanya satu atau kedua gugus -OHdibuktikan dapat mengubah kerentanan terhadap suatu pada cincin fenil meningkatkan bioavibilitas setelah pem-penyakit seperti gagal jantung, mengubah kecenderungan berian per oral dan memperpanjang masa kerjanya. Lebihreseptor terhadap desensitisasi, dan mengubah respons lanjut, ketiadaan gugus -OH meningkatkan penyebaranterapeutik terhadap suatu obat pada suatu penyakit, se- molekul rnasuk ke dalam SSP. Sebagai contoh, efedrin danperti asma. amfetamin (Gambar 9-4) yang aktif per oral, mempunyai masa kerja yang panjang dan menimbulkan efek terhadapSIFAT KIMIA & FARMAKOKINETIK OBAT SSP yang tidak ditemukan pada katekolamin.SIMPATOMIMETIK C. Suesrrrusr PADA KARBoN ALFAFeniletilamin diduga sebagai senyawa induk dari turunan Substitusi terhadap atom karbon alfa memblok oksidasi olehobat simpatomimetik (Gambar 9-3). Senyawa ini terdiri enzim monoamin oksidase (MAO) dan memperpanjang kerja obat tersebut, terutama nonkatekolamin. Efedrin danatas cincin benzen dengan suahr sisi rantai etilamin. Pe- amfetamin merupakan contoh senyawa-senyawa yangnambahan molekul dapat terjadi (1) terhadap gugusan nrengandung substitusi cr (Garnbar 9-4). Senyawa alfa-amino terminal, (2) terhadap cir-rcin benzen, dan (3) terha-dap atom karbon alfa atau beta. Penambahan gugus hi-droksi (OH) pada posisi 3 dan 4 rnenghasilkan obat sirn-

130 / BAB 9 @sH,-Er,-HH, ,.HOro Phenylethylamine CatecholNorepinephrine OH -cI H- cH2- NH CH3 EpinephrineHO oH cH, HO*o[_.,,__,_i::,._ocH2_cH2_NH2 lsoproterenol DopamineGambar 9-3. Feniletilamin dan beberapa katekolamin penting. Katekol diperlihatkansebagai rujukan.metil juga disebut fenilisopropilamin. Selain resistensinya milikinya. Selain itu untuk mempermudah pengaktifanterhadap oksidasi oleh MAO, beberapa fenilisopropila- adrenoseptor, gugus hidroksi ini menjadi penting untukmin juga meningkatkan kemampuan untuk menggeser penyimpanan amin simpatomimetik dalam vesikel saraf.katekolamin dari tempat penyimpanannya pada sarafnoradrenergik (lihat Bab 6). Oleh karena itu, sebagian EFEK SISTEM ORGAN OBAT 'aktivitasnya akan bergantung pada adanya simpanan SIMPATOMIMETIKnormal norepinefrin dalam tubuh; sehingga obat ini disebut Garis besar kerja Selular simpatomimetik tertera dalamsebagai simpatomimetik yang bekerja tidak langsung. Tabel 6-3 dan 9-3. Efek akhir dari obat yang diberikan pada suatu organisme utuh bergantung pada afinitas relatif re-D. Sussrrrusr PADA KARBoN BErA septornya (cr atau B), aktivitas intrinsik, dan refleks kom- pensasi yang diakibatkan oleh kerja langsungnya.Agonis yang bekerja langsung biasanya mempunyai se-buah gugus beta hidroksi, sedangkan dopamin tidak me- cH-cH2-NH-CH3 ltCH_CH - NH\" OH oH cHs Phenylephrine ocH3 Methoxamine -NH cH3 cH2-?H- NH2 ?H.:-:iH- cHr OH CHs Ephedrine AmphetamlneGambar 9-4. Beberapa contoh obat simpatomimetik nonkatekolamin.Gugus isopropil ditunjukkan dengan warna abu-abu gelap.

OBAT-OBAT PENGAKTIF ADRENOSEPTOR & SIMPATOMIMETIK LAINNYA I 131Tabel 9-3. Distribusi subtipe adrenoseptor. tif dari obat tersebut pada reseptor alfa atau beta dan letak anatomi pembuluh darah itu sendiri. Selain itu reseptor0r Kebanyakan otot Kontraksi D, menyebabkan vasodilatasi arteri ginjal, splanknikus, koronaria dan otak. Aktivasi reseptor D, pada pernbuluhQz polos vaskular (yang Kontraksi (pupil daral-r ginjal berperan penting pada natriuresis yang di- d ipersaraf i) melebar) sebabkan oleh pen-rberian obat doparnin.p, Otot dilator pupil Rambut menegakB, Kontraksi B. Jnrururuc Otot polos pilomotor Meningkatkan9: Prostat kekuatan kontraksi Efek langsung pada jantung ditentukan terutama oleh re- Jantung septor B,. walaupun reseptor B, dan sedikit reseptor alfaDr juga turut berperan, terutar.na pada gagal jantung. Aktivasi Adrenoseptor pasca- Kemungkinan reseptor beta meningkatkan masuknya kalsium ke dalam D2 sinaptik SSP bervariasi sel otot jantung, dengan segala akibat perubahan listrik dan Trombosit mekaniknya (Gambar 9-5). Ujung saraf adrenergik Agregasi dan kolinergik Hambatan pelepasan Aktivitas pacu jantung (pacentttkcr), baik yang normal Beberapa otot polos tra nsmiter (nodus SA) dan yang abnormal (seperti serabut Purkinle), vasku I a r rnengaiami peningkatan (efek kronotropik positif). Kece- Sel lemak Kontraksi patan konduksi pada nodus AV meningkat, dan masa Jantung refrakter nlenurun. Daya kontraksi intrinsik rneningkat Hambatan lipolisis (efek inotropik positif), dan relaksasi dipercepat. Akibat- Respirasi, uterus, dan nya, respons denyutan otot janfung yang terisolasi me- otot polos vaskular Meningkatkan ningkat dalam ketegangannya tetapi larnanya dipersing- Otot rangka kekuatan dan kat. Pada janhrrrg yang utuh, tekanan intraventrikel naik kecepatan kontraksi dan turun sangat cepat, dan waktu ejeksi mernendek. Efek Hepar manusia langsung ini mudah diperlihatkan dalam keadaan tidak Meningkatkan relaksasi otot polos Tabel 9-4. Respons kardiovaskular terhadap amina Meningkatkan ambilan simpatom imetik.l K Mengaktifkan glikogenolisis lell:lL!-..-...... .\".--..-Y:t-sg.\llf.?l.liq.:.!.:l: Fenil- Epinef: lsopro- ' Otot polos Melebarkan pembuluh , efrin rin terenol il darah ginjal Tahanan vaskular (tonus) Kulit, membran mukosa Ujung saraf Memodulasi pelepasan (\") 1l 1t 0 tra nsmiter membranSistem Kardiovaskular Otot rangka (p, cr) 1 Jataul IJ Ginjal (cr,, D,) t1A. Pertaeulux DnnnH Splanknikus (a, B) .l atau 12 ,, Tahanan perifer total tl J atau t2Tonus otot polos vaskular diatur oleh adrenoseptor; oleh 111 .tkarena itu, katekolamin menjadi perlting dalam mengatur ..lglv: v-\".r l.l ll _.__. _ t1tahanan vaskular perifer dan kapasitans vena. Reseptor jJJalfa rneningkatkan tahanan arteri, sedangkan reseptor B, Jantungmeningkatkan relaksasi otot polos. Ada perbedaan utama Kontraktilitas (pr) 0 atau 1 111 lrfdari tipe reseptor pada berbagai daerah vaskular (Tabel Denyut jantung JT I atau J ttt9-4). Pembuluh darah kulit dan daerah splanknikus dido- (terutama oleh B,) trminasi oleh reseptor alfa dan akan berkonstriksi bila ada (refleks fttepinefrin atau norepinefrin. Pen'rbuluh darah otot rangka lsi sekuncupakan r\"nengalami konstriksi atau berdilatasi bergantung Curah jantung vaga l)pada reseptor alfa atau beta diaktifkan atau tidak. Oleh ka-rena ifu efek keseluruhan dari suatu obat simpatomimetik 0,J,1terhadap pembuluh darah bergantung pada aktivitas rela- ,t Tekanan Darah tt 1J Rerata tt J atau 12 JJ Diastolik 5 istolik 1t 11 0 atau I Tekanan nadi 0 t1 11 11 = meningkaU l, = menurun; 0 = tidak berubah '?Dosis kecil menurun, dosis besar meningkat.

132 / BAB 9 mV cepat karena pada keadaan ini, tekanan clarah dinaikkan sampai normal saja, dan tidak rnelampaui tekanan darah 1 detik -70 norrnal.Gambar 9-5. Efek epinefrin pada potensial transmembransuatu sel pacu jantung (pacemaker) dari jantung katak. Tanda Respons tekanan darah terhadap suatu agonis adreno_panah dicatat setelah penambahan epinefrin. perhatikan septor murni sedikit berbeda. pacuan reseptor beta pada jantung akan meningkatkan curah jantung. Suatu agonislereng depolarisasi diastolik yang meningkat dan penurunan beta yang relatif nrurni seperti isopreterenol juga akaninterval antara potensial aksi. percepatan pacu jantung ini menurunkan tahanan perifer dengan cara mengaktifkan re_ septor B, yang melebarkan daerah vaskular tertentu (Tabelmerupakan gambaran khas kerja obat-obat perangsang B,. 9-4). Efek akhir adalah untuk rnernpertahankan atau se_(Dimodifikasi dan disalin dengan izin, dari Brown H, Giies W clikit meningkatkan tekanan sistolik sementara membiar- kan tekanan diastolik turun akibat lancarnya aliran diasto_Noble 5: Membrane currents underlying rhythmic activity in lik (Garnbar 9-6), Aksi dari obat yang berefek alfa clan betafrog sinus venous. Dalam: Bonke FIM [editor]: The Sinus Node: (seperti epinefrin dan norepinefrin) diuraikan cli bawah ini.Structure, Function, and Clinical Relevance. Martinus Nijhoff,'t978.) Mataadanya refleks yang disebabkan oleh perubahan tekan- Otot dilator pupil radialis iris r.nenganclung reseptor o;an darah, seperti preparat miokard terisolasi dan padapasien yang memperoleh obat-obat penyekat ganglion. oleh karena itu aktivasi der-rgan obat seperti fenilefrinPada keadaan adanya aktivitas refleks normal, rnaka efeklangsung pada denyut jantung rnungkin didomir-rasi oleh akan rnenyebabkan midriasis (lihat Gambar 6-9). Stimulansuafu respons refleks terhadap perubahan tekanan clarah. alfa juga memiliki efek penting pacla tekanan inlraokular.Stimulasi fisiologi jantung oleh katekolamin cenderung Bukti yang ada menunjukkan bahwa agonis a. akan me_meningkatkan aliran darah jantung. nirrgkatkan aliran keluar aqueous ltunrcr dari mata sehing_ ga rlrenurunkan tekanan intraokular. Sebaliknya agonis BC. Texnruaru Dnnnx hanya memiliki sedikit efek, tetapi antagonis p akan me_ nurunkan produksi aqueous ltumor. Efek ini penting dalamEfek obat-obat simpatomimetik terhadap tekanan darahdapat diuraikan berdasarkan efeknya terhadap jantung, pengobatan glaukorna (lihat Bab 10), yang rnerupakantahanan vaskular perifer, dan aliran balik verra (lihat penyebab kebutaan. Stinrulan B hanya seclikit melemaskanGambar 6-7 dan Tabel 9-4). Suatu agonis a yang relatif otot siliaris, sel-ringga menyelrabkan penurunan akorno_murni seperti fenilefrin meningkatkan tahanan arteri pe- dasi yang tidak berarti. Selain itu, obat-obat adrenergikrifer dan menurunkan kapasitans vena. Tahanan arterial dapat melindungi secara langsung sel-sel neuron cli clalamyang diperkuat biasanya akan menimbulkan peningkatan retina.tekanan darah dependen dosis (Gambar 9-6). Saluran Pernapasan Pada refleks kardiovaskular normal, peninggian te-kanan darah akan menyebabkan suafu peningkatan tonus Otot polos bronkus mengandung reseptor g, yang menye_vagus yallg diperantarai oleh baroreseptor sehingga me- babkan relaksasi. Aktivasi reseptor ini justru menimbulkannyebabkan perlambatan clenyut jantung yang mungkin bronkodilatasi (lihat Bab 20 dan Tabet 9-3). pembuluh darahsangat nyata. Namun, curah jantung mungkin tidak ber- pada mukosa saluran napas atas mengandung reseptor cUkurang secara proporsional terhadap perlambatan denyutjantung ini, karena aliran darah balik vena yang rnening- oleh karena ifu kerya dekongestan dari aclrenoseptor ber_kat akan meningkatkan isi sekuncup. Selain itu, stimulasi guna secara klinis (lihat Farmakologi Klinik).langsung adrenoseptor o terhadap jantung menyebab- Saluran Gastrointestinumkan suatu kerja inotropik positif sedang. Respons reflekstersebut merupakan efek agonis o. murni yang diharapkan Relaksasi otot polos gastrointestinal dapat clitimbulkanpada orang normal, tetapi penggunaannya pada pasienhipotensi biasanya tidak menyebabkan respons refleks yang oleh obat-obat stimulan cr dan B. Reseptor beta tampaknya terletak langsung pada sel otot polos dan memperantarai relaksasi melalui hiperpolarisasi dan penurunan aktivitas letupan pada sel tersebut. Stirnulan alfa terutama agonis selektif cr,, dapat menurunkan aktivitas otot secara tidak langsuttg dengan mengurangi pelepasan asetilkolin dan kemungkinan stimulan lainnya dalam sistem saraf enterik secara prasinaptik (lihat Bab 6). Respons yang diperan_ tarai reseptor alfa mungkin memberikan efek farmakologi yang lebih besar dibandingkan dengan respons stimulan B.

IOBAT-OBAT PENGAKTIF ADRENOSEPTOR & SIMPATOMIMETIK LAINNYA 133 1 90/1 45Epinephrine lsoproterenolGambar 9-6. Berbagai efek suatu obat simpatomimetik selektif-a (fenilefrin), selektif-B (isoproterenol), dannon-selektif (epinefrin), yang diberikan dalam bentuk suntikan bolus intravena kepada seekor anjing (TD=tekanan darah; HR= denyutjantung). Berbagai efek pada hewan yang dianestesi ini diturunkan tetapi tidakdihilangkan sama sekali.Reseptor alfa, dapat menurunkan aliran garam dan air ke Kelenjar Eksokrindalam lumen usus. Kelenjar ludah mengandung adrenoseptor yang mengaturSaluran Genitourinaria sekresi amilase dan air. Walaupun, obat simpatomimetikUterus manusia mengandung reseptor cr dan Br. Kenya- tertentu, seperti klonidin, justru menimbulkan gejalataan bahwa reseptor beta menyebabkan relaksasi cukup mulut kering. Mekanisme efek seperti ini belum jelas;bermanfaat secara klinis pada kehamilan (lil\"rat Farmako-logi Klinis). Kandung kernih, sfinkter ureLra, dan prostat mungkin efek SSPlah yang berperan selain efek (perifer) lainnya.mengandung reseptor o yang memperantarai kontraksi Kelenjar apokrin keringat, yang terdapat di telapaksehingga efeknya akan memperlancar kemih. Keterlibatan tangan dan sedikit di tempat lainnya, bereaksi terhadapsubtipe khusus reseptor cr, dalam memperantarai kons-triksi kandung kemih dan prostat belum dapat dipastikan, stimulan adrenoseptor sehingga produksi keringat me-tetapi reseptor cr,o mungkin berperan penting reseptor p,dinding kandung kemih perantarai relaksasi. Ejakulasi ningkat. Kelenjar ini merupakan kelenjar nontermore-bergantung pada aktivasi normal reseptor c (dan mungkinreseptor purinergik) pada duktus deferen, vesikula semi- gulator apokrin yang biasanya berkaitan dengan stres kejiwaan. (Kelenjar keringat ekrin termoregulator yangnalis, dan prostat. Detumescence jaringan erektil penis tersebar luas diatur oleh saraf pascaganglionlk kolinergikyang normalnya mengikuti ejakulasi juga dapat dipacu simpatis yang mengaktifkan kolinoseptor muskarinik; lihatoleh norepinefrin normal (dan mungkin neuropeptida Y)yang dilepas dari saraf simpatis. Aktivitas alfa tampaknya Bab 6).mempunyai efek detumescent yang serupa dengan jaringan Efek Metabolismeerektil hewan betina. Obat simpatornimetik mempunyai efek penting terhadap metabolisme perantara. Aktivasi adrenoseptor B pada sel lemak menimbulkan peningkatan lipolisis dengan me-

134 / BAB s sampai pada \"perasaan mau hancur,\" yang semua sensasiningkatkan pelepasan asam lernak bebas dan gliserol ke tadi sangat tidak diinginkan. Selanjutnya, efek periferdalam darah. Adrenoreseptor beta, terlibat dalarn mem- agonis adrenoreseptor B, seperti takikardia dan tremorperantarai respons ini. Terdapat rninat yang sangat besar menyerupai menifestasi somatik ansietas. Sebaliknya,untuk rnengembangkan agonis selektif reseptor-fl, yang nonkatekolamin yang bekerja tidak langsung, sepertidapat digunakan pada beberapa penyakit metabolik. Li- amfetamin, yang dapat rnasuk dengan mudah ke dalamposit manusia mengandung pula reseptor cr, yang beker- SSP dari sirkulasi, menyebabkan kualitas efek SSp yangja menghambat lipolisis dengan cara lnenurunkan cAMPintrasel. Obat simpatomimetik meningkatkan glikogeno- sangat berbeda-beda. Efek ini sangat bervariasi, yaitulisis di hati, sehingga glukosa yang masuk ke dalam sir- mulai dari rasa sigap ringan dengan peningkatan perha-kulasi akan meningkat. Pada hati manusia, mungkin tian terhadap tugas yang membosankan; melalui pening- katan ntood, insomnia, euforia, dan anoreksia; sampai padaefek katekolarnin terutarna diperantarai oleh reseptor p, gangguan psikotik pada dosis yang sangat tinggi. Semua efek tersebut belum dapat dipastikan baik kerja yangwalaupun reseptor o turut pula berperan. Katekolamin diperantarai alfa atau beta, dan mungkin diperkuatnya proses yang diperantarai oleh dopamin dan efek-efek laindosis tinggi dapat pula menyebabkan asidosis metabolik. obat ini dalam SSP.Aktivasi adrenoseptor 0, oleh epinefrin endogen atau OBAT SIMPATOM I METIK KHUSUSobat simpatomimetik akan meningkatkan ambilan kalium Katekolaminmasuk ke dalam sel, sehingga kalium ekstrasel akan me- Epinefrin (adrenalin) adalah suatu vasokonstriktor yangnurun. Keadaan ini akan menyebabkan turururya kadar sangat poten dan merupakan stirnulan jantung. Pening- katan tekanan darah sistolik yang tirnbul karena pele-kalium plasma selama stres atau perlindungan terhadap pasan epinefrin atau pemberian obat epinefrin, disebabkanpeningkatan kalium plasma selama latihan fisik. Blokade oleh kerja inotropik dan kronotropik positif pada jantungterhadap reseptor ini justru memperkuat peningkatan ka-lium plasma yang terjadi selama latihan fisik. Reseptor (terutama reseptor 0,) dan vasokonstriksi di kebanyak-beta dan a2 ya g diekspresikan dalam pulau-pulau La-ngerhans (lslet) pankreas, masing-rnasing cenderung me- an daerah vaskular (reseptor a). Epinefrin mengaktifkanningkatkan dan menurunkan sekresi insulin, walaupun pula reseptor 0. pada beberapa pembuluh darah (seperti,pengaturan utama pelepasan insulin adalah kadar glukosa pembuluh darah otot rangka), yang rnenyebabkan dilatasi. Akibahrya, tahanan perifer total jelas akan turun, yangplasrna. dapat menerangkan turunnya tekanan diastolik dan kadang-kadang terjadi setelah injeksi epinefrin (GarnbarEfek terhadap Fungsi Endokrin dan 9-6; Tabel 9-4). Aktivasi reseptor B, ini pada otot rangkaLeukositosis rnenyebabkan peningkatan aliran darah selama latihan. Dalarn keadaan fisiologi, fungsi epinefrin meluas sebagaiKatekolamin merupakan pengatur endogen penting sekresi hormon; setelah dilepaskan dari medula adrenal ke dalamhormon yang penting dari sejurnlah kelenjar. Seperti yang darah, epirrefrin bekerja pacla sel-sel yang jauh.telah dijelaskan sebelumnya, sekresi insulln distimulasioleh reseptor B dan dihambat oleh reseptor ar. Dernikian Norepinefrin (levarterenol, noradrenalin) dan epi-pula, sekresi renin dipacu oleh reseptor F,, dan dihambat nefrin mempunyai efek yang sama terhadap reseptor p,oleh reseptor 02; sehingga, pemberian obat antagonis re-septor B dapat menurunkan renin plasma dan tekanan pada jantung dan potensi yang sama terhadap reseptor cr.darah pada pasien hipertensi yang sebagian terjadi akibat Norepir-refrin mempunyai efek yang relatif kecil terhadapmekanisme ini. Adrenoseptor memodulasi pula sekresi reseptor B,. Akibatnya, norepinefrin dapat meningkatkan tahanan perifer serta kenaikan tekanan sistolik dan dias-hormon paratiroid, kalsitonin, tiroksin, dan gastrin; teta- tolik. Refleks kompensasi vagal cenderung melebihi efek kronotropik positif langsung dari norepinefrin, sehinggapi, efek fisiologi mekanisme kontrol ini mungkin masih hanya efek inotropik positif pada jantung saja yang di- pertahankan.belum jelas. Pada dosis tinggi, epinefrin dan obat sejenismenyebabkan leukositosis, yang sebagian dengan memicu Isoproterenol (isoprenalin) adalah suatu agonis resep-pelepasan simpanan sel darah putih yang tidak beredar tor B yang sangat poten sekali dan hanya sedikit efeknyadalam sirkulasi umum. terhadap reseptor cr. Obat ini mempunyai kerja krono-Efek terhadap SSP tropik dan inotropik positif; karena isoproterenol hanyaKerja simpatomimetik terhadap SSP berbeda-beda se-cara nyata, bergantung pada kemampuannya lnenem- mengaktifkan reseptor beta saja, sehingga obat ini terma-bus sawar darah otak. Katekolamin hampir seluruhnya suk vasodilator yang poten. Aksi dernikian rnenyebabkandikeluarkan dari sawar ini, sehingga efek SSP-nya timbulhanya bila diberikan per infus dengan cepat sekali. EfekSSP yang timbul bertahap mulai dari \"gelisah, gugup\"

IOBAT-OBAT PENGAKTIF ADRENOSEPTOR & SIMPATOMIMETIK LAINNYA 135suatu peningkatan curah jantung yang nyata disertai de- capai sekitar 1 jam setelah pemberian rnidodrin. Indikasingan penurunan tekanan diastolik dan tekanan rerata ar- utarna midodrin adalah untuk pengobatan hipotensi pos-teri serta sedikit penurunan atau kenaikan ringan tekanan tural, khususnya yang disebabkan oleh gangguan sistemsistolik (Tabel9-4 dan Gambar 9-6). saraf otonom. Walaupun midodrin bermanfaat dalam me- Dopamiry adalah suatu prekursor metabolik awal nor- ngurangi penurunan tekanan darah jika pasien berdiri,epinefrin, mengaktifkan reseptor D, pada berbagai daerah obat tersebut dapat menyebabkan hipertensi jika pasienvaskular yang menyebabkan vasodilatasi. Efek vasodila- itu berbaring.tasi ini bermanfaat secara klinis. Aktivasi prasinaptik re- Efedrin diperoleh dari berbagai tumbuhan dan telahseptor Dr, yang dapat menekan pelepasan norepinefrin, digunakan lebih dari 2000 tahun di Cina; obat ini diper-juga menunjang efek tersebut sampai pada suatu titik yang kenalkan dalam pengobatan Barat pada tahun \"1924 se-belum diketahui. Selain itu, dopamin mengaktifkan juga bagai obat simpatomimetik aktif oral pertama. Obat ini ditemukan dalam ma-huang, suatu pengobatan herbalreseptor 0, jantung. Pada dosis rendah, dapat menurunkan terkenal (lihat Bab 65). Ma-huang mengandung berbagai alkaloid mirip efedrin di samping efedrin. Efedrin ada-tahanan perifer. Pada pemberian infus dengan cepat, lah fenilisopropilamin nonkatekol (Gambar 9-4) maka bioavibilitasnya tinggi dan masa kerjanya lama, bisa ber-dopamin akan mengaktifkan reseptor a vaskular sehingga jam-jam bukan dalam rnenit. Seperti fenilisopropilaminterjadi vasokonstriksi, termasuk daerah vaskular ginjal.Akibatnya pemberian infus doparnin dengan cepat, efeknya lainnya, sebagian fraksi penting obat ini diekskresikanakan meniru efek epinefrin. dalam urin tanpa perubahan. Justru karena sebagai basa Fenoldopam adalah agonis reseptor D, yang secaraselektif menyebabkan vasodilatasi perifer pada beberapa lemah, ekskresinya dapat dipercepat dengan pengasamandaerah vaskular. Indikasi utama fenoldopam adalah tera-pi intravena hipertensi berat (Bab 11). Infus lanjutan obat urin.tersebut mempunyai efek yang cepat pada tekanan darah. Efedrin pada manusia belum diteliti secara luas wa- laupun sudah dipakai sangat lama. Kemampuannya Agonis dopamin kerja sentral sangat bermanfaat untuk mengaktifkan reseptor B mungkin menyebabkanuntuk pengobatan penyakit Parkinson dan prolaktinemia. efedrin awalnya digunakan dalam pengobatan asma.Obat-obat ini telah dibahas dalam Bab 28 dan37. Karena dapat masuk ke dalan'r SSP, efedrin rnerupakan stimulan ringan. Konsumsi alkaloid efedrin yang terkan- Dobutamin adalah katekolamin sintetik yang relatif dung dalam ma-Huang telah menimbulkan kekhawa-selektif F,. Seperti yang dijelaskan berikutnya, dobutamin tiran rnengenai kearnanan obat tersebut. Pseudoefedrirymengaktifkan pula reseptor cr,. merupakan salah satu dari keempat enansiorner efedrin, yang telah tersedia bebas sebagai kornponen dalam ber-Simpatomimetik Lainnya bagai campuran dekongestan. Namun, penggunaan pseu-Obat-obat ini cukup menarik karena sifat fannakologinya doefedrin sebagai prekursor pembuatan ilegal metham-(aktivitas oral, distribusi ke dalarn SSP) atau karena relatif phenamine telah menyebabkan pseudoefedrin dibatasiselektif terhadap subkelas reseptor tertentu. penjualannya. Fenilefrin seperti yang telah diuraikan sebelur.nnya Xylometazolin dan oksimetazolin adalah agonis alfamerupakan sebuah contoh agonis c yang relatif murni kerja-langsung. Obat ini telah digunakan sebagai deko-(Tabel 9-2). Obat bekerja langsung terhadap reseptor.Obat ini bukan turunan katekol (Gambar 9-4) rnaka tidak ngestan topikal kemampuannya memicu konstriksi muko-diinaktifkan oleh COMT dan mempunyai lama kerja yang sa hidung. Bila diberikan dalarn dosis tinggi, oksimetazo-jauh lebih lama dibandingkan dengan katekolamin. Obat lin dapat menimbulkan hipotensi, yang diduga akibat efekini merupakan midriatik dan dekongestan yang efektifdan dapat digunakan untuk menaikkan tekanan darah sentral rnirip klonidin (Bab 11). Oksin'retazolin mernpunyai (Gambar 9-6). afinitas yang cukup kuat terhadap reseptor cr.2A. Amfetamin merupakan fenilisopropilamin (Gambar Metoksamin secara farmakologi kerjanya rnirip de-ngan fenilefrin, karena efek utamanya sebagai agonis re- 9-4) yang penting terutarna karena penggunaannya dan septor alfa, kerja-langsung. Obat ini cenderung menyebab- penyalahgunaannya sebagai suatu stirnulan SSP (lihat kan kenaikan tekanan darah dalam waktu lama karena Bab 32). Farmakokinetiknya mirip efedrin, tetapi amfeta- adanya vasokonstriksi, serta timbulnya bradikardia akibat min masuk lebih mudah ke dalam SSP dan menin'rbulkan refleks vagal. Metoksarnin tersedia dalarn bentuk suntikan, efek stimulan SSP yang jauh lebih jelas terhadap pera- tetapi jarang digunakan secara klinis kecuali hanya dalarn saan dan kewaspadaan serta penekanan nafsu makan. keadaan hipotensi saja. Aksi perifernya diperantarai terutama rnelalui pelepasan katekolarnin. Metamfetamin (N-rnetilamfetamin) sangat Midodrin adalah prekursor obat yang dihidrolisis se- rnirip arnfetamin dengan rasio efek sentral yang lebih cara enzimatis menjadi desglimidodrin, suatu agonis se- tinggi daripada efek perifer. Fenmetrazin adalah suatu lektif reseptor cr,. Konsentrasi puncak desglimidodrin ter-

136 / BAB 9 si pada pasien saat permulaan intubasi dan pemasangan ventilasi mekanis selama pengobatan suatu keadaan yangvariasi fenilisopropilarnin dengan efek mirip amfe- memerlukan perawatan intensif .tarnin. Obat ini terutama digunakan sebagai anoreksian Agonis selektif beta sangat penting karena adanya(penghilang napsu makan) dan juga sebagai obat yang perbedaan efek B, dan B, yang telah dicapai (Tabel 9-2).populer untuk disalahgunakan. Metilfenidat dan pemo-line juga sebagai variasi dari amfetamin yang efek farma- Walaupun perbedaan ini tidak sempurna beful, tetapikologi utamanya dan potensi penyalahgunaannya miriparnfetamin. Kedua obat ini tampaknya bermanfaat pada sudah cukup untuk mengurangi efek samping dalamsebagian anak-anak dengan attention deficit lryperactiuity beberapa aplikasi klinik.disorder (lihat Farmakologi Klinis). Pemoline sudah tidakdigunakan lagi di Amerika Serikat karena berhubungan Obat selektif beta, termasuk dobutamin dan agonisdengan gagal hepar yang mengancam jiwa. Modafinil parsial, prenalterol (Garnbar 9-7). Obat ini kurang efektifadalah suatu obat baru yang mirip namun berbeda de- untuk mengaktifkan reseptor 0, yang bersifat vasodilator,ngan amfetamin. Obat ini mempunyai efek penting pada maka justru akan rneningkatkan curah jantung dengan re-reseptor c,u sentral tetapi di lain pihak tampakrrya juga fleks takikardia yang lebih ringan dibandingkan denganmempengaruhi berbagai sinaps GABAergik, glutaminer-gik dan serotonergik (lihat Farrnakologi Klinis). agonis beta non-selektif seperti isoproterenol. Dobutamin terdiri dari dua isomer, yang diberikan sebagai campuranObat Simpatomimetik yang Selektif rasemik. Isomer (+) adalah agonis P, poten dan antagonisReseptor reseptor cr,. Isomer (-) adalah agonis o.1 poten yang mam-Agonis selektif alfa, rnempunyai kemarnpuan yang pu menyebabkan vasokonstriksi yang signifikan jika di- berikan tersendiri. Aksi ini cenderung mengurangi efekpenting untuk menurunkan tekanan darah melalui kerja vasodilatasi dan juga turut berperan dalarn kerja inotropikdi SSP walaupun penggunannya secara langsung di pem- positif yang disebabkan oleh isomer dengan dominasi ak-buluh darah dapat menyebabkan vasokonstriksi. Obat- tivitas reseptor B. Suatu pernbatasan utama obat ir-ri sepertiobat seperti ini (rnisalnya, klonidin, metildopa, guanfa- halnya dengan agen simpatomimetik kerja-langsung yangcin, guanabenz) berguna dalam pengobatan hipertensi lain-adalah toleransi terhadap efeknya akan timbul dalam pemakaian yang lama dan kemungkinan bahwa stirnulasi(dan beberapa keadaan lain) serta dibahas dalam Bab 11. jantung kronik pada pasien gagal jantung akan memper-Deksmedetomidin adalah agonis selektif o, yang bekerla buruk hasil jangka panjangnva.sentral dan diindikasikan untuk menimbulkan efek seda- Obat selekrif beta\" rnempuny,ai arti penting dalam peng- obatan asrna dan dibahas dalanl Bab 20. Apiikasi lainnya SELEKTIF-BETA1cH2-cH2- NH ,.1\o_cH2 -CH-CH2-NH-CH(CH3)2 \_ /cH2-cH2-cH-cH3 OHDobutamine Prenalterol SELEKTIF-BETAz,01\\-c/ H-cHoIH-NcIHHs I - -cH cH2- NH C(CH3)3 I I Ritodrine OHGambar 9-7. Contoh-contoh agonis selektif 9, dan pr. Terbutaline

/OBAT-OBAT PENGAKTIF ADRENOSEPTOR & SIMPATOMIMETIK LAINNYA 137adalah untuk pelemas rahim pada persalinan pretnatur Tabel 9-5. Makanan yang diketahui mengandung(ritodrin; lihat di bawah). Beberapa contoh obat selektif0. yar-rg saat ini digur-rakan ditunjukkar-r dalarn Gambar tiramin atau agen simpatomimetik lain dalam kadar9-7 dan 20-4; masih banyak lagi obat lainnya yang tersediaatau r.nasih dalam penelitian. tinggi.Simpatomimetik Khusus Makanan Kandungan tiramin dalam takaran reratiKokain sebagai obat anestesi lokal dengan kerja sirn- Birpatomimetik perifer yang clihasilkan dari penghambatan Kacang-kacangan, kacang (Tidak ada data)ambilan kembali transrniter pada sinaptik noradrenergik(lihat Bab 6). Obat ini mudah masuk ke dalam SSP dengan fava Diabaikan (tetapir.nerrimbulkan efek mirip amfetamin dengan lama kerja mengandung dopamin)yang singkat tetapi lebih ir-rtens. Kerja utama kokain Keju, alamiah atau 0-130 mg (Cheddar, Gruyere,pada SSP adalah r.nenghambat ar.ubilan kembali dopamin disimpan dan Stilton kadarnya lebih tinggi)ke dalar.n saraf di \"pusat kesenangan\" di otak. Sifat dan I.rir.:vrr 0-9 mgkenyataan bahwa obat ini dapat dihisap dalaur rokok, Coklat Diabaikan (tetapi\"dihirup\" (\"atorted\") melalui hidung atau disuntik untukrnernperoleh efek yang cepat rnenyebabkan obat ini sering mengandung feni letilamin)disalahgunakan (lihat Bab 32). Menarikr\"rya, mencit yangtransporter doparninnya telah clirusak tetap ketagihan Sosis, fermentasi (contoh, 0-74 mgkokain. Hal ini menunjukkan bahwa kokain mungkin salami, peperoni, sosismernpunyai sasarall farmakologik lain. musim panas) 'firamin (lihat Gambar 6-5) adalal-r hasil n'retabolisrne lkan panggang atau asin 0-198 mg (Tidak ada data)normal tirosin dalarn tubuh dar.r dapat pula ditemukan da- -...!:g$sl,.t.r l9_' ir.e 9:irllam kadar tinggi pada beberapa makanan yang difemren- Siputtasi seperti keju (Tabel 9-5). Obat ini muclah dimetabolis-me oleh MAO di hati dan secara nornlal tidak aktif bila Anggur (merah) 0-3 mgdigunakan secara oral karena efek lintas pertarnanya Ragi (contoh, tambahan 2-68 mg(first pass efect) sangat cepat sehingga bioavailabilitasnya ragi diet)rendah. Bila diberikan secara parenteral, akan meurberi-kan kerja sirnpatornirnetik tidak iangsung akibat pelepas- Catatan: Pada pasien yang mengonsumsi obat inhibitor MAO, 20-50m9an sirnpanan katekolamin. Akibatnya, spektrunl kerjanya tiramin dalam makanan dapat meningkatkan tekanan darah secaranririp dengan norepinefrin. Pada pasien yang mendapat signifikan (lihat juga Bab 30: Obat-obat antidepresan). Sebagai catatanpengobatan dengan penghambat N'lAO-terutanla peng- bahwa hanya keju, sosis, ikan asin, dan suplemen ragi yang mengandunghambat isoforn'r N'IAO-A - maka efek hramin ini akan ber- cukup tiramin yang berbahaya. Daftar ini tidak menutup kemungkinan bahwa sebagian preparat makanan lain dapat mengandung jumlahtambah kuat sehingga tekanan darah meningkat secara tiramin yang lebih besar secara signifikan dlbandingkan dengan.lumlahnyata. Hal ini terjadi karena peningkatan bioavailabilitastiramin dan simpanan katekolamin dalam saraf. Pasien rerata.yang mengkonsumsi obat penghambat MAO harus cermat dalarn menghindari makanan )/ang tnengandung tiramin. terterltu dari berbagai senyawa yang ada bergantungTerdapat perbedaan efek berbagai obat penghambat MAO pada belrerapa faktor seperti pilil-ran reseptor a, B, atau B, terhadap bioavailabilitas tiramin dan antagonis isoform yang diinginkan; lana kerja yang diinginkan; serta cara kl-rusus atau antagonis enzim reversibel rnungkin lebih aman (lihat Bab 28 dan 30). penlberian obat. Obat simpatornimetik ini sangat poten dar-r akan ditemukan beberapa efek lain pada berbagai sistem .. II. FARMAKOLOGI KLINIK OBAT organ, terutar.na jantung dan sirkulasi perifer. Oleh kare- SIMPATOMIMETIK na itu, perl-ratian terutama ditujukan bila obat diberikan secara parenteral. Pada kebanyakan kasus, agaknya lebih Rasional penggunaan obat simpatornimetik dalan'r terapi baik memonitor efek farmakologinya untuk penyesuaian terletak pada pengetahuan efek fisiologi katekolarnirr dosis dibandingkan dengan menggunakan dosis tetap, terhadap jaringan tubuh. Pilihan obat sirnpatomimetik terutama bila diberikan per infus. Urnumnya, lebih baik clirnulai dengan mernilih dosis terkecil untuk memperoleh efek yang diinginkar-r. Efek samping obat irri mudah untuk dipahami karena sesuai dengan efek fisiologinya yang telah diketahui. Apl ikasi Kardiovaskular A. Kor,totst vANG MEMERLUKAN PENTNGKATAN Altneru ATAU TEKANAN DARAH Hipoterrsi timbul karena beberapa keadaan seperti volume darah yang turun, aritmia janhrng, penyakit neurologik

138 / BAB 9 atau kecelakaan, reaksi berbagai obat seperti obat antihi- Syok kardiogenik, biasanya akibatsuatu infark rniokard pertensi, dan infeksi. Bila perfusi otak, ginjal, dan jantung yang luas dan prognosisnya buruk. perfusi secara mekanis dipertahankan, hipotensi yang timbul biasanya tidak me- dan operasi janLung darurat telah dilakukan pacla beberapamerlukan pengobatan langsung. Lebih baik baringkan keadaan. Penggantian volume cairan optimal perlu cliawasipasien pada posisi telentang dan pastikan bahwa pasien terhadap peningkatan tekanan kapiler paru clan parametermendapat cairan yang adekuat sementara rnenentukan fungsi jantung yang lain. Obat inotropik positif seperti dopamin atau dobutamin rnungkin berperan dalarn kasus dan mengobati masalah utama, sudah rnerupakan langkah seperti ini. Pada dosis rendah sampai sedang, obat tersebutkerja yang tepat. Penggunaan obat simpatomimetik hanya akan meningkatkan curah jantung dan dibanding dengan norepinefrin, rnenyebabkan vasokonstriksi perifer yangmeningkatkan tekanan darah yang sebenarnya bukan relatif sedikit. Isoproterenol lebih meningkatkan denyut dan kerja jantung dibanding doparnin dan dobutamin.merupakan ancaman mendadak pada pasien tetapi dapat Lihat bab 13 dan tabel 13-4 untuk pembahasan lebih lanjutmeningkatkan rnorbiditas (lihat Toksisitas Obat Sirnpa- syok yang barkaitan dengan infark miokard.tomimetik, di bawah). Obat simpatomimetik dapat di- Sayangnya, pasien yang lnengalami syok mungkin tidak akan membaik dengan berbagai rnanuver pengobat-gunakan pada gawat hipotensi untuk mempertahankanaliran darah ke otak dan koroner. Antara lain seperti pacla an di atas, sehingga usaha utama tetap rnenggunakankasus perdarahan hebat, cedera medula spinalis, ataudosis obat antihipertensi yang berlebihan atau obat pe- vasokonstriktor untuk mempertahankan tekanan clarahnekan SSP. Pengobatan hanya diberikan clalam waktu yang adekuat. Sementara perfusi koroner diperbaiki, carayang singkat sementara cairan intravena yang tepat ini dapat rneningkatkan perrnintaan oksigen miokard cliatau darah tetap diberikan. Agonis alfa kerja-larlgsung samping vasokonstriksi yang lebilr berat pada pembuluhseperti norepinefrin, fenilefrin, atau metoksamin dapat darah pada alat dalam abdomen. Oleh karena itu tujuanpula ditarnbahkan bila dibutuhkan vasokonstriksi. Untuk terapi syok harus ditujukan untuk mengoptimalkan per_pengobatan hipotensi ortostatik kronik, efedrin oral me-rupakan pengobatan yang biasa diberikan. Midodrin, fusi jaringan, bukan peningkatan tekanan clarah.suatu agonis a aklif secara oral, akan merupakan obat B. Korrtorsr vANG MEMERTuKAN PENGURANGAN Alrnnru Dnnnxsirnpatomimetik yang lebih banyak digunakan untuk ke-adaan ini jika penelitian lebih lanjut memastikan keaman- Pengurangan aliran darah setempat sangat cliperlukan untuk mencapai l'remostasis dalam operasi, untuk mengu-an dan manfaat jangka panjangnya. rangi difusi anestesi lokal menghilang dari tempat pem- berian, dan mengurangi sumbatan rnembran mukosa. Syok sebagai suatu sir-rdrom kardiovaskular akut yang Pada setiap keadaan di atas, aktivasi reseptor a cliingin-kompleks dan dapat menimbulkan pengurangan kritis kan, dan pilihan obat bergantung pada manfaat rnaksirnalperfusi ke jaringan penting dan sejumlah luas efek siste- yang diperlukan, lama kerja, dan cara pemberian yangmik. Syok biasanya dikaitkan dengan keadaan l-ripotensi, diinginkan. Hernostasis famrakologi yang efektif sering diperlukan unfuk operasi wajah, mulut, dan nasofaring,gangguan mental, oliguria, dan asidosis metabolik. Bila yang memerlukan obat berefikasi tinggi dan dapat dibe_tidak diobati, syok biasanya segera berkembang menjacli rikan dalam dosis besar secara topikal. Epinefrin biasanya diberikan secara topikal dalam sumbat hiclung (untukkeadaan kemunduran yang refrakter dan kematian. Acla epistaksis) atau kawat gingiva (gingivektomi). Kokain3 mekanisme utama penyebab syok yaitu hipovoler.nia, kadang-kadang masih cligunakan unfuk operasi nasofa- ring, karena efek gandanya sebagai hemostasis clan anes-insufisiensi jantung, dan gangguan tahanan vaskular. tesi lokal. Terkadang kokain digabung dengan epinefrin untuk memperoleh efek nraksimal hemostasis dan anestesiPenggantian volume dan pengobatan penyakit yang me- lokalnya.latarbelakangi syok merupakan terapi syok yang tepat.Walaupun obat sirnpatomirnetik sebenarnya telah digu- Kombinasi agonis alfa dengan beberapa anestesi lokalnakan untuk mengobati semua bentuk syok, efikasinya jelas akan mernperpanjang kerja hambatan saraf secara infiltrasi; sehingga dosis total anestesi lokal (dan mungkinbelurn jelas. toksisitasnya) dapat dikurangi. Epinefrin, 1:200.000, meru- Pada kebanyakan kasus syok, vasokonstriktor yang di-perantarai oleh sistem saraf simpatis cukup bermanfaat.Sebenamya, semua upaya yang bertujuan mengurangidibandingkan meningkatkan tahanan perifer lebih ber-manfaat bila ingin memperbaiki perfusi otak, koroner, danginjal. Keputusan untuk menggunakan vasokonstriktoratau vasodilator sebaiknya didasarkan atas riwayat pe-nyakit penyebab, yang memerlukan monitor secara men-dalam.

OBAT.OBAT PENGAKTIF ADRENOSEPTOR & SIMPATOMIMETIK LAINNYA I 139pakan obat yang tepat ur-rtuk aplikasi ini, tetapi norepine- busikan kembali aliran darah selama resusitasi kardiopul-frin, fenilefrin, dan agonis a lainnya dapat juga digunakan. rnoner ke arteri koroner dan otak. Namun, pacu jantungEfek sistemik pada jantung dan pembuluh darah perifer listrik lebih aman dan lebih efektif pada blok jantung dandapat terjadi walaupun dengan pemberian obat secara harus disisipi secepat mungkin bila masih ada indikasilokal. blok tingkat tinggi yang berlanjut. Dekongestan membran rnukosa merupakan agonis a Gagal jantung dapat tertolong oleh obat yang berefekyang dapat merir-rgankan gejala luy fetter serta contnront cold inotropik positif seperti dobutamin. Aplikasi dernikiandengan mengurangi volume mukosa hidung. Berbagai dibahas dalar.n Bab 13. Timbulnya toleransi dan desensi-efek ini mungkin diperantarai oleh reseptor cr'. Sayangnya, tisasi tnerupakan penghalang utan-ra dari pemakaian ka-akan timbul demam tir-rggi kembali setelah penggunaan tekolamin pada gagal jantung kongestif.obat-obat tersebut, dan pengulangan pernakaian topikalberkadar tinggi justru menimbulkan perubahan iskemik Aplikasi Pulmonerpada membran mukosa, rnungkin akibat vasokonstriksi Salah satu dari penggunaan yarlg sangat penting obatarteri nutrisinya. Konstriksi pembuluh darah ini dapat simpatomimetik ini adalah dalam terapi asma bronkial. Perr'rakaiamrya dibahas dalarn Bab 20. Obat yang tidakmelibatkan aktivasi resptor cr,. Sebagai contoh, fenilefrin selektif (epinefrin), obat selektif-B (isoproterenol), dansering digunakan sebagai dekongestan dalam bentuksemprot hidung. Untuk memperoleh kerja yang lebih larna, obat selektif-B, (rnetaproterenol, terbutalin, dan albuterol)dengan risiko konsentrasi lokal yang lebih rendah sertapotensi terhadap jantung dan SSP yang lebil-r besar, dapat tersedia untuk terapi ini. Obat simpatomimetik lain saatdicapai dengan pernberian obat per oral seperti efedrin ini jarang digunakan dibandingkan dengan obat selektif-atau salah satu isomernya, pseudoefedrin. Dekongestan 0, karena obat lain lebih banyak efek sampir-rgnya di-topikal yang bekerja lama termasuk xilometazolin danoksimetazolin. Kebanyakan dekongestan mernbran bandingkan obat-obat selektif.mukosa tersedia sebagai obat yang dijual bebas. AnafilaksisC. Aplrxnsr Jnrururuc Syok anafilaktik dan reaksi segera yang diperantarai olehKatekolamin seperti isoproterenol dan epinefrin telah di- IgE (tipe I) juga mengenai sistem pemapasan dan kar-gunakan dalarn penanganan sen\"ler-ltara kasus gawat blok diovaskular. Sindrom bronkospasnre, kongesti membranjantung sempurna dan henti jantung. Epinefrin cukup mukosa, angioedema, dan hipotensi berat biasanya akanberguna untuk kasus henti jantung dalam hal rnendistri- berespons cepat sekali terhadap pemberian epinefrin parenteral, 0,3-0,5 r11g (0,3-0,5 ml larutan epinefrin 1:1000). lnjeksi intramuskular mungkin merupakan carasuAruAPLIKASIFARMAKo_L_99_IPt:$_TF-lI+_?l_l_Yl_:tIl_T_5_!I15_Sindrom Horner adalah suatu kondisi biasanya unilateral hilangnya simpanan katekolaminnya. Karena obat simpa-akibat gangguan saraf simpatis yang menuju ke muka. tomimetik yang bekerja tidak langsung memerlukan sim-Efeknya termasuk vasodilatasi, ptosis, miosis, dan hilang-nya keringat pada sisi wajah yang terkena. Sindrom ini panan normal katekolamin, obat seperti ini dapat diguna-dapat disebabkan oleh lesi praganglionik atau pascagang- kan untuk menguji normal tidaknya ujung saraf adrenergiklionik, seperti adanya suatu tumor. Pengetahuan tentanglokasi dari lesi ini (pra- atau pascaganglionik) membantu tadi. lris, karena mudah dilihat dan responsif terhadap obat simpatomimetik topikal juga cukup baik untuk mengujikita untuk menentukan terapi yang optimal. jaringan pasien yang terganggu. Pemahaman efek denervasi terhadap metabolisme Bila lesi sindrom Horner adalah pascaganglionik, obatneurotransmiter memungkinkan para klinisi untuk meng-gunakan obat ini guna mempersempit letak lesi. Pada simpatomimetik yang bekerja tidak langsung (seperti, kokain, hidroksiamfetamin) tidak akan mendilatasi pupilsituasi umumnya, suatu lesi yang terlokalisasi pada suatusaraf akan menyebabkan degenerasi bagian ujung (distal) yang mengecil secara abnormal karena katekolaminnya sudah hilang dari ujung saraf pada jaringan iris. Sebaliknyaserabut saraf tersebut dan kehilangan kandungan trans- pupil akan melebar bila diberikan fenilefrin yang bekerja langsung pada reseptor a dari otot polos iris. Sedangkanmiternya dari ujung saraf tersebut, tanpa rusaknya neuron pasien yang menderita lesi saraf praganglionik akan be-yang dipersarafi oleh serabut tersebut. Oleh karena itu,lesi praganglionik tidak mengganggu neuron adrenergik reaksi secara normal terhadap kedua obat tersebut, kare-pascaganglionik, sedangkan lesi pascaganglionik akan na serabut pascaganglionik dan simpanan katekolaminnyamenyebabkan degenerasi ujung saraf adrenergik dan masih tetap utuh pada keadaan ini.

140 / BAB 9 Terapi sinrpatomirnebik oral kadang-kadang berguna untuk pengobatan inkontinensia stres. Efedrin atau pseu-pemberian obat yang lebih disukai karena aliran darah doefedrin dapat dicoba.kulit (dan karenanya absorpsi obat sistemik dari irrjeksisubkutan) tidak dapat diprediksi pada pasien hipo- Aplikasi Sistem Saraf Pusattensi. Pada beberapa pasien dengar-r gangguan fungsikardiovaskular, mungkin mernbutullkan injeksi intra- Amfetamin mernpunyai efek rneningkatkan ntood (eufo-vena epinefrin. Percobaall yang luas dan pengalarnan ria); efek ini yang menjadi dasar penyalahgunaan secaraklinis dengan obat ini dalan-r arrafilaksis rnendukung epi- luas dari obat ini dan beberapa obat lain yang rnerupakannefrin sebagai obat pilihan, mungkin karena epinefrin analognya (lihat Bab 32). Arnfetamin juga mempunyai efeknrengaktifkan reseptor d, gr, Pr,yang semuanya rnungkin rasa sigap, n'rengl-rilangkan rasa nganfuk yang dimanifes-penting dalam memulihkan proses patofisiologik yang tasikan dengan meningkahrya perhatian terhadap peker-melatarbelakangi anafilaksis. GlukokorLikoid dan antihis- jaan rumit yang berulang-ulang dau rnempercepat sertatamin (antagonis reseptor H, dan H,) juga bermanfaat se- desinkronisasi EEG. Aplikasi terapeutik efek ini aclalahbagai terapi sekunder pada anafilaksis, tetapi epinefrin dalan-r pengobatan narkolepsi. Modafinil, obat pengganti amfetamin yang baru, telah disetujui untuk digunakanadalah terapi awalnya. dalar.n narkolepsi dan dinyatakan mernpunyai lebih se- dikit efek sarnping (perubahan ntood yang berlebihan, in-Aplikasi Oftalmik sornnia, penyalahgunaan yang potensial) dibandingkan der-rgan arnfetaurin pada keadaan ini. Efek penekan rrafsuFenilefrin sebagai obat rnidriatik efektif sering diguna- makan dari obat ini mudall diperlihatkan pada hewan per-kan untuk mempermudah pemeriksaan retina. Obat ini cobaan. Pada orang gemuk, respolls awal yang merrarik iniberrnanfaat pula sebagai dekorrgestan untuk hiperemia perlu diamati, tetapi tidak ada bukti bahwa penggunaanalergik minor membran dan rasa gatal pada rnembran kon- jangka panjang arnfetarnin saja r.narnpu mengontrol beratjungtiva. Simpatomirnetik yang diberikan sebagai tetes badan terutama jika diberikar-r dalarn waktu yarrg relatifmata berguna pula untuk melokalisasi lesi pada sindrom singkat. Aplikasi akhir sin.rpatominretik yang aktif padaHorner (Lihat kotak: Suatu Aplikasi Farnakologi Dasar SSP adalah pada gangguan hiperaktivitas yang kurangterhadap Masalah Klinik). perhatian (attentiort-tlefcit ltyparnctirtity disordcr; ADHD) pacia anak-anak, suatu sindrorn tingkah laku yang sulit Glaukoma dapat diobati dengan berbagai obat sim- ditegakkan dan sering salah diagnosa yang terdiri ataspatomimetik dan sirnpatoplegik (Lihat kotak dalam Bab singkahrya waktu perhatian, tingkah laku fisik hiperkine-10: Pengobatan Glaukoma). Epinferin dan prekursor obat- tik, dan kesulitan belajar. Beberapa pasierr yang r.nenderitanya dipivefrin saat ini jarang digunakan, tetapi obat penye- sindrom ini berespons cukup baik terhadap metilfenidatkat B rnerupakan salah satu terapi yang sangat penting. dan obat-obat terkait serta klonidir-r. Obat-obat tersebutApraklonidin dan brimonidin merupakan obat selektif diberikan dalan'r dosis rendah. Fornula rnelilfer-ridat lepascr, yang juga dapat meuurunkau tekanan intraokular dan lanrbat (extended reletrse) dapat menyederhanakan dosisdigunakan dalam pengobatarr glaukoma. Mekanisme kerja obat dan rneningkatkau ketaatan terhaclap terapi terutamaobat ini dalam pengobatan glaukorna masih belum jelas; pada anak-anak usia sekolah. Bukti dari beberapa uji cobaefek neuroprotektif lar-rgsung mungkin termasuk manfaat klinis menunjukkan bal\"rwa rnodafinil juga berguna dalamobat ini selain menurunkan tekanan intraokular. pengobatarr ADHD.Aplikasi Genitourinaria lndikasi Terapeutik LainSeperti uraian di atas bahwa obat selektif B\" nrelernaskan Selain indikasi utama agonis a\" klonidin adalah untukrahim dalarn keadaan hamil. Ritodrin, terbutalin, dan pengobatar-r hipertensi (Bab 11), ternyata obat ini nlernpu-obat-obat yang sejenis pemah digur-rakan untuk rnenunda nyai manfaat pula pada pengobatan diare pasien diabetes dengan neuropati otonom, barangkali karena kemam-persalinan prematur, Sasarannya adalah unLuk menunda puannya untuk menirrgkatkan perryerapar\"r garam danpersalinan agar cukup waktu untuk mernatangkan janin. air dari usus. Selain itu, klonidin bermanfaat pula untukObat-obat ini dapat menunda persalinan sampai beberapa rnenghilangkan crnaing (rasa sangat ruernbutuhkan) nar-hari. Hal ini memungkinkan dokter untuk mernberikan kotik dan alkohol selama masa putus obat dan rnungkin memperkuat keir-rginan untuk tidak r-nerokok lagi. Kloni-kotikosteroid yang dapat menurunkan insidens sindromgawat napas pada neonatus. Walaupun, dari rneta-analisapenelitian sebelumnya dar-r penelitian secara acak menun-jukkan bahwa terapi agonis p tidak memperbaiki tingkatkematian bayi perinatal dan mungkir-r meningkatkan rnor-biditas ibu.

/OBAT-OBAT PENGAKTIF ADRENOSEPTOR & SIMPATOMIMETIK LAINNYA 141l..----.---,--.-...-:--.-,---|IFl-{$I--Y-tI-9-lEl'-|.D-|+].-..-.----Amphetamine, campuran rasemik (generik) Fenoldopam (Corlopam)Oral. tablet 5,'l 0 mg Parenteral: 10 mg/mL untuk infus lVOral (Adderall): 1:1:1:1 campuran Hydroxyamphetamine (Paredri ne)amphetamine sulfate, amphetamine Oftalmik: tetes mata 1 %aspartate, dextroamphetamine sulfate, dan lsoproterenol (geirerik, lsuprel)dextroamphetamine saccharate, diformulasikan Parenteral: 1:5000 (0,2 mg/mL), 1:50.000 (0,02 mg/untuk mengandung total tablet 5;7,5; 1Q; 12,5; mL) untuk suntikan15;20; atau 30 mg; atau kapsul 10;20; atau 30 Mephentermine (Wyamine Sulfate)mg. Parenteral: 15, 30 mg/mL untuk suntikanApraclonidine (lopidi ne) Metaraminol (Aramine)Topikal: larutan 0,5;1 % Parenteral: 'l 0 mg/mL untuk suntikanBrimonidine (Alphagan) Methamphetamine (Desoxyn)Topikal: larutan 0,15; 0,2% Oral: tablet 5 mgDexmedetomidine (Precedex) Methoxamine (Vasoxyl)Parenteral: 100 mcg/ml Parenteral: 20 mg/mL untuk suntikanDexmethylphenidate (Focali n) Methylphenidate (generik, Rita li n, Ritali n-SR) Oral: tablet 2,5; 5; 10 mg Oral: tablet 5, 10, 20 mgDextroamphetamine (generik, Dexedrine) Oral lepas lambat: tablet 10, 18, 20, 27,36, 54 Oral: tablet 5,10 mg mg; kapsul 20, 30,40 mgOral lepas lambat: kapsul 5, 10, 15 mg Midodrine (ProAmatine) Oral:tablet 2,5; 5; 10 mgOral campuran dengan amphetamine: lihatAmphetamine (Adderall) Modafinil (Provigil)Dipivefrin (generik, Propine) Oral:tablet 100, 200 mgTopikal: Larutan oftalmik 0,1% Naphazoline (generik, Privine)Dobutamine (generik, Dobutrex) Nasal: 0,05 7o tetes dan semprot hidung Oftalmik: 0,012; 0,A2;0,03; 0,1% tetes mata Parenteral: 12,5 mg/mL dalam vial 20 mL untuksuntikan Norepinephrine (generik Levophed)Dopamine (generik. lntropin) Parenteral: 1 mg/mL untuk suntikan Oxymetazoline (generik, Afrin, Neo-Synephrine 12 Parenteral: 40, 80, 'l 60 mg/ml untuk suntikan; 80, 160, 320 mg/l00 mL dalam 5 % DW untuk Hour, Visine LR)su nti ka n Nasal: 0,05 % semprot hidungEphedrine (generik) Oftalmik: 0,025 % tetes mataOral: kapsul 25mg Phenylephrine (generik, Neo-Synephrine) Parenteral: 50 mg/mL untuk suntikan Oral:tablet isap I0 mg Parenteral; 10 mg/mL untuk suntikanEpinephrine (generik, Adrenalin Chloride, lainnya) Nasal: 0.125;0,16;0,25; Q,2;0,5;1 % tetes dan Parenteral: 1:1000 (1 mg/mL), 1:2000 (0,5 mg/mL), 1:10.000 (0,1 mg/mL), 'l:100.000 (0,01 mg/mL) semprot hidung untuk suntikan Oftalmik:larutan 0,12; 2,5; 10 % Pseudoephedrine (generik, Sudafed)Parenteral autoinjektor (Epipen): 1:1000 (1 mg/mL), 1:2000 (0,5 mg/mL) Oral: tablet 30, 60 mg; kapsul 30, 60 mg; sirup 15,Oftalmik; tetes mata 0,1; 0,5; 1;2% 30 mg/5 mL; tetes 7,5 mg/0,8 mL tetesNasal: 0, 1 % tetes dan semprot hidung Oral lepas lambat: tablet, kapsul 120, 140 mg Tetrahydrozoline (generik, Tyzine)Aerosol untuk bronkospasme (Primatene Mist,Bronkaid Mist): 0,22 mg/semprot Nasal; 0,05; 0,'l % tetes hidungLarutan untuk aerosol: 1:100 Oftalmik: 0,05% tetes mata Xylometazoline (generi k, Otrivi n)rAg.nis o, yang digunakan untuk hipertensi tercantum dalam Nasal;0'05; 0'1 % tetes hidung'Bab 1 1.Agonis P, yang digunakan untuk asma tercantum dalam Bab 20.

142 / BAB e Collin S, Cao W, Robidoux J: Learning New tricks from old dogs: Beta-adrenergic receptors teach new lessons ondin pemah pula digunakan untuk menghilangkan rasa firing up adipose tissue metabolism. Mol Endocrinol 2004;panas dan nyeri (hot flushrs) menopause dan sedang diujicoba untuk mengurangi ketidakstabilan hemodinamik 18:21,23.selama anestesi umum. Dexmedetomidine diindikasikan Evans WE, Mcleod HL: Pharmacogenomics-drug disposition,untuk sedasi dalam keadaan perawatan intensif. drug targets, and side effects. N EngI J Med 2003;348: 538.TOKS ISITAS OBAT SI MPATOM I METI K Gainetdinov RR et al: Desentization of G protein-coupledEfek samping agonis adrenoseptor terutama akibat me-Iuasnya efek farmakologiknya terhadap kardiovaskular receptors and neuronal functions. Annu Rev Neurosci 2004;dan SSP. 27:'107. Efek samping kardiovaskular yang terlihat denganpemberian infus intravena agen pressor meliputi pening- Hawrylyshyn KA et al: Update on human alpha 1-adrenore- ceptorsubtype signaling and genomic organization. Trendskatan tekanan darah secara nyata sehingga rnenyebabkanpeningkatan kerja jantung yang dapat memicu terjadinya Pharmacol Sci 2004; 25: 449.iskemia dan gagal jantung. Obat perangsang reseptor p Holmes A, Lachowicz JE, Sibley DR: Phenotypic analysis of do-yang diberikan secara sistemik dapat menyebabkan sinustakikardia dan bahkan dapat memicu terjadinya aritmia pamine receptor knockout mice; recent insights into theventrikular yang serius. Obat-obat simpatomimetik dapat function specificity of dopamine receptor subtypes. Neu-menyebabkan kerusakan miokard, terutama setelah pem-berian infus dalam waktu yang lama. Perhatian khusus ropharmacology 20M; 47 : 1\"117.dituiukan kepada pasien lanjut usia dan kepada pasienyang mengidap hipertensi serta penyakit arteri korona- Koch WJ: Genetic and Phenotypic targeting of beta-adrenergicria. Untuk rnenghindari respons farmakologik yang ber- signaling in heart failure. Mol Cell Biochem 2004;263:5.lebihan, memonitor tekanan darah saat diberikan obatsimpatomimetik secara parenteral merupakan hal yang Koshimizu T et al: Recent progress in alpha,-adrenoreceptor phar-penting. macology. Biol Pharm Bull 2002; 25: 401,. Bila efek samping simpatomimetik ini perlu pemulihan Lefkowitz RJ, Shenoy SK: Transduction of receptor signals by beta-segera, antagonis adrenoseptor khusus dapat digunakan arrestins. Science 2005;308: 512.(lihat Bab 10). Mitler MM, Hayduk R: Benefits and risk of pharmacotherapy for Toksisitas SSP karena katekolamin atau obat seperti narcolepsy. Drug Saf 2002; 25 791.fenilefrin jarang ditemukan. Amfetamin dosis sedang bia-sanya menyebabkan kelemahan, tremor, insomnia, dan Oldenburg O et al: Tratment of orthostatic hypotension. Curr Opinansietas; pada dosis finggi, amfetamin mungkin akan Pharmacol 2002; 2:740.menimbulkan keadaan paranoid. Kokain dapat menye-babkan kejang, perdarahan otak, arihnia atau infark rnio- Philipp M, Hein L: Adrenergic receptor knockout mice: Distinctkard. Terapinya dibahas dalam Bab 59. functions of 9 receptor subtypes. Pharmacol Ther 2004; 101:REFERENSI 65.Brown SG: Cardiovascular aspecs of anaphylaxis: implications for Rockman HA, Koch WJ, Lefkowitz RJ: Seven-transmembrane- heatment and diagnosis. Curr Opin Allergy Clin Immunol spanning receptors and heart function. Nature 2002; 415: 2005;5: 359. 206. Sandilands AJ, O Shaughnessy KM: The functional significance of genetic variation within the beta-adrenoreceptor. Br J Clin Pharmacol 2005; 60: 235. Small Km, McGraw DW, Liggett SB: Pharmacology and Physiology of human adrenergic receptor polymorphisms. Ann Rev Pharmacol Toxicol 2003;43: 381. Soltau JB, Zimmerman TJ: Changing paradigms in the medical heahnent of glaucoma. Surv Ophthalmol 2002; a7 (Suppl 1): s2. Weschler ME, Israel E: How pharmacogenomics will play a role in the rnanagement of asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005; \"172:72. Weschler ME et al: Beta-aclrenergic receptor polymorphisms and response to salmeterol. Am J Respir Crit Care Med 2006; \"173: 51 9.

::.': t: \" hta$o n is''Ad re h Ose pto rBrian B. Hoffman, MDKarena katekolamin berperan pada berbagai respons fi- tak dapat dihilangkan. Fentolar.nin dan prazosin merupakansiologis dan patofisiologis, maka obat yang menyekat contoh antagonis reversibel (Gambar 10-1). Prazosin (danadrenoseptor mempunyai efek penting, bahkan beberapa analog) dan labetalol- obat-obat yang terutarna digunakandi antaranya mernpunyai arti klinik penting. Efeknya ber- untuk efek antihipertensirrl,a-seperti juga turunan bebe-beda-beda dengan jelas sesuai dengan selektivitas obat rapa ergot (lihat Bab 16) merupakan antagonis andreno-terhadap reseptor cr atau B. Klasifikasi adrenoseptor men-jadi subtipe c,, cr,, dan B serta efeknya dalam mengaktifkarr septor a reversibel atau agonis parsial. Fenoksibenzarnin,reseptor tadi dibahas di Bab 6 dan 9. Penyekatan resep- suafu obat yang berkaitan dengan rnustard nitrogen, rnem-tor dopamin perifer tidak rnempunyai arti klinik penting bentuk suatu zat antara etilenimonium reaktif (Gambarsaat ini. Sebaliknya, penyekatan reseptor doparnin pada 10-1) yang terikat secara kovalen terl-radap reseptor alfa, sehingga penyekatannya menjacli ireversibel. Gambar 10-2SSP menjadi sangat penting; obat-obat yang bekerja pada rnemperlihatkan perbandingan efek suatu obat reversibel dengan efek obat yang ireversibel.reseptor dopamin sentral ini akan dibahas cti Bab 21 dan29.Bab ini banyak membahas obat antagonis farn-rakologik Seperti yang dibahas di Bab 1 dan 2, lan'ra kerja suatu antagonis reuersihcl terutama tergalltung pada waktuyang efek utarnanya bekerja baik pada reseptor crr, o\", rnau- paruh obat dan kecepatarrnya berdisosiasi dari reseptor-pun B di luar SSP dan mencegah aktivasir-rya oleh kateko-lamin darr agonis sejenisnya. nya; lrrakin pendek waktu paruh obat di dalam tubuh, Pada penelitian fan.nakologi, obat penyekat reseptor maka makin sir-rgkat pula efek obat tersebut. Sebaliknya,alfa terbukti bermanfaat pada prercobaan eksplorasi fungsi efek suatu antagonis ireversibel dapat rnenetap lama sete-sistem saraf otonom. Pada terapeutik klinis, antagonis cr lah obat dibersihkan dari plasma. Pada kasus fenoksiben-nonselektif digunakan pada pengobatan feokromositoma zamin, per.nulihan jaringan responsif setelah penyekatan(tuuror )/ang lnenyekresi katekolamirr), dan antagonis reseptor alfa yang ekstensif belgantung pada sintesisselektif-cr, digunakan pada hiperterrsi p1i111p1 dan hiper- reseptor baru, I'ang akau uremakan rvaktu beberapa hari.plasia prostat jinak. Obat-obat perrt'ekat reseptor beta telah Kecepatan keurbalinya responsivitas adreuoreseptor-o1digunakan untuk berbagai kondisi klinis dan disetujui dapat penting pada pasien yang rnengalarni peristiwapada pengobatan hipertensi, penl'afti1 iskenlik jantung, kardiovaskular mendadak atau pada pasien yang akanaritmia, kelainan neurologi dan endokrinologi, glaukolr'ra, menjalani pembedahan segera.dan penyakit lain. Efek Farmakologi, . l..,. ..'. A. Errx KnRorovnsxurnni,i l. FARMAKOLOGI DASAR Karena tonus arteriol dan vena sangat ditentukan oleh OBAT.OBAT PENYEKAT reseptor alfa pada otot polos vaskular, maka obat penye- RESEPTOR ALFA kat reseptor-cx menyebabkan penurunarl tahanan vaskular perifer dan tekanan darah (Gambar 10-3). Obat tersebutMekanisme Kerja dapat mencegah efek pressor pada dosis lazim agonis alfa; bahkan, pada kasus agonis yang berefek pada cr dan B,Antagonis reseptor alfa dapat bersifat reversibel atau (seperti epinefrin), efek antogor-ris reseptor selektif-cr dapatireversibel dalam interaksinya derrgan reseptor ini. Anta- rnengubal-r respons pressor merrjadi respons depressorgonis reversibel berdisosiasi dari reseptor dan penyekat-annya dapat dihilangkan dengan agonis berkorrserrtrasi (Garntrar 10-3). Perubahan respons seperti ini disebuttinggi; sedangkan ireversibel tidak clapat berdisosiasi dan penrbalikan epinefrin (epineplfirc reaersal); pernbalik- an ini n'renggambarkan bahwa aktivasi reseptor cr dan B143

144 / BAB 10 it' .\ /O - CH,- CH -CHr CH,- Cl \/t 'R. CH, HO N /\lN* I *cr- o //N N R2 CHz j:v .\N- CHo- C HHsc --> \__/ Fentolamin Fenoksibenzamin Zat antara (etilenimonium) aktif cH3o cH30 Prazosin - - -o cH2 cH2- NH CH- CH2 s02NH2 I o-cH3 o- cH2-cH3 cHs TamsulosinGambar 10-1. Struktur beberapa obat penyekat reseptor cI.dapat memberikan respons yang berlawanan. Penyekat OBAT.OBAT SPESIFIKreseptor alfa seringkali menyebabkan hipotensi posturaldan refleks takikardia; penyekat r-ronselektif (a, = a., tabel Fentolamin, suatu turullan inridazolin, aclalah antagonis10-1) biasanva rnenimbulkan takikardia yang bermaknabila tekanan darah menurun di bawah normal. Hipotensi kompetitif 1'ang kuat pada reseptor o,, dan cr, (fabel 10-1).postural disebabkan antagonisn're sistem stimuiasi saraf Fentolamin menvebabkar\"l pellurullan tahanan perifer me-simpatis pada reseptor a, pada otot polos vena; kontrak-si vena merupakan suafu komponen penting kapasitas lalui penyekatan reseptor cr, dan kemungkinan a, padanormal untuk rnenjaga tekanan darah pada posisi berdiri otot polos vaskular. Pacu jantung yang disebabkan olehkarena hal tersebut mengurangi cadangan darah vena di fentolamin disebabkan rangsangan simpatis pada jan-perifer. Konstriksi arteriol di tungkai juga memengaruhirespons postural. Takikardia akan makin jelas dengan tung yang ditimbulkan oleh rnekanisme barorefleks. Selainobat yang menyekat reseptor cr, presinaptik pada jantung, itu, karena fentolamin menyekat resptor cr, dengan sangatkarena penguatan pelepasan norepinefrin akan menacu kuat, antagonisme pada reseptor cr, presinaps dapatlebih larlut reseptor-reseptor p di jantung. menyebabkan penambahan pelepasan norepinefrin dariB. Erex Lnrr'r saraf simpatis. Selain rnenjadi antagonis reseptor cr, dan o,, fentolamin juga memiliki efek pengharnbatan yang kecilEfek rninor yang rnenandai penyekatan reseptor a pada pada reseptor serotonin dan efek agonis pada reseptorjaringan lain mer\"rcakup miosis, dan sunrbatan hidung. muskarinik dan reseptor histamin H, dan H\".Penyekatan reseptor alfa, pada dasar kandung kemih danprostat menyebabkan penurunan tahanan terhadap aliran Absorbsi fentolarnin per oral cukup terbatas. Sifat far-kernih. Masing-masing obat merniliki efek penting lainnya rnakokinetiknya kurang diketahui dengan baik. Konsen-sebagai tarnbahan terhadap penyekatan reseptor a (lihat dibawah). trasinya dapat mencapai nilai puncak dalau.r waktu satu jam setelal-r per\"nberian secara oral dan rnemiliki waktu paruh 5-7 jam. Efek samping utarna berkaitan dengan pacu jantung. yang dapat menimlrulkan takikardia lrerat, arihnia, dan iskernia miokard, terutama setelah dibe- rikan secara intravena. Pada pemberian secara oral, efek

/OBAT ANTAGONIS ADRENOSEPTOR 145 100 100E /fE i5E i.ogv6, L Kont\roli!l/.xi- rg (o EE Coo,)c 650(o o)o) c)F50 oo ,/ o,)'\"^oct) (5 /,/ too Ioc(E 6co (0L) -/'/' tj,''l6(oL 2,4 20 160 1,2 10 80 Norepinefrin (pmol/L) Norepinefrin (pmol/L)Gambar 10-2. Kurva respons-dosis untuk epinefrin dengan adanya dua obat penyekatadrenoseptor a. Tegangan yang dihasilkan pada irisan limpa (aringan yang banyjkmengandung reseptor c) kucing yang sudah diisolasi, diukur sebagai respons terhadappeningkatan bertahap dosis epinefrin. Kiri: Tolazolin, suatu penyekat reversibel,menggeser kurva ke kanan tanpa mengurangi respons maksimum pada nilai konsentrasi10 dan 20 pmol/l. Kanan: Dibenamin, suatu analog fenoksibenzamin dan bekerja secaraireversibel, mengurangi respons maksimum yang dicapai pada kedua nilai konsentrasi.(Dimodifikasi dan diproduksi ulang dengan izin, dari Bickerton RK: The response ofisolated strips of cat spleen to sympathomimetic drugs and their antagonists. I Pharmaco!Exp Ther 1963;142:99.)sampingnya mencakup takikardia, sumbatan hidung, dan Tabel 10-1. Selektivitas relatif antagonis untuksakit kepala. adrenoseptor. Fentolamin juga telah digunakan untuk mengobati Antagonis cr 0r)))) 0zfeokromositoma - terutama secara intraoperatif - serta Prazosin, terazosin, doksazosin 0t)02 Fenoksibenzamin 0r=02untuk disfungsi ereksi pria dengan menyuntikkannya se- Fentolamin 0, )) 0,cara inlrakavemosa dan pemberian secara oral (lihat di Rauwolsin, yohimbin, tolazolinbawah). h -=-.9i.i.i r.'-.Li....... -. Antagonis campuran Fenoksibenzamin mengikat reseptor c, secara kova- Labeta lol F, tt> 0,Ien, yang menimbulkan penyekatan ireversibel berjangkalama (1448 jam atau lebih lama). Obat ini cukup selektif Antagonis Beta 0'=F, Metoprololol, asebutolol,terhadap reseptor a' tetapi lebih lemah dari prazosin alprenolol, atenolol, betaksolol, 9r t>t B, celiprolol, esmolol(Iabel 10-1). Obat ini juga menghambat ambilan kembali Propranolol, karteolol, penbutolol,norepinefrin yang dilepas oleh ujung saraf presinaptik pindolol, timololadrenergik. Fenoksibenzamin menyekat reseptor histamin Butoksamin(H,), asetilkolin, dan serotonin seperti halnya reseptor ct(lihat Bab 16). volume darah. Curah jantung dapat meningkat akibat efek refleks dan akibat beberapa penyekatan reseptor o, pada Kerja farmakologi utama obat ini terutama berkaitan saraf simpatis jantung.dengan kejadian antagonis yang diperantarai reseptor a. Obat ini diserap per oral, walaupun bioavailabilitas- nya rendah dan sifat kinetiknya tidak diketahui denganHal yang terpenting adalah bahwa obat ini mengurangivasokonstriksi yang diinduksi oleh katekolamin. Semen-tara fenoksibenzamin menyebabkan penurunan tekanandarah relatif sedikit pada individu normal yang telentang,penurunan ini akan terjadi bila tonus simpatis tinggi, con-tohnya, akibat postur tegak lurus atau karena penurunan

146 I BAB 10 128t50 BP 1 35/85 Fentolamin 190t124 rco&2 175t110 ' : ::!. 'i, ,'\", , i ,i .:,.i_:ir,.1,i, rt,.: r i,t -: i.::ii.i 1l . ;. ,.,1 , ,:,1 it . 1'1,1.:lr#dql;o: j;.1 i*li:** r, i.,, :,{i: i;r:;:'51 ;1; 210 Epinefrin sebelum pemberian fentolamin 100/35 210 Epinefrin setelah pemberian fentolaminGambar 10-3. Atas: Efek fentolamin, suatu obat penyekat reseptor a, terhadap tekanan darah pada anjingyang sudah dibius. Epinephrine reversal diperlihatkan oleh grafik yang menunjukkan respons epinefrinsebelum (gambar tengah) dan setelah (gambar bawah) pemberian fentolamin. Semua obat diberikan secaraintravena. (BP, tekanan darah; HR, ferkuensi denyut jantung.)baik. Biasanya obat ini diberikan per oral, dimulai de- Obat ini sangat selektif terhadap reseptor cr, dan 1000 kalingan dosis rendah sebesar 10-20 rng/hari yang dapat kurang kuat pada reseptor a\". Hal ini dapat menjelaskandinaikkan sampai mencapai efek yang dinginkan. Dosis sebagian merrgenai ketiadaarr relatif takikardia pada pem-kurang dari 100 mg/hari biasany'a sudah cukup untuk berian prazosin dibarrdingkan dengan pernberian fento-menyekat reseptor o secara adekuat. Penggunaan utama larnin dan fenoksibenzamirr. Prazosin melemaskan ototfenoksibenzamin adalah pada pengobatan feokromositoma polos arteri dan vena serta otot polos di prostat akibat(lihat di bawah). penyekatan reseptor ctr. Banyak efek samping fenoksibenzamin yang timbuldari kerja penyekatannya pada reseptor alfa; yang ter- Prazosin secara ekstensif dimetabolisme dalam tubuhpenting adalah hipotensi postural dan takikardia. Sum- manusia; karena penguraian metaboliknya terjadi di hati,batan hidung dan hambatan ejakulasi dapat pula te4adi. maka hanya 50% dari obat yang tersedia setelah pemberianKarena fenoksibenzamin memasuki SSP, obat ini akan per oral. Waktu paruh normalnya sekitar 3 jam.menimbulkan efek sentral yang kurang spesifik seperti Terazosin adalah antagonis selektif cr, reversibel lain-kelemahan, sedasi, dan rnual. Karena fenoksibenzamin nya yang juga efektif pada hipertensi (Bab 11); obat ini juga mendapat persetujuan untuk digunakar-r pada priamerupakan suatu agen pengalkilasi, obat ilri mungkin dengan keluhan perkemihan yang diakibatkan hiperplasiamenimbulkan efek samping lain yang beium dapat di- prostat jnrak (BPH). Terazosin rnemiliki bioavailabilitastentukan. Obat ini dapat rnenyebabkan tumor pada bina- yang tinggi nanlun dimetabolisme secara ekstensif ditang, tetapi implikasi klinisnya belurn diketahui. hati. dengan sejumlah kecil obat asal yang diekskresikan Tolazolin adalah suatu obat tua yang serupa dengarl ke dalarn urin. Waktu paruh terazosin sekitar 9-12 jan.fentolamin. Turunan ergot, contoluya ergotamin, dihi- Doksazosin bermanfaat pada pengobatan hipertensi dandroergotamin, menimbulkan penyekatan reseptor c., ke- BPH. Obat ini berbeda dari prazosin dan terazosin karena rnemiliki waktu paruh yang lebih panjang yaitu sekitarmungkinan melalui kerja agonis parsial (Bab 16). Prazosin rnerupakarr suatu piperazinyl quinazoline 22 jam. Bioavailabilitasnya sedang dan dimetabolisme secara ekstensif, dengan sejumlah kecil obat induknyayang efektif pada penanganan hipertensi (lihat Bab 11).

yang diekskresikan ke dalam urin atau feses. Doksazosin IOBAT ANTAGONIS ADRENOSEPTOR 147memiliki metabolit aktif walaupun efeknya mungkin a, seperti klonidin-suatu interaksi obat yang berpotensikecil. menyimpang dan serius. Tamsulosin adalah suatu antagonis kompetitif cr, de-ngan struktur yang agak berbeda dari struktur kebanyak- n,&:ffih'i**i**siaasg**d**i:'*\": j*f#';i*itj':j1j,l;1i*ii'i;::*i:;'jrt'j,it?i;rii.:aiii_1*,{an penyekat reseptor cr,. Bioavailabilitasnya tinggi danmemiliki waktu paruh yang lama sekitar 9-15 jam. Obat # II. FARMAKOLOGI KLINIKini dimetabolisme secara ekstensif di hati. Tamsulosin OBAT.OBAT PENYEKATmemiliki afinitas yang lebih tinggi terhadap reseptor R::E_lroR AfFAcr'o dan cr'o ketimbang terhadap subtipe aru. Percobaanmengindikasikan bahwa tamsulosin memiliki potensi Feokromositomayang lebih besar dalam menghambat kontraksi otot polosprostat versus otot polos oaskular dibandingkan dengan Indikasi utama fenoksibenzamin dan fentolamin adalahantagonis selektif o, lain. Khasiat obat ini pada BPH untuk pengobatan feokromositoma. T,umor ini biasanyamengisyaratkan bahwa subtipe.cr,o mungkin merupakan terdapat pada medula adrenal yang rnelepas campuransubtipe yang terpenting dalam memperantarai kontraksi epinefrin dan norepinefrin. Pasien mengalami gejala danotot polos prostat. Selain itu, dibandingkan dengan an- tanda yang disebabkan kelebihan katekolamin sepertitagonis lainnya, tamsulosin memiliki efek yang lebih hipertensi intermiten atau menetap, sakit kepala, palpitasikecil terhadap tekanan darah pasien pada posisi berdiri. dan keringat yang berlebihan.Bagaimanapun juga, penggunaan obat ini pada pasien de-ngan ketidaaan fungsi sistem saraf simpatis memerlukan Diagnosis feokromositoma ini biasanya ditegakkankewaspadaan. dengan uji kimiawi katekolamin dalam sirkulasi dan eks- kresi metabolit katekolamin dalam urin, terutama asamANTAGONIS ADRENOSEPTOR ALFA 3-hidroksi-4-metoksi mandelat, metanefrin, dan normeta-LAINNYA nefrin (lihat Bab 6). Pengukuran kadar metanefrin plasma juga merupakan suatu cara diagnostik yang bermanfaat.Alfuzosin adalah suatu turunan quinqzoline selektif cr, Berbagai teknik diagnostik tersedia untuk menentukanyang disetujui untuk digunakan pada BPH. Bioavailabili- lokasi feokromositoma yang terdiagnosis secara bioki-tasnya sekitar 60%, dimetabolisrne secara ekstensif dan miawi, antara lain pemindaian CT scan dan MRI sertawaktu paruh eliminasinya sekitar 5 jam. pemindaian dengan berbagai radioisotop. Indoramin adalah antagonis selektif cx, lainnya yang Pelepasan simpanan katekolamin yang tak dapatrnerniliki kegunaan sebagai antihipertensi. Urapidil ada-lah suatu antagonis cr, (sebagai efek utamanya) yang juga dibendung kadang terjadi selama tindakan operasi feok-sebagai agonis cr, lemah dan kerja agonis S-HT,^ serta romositoma; hipertensi yang timbul dapat dikendalikankerja antagonis Iemah terhadap reseptor 0,'. Di Eropa obat dengan fentolamin atau nitroprusid. Nitroprusid mempu-ini digunakan sebagai obat antihipertensi dan obat untuk nyai beberapa kelebihan antara lain karena efeknya lebihhiperplasia prostat jinak. Labetalol memiliki efek selektif mudah dititrasi dan ruasa kerjanya yang lebih singkat.cr, dan antagoistik terhadap beta; yang dibahas berikut dibawah ini. Obat neuroleptika seperti klorpromazin dan Antagonis reseptor alfa sangat bermanfaat pada pena-haloperidol merupakan antagonis reseptor dopamin yang nganan preoperatif pada pasien feokromositoma (Gambarkuat namun juga bersifat antagonis terhadap reseptor 10-4). Pernberian fenoksibenzamin dalam masa preoperatifa. Efek antagonis obat-obat ini pada reseptor cr mungkin akan membantu mengendalikan hipertensi dan cenderungikut menin'rbulkan beberapa efek sampingnya, terutama untuk mengembalikan perubahan kronik akibat kelebihanhipotensi. Antidepresan Trazodon juga memiliki kapasitas sekresi katekolamin seperti pengurangan volume plasma,unfuk menyekat reseptor cr,. jika ada. Lebih lanjut, pelaksanaan operasi menjadi lebih mudah. Dosis oral sebesar 10-20 mg/hari dapat dinaikkan Yohimbin, yakni suafu alkaloid indol, adalah suatu dengan interval beberapa hari sampai hipertensinya ter-antagonis selektif cr2. Kegunaan klinisnya tidak jelas. Se- kontrol. Beberapa dokter memberikan fenoksibenzamincara teoretis, obat ini berguna pada insufisiensi otonom pada pasien dengan feokromositoma selama 1-3 minggudengan cara rneningkatkan pelepasan neurotransmiter sebelum pembedahan. Beberapa ahli bedah lain lebih sukamelalui penyekatan reseptor cr2 presinaptik. Diduga bahwa mengoperasi pasien tanpa memberikan fenoksibenzaminyohimbin memperbaiki fungsi seksual pria; namun, bukti dan bergantung pada teknik anestesi modem untuk me-dari dugaan ini pada manusia masih terbatas. Yohimbindapat membalikkan efek antihipertensi agonis reseptor ngendalikan tekanan darah dan detak jantung selama pembedahan. Fenoksibenzamin dapat sangat bermanfaat pada pengobatar\"r jangka panjang feokromositoma yang bermetastasis atau tak dapat dioperasi. Meskipun ter- dapat sedikit bukti dengan obat-obat alternatif, hipertensi

14A / BAB 10 frin (lihat Gambar 6-5). Metirosin terutama berguna pada pasien dengan gejala feokromositoma yang bermetastasis 240 220 atau tak dapat dioperasr. 200 180 Kegawatan Hipertensi ^CD\"t60 Obat antagonis adrenoseptor cr memiliki aplikasi yang terbatas pada penanganan kegawatan hipertensi, walau- Ic pun labetalol telah digunakan pada keadaan ini (lihat E 140 Bab 11). Secara teoretis, antagonis adrenoseptor o sangat ; berrnanfaat bila peningkatan tekanan darah merupakan E$ rzo akibat dari kelebihan konsentrasi agonis cr dalam sirkulasi, contohnya pada feokromositoma, kelebihan dosis obat c simpatomin.retik, atau putus obatklonidin. Nanrun, ada obat Iain yang umulnnya lebih disukai, Karena pengalaman E(! too penting diperlukan untuk rnenggunakan fentolarnin se- cara arnan pada keadaan-keadaaan tersebut dan beberapa ,l dokter memiliki pengalaman demikian. rc)-- Bo 1 2 3 4 5 6 7 B 9101112131415 Hipertensi Kronik Minggu Anggota farnili prazosin dari antagonis selektif cx.r rneru- pakan obat-obat yang ben.nanfaat pada pengobatan hi-Gambar 10-4. Efek fenoksibenzamin (Dibenzilin) terhadap pertensi sistemik ringan sampai sedang (lihat Bab 11). Obat ini umumnya clapat diterirna derrgan baik oleh sebagianpembuluh darah pada pasien feokromositoma. Sejumlah besar pasien. Akan tetapi, manfaatnya dalam rnencegahdosis obat mulai diberikan pada minggu ketiga seperti gagal jantung sebagai monoterapi untuk hipertensi rnasihdiperlihatkan oleh kotak abu-abu. Tekanan sistolik dan dipertanyakan pada penelitian ALLHAT. Efek sampingdiastolik pada posisi terlentang ditandai dengan lingkaran utamanya adalah hipotensi postural yang dapat rnenjadikecil, dan tekanan pada posisi berdiri ditandai denqan berat setelah dosis awal nanun sangat jarang terjadi. An-segitiga dan area bergaris. Perhatikan bahwa obat penyekat tagonis alfa nonselektif tidak digunakan pada hipertensic menurunkan tekanan darah secara dramatis. Pengurangan sistemik primer. Prazosin dan obat-obatan yang serupahipotensi ortostatik, yang sangat mencolok sebelum dapat menyebabkan rasa pusing. Gejala ini mungkin tidakpemberian terapi, terjadi akibat normalisasi volume darah, terjadi akibat penurunan tekanan darah, narnun per-yakni suatu variabel yang berkurang secara bermakna pada ubahan posfural pada tekanan darah harus diperiksa se-pasien dengan hipertensi yang diinduksi feokromositoma cara rutin pada pasien yang sedang menjalani terapi l-riper-kronik. (Digambar dan diproduksi ulang atas izin, dariEngelman E, Sjoerdsma A: Chronic medical therapy for tensi.pheochromocytoma. Ann lntern Med 1061;61 :229.) Menarik bahwa penggunaan anatgonis adrenoseptorpada pasien feokromositoma dapat berespons terl-radap cr seperti prazosin tidak menimbulkan perubahan padaantagonis selektif cr, atau antagonis kanal kalsiurn biasa. lipid plasma atau peningkatan konsentrasi lipoprotein ber-Antagonis reseptor beta mungkin diperlukan setelahpenyekatan reseptor cr terjadi untuk membalikkan efek densitas tinggi (HDL) , yang dapat rnenjadi keuntungarr.kelebihan katekolamin pada jantung. Antagor-ris beta se-harusnya tidak diberikan sebelum terjadinya penyekatan Mekanisme hal tersebut tak diketahui.reseptor d. secara efektil karena penyekatan reseptor B Penyakit Vaskular Periferyang tak diimbangai secara teoretis dapat rneningkatkan Walaupun obat penyekat reseptor o telah diuji untuktekanan darah akibat peningkatan vasokonstriksi. pengobatarr penyakit oklusi vaskular perifer, belurn ada Feokromositoma jarang sekali diobati dengan meti- bukti bahwa efeknya signifikan bila perubal-ran rnorfologirosin (cr-metiltirosin),.yakni analog cr-metil tirosin. Obat membatasi aliran darah di dalam pembuluh. Kadangkala,ini merupakan inhibitor kompetitif tirosin hidroksilase dan pasien dengan fenomena Raynaud darr kondisi lain yangmenghambat sintesis dopamin, norepinefrln dan epine- menimbulkan vasospaslne reversibel yang berlebihan pada sirkulasi perifer dapat pulih dengan pern'berian fen- tolamin, prazosin, atau fenoksibenzamin, walaupun pe- nyekat kanal kalsium lebih disukai pada banyak pasien.

Kelebihan Vasokonstriktor Lokal OBAT ANTAGONIS ADRENOSEPTOR I 149Fentolamin juga digunakan untuk memulihkan vaso- otot polos, untuk menangani diabetes tipe 2 (reseptor a,konstriksi lokal yang kuat akibat infiltrasi tidak sengaja menghambat sekresi insulin), dan untuk mengobati depre- si psikiatrik. Tidak diketahui seberapa jauh pengenalanagonis c. (seperti, norepinefrin) ke dalam jaringan subkutan berbagai subtipe reseptor cr2 yang dibutuhkan untuk me-selama pemberiannya secara intravena. Antagonis alfa ngembangkan obat-obat baru yarlg selektif terhadap sub-dapat diberikan melalui infiltrasi lokal ke dalam jaringan tipe dan bermanfaat secara klinis.iskemik.Obstruksi Urin :.r'&}:-:iir.i|a::-ii;:i.-.'jt4'jlili'r;.,ii,r:;'i:::,t'.ii:::.in:j.:;ri.t,:t;:iiit-].u:\":tiiili::'!li*ii*1j*ffi:l$pHiperplasia prostat jinak adalah suatu keadaan yang i,;t lll. FARMAKOLOGI DASARumum dijurnpai pada pria tua. Berbagai teknik pembe-dahan efektif dalam mengurangi gejala perkemihan aki- OBAT.OBAT PENYEKATbat BPH; namun terapi dengan obat efektif pada banyakpasien. Mekanisme kerja obat ini dalam memperbaiki alir- R:SEPTO^R BETAan urin meliputi pemulihan parsial kontraksi otot polospada prostat yang membesar dan pada dasar kandung Antagonis reseptor beta memiliki kesamaan dalam me-kemih. Diduga bahwa beberapa antagonis reseptor a'dapat memiliki efek tambahan terhadap sel-sel di prostat, lawan efek katekolarnin pada adrenoseptor B. Obat pe-yang membantu mengurangi gejala. Sejumlah studi ter- nyekat beta menempati reseptor B dan secara kompetitifkontrol rnenunjukkan khasiat beberapa antagonis resep- rnengurangi pengikatan reseptor oleh katekolamin dantor o, pada pasien dengan BPH. Prazosin, doksazosin, dan agonis B lainr-rya. (Sedikit dari anggota grup ini, yangterazosin sernuanya bermanfaat. Obat-obat ini terutama hanya digunakan untuk keperluan penelitian, mengikatberguna pasien yang juga mengalami hipertensi. Perha-tian bermakna difokuskan pada subtipe reseptor cr yang reseptor B secara ireversibel.) Kebanyakan obat penyekatterpenting untuk kontraksi otot polos di prostat; sub- 0 yang digunakan untuk kepentingan klinis merupakantipe antagonis reseptor o,o selektif dapat meningkatkan antagonis murni; yaitu, penyekatan reseptor B oleh suaturnanfaat dan keamanan pada pengobatan penyakit ini.Seperti yang disebutkan sebelurnnya, tamsulosin juga ber- obat demikian menyebabkan tidak terjadinya aktivasimanfaat pada BPH, dan memiliki efek yang kecil terhadaptekanan darah, bila ada, pada dosis yang rendah. Obat- reseptor tersebut. Narnun demikian, beberapa di antaranyaobat ini mungkin lebih disukai pada pasien yang telah bersifat agonis parsial; yaitu, obat-obat ini menyebabkanrnengalami hipotensi postural dengan antagonis reseptor aktivasi parsial pada reseptor, meskipun aktivitasnya lebihcr, lainnya. kecil dari aktivitas yang ditimbulkan oleh obat agonisDisfungsi Ereksi penuh seperti epinefrin atau isoproterenol. Seperti yangSuatu kombinasi fentolamin dengan relaksan otot polosnonspesifik papaverin, bila disuntikkan langsung ke da- dibahas di Bab 2 agonis parsial menghambat aktivasiIam penis akan menyebabkan ereksi pada pria dengandisfungsi seksual. Reaksi fibrotik dapat timbul terutama reseptor B dengan tingginya konsentrasi katekolarnin te-pada pemberian jangka panjar-rg. Absorbsi sistemik dapat tapi menimbulkan aklivasi sedang pada reseptor tanpamenyebabkan hipotensi ortostatik; priapisrnus mungkinmemerlukan pengobatan langsung dengan agonis adreno- adanya agonis endogen. Akhirnya, bukti rnengisyaratkanseptor o seperti fenilefrin. Terapi alternatif mencakup pros-taglandin (lihat Bab 18), sildenafil dan inhibitor fosfodies- bahwa sejumlah penyekat B (mis, betoksolol, metaprolol)terase cGMP lainnya (lihat Bab 12), dan apomorfin. rnerupakan intterse pag-odniistb-eboebraatp-aobjaatrainngyaann.gMmaeknngaukralinngisiPenggunaan Antagonis Alfa, aktivitas reseptorAntagonis alfa, memiliki kegunaan klinis yang relatif se- dari hal tersebut tak diketahui.dikit. Telah ada minat eksperimental dalam mengembang- Perbedaan utanla lainnya di antara berbagai obat pe-kan antagonis yang sangat selektif untuk digunakanpada fenornena Raynaud untuk menghambat kontraksi nyekat reseptor B terletak pada afinitas relatifnya ter- hadap reseptor p, dan 0, (Tabel 10-1). Sebagian di anrara antagonis tersebut memiliki afinitas yang lebih tinggi ter- hadap reseptor p, dibanding resceptor 0r, dan selektivitas ini mempunyai implikasi klinis yang penting. Karena tidak ada antagonis reseptor 0 ya.g benar-benar spesifik terhadap reseptor [3,, selektivitasnya bergantung pada dosis; selektivitasnya cenderung berkurang pada dosis yang lebih tinggi. Perbedaan utama lainnya di antara an- tagonis B berkaitan dengan sifat farmakokinetiknya dan efek anestesi lokal yang menstabilisasi membran. Secara kimiawi, obat penyekat reseptor B (Gambar 10-5) menyerupai isoproterenol (lihat Gambar 9-3), suatu agonis kuat reseptor B.

150 / BAB 10 Propranolol -.q-?r- -cH2- NH cH(cHs)z ? \ltrl ' OH I cH2-ct-t2-o-cH3 Metoprolol qt- -o -cH2- cH- o\ /'-fr-il-- t-r-*?-.,1-?r - cH2- NH -c(cHd3 NH c(cH3)3 OH oH -.q-?r-clt - NH -cH(cH3)2 ?-.'t-!r -cH2- NH -cH(cH3)2 ? Yni.\lt on -cH2- c NH2[-,.4, OH Atenolol IH Pindolol 0 - --.r,,?t cr-r2- NH -cH(cH3)2 il ?cH3-c NH-C-CH2-CFl2-Cl-13 Labetalol AsebutololGambar 10-5. Struktur beberapa antagonis reseptor B.Sifat Farmakokinetik Antagonis Reseptor yang menunjukkan bahwa mekanisme ekstraksi hepatikBeta ini dapat menjadi jenuh. Akibat utama dari rendahnyaA. AesonpsrSebagian besar obat golongan ini dapat diserap dengan bioavailabilitas propranolol adalah bahwa pada dosis obatbaik setelah pemberian per oral; kadar puncak plasma di- yang sama maka pemberian per oral menghasilkan kadarcapai setelah 1-3 jam menelan obat. Preparat lepas-lambat obat yang jauh lebih rendah dari pencapaian kadar obatpropranolol dan metoprolol juga tersedia. dengan pemberian suntikan intravena. Karena efek lintas-B. BrolvnrtnBrlrrAs pertama ini berbeda pada setiap individu, maka terdapat perbedaan perseorangan pada pencapaian konsentrasiPropranolol mengalami metabolisme yang ekstensif di obat dalam plasma setelah pemberian propranolol perhati (lintas-pertama); sehingga bioavailabilitasnya relatif oral. Untuk alasan yang sama, bioavailabilitas terbatasrendah (Tabel 10-2). Proporsi obat yang mencapai sirku- dengan tingkatan yang berbeda-beda bagi kebanyakanlasi sistemik meningkat sesuai dengan peningkatan dosis, antagonis B kecuali betaksolol, penbutolol, pindolol, dan sotalol.

/OBAT ANTAGONIS ADRENOsEPTOR 151Tabel 10-2. Sifat berbagai obat penyekat reseptor beta. Aktivitas Kerja':\",',r,':'::-;''': selektivitas Parsial Lokal KelarutanLipid. Eliminasi :Bioavailabilitas. Rendah 3-4 jam9,__..1-r.*y19].91__--_-\".\"-.---. - -Y9 Ya s0 6-9 jam 40Atenolol 0, Tidak Tidak RendahKarteolol Tidak ada Ya RendahKarvediloll Tidak ada Tidak Tinggi 7-1 0 jam 25-3 5 4-5 jam 7ASeliprolol F' Ya Tidak Rendah 10 menil 5 jam 30Esmolol B, Tidak Tidak Rendah 3-4 jam 50 33Labetalolr Tidak ada Ya Ya Sedang 14.24 )am >90 5 jamY:Pelglgl _ ....__.___[r.r._.._ ]'dal Irli_d\"a...k...... lR:9ellqndah 3-4 jam 302 3,5-6 jam 90-lt-l9glg-1.-.-__._ I-*I.9.9.?..-_-_..-'-.-_I,.9.9I 12 jamPenbutolol Tidak ada Ya Tidak TinggiPindolol Tidak ada Ya SedangPropranolol Tidak ada Tidak Tidak TinggiSota lo! Tidak ada Rendah TidakrKarvedilol dan labetalol.iuga menyebabkan penyekatan adrenoseptor cr,'?Bioavailabilitas bergantung pada dosis.C. Drsrnreusr DAN BERSTHAN tadi sering kali mernanjang r.nelebihi waktu yang diper- kirakan c.lari c-lata rvaktu paruh.Antagonis B cepat didistribusikan dengan volurne dis-tribusi yang besar. Propranolol dan penbutolol agak ber- Farmakodinamik Obat Antagonis Reseptorsifat lipofilik dan r.rrudah melintasi sarvar darah otak (Tabel Beta10-2). Kebanl'akan antagorris [] umumnva r.nemiliki rvaktu Kebanvakan efek obat golongan ini timbul akibat peng-paruh antara 3-10 jam. Pengecualian utar.na untuk hal ikatan atau penvekatan pada reseptor B. Narnun, beberapaini adalah esmolol, yang cepat dihidrolisis dan rnemiliki kerjanya timbul karena 6fek lain, termasuk aktivitas par- sial agonis pada reseptor B dan kerja anestesi lokal, yangwakbu paruh sekitar 10 rnenit. Propranolol dan rnetopro- membedakannya dari penyekat p lain (Tabel 10-2).lol dir.netabolisme secara ekstensif di hati, dengan sedikitsekali obat utuh yang muncul di dalam urin. Genotipe si- A. Erex Trnsaoap Srsruu Knnorovnsxurnntokronr P450 2D6 (CYP2D6) rnerupakan penentu utarnaterjadinya perbedaan antar individu dalam bersihan plas- Obat penyekat beta yang diberikan dalan'r jangka panjangrna metoprolol (lihat Bab 4). Pemetabolisrne yang buruk rnenurunkan tekanan daral-r pada pasien hipertensi (lihatrnenyebabkan konsentrasi plasma metoprolol rneningkat Bab 11). Mekanisme-mekanisme yang terlibat belurn sepe-tiga sarnpai sepuluh kali lipat setelah pernberian per oral nuhnya dimengerti namurl kemungkinan rnencakup efekdibandingkan pernetabolisnre yang ekstensif. Atenolol, se- pada jantung dan pembuluh darah, supresi sistem renin-liprolol, dan pindolol dirnetabolisme lebih sedikit. Nadolol angiotensin, dan rnungkin efek pada sistern saraf pusatdiekskresi secara utuh ddlarn urin dan rnernpunyai waktu atau di tempat lain. Sebaliknya, dosis biasa obat-obat iniparuh terpanjang di antara antagonis 0 yarg ada (sampai biasanya tidak menyebabkan hipotensi pada individu yang sehat dengan tekanan clarah yang normal.24 jam). Waktu paruh tradolol ini akan mernanjang padagagal ginyal. Waktu pengeluaran obat seperti propanolol Efek antagonis reseptor beta menonjol pada jantungdapat mernanjang bila acla penyakit hati, berkurangr\"rya (Garnbar 10-5) dan sangat berguna ur-rtuk pengobatan angina (lihat bab 12) clan gagal jantung kronik (lihat Bab 13)aliran darah ke dalar.n hati, atau l-rambatan terhadap enzimhati. Perlu dicatat bahwa efek farmakodinar.nik obat-obat

152 / BAB 10 'd:fru,ff' 1 pg/kg epinefrin I 1 pg/kg epinefrin * Dayakontraktil jantung &r200 fIel€nan I(mamrteHris1)OOl- | trffi r Aliran aorta OL (Umenit)Frekuensi Ltoo 1 menit denyut I jantung tl 100 L (denyuV menit)Gambar 10-6. Efek penyuntikan epinefrin pada seekor anjing yang dibius sebelum dan setelah pemberianpropranolol. Dengan keberadaan obat penyekat reseptor p, epinefrin tidak lagi memperkuat daya kontraksi(diukur dengan suatu alat regang yang dilekatkan pada dinding ventrikel) maupun meningkatkan frekuensidenyut jantung. Tekanan darah masih naik akibat epinefrin karena vasokonstriksi tidak terhambat.(Diproduksi ulang atas izin, dari Shanks RG: The pharmacology of p sympathetic blockade. Am J Cardiol1965;18:312.)dan infark miokard yang terjadi setelahnya (lihat Bab 14). Di pihak lain, banyak pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) dapat mentoleransi obat ini de-Efek inotropik dan kronotropik negatif dapat diperkirakan ngan cukup baik contohnya, pada pasien yang juga meng-dari peran adrenoseptor pada pengaturan fungsinya. alami penyakit jantung iskemik, keuntungannya dapat Perlambatan konduksi atrioventrikular dengan per- lebih banyak daripada resikonya.panjangan interval PR berhubungan dengan penyekatan C. Erex PADA MArAadrenoseptor pada nodus atrioventrikel. Pada sistem vas- Beberapa obat penyekat p mengurangi tekanan intra-kular, penyekatan reseptor p bertolak belakang dengan okular, terutama pada pasien glaukoma. Mekanisme yangvasodilatasi yang diperantarai B' Keadaan ini awalnya biasa dilaporkan adalah penurunan produksi aqueousakan meninggikan tahanan perifer secara akut dari efek humor. (lihat Farmakologi Klinik dan Boks: Pengobatanperantaraan reseptor o sepihak karena sistem saraf sim-patis melepaskan impuls sebagai respons terhadap penu- Glaukoma).runan tekanan darah akibat pengurangan curah jantung.Obat penyekat p, dan nonselektif mengantagonisasi pe- D. Er:x Meraaolrr DAN ENDoKRINlepasan renin yang ditimbulkan oleh sistem saraf simpa- Antagonis reseptor beta seperti propranolol menghambattis. Secara umum, meskipun efek akut obat-obat ini dapat stimulasi lipolisis oleh sistem saraf simpatis. Efeknya ter-mencakup peningkatan resistensi perifer, namun pembe- hadap metabolisme karbohidrat kurang jelas, walaupunrian obat ini dalam jangka panjang menyebabkan penu-runan resistensi perifer pada pasien dengan hipertensi. glikogenolisis di hati manusia setidaknya terhambat se-Mekanisme penyesuaian ini masih belum jelas. bagian setelah terjadinya penyekatan reseptor 0r. NamunB. Erer Tenxnolp Selunnn Penrulplslru demikian, glukagon adalah hormon utama yang diguna- kan untuk mengatasi hipoglikemia. Belum jelas seberapaPenyekatan reseptor F, pada otot polos bronkus dapat jauh antagonis B mengganggu pemulihan hipoglikemia,meninggikan tahanan aliran udara, terutama pada pasien namun penggunaannya harus berhati-hati pada pasienasma. Antagonis reseptor beta, seperti metoprolol dan diabetes dependen-insulin. Hal ini terutama penting pada pasien diabetes dengan cadangan glukagon yang tidakatenolol memberikan beberapa keuntungan ketimbang an- adekuat dan pada pasien yang telah diangkat pankreasnyatagonis p nonselektif bila penyekatan reseptor 0, jantung karena katekolamin dapat menjadi faktor utama dalamdiinginkan dan penyekatan B, tidak diinginkan. Namun, menstimulasi pelepasan glukosa dari hati sebagai responsbelum tersedia saat ini antagonis selektif 9' yang betul- terhadap hipoglikemia. Obat-obat yang selekLif untukbetul spesifik untuk menghindari sepenuhnya interaksi reseptor P, kurang begitu menghambat pemulihan hipo-dengan adrenoseptor 0r. Akibatnya obat-obat ini secara glikemia. Antagonis reseptor beta lebih aman digunakanumum jangan digunakan pada pasien asma.

pada pasier\"l dengan diabetes tipe 2 tersebut yang tidak IOBAT ANTAGONIS ADRENOSEPTOR 153rnengalami episode hipoglikemia. OBAT SPESIFIK (Lihat Tabel 10-2.) Penggunaar-r jangka panjang antagonis adrenoseptor B Propranolol adalah prototipe obat penyekat B. Sepertimenyebabkan peninggian kadar lipoprotein berdensitas yang diuraikan sebelumr-rya, bioavailabilitas obat ini rendah dan bergantung pada dosis Bentuk sediaan kerjasangat rendah (VLDL) plasrna dan penurunan kadar panjang dari propranolol sudah tersedia; sehingga per-HDL kolesterol. Kedua perubahan kondisi tersebut po- panjangan masa absorbsi obat ini dapat terjadi di atas 24tensial ditakuti karena kaitannya dengan risiko penyakitkardiovaskular. Walaupun kadar lipoprotein berdensitas jam. Efek obat ini terhadap reseptor a dan muskarinikrendah (LDL) urnumnya tidak berubah, namun terdapatvariasi penurunan rasio kolesterol HDl/kolesterol LDL tidak berarti; namun, obat ini dapat rnenyekat sejumlah re-yang dapat meningkatkan risiko penyakit jantung ko- septor serotonin di otak, meskipun makna klinisnya belumroner. Perubahan tadi cenderung terjadi baik dengan jelas. Tidak diternukan kerja agonis parsial pada reseptorobat penyekat reseptor B selektif maupun nonselektif,walaupun mungkin lebih jarang terjadi pada penyekat B Byang memiliki aktivitas simpatomimetik intrinsik (agonis Metoprolol, atenolol, dan beberapa obat lainnyaparsial). Mekanisrne antagonis reseptor B dalarn menim- (Tabel 10-2) adalah anggota grup selektif-F,. Obat-obatbulkan perubahan ini tak dimengerti, meskipun perubahan ini mungkin lebih arnan pada pasien yang rnengalarni bronkokonstriksi akibat pemberian propranolol. Karenasensitivitas terhadap kerja ir-rsulir-r dapat ikut berperarr. selektivitas terhadap 0,-nya bersifat sedang, pemakaianE. Ersx vANG TIDAK BrRHusulrclN DENGAN Psnyrrrrnnr obat-obat ini pada pasien dengan riwayat asrna tetap ber- hati-hati. Akan tetapi, pada pasien-pasien tertentu denganBera penyakit paru obstruktif kronik, keuntungan obat dapat lebih banyak daripada resikonya, contohnya, pada infarkAktivitas agonis parsial B jelas sekali pada obat penyekat miokard. Antagonis selektif-p, rnungkin lebih disukai pada pasien dengan diabetes atau penyakit vaskular pe-B yang disintesis pertarna kali, dikloroisoproterenol. rifer bila terapi dengan suatu penyekat B diperlukan ka- rena reseptor F, mungkin penting di hati (pemulihan hi-Diduga bahwa penundaan sejumlah aktivitas sirnpa- poglikemia) dan pen'rbuluh darah (vasodilatasi).tornirnetik intrinsik rnenguntungkan untuk mencegahtinbulnya efek merugikan seperti tercetusnya asma atau Nadolol adalah obat yang berguna karena masa ker-bradikardia berat. Pindolol dan agonis parsial lairurya janya yang sangat lama; cara kerjanya mirip dengan caradijabarkan pada Tabel 10-2. Belum jelas seberapa jauh nilai kerja timolol.klinis agonis parsial ini. Selain itu, obat-obat ini mungkintidak seefektif antagonis rnurni sebagai pencegahan se- Timolol adalah obat nonselektif tanpa aktivitas anes-kunder infark miokard. Akan tetapi, obat-obat ini dapat tetik lokal. Efek penurun tekanan intraokularnya sangat baik bila diberikan secara topikal pada rnata. Levobulonolbermanfaat pada pasierr dengan gejala bradikardia atau (nonselektif) dan betaksolol (selektif-B,) jrgo digunakanbronkokonstriksi yang berespons dengan obat arrtagonis untuk penggunaan topikal di mata pada glaukoma; be-adrenoseptor p, hanya jika obat-obat tersebut sangat taksolol mungkin kurang begitu menginduksi bronko- konstriksi daripada antagonis nonselektif. Karteolol ada-diindikasikan untuk keadaan klir-ris tertentu. lal-r antagonis reseptor B nonselektif. Kerja anestesi lokal yang juga dikenal sebagai kerja Pindolol, asebutolol, karteolol, bopindolol,* okspre-\"menstabilkan membran\", merupakan efek yang rnenonjol nolol,* seliprolol,* dan pehbutolol cukup menarik karena obat ini merniliki aktivitas agonis p parsial. Obat ini efek-dari beberapa penyekat p (Tabel 10-2). Kerya ini terjadiakibat penyekatan anestesi lokal tipikal pada kanal na- tif digunakan untuk kasus besar kardiovaskular dengan grup penyekat B ftipertensi dan angina). Walaupuntrium dan dapat didemonstrasikan secara eksperirnental agonis parsial ini rnemperkecil kemungkinan tirnbulnyapada neuron, otot jantung, dan utembran otot rangka bradikardia dan abnorr.nalitas lipid plasrna daripada obatyang disolasi. Namun efek ini tak begitu berperan se- antagonis murni, namun keseluruhan rnanfaat klinik ak-telah pernberian obat ini secara sistemik karena kadar tivitas sirnpatornimetik intrinsik ini masil-r belum pasti.dalarn plasma yang tercapai rnelalui cara tersebut terlalu Pindolol dapat rnernpotensiasi kerja antidepresan biasa,rendah untuk menimbulkan efek anestesi tadi. Penyekat kemungkinan n-relalui kerja penjalaran sinyal serotonin.p penstabilisasi rnembran ini tidak digunakan secara to-pikal di rnata karena anestesi lokal di komea sangat tidak *Ticlak tersedia di Amerika Serikat.diinginkan. Sotalol merupakan antagonis reseptor B non-selektif yang tidak merniliki kerja anestesi lokal namunrnemiliki efek antiarihnia kelas III, yang menunjukkan ke-marnpuamrya rnenyekat kanal kaliurn (lil'rat Bab 14).

154 / BAB 10 Seliprolol adalah antagonis selektif-p, dengan kapasi- tirotoksikosis, hipertensi perioperatif, dan iskemia mio_ tas mengaktifkan reseptor 0, sedang. Bukti-bukti terbatas kard pada pasien yang sakit akut. menunjukkan bahwa seliprolol memberikan efek samping bronkonstriksi yang lebih ringan pada asma dan bahkan Butoksamin adalah obat hasil penelitian yang selektif memperkuat bronkodilatasi. Asebutolol juga merupakan terhadap reseptor 0r. Obat penyekat F, yang selektif belum antagonis selektif-B, perlu dikembangkan karena aplikasi klinisnya tidak jelas; tak ada satupun yang tersedia untuk kegunaan klinis. Labetalol adalah antagonis adrenoseptor reversibelyang tersedia dalam benfuk campuran rasemat dari dua tf,*fiig$Stii\"it$i*S#ii:ll:?B.il$ij1i:i-.ri,,i,l#J:1+rr j'r:tii:r:.\";ir$;f-.:pasangan isomer kiral (molekulnya mempunyai 2 pusatasimetris). Isomer (S,S)- dan (R,S)- hampir tidak aktif, ffi IV. FARMAKOLOGI KLINIK OBAT.OBAT PENYEKATisomer (S,R)- merupakan penyekat u kuat, dan isomer RESEPTOR BETA(R,R)- sebagai penyekat F yang kuat. Afinitas labetalolterhadap reseptor cr lebih kecil dari afinitas fentolamin, Hipertensitetapi obat ini bersifat selektif-cr,. Potensi penyekat p-nyarupanya lebih rendah dari potensi propranolol. Hipotensi Obat-obat penyekat adrenoseptor p telah terbukti efek_akibat labetalol disertai efek takikardia yang lebih ringan tif dan ditoleransi dengan baik pada hipertensi. Walau-dibanding takikardia yang terjadi akibat fentolamin danpenyekat o lainnya. pun kebanyakan pasien hipertensi berespon clengan obat penyekat B saja, namun obat ini sering ditambah clengan Karvedilol, medroksalol,* dan busindolol* adalah suafu diuretik atau suatu vasodilator. Meskipun waktu paruh kebanyakan antagonis B ini singkat, obat ini tetapantagonis reseptor p nonselektif dengan sejumlah kemam- diberikan sekali atau dua kali sehari dan masih mempunyaipuan untuk menyekat reseptor adrenergik-cr,. efek terapi yang adekuat. Labetalol, yang bersifat antago- nis kompetitif a, dan B, efektif juga pada hipertensi, walau- Karvedilol mengantagonisasi kerja katekolamin lebih pun peran sebenarnnya masih harus dipastikan. Kegunaankuat pada reseptor p ketimbang pada reseptor cr. obat-obat ini dibahas secara mendetail di Bab 11. Obat ini memiliki waktu paruh selama 6-8 jarn. Kar- Terdapat sejumlah bukti bahwa obat-obat pada kelasvedilol dimetabolisme secara ekstensif di hati dan terjadimetabolisme kedua isomernya secara stereoselektif. Ka- ini mungkin kurang efektif pada orang berkulit hitamrena metabolisme (R)-Karvedilol dipengaruhi oleh poli- dan lansia. Akan tetapi perbedaan ini relatif kecil danmorfisme pada aktivitas sitokrom P4S0 2D6 dan olehobat yang menghambat aktivitas enzim ini (seperti kui- dapat tidak berlaku bagi setiap individu. Karena efek obatnidin dan fluoksetin), interaksi obat dapat terjadi. Karve- terhadap tekanan darah mudah diukur, hasil pengobat-dilol tampaknya juga mengurangi peroksidasi lipid yang an sesuai indikasi obat tersebut dapat dideteksi dengandiinisiasi radikal bebas oksigen dan menghambat mito- mudah pada setiap pasien.genesis otot polos vaskular yang tak bergantung pada Penyakit Jantung tskemikpenyekatan adrenoreseptor. Efek-efek tersebut dapat men- Penyekat adrenoseptor beta mengurangi frekuensi se-jadi keuntungan klinis obat ini pada pengobatan gagal rangan angina dan memperbaiki toleransi latihan pada banyak pasien angina (Bab 12). Kerya obat ini berkaitanjantung kronik Qihat Bab 13). Esmolol adalah antagonis adrenoseptor selektif-p, dengan penyekatan reseptor p jantung sehingga kerjayang bekerja sangat singkat. Struktur esmolol mengan- janfung menurun dan mengurangi kebutuhan oksigen.dung satu ikatan ester; enzim esterase dalam sel darah Perlambatan dan pengaturan denyut jantung akan mem-merah cepat sekali memetabolisme esmolol menjadi suatu beri keuntungan klinis (Gambar 10-Z). Sejumlah besarmetabolit yang berafinitas rendah terhadap reseptor p. penelitian berskala-besar menunjukkan bahwa penggu-Akibabrya, waktu paruh esmolol menjadi singkat (sekitar naan jangka panjang timolol, propranolol, atau metopro-10 menit). OIeh sebab itu, selama infus esmolol diberikan lol pada pasien yang menderita infark miokard dapatterus-menerus, kadar keadaan mantap (steady-state) akancepat dicapai, dan kerja terapeutik obat cepat pula ber- memperpanjang harapan hidup (Gambar 10-8). pada saatakhir bila infusnya dihentikan. Esmolol berpotensi aman ini, sejumlah data mengenai penggunaan obat selain ke-dibanding antagonis yang bekerja lebih lama pada pasien tiga obat antagonis adrenoseptor B atas indikasi penyakityang sakitnya kritis dan membutuhkan antagonis adre- ini kurang meyakinkan. Hal yang penting adalah bahwa survei atas banyak populasi mengindikasikan kurang_noseptor-p. Obat ini bermanfaat dalam mengendalikan nya penggunaan antagonis reseptor B, dan menyebabkan morbiditas dan mortalitas yang seharusnya tak te4acli.aritmia supraventrikular, aritmia yang dikaitkan dengan Selain itu, antagonis adrenoseptor B sangat diindikasikan*Tidak tersedia di Amerika Serikat

IOBAT ANTAGONIS ADRENOSEPTOR 155 Drama Komedi Dokumenter 110Ecf )(c!f5e0I''6c q)rJa 0)LL 7050 30 50 70 90 110 10 Waktu (menit)Gambar 10-7. Frekuensi denyut jantung pada seorang pasien dengan penyakit jantungiskemik, yang diukur dengan telemetri ketika menonton televisi. Pengukuran dimulai satujam setelah menerima plasebo (garis di atas, hitam) atau 40 mg oksprenolol (garis bawah,abu-abu), yakni suatu antagonis B nonselektif dengan aktivitas agonis parsial. Frekuensidenyutjantungtakhanyaberkurangolehobatini padapercobaanini;namunvariasinyajuga lebih sedikit sebagai respons terhadap stimulus. (Dimodifikasi dan diproduksi ulangatas izin, dari: Taylor 5H: Oxprenolol in clinical practice. Am J Cardiol 1983;52:34D.)pada fase akut infark nliokard. Pada keadaan ini, kon- dalarn mengobati gagal jantung kronik pada pasien-traindikasi relatifnya rnencakup bradikardia, hipotensi, pasien tertentu. Meskipun pemberian obat-obat ini dapatgagal ventrikel kiri derajat sedang atau berat, syok, blok memperparah gagal jantung kongestif akut, penggunaanjantung, dan penyakit saluran napas akbif. Diduga bahwa jangka panjang dengan hati-hati dan peningkatan dosispolimorfisme tertentu pada gen adrenoseptor F, dapatmemengaruhi harapan hidup pasien yang menerima obat E '30antagonis setelah mengalami sindrom koroner akut. ?-gAritmia Jantung C .25Antagonis beta seringkali efektif pada pengobatan aritmiasupraventrikular dan ventrikular (Bab 14). Diduga bahwa :g ,20membaiknya harapan hidup setelah episode infark rnio- E ,15kard pada pasien yang menggunakan antagonis B (Gambar10-8) terjadi karena supresi aritmia, namun hal ini belurn to)dibuktikan. Dengan meningkatkan masa refrakter nodusAV, antagonis B memperlambat kecepatan respons ven- v ,10trikel pada atrial flutter dan fibrilasi atrium. Obat ini jugadapat mengurangi pula denyut ektopik ventrikel, terutama ct)bila aktivitas ektopik ditimbulkan oleh katekolamin. Sota-lol memiliki efek antiaritmia tambahan dengan menyekat { ,05kanal ion selain menyekat reseptor beta; hal ini dibahas diBab 14. ,00Gagal jantung 0122436486072Uji klinis telah menunjukkan bahwa setidaknya tiga anta- Waktu (bln)gonis B-metoprolol, bisoprolol, dan karvedilol-efektif Gambar 10-8. Hubungan antara penggunaan penyekat p dengan tabel angka kematian akibat berbagai sebab selama 5 tahun pada 1884 pasien yang mengalami infark.miokard. Pasien dipilih secara acak untuk menggunakan plasebo (garis putus-putus) atau timolol (garis utuh). (Diproduksi ulang atas izin, dari Pederson TR: Six-year follow up of the Norwegian multicenter study on timolol after acute myocardial infarction. N Engl J Med 1985;313:1055.)

156 / BAB 10 secara bertahap pada pasien lrang dapat mentoleransinya epinefrirr atau pilokarpin pada glaukoma suclut terbukadapat memperpanjang harapan hidup. Meskipun nreka- dan jauh lebih baik ditoleransi oleh kebanyakan pasien.nismenya belum pasti, efek nrerrguntungkatr sepertinyaterjadi pacla remodelling miokard dan karena berkurarrg- Urrtuk dosis lokalnya cukup sebesar.l nrg, dilanclirrg dosisnya resiko kematian rnendadak (lihat Bab j3). sistemik unfuk pengobatarr h.ipertensi atau angiua. yarrgGangguan Kardiovaskular Lain rurencapai 10-60 mg. Walaupun demikian pada l.rasien yangAntagorris reseptor beta temyata menirrgkatkarr isi se- ciiserap dari nrata c.lap:at menyelrab_kurrcup pada pasien dengan kardiomiopati obstruktif. peka, timolol yangEfek yarrg nenguntungkan ini diperkirakarr berasal clari kan efek sanrping serius pada jantung dan saluran napas.perlambatan ejeksi ventrikel dan penurunan tahanarr alirankeluar. Alrtagonis beta bennanfaat pada aueurisnta aorta Timolol topikal dapat berinteraksi derrgan verapanril vangdissekans gulla ulenLlrunkan laju kenaikan tekanau sisto- diberikan per oral dan menirrgkatkan resiko te{aclinvalik. Antagonis beta juga berguna pada pasien l.reresiko ter-tenhl unfuk mencegah akibat yang tak diinginkan setelah blok jarrtung.rnerrjalani pernbedahan nonkardiak. Betaksolol, karteolol, levobunolol, dan rnetipranololGlaukoma (Lihat Boks: pengobatanGlaukoma) adalah antagorris reseptor f) yang baru diakui untuk peng_Pemberian sistemik obat penyekat p untuk irrdikasi lain otratan glaukot-ua. Betaksolol mem punyai kelelriha n karenaditer-nukarr secara tidak serrgaja untuk urengurangi tekarran Lrersifat selektif terhadap [],; dan selrerapa jauh keurrtungarrintraokular pada pasien glaukor.r.ra. Kemudian clibuktikan ini dapat mengur.angi efek sampirrg sistenrik nrasih c{iteliti.pula bahwa pemberian topikalnya juga dapat merlurun- Seurua obat tacli rrampaknl'a meurperparah gejala paru-kan tekanan intraokular. Nlekanisn\"re denrikian nanrpak- palu pada beberapa pasien.nya melibatkan petlurunan produksi aqueous humor daribadan siliaris, yarlg secara fisiologi diaktifkan oleh cAN4p. HipertiroidismeTimolol dau antagonis p terkait cocok untuk penggunaanIokal pada r\"nata karena ketiadaan sifat anestetik lokal. Kha- Kerja katekolamin 1'al1g berlebihan nterupakan suatusiat anatgouis beta nampaknya sebanding clengan khasiat aspek penting terhadap patofisiologi hiper1j1si4ir,\"r.r., terutanra yang berhubnngarr dengan jantung (lihat Bab 38). Arrtagonis B menriliki efek bermarrfaat pacla kondisi der.nikiarr. Efek yang merrguntr.trrgkan ini diduga ber.hu_ bungarr derrgan penyekatan adrenoseptor clarr nrungkirr sebagian berhubungarr clerrgarr r-uenghambat konversi ti- roksin merrjadi triiodotironin di perifer. Efek terakhir ini berbeda untrrk setiap antagonis []. propranolol telah sering digunakarr pada pasien clerrgan tlnyoitl stolrrr (hipsrlilei_ PENGOBI\TAN GLAUKOMAGlaukoma adalah penyebab utama kebutaan dan sangat Karena tekanan intraokular merupakan fungsi kese_menarik secara farmakologis karena bentuk kronisnya imbangan antara cairan yang masuk dengan aliran keluarmasih dapat diobati dengan obat-obatan. Manifestasi dari bola mata, strategi pengobatan glaukoma sudut sem-pertama adalah peningkatan tekanan intraokular tanpa pit dibagi menjadi dua kelas: mengurangi sekresi aqueousgejala. Tanpa pengobatan, maka peningkatan tekanan humor dan memperbanyak aliran keluar aqueous humor.intraokular ini akan merusak retina dan nervus optikus, Lima grup umum obat-kolinomimetik, agonis, penyekatdengan penyempitan lapang pandang dan akhirnya kebu-taan. Tekanan intraokular mudah diukur sebagai bagian B, analog prostaglandin Fru dan diuretik-berguna untuk mengurangi tekanan intraokular dan sehubungan denganrutin pemeriksaan oftalmologi. Ada dua tipe glaukoma strategi pengobatan yang nampak pada Tabel l0-3.yang dikenal: sudut terbuka dan sudut tertutup (atau sudut Dari kelima grup obat yang tertera pada Tabel 10_3,sempit). Bentuk sudut tertutup berhubungan dengan bilik analog prostaglandin pularitasnya terletak dan penyekat fJ paling dikenal. po_depan mata yang dangkal, dan iris yang berdilatasi dapat pada kenyamanan (dosisnya hanyamenutup jalan aliran keluar pada sudut antara korneadan badan siliaris (lihat Gambar 6-9). Bentuk ini biasanya 1-2 kali sehari) dan relatif tidak ada efek samping (kecuali,akut dan menimbulkan nyeri sesuai dengan peningkatan pada kasus penyekat p, pada pasien dengan asma atau pacutekanan, yang harus segera diatasi atas dasar kegawatan jantung (pacemaker) atau gangguan konduksi). Obat lain yang dapat pula menurunkan tekanan intraokular meliputidengan obat atau dicegah dengan operasi pengangkatan prostaglandin E, dan marijuana. pemakaian obat pada glaukoma sudut sempit akut terbatas pada obat kolino_sebagian iris (iridektomi). Bentuk glaukoma sudut terbuka mimetik, asetazolamid, dan agen osmotik sebelum operasi.merupakan kondisi kronis, dan pengobatan umumnya se- Mula kerja obat-obat ini terlalu lambat pada situasi ini.cara farmakologis.

/OBAT ANTAGONIS ADRENOSEPTOR 157Tabel 10-3. Obat-obat yang digunakan untuk glaukoma sudut terbuka. Mekaniime Cara PemberianKolinomimetik Kontraksi otot siliaris, membuka anyaman Tetes topikal atau gel, insersi lepas Pilokarpin, karbakol, fisostigmin, trabekula; meningkatkan aliran keluar lambat plastik film ekotiofat. demekarium Meningkatkan aliran keluar Tetes topikalAgonis alfa Menurunkan sekresi cairan Tidak selekti{ Topikal setelah operasi laser pada mata Epinefrin, dipivefrin Topikal Selektif-a lfa, Menurunkan sekresi cairan dari epitel Tetes topikal Apraklonidin siliaris Brimodinin Menurunkan sekresi karena tidak ada TopikalPenyekat Beta Timolol, betaksolol, karteolol, HCO3- levobunolol, metipranolol Oral; penghambat karbonat anhidrase aktif OralDiuretik Dorzolamid, brinzolamid topikal pada uji klinik Asetazolamid, diklorfenam id, Meningkatkan aliran keluar Topikal metazolamidProstaglandin Latanoprost, bi matoprost, travoprost, unoprostonedisme berat); obat ini cligurrakarr secara hati-hati pada kecil angka mortalitas akibat perdarahatr pasien sirosis.pasien derrgan kondisi demikiarr unhlk n-rengendalikan Kor-rrbinasi naclolol den gan isosorbicl ntononi tra t ta rn pak- nya lebih efektif ketimlrarrg skleroterapi dalam mencegahtakikardia supraventrikel yarrg serirrg mencetuskan gagal perclarahatr ulang pada pasien ),ang telah melgalar-rri per-jantung. darahan sebelur-rrrrya dari varises esofagus. KombinasiPenyakit Neurologis ligasi barrd varises dengan arrtagonis p mungkirr lebihBeberapa penelitian menunjukkan efek nrenguntungk.'rn efektif,dari proprarrolol dalam mengurangi frekuensi dan irrten-sitas sakit kepala migren. Anatagonis reseptor B laimya PEMILIHAN OBAT ANTAGONISyang memiliki khasiat pencegaharr meliputi metoprolol ADRENOSEPTOR BETAdan juga mungkin atenolol, tinrolol, dan nadolol. Meka-nisme kerjan),a belurn diketahui. Karena aktivitas sinrpa- Propranolol adalah obat baku ur-rtuk pembanding anta-tis dapat memperkuat tremor otot rangka, tidak mengl-re- gonis beta baru yang akan c-ligunakan secara sistemik. De-rankan jika antagonis p clapat r-neredakan trentor tertentu ngan pemakaian yang luas selanta lrertahun-tahurr, obat(lihat Bab 28). Manifestasi somatik kecemasan juga beres-porr dengan baik terhadap dosis rendah propranolol, ter- ini terbukti auran dan efektif untuk berbagai inclikasi.utanra sebagai pencegal'ran. Contol-urya, keunturrgan obatini dijumpai pada musisi yang rnengalami kecemasarr saat Karena sebagian kerja antagonis B dapat berhubungantampil ('demarn panggung'). Propranolol dapat ikut ber- dengan beberapa efek lairr, diharapkan agar jangan terjadiperarl pada pengobatan gejala putus obat (alkohol) pada tumparrg tirrclih urrtuk semua aplikasi. Contohnya, hanyasejumlah pasien. antagonis [] yang clikenal efektif untuk gagal jantung sta- bil atau teral.ri pencegahan setelah infark miokard, harusKegunaan Lain digunakarr untuk irrdikasi tersebut. Iifek merrguntungkan satu obat untuk indikasi tertentu clapat tidak dirnilikiAntagonis lreta ternyata dapat r-nenurunkan tekanan obat lain dalar.n kelas yang santa. Adanya kelebihan atauvena porta pada pasien dengarr sirosis. Terbukti bahn,aproprarrolol dan nadolol rtrenururrkan irrsiderrs serallgan kekurarrgan antagonis reseptor [} ya.g bersifat agonispertanra perdaraharr dari varises esofagus dan mernper- parsial belum dapat dipastikan manfaat klinisnya, meski- pun bukti terkini mengisyaratkerrr bahwa obat ini kurang efektif sebagai perrcegaharr sekuncier irrfark miokard dibandiugkan antagorris nru rni.

158 / BAB 10TOKSISITAS KLINIS OBAT ANTAGONIS obat penyekat p, dekompensasi jantung dapat terjadi. Jadi, perhatian utama harus ditujukan terhadap penggunaanRESEPTOR BETA antagonis reseptor B pada pasien dengan gagal jantung ter- kompensasi meskipun penggunaan obat ini dalam jangkaSejumlah efek toksik ringan propranolol telah dilapor-kan. Ruam kulit, demam, dan manifestasi alergi obat lain- panjang dapat memperpanjang harapan hidup pasien.nya jarang terjadi. Efek SSP mencakup sedasi, gangguan Efek samping yang mengancam jiwa pada jantung akibattidur, dan depresi. Jarang sekali te4adi reaksi psikotik. antagonis beta dapat diatasi langsung dengan isoprote-Penghentian penggunaan obat penyekat B pada pasien renol atau glukagon (glukagon memacu jantung melaluiyang menunjukkan gejala depresi harus betul-betul diper- reseptor glukagon yang tidak disekat oleh antagonis p),timbangkan bila diperlukan secara klinis. Ada pernyataan tetapi tak berarti cara ini tak memiliki resiko. Dosis anta-bahwa obat antagonis reseptor p dengan kelarutan lipid gonis p yang sangat kecil (misalnya, 10 mg propranolol)yang rendah kurang menimbulkan efek samping SSP dapat menimbulkan gagal jantung berat pada individudibandingkan dengan obat lain yang kelarutan lipidnya yang sangat peka. Penyekat beta dapat berinteraksi de-tinggi (lihat Tabel 10-2). Penelitian lebih lanjut untuk mem- ngan antagonis kalsium verapamil; hipotensi berat, bradi-bandingkan efek samping SSP ini perlu dikembangkan kardia, gagal jantung, dan abnormalitas konduksi jantung semuanya telah dilaporkan. Efek samping tadi bahkansebelum membuat suatu rekomendasi meskipun cukup dapat muncul pada individu yang peka ketika menggu.beralasan untuk menguji nadolol atau atenolol pada se- nakan penyekat B topikal (oftalmik) dan verapamil perorang pasien yang mengalami efek SSP yang tak menye- oral.nangkan dengan penyekat B lainnya. Beberapa bahaya dikaitkan dengan penghentian men- Efek samping utama obat antagonis reseptor B ber- dadak terapijangka panjang dengan antagonis beta. Bukti-hubungan dengan akibat penyekatan p yang sudah dapat bukti rnenunjukkan bahwa pasien dengan penyakit jantungdiduga sebelumnya. Penyekatan reseptor beta, yang ber- iskemik dapat memiliki resiko yang lebih tinggi bila obatkaitan dengan penggunaan obat-obat nonselektif umum- penyekat B dihentikan tiba-tiba. Mekanisme efek ini tidak jelas tetapi mungkin melibatkan \"up-regulation\" jumlah re-nya memperparah bakat asma dan bentuk lain dari septor B. Sampai ada bukti yang lebih baik rnengenaiobstruksi saluran napas, dan hal ini tak dialan'ri individu besar resiko, sangat dianjurkan untuk menghentikan obatnormal. Asma yang relatif ringan sekalipun dapat menjadi ini secara bertahap ketimbang menghentikannya tiba- tiba bila pemberian obat ini harus dihentikan, terutamaberat setelah penggunaan penyekat B ini. Akan tetapi,karena obat ini memiliki potensi menyelamatkan hidup obat-obatan dengan waktu paruh yang singkat sepertipada kasus penyakit kardiovaskular, pertimbangan propranolol dan metoprolol.matang harus diberikan untuk uji terapeutik individu padapasien, misalkan pasien dengan penyakit paru obstruktif Insidens episode hipoglikemi pada diabetes yang di-kronik yang memiliki indikasi kuat untuk rnenggunakan cetuskan oleh obat penyekat-B tidak diketahui. Akan te-penyekat p. Karena obat selektif-p, kurang memberikan tapi, antagonis B sebaiknya tidak digunakan pada pasienefek pada saluran napas dibanding antagonis B nonselektif, diabetes dependen-ir-rsulin yang sering mengalami reaksiobat tersebut harus digunakan dengan hati-hati juga, hipoglikemi jika rnasih ada pilihan obat lain. Antagonisatau paling tidak pada pasien dengan saluran napas yang selektif beta, rnemberi beberapa keuntungan pada pasienreaktif. Obat antagonis seleklif-beta, ini umumnya dito- tadi karena pemulihan hipoglikemia akan lebih cepatleransi dengan baik pada pasien yang menderita penyakit dibanding pasien diabetes yang mendapat antagonisvaskular perifer ringan sampai sedang, namun perhatian adrenoseptor 0 yang nonselektif. Terdapat keuntungan yang bermakna dari obat ini pada pasien diabetes setelahterutama tertuju pada penyakit vaskular berat atau kelain- mengalami infark miokard sehingga keseimbangan antaraan vasospastik. keuntungan dan resiko harus dievaluasi pada masing- Penyekat reseptor beta rnenekan kontraktilitas dan ek- masing individu.sitabilitas miokard. Pada pasien dengan fungsi miokardyang abnormal, curah jantungnya dapat bergantung padarangsang simpatis. Bila rangsang tersebut dihilangkan oleh

/OBAT ANTAGONIS ADRENOSEPTOR 159PeHvrxnr Alpm Labetalol (generik, Normodyne, Trandate) Oral:tablet 100, 200, 300 mg Alfuzosin (Uroxatral) Parenteral: 5 mg/mL untuk suntikan Oral: tablet 'l 0 mg (sediaan lepas-lambat) Levobunolol (Betagan Liquifilm, lainnya) Doksazosin (Cardura) Oftalmik: tetes 0,25% 0,5% Oral: tablet 1,2, 4,8 mg Metipranolol (Opti pranolol) Oftalmik: tetes 0,3% Fenoksibenzamin (Di benzyli ne) Oral: kapsul 10 mg Metoprolol (generik, Lopresor, Toprol) Oral: tablet 50, 100 mg Fentolamin (generik, Reg itine) Oral lepas lambat: tablet 25, 50, 100, 200 mg Parenteral: 5 mg/vial untuk suntikan Parenteral: 1 mg/mL untuk suntikan Prazosin (generik, Minipress) Nadolol (generik, Corgard) Oral: kapsul 1, 2, 5 mg oral: tablet 2Q, 40,80, 120, 160 mg Tamsulosin (Flomax) Penbutolol (Levatol) Oral: kapsul 0,4 mg Oral: tablet )0 mg Terazosin (generik, Hytri n) Pindolol (generik, Visken) Oral: tablet, kapsul 1, 2, 5, 10 mg Oral: tablet 5. 10 mg Tolazolin (Priscol ine) Propranolol (generik, lnderal) Parenteral: 25 mg/mL untuk suntikan Oral: tablet 10, 20, 40, 60,80, 90 mg; solusio 4, 8, 80 mg/mLPrnYexnr Brrn Oral lepas lambat: kapsul 60, 80, 120, 160 mg Parenteral: 1 mg/mL untuk suntikan Asebutolol (generik, Sectral) Oral: kapsul 200,400 mg Sotalol (generik, Beta pace) Oral:tablet 80, 120, 160, 240 mg Atenolol (generik, Tenormin) Oral: tablet 25, 50, 100 mg Timolol Parenteral; 0,5 mg/mL untuk suntikan intravena Oral (generik, Blocadren): tablet 5,'l 0, 20 mg Oftalmik (generik, Timoptic): tetes, gel 0,25% Betaksolol 0,s% Oral (Kerlone): tablet 10, 20 mg Oftalmik (generik, Betoptic): tetes 0,25%, 0,5% PrNcHnrusnr SrHresrs Bisoprolol (Zebeta) Metirosin (Demser) Oral:tablet 5, 10 mg Oral: kapsul 250 mg Karteolol Oral (Cartrol): tablet 2,5;5 mg Oftalmik (generik, Ocupress): tetes 1% Karvedilol (Coreg) Oral: tablet 3,125 ; 6,25 ; 12,5 ;25 mg Esmolol (Breviblock) Parenteral; 10 mg/mL suntikan intravena; 250 mg/mL infus intravenaREFERENSI Cheng J, Karniya K, Koclama I: Carvetlilol: Molecular ancl ccllularBecker AJ et al: Oral phentolamine as treatmerlt for erectile basis for its multifacetecl therapeutic potential. Cardiovasc function. J U rol 1,998;\"159:\2-14. Dru g Rev 2007 ;1,9 :1, 52.Blaufarb [, Pfeifcr TM, Frishrnan WH: Beta-blockers: Drug in- Cleland JG: Beta-blockers for heart failure: \zVhy, \Mrich, Wllen, and wlrere. Med Clin North Am 2003;87:339. teractions of clinical significance. Drug Saf 1995;13:359.Boyer TD: Prirnary prophylaxis for variceal bleeding: Are we there Cooper KL, McKiernan JM, Kaplan SA: Alpha-adrenoceptor an- yet? Gastroenterology 2005;1 28: 1 1 20. tagonists in the treahncnt of benign prostatic hyperplasia.Brantigan CO, Brantigan TA, Joseph N: Effect of beta blockacle and Drtgs 1999;57:9. beta slimulation on stage fright. Am J Med1982;72:88. Ellison KE, Gandhi G: Optimising the use of beta-adrenoceptorBristow M: Antiatlrenergic therapy of chronic heart faiiure: sur- prises antl new opportunities. Circulation 2003;107:1100. antagonists in coronary' altery disease. Drugs 2005;65:787. Fitzgeralcl iD: Do partial agonist beta-bicrkers have improved clinical utility? Cardiovasc Drugs Ther 7993;7:303.

160 / BAB 10 Marquis RE, Mritson JT: Management of glauborna: Focus onFreemantle N et al: Beta blockade after myocardial infarction: pharmacological therapy. Drugs Aging 2005;22:'1. Systematic review and meta regression analysis. BMJ McKeage I( Plosker GL: Alfuzosin: A review of the therapeutic 1999;3'18:1730. use_of the prolonged-release formulation given once clailyGold EH et al: Synthesis and comparison of some cardiovascu- lar properties of the stereisomers of labetalol. J Med Chem in the managernent of benign prostatic hyperplasia. Drugs 1982;25:1363. 2002;62:633.Harada K, Ohmori M, Fujimura A: Comparison of the. antagonis- McVary KT: Alfuzosin for syrnptornatic benign pr.ostatic hyper- lic activity tamsulosin and doxazosin at vascular o,-adrenoce- plasia: Long-terrn experience. J IJr ol 2006;\"175:35. tors in humans. Naunyn Schmiedebergs Arch pharmacol Nickerson M: The pharmacology of adrenergic blockacle. phar- 1996;354:557. rnacol Rev 1949;1.:27.Kaplan SA et al: Combination therapy using oral a-blockers and Padrna-Nathan H et al: Long-term safety and efficacy of oral phentolamine mesylate (Vasomax) in men with miltl to intracavernosal injection in men with erectile dysfunction. moderate crectile dysfunction. lnt J impot Res 2002;1,4:266. Urology 7998;52:739. Roehrborn CG, Schwinn DA: Alpha,-adrenergic receptors andKyprianou N: Doxazosin and terazosin suppress prostate their inhibitors in lower urinary hact symptoms and benign prostatic hyperplasia. J lJrol 2004;'J,7'I :7029. growth by inducing apoptosis: Clinical significance. J Urol Wespes E: lntracavemous injection as an option for aging men 2003;L69:1520. witlr erectile dysfunction. Aging Male 2002;3:177.Lanfear et al: 0r-Adrenergic receptor genotype and survival among Wilt TJ, Mac Donald R, Rutks I: Tamsulosin for benign prostatic patients receiving b-blocker therapy after an acyte coronary syndrome. ! AM A 2005;29 4:1526. hyperplasia. Cochrane Database Syst Rec 2003;(1):CD0020g1.Lepor H et ai: The efficay of terazosin, finasteride, or both in benign Wuttke H et al: Increased frequency of cytochrome p4S0 2D6 prostate hyperplasia. N Engl J Med1,996;335:533. poor metabolizers amollg patients with rnetoprolol_associatedMaggio PM, Taheri PA: Perioperative issues: Myocardial ische- adverse effects. Clin Pharmacol Ther 2002;22:429. mia and protection-beta blockacle. Surg Clin North Am 2005;85:1091.