UNIT 06 Sel-Sel Darah, Imunitas, dan Pembekuan Darah

Sel-Sel Darah, Imunitas, dan Pembel(uan Darah 32. Sel-Sel Darah Merah, Anemia, dan Polisitemia 33. Pertahanan Tubuh terhadap lnfeksi: I. Leukosit, Granulosit, Sistem Monosit- Makrofag, dan lnflamasi 34. Pertahanan Tubuh terhadap lnfeksi: II. lmunitas dan lmunitas Bawaan Alergi 35. Golongan Darah; Transfusi; Transplantasi Jaringan dan Organ 36. Hemostasis dan Pembekuan Darah



BAB 32 Sel-Sel Darah Merah,! Anemia, dan PolisitemiaI Alih Bahasa: dr. Tomi Hardjatno Editor: drg. Antonia Tanzil~ Dalam bab ini, kita akan mulai membahas sel-sel darah dengan ketebalan 2,5 µm pada bagian yang paling tebalI clan sel-sel pada sistem makrofag dari sistem limfatik. serta 1 µm atau kurang di bagian tengahnya. Volume rata- Pertama-tama akan kita bahas fungsi sel darah merah, rata sel darah merah adalah 90 sampai 95 µm3. yang merupakan sel darah terbanyak clan diperlukan Bentuk sel darah merah dapat berubah-ubah ketika seluntuk menghantarkan oksigen ke jaringan. berjalan melewati kapiler. Sesungguhnya, sel darah merah merupakan suatu \"kantong\" yang dapat diubah menjadiSel-Sel Darah Merah {Eritrosit) berbagai bentuk. Selanjutnya, karena sel yang normal mempunyai kelebihan membran sel untuk menampung banyak zat di dalamnya, maka perubahan bentuk tadi tidakFungsi utama sel darah merah, yang juga dikenal sebagai akan meregangkan membran secara hebat, clan sebagaieritrosit, adalah mengangkut hemoglobin, yang selanjutnya akibatnya, sel tidak akan mengalami ruptur, seperti yangmengangkut oksigen dari paru ke jaringan. Pada beberapa terjadi pada banyak sel lainnya.hewan tingkat rendah, hemoglobin beredar sebagaiprotein bebas dalam plasma clan tidak terkungkung di Konsentrasi Sel-Sel Darah Merah dalam Darah. Padadalam sel darah merah. Jika hemoglobin terbebas dalam laki-laki normal sehat, jumlah rata-rata sel darah merahplasma manusia, kira-kira 3 persen dari hemoglobin per milimeter kubik adalah 5.200.000 (± 300.000); padatersebut bocor melalui membran kapiler masuk ke dalam wanita, 4.700.000 (± 300.000). Orang yang tinggal diruang jaringan atau melalui membran glomerulus ginjal daerah dataran tinggi memiliki jumlah sel darah merahmasuk ke dalam filtrat glomerulus setiap kali darah yang lebih banyak. Hal ini akan dibahas kemudian.melewati kapiler. Dengan demikian, hemoglobin harustetap dalam sel darah merah agar berfungsi secara efektif Jumlah Hemoglobin dalam Sel. Sel-sel darah merahpada manusia. mampu mengonsentrasikan hemoglobin dalam cairan selSelain mengangkut hemoglobin, sel darah merah sampai sekitar 34 gram per 100 ml sel. Konsentrasi ini takjuga m.empunyai fungsi lain. Contohnya, sel tersebut akan melebihi nilai tersebut, karena nilai ini merupakanmengandung sejumlah besar anhidrase karbonat, suatu batas metabolik mekanisme pembentukan hemoglobinenzim yang mengatalisis reaksi reversibel antara karbon sel. Selanjutnya, pada orang normal, persentasedioksida (CO) clan air untuk membentuk asam karbonat hemoglobin hampir selalu mendekati nilai maksimum(H C0 ) yang dapat meningkatkan kecepatan reaksi ini dalam setiap sel. Namun, bila pembentukan hemoglobin 23 dalam sumsum tulang berkurang, persentase hemoglobin dalam sel dapat turun sampai di bawah nilai tersebut,beberapa ribu kali lipat. Cepatnya reaksi ini membuatair dalam darah dapat mengangkut sejumlah besar co2dalam bentuk ion bikarbonat (HC03- ) dari jaringan clan volume sel darah merah juga dapat menurun karena jumlah hemoglobin yang mengisi sel menjadi berkurang.ke paru. Di paru, ion tersebut diubah kembali menjadi Bila hematokrit (persentase jumlah sel dalam darah-co2clan dikeluarkan ke dalam atmosfer sebagai produklimbah tubuh. Hemoglobin yang terdapat di dalam sel normalnya 40 sampai 45 persen) clan jumlah hemoglobinmerupakan dapar asam-basa yang baik (seperti halnya dalam masing-masing sel bernilai normal, maka seluruhpada kebanyakan protein), sehingga sel darah merah darah seorang laki-laki rata-rata mengandung 15 grambertanggung jawab untuk sebagian besar daya dapar hemoglobin per 100 mililiter sel; pada wanita rata-rataasam-basa seluruh darah. mengandung 14 gram per 100 mililiter sel. Seperti dalam pembahasan Bab 40 yang berhubunganBentuk dan Ukuran Sel Darah Merah. Se! darah merah dengan transpor oksigen, setiap gram hemoglobin murninormal, tampak pada Gambar 32-3, berbentuk cakram berikatan dengan 1,34 ml oksigen. Oleh karena itu, padabikonkaf dengan diameter rata-rata kira-kira 7,8 µm clan seorang laki-laki normal, jumlah maksimum sebanyak 445

Unit VI Sel-Sel Darah, lmunitas, dan Pembekuan Darah juga sel darah merah dalam jumlah cukup banyak yang diproduksi di limpa clan kelenjar limfe. Lalu kira-kirakira-kira 20 mililiter oksigen dapat dibawa dalam bentuk selama bulan terakhir kehamilan clan sesudah lahir, sel-selgabungan dengan hemoglobin per 100 mililiter darah, clan darah merah hanya diproduksi di sumsum tulang.pada wanita normal, oksigen yang dapat diangkut sebesar19 mililiter. Seperti yang diperlihatkan pada Gambar 32-1, pada dasarnya sumsum tulang dari semua tulang memproduksiProduksi Sel-Sel Darah Merah sel darah merah sampai seseorang berusia 5 tahun; tetapi sumsum tulang panjang, kecuali bagian proksimal Daerah-Daerah Tubuh yang Memproduksi Sel Darah humerus dan tibia, menjadi sangat berlemak clan tidakMerah. Dalam minggu-minggu pertama kehidupan memproduksi sel-sel darah merah setelah berusia kurangembrio, sel-sel darah merah primitif yang berinti lebih 20 tahun. Setelah usia ini, kebanyakan sel darah merah diproduksi dalam sumsum tulang membranosa,diproduksi di yo{k sac. Selama pertengahan trimester seperti vertebra, sternum, rusuk, clan ilium. Bahkanmasa gestasi, hati dianggap sebagai organ utama untuk dalam tulang-tulang ini, sumsum tulang menjadi kurangmemproduksi sel-sel darah merah, namun terdapat produktif seiring dengan bertambahnya usia.'2 100 Pembentukan Sel Darah Q) Sel Punca Hematopoietik Pluripoten, Penginduksi VI 75 Pertumbuhan, dan Penginduksi Diferensiasi. Sel darah memulai kehidupannya di dalam sumsum tulang dari suatu Cii3 tipe sel yang disebut sel punca hematopoietik pluripoten, yang merupakan asal dari semua sel dalam darah sirkulasi.Qi 50 Gambar 32-2 memperlihatkan urutan pembelahan sel- VI sel pluripoten untuk membentuk berbagai sel darah sirkulasi. Sewaktu sel-sel darah ini bereproduksi, ada..c:..,ftl 25'E :I 0 0 5 10 15 20 30 40 50 60 70 Usia (tahun)Gambar 32-1 Kecepatan relatif produksi sel darah merah disumsum bermacam-macam tulang pada berbagai usia. @---+ @ ---+CFU-B E<;l<0•H nit pembentuk r koloni-blas) CFU-E (unit pembentuk koloni-eritrosit) --~Q -------- © { 1~~~~~~~t _ (Basofil) Monosit PHSC CFU-S CFU-GM ..L (sel punca (unit pembentuk hematopoetik (unit pembentuk T pluripoten) koloni limpa) koloni-granulosit, monosit) Makrosit ....._____..~-+ Meg•t;o•H v - -+CFU-M Trombosit @ @- (unit pembentuk L;mfo•;t-T LSC koloni-megakariosit) PHSC (sel punca limfoid) @_---+? Llm.,.;1-BGambar 32-2 Pembentukan berbagai sel darah yang berbeda-beda dari sel punca hematopoietik pluripoten (PHSC) asli dalam sumsumtulang.446

Bab 32 Sel-Sel Darah Merah, Anemia, dan Polisitemiasebagian kecil dari sel-sel ini yang bertahan persis m1 akan menyebabkan satu tipe committed stem cellsseperti sel-sel pluripoten aslinya clan disimpan dalam untuk berdiferensiasi sebanyak satu langkah atau lebihsumsum tulang guna mempertahankan suplai sel-sel menuju ke sel darah dewasa bentuk akhir.darah tersebut, walaupun jumlahnya berkurang seiring Pembentukan penginduksi pertumbuhan clandengan pertambahan usia. Sebagian besar sel-sel yang penginduksi diferensiasi itu sendiri dikendalikan olehdireproduksi akan berdiferensiasi untuk membentuk sel- faktor-faktor di luar sumsum tulang. Contohnya, padasel tipe lain yang diperlihatkan pada Gambar 32-2 sebelah eritrosit (sel darah merah), paparan darah dengan oksigenkanan. Se! yang berada pada tahap pertengahan sangat yang rendah dalam waktu yang lama akan mengakibatkanmirip dengan sel punca pluripoten, walaupun sel-sel ini induksi pertumbuhan, diferensiasi, clan produksi eritrosittelah membentuk suatu jalur khusus pembelahan sel clan dalam jumlah yang sangat banyak, seperti yang akandisebut committed stem cells. dibicarakan kemudian dalam bab ini. Pada sel darahI' Berbagai committedstem cells, bila ditumbuhkan dalam putih, penyakit infeksi akan menyebabkan pertumbuhan, biakan, akan menghasilkan koloni tipe sel darah yang diferensiasi, clan akhirnya pembentukan sel darah putih spesifik. Suatu committed stem cells yang menghasilkan tipe tertentu yang diperlukan untuk memberantas setiap eritrosit disebut unit pembentuk koloni eritrosit, clan infeksi.singkatan CFU-E digunakan untuk menandai jenis sel Tahap-Tahap Diferensiasi Sel Darah Merahpunca ini. Demikian pula, unit yang membentuk kolonigranulosit clan monosit ditandai dengan singkatan Sel pertama yang dapat dikenali sebagai bagian dariCFU-GM, clan seterusnya. rangkaian sel darah merah adalah proeritroblas, yang tampak pada permulaan Gambar 32-3. Dengan Pertumbuhan clan reproduksi berbagai sel punca diatur rangsangan yang sesuai, sejumlah besar sel ini dibentukoleh bermacam-macam protein yang disebut penginduksipertumbuhan. Telah dikemukakan empat penginduksi dari sel-sel punca CFU-E.pertumbuhan yang utama clan masing-masing memiliki Begitu proeritroblas ini terbentuk, maka ia akanciri khas tersendiri. Salah satunya adalah interleukin-3, membelah beberapa kali, sampai akhirnya membentukyang memulai pertumbuhan clan reproduksi hampir banyak sel darah merah yang matang. Sel-sel generasisemua jenis committed stem cells yang berbeda-beda, pertama ini disebut eritroblas basofil sebab dapat dipulassedangkan yang lain hanya menginduksi pertumbuhan dengan zat warna basa; sel yang terdapat pada tahap inipada tipe-tipe sel yang spesifik. mengumpulkan sedikit sekali hemoglobin. Pada generasiPenginduksi pertumbuhan akan memicu pertumbuhan berikutnya, seperti yang tampak pada Gambar 32-3, selclan bukan memicu diferensiasi sel-sel. Diferensiasi sel sudah dipenuhi oleh hemoglobin sampai konsentrasiadalah fungsi dari rangkaian protein yang lain, yang sekitar 34 persen, nukleus memadat menjadi kecil, clandisebut penginduksi diferensiasi. Masing-masing protein sisa akhirnya diabsorbsi atau didorong keluar dari sel.PEMBENTUKAN SOMProeritroblas! Eritroblas basofil Eritroblas :. Anemia Anemia sel sabitpolikromatofil hipokromik Eritroblastosis fetalis mikrositik t Anemia megaloblastik Eritroblasortokromatik + Retikulosit i EritrositGambar 32-3 Pembentukan sel darah merah {SDM) normal, dan karakteristik sel darah merah dalam berbagai tipe anemia. 447

Unit VI Se/-Se/ Darah, lmunitas, dan Pembekuan Darah besar sumsum tulang akibat sebab apapun, terutama oleh terapi dengan sinar-x, akan mengakibatkan hiperplasiaPada saat yang sama, retikulum endoplasma direabsorbsi. sumsum tulang yang tersisa, dalam usahanya untukSel pada tahap ini disebut retikulosit karena masih memenuhi kebutuhan sel darah merah dalam tubuh.mengandung sejumlah kecil materi basofilik, yaitu terdiriatas sisa-sisa aparatus Golgi, mitokondria, clan sedikit Di dataran yang sangat tinggi, dengan jumlah oksigenorganel sitoplasma lainnya. Selama tahap retikulosit ini, udara yang sangat rendah, oksigen dalam jumlah yangsel-sel berjalan dari sumsum tulang masuk ke dalam tidak cukup itu diangkut ke jaringan, clan produksi selkapiler darah dengan cara diapedesis (terperas melalui darah merah sangat meningkat. Dalam ha! ini, bukanpori-pori membran kapiler). konsentrasi sel darah merah dalam darah yang mengatur produksi sel merah, melainkan jumlah oksigen yang Materi basofilik yang tersisa dalam retikulosit diangkut ke jaringan dalam hubungannya dengannormalnya akan menghilang dalam waktu 1 sampai 2 hari, kebutuhan jaringan akan oksigen.clan sel kemudian menjadi eritrosit matang. Oleh karenawaktu hidup retikulosit ini pendek, maka konsentrasinya Berbagai penyakit pada sistem sirkulasi yangdi antara semua sel darah merah normalnya kurang menyebabkan penurunan aliran darah jaringan, dansedikit dari 1 persen. terutama yang dapat menyebabkan kegagalan penyerapan oksigen oleh darah sewaktu melewati paru, dapat jugaPengaturan Produksi Sel Darah Merah-Peran meningkatkan kecepatan produksi sel darah merah. HalEritropoietin ini tampak jelas terutama pada keadaan gagal jantung yang lama, dan pada kebanyakan penyakit paru, karenaJumlah total sel darah merah dalam sistem sirkulasi diatur hipoksia jaringan yang timbul akibat keadaan ini akandalam kisaran yang sempit, sehingga (1) sel-sel darah meningkatkan produksi sel darah merah, dengan hasilmerah yang adekuat selalu tersedia untuk mengangkut akhir berupa kenaikan hematokrit dan biasanya juga akanoksigen yang cukup dari paru ke jaringan, namun (2) meningkatkan volume darah total.sel-sel tersebut tidak menjadi berlimpah ruah sehinggaaliran darah tidak terhambat. Mekanisme pengaturan ini Eritropoietin Merangsang Produksi Set Darahdiperlihatkan pada Gambar 32-4 clan dalam pembahasan Merah, dan Pembentukannya Meningkat sebagaisebagai berikut. Respons terhadap Hipoksia. Stimulus utama yang dapat merangsang produksi sel darah merah dalam keadaan Oksigenasi jaringan adatah Pengatur Utama Produksi oksigen yang rendah adalah hormon dalam sirkulasi yangSet Darah Merah. Setiap keadaan yang menyebabkan disebut eritropoietin, yaitu suatu glikoprotein dengan beratpenurunan transportasi sejumlah oksigen ke jaringan molekul kira-kira 34.000. Tanpa adanya eritropoietin,biasanya akan meningkatkan kecepatan produksi sel darah keadaan hipoksia tidak akan berpengaruh ataumerah. Jadi, bila seseorang menjadi begitu anemis akibat pengaruhnya sedikit sekali dalam perangsangan produksiadanya perdarahan atau kondisi lainnya, maka sumsum sel darah merah. Akan tetapi, bila sistem eritropoietin initulang mulai memproduksi sejumlah besar sel darah berfungsi, maka hipoksia akan menimbulkan peningkatanmerah. Selain itu, bila terjadi kerusakan pada sebagian produksi eritropoietin yang nyata, dan eritropoietin selanjutnya akan memperkuat produksi sel darah merah Sel punca hematopoietik sampai hipoksia mereda. \ (Ginjal )I ~ Peran Ginjat datam Pembentukan Eritropoietin. Secara normal, kira-kira 90 persen dari eritropoietin total Proeritroblas dibentuk dalam ginjal, sisanya sebagian besar dibentuk di hati. Belum diketahui secara tepat bagian ginjal Eritropoietin ~ yang membentuk eritropoietin. Beberapa penelitian mengarahkan eritropoietin disekresi terutama oleh sel t Se! darah merah interstisial mirip fibroblas disekitar tubulus pada sekret korteks dan medula luar, tempat konsumsi oksigen Menurun ~ ginjal banyak terjadi. Ada kemungkinan bahwa sel-sel I lain, termasuk sel epitel ginjal sendiri, juga menyekresi eriptropoetin sebagai respons terhadap hipoksia. ~ - - - - ~I_o_ks_i_g_en_a_s_i_ia_r_in_g_a_n~ Hipoksia jaringan ginjal akan meningkatkan kadar t hypoxia-induciblefactor- I (HIF-1) jaringan, yang berfungsi sebagai faktor transkripsi untuk sejumlah besar gen Menu run terinduksi hipoksia (hypoxia-inducible genes), termasuk gen eritropetin. HIF-1 mengikat unsur respons hipoksia I (hypoxia response element) yang ada pada gen eritropetin, I merangsang transkripsi mRNA dan pada akhirnya I meningkatkan sintesis eritropoietin. Faktor-faktor yang menurunkan oksigenasi 1. Volume darah yang rendah 2. Anemia 3. Hemoglobin rendah 4. Aliran darah yang kurang 5. Penyakit paruGambar 32-4 Fungsi mekanisme eritropo1et1n untukmeningkatkan produksi sel darah merah ketika oksigenasi jaringanberkurang.448

Bab 32 Sel-Sel Darah Merah, Anemia, dan Polisitemia Kadang-kadang, keadaan hipoksia di bagian tubuh kecepatan produksinya sangat dipengaruhi oleh status lainnya, tetapi bukan di ginjal, akan merangsang sekresi nutrisi seseorang. eritropoietin ginjal. Hal ini menunjukkan bahwa mungkin Dua vitamin yang khususnya penting untuk terdapat beberapa sensor di luar ginjal yang mengirimkan pematangan akhir sel darah merah adalah, vitamin sinyal tambahan ke ginjal untuk memproduksi hormon B12 dan asam folat. Keduanya penting untuk sintesis tersebut. Khususnya, baik norepinefrin maupun epinefrin DNA karena masing-masing vitamin dengan cara serta beberapa prostaglandin akan merangsang produksi yang berbeda dibutuhkan untuk pembentukan timidin eritropoietin. trifosfat, yaitu salah satu zat pembangun esensial DNA.I Bila kedua ginjal seseorang diangkat atau rusak akibat Oleh karena itu, kurangnya vitamin B atau asam folat penyakit ginjal, maka orang tersebut akan menjadi sangat 12 anemis, sebab 10 persen eritropoietin normal yang dapat menyebabkan abnormalitas clan berkurangnya DNA clan akibatnya adalah, kegagalan pematangan intiI dibentuk di jaringan lain (terutama di hati) hanya cukup dan pembelahan sel. Selanjutnya, sel-sel eritroblastikl menyediakan sepertiga sampai setengah dari produksi sel pada sumsum tulang, selain gaga! berproliferasi secara darah merah yang diperlukan oleh tubuh. cepat, akan menghasilkan sel darah merah yang lebih besar dari normal, disebut makrosit, dan sel itu sendiri Efek Eritropoietin pada Pembentukan Sel Darah mempunyai membran yang sangat lemah clan sering kali Merah. Bila kita menempatkan seekor hewan atau berbentuk tidak teratur, besar, clan oval berbeda dengan seseorang dalam atmosfer yang kadar oksigennya rendah, bentuk lempeng bikonkaf yang biasa. Se! yang berbentuk eritropoietin akan mulai dibentuk dalam beberapa kurang baik ini setelah masuk dalam sirkulasi darah, menit sampai beberapa jam, clan produksinya mencapai mampu mengangkut oksigen secara normal, akan tetapi maksimum dalam waktu 24 jam. Namun, hampir tidak kerapuhannya menyebabkan sel tersebut memiliki masa dijumpai adanya sel darah merah baru dalam sirkulasi hidup yang pendek, yakni setengah sampai sepertiga darah sampai 5 hari kemudian. Berdasarkan fakta ini, normal. Oleh karena itu, dikatakan bahwa defisiensi clan juga penelitian lain, sudah dapat ditentukan bahwa vitamin B atau asam folat dapat menyebabkan kegagalan pengaruh utama eritropoietin adalah merangsang 12 p ematangan dalam proses eritropoiesis. produksi proeritroblas dari sel punca hematopoietik di sumsum tulang. Selain itu, begitu proeritroblas terbentuk, Kegagalan Pematangan Sel Akibat Buruknya Absorpsi maka eritropoietin juga menyebabkan sel-sel ini dengan cepat melalui berbagai tahap eritroblastik ketimbang pada Vitamin 8 -Anemia Pernisiosa. Penyebab umum keadaan normal. Hal tersebut akan lebih mempercepat 12 produksi sel darah merah yang baru. Cepatnya produksi sel ini terus berlangsung selama orang tersebut tetap kegagalan pematangan adalah adanya kegagalan untuk dalam keadaan oksigen rendah, atau sampai jumlah sel darah merah yang telah terbentuk cukup untuk mengabsorbsi vitamin B dari traktus gastrointestinal. Hal mengangkut oksigen dalam jumlah yang memadai ke 12 jaringan walaupun kadar oksigennya rendah; pada saat ini, kecepatan produksi eritropoietin menurun sampai kadar ini sering terjadi pada penyakit anemia pernisiosa, dengan tertentu yang akan mempertahankan jumlah sel darah merah yang dibutuhkan, namun tidak sampai berlebihan. dasar kelainan berupa atrofi mukosa lambung, yang gaga! Bila tidak ada eritropoietin, sumsum tulang hanya menghasilkan sekresi lambung normal. Sel-sel parietal membentuk sedikit sel darah merah. Pada keadaan lain yang ekstrem, bila jumlah eritropoietin yang terbentuk pada kelenjar lambung menyekresi glikoprotein yang sangat banyak, clan jika tersedia sejumlah besar zat besi clan zat nutrisi lainnya yang diperlukan, maka kecepatan disebut faktor intrinsik, yang bergabung dengan vitamin produksi sel darah merah dapat meningkat sampai sepuluh kali lipat atau lebih dibandingkan keadaan B dari makanan, sehingga B dapat diabsorpsi oleh normal. Oleh karena itu, mekanisme eritropoietin dalam 12 12 pengaturan produksi sel darah merah merupakan suatu mekanisme yang kuat. usus. Hal tersebut dapat terjadi dengan cara berikut. (1) Pematangan Sel Darah Merah-Kebutuhan Vitamin Faktor intrinsik berikatan erat dengan vitamin B • Dalam B (Sianokobalamin) dan Asam Folat 12 12 keadaan terikat, B terlindungi dari pencernaan oleh 12 sekresi gastrointestinal. (2) Masih dalam keadaan terikat, faktor-faktor intrinsik akan berikatan dengan reseptor khusus yang terletak di brush border membran sel mukosa di ileum. (3) Kemudian, vitamin B diangkut ke dalam 12 darah selama beberapa jam berikutnya melalui proses pinositosis, yang mengangkut faktor intrinsik bersama vitamin melewati membran. Oleh karena itu, kekurangan faktor intrinsik akan menurunkan ketersediaan vitamin B12 akibat gangguan absorbsi vitamin tersebut. Begitu vitamin B sudah diabsorbsi dari traktus 12 gastrointestinal, maka vitamin ini akan disimpan dalam jumlah yang besar di hati clan kemudian dilepaskan secara lambat sesuai kebutuhan sumsum tulang. Jumlah Oleh karena adanya kebutuhan yang berkesinambungan minimum vitamin B yang dibutuhkan setiap hari untuk untuk memenuhi sel darah merah, maka sel eritropoietik 12 menjaga supaya pematangan sel darah merah tetap sumsum tulang merupakan salah satu sel yang tumbuh normal hanya sebesar 1 sampai 3 µg, clan yang disimpan clan bereproduksi paling cepat di seluruh tubuh. Oleh di hati clan jaringan tubuh lainnya kira-kira 1.000 kali karena itu, seperti yang diperkirakan, pematangan clan jumlah ini. Jadi, untuk menimbulkan anemia akibat 449

Unit VJ Se/-Se/ Oarah, lmunitas, dan Pembekuan Oarahkegagalan pematangan dibutuhkan gangguan absorpsi B Oleh karena setiap rantai hemoglobin mempunyai 12 sebuah gugus prostetik heme yang mengandung satu atom besi, clan karena adanya empat rantai hemoglobinselama 3 sampai 4 tahun. di setiap molekul hemoglobin, kita dapat menemukan adanya empat atom besi di setiap molekul hemoglobin; Kegagalan Pematangan Akibat Defisiensi Asam setiap atom ini dapat berikatan longgar dengan satuFolat (Asam Pteroilglutamat). Asam folat adalah bahan molekul oksigen, sehingga empat molekul oksigen (ataunormal yang ditemukan pada sayuran hijau, buah-buahan delapan atom oksigen) dapat diangkut oleh setiap molekultertentu, clan daging (terutama hati). Namun, bahan ini hemoglobin.mudah rusak selama makanan dimasak . Selain itu, padaorang-orang dengan kelainan absorpsi gastrointestinal, Tipe rantai hemoglobin pada molekul hemoglobinmisalnya sering mengalami penyakit usus halus yang menentukan afinitas ikatan hemoglobin terhadap oksigen.disebut sprue (seriawan usus) , sering kali mengalami Abnormalitas rantai ini dapat mengubah ciri-ciri fisikkesulitan yang serius dalam mengabsorbsi asam folat molekul hemoglobin. Contohnya, pada anemia set sabit,maupun vitamin B12. Oleh karena itu, sebagian besar asam amino valin digantikan oleh asam glutamat padakegagalan maturasi disebabkan adanya defisiensi absorpsi satu titik, masing-masing di kedua rantai beta. Jika tipeasam folat clan vitamin B12 di usus. hemoglobin ini terpapar dengan oksigen berkadar rendah, akan terbentuk kristal panjang di dalam sel-sel darahPembentukan Hemoglobin merah yang panjangnya kadang-kadang mencapai 15 µm. Hal ini membuat sel-sel tersebut hampir tidak mungkinSintesis hemoglobin dimulai dalam proeritroblas melewati kapiler-kapiler kecil, clan ujung kristal tersebutclan berlanjut bahkan dalam stadium retikulosit pada yang tajam cenderung merobek membran sel, sehingga terjadi anemia sel sabit.pembentukan sel darah merah. Oleh karena itu, ketikaretikulosit meninggalkan sumsum tulang clan masuk ke Kombinasi Hemoglobin dengan Oksigen. Gambaran paling penting dari molekul hemoglobin adalahdalam aliran darah, retikulosit tetap membentuk sejumlah kemampuannya untuk dapat berikatan secara longgar clan reversibel dengan oksigen. Kemampuan ini akankecil hemoglobin satu hari sesudah clan seterusnya sampai dibicarakan lebih detail di Bab 40 dalam kaitannyasel tersebut menjadi eritrosit yang matang. dengan pernapasan, karena fungsi utama hemoglobin dalam tubuh adalah bergabung dengan oksigen dalamGambar 32-5 memperlihatkan tahap dasar kimiawi paru clan kemudian melepaskan oksigen ini di dalam kapiler jaringan perifer yang tekanan gas oksigennya jauhpembentukan hemoglobin. Mula-mula, suksinil-KoA, lebih rendah daripada di paru.yang dibentuk dalam siklus Krebs (seperti yang dijelaskandi Bab 67), berikatan dengan glisin untuk membentukmolekul pirol. Kemudian, empat pirol bergabung untukmembentuk protoporfirin IX, yang kemudian bergabungdengan besi untuk membentuk molekul heme. Akhirnya,setiap molekul heme bergabung dengan rantai polipeptidapanjang, yaitu globin yang disintesis oleh ribosom,membentuk suatu subunit hemoglobin yang disebutrantai hemoglobin (Gambar 32-6). Tiap-tiap rantaimempunyai berat molekul kira-kira 16.000; empat rantaiini selanjutnya akan berikatan longgar satu sama lainuntuk membentuk molekul hemoglobin yang lengkap. Terdapat beberapa variasi kecil di berbagai rantaisubunit hemoglobin, bergantung pada susunan asamamino di bagian polipeptidanya. Tipe-tipe rantai itudisebut rantai alfa, rantai beta, rantai gamma, clan rantaidelta. Bentuk hemoglobin yang paling umum pada orangdewasa, yaitu hemoglobin A, merupakan kombinasi daridua rantai alja clan dua rantai beta. Hemoglobin A H3C CH3mempunyai berat molekul 64.458. A p I I I I c c CHII ICH2I 2 I II II I HC~~~~-- Cr I CHI I ICH2I 21. 2 suksinil-KoA + 2 glisin I I I \"'- N/ \"''200HI COOH I '' I /II. 4 pirol ~ protoporfi rin IX I'11 1. protoporfirin IX + Fe++ ~ heme H Polipeptida (p iro l) (Rantai hemoglobin-a atau ~)IV. heme + polipeptida ~ rantai hemoglobin (a atau ~) Gambar 32-6 Struktur dasar molekul hemoglobin, memperlihatkanV. 2 rantai a + 2 rantai ~ ~ hemoglobin A satu dari empat rantai heme yang berikatan bersama-sama untuk membentuk molekul hemoglobin.Gambar 32-5 Pembent ukan hemoglobi n.450

Bab 32 Sel-Sel Darah Merah, Anemia, dan Polisitemia Oksigen tidak bergabung dengan dua ikatan positif Dalam sitoplasma sel, besi ini bergabung terutama •besi dalam molekul hemoglobin. Malahan, berikatan dengan suatu protein, yakni apoferitin, untuk membentuksecara longgar dengan salah satu ikatan yang disebut feritin. Apoferitin mempunyai berat molekul kira-kiraikatan koordinasi atom besi. Ikatan ini begitu longgarnya 460.000, dan berbagai jumlah besi dapat bergabung dalamsehingga gabungan tersebut bersifat sangat reversibel. bentuk kelompok radikal besi dengan molekul besar ini;Selanjutnya, oksigen diangkut ke jaringan bukan dalam oleh karena itu, feritin mungkin hanya mengandungbentuk ion melainkan dalam bentuk molekul (yang terdiri sedikit besi atau bahkan sejumlah besar besi. Besi yangatas dua atom oksigen), yang karena longgarnya dan sangat disimpan sebagai feritin ini disebut besi cadangan.reversibel, oksigen dilepaskan ke dalam cairan jaringandalam bentuk molekul, dan bukan dalam bentuk ion. Di tempat penyimpanan, terdapat besi yang disimpan dalam jumlah yang lebih sedikit dan bersifat sangat tidakMetabolisme Besi larut, disebut hemosiderin. Hal ini terjadi bila jumlah total besi dalam tubuh melebihi jumlah yang dapat ditampungKarena besi tidak hanya penting untuk pembentukan oleh tempat penyimpanan apoferitin. Hemosiderinhemoglobin namun juga untuk elemen penting lainnya membentuk kelompok besar dalam sel yang dapat dilihat(contohnya, mioglobin, sitokrom, sitokrom oksidase, secara mikroskopis sebagai partikel besar. Sebaliknya,peroksidase, katalase), kita harus mengerti cara besi ini partikel feritin begitu kecil dan tersebar sehingga biasanyadigunakan di dalam tubuh. Jumlah total besi rata-rata hanya dapat dilihat dengan menggunakan mikroskopdalam tubuh sebesar 4 sampai 5 gram, dan kira-kira 65 elektron.persennya dijumpai dalam bentuk hemoglobin. Sekitar4 persennya dalam bentuk mioglobin, 1 persen dalam Bila jumlah besi dalam plasma sangat rendah,bentuk variasi senyawa heme yang memicu oksidasi beberapa besi yang terdapat di tempat penyimpananintrasel; 0,1 persen bergabung dengan protein transferin feritin dilepaskan dengan mudah dan diangkut dalamdalam plasma darah, dari 15 sampai 30 persen disimpan bentuk transferin di dalam plasma ke area tubuh yanguntuk penggunaan selanjutnya terutama di sistem membutuhkan. Karakteristik unik dari molekul transferinretikuloendotelial dan sel panrenkim hati, khususnya adalah, bahwa molekul ini berikatan erat dengandalam bentuk feritin. reseptor pada membran sel eritroblas di sumsum tulang. Selanjutnya, bersama dengan besi yang terikat, transferin Pengangkutan dan Penyimpanan Besi. Pengangkutan, masuk ke dalam eritroblas dengan cara endositosis.penyimpanan, dan metabolisme besi dalam tubuh Di dalam eritroblas, transferin melepaskan besi secaradiilustrasikan pada Gambar 32-7 dan dapat dijelaskan langsung ke mitokondria, tempat heme disintesis.sebagai berikut. Ketika besi diabsorbsi dari usus halus, besi Pada orang-orang yang tidak mempunyai transferintersebut segera bergabung di dalam plasma darah dengan dalam jumlah cukup di dalam darahnya, kegagalanbeta globulin, yakni apotransferin, untuk membentuk pengangkutan besi ke eritroblas dengan cara tersebuttransferin, yang selanjutnya diangkut dalam plasma. dapat menyebabkan anemia hipokrom yang berat-yakni,Besi ini berikatan secara longgar di dalam transferin sel darah merah mengandung lebih sedikit hemoglobindan, akibatnya, dapat dilepaskan ke setiap sel jaringan di daripada sel yang normal.setiap tempat dalam tubuh. Kelebihan besi dalam darahdisimpan terutama di hepatosit hati dan sedikit di sel Bila masa hidup sel darah merah yang berkisar 120 hariretikuloendotelial sumsum tulang. telah habis dan sel telah dihancurkan, maka hemoglobin yang dilepaskan dari sel akan dicerna oleh sel makrofag-Bilirubin (diekskresi) Jaringan monosit. Di sini, terjadi pelepasan besi bebas, dan disimpan terutama di tempat penyimpanan feritin yang rMa,..ofag Feritin Hemosiderin akan digunakan sesuai kebutuhan untuk pembentukan hemoglobin baru.rHemoglobin yang i!&:_Besi \";:;m Besi yang Terbuang dalam Sehari. Setiap hari, seorangd;\"'aU<ao bebas Besi bebas :..-- laki-laki mengekskresikan sekitar 0,6 mg besi, terutama dalam tinja. Bila terjadi perdarahan, maka jumlah besi It yang hilang akan lebih banyak lagi. Pada wanita, hilangnyaHemoglobin . - - . - - - - -Transferin-Fe darah menstruasi mengakibatkan kehilangan besi jangka panjang rata-rata sekitar 1,3 mg/hari.Sel Darah Merah / Plasma Absorbsi Besi dan Traktus IntestinalKehilangat darah- Fe++ yang Fe yang diekskresi-0,7 mg Fe per hari diabsorbsi 0,6 mg per hari Besi diabsorbsi dari semua bagian usus halus, sebagian pada menstruasi (usus halus) besar melalui mekanisme berikut. Hati menyekresi apotransferin dalam jumlah sedang ke dalam empedu yangGambar 32-7 Pengangkutan besi dan metabolismenya. mengalir melalui duktus biliaris ke dalam duodenum. Di tempat ini, apotransferin berikatan dengan besi bebas dan juga dengan senyawa besi tertentu seperti hemoglob_in dan 451

Unit VI Sel-Sel Darah, lmunitas, dan Pembekuan Darah bagian tubuh, namun terutama oleh sel-sel Kupffer hati, makrofag limpa clan makrofag sumsum tulang. Selamamioglobin dari daging, yaitu dua sumber besi terpenting beberapa jam atau beberapa hari sesudahnya, makrofagdalam diet. Kombinasi ini disebut transferin. Kombinasi akan melepaskan besi yang didapat dari hemoglobin clanini selanjutnya tertarik clan berikatan dengan reseptor menghantarkannya kembali ke dalam darah dan diangkutpada membran sel epitel usus. Kemudian, dengan cara oleh transferin ke sumsum tulang untuk membentukpinositosis, molekul transferin yang membawa besi sel darah merah baru, atau ke hati clan jaringan lainnyabersamanya, akan diabsorbsi ke dalam sel epitel clan untuk disimpan dalam bentuk feritin. Bagian porfirinkemudian dilepaskan ke dalam kapiler darah yang berada dari molekul hemoglobin diubah oleh makrofagdi bawah sel ini dalam bentuk transferin plasma. melalui serangkaian tahap menjadi pigmen empedu bilirubin, yang dilepaskan ke dalam darah clan kemudian Absorbsi besi dari usus berlangsung sangat lambat, dikeluarkan dari tubuh oleh sekresi melalui hati ke dalamdengan kecepatan maksimum hanya beberapa miligram cairan empedu; hal ini akan dibicarakan sehubunganper hari. Ini berarti bahwa meskipun dalam makanan dengan fungsi hati di Bab 70.terdapat sejumlah besar besi, hanya sebagian kecil sajayang dapat diabsorbsi. Anemia Pengaturan Jumlah Total Besi Tubuh dengan Mengatur Anemia berarti kurangnya hemoglobin di dalam darah, yang dapat disebabkan oleh jumlah sel darah merahKecepatan Absorbsi. Bila tubuh menjadi jenuh dengan yang terlalu sedikit atau jumlah hemoglobin dalam selbesi sehingga seluruh apoferitin di tempat cadangan yang terlalu sedikit. Beberapa tipe anemia clan penyebabbesi sudah terikat dengan besi, kecepatan absorbsi besi fisiologisnya adalah sebagai berikut.tambahan dari traktus intestinalis akan sangat menurun.Sebaliknya, bila cadangan besi sangat berkurang, maka Anemia Aki bat Kehilangan Darah. Setelah mengalamikecepatan absorbsinya akan bertambah, mungkin sampai perdarahan yang cepat, tubuh akan mengganti cairanlima kali atau lebih dibandingkan kecepatan normal. Jadi, plasma dalam waktu 1 sampai 3 hari, namun ha! inijumlah total besi dalam tubuh diatur terutama dengan akan menyebabkan konsentrasi sel darah merah menjadimengubah kecepatan absorbsinya. rendah. Bila tidak terjadi perdarahan berikutnya, konsentrasi sel darah merah biasanya kembali normalMasa Hidup Sel Darah Merah Sekitar 120 hari dalam waktu 3 sampai 6 minggu.Ketika sel darah merah dihantarkan dari sumsum tulang Pada kehilangan darah yang kronis, pasien sering kalimasuk ke dalam sistem sirkulasi, sel tersebut normalnya tidak dapat mengabsorbsi cukup besi dari usus untukakan bersirkulasi rata-rata selama 120 hari sebelum membentuk hemoglobin secepat darah yang hilang. Se!dihancurkan. Walaupun sel darah merah yang matang darah merah yang yang dibentuk berukuran jauh lebihtidak mempunyai inti, mitokondria, atau retikulum kecil ketimbang ukuran yang normal dan mengandungendoplasma, sel tersebut mempunyai enzim-enzim sedikit sekali hemoglobin di dalamnya, sehinggasitoplasma yang mampu melakukan metabolisme glukosa menimbulkan keadaan anemia hipokromik mikrositik,clan membentuk sejumlah kecil ATP. Enzim tersebut juga seperti yang terlihat pada Gambar 32-3.mampu (1) mempertahankan kelenturan membran sel;(2) mempertahankan transpor ion melalui membran; (3) Anemia Aplastik. Aplasia sumsum tulang berarti tidakmenjaga besi hemoglobin sel agar tetap dalam bentuk berfungsinya sumsum tulang. Sebagai contoh, seseorangfero, bukan dalam bentuk feri; serta (4) mencegah oksidasi yang terpapar oleh dosis radiasi tinggi atau kemoterapiprotein di dalam sel darah merah. Meskipun demikian, terapi untuk penyakit kanker dapat merusak sel-sel puncasistem metabolik dalam sel darah merah yang tua secara (stem cell) sumsum tulang, yang dalam beberapa mingguprogresif makin kurang aktif, clan sel menjadi semakin berikutnya menjadi anemia. Demikian juga, dosisrapuh, diduga karena proses kehidupannya sudah banyak tinggi bahan kimia beracun tertentu, seperti insektisidayang terpakai. atau benzena dalam bensin, dapat menyebabkan efek yang sama. Pada gangguan autoimun misalnya lupus Begitu membran sel darah merah menjadi rapuh, sel eritematosus, sistem imun mulai menyerang sel-seltersebut bisa robek sewaktu melewati tempat-tempat normal seperti sel punca sumsum tulang, yang dapatyang sempit di sirkulasi. Di limpa akan dijumpai banyak menimbulkan anemia aplastik. Pada kira-kira separuhsel darah merah yang hancur, karena sel-sel ini terperas kasus-kasus anemia aplastik disebut anemia aplastiksewaktu melalui pulpa merah limpa. Ruangan di antara idiopatik karena penyebabnya tidak diketahui.struktur trabekula pulpa merah, yang harus dilalui olehsebagian besar sel, lebarnya hanya 3 µm, dibandingkan Penderita anemia aplastik berat biasanya meninggaldengan sel darah merah yang berdiameter 8 µm. Bila kecuali diterapi dengan transfusi darah, yang dapatlimpa diangkat, jumlah sel darah merah abnormal meningkatkan jumlah sel darah merah sementara, atauberumur tua yang beredar dalam darah akan meningkat diterapi dengan transplantasi sumsum tulang.secara bermakna. Penghancuran Hemoglobin. Hemoglobin yangdilepaskan dari sel sewaktu sel darah merah pecah,akan segera difagosit oleh sel-sel makrofag di banyak452

Anemia Megaloblastik. Berdasarkan pembicaraan Bab 32 Sel-Sel Darah Merah, Anemia, dan Polisitemiaterdahulu mengenai vitamin B12, asam folat, clan faktorintrinsik yang berasal dari mukosa lambung, kita dapat penurunan tekanan oksigen lebih lanjut clan bentuk selmengerti dengan mudah bahwa hilangnya salah satu yang makin menyerupai sabit serta hancurnya sel darahfaktor ini dapat memperlambat produksi eritroblas dalam merah. Begitu proses ini dimulai, keadaan tersebutsumsum tulang. Akibatnya, sel darah merah tumbuh akan berkembang dengan cepat, yang berakhir denganterlalu besar dengan bentuk yang aneh, clan disebut pengurangan jumlah sel darah merah yang drastis dalammegaloblas. Jadi, atrofi mukosa lambung, seperti yang waktu beberapa jam clan pada beberapa kasus berakhirterjadi pada anemia pernisiosa, atau hilangnya lambung dengan kematian.setelah operasi gastrektomi total, dapat menyebabkanterjadinya anemia megaloblastik. Selain itu, pasien Pada eritroblastosis feta/is, sel-sel darah merah denganseriawan usus (intestinal sprue), yang ditandai dengan Rh-positif pada janin diserang oleh antibodi dari darahsedikitnya absorpsi asam folat, B12, clan senyawa vitamin ibu dengan Rh-negatif. Antibodi ini menyebabkan selB lainnya, sering kali mengalami anemia megaloblastik. dengan Rh-positif menjadi rapuh, yang dengan cepatPada keadaan ini, karena eritroblas tidak dapat menimbulkan pecahnya sel clan menyebabkan anakberproliferasi cukup cepat untuk membentuk sel darah dilahirkan dengan anemia yang berat. Hal ini dibicarakanmerah dalam jumlah normal, sel-sel yang terbentuk di Bab 35 sehubungan dengan faktor Rh dalam darah.menjadi terlalu besar, berbentuk aneh, dan membrannya Pembentukan sel darah merah baru yang sangat cepatrapuh. Sel-sel ini mudah pecah, sehingga orang tersebut untuk menggantikan sel-sel darah yang rusak padasangat membutuhkan sel darah merah dalam jumlah eritroblastosis fetalis, menyebabkan dilepaskannya selyang memadai. bias dalam jumlah yang besar dari sumsum tulang ke dalam darah. Anemia Hemolitik. Berbagai kelainan sel darahmerah, kebanyakan didapat secara keturunan. Sei- Pengaruh Anemia terhadap Fungsi Sistem Sirkulasise! tersebut bersifat rapuh, sehingga mudah pecahwaktu melewati kapiler, terutama waktu melalui limpa. Viskositas darah, yang sudah dibicarakan di Bab 14,Walaupun sel darah merah yang terbentuk jumlahnya bergantung terutama pada konsentrasi sel darah merah.dapat mencapai normal, atau bahkan lebih besar dari Pada anemia berat, viskositas darah dapat turun hingganormal pada penyakit-penyakit hemolitik, masa hidup 1,5 kali viskositas air, padahal normalnya kira-kira 3 kalisel darah merah ini sangat singkat sehingga sel ini viskositas air. Keadaan ini akan mengurangi tahanandihancurkan lebih cepat dibanding pembentukannya clan terhadap aliran darah dalam pembuluh darah perifer,mengakibatkan anemia yang parah. sehingga jumlah darah yang mengalir melalui jaringan clan kemudian kembali ke jantung jauh melebihi normal. Hal Pada sferositosis herediter sel darah merah berukuran tersebut akan sangat meningkatkan curah jantung. Selainsangat kecil clan berbentuk sferis, clan tidak berbentuk itu, hipoksia yang terjadi akibat penurunan transporlempeng bikonkaf. Sel-sel ini tidak dapat bertahan oksigen oleh darah akan menyebabkan pembuluh darahterhadap penekanan karena tidak mempunyai struktur jaringan perifer berdilatasi, yang selanjutnya meningkatkanmembran sel cakram bikonkaf seperti kantong yang jumlah darah yang kembali ke jantung clan meningkatkanlentur. Ketika melewati pulpa limpa dan pembuluh darah curah jantung sampai nilai yang lebih tinggi-kadang-sempit lainnya, sel-sel ini mudah pecah walaupun hanya kadang tiga sampai empat kali nilai normal. Jadi, salah satudengan sedikit tekanan. efek utama dari anemia adalah p eningkatan curah jantung dan peningkatan beban kerja p emompaan Jan tung. Pada anemia set sabit, yang ditemukan pada 0,3sampai 1,0 persen orang-orang hitam di Afrika Barat Peningkatan curah jantung pada anemia secara parsialclan Amerika, sel darah merah mengandung tipe mengimbangi efek-efek pengurangan hantaran oksigenhemoglobin abnormal yang disebut hemoglobin S yang akibat anemia, karena walaupun tiap unit jumlah darahmemiliki kelainan rantai beta pada molekul hemoglobin, hanya mengangkut sejumlah kecil oksigen, namunseperti yang telah dijelaskan sebelumnya. Bila hemoglobin kecepatan aliran darah dapat cukup meningkat, sehinggaini terpapar dengan oksigen kadar rendah, ia akan jumlah oksigen yang dialirkan ke jaringan sebenarnyamengendap menjadi kristal-kristal panjang di dalam sel hampir mendekati normal. Namun, bila pasien anemiadarah merah. Kristal-kristal ini akan memperpanjang mulai berolahraga, jantung tidak mampu memompasel dan lebih memberi gambaran seperti bulan sabit, dan jumlah darah lebih banyak daripada jumlah yang dipompabukan menyerupai cakram bikonkaf. Hemoglobin yang sebelumnya. Akibatnya, selama berolahraga, saat terjadimengendap juga merusak membran sel, sehingga sel peningkatan kebutuhan jaringan akan oksigen, dapatmenjadi sangat rapuh, dan menyebabkan anemia yang timbul hipoksia jaringan yang serius clan dapat terjadiparah. Pasien ini sering masuk dalam suatu lingkaran gaga! jantung akut.setan yang disebut sebagai \"krisis\" penyakit sel sabit,yaitu tekanan oksigen yang rendah dalam jaringan akan Polisitemiamenghasilkan bentuk sabit, yang menyebabkan pecahnyasel darah merah. Hal ini kemudian menimbulkan Polisitemia Sekunder. Kapan pun jaringan mengalami hipoksia akibat terlalu sedikitnya oksigen di dalam udara yang dihirup, misalnya di tempat yang tinggi, atau akibat gagalnya pengiriman oksigen ke jaringan, seperti pada 453

Unit VI Sel-Se/ Oarah, lmunitas, dan Pembekuan Darah Pada sebagian besar pasien polisitemia, tekanan arterinya juga normal, walaupun sekitar sepertiga darigaga! jantung, maka organ-organ pembentuk darah pasien polisitemia tersebut mengalami peningkatansecara otomatis akan memproduksi sejumlah besar sel tekanan arteri, ini berarti bahwa mekanisme pengaturandarah merah tambahan. Keadaan ini disebut polisitemia tekanandarahbiasanyadapatmengimbangikecenderungansekunder, clan jumlah sel darah merah umumnya akan kenaikan viskositas darah untuk menaikkan tahanannaik hingga 6 sampai 7 juta/mm3, atau sekitar 30 persen perifer yang dengan demikian, akan meningkatkandi atas nilai normal. tekanan arteri. Akan tetapi, di atas batas nilai tertentu, pengaturan ini dapat gaga! clan timbul hipertensi. Jenis polisitemia sekunder yang umum, disebutpolisitemia fisiologis, terjadi pada penduduk yang hidup Warna kulit bergantung pada besarnya jumlah darahdi ketinggian 14.000 sampai 17.000 kaki, dengan kadar di pleksus vena subpapilaris kulit. Pada polisitemiaoksigen atmosfer yang sangat rendah. Jumlah sel darah vera, jumlah darah dalam pleksus ini sangat meningkat.umumnya 6 sampai 7 juta/mm3; hal tersebut cukup Selanjutnya, karena aliran darah yang melalui kapilermemungkinkan orang-orang ini untuk dapat melakukan kulit berjalan sangat lambat sebelum memasuki pleksuskerja berat yang terus-menerus bahkan pada atmosfer vena, maka sejumlah hemoglobin yang melebihi normalyang tipis. akan mengalami deoksigenasi. Warna biru dari semua hemoglobin yang mengalami deoksigenasi ini akan Polisitemia Vera {Eritremia). Selain polisitemia menutupi warna merah hemoglobin yang mengalamifisiologis, ada suatu keadaan lain yang patologis clan oksigenasi. Jadi, pasien dengan polisitemia vera biasanyadisebut polisitemia vera, dengan jumlah sel darah memiliki wajah berwarna normal kemerahan dengan kutitmerah yang dapat mencapai 7 sampai 8 juta/mm3 clan berwarna kebiru-biruan (sianosis).hematokrit yang dapat mencapai 60 sampai 70 persenmelebihi nilai normalnya sebesar 40 sampai 45 persen. Daftar PustakaPolisitemia vera disebabkan oleh penyimpangan genyang terjadi di sel hemositoblastik yang memproduksi Alayash Al: Oxygen therapeutics: can we tame haemoglobin? Nat Rev Drugsel-sel darah. Sel-sel bias tidak berhenti menghasilkan Discov 3: 152, 2004.sel darah merah walaupun telah terdapat sejumlah besarsel. Hal ini menyebabkan produksi sel darah merah Alleyne M, Horne MK, Miller JL: Individualized treatment for iron-deficiencymenjadi berlebihan, seperti halnya yang terjadi pada anemia in adults, Am) /V1ed 121 :943, 2008.tumor payudara yang menyebabkan terbentuknya selpayudara yang spesifik secara berlebihan. Hal ini biasanya Claster S, Vichinsky EP: Managing sickle cell disease, B/V1j 327:1151, 2003.menyebabkan produksi sel darah putih clan trombosit de Montalembert M: Management of sickle cell disease, B/V1j. 337:a1397,menjadi berlebihan pula. 2008. Pada polisitemia vera, bukan hanya hematokrit saja Elliott S, Pham E, Macdougall IC: Erythropoietins: a common mechanism ofyang meningkat melainkan volume total darah jugameningkat, kadang-kadang sampai dua kali normal. action, Exp Hematol 36:1573, 2008.Akibatnya, seluruh sistem pembuluh darah menjadi Fandrey J: Oxygen-dependent and tissue-specific regulation ofsangat membesar. Selain itu, banyak kapiler darah menjaditersumbat oleh darah yang kental; viskositas darah pada erythropoietin gene expression, Am j Physiol Regul lntegr Comp Physiolpolisitemia vera kadang-kadang meningkat dari 3 kali 286:R977, 2004.viskositas air menjadi 10 kali viskositas air. Hentze MW, Muckenthaler MU, Andrews NC: Balancing acts: molecular control of mammalian iron metabolism, Cell 117:285, 2004.Pengaruh Polisitemia terhadap Fungsi Sistem Kato GJ, Gladwin MT: Evolution of novel small-molecule therapeuticsSirkulasi targeting sickle cell vasculopathy,JA/V1A 300:2638, 2008. Lappin T: The cellular biology of erythropoietin receptors, OncologistOleh karena viskositas darah sangat meningkat pada 8(Suppl 1):15, 2003.polisitemia, aliran darah yang melalui pembuluh darah Maxwell P: HI F-1: an oxygen response system with specia l relevance to thepenifer sering kali menjadi sangat lambat. Sesuai dengan kidney,) Am Soc Nephrol 14:2712, 2003.faktor-faktor yang mengatur pengembalian darah ke Metcalf D: Hematopoietic cytokines, Blood 111 :485, 2008.jantung, seperti yang dibicarakan di Bab 20, kenaikan Nangaku M, Eckardt KU: Hypoxia and the HIF system in kidney disease,viskositas menurunkan kecepatan atiran batik vena ke j /V1ol /V1ed 85:1325, 2007.jantung. Sebatiknya, pada potisitemia, volume darah Percy MJ, Rumi E: Genetic origins and clinical phenotype of familial andsangat meningkat, yang cenderung menambah atiran batik acquired erythrocytosis and thrombocytosis, Am j Hematol 84:46,vena. Jadi, sesungguhnya, curah jantung pada polisitemia 2009.tidak jauh dari nilai normal, sebab kedua faktor tersebut Pietrangelo A: Hereditary hemochromatosis-a new look at an old disease,kurang lebih akan saling menetralkan. N Engl) /V1ed 350:2383, 2004. Platt OS: Hydroxyurea for the treatment of sickle cell anemia, N Englj /V1ed 7;358:1362, 2008.454

BAB 33rI .Pertahanan Tubuh terhadap Infel(si: I. Leul(osit, Granulosit, Sistem Monosit-I Mak~rofag, dan InflamasifI Alih Bahasa: dr. Tomi Hardjatno Editor: drg. Antonia Tanzil'. Tubuh kita sepanjang waktu terpapar dengan bakteri, Sifat-Sifat Umum Leukosit virus, jamur, dan parasit, semuanya terjadi secara normal dan dalam berbagai tingkatan pada kulit, mulut, jalan jenis-jenis Sel Darah Putih. Ada enam macam sel napas, saluran cerna, membran yang melapisi mata, dan darah putih yang biasa ditemukan dalam darah. Keenam bahkan saluran kemih. Banyak dari agen infeksius ini sel tersebut adalah neutrofil polimorfonuklear, eosinofil mampu menyebabkan kelainan fungsi fisiologis yang serius polimorfonuklear, basofil polimorfornuklear, monosit, atau bahkan kematian bila agen infeksius tersebut masuk ke limfosit, dan kadang sel plasma. Selain itu, terdapat jaringan yang lebih dalam. Selain itu, secara intermiten kita sejumlah besar trombosit, yang merupakan pecahan dari terpapar dengan bakteri dan virus yang sangat infeksius sel jenis lain yang serupa dengan sel darah putih yang di samping bentuk-bentuk yang memang dijumpai dalam dijumpai dalam sumsum tulang, yaitu megakariosit. Ketiga keadaan normal, bakteri atau virus ini dapat menyebabkan tipe pertama sel-sel ini, yaitu sel-sel polimorfonuklear, penyakit akut yang mematikan, misalnya pneumonia, seluruhnya mempunyai gambaran granular, seperti yang infeksi streptokokus, dan demam tifoid. terlihat pada sel nomor 7, 10, dan 12, pada Gambar 33-1, dan karena alasan itu sel-sel tersebut disebut granulosit, Tubuh kita mempunyai suatu sistem khusus untuk atau dalam terminologi klinis disebut \"poli'; karena melawan bermacam-macam agen yang infeksius dan intinya yang multipel. toksik. Sistem ini terdiri atas leukosit darah (sel darah putih) dan sel-sel jaringan yang berasal dari leukosit. Granulosit dan monosit melindungi tubuh terhadap Sel-sel ini bekerja bersama-sama melalui dua cara untuk organisme penyerang terutama dengan cara memakannya mencegah penyakit: (1) dengan benar-benar merusak (misalnya, melaluifagositosis). Fungsi limfosit dan sel-sel bakteri atau virus yang menginvasi melalui fagositosis plasma terutama berhubungan dengan sistem imun; ha! serta (2) dengan membentuk antibodi dan limfosit yang ini dibicarakan di Bab 34. Akhirnya, fungsi trombosit tersensitisasi, yang dapat menghancurkan atau membuat terutama mengaktifkan mekanisme pembekuan darah, agen menjadi tidak aktif. Bab ini berhubungan dengan yang dibicarakan di Bab 36. metode yang pertama, dan Bab 34 berhubungan dengan metode yang kedua. Konsentrasi Berbagai Macam Sel Darah Putih dalam Darah. Manusia dewasa mempunyai sekitar 7.000 sel Sel Darah Putih {Leukosit) darah putih per mikroliter darah (dibandingkan dengan sel darah merah yang berjumlah 5 juta). Persentase normal Leukosit, disebut juga sel darah putih, merupakan unit berbagai jenis sel darah putih dan jumlah total sel darah sistem pertahanan tubuh yang mobil. Leukosit sebagian putih kira-kira sebagai berikut. dibentuk di sumsum tulang (granulosit dan monosit serta sedikit limfosit) dan sebagian lagi di jaringan limfe Neutrofil polimorfonuklear 62,0% (limfosit dan sel-sel plasma) . Setelah dibentuk, sel-sel ini Eosinofil polimorfonuklear 2,3% diangkut dalam darah menuju ke berbagai bagian tubuh Basofil polimorfo nuklear 0.4% yang membutuhkannya. Monosit 5,3% Limfosit Manfaat sel darah putih yang sesungguhnya ialah 30,0% sebagian besar diangkut secara khusus ke daerah yang terinfeksi dan mengalami peradangan serius, dengan Trombosit, yang hanya merupakan fragmen-fragmen demikian menyediakan pertahanan yang cepat dan kuat sel, dalam keadaan normal jumlahnya kira-kira 300.000 terhadap agen-agen infeksius. Seperti yang kita lihat per mikroliter darah. nanti, granulosit dan monosit mempunyai kemampuan khusus untuk \"mencari dan merusak\" setiap benda asing Pembentukan Leukosit yang menyerang. Diferensiasi dini sel punca hemopoietik pluripoten menjadi berbagai tipe committed stem cell diperlihatkan 455

Unit VI Set-Se/ Darah, lmunitas, dan Pembekuan DarahPembentukan Mielosit2 I Pembentukan Limfosit I•~----------: !t t I I T 13 .8 I' 'f 14• Ii T 1s t 7 12 0 • ..Gambar 33-1 Pembentukan sel darah putih. Berbagai macam sel dari deretan mielosit adalah 7, mieloblas; 2, promielosit; 3, megakariosit;4, mielosit neutrofil; 5, metamielosit neutrofil muda; 6, metamielosit neutrofil \"pita\"; 7, neutrofil polimorfonuklear; 8, mielosit eosinofil; 9,metamielosit eosinofil; 70, eosinofil polimorfonuklear; 77, mielosit basofil; 72, basofil polimorfonuklear; 73-76, tahap-tahap pembentukanmonosit.dalam Gambar 32-2 di bab sebelumnya. Sel-sel committed Masa Hidup Sel Darah Putihini selain membentuk sel darah merah, juga membentukdua silsilah utama sel darah putih, silsilah mielositik clan Masa hidup granulosit sesudah dilepaskan dari sumsumlimfositik. Pada bagian kiri Gambar 33-1 tampak silsilah tulang normalnya 4 sampai 8 jam dalam sirkulasi darah,mielositikyang dimulai dengan mieloblas; clan pada bagian clan 4 sampai 5 hari berikutnya dalam jaringan yangkanan tampak silsilah limfositik yang dimulai dengan membutuhkan. Pada keadaan infeksi jaringan yang berat,limfoblas. masa hidup keseluruhan sering kali berkurang sampai hanya beberapa jam, karena granulosit bekerja lebih cepat Granulosit clan monosit hanya dibentuk di dalam pada daerah yang terinfeksi, melakukan fungsinya, clansumsum tulang. Limfosit clan sel plasma terutama kemudian masuk dalam proses ketika sel-sel itu sendiridiproduksi di berbagai jaringan limfogen-khususnya di dimusnahkan.kelenjar limfe, limpa, timus, tonsil, clan berbagai kantongjaringan limfoid di mana saja dalam tubuh, seperti Monosit juga mempunyai masa edar yang singkat, yaitusumsum tulang clan plak Peyer di bawah epitel dinding 10 sampai 20 jam dalam darah, sebelum mengembaraus us. melalui membran kapiler ke dalam jaringan. Begitu masuk ke dalam jaringan, sel-sel ini membengkak sampai Se! darah putih yang dibentuk dalam sumsum tulang ukurannya besar sekali clan menjadi makrofagjaringan, clandisimpan dalam sumsum sampai diperlukan di sistem dalam bentuk ini, sel-sel tersebut dapat hidup berbulan-sirkulasi. Kemudian, bila kebutuhan sel darah putih ini bulan kecuali bila sel-sel itu dimusnahkan saat melakukanmuncul, berbagai macam faktor akan menyebabkan fungsi fagositik. Makrofag jaringan ini merupakan dasarleukosit tersebut dilepaskan (faktor-faktor ini akan sistem makrofag jaringan yang merupakan pertahanandibahas kemudian). Biasanya, leukosit yang bersirkulasi lanjutan untuk melawan infeksi, seperti yang akan dibahasdalam seluruh darah kira-kira tiga kali lipat jumlah yang lebih detail kemudian.disimpan dalam sumsum. Jumlah ini sesuai denganpersediaan leukosit selama 6 hari. Limfosit memasuki sistem sirkulasi secara kontinu, bersama dengan aliran limfe dari nodus limfe clan jaringan Limfosit sebagian besar disimpan di berbagai area limfoid lainnya. Setelah beberapa jam, limfosit keluar darijaringan limfoid, kecuali sejumlah kecil limfosit yang darah clan kembali ke jaringan dengan cara diapedesis.diangkut dalam darah untuk sementara waktu. Kemudian limfosit memasuki limfe clan kembali ke darah lagi, demikian seterusnya; dengan demikian terjadi sirkulasi Seperti yang terlihat pada Gambar 33-1, megakariosit limfosit yang terus-menerus di seluruh tubuh. Limfosit(sel 3) juga dibentuk dalam sumsum tulang. Megakariosit memiliki masa hidup berminggu-minggu atau berbulan-ini lalu membentuk fragmen-fragmen dalam sumsum bulan bergantung pada kebutuhan tubuh akan sel-seltulang, menjadi fragmen kecil yang dikenal sebagai platelet tersebut.(atau trombosit) yang selanjutnya masuk ke dalam darah.456

Bab 33 Pertahanan Tubuh terhadap lnfeksi: I. Leukosit, Granulosit, Sistem Monosit-Makrofag, dan lnflamasil Trombosit dalam darah akan diganti kira-kira setiap zat kemotaktik. Pada daerah dekat sumber, konsentrasi10 hari; dengan kata lain, setiap hari terbentuk kira-kira zat-zat ini paling tinggi, dan menyebabkan gerakan sel30.000 trombosit per mikroliter darah. darah putih yang terarah. Kemotaksis efektif sampai jarak 100 µm dari jaringan yang meradang. Oleh karena hampir tidak ada area jaringan yang jauhnya lebih dari 50 µm dariSifat Pertahanan Neutrofil dan Makrofag kapiler, maka sinyal kemotaktik dapat dengan mudahterhadap lnfeksi memindahkan sekelompok sel darah putih dari kapiler ke daerah yang meradang.Ternyata, neutrofil dan makrofag jaringan yang terutamamenyerang dan menghancurkan bakteri, virus, dan agen- Fagositosisagen merugikan lain yang menyerbu masuk ke dalam Fungsi neutrofil dan makrofag yang terpenting adalahtubuh. Neutrofil adalah sel matang yang dapat menyerang fagositosis, yang berarti pencernaan selular terhadap agendan menghancurkan bakteri, bahkan di dalam darah yang mengganggu. Sel fagosit harus memilih bahan-sirkulasi. Sebaliknya, makrofag jaringan memulai hidup bahan yang akan difagositosis; kalau tidak demikian, selsebagai monosit darah, yang merupakan sel belum normal dan struktur tubuh akan dicerna pula. Terjadinyamatang walaupun tetap berada di dalam darah dan fagositosis terutama bergantung pada tiga prosedurmemiliki sedikit kemampuan untuk melawan agen-agen selektif berikut.infeksius pada saat itu. Namun, begitu makrofag masukke dalam jaringan, sel-sel ini mulai membengkak-kadang Pertama, sebagian besar struktur alami dalam jaringandiameternya membesar hingga lima kali lipat-sampai memiliki permukaan halus, yang dapat menahansebesar 60 hingga 80 µm, suatu ukuran yang hampir dapat fagositosis. Tetapi jika permukaannya kasar, makadilihat dengan mata telanjang. Sel-sel ini sekarang disebut kecenderungan fagositosis akan meningkat.makrofag, dan mempunyai kemampuan hebat untukmemberantas agen-agen penyakit di dalam jaringan. Kedua, sebagian besar bahan alami tubuh mempunyai selubung protein pelindung yang menolak fagositosis. Sebaliknya, sebagian besar jaringan mati dan partikel Sel Darah Putih Memasuki Ruang Jaringan dengan asing tidak mempunyai selubung pelindung, sehinggaCara Diapedesis. Neutrofil dan monosit dapat terperas jaringan atau partikel tersebut menjadi subjek untukmelalui pori-pori kapiler darah dengan cara diapedesis. difagositosis.Jadi, walaupun sebuah pori ukurannya jauh lebih kecildaripada sel, pada suatu ketika sebagian kecil sel tersebut Ketiga, sistem imun tubuh {dijelaskan dengan rincimeluncur melewati pori-pori; bagian yang meluncur di Bab 34) membentuk antibodi untuk melawan agentersebut untuk sesaat terkonstriksi sesuai dengan ukuran infeksius seperti bakteri. Antibodi kemudian melekat padapori, seperti yang terlihat pada Gambar 33-2 dan 33-6. membran bakteri dan dengan demikian membuat bakteri menjadi rentan khususnya terhadap fagositosis. Untuk melakukan ha! ini molekul antibodi juga bergabung dengan Sel Darah Putih Bergerak Melewati Ruang Jaringan produk C3 dari kaskade komplemen, yang merupakandengan Gerakan Ameboid. Neutrofil dan makrofag bagian tambahan sistem imun yang akan dibicarakandapat bergerak melalui jaringan dengan gerakan ameboid di Bab 34. Molekul C3 kemudian melekatkan diri padaseperti yang dijelaskan di Bab 2. Beberapa sel dapat reseptor di atas membran sel fagosit, dengan demikianbergerak dengan kecepatan 40 µm/menit, sepanjang memicu fagositosis. Proses seleksi dan fagositosis iniukuran tubuhnya sendiri setiap menit. disebut opsonisasi. Diapedesis Sel Darah Putih Tertarik ke Daerah Jaringan yang Marginasi SumberMeradang dengan Cara Kemotaksis. Banyak jenis zat kemotaksiskimia dalam jaringan dapat menyebabkan neutrofildan makrofag bergerak menuju sumber zat kimia. Gambar 33-2 Pergerakan neutrofil dengan cara diapedesisFenomena ini, seperti yang tampak pada Gambar melalui pori-pori kapiler dan dengan cara kemotaksis menuju33-2, dikenal sebagai kemotaksis. Bila suatu jaringanmengalami peradangan, banyak produk dibentuk daerah jaringan yang rusak.sehingga menyebabkan kemotaksis ke arah area yangmengalami peradangan. Zat-zat ini adalah (1) beberapatoksin bakteri atau virus, (2) produk degeneratif jaringanyang meradang itu sendiri, (3) beberapa produk reaksi\"kompleks komplemen\" {dibicarakan di Bab 34) yangdiaktifkan di jaringan yang meradang, dan (4) beberapaproduk reaksi yang disebabkan oleh pembekuan plasmadi area yang meradang, dan juga zat-zat lainnya. Seperti yang terlihat pada Gambar 33-2, proseskemotaksis bergantung pada perbedaan konsentrasi zat- 457

Unit VI Set-Se/ Darah, lmunitas, dan Pembekuan Darah dari beberapa bahan pengoksidasi kuat yang dibentuk Fagositosis oleh Neutrofil. Neutrofil sewaktu oleh enzim dalam membran fagosom, atau oleh organelmemasuki jaringan sudah merupakan sel-sel matangyang dapat segera memulai fagositosis . Ketika mendekati khusus yang disebut peroksisom. Bahan pengoksidasisuatu partikel untuk difagositosis, mula-mula neutrofilmelekatkan diri pada partikel kemudian menonjolkan ini meliputi sejumlah besar superoksida (02- ), hidrogenpseudopodia ke semua jurusan di sekeliling partikel.Pseudopodia bertemu satu sama lain pada sisi yang peroksida (Hp ) . clan ion-ion hidroksil (OH-), semuanyaberlawanan clan bergabung. Hal ini nenciptakan ruangantertutup yang berisi partikel yang sudah difagositosis. bersifat mematikan bagi sebagian besar bakteri, bahkan bilaKemudian ruangan ini berinvaginasi ke dalam ronggasitoplasma clan melepaskan diri dari membran sel bagian bahan pengoksidasi itu jumlahnya sedikit. Selain itu, salahluar untuk membentuk vesikel fagositik yang mengapungdengan bebas (juga disebutfagosom) di dalam sitoplasma. satu enzim lisosom, yaitu mieloperoksidase, mengatalisisSebuah sel neutrofil biasanya dapat memfagositosis 3sampai 20 bakteri sebelum sel neutrofil itu sendiri menjadi reaksi antara H0 2 clan ion klorida untuk membentukinaktif clan mati. 2 Fagositosis oleh Makrofag. Makrofag merupakan hipoklorit, yang secara luas bersifat bakterisid.produk tahap akhir monosit yang memasuki jaringan daridalam darah. Bila makrofag diaktifkan oleh sistem imun Namun, beberapa bakteri, khususnya basil tuberkulosis,seperti yang dijelaskan di Bab 34, makrofag merupakan selfagosit yang jauh lebih kuat daripada neutrofiL sering kali mempunyai selubung yang bersifat resistan terhadapmampu memfagositosis sampai 100 bakteri. Makrofagjuga mempunyai kemampuan untuk menelan partikel pencernaan oleh lisosom clan juga menyekresikan zat-yang jauh lebih besar, bahkan sel darah merah utuh,atau kadang parasit malaria, sedangkan neutrofil tidak zat yang memiliki ketahanan parsial terhadap efekmampu memfagositosis partikel yang jauh lebih besardari bakteri. Makrofag setelah memakan partikeL juga pembunuhan neutrofil clan makrofag. Bakteri seperti inidapat mengeluarkan produk residu clan sering kali dapatbertahan hidup serta berfungsi sampai berbulan-bulan berperan pada banyak penyakit kronis, clan salah satukemudian. contohnya adalah tuberkulosis. Setelah Difagositosis, Sebagian Besar Partikel Dicernaoleh Enzim lntraselular. Segera setelah partikel asing Sistem Monosit-Sel Makrofag {Sistemdifagositosis, lisosom clan granula sitoplasmik lainnya Retikuloendotelia l)segera datang untuk bersentuhan dengan vesikel fagositik,clan membrannya bergabung dengan membran vesikeL Pada paragraf terdahulu, kita telah menggambarkanselanjutnya mengeluarkan banyak enzim pencernaan clan makrofag terutama sebagai sel mobil yang mampubahan bakterisidal ke dalam vesikel. Jadi, vesikel fagositik mengembara ke seluruh jaringan. Namun, setelahsekarang menjadi vesikel p encerna, clan segera dimulailah memasuki jaringan clan menjadi makrofag, sebagian besarproses pencernaan partikel yang sudah difagositosis. monosit lainnya melekat pada jaringan clan tetap melekat selama berbulan-bulan atau bahkan bertahun-tahun Neutrofil clan makrofag, keduanya mempunyai sampai monosit tersebut dipanggil untuk melakukansejumlah besar lisosom yang berisi enzim proteolitik fungsi pertahanan lokal spesifik. Makrofag jaringanyang khusus dipakai untuk mencerna bakteri clan bahan mempunyai kemampuan serupa dengan makrofag yangprotein asing lainnya. Lisosom yang ada pada makrofag mobil untuk memfagositosis sejumlah besar bakteri,(tetapi tidak pada neutrofil) juga mengandung banyak virus, jaringan nekrotik, atau partikel asing lainnya dalamlipase, yang mencerna membran lipid tebal yang dimiliki jaringan. Dan bila dirangsang dengan tepat, makrofagoleh beberapa bakteri tertentu seperti basil tuberkulosis. jaringan dapat melepaskan diri dari tempat pelekatannya clan sekali lagi menjadi makrofag mobil yang akan Neutrofil dan Makrofag Dapat Membunuh bereaksi terhadap kemotaksis clan semua rangsanganBakteri. Selain mencerna bakteri yang tertelan dalam yang berhubungan dengan proses peradangan. Jadi, tubuhfagosom, neutrofil clan makrofag juga mengandung memiliki \"sistem monosit-makrofag\" yang tersebar luasbahan bakterisidal yang membunuh sebagian besar hampir di seluruh area jaringan.bakteri, bahkan bila enzim lisosomal gaga! mencernabakteri tersebut. Hal ini menjadi demikian penting sebab Gabungan keseluruhan monosit, makrofag mobil,beberapa bakteri mempunyai selubung pelindung atau makrofag yang terfiksasi pada jaringan, beberapa selfaktor lain yang mencegah penghancurannya oleh enzim endotel khusus dalam sumsum tulang, limpa, clan noduspencernaan. Banyak efek pembunuhan merupakan hasil limfe disebut sistem retikuloendotelial. Namun, seluruh atau hampir seluruh sel-sel ini berasal dari sel punca458 monositik; oleh karena itu, sistem retikuloendotelial hampir sinonim dengan sistem monosit-makrofag. Oleh karena istilah sistem retikuloendotelial jauh lebih dikenal di literatur kedokteran daripada istilah sistem monosit- makrofag, istilah ini harus diingat sebagai sistem fagositik umum yang terletak di semua jaringan, khususnya di area jaringan tempat sejumlah besar partikel, toksin, clan substansi yang tidak diinginkan lainnya harus dihancurkan. Makrofag Jaringan di Kulit dan Jaringan Subkutan {H istiosit). Walaupun biasanya kulit tahan terhadap agen infeksius, tetapi ha! ini tidak berlaku lagi bila kulit

Bab 33 Pertahanan Tubuh terhadap lnfeksi: I. Leukosit, Granulosit, Sistem Monosit-Makrofag, dan lnflamasirusak. Bila infeksi dimulai di jaringan subkutan clan Limfatik aferentimbul peradangan setempat, maka makrofag jaringansetempat dapat membelah in situ clan membentuk Katupmakrofag lebih banyak lagi. Selanjutnya makrofag jaringanmelakukan fungsinya seperti biasa yakni menyerang sinus Pu satclan menghancurkan agen infeksius, seperti yang telah medula Germinaldijelaskan sebelumnya. Limfatik eferen Makrofag di Nodus Limfe. Pada dasarnya tidak adabahan tertentu yang masuk ke jaringan, seperti bakteri, Gambar 33-3 Diagram fungsional sebuah nodus limfe. (Digambardapat langsung diabsorpsi ke dalam darah melaluimembran kapiler. Namun, bila partikel tidak dihancurkan ulang dari Ham AW: Histology, 6'h ed. Philadelphia: JB Lippincott,di jaringan setempat, maka partikel akan masuk ke dalam 1969). (Dimodifikasi dari Gartner LP, Hiatt JL: Color Textbook ofcairan limfe clan mengalir menuju nodus limfe, yang Histology, z nd ed. Philadelphia, W.B. Saunders, 2001.)letaknya tidak teratur di sepanjang perjalanan aliranlimfe. Partikel asing itu lalu terjebak di nodus limfe dalam Gambar 33-4 Sel Kupffer yang melapisi sinusoid-sinusoid hati,anyaman sinus yang dibentengi oleh makrofag jaringan. memperlihatkan fagositosis terhadap partikel yang diwarnai dengan tinta India di dalam sitoplasma sel Kupffer. (Digambar Gambar 33-3 memperlihatkan susunan umum noduslimfe, tampak cairan limfe yang masuk dari kapsul ulang dari Copenhaver WM, et al: Bailey's Textbook of Histology,nodus limfe melalui limfatik aferen, kemudian mengalir 10'h ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1971.)melewati sinus medularis nodus limfe, clan akhirnyakeluar dari hilus masuk ke dalam limfatik eferen. Makrofag di Limpa dan Sumsum Tulang. Bila ada organisme yang berhasil menginvasi masuk ke dalam Sejumlah besar makrofag membentengi sinus limfe, sirkulasi umum, masih ada garis pertahanan lain olehclan bila ada partikel yang masuk ke dalam sinus melalui sistem makrofag jaringan, khususnya oleh makrofagcairan limfe, makrofag memfagositosisnya clan mencegah di limpa clan sumsum tulang. Pada kedua jaringan ini,penyebaran lebih lanjut ke seluruh tubuh. makrofag terjerat dalam anyaman retikular kedua organ tersebut, dan bila ada partikel asing yang bersentuhan Makrofag Alveolus di Paru. Jalan lain yang sering, dengan makrofag ini, maka partikel akan difagositosis.digunakan oleh organisme untuk masuk ke dalam tubuhadalah melalui paru. Sejumlah besar makrofag jaringan Limpa mirip dengan nodus limfe, kecuali bahwa yangmerupakan komponen utuh dinding alveolus. Makrofag mengalir melalui ruang jaringan limpa adalah darah,ini dapat memfagositosis partikel yang terperangkap bukan cairan limfe. Gambar 33-5 memperlihatkandi dalam alveoli. Bila partikel itu dapat dicerna, maka segmen perifer jaringan limpa yang kecil. Perhatikanmakrofag juga dapat mencernanya, clan melepaskan bahwa sebuah arteri kecil menembus kapsul limpa masukproduk-produk pencernaan ke dalam cairan limfe. Bila ke dalam pulpa limpa dan berakhir di kapiler kecil. Kapilerpartikel tidak dapat dicerna, maka makrofag sering ini sangat berpori-pori, sehingga memungkinkan seluruhmembentuk kapsul \"sel raksasa\" yang mengelilingi partikel komponen darah keluar dari kapiler masuk ke dalamsampai suatu saat-bila terjadi-partikel itu pelan-pelan korda pulpa merah. Kemudian darah secara bertahapdapat dilarutkan. Kapsul semacam ini sering terbentukdi sekeliling basil tuberkulosis, partikel debu silika, clan 459bahkan partikel karbon. Makrofag di Sinusoid Hati (Sel Kupffer). Masihada jalan lain untuk masuknya bakteri ke dalam tubuhyaitu melalui saluran cerna. Sejumlah besar bakteri yangberasal dari makanan yang ditelan masuk terus-menerusmelalui mukosa gastrointestinal ke dalam darah portal.Sebelum darah portal masuk ke sirkulasi umum, darahini lebih <lulu melintasf sinusoid hati; sinusoid ini dilapisioleh makrofag jaringan yang disebut sel Kupffer, sepertiyang terlihat pada Gambar 33-4. Sel-sel ini membentuksemacam sistem filtrasi khusus yang elektif sehinggahampir tidak ada satu pun bakteri dari saluran cerna yangberhasil melewati aliran darah portal untuk masuk kedalam sistem sirkulasi umum. Bahkan tampak dalam suatufilm mengenai fagositosis oleh sel Kupffer memperlihatkanbahwa fagositosis satu bakteri membutuhkan waktukurang dari 1/ 100 detik .

Unit VI Set-Set Darah, lmunitas, dan Pembekuan Darah jaringan yang telah dihancurkan. Tetapi pada suatu saat, makrofag selanjutnya juga dapat mencederai sel-selterperas m elalui anyaman trabekula korda clan akhirnya jaringan yang masih hidup.kembali ke sirkulasi melalui dinding endotel sinus venosus.Trabekula pulpa merah dilapisi oleh banyak sekali Pembatasan {\"Walling Off') Efek Peradangan. Salahmakrofag, clan sinus venosus juga dilapisi oleh makrofag.Jalan aliran darah yang khusus melalui korda pulpa merah satu efek pertama dari peradangan adalah pembatasanini sangat berperan pada proses fagositosis debris yang (\"wall off') area yang cedera dari sisa jaringan yang tidaktidak diinginkan di dalam darah, termasuk khususnya sel mengalami radang. Ruang jaringan clan cairan limfatik didarah merah yang abnormal clan yang sudah tua. daerah yang meradang dihalangi oleh bekuan fibrinogen, sehingga untuk sementara waktu hampir tidak ada Peradangan: Peran Neutrofil dan Makrofag cairan yang melintasi ruangan. Proses pembatasan akan menunda penyebaran bakteri atau produk toksik.Peradangan Intensitas proses peradangan biasanya sebandingBila terjadi cedera jaringan, entah karena bakteri, trauma, dengan derajat cedera jaringan. Contohnya, ketikabahan kimia, panas, atau fenomena lainnya, maka stafilokokus yang memasuki jaringan melepaskan banyakjaringan yang cedera itu akan melepaskan berbagai zat sekali toksin yang mematikan sel-sel. Akibatnya, timbulyang menimbulkan perubahan sekunder yang dramatis peradangan dengan cepat-bahkan, jauh lebih cepatdi sekeliling jaringan yang tidak cedera. Keseluruhan daripada kemampuan stafilokokus untuk menggandakankompleks perubahan jaringan ini disebut peradangan diri clan melakukan penyebaran. Jadi, infeksi stafilokokus(inflamasi) . setempat ditandai dengan cepatnya pembentukan dinding pembatas clan pencegahan penyebaran ke seluruh tubuh. Peradangan ditandai oleh (1) vasodilatasi pembuluh Sebaliknya, streptokokus tidak menimbulkan kerusakandarah lokal yang mengakibatkan terjadinya aliran darah jaringan lokal yang hebat. Sehingga, proses pembentukansetempat yang berlebihan; (2) peningkatan permeabilitas dinding pembatas berjalan lamban selama beberapa jam,kapiler, menimbulkan kebocoran banyak sekali cairan ke sementara banyak streptokokus yang berkembang biakdalam ruang interstisial; (3) sering kali terjadi pembekuan clan bermigrasi. Akibatnya, streptokokus sering kali lebihcairan di dalam ruang interstisial yang disebabkan oleh cenderung menyebar ke seluruh tubuh clan menyebabkanpeningkatan sejumlah besar fibrinogen clan protein kematian daripada stafilokokus, walaupun sebenarnyalainnya yang bocor dari kapiler; (4) m igrasi sejumlah stafilokokus jauh lebih merusak jaringan.besar granulosit clan monosit ke dalam jaringan; serta (5)pembengkakan sel jaringan. Beberapa dari sekian banyak Respons Makrofag dan Neutrofil selamaproduk jaringan yang menimbulkan reaksi ini adalah Peradanganhistamin, bradikinin, serotonin, prostaglandin, beberapamacam produk reaksi sistem komplemen (yang dijelaskan Makrofag jaringan sebagai Garis Pertahanandi Bab 34), produk reaksi sistem pembekuan darah, clan Pertama Melawan lnfeksi. Dalam waktu beberapa menitberbagai substansi yang disebut limfokin yang dilepaskan setelah peradangan dimulai, makrofag telah ada di dalamoleh sel T yang tersensitisasi (bagian dari sistem imun; jaringan, berupa histiosit di jaringan subkutan, makrofagjuga dibicarakan di Bab 34). Beberapa dari substansi ini alveolus di paru, mikroglia di otak, atau yang lainnya, clandapat mengaktifkan sistem makrofag dengan kuat, clan segera memulai kerja fagositiknya . Bila diaktifkan olehdalam waktu beberapa jam, makrofag mulai melahap produk infeksi clan peradangan, efek yang mula-mula terjadi adalah pembengkakan setiap sel-sel ini dengan_.......::al'7 -- - Vena cepat. Selanjutnya, banyak makrofag yang sebelumnya terikat kemudian lepas dari pelekatannya clan menjadi.......&1111111111'\":: Arteri mobil, membentuk garis pertama pertahanan tubuh terhadap infeksi selama beberapa jam pertama. JumlahGambar 33-5 Struktur fungsional limpa. (Dimod ifikasi dari Bloom makrofag yang mengalami mobilisasi dini ini sering kaliW , Fawcett DW:A Textbook ofHistology, 1Q'h ed. Ph iladelphi a:W. B. tidak banyak tetapi dapat menyelamatkan jiwa.Saun ders, 1975.) lnvasi Neutrofil ke Daerah . Peradangan sebagai460 Garis Pert ahanan Kedua. Dalam jam pertama setelah peradangan dimulai, sejumlah besar neutrofil dari darah mulai menginvasi daerah yang meradang. Hal ini disebabkan oleh sitokin inflamasi (misalnya TNF, IL-1) dan produk biokimia lainnya yang diproduksi oleh jaringan radang yang akan memicu reaksi berikut. 1. Prociuk tersebut menyebabkan peningkatan penampilan molekul adhesi, seperti selektin dan molekul adhesi intrasel-1 (intracellular adhesion molecule-1

Bab 33 Pertahanan Tubuh terhadap lnfeksi: I. Leukosit, Granulosit, Sistem Monosit-Makrofag, dan lnflamasi [ICAM-1]) pada permukaan sel endotel kapiler dan Peningkatan Akut Jumlah Neutrofil dalam Darah- venula. Molekul adhesi ini bereaksi dengan molekul \"Neutrofilia\". Dalam waktu beberapa jam sesudah integrin komplementer di neutrofil, menyebabkan dimulainya radang akut yang berat, jumlah neutrofil neutrofil menempel di dinding kapiler dan venula di dalam darah kadang-kadang meningkat, sebanyak pada daerah peradangan. Efek ini disebut marginasi empat sampai lima kali lipat-dari jumlah normal (4.000 dan diperlihatkan dalam Gambar 33-2 dan lebih detail sampai 5.000) menjadi 15.000 sampai 25.000 neutrofil pada Gambar 33-6. per mikroliter. Keadaan ini disebut neutrofilia, yang berarti terjadi peningkatan jumlah neutrofil dalam darah.2. Produk ini juga menyebabkan longgarnya pelekatan Neutrofilia disebabkan oleh produk peradangan yang interselular antara sel endotel kapiler dan venula kecil, memasuki aliran darah, kemudian diangkut ke sumsum sehingga terbuka cukup lebar yang memungkinkan tulang, dan di situ bekerja pada neutrofil yang tersimpan neutrofil untuk bergerak lambat melalui proses dalam sumsum untuk menggerakkan neutrofil-neutrofil diapedesis secara langsung dari darah ke dalam ruang- ini ke sirkulasi darah. Hal ini membuat lebih banyak lagi ruang jaringan. neutrofil yang tersedia di area jaringan yang meradang.3. Produk peradangan lain menyebabkan kemotaksis lnvasi Makrofag Kedua ke Jaringan lnflamasi sebagai neutrofil menuju ke arah daerah yang cedera, seperti Garis Pertahanan Ketiga. Bersama dengan invasi yang dijelaskan sebelumnya. neutrofil, monosit dari darah akan memasuki jaringan yang meradang dan membesar menjadi makrofag. Jadi, dalam waktu beberapa jam setelah dimulainya Namun, jumlah monosit dalam sirkulasi darah sedikit:kerusakan jaringan, tempat tersebut akan diisi oleh tempat penyimpanan monosit di sumsum tulang juganeutrofil. Oleh karena neutrofil darah telah berbentuk jauh lebih sedikit daripada neutrofil. Oleh karena itu,sel matang, maka sel-sel tersebut sudah siap untuk pembentukan makrofag di area jaringan yang meradangsegera memulai fungsinya untuk membunuh bakteri dan jauh lebih lambat daripada neutrofil, dan memerlukanmenyingkirkan benda-benda asing.0 0 00 00Adhesi bergulir lkatan tebal Diapedesis Mlgrasl Sel endoteliumJaringan yang mengalami inflamasi 0 () 0 0 Sitokinin •Gambar 33-6 Migrasi neutrofil dari darah ke jaringan yang meradang. Sitokin dan produk biokimia lain dari jaringan radang menyebabkanpeningkatan ekspresi selektin dan Molekul Adhesi lnterselular-1 (ICAM-1) pad a permukaan sel-sel endotel. Molekul adhesi ini berikatandengan reseptor/molekul komplementer di neutrofil, menyebabkannya melekat pada dinding kapiler atau venula. Neutrofil kemudianbermigrasi menembus dinding pembuluh darah melalui diapedesis ke arah daerah jaringan cedera. 461

Unit VI Sel-Sel Darah, lmunitas, dan Pembekuan Darah balik yang kuat yang dimulai dengan peradangan jaringan, kemudian berlanjut membentuk sejumlah besar sel darahwaktu beberapa hari supaya menjadi efektif. Selanjutnya, putih pertahanan yang membantu untuk menghilangkanbahkan setelah menginvasi jaringan yang meradang, penyebab radang.monosit masih merupakan sel belum matang clanmemerlukan waktu 8 jam atau lebih untuk membengkak Pembentukan Puske ukuran yang jauh lebih besar clan membentuk lisosom Bila neutrofil clan makrofagmenelan sejumlah besar bakteridalam jumlah yang sangat banyak; barulah kemudian clan jaringan nekrotik, pada dasarnya semua neutrofil clanmencapai kapasitas penuh sebagai makrofag jaringan sebagian besar makrofag akhirnya akan mati. Sesudahuntuk proses fagositosis. Ternyata setelah beberapa hari beberapa hari, di dalam jaringan yang meradang akansampai beberapa minggu, makrofag akhirnya datang clan terbentuk rongga. Rongga tersebut mengandung berbagaimendominasi sel-sel fagositik di area yang meradang, bagian jaringan nekrotik, neutrofil mati, makrofag mati,karena produksi monosit baru yang sangat meningkat dan cairan jaringan. Campuran seperti ini biasanyadalam sumsum tulang, seperti yang dibahas kemudian. disebut pus. Setelah proses infeksi dapat ditekan, sel-sel mati dan jaringan nekrotik yang terdapat dalam pus secara Seperti yang telah dijelaskan, makrofag dapat bertahap akan mengalami autolisis dalam waktu beberapamemfagositosis jauh lebih banyak bakteri (kira-kira lima hari, clan kemudian produk akhirnya akan diabsorpsi kekali lebih banyak) clan partikel yang jauh lebih besar, dalam jaringan sekitar clan cairan limfe hingga sebagianbahkan termasuk neutrofil itu sendiri clan sej umlah besar tanda kerusakan jaringan hilang.besar jaringan nekrotik, daripada yang dapat dilakukanoleh neutrofil. Makrofag juga berperan penting dalam Eosinofilmemicu pembentukan antibodi, seperti yang dibicarakandi Bab 34. Eosinofil normalnya mencakup sekitar 2 persen dari seluruh leukosit darah. Eosinofil merupakan sel fagosit Peningkatan Produksi Granulosit dan Monosit yang lemah, dan menunjukkan fenomena kemotaksis,oleh Sumsum Tulang sebagai Uni Garis Pertahanan namun bila dibandingkan dengan neutrofil, peranKeempat. Garis pertahanan tubuh yang keempat adalahpeningkatan hebat produksi granulosit clan monosit oleh INFLAMASIsumsum tulang. Hal ini disebabkan oleh perangsangansel-sel progenitor granulositik clan monositik di sumsum. TNF lNamun, ha! tersebut memerlukan waktu 3 sampai 4 hari IL-1sebelum granulosit dan monosit yang baru terbentuk TN Fini mencapai tahap meninggalkan sumsum tulang. Jika GM-CSF IL-1terus-menerus terdapat perangsangan dari jaringan yang G-CSFmeradang, maka sumsum tulang dapat terus-menerus ~memproduksi sel-sel ini dalam jumlah yang banyak sekali M-CSFselama berbulan-bulan clan bahkan bertahun-tahun, Sel eridotelium,kadang-kadang dengan kecepatan produksi 20 sampai 50 ! fi broblas ,kali di atas normal. limfositPengaturan Umpan Batik t erhadap Respons ~Makrofag dan Neutrofil GM-CSFWalaupun terdapat lebih dari dua lusin faktor yang G- CS Fterlibat dalam pengaturan respons makrofag terhadap M-CSFperadangan, lima di antaranya dipercaya memiliki peranyang dominan. Faktor-faktor ini diperlihatkan pada ~Gambar 33-7 clan terdiri atas (1) faktor nekrosis tumor(TNF), (2) interleukin- I (IL-1), (3) faktor perangsang-koloni Sumsum tulanggranulosit-monosit (GM-CSF), (4) faktor perangsang-koloni granulosit (G-CSF), dan (5) faktor perangsang- ~koloni monosit (M-CSF). Faktor-faktor ini dibentuk olehsel makrofag yang teraktivasi di jaringan yang meradang, Granulositdan sebagian kecil dibentuk oleh sel-sel jaringan yang Monosit/makrofagmeradang. Gambar 33-7 Pengaturan produksi granulosit dan monosit- Penyebab peningkatan produksi granulosit clan makrofag oleh sumsum tulang sebagai respons te rhadap berbagaimonosit oleh sumsum tulang ini terutama adalah tiga faktor pertumbuhan yang dilepaskan dan makrofagyang teraktivasifaktor perangsang-koloni, satu di antaranya, GM-CSF, dalam jaringan yang meradang. G-CSF, faktor perangsang-kolonimerangsang produksi granulosit maupun monosit:clan dua granulosit; GM - CSF, fakto r perangsang-koloni granulosit-monosit;lainnya, G-CSF clan M-CSF, berturut-turut merangsang IL- 1, interleukin-1 ; M-CSF, faktor perangsang-koloni monosit; TNF,granulosit clan monosit. Kombinasi antara TNF, IL-1, dan faktor nekrosis tumor.faktor perangsang-koloni merupakan mekanisme umpan462

Bab 33 Pertahanan Tubuh terhadap lnfeksi: I. Leukosit, Granulosit, Sistem Monosit-Makrofag, dan lnflamasieosinofil dalam pertahanan tubuh terhadap tipe infeksi reaksi alergi, yaitu tipe imunoglobulin E (IgE), mempunyai •yang umum masih diragukan. kecenderungan khusus untuk melekat pada sel mast dan basofil. Selanjutnya, bila terdapat antigen yang spesifik Namun, eosinofil sering diproduksi dalam jumlah untuk antibodi IgE tertentu dan kemudian antigen inibesar pada pasien infeksi parasit, dan eosinofil ini bereaksi dengan antibodi, maka akan terjadi pelekatanbermigrasi dalam jumlah besar ke jaringan yang diserang antara antigen dan antibodi yang menyebabkan sel mastoleh infeksi parasit. Walaupun kebanyakan parasit terlalu atau basofil menjadi pecah dan melepaskan sejumlahbesar untuk dapat difagositosis oleh eosinofil atau oleh besar histamin, bradikinin, serotonin, heparin, substansisel fagositik lain, namun eosinofil akan melekatkan anafilaksis yang bereaksi lambat, dan sejumlah enzimdiri pada parasit melalui molekul permukaan khusus, lisosomal. Bahan-bahan ini selanjutnya menyebabkandan melepaskan zat-zat yang dapat membunuh banyak reaksi jaringan dan pembuluh darah setempat yangparasit. Contohnya, salah satu infeksi yang paling banyak menyebabkan banyak atau sebagian besar manifestasitersebar di seluruh dunia adalah skistosomiasis, suatu alergi. Reaksi ini dibicarakan lebih detail di Bab 34.infeksi parasit yang dijumpai pada sepertiga penduduk dibeberapa negara berkembang di Asia, Afrika, dan Amerika LeukopeniaSelatan; parasit ini dapat masuk ke setiap bagian tubuh.Eosinofil melekatkan diri pada parasit bentuk muda dan Keadaan klinis yang dikenal sebagai leukopenia karenamembunuh banyak parasit ini. Eosinofil melakukan ha! sumsum tulang membentuk sangat sedikit sel darah putihini melalui beberapa cara: (1) dengan melepaskan enzim kadang-kadang terjadi. Hal ini menyebabkan tubuh takhidrolitik dari granulanya, yang dimodifikasi lisosom; (2) terlindung terhadap banyak bakteri dan agen-agen yangmungkin juga dengan melepaskan bentuk oksigen yang dapat menyerang jaringan.sangat reaktif yang khususnya bersifat mematikan bagiparasit; dan (3) dengan melepaskan suatu polipeptida Biasanya, tubuh manusia hidup bersimbiosis denganyang sangat larvasidal dari granulanya yang disebut bermacam-macam bakteri, karena seluruh membranprotein dasar utama. mukosa tubuh terus-menerus berhubungan dengan banyak sekali bakteri. Mulut hampir selalu mengandung Di sebagian kecil tempat di dunia, penyakit parasit lain bermacam-macam bakteri spirokheta, pneumokokus,yang menyebabkan eosinofilia adalah trikinosis. Trikinosis dan streptokokus dan bakteri yang sama ini ditemukandisebabkan oleh invasi parasit Trichinella (\"cacing babi\") dalam jumlah yang lebih sedikit di seluruh saluran napas.ke dalam otot, setelah seseorang makan daging babi yang Saluran cerna bagian distal khususnya dipenuhi denganmengandung parasit dan tidak dimasak hingga matang. basil kolon. Selanjutnya, kita dapat selalu menjumpai bakteri di atas permukaan mata, uretra, dan vagina. Setiap Eosinofil juga mempunyai kecenderungan khusus untuk penurunan jumlah sel darah putih dengan segera akanberkumpul di jaringan tempat berlangsungnya reaksi alergi, memungkinkan invasi jaringan sekitar oleh bakteri yangseperti di jaringan peribronkial paru pasien asma dan di memang sudah ada dalam tubuh.kulit setelah mengalami reaksi kulit alergi. Sedikitnya, ha!ini sebagian disebabkan oleh fakta bahwa banyak sel mast Dalam waktu dua hari sesudah sumsum tulang berhentidan basofil yang berperan serta dalam reaksi alergi, seperti memproduksi sel darah putih, di dalam mulut dan kolonyang akan dibicarakan di paragraf berikut. Se! mast dan dapat timbul ulkus, atau orang tersebut dapat mengalamibasofil ini melepaskan faktor kemotaksis eosinofil yang beberapa bentuk infeksi pernapasan yang berat. Bakterimenyebabkan eosinofil bermigrasi ke arah jaringan alergik yang berasal dan ulkus secara cepat menginvasi jaringanyang meradang. Eosinofil diduga mampu mendetoksifikasi sekitar dan darah. Tanpa pengobatan, dalam waktubeberapa zat pencetus peradangan yang dilepaskan oleh kurang dari satu minggu setelah dimulainya leukopeniasel mast dan basofil, dan mungkin juga memfagositosis total akut, dapat terjadi kematian.dan menghancurkan kompleks alergen-antibodi, jadimencegah penyebaran proses peradangan setempat. Radiasi tubuh dengan sinar-x atau sinar gamma, atau setelah terpajan dengan obat-obatan dan bahan kimia Basofil yang mengandung inti benzena atau inti antrasena, kemungkinan besar dapat menimbulkan aplasiaBasofil dalam sirkulasi darah serupa dengan sel mast sumsum tulang. Memang, beberapa obat umum, sepertijaringan yang besar yang terletak tepat di sisi luar banyak kloramfenikol (antibiotik), tiourasil (dipakai untukkapiler dalam tubuh. Se! mast dan basofil melepaskan mengobati tirotoksikosis), dan bahkan berbagai macamheparin ke dalam darah, yaitu suatu bahan yang dapat obat hipnotik barbiturat, dalam keadaan yang sangatmencegah pembekuan darah. jarang dapat menimbutkan leukopenia, hingga membuat keseluruhan rangkaian infeksi pada orang tersebut. Se! mast dan basofil juga melepaskan histamin, dansejumlah kecil bradikinin serta serotonin. Tentu saja, sel Setelah sumsum tulang mengalami kerusakan sedangmast pada jaringan radang terutama melepaskan bahan- akibat penyinaran, masih ada beberapa sel punca,bahan ini ketika terjadi peradangan. mieloblas, dan hemositoblas yang tidak rusak dalam sumsum dan mampu melakukan regenerasi sumsum Se! mast dan basofil berperan penting pada beberapa tulang, asalkan tersedia waktu yang cukup. Pasien diterapitipe reaksi alergi, karena tipe antibodi yang menyebabkan 463

Unit VI Sel-Sel Darah, lmunitas, dan Pembekuan Darah sumsum tulang atau nodus limfe. Efek umum leukemia adalah timbulnya infeksi, anemia berat, dan kecenderungandengan transfusi yang tepat, ditambah antibiotik dan untuk berdarah karena terjadi trombositopeniaobat-obat lainnya untuk menanggulangi infeksi, biasanya (kekurangan trombosit) . Berbagai pengaruh ini terutamaterbentuk sumsum tulang baru yang cukup dalam diakibatkan oleh penggantian sel normal di sumsum tulangwaktu beberapa minggu sampai beberapa bulan supaya dan sel limfoid oleh sel leukemik yang tidak berfungsi.konsentrasi sel-sel darah dapat kembali normal. Akhirnya, pengaruh leukemia yang penting pada tubuh Leukemia adalah penggunaan bahan metabolik yang berlebihan oleh sel kanker yang sedang tumbuh. Jaringan leukemikProduksi sel darah putih yang tidak terkontrol disebabkan memproduksi kembali sel-sel baru dengan begitu cepat,oleh mutasi yang bersifat kanker pada sel mielogen atau sel sehingga timbul kebutuhan makanan yang besar sekalilimfogen. Hal ini menyebabkan leukemia, yang biasanya dari cadangan tubuh, khususnya asam amino dan vitamin.ditandai dengan jumlah sel darah putih abnormal yang Akibatnya, energi pasien menjadi sangat berkurang, dansangat meningkat dalam sirkulasi darah. penggunaan asam amino yang berlebihan khususnya menyebabkan jaringan protein tubuh yang normal Tipe Leukemia. Leukemia . dibagi menjadi dua tipe mengalami kemunduran yang cepat. Jadi, saat jaringanumum: leukemia limfositik dan leukemia mielogenosa. leukemik tumbuh, jaringan lain akan melemah. SetelahLeukemia limfositik disebabkan oleh produksi sel limfoid mengalami kelaparan metabolik yang berkepanjangan,yang bersifat kanker, biasanya dimulai di nodus limfe atau ha! ini saja sudah cukup untuk menyebabkan kematian.jaringan limfositik lain dan menyebar ke daerah tubuhlainnya. Tipe leukemia yang kedua, leukemia mielogenosa, Daftar Pustakadimulai dengan produksi sel mielogenosa muda yangbersifat kanker di sumsum tulang dan kemudian menyebar Alexander JS, Granger DN: Lymphocyte trafficking mediated byke seluruh tubuh, sehingga sel darah putih diproduksi di vascular adhesion protein- 1: implications for immune targeting andbanyak organ ekstramedular-terutama di nodus limfe, cardiovascular disease, Circ Res 86: 1190, 2000.limpa, dan hati. Blander JM, Medzhitov R: Regulation of phagosome maturation by signals Pada leukemia mielogenosa, kadang-kadang from toll-like receptors, Science 304:1014, 2004.proses yang bersifat kanker itu memproduksi sel yangberdiferensiasi sebagian, menghasilkan apa yang disebut Bromley SK, Mempel TR, Luster AD: Orchestrating the orchestrators:dengan leukemia neutrofilik, leukemia eosinofilik, chemokines in control of T cell traffic, Nat lmmunol 9:970, 2008.leukemia basofilik, atau leukemia monositik. Namun, yanglebih sering terjadi ialah sel leukemia dengan bentuk yang Ferrajoli A, O'Brien SM: Treatment of chronic lymphocytic leukemia, Seminaneh dan tidak berdiferensiasi serta tidak identik dengan Onco/ 31(Suppl 4):60, 2004.sel darah putih yang normal apa pun. Biasanya bila selsemakin tidak berdiferensiasi, maka leukemia yang terjadi Huynh KK, Kay JG, Stow JL, et al: Fusion, fission, and secretion duringsemakin akut, dan jika tidak diobati sering menyebabkan phagocytosis, Physiology (Bethesda) 22:366, 2007.kematian dalam waktu beberapa bulan. Pada beberapa selyang lebih berdiferensiasi, prosesnya dapat berlangsung Johnson LA, Jackson DG: Cell traffic and the lymphatic endothelium, Ann Nkronis, kadang-kadang begitu lambatnya sampai lebih YAcad Sci 1131:119, 2008.dari 10 hingga 20 tahun. Se! leukemia, khususnya sel yangsangat tidak berdiferensiasi, biasanya tidak berfungsi Kinchen JM, Ravichandran KS: Phagosome maturation: going through thememberikan perlindungan normal terhadap infeksi. acid test, Nat Rev /110/ Cell Bio/ 9:781, 2008.Pengaruh Leukemia pada Tubuh Kunkel EJ, Butcher EC: Plasma-cell homing, Nat Rev lmmuno/ 3:822, 2003. Kvietys PR, Sandig M: Neutrophil diapedesis: paracellular or transcellular?Efek pertama leukemia adalah pertumbuhan metastatiksel leukemik di tempat yang abnormal dalam tubuh. Se! News Physiol Sci 16:15, 2001 .leukemik dari sumsum tulang dapat berkembang biak Medzhitov R: Origin and physiological roles oi inflammation, Naturesedemikian hebatnya sehingga dapat menginvasi tulang disekitarnya, menimbulkan rasa nyeri dan, pada akhirnya, 24:454, 428, 2008.tulang cenderung mudah fraktur. Ossovskaya VS, Bunnett NW: Protease-activated receptors: contribution to Hampir semua sel leukemia akan menyebar ke limpa, physiology and disease, Physiol Rev 84:579, 2004.nodus limfe, hati, dan daerah pembuluh darah lainnya, Pui CH , Reiling MV, Downing JR: Acute lymphoblastic leukemia, N Engl jtanpa menghiraukan apakah leukemia itu berasal dari fl1ed 350:1535, 2004. Ricardo SD, van Goor H, Eddy AA: Macrophage diversity in renal injury and repair,} Clin Invest 118:3522, 2008. Sigmundsdottir H, Butcher EC: Environmental cues, dendritic cells and the programming of tissue-selective lymphocyte trafficking, Nat lmmunol 9:981, 2008. Smith KA, Griffin JD: Following the cytokine signaling pathway to leukemogenesis: a chronology,} Clin Invest 118:3564, 2008. Viola A, Luster AD: Chemokines and their receptors: drug targets in immunity and inflammation, Annu Rev Pharmacol Toxicol 48:171 , 2008. Werner S, Grose R: Regulation of wound healing by growth factors and cytokines, Physiol Rev 83:835, 2003. Zullig S, Hengartner MO: Cell biology: tickling macrophages, a serious business, Science 304:1123, 2004.464

BAB 34Pertahanan Tubuh terhadap Infeksi: II. Imunitas dan Imunitas Bawaan Alergi Alih Bahasa: dr. Tomi Hardjatno Editor: drg. Antonia TanzilTubuh manusia mempunyai kemampuan untuk melawan menyerang manusia, seperti poliomielitis, parotitis,hampir semua jenis organisme atau toksin yang cenderung kolera, campak, dan sifilis, yang menimbulkan kerusakanmerusak jaringan dari organ tubuh. Kemampuan ini atau bahkan kematian bagi manusia.disebut imunitas. Sebagian besar imunitas merupakanimunitas didapat yang tidak timbul sampai tubuh pertama lmunitas Didapat (Adaptif)kali diserang oleh bakteri, virus, atau toksin, sering kalimembutuhkan waktu berminggu-minggu atau berbulan- Selain imunitas bawaan yang bersifat umum, tubuhbulan untuk membentuk imunitas ini. Ada suatu imunitas manusia juga mampu membentuk imunitas spesifikjenis lain yang merupakan akibat dari proses umum, dan yang sangat kuat untuk melawan agen penyerang yangbukan dari proses yang ditujukan untuk suatu organisme mematikan, seperti bakteri, virus, toksin, dan bahkanpenyebab penyakit tertentu. Imunitas ini disebut imunitas jaringan asing yang berasal dari hewan lain. Imunitasbawaan, yang meliputi: semacam ini disebut imunitas didapat atau imunitas adaptif. Imunitas didapat dihasilkan oleh sistem imun1. Proses fagositosis bakteri dan organisme lainnya oleh khusus yang membentuk antibodi dan/atau mengaktifkan sel darah putih dan sel pada sistem makrofag jaringan, limfosit yang mampu menyerang dan menghancurkan seperti yang dijelaskan pada Bab 33. organisme spesifik atau toksin. Dalam bab ini akan dibahas mengenai mekanisme imunitas didapat dan beberapa2. Penghancuran organisme yang tertelan ke dalam saluran reaksi terkait, terutama alergi. cerna oleh asam lambung dan enzim pencernaan. Imunitas didapat sering kali mampu memberikan3. Daya tahan kulit terhadap invasi organisme. perlindungan yang kuat. Contohnya, imunitas didapat mampu melindungi tubuh dari efek toksin tertentu,4. Adanya senyawa kimia tertentu dalam darah yang seperti toksin botulinum yang bersifat paralitik atau toksin melekat pada organisme asing atau toksin dan tetanus yang menimbulkan kejang, dalam dosis sebanyak kemudian menghancurkannya. Beberapa senyawa 100.000 kali jumlah yang dapat menimbulkan kematian tersebut adalah (1) lisozim, suatu polisakarida mukolitik bila tidak ada imunitas. Ini merupakan alasan mengapa yang menyerang bakteri dan membuatnya larut; suatu proses yang dikenal sebagai imunisasi sangat penting (2) polipeptida dasar, yang bereaksi dengan bakteri dalam melindungi manusia terhadap penyakit dan toksin, gram-positif tertentu dan membuatnya menjadi tidak seperti yang akan dibicarakan di bab ini. aktif; (3) kompleks komplemen yang akan dibicarakan kemudian, merupakan suatu sistem yang terdiri atas Tipe-Tipe Dasar lmunitas Didapat-Diperantarai kurang lebih 20 protein, yang dapat diaktifkan melalui Humoral dan Selular berbagai macam cara untuk menghancurkan bakteri; dan (4) limfosit pembunuh alami (natural killer Dalam tubuh dapat dijumpai dua tipe dasar imunitas lymphocyte) yang dapat mengenali dan menghancurkan didapat yang berhubungan erat satu sama lain. Pada tipe sel-sel asing, sel tumor, dan bahkan beberapa sel yang pertama, tubuh membentuk antibodi yang bersirkulasi, terinfeksi. yaitu molekul globulin dalam plasma darah yang mampu menyerang agen yang masuk ke dalam tubuh. Tipe Imunitas bawaan ini membuat tubuh manusia tahan imunitas ini disebut imunitas humoral atau imunitas sel-Bterhadap penyakit seperti beberapa infeksi virus paralitik (karena limfosit B memproduksi antibodi). Sementara itu,pada hewan, kolera pada babi, pes pada lembu, dan tipe yang kedua diperoleh melalui pembentukan limfositdistemper-penyakit virus yang banyak menyebabkan T teraktivasi dalam jumlah besar yang secara khususkematian pada anjing yang menderita penyakit ini.Sebaliknya, banyak binatang tingkat rendah yang tahanatau bahkan kebal terhadap banyak penyakit yang 465

Unit VI Se/-Sel darah, lmunitas, dan Pembekuan Darah antigen yang masuk melalui saluran pernapasan bagian atas. Jaringan limfoid di nodus limfe terpajan dengandirancang untuk menghancurkan benda asing. Jenis antigen yang menginvasi jaringan perifer tubuh. Dan,imunitas ini disebut imunitas yang diperantarai sel atau akhirnya, jaringan limfoid di limpa, timus, dan sumsumimunitas sel T (karena limfosit yang teraktivasi merupakan tulang berperan penting khususnya dalam menahan agenlimfosit T). Kita akan segera melihat bahwa antibodi dan antigenik yang berhasil mencapai sirkulasi darah.limfosit yang teraktivasi dibentuk dalam jaringan limfoidtubuh. Pertama-tama, mari kita membahas tentang Dua Macam LimfosityangMenimbulkan lmunitasyangdimulainya proses imunitas yang dipicu oleh antigen. \"Diperantarai Sel\" dan lmunitas \"Humoral\"-Limfosit T dan B. Walaupun sebagian besar limfosit dalam jaringanKedua Tipe lmunitas Didapat Dicetuskan oleh limfoid normal tampak serupa di bawah mikroskop,Antigen tetapi sel-sel tersebut secara jelas dapat dibedakan dalam dua kelompok besar. Kelompok pertama, yaitu limfositOleh karena imunitas yang didapat ini tidak akan T, bertanggung jawab dalam pembentukan limfositterbentuk sampai ada invasi oleh organisme asing atau teraktivasi yang dapat membentuk imunitas \"diperantaraitoksin, maka jelaslah bahwa tubuh harus mempunyai sel'; dan kelompok lain, yaitu limfosit B, bertanggung jawabsuatu mekanisme tertentu untuk mengenali invasi ini. dalam pembentukan antibodi yang memberikan imunitasSetiap toksin atau setiap jenis organisme hampir selalu humoral.mengandung satu atau lebih senyawa kimia spesifik yangmembuatnya berbeda dengan seluruh senyawa lainnya. Pada masa embrio, kedua macam limfosit ini berasalPada umumnya, senyawa tersebut adalah protein atau dari sel punca hematopoietik pluripoten yang membentukpolisakarida besar, dan senyawa inilah yang memicu sel progenitor limfoid umum sebagai salah satu hasilimunitas didapat. Bahan-bahan ini disebut antigen diferensiasi sel terpenting. Hampir semua limfosit yang(antibody generations). terbentuk akhirnya berada dalam jaringan limfoid, namun sebelum sampai, limfosit berdiferensiasi lebih lanjut atau Agar suatu bahan dapat bersifat antigenik, biasanya \"diolah lebih <lulu\" dengan cara berikut.harus mempunyai berat molekul yang besar, 8.000 ataulebih. Selanjutnya, proses pembentukan sifat antigenik Sel-sel progenitor limfoid yang dipersiapkan untukbiasanya bergantung pada pengulangan kelompok membentuk limfosit T teraktivasi, mula-mula bermigrasimolekular secara reguler, yang disebut epitop pada ke kelenjar timus dan diolah lebih <lulu di sana, sehinggapermukaan molekul besar. Hal ini juga menjelaskan limfosit tersebut disebut limfosit \"T\" untuk menunjukkanmengapa protein dan polisakarida besar hampir selalu peranan kelenjar timus . Limfosit ini bertanggung jawabbersifat antigenik, karena keduanya mempunyai sifat untuk membentuk imunitas yang diperantarai sel.stereokimia tersebut. Kelompok limfosit yang lain-limfosit B yangLimfosit Berperan dalam Pembentukan lmunitas dipersiapkan untuk membentuk antibodi-mula-mulaDidapat diolah lebih <lulu di hati selama masa pertengahan kehidupan janin, kemudian diolah di sumsum tulangImunitas didapat merupakan produk limfosit tubuh. pada masa akhir janin dan sesudah lahir. Kelompok selOrang-orang yang memiliki cacat genetik berupa ini mula-mula ditemukan pada burung, yang mempunyaikekurangan limfosit atau yang limfositnya telah rusak organ pengolahan khusus yaitu bursa Fabricius. Olehakibat radiasi atau bahan kimia, tidak dapat membentuk karena alasan tersebut, limfosit ini disebut limfosit \"B'; danimunitas didapat. Dalam waktu beberapa hari setelah bertanggung jawab untuk imunitas humoral. Gambar 34-1lahir, pasien seperti ini meninggal akibat infeksi bakteri memperlihatkan kedua sistem limfosit, berturut-turutyang ganas kecuali bila diobati dengan tindakan yang untuk pembentukan (1) limfosit T teraktivasi dan (2)hebat. Oleh karena itu, jelaslah bahwa limfosit sangat antibodi.penting untuk kelangsungan hidup manusia. Pengolahan Pendahuluan terhadap Limfosit T dan B Limfosit paling banyak ditemukan dalam nodus limfe,namun dapat juga dijumpai dalam jaringan limfoid Walaupun semua limfosit tubuh berasal dari sel puncakhusus, seperti limpa, daerah submukosa saluran cerna, yang membentuk limfosit di masa embrio, sel punca initimus, dan sumsum tulang. Jaringan limfoid tersebar di sendiri tidak mampu membentuk limfosit T teraktivasilokasi-lokasi yang sangat menguntungkan di dalam tubuh atau antibodi secara langsung. Sebelum dapat melakukanuntuk menahan invasi organisme atau toksin sebelum hal itu, sel punca tersebut harus berdiferensiasi lebihdapat menyebar lebih luas. lanjut di tempat pengolahan yang tepat sebagai berikut. Pada kebanyakan kasus, mula-mula agen yang Limfosit T Diolah Lebih Oulu di Kelenjarmenginvasi akan masuk ke dalam cairan jaringan dan Timus. Limfosit T, setelah pembentukannya di sumsumkemudian dibawa melalui pembuluh limfe ke nodus limfe tulang, mula-mula bermigrasi ke kelenjar timus. Di sini,atau jaringan limfoid yang lain. Contohnya, jaringan limfosit T membelah secara cepat dan pada waktu yanglimfoid di dinding saluran cerna akan terpajan secara bersamaan membentuk keanekaragaman yang ekstremlangsung dengan antigen yang masuk melalui usus.Jaringan limfoid di tenggorokan dan faring (tonsil danadenoid) terletak pada tempat yang tepat untuk menahan466

Bab 34 Pertahanan Tubuh terhadap lnfeksi: II. lmunitas dan lmunitas Bawaan Alergi lmunitas yang diperantarai sel Selpuncahemopoietik lmunitas humoralGamb~r 34- 1 Pembe~tukan antib?di dan limfosit ya ng tersensitisasi oleh nod us limfe sebagai respons terhadap antigen. Gambar ini jugamenunjukkan sumber l1mfos1t dan t1mus (T) dan l1mfosit bursa (8) yang secara berturut-turut berperan dalam proses imun yang di perantara isel dan proses imun humoral.untuk bereaksi melawan berbagai antigen spesifik. bertanggung jawab untuk penolakan terhadap organArtinya, tiap satu limfosit di kelenjar timus membentuk yang ditransplantasikan, seperti jantung dan ginjal, makareaktivitas yang spesifik untuk melawan satu antigen. kita dapat mentransplansi organ dengan sedikit sekaliKemudian limfosit berikutnya membentuk spesifisitas kemungkinan penolakan jika timus pada seekor hewanterhadap antigen yang lain. Hal ini terus berlangsung diangkat sebelum lahir (tetapi masih dalam masa yangsampai terdapat ribuan jenis limfosit timus dengan memungkinkan).reaktivitas spesifik untuk melawan ribuan jenis antigen.Berbagai tipe limfosit T yang telah diproses ini sekarang Limfosit B Diolah Lebih Oulu di Hati dan Sumsummeninggalkan timus clan menyebar ke seluruh tubuh Tulang. Pengolahan limfosit B yang detail lebih sedikitmelalui darah untuk mengisi jaringan limfoid di setiap diketahui daripada proses pengolahan limfosit T. Padatempat. manusia, limfosit B diketahui diolah lebih dulu di hati selama periode pertengahan kehidupan janin, dan di Timus juga memastikan bahwa setiap limfosit T yang sumsum tulang selama masa akhir kehidupan janin danmeninggalkan timus tidak akan bereaksi terhadap protein setelah lahir.atau antigen lain yang berasal dari jaringan tubuh sendiri;kalau tidak, limfosit T akan bersifat mematikan bagi Limfosit B berbeda dengan limfosit T dalam duajaringan tubuh dalam waktu beberapa hari saja. Timus ha!: Pertama, pada limfosit T seluruh sel membentukmenyeleksi limfosit T yang akan dilepaskan, yaitu mula- reaktivitas terhadap antigen, limfosit B secara aktifmula dengan cara mencampurkan limfosit dengan semua menyekresi antibodi yang merupakan bahan reaktif. Bahan\"antigen-sendiri\" yang spesifik yang berasal dari jaringan ini berupa molekul protein besar yang mampu berikatantubuh sendiri. Jika limfosit T bereaksi, maka limfosit ini dengan bahan antigenik dan menghancurkannya,akan dihancurkan clan difagositosis, tetapi yang tidak yang akan dijelaskan di bagian lain di bab ini dan dibereaksi akan dilepaskan, inilah yang terjadi pada 90 Bab 33. Kedua, limfosit B bahkan memiliki lebih banyakpersen sel. Jadi, yang akhirnya dilepaskan hanyalah sel- keanekaragaman daripada limfosit T, jadi membentuksel yang bersifat nonreaktif terhadap antigen tubuhnya banyak sekali sampai berjuta-juta antibodi tipe limfosit Bsendiri-limfosit hanya bereaksi terhadap antigen dari dengan berbagai reaktivitas yang spesifik. Setelah diolahsumber di luar tubuh, seperti dari bakteri, toksin, atau lebih dulu, limfosit B, seperti juga limfosit T, bermigrasibahkan jaringan yang ditransplantasikan dari orang lain. ke jaringan limfoid di seluruh tubuh, tempat limfosit B tersebut menempati daerah yang berdekatan dengan Sebagian besar proses pengolahan limfosit T dalam limfosit-T tetapi sedikit lebih jauh.timus berlangsung beberapa saat sebelum bayi lahir danselama beberapa bulan setelah lahir. Sesudah melewati Limfosit T dan Antibodi Limfosit B Bereaksi secaraperiode ini, bila dilakukan pengangkatan kelenjar timus Sangat Spesifik terhadap Antigen Spesifik-Peranmaka akan menurunkan (tetapi tidak menghilangkan) Klon Limfositsistem imun limfosit T. Namun, pengangkatan kelenjartimus beberapa bulan sebelum lahir dapat mencegah Bila antigen spesifik melakukan kontak dengan limfosit Tpembentukan semua imunitas yang diperantarai dan B di dalam jaringan limfoid, maka limfosit T tertentusel. Oleh karena tipe imunitas selular ini terutama menjadi teraktivasi untuk membentuk sel T teraktivasi, 467

Unit VI Set-Se/ darah, lmunitas, dan Pembekuan Darah Sel 8 yang berkembang (sumsum tulang)clan limfosit B tertentu menjadi teraktivasi untukmembentuk antibodi. Se! T yang teraktivasi clan antibodi Sel-sel 8 yang / tI ' \"'ini kemudian bereaksi dengan sangat spesifik terhadap berbeda (klon)antigen tipe tertentu yang mencetuskan pembentukansel imun tadi. Mekanisme spesifisitas ini adalah sebagai t1 •Antigen mengikat ke sel Antigenberikut. 8 2 spesifik jutaan Tipe Limfosit yang Spesifik Disimpan dalam Proliferasi danjaringan Limfoid. Terdapat berjuta-juta jenis calon diferensiasilimfosit B clan limfosit T yang disimpan dalam jaringan Limfosit 8 2limfe. Sel-sel ini mampu membentuk antibodi atau sel Tyang sangat spesifik. Masing-masing limfosit ini hanya Gambar 34-2 Suatu antigen hanya mengaktivasi limfosit yangmampu membentuk satu jenis antibodi atau satu jenis memiliki reseptor permukaan sel yang komplementer (melengkapi)sel T dengan satu macam spesifisitas. Begitu limfosit dan mengenali suatu antigen spesifik. Terdapat jutaan klon yangyang ·spesifik diaktifkan oleh antigennya, maka ia akan berbeda dari limfosit {Tampak sebagai 87, 82, dan B3). Ketika klonberkembang biak dengan cepat clan membentuk banyak limfosit (sebagai contoh 82) diaktivasi oleh antigennya, maka akansekali limfosit turunan (Gambar 34-2) Bila limfosit bereproduksi membentuk sejumlah besar limfosit duplikat yangitu adalah limfosit B, maka keturunannya kemudian kemudian menyekresi antibodi.akan menyekresikan antibodi spesifik yang kemudianbersirkulasi ke seluruh tubuh. Bila limfosit tersebut adalah sel T clan sel B yang sangat spesifik, yang memenuhi clanlimfosit T, maka keturunannya adalah sel T spesifik yang menyebar ke jaringan limfoid.tersensitisasi yang akan dilepaskan ke dalam cairan limfeclan diangkut ke dalam darah, kemudian disirkulasikan Mekanisme untuk Mengaktifkan Suatu Klan Limfositke seluruh cairan jaringan clan kembali lagi ke dalamlimfe, kadang-kadang sirkulasi yang terus-menerus dalam Setiap klon limfosit hanya responsif terhadap satu tipesirkuit ini terjadi selama berbulan-bulan atau bertahun- antigen (atau terhadap beberapa antigen serupa yang sifattahun. stereokimianya hampir sama). Alasan terjadinya hal ini adalah sebagai berikut: Pada limfosit B, masing-masing Semua jenis limfosit berbeda yang mampu membentuk mempunyai kira-kira 100.000 molekul antibodi padasatu antibodi spesifik atau sel T disebut klon limfosit. permukaan membran selnya yang akan bereaksi sangatLimfosit pada setiap klon bersifat sama clan berasal dari spesifik dengan satu macam antigen spesifik saja. Jadi, bilasatu atau beberapa limfosit tipe spesifik awal. ada antigen yang cocok, maka antigen ini segera melekat dengan antibodi di membran sel; keadaan ini menimbulkanAsal-Usul Banyak Klon Limfosit proses aktivasi, yang akan kita bicarakan lebih detail kemudian. Pada limfosit T, di permukaan membran selnyaHanya ada beberapa ratus sampai beberapa ribu penyandi terdapat molekul yang sangat mirip dengan antibodi, yanggen untuk jutaan jenis antibodi clan limfosit T. Pada disebut protein reseptor permukaan (atau penanda selmulanya, memang masih merupakan suatu misteri 1), clan ternyata protein ini juga bersifat sangat spesifikbagaimana mungkin dengan jumlah gen yang hanya terhadap satu antigen spesifik yang mengaktifkannya.sedikit dapat menyandi berjuta-juta sifat spesifik padamolekul antibodi atau sel T yang dapat dihasilkan olehjaringan limfoid, khususnya bila kita berpikir bahwa satugen biasanya hanya berguna untuk pembentukan setiaptipe protein yang berbeda. Misteri ini sekarang telahterpecahkan. Seluruh gen yang membentuk setiap jenis sel T atausel B tidak pemah ada di dalam sel punca asal tempatsel imun fungsional terbentuk. Melainkan, yang adahanyalah \"segmen gen\"-sebenarnya, terdiri atas beratus-ratus segmen-tetapi bukan gen-gen utuh. Selama prosespengolahan sel limfosit T clan B, segmen-segmen gen inimenjadi tercampur satu sama lain dalam kombinasi acak,clan dengan cara ini akhirnya membentuk gen-gen utuh. Oleh karena jenis segmen gen ada beberapa ratus, makaterdapat jutaan kombinasi segmen yang dapat tersusundalam sel tunggal, sehingga kita dapat mengerti mengapadapat terjadi jutaan jenis gen sel yang berbeda-beda. Padasetiap limfosit T atau limfosit B fungsional yang akhirnyaterbentuk, sandi struktur gen yang ada hanya untuk satuspesifisitas antigen. Sel-sel matang ini kemudian menjadi468

Bab 34 Pertahanan Tubuh t erh adap lnfeksi: II. lm unitas dan lmun itas Bawaan AlergiDengan demikian antigen merangsang hanya sel-sel yang antibocli clisekresikan ke dalam cairan limfe clan diangkutmemiliki reseptor komplemen terhadap antigennya clan ke sirkulasi clarah. Proses ini berlanjut terus selamasudah berkomitmen untuk berespons terhadapnya. beberapa hari atau beberapa minggu sampai sel plasma akhirnya kelelahan clan mati.Peran Makrofag dalam Proses Aktivasi. Dalamjaringan limfoid, selain limfosit juga terdapat berjuta- Pembentukan Sel \"Memori\"-Perbedaan antarajuta makrofag. Makrofag melapisi sinusoid-sinusoid·pada Respons Primer dan Respons Sekunder. Beberapanodus limfe, limpa, clan jaringan limfoid lain, clan makrofag limfoblas yang terbentuk oleh pengaktifan klon limfositI ini terletak bersebelahan dengan banyak limfosit dalam B, ticlak berlanj ut membentuk sel plasma, melainkan nodus limfe. Kebanyakan organisme yang menginvasi membentuk sel limfosit B baru clalam jumlah yang cukup mula-mula difagositosis clan sebagian akan dicerna oleh clan serupa clengan klon asal. Dengan kata lain, populasimakrofag, kemudian produk antigeniknya dilepaskan ke sel-B dari klon yang teraktivasi secara spesifik menjaclidalam sitosol makrofag. Makrofag kemudian mentransfer sangat meningkat. Limfosit B baru tersebut clitambahkanantigen-antigen tersebut secara langsung ke limfosit ke limfosit asal pacla klon yang sama. Limfosit B yang barudengan cara kontak sel-ke-sel, sehingga menimbulkan ini juga bersirkulasi ke seluruh tubuh untuk mencliamiaktivasi klon limfositik yang spesifik. Selain itu, makrofag seluruh jaringan limfoid: tetapi secara imunologis, limfositjuga menyekresikan zat pengaktivasi khusus interleukin-I B tetap clalam keaclaan clorman sampai cliaktifkan lagi olehyang meningkatkan pertumbuhan clan reproduksi limfosit sejumlah antigen baru yang sama. Limfosit ini clisebut selspesifik. memori. Pajanan berikutnya oleh antigen yang sama akan menimbulkan respons antibocli untuk keclua kalinya yangPeran Sel T dalam Mengaktifkan Limfosit jauh lebih cepat clan jauh lebih kuat, karena terclapat lebihB. Kebanyakan antigen mengaktifkan limfosit T clan banyak sel memori claripacla yang clibentuk hanya oleh sellimfosit B pada saat yang bersamaan. Beberapa sel T yang limfosit B asal yang spesifik.terbentuk, disebut sel pembantu (helper celfj, kemudian Gambar 34-3 menunjukkan perbeclaan antara responsmenyekresikan bahan khusus (yang secara keseluruhan primer untuk pembentukan antibocli yang terjadi pacladisebut limfokin) yang mengaktifkan limfosit B spesifik. saat pajanan pertama oleh suatu antigen spesifik clanSesungguhnya, tanpa bantuan sel T pembantu ini, jumlah respons sekuncler yang terjacli setelah pajanan kedua olehantibodi yang dibentuk oleh limfosit B biasanya sedikit. antigen yang sama. Perhatikan timbulnya penunclaanKita membicarakan hubungan kerjasama antara sel T respons primer selama satu minggu, potensinya yangpembantu clan sel B ini sesudah kita membahas mengenai lemah, clan masa hiclupnya yang singkat. Sebaliknya,mekanisme sistem imunitas sel T. respons sekuncler, timbul clengan cepat setelah terpajan clengan antigen (sering kali clalam waktu beberapa jam),Sifat-Sifat Khusus Sistem Limfosit B-lmunitas bersifat jauh lebih kuat, clan membentuk antibocli selamaHumoral dan Antibodi berbulan-bulan, ketimbang hanya beberapa minggu saja. Pembentukan Antibodi oleh Sel Plasma. Sebelum Peningkatan potensi clan masa kerja respons sekuncler initerpajan dengan antigen yang spesifik, klon limfosit Btetap dapat menjelaskan mengapa imunisasi biasanya clilakukandalam keadaan tidak aktif (dorman) di dalam jaringan dengan menyuntikkan antigen dalam dosis multipel clanlimfoid. Bila ada antigen asing yang masuk, makrofag clengan periocle antara penyuntikan selama beberapadalam jaringan limfoid akan memfagositosis antigen clan minggu atau beberapa bulan.kemudian membawanya ke limfosit B di dekatnya. Selainitu, antigen tersebut juga dapat dibawa ke sel T pada saatyang bersamaan, clan terbentuk sel T pembantu yangteraktivasi. Se! pembantu ini juga berperan dalam aktivasi 100hebat limfosit B, yang akan kita bicarakan secara lebihlengkap nanti. Respons sekunderLimfosit B yang bersifat spesifik terhadap antigensegera membesar clan tampak seperti gambaran limfoblas. . . ResponsBeberapa limfoblas berdiferensiasi lebih lanjut untuk lnieks1 primermembentuk plasmablas, yang merupakan prekursor antige nsel plasma. Dalam plasmablas ini, sitoplasma meluas pertamaclan retikulum endoplasma kasar akan berproliferasidengan cepat. Sel-sel ini kemudian mulai membelahdengan kecepatan satu kali setiap 10 jam, sampai sekitarsembilan pembelahan, sehingga dari satu plasmablas 0 10 20 30 60 70 80 90 100dapat terbentuk kira-kira 500 sel dalam waktu 4 hari. Se! Waktu (hari)plasma yang matang kemudian menghasilkan antibodigamma globulin dengan kecepatan tinggi-kira-kira 2.000 Gambar 34- 3 Perjalana n respons antibodi dalam sirkulasi darahmolekul per cletik untuk setiap sel plasma. Kemudian, terhadap penyuntikan primer antigen dan penyuntikan seku nder beberapa minggu ke mudian. 469

Unit VI Se/-Se/ darah, lmunitas, dan Pembekuan Darah berubah dari kedua rantai ringan dan berat. Susunan asam amino ini memiliki bentuk sterik yang berbeda untukSifat Antibodi setiap spesifisitas antigen, sehingga bila suatu antigen melakukan kontak dengan bagian ini, maka berbagaiAntibodi merupakan gamma globulin yang disebut kelompok prostetik antigen tersebut seperti sebuahimunoglobulin (disingkat sebagai lg), dan berat molekulnya bayangan cermin dengan asam amino yang terdapatantara 160.000 dan 970.000. lmunoglobulin biasanya dalam antibodi, sehingga terjadilah ikatan yang cepat danmencakup sekitar 20 persen dari seluruh protein plasma. kuat antara antibodi dan antigen. Bila antibodi bersifat sangat spesifik, maka akan ada banyak tempat ikatan yang Semua imunoglobulin terdiri atas kombinasi rantai dapat membuat pasangan antibodi-antigen itu sangatpolipeptida ringan dan berat. Sebagian besar merupakan kuat terikat satu sama lain, yaitu dengan cara (1) ikatankombinasi 2 rantai berat dan 2 rantai ringan, seperti hidrofobik, (2) ikatan hidrogen, (3) daya tarik ionik, danyang terlihat pada Gambar 34-4. Meskipun begitu, ada (4) kekuatan van der Waals. Ikatan ini juga mematuhibeberapa imunoglobulin yang mempunyai kombinasi hukum kerja massa termodinamik.sampai 10 rantai berat dan 10 rantai ringan, yangmenghasilkan imunoglobulin dengan berat molekul besar. _ Konsentrasi ikatan antibodi-antigenTernyata dalam semua imunoglobulin, tiap rantai berat Ka -terletak sejajar dengan satu rantai ringan pada salah satuujungnya, sehingga membentuk satu pasang berat-ringan, Konsentrasi antibodi x Konsentrasi antigenserta selalu terdapat sedikitnya 2 pasang dan sebanyak-banyaknya 10 pasang semacam ini dalam setiap molekul K, disebut konstanta afinitas dan merupakan ukuranimunoglobulin. yang menunjukkan seberapa kuat ikatan antara antibodi dengan antigen. Gambar 34-4 memperlihatkan bagian ujung dari setiaprantai berat dan rantai ringan, yang disebut bagian yang Perhatikan, khususnya pada Gambar 34-4, bahwa di situdapat berubah (bagian variabe{); dan sisa dari masing- terdapat dua tempat yang dapat berubah pada antibodi,masing rantai disebut bagian yang tetap (bagian konstan). untuk tempat melekatnya antigen, yang membuatBagian variabel berbeda-beda untuk setiap spesifisitas antibodi jenis ini bersifat bivalen. Sebagian kecil antibodi,antibodi, dan bagian inilah yang secara khusus melekat yang terdiri atas kombinasi sampai 10 rantai berat dan 10pada tipe antigen tertentu. Bagian konstan dari antibodi rantai ringan, mempunyai sampai sepuluh tempat ikatan.menentukan sifat-sifat antibodi yang lain, menetapkanbeberapa faktor seperti penyebaran antibodi dalam Penggolongan Antibodi. Terdapat lima golonganjaringan, pelekatan antibodi pada struktur-struktur umum antibodi, masing-masing diberi nama IgM,spesifik dalam jaringan, pelekatan pada kompleks IgG, IgA, IgD, dan IgE. Ig singkatan dari imunoglobulin,komplemen, kemudahan antibodi melewati membran, dan kelima huruf di atas menunjukkan masir.g-masingdan sifat-sifat biologis antibodi yang lain. Suatu kombinasi golongan.ikatan kovalen (disulfida) dan nonkovalen mengikat rantairingan dan berat bersama-sama. Untuk membatasi pembicaraan kita, ada dua golongan antibodi yang sangat penting: IgG, yang merupakan Spesifisitas Antibodi. Setiap antibodi bersifat spesifik antibodi bivalen dan mencakup kira-kira 75 persenuntuk antigen tertentu; hal ini disebabkan oleh struktur dari seluruh antibodi pada orang normal, dan IgE, yangorganisasi asam amino yang unik pada bagian yang dapat merupakan antibodi dalam jumlah kecil tetapi terutama terlihat dalam peristiwa alergi. Golongan IgM juga Bagian variabel penting sebab sebagian besar antibodi yang terbentuk selama respons primer adalah antibodi jenis ini. Antibodi Bagian Bagian konstan ini mempunyai 10 tempat ikatan sehingga sangat efektif engsel dalam melindungi tubuh terhadap agen yang masuk, walaupun antibodi IgM jumlahnya tidak begitu banyak. Rantai berat Mekanisme Kerja AntibodiGambar 34-4 Struktur antibodi lgG yang khas, terbentuk dari dua Antibodi bekerja terutama melalui dua cara untukra n~ai polipeptida berat dan dua ra ntai poli peptida ringan. Antigen melindungi tubuh terhadap agen yang menginvasi: (1)benkatan pada dua tempat yang berbeda di bagian variabel ra ntai dengan langsung menyerang penyebab penyakit tersebutt e rsebut . dan (2) dengan mengaktifkan \"sistem komplemen\" yang kemudian dengan berbagai cara yang dimilikinya akan menghancurkan penyebab penyakit tersebut. Kerja Langsung Antibodi terhadap Agen ya ng Menginvasi. Gambar 34-5 memperlihatkan antibodi- antibodi (ditandai dengan garis merah berbentuk Y) yang bereaksi dengan antigen-antigen (ditandai dengan objek470

Bab 34 Pertahanan Tubuh terhadap lnfeksi: II. lmunitas dan lmunitas Bawaan Alergi 3. Netralisasi, yaitu proses yang menyebabkan antibodi menutupi tempat-tempat yang toksik dari agen yang bersifat antigenik. 4. Lisis, yaitu proses yang menyebabkan beberapa antibodi yang sangat kuat kadang-kadang mampuI langsung menyerang membran sel agen penyebab penyakit sehingga menyebabkan agen tersebut pecah. Kerja antibodi yang langsung menyerang agenI penyebab penyakit yang bersifat antigenik sering kali tidak cukup kuat untuk melindungi tubuh terhadap penyebab penyakit tersebut. Kebanyakan sifat pertahanan didapat melalui efek penguatan oleh sistem komplemen yang akan dijelaskan di bawah ini.Gambar 34-5 Pengikatan molekul antigen antara satu dengan Sistem Komplemen pada Kerja Antibodilainnya oleh antibodi bivalen. \"Komplemen\" merupakan istilah gabungan untukobjek yang berwarna lebih gelap). Oleh karena sifat menggambarkan suatu sistem yang terdiri atas kira-bivalen yang dimiliki oleh antibodi clan banyaknya tempat kira 20 protein, yang kebanyakan merupakan prekursorantigen pada sebagian besar agen penyebab penyakit, enzim. Pemeran utama dalam sistem ini adalah 11 proteinmaka antibodi dapat mematikan aktivitas agen tersebut yang ditandai dengan Cl sampai C9, B, clan D, sepertidengan salah satu cara berikut ini. yang tampak pada Gambar 34-6. Biasanya, semua protein ini ada di antara protein-protein plasma dalam darah1. Aglutinasi, yaitu proses yang menyebabkan banyak clan juga ada di antara protein-protein yang bocor keluar partikel besar dengan antigen di permukaannya, dari kapiler masuk ke dalam ruang jaringan. Biasanya seperti bakteri atau sel darah merah, terikat bersama- prekursor enzim ini bersifat inaktif, namun dapat sama menjadi satu gumpalan. diaktifkan terutama oleh jalur klasik.2. Presipitasi, yaitu proses yang menyebabkan kompleks Jalur Klasik. Jalur ini diaktifkan oleh suatu reaksi molekular clan antigen yang mudah larut (misalnya antigen-antibodi. Yaitu, bila suatu antibodi berikatan racun tetanus) clan antibodi menjadi begitu besar dengan suatu antigen, maka tempat reaktif yang spesifik sehingga berubah menjadi tidak larut clan membentuk pada bagian antibodi \"yang tetap\" akan terbuka, atau presipitat. \"diaktifkan: clan bagian ini kemudian langsung berikatan dengan molekul Cl dari sistem komplemen, memulaiKompleks antigen-antibodi aOpsonisasi bakteri Aktivasi sel mast I dan basofil Itc1 ----~ c1 tIC4 + C2 - - - - - - - C42 + C4a I\ I tI'',, C3 -----~ C3b + C3a Kemoktasis sel darah putih -1 ' 1 ,' '\ I+},'Mlkroorganisme/, t:~·cs -------1~ c5b + csaB dan D C6 + C7 -------+-- C5b67 I I tCB+ C9 - - - - - . C566789 ~ Sel lisisGambar 34-6 Kaskade reaksi selama aktivasi komplemen pada jalur klasik. (Dimodifikasi dari Alexander JW, Good RA: Fundamentals ofClinical Immunology. Philadelphia:W.B. Saunders, 1977.) 471

Unit VI Sel-Sel darah, lmunitas, dan Pembekuan Darah ini menyebabkan (1) aliran darah yang sebelumnya telah meningkat menjadi semakin meningkat, (2)pergerakan \"kaskade\" rangkaian reaksi, seperti yang peningkatan kebocoran protein dan kapiler, dan (3)tampak pada Gambar 34-6, yang diawali dengan protein cairan interstisial akan berkoagulasi dalampengaktifan proenzim Cl itu sendiri. Enzim Cl yang ruang jaringan, sehingga menghambat pergerakanterbentuk kemudian mengaktifkan penambahan jumlah organisme yang melewati jaringan.enzim secara berturut-turut pada tahap sistem berikutnya,sehingga dari awal yang kecil, terjadilah reaksi \"penguatan\" Sifat-Sifat Khusus Sistem Limfosit-T- Sel Tyang sangat besar. Di sebelah kanan gambar tersebut Teraktivasi dan lmunitas yang Diperantarai Seltampak terbentuk berbagai produk akhir, dan beberapadi antaranya menimbulkan efek penting yang membantu Pelepasan Sel T yang Teraktivasi dari Jaringan Limfoidmencegah kerusakan jaringan tubuh akibat organisme dan Pembentukan Sel Memori. Pada waktu terpaparyang menginvasi atau oleh toksin. Beberapa efek penting dengan antigen yang sesuai, seperti yang ditampilkan olehtersebut adalah sebagai berikut. makrofag di dekatnya, limfosit T dari klon limfosit yang spesifik akan berproliferasi dan melepaskan banyak sel T1. Opsonisasi dan fagositosis. Salah satu produk kaskade yang teraktivasi dan bereaksi secara spesifik bersamaan komplemen, yaitu C3b, dengan kuat mengaktifkan dengan pelepasan antibodi oleh sel B yang teraktivasi. proses fagositosis oleh neutrofil dan makrofag, Perbedaan utamanya adalah bukan antibodi yang menyebabkan sel-sel ini menelan bakteri yang telah dilepaskan, tetapi seluruh sel T teraktivasi yang terbentuk dilekati oleh kompleks antigen antibodi. Proses ini dan dilepaskan ke dalam cairan limfe. Selanjutnya, sel T ini disebut opsonisasi. Proses ini sering kali mampu akan masuk ke dalam sirkulasi dan disebarkan ke seluruh meningkatkan jumlah bakteri yang dapat dihancurkan, tubuh, melewati dinding kapiler masuk ke dalam ruang sampai ratusan kali lipat. jaringan, sekali lagi kembali masuk ke dalam cairan limfe dan darah, dan bersirkulasi ke seluruh tubuh demikian2. Lisis. Salah satu produk paling penting dari seluruh seterusnya, kadang-kadang berlangsung sampai berbulan- produk kaskade komplemen adalah kompleks litik, yang bulan atau bahkan bertahun-tahun. merupakan kombinasi dari banyak faktor komplemen dan ditandai dengan C5b6789. Produk ini mempunyai Sel memori limfosit-T juga dibentuk melalui cara yang pengaruh langsung untuk merobek membran sel sama seperti pembentukan sel memori B dalam sistem bakteri atau organisme penginvasi lainnya. antibodi. Jadi, bila ada suatu klon limfosit T diaktifkan oleh suatu antigen, maka banyak limfosit yang baru terbentuk3. Aglutinasi. Prociuk komplemen juga mengubah disimpan dalam jaringan limfoid untuk menjadi limfosit permukaan organisme yang menginvasi tubuh, T tambahan pada klon yang spesifik itu; dan ternyata, sehingga melekat satu sama lain, dan dengan demikian sel-sel memori ini bahkan menyebar ke seluruh jaringan memicu proses aglutinasi. limfoid di seluruh tubuh. Oleh karena itu, pada paparan berikutnya terhadap antigen yang sama di bagian tubuh4. Netralisasi virus. Enzim komplemen dan produk manapun, terjadi pelepasan sel-sel T teraktivasi yang komplemen lain dapat menyerang struktur beberapa jauh lebih cepat dan jauh lebih kuat dibandingkan dengan virus dan dengan demikian mengubahnya menjadi paparan pertama. nonvirulen. Sel yang Menampilkan Antigen, Protein MHC, dan5. Kemotaksis. Fragmen C5a memicu kemotaksis neutrofil Reseptor Antigen pada Limfosit T. Respons sel T dan makrofag, sehingga menyebabkan sejumlah besar terhadap antigen bersifat sangat spesifik, sama seperti sel fagosit ini bermigrasi ke dalam jaringan yang respons antibodi sel B, dan paling tidak sama pentingnya berbatasan dengan agen antigenik. dengan peran antibodi dalam melakukan pertahanan melawan infeksi. Pada kenyataannya, respons-imun yang6. Aktivasi sel mast dan basofil. Fragmen C3a, C4a, didapat biasanya membutuhkan bantuan sel T untuk dan C5a mengaktifkan sel mast dan basofil, sehingga memulainya, clan sel T sungguh berperan penting untuk menyebabkan sel-sel tersebut melepaskan histamin, membantu melenyapkan patogen yang masuk. heparin, dan beberapa substansi lainnya ke dalam cairan setempat. Bahan-bahan ini kemudian menyebabkan Meskipun limfosit B dapat mengenali antigen yang peningkatan aliran darah setempat, meningkatkan utuh, limfosit T akan berespons terhadap antigen hanya kebocoran cairan dan protein plasma ke dalam bila antigen berikatan dengan molekul spesifik yang jaringan, dan meningkatkan reaksi jaringan setempat dikenal sebagai protein MHC pada permukaan sel yang lainnya yang membantu agar agen antigenik menjadi menampilkan antigen (antigen-presenting cell) di dalam tidak aktif atau tidak mobil lagi. Faktor-faktor yang jaringan limfoid (Gambar 34-7). Tiga tipe antigen- sama juga berperan penting dalam proses peradangan, presenting cell yang utama adalah makrofag, limfosit B, (yang telah dibicarakan dalam Bab 33), dan alergi, dan sel dendritik. Sel dendritik , antigen-presenting cell seperti yang akan kita bicarakan kemudian. yang paling poten, ada di seluruh tubuh, dan fungsi sel7. Efek peradangan. Di samping efek peradangan yang disebabkan oleh aktivasi sel mast dan basofil, ada beberapa produk komplemen lain yang turut menimbulkan peradangan setempat. Produk-produk472

Bab 34 Pertahanan Tubuh terhadap lnfeksi: II. lmunitas dan lmunitas Bawaan Alergi . i,,~ Area ~Antigen preprosesor ,I II IIProtein IIadhesisel-sel II ---=---Protein asing ,' I Ant1gen MHC Protein MHC I I terpr.oses \"\" I I II 1 Interleukin-1 I I I I I I \ SelT \ \ Pembantu \ Antigen- \ presenting cell \I \IGambar 34-7 Aktivasi sel T memerlukan interaksi antara reseptorsel T dengan antigen (protein asing) yang diangkut ke permu~~an \ \ ,....I',~antigen-presenting cell oleh protein kompleks histokompat1b1l1tas 'mayor (MHC). Protein adhesi sel ke sel memungkinkan sel T SelTberikatan cukup lama dengan antigen-presenting cell sehingga sel D\"'<e::~:;·----{iIiT menjadi teraktivasi. I Iini yang diketahui hanyalah untuk memperkenalkan Iantigen kepada sel T. lnteraksi yang terjadi pada proteinadhesi sel merupakan hal penting yang memungkinkan Proliferasi :sel T berikatan cukup lama dengan antigen-presenting cell Isehingga sel T menjadi sel T teraktivasi. I Sel lgM I1 plasma Protein MHC disandikan oleh sekelompok besar I1gen yang disebut kompleks histokompatibilitas mayor(major histocompatibility complex, MHC). Protein y_MHC berikatan dengan fragmen peptida dari proteinantigen yang dipecah di dalam antigen-presenting cell Antigen lgGclan kemudian mengangkutnya ke permukaan sel. lg ATerdapat dua jenis protein MHC: (1) Protein MHC I, yangmemperkenalkan antigen kepada sel T sitotoksik, clan (2) lgEProtein MHC fl yang memperkenalkan antigen kepadasel T pembantu. Fungsi khusus sel T sitotoksik clan sel T Gambar 34-8 Regulasi sistem imun, menekankan pentingnyapembantu akan dibicarakan kemudian. peran sel T pembantu. MHC, kompleks histokompatibilitas mayor. Antigen pada permukaan antigen-presenting cell akan tiga perempat jumlah sel T. Seperti yang ditunjukkan olehberikatan dengan molekul reseptor pada permukaan sel T namanya, sel-sel ini membantu untuk melakukan fungsimelalui cara yang sama seperti ikatannya dengan antibodi sistem imun dengan banyak cara. Pada kenyataannya,protein plasma. Molekul reseptor ini dibentuk dari unit sel-sel ini bertindak sebagai pengatur utama bagi seluruhyang dapat berubah (unit variabel) yang serupa dengan fungsi imun, seperti yang tampak pada Gambar 34-8.bagian variabel pada antibodi humoral, tetapi bagian Sel- sel ini melakukan hal tersebut dengan membentukutamanya berikatan kuat dengan membran sel limfosit T. serangkaian mediator protein, yang disebut limfokin, yangSel T memiliki 100.000 tempat reseptor. bekerja pada sel-sel lain dari sistem imun clan sel-sel dalam sumsum tulang. Limfokin yang penting yang disekresikanBeberapa Tipe Sel T dan Berbagai Fungsinya 'oleh sel T pembantu adalah sebagai berikut.Kita telah mengetahui dengan jelas ada banyak tipe sel T. Interleukin·2Se! ini digolongkan dalam tiga kelompok utama: (1) selT pembantu, (2) sel T sitotoksik, dan (3) sel T supresor. Interleukin-3Fungsi tiap-tiap sel ini benar-benar berbeda. Interleukin-4Sel T Pembantu-Perannya dalam SeluruhPengaturan lmunitas Interleukin-5Sel T pembantu, sejauh ini merupakan sel T yang Interleukin -6jumlahnya paling banyak, biasanya meliputi lebih dari Faktor perangsang-koloni granulosit-monosit Interferon-y Fungsi Pengaturan Spesifik oleh Limfokin. Bila tidak terdapat limfokin yang berasal dari sel T pembantu, maka sistem imun yang tersisa hampir menjadi lumpuh. Pada kenyataannya, sel T pembantulah yang diinaktivasi atau dihancurkan oleh virus acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), yang membuat tubuh hampir secara 473

Unit VI Sel-Sel darah, lmunitas, dan Pembekuan Darah SelTtotal ticlak terlinclungi terhaclap penyakit infeksi sehingga Reseptor lkatanmenimbulkan efek, yang sekarang clikenal sebagai efek antigen spesifikmelemahkan clan mematikan akibat AIDS . Beberapafungsi pengaturan spesifik adalah sebagai berikut. \V Perangsangan Pertumbuhan dan Proliferasi Sel AntigenT Sitotoksik dan Sel T Supresor. Bila tidak acla sel Tpembantu, klon untuk memproduksi sel T sitotoksik Gambar 34-9 Destruksi langsung sel yang menginvasi tubuh olehclan sel T supresor diaktifkan sedikit sekali oleh sebagian limfosit yang tersensitisasi (set T sitotoksik).besar antigen. Limfokin interleukin-2 khususnya memilikiefek perangsangan yang sangat kuat clalam menyebabkan yang clilukiskan pacla Gambar 34-9. Setelah berikatan, selpertumbuhan clan proliferasi sel T sitotoksik dan sel T T sitotoksik menyekresikan protein pembentuk-lubang,supresor. Selain itu, beberapa limfokin lain memiliki efek yang disebut perforin, yang membuat lubang berbentukpotensial yang lebih seclikit. bulat pada membran sel yang diserang. Kemuclian cairan dari ruang interstisial akan mengalir secara cepat ke clalam Perangsangan Pertumbuhan dan Diferensiasi Sel-B sel. Selain itu, sel sitotoksik juga melepaskan substansiuntuk . Membentuk Sel Plasma dan Antibodi. Kerja sitotoksik secara langsung ke dalam sel yang diserang.langsung antigen untuk menghasilkan pertumbuhan Hampir clengan segera, sel yang diserang menjacli sangatsel-B, proliferasi, pembentukan sel plasma, dan sekresi membengkak clan biasanya ticlak lama kemuclian akanantibocli juga lemah tanpa \"bantuan\" sel T pembantu. terlarut.Hampir semua interleukin berperan serta dalam responssel B, tetapi khususnya interleukin 4, 5, dan 6. Pacla Hal yang paling penting adalah sel pembunuh sitotoksikkenyataannya, ketiga interleukin ini memiliki efek yang ini clapat terdorong keluar dari sel korban setelah selkuat pada sel B, sehingga interleukin tersebut disebut pembunuh membuat lubang clan mengirimkan substansisebagai faktor perangsang sel-B atau faktor pertumbuhan sitotoksik, dan kemudian pindah untuk membunuhsel-B. lebih banyak sel lagi. Sesungguhnya, beberapa sel-sel pembunuh ini clapat menetap selama berbulan-bulan Aktivasi Sistem Makrofag. Limfokin juga clalam jaringan.memengaruhi makrofag. Pertama, limfokinmemperlambat atau menghentikan migrasi makrofag Beberapa sel T sitotoksik bersifat mematikan terhadapsetelah makrofag secara kemotaktik tertarik ke dalam sel-sel jaringan yang telah diinvasi oleh virus, karenadaerah jaringan yang meradang, dengan demikian banyak partikel virus yang terperangkap clalam membranmenyebabkan pengumpulan makrofag clalam jumlah yang sel jaringan dan menarik sel T sebagai respons terhadapbanyak. Keclua, limfokin tersebut mengaktifkan makrofag antigenisitas virus. Sel sitotoksik juga berperan pentinguntuk melakukan fagositosis yang jauh lebih efisien, dalam penghancuran sel kanker, sel cangkok jantung, atausehingga memungkinkan makrofag untuk menyerang clan jenis-jenis sel lain yang clianggap asing oleh tubuh orangmenghancurkan organisme atau agen perusak jaringan itu sendiri.lainnya clalam jumlah yang lebih banyak. Sel T Supresor Efek Perangsangan Umpan Balik terhadap Sel,Pembantu. Beberapa limfokin, khususnya interleukin-2, Dibandingkan dengan sel-sel yang lain, perihal sel Tmemiliki efek umpan balik positif yang langsung supresor masih sedikit yang diketahui, namun sel inimerangsang aktivasi sel T pembantu itu sendiri. Kerja mempunyai kemampuan untuk menekan fungsi sel Tini berlaku sebagai suatu penguat, dengan cara semakin sitotoksik dan sel T pembantu. Fungsi supresor ini didugamemperkuat respons sel pembantu selanjutnya dan juga bertujuan untuk mencegah sel sitotoksik agar ticlakrespons imun keseluruhan dalam melawan antigen yang menyebabkan reaksi imun yang berlebihan yang dapatmasuk. merusak jaringan tubuh sencliri. Dengan alasan inilah, maka sel-sel supresor, bersama dengan sel T pembantu,Sel T Sitotoksik merupakan Sel \"Pembunuh\" cligolongkan sebagai sel T regulator. Se! T supresor mungkin berperan penting dalam membatasi kemampuanSel T sitotoksik merupakan sel penyerang langsung yangmampu membunuh mikroorganisme dan, pacla suatu saat,bahkan membunuh sel-sel tubuh sencliri. Dengan alasantersebut, maka sel ini disebut sel pembunuh. Proteinreseptor pacla permukaan sel sitotoksik menyebabkansel ini berikatan erat clengan organisme atau sel yangmenganclung antigen spesifik. Selanjutnya, sel tersebutmembunuh sel yang diserang tadi dengan cara seperti474

Bab 34 Pertahanan Tubuh terhadap lnfeksi: II. lmunitas dan lmunitas Bawaan Alergisistem imun untuk menyerang jaringan tubuh sendiri, tersebut menjadi terimunisasi terhadap membran basalyang disebut sebagai toleransi imun, seperti yang kita glomeruli; (3) miastenia gravis, yang membentuk imunitasbicarakan di bagian berikut. terhadap protein reseptor asetilkolin pada sambungan neuromuskular, sehingga terjadi kelumpuhan; dan (4)Toleransi Sistem lmunitas Didapat terhadap lupus eritematosus, yang disebabkan karena pasien padajaringan Tubuh Sendiri-Peranan Pengolahan Sel saat yang sama terimunisasi terhadap berbagai jaringandi Timus dan Sumsum Tulang tubuh, penyakit ini menyebabkan kerusakan yang sangat luas clan sering kali cepat menimbulkan kematian.Bila seseorang menjadi imun terhadap jaringannya sendiri,maka proses imunitas didapat akan menghancurkan lmunisasi dengan lnjeksi Antigentubuhnya sendiri. Biasanya, mekanisme imun dapat\"mengenali\"jaringannya sendiri yangjelas berbeda dengan Imunisasi telah dipakai selama bertahun-tahun untukbakteri atau virus, clan sistem imunitas membentuk menimbulkan imunitas didapat terhadap penyakit-sedikit antibodi atau sel T teraktivasi terhadap antigennya penyakit tertentu. Seseorang dapat diimunisasi dengansendiri. cara menyuntikkan organisme yang telah mati, yang tidak mampu menimbulkan penyakit lagi, tetapi masih Sebagian Besar Toleransi Disebabkan oleh Seleksi mempunyai beberapa antigen kimiawi. Tipe imunisasi iniKlon selama Proses Pengolahan. Sebagian besar dipakai untuk melindungi tubuh terhadap demam tifoid,fenomena toleransi diduga timbul sewaktu terjadi batuk rejan, difteri, clan banyak macam penyakit bakterialpengolahan pendahuluan limfosit T di timus clan limfosit la innya.B di sumsum tulang. Alasan untuk anggapan ini karenabila dilakukan penyuntikan suatu antigen yang kuat ke Dapat juga diperoleh imunitas terhadap toksin yangdalam janin sewaktu limfosit diolah lebih <lulu di kedua telah diolah dengan bahan kimia, sehingga sifat toksiknyatempat tadi, akan mencegah pembentukan klon limfosit sudah rusak walaupun antigen yang menimbulkandi dalam jaringan limfoid yang bersifat spesifik terhadap imunitas tetap utuh. Cara ini dipakai pada imunisasiantigen yang disuntikkan. Beberapa percobaan juga terhadap tetanus, botulisme, clan penyakit toksik laintelah membuktikan bahwa limfosit imatur spesifik yang yang serupa.berada dalam timus, bila terpajan dengan antigen yangkuat, maka sel ini akan menjadi limfoblastik, sangat Akhirnya, seseorang dapat diimunisasi dengan jalanberproliferasi, clan kemudian bergabung dengan antigen menginfeksinya dengan organisme hidup yang sudahyang merangsang tadi-suatu efek yang diduga dapat \"dilemahkan''. Artinya, organisme ini telah ditanam dalammenyebabkan sel itu sendiri dihancurkan oleh sel epitel media biakan khusus atau ditransfer pada serangkaiantimus sebelum sel limfosit tersebut dapat bermigrasi ke binatang sampai organisme ini cukup bermutasi, sehinggajaringan limfoid clan berkoloni di dalamnya. organisme ini tidak akan menimbulkan penyakit tapi masih membawa antigen spesifik yang dibutuhkan untuk Oleh karena itu, diduga bahwa selama limfosit diolah imunisasi. Cara ini dipakai untuk melindungi tubuhlebih <lulu di timus clan sumsum tulang, semua atau terhadap cacar air, demam kuning, poliomielitis, campak,sebagian besar klon limfosit tersebut yang bersifat spesifik clan banyak penyakit virus lainnya.untuk merusak jaringan tubuh sendiri akan dihancurkansendiri, karena adanya kontak yang terus-menerus dengan lmunitas Pasifantigen tubuh. Sampai sejauh ini, semua imunitas didapat yang telah Kegagalan Mekanisme Toleransi Menyebabkan kita bicarakan adalah imunitas aktif. Yaitu, tubuhPenyakit Autoimun. Kadang-kadang orang kehilangan seseorang membentuk antibodi atau sel T teraktivasisebagian toleransi imun terhadap jaringannya sendiri. sebagai respons terhadap antigen asing yang masuk keSemakin tua seseorang, ha! ini akan menjadi semakin dalam tubuh. Tapi, imunitas sementara pada seseorangberat. Biasanya ha! ini terjadi setelah timbul kerusakan dapat dicapai tanpa menyuntikkan antigen apa pun. Halbeberapa jaringan tubuh, yang banyak melepaskan ini didapat dengan cara pemberian infus antibodi, sel T\"antigen-sendiri\" yang bersirkulasi di dalam tubuh clan teraktivasi, atau keduanya dari darah orang lain atau darididuga menimbulkan imunitas didapat dalam bentuk sel beberapa binatang lain yang telah mempunyai imunitasT yang teraktivasi atau antibodi. aktif terhadap antigen tersebut. Ada beberapa penyakit spesifik yang disebabkan oleh Antibodi ini akan habis dalam waktu 2 sampai 3 mingguautoimunitas, antara lain (1) demam reumatik, yang dalam tubuh resipien, dan selam·a waktu ini, orang tersebutmenyebabkan tubuh menjadi terimunisasi terhadap terlindung dari penyakit yang menginvasi. Se! T teraktivasijaringan dalam sendi dan jantung, khususnya katup bila ditransfusikan dari orang lain maka akan habis dalamjantung, setelah terpajan dengan toksin streptokokus jenis waktu beberapa minggu, tetapi bila ditransfusikan daritertentu yang memiliki epitop pada struktur molekularnya seekor binatang maka akan habis dalam waktu beberapayang mirip dengan struktur pada beberapa antigen-sendiri jam sampai beberapa hari saja. Transfusi antibodi ataudari tubuh; (2) satu tipe glomerulonefritis, karena orang limfosit T semacam ini menimbulkan imunitas yang disebut imunitas pasif. 475

Unit VI Se/-Sel darah, lmunitas, dan Pembekuan Darah clan basofil. Sesungguhnya, satu sel mast atau basofil dapat mengikat sampai setengah juta molekul antibodi Alergi dan Hipersensitivitas IgE. Bila suatu antigen (alergen) yang mempunyai banyak tempat ikatan kemudian berikatan dengan beberapaPada beberapa kondisi, salah satu efek samping imunitas antibodi IgE yang melekat pada sel mast atau basofil,penting yang tidak diinginkan adalah timbulnya alergi atau maka ini menyebabkan perubahan segera pada membranjenis hipersensitivitas imun lainnya. Ada beberapa tipe sel mast atau basofil, mungkin disebabkan oleh efekalergi clan hipersensitivitas lainnya, beberapa di antaranya fisik molekul antibodi yang dapat mengubah membranhanya terjadi pada orang-orang yang mempunyai sel. Pada setiap saat, banyak sel mast clan basofil yangkecenderungan alergi yang spesifik. pecah; ada juga yang segera melepaskan substansi khusus seperti histamin, protease, substansi anafilaksis yangAlergi yang Disebabkan oleh Sel T Teraktivasi: bereaksi lambat (yang merupakan campuran leukotrien-Alergi Reaksi-Lambat leukotrien toksik), substansi kemotaktik eosinofil, substansi kemotaktik neutrofil, heparin, clan faktorAlergi reaksi-lambat disebabkan oleh sel T teraktivasi pengaktiftrombosit. Substansi-substansi ini menyebabkanclan bukan oleh antibodi. Pada kasus terkena racun dari beberapa efek seperti dilatasi pembuluh darah setempat;tumbuhan yang menjalar, toksin dari racun itu sendiri penarikan eosinofil clan neutrofil menuju tempat yangtidak menyebabkan banyak kerusakan jaringan. Namun, reaktif; peningkatan permeabilitas kapiler clan hilangnyapada kontak yang berulang, toksin menyebabkan cairan ke dalam jaringan; clan kontraksi sel otot polospembentukan sel T pembantu clan sel T sitotoksik yang lokal. Oleh karena itu, dapat terjadi berbagai responsteraktivasi. Kemudian, pada kontak berikutnya, dalam jaringan, bergantung pada macam jaringan tempat reaksiwaktu satu hari atau lebih, sel T teraktivasi dalam jumlah alergen-reagin terjadi. Bermacam-macam reaksi alergibesar akan berdifusi dari sirkulasi darah ke dalam kulit yang disebabkan oleh pola ini adalah sebagai berikut.sebagai respons terhadap toksin dari tumbuhan beracuntadi. Pada saat yang sama, sel T ini menimbulkan reaksi Anafilaksis. Bila suatu alergen spesifik disuntikkanimun yang diperantarai sel. Mengingat bahwa tipe secara langsung ke dalam sirkulasi, maka alergen tersebutimunitas ini dapat menyebabkan pelepasan banyak bahan dapat bereaksi dengan basofil dalam darah clan sel masttoksik dari sel T yang teraktivasi, clan juga menyebabkan pada jaringan yang terletak tepat di luar pembuluh darahinvasi makrofag yang luas ke jaringan beserta efek-efek kecil jika basofil clan sel mast tersebut telah disensitisasimakrofag selanjutnya, maka kita dapat mengerti bahwa oleh pelekatan reagin IgE. Oleh karena itu, terjadilahhasil akhir dari beberapa alergi reaksi-lambat dapat reaksi alergi yang luas di seluruh sistem pembuluhmenyebabkan kerusakan jaringan yang serius. Biasanya, darah clan jaringan yang berkaitan erat. Hal ini disebutkerusakan terjadi pada daerah jaringan yang ditempati anafilaksis. Histamin yang dilepaskan ke dalam sirkulasioleh antigen pemicu, seperti di kulit pada kasus terkena akan menimbulkan vasodilatasi di seluruh tubuh clanracun tumbuhan, atau di paru yang menyebabkan edema peningkatan permeabilitas kapiler, sehingga menyebabkanparu clan serangan asma pada kasus yang disebabkan oleh kehilangan banyak sekali plasma dari sirkulasi. Kadang-beberapa antigen yang ditularkan lewat udara. kadang, seseorang yang mengalami reaksi ini, dalam waktu beberapa menit meninggal akibat syok sirkulasi,Alergi pada Orang \"Alergik\" dengan Antibodi lgE kecuali kalau diobati dengan pemberian epinefrin untukyang Berlebihan melawan pengaruh histamin.Beberapa orang mempunyai kecenderungan \"alergik''. Basofil clan sel mast yang teraktivasi juga melepaskanAlergi semacam ini disebut alergi atopik karena suatu campunan leukotrien yang disebut substansidisebabkan oleh respons sistem imun yang tidak lazim. anafilaksis bereaksi-lambat. Leukotrien-leukotrien ini dapatKecenderungan alergi ini diturunkan secara genetis dari menyebabkan spasme otot polos bronkiolus, sehinggaorang tua ke anak, clan ditandai dengan adanya sejumlah menimbulkan serangan seperti asma dan kadang-kadangbesar antibodi IgE dalam darah. Antibodi ini disebut menimbulkan kematian akibat mati lemas.reagin atau antibodi tersensitisasi untuk membedakannyadengan antibodi IgG yang lebih umum. Bila suatu alergen Urtikaria. Urtikaria timbul akibat masuknya antigen(yang didefinisikan .sebagai suatu antigen yang bereaksi ke daerah kulit yang spesifik clan menimbulkan reaksisecara spesifik dengan antibodi reagin IgE tipe spesifik) setempat yang mirip reaksi anafilaksis. Histaminmemasuki tubuh, maka t~rjadi reaksi alergen-reagin, clan yang dilepaskan setempat akan menimbulkan: (1)kemudian terjadi reaksi alergi. vasodilatasi yang menyebabkan timbulnya red flare Sifat khusus antibodi IgE (reagin) adalah adanyakecenderungan yang kuat untuk melekat pada sel mast476

Bab 34 Pertahanan Tubuh terhadap lnfeksi: II. lmunitas dan lmunit as Bawaan Alergi(kemerahan) clan (2) peningkatan permeabilitas kapiler Daftar Pustaka •setempat sehingga dalam beberapa menit kemudianakan terjadi pembengkakan setempat yang berbatas Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al: Molecular Biology of the Cell, ed 5, Newjelas. Pembengkakan ini umumnya disebut \"urtikaria''. York, 2008, Ga rland Science.Pemberian obat antihistamin sebelum seseorang terpajanakan mencegah timbulnya urtikaria. Anderson GP: Endotyping asthma: new insights into key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease, Lancet 372:1107, Hay Fever. Pada hayfever, reaksi alergen-reagin terjadi 2008.dalam hidung. Histamin yang dilepaskan sebagai responsterhadap reaksi, menimbulkan dilatasi pembuluh darah Barton GM: A ca lculated response: control of inflammation by the innateintranasal setempat, sehingga menyebabkan peningkatan immune system,} Clin Invest 118:413, 2008.tekanan kapiler clan peningkatan permeabilitas kapiler.Kedua efek ini menimbulkan kebocoran cairan yang cepat Cossart P, Sansonetti PJ: Bacterial invasion: the paradigms of enteroinvas iveke dalam rongga hidung clan ke dalam jaringan hidung pathogens, Science 304:242, 2004.yang lebih dalam; clan saluran hidung menjadi bengkakclan penuh dengan sekret. Sekali lagi, penggunaan obat Dorshkind K, Montecino-Rodriguez E, Signer RA: The ageing immuneantihistamin dapat menghindari reaksi pembengkakan. system: is it ever too old to become young again? Nat Rev lmmunolTetapi produk reaksi alergen-reagin yang lain tetap dapat 9:57, 2009.menyebabkan iritasi pada hidung, sehingga menimbulkansindrom bersin yang khas. Eisenbarth GS, Gottlieb PA: Autoimmune polyendocrine syndromes, N Engl j Med 350:2068, 2004. Asma. Asma sering terjadi pada seseorang yang\"alergik''. Pada orang seperti ini, reaksi alergen-reagin Fanta CH: Asthma, N Engl} Med 360:1002, 2009.terjadi di dalam bronkiolus paru. Di tempat ini, produk Figdor CG, de Vries IJ, Lesterhuis WJ, et al: Dendritic cell immunotherapy:paling penting yang dilepaskan dari sel mast tampaknyaadalah substansi anafilaksis bereaksi-lambat, yang mapping t he way, Nat Med 10:475, 2004.menimbulkan spasme otot polos bronkiolus. Akibatnya, Grossman Z, Min B, Meier-Schellersheim M, et al: Concomitant regulationorang tersebut mengalami kesukaran bernapas sampaiproduk reaktif dari reaksi alergik dihilangkan. Pemberian ofT-cell activation and homeostasis, Nat Rev lmmunol 4:387, 2004.obat antihistamin memberi efek yang sedikit saja terhadap Kupper TS, Fuhlbrigge RC: Immune surveillance in the skin: mechanismsperjalanan penyakit asma, karena histamin bukanlahfaktor utama yang menimbulkan reaksi asma. and clinical consequences, Nat Rev lmmunol 4:211, 2004. Linton PJ, Dorshkind K: Age-related changes in lymphocyte development and function, Nat lmmunol 5:133, 2004. Mackay IR: Autoimmunity since the 1957 clonal selection theory: a little acorn to a large oak, lmmunol Cell Biol 86:67, 2008. Medzhitov R: Recognition of microorganisms and activation of the immune response, Nature 449:819, 2007. Mizushima N, Levine B, Cuervo AM, et al:Autophagy fights disease through cellular self-digestion, Nature 45:1069, 2008. Petrie HT: Cell migration and the control of post-natal T-cell lymphopoiesis in the thymus, Nat Rev lmmunol 3:859, 2003. Rahman A, Isenberg DA: Systemic lupus erythematosus, N Engl j Med 358:929, 2008. Vivier E, Anfossi N: Inhibitory NK-cell receptors on T cells: witness of the past, actors of the future, Nat Rev /mmunol 477



BAB 35ir:t;;:I --\".\"\"·-1 Golongan Darah; Transfusi;! •OO Transplantasi Jaringan dan Organ oO 10 :lO 30 40 50 llO 70 llO llO 100 Alih Bahasa: dr. Tomi Hardjatno Editor: drg. Antonia Tanzil U•loo (tahun) Antigenisitas yang Menyebabkan Reaksi tersebut diturunkan, orang dapat tidak mempunyai lmun pada Darah antigen tersebut di dalam selnya, atau hanya mempunyai satu, atau keduanya.Ketika transfusi darah dari orang ke orang dicoba untukpertama kali, timbul aglutinasi dan hemolisis sel darah Golongan Darah 0-A-B yang Utama. Dalammerah secara cepat atau lambat, yang menimbulkan mentransfusi darah dari orang ke orang, darah donorreaksi transfusi yang khas dan kadang-kadang dan darah resipien normalnya diklasifikasikan ke dalammenyebabkan kematian. Segera setelah itu, ditemukan empat tipe golongan darah 0-A-B yang utama, sepertibahwa darah dari orang yang berbeda mempunyai yang tampak pada Tabel 35-1, bergantung pada ada atausifat antigen dan imunitas yang berbeda pula, sehingga tidaknya kedua aglutinogen, yaitu aglutinogen A dan B.antibodi dalam plasma darah seseorang akan bereaksi Bila tidak terdapat aglutinogen A ataupun B, darahnyadengan antigen pada permukaan sel darah merah orang adalah golongan 0 . Bila hanya terdapat aglutinogen tipelain yang golongan darahnya berbeda. Bila dilakukan A, darahnya adalah golongan A. Bila hanya terdapattindakan pencegahan yang tepat, kita dapat menentukan aglutinogen tipe B, darahnya adalahgolongan B. Dan bilasebelumnya apakah antibodi dan antigen yang terdapat terdapat ag!'utinogen A dan B, darahnya adalah golonganpada darah donor dan darah resipien akan menimbulkan AB.reaksi transfusi atau tidak. Penentuan Genetik terhadap Aglutinogen. Dua Keragaman Antigen dalam Sel Darah. Setidaknya gen, salah satunya terdapat di setiap kromosom dan duadij umpai 30 jenis antigen yang banyak terdapat dan ratusan kromosom yang berpasangan, menentukan golonganantigen lainnya yang langka, yang masing-masing pada darah 0-A-B. Gen-gen tersebut dapat mengandung salahsuatu saat dapat menimbulkan reaksi antigen-antibodi, satu dari ketiga antigen, namun hanya satu tipe saja yangtelah ditemukan pada permukaan membran sel dari sel terdapat di setiap kromosom dari dua kromosom: tipe 0,darah manusia. Sebagian besar merupakan antigen lemah tipe A, atau tipe B. Gen tipe 0 tidak berfungsi atau hampirdan karena itu terutama penting untuk mempelajari gen tidak berfungsi, sehingga gen tipe ini menghasilkanketurunan untuk menetapkan asal-usul orang tuanya. aglutinogen tipe 0 yang tidak bermakna pada sel. Sebaliknya, gen tipe A dan B menghasilkan aglutinogen Terdapat dua golongan antigen yang jauh lebih sering yang kuat pada sel.menimbulkan reaksi transfusi darah daripada golonganlainnya. Golongan ini dinamakan sistem antigen 0-A-B Tabel 35-1 Golongan Darah dengan Genotip Sert a Unsur Pokokdan sistem Rh. Aglutinogen dan Aglut in innya Golongan Darah 0-A-B Genotip Gol. Darah Aglutinogen Aglutinin 00 0Antigen A dan B-Aglutinogen Anti - Adan OA at auAA A A Anti - BDua antigen-tipe A dan tipe B-terdapat pada OB atau BB B B Anti - Bpermukaan sel darah merah pada sejumlah besar manusia. AB AB Adan B Anti - AAntigen-antigen inilah (yang disebut juga aglutinogenkarena sering kali menyebabkan aglutinasi sel darah) yangmenyebabkan reaksi transfusi. Oleh karena aglutinogen 479

Unit VI Sel-Sel Darah, lmunitas, dan Pembekuan Darah 400 Enam kemungkinan kombinasi dari gen-gen ini, dapat :cs:dilihat pada Tabel 35-1, yaitu 00, OA, OB, AA, BB, clan AB.Kombinasi gen-gen ini dikenal sebagai genotip, clan setiap \"S 300orang memiliki salah satu dari keenam genotip tersebut. Ci Dapat dilihat dari tabel bahwa orang dengan genotip00 tidak menghasilkan aglutinogen, clan karena itu, <Ugolongan darahnya adalah 0. Orang dengan genotip OAatau AA menghasilkan aglutinogen tipe A, clan karena ..<<...UU.. 200itu, mempunyai golongan darah A. Genotip OB clanBB menghasilkan golongan darah B, clan genotip AB cl:imenghasilkan golongan darah AB. i.i.i. Frekuensi Relatif Berbagai Tipe Darah. Prevalensiberbagai golongan darah pada sekelompok responsden ! 100kira-kira sebagai berikut. i= 0 47% A 41% 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 B 9% Usia (tahun) AB 3% Gambar 35-1 Titer rata-rata aglutinin anti-A dan anti-B dalam Jelas dari persentase ini bahwa gen 0 clan A sering plasma manusia dengan berbagai golongan darah.dijumpai, sedangkan gen B jarang. Namun mengapa aglutinin ini dihasilkan olehAglutinin orang-orang yang tidak mempunyai aglutinogen yang bersangkutan dalam sel darah merahnya? JawabannyaBila tidak terdapat aglutinogen tipe A dalam sel darah adalah bahwa sejumlah kecil antigen golongan A clan Bmerah seseorang, maka dalam plasmanya akan terbentuk memasuki tubuh melalui makanan, bakteri, atau denganantibodi yang dikenal sebagai aglutinin anti-A. Demikian cara lain, clan zat-zat ini memprakarsai timbulnyapula, bila tidak terdapat aglutinogen tipe B di dalam sel aglutinin anti-A atau anti-B.darah merah, maka dalam plasmanya terbentuk antibodiyang dikenal sebagai aglutinin anti-B. Misalnya, infus antigen golongan A ke dalam resipien yang memiliki golongan darah non-A akan menyebabkan Jadi, dengan merujuk kembali pada Tabel 35-1, respons imun yang khas dengan pembentukan aglutininperhatikan bahwa golongan darah 0, meskipun tidak dalam jumlah yang lebih besar daripada sebelumnya. Bayimengandung aglutinogen, mengandung aglutinin anti-A yang baru lahir juga mempunyai aglutinin dalam jumlahclan anti-B; golongan darah A mengandung aglutinogen sedikit, yang menunjukkan bahwa pembentukan aglutinintipe A clan aglutinin anti-B; clan golongan darah B terjadi hampir seluruhnya setelah lahir.mengandung aglutinogen tipe B clan aglutinin anti-A.Akhirnya, golongan darah AB mengandung kedua Proses Aglutinasi pada Reaksi Transfusiaglutinogen A dan B tetapi tidak mengandung aglutininsama sekali. Bila darah yang tidak cocok dicampur sehingga aglutinin plasma anti-A atau anti-B dicampur dengan sel darah Titer Aglutinin pada Berbagai Usia. Segera sesudah merah yang mengandung aglutinogen A atau B, sellahir, jumlah aglutinin di dalam plasma hampir no!. darah merah akan mengalami aglutinasi karena aglutininDua sampai delapan bulan setelah lahir, bayi mulai melekatkan diri pada sel darah merah. Oleh karenamenghasilkan aglutinin-aglutinin anti-A bila tidak aglutinin mempunyai dua tempat pengikatan (tipe IgG)terdapat aglutinogen tipe A dalam sel, dan aglutinin anti-B atau 10 tempat pengikatan (tipe IgM), maka satu aglutininbila tidak terdapat aglutinogen tipe B dalam sel. Gambar dapat melekat pada dua atau lebih sel darah merah pada35-1 melukiskan perubahan titer aglutinin anti-A dan waktu yang sama, dengan demikian menyebabkan selanti-B pada berbagai usia. Titer tertinggi biasanya dicapai tersebut melekat bersamaan dengan aglutinin. Keadaanpada umur 8 sampai 10 tahun, dan titer ini berangsur- ini menyebabkan sel-sel menggumpal yang merupakanangsur menurun pada usia kehidupan selanjutnya. proses \"aglutinasi'.' Kemudian, gumpalan ini menyumbat pembuluh darah kecil di seluruh sistem sirkulasi. Selama Asal Mula Aglutinin dalam Plasma. Seperti beberapa jam sampai beberapa hari berikutnya, baikkebanyakan antibodi yang lain, aglutinin merupakan gangguan fisik sel maupun serangan oleh sel darah putihgamma globulin, dan dihasilkan oleh sel-sel yang sama fagositik akan menghancurkan sel-sel yang teraglutinasi,di sumsum tulang dan kelenjar limfe yang menghasilkan yang akan melepaskan hemoglobin ke dalam plasma,antibodi terhadap antigen yang lain. Kebanyakan berupa yaitu suatu keadaan yang disebut \"hemolisis\" sel darahmolekul imunoglobulin IgM dan IgG. me rah.480 Hemolisis Akut yang Terjadi pada Beberapa Reaksi Transfusi. Kadang-kadang, jika darah resipien dan darah donor tidak cocok, segera terjadi hemolisis sel darah merah dalam darah sirkulasi. Dalam ha! ini, antibodi menyebabkan lisis sel darah merah dengan mengaktifkan

Bab 35 Golongan Darah; Transfusi; Transplantasi jaringan dan Organsistem komplemen, yang selanjutnya melepaskan yang terjadi secara spontan, sedangkan pada sistem Rh,enzim-enzim proteolitik (kompleks litik) yang akan reaksi aglutinin spontan hampir tidak pernah terjadi.merobek membran sel, seperti yang dijelaskan di Bab 34. Sebagai gantinya, orang mula-mula harus terpajan secaraHemolisis intravaskular segera jauh lebih jarang terjadi masif dengan antigen Rh, misalnya melalui transfusidaripada aglutinitasi yang diikuti oleh hemolisis lambat, darah yang mengandung antigen Rh, sebelum terdapatkarena untuk terjadinya proses lisis tersebut, tidak cukup aglutinin untuk menyebabkan reaksi transfusi yanghanya diperlukan titer antibodi yang tinggi tetapi juga bermakna.diperlukan tipe antibodi yang berbeda, terutama antibodiIgM; antibodi ini disebut hemolisin. Antigen Rh-Orang dengan \"Rh Positif\" dan \"Rh Negatif\". Terdapat enam tipe antigen Rh yang umum,Penggolongan Darah setiap tipe disebut faktor Rh. Tipe-tipe ini ditandai dengan C, D, E, c, d, clan e. Orang yang memiliki antigenSebelum melakukan transfusi, perlu untuk menentukan C tidak mempunyai antigen c, tetapi orang yang tidakgolongan darah resipien clan golongan darah donor memiliki antigen C selalu mempunyai antigen c. Keadaansehingga kedua darah tersebut dapat dicocokkan dengan ini sama halnya untuk antigen D-d clan E-e. Oleh karenabenar. Ini disebut penggolongan darah clan pencocokan faktor-faktor ini diturunkan dengan cara tersebut, setiapdarah, clan dilakukan dengan cara berikut. Mula-mula orang hanya mempunyai satu dari ketiga pasang antigensel darah merah dipisahkan dari plasma clan diencerkan tersebut.dengan saline. Kemudian satu bagian dicampur denganaglutinin anti-A sedangkan bagian yang lain dicampur Tipe antigen D dijumpai secara luas dalam populasidengan aglutinin anti-B. Setelah beberapa menit, clan bersifat lebih antigenik daripada antigen Rh lain.campuran tadi diperiksa di bawah mikroskop. Bila sel Seseorang yang mempunyai tipe antigen ini dikatakandarah merah menggumpal-berarti, \"teraglutinasi\"-kita Rh positif, sedangkan orang yang tidak mempunyai tipetahu bahwa telah terjadi reaksi antibodi-antigen. antigen D dikatakan Rh negatif. Meskipun demikian, perlu diperhatikan bahwa pada orang-orang dengan Tabel 35-2 mencantumkan adanya (+) atau tidak Rh-negatif, beberapa antigen Rh lainnya bahkan masihterjadinya (-) aglutinasi pada keempat golongan sel darah dapat menimbulkan reaksi transfusi, walaupun reaksimerah. Se! darah merah golongan 0 tidak mempunyai tersebut biasanya jauh lebih ringan.aglutinogen sehingga tidak bereaksi dengan aglutininanti-A atau anti-B. Golongan darah A mempunyai Kira-kira 85 persen dari seluruh orang kulit putihaglutinogen A sehingga akan berag!utinasi dengan aglutinin adalah Rh positif clan 15 persennya Rh negatif. Pada oranganti-A. Golongan darah B mempunyai aglutinogen B clan kulit hitam Amerika, persentase Rh-positifnya kira-kiraberaglutinasi dengan aglutinin anti-B. Golongan darah 95 persen, sedangkan pada orang kulit hitam Afrika,AB mempunyai aglutinogen A clan B serta beraglutinasi hampir 100 persen.dengan kedua jenis aglutinin. Respons lmun Rh Golongan Darah Rh Pembentukan Aglutinin Anti-Rh. Bila sel darahBersama dengan sistem golongan darah 0-A-B, golongan merah yang mengandung faktor Rh disuntikkan ke tubuhdarah sistem Rh juga penting dalam mentransfusi darah. orang yang darahnya tidak memiliki faktor Rh-yaitu kePerbedaan utama antara sistem 0-A-B clan sistem Rh orang dengan Rh-negatif-perlahan-lahan akan terbentukadalah sebagai berikut: Pada sistem 0-A-B, aglutinin aglutinin anti-Rh, yang akan mencapai konsentrasiplasma bertanggung jawab atas timbulnya reaksi transfusi maksimum aglutinin kira-kira 2 sampai 4 bulan kemudian. Respons imun ini terjadi lebih hebat pada beberapa orangTabel 35-2 Penggolongan Darah, yang Memperlihatkan Aglutinasi tertentu dibandingkan orang lain. Dengan pajanan faktor Rh berulang kali, orang dengan Rh-negatif akhirnyaSel dari Berbagai Golongan Darah dengan Aglutinin Anti-A atau menjadi sangat \"tersensitisasi\" terhadap faktor Rh.Anti-B dalam Serum Karakteristik Reaksi Transfusi Rh. Bila seseorang Serum dengan Rh-negatif sebelumnya tidak pernah terpajan dengan darah Rh-positif, transfusi darah Rh-positif keGol. Sel Darah Merah Anti-A Anti-8 tubuh orang tersebut agaknya tidak segera menyebabkan reaksi. Meskipun demikian, antibodi anti-Rh dalam jumlah 0 + yang cukup dapat terbentuk selama 2 sampai 4 minggu A berikutnya, yang akan menimbulkan aglutinasi jika sel- B + sel darah transfusi masih terdapat di dalam sirkulasi. Se! AB ++ darah transfusi ini kemudian akan dihemolisis oleh sistem makrofag jaringan. Jadi, timbul reaksi transfusi lambat, walaupun biasanya ringan. Pada transfusi darah Rh-positif selanjutnya ke orang yang sama yang sudah terimunisasi 481

Unit VI Se/-Sel Darah, lmunitas, dan Pembekuan Darah kerusakan area motorik otak akibat pengendapan bilirubin di dalam sel-sel neuron, sehingga menyebabkanterhadap faktor Rh, maka reaksi transfusi menjadi sangat kehancuran sejumlah besar sel tersebut. Keadaan inikuat clan dapat segera timbul serta sehebat reaksi transfusi dinamakan kernikterus.akibat ketidakcocokan golongan darah A atau B. Pengobatan Eritroblastosis pada Bayi Baru Lahir.Eritroblastosis Fetalis (\"Penyakit Hemolitik pada Pengobatan yang dilakukan untuk eritroblastosis fetalisBayi Baru Lahir\") adalah mengganti darah bayi yang baru lahir dengan darah Rh-negatif. Sekitar 400 ml darah Rh-negatifEritroblastosis fetalis adalah penyakit pada janin clan pada dimasukkan dalam waktu 1,5 jam atau lebih, sementarabayi baru lahir yang ditandai oleh aglutinasi clan fagositosis darah Rh-positifbayi dikeluarkan. Cara ini dapat diulangisel darah merah janin. Pada sebagian besar eritroblastosis beberapa kali selama minggu-minggu pertama kehidupan,fetalis, ibunya adalah Rh-negatif clan ayahnya Rh-positif. terutama untuk menjaga kadar bilirubin agar tetap rendahBayi mempunyai antigen Rh-positif yang diturunkan dari clan dengan demikian mencegah terjadinya kernikterus.ayahnya, clan ibu membentuk aglutinin anti-Rh akibat Pada waktu sel darah Rh-negatif dari transfusi ini digantiterpajan dengan antigen Rh janin. Kemudian aglutinin dengan sel Rh-positif milik bayi, yaitu suatu proses yangibu berdifusi ke dalam tubuh janin melalui plasenta clan memerlukan waktu 6 minggu atau lebih, maka aglutininmenimbulkan aglutinasi sel darah merah. anti-Rh yang berasal dari ibu telah dihancurkan. lnsidens Penyakit. Seorang ibu Rh-negatif yang anak Pencegahan Eritroblastosis Fetalis. Antigen Dpertamanya Rh-positif biasanya belum membentuk pada sistem golongan darah Rh merupakan sumberaglutinin anti-Rh dalam jumlah yang cukup untuk masalah utama yang menyebabkan timbulnya reaksimenimbulkan suatu malapetaka. Akan tetapi, kira-kira imun darah ibu dengan Rh negatif terhadap darah janin3 persen dari bayi Rh-positif yang kedua menunjukkan dengan Rh positif. Pada tahun 1970-an penurunanbeberapa tanda eritroblastosis fetalis; kira-kira 10 insidens eritroblastosis yang dramatis dicapai denganpersen dari bayi ketiga memperlihatkan penyakit ini; pengembangan globin imunoglobulin Rh, suatu antibodiclan insidensnya terus meningkat secara progresif pada anti-D yang dimasukkan ke dalam darah ibu yang hamil,kehamilan berikutnya. clan dimulai dari usia kehamilan 28 sampai 30 minggu. Antibodi anti-D juga dimasukkan ke dalam darah ibu Efek Antibodi lbu terhadap Janin. Sesudah antibodi dengan Rh negatif yang melahirkan bayi dengan Rh positifanti-Rh terbentuk pada ibu, antibodi ini berdifusi dengan untuk mencegah sensitisasi ibu terhadap antigen D. Hallambat melalui membran plasenta ke dalam darah janin. tersebut sangat mengurangi risiko terbentuknya sejumlahDi sini antibodi tersebut menyebabkan aglutinasi darah besar antibodi D selama kehamilan berikutnya.janin. Se! darah merah yang teraglutinasi akan mengalamihemolisis sesudahnya, clan melepaskan hemoglobin Mekanisme yang digunakan globin imunoglobulinke dalam darah. Makrofag janin kemudian mengubah Rh untuk mencegah sensitisasi terhadap antigen D tidakhemoglobin menjadi bilirubin, yang menyebabkan kulit sepenuhnya dipahami, namun salah satu efek antibodibayi menjadi kekuningan (ikterik). Antibodi tadi dapat anti-D adalah menghambat produksi antibodi yangjuga menyerang clan merusak sel-sel tubuh lainnya. terinduksi antigen dari limfosit B pada ibu yang hamil. Antibodi anti-D yang dimasukkan juga menempel di Gambaran Klinis Eritroblastosis. Bayi baru lahir yang tempat pengikatan antigen D pada sel darah merahikterik akibat eritroblastosis biasanya menderita anemia janin dengan Rh positif yang dapat menembus plasentapada waktu lahir, clan aglutinin anti-Rh dari ibu biasanya clan memasuki sirkulasi ibu, maka ha! tersebut akanbersirkulasi dalam darah bayi selama 1 sampai 2 bulan mengganggu respons-imun terhadap antigen D.setelah lahir, clan merusak lebih banyak lagi sel darahme rah. Reaksi Transfusi Akibat Golongan Darah yang Jaringan hematopoietik bayi mencoba untuk mengganti Tidak Cocoksel-sel darah merah yang mengalami hemolisis. Hati danlimpa menjadi sangat membesar clan memproduksi sel Jika darah donor dengan golongan darah tertentudarah merah dengan cara yang sama seperti normal yang ditransfusikan ke dalam darah resipien dengan golonganterjadi selama pertengahan masa kehamilan. Oleh karena darah yang lain, reaksi transfusi yang cenderung terjadicepatnya produksi sel darah merah, banyak bentuk sel adalah aglutinasi pada sel darah merah darah donor. Jarangdarah merah yang muda, meliputi bentuk blastik yang terjadi bahwa darah yang ditransfusi akan menyebabkanberinti banyak, dilepaskan dari sumsum tulang bayi aglutinasi pada sel-sel darah resipien, karena alasanke dalam sistem sirkulasi, clan karena adanya sel darah berikut: Bagian plasma darah donor dengan segeramerah dalam bentuk blastik berinti ini, penyakit tersebut akan diencerkan oleh seluruh plasma dari resipien, yangdinamakan eritroblastosis fetalis. dengan demikian akan menurunkan titer aglutinin yang diinfuskan. Biasanya, kadar aglutinin tersebut diturunkan Meskipun anemia berat akibat eritroblastosis fetalis sampai mencapai jumlah yang sangat rendah untuk dapatadalah penyebab kematian yang umum, beberapa anak menimbulkan aglutinasi. Sebaliknya, sejumlah kecil darahyang mampu bertahan hidup dari anemia ini akanmemperlihatkan gangguan mental yang menetap atau482

Bab 35 Golongan Darah; Transfusi; Transplantasi Jaringan dan Organyang diinfus tidak mengencerkan aglutinin dalam plasma Transplantasi jaringan dan Organresipien. Oleh karena itu, aglutinin resipien tetap masihbisa mengaglutinasikan sel-sel donor yang golongan Kebanyakan antigen sel darah merah yang menyebabkandarahnya berlainan. reaksi transfusi juga terdapat secara luas di dalam sel-sel tubuh yang lain, dan setiap sel jaringan tubuh memiliki Seperti yang telah dijelaskan sebelumnya, semua reaksi komplemen tambahannya masing-masing terhadaptransfusi akhirnya dapat menyebabkan hemolisis segera antigen. Akibatnya, setiap sel asing yang ditransplantasikanakibat hemolisin maupun hemolisis akibat fagositosis sel ke tubuh resipien dapat menimbulkan reaksi imun. Denganyang teraglutinasi. Hemoglobin yang dilepaskan dari sel kata lain, kebanyakan resipien dapat melawan invasi sel-seldarah merah kemudian diubah oleh sel-sel fagosit menjadi jaringan asing seperti halnya perlawanan terhadap invasibilirubin dan kemudian diekskresikan ke dalam empedu bakteri asing atau sel darah asing.oleh hati, seperti yang dibahas di Bab 70. Konsentrasibilirubin dalam cairan tubuh sering kali meningkat cukup Autograf, lsograf, Alograf, dan Xenograf. Transplantasitinggi sehingga menyebabkan jaundis/ikterus-yaitu, jaringan atau seluruh organ dari satu bagian tubuh kejaringan internal dan kulit seseorang menjadi berwarna bagian lain pada hewan yang sama disebut autografkuning akibat pigmen empedu. Tetapi, bila fungsi hati dari seorang kembar identik kepada saudara kembarnya,normal, pigmen empedu akan diekskresikan ke dalam usus disebut isograf; dari seorang manusia ke manusia lainnya,melalui kanalis biliaris hati sehingga ikterus biasanya tidak atau dari seekor hewan ke hewan lainnya dari spesies yangtimbul pada seorang dewasa kecuali jika lebih dari 400 ml sama, disebut alograf dan dari seekor hewan yang lebihdarah dihemolisis dalam waktu kurang dari sehari. rendah tingkatannya ke manusia atau dari seekor hewan spesies tertentu ke spesies lainnya, disebut xenograf Penghentian Akut Fungsi Ginjal setelah Reaksi Transplantasi Jaringan Sel. Pada autograf dan isografTransfusi. Salah satu efek reaksi transfusi yang paling sel-sel transplantasi mengandung jenis antigen yangmematikan adalah penghentian fungsi ginjal, yang dapat hampir sama dengan jenis antigen di jaringan resipiendimulai dalam waktu beberapa menit sampai beberapa dan hampir selalu dapat hidup terus secara normal bilajam dan terus berlangsung sampai orang itu mati karena suplai darah yang adekuat tersedia.gaga! ginjal. Di pihak lain, pada xenograf reaksi imun hampir Penghentian fungsi ginjal sepertinya disebabkan oleh selalu terjadi dan menyebabkan kematian sel yangtiga ha!. Pertama, reaksi antigen-antibodi pada reaksi ditransplantasikan dalam waktu 1 hari sampai 5 minggutransfusi akan mengeluarkan zat toksik yang berasal sesudah transplantasi, kecuali bila dilakukan beberapadari darah yang mengalami hemolisis, yang kemudian terapi spesifik untuk menghindari reaksi imun.menimbulkan vasokonstriksi kuat pada ginjal. Kedua,hilangnya sel-sel darah merah dari sirkulasi pada resipien Beberapa jaringan selular dan organ yang berbeda yangdisertai produksi zat toksik dan sel yang mengalami telah ditransplantasi sebagai alograf, baik untuk percobaanhemolisis dari reaksi imun, sering kali menyebabkan maupun untuk tujuan pengobatan dari satu orang kesyok sirkulasi. Tekanan darah arteri turun sangat orang lain adalah kulit, ginjal, jantung, hati, jaringanrendah dan aliran darah ginjal serta pengeluaran urine kelenjar, sumsum tulang, dan paru. Dengan \"pencocokan\"menurun, Ketiga, bila jumlah total hemoglobin bebas jaringan yang benar antar seseorang, banyak alograf ginjalyang dilepaskan ke dalam darah sirkulasi lebih besar dari yang sukses paling tidak selama 5 sampai 15 tahun, danjumlah hemoglobin yang berikatan dengan \"haptoglobin\" alograf hati serta transplantasi jantung selama 1 sampai(suatu protein plasma yang mengikat sejumlah kecil 15 tahun.hemoglobin), maka hemoglobin yang berlebihan tersebutakan menerobos membran glomerulus masuk ke dalam Usaha untuk Mengatasi Reaksi lmun pada jaringantubulus ginjal. Bila jumlah hemoglobin yang masuk ke yang Ditransplantasitubulus ini sedikit, hemoglobin tersebut dapat direabsorbsimelalui epitel tubulus masuk ke dalam darah dan tidak Oleh karena transplantasi jaringan dan organ tertentuakan menimbulkan kerusakan; tetapi bila jumlahnya besar, sangat penting dilakukan, maka telah dilakukan usaha yanghanya sedikit yang direabsorbsi. Akan tetapi, air di dalam sungguh-sungguh untuk mencegah reaksi antigen-antiboditubulus terus-menerus direabsorbsi, sehingga konsentrasi yang berhubungan dengan transplantasi. Prosedur khusushemoglobin di dalam tubulus dapat meningkat sedemikian berikut telah berhasil dilakukan, baik secara klinis maupuntinggi sehingga hemoglobin tersebut mengendap dan pada percobaan dalam beberapa ha!.menyumbat banyak tubulus. Jadi, vasokonstriksi ginjal,syok sirkulasi, dan penyumbatan tubulus ginjal, bersama- Penggolongan Jaringan (Tissue Typing)-Antigensama akan menyebabkan penghentian akut fungsi ginjal. Kompleks Antigen Leukosit Manusia (HLA, HumanJika penghentian fungsi ginjal ini bersifat total dan tidak Leukocyte Antigen)membaik, pasien akan meninggal dalam waktu satuminggu sampai 12 hari, seperti yang dijelaskan di Bab 31, Antigen terpenting yang menyebabkan reaksi penolakankecuali jika pasien ini diobati dengan ginjal buatan. terhadap transplan adalah suatu kompleks yang disebut antigen HLA. Enam dari antigen tersebut dijumpai di 483

Unit VI Se/-Sel Darah, lmunitas, dan Pembekuan Darah 3. Siklosporin, yang mempunyai efek inhibitor terhadap pembentukan sel T pembantu clan, karena itu, sangatmembran sel jaringan di setiap orang, namun terdapat manjur dalam memblokir reaksi penolakan oleh sel-T.sekitar 150 antigen HLA yang berbeda yang dapat Siklosporin telah terbukti menjadi salah satu obat yangdiseleksi. Oleh karena itu, keragaman antigen tersebut paling bernilai karena obat ini tidak menekan beberapamewakili lebih dari satu triliun kombinasi kemungkinan. bagian lain dari sistem imun.Akibatnya, hampir tidak mungkin bahwa ada dua orang,kecuali pada kasus kembar identik, untuk memiliki enam Pemakaian obat-obatan ini sering kali menyebabkanantigen HLA yang sama. Pembentukan imunitas yang orang menjadi tidak terlindung dari penyakit infeksi;signifikan terhadap salah satu dari antigen-antigen ini dapat sehingga infeksi bakteri clan virus kadang-kadang menjadimenyebabkan penolakan terhadap jaringan transplan. merajalela. Selain itu, insidens kanker menjadi beberapa kali lebih besar pada orang yang sistem imunitasnya Antigen HLA terdapat di dalam sel darah putih clan tersupresi, barang kali karena sistem imun ini pentingdi sel jaringan. Oleh karena itu, penggolongan jaringan untuk menghancurkan banyak sel kanker dini sebelum seluntuk antigen-antigen ini dapat dilakukan pada membran kanker tersebut dapat mulai berproliferasi.limfosit yang telah dipisahkan dari darah orang tersebut.Limfosit dicampur dengan antiserum clan komplemen Transplantasi jaringan hidup pada manusia telahyang sesuai; sesudah inkubasi, sel diuji untuk mengetahui memperlihatkan keberhasilan penting terutama karenaadanya kerusakan membran, biasanya dengan memeriksa perkembangan obat-obatan penekan respons sistemkecepatan ambilan trans-membran dari zat warna khusus imun. Dengan adanya perbaikan obat imunosupresifoleh limfosit. maka transplantasi organ yang berhasil semakin banyak. Saat ini, pendekatan terhadap terapi imunosupresif adalah Beberapa antigen HLA bukan antigen yang kuat, mengupayakan untuk menyeimbangkan penerimaankarena pencocokan yang tepat dari beberapa antigen tingkat penolakan yang moderat pada efek buruk obatantara donor clan resipien tidak selalu penting untuk imunosupresif.memungkinkan transplantasi alograf. Oleh karena itu,dengan mendapatkan pasangan yang paling cocok antara Daftar Pustakadonor dengan resipien, bahaya prosedur pencangkokanmenjadi jauh lebih kecil. Pencapaian terbaik adalah dengan Avent ND, Reid ME: The Rh blood group system: a review, Blood 95:375,mencocokkan jenis jaringan antara anggota keluarga yang 2000.sama clan antara orang tua dengan anaknya. Kecocokanpada kembar identik adalah yang paling tepat, sehingga An X, Mohandas N: Disorders of red cell membrane, Brj Haematol 141 :367,transplantasi antara kembar identik hampir tidak pernah 2008.mengalami penolakan akibat reaksi imun. Bowman J:Thirty-five years of Rh prophylaxis, Transfusion 43:1661, 2003.Pencegahan Penolakan Transplan dengan Menekan Burton NM, Anstee DJ: Structure, function and significance of Rh proteinsSistem lmun in red cells, CurrOpin Hematol 15:625, 2008.Jika sistem imun ditekan dengan sempurna, penolakan Gonzalez-Rey E, Cherny A, Delgado M: Regulation of immune tolerance bytransplan tidak akan terjadi. Bahkan, pada orang yangsistem imunnya sangat rendah, transplan dapat berhasil anti-inflammatory neuropeptides, Nat Rev lmmunol 7:52, 2007.dengan baik tanpa pemberian terapi yang signifikan Horn KD:The classification,recognition and significance of polyagglutinationuntuk menghindari penolakan. Akan tetapi, pada orangnormal, bahkan dengan penggolongan jaringan yang in transfusion medicine, Blood Rev 13:36, 1999.terbaik, alograf jarang dapat mencegah penolakan dalam Hunt SA, Haddad F: The changing face of heart transplantation, j Am Collwaktu lebih dari beberapa hari atau beberapa minggutanpa penggunaan pengobatan yang spesifik untuk Cardiol 52:587, 2008.menekan sistem imun. Selanjutnya, karena sel T terutama Miller J, Mathew JM, Esquenazi V: Toward tolerance to human organmerupakan bagian dari sistem imun yang penting untukmembunuh sel transplan, maka penekanan terhadap sel T transplants: a few additional corollaries and questions, Transplantationjauh lebih penting daripada penekanan antibodi plasma. 77:940, 2004.Beberapa bahan terapeutik yang telah dipakai untuk Olsson ML, Clausen H: Modifying the red cell surface: towards an ABO-tujuan ini antara lain sebagai berikut. universal blood supply, Br j Haematol 140:3, 2008. Shimizu K, Mitchell RN: The role of chemokines in transplant graft arterial1. Harmon glukokortikoid yang diisolasi dari kelenjar disease, Arteriosc/erThromb Vase Biol 28:1937, 2008. korteks adrenal (atau obat-obatan dengan aktivitas Spahn DR, Pasch T: Physiological properties of blood substitutes, News mirip-glukokortikoid) yang menekan pertumbuhan Physio/ Sci 16:38, 2001. semua jaringan limfoid dan, oleh karena itu, Stroncek DF, Rebulla P: Platelet transfusions, Lancet 370:427, 2007. menununkan pembentukan antibodi clan sel T. Sumpter TL, Wilkes DS: Role of autoimmunity in organ allograft rejection: a focus on immunity to type V collagen in the pathogenesis of lung2. Berbagai obat yang mempunyai efek toksik pada sistem transplant rejection, Am j Physiol Lung Cell fvlol Physiol 286:L1129, limfoid sehingga menghambat pembentukan antibodi 2004. dan sel-sel T, terutama obat azathioprine. Westhoff CM: The structure and function of the Rh antigen complex, Semin Hematol 44:42, 2007. Yazer MH, Hosseini-Maaf B, Olsson ML: Blood grouping discrepancies between ABO genotype and phenotype caused by 0 alleles, Curr Opin Hematol 15:618, 2008.484

BAB 36Hemostasis dan Pembel<uan Darah Alih Bahasa: dr. Tomi Hardjatno Editor: drg. Antonia Tanzi! Peristiwa Hemostasis biasanya ditutup oleh sumbat platelet, bukan oleh bekuan darah. Untuk memahami kejadian ini, pentingIstilah hemostasis berarti pencegahan hilangnya darah. untuk menguraikan terlebih dahulu sifat-sifat platelet ituBila pembuluh darah mengalami cedera atau ruptur, sendiri.hemostasis terjadi melalui beberapa cara: (1) konstriksipembuluh darah, (2) pembentukan sumbat platelet, (3) Ciri-Ciri Fisik dan Kimiawi Plateletpembentukan bekuan darah sebagai hasil pembekuandarah, clan (4) akhirnya terjadi pertumbuhan jaringan Platelet (disebut juga trombosit) berbentuk cakram kecilfibrosa ke dalam bekuan darah untuk menutup lubang dengan diameter 1 sampai 4 µm. Trombosit dibentuk dipada pembuluh secara permanen. sumsum tulang clan megakariosit, yaitu sel yang sangat besar dalam susunan hematopoietik dalam sumsum; Konstriksi Pembuluh Darah megakariosit pecah menjadi trombosit kecil, baik di sumsum tulang atau segera setelah memasuki darah,Segera setelah pembuluh darah terpotong atau ruptur, khususnya ketika memasuki kapiler. Konsentrasi normaldinding pembuluh darah yang rusak itu menyebabkan otot trombosit dalam darah ialah antara 150.000 clan 300.000polos dinding pembuluh berkontraksi sehingga dengan per mikroliter.segera aliran darah pembuluh yang ruptur berkurang.Kontraksi terjadi sebagai akibat dari (1) spasme miogenik Trombosit mempunyai banyak ciri khas fungsional sellokal, (2) faktor autakoid lokal yang berasal dari jaringan lengkap, walaupun tidak mempunyai inti clan tidak dapatyang terkena trauma clan platelet darah, clan (3) berbagai bereproduksi. Di dalam sitoplasmanya terdapat faktor-refleks saraf. Refleks saraf dicetuskan oleh impuls saraf faktor aktif seperti (1) molekul aktin clan miosin, yangnyeri atau oleh impuls-impuls sensorik lain dari pembuluh merupakan protein kontraktil sama seperti yang terdapatyang rusak atau dari jaringan yang berdekatan. Namun, dalam sel-sel otot, clan juga protein kontraktil lainnya,terjadi vasokonstriksi yang lebih kuat lagi kemungkinan yaitu trombostenin, yang dapat menyebabkan trombositakibat kontraksi miogenik setempat pada pembuluh darah. berkontraksi; (2) sisa-sisa retikulum endoplasma clanKontraksi ini terjadi karena kerusakan pada dinding aparatus Golgi yang menyintesis berbagai enzim clanpembuluh darah. Untuk pembuluh darah yang lebih kecil, terutama menyimpan sejumlah besar ion kalsium; (3)platelet mengakibatkan sebagian besar vasokonstriksi mitokondria clan sistem enzim yang mampu membentukdengan melepaskan sebuah substansi vasokonstriktor, adenosin trifosfat (ATP) clan adenosit difosfat (ADP);tromboksan A 2• (4) sistem enzim yang menyintesis prostaglandin, yaitu hormon lokal yang menyebabkan berbagai reaksi Semakin berat kerusakan yang terjadi, semakin hebat pembuluh darah clan reaksi jaringan lokal lainnya; (5) suatuspasmenya. Spasme pembuluh lokal ini dapat berlangsung protein penting yang disebutfaktor stabilisasifibrin, yangbeberapa menit bahkan beberapa jam, clan selama itu akan kita bahas nanti sehubungan dengan pembekuanberlangsung proses pembentukan sumbat platelet clan darah; clan (6) faktor pertumbuhan (growth factor) yangpembekuan darah. menyebabkan penggandaan clan pertumbuhan sel endotel pembuluh darah, sel otot polos pembuluh darah, clanPembentukan Sumbat Platelet fibroblas, sehingga menimbulkan pertumbuhan selular yang akhirnya memperbaiki dinding pembuluh yangBila Iuka pada pembuluh darah berukuran sangat kecil- rusak.memang setiap hari terbentuk banyak lubang pembuluhdarah yang sangat kecil di seluruh tubuh-lubang itu Membran sel trombosit juga penting. Di permukaannya terdapat lapisan glikoprotein yang mencegah pelekatan dengan endotel normal clan justru menyebabkan pelekatan 485

Unit VI Sel-Sel darah, lmunitas, Pembekuan Darah Pembekuan Darah pada Pembuluh yang Rupturdengan daerah dinding pembuluh yang cedera, terutama Mekanisme ketiga untuk hemostasis ialah pembentukanpada sel-sel endotel yang cedera, dan bahkan melekat pada bekuan darah. Bekuan mulai terbentuk dalam waktujaringan kolagen yang terbuka di bagian dalam pembuluh. 15 sampai 20 detik bila trauma pada dinding pembuluhSelain itu, membran mengandung banyakfosfolipid yang sangat hebat, dan dalam 1 sampai 2 menit bila traumanyamengaktitkan berbagai tingkat dalam proses pembekuan kecil. Zat-zat aktivator dari dinding pembuluh darah yangdarah, yang akan kita bahas nanti. rusak, dari trombosit, clan dari protein-protein darah yang melekat pada dinding pembuluh darah yang rusak, Jadi, trombosit merupakan struktur yang aktif. Waktu akan mengawali proses pembekuan darah. Peristiwa-paruh hidupnya dalam darah ialah 8 sampai 12 hari, jadi peristiwa fisik proses ini diperlihatkan pada Gambar 36-1,setelah beberapa minggu proses fungsionalnya berakhir. clan faktor-faktor pembekuan darah yang paling pentingTrombosit itu kemudian diambil dari sirkulasi, terutama dicantumkan pada Tabel 36-1.oleh sistem makrofag jaringan. Lebih dari separuhtrombosit diambil oleh makrofag dalam limpa, yaitu pada Dalam waktu 3 sampai 6 menit setelah pembuluhsaat darah melewati kisi-kisi trabekula yang rapat. ruptur, bila Iuka pada pembuluh tidak terlalu besar, seluruh bagian pembuluh yang terluka atau ujung pembuluh yangMekanisme Sumbat Trombosit terbuka akan diisi oleh bekuan darah. Setelah 20 menit sampai satu jam, bekuan akan mengalami retraksi; iniTrombosit melakukan perbaikan terhadap pembuluh akan menutup tempat Iuka. Trombosit juga memegangyang rusak didasarkan pada beberapa fungsi penting dari peran penting dalam peristiwa retraksi bekuan ini, sepertitrombosit. Pada waktu trombosit bersinggungan dengan yang dijelaskan kemudian.permukaanpembuluhyangrusak, terutamadenganserabutkolagen di dinding pembuluh, sifat-sifat trombosit segera Pembentukan jaringan Fibrosa atau Penghancuranberubah secara drastis. Trombosit mulai membengkak; Bekuan Darahbentuknya menjadi ireguler dengan tonjolan-tonjolanyang mencuat dari permukaannya; protein kontraktilnya Setelah bekuan darah terbentuk, dua proses berikut dapatberkontraksi dengan kuat dan menyebabkan pelepasan terjadi: (1) Bekuan dapat diinvasi oleh fibroblas, yanggranula yang mengandung berbagai faktor aktif; trombosit kemudian membentuk jaringan ikat pada seluruh bekuanitu menjadi lengket sehingga melekat pada kolagen tersebut, atau (2) dapat juga bekuan itu dihancurkan.dalam jaringan clan pada protein yang disebutfaktor van Biasanya bekuan yang terbentuk pada Iuka kecil di dindingWillebrand yang bocor dari plasma menuju ke jaringan pembuluh darah akan diinvasi oleh fibroblas, yangyang trauma; trombosit menyekresi sejumlah besar ADP; mulai terjadi beberapa jam setelah bekuan itu terbentukclan enzim-enzimnya membentuk tromboksan A .r ADP (dipermudah, paling tidak olehfaktor pertumbuhan yangclan tromboksan kemudian mengaktitkan trombosit yang disekresi oleh trombosit). Hal ini berlanjut sampai terjadiberdekatan, dan sifat lengket trombosit tambahan ini pembentukan bekuan yang lengkap menjadi jaringanakan menyebabkannya melekat pada trombosit semula fibrosa dalam waktu kira-kira 1 sampai 2 minggu.yang sudah aktif. 1. Pembuluh yang terluka 2. Aglutinasi platelet Dengan demikian, pada setiap lokasi dindingpembuluh darah yang Iuka, dinding pembuluh yang rusak 3. Muncul fibrin 4. Terbentuknyamengakitkan berturut-turut trombosit yang jumlahnya bekuan fibrinterus meningkat yang menyebabkannya menarik lebih ~D....banyak lagi trombosit tambahan, sehingga membentuk 5. Terjadi retraksi bekuansumbat trombosit. Sumbat ini pada mulanya longgar,namun biasanya berhasil menghalangi hilangnya darah Gambar 36-1 Proses pembekuan darah pada pembuluh darahbila Iuka di pembuluh ukurannya kecil. Setelah itu, selamaproses pembekuan darah selanjutnya, benang-benang yang cedera. (Dimodifikasi dari Seegers WH: Hemostatic Ag.ent,fibrin terbentuk. Benang fibrin ini melekat erat padatrombosit, sehingga terbentuklah sumbat yang kuat. 1946. Sumbangan Charles C Thomas, Publisher, Ltd ., Springfield, IL.) Pentingnya Mekan isme Trombosit unt uk PenutupanLuka Pembuluh Darah. Mekanisme sumbat trombositsangat penting untuk menutup ruptur-ruptur kecilpada pembuluh darah yang sangat kecil, yang terjadiribuan kali setiap hari. Berbagai lubang kecil pada selendotel itu sendiri sering kali ditutupi oleh trombosityang sebenarnya bergabung dengan sel endotel untukmembentuk membran sel endotel tambahan. Orang yangmempunyal trombosit darah sedikit sekali, setiap harimengalami ribuan perdarahan kecil di bawah kulit clandi seluruh jaringan bagian dalam; pada orang normal halini tidak terjadi.486

Sebaliknya, bila sejumlah besar darah merembes Bab 36 Hemostasis dan Pembekuan Darahke jaringan dan terjadi bekuan jaringan yang tidakdibutuhkan, zat khusus yang terdapat dalam bekuan itu Mekanisme Umum. Pembekuan terjadi melalui tigasendiri menjadi teraktivasi. Zat ini berfungsi sebagai tahap utama. (1) Sebagai respons terhadap rupturnyaenzim yang menghancurkan bekuan itu, seperti yang pembuluh darah atau kerusakan darah itu sendiri,akan diuraikan kemudian di bab ini. rangkaian reaksi kimiawi yang kompleks terjadi dalam darah yang melibatkan lebih dari selusin faktor pembekuan Mekanisme Pembekuan Darah darah. Hasil akhirnya adalah terbentuknya suatu kompleks substansi teraktivasi yang secara kolektif disebut aktivator Teori Dasar. Lebih dari 50 macam zat penting yang protrombin. (2) Aktivator protrombin mengatalisismenyebabkan atau memengaruhi pembekuan darah pengubahan protrombin menjadi trombin. (3) Trombintelah ditemukan dalam darah dan jaringan-beberapa di bekerja sebagai enzim untuk mengubahfibrinogen menjadiantaranya mempermudah terjadinya pembekuan, disebut benang fibrin yang merangkai trombosit, sel darah, danprokoagulan, dan yang lain menghambat pembekuan, plasma untuk membentuk bekuan.disebut antikoagulan. Apakah pembekuan akan terjadiatau tidak, bergantung pada keseimbangan antara kedua Marilah kita mula-mula membahas mekanismegolongan zat ini. Pada aliran darah dalam keadaan terbentuknya bekuan darah itu sendiri, mulai darinormal, antikoagulan lebih dominan sehingga darah perubahan protrombin menjadi trombin; kemudiantidak membeku saat bersirkulasi di dalam pembuluh kita kembali ke langkah proses awal pembektiandarah. Tetapi bila pembuluh darah mengalami ruptur, untuk membahas mengenai pembentukan aktivatorprokoagulan dari daerah yang rusak menjadi \"teraktivasi\" protrombin.dan melebihi aktivitas antikoagulan, dan bekuan punterbentuk. Perubahan Protrombin menjadi TrombinTabet 36-1 Faktor-Faktor Pembekuan dalam Darah dan Pertama, aktivator protrombin terbentuk sebagaiSinonimnya akibat rupturnya pembuluh darah atau sebagai akibat kerusakan pada zat-zat khusus dalam darah. Kedua,Faktor Pembekuan Sinonim aktivator protrombin, dengan adanya ion Ca++ dalamFibrinogen jumlah yang mencukupi, akan menyebabkan perubahanProtrombin Faktor I protrombin menjadi trombin (Gambar 36-2) . Ketiga,Tissue faktor trombin menyebabkan polimerisasi molekul-molekulKalsium Faktor II fibrinogen menjadi benang-benang fibrin dalam waktu 10FaktorV sampai 15 detik berikutnya. Jadi, faktor yang membatasi Faktor Ill; tromboplastin jaringan kecepatan pembekuan darah biasanya adalah pembentukanFaktorVll aktivator protrombin dan bukan reaksi-reaksi berikutnya, Faktor IV karena langkah akhir biasanya terjadi sangat cepat untukFaktorVlll Proaccelerin; faktor labil; membentuk bekuan itu sendiri. Ac-globulin (Ac-G)Faktor IX Trombosit juga berperan penting dalam mengubah Akselerator konversi protrombin protrombin menjadi trombin, karena banyak protrombinFaktor X serum (SPCA); prokonvertin; mula-mula melekat pada reseptor protrombin padaFaktor XI faktor stabil trombosit yang telah berikatan dengan jaringan yang rusak.Faktor XII Faktor antihemofilik (AHF);Faktor XIII Globulin antihemofilik (AHG); ProtrombinPrekallikrein Faktor A antihemofilik IPengaktifan _ . . Ca++Kininogen dengan berat protrombin ~molekul besar Komponen tromboplastin plasmaPlatelet (PTC); faktor Christmas; Trombin faktor B antihemofilik ! c7Fibrinogen ___,.._ Fibrinogen monomeri faktor Stuart; faktor Stuart-Prower Anteseden tromboplastin plasma Thrombin - Benang-benang fibrin (PTA); antihemofilik faktor C faktor stabilisasi-fibrin ,...._ Faktor Hageman teraktivasi Faktor stabilisasi-fibrin Cross-linked fibrin fibers Faktor fletcher Gambar 36-2 Skema perubahan protrombin menjadi trombin Faktor Fitzgerald; HMWK dan polimerisasi fibrinogen untuk membentuk benang fibrin . (high-molecular-weight kininogen) 487

Unit VI Se/-Se/ darah, lmunitas, Pembekuan Darah tidaklah kuat clan mudah dicerai-beraikan. Tetapi proses lain terjadi dalam beberapa menit berikutnya yang akan Protrombin dan Trombin. Protrombin adalah suatu sangat memperkuat jalinan fibrin tersebut. Proses iniprotein plasma, yaitu alfa2-globulin, yang mempunyai melibatkan suatu zat yang disebut faktor stabilisasi fibrin,berat molekul 68.700. Protrombin terdapat dalam yang terdapat dalam jumlah kecil di globulin plasmaplasma normal dengan konsentrasi kira-kira 15 mg/di. yang normal, tetapi juga dilepaskan oleh trombosit yangProtrombin merupakan protein tidak stabil yang dengan terperangkap dalam bekuan. Sebelum faktor stabilisasimudah dapat pecah menjadi senyawa-senyawa yang lebih fibrin ini dapat bekerja terhadap benang-benang fibrin,kecil, satu di antaranya ialah trombin, yang mempunyai ia sendiri harus diaktifkan terlebih dahulu. Trombinberat molekul 33.700, hampir tepat separuh dari berat yang sama yang menyebabkan pembentukan fibrin jugamolekul protrombin. mengaktifkan faktor stabilisasi fibrin. Kemudian zat yang telah aktif ini bekerja sebagai enzim untuk menimbulkan Protrombin dibentuk terus-menerus oleh hati, dan ikatan kovalen antara molekul fibrin monomer yangsecara terus-menerus dipakai di seluruh tubuh untuk semakin banyak, dan juga ikatan silang antara benang-pembekuan darah. Bila hati gaga! membentuk protrombin, benang fibrin yang berdekatan, sehingga sangat menambahkira-kira dalam satu hari kadar protrombin dalam kekuatan jaringan fibrin secara tiga dimensi.plasma akan terlalu rendah untuk mendukung terjadinyapembekuan darah yang normal. Bekuan Darah. Bekuan darah terdiri atas jaringan benang fibrin yang berjalan ke segala arah dan menjerat Vitamin J( dibutuhkan oleh hati untuk aktivasi normal sel-sel darah, trombosit, clan plasma. Benang-benangprotrombin seperti beberapa faktor pembekuan lainnya. fibrin juga melekat pada permukaan pembuluh darahO leh karena itu, kekurangan vitamin K atau adanya yang rusak; oleh karena itu, bekuan darah menempel padapenyakit hati yang mencegah pembentukan protrombin lubang di pembuluh dan dengan demikian mencegahnormal dapat menurunkan kadar protrombin sedemikian kebocoran darah berikutnya.rendah sehingga terjadi kecenderungan perdarahan. Retraksi Bekuan-Serum. Dalam waktu beberapaPerubahan Fibrinogen menjadi Fibrin- menit setelah bekuan terbentuk, bekuan mulai menciutPembentukan Bekuan dan biasanya memeras keluar hampir seluruh cairan dari bekuan itu dalam waktu 20 sampai 60 menit. Cairan yang Fibrinogen. Fibrinogen adalah protein dengan berat terperas keluar disebut serum, sebab seluruh fibrinogenmolekul yang besar (BM = 340.000) yang terdapat dalam dan sebagian besar faktor-faktor pembekuan lainnya telahplasma dengan kadar 100 sampai 700 mg/dl. Fibrinogen dikeluarkan; dan dengan demikian, serum berbeda dengandibentuk dalam hati, clan penyakit hati dapat menurunkan plasma. Serum tidak dapat membeku karena serum tidakkadar fibrinogen yang bersirkulasi, juga konsentrasi mengandung faktor-faktor pembekuan.protrombin, yang pernah diuraikan sebelumnya. Trombosit diperlukan untuk terjadinya retraksi bekuan. O leh karena ukuran molekulnya yang besar, dalam Oleh sebab itu, kegagalan pada proses retraksi merupakankeadaan normal hanya sedikit fibrinogen yang bocor dari tanda bahwa jumlah trombosit yang beredar dalam darahpembuluh darah ke dalam cairan interstisial; clan karena kurang. Mikrografelektron trombosit dalam bekuan darahfibrinogen merupakan satu faktor yang pokok dalam memperlihatkan bahwa trombosit-trombosit tersebutproses pembekuan, cairan interstisial biasanya tidak dapat sebenarnya melekat pada benang-benang fibrin denganmembeku. Namun bila permeabilitas kapiler meningkat cara mengikat benang-benang itu sehingga menjadisecara patologis, fibrinogen akan bocor ke dalam cairan satu. Selain itu, trombosit yang terperangkap dalamjaringan dalam jumlah yang cukup untuk menimbulkan bekuan terus melepaskan zat-zat prokoagulan, salah satupembekuan cairan ini dengan cara yang hampir sama yang paling penting ialah faktor stabilisasi-fibrin, yangseperti plasma dan darah yang dapat membeku. menyebabkan terjadinya ikatan silang yang semakin banyak antara benang-benang fibrin yang berdekatan. Kerja Trombin dalam Mengubah Fibrinogen menj adi Selain itu, trombosit sendiri memberi dukunganFibrin. Trombin adalah enzim protein dengan kemampuan langsung untuk terjadinya retraksi bekuan dengan caraproteolitik yang lemah. Ia bekerja pada fibrinogen dengan mengaktifkan molekul aktin miosin, dan trombostenincara melepaskan empat peptida dengan berat molekul trombosit, yang semuanya merupakan protein kontraktilrendah dari setiap molekul fibrinogen, membentuk satu dalam trombosit dan dapat menimbulkan kontraksimolekul fibrin monomer yang mempunyai kemampuan kuat pada tonjolan-tonjolan runcing trombosit yangotomatis untuk berpolimerisasi dengan molekul fibrin melekat pada fibrin. Peristiwa ini juga akan menciutkanmonomer yang lain untuk membentuk benang-benang jaringan fibrin menjadi massa yang lebih kecil. Kontraksifibrin. Dengan cara demikian, dalam beberapa detik diaktifkan dan dipercepat oleh trombin, dan juga olehbanyak molekul monomer fibrin berpolimerisasi menjadi ion kalsium yang dilepaskan oleh gudang kalsium dalambenang-benang fibrin yang panjang, yang merupakan mitokondria, retikulum endoplasma, dan aparatus Golgiretikulum bekuan darah. pada trombosit. Pada tingkat awal polimerisasi, molekul fibrinmonomer saling berikatan melalui ikatan hidrogennonkovalen yang lemah, clan benang-benang yang baruterbentuk ini tidak berikatan silang yang kuat antara satudengan lainnya; oleh karena itu, bekuan yang dihasilkan488

Dengan terjadinya retraksi bekuan, ujung-ujung Bab 36 Hemostasis dan Pembekuan Darahpembuluh darah yang robek akan ditarik salingmendekat, sehingga masih menunjang proses hemostasis Untuk menyatakan bentuk faktor yang telah teraktivasi,selanjutnya. huruf \"a\" ditambahkan setelah angka Romawi, contohnya Faktor VIila menunjukkan Faktor VIII dalam keadaanUmpan Balik Positif pada Pembentukan Bekuan teraktivasi.Segera setelah proses pembekuan darah mulai terbentuk, Jalur Ekstrinsik sebagai Awai Pembekuansecara normal akan segera meluas ke darah sekelilingnyadalam beberapa menit. Berarti bekuan tersebut memulai Mekanisme ekstrinsik sebagai awal pembentukansuatu umpan balik positif untuk mendorong pembekuan aktivator protrombin dimulai dengan dinding pembuluhlebih lanjut. Salah satu penyebab terpenting terjadinya darah atau jaringan ekstravaskular yang rusak yang kontakproses ini ialah kenyataan bahwa kerja proteolitik dengan darah. Kejadian ini menimbulkan langkah-langkahtrombin yang memungkinkannya untuk bekerja terhadap berikutnya, seperti yang terlihat pada Gambar 36-3.faktor-faktor pembekuan lain selain fibrinogen. Sebagaicontoh, trombin mempunyai efek proteolitik langsung 1. Pelepasan faktor jaringan. Jaringan yang cederaterhadap protrombin sendiri, cenderung mengubahprotrombin menjadi trombin yang lebih banyak lagi, dan melepaskan beberapa faktor yang disebut faktorini bekerja terhadap beberapa faktor pembekuan darah jaringan atau tromboplastin jaringan. Faktor iniyang bertanggung jawab terhadap pembentukan aktivator terutama terdiri atas fosfolipid dari membran jaringanprotrombin. (Efek ini akan diuraikan di paragraf berikut, ditambah kompleks lipoprotein yang terutama berfungsiyang meliputi percepatan kerja Faktor-Faktor VIII, IX, sebagai enzim proteolitik.X, XI, dan XII serta agregasi trombosit.) Setelah jumlah 2. Aktivasi Faktor X-peranan Faktor VII dan faktorkritis trombin terbentuk, umpan balik positif terjadi yang jaringan. Kompleks lipoprotein dan faktor jaringanmenyebabkan terbentuknya lebih banyak lagi bekuan dan selanjutnya bergabung dengan Faktor VII dan,trombin; dengan demikian, bekuan akan bertambah besar bersamaan dengan hadirnya ion kalsium, faktorsampai kebocoran darah berhenti. ini bekerja sebagai enzim terhadap Faktor X untuk membentuk Faktor X yang teraktivasi (Xa).Awal Proses Pembekuan: Pembentukan Aktivator 3. Efek Xa dalam membentuk aktivator protrombin-Protrombin peranan Faktor V. Faktor X yang teraktivasi segera berikatan dengan fosfolipid jaringan yang merupakanSampai di sini kita telah membahas mengenai proses bagian dari faktor jaringan, atau dengan fosfolipidpembekuan, sekarang saatnya untuk membicarakan tambahan yang dilepaskan dari trombosit, juga denganlebih mendalam mengenai mekanisme kompleks yang Faktor V, untuk membentuk suatu senyawa yangmengawali pembekuan pada tempat pertama. Mekanisme disebut aktivator protrombin. Dalam beberapa detik,ini dimulai bila (1) terjadi trauma pada dinding pembuluh dengan adanya ion kalsium, senyawa itu memecahdarah dan jaringan yang berdekatan, (2) trauma pada protrombin menjadi trombin, dan berlangsunglahdarah, (3) atau kontaknya darah dengan sel endotel yang proses pembekuan seperti yang telah dijelaskan di atas.rusak atau dengan kolagen dan unsur jaringan lainnya Pada tahap permulaan, Faktor V yang terdapat dalamdi luar pembuluh darah. Pada setiap kejadian tersebut,mekanisme ini akan menyebabkan pembentukan aktivator (1)protrombin, yang selanjutnya mengubah protombinmenjadi trombin dan menimbulkan seluruh langkah Faktor jaringanberikutnya. (2) VII \"'\"\"\"\"--!~ VIia Aktivator protrombin biasanya dapat dibentuk melaluidua cara, walaupun, pada kenyataannya, kedua cara ini x------t__.__A_Ca••saling berinteraksi secara konstan satu sama lain: (1) _.....,_,.._ X teraktivasi (Xa)melalui jalur ekstrinsik yang dimulai dengan terjadinya ...,_'V Ca++trauma pada dinding pembuluh dan jaringan sekitarnyadan (2) melalui jalur intrinsik yang berawal di dalam (3) Fosfollpid ~roAtkrti,vmabtoirn )darah sendiri. trombosit 't 't Pada kedua jalur itu, ekstrinsik maupun intrinsik,berbagai protein plasma yang berbeda yang disebut Protrombin Trombinfaktorjaktor pembekuan darah memegang peran yangutama. Sebagian besar protein-protein ini adalah bentuk tinaktif enzim proteolitik. Bila berubah menjadi aktif, kerjaenzimatiknya akan menimbulkan proses pembekuan Ca++berupa reaksi-reaksi yang beruntun dan bertingkat. Gambar 36-3 Jalur ekstrinsik untuk memulai pembekuan darah. Sebagian besar faktor pembekuan ditandai denganangka Romawi, seperti dicantumkan pada Tabel 36-1. 489

Unit VI Set-Se/ darah, /munitas, Pembekuan Darah 1. Darah yang terkena trauma menyebabkan (1) pengaktifan Faktor XII dan (2) pelepasan fosfolipid kompleks aktivator protrombin bersifat inaktif, tetapi trombosit. Trauma terhadap darah atau berkontaknya sekali proses pembekuan ini dimulai dan trombin mulai darah dengan kolagen dinding pembuluh darah akan terbentuk, kerja proteolitik trombin akan mengaktifkan mengubah dua faktor pembekuan penting dalam Faktor Y. Faktor ini kemudian akan menjadi akselerator darah: Faktor XII dan trombosit. Bila Faktor XII tambahan yang kuat dalam pengaktifan protrombin. terganggu, misalnya karena berkontak dengan kolagen Jadi, dalam kompleks aktivator protrombin akhir, atau dengan permukaan yang basah seperti gelas, ia Faktor X yang teraktivasilah yang merupakan protease akan berubah menjadi bentuk molekul baru yaitu sesungguhnya yang menyebabkan pemecahan sebagai enzim proteolitik yang disebut \"Faktor XII protrombin untuk membentuk trombin; Faktor V yang teraktivasi''. Pada saat yang bersamaan, trauma yang teraktivasi sangat mempercepat kerja protease terhadap darah juga akan merusak trombosit akibat ini, sedangkan fosfolipid trombosit bekerja sebagai bersentuhan dengan kolagen atau dengan permukaan alat pengangkut yang mempercepat proses tersebut. basah (atau rusak karena cara lain), dan ini akan Perhatikan terutama umpan batikpositiftrombin, yang menyebabkan pelepasan berbagai fosfolipid trombosit bekerja melalui Faktor V, untuk mempercepat proses yang mengandung lipoprotein, yang disebut faktor 3 seluruhnya. trombosit, yang juga memegang peran dalam proses pembekuan selanjutnya.Jalur lntrinsik untuk Memu la i Pembekuan 2. Pengaktifan Faktor XI. Faktor XII yang teraktivasiMekanisme kedua untuk memulai pembentukan aktivator bekerja secara enzimatik terhadap Faktor XI dan jugaprotrombin, dan dengan demikian juga untuk memulai mengaktifkannya. Ini merupakan langkah kedua dalamproses pembekuan, dimulai dengan terjadinya trauma jalur intrinsik. Reaksi ini juga memerlukan kininogenterhadap darah atau darah berkontak dengan kolagen BMW (high-molecular-weight), dan dipercepat olehpada dinding pembuluh darah yang rusak. Kemudian prekalikrein.proses berlangsung melalui serangkaian reaksi kaskade,seperti pada Gambar 36-4. Ke rusakan darah atau berkontak dengan kolagen XII XII teraktivasi (Xlla) ~-..+-- (H MW kininogen, prekallikrein) (2) XI XI teraktivasi (Xia) ~( ca++ (3) IX IX teraktivasi (IXa) VIII -:a! !rTrombin x(4) X teraktivasi (Xa (5) Fosfilipid t rombos it Trombin -..+-- Ca++ v---~-- Aktivator protrombin )~Fosfil ipid trom bosit Protrom bin _ _ _..,... Trombin t ca++ Gambar 36-4 Jalur intrinsik yang memulai pembekuan darah.490

Bab 36 Hemostasis dan Pembekuan Darah3. Pengaktifan Faktor IX oleh Faktor XI yang teraktivasi. Faktor X, VII, clan V yang terdapat dalam darah. Pada • Faktor XI yang teraktivasi bekerja secara enzimatik cedera jaringan yang hebat, pembekuan dapat terjadi terhadap Faktor IX clan mengaktifkannya. dalam 15 detik. Jalur intrinsik prosesnya jauh lebih lambat, biasanya memerlukan waktu 1 sampai 6 menit4. Pengaktifan Faktor X-peranan Faktor VIII. Faktor IX untuk menghasilkan pembekuan. yang teraktivasi, yang bekerja sama dengan Faktor VIII teraktivasi clan dengan fosfolipid trombosit clan faktor Pencegahan Pembekuan Darah dalam Sistem 3 dari trombosit yang cedera, mengaktifkan Faktor X. Pembuluh Darah Normal-Antikoagulan Jelaslah bahwa bila Faktor VIII atau trombosit kurang lntravaskular persediaannya, langkah ini akan terhambat. Faktor VIII adalah faktor yang tidak dimiliki oleh pasien Faktor-Faktor di Permukaan Endotel. Kemungkinan hemofilia klasik, dan karena alasan itu disebut faktor faktor paling penting yang dapat mencegah pembekuan antihemofilia. Trombosit adalah faktor pembekuan dalam sistem pembuluh darah normal ialah (1) licinnya yang tidak didapati pada penyakit perdarahan yang permukaan sel endotel sehingga tidak terjadi aktivasi disebut trombositopenia. kontak sistem pembekuan intrinsik; (2) lapisanglikokaliks pada endotel (glikokaliks adalah suatu mukopolisakarida5. Kerja Faktor X teraktivasi dalam pembentukan yang diabsorbsi ke permukaan bagian dalam sel endotel), aktivator protrombin-peran Faktor V. Langkah yang mempunyai sifat menolak faktor-faktor pembekuan dalam jalur intrinsik ini pada prinsipnya sama dengan dan trombosit, clan dengan demikian mencegah aktivasi langkah terakhir dalam jalur ekstrinsik. Artinya, faktor pembekuan; clan (3) ikatan protein dengan membran X yang teraktivasi bergabung dengan Faktor V clan endotel, yaitu trombomodulin, yang mengikat trombin. trombosit atau fosfolipid jaringan untuk membentuk Pengikatan trombomodulin dengan trombin tidak suatu kompleks yang disebut aktivator protrombin. hanya memperlambat proses pembekuan dengan cara Aktivator protrombin dalam beberapa detik memulai mengangkat trombin, tetapi kompleks trombomodulin pemecahan protrombin menjadi trombin, clan dengan trombin juga mengaktifkan protein plasma, yaitu protein C, demikian proses pembekuan selanjutnya dapat yang bekerja sebagai antikoagulan dengan menginaktifkan berlangsung seperti yang telah diuraikan terdahulu. Faktor V clan VIII yang teraktivasi.Peran Ion Kalsium dalam Jalur lntri nsik dan Bila dinding endotel rusak, permukaannya yangEkstrins ik licin dan lapisan trombomodulin-glikokaliksnya hilang, akan mengaktifkan Faktor XII clan trombosit, sehinggaDi luar dua langkah pertama dalam jalur intrinsik, dimulailah proses pembekuan jalur intrinsik. Bila Faktorion kalsium diperlukan untuk mempermudah atau XII clan trombosit berkontak dengan kolagen subendotel,mempercepat semua reaksi pembekuan-darah. Oleh pengaktifan akan menjadi lebih hebat lagi.karena itu, tanpa ion kalsium, pembekuan darah melaluitiap jalur pembekuan tidak terjadi. Kerja Antitrombin Fibrin dan Antitrombin Ill. Di antara antikoagulan-antikoagulan yang paling penting Kadar ion kalsium dalam tubuh jarang sekali turun dalam darah ialah antikoagulan yang menghilangkansedemikian rendah sehingga nyata memengaruhi kinetik trombin clan darah. Dua di antaranya yang paling kuatpembekuan darah. Tetapi, bila darah dikeluarkan dari ialah (1) benang-benang fibrin yang terbentuk selamatubuh manusia, pembekuan dapat dicegah dengan proses pembekuan dan (2) suatu alfa-globulin yang disebutmenurunkan kadar ion kalsium sampai di bawah ambang antitrombin III atau kofaktor antitrombin-heparin.pembekuan, dengan cara deionisasi kalsium yaitumenyebabkannya bereaksi dengan zat-zat lain seperti ion Sementara bekuan sedang dibentuk, kira-kira 85sitrat atau dengan mengendapkan kalsium dengan ion sampai 90 persen trombin yang terbentuk dari protrombinoksalat. diadsorbsi ke dalam benang-benang fibrin begitu fibrin ini terbentuk. Ini tentunya membantu mencegah penyebaranlnteraksi Antara Jalur Ekstri nsi k dan lntri nsik- trombin ke dalam darah di daerah yang lain, sehinggaRingkasan Mulainya Pembekuan Darah dapat mencegah penyebaran bekuan yang berlebihan.Telah jelas dari skema sistem intrinsik clan ekstrinsik Trombin yang tidak teradsorbsi ke benang-benangbahwa setelah pembuluh darah pecah, pembekuan fibrin akan segera berikatan dengan antitrombin Ill,terjadi oleh kedua jalur tersebut secara bersamaan. yang selanjutnya menghalangi efek trombin terhadapFaktor jaringan memulai jalur ekstrinsik, sedangkan fibrinogen, clan kemudian juga menginaktifkan trombinberkontaknya Faktor XII clan trombosit dengan kolagen itu sendiri dalam waktu 12 sampai 20 menit berikutnya.di dinding pembuluh memulai jalur intrinsik. Heparin. Heparin merupakan antikoagulan kuat Suatu perbedaan yang sangat penting antara jalur lainnya, tetapi kadarnya dalam darah dalam keadaanekstrinsik dan intrinsik ialah bahwa jalur ekstrinsik dapat normal rendah, sehingga hanya dalam kondisi fisiologiseksplosif; sekali dimulai, kecepatan menyelesaikan akhir khusus saja ia berfungsi sebagai antikoagulan yang cukupprosesnya hanya dibatasi oleh jumlah faktor jaringan yang berarti. N:imun, dalam praktik kedokteran, heparindilepaskan oleh jaringan yang cedera, clan oleh jumlah 491

Unit VI Set-Se/ darah, lmunitas, Pembekuan Darah dengan sangat lambat melepaskan suatu aktivator kuat yang disebut aktivator ptasminogen jaringan (t-PA)sangat luas dipakai sebagai agen farmakologis dalam yang pada hari-hari berikutnya; setelah bekuan berhasilkonsentrasi yang lebih tinggi untuk mencegah pembekuan menghentikan perdarahan, akhirnya plasminogen berubahintravaskular. menjadi plasmin yang kemudian menghilangkan bekuan darah yang tidak diperlukan. Pada kenyataannya, banyak Molekul heparin adalah polisakarida yang bermuatan pembuluh darah kecil yang sebelumnya dihambat akansangat negatif. Ia sendiri tidak atau sedikit sekali terbuka lagi melalui mekanisme ini. Dengan demikian,mempunyai sifat-sifat antikoagulan, tetapi bila berikatan fungsi penting khusus dari sistem plasmin adalahdengan antitrombin Ill, keefektifan antitrombin Ill untuk membuang bekuan kecil dari jutaan pembuluh perifermenyingkirkan trombin akan meningkat seratus sampai kecil yang pada akhirnya dapat mengalami penyumbatanseribu kali lipat, clan dengan demikian bekerja sebagai bila tidak ada cara untuk membersihkannya.antikoagulan. Oleh karena itu, dengan adanya heparinyang berlebihan, penyingkiran bentuk trombin bebas Keadaan yang Menimbulkan Perdarahandari peredaran darah oleh antitrombin III terjadi hampir Hebat pada Manusiaseketika. Perdarahan hebat dapat terjadi akibat defisiensi salah Kompleks heparin clan antitrombin III akan satu dari faktor-faktor pembekuan. Tiga jenis utamamenghilangkan beberapa faktor pembekuan yang perdarahan yang telah dipelajari secara mendalam akanteraktivasi lainnya selain trombin, sehingga lebih dibahas di sini perdarahan akibat: (1) defisiensi vitaminmeningkatkan efektivitasnya sebagai antikoagulan. K, (2) hemofilia, clan (3) trombositopenia (defisiensiTermasuk ke dalam faktor-faktor tersebut ialah Faktor trombosit).XII, XI, X, clan IX. Kekurangan Protrombin, Faktor VII, Faktor IX, dan Heparin dibentuk oleh bermacam-macam sel dalam Faktor X Akibat Defisiensi Vitamin Ktubuh, tetapi sebagian besar dibentuk oleh set mastbasofilik yang terletak di jaringan ikat perikapiler seluruh Dengan beberapa pengecualian, hampir semua faktortubuh. Sel-sel ini terus-menerus mengeluarkan heparin pembekuan dibentuk di hati. Oleh karena itu, penyakit-sedikit-sedikit yang berdifusi ke dalam sistem sirkulasi. penyakit hati seperti hepatitis, sirosis, clan acute yellowSet basojit darah yang fungsinya hampir sama dengan atropy kadang-kadang dapat menekan sistem pembekuansel mast, juga melepaskan heparin dalam jumlah kecil ke sedemikian kuatnya sehingga pasien cenderungdalam plasma. mengalami perdarahan hebat. Se! mast terdapat banyak sekali di jaringan yang Penyebab lain yang menekan pembentukan faktormengelilingi kapiler paru, clan dalam jumlah yang kecil pembekuan oleh hati adalah defisiensi vitamin K. Vitaminterdapat juga di dekat kapiler hati. Mudah dipahami K merupakan faktor esensial (penting) untuk karboksilasimengapa sejumlah besar heparin diperlukan di daerah hati yang menambah gugus karboksil pada residu asamtersebut, karena kapiler paru clan hati menerima banyak glutamat pada lima faktor pembekuan darah penting:bekuan embolus yang terbentuk dalam darah vena yang protrombin, Faktor Vil, Faktor IX, Faktor X, dan proteinmengalir lambat; pembentukan heparin yang cukup C. Dalam menambahkan gugus karboksil pada residudiperlukan untuk mencegah terjadinya bekuan lebih asam glutamat pada faktor-faktor pembekuan yang belumbanyak lagi. matang, vitamin K dioksidasi clan menjadi tidak aktif. Enzim lainnya, kompteks 1 vitamin J( epoxide reduktaseLisis Bekuan Darah-Plasmin (VKOR cl), mengurangi vitamin K kembali ke bentuk yang aktif.Protein plasma mengandung euglobulin yang disebutptasminogen (atau profibrinotisin) yang bila teraktivasi, Dalam ketiadaan vitamin K aktif, insufisiensi faktorakan menjadi ptasmin (ataufibrinolisin). Plasmin adalah koagulasi tersebut dalam darah dapat menyebabkanenzim proteolitik yang menyerupai tripsin, suatu enzim kecenderungan perdarahan serius.pencernaan proteolitik paling penting yang disekresipankreas. Plasmin mencerna benang-benang fibrin Vitamin K disintesis terus dalam usus oleh bakteri,clan beberapa protein koagulan lain, seperti fibrinogen, sehingga defisiensi vitamin K yang diakibatkan tidakFaktor V, Faktor VIII, protrombin, clan Faktor XII. adanya vitamin K dalam diet (kecuali pada bayi baruOleh karena itu, kapan pun plasmin dibentuk, plasmin lahir sebelum ususnya mengandung flora bakteri usus)akan melisis bekuan dengan menghancurkan banyak jarang terjadi pada orang normal. Namun, pada penyakitfaktor pembekuan, sehingga kadang-kadang bahkan gastrointestinal, defisiensi vitamin K sering terjadi padamenyebabkan hipokoagulabilitas darah. orang yang mengalami gangguan absorpsi lemak pada traktus gastrointestinalnya. Alasannya adalah bahwa Aktivasi Plasminogen untuk Membentuk Plasmin: vitamin K bersifat larut dalam lemak clan biasanyaKemudian Melisis Bekuan. Bila suatu bekuan diabsorpsi ke dalam darah bersamaan dengan lemak.terbentuk, di dalamnya akan terdapat sejumlah besarplasminogen bersama dengan protein-protein plasmayang lain. Plasminogen ini tidak akan menjadi plasminatau menyebabkan lisis bekuan sebelum ia diaktifkan.Jaringan yang terluka clan sel endotel pembuluh darah492