Bab 43 Struktur, Sintesis, dan Dasar Kerja Hormon

BAGIAN VIII A. EndokrinEndokrinologi Molekular Hormon yang disekresikan ke dalam darahKontribusi berbagai jaringan khusus didalam tubuh bagi fungsi normal or- Sel sasaran Pembuluh darahganisme multiselular dalam suatu cara yang terintegrasi membutuhkan ada-nya komunikasi antara sel. Komunikasi ini terutama dilakukan oleh empat B. Parakrin Selsistem yang berbeda: sekretorik • Sel sasaran < di sekitar <1. Sistem saraf, baik sentral maupun perifer, yang bekerja melalui sinyal neu- rotransmiter listrik yang kompleks dan lengkung refleks. C. Autokrin2. Sistem endokrin yang, melalui berbagai kelenjar, membuat dan menge- > luarkan hormon ke dalam darah yang memiliki efek fisiologis pada jaringan sasaran. T e m p a t sasaran di sel y a n g s a m a3. Sistem parakrin dan autokrin, yang membentuk dan mensekresikan zat ke Y Reseptor ^ H o r m o n atau tanda lain dalam ruang antarsel dan memodifikasi fungsi sel tanpa masuk ke dalam aliran darah (Gbr. 43.1), dan G b r . 4 3 . 1 . Komunikasi sel-ke-sel secara en- dokrin, parakrin, dan autokrin. Hormon atau4. Sistem imun, yang memantau dan memperantarai respons terhadap an- senyawa kimia lainnya disekresikan dari sel. caman eksternal (misalnya agen infeksiosa, protein asing) dan internal Zat tersebut berfungsi sebagai sinyal yang ber- (neoplastik) terhadap organisme. ikatan dengan reseptor sel dan menimbulkan efek intrasel. A . Sinyal endokrin mengalir me- Tidaksatupun dari keempat sistem di atas yang bekerja tanpa bergantung lalui darah dan mempengaruhi sel di jaringanpada yang lain. Misalnya, zat neurokimia yang dihasilkan di sistem saraf lain. B . Sinyal parakrin mempengaruhi sel dibekerja sebagai neurosinyal lokal (neurotransmiter), dan juga dapat masuk ke sekitar tanpa masuk ke dalam darah. C . Sinyaldalam sirkulasi dan bekerja di tempat jauh sebagai hormon. Beberapa hor- autokrin mempengaruhi sel yang sama (ataumon yang beredar dalam darah juga memiliki kemampuan mengatur sistem jenis yang sama) dengan asal sinyal tersebutsaraf pusat. Bahkan kompetensi sistem imun bergantung pada pengaruh en- disekresikan.dokrin dan saraf. Walaupun hubungan timbal-balik tersebut menyebabkan batasan disiplinendokrinologi menjadi sulit ditentukan, tema sentral pada sistem endokrinberkaitan dengan hormon dan efek fisiologisnya serta dengan berbagai faktorlain yang mengontrol sintesis hormon, sekresinya ke dalam darah, serta inak-tivasi dan penguraiannya. Pada primata tingkat tinggi telah ditemukan lebih dari 100 macam hormon.Dalam Tabel 43.1 dicantumkan singkatan berbagai hormon dan senyawaterkait yang dibentuk di dalam tubuh manusia. Hormon penting yang tidakmemiliki singkatan standar, misalnya kortisol dan testosteron, tidak dimasuk-kan dalam daftar ini. Tempat sintesis hormon yang normal adalah hipotalamus, kelenjar hi-pofisis.anterior dan posterior, kelenjar tiroid dan paratiroid, sel pulau Langer-hans pankreas, korteks dan medula adrenal, gonad, plasenta, dan sel ter-tentu di saluran cerna, otak, dan miokardium. Hormon juga dihasilkan olehneoplasma nonendokrin. Proses ini dikenal sebagai pembentukan hormonektopik. Hormon beredar dalam plasma dalam konsentrasi rendah (rentang plko-molar sampai mikromolar). Dengan demikian, agar hormon dapat menimbul-kan efeknya pada jaringan sasaran, sel harus memiliki reseptor di m e m b r a n 649

6S0 B A G I A N V l l l / E N D O K R I N O L O G I M O L E K U L A R Penyakit yang terjadi akibat de- Tabel 43.1. Singkatan Beberapa Hormon dan Senyawa Terkait yang Dibentuk fisiensi atau kelebihan sekresi dalam Tubuh Manusia primer atau sekunder hormon,atau respons fisiologis terhadap hormon, ACTH A d r e n o c o r t i c o t r o p i c h o r m o n e (hormon adrenokortikotropik)membentuk disiplin endokrinologi klinis. ABPBagian ini akan membahas dasar biokimia ADH A n d r o g e n b i n d i n g p r o t e i n (protein pengikat androgen)untuk memahami akibat yang ditimbulkan ANPoleh penyakit endokrin. CCK A n t i d i u r e t i c h o r m o n e (hormon antidiuretik Guga dikenal sebagai AVP)) CG CLIP A n t i n a t r i u r e t i c p e p t i d e (peptida antinatriuretik (atau atriopeptin)) CRH DHEA Kolesistokinin DHT 1,25-(OH)3D3 C h o r i o n i c g o n a d o t r o p i n (gonadotropin korionik (hCG. C G manusia)j E, FSH C o r t i c o t r o p i n - l i k e i n t e r m e d i a t e l o b e p e p t i d e (peptida lobus intermedius mirip-kortikotropin) GH GIP C o r t i c o t r o p i n r e l e a s i n g h o r m o n e (homrion pelepas kortikotropln) GnRH GRH Dehidroepiandrosteron GRIH hCG Dihidrotestosteron IGF LH 1,25-Dihidroksikolekalsiferol LPH MSH Estradiol POMG PRH F o l l i c i e s t i m u l a t i n g h o r m o n e (hormon perangsang folikel) PRIH PRL G r o w t h h o r m o n e (homrion pertumbuhan) PTH T3 Gasmc/n/)//?/fo/ypepf/Gfe (peptida Inhibitorik lambung) T^ TRH G o n a d o t r o p i n r e l e a s i n g h o r m o n e (hormon pelepas gonadotropin) TSH VIP G r o w t h h o r m o n e r e l e a s i n g h o r m o n e (somatokrinin (GHRH)) VP G r o w t h h o r m o n e r e l e a s e inhibiting h o r m o n e {somalostaWn) H u m a n c h o r i o n i c g o n a d o t r o p i n (gonadotropin korionik manusia) /nsL///n-///fegfrovvf/7/actor (faktor pertumbuhan mirip-insulin) Luteinizing hormone Lipotropin M e l a n o c y t e s t i m u l a t i n g h o r m o n e (hormon perangsang melanosit) Propiomelanokortin P r o l a c t i n r e l e a s i n g h o r m o n e (hormon pelepas prolaktin) P r o l a c t i n r e l e a s e inhibiting h o r m o n e (hormon penghambat pelepasan prolaktin) Prolaktin P a r a t h y r o i d h o r m o n e (hormon paratiroid) Triiodotironin Tiroksin (tetraiodotironin) Thyrotropin r e l e a s i n g h o r m o n e (hormon pelepas tirotropin) Thyroid s t i m u l a t i n g h o r m o n e (homrion perangsang tiroid) Vasoactive intestinal polypeptide Vasopresin (ADH) plasmanya atau di bagian dalam yang mengenali dan berikatan dengan hor- mon bersangkutan dengan afinitas dan spesifisitas yang tinggi. Karakteristik pembeda pada sistem endokrin adalah adanya mekanisme umpan-balik homeostatik yang ikut menentukan kecepatan pembentukan hormon bagi hampir semua organ endokrin. Misalnya, konsentrasi plasma suatu hormon yang dihasilkan oleh kelenjar endokrin perifer sebagai respons terhadap suatu hormon dari hipofisis anterior berfungsi sebagai sinyal um- pan-balik ke sel sekretorik hipotalamus dan/atau hipofisis anterior. Aktivitas sekretorik sel hipotalamus atau hipofisis terangsang apabila kadar hormon perifer subnormal dan terhambat apabila kadar perifer tersebut lebih besar daripada normal. Akhirnya, lama efek fisiologis suatu hormon sebagian ditentukan oleh ting- kat pengikatan ke protein transpor dalam sirkulasi (terdapat protein transpor untuk hormon tiroid serta hormon steroid adrenal dan gonad), oleh kecepatan inaktivasi yang disebabkan oleh berbagai proses penguraian yang terutama terjadi di hati, dan oleh kecepatan ekskresi hormon atau metabolitnya ke da- lam feses atau urin. Hormon polipeptida, misalnya, diserap oleh sel melalui proses endositosis. H o r m o n yang telah mengalami internalisasi ini kemudian diuraikan oleh sistem enzim lisosom di dalam sel.

4 3 Struktur, Sintesis, dan Dasar Kerja HormonMenurut definisi klasik, suatu hormon adalah zat yang dihasilkan oleh suatu kelen-jar endokrin, disekresikan ke dalam darah, dan sampai ke sel sasaran di Jaringanlain dalam tubuh tempat hormon tersebut menimbidkan efek fisiologis. Namun,definisi ini sekarang diperluas mencakup senyawa yang memiliki kerja autokrinatau parakiin (lihat Gbr. 43.1). Tabel 43.2 mencantumkan hormon utama padamanusia dan menggolongkannya ke dalam kelas (yaitu turunan peptida, steroid,atau asam amino). Sebagian besar hormon adalah peptida atau senyawa yang berasal dari asamamino. Sebagian hormon peptida adalah glikoprotein kompleks, misalnya thyroidstimulating hormone (TSH), dan golongan gonadotropin (luteinizing hormone, LH,dan follicle-stimulating hormone, FSH). Hormon peptida lainnya berukuransedang, misalnya hormon pertumbuhan (GH) dan prolaktin. Yang lain merupakanpeptida yang sangat kecil, misalnya, thyrotropin-releasing hormone (TRH) adalahsuatu tripeptida. Hormon yang berasal dari sebuah asam amino adalah golongankatekolamin (misalnya epinefrin dan norepinefrin) (Gbr. 43.2) dan hormontiroid (triiodotironin (T^) dan tiroksin (T^). Hormon lainnya adalah turunan kolesterol atau salah satu prekursornya(Gbr. 43.3). Hormon steroid, yang berasal dari kolesterol, mencakup hormonkorteks adrenal (misalnya kortisol, aldosteron, steroid seks adrenal) danhormon gonad (misalnya steroid seks ovarium dan testis). Vitamin D danmetabolitnya berasal dari prekursor kolesterol. Vitamin A dan golongankarotenoid misalnya ^-karoten disintesis oleh tumbuhan (dari unit isoprenT a b e l 43.2. H o r m o n U t a m a d a l a m T u b u h 'Polipeptida Glikoprotein Terkalt-Steroid Amin Aldosteron EpinefrinHormon adrenol<or- Follicie stimulating tikotropil< (ACTH) t i o r m o n e (FSH) Kortisol NorepinefrinAngiotensin 1 dan II Gonadotropin korionik 1,25-Dihidroksiko- Tiroksin (TJ manusia (hCG) lekalsiferol Triiodotironin (T,)Kalsitonin (CT) L u t e i n i z i n g h o r m o n e (LH) EstradiolKolesistokinin Thyroid stimulating h o r m o n e (TSH)GastrinGlukagon ProgesteronHormon pertumbuhan (GH) Asam retinoatInsulin TestosteronFaktor pertumbuhan mirip-insulin (IGF, somatomedin)Melanocyte stimulating h o r m o n e (MSH)Oksitosin (OT)Hormon paratiroid (PTH)Prolaktin (PRL)Vasopresin (VP; hormon antidiuretik, ADH)'Hormon yang mencetuskan pelepasan dan yang menghambat pelepasan hormon lain dibentuk di hipotalamus dan tidak di-masukkan ke dalam tabel ini.

652 BAGIAN VIII / ENDOKRINOLOGI M O L E K U L A R Epinefrin yang digunakan oleh hewan untuk sintesis kolesterol), dan diubah menjadi hormonGbr. 43.2. Epinefrin, suatu contoh hormon asam retinoat di dalam tubuh.yang berasal dari sebuah asam amino. Epine-frin berasal dari tirosin. Langkah awal kerja hormon adalah pengikatan hormon ke reseptornya. Resep- tor bagi sebagian hormon terletak di permukaan sel, sedangkan bagi sebagian lain- 17-p-Estradiol nya terletak di dalam sel. Terdapat bermacam-macam mekanisme yang meningkat-Gbr. 43.3. 17P-Estradiol, suatu contoh hor- kan kemungkinan bahwa hormon, yang di dalam darah terdapat dalam konsentrasimon yang berasal dari kolesterol. yang sangat rendah, akan berinteraksi dengan reseptor spesifiknya. Mekanisme tersebut mencakup pembentukan hormon lokal di dalam jaringan sasaran (misalnya pengubahan testosteron menjadi dihidrotestosteron yang lebih aktif di dalam folikel rambut). Hormon juga dapat berdifusi secara langsung ke sel di sekitarnya dan menimbulkan efek parakrin (misalnya testosteron yang dihasilkan di sel Leydig testis berdifusi ke dalam tubulus seminiferosa testis dan, bersama metabolitnya yang lebih poten yaitu dihidrotestosteron, memacu spermatogenesis). Akhirnya, hormon dapat berikatan dengan reseptor spesifiknya karena adanya vaskularisasi portal (misalnya masuknya releasing hormones hipotalamus ke dalam pembuluh hipofisis-portal untuk kemudian menuju ke reseptor di sel kelenjar hipofisis anterior). Sebagian hormon memerlukan mekanisme transduksi sinyal. Hormon ini (perantara pertama) berikatan dengan reseptor yang terletak di permukaan sel sasaran. Hormon tersebut kemudian mencetuskan transformasi fenomena pengikatan ini menjadi sinyal yang mengubah fungsi dan/atau pertumbuhan sel melalui pembentukan sinyal intrasel (perantara kedua), misalnya AMP siklik (cAMP) atau inositol trifosfat ( I P 3 ) . Hormon yang berikatan dengan reseptor di permukaan membran sel sasaran antara lain adalah golongan katekolamin (misalnya epinefrin) dan hormon peptida (misalnya insulin dan glukagon). Hormon lain menimbulkan efek melalui pengikatan dengan reseptor yang terletak di dalam sel sasaran (misalnya hormon steroid, hormon tiroid, asam reti- noat, dan bentuk aktif vitamin D3). Kompleks hormon-reseptor intrasel kemudian berikatan dengan elemen respons hormon pada DNA sehingga tercetus sintesis mRNA spesifik dan protein yang dikodenya. Protein ini memperantarai perubahan fungsi, pertumbuhan, atau diferensiasi sel. Ahot Goyta, seorang pria 26 tahun y a n g mengidap hipertiroidisme akibat hiperplasia kelenjar tiroid yang diinduksi oleh antibodi (penyakit Grave), diberi tiga pilihan untuk mengatasi gangguan hormonalnya: pemberian obat antitiroid oral selama 1-2 tahun, reseksi subtotal kelenjar tiroid secara bedah, atau pemberian i o d i u m radioaktif (^^^I) untuk menghancurkan populasi sel asinus tiroid yang mengalami hiperfungsi. Ahot memilih terapi yang terakhir. | ^ ^ > S | Vera Leizd adalah seorang wanita berusia 34 tahun yang mengalami masa )j pubertas pada usia 12 tahun sehingga karakteristik seks sekunder normal dan haid telah m u n c u l pada usia 13 tahun. Periode haid selama 7 tahun ke- mudian berlangsung setiap bulan tetapi jumlah darahnya sedikit. Pada usia 20 tahun ia merasakan peningkatan interval antarhaid dari sebelumnya 28 hari (normal) menjadi 32-38 hari. Jumlah darah yang keluar juga semakin berkurang. Setelah 7bulan, perio- de haidnya terhenti. Ia mengeluh bahwa kulitnya semakin berminyak disertai kemun- culan lesi mirip-jerawat di wajah dan punggung atas. Di'bagian kumis dan sisi wa- jahnya tumbuh rambut terminal yang pendek dan berwarna hitam. Jumlah rambut di ekstermitas juga meningkat, sedangkan rambut di kepalanya berkurang. p i N T E S i S HORMON Hormon Peptida H o r m o n polipeptida disintesis seperti protein lain yaitu dari asam amino melalui proses yang memerlukan m R N A dan terjadi di ribosom (lihat Bab 14). Selama sinte-

BAB 43 / STRUKTUR, SINTESIS, DAN DASAR K E R J A HORMON 653sis sebagian besar h o r m o n polipeptida, mula-mula terjadi translasi m R N A yang Membran sel ttmenghasilkan molekulprekursor inaktif yang berukuran besar. Molekul ini kemudianmengalami pemutusan menghasilkan peptida yang lebih kecil namun aktif secara bio- permukaan tilogis. Misalnya, hormon paratiroid ( P T H ) ditranslasikan dari m R N A untuk pra- transproPTH. Protein ini disintesis diribosom yang melekat ke retikulumendoplasma ka- K o m p l e k s Golgisar ( R E R ) . Seiring dengan berlangsungnya proses sintesis, pra-sekuens atau sekuens p e r m u k a a n sissinyal dikeluarkan oleh sinyal peptidase, dan p r o P T H masuk kedalam lumen R E R (li-h a t G b r . 1 4 . 1 3 ) . T e r j a d i p e m u t u s a n e n a m r e s i d u l a i n d a r i u j u n g a m i n o (NH2) p r o P T Hdi dalam kompleks Golgi untuk membentuk P T H aktif yang terdiri dari 8 4 asamamino. P T H aktif ini disimpan dalam vesikel sekretorik sel paratiroid menunggusekresi ke dalam darah (Gbr. 43.4). Pemutusan serupa pada praprohormon di dalamsel sekretorik untuk menghasilkan produk akhir yang aktif juga terjadi d i sel Ppankreas selama sintesis insulin (lihat Bab24) dandi sela pankreas selama sintesisglukagon. Sebagian besar hormon polipeptida masing-masing dikode oleh sebuah gen. Na-mun, pada beberapa kasus, sekelompok hormon peptida dikode bersama-sama padasatu genyang menghasilkan sebuah poliprotein. Misalnya, proopiomelanokortin( P O M G ) , suatu produk gen sel kortikotropik hipofisis anterior, mengalami pemutusanuntuk membentuk delapan peptida yang berlainan, paling tidak beberapa berfungsisebagai hormon (lihat Bab 44).Hormon yang Berasal dari Asam Amino Tunggal / ^ProhormonHORMON TIROID RERP r o d u k s e k r e t o r i k sel a s i n u s t i r o i d a d a l a h t e t r a i o d o t i r o n i n ( t i r o k s i n , T4) d a n t r i i o d o t i - Praprohormonr o n i n (T3). S t r u k t u r k e d u a n y a d i p e r l i h a t k a n d a l a m G a m b a r 4 3 . 5 . L a n g k a h d a s a r p a d as i n t e s i s T3 d a n T4 d i d a l a m s e l t e r s e b u t t e r d i r i d a r i t r a n s p o r i o d i d a d a r i d a r a h k e d a l a m G b r . 43.4. Rute pembentukan dan sekresi P T Hsel asinus tiroid melawan gradien elektrokimia; oksidasi iodida untuk menghasilkan di dalam sel. Hormon ini disintesis di R E R , tempat pra-sekuens (sekuens sinyal) dikeluar-s p e s i e s iodinating\ i o d i n a s i r e s i d u t i r o s i l p a d a p r o t e i n , t i r o g l o b u l i n , u n t u k m e m b e n t u k kan. Pro-sekuens dikeluarkan di kompleks Golgi, dan hormon matang disekresikan me-iodotirosin; danpenggabungan residu monoiodotirosin dandiiodotirosin dalam tiro- lalui proses eksositosis.g l o b u l i n u n t u k m e m b e n t u k r e s i d u T3 d a n T4 ( G b r . 4 3 . 6 ) . P e m u t u s a n t i r o g l o b u l i n s e -c a r a p r o t e o l i t i k k e m u d i a n m e n g h a s i l k a n T3 d a n T4 b e b a s . L a n g k a h d a l a m s i n t e s i s II - CH - COOHhormon tiroid dirangsang oleh T S H , suatu hormon yang dihasilkan oleh hipofisis NH2 HOy^yo/^anterior. I^ Transpor iodida dari darah k e dalam sel asinus tiroid berlangsung melalui m e - 3,5,3',5'-Tetraiodotironin (T4)kanisme perangkap/penangkap-iodida yang memerlukan energi. Mekanisme i n i II COOHmasih belum dip^ahami sepenuhnya tetapi m u n g k i n melibatkan Na^,K^-ATPase yang I NH2digabungkan dengan kotransporter untuk N a ^daniodida dimembran plasma sel 3,5,3'-Triiodotironin (T3)asinus. G b r . 43.5. Hormon tiroid, T3 dan T4. Kecepatan transpor iodida dipengaruhi oleh konsentrasi absolut iodida di dalamsel tiroid. Terdapat mekanisme autoregulasi internal yang menurunkan transporiodida ke dalam selapabila konsentrasi iodida intrasel melebihi ambang tertentu danmeningkatkan transpor apabila iodida intrasel rendah. Oksidasi iodida intrasel dikatalisis oleh tiroid peroksidase (terletak di batas apekssel asinus tiroid) yang mungkin merupakan langkah oksidasi 2-elektron yang meng-hasilkan r (ion iodinium). Ion iodiniumbereaksi dengan sebuah residu tirosin dalamprotein tiroglobulin membentuk kuinoid tirosin kemudian residu 3'-monoiodotirosin(MIT). Diperkirakan terjadi penambahan iodida kedua ke cincin melalui mekanismeserupa untuk membentuk residu 3,5-diiodotirosin (DIT). Karena iodida ditambahkanke senyawa organik ini, iodinasi juga disebut sebagai organifikasi iodida\". Biosintesis hormon tiroid berlanjut dengan penggabungan sebuah residu M I T dans e b u a h D I T m e m b e n t u k r e s i d u t r i i o d o t i r o n i n (T3) a t a u p e n g g a b u n g a n 2 r e s i d u D I Tm e m b e n t u k r e s i d u t e t r a i o d o t i r o n i n (T4). T3 d a n T4 d i s i m p a n d a l a m f o l i k e l t i r o i d s e b a -g a i r e s i d i r a s a m a m i n o d a l a m t i r o g l o b u l i n . U m u m n y a r a s i o T4/T3 d a l a m t i r o g l o b u l i nadalah sekitar 13:1.

•654 BAGIAN VIII / ENDOKRINOLOGI M O L E K U L A R Tgb d e n g a n Tgb d e n g a n D I T T g b d e n g a n T4 Proses pemekatan iodida me- residu Tyr nyebabkan terciptanya kadar io- dida di dalam sel tiroid yang be-sarnya beberapa ratus kali daripada kon-sentrasi dalam darah, bergantung pada Koloid \ukuran simpanan iodida total tubuh dan 1 Penggabungankebutuhan sintesis hormon baru. I lodida radioaktif ('\"'l), yang digu- ^ ^ \" ^ ^ Sintesis protein lisosom T^ nakan dalam terapi penyakit C Sel folikel tiroid Grave, mengalami pemekatandi kelenjar tiroid. Obat ini menimbulkan RERefeknya didalam selasinus terutama me-lalui pancaran partikel p yang menghan-curkan jaringan dengan penetrasi sel asi-nus rerata sebesar 2,2 m m. Sayangnya, dosis '\"'l yang diberikankepada Ahot Goyta memiliki efek potenyang tidak terduga, la malah mengalamipenurunan jumlah sel asinus yang tidak ru-sak dan secara perlahan menjadi hipoti-roid. Ahot kemudian mendapat terapipenggantian hormon tiroid yang harus di-berikan seumur hidup. Di bagian dunia yang tanahnya Pompa iodium kurang mengandung iodida, se- Darah ring dijumpai hipotiroidisme. Ke-lenjar tiroid membesar (membentuk gon- T . T^d o k a t a u goiter) s e b a g a i u s a h a u n t u kmenghasilkan lebih banyak hormon tiroid. G b r . 43.6. Sintesis hormon tiroid (T3 dan T4). Protein tiroglobulin (Tgb) disintesis di dalam selDi Amerika Serikat, digunakan garam da- folikel tiroid dan disekresikan ke dalam koloid. Iodinasi dan penggabungan residu tirosin dalampur (NaCI) yang telah diperkaya oleh io- Tgb menghasilkan residu T3 dan T4, yang kemudian dilepaskan dari Tgb melalui proses pinosi-dida (garam beriodisasi) untuk mencegah tosis (endositosis) dan kerja lisosom. Penggabungan sebuah monoiodotirosin dengan sebuahhipotiroidisme akibat defisiensi iodium. diiodotirosin ( D I T ) untuk membentuk triiodotironin (T3) tidak diperlihatkan di sini.• Kelenjar tiroid bersifat unik yaitu P e l e p a s a n T3 d a n T4 d a r i t i r o g l o b u l i n d i k o n t r o l o l e h T S H d a r i h i p o f i s i s a n t e r i o r . bahwa kelenjar ini memiliki ka- pasitas menyimpan sejumlah T S H merangsang endositosis tiroglobulin untuk membentuk vesikel endositik di da-besar hormon sebagai residu asam amino l a m sel asinus tiroid (lihat Gbr. 43.6). L i s o s o m berfusi dengan vesikel ini, dan berba-* g a i p r o t e a s e l i s o s o m m e n g h i d r o l i s i s t i r o g l o b u l i n , m e n y e b a b k a n p e l e p a s a n T3 d a n T4dalam tiroglobulin didalam ruang koloid- k e d a l a m d a r a h d e n g a n r a s i o 1 0 : 1 . D i b e r b a g a i j a r i n g a n , T4 m e n g a l a m i d e i o d i n a s i , m e m b e n t u k T3, y a n g m e r u p a k a n b e n t u k h o r m o n y a n g p a l i n g a k t i f .nya. Simpanan inimenyebabkan tingkatpertukaran keseluruhan T3 dan T^ di dalamtubuh rendah. KATEKOLAMIN Pada manusia, golongan katekolamin (epinefrin, norepinefrin, dan dopamin) disinte- sis terutama di neuron simpatis, medula adrenal, dan lokasi tertentu di sistem saraf pu- sat (SSP). Sebagian besar epinefrin d i dalam tubuh ditemukan d i medula adrenal de- ngan konsentrasi beberapa miligram per gram jaringan. Konsentrasi di neuron simpatis danotak relatif kecil. D i pihak lain, norepinefrin dalam jumlah bermakna ditemukan d imedula adrenal serta di neuron simpatis perifer, SSP (terutama batang otak dan hipotalamus), serta jaringan k r o m a f m ekstraadrenal. Dopamin ( D A ) ditemukan dalam konsentrasi yang cukup tinggi diSSP terutama di ganglion basal dan, sampai tahap tertentu, di hipotalamus ventral, tempat zatini berfungsi sebagai neurotransmiter. Sebagian D A juga ditemukan di ganglion simpatis dan badan karotis.

BAB 43 / STRUKTUR, SINTESIS, D A N DASAR KERJA HORMON 655 Jalur utama sintesis katekolamin dijelaskan di Bab 41 dan diringkas dalam Gam- HO^^^^:^^'^bar 43.7. D i beberapa jaringan, norepinefrin tidak mengalami modifikasibiokimia le-bih lanjut. Namun, di medula adrenal, di neuron SSP, dan di ganglion simpatis perifer CH Cyang menggunakan epinefrin sebagai neurotransmiter, norepinefrin mengalami meti-lasi-A^ untuk membentuk epinefrin, suatu reaksi yang dikatalisis oleh enzim fenil- Oetanolamin A^-metiltransferase ( P N M T ) . L-Tirosin Katekolamin di medula adrenal dan ujung saraf simpatis disimpan dalam granula tirosin BH4kromafm. Katekolamin dibebaskan dari granula tersebut setelah reseptor nikotinik di hidroksilasemembran granula terangsang oleh asetilkolin (ACh). Katekolamin disekresikan de- BH2ngan proses eksositosis melalui mekanisme yang dependen-kalsium. NHS CH .Hormon Steroid il OHormon steroid berasal dari kolesterol (Gbr. 43.8), yang disintesis di jaringan dariasetil K o A , diekstraksi dari simpanan kolesterol ester intrasel, atau diserap oleh sel Dopadalam bentuk lipoprotein yang mengandung kolesterol yang diinternalisasi melaluiproses yang diperantarai oleh reseptor membran plasma. Secara u m u m , gluko- PLPkortikoid dan progestin mengandung 21 karbon, androgen mengandung 19 karbon,dan estrogen mengandung 18 karbon. K o m p l e m e n spesifik enzim yang terdapat da- depalam sel suatu organ menentukan hormon apayang dapat disintesis oleh organ ber- dekarboksiJasesangkutan. Dopamin Biosintesis glukokortikoid dan mineralokortikoid (di korteks adrenal), serta bio-sintesis steroid seks (di korteks adrenal dan gonad), memerlukan empat enzim si- dopamin -O2tokrom P450 (lihat Bab 21). Monooksigenase ini berperan dalam pemindahan elek- hidroksilasetron dari N A D P H melalui zat antara protein transfer elektron ke oksigen molekular, Vitamin Cyang kemudian mengoksidasi berbagai cincin karbon kolesterol. CH2 Dalam dualangkah pertama sintesis semua hormon steroid, kolesterol diubahmenjadi progesteron. Enzim pemutus rantai-sisi sitokrom P450scc, yang terletak d i ^6h;membran mitokondria bagian dalam, mengeluarkan 6 karbon dari rantai sisi koles-terol, membentuk pregnenolon, yang memiliki 21 karbon. Langkah berikutnya, per- Norepinefrinubahan pregnenolon menjadi progesteron, dikatalisis oleh 3P-hidroksisteroid dehi-drogenase, suatu enzim yang bukan merupakan anggota famili sitokrom P450. Hor- feniletanol- ^ S-Adenosilmetioninmon steroid lain dibentuk dari progesteron oleh reaksi yang melibatkan anggota fa- amin A/-metil- ^S-AdenosllhomosisteinmiHP450. transferase Produk utama yang secara biologis aktif pada sintesis steroid korteks adrenal ada- (PNMT)lah glukokortikoidkortisol, dan mineralokortikoidaldosteron. Steroid utama yangdisintesis di ovarium adalah estradiol (w^alaupun progesteron adalah hormon ovarium CH2 ^CHa:yang penting dan sebagian testosteron juga disintesis di situ). Testosteron adalah hor-m o n utama yang disintesis di testis. V^CH/ '^NH^-- OHSINTESIS KORTISOL Epinefrin G b r . 43.7. Sintesis katekolamin. B H 4 dan B H 2Jalur biosintetik adrenokorteks yang menghasilkan kortisol berlangsung di lapisan te- = tetrahidrobiopterin dan dihidrobiopterin;ngah korteks adrenal yang dikenal sebagai zona fasikulata. Kolesterol bebas disalur- P L P = piridoksal fosfat.kan kemembran mitokondria bagian dalam sel oleh suatu protein pengangkut/pem-bawa intrasel (Gbr. 43.9). D i tempat inirantai sisi terputus dan terbentuk pregnenolon. o Sitokrom P450,,, enzim lainPregnenolon kembali k esitosol dan membentuk progesteron. yang terletak di membran mito- kondria, mengkatalisis hidrok- D i membran retikulum endoplasma, terdapat 17,20-liase yang mengkatalisis hi- silasi-p di 0 1 1 . Hidroksilasi 0 1 7 dan 021droksilasi C17 progesteron atau pregnenolon dan juga dapat mengkatalisis pemutusanrantai sisi 2-karbon senyawa tersebut di C17. Adanya dua fungsi terpisah pada enzim dikatalisis oleh dua enzi m yang t e(rPl^e5t a0k^^d^iyang sama memungkinkan sintesis steroid berlangsung dalam dua jalur terpisah: membran retikulum end op lasmsteroid yang mengalami 17-hidroksilasi adalah prekursor kortisol, sedangkan yang arantai sisinya mengalami pemutusan (steroid C19) adalah prekursor androgen (hor-m o n seks pria) dan estrogen (hormon seks wanita). untuk hidroksilasi-17a dan P450^,, untuk hidroksilasi-21)

656 B A G I A N V I I I / E N D O K R I N O L O G I M O L E K U L A R Dihidro- Testosteron Aldosteron Kortisol testosteron (Cis) (C21) (C21)(Ikatan rangkap 4,5 direduksi) 17-p-Estradiol (C^g) (aromatik; CH3 19 dikeluarkan)Gbr. 43.8. Sintesis h o r m o n steroid. C i n c i n pada prekursor, kolesterol, tural antara prekursor dan hormon akhir diberi warna abu-abu. D H E Adiberi tanda huruf. Dihidrotestosteron dibentuk dari testosteron oleh re- = dehidroepiandrosteron.duksi ikatan rangkap karbon-ke-karbon di cincin A . Perubahan struk- \"

BAB 43 / STRUKTUR, SINTESIS, DAN DASAR K E R J A HORMON 657 D i jalur sintesis kortisol proses 17-hidroksilasi progesteron menghasilkan 17- Vera Leizd b e r k o n s u l t a s i d e -OH-progesteron yang, bersama progesteron, disalurkan keretikulumendoplasma ha- ngan dokter ahli kandungan,lus tempat enzim P450c2i yang terikat ke membran mengkatalisis hidroksilasi C 2 1 yang memastikan bahwa masa-pada 17-OH-progesteron menjadi 11-deoksikortisol (dan pada progesteron menjadi l a h n y a d i s e b a b k a noleh p e m b e n t u k a na n -deoksikortikosteron (DOC), suatu prekursor mineralokortikoid, aldosteron). drogen berlebihan (virilisasi). Dokter m e - merintahkan serangkaian pemeriksaan Langkah terakhir dalam sintesis kortisol mengharuskan transpor 11 -deoksikor- d a r a h d a nurin untuk m e n e n t u k a n a p a k a htisol kembali ke membran mitokondria bagian dalam, tempat P450cii (adrenodoksin p e n y e b a b sindrom virilisasi V e r a disebab-dan adrenodoksin reduktase) menerima elektron dari zatantara protein transpor elek- kan oleh korteks adrenal atau ovarium.tron. Enzim tersebut kemudian memindahkan ekivalen reduksi tersebut melalui oksi-gen ke 11-deoksikortisol untuk hidroksilasi di C l l dan membentuk kortisol. Kece-patan biosintesis kortisol dan steroid adrenal lainnya bergantung pada stimulasi selkorteks adrenal oleh hormon adrenokortikotropik (ACTH).SINTESIS ALDOSTERONSintesis mineralokortikoid kuat yaitu aldosteron dizona glomerulosa korteks adrenaljuga berawal dari pengubahan kolesterol menjadi progesteron. Progesteron kemudianmengalami hidroksilasi d i C 2 1 , suatu reaksi yang dikatalisis oleh P450c2i, untukmenghasilkan deoksikortikosteron (DOC). Sistem enzim P450cii mengkatalisis re-aksi yang mengubah D O C menjadi kortikosteron. Langkah terakhir dalam sintesis al-G b r . 43.9. Rute sintesis kortisol di dalam sel. Kolesterol disintesis dari asetil K o A atau berasaldari lipoprotein berdensitas rendah ( L D L ) , yang diserap secara endositosis dan dicerna olehenzim lisosom. Kolesterol disimpan dalam sel korteks adrenal sebagai ester kolesterol. A C T Hmemberi sinyal kepada sel untuk mengubah kolesterol menjadi kortisol. 1 = kolesterol desmo-lase (berperan memutuskan rantai sisi); 2 = 3P-hidroksisteroid dehidrogenase; 3 = 17a-hidrok-silase; 4 = 21-hidroksilase; 5 = 1 ip-hidroksilase.

658 BAGIAN VIII / ENDOKRINOLOGI MOLEKULAR Walaupun aldosteron adalah mi- dosteron, yang dikatalisis oleh sistem P450 aldosteron, terdiri dari oksidasi kortikos- neralokortikoid utama pada m a - teron menjadi 18-hidroksikortikosteron, yang kemudian mengalami oksidasi menjadi nusia, pembentukan berlebihan aldosteron.mineralokortikoid yang lebih lemah, D O C ,yang terjadi p a d a pasien d e n g a n defisiensi Perangsang utama pembentukan aldosteron adalah oktapeptida angiotensin II, wa-1 1 - h i d r o k s i l a s e ( e n z i m PASO^,,), d a p a t laupun perubahan kadar Na\"^ dan s e r u m j u g a dapat secara langsung m e m p e n g a r u h im e n i m b u l k a n gejala d a n tanda klinis kele- sintesis aldosteron (lihat Bab 46). A C T H memiliki efek permisifpada pembentukanbihan mineralokortikoid walaupun pada aldosteron. A C T H mempertahankan selsehingga sel tersebut dapat berespons terha-p a s i e n inis e k r e s i a l d o s t e r o n t e r t e k a n . dap rangsangan primer yaitu angiotensin II. Hiperplasia atau tumor korteks SINTESIS ANDROGEN ADRENAL adrenal yang menghasilkan al- dosteron secara berlebihan m e - Biosintesis androgen adrenal berjalan dari pemutusan rantai sisi 2-karbon pada 17-nyebabkan kelainan yang dikenal sebagai hidroksipregnenolon di C l 7 untuk membentuk androgen adrenal 19-karbon yaitu de-aldosteronisme primer. Kelainan ini ditan- hidroepiandrosteron ( D H E A ) dan turunan bersulfatnya ( D H E A S ) dizona retikularisdai oleh peningkatan retensi natrium d a n korteks adrenal. Persentase senyawa ini, yang merupakan androgen lemah, terhadapair sehingga timbul hipertensi. produksi steroid total oleh korteks adrenal normal cukup bermakna. Secara biologis, androgen p a - Androstenedion, androgen adrenal lemah lainnya, dibentuk dari pemutusan rantai ling poten y a n g terdapat di d a - sisi 2-karbon 17a-hidroksiprogesteron oleh P450ci7- Androgen ini diubah menjadi lam darah adalah testosteron. testosteron terutama d ijaringan ekstraadrenal. Walaupun korteks adrenal hanyaSekitar 5 0 % testosteron dalam darah s e - menghasilkan sedikit estrogen, namun androgen adrenal yang lemah dapat diubahorang wanita normal dibentuk s a m a b a - menjadi estrogen di jaringan perifer, terutama di jaringan adiposa (lihat Gbr. 43.10).nyaknya di ovarium d a nkorteks adrenal.Separuh sisanya berasal dari androstene- SINTESIS TESTOSTERONdion ovarium d a n adrenal yang, setelahdisekresikan k edalam darah, diubah men- Luteinizing hormone ( L H ) d a r i h i p o f i s i s a n t e r i o r m e r a n g s a n g t e s t i s m a n u s i a u n t u kjadi testosteron dijaringan adiposa, otot, membentuk testosteron danandrogen lain. Dalam banyak hal, jalur yang menghasil-hati, d a n kulit. Korteks adrenal, d i pihak kan androgen di testis serupa dengan yang terdapat di korteks adrenal. D i testis manu-lain, adalah s u m b e r u t a m a a n d r o g e n y a n g sia, jalur predominan yang menghasilkan testosteron adalah melalui pregnenolon kerelatif l e m a h yaitu dehidroepiandrosteron 17-hidroksipregnenolon k e D H E A (jalifr A^), kemudian dari D H E A ke androstene-(DHEA). Konsentrasi metabolitnya yang dion, dan dari androstenedion ke testosteron. Seperti untuk semua steroid, reaksi pe-stabil yaitu D H E A S d a l a m s e r u m diguna- nentu kecepatan pembentukan testosteron adalah konversi kolesterol menjadi pregne-kan sebagai ukuran pembentukan andro- nolon. L H mengontrol kecepatan pemutusan rantai-sisi kolesterol dikarbon 21 untukgen adrenal pada pasien hiperandrogenik membentuk pregnenolon, sehingga mengatur kecepatan sintesis testosteron. D i seldengan pertumbuhan rambut seks sekun- sasaran, ikatan rangkap pada cincin A testosteron mengalami reduksi sehingga ter-der yang berlebihan, misalnya rambut w a - bentuk hormon aktif yaitu dihidrotestosteron ( D H T ) (lihat Gbr. 43.8).jah serta rambut ketiak, suprapubis, d a ndada. Adrenal PEMBENTUKAN ESTROGEN DAN PROGESTERONJaringan Jaringan Pembentukan estrogen, progestin (senyawa yang berkaitan dengan progesteron), danadiposa ekstra-adrenal androgen oleh ovarium memerlukan aktivitas enzim oksidatiffamili sitokrom P450 yang digunakan untuk membentuk hormon steroid lain. Estrogen ovarium adalah Estrogen Testosteron steroid C l 8 dengan sebuah gugus hidroksilfenolat diC3 dansebuah gugus hidroksil (estradiol) atau gugus keton (estron) diC17. Walaupun kompartemen utama ovariumGbr. 43.10. Androgen adrenal. Androgen le- yang menghasilkan steroid (sel granulosa, sel teka, sel stroma, dan sel korpus luteum)mah ini diubah menjadi testosteron atau estro- memiliki semua sistem enzim yang diperlukan untuk sintesis berbagai steroid, namungen di jaringan lain. sel granula mensekresi terutama estrogen, sel teka dan stroma terutama mensekresi androgen, dansel korpus luteum mensekresikan terutama progesteron. S e l g r a n u l o s a o v a r i u m , s e b a g a i r e s p o n s t e r h a d a p s t i m u l a s i o l e h follicle-stimu- lating hormone ( F S H ) d a r i h i p o f i s i s a n t e r i o r d a n m e l a l u i a k t i v i t a s k a t a l i t i k P 4 5 0 a r o - matase, mengubah testosteron menjadi estradiol, estrogen ovarium yang paling pre- dominan dan poten (lihat.Gbr. 43.8). Demikian juga, androstenedion diubah menjadi estron diovarium, walaupun tempat utama pembentukan estron dari androstenedion terjadi di jaringan ekstraovarium, terutama otot rangka dan jaringan adiposa.

B A B 43 / S T R U K T U R , SINTESIS, DAN DASAR KERJA HORMON 659MEKANISME UMUM KERJA HORMONMasing-masing hormon memiliki satu atau lebih efek fisiologis spesifik yang di-perantarai oleh jaringan sasaran. Jaringan tersebut memiliki kemampuan mengenaliadanya hormon tertentu (yang sering terdapat dalam konsentrasi nanomolar ataupikomolar) dalam sirkulasi serta berikatan danberespons secara spesifik terhadapmolekul hormon tersebut dantidak terhadap berbagai hormon lain yang juga terdapatdi dalam darah. Spesifisitas interaksi hormon-jaringan sasaran ini ditentukan olehadanya reseptor sel yang terletak di membran plasma sel (untuk hormon peptida danepinefrin) atau didalam sitosol dannukleus (untuk hormon steroid dantiroid, vitaminD3 aktif, danasam retinoat). Agar aktivitas h o r m o n dapat timbul, pengikatan hormon-reseptor ini harus ditransduksikan menjadi sinyal kimia pascareseptor di dalam sel.Sinyal ini menyebabkan respons fisiologis spesifik terhadap hormon bersangkutan dijaringan sasaran, misalnya pengaktivan enzim atau sintesis protein baru untuk per-tumbuhan atau diferensiasi sel.Mekanisme Kerja Hormon yang Berikatanke Reseptor Permukaan SelBanyak sifat fisikokimia interaksi hormon-reseptor permukaan selyang telah diketa- Afinitas terhadap reseptor yanghui. Interaksi ini berlangsung cepat danreversibel, sehingga awitan dan terminasi dimiliki oleh prekursor suatu hor-kerja hormon berlangsung segera. Masing-masing sel sasaran memiliki jumlah resep- m o n seperti proinsulin biasanyator yang berlainan untuk suatu hormon tertentu, yang bervariasi dari 100 atau kurang kurang dibanding hormon matur dan, aki-sampai lebih dari sejuta reseptor per sel. N a m u n untuk sel jaringan tertentu, j u m l a h re- batnya, potensial biologisnya secara s e -septor terbatas. Pada sebagian besar sel sasaran, m a k i n tinggi kepadatan reseptor pada tara kurang.membran sel sasaran, makin besar respons fisiologis terhadap hormon. Antagonis kompetitif kerja h o r m o n ter- jadi bila suatu s e n y a w a bersaing dengan Afinitas reseptor terhadap ligan (senyawa yang berikatan dengan reseptor) harus hormon untuk mengikat reseptor hormontinggi karena sebagian besar hormon beredar dalam darah dalam konsentrasi pikomo- tapi kapasitas untuk mengaktifkan keja-lar sampai nanomolar. Spesifisitas reseptor bergantung pada kemampuan protein re- dian pascareseptornya sedikit atau tidakseptor membedakan ligannya dari hormon lain sewaktu ligan tersebut mendekati per- ada. Tamoksifen adalah obat yang ber-mukaan sel. Reseptor berikatan dengan ligan dengan afinitas yang setara dengan saing dengan estrogen untuk mengikatre-kekuatan respons biologisnya. septor estrogen, tapi memiliki sedikita k - tivitas estrogen. O b a t inid i g u n a k a n p a d aPROTEIN RESEPTOR PERMUKAAN SEL pengobatan kanker p a y u d a r a sensitif- estrogen y a n g lanjut.Struktur protein reseptor dimembran plasma cukup beragam. Keragaman struktur iniberkaitan dengan kenyataan bahwa hormon yang mampu berinteraksi dengan resep-tor membran plasma juga secara struktural bermacam-macam. Golongan katekola-m i n , m i s a l n y a , a d a l a h m o l e k u l k e c i l , s e d a n g k a n h o r m o n g l i k o p r o t e i n m i s a l n y a thy-roid stimulating hormone ( T S H ) d a n g o l o n g a n g o n a d o t r o p i n , luteinizing hormone( L H ) d a n follicle-stimulating hormone ( F S H ) , m e m i l i k i s t r u k t u r y a n g k o m p l e k s .Secara u m u m , protein reseptor membran dapat dibagi menjadi tiga ranah (do-main) yang secara fungsional berbeda, seperti diperlihatkan dalam Gambar 43.11.Ranah pengikat ligan, yang sering mengalami glikosilasi berat, terdapat d i bagian 43.1: Hasil pemeriksaan darahekstrasel dari membran seldan, seperti yang diisyaratkan oleh namanya, bertanggung Vera Leizd menunjukkan bahwajawab mengikat hormon dalam darah. Ranah transmembran terdiridari tujuh kumpul- kadar testosteronnya normalan residu asam amino heliks-a hidrofilik terpisah yang terentang menembus mem- tetapi dehidroepiandrosteron sulfatb r a n (membrane spanning) d a n m e n a m b a t k a n r e s e p t o r k e s e l . K o n f i g u r a s i h e l i k s (DHEAS) dalam serumnya meningkat se-transmembran mungkin membentuk suatu \"kantung\" bagi ligan. Ranah sitoplasma cara bermakna. Jaringan mana yang ke-adalah rantai asam amino dengan panjang beragam yang memanjang dari ranah VII. mungkinan besar merupakan sumber an-Ranah sitoplasma beberapa reseptor memiliki fungsi katalitik, seperti aktivitas tirosin drogen yang menyebabkan hirsutismekinase. . (pertumbuhan pola rambut seks sekunder berpola pria) p a d a Vera?

660 BAGIAN VIII / ENDOKRINOLOGI MOLEKULAR M Ranah EFEK INTRASEL PENGIKATAN LIGAN ^ pengikat KE RESEPTOR PERMUKAAN SEL _J l i g a n Pengikatan ligan ke reseptor mencetuskan suatu jenjang reaksi biokimia yang akhir- - Karbohidrat nya mengaktifkan sistem efektor intrasel. Reseptor digolongkan berdasarkan sistem efektor intrasel atau perantara kedua mana yang terinduksi oleh sinyal pengikatanBagian hormon k e reseptor (Gbr. 43.12). Golongan utama pada jalur reseptor membran- ekstrasel efektor adalah c A M P , inositol 1,4,5-trisfosfat (IP3), diasilgliserol ( D A G ) , atau ion, terutama Ca\"^, yang berfungsi sebagai perantara kedua di dalam sitosol (Gbr. 43.13-Membran 43.15). Bagi banyak reseptor, sistem efektor sitosolik atau perantara kedua ini sel berfungsi hanya apabila protein transduser intramembran (yang dikenal sebagai protein G karena berikatan dengan guanidin trifosfat (GTP)) telah diaktifkan (lihatSitoplasma Ranah Bab 24). sitoplasma Ranah yangterentang Golongan kedua reseptor membran memiliki hanya sebuah ranah transmembran menembus membran dan, dengan sedikit perkecualian, tidak memerlukan intervensi enzim atau protein G intramembran terpisah untuk menyalurkan efek fisiologis ligan (lihat Gbr. 43.12). (I s a m p a i V I I ) Reseptor-reseptor ini mengandung sistem efektor sebagai bagian intrinsik struk- turnya. Misalnya, reseptor untuk insulin dan untuk faktor pertumbuhan lainnya, m i -G b r . 43.11. Reseptor hormon di permukaan sel s a l n y a f a k t o r p e r t u m b u h a n m i r i p - i n s u l i n I ( I G F - I ) , platelet-derived growth factoryang khas. Ranah ekstrasel mengikat ligan. Se- (PDGF), dan faktor pertumbuhan epidermis (EGF), memiliki aktivitas enzimatik dilain itu. terdapat tujuh ranah hidrofobik yang dalam ranah intrasel yang dapat memfosforilasi residu tirosin (suatu aktivitas tirosinterentang menembus membran (I sampai V I I ) kinase). Apabila reseptor tersebut mengikat hormonnya, tirosin kinase terangsangdan sebuah ranah intrasel (sitoplasma). untuk melakukan autofosforilasi terhadap residu tirosinpada reseptor, yang kemudian melakukan fosforilasi protein lain di dalam sel. Terjadi pengaktifan protein yang ber- jenjang, dan masing-masing kinase pada jenjang tersebut melakukan fosforilasi pro- tein berikutnya pada sekuens (Gbr. 43.16). Banyak protein tersebut merupakan pro- duk protoonkogen (lihat Bab 17). PENGATURAN RESEPTOR PERMUKAAN SEL J u m l a h r e s e p t o r p a d a s e b u a h s e l d i a t u r o l e h p r o s e s y a n g d i k e n a l s e b a g a i down- regulation ( G b r . 4 3 . 1 7 ) . S e t e l a h h o r m o n b e r i k a t a n d e n g a n r e s e p t o r , k o m p l e k s h o r - mon-reseptor diserap oleh sel melalui proses endositosis. Vesikel endositik kemudian berfusi dengan lisosom, dan enzim lisosom menguraikan hormon peptida tersebut. Reseptor juga mungkin terurai, atau didaur ulang ke permukaan sel. Internalisasi re- septor ini menurunkan j u m l a h reseptor yang terdapat di permukaan sel. Dengan de- m i k i a n , r e s e p t o r m e n g a l a m i down-regulation ( t e r t e k a n ) . MEKANISME KERJA HORMON YANG BEKERJA PADA RESEPTOR DI DALAM SEL Hormon steroid (glukokortikoid, mineralokortikoid, estrogen, dan androgen), vitamin D bentuk aktif (kalsitriol), hormon tiroid, dan asam retinoat (suatu bentuk vitamin A ) berikatan dengan reseptor intrasel dan melalui mekanisme serupa menimbulkan efek akhir yang serupa, yaitu pengaktifan bagian tertentu genom, menginduksi sintesis R N A dan protein. Karena proses ini sangat mirip bagi masing-masing hormon dalam golongan ini, akan dibahas model generik mekanisme kerja dengan menggunakan hormon steroid sebagai ligan sinyal (Gbr. 43.18). Transpor Hormon Steroid dalam Darah D i dalam darah, sebagian besar hormon steroid terikat ke protein \"pembawa\" atau \"transpor\". Karena hormon steroid relatif sulit larut dalam air, diperlukan suatu pro-

BAB 43 / STRUKTUR, SINTESIS, DAN DASAR KERJA HORMON 661 Hormon Reseptor digabungkan denganReseptor, adeniiat siklase Glukagon Epinefrin ( r e s e p t o r a2 d a n P2) ATP cAMPCZzJ) F o s f o r i l a s i p r o t e i n Reseptor dengan aktivitas kinase insulin i l ^ ^ ^ ) C = = ^ Fosforilasi reseptor dan ^ protein lainnin fosfolipase C Reseptor yang digabungkan dengan hidrolisis fosfatidiliH, inositol Epinefrin (reseptor ai) Hormon pertumbuhan 1 ^ Fosforilasi protein Inositol trifosfat peningkatan Ca^* intrasel Reseptor yang digabungkan dengan saluran ion berpintu Ion Angiotensin II Neurotransmitter (GABA. asetil- kolin) Ion Perubahan potensial membran atau konsentrasi ion didalam selG b r . 43.12. Jenis sistem perantara kedua. PIP2 = fosfatidilinositol bisfosfat; D A G = diasilglise-rol; G A B A = asam y-aminobutirat. 4 3 . 1 : H i r s u t i s m e Vera Leizd k e - mungkinan besar disebabkan oleh gangguan pada korteks adrenal yang menyebabkan pembentukan D H E A berlebihan.

662 BAGIAN VIII / ENDOKRINOLOGI M O L E K U L A RGbr. 43.13. Transduksi sinyal yang melibat- Sitosol Glukagon.kan cAMP. Hormon berikatan dengan reseptor Reseptordan mengaktifkan protein G , sehingga protein Membrantersebut melepaskan G D P dan mengikat G T P . selSewaktu mengikat G T P , protein G mengak-tifkan adenilat siklase, yang menghasilkan SitoplasmacAMP. c A M P mengaktifkan protein kinase Adengan mengeluarkan subunit regulatorik. Pro-tein kinase A melakukan fosforilasi berbagaiprotein dan mencetuskan respons sel. G = pro-tein G; O = subunit katalitik bebas; • = subunitregulatorik; © = merangsang. Subunit katalitik Subunit regulatorik HomrionGbr. 43.14. Transduksi sinyal yang melibat- Reseptor,kan sistem Ca^^ dan fosfatidilinositol bisfosfat( P I P 2 ) . Pengikatan hormon ke reseptornya .Wmengaktifkan protein G yang merangsang fos-folipase C . Fosfolipase C melakukan pemutus- m4an fosfatidilinositol bisfosfat ( P I P 2 ) menjadiD A G dan 1,4,5-trisfosfat (IP3). D A G mengak- GDP / \ GTPtifkan protein kinase C . IP3 merangsang pele-pasan Ca^^ dari retikulum endoplasma. Ca^^ GTP G D Pmengaktifkan protein kinase C dan berikatandengan, serta mengaktifkan, kinase lain. Ber-bagai kinase tersebut melakukan fosforilasiprotein, yang menimbulkan respons sel. G =protein G ; 0 = merangsang. Ca2- Retikulum endoplasma

BAB 4 3 / STRUKTUR, SINTESIS, DAN DASAR KERJA HORMON 663 O Faktor pertumbuhan, Insulin II misalnya: Reseptor EGF. PDGFO HgC-O-C-RtR2-C-O-C-H O O I II H2C-0-PFosfetidilinositol 4,5-bisfosfat (PIP2) O 0=P-0\" O II O HaC-O-C-R. I \" II IR2-C-O-C-H H 0-P-O- H2C-OH DiaslIgKserol , (DAG) elF-4E •elF-4E PHAS-I (aktif) Faktor (Inaktif) Inisiasi mRNA-J ^ lain elF-4E-Faktorlain lnositoM,4,5-trisfosfat Pengikatan cap (IP3) aktifGbr. 43.15. Struktur fosfatidilinositol bisfosfat, diasilgliserol, dan inositol trisfosfat.tein transpor untuk menyampaikan hormon tersebut ke sel sasaran. Bagi kortikoste- Gbr. 43.16. C o n t o h reaksi berjenjang yang d i -roid adrenal, transportemya adalah corticosteroid binding globulin ( C B G , globulin aktifkan oleh faktor pertumbuhan. Pengikatanpengikat kortikosteroid), yang juga dikenal sebagai transkortin. insulin atau faktor pertumbuhan ke reseptor permukaan sel mengaktifkan jenjang reaksi. Protein dalam jenjang tersebut dinyatakan da- lam singkatan yang terdiri dari tiga hurufPengikatan Hormon ke Reseptor Intrasel P H A S - I adalah protein yang berikatan denganProses kerja hormon steroid berawal dari difusi sederhana hormon bebas menembus faktor inisiasi eukariotik (eIF)-4E dan meng-membran plasma sel, walaupun pada beberapa kasus terjadi penyerapan aktif hormonoleh sel. Setelah berdifusi ke dalam sel, steroid berikatan dengan protein reseptor hambat langkah inisiasi sintesis protein. M A Pyang memiliki ranah pengikat spesifik bagi hormon bersangkutan. Reseptor ini dite-mukan di inti sel. Bagi sebagian hormon, reseptor tersebut juga terdapat di dalam sito- kinase melakukan fosforilasi terhadap P H A S -sol. Reseptor untuk glukokortikoid dan mungkin untuk mineralokortikoid (aldoste-ron) terletak di dalam sitosol, sedangkan reseptor untuk androgen, estrogen, hormon I. PHAS-1 kemudian teriepas dari eIF-4E. elF-tiroid, vitamin D aktif, dan asam retinoat tampaknya terdapat di dalam inti. 4 E sekarang menjadi aktif dan translasi dapat Sebagian sifat reseptor steroid telah diketahui. Pengikatan ligan ke reseptor dapatmengalami penjenuhan, yang mengisyaratkan bahwa jumlah reseptor per sel terbatas b e r l a n g s u n g . M A P = mitogen-activated pro-dan tertentu. Selain itu, reseptor ini memperiihatkan tingkat spesifisitas yang tinggiterhadap ligannya; namun, kemampuan reseptor mengenali dan membedakan berba- tein ( p r o t e i n d i a k t i f l c a n - m i t o g e n ) ; I R S = sub-gai hormon steroid yang memiliki struktur serupa tidaklah absolut. Hanya jaringanyang berespons terhadap steroid yang tampaknya memiliki reseptor ini. Derajat res- strat reseptor insulin. Berdasarkan Travis J. Science 1994;266:542. Secara umum dianggap bahwa bagi sebagian besar sel sa- saran, hanya bagian \"bebas\" atau \"tidak terikaf dari homnon total yang beredar dalam darah yang dapat masuk ke dalam sel dan menimbulkan efek biologis.

664 BAGIAN VIII / ENDOKRINOLOGI MOLEKULAR Karena hormon steroid beredar dalam darah dalam konsentrasi r e n d a h (10'° s a m p a i 1 0 ' M ) ,r e -septor steroid memiliki afinitas pengikatanyang tinggi. Sebagai contoh, konstantapengikatan untuk glukokortikoid adalahsekitar 1 0 ' M \ Molekul liganMembran /\• •• • ^ plasma V%* G b r . 43.18. Mekanisme kerja hormon yang berikatan dengan reseptor intrasel. Hormon iniMolekul r- berikatan dengan reseptor di inti dan mengaktifkan gen. Pada beberapa kasus, reseptor juga ter- resej^tor dapat di dalam sitoplasma. Reseptor sitoplasma ini berikatan dengan hormon dan kemudian ICoatedpit mengalami translokasi ke dalam inti, tempat kompleks hormon-reseptor mengaktifkan gen. .i- ''M pons biologis terhadap hormon secara u m u m berkaitan dengan tingkat penempatan (occupancy) r e s e p t o r . Hormon steroid berikatan dengan reseptor yang inaktif dan belum mengalami transformasi yang tempat pengikat ligannya belum ditempati. Reseptor inaktif terse- b u t m u n g k i n m e m b e n t u k k o m p l e k s d e n g a n b e b e r a p a heat shock protein ( p r o t e i n y a n g t e r b e n t u k d i d a l a m s e l y a n g m e n g a l a m i s t r e s ) y a n g u k u r a n n y a b e r a g a m . Heat shock protein m e n u t u p i r a n a h p e n g i k a t D N A p a d a m o l e k u l r e s e p t o r b e b a s y a n g i n a k t i f . Pengikatan Kompleks Reseptor-Hormon ke DNA r-. S e t e l a h t e r j a d i p e n g i k a t a n d e n g a n l i g a n , heat shock protein t e r l e p a s d a r i r e s e p t o r , s e - Lisosom hingga ranah pengikat D N A pada reseptor sekarang terbuka (terpajan). Reseptor yang telah mengalami transformasi danaktif tersebut kemudian mengikat D N A . (Apabila \ semula berada di dalam sitosol, reseptor tersebut harus terlebih dahulu mengalami translokasi kedalam inti). Reseptor yang telah aktif tersebut mencari dan memeriksa Kompleks Golgi D N A u n t u k m e n e m u k a n t e m p a t a k s e p t o r s p e s i f i k b e r a f i n i t a s t i n g g i (steroid-receptor complex response element, S R E ) .G b r . 43.17. Down-regulation reseptor permu- Bagi semua hormon steroid diketahui terdapat sekuens D N A yang menentukankaan sel. Ligan berikatan dengan reseptornya tempat akseptor spesifik untuk mengikat kompleks hormon steroid-reseptor. Apabilakemudian diserap ke dalam sel melalui proses terjadi pengikatan ditempat ini, terjadi proses transaktivasi yang merangsang aktivi-endositosis (1-5). Enzim lisosom mencernali- tas R N A polimerase sehingga transkripsi dapat berlangsung (lihat B a b 13 dan 15).gan (6). Reseptor mungkin dicerna (6) atau Untuk ligan inhibitorik, proses ini tidak menyebabkan stimulasi tetapi represi tran-didaur-ulang ke permukaan sel (7). Proses ini skripsi.menurunkan jumlah reseptor di permukaan sel. R N A messenger ( m R N A ) y a n g b a r u t e r b e n t u k k e m u d i a n b e r i k a t a n d e n g a n r i b o - som di sitosol dan mengalami translasi menghasilkan protein spesifik. Protein ini, pada gilirannya, akan mengubah fungsi selsesuai perintah yang inheren terdapat da- lam interaksi hormon steroid-reseptor.

BAB 43 / STRUKTUR, SINTESIS, DAN DASAR K E R J A HORMON 665 Model u m u m kerja glukokortikoid, mineralokortikoid,dan steroid seks ini jugaberlaku bagi kerja asam retinoat, hormon tiroid, danvitamin D aktif. Perbedaan utama antara model u m u m kerja steroid yang dijelaskan diatas denganmodel kerja vitamin D , hormon tiroid, dan asam retinoat adalah bahwa reseptor bagih o r m o n y a n g d i s e b u t t e r a k h i r i n i t i d a k b e r i k a t a n d e n g a n heat shock protein. N a m u n ,sebelum berikatan dengan ligan (hormonnya), reseptor tersebut berada dalam ke-adaan inaktif. Kenyataan ini mengisyaratkan bahwa apabila reseptor berikatan de-ngan ligan maka terjadi perubahan konformasional protein reseptor yang bukan be-r u p a p e l e p a s a n heat shock protein. P e r u b a h a n t e r s e b u t m e n i n g k a t k a n a k s e s i b i l i t a sranah pengikat D N A pada reseptor ke elemen respons hormon spesifik pada D N A .Superfamili Reseptor Hormon Steroid-TiroidReseptor untuk hormon steroid, hormon tiroid, vitaminD bentuk aktif, danasam reti-noat semua memiliki tiga ranah utama (Gbr. 43.19). Ranah pengikat ligan terletakdekat dengan terminal C reseptor. Bagian protein i n i memiliki homologi sekuensasam amino sebesar 30-60% dengan ranah pengikat ligan pada reseptor lain dalam su-perfamili reseptor steroid-tiroid ini. Ranah pengikat D N A terletak dekat denganbagian tengah protein dengan homologi 60-95% dengan reseptor lain dalam superfa-mili ini. Ranah i n imemiliki duatonjolan seperti jari, masing-masing berbentukg l o b u l a r d a n m e m b e n t u k k o m p l e k s d e n g a n s e n g . Zinc fingers ( j a r i s e n g ) i n i a d a l a hbagian dari reseptor yang berinteraksi dengan kromatin dengan masuk pas ke dalamalur utama pada heliks ganda D N A (lihat Bab 8). Ranah ketiga terletak dekat denganterminal N protein reseptor. Ranah iniberikatan dengan protein lain yang membentukkompleks dengan sekuens pengikat D N A diregio pengatur gen. Interaksi proteinyang terikat k e D N A i n i satu sama lain menyebabkan pengaktifan prosestranskripsi (lihat Bab 15). Karena sekuens asam amino diranah ketiga ini (segmentransaktivasi transkripsional) sangat beragam, ranah ini juga disebut \"regio varia-bel\" reseptor. R e s e p t o r y a n g t e r d a p a t d i d a l a m s i t o s o l a t a u i n t i s e l d a p a t m e n g a l a m i down-regulation a p a b i l a t e r p a j a n k e l i g a n d a l a m k o n s e n t r a s i t i n g g i y a n g m e n e t a p m e l a m -paui suatu rentang waktu kritis tertentu. Tidak seperti reseptor membran, yang meng-a l a m i down-regulation m e l a l u i p r o s e s e n d o s i t o s i s r e s e p t o r d i b a g i a n coated pitsm e m b r a n , r e s e p t o r i n t r a s e l m u n g k i n m e n g a l a m i down-regulation m e l a l u i r e p r e s i s i n -tesis akibat penurunan pembentukan m R N A untuk protein reseptor. Proses degradatifdi dalam selmenurunkan jumlah protein. K O M E N T A R KLINIS. Iodium radioaktif yang diberikan per oral untuk 43.2: Karakteristik a p a pada mengobati hipertiroidisme Ahot Goyta d i t u m p u k d a l a m t i r o g l o b u l i n d a n a s a m retinoat, h o r m o n tiroid, kemudian disimpan di dalam lumen folikel tiroid. Dari lokasi strategis d i d a n vitamin D b e n t u k aktif y a n gdalam kelenjar tiroid ini, terjadi pancaran partikel-P yang menghancurkan organel mengisyaratkan bahwa ketiganya akanpembentuk hormon di dalam sitosol selasinus tanpa merusak secara permanen inti sel berperilaku lebih sebagai hormon steroidyang, tentu saja, penting untuk regenerasi sel selanjutnya. Sayangnya, pada kasus daripada hormon polipeptida?Ahot, penetrasi radiasi relatif dalam sehingga merusak secara permanen inti sel tiroidsedemikian sehingga timbul hipotiroidisme seumur hidup. Iakemudian mendapatterapi hormon tiroid sintetik setiap hari dengan tujuan mengukur indeks fungsi tiroiddalam waktu sekitar 3 bulan untuk menentukan apakah dosis awal yang dipilih dapatmempertahankan parameter fungsi tiroid dalam rentang normal. Vera Leizd dilahirkan dengan genotipe dan fenotipe wanita serta mengalami per-kembangan seks wanita secara normal, awitan pubertas yang spontan, dan haid yangteratur walaupun sedikit sampai usia 20 tahun. Pada waktu ini, iamengalami ameno-rea sekunder (haid berhenti) dan tanda kelebihan hormon pria disertai viriliasi dini(maskulinisasi).

666 BAGIAN VIII / ENDOKRINOLOGI M O L E K U L A R Diagnosis bandingnya antara lain kelainan ovarium atau adrenokorteks yang me- nyebabkan produksi berlebihan steroid androgenik. Pemeriksaan penyaring untuk menentukan apakah korteks adrenal atau ovarium yang menjadi sumber pembentukan hormon pria yang berlebihan tersebut adalah pengukuran konsentrasi D H E A S di da- lam plasma pasien, karena sebagian besar D H E A dibentuk oleh korteks adrenal, sedangkan ovarium tidak atau hanya membentuk sedikit D H E A . Kadar D H E A S plasma Vera meningkat sedang, yang mengisyaratkan bahwa korteks adrenal ke- mungkinan besar merupakan penyebab sindrom virilisasinya. Apabila produksi androgen yang berlebihan tersebut bukan disebabkan oleh tu- mor adrenal, tetapi akibat defek pada jalur pembentukan kortisol, maka pengobatan- nya sederhana berupa pemberian glukokortikoid per oral (alasannya dapat dilihat di Komentar Biokimia). Kadar androgen adrenal Vera dalam darah pulih ke tingkat nor- mal setelah pemberian prednison (suatu glukokortikoid sintetik) selama beberapa bu- lan. Akibatnya, haidnya kembali muncul dan gambaran virilisasi berkurang secara bertahap. . Karena gejala Vera timbul pada masa dewasa, hiperplasia adrenalnya yang diten- tukan secara genetis tersebut dianggap sebagai bentuk penyakit \"nonklasik\". Bentuk penyakit yang \"klasik\" disebabkan oleh defisiensi enzim yang lebih parah, ditandai oleh pembentukan androgen adrenal janin yang berlebihan in utero. Hal ini menye- babkan kelainan telah bermanifestasi sejak lahir, sering berupa genitalia eksternal •yang tidak jelas dan gambaran virilisasi pada bayi perempuan. K O M E N T A R B I O K I M I A . Hiperplasia adrenal kongenital mengacu pada sekelompok gangguan pada steroidogenesis adrenal yang disebabkan oleh defisiensi genetis salah satu dari sistem enzim utama untuk sintesis kortisol. Karena kortisol adalah inhibitor umpan-balik negatif yang utama terhadap sekresi kortikotropin ( A C T H ) oleh hipofisis anterior, defisiensi enzim menyebabkan pe- nurunan sekresi kortisol yang mengakibatkan hipersekresi A C T H . A C T H kemudian bekerja untuk meningkatkan sintesis kortisol serta androgen adrenal dan mineralokor- tikoid. Setiap defisiensi enzim spesifik menimbulkan profil abnormal steroid adrenalRanah: Variabel DNA Ligan [ I _ \"~PBrT^ I Glukokortikoid Mineralokortikoid —\ ^' \" ^ ^ ] J Progestin J I Estrogen I Vitamin D ~ ^ Hormon tiroid I Asam retinoat 3 V-ert>-AGbr. 43.19. Superfamili reseptor h o r m o n steroid-tiroid. Reseptor i n i adalah protein yangm e m i l i k i tiga ranah: (1) sebuah ranah yang berikatan dengan ligan (sebelah kanan); (2) sebuahranah yang berikatan dengan D N A ; dan (3) sebuah ranah transaktivasi yang panjangnyaberagam dan berikatan dengan protein lain yang berhubungan dengan regio promotor gen.Ranah pengikat D N A memiliki homologi yang cukup besar (yaitu sekuens asam aminonya se-rupa).

BAB 4 3 / STRUKTUR, SINTESIS, DAN DASAR KERJA HORMON 667dalam darah yang bersifat unik. H a lini menghasilkan sindrom klinis tersendiri dandapat didefinisikan. Defek e n z i m yang paling sering dijumpai adalah defisiensi 21-hidroksilase, 11(3-hidroksilase, 3P-hidroksisteroid dehidrogenase, 17a-hidroksilase, dankolesterol des-molase (lihat Gbr. 43.9). Melalui pemeriksaan urin dan plasma yang sesuai, VeraLeizd dibuktikan mengidap defisiensi 21-hidroksilase bentuk ringan nonklasik. D e -fisiensi parsial enzim ini akan menyebabkan penimbunan prekursor kortisol. Senya-wa tersebut akan dipindahkan ke/alur yang mepghasilkan androgen adrenal, terutamadehidroepiandrosteron (DHEA). Androgen inimenyebabkan timbulnyagambaran vi-rilisasi yang mendorong Vera berkonsultasi dengan dokternya. Prednison, suatu glukokortikoid sintetik, memberi umpan-balik ke hipofisis ante-rior untuk menekan sekresi A C T H . Dengan demikian, pemberian prednison oralmenurunkan kadar A C T H ketingkat normal dan menghentikan produksi berlebihanandrogen adrenal yang dicetuskan oleh A C T H . Namun, sewaktu sekresi A C T H kem-bali k enormal, sintesis kortisol endogen turun d ibawah normal. Prednison yangdiberikan tersebut membawa aktivitas glukokortikoid dalam darah kembali ke kadarfisiologis.Bacaan AnjuranBaxter JD. General concepts of endocrinology. In: Greenspan FS, Baxter JD, eds. Basic and clinical endo-cnnology. Norwalk, CT: Appleton & Lange, 1994:1-63.Lin T, Kong X , Haystead TAJ, et al: PHAS-I as a link between mitogen-activated protein kinase andtranslation initiation. Science 1994;266:653-656.Strader CD, Fong TM, Tota MR, Underwood D, Dixon RAF. Structure and function of Gprotein-coupledreceptors. Annu Rev Biochem 1995;63:101-132.Tsai M, O'Malley BW. Molecular mechanisms of action of steroid/thyroid receptor superfamily members.Annu Rev Biochem 1995;63:451-486.White MF, Kahn CR. The insulin signaling system. J Biol Chem 1994;269:1-4.SOALSeorang wanita berusia 25 tahun datang dengan riwayat virilisasi hebat (masku- 43.2: Struktur molekulligan inilinisasi) yang berlangsung cepat. Kadar D H E A S serumnya 164 pg/dL (normal =80- serupa d e n g a n hormon steroid.340 pg/dL), kadar testosteron serumnya 374 ng/dL (normal= 30-70 ng/dL), dan kece- Vitamin D aktif memiliki s e b u a hpatan ekskresi 17-ketosteroid (17-KS) dalam urin 24j a m adalah 14 mg/24 j a m (nor- sistem cincin yang sangat mirip denganm a l = 5 - 1 5 m g ) . P a d a computed tomography scan ( C T ) a b d o m e n d i j u m p a i s e b u a h t u - cincin sterol (lihat G b r . 46.9). A s a m reti-mor. Berdasarkan temuan ini, dan tanpa laporan lebih spesifik mengenai temuan C T noat m e n g a n d u n gs e b u a h cincin y a n g ter-abdomen, apakah neoplasma yang menyebabkan sindrom ini terletak di kelenjar adre- diri dari 6 a n g g o t a y a n g mirip d e n g a n cin-nal atau ovarium? cin A p a d a inti steroid, d a n m e n g a n d u n g s e b u a h rantai sisi y a n g terdiri dari 2 unitJAWABAN Isopren (lihat Gbr. 47.4). H o r m o n tiroid m e - miliki d u acincin fenolat (lihat Gbr. 43.5).Tumor penyebab virilisasi baik yang berasal dafi korteks adrenal maupun ovariummemiliki kapasitas enzimatik menghasilkan 17-KS (misalnya D H E A , D H E A S , danandrostenedion) serta testosteron. N a m u n , secara u m u m , tumor adrenal penyebab vi-rilisasi cenderung menghasilkan 17-KS (yang harus terdapat dalam jumlah besaruntuk dapat menimbulkan virilisasi) dalam j u m l a h besar, sedangkan tumor ovariumpenyebab virilisasi cenderung terutama mensekresikan testosteron. Selain itu, testos-teron tidak memetabolis 17-KS secara bermakna. Dari pertimbangan ini, gambaranklinis dan laboratorium lebih cenderung mengisyaratkan neoplasma ovarium sebagaip e n y e b a b k e l a i n a n m a s k u l i n i s a s i p a d a p a s i e n i n i . P a d a p e m e r i k s a a n l e b i h l a n j u t , scanC T memperlihatkan kelenjar adrenal yang tampak normal tetapi ditemukan sebuahmassa 2,4c m di ovarium kiri pasien.