Bagian II. Obat-Obat Otonom

1r:r:i:ii,r rii,:Bertram G. Katzung, MD, PhDBagian rnotorik (eferen) sistem saraf dapat dibagi menjadi selektif mernodifikasi banyak furrgsi otorrom. Fungsi ini n'relibatkan berbagai macam jaringan efektor, seperti otot2 subdivisi utarna: otonom dan somatik. Sistem saraf janhrng, otot polos, endotel vaskular, kelenjar eksokrin, dan juga ujung saraf prasinaptik. Obat-obat otonom iniotonom (SSO) umumnya bersifat otonom (independen), bermanfaat dalarn berbagai kondisi klinis, tetapi banyak juga yang mempunyai efek yang tidak diinginkan padayakni aktivitasnya tidak di bawah kontrol langsung fungsi otonom jika digunakan untuk tujuan lain.kesadaran. SSO terutama mengatur fungsi visera seperti ANATOMI SISTEM SARAF OTONOMcurah jantung, aliran darah ke berbagai organ, dan pen-cemaan, yang per-rting untuk kehidupan, sementara divisi Menurut pen'rbagian anatornis, sistem saraf otonom di-somatik ulnumnya mengatur fungsi organ yang terkon- bagi menjadi 2 bagian besar yaitu divisi simpatik (torako- lumbar) dan divisi parasimpatik (kraniosakral) (Gambartrol secara sadar seperti pergerakan, pernapasan, danpengafuran sikap tubuh. Kedua sistern ini memiliki input 6-1). Kedua divisi ini berawal dari nukleus-nukleusaferen (sensoris) yang menyan'rpaikan inforrnasi lnerlge- dalam sistem saraf pusat (SSP) dan memunculkan serabutnai lingkungan internal dan eksternal tubul-r dan memo-difikasi keluaran motorik melalui lengkur-rg refleks dalam eferen praganglion yang keluar dari batang otak atau medula spinalis clan berakhir di ganglia motorik. Serabutberbagai ukuran dan tingkat kerurnitan. praganglionik simpatik keluar dari SSP melalui saraf- Sistem saraf mempunyai beberapa kesamaan sifat saraf spinal toraks dan lurnbal. Serabut praganglionik parasimpatik keluar dari SSP melalui saraf-saraf kranialdengan sistem endokrin, yang merupakan sistem penting (terutama III, VII, IX, dan X) dan radiks spinalis S-III danlain untuk mengontrol fungsi tubuh. Kesamaan sifat inimeliputi adanya integrasi tingkat tinggi dalarn otak, ke- S-IV.rnampuan memengaruhi proses-proses pada daerah yangjauh letaknya dalam tubuh, dan penggunaan umpan balik Sebagian besar serabut praganglionik simpatik ber- akhir di ganglia yang terletak sepanjang rantai paraverte-negatif secara luas. Kedua sistem ini menggunakan zat- bral di kedua sisi kolumna spinalis. Serabut praganglionikzat kimiawi urrfuk menyarnpaikan informasi. Pada sistem simpatik lainnya berakhir di ganglia pravertebral yangsaraf, transmisi kirniawi terjadi antara sel-sel saraf dan sel-sel efektornya. Transrnisi kirniawi berlangsung melalui terletak di depan vertebra, biasanya pada permukaan aorta.pelepasan sedikit substansi transmiter dari ujung saraf ke Dari ganglia tersebut, serabut pascaganglionik simpatikdalam celah sinaptik. Transmiter ini menyeberangi celah berjalan menuju jaringan yang dipersarafi. Beberapa sera-sinaptik melalui difusi dan mengaktifkan atau mengharn- but praganglionik parasimpatik berakhir di ganglia para-bat sel pascasinaptik dengan berikatan pada suatu molekul simpatik yang terletak di luar organ yang dipersarafi,reseptor khusus. seperti gar-rglia siliaris, pterigopalatina, submandibular, Dengan menggunakan obat-obat yang meniru ataumenghambat kerja tlansmiter kirniawi, kita dapat secara 77

7A / BABs Parasimpatik Ototjantung, otot polos, sel Medula kelenjar, ujung saraf Oblongata Slmpatlk Medula Kelenjar keringat Spinalis Simpatik Ototjantung, otot polos, sel kelenjar, ujung saraf Simpatik Otot polos pembuluh darah ginjal Somatik Otot rangkaGambar 6-1 Gambar skematik yang membandingkan beberapa ciri anatomik danneurotransmiter saraf motorik otonom dan somatik. Hanya substansi transmiter primer yangdisajikan di sini. Ganglia parasimpatik tidak disajikan karena sebagian besar berada padaatau di dalam dinding organ yang dipersarafi. Saraf kolinergik disajikan berwarna. Perhatikanbahwa beberapa serabut pascaganglionik simpatik melepaskan asetilkolin atau dopamindibandingkan norepinefrin. Medula adrenal, suatu modifikasi ganglion simpatik, menerimaserabut praganglionik simpatik dan melepaskan epinefrin dan norepinefrin ke dalam darah.(Ach, asetilkolin; D, dopamin; Epi, epinefrin; NE, norepinefrin; N, reseptor nikotinik; M,reseptor muskarinik.)otik, dan beberapa ganglia pelvik. Sebagian besar serabut Sistem Saraf Enterik (SSE) rnerupakan kumpulan besar neuron yang sangat terorganisasi, yang terletakpraganglionik parasimpatik berakhir di sel-sel ganglion pada dinding sistem gastrointestinal (Gambar 6-2). SSE terkadang dianggap sebagai divisi ketiga SSO. SSE menca-yang tersebar atau mernbentuk anyaman pada dindrng kup pleksus myentericus (pleksus Auerbach) dan pleksusorgan yang dipersarafi. Perhatikan bahwa istilah 'simpa- submukosa (pleksus Meissner). Selain menerirna serabuttik' dan 'parasimpatik' ini merupakan istilah anatomi praganglionik parasimpatik dan akson pascaganglionik simpatik, SSE juga menerima input sensoris dari dalamdan tidak bergantung pada tipe transmiter kimiawi yangdilepaskan dari ujung saraf dan juga pada jenis efek- dinding usus. Serabut-serabut badan sel pleksus ini ber-merangsang atau menghambat- yang dicetuskan oleh jalan menuju otot polos usus untuk mengatur motilitasaktivitas saraf. dan menuju sel sekretoris di mukosa. Serabut sensoris Selain bagian rnotorik perifer SSO, terdapat banyak se- rnenyampaikan informasi dari mukosa dan dari reseptorrabut aferen yang berjalan dari perifer ke pusat integrasi, regangan (stretclt receptors) menuju lleuron motorik dalamtermasuk plexus enterici di usus, ganglia otonom, dan SSP. pleksus dan rnenuju neuron pascaganglionik.dalam gang-Banyak neuron sensoris yang berujung pada SSP berakhir lia simpatik. Serabut simpatik dan parasimpatik yang ber-di pusat integrasi hipotalamus dan medula oblongata serta sinaps pada neuron pleksus enterik tampaknya berperanmencetuskan aktivitas refleks motorik yang diteruskan sebagai modulator, seperti terlihat pada observasi bahwake sel efektor melalui serabut eferen yang diterangkan di mer-rghilangnya input dari kedua divisi SSO ini tidak se- penuhnya menghentikan aktivitas pada pleksus dan jugaatas. Terdapat sejumlal-r bukti yang menyatakan bahwabeberapa serabut sensoris ini juga memiliki fungsi motorik pada otot polos dan kelenjar yang dipersarafi.perifer yang penting (lihat Neuron Nonadrer-rergik, Non-kolinergik, di bawah).

Serabut Serabut IPENGANTAR FARMAKOLOGI OTONOM 79sensoris pascaganglionik Serabut simpatik praganglionik parasimpatik i:-iU._i'-r,^:ijnii::.!;;t.:lr,l -Nlr C. ACh ACh c MukosaGambar 6-2. Gambar dinding usus dan rute-rute SSE yang sangat disederhanakan. SSE menerima inputdari sistem simpatik maupun parasimpatik dan mengirimkan impuls aferen ke ganglia simpatik danke SSP Banyak transmiter atau substansi neuromodulator diketahui berada dalam SSE; lihat Gambar6-1. (OL, lapisan otot longitudinal; PM, plexus myentericus; O5, lapisan ototsirkular; PSM, pleksussubmukosa; ACh, asetilkolin; NE, norepinefrin; NO, nitrat oksida; NB neuropeptida; SP, substansi P; 5-HT,serotonin.)KIMIA NEUROTRANSMITER SISTEM dalam jumlah bermakna yang nlellggunakan nitrat oksi-SARAF OTONOM da atau peptida dalar-n proses transmisi mereka. Sebagian besar serabut pascaganglionik simpatik rnelepaskan nore-Klasifikasi saraf otonom yang lar.rra diclasarkan l-rada pinefrirr (uga disebut noradrenalin) sehingga disebut se-molekul-molekul transmiter utaura, yakni asetilkolin atau rabut noradrenergik (sering hanya disebut'adrenergik'),norepinefrin, yang dilepaskan dari geler.nbung-gelembung artinya bekerja dengan melepaskan norepinefrin. Sifat-kecrl (boutott, kancing) dan varikosa ujung saraf. Keba-nyakan serabut SSO perifer mensintesis clan trrelepaskan sifat transmiter ini disajikan secara sisternatik padaasetilkolin sehingga disebut serabut kolinergik, artinya Garnbar 6-1. Seperti dituliskan di atas, hanya sedikit se-bekerja dengan melepaskan asetilkolin. Seperti disajikanpada Gambar 6-1, serabut kolinergik meliputi senua sera- rabut sirnpatik yang melepaskan asetilkolin. Dopaminbut eferen otonom praganglionik dan juga serabut tnoto- rnerupakan transmiter yang sangat penting pada SSP,rik sornatik (bukan otonom) yang menuju otot rangka. dan terdapat bukti bahwa dopamin mungkin juga dile-Jadi, hampir semua serabut eferen yang meninggalkan paskan oleh beberapa serabut simpatik perifer. Sel-sel me-SSP adalah serabut kolinergik. Selairr itu, sebagian besar dula adrenal, yang secara ernbriologis merupakan analogserabut pascaganglionik parasimpatik dan beberapa sera- neuron pascaganglionik sir-npatik, melepaskan campuranbut pascaganglior-rik simpatik juga merupakan serabut epinefrin dan norepinefrin. Akhirnya, sebagian besar sarafkolinergik. Terdapat neurorl pascagarrglionik simpatik otonoul juga melepaskan beberapa substansi transmiter lainn1,a, atau l<otrtntsrttiter, selain transniter utama yang telah dijelaskan di atas.

80 / BAB6 cukup. Kalsiurn berirrteraksi dengan VAMp sinaptotagmin Terdapat lima ciri penting fungsi neurotrarrsnriter di rnernbran vesikel dan rnernicu fusi menrbran vesikelyang dapat menjadi sasaran poterrsial terapi farrnakologik, dengan nrembran ujutrg saraf serta rnemicu pembukaanyaitu sintesis, penyimpanan, pelepasar-r, ternrinasi kerjaneurotransmiter, dan fungsi reseptor. Proses-proses ini pori ke celah sinaps. Penrbukaan pori ini rnenyebabkandibahas secara terperinci di bawah. ekspulsi eksositotik-pada kasus saraf motorik sornatik-Transmisi Kolinergik beberapa ratus kuanta asetilkolin ke dalam celal-r sinaptik. Juinlah transmiter yang dilepaskan oleh satu depolarisasiUjung neuron kolir-rergik mengandung banyak vesikel ujung saraf otonom pascaganglionik rnungkin lebih kecil.kecil berrnen'rbran (nentbrane-bound) yang rnenumpuk di Beberapa kotransmiter juga dilepaskan bersarna dengandekat bagian sinaptik membran sel (Garnbar 6-3), seperti asetilkolin (Tabel 6-1). Proses pelepasan asetilkolin olehlralnya sedikit vesikel berpusat-padat (dense-cored) beru- vesikel dapat diblokade oleh toksin botulinum melaluikuran besar yang terletak sedikit lebih jauh dari membran pemindahan dua asarn amino secara enzirnatik dari satusinaptik. Vesikel yang berukuran besar mengandung ko- atau lebih protein fusi.transmiter peptida konsentrasi tinggi, sedangkan vesikelyang berukuran lebih kecil mengandung sebagian besar Setelal-r keluar dari ujung prasinaptik, molekul asetilko-asetilkolin. Vesikel-vesikel ini awalnya disintesis di badan lir-r mungkin berikatan dengan dan mengaktifkan reseptorneuron dan kernudian ditranspor ke ujung neuron. Vesikel- asetilkolin (kolinoreseptor). Akhirnya, seluruh asetilkolinvesikel ini juga didaur-ulang beberapa kali dalam ujung yang keluar akan dengan cepat tersebar dalarn jangkauanneuron. Vesikel diperlengkapi suatu protein membran, suatu molekul asetilkolinesterase (AChE). AChE dengany akni ztesicle- asso ciated n rcnrbrane protein (VAMp), yang sangat efisien memecah asetilkolin menjadi kolin dan ase-berfungsi mengatur posisi vesikel agar sejajar dengan tat, yang sama-sarna tidak rnemiliki efek transmiter, dantempat pelepasan (rclease site) pada sisi dalam membran oleh karenanya, rnenghentikan transrnisi (Gambar 6-3).sel neuron dan berperan memicu pelepasan transmiter. Kebarryakan sinaps kolinergik rnengandung banyak sekali ACLE sehingga waktu paruh ACh dalam sinaps sangatsing-Ternpat pelepasan pada sisi dalan-r membran sel ujung saraf kat (hitungan detik). AChE juga terdapat clalam jaringantersebut nreng andung synapto sonml nerae- associated pro-feitrs (SNAP). lain, seperti sel darah rnerah. (Butirilkolinesterase [pseudo- kolinesterasel, suatu kolinesterase lain yang merniliki spe- Asetilkolin disintesis dalarn sitoplasma dari asetil-KoA sifisitas yang lebih rendah terhadap asetilkolin, terclapatdan kolin melalui kerja katalitik enzim kolin asetiltrans-ferase (ChAT). Asetil-KoA disintesis dalam mitokondria, dalarn plasrna darah, l-rati, glia dan jaringan lainnya.)yang banyak terdapat di ujung saraf. Kolin ditranspor daricairan ekstraselular ke dalam ujung saraf melalui trans- Transmisi Adrenergikporter kolin bergantung-natriurn pada membran (Garnbar Neuron adrenergik (Gambar 6-4) juga mentranspor suatu6-3, CHT). Simporter ini dapat diblokade oleh hemiko- molekul prekursor ke dalam ujung saraf, lalu mer\"rsinte-linium, sejenis obat yang dipakai dalam penelitian. Setelah sis transmiter katekolamin, dan akhirnya menyirnpannyadisintesis, asetilkolin ditranspor dari sitoplasrna ke dalarn di dalam vesikel bermembran, tetapi sintesis transmitervesikel olelr suafu transporter, ztesicle-associated trans- katekolamin rni lebih rumit dibandingkan ACh (Gambarporter, yarrg digerakkan oleh efluks proton (Gambar 6-3, 6-5). Pacta kebanyakan neuron pascaganglionik simpa-pembawa VAT). Antiporter ini dapat diblokade oleh ve- tik, norepinefrin merupakan produk akhir. pada medulasamikol, suatu obat yang dipakai dalarn penelitian. Proses adrenal dan bagian-bagian tertentu di otak, norepinefrin dikonversi lebih lanjut rnenjadi epinefrin. pada neuronsintesis asetilkolin berjalan sangat cepat sehingga mampu dopaminergik, hasil akhir sintesis adalah dopamin. proses-rnengl'rasilkan pelepasan transmiter dalam kecepatantinggi. ACh disimpan dalam bentuk \"kuanta\" molekul proses yang terjadi pada ujung saraf noradrenergik berpo-asetilkolin (umumnya 1000-50.000 molekul untuk tiap ve- tensi rnenjadi ternpat bekerjanya obat. Salah satu di an-sikel). taranya, yakni konversi tirosin rnenjadi dopa, merupakan Vesikel terkonsentrasi di permukaan dalam ujung tahap penrbatas-laju (rate-Iiniting) sintesis katekolarnin.saraf yang menghadap sinaps melalui interaksi protein Tahap ini dapat dihambat oleh analog tirosin metirosinSNARE di vesikel (VAMP disebut v-SNARE, khususnyasinaptobrevin) dan di dalam rnembran sel neuron (SNAP (Gambar 6-4). Suatu pernbawa katekolamin berafinitas-disebut t-SNARE, khususnya sintaksin dan SNAP-25). tinggi yang terletak pada dir-rding vesikel perryimpanPelepasan transmiter dari vesikel bergantung pada kal- (transporter monoamin vesikular, VMAT) dapat diham-sium ekstraselular dan terjadi jika potensial aksi rnencapai bat oleh alkaloid reserpin (Gambar 6-4, pembawa VMAT)ujung saraf dan memicu iufluks ion kalsiun dalam jurnlah sehingga terjadi pengosongan tempat penyimpanan trans- miter. Transporter lain (transporter norepinefrin, NET) rnembawa norepinefrin dan molekul yang mirip masuk

IPENGANTAR FARMAKOLOGI OTONOM 81 Akson a-4NJa+/-\-? Hemikolinium @1 Kolin l*AcCoA + Kolin Vesamikol Hetero- \ Reseptor reseptor ^\'\"''n'ot'*Kanalkalsiumca2+ uo\"t (,Asetilkolinesterase ACh =1u*\"'^' Kolinoreseptor Reseptor lainnyaGambar 6-3. llustrasi taut kolinergik secara umum (gambar tidak sesuai skala). Kolin ditranspor ke dalam ujung sarafprasinaptik oleh transporter kolin bergantung-natrium (CHT). Transporter ini dapat dihambat oleh obat hemikolinium. Disitoplasma, asetilkolin disintesis dari kolin dan asetil Ko-A (AcCoA) oleh enzim kolin asetiltransferase (ChAT). ACh kemudianditranspor ke dalam vesikel penyimpan oleh pembawa kedua, vesicle-assoclated transporter (VAT), yang dapat dihambat olehvesamikol. Peptida (P), adenosin trifosfat (ATP), dan proteoglikan juga disimpan dalam vesikel. Pelepasan transmiter terjadi jikakanal kalsium sensitif-tegangan (voltage-se nsitive) di membran ujung saraf terbuka, menyebabkan terjadinya influks kjlsium.Peningkatan kalsium intraselular ini menyebabkan terjadinya fusi vesikel dehgan membran permukaan, yang berlanjut denganekspulsi eksositotik ACh dan kotransmiter ke dalam celah taut. (lihat teks). Langkah ini dapat diblokade oleh toksin botulinum.Kerja asetilkolin dihentikan melalui metabolisme oleh enzim asetilkolinesterase. Reseptor-reseptor pada ujung saraf prasinaptikbekerja mengatur pelepasan transmiter (SNAP, synaptosome-associated proteins; VAMP, vesicle-associated membrane protein.)

82 / 8486Tabel 6-1. Beberapa substansi transmiter yang terdapat pada sistem saraf otonom (55O), sistem saraf enterik(S5E), dan neuron nonadrenergik, nonkolinergik.lAdenosin trifosf at (ATP) ll9:9:!..,r'_:_:_9_:g9.ilt11:Til9t.919.y_.f9.t.'..9!.:T_ii,e.t p.9.9.9.!1Ly9l :l-\".e.: :l:.fl_g.tCa I citon i n g e ne-re I ated pepti d e Terdapat di serabut saraf sensoris kardiovaskular bersama substansi p. Terdapat juga (cGRP) di beberapa neuron dan interneuron sekretomotoris ssE. suatu perangsang (stimulan)Kolesistokinin (CCK) ir.tylg.'.Dopamin Dapat bekerja sebagai kotransmiter pada beberapa neuron neuromuskular eksitatori SSE Transmiter modulator pada beberapa ganglia dan ssE. Mungkin merupakan transmiter pascaganglionik simpatik pada pembuluh darah ginjal.Enkefalin dan peptida opioid Terdapat di beberapa sekretomotor dan interneuron SSE. Nampaknya menghambat terkait p9L9.9l.y.9t9r l_cl :_:Iit9.s_9..T.9t919.r-b.91 p.9lt:1:.1:i::.Yllg.!.i.L r9i'!!ryt?:isekresiGalanin Terdapat di neuron sekretomotor; mungkin berperan dalam mekanisme lapar-kenyang.GABA (Asam y-aminobutirat) Mungkin mempunyai efek prasinaptik pada ujung saraf eksitatori SSE. Mempunyai efek relaksan terhadap usus. Mungkin bukan merupakan transmiter utama pada SSE.Gastrin-releasing peptide (GRP) Transmiter eksitatori sel gastrin yang sangat poten. Dikenal pula sebagai bombesin mamalia.Neuropeptida Y (NPY) Ditemukan di banyak neuron noradrenergik. Terdapat di beberapa neuron sekretomotor 55E dan mungkin menghambat sekresi air dan elektrolit oleh usus. Menyebabkan vasokonstriksi yang bertahan-lama. Juga merupakan kotransmiter pada neuron pascaganglionik parasimpatik.Nitrik oksida (NO) Kotransmiter pada taut neuromuskular penghambat SSE; mungkin terutama penting pada!!.:'\"p'lqtu Ll!l :.lrels.! Transmiter utama p 1 I g.! g!.lly.?Il I _yl-y.Lg _r_.,a f kp a sc a g a n s I i o n i s i m p at i kl--.-rs-l : r il.!?-:t1,tL Kotransmiter atau transmiter penting pada taut antarneuron eksitatori di SSE.Substansi P (dan 'ta k ik in in' Substansi P merupakan transmiter neuron sensoris penting di SSE dan di tempat Iain. terka it) Takikinin nampaknya berperan sebagai kotransmiter eksitatori bersama ACh pada taut neuromuskular 55E. Ditemukan bersama CGRP di neuron sensoris kardiovaskular. Substansi P merupakan suatu vasodilator (mungkin melalui pelepasan NO).Vasoactive i ntesti na I pe pti d e Transmiter sekretomotor eksitatori di SSE; mungkin pula merupakan kotransmiter (vrP) neuromuskular inhibitori di SSE. Kemungkinan kotransmiter di banyak neuron kolinergik. Suatu vasodilator (ditemukan di banyak neuron perivaskular) dan stimulan jantung.rLihat Bab 21 untuk transmiter-transmiter yang terdapat di 55Pdari celah sinaptik ke dalam sitoplasma sel (Gambar 6-4, (ATP), dopamin-pJridroksilase, dan kotransmiter peptidaNET). NET biasanya juga disebut uptake \"l atau reuptake juga dilepaskan ke dalarn celah sinaptik. Sirnpatomime-1. NET dapat dihambat oleh kokain dan obat antidepre-san trisiklik sehingga timbul peningkatan aktivitas trans- tik kerja-tak langsung dan simpatomirnetik carnpuran,miter dalam celah sinaptik. Transporter lainnya yangmirip dengan NET (DAT, SERT) masing-masing berperan seperti tiramin, amfetamin, efedrin, mampu melepaskanpenting dalam proses arnbilan-ulang dopamin dan 5-HT simpanan transrniter dari ujung saraf noradrenergik me- lalui proses tak bergantung-kalsium. Obat-obat ini nreru-(serotonin), dan kemudian rnembawa transmiter tersebut pakan agonis lemah (beberapa di antaranya tidak aktiQ terhadap adrenoseptor tetapi merupakan substrat yangke dalam neuron asalnya. baik urrtuk transporter rnonoamin. Akibatnya, obat-obat ini Pelepasan simpanan transmiter vesikular pada ujung banyak diban'a ke dalam ujung saraf noradrenergik olehsaraf adrenergik mirip dengan proses bergantung-kalsium NET. Di ujung saraf, obat-obat ini kemudian ditransporyang dijelaskan di atas untuk ujung saraf kolinergik. oleh VMAT ke dalarn vesikel, menggantikan norepinefrin,Selain transmiter utama (norepinefrin), adenosin trifosfat yang dikeluarkan ke dalam celah sinaptik melalui transpor

IPENGANTAR FARMAKOLOGI OTONOM A3 AksonUlung DOPA Metirosinsaraf Reserpin \*'*\"* Hetero- Kanal reseptor kalsiumca2+ AutoreseptorBretilium, VAMP ./guanetidin Kokain, antidepresan hisiklik NE Difrusion trf ResePtor lalnnya Sel Pascaslnaptlk -^-' -f AdrenosePtorGambar 6-4. Diagram skematis suatu taut noradrenergik umum (tidak menurut ukuran yang sebenarnya). Tirosin diangkutke dalam ujung taut noradrenergik atau varikositas oleh suatu pembawa yang bergantung pada natrium (A). Tirosin diubahmenjadi dopamin (lihat Gambar 6-5 untuk lebih rinci), yang diangkut ke dalam vesikel oleh transporter monoamin vesikel(VMAT), yang dapat diblokade oleh resepin. Pembawa (karier) yang sama mengangkut norepinefrin (NE) dan beberapa aminlain ke dalam granul tersebut. Domain diubah menjadi NE di vesikel tersebut oleh dopamin-B-hidroksilase. Pelepasan fisiologistransmiterterjadi bila suatu potensial aksi membuka kanal kalsium yang peka-tegangan dan meningkatkan kalsium intrasel.Penyatuan vesikel dengan membran permukaan akan melepaskan norepinefrin, kontransmiter, dan dopamin-p-hidroksilase.Pelepasan ini dapat dihambat oleh obat-obatan seperti guanetidin dan bretilium. Setelah pelepasan, norepinefrin berdifusikeluar dari celah taut atau diangkut ke dalam sitoplasma terminal taut oleh transporter norepinefrin (NET), yang dapatdihambat oleh kokain dan antidepresan trisiklik, atau ke dalam sel yang berada di dekat atau beberapa jarak dari taut, Reseptorpengatur berada di ujung prasinaps. (SNAPs, synaptosome-associated protelns; VAMPs, vesc/e-associeted membrane proteins.)

84 / BAB6 O OH HH H C:O llttHO c- c- NH, Tlrosln --o*lMetirosin Tirosin hidroksilase E\HO OH i HO Hlr C:0 *o/\-_\ /i-Hr[H-r \"' {_/ clt-c-NH\" Tiramin Dopa HH t_ --d-aoo, Dopa dekarboksilase lEop\"\",i.] Vh..HO HltH i I f-hidrorsitase I -HO ttc - c-NH, I Dopamin HH 'o/v-\ri-Oir-Hr-\" HODopamin p-hidroksilase Oktopamin Hot HttHtCHI o ttttHO OH H c- c-NH2HO J\,_F=\ ctt-c-NH2 Norepinefrin HH \__/ HH Eplnln , Fen iletanolamin-N-metiltransferase I H OHCHO o rtltt\"c-c - NH HHGambar 6-5. Biosintesis katekolamin. Tahap pembatas laju (rate-limiting), yakni konversi tirosin menjadi dopa, dapat dihambatoleh metirosin (cr-metiltirosin). Jalur alternatif yang ditunjukkan oleh tanda panah garis-garis terbukti tidak bermakna secarafisiologik pada manusia. Akan tetapi, tiramin dan oktopamin mungkin akan terakumulasi pada pasien dalam terapi penghambatMAO. (Direproduksi, atas izin, dari Greenspan F5, Gardner DG (editor): Basic and Clinical Endocrinology 7th ed. McGraw-Hill,2003.)terbalik NET. Amfetamin juga menghambat monoamin yang signifikan, walaupun dalam keadaan istirahat. Oleh karena hasil metabolisme diekskresi melalui urine, pere-oksidase dan mempunyai efek lain meningkatkan aktivitas majaan katekolamin dapat diperkirakan melalui analisisnorepinefrin di sinaps. Kerjanya tidak membutuhkan laboratorium metabolit total (kadang disebut sebagaieksositosis vesikel. \"VMA dan metanefrin\") yang terdapat dalam sampel urine- 24 jam. Akan tetapi, metabolisme bukanlah mekanisme Norepinefrin dan epinefrin dapat dimetabolisasi oleh utama terminasi kerja norepinefrin yang secara fisiologis dilepaskan dari saraf noradrenergik. Terminasi transmisibeberapa enzim, seperti disajikan pada Gambar G6. Akibataktivitas tinggi monoamin oksidase dalam mitokondriaujung sarai terjadi peremajaan (turnoaer) norepinefrin

PENGANTAR FARMAKOLOGIOTONOM I A5 OH I HO f\"HOHO CH If\"HO HO i\"HO NHCH3 NHzEpinefrin Norepinefrin Dopamin d. ,<\"^ \ OH 'L:ol\" t'CH\"COMT HO I coMnHrooIZ-\-,\"\")\"-llcclu':'o NHz HO CH CI :O I OH OH Asam Dihidroksimandelat Asam Dihidroksifenilasetat 3-Metoksitlramln ,<\"'CH30 CH30 HO ic\"-oHO I OHMetanefrin Normetanefrin Asam Homovanilat ,X oH '4€ ;\-),^\"oZ'\-!, F. OH Asam 3-Metoksi4- hidroksi'mandelat (vMA)Gambar 6-6. Metabolisme katekolamin oleh katekol-O-metiltransferase (COMT) dan monoamin oksidase (MAO). (Dimodifikasidan direproduksi, atas izin, dari Greenspan F5. Gardner DG (editor): Basic and Clinical Endocrinology, Tth ed. McGraw-Hill, 2003.)noradrenergik te4adi melalui dua proses, difusi sederhana nonkolinergik yang akan dijelaskan kemudian. Peranmenjauh dari reseptor (dilanjutkan dengan metabolisme substansi tersebut dalam fungsi saraf yang mengeluarkandalam plasma atau hepar) dan ambilan kembali ke dalam Ach atau NE belum diketahui. Pada beberapa kasus, sub-ujung saraf oleh NET (Gambar 6-4) atau ke dalam glia stansi ini bekerja mempercepat atau memperlambat untukperisinaptik atau sel lainnya. menambah atau memodulasi efek transmiter utama. Me-Kotransmiter Saraf Kolinergik dan reka juga berperan dalam inhibisi umpan balik ujung sarafAdrenergik yang sama atau berdekatan.Seperti telah diterangkan sebelumnya, vesikel saraf koli- RESEPTOR OTONOMnergik dan adrenergik mengandung substansi lain selaintransmiter utamanya. Substansi-substansi tersebut tercan- Dahulu, analisis aktivitas-struktur, yang membandingkantum dalam Tabel 6-1. Kebanyakan substansi ini juga me- potensi berbagai analog agonis dan antagonis otonom se-rupakan transmiter utama pada saraf nonadrenergik, cara teliti, berhasil menjelaskan adanya berbagai subtipe reseptor otonom yang berbeda, termasuk kolinoreseptor

86 / BAB6 sehingga menjadi reseptor muskarinik dan nikotinik. Unfuk reseptor saraf noradrenergik, penamaan menurutmuskarinik dan nikotinik, dan adrenoseptor cr, B, dandopamin (Tabel 6-2). Sekarang, ikatan ligan berlabel- kata sifat agonisnya (noradrenalin, fenilefrin, isoproterenol,isotop memungkinkan purifikasi dan karakterisasi bebe-rapa molekul reseptor. Bidang biologi molekular bahkan dll.) tidak dapat digunakan. Oleh karena itu, istilahmempunyai cara/teknik untuk menemukan dan meng-ekspresi gen pengkode reseptor yang termasuk dalam adrenoseptor digunakan secara luas unfuk menyatakanreseptor otonom ini (lihat Bab 2). reseptor yang berespons terhadap katekolamin seperti Subtipe utama reseptor asetilkolin diberi nama me- norepinefrin. Analoginya, istilah kolinoseptor menunjuk-nurut alkaloid yang awalnya digunakan untuk mengiden- kan reseptor (muskarinik dan nikotinik) yung beresponstifikasi reseptor ini, yakni muskarin dan nikotin. Nama-nama ini kemudian diubah ke dalam bentuk kata sifatnya terhadap ACh. Di Amerika Utara, reseptor dinamakan menurut saraf yang biasanya menginervasi mereka; men- jadi reseptor adrenergik (atau noradrenergik) dan reseptorTabel 6-2. Tipe reseptor otonom utamaKolinoreseptor Neuron 5SP, neuron pascaganglionik simpatik, Pembentukan lP, dan DAG, meningkatkan kadar Muskarinik M, beberapa tempat prasinaptik kalsium intrasel Pembukaan kanal kalium, inhibisi adenilil siklase Muskarinik M, Miokard, otot polos, beberapa tempat prasinaptik; neuron 55P Seperti ikatan ligan-reseptor M, Muskarinik M, Kelenjar eksokrin, pembuluh darah (otot polos Seperti ikatan ligan-reseptor M, Muskarinik Mo dan endotel); neuron SSP Seperti ikatan ligan-reseptor M, Muskarinik M, Neuron 55P; kemungkinan pada ujung-ujung saraf nervus vagus Pembukaan kanal Na-, K-, depolarisasi Nikotinik N* Endotel vaskular; terutama pembuluh darah Pembukaan kanal Na', K', depolarisasi Nikotinik N, serebral; neuron SSPAdrenoseptor Neuron pascaganglionik, beberapa ujung Alfa, kolinergik prasinaptik Alfa, End plate neuromuskular-otot rangka Sel efektor pascasinaptik, terutama otot polos Pembentukan lP3 dan DAG, meningkatkan kadar kalsium intraselular Ujung saraf adrenergik prasinaptik, trombosit, liposit, otot polos lnhibisi adenilil siklase, menurunkan CAMPBeta, 5el efektor pascasinaptik, terutama Stimulasi adenilil siklase, meningkatkan cAMP jantung, liposit, otak; ujung saraf kolinergik dan adrenergik prasinaptik, apparatus . juxtaglomerular tubulus renalis. epitel badan siliarisBeta2 Sel efektor pascasinaptik, terutama otot polos Stimulasi adenilil slklase dan meningkatkan cAMPBeta3 dan otot jantung Mengaktifkan Gi kardiak pada beberapa keadaan Sel efektor pascasinaptik, terutama liposit; . Stimulasi adenilil siklase, meningkatkan cAMPr jantungReseptor Dopamin Otak; jaringan efektor, terutama otot polos Stimulasi adenilil siklase dan meningkatkan cAMP D1 (DAr),D5 jaringan vaskular ginjal lnhibisi adenilil siklase; meningkatkan konduktansi D, (DAr) Otak; jaringan efektor, terutama otot polos; kalium ujung saraf prasinaptikD3 Otak lnhibisi adenilil siklaseD4 Otak, sistem kardiovaskular lnhibisi adenilil siklaserFungsi reseptor-betar jantung belum terlalu dipahami dengan baik, tapi aktivasi nampaknya tidak menyebabkan stimulasi laju maupun daya.

IPENGANTAR FARMAKOLOGI OTONOM 87kolinergik. Kelompok umum adrenoseptor dapat dibagi ORGANISASI FUNGSIONAL AKTIVITASlebih lanjut menjadi tipe o-adrenoseptor, p-adrenoseptor, OTONOMdan reseptor-dopamin menurut selektivitas agonis danuntagonisnya serta prinsip genomik. Perkembangan obat- Pemahaman dasar mengenai interaksi antarsaraf otonomobat penyekat (blocking) yang lebih selektif menyebabkan serta antara saraf otonom dan organ efektomya penting untuk menilai kerja obat-obat otonom, terutama karenapenamaan subklas dalam tipe-tipe utama ini; sebagai efek refleks signifikan yang dapat dicetuskan oleh obat- obat ini.contoh, dalam kelompok a-adrenoseptor, reseptor ct, dancr, berbeda dalam selektivitas agonis maupun antagonis- lntegrasi Sentralnya. Contoh obat-obat selektif yang lebih spesifik diberi-kan dalam bab berikutnya. Pada tingkat tertinggi, yakni mesensefalon dan medula oblongata, kedua divisi SSO dan sistem endokrin salingNEURON NONADRENERGIK, terintegrasi satu dengan yang lainnya, dengan input sen-NONKOLINERGIK (NANC) soris, dan dengan informasi yang berasal dari pusat-pusat SSP yang lebih tinggi. Interaksi ini terjadi sedemikian rupaSelama bertahun-tahury telah diketahui bahwa jaringan sehingga para peneliti awal menyebut sistem parasimpa-efektor otonom (misalnya usus, jalan napas, kandung tik sebagai trofotropik (yaitu, menyebabkan pertumbuh-kemih) mengandung serabut saraf yang tidak memper- an) yang digunakan untuk \"isfirahat dan mencerna\" danlihatkan sifat histokimiawi serabut kolinergik maupun sistem simpatik sebagai ergotropik (yaitu, menyebabkanadrenergik. Dalam jaringan ini, ditemukan serabut non- pengeluaran energi) yang diaktifkan untuk keadaan\"fghtadrenergik, nonkolinergik motoris dan sensoris. Walaupun or Jlight\" . Walaupun hanya memberikan gambaran sedikitpeptida merupakan substansi transmiter yang paling mengenai mekanisme yang terlibat, istilah tersebut mem-banyak terdapat pada ujung-ujung saraf ini, terdapat juga berikan deskripsi sederhana mengenai kerja sistem oto-substansi lainnya, seperti nibrik oksida sintase dan purin. nom pada banyak sistem tubuh (Tabel 6-3). Sebagai contoh,(Tabel 6-1). Capsaicin, suatu neurotoksin dari cabe, dapat melambatnya kerja jantung dan stimulasi aktivitas pencer-menyebabkan pengeluaran transmiter (terutama substansi naan merupakan kerja khas sistem parasimpatik, yang ber-P) dari neuron ini dan, jika diberikan dalam dosis tinggi, tujuar-r menghemat energi. Sebaliknya, stimulasi jantung,menimbulkan kerusakan neuron. peningkatan kadar gula darah, dan vasokonstriksi pem- buluh darah kulit merupakan respons hasil lepas muatan Sistem enterik dinding usus (Gambar 6-2) merupakan simpatik yang cocok untuk keadaan bertarung (fighting)sistem yang paling banyak dipelajari, yang mengandung atau mempertahankan diri dari serangan (suraizting).neuron nonadrenergik, nonkolinergik selain serabut koli- Pada tingkat interaksiyang lebih halus di batang otak,nergik dan adrenergik. Sebagai contoh, di usus halus, medula oblongata, dan medula spinalis, terdapat interaksi kerjasama yang penting antara sistem simpatik dan para-neuron ini mengandung satu atau lebih zat berikut: nitrik simpatik. Pada beberapa organ, serabut sensoris yang ter-oksida sintase, peptida terkait-gen kalsitoniry kolesisto- kait sistem parasimpatik menggunakan kontrol reflekskinin, dinorfin, enkefalin, peptida pelepas-gastrin, 5-hidrok- untuk mengendalikan impuls motorik sistem simpatik. Oleh karena itu, serabut baroreseptor sinus karotis yangsitriptamin (serotonin), neuropeptida Y, somatostatin, bersifat sensorik pada nervus glossopharyngeus sangat mempengaruhi impuls simpatik yang berasal dari pusatsubstansi P, dan aasoactiae intestinal peptide. Beberapa vasomotor. Penjelasan lebih lanjut mengenai hal ini ter-neuron mengandung hingga sebanyak 5 transmiter yang dapat di bawah. Serupa dengan contoh tadi, serabut sen-berbeda. SSE bekerja dalam cara semiotonom, mengguna- sorik parasimpatik pada dinding kandung kemih jugakan input dari impuls motorik SSO untuk memodulasi sangat merrrpengaruhi impuls simpatik yang bersifataktivitas gastrointestinal dan mengirim inJormasi sensoris menghambat ke organ tersebut. Di dalam SSE, serabutkembali ke SSP. SSE melakukan sinkronisasi impuls yang sensorik dari dinding usus bersinaps pada sel-sel motorpenting sehingga, sebagai contoh, arah gerakan propulsiisi usus menuju ke depan, bukan ke belakang, dan relak- pra- dan pascaganglionik yang mengatur otot polos usussasi sfingter jika dinding usus berkontraksi. dan sel sekretoris (Gambar 6-2). Serabut sensoris sistem nonadrenergik, nonkolinergik lntegrasi Fungsi Kardiovaskular lebih tepat disebut serabut \"eferen sensoris\" atau \"efektorsensoris lokal\" sebab, jika diaktivasi oleh input sensorik, Refleks otonom terutama penting dalam memahamiserabut ini mampu mengeluarkan peptida transmiter dari respons kardiovaskular terhadap obat-obat otonom. Se-ujung sensorisnya, dari cabang akson lokal, dan dari kola- perti tercantum dalam Gambar 6-7, variabel utama yang teral yang berakhir pada ganglia otonom. Peptida-peptidaini merupakan agonis kuat pada kebanyakan jaringan efektor otonom.

88 / BAB6Ta-bel 6-3. Efek langsung aktivitas saraf otonom terhadap beberapa sistem organ . obat-obatotonom memilikiefek yang serupa tapi tak sama (lihat teks). Kontraksi Memperlambat Menurunkan (atria) Kontraksi d' Relaksasi p, (Kontraksi) ct. Relaksasi M3._-l11--d9l9l------- Mengetuarkan EDRF4 n/l- Vr.'p,..91-\"_t.t-\"-l_\".:-9lg_L!.9].!:_.__. .Retaksasi Kontraksi M3 ._-____-_----Saluran pencernaan' Otot polos Relaksasi sru,F. Kontraksi Kontraksi or Relaksasi Dinding M3 Sfingter M3 Dinding kandung kemih Relaksasi B, Kontraksi M3 Sfingter Kontraksi crr Relaksasi M3 Uterus, hamil M3. Relaksasi B, KEornetkraskisi M_-.-l__:fi::_-\"_::jl:ylf.:-\"_1jl-llt_- KEojantkrauktsaisi a ... ::: a ::. Kulit Kontraksi o ... Ot.to+t p:oKlos [piillol\"mto*tor MMeenniinnsskkaat t oM-.-._-.-__1Pg!1l.gl19_-t..Hati Glukoneogenesis 0o aHati F, dSel lemak Glikogenolisis p,Ginjal Lipolisis Pengeluaran reninrTanda kurung menunjukkan kerja yang tidak terlalu penting.r'loTitpoet reseptor khusus: c= alfa. a = beta, M = muskarinik. kolinergik simpatik. polos vaskular di otot rangka memiliki serabut dilator4 Endotel sebagian besar pem bu I u h darah mengelua rkan E DRF (endothelium-derived relaxing faaor), yangrespons rangsang muskarinik. Akan tetapi, tidak seperti reseptor pada pembuluh darah otot skelet'yarig menyebabkan vasod i latasi nyata sebaga isrePseemptbourlumhudsakraarhiniskerineibtriadlabkerddipilaetrassairasfiebdaagnaihraensypaonbserteesrphoandsaptearhkatidvaaipi dipersarafi serabut agonis muskarinik koliner!it simpatil, relseptor M-. dalam sirkuiasi]6 Kemungkinan melalui hambatan prasinaptik aktivitas parasimpatik.dikontrol pada fungsi kardiovaskular aclalah tekanan cenderung mengompensasi perubahan tadi. Respons ho-arteri rerata. Perubahan pada tiap variabel yang ber-peran dalam teicanan arteri rerata (misalnya, pening- meostatik ini mungkin cukup kuat untuk menekan per-katan tahanan vaskular tepi akibat induksi obat) akan ubahan pada tekanan arteri rerata dan rnembalikkan efekmencetuskan respons sekunder homeostalik kuat yang obat terhadap denyut jantung. Pemberian infus lambat norepinefrin dapat menjadi contoh. Norepinefrin berefek

/PENGANTAR FARMAKOLOGI OTONOM 89 \\PUSAT VASOMOTOR \ sistem saraf tSistem saraf otonom i m nati k//tp\" r\"\"t3H$ trtoGr_-oE \-o ,\"n^^/\l )\Baroreseptorcv vateskpui larflco-(O!0)-J Denvut Kekuatan Tonus jantjng kontraktil vena ._Tekanan I/ / arteri -iffi Gu\"tlliiu uo?ji$\" rerata \-,\"*1i.,p8cl Ets5,Eb{I AldosteronJY6JPx-L!'E | -* --+r\"\"9::ry1i1?\" / I oaran gln;at I Renin -+ Anggiiootteennssinir IGambar 6-7. Kontrol otonom dan hormonal fungsi kardiovaskuler. Perhatikan bahwa terdapat dualengkung umpan-balik: lengkung sistem saraf otonom dan lengkung hormonal. Sistem saraf simpatiksecara langsung mempengaruhi empat variabel utama: tahanan vaskular tepi, denyut jantung,kontraktilitas, dan tonus vena. Sistem saraf inijuga secara langsung memodulasi produksi renin (tidakdiperlihatkan di sini). Sistem saraf parasimpatik secara langsung mempengaruhi denyut jantung. Selainperannya dalam menstimulasi sekresi aldosteron, angiotensin llsecara langsung meningkatkan tahananvaskulertepi dan memfasilitasi efek simpatik (tidak diperlihatkan di sini). Efek bersih umpan-balik adalahuntuk mengompensasi perubahan tekanan darah arteri. Dengan demikian, penurunan tekanan darahakibat perdarahan akan mencetuskan peningkatan impuls simpatik dan pelepasan renin. Sebaliknya,peningkatan tekanan darah akibat pemberian obat vasokonstriktor akan menurunkan impuls simpatik,menurunkan pelepasan renin, dan meningkatkan impuls parasimpatik (vagal).Iangsung terhadap vaskular dan otot jantung, trrerupakan obat; kejadian ini mudah diran-ralkan jika integrasi fungsivasokonstriktor kuat clan, dengan n'reningkatkan taharranvaskular tepi, dapat menir\"rgkatkan tekanan arteri rerata. kardiovaskular oleh SSO dipahami dengan baik.Pacla keadaan tidak adanya kontrol refleks, misalnya, Regulasi Prasinaptikpada pasien yang menlpunyai riwayat transplantasijantung, efek norepinefrirr terhadap jantung juga bersifat Prinsip kontrol urnpan-balik negatif juga c'lijumpai padanrenstirnulasi) yaitu, rneningkatkan denyut jantung dan tirrgkat prasinaptik fungsi otonom. Mekanisme kontrolkekuatan kontraktilitas otot jantung. Akan tetapi, pada penghambat umpan-balik prasinaptik terbukti terdapatorang yang kontrol refleksnya masih utuh, respons umpan di sebagian besar ujung saraf. Sebagai contoh, terdapatbalik baroreseptor terhadap peningkatan tekanan arterirerata iustru akan menurunkan impuls simpatik ke jantung mekanisrne ),ang melibatkan reseptor cr, pada ujung sarafdan sangat meningkatkan lepasan parasimpatik (nervusvagus) pada pacu jantung. Hasilnya, efekhersilt pemberian noradrenergik. Reseptor ini diaktifkan oleh norepinefrin dan molekul sejenis; aktivasi ini akan n'renghentikan pe-uorepiuefrin dalam dosis normal adalal'r peningkatan lepasan norepinefrin lebih lanjut dari ujung saraf (Tabeltahanan vaskular tepi secara nyata, peningkatan tekanan 6-4). Sebaliknya, suatu reseptor B prasinaptik natrrpak-arteri rerata dan perlambalarr denyut janfung secara kon- nya memfasilitasi preleprasan norepinefrin dari beberapasisten. Refleks bradikardia, yarlg n.rerupakan resl.rons kom- lleuron adrenergik. Reseptor prasir\"raptik yang berespons terhadap substansi transniter utama dari ujung saraf di-pensasi norepirrefrin, adalah efclc kebLtliluut kerja langsung sebut autoreseptor. Autoreseptor biasanva bersifat meng- hambat, tetapi banl'ak serabut kolinergik, terutama serabut

90 / BAB6Tabel 6-4. Autoreseptor, heteroreseptor, dan efek modulasi pada sinaps-sinaps tepi.1Efek inhibisi M2, Ml Adrenergik, SSE AsetilkolinHistamin H' kemungkinan H, Tipe H, yang terdapat pada neuron adrenergik dan serotonergik SSPNeuropeptida Y Yr Y, (NPY) L9r.:\"1 :lqll, I :_?.:L:r. I I g LlL:l_qllEfek eksitasi Beta, Adrenergik, kolinergik motor somatik EpinefrinAsetilkolin NM Kol inergik motor somatikAngiotensin ll Ail-1 AdrenergiklDaftar ini bersifat sementara. Jumlah transmiter dan lokasi akan meningkat dengan bertambahnya penelitian mengenai hal ini.motor somatik, n'remiliki autoreseptor nikotinik yang ber- denervasi beberapa jaringan, n-rengakibatkan terjadinya su- persensitivitas denervasi jaringan terhadap aktivator tipesifat memacu. reseptor tersebut. Sebagai contoh, pada otot rangka, reseptor nikotinik norrnalnya terbatas pada daerah lernpeng-akhir Kontrol pelepasan transmiter tidak hanya dibatasi (endplnte) yang mendasari ujung saraf rnotorik somatik.oleh modulasi transmiter itu sendiri. Ujung-ujung saraf Denervasi akibat tirrdakan bedah menghasilkan prohferasijuga rnerniliki reseptor regulator yang berespons terhadap n1'ata kolirroseptor rrikotinik pada semua bagian serabut,banyak substansi lainnya. Heteroreseptor ini mungkin di- termasuk daerah vang sebelur-nut'a tidak termasuk dalauraktifkan oleh substansi yang dilepaskan ujung saraf lain taut saraf r.notorik. Supersensitivitas famrakologik terkaityang bersinaps. Sebagai contoh, beberapa serabut vagal supersentivitas denervasi terjadi pada jaringan efektormiokardium bersinaps pada ujung saraf noradrenergik otonom pascapernberian obat-obat yang rnenghabiskansimpatik dan menghambat pelepasan norepinefrin. Ke-mungkinan lain, ligan untuk reseptor ini mungkin nrenve- sirnpanan transmiter. Hal ini dapat mencegah terjadinyabar dari darah atau dari jaringan sekitarnl'a ke reseptor. aktivasi reseptor pascasir-raptik dalam kurun waktu ter-Beberapa Lransmiter dan reseptor yang berhasil dikenali tentu. Sebagai contoh, pemberian reserpin, suatu obat penghabis cadangan norepinefrin, yang berkepanjanganhingga saat ini tercantum dalam Tabel 6-4. Regulasi pra-sinaptik oleh berbagai zat kimiawi endogen mungkin ter- dalam dosis besar dapat menyebabkan peningkatan sensi- tivitas sel efektor otot polos dan otot janturrg akibat derrer-jadi pada semua serabut saraf. vasi serabut simpatik.Regulasi Pascasinaptik Mekanisme kedua melibatkan modulasi kejadian trans-Regulasi pascasinaptik dapat diperkirakan menurut dua miter-reseptor utanta oleh peristiwa yarlg dicetuskan olehperspektif: modulasi oleh aktivitas terdahulu pada reseptor kerja transmiter yang sama atau berlainan pada reseptorutama (yang rnungkin dapat menambah atau mengurangi pascasinaptik yar-rg berbeda. Transmisi ganglionik dapatjumlah reseptor atau rnen-desensitisasi reseptor; lihat Bab2) dan modulasi oleh kejadian sesaat lainnya yang terkait. menjadi contoh fenornena ini (Gambar 6-8). Sel-sel pasca- ganglionik teraktivasi (terdepolarisasi) akibat ikatan ligan Mekanisme yang pertama telah terbukti berada pada yang cocok dengan suatu reseptor asetikolin nikotinikbeberapa sistem reseptor-efektor. Regulasi penarnbahan (N.) dan menghasilkan potensial penacu pascasirraptikdan pengurangan (up- and dotun) masing-masing diketa- (excitntory postsynaptic potctttittl, EPSP) yang cepat. EPSP inihui tirnbul sebagai respons terhadap peng'urangan atau mencefuskan suatu potensial aksi yang terus meningkatpeningkatan akhivasi reseptor. Suatu bentuk penarnbahan (propagasi) jika nilai arnbangnya terlampaui. Peristiwa ir-rijumlah reseptor (up-regultttiott) yung ekstrirn terjadi setelah

biasanya diikuti oleh hyperpolarizing afterpotential yang PENGANTAR FARMAKOLOGIOTONOM I 91kecil dan lambat berkembang tetapi bertahan lama, yakni obat lainnya bekerja kurang selektif. Ringkasan tahapaninlibitory postsynaptic potential II|SP) yang pelan. Hiperpo- transmisi impuls, mulai dari SSP sampai sel efektor otonom,larisasi ini meliputi pembukaan kanal K* oleh kolinoseptor dapat dilihat pada Tabel 6-5. Obat obat yang memblokade propagasi potensial aksi (anestesi lokal) bekerja sangatMr. IPSP diikuti oleh EIISP yang kecil dan lambat yang tidak selektif, karena obat ini bekerja terhadap proses yangdisebabkan penutupan kanal K* terkait kolinoseptor M,. umum terdapat pada semua neuron. Di Iain pihak, obat-Akhirnya, EPSP yang sangat lambat mungkin tercetus- obat yang bekerja terhadap proses biokimia yang terlibatkan akibat pelepasan peptida dari serabut lain. Potensial- dalam sintesis dan penyimpanan transmiter bersifat lebihpotensial lambat ini berperan memodulasi kemampuan selektii karena biokimia transmisi adrenergik sangat ber-respons sel pascasinaptik terhadap aktivitas saraf prasi- beda dengan biokimia transmisi kolinergik. Aktivasi ataunaptik pemacu utama. (Lihat Bab 21 untuk contoh-contoh blokade reseptor sel efektor memberikan fleksibilitas dan selektivitas efek yang maksimum: adrenoseptor mudahlainnya.) dibedakan dari kolinoseptor. Lebih lanjut, beberapa sub- grup dapat diaktivasi atau diblokade secara selektif dalamMODIFIKASI FARMAKOLOGIK FUNGSI tipe utamanya masing-masing. Beberapa contoh diberikanOTONOM dalam Kotak, Farmakologi Mata.Karena transmisi meliputi berbagai mekanisme yang ber- Empat bab berikutnya memberikan lebih banyak contohbeda pada berbagai segmen SSO yang berlainan pula, be- keragaman proses kontrol otonom yang bermanfaat ini.berapa obat memiliki efek yang sangat spesifik, sementara Akson .Ppreganglion rr l-l o It Lambat Lambat, akhir EPSPg\_(//^.\) mV w6lrIPSP EPSP| etertrooa M2 fiipe reseptor)| -100Akson +Detik <- Menit -----+pascaganglion -Milidetik+ WahuGambar 6-8. Potensial pascasinaps eksitatorik dan inhibitorik (EPSP dan IPSP) disuatu selganglion otonom. Neuron pascaganglion di sebelah kiri dengan suatu elektroda perekamdapat mengalami perubahan potensial membran yang tampak secara skematis padaperekaman. Respon tersebut dimulai dengan dengan dua repon EPSP terhadap aktivitasreseptor nikotinik (N), dengan respon pertama yang tidak mencapai ambang. Potensial aksitersebut diikuti oleh respon IPSB yang kemungkinan dicetuskan aktivasi reseptor M, (yan9mungkin disertai aktivasi reseptor dopamin). |PSP selanjutnya diikuti respon EPSP yang lebihlambat dan bergantung pada M,, dan hal ini terkadang diikuti oleh potensial pascasinapseksitatorik yang lebih lambat dan diinduksi peptida.

92 / 8486Tabel 6-5. Langkah-langkah transmisi otonom: efek obat.Proses Contoh Obat Tempat Kerja Uraian KerjaPropagasipotensial Anestetiklokal, Akson saraf Memblokade kanal Na, memblokade konduksi aksi tetrodotoxin, saxitoxi n2 Ujung saraf kolinergik: membran Memblokade ambilan kolin danSintesis transmiter Hemikolinium memperlambat sintesis a-Metiltirosin (metirosin) Ujung saraf adrenergik dan Memblokade sintesis medula adrenalis: sitoplasmaPenyimpanan Vesamikol Vesikel ujung saraf kolinergik Mencegah penyimpanan transmiter, transm iter menghabiskan Reserpin Vesikel ujung saraf adrenergik Mencegah penyimpanan transmiter, . menghabiskanPelepasan transmiter Banyak3 Reseptor pada membran ujung Modulasi pelepasan sa raf .. ...r:'_3-\"-!.c:I.:P1:tlyg_llIlir1.9y111 |:Tl.f:fl.y1 lqyno saraf Mensuransi petepasan transmiter Mencegah pelepasan Y_::ifl!:lil::si! cr-Latrotoxins Vesikel kolinergik dan adrenergik Menyebabkan ledakan pelepasan transm iter Tiramin, amfetamin Ujung saraf adrenergik Memperlancar pelepasan transmiterAmbilan transmiter Kokain, antidepresan Ujung saraf adrenergik Menghambat ambilan; pascapelepasan trisiklik meningkatkan efek transmiter pada reseptor pascasinaptikAktivasi/blokade Norepinefrin Reseptor pada taut adrenergik Mengikat reseptor a menimbulkan reseptor kontraksi Fentolamin Reseptor pada taut adrenergik Mengikat reseptor u, mencegah lsoproterenol a ktivasi Reseptor pada taut adrenergik Mengikat reseptor 11, mengaktifkan adenilil siklase Propranolol Reseptor pada taut adrenergik Mengikat reseptor [], mencegah a ktivasi Nikotin Reseptor pada taut kolinergik Mengikat reseptor nikotinik, Tubokurarin nikotinik (ganglia otonom, membuka kanal ion pada membran L?.y_l?!_y:.ty!gi.g.L!._pt.?_t?.). pascasinaptik Neuromuscular end-plate Mencegah aktivasi Betanekol IReseptor, sel efektor parasimpatik Mengikat dan mengaktivasi !:19L.? gl.g::_ I \".. 1,\".!.e reseptor muskarinik Atropin Reseptor, sel efektor parasimpatik Mengikat reseptor muskarinik;lnaktivasi transmiter Neostigmin mencegah aktivasi secara enzimatik Sinaps kolinergik Menghambat enzim; (asetilkol inesterase) memperpanjang dan mengintensifkan kerja transmiter Tranilsipromin Ujung saraf adrenergik Menghambat enzim; meningkatkan (monoamin oksidase) tumpukan penyimpanan transmiterlToksin puffer flsh, California newt.3'lTNookrseinpin6eofnryina,uldaoxpa(rmeidn,tidaeseotrilgkaonliinsm, a).ngiotensin ll, berbagai prostaglandin, dll4Toksin siput laut genus Conus.58isa laba-laba black widow.

PENGANTAR FARMAKOLOGIOTONOM I 93Mata merupakan contoh organ yang mempunyai berbagai Kontraksi otot siliaris juga menyebabkan tegangan padafungsi SSO, yang dikontrol oleh beberapa reseptor otonom anyaman trabekular, membuka porinya dan memfasilitasiyang berbeda. Seperti disajikan pada Gambar 6-9, bilik pengaliran keluar cairan humor ke dalam kanal Schlemm.mata depan (camera oculi anterior) merupakan tempat be- Peningkatan aliran keluar cairan ini akan mengurangi te-berapa jaringan yang dikontrol SSO. Jaringan ini meliputi kanan dalam bola mata, sesuatu yang sangat bermanfaattiga jenis otot yang berbeda (otot dilator dan konstriktor pada pasien glaukoma. Semua efek ini dicegah atau dibalikpupil, otot siliaris) dan epitel sekretori badan siliaris. oleh obat penyekat muskarinik seperti atropin. Aktivitas saraf parasimpatik dan kolinomimetik mus- Adrenoseptor alfa memperantarai kontraksi serabut otot dilator pupil yang tersusun radial pada iris dan me-karinik memperantarai kontraksi otot konstriktor pupil nimbulkan midriasis. Keadaan ini umumnya terjadi karenadan otot siliaris. Kontraksi otot konstriktor pupil menye- lepas muatan simpatik dan ketika obat-obat agonis alfa, seperti fenilefrin, diteteskan ke dalam kantong konjung-babkan miosis, pengecilan ukuran pupil. Miosis biasanya tiva. Adrenoseptor beta pada epitel siliaris memfasilitasiterjadi pada pasien yang terpapar kolinomimetik dalam sekresi akueous humor. Blokade reseptor ini (dengan obatdosis sistemik besar atau dosis topikal kecil, terutama peng- penyekat beta) mengurangi aktivitas sekresi dan mengu- rangi tekanan dalam bola mata, sehingga bermanfaat jugahambat organofosfat kolinesterase. Kontraksi otot siliaris dalam terapi glaukoma.menyebabkan akomodasi fokus untuk melihat dekat. Kon-traksi nyata otot siliaris, yang sering terjadi akibat intok-sikasi penghambat kolinesterase, disebut siklospasme. Kanal Schlemm KameraAnyaman trabekular anterior Dilator (cr) Sfingter (M) Epitel siliaris (p) Otot siliaris (M)Gambar 6-9. Struktur bilik mata depan. Jaringan yang mempunyai fungsi otonom signifikandan reseptor SSO terkait disajikan dalam gambar ini. Akueous humor disekresi oleh epitel badansiliaris, mengalir ke dalam ruang di depan iris, melaluianyaman trabekular, dan keluar melaluikanal Schlemm (panah). Blokade adrenoseptor B pada epitel siliaris menyebabkan penurunansekresi akueous humor. Pembuluh-pembuluh darah (tidak disajikan) di sklera juga berada dibawah kontrol otonom dan mempengaruhi drainase akueous humor.

94 / 8486 Galligan |J: Ligand-gated ion channels in the enteric nervousREFERENSI system. Neurogastroenterol Motil 2002;1,4:611,.Andersson K-E, Wein A]: Pharmacology of the lower urinary hact: Goldstein DS et al: Drsautonomics: Clinical disorders of the Basis for current and fufure treatments of urinary incontinence. Pharmacol Rev 2Cf,4; 56:581.. autonomic nervous system. Ann Intem Med2N2;1,37:753. Miller RJ: Presynaptic receptors. Annu Rev Pharmacol ToxicolBivalacqua TJ et al: Pharmacology for erectile dysfunction. Trends Pharmacol Sci 2000; 2L:4M. L998;38:201.Boehm S, Kubista H: Fine tuning of sympathetic transmitter Toda N, Herman AG: Gastrointestinal function regulation by release via ionohopic and metabohopic presynaptic receptors. nitrergic efferent nerves. Pharnacol Rev 2005;57:315. Pharmacol Rev 2ffi2; 54:43.Bumstock G: Cohansmission. Curr Opin Pharmacol 2004;4:47. Tod N, Okamura T: The pharmacology of nihic oxide in theChang HY, Mashimo Ft Goyal RK: Musings on the wanderer: peripheral nervous system of blood vessels. Pharmacol Rev Whafs new in our understanding of the vago-vagal reflex? IV. 2ffi3;55:27'L. Current concepts of vagal efferent projections to the gut. Am J Physiol Gashointest Liver Physiol 2003;284:G357. Westfall DP, Todorov LD, Mihaylova-Todorova ST: ATP as aFurdrgott RF: Role of endothelium in responses of vascular smooth conhansmitter in sympathetic nerves and its inactivation by muscle to drugs. Annu Rev Pharmacol Toxicol 19M;24:175. releasable enzymes. J Pharmacol Exp Ther 2002;303:439. Wilson RF et al: Regional differences in sympathetic reinnervation after human orthotopic cardiac transplantation. Circulation 1993;88:165.

-Pefi'gha m bat roli nAitoibse Achilles 1. Pappano, PhDPemacu reseptor asetilkolin dan perrghambat kolinesterase sebagai transduser (lihat Canrbar 2-l\"l). Reseptor irri meng-bersama-sarna membenfuk sebuah grup besar obat yang atur per-nbuatan sccond nrcsserlger intrasel dan mengafurmeniru kerja asetilkolin (obat kolinomirnetik) (Cambar 7-1). Pemacu kolinoseptor digolongkan secara farmakologis kanal-kanal ion tertentu rnelalui protein C-nya. Selekti-sesuai dengan spektrum kerjanl,a terhaclap tipe reseptor- vitas agonis ditentukan oleh subtipe reseptor rnuskarinikmuskarinik atau nikotinik-yang ciiaktifkannya. Mereka dan protein G yang ada pada suatu sel (Tabel 7-1). Reseptorjuga dibagi berdasarkan nrcknnisrne kerjanya karena seba-gian obat kolinomimetik berikatan langsung pada (dan muskarinik terdapat pada menlbran plasma dari selmengaktifkan) kolinoseptor, sedangkar-r sisanya bekerjasecara tidak langsung dengan menghambat hidrolisis ase- cialam sistem saraf pusat dan pada jaringan-jaringan vangtilkolin endogen. dipersarafi oleh saraf kolinergik sirnpatis pascaganglion. Selain itu, reseptor ini juga didapatkan pada organ yangSPEKTRUM KERJA OBAT KOLINOMIMETIK dipersarafi oleh saraf parasimpatis serta sebagiarr jaringan yang tidak dipersarafi oleh saraf ini, misalnya, sel endotelPenelitian awal sistem saraf parasimpatis menunjukkanbahwa alkaloid muskarin rneniru efek lepas muatan saraf (Tabel 7-1)parasimpatis, disebut efek parasimpatomimetik. Pene-tesan muskarin pada ganglia dan jaringan efektor otonom Reseptor nikotinik adalah bagian dari polipeptida(otot polos, jantung, kelenjar eksokrin) menunjukkarrbahwa kerja parasimpatomimetik alkaloid yaitu r.nelalui transmembran )rang rnemiliki subunit yang mernbenhrkkerja pada reseptor 1'ang terletak di sel efektor, bukan re- kanal ion selektif-kation (lihat garnbar 2-9). Reseptor iniseptor di ganglia. Efek asetilkolin sendiri dan efek kolino- terdapat pada membran plasma sel pascagangliorr di se-mimetik lainnya pada taut neuroefektor otonom meru- luruh ganglia otonom, mernbran plasma otot yang diper-pakan efek parasimpatornimetik, yang diperantarai oleh sarafi oleh serabut saraf motorik somatik, dan membranreseptor muskarinik. Sebaliknya, alkaloid nikotin dalarn plasr.na beberapa neuron sistem saraf pusat (lihat Gambarkonsentrasi rendah memacu ganglia otonom dan taut neu-romuskular otot rangka, tetapi tidak memacu sel efektor 6-1).otonom. Oleh karena itu, reseptor ganglion dan reseptorotot rar-rgka ini disebut reseptor nikotinik. Ketika asetilkolin Pemacu kolinoseptor yang tidak selektif, dengankemudian diidentifikasi sebagai transtniter fisiologik padareseptor muskarinik ataupun nikotir-rik, rnaka keduanya di- dosis yang cukup, dapat menimbulkan perubahan nyata kenal sebagai subtipe kolinoseptor. yang meluas pada fungsi sistem organ karena asetilkolin mernpunyai lebih dari satu tempat kerja, tempat asetilko- Kolirroseptor merupakan bagian dari keluarga G lin n.rernulai efek merarrgsang (excitttory) dan menghambat (inlibitory). Untungrrya, ada obat-obat yang memiliki dera-proteinlinked (muskarinik) atau keluarga kanal ion (niko- jat selektivitas, sehinggga efek yang diinginkan sering kalitinik) berdasarkan mekanisrne pemberi isyarat trans- dapat dicapai sementara efek simpangnya dicegah dan membrannya. Reseptor rnuskarinik mengandung 7 bidang diperkecil. Selektivitas kerja ini didasarkan atas beberapa transmembran yang lengkulrg sitoplasmik ketiganya faktor. Sebagian obat [temacu reseptor muskarinik atau nikotinik secara selektif. Beberapa obat memacu reseptorbergandengan pada protein-proteir-r G yang berfungsi nikotinik pada taut neuronuskular lebih baik dibandingkarr reseptor nikotinik di ganglia. Selektii'itas organ dapat pula dicapai melalui pemberian obat secara tepat (\"selektivitas farrnakokinetik\"). Contol-rnya, penacu muskarinik dapat diberikan secara topikal pada permukaan mata guna me- modifikasi fungsi okular sambil men'rperkecil efek siste- miknya. 95

96 I BAB 7 Pemacu kolinoseptor Saraf Jantung dan Kelenjar dan otot polos endotel l_Alkaloid I t-t +-lMuskarinik \"Reversibel\" Olabant gkesrujang--lI I Reseptor l- + nCn * tidoako\"ltaltn\"g4suun-g-] > NikotinikJ I Kolin ester \"lreversibel\" end plate sel neuromuskular, ganglion otot rangka otonom Gambar 7-1. Kelompok utama obat-obat pengaktif kolinoseptor, reseptor, dan jaringan target.CARA KERJA OBAT KOLINOMIMETIK lin dilepas secara fisiologis sel-ringga merupakan nnplifers asetilkolin endogen.Obat kolinomimetik yarrg bekerja langsung terikat paclareseptor muskarirrik atau nikotinik serta rnerrgaktifkannya Sebagian penghambat kolinesterase kuartener meng-(Gambar 7-1). Obat ),ang bekerja tidak langsung menirn- hambat pula butirilkolinesterase (pseudokolirresterase).bulkan efek utarnanya dengan rnengharnbat asetilkolines- Walaupun denrikian, hambatan bu tirilkolirresterase ku rangterase, enzim yang rnenghidrolisis asetilkolirr menjadi kolin Lrerperan bagi obat kolinominretik kerja tidak langsungdan asam asetat (lihat Gambar 6-3). Dengarr nrenghambat karena enzim iui tidak diperlukan untuk rnengakhiri kerja asetilkolin sinaptik secara fisiologi. Sebagian penghambatasetilkolinesterase, obat yang bekerja tidak larrgsung akanmeningkatkar-r kadar asetilkolin endogen dalam celah kolinesterase juga berperan langsung, contohnya, neostig-sinaps dan taut neuroefektor. Selanjutn)/a, kelebihan ase- rnin, yang mengaktifkan kolirroseptor nikotinik rleuro_tilkolin ini memacu kolinoseptor menirnbulkan pening- rnuskular secara langsung sebagai perrambah efek peng-katan respons. Obat-obat ini terutarna bekerja saat asetilko- hambat kolinesteraserrl,a.Tabel 7-1. 5ubtipe dan sifat kolinoseptor.:tfiPe'. ,,.-,t :. .- . __ L:!_l:-L--.--. I - ... Gambaran Struktur,_I::-:*-g_--_,-:I_:nf.hjl-_-\"... Mekanisme pascareseptorMr Saraf 7 segmen transmembran, lPo rangkaian DAGr; . ,j;;il;; ;*r;;i;;;, ,;;;i ;#r#i;;;,;il;;;;G-,,, protein-linked ;;il;i;;;;;ilil;A#. -!919:___\"-.-_---- G,,.protein-linked aktivasi kanal K-M. Kelenja6 otot polos, 7 segmen transmembran. lp.,rangkaian DAG cAMPM- SSP 7 segmen transmembran, lp.,rangkaian DAGNM Reseptor tipe otot, Taut neuromuskular otot Pentamer (a,fldy)t kanal ion depolarisasi Na. K' I ::\"9P1 91.91 g_P./.?_r-1. rang kaNN Reseptor tipe saraf, Badan sel pascaganglion, SubunitudanBhanya kanal ion depolarisasi Na- reseptor ganglion dendrit sebagai ur[], atau a.p, K-rStruktur pada organ listrik lorpedo dan otot fetus mamalia. Pada otot dewasa, subunit.i diganti oleh suatu subunit c. Beberapa perbedaan subunito dan p telah dikenal pada berbagai jaringan mammatia (Lukas dkk,1999).

/OBAT PENGAKTIF KOLINOSEPTOR & PENGHAMBAT KOLINESTERASE 97, \":.. 1 .. :. r r... : '.. .: \"::: _.-.. li-:.,'r. ::..1,: ,'. .'., -.._. . . ,/ cHs H3C-C -o-cH2-cH2-N+-- CH3'. I. FARMAKOLOGI DASARPEMACU KOLINOSEPTORYANG BEKERJA LANGSUNG Asetilkolin \"HaObat-obat kolinornirrretik yang bekerja langsung dapat oll O-CH-CH2- N+\"\c- HCcHHegtdibagi atas dasar struktur kir.nianya menjadi kolin estertennasuk asetilkolir-r) dan alkaloicl (seperti muskarin dan H3C-C - ,nikotin). Sebagian kecil obat ini sangat selektif terhadapreseptor muskarinik atau nikotinik. Kebanyakan obat ini cHsmempunyai efek terhadap keduanya; khas pada asetil- Metakolinkolin, (asetil.B.meti lkolin)Kimia dan Farmakokinetik oA. Srnuxrun ilEmpat kolin ester perrting )'ang telah dipelajari secara luas H2N-C- O- Hclitunjukkan pada Garnbar 7-2. Gugus amonium kuartenerbermuatan listrik permanen nrilik keempat kolin ester ter- Asam karbamatsebut nrerrjadikan mereka relatif tidak larut dalam letrrak.Banyak obat kolinornimetik alami dan sir.rtetik yang bukan H2N-olCl -O-CH2-CH2-N'._,- clskolin ester telah diidentifikasi; sebagiarr kecil dtrri obattersebut ditunjukkan pacla Garrrbar 7-3. Reseptor muska- - CHs cHsrinik sangat stereoselektif: (S)-betanekol potensirrya 1000 Karbakolkali lebih besar dari (R)-betanekol. (karbamoilkolin)B. Aasonrst, Drstnraust, DAN METABoLTsME oKolin ester kurang diserap dan sulit didistlibusikan ke ll ,'CHzdalam SSP karerra bersifat hidrofilik. Walaupun seluruh- H2N-C-O-C|H-CH2-N+-\cHCH\"enya dil\"ridrolisis dalam saluran cerna (dan kurang aktif per cHeoral), kolin ester saling berbecla dalar.rr hal kepekaan terha-dap hidrolisis oleh kolinesterase. Asetilkolirr sangat cepat Betanekolterhidrolisis (lihat Bab 6); sejunrlalr lresar obat lrams dibe- (karbamoll-p-metllkolln)rikan melalui infus iutraverra untuk r-nencapai kadar 1,3119cukup unbuk menghasilkan efek 1'ang dapat terdeteksi. Gambar 7-2 Struktur molekuler dari empat kolin ester danInjeksi bolus intraverra dalarn junrlah besar mempurryai asam karbamat. Asetilkolin dan metakolin berturut-turutefek vang singkat, biasanya 5-20 detik, sedangkan suntikan merupakan ester asam asetat kolin dan p-metilkolin. Karbakolintramuskular dan subkutan hanya memberi efek lokal. dan betanekol adalah ester asam karbamat dari alkohol yangIr4etakolin lebil-r tahan terhaclap hidrolisis, seclangkan ester sama.asanr karbamat, karbakol dan betanekol, sangat tahanterhadap hidrolisis oleh kolinesterase sehingga efeknya Amin-arnin ini terutanra diekskresikan lnelalui ginjal. Pe-lebih lama di dalam tubul\"r. Adanya gugus B-metil (meta- ngasaman urin menrpercepat pembersihan amin tersier.kolin, betanekol) mengurangi potensi obat pada reseptornikotinik (Tabel7-2). Farmakodinamik Alkaloid kolinorrrimetik alami tersier (pilokarpin, ni- A. MexnrursprEKERJAkotin, lobelin; Gambar 7-3) diserap dengarr baik clari keba-nyakan tempat-ternpat pemberian. Nikotin, berupa cairan, Aktivasi sisteru saraf parasimpatis r.nemodifikasi fungsibersifat cukup larut lernak urrtuk dapat diserap melalui organ melalui dua mekanisme utama. Pertama, asetilko-kulit. Muskarin, suatu arlirr kuartener, kurang senlpurnadiserap oleh saluran cerna clibanding amin-amin tersier lin yang dilepaskan saraf parasimpatis mengaktifkankendatipur-r den.rikian toksik bila temrakan, misalnya, reseptor muskarinik pada sel-sel efektor untuk merrgubah fungsi organ secara langsung. Kedua, asetilkolin yang di-pada jamur-jamur tertelltu, dan bahkan dapat rnernasuki Iepaskan saraf parasimpatis berinteraksi dengan reseptorotak. Lobelin adalah produk tanamarr )/ang mirip nikotirr. n-ruskarinik pacla ujung saraf uutuk menghambat pelepas- an neurotransmiternl,a. Melalui mekanisme ini, pelepasan asetilkolin dan sirkulasi agonis rnuskarinik secara tidak

98t BAB 7 IEMPAT KERJA UTAMA PADA TEMPAT KERJA UTAMA PADA RESEPTOR MUSKARINIK RESEPTOR NICOTINIC Ho..- N 1 IH.c\olcn, .,,cHs cHs -*ru1- cxl Nikotin Muskarin \"'\"-\":[\"]\"\"\/-\"' o OH lt I c-cH2 cH2-cH I N I coHs I coHs cHa Pilokarpin Lobelin Gambar 7-3 Struktur beberapa kolinomimetik alkaloidlangsung rnengubah fungsi organ dengan memodulasi plasma. Agonis muskarinik meningkatkan pula kadarefek sistem saraf parasirnpatis dan simpatis serta sistem cGMP selular. Aktivasi reseptor muskarinik juga mening-nonadrenergik nonkolinergik (NANC). katkan aliran kalium rnelewati membran sel jantung dan menurunkannya di gar-rglion dan sel otot polos. Efek ini Seperti yang tercantum dalarn Bab 6, berbagai subtipe diperantarai oleh pengikatan secara langsung suatu pro-reseptor rnuskarinik telah diketahui rnelalui studi keter- tein G teraktivasi pacla kanal. Akhirnya, aktivasi reseptorikatan (binding studies) dan telah diklon. Beberapa peris- muskarinik pacla berbagai jaringan (seperti jantung, usus)tiwa selular terjadi saat reseptor muskarinik diaktifkan,yang satu atau lebih diantaranya berperan sebagat second menghambat aktivitas adenilil siklase. Lebih lanjut, agonis rnuskarinik dapat rnelemahkan aktivasi adenilil siklasemessengers untuk aktivasi muskarinik. Semua reseptor dan memodulasi peningkatan kadar cAMP yang diinduksimuskarinik tarnpak sebagai tipe \"pasangan protein G\" oleh hormon seperti katekolamin. Efek-efek rnuskarinik terhadap generasi cAMP tersebut menurunkan respons(lihat Bab 2 dan Tabel 7-1). Pengikatan agonis muskarinik fisiologik organ terhadap pacuan l\"rormonal.mengaktifkan inositol trifosfat (lP3), kaskade diasilgliserol Mekanisme aktivasi reseptor nikotinik telah dipelajari(DAC). Beberapa bukti rnenunjukkan bahwa DAG ber- secara rnendetil, dengan mengan'rbil keuntungan ketiga faktor berikut: (1) Reseptornya terdapat dalarn konsen-fungsi rnembuka kanal kalsium otot polos; sedangkan IP3 trasi yang sangat tinggi pada membran organ listrik darimelepas kalsium dari retikulurn errdoplasrna dan sarko- belut lishik; (2)a-bungarotoksin, suatu kornponen yarlg mengandung bisa ular, terikat sangat erat pada reseptorfabel 7-2. Sifat-sifat kolin ester dan dianggap sebagai petanda prosedur isolasi; dan (3) aktivasi reseptor menghasilkan perubahan listrik dan ionMetakolin ++++ tidak ada yang mudah diukur pada sel yang terlibat. Reseptor niko- klorida +++ tinik pada jaringan otot adalah suatu pentamer dari 4 tipe Diabaikan tidak ada subunit glikoprotein (1 monon'rer terjadi 2 kali) denganKarbakol Diabaikan berat molekul total sekitar 250.000 (lihat Garnbar 2-9). klorida Reseptor nikohinik pada neuron hanya terdiri dari subunitBetanekol klorida alfa dan beta (Tabel T-1). Tiap subur-ritrnempunyai 4segmen transmembran. Tiap subunit alfa rnengandung satu tempat reseptor, yang bila diaktivasi oleh agonis nikotinik, akan rnengubah konformasi protein (mernbuka kanal) yang rne- mungkinkan ion Na dan K berdifusi dengan cepat r.neng-

IOBAT PENGAKTIF KOLINOSEPTOR & PENGHAMBAT KOLINESTERASE 99ikuti gradien konsenlrasinya. Pengikatan molekul agonis Tabel 7-3. Efek pemacu kolinoseptor yang bekerjapada salah satu dari dua sisi reseptor subunit alfa hanyasedikit rneningkatkan kemungkinan pembukaan kanal; langsung. Hanya efek langsung yang dicantumkan,pengikatan agonis di kedua reseptor secara serentak respons homeostatis terhadap kerja langsung ini mungkin cukup penting (lihat teks).sangat meningkatkan kemungkinan pembukaan kanal.Aktivasi reseptor nikotinik menyebabkan depolarisasi sel Mata Kontraksi (miosis)saraf atau membran end plate neuromuskular. Otot sfinkter iris Penempatan agonis pada reseptor nikotinik dalam eI*.....91eL_1U_11:..............___.____[_q$_'.:.!:i_.ylt*.T:.1'.1_el g ...waktu lama menghentikan respons efektor, yaitu neuronpascaganglionik yang menghentikan pacuan (efek gang- Jantunglionik), dan relaksasi sel otot rangka (efek endplate neu-romuskular). Lebih lanjut, keberadaan agonis nikotinik Nodus sinoatrial Penurunan kecepatansecara terus-menerus akan mencegah pemulihan listrikmembran pascataut. Akibatnya, terinduksi suatu keadaan (kronotropik negatif)\"blokade depolarisasi\" yang refrakter terhadap pembalik- Atrium Penurunan kekuatan kontraktil (inotropik negatif). Penurunanan keadaan oleh senyawa agonis lainnya. Efek ini dapatdieksploitasi guna menimbulkan paralisis (kelumpuhan) masa refrakterotot. Nodusatrioventrikular Penurunan kecepatan konduksi (dromotropik negatif).B. Errx TERHADAP Srsreu Oncnru Peningkatan masa refrakterSebagian besar efek langsung pemacu kolinoseptor mus-karinik pada sistem organ mudah diduga dengan adanya Ventrikel Kekuatan kontraktil sedikitpengetahuan tentang efek pacuan saraf parasimpatis (lihat menurunTabel 6-3) dan penyebaran reseptor muskarinik. Efek suatusenyawa khusus seperti asetilkolin tercanhrm dalam Tabel Pembuluh darah Dilatasi (melalui EDRF).7-3. Efek agonis nikotinik juga dapat diperkirakan dengan Arteri Konstriksi (efek langsung dalampengetahuan fisiologi ganglia otonom dan ntotor end plate dosis tinggi)otot rangka. Dilatasi (melalui EDRF).1. Mata-Agonis muskarinik yang diteteskan ke dalam Konstriksi (efek langsung dalamkantong konjungtiva menimbulkan kontraksi otot polos dosis tinggi)sfinkter iris (menyebabkan miosis) dan otot siliaris (me- Paru-paru Kontraksi (bronkokonstriksi)nimbulkan akomodasi). Sebagai hasilnl'6, iris tertarik men- Otot bronkusjauhi sudut bilik mata depan, dan anyaman trabekular Kelenjar bronkial Terpacupada dasar otot siliaris terbuka. Kedua efek tersebut mem- Saluran cema Meningkatpermudah pengaliran keluar aqueous humor ke dalam Motilitaskanan Schlemm, yang akan mendrainase bilik mata Sfin kter Relaksasidepan. Sekresi Terpacu2. Sistem kardiovaskular-Efek utama agonis muskarinik Kantung kemihyaitu mengurangi tahanan vaskular perifer dan mengubahdenyut jantung. Efek langsung yang tercantum dalam Detrusor KontraksiTabel 7-3 dimodifikasi dengan adanya beberapa reflekshomeostasis penting seperti diuraikan dalam Bab 6 dan Trigonum dan sfinkter Relaksasidilukiskan dalam Gambar 6-7. Infus intravena sejumlahkecil dosis efektif aserilkolin pada manusia (contoh, 20- Kelenjar Sekresi50 mcg/menit) menyebabkan vasodilatasi, menghasilkanpenurunan tekanan darah yang sering disertai dengan Keringat, saliva, airsuatu refleks yang mempercepat denyut jantung. Sejumlahbesar aselilkolin menimbulkan bradikardia dan perlam- mata, nasofaringealbatan kecepatan konduksi nodus atrioventrikular sebagai otot atrium dan dalam sel sinoatrial serta nodus atrio- tambahan efek hipotensinya. ventrikular; (2) penurunan arus kalsiun'r masuk yang Aksi langsung pemacu muskarinik pada jantung ter- lambat (slozo irnoard calcium current) pada sel jantung; dan (3) pengurangan arus yang teraktivasi oleh hiperpolarisasimasuk: (1) peningkatan arus kaliun'r (l<o.n,) dalam sel (IF) yang mendasari depolarisasi diastolik. Seluruh aksi tersebut diperantarai oleh reseptor M, dan menimbulkan perlambatan kecepatan pacu jantung. Efek (1) dan (2) me- nyebabkan hiperpolarisasi dan menurunkan konfraktili- tas sel atrium. Dapat diperkirakan bahwa karbakol hdak menghambat kecepatan sinoabrial pada binatang dengan reseptor M, yang mengalarni mutasi.

100 / BABT Tidak Tergosok -7,5 -7 -6,5NA -8 -6 W NA-8Gamhar 7-4. Pengaktifan reseptor-reseptor muskarinik sel endotel oleh asetilkolin melepaskan endothelium-derived menyebabkan relaksasi otot polos vaskular yang sebelumnya relaxing factor (nitrat oksida) (EDRFtNol), yangmengalami kontraksi dengan norepinefrin. Penghila.nga.n endotelium dengan penggosokan akan meng-hilangkanefek relaksasi dan menimbulkan kontraksi yang disebabkan oleh asetilkoli\"n yang b\"e-keria iur,;;;;g p;;\" otot polosvaskuler. (NA, noradrenalin [norepinefrin]; ACh, asetilkolin. Angka-angka di atas menunlukkan ta-Oar logaritmik yangdio91ak91 pada waktu yang ditentukan.) (Dimodifikasi dan di[erbanfak, dengan izin, iari Furchgott RF, ZawadzkiJV: The Obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arteriai smoothhuscle by acetylch\"oline. Nature1 980;288:373) Perlambatan langsung kecepatan sinoatrial dan kon- meningkatkan cGMP pada otot polos yang menimbulkanduksi atrioventrikular yang ditir.nbulkan oleh agonis rnus- relaksasi (lihat Gambar 12-2).karinik sering dilawan dengan pengeluaran refleks sir.npa- Efek kardiovakular 1'611g ditimbulkan senrua kolin estertis, yang dipicu olel\"r perlurunan tekanan darah. Resultante serupa dengan yang clitimbulkan asetilkolin, perbedaaninteraksi efek simpatis dan parasinrpratis bersifat konrpleks utama terletak pacla poteusi dan larna kerjanya. Karenakarena adanya modulasi rrruskarinik dari pengaruh sir\"r.r- rnetakolirr, karbakol, dan betanekol tahan terhadap ase-patis yang terjadi akibat hambatan pelepasan rrorepine- tilkolinesterase, per.nherian dosis kecil nrelalui intraveuafrin dan efek selular pascataut. Reseptor muskarirrik yarrgterdapat pada ujung saraf parasimpatik pascagar\"rgiion sudah cukup unbuk n'renintbulkan efek 1,arrg sama denganurembiarkan asetilkolirr yang clilepas serabut saraf untukmenghambat sekresinya sendiri. Reseptor muskarinik ter- asetilkoliu, selain itu larna kerja .kolirr ester sintetik inisebut tidak harus memiliki subtipe )rang sa11a sepertiyang diten.rukan pacla sel-sel efektor. Oleh karena itu, efek lebih panjang. Efek kardiovaskular ),ang clitir.nbulkan olehakhir pada jantung tergarltung pada kadar lokal agorris kebar11,3put'r alkaloicl kolinomimetik alarrri dan analog sin-dalam jantung dan per.nbulul'r darah dan tergantung juga tetiknya secara unruut juga mirip clerrgan efek asetilkolin.pada derajat keresponsifan refleksnva. Pilokarpin merupakan pengecualian dari pernyataan di atas 1'ang rnenarik prerhatian. Bila diberikan intravena Persarafan parasimpatis pada ventrikel sangat kurang (pacla uji coba), c{apat menyebabkan l-ripertensi setelahmeluas dibanding pada atrium; aktivasi reseptor muskari- respons hipotensif awal yarrg sirrgkaf. Efek hipertensifnik pada ventrikel meniurbulkarr efek fisiologik I'art 1\"1.ttt.t I'ang lrertaharr lebih lama dapat dilacak hingga keluaransedikit dibanding aktivasi pada atrium. Namurr clemikian, gangliorr sint1.ratik I'arrg ditimbulkan oleh aktivasi reseptor N'11 n'rembrarr sel pascaganglion, yang menufup kanal K.selama pacuan saraf simpatis, efek agonis rnuskarinik ter- dan rnemicu potensial pascasinaps bangkitan yang larnbathadap fungsi ventrikel tampak sangat jelas karena adanyamodulasi muskarinik efek simpatis (\"antagonisnre yang (clepolarisasi). Efek ini, seperti juga efek hipotensinya,memperkuat\"). dapat diblok oleh atropin, suatu obat antin\"ruskarinik. Pada organisme yang utul-r, agonis muskarinik menye- 3. Sistem respirasi-Pernacu mLrskarinik rnenimbulkanbabkan vasodilatasi dengan jelas. Namun demikian, pene-litian awal tentang pembuluh darah yang diisolasi sering kontraksi otot-otot polos pada percabangan bronkus. Se-menunjukkan respons kontraktil terhaclap agen ini. Kinidiketahui bahwa vasodilatasi yang diirrduksi oleh asetil- lain itu, kelenjar-kelenjar pada mukosa trakeobror-rkialkolin rnemerlukan endotel yang utuh (Gambar 7-4). Agonis dipracu urrtuk mengeluarkan sekret. Efek gabungarr inimuskarinik melepas endotheliunderittetl relaxing j.tctor(EDRF) dari sel-sel endotel yang nrerelaksasi otot polos. kaclan gkala clapat merr imbu lkan berlra gai gejala, teru tamaPreparat pembuluh c.larah terisolasi yang masih nrenrpunyai pada penderita asma.endotel yang utuh secara konsisten juga nrernperlihatkan 4. Saluran cerna-Penlberian agorris muskarinik, sepertirespolls vasodilatasi. EDRF terutarna berupa nitrit ok- pacuall sistem saraf parasimpatis, rneningkatkan sekresisida (NO). Substansi ini mengaktifkan guanilil siklase dan usus dan aktivitas motorik usus. Kelenjar saliva darr ke- lenjar di larnbung sangat dipacu; kelenjar pankreas dan kelenjar usus halus kurang dipacu. Aktivitas peristalhk meningkat sepanjang usus, dan kebanyakan sfinkterjustru relaksasi. Stimulasi kontraksi pada sistem organ ir.ri meli- batkan dep6l61irurl rnernlrran sel otot polos darr rnerring-

IOBAT PENGAKTIF KOLINOSEPTOR & PENGHAMBAT KOLINESTERASE 1O1katkarr aliran masuk kalsiunr. Agonis muskarirrik tidak pascagarrgliorr (lihat Ganrbar 6-8). Nikotirr sendiri memi-ntenyebabkan kontraksi ileum pada rnencit telmutasi lrang liki afinitas ),arrg sedikit lebil-r besar terhadap reseptorkekurangan reseptor N4. dan N1.. Reseptor NI, dibutuhkarr nikotinik di neuron dibandirrgkarr cli otot rangka. Kerja iniurrtuk aktivasi larrgsurrg kontraksi otot polos, sedangkarr sama saja baik pada ganglia parasimpatis lnaupun sirlpa-reseptor M, mengurangi pembentukarr cAN4P dan merrgu- tis. Oleh sebalr itu, resporls awal sering mirip letupan se-rangi relaksasi yang ditinrbulkan oleh obat-obat sin'rpa- rentak pada sistem saraf simpatis dan parasimPatis. Padatomimetik. sistenr kardiovaskular, efek r\"rikotin terutama murrcul se-5. Saluran genitourinarius-Agonis muskarinik ll1en1acu ba ga i simpatom irrreti k. Hi pre11gntl yang clranratis disebab-otot detrusor serta nrerelaksasi otot trigorrum darr sfirrkter kan oleh injeksi parenteral nikotin; takikardia simpatis cla grat berga rrtia u clengarr braclikarc'lia ),ar-r g cliperanta raikandung kemih sel.ringga memperban)/ak rr'ks . Fungsireseptor M, dan M. pacla karrdung kernih nanrpaknya keluaran vagal. Pada salurau cerna dan urinarius, efeknyasanra dengan fungsi pada otot polos usus halus. Uterus sebagiarr besar nrerupakan p-r61'6sjllrpatominretik: llausea,manusia kurang peka terlradap agorris rnuskariuik. nruntah, diare, darr miksi urin serirrg diamati. Papararr6. Kelenjar sekretori lainnya-Agonis muskarinik r.r're- 1.ang lama justt'u rnerrl,ebabkan blokade depolarisasi padamacu sekresi kelenjar keringat pengatur suhu, kelenjar air garrglia.mata, dan kelenjar nasofaringearl. Reseptor nikotirrik tipe neuror\"r teldapat pada ujung7. Sistem saraf pusat-Sistem saraf Lrusat mengandung saraf sensorik terutanla saraf aferen pada arteri-arteri kolo-reseptor rnuskarinik dan nikotirrik, ottrk secara relatif naria, karotid dan badan aorta, serta sel glomus padalebih kaya dengarr tempat muskarinik seclangkan r.rreclulaspinalis ka1'a dengan tempat nikotirrik. Peran fisiologik bac-larr aorta. Aktivasi reseptor-l'eseptor ini oleh pemacureseprtor-1q5gptor ini akan dibahas dalar-n Bab 21 . Peran rrikotinik clan aktivasi resptol n.ruskariuik pacla sel-selreseptor muskarinik di sistem saraf pusat telah cliprastikan glomus oleh peuracu rnuskarinik nreninrlrulkan l'esponsn.relalui perrelitiarr pada mencit varrg dibuat tidak sac.lar.Efek agonis muskarinik sintetik oksotlemorin (h'emor', hi- medula 1'ang konrPleks, ternrasuk perubahan resPirasi danpotermia, dan penurunan sensitivitas terhac-lap stimulus keluarar-r vagus.nveri) pada sistem saraf pusat juga kurang rranr;rak p6da 9. Taut neuromuskular-Reseptor nikotinik pada apara-merrcit clerrgan rnutasi horrrozigot pacla resepor l\4.. I-len an- tus orrl plrife rreuromuskular adalah serupa tetapi ticlak iclentik dengan reseptor pada ganglia otorrom (Tabel 7-1).hewarr yang kekurangall reseptor M,r, klrususrlva yang Kedua tipe reseptor tersebut bereaksi terhaclap asetilkolinterdapat di dalam hipotalarrrus, akan nrengalanri perru- dan nikotin. (Namun seperti 1,ang dir-rraikarr dalam Babrurran rrafsu makan dan pengurangan nlassa lemak tr-rbnh. 8, keduantra berbeda dalan hal pers)'aratan struktur untuk obat penghamlrat nikotirrik.) Bila suatu agonisKetiadaan reseptor N'l, ureu1,ef3[karr perubahatr Iaitt pac]apada sistem saraf pusat clan perifer. Oksotltmorin titlak nikotinik digunakan langsr-rrrg (nrelalui iontoforesis atau surrtikarr intra-arterial), segera timbul depolarisasi padamenekan arus N4 di ganglion sinrpal-ik, clan pilokarpin entl pltte, disebabkar.r oleh peningkatan perrleabilitas terhadap ion Na c.lan K. Respons kontraktil bervariasitidak menginduksi kejang epileptik [.rac]a nrencit dengan nrulai clari fasikulasi tak terahlr unit motorik betras sam-reseptor N'I, yarrg terrnutasi. pai kontraksi kuat seluruh otot, hal irri tergantung dari keselarasan depolarisasi pada cnrl plnte dt sepaniang otot. Kendatipun kecilnya rasio reseptor rrikotinik terha- Seul'awa rrikotinik pen)'ebab depolarisasi yang tidakdap r.nuskarinik di otak, nikotin dan lobelin (Gambar 7-3) segera dihiclrolisis (seperti rrikotin sendiri) akan segeran-rernpunyai efek perrtirrg pacia batang otak clan korteks.Kerja nikotin yarlg nrenurunkan kewaspadaan melalui meninrbulkan blokade depolarisasi; blokade trarrsrnisi irriabsorbsi asap rokok yang terhirup merupakarr efek 1.rada menetap trahkan saat mernbran merrgalami rep6l61i565;otak yang paling dikenal. Dalam kadar tinggi, nikotinakan nrenimbulkan trenlor, emesis, dan stimulasi pusat (dibahas lebiir lanjut clalam Bab 8 dan 2f . Gejala demikianrespirasi. Pada kadar )'arrg le'bih tirrggi, nikotirr nrenye-babkan kejang-kejar\"rg, yarlg nrungkiu berakhir clengan pada otot rangka nampak sebagai kelurnpuharr flaksicl.koma 1'ang fatal. Efek letal pada sistem saraf pusat dan II. FARMAKOLOGI DASARkenyataarr ballwa nikotin r.nudah cliserap nrerupakarr dasar KOLINOMIMETIK YANGbagi penggunaannya sebagai suatlr insektisida.8. Sistem saraf tepi-canglia otonom merupakan tempat BEKERJA TIDAK LANGSUNGyang penting bagi kerja sinaps nikotir-rik. Senvawa-setlyatva nikotinik ),ang ditunjtrkkan pada Gambar Z-3 Ke{a asetilkolirr 1'ang dilepas c{ari saraf otononr danmenimbulkan aktivr'rsi )/ang lrvata Pacla reseptor-reseptor saraf n'rotolik souratik cliakhirt dengan hiclrolisis errzi-nikotinik ini darr memulai potensial aksi pada neuron uratik nrolekul. Hic{rolisis tersebut diwujr-rdkan oleh kerja

102 I BABT serta penyebarannya ke dalam SSP serangga sangat cepat sekali.asetilkolinesterase, yang berada dalam kadar tinggi padasinaps kolinergik. Kolinomimetik yang bekerja tidak Sebagian kecil dari sekitar 50.000 organofosfat ditun-langsung memiliki efek utama pada tempat aktif enzim iukkan pada Gambar 7-6. Banyak organofosfat (kecualiini, walaupun sebagian lagi juga bereaksi langsung pada ekotiofat) merupakan cairan yang sangat larut lemak. Ekotiofat adalah suatu turunan tiokolin, memiliki nilaireseptor nikotinik. Perbedaan pokok di antara anggota klinis karena kerjanya yang sangat panjang dibanding organofosfat lainnya tetapi cukup stabil dalarn larutangolongan ini adalah pada sifat kirnia dan farrnakokinetik- air. Soman adalah suafu \"gas saraf\" yang sangat poten. Paration dan malation adalah calon obat tiofosfat yangnya - sedangkan sifat farmakodinamiknya hampir identik. tidak aktif sebagaimana mestinya; keduanya akan dikon- versi menjadi turunan-turunan fosfat pada binatang danKimia dan Farmakokinetik tumbuh-turnbuhan serta digunakan sebagai insektisida.A. Srnurrun B. Aesonesl, Dlsrnleust, DAN METABoLISMEPenghambat kolinesterase secara kimiawi terbagi atas 3 Absorpsi karbamat kuartener rnelalui konjungliva, kulit,kelornpok: (1) alkohol sederhana yang memiliki gugus dan paru diduga buruk, karena sifat muatan listrik mole-arnonium kuartener, contohnya, edrofonium; (2) ester kulnya yang menetap dan mernbuatnya relatif tidak larutasam karbamat dari alkohol yang memiliki gugus amo- dalam lemak. Oleh karena itu, dosis yang lebih besar di-nium kuartener atau tersier (karbamat, contohnya, neostig- perlukan pada pemberian oral dibandingkan parenteral.min); (3) turunan organik asam fosfat (organofosfat, con- Distribusinya ke dalam SSP dapat diabaikan. Fisostigmin,tohnya, ekotiofat). Contoh dua pertama senyawa-senyawa sebaliknya, terabsorbsi dengan baik pada semua tempatdi atas ditunjukkan pada Gambar 7-5. Edrofonium, neos- dan dapat diberikan secara topikal pada mata (lihat Tabeltigmin, dan piridostigmin adalah senyawa amoniumkuartener sintetik yang digunakan dalam pengobatan. 7-4). Obat ini terdistribusi pula ke dalam SSP dan lebihFisostigmin (eserin) adalah senyawa amin tersier alami toksik daripada karbarnat kuartener yang lebih polar.yang sangat larut dalam lipid yangjuga digunakan untuk Karbamat relatif stabil dalam larutan air tetapi dapat di-pengobatan. CarbaryI (karbaril) adalah narna khas golong-an besar insektisida karbamat yang dirancang sangatlarut dalam lipid, sehingga absorpsinya ke dalarn tubuh r--1t1-1 ---- l2t oHgc --. ll n.I il cHs N-C-O cHg H3C-NH-C-OHsc/ cHs Neostigmin Karbarilt.t.., ott \"W2.-._fl_ ?,N .z QHs -\ C2H( H/N. c'Hg tl cHs cHs Flsostlgmin EdrofoniumGambar 7-5. lnhibitor kolinesterase. Neostigmin merupakan contoh jenis ester yang mengandung asamkarbamat ([1]) dan sebuah gugus fenol yang mengandung senyawa amonium kuartener ([2]). Fisostigmin,suatu amin tersier yang secara alami mengandung karbamat. Edrofonium bukan suatu ester namunterikat erat pada tempat aktif kolinesterase.

IOBAT PENGAKTIF KOLINOSEPTOR & PENGHAMBAT KOLINESTERASE 1O3metabolisrne oleh esterase nonspesifik di dalam tubuh, vertebrata; sehingga, paration dianggap lebih berbahaya dibandingkan malation bagi manusia dan rnakhluk hidupseperti kolinesterase. Walaupun demikian, lama kerjanya serta tidak tersedia untuk penggunaan masyarakat umum.terutama ditentukan oleh stabilitas kornpleks enzim peng- Semua organofosfat kecuali ekotiofat terdistribusi kehambat (lihat Mekanisme Kerja, di bawah), bukan oleh seluruh tubuh, termasuk SSP. Keracunan senyawa ini tenfu akan mencakup pula keracunan bagian penting dalammetabolisme atau ekskresinya. Penghambat kolinesterase organofosfat (kecuali eko- SSP.tiofat) terabsorbsi dengan baik melalui kulit, paru, usus, Farmakodinamikdan konjungtiva oleh karena itu berbahaya bagi manusiadan sangat efektif sebagai insektisida. Senyawa-senyawa A. MrrnrursruE KERJAini relatif kurang stabil dibanding karbamat bila dilarutkandalam air sehingga waktu paruhnya terbatas di lingkungan Asetilkolinesterase merupakan sasaran utama obat(dibanding kelas utarna insektisida lainnya, hidrokarbon golongan ini, namun butirilkolinesterase juga dihambat.yang mengandung halogen, seperti, DDT). Ekotiofat sangatpolar dan lebih stabil dari kebanyakan organofosfat lain- Asetilkolinesterase adalah enzirn yang sangat aktif. Padanya. Ketika diramu dalam cairan ur-rtuk kegunaan oftalmik, langkah katalisis awal, asetilkolin terikat pada tempataktivitasnya terpelihara selarna berminggu-rnin ggu. aktif dari enzim, dihidrolisis l-ringga menghasilkan kolin bebas dan enzim yang terasetilasi. Pada langkah kedua, Insektisida tiofosfat (paration, malation, dan senyawa ikatan kovalen asetil enzim dipecah dengan penambahanyang berhubungan) cukup larut dalam lemak dan cepat air (proses hidrasi). Keseluruhan proses berlangsung se-diabsorbsi di semua tempat. Senyawa ini harus diaktifkan kitar 150 mikrodetik.dalam tubuh dengan mengkonversir-rya n.renjadi analogoksigen (Gambar 7-6), suatu proses yang terjadi dengan Sernua penghambat kolinesterase meningkatkan kadarcepat pada serangga atau vertebrata. Malatior-r dan insek-tisida organofosfat tertentu lainnya juga cepat dimetabo- asetilkolin endogen di kolinoseptor dengan cara meng-lisrne melalui jalur-jalur lain menjadi produk inakhif padaburung dan mamalia, tetapi tidak demikian pada serangga; harnbat asetilkolinesterase. Namun, interaksi molekulersenyawa ini dianggap cukup arnan untuk diperjualbelikan senyawa-senyawa penghambat dengan enzim tersebut se- cara mendetil bervariasi tergantung pada 3 kelompok yangpada khalayak umum. Sayangnya, ikan tidak mampu men- telah disebut di atas.detoksifikasi malation, dan sejumlah ikan telah mati akibatpenggunaan zat ini secara berlebihan pada dan dekat sa- Kelompok pertama, dengan edrofonium sebagai con-luran air. Paration tidak didetoksifikasi secara efektif pada toh utarnanya, tercliri dari alkohol-alkohol kuartener. Se- rryawa ini berikatan pada tempat aktif enzim, dengan ikat- an listrik dan ikatan hidrogen yang reversibel, sehingga o + r' cHs l\"f*' o H\"C,-O- ll i N\_CHCH; \" H5C2-O)p'i_.1_S_CH', _ CH', _ H3C-CC| H-CsHH-OsC-)Pl-l+ii F Ekotiofat Soman Sz- Hscz -o_.-[_\"_4\_No2 + lr[*\"{ H5C2 -o/ \ \---.// Paraokson ParationGambar 7-5. Struktur beberapa penghambat HH3\"-C\"lco--Oo--)Psll-.so-cH| -C-llO-CzHs + okolinesterase organofosfat. Garis tanda pisah crlHl 2-c-o- c2H5 i_PlliiS_menunjukkan ikatan yang terhidrolisis denganpengikatan pada enzim. lkatan-ikatan ester yang Malation :diarsir pada malation menggambarkan tempatdetoksifikasi molekul pada mamalia dan burung. Malaokson

104 I BABTnlencegah enzim berkontak dengan asetilkolin. Kornpleks cara kualitatif rnirip derrgan efek obat-obat kolinor.nimetikenzim-pengharubat ini tidak terikat secara kovalen se- yang bekerja larrgsung. (Tabel 7-3)hingga masa hiclup-rnya singkat (sekitar 2-10 menit). Ke- 3. Sistem kardiovaskular-Penghar\"nbat kolinesteraselonrpok kedua terdiri atas ester karbamat, seperti neostig- dapat meningkatkan aktivitas baik di ganglia sirnpahisurin dan fisostigmin. Senyarva-serryawa irri rnengalami 2tahap hidrolisis berurutan, analog seperti yang diuraikau maupun parasimpatis yarlg rnensuplai jantung dan padapada asetilkolin. Nar\"nun, ikatan kovalen dari enzinr yang reseptor asetilkolin di sel neuroefektor (jantung dan ototterkarbantoiLtsl diduga lebih tahan terhadap proses kedua polos per-nbuluh darah) 1'ang rnendapat persarafan koli-(hidrasi), sehirrgga tahap pertama berjalan lebih lama nergik.(sekitar 0,5 sampai 6 jam). Kelor.npok ketiga terdiri dari Pada jantung, efek cabang parasimpatis sangat rne-organofosfat. Senyawa kelompok ini juga rnengalami nonjol. Oleh karena itu, pemberian perrghanrbat kolines- terase seperti edrofonium, fisostigmin, atau neostigmir-rpengikatan awal dan proses hidrolisis olel-r enzim, rne- akan menghasilkan efek yang serupa dengan efek yarrgnyebabkan bagian aktif tcrfosforllnsl. Ikatan kovalen fosfor- hrnbul akibat aktivasi saraf vagal pacla jantung. Dihasilkanenzim ini sangat stabil dan sangat lanrbat (ratusan jam) efek rregatif kronotropik, dromotropik, dan inotropik yang r-nenurunkan curah janfurrg. Penurunau curah janhngterhidrolisis di air. Setelah tahap pengikatan-hidrolisis disebabkan oleh bradikardia, penur.unau kontraktilitas atrium, dan sedikit pel'turunall pada kontraktilitas ventri-awal, kornpleks enzim yang terfosforilasi akan mengalami kel. Efek yarrg disebut ter.akhir nrerupakan akibat darisuatu proses penuaan fugirrg). Proses irri narnpaknl'a men- lranrbatarr prejunctiottttl pelepasan norepirrefrin dan jugacakup pemecahan satu dari ikatan-ikatan oksigen-fosfor lranrl.ratan efek simpatis selular postjutrctiorurl.senyawa perrghambat ker-nudian rnemperkuat ikatarrfosfor-enzimnya. Kecepatarl penuaan ini berbeda-beda ter- Efek perrgharnbat kolinesterase pada otot polos pen.r-ganfurrg dari senyawa organofosfahrya. Bila diberikan se- buluh darah dan tekanan darah kurang jelas clibanclingbelum penuaan berlangsung, pralidoksim, senyawa mirip derrgan efek agorris muskarinik yang bekerja langsurrg.nukleofil kuat manrpu memecah ikatan fosfor-enzim dan Hal ini karena obat 1'a1g bekerja.tidak langsung trkan me- nrodifikasi torrus hanya pada penrbuluh darah vang di;-rer-dapat digunakan sebagai obat \"regenerator kolinesterase\" sarafi saraf kolinergik, selain ihr efek akhir l.racla tonus prembu luh clarah meru 1-rakan cerm irra n perrgaktifan sistemterhadap keracunarr insektisida organofosfat (lihat Bab 8). saraf simpatis dan parasinrPatis. Efek kolinomimetik'padaBila penuaan telah terjadi, kompleks er-:zirn-penghambat jaringan efektor otot polos minirnal sebalr hanl'a sedikitmenjadi lebih stabil dan lebih sulit untuk dipecah, n'alau- alryal'r1alt vaskular yang mer-nperoleh prersarafan kolinergik.pun ciengan senyawa regenerator oksim. Pengaktifan ganglia sinrp-ratis cenclerutrg menirrgkatkan Penghambat organofosfat sering disebut penghambat tahanan vaskul.rr.kolinesterase yang't ireversibel\", sedangkarr edroforriunrdar-r karbamat disebut penghambat yang /i reversibel\" ka- Efek kardiovaskular nklrir I'ang ditimbulkan pengham-reua adarrya pertredaan masa kerja vang t)ennakna. Ke- bat kolirresterase dalanr dosis sedang yaitu bradikardianyataanllya, mekauisrne kerja molekular dari ketiga grup.r sedang, nterlurlrnllya curah janfung, serta sedikit atau takini tidak men1,efte1.lg deskripsi sederhana di atas. adanya penurunall pada tekarran darah. Pada dosis besar (toksik) akan meuyebabkan bradikardia (kaclang-kadangB. Erer Srsrrru Oncnnr takikardia) dan hipotensi yarrg lebih jelas.Efek farmakologi yang sangat menonjol dari penghambat 4. Taut Neuromuskular- Penghambat kolinesterase n1en.l-kolinesterase ini nampak pada sisten'r karcliovaskular dansaluran cerna, mata, dar-r taut neuromuskular pada otot purryai efek terapi dan efek toksik yang penting pacla tautrangka. Karena kerja utamanya adalal-r memperkuat kerja neuromuskular otot rangka. Pada dosis (terapi) rendah,asetilkolin endogen maka efeknya sarna (walaupun tidak obat irri sedikit memperpanjang clarr merringkatkan kerjaselalu identik) dengan agonis kolinomimetik yang bekerja asetilkolin i'ang dilepas secara fisiologis. Keadaan ini akarrlangsung. nrerringkatkan daya kontraksi, terlltar.na pada lemah otot akibat pemberiau obat penghaurbat rreuronruskular se-1. SSP-Pada konsentrasi rendah, perrghambat kolines- perti kurare atau akibat miastenia gravis. Pada dosis tirrggi,terase yang larut dalam lemak menimbulkan garnbarar-r L-renumpukan asetilkolin akan ureuinrbulkarr fibrilasi se-aktivasi difus pada EEG serta resporls kesigapan yangbersifat subyektif. Pada konsentrasi yang lebil'r tinggi, obat rabut otot. Mungkin timbul letupan antidrornik (yangini menirnbulkan kejang ultlun1, yang n'rungkin diikuti mengharrtarkan irupuls ke arah ber.lawanan) neuron moto- rik, rnenyebalrkan tiurbulnya fasikulasi seluruh unit motor.dengan koma dan henti napas. Dengan harubatan asetilkolinesterase yang jelas, lrlokade neuromuskular c-lepolarisasi terjadi dan diikuti dengan fase2. Mata, saluran respirasi, saluran cerna dan salurankemih-Efek pada organ-organ ini, yarlg seluruhn)/a di-persarafi dengan baik oleh sistem saraf parasirnpatis, se-

IOBAT PENGAKTIF KOLINOSEPTOR & PENGHAMBAT KOLINESTERASE 1O5blokade nondepolarisasi sebagaimana yang tampak pada cukup bermanfaat. Alternatif terapi glaukoma lain dibahassuksinilkolin (lihat Tabel 27-2 danGambar 27-7). dalam Kotak: Pengobatan Glaukoma dalam Bab 10. Sebagian penghambat kolinesterase karbamat kuar- Estropia akomodatif (strabismus yang disebabkantener, seperti neostigmin, juga memiliki efek tambahan oleh kesalahan akomodasi hipermetropi) pada anak-anakberupa agonis nikotinik yang bekerja langsung pada tautneuromuskular. Efek semacam ini akan menambah efek- kadang-kadang didiagnosis dan diobati dengan agonis ko-tivitas obat sebagai terapi rniastenia gravis. linomimetik. Dosisnya sarna atau sedikit lebih tinggi dari dosis untuk terapi glaukorna.ffi:1{*:*;{*e1*I*.$*g}F.,*-dx;;;1,-:l::r:r;rr ,::*.-isi.rLi.iili{:i:.ii};itrlali:\"f,3:r$i:l; B. Saruneru Cenrun DAN SALURAN KEMIHr* III. FARMAKOLOGI KLINIK Pada kelainan-kelainan klinis yang melibatkan penekan- OBAT KOLINOMIMETIK an aktivitas otot polos tanpa obstruksi, obat kolinomimetik dengan efek muskarinik yang bekerja langsung atau tidakIndikasi terapi utama kolinomimetik adalah untuk pe- langsung bisa bermanfaat. Kelainan tersebut mencakupnyakit-penyakit mata (glaukoma, esotropia akomodatiQ, ileus pascabedah (atoni atau paralisis lambung atau usussaluran cerna dan saluran kemih (atoni pascabedah, ke- besar setelah suatu rnanipulasi bedah) dan megakolonlainan kandung kemih neurogenik), taut neuromuskular bawaan. Reter-rsi urin mungkin terjadi pascabedah atau pascapersalinan atau mungkin sekunder dari traurna atau(miastenia gravis, kelurnpuhan neuromuskular akibat ku- penyakit pada medula spir-ralis (kelainan kandur-rg kemihrare), dan sangat jarang, kelainan jantung (aritmia atrium neurogenik). Obat kolinomimetik kadang-kadang digu-tertentu). Penghambat kolinesterase kadang kadang digu- nakan pula unfuk meningkatkan tonus sfinkter esofagusnakan untuk mengatasi keracunan atropin. Beberapa peng- bawah pada pasien esofagitis refluks. Di antara esterhambat kolinesterase yang lebih baru telah digunakanuntuk mengobati pasien dengan penyakit Alzheimer. kolin, betanekol paling sering digunakan pada kelainan ini. Pada kelainan gastrointestinal, dosis per oral biasanyaPenggunaan Klinis diberikan 10-25 mg 3-4 kali per hari. Pada kasus retensi urin, diberikan betanekol subkutan dengan dosis 5 mg danA. Mern diulangi setiap 30 menit bila perlu. Di antara penghambat kolinesterase, neostigmin adalah obat yang paling banyakGlaukoma adalah suatu penyakit yarlg ditandai oleh pe- digunakan pada kelainan ini. Untuk kasus ileus paralitikningkatan tekanan dalam bola mata. Pemacu muskarinik atau atoni kandung kernih, neostigmin diberikan subkutandan penghambat kolinesterase dapat rnenurunkan tekanan dengan dosis 0,5-1 mg. Jika pasien dapat menerima obatbola mata dengar-r rnenimbulkan kontraksi badan siliaris melalui mulut, dapat pula diberikan per oral dengan dosissehingga memperlancar aliran keluar cairan humor dan 15 mg. Terhadap semua kasus di atas, sebelum penggu-barangkali pula dengan mengurangi kecepatan sekresinya naan kolinomimetik, klinisi harus yakin terlebih dahulu(lihat Gambar 6-9). Dulu, glaukoma ditangani dengan tidak ada obstruksi mekanis aliran. Jika tidak, obat justrupemberian agonis kolinoseptor yang bekerja langsung memperbesar masalah atau bahkan dapat menyebabkan(pilokarpin, metakolin, karbakol) atau penghambat koli- perforasi akibat meningkatnya tekanan.nesterase (fisostigmin, demekarium, ekotiofat, isoflurofat).Pada glaukoma kronik, obat-obat tersebut telah banyak Pilokarpin telah larna digunakan untuk meningkatkandigantikan dengan turunan penghambat beta dan turunan sekresi ludah. Sevimelin, suatu asetilkolin turunan kuinu-prostaglandin. klidin, adalah agonis muskarinik kerja langsung modern yang digunakan untuk terapi mulut kering pada sindrom Glaukoma akut sudut sempit merupakan keadaan Sjdgren.darurat rnedis yang seringkali ditatalaksana awal denganobat-obatan, tetapi biasanya memerlukan tindakan bedah C. Taur NeunouusxuteRuntuk koreksi permanennya. Terapi awal kerapkali berupakombinasi agonis muskarinik yang bekerja langsung dan Miastenia gravis adalah suatu penyakit yang menyerangpenghambat kolinesterase (contoh, pilokarpin dan fisos- taut neuromuskular pada otot rangka. Suatu proses auto-tigmin) dan juga obat-obat lain. Segera setelah tekanan irnun yang menyebabkan produksi antibodi yang ber-bola mata dapat dikontrol dan bahaya kebutaan teratasi, ikatan dengan subunit cr pada reseptor nikotinik. Efek inipasien dapat dipersiapkan untuk tindakan koreksi bedah menyebabkan percepatan degradasi reseptor dan blokade(iridektomi). Glaukoma sudut terbuka dan beberapa kasus penenrpelan asetilkolin pada reseptor dt end plate otot.glaukoma sekunder merupakan penyakit kronik yangtidak dapat ditangani dengan koreksi bedah konvensio- Gejala yang sering ditemukan berupa ptosis, diplopia, ke- sulitan bicara dan menelan, dan kelemahan anggota badan.nal, meskipun teknik laser yang lebih modem nampaknya Penyakit yang berat dapat menyerang seluruh otot, ter- masuk otot-otot yang penting bagi pernapasan. Penyakit ini

106 I BABT Tabel 7:4. lndikasi terapi dan masa kerja penghambatrnirip dengan kelumpuhan neuromuskular akibat d-tubo- kol i nesterase.kurarin dan obat penghambat neuromuskular nondepo-larisasi serupa (lihat Bab 27). Pasien dengan miastenia :i',:,:,,'.,,,,,.,,, ., : ,.. t.r, .: ... .....,t :., ., .:.,.-, Perkiraenmasa.;.-\"sangat sensitif terhadap kerja obat kurarifonn dan obat ., lndikasilain yang mengganggu transrnisi neuromuskular, seperti . keria r..r ';r'r'antibiotik aminoglikosida. -.-.---------. ----.-::-----_-_------__. __ _--,_ill_'_r_I-_,-:;.,-_.;-.:__.:.; Penghambat kolinesterase, yang bukan agonis resep- Alkoholtor asetilkolin yang bekerja langsung, sangat bermanfaatuntuk pengobatan miasterria. Hampir semua penderita Edrofonium Miastenia gravis, 5-15 menitjuga diterapi dengan obat-obat imunosupresan dan seba- ileus, aritmiagian dilakukan hmektom i. 112-2 jam Karbamat dan senyawa sejenisnya 3-6 jam Edrofonium kadar-rg-kadang digunakan untuk uji diag- 112-2 jamnostik miaster.ria. Dosis 2 rng diinjeksi intravena setelah Neostigmin Miastenia gravis, 4-8 jamdilakukan pengukuran basal kekuatan otot. Bila tidak ada 4-6 jamreaksi setelah 45 detik, maka perlu diinjeksi B rng lagi. Bila ileus 1 00 jampasien benar rnenderita miastenia, akan tar-npak perbaikan ..._LiIg9:.1'_s..TiI Miastenia graviskekuatan otot yang bertahan sekitar 5 rnenit. Fisostigmin Glaukoma Edrofonium digunakan pula untuk menentukan ke- Ambenonium Miastenia gravisadekuatan terapi rniastenia gravis dengan penghambatkolinesterase yang bekerja lebih lan'ra. Bila penghambat Demekarium Glaukomakolinesterase telah digunakan dalam jumlah berlebihan, Organofosfatpasien secara paradoks akan n-renjadr lemah karena bloka-de depolarisasi nikotinik motor errd plttte.Pasienjuga akan Ekotiofat Glaukomamenunjukkan gejala pacuan pada reseptor muskarinikyang berlebihan (krar.r'r perut, diare, banyak salivasi, sekresi berian obat antimuskarinik seperti atropin. Seringkali, tirnbul toleransi terhadap efek muskarinik penghambatbronkusyangberlebihar-r, miosis, dan bradikardi). Dosis kecil kolirresterase, sehingga atropin tidak diperlukan.edrofonium (1-2 mg intravena) tidak akarr n.renunjukkanperbaikan atau bahkan kelemahan bertan-rbah hebat jika Blokade neuromuskular seringkali clijumpai sebagaipasien sedang menjalani terapi penghambat kolinesterase tambahan efek anestesi pembedahan yang menggunakandengan dosis berlebihan. Di sisi lain, bila pasien r.nembaik perelaksasi neuromuskular nondepolarisasi seperti pan-dengan edrofonium, mungkin diperlukan penambahan kuronium dan senyawa-S€n1r6s76 yang lebih baru (lihatdosis obat ini. Pada pasien miastenia yang sangat berat Bab 27). Setelah prosedur pembedahan selesai, kelum-sering dijurnpai kasus miastenia berat (krisis miasterrik) puhan akibat zat farrnakologis ini biasanl,a ingin segerayang perlu dibedakan dari kasus akibat terapi obat yang ditiadakan. Kondisi ini tercapai dengan mudah denganberlebihan (krisis kolinergik) dan penderitanya harusdirawat di rurnah sakit yang memiliki sarana pendukung obat penghambat kolinesterase; pilihan utarnanya neos- tigmin dan edrofoniuln, )rang diberikan secara intravenakedaruratan yang r.nemadai (seperti ventilator mekanik). atau intramuskular supal'a efek cepat tercapai. Terapi jangka panjang miasterria gravis biasanya D. Jnrururucsudah memadai dengan pemberian piridostigmin; alter-natifnya dengan neostigmin atau ambenonium. Dosis di- Penghambat kolinesterase yang bekerja sir-rgkat, edrofo-titrasi sampai dosis optimal yang menirnbulkan perubah- nium, dulu sering digunakan untuk mengatasi takiaritmiaan kekuatan otot. Obat tadi umumnya bekerja singkat supraverrtrikular, khususnya takikardia supraventrikularsehingga perlu sering diberikan (piridostigmin dan ambe- paroksismal. Kini per-rggunaan edrofoniur.n telah digesernoniurn setiap 6 jam dan neostigmin setiap 4 jam; Tabel oleh obat-obat yang lebih baru (adenosin dan penyekat7-4). Preparat lepas lambat juga tersedia, tetapi sebaiknya kanal kalsium- verapamil dan diltiazem).hanya diberikan malam hari dan bila diperlukarr saja.Pengharnbat kolinesterase yang bekerja lama seperti se- E. KgnncurueN OBAT Arrrtrvtusxlnrrurrnyawa organofosfat tidak digunakan, karena dosis yangdibutuhkan untuk miastenia terlalu cepat berubah bagi Keracunan atropirr sallgat letal pada anak-anak (lihat Bab 8) dan bisa menimbulkan gangguan tingkah laku beratpengonLrolan obat kerja lama yang bersifat tenang. yang larna dan aritmia pada orang dewasa. Antidepresi Bila dengan terapi demikian diperoleh efek muskarinik trisiklik, bila digurrakan pacla dosis berlebihan (untuk tin- dakan bunuh diri), juga mer-ryebabkan blokade muskarinikyang menonjol, efek tersebut dapat diatasi dengan pem- yang berat (lihat Bab 30). Blokacte reseptor muskarinik oleh obat-obat tadi secara alamiah bersifat kompetitif dan dapat diatasi dengan meningkatkan jumlah asetilkolin endogen pada taut neuroefektor. Secara teoritis, penghambat koli-

IOBAT PENGAKTIF KOLINOSEPTOR & PENGHAMBAT KOLINESTERASE 1O7nesterase sebenarnya dapat menetralisir efek ini. Fisostig- B. Prruncu Nrxorrrurr vANG BEKERJA LANGsuNGmin pernah dicobakan, karena obat ini dapat masuk ke Nikotin sendiri rnerupakan satu-satunya penyebab ter- sering dari tipe keracunan ini. Keracunan akut alkaloid iniSSP dan dapat mengatasi gejala blokade muskarinik di mudah dikenal tetapi kurang penting dibanding denganpusat dan juga tepi. Namun, sebagaimana tercatat sebe- efek kronis merokok. Selain produk-produk tembakau,lumnya, fisostigmin itu sendiri dapat menimbulkan efek nikotin digunakan pula pada sejumlah insektisida.berbahaya pada SSP, maka penggunaannya hanya terba-tas pada pasien dengan panas tinggi yang membahayakan 1. Toksisitas akut-Dosis fatal nikotin sekitar 40 mg, atauatau dengan takikardi supraventrikular yang sangat cepat. 1 tetes dalam bentuk cairan mumi. Kadar nikotin demikian terdapat dalam 2 batang rokok biasa. Untungnya, sebagianF. Srsreru Snnnr Puser besar nikotin dalam rokok akan hancur karena pem- bakaran atau menghilang melalui \"aliran samping\" asapTakrin merupakan sualu obat yang memiliki efek anti- rokok. Kejadian termakar-rnya insektisida nikotin ataukolinesterase dan kolinomimetik lain, yang telah diguna- termakannya ternbakau oleh bayi dan anak-anak akankan untuk pengobatan penyakit Alzheimer ringan hingga diikuti muntah-rnuntah, yang akan membatasi jumlahsedang. Takrin mempunyai efektivitas sedang dan toksisi- alkaloid yang terserap tubuh.tas yang tinggi terhadap hati; Donepezil, galantamin, danrivastigmin adalah penghambat asetilkolinesterase yang Efek keracunan sejumlah besar nikotin berupa perluas-lebih baru dan lebih selektii yang nampaknya memiliki ar-r efek yang telah dijelaskan sebelumnya. Yang palingderajat keuntungan klinis yang sama dengau takrin seba- berbahaya yaitu (1) aktivitas pernacu sentral, yang menye-gai terapi disfungsi kognirif pasien Alzheimer. Donepezil babkan kejang-kejang dan dapat berlanjut rnenjadi komadapat diberikan satu kali per hari karena waklu paruhnya dan henti napas; (2) depolarisasi endplate otot rangka, yangyang panjang, dan kurang hepatotoksik dibandingkan dapat menimbulkan blokade depolarisasi dan kelumpuhantakrin. Namun, belum ada laporan tentang uji yang mem- otot pemapasan; dan (3) hipertensi dan aritmia jantung.bandingkan takrin dan obat-obat baru tersebut. Obat-obatan ini dibahas dalam Bab 61. Pengobatan keracunan nikotin akut sebagian besar di- tujukan untuk menghilangkan gejala. Efek muskarinik Vareniklin adalah agonis nikotinik baru yang telah di- yang berlebihan dari pacuan ganglion parasirnpatis dapatsetujui penggunaannya untuk terapi penghentian rokok. diatasi dengan pemberian atropin. Pacuan senhal biasanyaSenyawa ini nampaknya mempunyai selektivitas tertentu diatasi dengan pemberian antikejang parenteral sepertiterhadap isoforn o4 P2 di reseptor NN, aktif bila diberikan diazepam. Blokade neuromuskular tidak responsif dengansecara oral serta memiliki waktu paruh 14-20 jam. Gejala pemberian obat-obatan dan mungkin memerlukan respi-keracunan yang timbul meliputi mual-mual, sakit kepala,dan gangguan tidur. rasi mekanis.Keracunan Untunglah, nikotin relatif cepat dimetabolisir dan di- ekskresikan. Pasien yang dapat bertahan dalam 4 jan.r per-Potensi racun pemacu kolinoseptor bervariasi secara nyata tarna biasanya sembuh sempurna kecuali bila memangtergantung pada tingkat absorpsinya, kemampuan masuk telah ada hipoksia dan kerusakan otak.ke dalam SSP, dan metabolismenya. 2. Keracunan nikotin kronik-Kerugian akibat meng-A. Peruncu MusxnRrrurr vANG BEKERJA LANGsUNG isap rokok bagi kesehatan perokok serta dampak sosio-Obat-obat seperti pilokarpin dan kolin ester menimbul- ekonomiknya bagi masyarakat belum sepenuhnya dipa-kan tanda-tanda kelebihan muskarinik yang dapat diduga hami. Namun, pada tahun 1979 Surgeon General's Report onketika diberikan dalam dosis berlebihan. Efek tersebut ter- Health Promotion and Disease Preaentiotr menyatakan bahwamasuk mual-mual, muntah, diare, urgensi miksi, salivasi, \"rnenghisap rokok jelas merupakan penyebab tunggalberkeringat, vasodilatasi kulit, dan bronkokonstriksi. terbesar penyakit dan kematian prematur di Amerika yangSemua efek di atas dapat diblok secara kompetitif oleh dapat dicegah\". Pernyataan ini didukung oleh sejumlah penelitian. Sayangnya, kenyataan bahwa penyakit-penya-atropin dan turunannya. kit utama yang berkaitan dengan tembakau lambat ber- Jamur tertentu, terutama dari genus lnocybe, mengan- manifestasi akan mengurangi dorongan berhenti merokok demi alasan kesehatan.dung alkaloid muskarinik. Bila jamur ini termakan tampaktanda-tanda khas kelebihan efek muskarinik dalam 15- Daya penyebab kecanduan rokok jelas berhubungan30 menit. Pengobatan dengan atropin '1'-2 mg parenteral. langsung dengan isi nikotinnya. Namun, belum diketahui (Amanita muscaria, sumber muskarin yang pertama/ me- seberapa jauh nikotin per se berperan atas sejumlah efek- ngandung alkaloid dalam kadar sangat rendah). efek merugikan lain yang telah dilaporkan timbul pada

108 / BABT bih, yaitu: miosis, salivasi, berkeringat, bronkokonstriksi, muntah, dan diare. Gangguan SSP biasarrya cepat muncul,penggunaan tembakau secara kronik. Nikotin kemung- disertai dengan efek nikotinik tepi, terutarna blokade de-kinan besar menimbulkan kenaikan risiko terhadap pe- polarisasi neuromuskular. Tatalaksana selalu rnencakupnyakit vaskular dan kematian mendadak koroner yang (1) pemelil-raraan tanda vital-respirasi pada khususnya dapat terganggu; (2) dekontaminasi untuk mencegah ab,berhubungan dengan rnerokok. Kernungkinan lain adalah sorpsi lebih lanjut-dengan cara melepas pakaian pasientingginya insiden kekambuhan tukak bagi perokok vang dan nrencuci kulit bila terpapar debu atau spray; dan (3)menderita tukak peptikum. pernberian atropin parenteral dalam dosis besar, diberi- kan sesering mungkin untuk mengendalikan gejala-gejalaC. PeNcxerileAT KoLtNEsTERAsE muskarinik berlebil-r. Pengobatan sering pula ditambah dengan pralidoksim sebagaimana diuraikan dalarn Bab 8.Efek keracunan akut perrghan'rbat kolinesterase, sepertipada obat pemacu langsung, yaitu merupakan perluasan Paparan kronis terhadap senyawa organofosfat ter-langsung efek farmakologiknya. Penyebab utama kera- tenfu, termasuk penghambat koliuesterase organofosfat,cunan golongan ini adalah pestisida yang dipakai dalarn menvebabkan neuropati (kelainan sara| yang disertaibidang pertanian dan rumah tangga. Sekitar 100 macarr'r dengan kehilangan mielin (demielinasi) akson. Triorto- kresilfosfat, suatu zat perrambah dalam r.ninyak pelurnasorganofosfat dan 20 macan penghambat kolinesterase kar- merupakan prototipe organofosfat ini. Efek yang tirnbulbamat tersedia sebagai pestisida dan pembunuh cacing bukan disebabkan oleh hambatan kolinesterase.pada hewan di Amerika Serikat. Pada pasien dengan paparan luas, keracunan akutharus dikenali dan diobati dengan cepat. Tanda awal yangdominan sesuai dengan gambaran efek r-nuskarinik berle-,, -: -', : : PREPARAT YANG TERSEDIAKot-rt'toturrurnK vANG Brrenrn Llucsut'tc Donepezil (Aricept) Oral: tablet 5; 10 mg Asetilkolin (M iochol-E) Oftalmik: larutan intraokular 1% Ekotiofat (Phosphol ine) Oftalmik: bubuk pembuat larutan 'l ,5 mg Bethanechol (generik, Urecholine) (0,03%), tetes mata 0,06; 0,125; Q,25o/o Oral: tablet 5, 10, 25, 50 mg Parenteral: injeksi subkutan 5 mg/ml Edrophonium (generik, Tensi lon) Parenteral: 10 mg/mL untuk injeksi Karbakol intramuskular atau intravena Ofta I mi k (topikal, lsopto Carbachol, Carboptic): larutan 0,75; 1,5; 2,25; 3o/o Galantamin (Reminyl) Oftalmik (intraokulaC Miostat, Carbastat): Oral: tablet 4,8,12 mg, larutan 4 mg/ml larutan Q,01 o/o Neostigmine (generik, Prostigmin) Pilocarpine (generik, lsopto Carpine) Oral:tablet 15 mg Oftalmik (topikal): larutan Q,5; 1: 2; 3; 4; 6;8; Parenteral: larutan 0,2; 0,5; 1;2,5 mglmL 10%, gel4% Oftalmik insersi lepas lambat (Ocusert Pilo-20, Physostigmine, eserine (generi k) Ocusert Pilo-40): dilepas 20 dan 40 mcg pilo- Oftalmik: salep 0,25%; larutan Q,25;0,5% karpin/jam berturut-turut, selama 1 minggu Parenteral: 1 mg/mL untuk injeksi intramuskular Oral (salagen): tablet 5 mg atau intravena pelan-pelan Sevimelin (Exovac) Piridostigmin (Mestinon, Regonol) Oral: kapsul 30 mg Oral: tablet 30, 60 mg; tablet lepas lambat 180 mg; sirup 12 mg/ml Vareniklin (Chantix) Parenteral: 5 mg/mL untuk injeksi intramuskular Oral: tablet 0,5;1 mg atau intravena pelan-pelanPeHcxlrilsnr KollruesreRnsr Rivastigmin (Exelon) Ambenonium (Mytelase) Oral: tablet 1,5; 3; 4,5; 6 mg; larutan 2 mglml Oral: tablet 10 mg Takrin (Cognex) Demekarium (Humorsol) Oral: tablet 10, 20,30. 40 mg Oftalmik: tetes mata O,125; 0,25o/o

IOBAT PENGAKTIF KOLINOSEPTOR & PENGHAMBAT KOLINESTERASE 1O9REFERENSI Irvine RF, Schell MJ: Back in the water: The retum of the inositol phosphates. Nat Rev Mol Cell Biol2001.;2:327.Boehm S, Kubista H: Fine tuning of symphatetic transmitter re- lease via inohopic and metabohopic presynaptic receptors. Lukas Rf et al: International Unionof Pharmacology. XX. Current Pharmacol Rev 2002;54:43. status of the nomenclature for nictonic acetylcholine receptorsBrodde OE et al: Presence, dishibution and physiological function. and their subunits. Pharmacolog Rev 1999;51:397. of adrenergic and muscarinic receptor subtypes in the Matsui M et al:lncreased relaxant action of forskolin and iso-human heart. Basic Res Cardiol 2001;96:528.Celie PH et al: Nicotine and carbamylholine binding to nicotinic proterenol against muscarinic agonist-induced contractions in smooth muscle from M, receptor knockout rnice. J Pharmacol acetylcholine receptors as studied in AchBP crystal Exp Ther 2003;305:106. Molitor H: A cornparative study of the effects of five choline com-shuctures. Neuron 2004;41, :907 . pounds used in therapeutics:Acetylcholine chloride, acetyl-Eglen RM, Chopin A, Watson N: Therapeutic opportunities from muscarinic receptor research. Trends Pharmacol Sci beta-methylcholinechloride, carbaminoyl choline,ethyl ether 2ffi1;22:409. beta-methylcholine chloride, carbarninoyl beta-methykcholineEhlert FJ: Conhactile role of M2and M3 muscarinic receptors in chloride. J Pharmacol Exp Ther 1.936;58:337. gastrointestinal, aitway, and urinary bladder smooth muscle. Okamoto H et al:Muscarinic agonist potencies at three different Life Sci 2003;74:355. effector systems linked to the M(2) or M(3) receptor in longi-Fox RI, Konttinen Y, Fisher A: Use of muscarinic agonists in the tudinal smooth muscle of guinea-pig small intestine. Br J heatment of Sjogren's syndrome. Clin Immunol 2001;1,01:249. Pharrnacol 2002;135:17 65.Furchgott RF, Zawadski JV: The obligatory role of endothelial Smulders CJ et al: Selective effects of carabamate pesticides on cellss in the relaxahon of arterial smooth muscle by acetylcho- rat neuronal nicotinic acetylcholine receptors and rat brain acelylcholinesterase. Toxicol Appl Pharmacol 2003;193:139. line. Nature 1980;288:373.Gerthoffer WT: Signal-hansduction pathways that regulate visce- The Surgeon General: Srtrokitrg nnd Health. US Department of ral smooth muscle function. III. Coupling of muscarinic Health and Human Services, 1979.receptors to signaling kinases and effector proteins in gastro- Unwin N: Structure and action of the nicotinic acetylcholine intestinal smooth muscles. Am J Physiol 2005;288:G849. receptor explored by electron miroscopy. FEBS LettHarvey RD, Belevych AE: Muscarinic regulation of cardiac ion 2003;555:91. channles. Br f Pharmacol 2001;139:\"1O74.Hobbiger F: Pharmacology of anticholinesterase drugs. In: Zaimis Vincent Au Drachman DB:Myasthenia gravis. Adv Neurol E (editor): Handbook of Experhnental Plnnnacology. Yol. 42: 2O02;88:159. Ne urom uscular I unctiott. Sprnger,l97 6. Wess J: Muscarinic acetylcholine receptor knockout mice:novel phenotypes and clinical implications. Annu rev PharmacolHogg RC, Raggenbass M, Bertrand D: Nicotinic acetylcholine receptors: From structure to brain function. Rev Physiol Toxicol2004;44:423. Biochem Pharmacol 2003;L 47 :L

$bat\" P'e nyeka{, Ko I i n ose p-to r:,.. ,'... ..' : '.. ',.- .t...Achilles. J. Pappano, PhDSeperti halnya kolinoseptor agonis, kolinoseptor antago- adalah atropin. Beberapa alkaloid tumbuhan yang efek-nis dibagi menjadi subgrup rnuskarinik dan nikotinik nya mirip atropirr telah diternukan dan ratusan senyawaberdasarkan afinitas reseptor spesifiknya. Obat-obat anti- antimuskarinik sintetik telah dibuat.nikotinik terdiri dari penyekat ganglion dan penyekatsambungan otot saraf. Obat penyekat ganglion digunakan Kimiawi dan Farmakokinetikterbatas dalam klinis dan akan dibahas pada akl-rir bab ini.Obat penyekat sambungan otot-saraf dibal-ras dalam Bab A. SuMeen DAN KtMlAWt27 . Bab ini rnenitiklreratkan pada obat-obat yang menyekatkolinoseptor muskarinik. Atropin dan senyawa turunan alam yang sama adalah amina tersier alkaloid ester dari asam tropik (Gambar 8-1). Lima subhpe reseptor rnuskarinik telah tericler-rtifikasi, Atropin (lriosiamin) ditemukan dalam tunrbuhan Atropaterutama berdasarkan data dari ikatan ligan dan perco- bclladonna, atau tirai malam pembunuh (deadly nigtttslude),baan pengklonan cDNA (lihat Bab 6 danT). Suatu istilah dan dalanr Dntura stranroniunt, juga dikenal sebagai biji- jimson (biji Jarnestown), Datura suci atau apel berduri.baku (M', sampai Mr) untuk subtipe ini sekarang ulnurn Skopolamin (hiosin) diperoleh dari Hyoscyanrus nigcr, atau lrcnbane, sebagai l(-) stereoisorner. Atropin alam adalah l(-)-digunakan, dan fakta yang terutama didasarkan atas ago- hiosiamin, tetapi senyawanya sudah campuran (rasemik),nis dan antagonis selektif, rnenunjukkan adanya perbe- sehingga material kornersilnya adalah rasemik d,l-hiosia-daan fungsi antara beberapa subtipe reseptor ini. min. Isomer /(-) keclua alkaloid paling sedikit 100 kali lebih poten dibandingkan derrgan bentuk d (+) isomernya. Ditekankan dalam Bab 6, subtipe reseptor M, terletakpada neuron SSP, badan sel pascaganglionik simpatis, dan Berbagai molekul semisirrtetik darr sintetik juga rnern-berbagai tempat prasinaptik. Reseptor M\" terletak dalam punvai efek antimuskarinik.rniokardium, organ sel otot p6l6s, dan beberapa tempatr\"reuron. Reseptor Iv{. kebanyakarr terletak pada membran Anggota tersier kelas atropin (Gambar 8-2) sering di-sel efektor, terutama sel kelerrjar dan otot polos. manfaatkan efeknva unfuk mata atau sistem saraf pusat. Kebanr.akan obat-obat arrtihistanin (lihat Bab 16), anti-:if-.:;i:l..ril::.i:,::'1,.:1,i..:t : -.:.,.'.' .. ., a psikotik (lihat Bab 29), dan antidepresan (lihat Bab 30) mempunyai struktur yang mirip, sehingga efek antinrus-l.i\":,ii FARMAKOLOGI DASAR kariniknya yang signifikan sudah dapat diduga. OBAT PENYEKAT RESEPTOR Senyawa antirnuskarinik amina kuaterner (Gambar 8-2) MUSKAR!NtK sudah dikembangkan untuk rnemperoleh efek perifer yang lebih baik dengan mengurangi efek SSP-rrya.Antagonis rnuskarinik kadang-kadang disebut parasim-patolitik karena dapat menghambat efek muatan listrik B. Aesonpsrotonom parasimpatis. Sebenarnya, obat tersebut tidak\"melumpuhkan\" saraf parasimpatis dan mempuuyai be- Alkaloid alam dan kebar.ryakan obat-obat antimuskarinikberapa efek yang tidak dapat diramalkan dari penyekat tersier diserap dengan baik dari usus dan membran kon- jungfiva. Bila digunakar-r dengan zat pembawa yang cocok,sistem saraf parasirnpatis. Karena alasan ini pula, istilah seperti skopolamin, rnalah justru dapat menembus kulit (rute transdermal). Kebalikannya, hanya 10-30% dari suatu\"antirnuskarinik\" lebih cocok. dosis obat anLimuskarinik kuaterner diabsorbsi setelah Senyawa alarn yang mempunyai efek antirnuskarinik pemberian oral, menggambarkan penurunan kelarutan ler-nak pada molekul bermuatan.telah dikenal dan digunakan selarna beribu-ribu tahunsebagai obat, racun, dan kosmetik. Prototipe obat-obat ini 110

OBAT PENYEKAT KOLINOSEPTOR / 111/ /l2l -cHs sangat peka terhadap atropin adalah kelenjar saliva,Asam tropik Basa bronkus, dan kelenjar keringat. Sekresi asarn oleh sel pa- rietal lambung kurang peka terhadap atropin. Pada seba-Gambar 8-1. Struktur atropin (oksigen di [1] menghilang) gian besar jaringan, agen antimuskarinik lebih efektifatau skopolamin (terdapat oksigen). Pada homatotropin, menghambat agonis kolinoseptor yang diberikan dari luarhidroksimetil di [2] digantikan oleh gugus hidroksil dan (eksogen) dibandingkan dengan asetilkolin yang dilepas- kan dari dalam (endogen).oksigen di Il] tidak ada. Atropin sangat selektif terhadap reseptor muskarinik.C. Drsrnreusr Potensinya pada reseptor nikotinik lebih rendah diban- dingkan pada reseptor muskarinik; dan aksinya terhadapAtropin dan senyawa tersier lainnya didistribusikan se-cara luas di dalam tubuh. Kadar atropin yang signifikan reseptor nonmuskarinik biasanya sulit diduga secaradalam SSP dicapai dalam 30 menit sarnpai l jam dan dapat klinis.membatasi toleransi dosis bila obat digunakan untuk Atropin tidak mampu rnernbedakan hambatan padamemperoleh efek perifernya. Skopolamin secara cepat dan subgrup reseptor muskarinik M,, Mr dan Mr. Tetapi, adatotal didistribusikan masuk ke dalam SSP dengan efek obat antirnuskarinik lair-rnya yang relahif lebih selektifantimuskarinik terbesar dibanding obat antimuskariniklainnya. Kebalikan dengan derivat kuartener yang sangat terhadap satu atau lebil-r subgrup reseptor muskarinik inisedikit sekali masuk ke dalam otak dan oleh karena itu (Tabel 8-1). Kebarryakan obat antimuskarinik sintetik lebihpada dosis kecil relatif bebas dari efek SSP-nya. kurang selektif lagi dibanding atropin dalam interaksinya dengan reseptor nonmuskarinik. Sebagai contoh, beberapaD. MerngousME DAN ErsrResr senyawa antimuskarinik arnina kuaterner mampu menye- kat ganglion dengan jelas, sedangkan lainnya justru lebihAtropin cepat menghilang dari darah setelah diberikan poten menyekat reseptor histamin. Efek antirnuskarinikdengan waktu paruh sekitar 2 jam. Kira-kira 6O % dari grup lainnya, seperti obat antipsikotik dan antidepresan,dosis diekskresi ke dalam urin dalam bentuk utuh. Sisa- sudah disebutkan di atas. Selektivitas relatifnya terhadapnya dalam urin kebanyakan sebagai rnetabolit hic'lrolisa subtipe reseptor muskarinik belurn ditetapkan.dan konjugasi. Efeknya pada fungsi parasimpatis di semua B, Eper Stsrervr Oncaruorgan cepat menghilang kecuali pada mata. Efek pada irisdan otot siliaris dapat bertahan sampai 72 jarn atau lebih. 1. Sistem saraf pusat-Pada dosis yang lazim digunakan, atropin memiliki efek stimulan rninimal terhadap SSP, ter-Farmakodinamik utarna pada pusat parasimpatis medula serta efek sedatif yang bekerja lebih larna dan lebih larnbat pada otak. EfekA. MermrsruE KERJA pusat dari skopolamin lebih jelas lagi, seperti rasa ingin tidur bila diberikan dalarn dosis lazirn dan amnesia padaAtropin menirnbulkan blokade (lihat bab 2) reversibel individu yang peka. Skopolamin dalan'r dosis toksik dan atropin dalam dosis yang lebih rendah dari dosis tersebut(dapat kembali seperti semula) aksi kolinomirnetik pada dapat menirnbulkan kegelisahan, agitasi, halusinasi, danreseptor muskarinik yaitu, hambatan oleh atropin dalarndosis kecil dapat diatasi oleh asetilkolin dalarn dosis yang koma.lebih besar atau agonis muskarinik yang setara. Eksperi- Tremor pada penyakit Parkinson dapat dikurangi olehmen mutasi menunjukkan bahwa aspartat di dalam re- obat antimuskarinik yang bekerja sentral, dan atropin dalanr bentuk ekstrak belladonna-merupakan salah satuseptor membentuk ikatan khusus dengan atom nitrogen obat yang pertama kali digunakan untuk pengobatan pe-pada asetilkolin; asam amino ini juga dibutuhkan untuk nyakit ini. SeperLi diuraikan dalam Bab 28, tremor danpengikatan obat-obat antimuskarinik. Jika atropin terikat kekakuan pada Parkinson nampaknya akibat kelebihanpada reseptor muskarinik, atropin tnencegah aksi seperti relatif dari aktivitas kolir,ergik karena defisier-rsi aktivitaspelepasan inositol trifosfat (IP3) dan hambatan adenilil dopaminergik pada sistern ganglia-striatum basal. Ga-siklase yang disebabkan oleh berbagai agonis muskarinik bungan suatu agen antimuskarinik dengan obat prekursor(lihat Bab Z). dopamin (levodopa) kadang dapat memberikan efek te- rapi yang lebih baik dibanding bila obat tersebut diberikan Efektivitas obat antimuskarinik berbeda pada setiap tersendiri.jaringan dan dengan sumber agonisnya. Jaringan yang Gangguan vestibular, terutama rasa mabuk nrotion sickness tampaknya melibatkan transmisi kolinergik mus- karinik. Skopolamin cukup efektif untuk mencegah atau memperbaiki gangguan seperti ini.

112 / BAB 8oAmina kuartemer untuk aplikasi gastrointestinum (penyakit peptik, hipermotilitas)>< [O,./-\ r* */c\"H' Wr-\"17 FC-O-CH2-CH2-N- t\".\"C,H-s U\o* \"/o\\"\"\_/ Propantheline GlycopyrolateAmina tersier untuk aplikasi perifer Dicyclomine (penyakit peptik, hipermotilitas) I'-'ccHH2o-Hcc-rHN'2--cH\"3*,4_l* o Tropicamide (midriasis, siklopegik)Amina kuarterner yang digunakan pada asma: Amina tersier untuk penyakit Parkinson: o a (-cHs ocH- \" cH-icl -o I CH2OH lpratropium BenztroplneGambar 8-2. Struktur beberapa obat antimuskarinik sintetik dan semisintetik.

IOBAT PENYEKAT KOLINOSEPTOR 113Tabel 8-1. Subgrup reseptor muskarinik dan antagonisnya.Lokasi utama Jantung, saraf, otot polos Kelenjar, otot polos, endotelAntagonis Pirenzepinetelenzepine, Gallamine,lmethoctramine, rt-DAMBdarifenacin, dicyclomine2, triheryphenidyl3 AF-DX 1164 sol ifenacin, oxybutynin, tolterodineNilai Konstanta disosiasis AtropinPirenzepineAF-DX 115 65Darifenacin 55rlndikasi kiinis sebagai obat penyekat otot saraf.2lndikasi klinis sebagai obat antispasmodik intestinum.3 lndikasi klinis untuk pengobatan penyakit Parkinson.aSenyawa yang hanya digunakan dalam penelitian.sRelatifterhadapatropin.Jumlahyangsedikit menunjukkanafinitasyangkuat.AF-DX 116, 11-({2-[(Dietilamino)metil]-l-piperidinil]asetil)-5.11-dihidro-6H-pirido-[2,3-b] (1.4) benzodiazepin-6- one; DAG, Diasilgliserol; lP' inositoltrifosfat. 4-DAMP, 4-Difenilasetoksi-N-metilpiperidin. ^'c-E CovLE p6oi.cDL E6 <9iE5 015304560 90 1 2 4 6 I 10 ' Waktu (menit) (hari) Gambar 8-3. Efek topikal skopolamin tetes pada diameter pupil (mm) dan akomodasi (dioptri) pada mata manusia normal. Satu tetes larutan obat 0,5% diberikan pada saat grafik waktu menunjukkan nol. dan tetes kedua diberikan setelah 30 menit (anak panah). Respons dari 42 mata menunjukkan hasil yang hampir sama. Perhatikan pemulihan yang sangat lambat. (Disalin dari Marron J: Cyclopegia and midriasis by use of atropine, scopolamine, and homatropine- paredrine. Arch Ophthalmol'1940;23:340)

114 / BAB I vagus perifer menjadi jelas (Gambar 8-4). Perlambatan ini mungkin disebabkan oleh hambatan reseptor prejunctional2. Mata-Otot konstriktor pupil (lihat Garnbar 6-9) tergan- M' (autoreseptor, lihat bab 6) pada serabut vagus pasca-tung pada aktivasi kolinoseptor muskarinik. Aktivasi inidihambat oleh atropin topikal dan obat antimuskarinik ganglion yang dalam keadaan normal membatasi pelepas-tersier serta hasilnya aktivitas dilator simpatis yang tidak an pada nodus sinus dan jaringan-jaringan lain. Fungsiberlawanan dan midriasis (Gambar 8-3). Pupil yang me- pada nodus AV diatur oleh mekanisme yang sama; padaIebar tampaknya disenangi secara kosmetik selama masa keadaan tonus vagus yang tinggi, atropin dapat secaraRenaissance dan oleh karena itu obat dan ekstrak aktifnya signifikan menurunkan interval PR pada EKG dengan-disebut helladonna (bahasa ltali, \"wanita cantik\") karena menghambat reseptor rnuskarinik pada nodus AV. Efek muskarinik pada otot atrium juga dihambat dengan carapenggunaan ekstrak tersebut sebagai obat tetes mata padawaktu itu. yang sama, rlamun efek ini tidak mempunyai makna Efek penting kedua pada mata dari obat antirnuskari- klinis kecuali pada keadaan flutter atau fibrilasi atrium.nik adalah kelumpuhan otot siliaris, atau sikloplegia. Aki- Obat-obat antimuskarinik pada dosis terapeutik kurang rnempengaruhi ventrikel karena pengaturan muskarinikbat sikloplegia ini terjadi penurunan kemampuan untuk yang kurang. Pada konsentrasi toksik, obat-obat tersebut dapat menyebabkan harnbatan konduksi intraventrikelmelakukan akomodasi; mata yang teratropinisasi penuhtidak dapat memfokus untuk rnelihat dekat (Gambar 8-3). yang dihubungkan dengan kerja anestesi lokal. Kedua efek midriasis dan sikloplegia berguna dalam Kebanyakan pembuluh darah secara tidak langsungoftalmologi. Namun kedua efek ini juga cukup berbahaya dipersarafi oleh sistem saraf parasimpatis. Namun, rang-karena pada pasien dengan sudut bilik mata depan yang sangan saraf parasimpatis melebarkan arteri koronaria,sempit akan menimbulkan gejala glaukoma akut. dan saraf kolinergik simpatis meyebabkan vasodilatasi pada anyarnan vaskular otot rangka (lihat Bab 6). Atropin Efek ketiga pada mata dari obat antimuskarinik ada- dapat menghambat vasodilatasi ini. Selanjutnya, hampirlah mengurangi sekresi air mata. Kadang-kadang pasien semua pembuluh darah mengandung reseptor muskarir-rikmengeluh matanya kering atau mata \"berpasir\" bila di-berikan obat antimuskarinik dalam dosis besar. endotel yang memperantarai vasodilatasi (Bab 7). Reseptor-3. Sistem kardiovaskular-Nodus SA sangat peka terha- reseptor ini mudah dihambat oleh obat antimuskarinik.dap harnbatan reseptor muskarinik. Dosis terapeutik atro-pin yang sedang l'ringga tinggi menyebabkan takikardia Pada dosis toksik dan dalam dosis normal pada sebagianpada jantung (yang dipersarafi oleh nervus vagus dan orang, obat antimuskarinik menyebabkan vasodilatasi diberdenyut secara spontan) dengan menghambat perlam- kulit, terutama di bagian atas badan. Mekanismenya belumbatan vagus. Namun, dosis yang diturunkan sering nre-nimbulkan bradikardia awal sebelum efek hambatan diketahui.p, 120 110 -=c 6E roo tc ,6 !J 0,5 O E€c s0 N .E doEoc Eo N '6 5- 0.8Ef 80 q * gc6 ovJ 6J 6oco570 oIl 60 0,1 1 10 100 0,1 1 1,0 10 100 Dosis atropin (pg/kg) Dosis atropin (lrg/kg)Gambar 8-4. Efek peningkatan dosis atropin pada denyut jantung (A) dan aliran liur (B) dibandingkan denganokupansi reseptor muskarinik pada manusia. Efek parasimpatomimetik atropin dosis rendah dihubungkandengan hambatan reseptor muskarinik prejunctional yang menekan pelepasan asetilkolin. (Dimodifikasi dandisalin ulang, dengan izin, dari Wellstein A, Pitschner HF: Complex dose-response curves of atropine in manexplained by different functions of M, and Mrcholinoceptors. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1988;338:19.)

Efek kardiovaskular akhir atropin pada pasien yang IOBAT PENYEKAT KOLINOSEPTOR 115hemodinamikr-rya normal adalah tidak drarnatik; 100mungkin timbul takikardia tapi hanya sedikit mempe- o80ngaruhi tekanan darah. Namun, efek kardiovaskularatropin pada pemberian agonis muskarinik yang bekerja @6 csecara langsung mudah dicegah. Q)4. Sistem pernapasan-Baik otot polos atau sel kelenjarsekresi pada saluran pemapasan dipersarafi oleh vagus Euodan mengandung reseptor muskarinik. Bahkan pada in-dividu normal, pemberian atropin dapat menyebabkan cE6bronkodilatasi dan mengurangi sekresi. Efek tersebut lebihsignifikan pada pasien dengan gangguan saluran napas, -3 40walaupun obat antimuskarinik ini tidak sebaik pemacu Eo o-beta-adrenoseptor pada pengobatan asrna (lihat Bab 20).Keefektifan obat antimuskarinik tak-selektif dalam peng- 0,5 1,0 2,0 mgobatan penyakit paru obstruktif kronik (COPD) bersifatterbatas karena autoinhibisi reseptor M\" pada saraf para- Dosis atropin (skala log)simpatis pascaganglion dapat melawan efek bronkodila-tasi yang disebabkan oleh reseptor M. pada otot-otot polos Gambar 8-5. Efek penyuntikan atropin subkutan padadi saluran napas. Namun, obat antimuskarinik ini cukup salivasi, kecepatan miksi (berkemih), frekuensi jantung, danbermanfaat pada sebagian pasien asma atau COPD. Obat antimuskarinik sering digunakan sebelum pem- akomodasi pada orang dewasa normal. Perhatikan bahwa salivasi merupakan yang paling sensitif dari variabel-variabelberian anestesi inhalasi untuk mengurangi penumpukan ini, dan akomodasi merupakan yang paling tidak sensitif.sekresi di trakea dan kemungkinan kekakuan laring. (Data dari Herxheimer A: Br J Pharmacol 1958;13:184.)5. Saluran cerna-Hambatan reseptor muskarinik me- terhadap reseptor rnuskarinik prasinapbik eksitasi pada ujung saraf vagus yang diduga kaya dengan afinitas tingginimbulkan efek dramatik terhadap motilitas dan bebera- terhadap rasio M, dibanding M, (Tabel 8-1). Pirenzepinpa fungsi sekresi pada saluran cerna. Namun, hambatan dan telenzepin masih diteliti di Amerika. Sekresi pankreasmuskarinik total tidak dapat menghilangkan secara kese- dan intestinum kurang dipengaruhi oleh atropin; proses di organ ini lebih diatur secara hormonal dibanding melaluiluruhan aktivitas pada sistem organ ini karena hormon vagus.lokal dan saraf nonkolinergik pada sistem saraf enterik(lihat Bab 6 dan 63) juga mengatur fungsi gastrointesti- Motilitas otot polos gastrointestinum dipengaruhinum. Seperti pada organ lainnya, pernberian pemacu mus-karinik eksogen lebih efektif dihambat dibanding efek mulai dari lambung sampai ke usus besar. Pada umum-dari aktivitas saraf parasimpatis (vagus). Penghilangan nya, dinding visera relaksasi, tonus otot, dan gerakanautoinhibisi yang merupakan mekanisme umpan balik propulsi dikurangi. Oleh karena itu, waktu pengosongannegatif dengan asetilkolin dari neuron yang rnenekan pe- larnbung rnenjadi lebih lama, dan waktu transit di ususlepasannya sendiri, dapat menjelaskan kemanjuran yang diperpanjang. Diare akibat dosis berlebihan dari obat pa-lebih baik dari obat antimuskarinik terhadap pemacu mus- rasimpatomirnetik mudal-r dihentikan, dan bahkan diare akibat obat non-otonomik pun untuk sementara dapatkarinik eksogen. dikontrol. Namun, \"kelumpuhan\" intestinum karena obat Obat antimuskarinik rnemiliki efek yang nyata pada antimuskarinik ini bersifat sementara, karena adanya me-sekresi liur; rnulut kering sering dijumpai pada pasien kanisme lokal dari sistern saraf enterik yang biasanya akanyang mengonsumsi obat antimuskarinik untuk penyakit rnengembalikan setidaknya sebagian fungsi peristalfik se-Parkinson atau gangguan saluran kemih (Gambar 8-5).Hambatan sekresi gaster kurang efektif; volume dan telah 1-3 hari menelan obat antimuskarinik.jumlah asam, pepsin, dan musin semuanya dapat diham-bat, tetapi mungkin diperlukan dosis besar. Sekresi basal 6. Saluran genitourinaria-Otot polos dinding ureter dandihambat lebih efektif dibanding akibat rangsangan oleh kandung kemih akan mengalami relaksasi serta kencingrnakanan, nikotin, atau alkohol. Pirenzepin dan analog- akan terhambat (Gambar 8-5) akibat aksi antimuskariniknya yang lebih kuat, telenzepin, tampak mengurangi atropin atau analognya. Aksi ini bermanfaat pada peng-sekresi asam lambung dengan efek samping yang lebih obatan kekakuan akibat kondisl peradangan ringan,kecil dibanding atropin dan obat yang kurang selektif bedah, dan neurologi tertentu tetapi efek ini dapat me-lainnya. Hal ini disebabkan oleh hambatan yang selektif nimbulkar-r retensi urin pada pria yang menderita pernbe- saran kelenjar prostat (lihat bahasan selanjutnya, Farrna- kologi Klinik Obat Penyekat-Reseptor Muskarinik). Obat antimuskarinik nri ddak mempengaruhi uterus.

116 / BAB 8 Tabel 8-2. Obat-obat antimuskarinik yang digunakan7. Kelenjar Keringat-ALropin menekan termoregulasi dalam oftalmologi.keringat. Serabut kolinergik sirnpatis rnempersarafi ke- ' | , ..: . . ,.,!!1$l----,., Lama midriasis Konsentrasi lazimlenjar ekrin keringat dan reseptor muskariniknya sangat (v\")'rentan terhadap obat antirnuskarinik. Pada orang dewasa, '.9.-!-?1..---.--..'-....'suhu tubuh dapat ditingkatkan melalui efek ini hanya jikadiberikan dalam dosis besar, tetapi pada bayi dan anak- Lf_:.egl.ll| 3_1 o,2sanak dapat menyebabkan \"demarn atropin\" (atropine 2-5fever) hanya dengan dosis lazirn. Homatropin 1-3 0,s-2 Sikolopentolat;*:',:';:,.,;11;,.;.1;'-'.:;:.:t''{i::i..::..lj:.:-.::'.',1.,..:;;.,.: .rt,.1:;.','..r ,l.::: i.,.., 1:!: II. FARMAKOLOGI KLINIK Tropikamid 0,25 0,5- 1 OBAT PENYEKAT RESEPTOR Merrghilangkan obat dari kantung konjungtiva melalui MUSKARINTK duktus nasolakrirnalis ke dalar.n nasofaring dapat di- kurangi dengan rnenggunakan bentuk salep dibandingPenggunaan Terapi bentuk tetesan. Dahulu, obat antimuskarinik oftalnrik di- pilih dari subgrup amina tersier untuk memastikan pene-A. GaruccunN StsrEM Snnnr Pusnr1. Penyakit Parkinson-Seperti yang telah diuraikan trasi yang baik setelah penggullaarulya pada konjungtiva. Narnun, penelitian pada hewan percobaan akhir-akhir inidalam Bab 28, pengobatan penyakit Parkinson sering be- menunjukkan bahwa glikopirolat yang rnerupakan suaturupa ramuan polifarurasi, karena tidak ada obat tunggal agen kuaterner, memiliki orrset secepat dan kerja selamayang lnampu mengendalikan perjalanarr penyakit. Keba- atropin.nyakan obat ar-rtimuskarinik yang diharapkan bennanfaatuntuk terapi ir-ri (lihat Tabel 28-1) clikernbarrgkan sebelum Obat antirnuskarinik tidak pernah boleh digunakanadanya levodopa. Penggunaan obat-obat demikian tentu untuk midriasis kecuali menlang dibutuhkan untuk siklo-disertai oleh sejumlah efek sarnping, tetapi rnasil-r diguna- plegia atau r-nidriasis 1,ang lana. Obat penacu adrelosep-kan sebagai terapi pembar-rtu pada beberapa pasien. tor-alfa, seperti fenilefrin, yang r.nerrir.nbulkan n.ridriasis singkat cukup berguna untuk pemeriksaau func-luskopi2. Mabuk Perjalanan-Gangguan vestibular tertentu (lihat Bab 9).dapat diatasi dengan pemberian obat antin'ruskarirrik (darrobat antihistamin yang lrerefek antimuskarinik). Skopo- Indikasi kedua pacla r.rrata adalah untuk mencegahlamin merupakan salal-r safu obat anti mabuk laut terfuayarrg pernah digunakan dan masih seefektif obat-obat pembentukau sinekia (perlekatan) pada kasus uveitis danlain yang baru diternukan belakangan iui. Otrat irri dagratdiberikan nrelalui suntikan, oral, atau trtrnstlennL'tl Ttntch. iritis. Unfuk indikasi irri biasanl'a digunakan obat yarrgHasil formulasi pntclt ini rnenetap dalam darah selama bekerja lar-rra terutama lromatropin.48-72 jan. Sayangnya, walaupun diberikan dengan cara C. Glt'lccunN REsptRAstapa pun obat ini biasanya menin'rbulkarr sedasi darr ntulutkering yang nyata. Penggunaan atropin merupakan bagian yarrg rutin dari r.nedikasi praoperasi bila akan digunakan anestesi sepertiB. GnruccuaN OFrArMoLoGt eter, karena sifat iritasi anestesi ini jelas akan mernper-Pengukuran akurat kelainan refraksi pada pasien yarrg banyak sekresi jalan napas dan berkaitan erat der.rgan fre-tidak kooperatif, seperti anak-anak, memerlukan obat kuensi episode timbuh-rya kaku laring. Efek berbahaya iniyang melumpuhkan otot siliaris. Pemeriksaan oftahnos- dapat dicegah dengan penyuntikan pra-anestesi dengankopik retina juga akan lebih mudah dalam keadaan mi- atropin atau skopolamin. Skopolanrin juga menimbulkandriasis. Oleh karena itu, obat anLimuskarinik, yang dibe- arnnesia )/ang sebenarltya cukup rrengunfungkan padarikan secara topikal sebagai obat tetes atau salep mata dansangat berguna dalarn rnelakukan pemeriksaan lengkap operasi dan persalinan. Di sar-npirrg itu, retensi urin danseperti ini. Pada orang dewasa atau anak yang lebih besar,obat antirnuskarinik yang bekerja singkat lebih disukai hipomotilitas usus setelah operasi akan diperberat dengan(Tabel 8-2). Pada anak yang lebih rnuda, kadang-kadangdiperlukan efikasi atropir-r yang lebih tirrggi, tetapi ke- penggunaan obat antimuskarinik ini. Anestesi inhalasirnungkinan toksisitas antirnuskarinik juga meningkat. yang lebih baru tidak begitu menirnbulkan iritasi terhadap jalan napas. Seperti yang telah dibahas dalam bab 20, reflekS bron- kokonstriktor saraf yang hiperaktif dapat terjadi pada se- bagian besar penderita asma dengan Perantaraan nervus vagus, yal1g beraksi pada reseptor r-nuskarir-rik sel-sel otot

polos bronkus. Ipratropium (Gambar 8-2), sebagai suatu OBAT PENYEKAT KOLINOSEPTOR / 117analog sintetik atropin, dapat digunakan sebagai obatinhalasi pada asma. Pemberian secara aerosol rnemberi- ini terutama berfungsi untuk menghentikan penyalah-kan keuntungan dalam mencapai kadar tertinggi padajaringan sasaran bronkus dengan memperkecil terjadinya gunaan obat opioid. Kombinasi klasik atropin denganefek sistemik. Pemberian dengan cara ini dibahas secara diphenoxylate, suatu turunan nonanalgesik meperidine,lebih rinci dalam Bab 20. Ipratropium juga dapat diguna- tersedia dalam berbagai nama dagang (seperti, Lomotil)kan pada COPD, suatu keadaan yallg lebil-r sering terjadi dalarn bentuk tablet dan cairan (lihat Bab 63).pada pasien orang tua, terutama perokok kronik. Pasiendengan COPD terbantu dengan penggunaan bronkodila- F. GaruccunN URtNARtustor, terutana obat antimuskarinik seperti ipratropium dantiotropium yang sekarang telah terbukti. Berbeda dengan Atropin dan obat antirnuskarinik lain telah digunakanipratropium, tiotropium rnemiliki efek bronkodilator yang untuk mengurangi gejala sirntomatik dalam pengobatanlebih larna dan dapat diberikan sekali sehari. Tiotropium urgensi urinarius yang disebabkan oleh gangguan akibatnenurunkan insidens eksaserbasi COPD dan berguna peradangan ringan kandung ken-rih (Tabel 8-3). Namun,dalam rnernbantu rehabilitasi paru dengan meningkatkan terapi antimikroba spesifik penting dalam pengobatantoleransi latihan fisik. sishtis akibat bakteri. Pada kandung kemih manusia, ter- utarna diekspresikan reseptor M, dan M, dengan subtipeD. Gnruccunru KARDIovAsKULAR M. yang tnernperantarai secara langsung aktivasi kon- traksi. Seperti otot polos intestinurn, subtipe lv{, tam-Rangsangan refleks vagal yang jelas kadang menyertairasa nyeri infark n'riokard (mis, serallgan vasovagal) dan paknya bekerja secara tak-langsung dengan mengharnbatmungkin menekan fungsi nodus SA atau AV dengan cukup relaksasi oleh norepinefrin dan epinefrin.kuat sehingga terjadi kegagalan curah jarltung. Pemberianatropin parenteral atau suatu obat anlimuskarinik yang Orybutynin, suatu obat yang selektif terhadap resep-sarna adalah terapi yang tepat dalam sihrasi seperbi ini. tor M., digunakan untuk menghilangkan spasme kandungJarang sekali seseorang tanpa penyakit jantung lairurya kernih setelah beclah urologi, rnisalnya prostatektomi. Obatmernpunyai hiperaktif refleks sinus karotis dan rneng-alarni kelemahan atau bahkan pings-an akibat rangsang Tabel 8-3. Obat-obat antimuskarinik yang digunakanvagal dalam mengatasi tekanan di leher, misalnya akibattekanan kerah baju. Individu demikian justru beruntung untuk gangguan gastrointestinum dan genitourinarius.bila rnenggunakan atropin atau obat antimuskarinik se-jenis secara tepat. ..9-!.:I-.--,,..,.-,---t.,....:.\"--,---.-:.,,.-P.-9:i:-F.1n --,..;-,.--;-..-.,....-::-,. Amina kuartener Patofisiologi dapat rnempengaruhi aktivitas muska-rinik seperti yang lainnya. Autoantibodi yang beredar Anisotropine I9_.Lq..1t.:.\".1t'.\"idalam darah dan melawan reseptor muskarinik jantungpada lengkung kedua di luar sel telah terdeteksi pada se- Clidinium 2,5 mg 3-4x seharibagian pasien dengan dilatasi kardiorniopati idiopatik.Berbagai anlibodi ini rnenimbulkan aksi parasimpatomi- Glycopyrolate 1 mg 2-3x seharimetik pada jantung yang dapat dicegah dengan atropin.Walaupun perannya pada patologi gagal jantung belum lsopropamide 5 mg 2x sehandiketahui, antibodi ini rnernberikan petunjuk tentang basismolekular pada aktivasi reseptor. Mepenzolate 25-50 mg 4x sehariE. GnruccunN GAsrRotNrEsnNUM Methantheline 50-100 mg 4x sehariSaat ini obat antirnuskarinik jarang digunakan untuk Methscopolamine 2,5 mg 4x seharipengobatan penyakit tukak peptik di Amerika Serikat Oxyphenonium 5-10 mg 4x sehan(lihat Bab 63). Obat antimuskarinik ini cukup dapat me-nolong dalam perigobatan diare yang unlum dialami oleh Propanthel i ne 15 mg 4x seharituris (conrnrcn tratteler's diarrlrca) dan gangguan hipermo-tilitas yang sembuh sendiri. Obat ini sering dikombinasi Tridihexethyl 25-50 mg 3-4x seharidengan suatu obat antidiare opioid yang akan memberi-kan terapi yang sangat efektif. Namun, obat antirnuskari- Trospium 20 mg 2x seharinik dengan dosis yang sangat rendah dalam kornbinasi Amina tersier 0,4 mg 3-4x sehari Atropine Darifenacine 7,5 mg 4x sehari Dicyclomine 10-20 mg 4x sehari Oxybutynin 5 mg 3x sehari Oxyphencyclim ine '10 mg 2x sehari Propiverine l5 mg 2-3x sehari Scopolamine 0,4 mg 3x sehari Sol ifenaci n 5 mg 4x sehari Tolterodine 2 mg 2x sehari

118 / BAB 8ini juga berguna untuk mengurangi frekuensi berkemih fosfat. Atropin dalam dosis besar mungkin diperlukansecara involunter pada pasien dengan penyakit neurologi, untuk mengatasi efek muskarinik dari obat yang sangatmisalnya anak dengan meningomielokel. Oxybutynin kuat seperti parathion dan senjata kimia gas saraf:1,-2 mgoral atau pemberian (instillation) obat tersebut melalui atropin sulfat disuntikkan secara intravena setiap 5-15kateter ke dalam kandung kemih pasien seperti ini tam-paknya akan meningkatkan kapasitas kandung kemih menit hingga tanda-tanda (mulut kering, hilangnya miosis)dan kontinensia serta mengurangi infeksi dan kerusakanginjal. Trospium, suatu antagonis tidak selektif, saat ini te- muncul. Pengobatan ini sebaiknya diulangi beberapa kalilah terbukti efektii dan efektivitas serta efek sampingnya hingga efek akut dari obat antikolinesterase menghilangtelah dibandingkan dengan oxybutynin. Darifenacin dan selama 24-48 jam atau lebih lama lagi. Pada keadaansolifenacin saat ini telah terbukti sebagai suatu antagonis yang mengancam jiwa seperti ini, mungkin diperlukanyang mer.niliki selektivitas besar terhadap reseptor M, atropin sebanyak 1 gram per hari selama 1 bulan untukdibandingkan dengan oxybutynin atau trospium. Ke-lebihan dari obat ini adalah hanya diberikan sekali dalam mengendalikan secara total kelebihan efek muskarinik.sehari karena waklu paruhnya yang panjang dan dapatmenurunkan insidens xerostotnia dan konstipasi. Tolte- 2. Senyawa regenarator kolinesterase-Suatu senyawarodine, antimuskarinik selektif M, lainnya, berguna jika kelas kedua, yang mampu mernperbaharui enzim aktif dari kompleks kolinesterase-organofosfat, juga tersediadiberikan pada orang dewasa dengan inkontinensia urin. untuk pengobatan keracunan organofosfat. Senyawa ter-Darifenacin dan solifenacin memiliki banyak sifat. Alasan sebut adalah oksirn termasuk pralidoksim (PAM), diase-obat ini dapat menurunkan insidens mulut kering diban- tilmonoksim (DAM), dll.dingkan dengan oxybufynin belum diketahui. Imipramine, suatu obat antidepresan trisiklik dengan a) llaksi antirnuskarinik yang kuat, sudah lama digunakan \r'l- CH: NOH H\".C-C-->c-NoHuntuk mengurangi inkontinensia pada pasien orang tua Hrcdi panti jompo. Obat ini cukup efektif tetapi menyebab- I Dlacetylmonoximekan toksisitas sistem saraf pusat yang signifikan. Propi-verine, sutu obat antimuskarinik yang lebih baru, telah cHsterbukti bermanfaat untuk tujuan ini. Pralidoxlme Obat antirnuskarinik juga telah digunakan pada uro-litiasis untuk mengurangi nyeri hebat akibat spasme otot Gugus oksim (=59H) memiliki afinitas yang sangat tinggi terhadap atom P, dan senyawa ini mampu meng-polos ureter karena pergerakan batu di dalam ureter. hidrolisis enzim yang terfosforilasi bila kompleks belumNamun, kegunaannya pada keadaan ini masih diperde- \"menua\" (lihat Bab Z). Pralidoksim paling banyak dipe-batkan. lajari pada manusia dari senyawa-senyawa yang telah di- sebutkan diatas dan merupakan safu-satunya obat yangG. KenncuruaN KoLTNERGTK diperbolehkan untuk pengobatan di Amerika. Obat iniKolinergik berat yang berlebihan merupakan suatu gawat paling efektif meregenerasi kolinesterase pada sambungandarurat medis, terutama di dalam masyarakat pedesaan otot saraf otot rangka. Pralidoksim tidak efektif mengatasi efek sentral keracunan organofosfat karena gugus positif-tempat insektisida penghambat kolinesterase banyak di- nya menghalangi senyawa tersebut untuk masuk ke dalam gunakan, dan dalam kebudayaan dengan penduduk yangsering memakan jamur hutan. Kemungkinan pengguna- SSP. Di lain pihak diasetilmonoksim dapat menembusan penghambat kolinesterase sebagai senjata kimia \"gas saraf juga memerlukan suatu metode khusus dalam pe- sawar darah otak dan, dalam percobaan binatang, ternyata nanganan keracunan akut (lihat Bab 59). dapat meregenerasi beberapa kolinesterase dalam SSP. 1.. Terapi antimuskarinik-Seperti bahasan dalam Bab 7, Pralidoksim diberikan secara infus intravena dengan efek nikotinik dan muskarinik suatu penghambat kolines- terase dapat mengancam jiwa. Sayangnya, belum ada cara dosis 1-2 g dalam waktu 15-30 menit. Walaupun terjadi yang efektif untuk menghambat langsung efek nikotinik penuaan pada kompleks fosfat-enzim, laporan akhir-akhir dari suatu penghambat kolinesterase, karena agonis dan antagonis nikotinik dapat menyebabkan blokade transmi- ini meyakinkan bahwa pemberian pralidoksim dengan ber- si (lihat Bab 27). Untuk mengembalikan efek rnuskarinik, bagai dosis selama beberapa hari cukup bermanfaat dalam suafu obat amina tersier (bukan kuaterner) harus diberikan keracunan yang berat. Pralidoksirn dengan dosis yang (terutama dengan atropin) untuk mengatasi efek sistern berlebihan dapat menimbulkan kelemahan otot saraf dan saraf pusat serta efek perifer dari penghambat organo- efek samping lainnya. Pralidoksim tidak dianjurkan untuk mengatasi hamabatan astilkolinesterase oleh penghambat karbamat. Pembahasan lebih lanjut pengobatan keracunan antikolinesterase ini disajikan dalam Bab 59. Pendekatan ketiga dalam mencegah terhadap kelebih- an hambatan AChE tergantung pada terapi aual dengan

OBAT PENYEKAT KOLINOSEPTOR I 119penghambat enzim yang ieversibel unfuk mencegah ikatan cunan atropin terjadi sebagai akibat percobaan bunuhpenghambat organofosfat yang ireversibel. Profilaksis ini diri, tetapi pada kebanyakan kasus keracunan disebabkandapat diwujudkan dengan pemberian pyridostigmine atau oleh usaha untuk menimbulkan halusinasi. Orang yang mengalami keracunan menunjukkan gejala berupa mulutphysostigmine tetapi obat ini disediakan untuk situasi kering, midriasis, takikardia, kulit yang panas dan keme- rahary agitasi, dan delirium selama kira-kira satu minggu.yang mungkin menyebabkan keracunan yang memati- Efek seperti ini terkenal dengan peribahasa \"kering sepertikan dan harus diantisipasi, seperti efek senjata kimia. tulang, buta seperti kelelawar, merah seperti gula bifPenggunaannya bersama atropin dibutuhkan untuk me- mabuk seperti peminum\".ngendalikan kelebihan muskarinik. Sayangnya, anak-anak, terutama bayi, sangat peka Keracunan jamur secara klasik dapat dibagi menjadi terhadap efek hipertermik atropin. Walaupun kelalaiantipe onset cepat dan onset lambat. Tipe onset cepat akan pemberian dosis lebih dari 400 mg masih dapat disela-bereaksi dalam waktu 15-30 menit setelah makan jamur matkan, kematian pemah terjadi dalam dosis 2 mg sekali-beracun tadi. Keracunan ini sering ditandai oleh tanda- pun. Oleh karena itu atropin harus dianggap sebagai obattanda kelebihan muskarinik, seperti: mual, muntah, diare, yang cukup berbahaya bila terjadi overdosis pada bayiurgensi urinarius, vasodilatasi, refleks takikardia (kadang-kadang bradikardia), berkeringat, salivasi, dan terkadang atau anak-anak.disertai bronkokonstriksi. Walaupun Amanita muscaria me- Kelebihan dosis atropin atau turunan sejenisnya bia-ngandung muskarin (alkaloid yang dijuluki dari jamur),sejumlah alkaloid lainnya, termasuk zat antimuskarinik; sanya diobati secara simtomatik (lihat Bab 59). Dahuludapat ditemukan dalam jamur. Kenyataannya, bila sese- orang dianjurkan untuk menggunakan obat physostig-orang memakan A muscaria, akan timbul gejala keracunan mine atau penghambat kolinesterase lain, tetapi sekarangatropin, bukan kelebihan muskarin. Jamur lainnya ter- banyak ahli keracunan menganggap bahwa physostig-utama genus Inocybe, justru menimbulkan keracunan tipe mine lebih berbahaya dan tidak efektif lagi pada banyakcepat dengan gejala muskarinik yang berlebihan. Pem- pasien dibandingkan pengobatan simtomatik. Bila masihberian atropine parenteral 1,-2 mg cukup efektif pada ke- dibutuhkan, physostigmine diberikan dalam dosis kecil se-racunan seperti ini. cara inLravena peldtx-pelan (1-4 mg untuk dewasa, 0,5-1 mg untuk anak-anak). Pengobatan simtomatik ini perlu peng- Keracunan jamur tipe lambat, biasanya disebabkan awasan suhu tubuh dengan selimut pendingin dan tim-oleh Amanita plulloides, A uirosa, Galerina autumnalis atau bulnya kejang dengan pemberian diazepam.G ntarginata, yang gejala awalnya baru tampak dalam G1,2 Keracunan akibat obat antimuskarinik kuatemer dosisjam setelah seseorang memakan jarnur tersebut. Walaupun tinggi biasanya disertai oleh tanda-tanda hambatan para-gejala awal hanya berupa mual dan muntah, keracunan simpatis perifer dengan sedikit atau tanpa efek SSP dariutama berupa kerusakan hati dan sel ginjal akibat ama-toksin yang menghambat polimerase RNA. Atropine tidak atropin. Obat yang lebih polar ini terutama memblokbermanfaat dalam kasus seperti ini (lihat Bab 59). ganglion, walaupun, dengan ditandai oleh hipotensi or-H. Apurmr LnrruruYl tostatik (lihat di bawah). Pengobatan efek antimuskarinik,Hiperhidrosis (keringat yang berlebihan) terkadang dapat bila perlu, dapat diberikan penghambat kolinesterasedikurangi dengan obat-obat antimuskarinik. Namun, hasil- kuaterner seperti neostigmin. Untuk mengontrol hipotensinya kurang baik, mungkin karena kelainan ini biasanya mungkin perlu ditambahkan obat sirnpatomimetik seperti phenylephrine.lebih banyak melibatkan kelenjar apokrin dibandingkandengan ekrin. KontraindikasiEfek Simpang Kontraindikasi penggunaan obat antirnuskarinik ini ber- sifat relatii tidak mutlak. Ternyata muskarinik yang ber-Pengobatan dengan ahopin atau turunan sejenisnya yangditujukan pada satu sistem organ hampir selalu menim- Iebihan, terutama akibat penghambat kolinesterase, selalubulkan efek yang tidak diinginkan pada sistem organ lain. dapat diobati dengan atropin.Jadi, midriasis dan sikloplegia merupakan efek simpangbila obat antimuskarinik digunakan untuk mengurangi Obat antimuskarinik merupakan kontraindikasi bagisekresi atau motilitas gastrointestinum, walaupun sebe- pasien dengan glaukoma, terutama glaukoma yang ber-narnya efek tersebut merupakan efek terapeutik bila obat sudut sempit. Walaupun diberikan dalam dosis sedangtersebut digunakan dalam oftalmologi. pada penggunaan sistemik juga akan menimbulkan sudut sempit (dan glaukoma akut) pada pasien yang mempunyai Pada dosis yang lebih tinggi, atropin akan mengham- bilik mata depan yang dangkal.bat semua fungsi parasimpatis. Namun, atropin merupa-kan obat yang benar-benar aman pada orang deutasa.Kera- Pada orang tua, obat antimuskarinik harus selalu dibe- rikan secara hati-hati, dan jangan diberikan bila pasien memiliki riwayat hipertrofi prostat.

120 / BAB 8 Karena obat antimuskarinik memperlan,bat pengo- kolin (bila diberikan bersarna pengharnbat kolinesterase)songan larnbung; obat ini akan nteningkatkan gejala tukak akan menghasilkan sekat ganglion depolarisasi.lambung. Obat antimuskarinik nonselektif tidak pernahboleh diberikan untuk mengobati penyakit asam lambung Semua obat yang sekarang digunakan sebagai penye-(lihat Bab 63). kat ganglion digolongkan sebagai antagonis kornpetitifi€i*?#-V;I$.v-Sj.jiii;:ii3l:*:i::t;.:-;iJ:ia.i:,r,':l';j?'.liii.|1;:Ji,:;li'iiJr:riarl.::l:-t:.iit:::\"::irj-: nondepolarisasi. Namun, heksarnetonium sebenarnya me-g{ III. FARMAKOLOGI DASAR nyekat terutama pada tempat di dalarn atau di atas kanal DAN FARMAKOLOGI KLINIK ion yang dikontrol oleh reseptor asetilkolin tanpa bekerja langsung pada reseptor itu sendiri. Sebaliknya, trimetafan OBAT.OBAT PENYEKAT tampaknya langsung menyekat reseptor nikotinik, bukan GANGLION kanal ion. Blokade dapat diatasi dengan meningkatkan kadar suatu agonis, rnisalnya asetilkolin.Obat golongan ini rnenghan'rbat kerja asefilkolin dan ago-nis yang sama pada reseptor nikotinik baik pada ganglia B. Erex Pnon Slsrena Oncnruotononl parasirnpabis atau simpatis secara kompetitif. Be-berapa anggota golongan ini bahkan juga mernblok kanal 1. Sistem saraf pusat-Mekamilarnin, berbeda derrganion yang diperantarai oleh kolinoreseptor nikotinik. Obat-obat penyekat ganglion masih penting dan digunakan agen amina kuaterner dan trimetafar\"r, dapat rnenernbusdalam penelitian farmakologi dan fisiologi karena obat sawar darah otak dan mudall rnasuk ke dalam SSP. Seda-golongan ini dapat rnengharnbat semua aliran keluar oto- si, trernor, gerakan koreiformis, dan kernunduran mentalnom. Namun, tidak adanya selektivitas obat ini menirn- telah dilaporkan sebagai efek dari rnekamilamin.bulkan berbagai efek yang tidak diinginkan; efek ini akanmembatasi penggunaannya dalarn klinis. 2. Mata-Karena otot siliaris terutama dipersarafi olehKimia dan Farmakokinetik sistem saraf parasimpatis, obat penyekat ganglion ini jelas akan menirnbulkan sikloplegi deugan hilangnya dayaSemua obat penyekat ganglion yang menarik adalah be- akornodasi. Efek terhadap pupil sulit diperkirakan, kare-rupa amina sintetik. Tetraetilamonium (TEA) merupakan na iris dipersarafi oleh sirnpatis (dilatasi pupil) dan para-amina sintetik yang pertarna kali dikenal memiliki cara simpatis (konstriksi pupil). Obat penyekat garrglion seringkerja seperti ini dan lama kerja yang sangat singkat. Hek-sametonium (\"C6\") rnerupakan amina sintebik yang di- menyebabkan dilatasi sedang pada pupil karena tonusbuat dan diperkenalkarl secara klinis sebagai obat pertama parasimpatis mendominasi jaringan ini.golongan ini yang efektif untuk pengobatan hipertensi.SeperLi yang diperlihatkan pada Gambar 8-6, terdapat 3. Sistem kardiovaskular-Pembuluh darah terutarna me- nerirna serabut vasokonstriktor dari sistem saraf simpatis;suatu hubungan yang jelas antara struktur agonis asetil- sehingga, penyekat gar-rglion rnenyebabkan penurunankolin dengan struktur antagonis nikotinik TEA dan C6. yang r-ryata pada tonus arteriol dan venomotor. TekananDecamethonium, analog \"C10\" hexametonium merupakan darah tentu akan turun, karena pellurunan tahanan vas-obat penyekat depolarisasi otot saraf. kular perifer dan aliran balik veua (lihat Ganlbar 6-7). Hi- Karena senyawa penyekat ganglion arnonium kuater- rl9H, cHoner sangat kurang dan tidak mantap diserap usus setelahpernberian per oral, dibuat mekamilamin, suatu senyawa t--l-cH3 N+- CH2-CH2 -CH2- CH2- CH2-CH2-+N - CH3amina sekunder, untuk mer-ringkatkan dan mernperluas CHT CH:penyerapan dari saluran pencernaan. Trimetafary suatupenyekat ganglion yang bekerja singkat, tidak aktif secara Heksametoniumper oral, sehingga harus diberikan secara infus intravena. cHr t' _cH? cH3 cHg cHs -cH3 cHr- N*- CH, -CH3 I -NH CH3 -cH2 cH3 Mekamilamin TetraetilammoniumFarmakodinamik 0A. MernrursnaE KERJA in' ilReseptor nikotinik pada ganglia, seperti juga pada sarn- cH3- N+-CH2 -cH2-0-c-cH3bungan otot saraf otot rangka, rnerupakan sasaran pelrye-katan depolarisasi dan nondepolarisasi (lihat Bab 7 dan cHs27). Nikotin sendiri, karbamoilkolin, dan bahkar-r asetil- Asetilkolin Gambar 8-6. Beberapa obat penghambat ganglion. Asetilkolin ditampilkan sebagai referensi.

potensi sangat jelas pada posisi berdiri mendadak (hipo- OBAT PENYEKAT KOLINOsEPTOR I 121tensi ortostatik atau postural), karena terhambatnya refleksnormal yang mencegah penumpukan darah vena. nimbulkan ketidaknyamanan urinasi dan dapat menim- bulkan retensi urin pada pria dengan hipertropi prostat. Efek pada jantung di sini termasuk berkurangnya daya Fungsi seksual terganggu baik untuk ereksi dan ejakulasikontraktilitas, dan takikardia sedang karena nodus SA yang dapat dicegah dengan pemberian dosis sedang saja.yang biasanya didominasi oleh sistem saraf parasimpatis. Pengaturan suhu tubuh melalui keringat juga dihambat4. Saluran gastrointestinum - Sekresi dikurangi, walaupun oleh obat golongan ir-ri. Namun, hipertermia bukan ma-efek ini tidak cukup efektif dalam pengobatan penyakit salah kecuali pada lingkungan yang sangat panas, karenapeptik. Motilitas juga dihambat secara kuat, dan mungkin vasodilatasi kulit biasanya sudah cukup untuk memper-disertai konstipasi. tahankan suhu norrnal tubuh.5. Sistem lain-Otot polos genitourinarius sebagian ter- 5, Respons terhadap obat otonom - Pasien yang meminumgantung pada persarafan otonom untuk berfungsi secaranormal. Oleh karena itu penyekatan ganglion akan tne- obat penyekat ganglion akan berespons penuh terhadap obat otonom yang bekerja terhadap reseptor muskarir-rik, cr-, dan p-adrenergik karena reseptor sel efektor ini fidakOslr-osnr ArnxorrHrnetr AruuuusrnRlrutr * Metskopolamin (Pamine) Oral: tablet 2,5 mg Atropine (generik) Oral:tablet 0,4; 0,6 mg Oxybutinin (generik, Ditropan) Parenteral: 0,05; 0,1; 0,3;0,4;0,5; 0,8; 1 mg/mL untuk Oral: tablet 5 mg; tablet yang dilepaskan lambat: 5, 10, 15 m g; sirup 5 mgi5mL suntikan Oftalmik (generik, lsopto Atropine): obat tetes 0,5; 1; Propantheline (generik, Pro-Banthine, lainnya) Oral: tablet 7,5 dan 15 mg 2%; salep 0,5 dan 1% Belladonna alkaloid (generik), dalam bentuk ekstrak Scopolamine (generik) Oral: kapsul 0,25 mg atau tinktura Parenteral: 0,3; 0,4; 0,86; 1 mg/mL untuk suntikan Oral: cairan 0,27-0,33 mgimL Oftalmik (generik, lsopto Hyoscine): larutan 0,25% Clidinium (generik, Quarzan, lainnya.) Transdermal (Transderm-Scop): 1,5 mg (yang diterima Oral: kapsul 2,5 dan 5 mg 0,5 mg) patch Cyclopentolate (generik, Cyclogyl, lainnya) Oftalmik: obat tetes 0,5; 1; dan 2o/o Solifenasin (Vesicare) Dicyclomine (generik, Bentyl, lainnya) Oral: tablet 5, 10 mg Oral: kapsul 10,20 mg, tablet 20 mg, sirup 10 mg/5 mL Parenteral: 10 mg/mL untuk suntikan Tiotropium (Spiriva) Flavoksat (Urispas) Aerosol: tablet 18 mcg untuk inhaler Oral: tablet 100 mg Glycopyrrolate (generik, Robinul) Tolterodine (Detrol) Oral: tablet 1 dan 2 mg Oral: tablet 1, 2 mg; kapsul lepas lambat 2. 4 mg Parenteral: 0,2 mg/mL untuk suntikan Homatropine (generik, lsopto Homatropine, lainnya) Tridiheksetil (Pathilon) Oftalmik: obat tetes 2 dan 5o/o Oral: tablet 25 mg l-Hiosiamin (Anaspaz, Cystopaz-M, Levsinex) Oral:tablet 0,125; 0,15 mg, kapsul lepas lambat Tropicamide (generik, Mydriacyl Ophthalmic, lainnya) Oftalmik: obat tetes 0,5 dan 1 % 0,375 mg, eliksir oral dan larutan 0,'125 mg/5 mL Parenteral: 0,5 mg/ml untuk suntikan Trospium (Spasmex) lpratropium (generik, Atrovent) Oral: tablet 5, 15, 30 mg Aerosol: 200 dosis terukur inhaler Syupositoria: 0,75; 10 mg Larutan untuk nebul izer'. 0,002o/o Parentral: 0,6 mg/ml Semprot hidung: 0,03 dan 0,06% Mepenzolat (Cantil) Penvrxnr GaHcuow Oral: tablet 25 mg Metantelin (Banthine) Mekamilamin (lnversine) Oral: tablet 50 mg Oral: tablet 2,5 mg *Obat antimuskarinik yang digunakan pada parkinsonisme seperti Trimetafan (Arfonad)yang tercantum pada Bab 28. Parenteral: 50 mg/mL ReGrlrennron KolrrursrrnnsE Pralidoxime (generik, Protopam) Parenteral: I g vial dengan 20 mL pelarut untuk pemberian lV; 600 mg dalam 2 ml otoinjektor.

122 / BAB 8 latory urodynamics and impact on salivary flow. Eur Uroldihambat. Pada kenyataannya/ responsnya mungkin ber- 2005; 48: 102.lebihan atau bahkan kebalikannya, karena tidak adanyarefleks homeostatik yang dalam keadaan normal meman- Coulson FIf Fryer AD: Muscarinic acetylcholine receptors ancltau respons otonom. airway disease. Pharmacol Ther 2003;98: 59.Aplikasi Klinik dan Toksisitas Disse B: Antimuscarinic treatment for lung disease hom researchObat penyekat ganglion jarang digunakan karena terse- to clinical practice. Life fti 2001.; 68 2557.dianya obat penyekat otonom yang lebih selektif. Meka-milamin sedang diteliti sehingga mungkin dapat diguna- Fukusaki M et al: Effects of conholled hypotension with sevo-kan untuk mengurangi keinginan kuat terhadap nikorin(nicotine craving) pada pasien yang sedang berusaha flurane anesthesia on hepatic function of surgical patients. Euruntuk berhenti merokok dan untuk beberapa indikasiSSP lainnya. Trimetafan kadang-kadang juga digunakan J Anaesthesiol L999;1.6: 11.1..dalam pengobatan krisis hipertensi dan aneurisma aortayang pecah (dissecting); untuk menghasilkan hipotensi Gurney AM, Rang HP: The channel-blocking action of metho-yang terkontrol, yang dapat berguna dalam bedah saraf nium compounds on rat submandibular ganglion cells. Br Juntuk mengurangi perdarahan dalam lapangan operasi; Pharmacol 1984;82:68.dan pada pasien yang mendapat terapi elektrokonvul-sif. Toksisitas obat penyekat ganglion terbatas pada efek Kranke P et a1: The efficay and safety of transdermal scopolami-otonom seperti yang telah dijelaskan di atas. Pada keba- ne for the prevention postoperative nausea and vomiting: A quantitive systematic review. Anesth Analg 2002;95: 133.nyakan pasien, efek ini tidak dapat ditoleransi kecuali Matsui S et al: Beneficial effect of muscarinic-2 antagonist onuntuk penggunaan akut. dilated cardiomyopathy induced by autoimmune mechanismREFERENSI against muscarinic-2 receptor. J Cardiovasc Pharmacol 2001;Anderson KE: Antimuscarinic for heatment of overactive bladder. 38 (suppl 1): S43. Lancet Neurol 20M; 3: 46. Moreland RB et al: Emerging pharmacologic approaches for theBrodde OE et al: Presence, distribution and physiological function of adrenergic and muscarinic receptor subtypes in the human heatment of lower urinary tract disorders. j Pharm Exp Ther heart. Basic Res Cardiol 2001,;96:528. 20M;308 797.Campbell SC: Clinical aspects of inhaled anticholinergic therapy. Respir Care 2001; 46: 275. Olson K: Mushroom. In Olson K (editor). Poisonitrg {t DrugCasaburi et al: lmprovement in exercise tolerance with the combi- Oaerdose, 4th ed. Mc Graw-Hill, 2003. nation of tihopium and pulmonary rehabilitation in patients Pehides G et al: Trimethapan (Arfonad) control of hypertension with COPD. Chest 2005; 1,27:809. and tachycardia during elechoconvulsive therapy: a double-Chapple CR et aI: A comparison of the efficacy and tolerability blind study. J Clin Anesth L996;8:\"1O4. of solifenacin succinate and extended release tolterodine at Wess J: Muscarinic acetylcholine receptor knockout mice: Novel heatment overactive bladder syndrome: Results of the STAR phenotypes and clinical implications. Annu Rev Pharmacol hial. Eur Urol 2005; 48: 464. Toxicol 20M; M:423.Chapple C& Abrams P: Comparison of darifenacin and oxybu- Young JM et al: Mecamylamine: New therapeutic uses and tynin in patients with overactive bladder: assessment of ambu- toxicity / risk profile. Clin Ther 2001;23:532. Pengobatan Keracunan Antikolinesterase Loke Wk, Simm MK, Go ML: O-substituted derivahves of pra- lidoxime: Muscarinic properties and protection against soman effects in rats. Eur J Pl\"rarmacol 2002; M2:279. Newmark J: Nerve agents: Pathophysiology and heahnent of poisoning. Sernin Neurol 20M; 24: 1.85. Weinbroum AA: Pathophysiological and clinical aspects of combat anticholinesterase poisoning. Br Med Bull 2005; 72: \"1\"19. Worek F et al: Kinelic analysis of interactions between human acelylcholinesterase, structurally different organophosphorus compounds and oximes. Biochem Pharmacol 2004; 68:2237.

ha.t a'ilg5,iiti +\";'iT IBrian B. Hoffman, MDSistem saraf simpatis merupakan suatu pengatur penting menirnbulkan sebagian atau semua efek khas katekolaminterhadap aktivitas organ-organ seperti jantung dan pem- endogen. Selektivitas berbagai sirnpatomimetik terhadapbuluh darah perifer, terutama dalam responsnya terhadap berbagai tipe adrenoseptor akan dibahas berikut dibawahkeadaan stres (lihat Bab 6). Efek pokok dari perangsangan ini.simpatis diperantarai oleh pelepasan norepinefrin dariujung saraf yang akan mengaktifkan adrenoseptor pada . tl rbagian pascasinaptik. Perangsangan sirnpatis ini juga be-reaksi terhadap stres, kelenjar adrenal akan nlelepas epi- :.. I. FARMAKOLOGI DASARnefrin yang diedarkan dalam sirkulasi menuju jarilrgan sa-sararl dengan kata lain epinefrin bekerja sebagai horrnon. oBAT-OBAT St MPATOMT MET! KObat-obat yang meniru kerja epinefrin atau norepinefrinini disebut obat simpatomimetik yang diperkirakan akan IDENTIFIKASI ADRENOSEPTORmetnberi efek yang luas pada tubuh. Pemaharnan tentangfarmakologi obat golongan ini merupakan pengembangan Upaya untuk rnemahami mekanisrne rnolekular caralogis dari sesuatu yang kita ketahui tentang fungsi spesifik kerja katekolarnin ini cukup panjang dan penuh denganfisiologi katekolamin. cerita. Suafu konsep besar telal-r dikernukakan oleh JohnCara Kerja dan Spektrum Obat Langley dan Paul Ehrlich 100 tahun yang lalu dengan me-Simpatomimetik letakkan dasar-dasar hipotesis bahwa obat tersebut akan memberikan efekul'6 bila berir.rteraksi dengan substansiSeperti halnya obat kolinomirnetik, obat simpatomimetik spesifik \"reseptif'. Dari banl,al penelitian yar.rg clilakukanini dapat digolongkan sesuai dengan cara kerja clan spek- berdasarkan dugaannya tentang katekolarnin, Raymondtrum dari reseptor yang diaktifkan. Beberapa dari obat ini Ahlquist pada tahun 1948 menyatakarr bahwa katekolamin(seperti, norepinefrin, epinefrin), dapat bereaksi langsuttg,yaitu, berinteraksi dan mengaktifkan adrenoseptor secara bekerja rnelalui 2 reseptor utama. Ia menyebut kedualangsung. Sebagian lagi bekerya tidak langsung; yang carakerjanya bergantung pada pelepasan katekolamin endogen. reseptor tersebut dengan alfa dan beta. Reseptor alfa adalahObat yang bekerja secara tidak langsung ini mempunyai 2 reseptor yang memiliki suatu perbandingan potensi, yaitumekanisme kerja yang berbeda yaitu: (1) mengosongkansimpanan katekolamin dari ujung saraf adrenergik (se- epinefrin > norepinefrin >> isoproterenol. Reseptor betaperti, amfetamin dan tiramin) atau (2) mengharnbat am- memiliki suatu perbanclingan potensi, yaitu isoprotere-bilan kembali katekolamin yang telah dilepas (seperti,kokain dan antidepresan trisiklik). Beberapa obat merniliki nol > epinefrin > norepinefrin. Hipotesis Ahlquist inidua cara kerla baik langsung maupun tak-langsur-rg. Keduatipe simpatomirnetik, yang langsung atau tidak langsung, sangat sesuai dengan perken'rbangan obat-obat yangtujuan akhirrrya akan mengaktifkan adrenoseptor, yang mengantagonis secara selektif reseptor beta tetapi tidak terhadap reseptor alfa (lihat Bab 10). Bukti yang lebih baru rnenunjukkan bahwa reseptor aifa terdiri dari dua famili utama. Oleh karena itu, saat ini tarnpaknya tepat untuk rnengklasifikasikar-r adrenoresptor menjadi hga kelompok utanla, yang masing-masing dinamakan.reseptor 0, o,, d.. Masing-rnasing dari kelompok utama resptor ini merniliki tiga subtipe. Berbagai upaya telah dilakukan dalam men- 123

124 / BAB 9 terhadap reseptor ini, rnisalnya, dihidroergokriptin (untuk a, dan crr), prozosin (a,), dan yohimbin (crr). Radioligan inijelaskan hubungan struktur-fungsi yang menentukan sifat juga digunakan unfuk mengukur jumlah reseptor dalampengikat ligan dan ciri penyampaian sinyal molekular ber- jaringan dan untuk menentukan afinitasnya (pergeseranbagai reseptor adrenergik. ligan pelabel radioaktif) obat lainnya yang berinteraksiA. AoneruoseProR BErA dengan reseptor.Segera setelah ditemukan perbedaan reseptor alfa dan Konsep subtipe di dalam grup ci diternukan dalam per-beta, juga ditemukan bahwa setidaknya ada 2 subtipe cobaan farmakologi yang menunjukkan bentuk kompleksreseptor beta, ditandai dengan 0, dan B,. Reseptor B, dan kurva dosis-respons agonis terhadap kontraksi otot polos0, secara operasional ditentukan oleh afinitasnya terha- pada berbagai jaringan sebagaimana perbedaan afinitasdap epinefrin dan norepinefrin; reseptor 0, nrenrpurryai antagonis yang menghambat respons kontraktil tertenLu.afinitas rata-rata setara terhadap epinefrin dan rrorepine- Percobaan ini menunjukkan adanya dua subtipe reseptorfrin, sedangkan reseptor 0. mempunyai afinitas yang lebihkuat terhadap epinefrin dibanding dengan norepinefrin. o.r yang dapat dibedakan berdasarkan afinitas reversibel-Selanjutnya, reseptor B. diidentifikasi sebagai suatu sub-tipe adrenoreseptor B ketiga yang berbeda dan baru. Ber- nya terhadap berbagai obat dan senyawa percobaan.bagai tipe reseptor ini tercantum dalam tabel 9-1. Subtipe reseptor cr, ketiga kemudian clitentukan denganB. AoneruosEproR ALFA teknik kloning molekular. Reseptor a, dinamai or,q. drg.Setelah ditemukan subtipe reseptor beta, juga ditemukan dan c,o. Terdapat bukti bahwa resptor cr'o memiliki varia-dua kelompok utama reseptor alfa; o, dan cr,. Reseptor si samburrgan. Daerah utama penelitian yang saat ini di-alfa ini pertama kali ditentukan oleh obat antagonis yang lakukan adalah pentingnya masing-masing peran dari ber-membedakan antara kedua reseptor a dan crr. Sebagaicontoh, adrenoseptor alfa ditentukan pada berbagai ja- bagai subtipe reseptor ini dalam memperantarai responsringan dengan mengukur ikatan senyawa pelabel radioak- reseptor cr, terhadap berbagai organ.tif antagonis yang diperkirakan mernpunyai afinitas kuat Hipotesis yang mernbedakan subtipe reseptor o.\" dite- mukan dari percobaan farmakologi dan kloning mole- kular. Saat ini diketahui bahwa terdapat tiga subtipeTabel 9-1. Tipe dan subtipe adrenoseptor. -1:r Klonidin Yohimbin JcAMP umum untuk semua c5 Oksimetazolin Prazosin c8 dre Prazosin IcAMP umum untuk semua c20 0ro Propranolol IcAMP ct0 Betaxolol JcAMP c2Tipe a, Butoksamin JcAMP IcAMP cl0 dro Clozapin TcAMP c5.-l:c c8 .-1is.. lsoproterenol c5Tipe B Dobutamin cl 1F, Albuterol c3 .li c11Tipe Dopamin Dopamin c4D2 BromokriptinP-,-D4

/OBAT-OBAT PENGAKTIF ADRENOSEPTOR & SIMPATOMIMETIK LAINNYA 125reseptor o., nasing-masing dinamai o.o, o.r, dan crr., yang Namun selektivitas ini biasanya tidak mutlak (selektivitasmerupakan hasil dari berbagai gen yang berbeda. yang hampir rnutlak disebut \"spesifisitas\"), dan pada kadar yang lebih tinggi rnaka semua tipe reseptor jugaC. Resepron Dopnrrarru akan berinteraksi dengan obat. Akibatnya subklasifikasi \"penomoran\" adrenoseptor penting secara klinis terutamaDopamin katekolamin endogen rnemproduksi berbagai untuk obat yang r.nemiliki selektivitas yang relatif nyata.efek biologi yarrg diperantarai oleir interaksi dengan re- Terdapat variasi kinetik dan dinamik obat antarpasien,septor dopamin spesifik (Tabel 9-1). Reseptor ini berbedadengan reseptor alfa dan beta serta cukup penting di selektifitas obat l-rarus dipertimbangkan jika hal ini di-dalam otak (lihat Bab 21 dan 29) dan pembuluh darah di pandang penting secara klinis dalam terapi pasien secaraclaerah splanknikus serta ginjal. Saat ini telah terdapat individual.banyak bukri tentang adanya paling sedikit lin'ra subtipe Jumlah pasti subtipe adrenoseptor vang sebenarnyareseptor dopamin. Secara farmakologi dapat dibedakan diekspresikan oleh jaringan manusia rnasih belum pasti,subtipe reseptor doparnin menjadi D, dan D, yang telah tetapi ekspresi sublipe-sr,rbtipe ini telah diperlihatkan acla pada jaringan. Nantun, efek fisiologik dan fannakologikdikenal. Namun saat ini dengan cara kloning rnolekular subtipe irri rrrasih belunr cliketalrui. Tenruarr ini urenrper-dapat diidentifikasi beberapa gen berbecla yang neng-kode masing-rnasing subtipe reseptor tersebut. Lebih kuat kernungkirran untuk merancang otrat lraru gunakompleks lagi l-ral ini disebabkan adanya intron bersarraan menguji sifat-sifat suatu subtipe reseptor tertentn clalamdengan daerah kode dari gen reseptor sejenis D, 1'ar1g suatu jaringan sasaran tunggal. Sebagai contoh, penen-memungkinkan pilihan sarnbungan ekson dalam subtipeutamanya. Terdapat berbagai perpanjangan polimorfik tuan pembuluh clarah lnana yang mengekspresikanpada gen reseptor manusia D.,. Istilah beberapa subtipe re- sifat sulrtipe reseptor cr, clan cr. dapat digurrakan untukseptor ini dinamakan D,, Dr, Dj, D4, Dr. Berbagai subtipereseptor ini terdiri dari dua buah reseptor seperti D, (D, merarlcang obat yarrg selektif terhadap jalinan pembuluhdan D) dan tiga buah reseptor seperti D. (D, D., dan D).Subtipe reseptor ini cukup penting untuk mer.nahami efek- clarah tertenfu seperti penrbuluh darah splanknikus atautivitas dan efek samping dari obat antipsikotik yang baru(lihat Bab 29). koronaria. HAI yang sama terjadi pada subtipe reseptor cr yang mer-nerantarai respon farmakologis pada prostat manusia dan telah diteliti secara luas (lihat kotak. Selekti- vitas Reseptor dan Fungsi Fisiologis Berbagai Subtipe Adrenoseptor).Selektivitas Reseptor MEKANISME MOLEKULER AKSI SIMPATOMIMETIKContoh beberapa perbedaan sifat secara klinis dari ago-nis simpatornimetik yang relatif selektif terhadap subgrup Efek katekolan.rin diperantarai oleh reseptor di permuka-adrenoseptor u.t-, u.-, dan B clibanding dengan beberap-taagonis vang tidak selektif diperlihatkan dalam Tabel an sel. Bab 2 telah rnerrguraikan bahn,a GPCRs (reseptor9-2. Selektivitas berarti bahn'a suatu obat cenderung ber- protein C-berpasangan) dirangkaikan oleh protein G keikatan dengan salah satu subgrup reseptor dalarn kadar berbagai protein efektor 1'ang aktivitasnya diatur oleh re-terendah untuk berinteraksi secara luas dengan subgruplainnya. Sebagai contoh, norepinefrin akan lebih mudah septor-reseptor tersebut dalam mengaktifkan berbagai protein efel'.tor. l!{asing-r-nasing protein G berupa suatumengaktifkan reseptor P, dibandingkan reseptor 0,. heterotrimer yarrg terdiri dari sulrunit cr, p, dan y. Protein G diklasifikasikan berdasarkan subunit cr-nya yang ber-.SEIEKTIVITAS RESEPTOR \"f$*'^i:::'ri5l? too,' t BE RBAGA. su Brr PE,' \"Sejak penggunaan alat-alat farmakologi untuk mengeva- tikus terhadap manusia masih belum diketahui secara pasti. Namun, penelitian ini menghasilkan beberapa pan-luasi fungsi berbagai subtipe adrenoseptor memiliki be- dangan baru. Sebagai contoh, subtipe adrenoresptor rrberapa keterbatasan, telah dikembangkan penelitian ter- memiliki peranan penting dalam respons jantung, subtipehadap sejumlah mencit yang dilemahkan dengan satuatau lebih gen adrenoseptor yang mengalami kehilangan adrenoseptor o2A penting dalam mengubah efek agonis c, pada pengaturan tekanan darah, dan reseptor [}, berpe-fungsi mutasinya, seperti yang telah diuraikan dalam Bab ran penting dalam meningkatkan secara langsung denyut1 (lihat kolom: Farmakologi dan Genetik). Model ini me- jantung pada jantung tikus.miliki kompleksitasnya sendiri dan ekstrapolasinya dari

126 / BAB 9 an inositol bebas. DAG mengaktifkar-r protein kinase C yang mengatur aktivitas sebagian besar jalur penyanrpaiTabel 9-2. Selektivitas relatif agonis adrenoseptor sinyal. Selain itu, reseptor cr, mer-rgaktifkan jalur transduk- si sinyal yang pada awalnya ditujukan untuk reseptorAgonis alfa cr, > cr, >>>>> 0 faktor pertumbul-ran peptida yang mengaktifkan tirosin Fenilefrin, metoksamin kinase. Sebagai contoh, reseptor cr, telah diketahui untuk mengaktifkan kinase mitogen teraktivasi (MAP kinase) Terbutalin, metaproterenol, 02 >> 0r >>>> a dan polyphosphoinositol-3-kinase (Pl-3-knrase). Jalur ini albuterol, ritodrine rnungkin berperan penting dalam stimulasi perturnbuh- D' = Dr>> 0 >> cr an dan proliferasi sel yang diperantarai resptor cr, melalui Agonis Dopamin pengaturan ekspresi gen. Arti fisiologi dari \" cross talk\" D >>D antar jalur penyampai sinyal utama ini masih harus di-..._..?._\"e:.Til.\" Fenoldopam pastikan.' Lihat teks. Reseptor alfa2 rnenghambat aktivitas adenilil siklase dan nrenyebabkan kadar cyclic ttdenosine nrcnoplrcsphatebeda-beda. Protein G yang berperan penting dalarn fungsi (cAMP) irrtrasel nlerlurun. Selain efek yang telah terbukti tersebut, manfaat lain jalur penyampai sir-ryal reseptor a\",adrenoresptor meliputi Gs, yaitu protein G yang men- tennasuk pengaturan aktivitas kanal iorr dan pengaktifanstimulasi adenilil siklase; G,.yaitu protein G yang meng- enzim-enzim penting yang terlibat dalam transduksiharnbat adenilil siklasei dan Go, yaihr pasangan protein sinyal. Inhibisi aktivitas adenilil siklase yang diperantarai reseptor cr, ditransduksi oleh protein regulatori inhibitorik,reseptor alfa terhadap fosfolipase C. Pengaktifan reseptor Gi (Ganrbar 9-2). Cara pengaktifan Gi menyebabkan inhi-protein G-berpasangan olel-r katekolamin menin'rbulkan di- bisi adenilil siklase rnasih belum jelas, tetapi ada kemung-sosiasi GDP dari subunit a protein G yang bersangkutan. kinan bahwa subunit a dan B-o. Gi berperan dalanr responsGTP ini kemudian terikat kernbali pada protein G, dan ini. Selain itu beberapa efek adrenoseptor cr. tidak bergan-subunit a berdisosiasi dari unit B-y. Subunit u yang ter- tung pada kemampuanrrya untuk rnenghambat adenililikat GTP teraktivasi ini kemudian mengatur aktivitasefektornya. Efektor adrenoseptor-subunit ct teraktivasi siklase; sebagai contoh, agonis reseptor cx, rnenyebabkanini meliputi adenilil siklase, cGMP fosfodiesterase, fosfoli- agregasi trombosit dan menurunkan kadar cAMP.trom-pase C, dan kanal ion. Subunit cr ini dinon-aktifkan oleh bosit, tetapi belum jelas agregasi tersebut merupakan akibat dari penurunan cANIP atau rnekanime lain yanghidrolisis ikatan GTP menjadi GDP dan fosfat, dan l-rasil rnelibatkan efektor yang diatur oleh Gi.reasosiasi subunit cr dengan subunit p-y. Subunit B-ymungkin rnemiliki efek lain, yang bekerja pada berbagai B. Resepron Brrnefektor sperti kanal ion dan enzim. Mekanisme kerja agonis p telah diteliti sangat rinci. Akti-Tipe Reseptor vasi ketiga subtipe reseptor (P,, Fr, dan B.) menyebabkan aktivasi adenilil siklase dan peningkatan perubahan nde-A. Resepron Alrn rrosine tt'ipltosphnte (ATP) menjadi cAMP (Tabel 9-1, GarnbarReseptor alfa, digabung dengan hidrolisis polifosfoinosi-tida, menyebabkan pembentukan inositol L,4, S-trisfosfat 9-2). Aktivasi enzim siklase ini diperantarai oleh pemacu(IPr) dan diasilgliserol (DAG) (Tabel 9-1, Garnbar 9-1). pasangan protein Gr. cAMP merupakan second ntessengerProtein G dalam famili Gq menggabungkan reseptor o,dengan fosfolipase C. IP, meningkatkan pelepasan Car. utama pada aktivasi reseptor B. Sebagai contoh, dalam hatidari simpanan intrasel, yang meningkatkan kadar Ca2- berbagai spesies, aktivasi reseptor B akan meningkatkanbebas dalarn sitoplasma dan mengaktifkan berbagai pro- sintesis cAMP yang akan rnenyebabkan serangkaian reak-tein kinase deperlden kalsium. Pengaktifan reseptor-resep- si memuncak pada aktivasi fosforilasi glikogen. Aktivasitor irri juga dapat meningkatkan influks kalsiunr yang reseptor B pada jantung meningkatkan masuknya Ca kemelintasi membran plasma sel. IP. secara berturutan akan dalam sel melalui rnembran sel dan kelanjutan reaksi-didefosforilasi, yang akhirnya n'renyebabkan pembentuk- nya di dalarn sel. Aktivasi reseptor beta juga menimbul- kan relaksasi otot polos. Walaupun mekanisme efeknya terhadap.otot polos masih belurn jelas, hal ini mungkin terjadi karena fosforilasi kinase nriosin rantai ringan nlenjadi suatu bentuk tidak aktif (lihat Gambar \"12-7). Adrenoseptor beta dapat mengaktifkan kanal kalsium peka-tegangan di dalam jantung melalui kenaikan yang diperantarai Gs yang tidak bergantung pada perubahan