II. Obat Otonom

24 Farmakologi dan TerapiII. OBAT OTONOM Dalam bab-bab berikut ini akan dibicarakan Pengertian anatomi dan laal susunan sarafobat-obat otonom yaitu obat yang bekerja padaberbagai bagian susunan saral otonom, mulai dari otonom merupakan dasar untuk dapat mengerti far-sel saral sampal sel elektor. Banyak obat dapat makodinamik obal otonom. Karena itu efek suatumempengaruhi organ otonom, tetapi obat olonom obat otonom dapat diperkirakan jika respons ber-m€mpengaruhinya secara spesilik dan bekerja bagai organ otonom terhadap impuls saral otonompada dosis kecil. diketahui. Untuk menyederhanakan penggolongan, obat penghambat neuromuskular yang bekerja pada sa- ral somatis dimasukkan dalam seksi ini. 2. SUSUNAN SARAF OTONOMDAN TRANSMISI NEUROHUMORAL l. DarmansJah, Arinl Setlawati dan Su/islia Gan1. Anatomi susunan saral otonom 5.3. Reseptor adrenergik : klasilikasi, distribusi, dan mekanisme kerjanya2. Faal susunan saral otonom Respons berbagai organ efektor terhadap3. Transmisi neurohumoral perangsangan saral otonom 6.1. Pqrangsangan saraf adrenergik4. Transmisi kolinergik 6.2. Perangsangan saral kolinergik 4.1. Asetilkdin : kolinasetilase, kolinesterase, penyimpanan dan penglepasannya 7. Cara kerja obat otonom 4.2. Transmisi kolinergik di berbagaitempat 7.1. Hambatan pada sintesis atau penglepasan 4.3. Reseptor kolinergik transmitor 7.2. Menyebabkan penglepasan lransmitor5. Transmisi adrenergik 7.3. lkatan dengan reseptor 5.1. Katekolamin : sintesis, penyimpanan, 7.4. Hambatan destruksi transmitor penglepasan dan terminasi kerjanya 5.2. Metabolisme epinelrin dan norepinelrin 8. Penggolongan obat otonom Berikut akan diuraikan anatomi,laal dan trans- Lingkaran refleks saraf otonom terdiri dari:misi neurohumoral susunan saral otonom. Kemu- serat aleren yang sentripetal disalurkan melalui N,dian akan dibahas kerja obat otonom secara umum. vagus, pelvikus, splanknikus dan saraf otonom lain- 1. ANATOMI SUSUNAN SARAF OTONOM nya. Badan sel serat-serat ini terletak di ganglia Saraf otonom terdiri dad saraf praganglion, dalam kolumna dorsalis dan di ganglia sensoiik dariganglion dan saral pascaganglion yang memper- saral kranial terlentu. Tidak ada perbedaan yangsarali sel elektor. jelas antara serabut aleren sistem saraf otonom dengan serabut aferen sistem somatik, sehingga tidak dikenal obat yang secara spesifik dapat mem- pengaruhi serabut aferen otonom. Serat eferen yang disalurkan melalui saral praganglion, gang-

Transmisi Neurohumorallion, dan saraf pascaganglion berakhir pada sel tikus, badan karotis dan aorta yang diteruskan me-elektor. lalui N. lX dan X menuju ke medula oblongata' Saraf otonom juga berhubungan dengan saraf Sistem ini berhubungan dengan relleks untuk mem-'somatik; sebaliknya, kejadian somatik dapat mem- pertahankan tekanan darah, frekuensi iantung danpengaruhi {ungsi organ otonom. Pada susunan pernapasan.saraf pusat terdapat beberapa pusat otonom, misal-nya di medula oblongata terdapat pengatur perna- Terdapat 5 perbedaan pokok antara saraf oto-pasan dan tekanan darah; hipotalamus dan hipo-lisis yang mengatur suhu tubuh, keseimbangan air, nom dan saraf somatik yaitu : (1) Saraf otonommetabolisme karbohidrat dan lemak, pusat tidur dansebagainya. Hipotalamus dianggap sebagai pusat menginervasi semua struktur dalam tubuh kecualisusunan saral otonom. Walaupun demikian masih otot rangka; (2) Sinaps saral otonom yang palingada pusat yang lebih tinggi lagi yang dapat mem- distal terletak dalam ganglia yang berada di luar susunan saral pusat. Sinaps saraf somatik semua-pengaruhinya yaitu korpus striatum dan korteks nya terletak di dalam susunan saraf pusat; (3) Saraf otonom membentuk pleksus yang terletak di luarserebrum yang dianggap sebagai koordinalor an- susunan saral pusat, saral somatik tidak memben-tara sistem otonom dan somatik. tuk pleksus; (4) Saraf somatik diselubungi sarung mielin, saral otonom pascaganglion tidak bermielin; Serat eferen terbagi dalam sistem simpatis (5) Sara{ otonom menginervasi sel efektor yangdan parasimpatis. Sistem simpatis disalurkan me- bersifat otonom; artinya, sel efektor itu masih dapatlalui serat torakolumbal dari torakal 1 sampai lumbal beker.ia tanpa persarafan. Sebaliknya, jika saral3, dalam sistem ini termasuk ganglia paravertebral,pravertebral dan ganglia terminal. Sistem parasim- somatik putus maka otot rangka yang bersangkutanpatis atau kraniosakral outflow disalurkan melalui mengalami paralisis dan kemudian atroli.saraf otak ke lll, Vll, lX dan X, dan N. pelvikus yangberasal dari bagian sakral segmen 2, 3 dan 4. 2. FAAL SUSUNAN SARAF OTONOM Serat aferen misalnya yang berasal dari pre- Secara umum dapat dikatakan bahwa sistemsoreseptor dan kemoreseptor dalam sinus karo- simpatis dan parasimpatis memperlihatkan lungsi SARAF PABASIMPATIS yang antagonistik. Bila yang satu menghambat ffifiii\"' suatu fungsi maka yang lain memacu fungsi ter- Ganglion sebut. Contoh yang jelas ialah midriasis terjadi di SARAF SIMPATIS bawah pengaruh saral simpatis dan miosis di Ganglion fr bawah pengaruh ParasimPatis. Organ tubuh umumnya dipersarali oleh saraf Sel Efektor parasimpatis dan simpatis, dan tonus yang terlihat merupakan hasil perimbangan kedua sistem ter- Gambar 2-1. Bagan susunan saraf otonom sebut. lnhibisi salah satu sistem oleh obat maupun akibat denervasi menyebabkan aktivitas organ ter-Saraf praganglion simpatis maupun parasimpatis dan sebut didominasi oleh sistem yang lain. Tidak padasaraf pascaganglion parasimpatis bersilat koli-nergik lniberarti bahwa saraf-saraf tersebut pada ujungnya mele- semua organ terjadi antagonisme ini, kadang-paskan asetilkolin sebagai neuro-transmitor. Saraf pas-caganglion simpatis bersilat adrenergik; berarti, ujung kadang efeknya sama, misalnya pada kelenjar liursarafnya melepaskan NE. Sekresi liur dirangsang baik oleh saraf simpatis maupun parasimpatis, tetapi sekret yang diha- silkan berbeda kualitasnya; pada perangsangan simpatis liur kental, sedangkan pada perangsangah parasimpatis liur lebih encer. Fungsi dua sistem tersebut dapat juga saling melengkapi, misalnya pada fungsi seksual, ereksi merupakan lungsi para- simpatis sedangkan ejakulasi simpatis. Secara umum dapat dikatakan bahwa sistem parasimpatis berperan dalam lungsi konservasi dan reservasi tubuh. Sedangkan sistem simpatis berfungsi mem-

26 Farmakologi dan Terapipertahankan diri terhadap tanlangan dari luar tubuh mV. Potensial negatif inidisebabkan oleh kadar iondengan reaksi berupa perlawanan atau pertahanan K di dalam sel saral 40 kali lebih besar daripada kadarnya di luar sel, sedangkan ion Na dan Cl jauhdiri yang dikenal sebagai light or ltight reaction. lebih banyak di luar sel. Dalam keadaan potensialSistem parasimpatis bersilat vital bagi tubuh. Seba_liknya inahluk dapat hidup setelah denervasi saral istirahat ini, ion Na tidak dapat memasuki sel. Bilasimpatis asalkan dilindungi terhadap ancaman dari ada depolarisasi yang mencapai ambang rangsangluar yaitu hidup cukup makanan dan air, tanpa per_ maka permeabilitas terhadap ion Na sangat me-ubahan besar dalam suhu, kelembaban dan tekan- ningkat sehingga ion Na masuk ke dalam aksoplas-an almosfer. Bila ada stres, mahluk yang telah ma dan menyebabkan potensial istirahat yang ne_didenervasi tersebut cenderung lebih cepat matidibanding dengan mahluk yang sistem simpatisnya gatit tadi menuju netral dan bahkan menjadi positilutuh. (disebut polarisasi terbalik). lni diikuti dengan repo- Sistem simpatis aktif setiap saat, walaupun larisasi, yaitu kembalinya potensial istirahat denganaktivitasnya bervariasi dari waktu ke waktu. Dengandemikian penyesuaian tubuh lerhadap lingkungan terhentinya pemasukan ion Na dan keluarnya ion K.terjadi secara terus menerus. Dalam keadaan daru_rat, sistem simpatoadrenal (terdiri dari sistem sim_ Perubahan potensial tersebut di atas disebut poten-patis dan medula adrenal) berlungsi sebagai satukesatuan. Sistem ini bekerja secara sereniak: de_ sialaksi (impuls) salaf (nerve action potential, NAp)nyut jantung meningkat, tekanan darah meningkat, (lihat Gambar 2-2).darah terutama dialirkan ke otot rangka, gluiosadarah meningkat, dilatasi bronkus dan midriasis. NAP akan berjalan sepanjang akson sampaiSecara keseluruhan organisme tersebut siap untuk di ujung saraf, di sini NAP menyebabkan pengle-lari atau bertempur. pasan transmitor. Transmitor akan melintasi celah Sistem parasimpatis fungsinya lebih terlokali_ sinaps selebar 100-500 Angstrom ke membran pascasinaps. Transmitor ini disintesis dan disimpan di ujung akson dalam organel yang disebut gelem- bung (vesikel) sinaps.sasi, tidak difus seperti sistem simpatis, denganfungsi primer reservasi dan konservasi sewaktu ak-tivitas organisme minimal. Sistem ini mempertahan- +30mVkan denyut jantung dan tekanan darah pada fungsi 0basal, menstimulasi sistem pencernaan berupa pe_ningkatan motilitas dan sekresi getah pencernaan,meningkatkan absorpsi makanan, memproteksiretina terhadap cahaya berlebihan, mengosongkan - 70mVrektum dan kandung kemih. Dengan demikian saraf Potensialaksi Hiperpolarisasiparasimpatis lidak perlu bekerja secara serentak. Gambar 2-2. Perubahan potensial pada neuron 3. TRANSMTSI NEUROHUMORAL Transmitor yang dilepaskan dari ujung saraf praganglion ialah asetilkolin (ACh) (lihat Gambar lmpuls saraf dari SSp hanya dapat diteruskan 2-1). ACh berdifusi sepanjang celah sinaps danke ganglion dan sel efektor melalui penglepasan mencapai membran pascasinaps; di sini ACh ber-suatu zat kimia yang khas yang disebut transmitor gabung dengan reseptornya dengan akibat terjadi- nya depolqrisasi membran saraf pascagangtionneurohumoral atau disingkattransmitor. Tidak yang disebut potensial pdrangsangan pasiaii-banyak obat yang pada dosis terapi dapat mempen_garuhi konduksi akson, tetapi banyak sekali zat naps (excifafory postsynaptic potential, EpSp). De_ polarisasi terjadi akibat peningkatan permeabilitasyang dapat mengubah transmisi neurohumoral. ion Na dan K sekaligus. EPSp akan merangsangKonduksi saral hanya dapat dipengaruhi oleh anes_tetik lokal dosis terapi yang diinfiltrasikan dalam terjadinya NAP di saral pascaganglion yang sesam-kadar yang relatif tinggi di sekitar batang saraf, dan painya di sinaps saraf-efektor akan menyebabkanoleh beberapa zat lain seperti tetrodotoksin. padaakson, potensial membran istirahat ialah sekitar -70 penglepasan transmitor lagi untuk meneruskan sinyal ke sel elektor. Pada sinaps saraf-efektor ini dilepaskan transmitor ACh pada saraf pascagang-

T ransmi si N eurohu moral 27lion parasimpatis dan norepinefrin (NE) pada saraf tis. Demikian juga dari segi larmakologi tidak perlupascaganglion simpatis (Gambar 2.1). Reaksi selelektor dapat berupa perangsangan atau pengham- ada pembicaraan mengenai obat yang bekerjabatan tergantung jenis transmitor dan jenis resep- pada saraf somatik secara terpisah karena saraltornya. somatik ialah suatu saraf kolinergik. Suatu transmisi neurohumoral tidak selalu 4. TRANSMISI KOLINERGIKmenyebabkan depolarisasi tetapi juga dapat me-nyebabkan hiperpolarisasi. Hiperpolarisasi pada 4.1. ASETILKOLIN : KOLINASETILASE,membran saral pasca ganglion disebut potensial KOLINESTERASE,inhibisi pascasinaps (inhibitory postsynaptic PENYIMPANAN DAN PENGLEPASANNYA,potential IPSP) dan menyebabkan hambatan Bila N. vagus dirangsang maka di ujung saral tersebut akan dilepaskan suatu zat aktif yang olehorgan pascasinaps. Hiperpolarisasi terjadi akibat Otto Loewi (1 926) disebul vagusstoff. Sejarah pe- nemuan zat vagus ini dikutip oleh semua penulispeningkatan permeabilitas ion K*. buku lisiologi dan'farmakologi. Setelah diteliti ter- nyata zat vagus tersebut adalah ACh. Dalam ujung Bila transmitor tidak diinaktifkan maka trans- saral kolinergik, ACh disimpan dalam gelembungmisi sinaptik akan terus berlangsung pada mem- sinaps dan dilepaskan oleh NAP.bran pascasinaps dengan akibat terjadinya perang-sangan yang berlebihan atau bahkan disusul den- Terdapat dua jenis enzim yang berhubungangan blokade. Karena itu harus ada mekanisme erat dengan ACh yaitu kolinasetilase danuntuk menghentikannya. Pada sinaps kolinergik ter- kolinesterase.dapat asetilkolinesterase, suatu enzim penghidro-lisis ACh yang kerjanya cepat sekali. Pada sinaps KOLINASETILASE (kolin asetiltransferase).adrenergik, NE terutama diambil kembali oleh Enzim ini pertama-tama ditemukan dalam alatujung saraf adrenergik. Ambilan kembali NE ini se- listrik ikan belut listrik dari daerah Amazon. Zat inilain untuk menghentikan transmisi sinaps juga ber- mengkatalisis sintesis ACh, pada tahap pemin- dahan gugus asetil dari asetilkoenzim-A ke molekullungsi untuk menghemat NE. kolin. Reaksi ini merupakan langkah terakhir dalam sintesis ACh, yang terjadi dalam sitoplasma ujung Saral yang mensintesis dan melepaskan ACh saraf, yang kemudian ditransportasi ke dalam ge-disebut saraf kolinergik, yakni saraf praganglion lembung sinaps tempat ACh disimpan dalam kadar tinggi.simpatis dan parasimpatis, saraf pascaganglion Kolinasetilase disintesis dalam perikarion selparasimpatis, dan saraf somatik yang mempersarali saral dan ditransportasi sepanjang akson ke ujungotot rangka. Saral yang mensintesis dan melepas- saraf. Asetil KoA disintesis di mitokondria ujungkan NE disebut saraf adrenergik, yakni hampir saral sedangkan kolin diambil secara aktif ke dalamsemua saraf pascaganglion simpatis. ujung saraf. Proses ambilan kolin ke dalam saraf ini tergantung dari Na* ekstrasel dan dihambat oleh Ada transmisi elektris melalui sinaps tanpa hemikoliniumperantaraan transmitor, misalnya yang ditemukan KOLINESTEBASE. Asetilkolin sebagai transmitor'pada ikan belut listrik (electric eel Electrophorus harus diinaktifkan dalam waktu yang cepat. Kece- patan inaktivasi tergantung dari macamnya sinaps electricus). Transmisi semacam ini pada mamalia (sambungan saraf-otot atau sambungan saraf-elek-hanya ditemukan dalam susunan saraf pusat pada tor) dan macam neuron. Pada sambungan saraf- otot, ACh dirusak secara kilat, dalam waktu kurangsinaps yang secara anatomi berbeda dengan ldari milidetik.sinaps neurohumoral. Keempat tahap transmisi neurohumoral yaitusintesis, penyimpanan, penglepasan, ikatan den-gan reseptor dan eliminasi transmitor merupakandasar untuk pengertian kerja obat otonom. Obatyang bekerja pada saraf otonom mempengaruhi salah satu lahap transmisi neurohumoral tersebul, yaitu pada transmisi adrenergik atau transmisi koli- nergik tanpa membedakan apakah saraf tersebutlermasuk sistem simpatis, parasimpatis atau somatik. Hal tersebut menjelaskan mengapa pem- bicaraan obat yang bekerja pada saraf otonom ber- tolak dari transmisi kolinergik dan transmisi adre- nergik dan bukan dari sistem simpatis-parasimpa-

28 Farmakologi dan TeraPi Kolinesterase yang tersebar luas di berbagai ikut: depolarisasi ujung saral diikuti inlluks ion Cajaringan dan cairan tubuh, menghidrolisis ACh men-jadi kolin dan asam asetat. Kekuatan kolin sebagai yang akan berikatan dengan gugus bermuatantransmitor hanya 1/1 00.000 kaliACh. Ada 2 macamkolinesterase, yakni asetilkolinesterase (AChE) negatif di membran aksoplasmik bagian dalam. Haldan butirilkolinesterase (BuChE). Asetilkolineste- ini menyebabkan terjadinya fusi membran aksonrase fiuga dikenal sebagai kolinesterase yang spe- dengan membran vesikel, diikuti penglepasan AChsifik atau kolinesterase yang sejati) terutama terda- dari dalam vesikel (proses eksositosis). Pengle-pat di tempat transmisi kolinergik pada membran pasan ini dihambat oleh ion Mg yang berlebihan.pra maupun pascasinaps, dan merupakan kolines- 4.2. TRANSMISI KOLINERGIK DI BER-terase (iuga dikenal sebagai serum esterase atau BAGAI TEMPATpseudokolinesterase) terutama memecah butiril-kolin dan banyak terdapat dalam plasma dan hati; Terdapat perbedaan antara berbagai tempat.fungsi lisiologisnya tidak diketahui. Enzim ini ber- transmisi kolinergik dalam hal arsitektur umum, mi-peran dalam eliminasi suksinilkolin, suatu obat krostruktur, distribusi AChE dan faktor temporalrelaksan otot rangka. Metakolin dihidrolisis olehAChE tapi tidak dihidrolisis oleh BuChE. yang berperan dalam fungsi normal. Pada ototlisis oleh AChE tapi tidak dihidrolisis oleh BuChE. rangka, tempat transmisi merupakan bagian kecil Transmisi kolinergik praktis dihentikan oleh dari permukaan masing-masing serabut otot yang letaknya terpisah satu sama lain. Sebaliknya, dienzim AChE sehingga penghambatah enzim ini ganglion servikal superior terdapat kira-kiraakan menyebabkan aktivitas kolinergik yang berle- 100.000 sel ganglion dalam ruang yang hanyabihan dan perangsangan reseptor kolinergik secaraterus menerus akibat penumpukan ACh yang tidak beberapa mm\" dengan serabut prasinaps dan pas-dihidrolisis. Kelompok zat yang menghambat AChE casinaps membentuk anyaman yang rumit, Dengan demikian dapat dimengerti bahwa terdapat per-dikenal sebagai antikoiinesterase (anti-ChE). bedaan ciri spesifik di antara berbagai tempatHampir semua efek larmakologik anti-ChE adalahakibat penghambatan enzim AChE, dan bukan transmisi.BuChE. Dalam urutan kekuatan yang meningkatkita kenal: fisostigmin, prostigmin, diisopropilfluoro- 1. Otot rangka. lkatan ACh dengan reseptornyaloslat (DFP) dan berbagai insektisid organofosfat. akan meningkatkan permeabilitas membran pasca-PEI{YIMPANAN DAN PENGLEPASAN sinaps terhadap ion Na+ dan K+ sekaligus, sehinggaASETILKOLIN terjadi influks Na* dan efluks K*. Setiap molekul Pada tahun 1950 Fatt dan Katz menemukanACh dilepaskan dari ujung saraf somatik dalam ACh menyebabkan keluar masuknya 50.000 kation.satuan-satuan yang jumlahnya konstan (kuanta). Proses ini merupakan dasar terjadinya potensialACh dalam jumlah tersebut hanya menimbulkanperubahan potensial kira-kira 0,5 mV. Potensial lempeng saraf (EPP, end-plate potential) yangminiatur lempeng sarat (miniature end-plate poten- mencapai -15 mV pada end-plate. EPP akan me-tral = mepp) yang tidak cukup untuk menimbulkan rangsang membran otot disekitarnya dan menim-potensial aksi ini, ditingkatkan dengan pemberian bulkan potensial aksi otot (MAP, muscle actionneostigmin dan diblok oleh d-tubokurarin. Penyim- potential), yang kemudian diikuti kontraksi ototpanan dan penglepasan ACh telah diteliti secaraekstensif di lempeng saral (end-plate) pada otot dan secara keseluruhan.diduga proses yang sama berlaku juga di tempat Setelah denervasi saraf motorik otot rangkalain. atau saraf pascaganglion otonom, dibutuhkan Suatu potensial aksi yang mencapai ujung transmitor'dalam ambang dosis yang jauh lebihsaral akan menyebabkan penglepasan ACh secara rendah untuk menimbulkan respons; fenomen ini disebut supersensitivitas denervasi. Pada ototeksplosif sebanyak 100 atau lebih kuanta (atau rangka hal ini disertai dengan meluasnya penyebar-vesikel). Urutan kejadiannya diduga sebagai ber- an kolinoseptor ke seluruh permukaan serabut otot. 2. Efektor otonom. Berbeda dengan keadaan di otot rangka dan saraf, otot polos dan sistem kon- duksi di jantung (nodus SA, atrium, nodus AV dan sistem His-Purkinje) memperlihatkan aktivitas in- trinsik elektrik maupun mekanik, yang diubah tapi tidak ditimbulkan oleh impuls saraf.

T ransm isi N eu rohu moral 29 Pada otot polos usus yang terisolasi, pem- 4.3. RESEPTOR KOLINERGIKberian ACh 1o'7- 10'6 M menurunkan potensialistirahat (menjadi kurang negatil) dan meningkat- Ada 2 macam reseptor kolinergik, yakni resep-kan frekuensi potensial aksi, disertai peningkatantegangan. Dalam hal ini, ACh melalui reseptornya tor nikotinik dan reseptor muskarinik. Reseptormenyebabkan depolarisasi parsial membran sel nikotinik yang terdapat di ganglia otonom, adrenaldengan cara meningkatkan konduktivitas (conduc- medula, dan SSP disebut reseptor nikotinik neu-tance) terhadap Na*, dan mungkin Ca**. ronal (Nu), sedangkan reseptor nikotinik yang ter- dapat di sambungan saral-otot disebut reseptor Pada sel elektor tertentu yang dihambat oleh nikotinik otot (Ng = nicotinic muscle). Semua re-impuls kolinergik, ACh menyebabkan hiperpolari- septor nikotinik berhubungan langsung dengansasi membran melalui peningkalan permeabilitas kanal kation, aktivasinya menyebabkan peningkat- an permeabilitas ion Na* dan K* sehingga terjadiion K*. depolarisasi, yakni EPP pada otot rangka (yang Selain pada ujung saral pascaganglion para- menimbulkan potensial aksi otot dan kontraksi otot rangka) dan EPSP pada ganglia (yang menlmbul-simpatis, ACh iuga dilepaskan oleh saraf pasca- kan potensial aksi neuron pascaganglion dan se-ganglion simpatis yang mempersarafi kelenjar kresi epinefrin dan NE dari medula adrenal).keringat. Respons perangsangan kolinergik di ber-bagai efektor otonom dapat dilihat pada Tabel 2-1 ' Beseptor muskarinik ada 3 subtipe, yakni M1 di ganglia dan berbagai kelenjar, M2 di jantung, dan3. Ganglion otonom dan medula adrenal' Trans- Mg di otot polos dan kelenjar. Reseptor Mt dan Msmisi impuls di ganglion cukup rumit dan dibahas menstimulasi fostolipase C melalui protein G yangpada Bab B. belum dikenal, dan menyebabkan peningkatan Medula adrenal secara embriologik berasaldari sel ganglion simpatis sehingga organ ini dlper- kadar Ca** intrasel sehingga teriadi kontraksi ototsarafi oleh saral praganglion simpatis yang merupa- polos dan sekresi keleniar serta /ate EPSP padakan bagian dari saraf splanknikus. Saraf pasca- ganglia. Aktivasi reseptor M2 di jantung melaluiganglionnya sendiri mengalami obliterasi. Sekresi protein Gi menyebabkan hambatan adenil siklase dan aktivasi kanal K*, yang mengakibatkan efek (hormon) epinefrin oleh sel medula adrenal dirang- kronotropik dan inotropik negatif dari ACh.sang oleh ACh. Berbeda dengan di sambungan 5. TRANSMISI ADRENERGIK saraf-efektor, di medula adrenal NE hanya merupa- Pada awal abad 20 telah diketahui bahwa kan bagian kecil dari seluruh transmitor yang dise- kresi; sebagian besar berupa epinefrin. yang meneruskan rangsang dari saraf simpatis pas- caganglion ke sel elektor adalah zat yang dikenal4. Susunan sarat pusat. ACh berperan dalam sebagai simpatin. Simpatin ini ternyata NE. Dalam transmisi neurohumoral pada beberapa bagian pembahasan transmisi adrenergik selaln NE diba- has juga dopamin, lransmitor terpenting sistem eks- otak, dan ACh bukan satu-satunya transmitor dalam susunan saral pusat. trapiramidal, dan epinefrin (Epi) yang dihasilkan 5. Kerja AGh pada membran prasinaps' Adanya oleh medula adrenal. kolinoseptor pada membran prasinaps terlihat dari terjadinya potensial aksi antidromik pada saraf mo- 5.1. KATEKOLAMIN : SINTESIS, PENYIM- torik setelah pemberian ACh atau anti- ChE, yang PANAN, PENGLEPASAN DAN TERMINASI dapat diblok dengan kurare. Walaupun inervasi koli- nergik pada pembuluh darah terbatas, agaknya ter- KERJANYA dapat reseptor kolinergik di ulung saraf adrenergik yang mempersarali pembuluh darah. Diduga akti- Sintesis katekolamin tercantum dalam Gam- vasi reseptor ini menyebabkan berkurangnya peng- bar 2-3. Proses sintesis ini ter.iadi di ujung saral lepasan NE pada perangsangan saral. adrenergik. Enzim-enzim yang berperan disintesis

30 Farmakologi dan Terapi@-i-i:'.- -l-,\"-O-i-i *\"-, - Hs:Oi-i'-'\". Fenlaranin I rirosin I T* hidroksilase hidroksilase I d.k\"rOof\"1\"\"\"H/.HHxs:@!;\"**-..\",. Tffi:@!-cHe-NHe-T n-di-cHe-NHe Epinetrinltorepinefrinloon\"min N-Metiltransferase p-hidroksilase Gambar 2-3. Slntesls katekolamln.dalam badan sel neuron adrenergik dan ditransport Berbeda dengan sistem kolinergik yang lrans-sepanjang akson ke ujung saraf. Hidroksilasi tirosin misi sinaptiknya dihentikan melalui pemecahanmerupakan tahap penentu (rate-timiting step) dalam ACh oleh AChE, NE yang ditepaskan dari ujung saraf adrenergik akan mengalami hal-hal berikut :biosintesis katekolamin. Di samping itu, enzim tiro- (1) ambilan kembali ke dalam ujung saral (disebutsin hidroksilase ini dihambat oleh senyawa katekol ambilan-l); (2) dilusi ketuar dari celah sinaps dan ambilan oleh jaringaq ekstraneuronal (disebut am-(umpan balik negatil oleh hasil akhirnya). bilan-2); dan (3) metabolisme oteh enzim COMT menjadi normetanefrin. Pada kebanyakan organ,Epi paling banyak ditemukan dalam kelenjar terminasi kerja NE terulama melalui proses am- bilan-l- Pada pembuluh darah dan jaringan denganadrenal sedangkan NE disintesis dalam saral pas- celah sinaps yang lebar, peran ambilan-l berku-caganglion simpatis. Penelitian tentang katekola- rang, dan sebagian besar NE diinaktifkan melalul ambilan-2, metabolisme dan difusi. Halyang samamin ini dimungkinkan dengan ditemukannya cara terjadi pada NE yang diberikan dari luar. Untuk Epl yang beredar dalam sirkulasl, inaktivasl terutamauntuk identilikasi katekolamin dalam jaringan, y-kaakten-icara histokimia yang dapat memperlihatkan melalui ambilan-2, metabolisma oleh COMT men- jadi metanefrin, dan difusi.kolamin dalam jaringan dengan mikroskop elektron Proses ambilan-1 , merupakan slstem trans-fluoresensi. Pada ujung akson saral simpatis ter- port yang memerlukan pembawa (canier) dan lonlihat vesikel tempat NE disimpan dalam kadar yang Na' ekstrasel tetapi tidak memerlukan ATp, se-sangat tinggi. Vesikel yang berdiameter 0,05-0,2 hingga merupakan prosss facllltated dllluston.pm ini terlihat pada mikrogral elektron dari jaringan Proses ini berjalan sangat cepat dan dapat diham- bat oleh beberapa obat, misalnya kokain dan iin-yang dipersarafi saral adrenergik. Dalam vesikel ipramin. Ambilan-2 tidak dihambat oleh obat-obat tersebul. Ambilan-1 lebih selektil untuk NE diban-atau granul kromafin ini terdapat katekolamin ding Epi, dan tidak mengambil isoproterenol. Seba-(kira-kira 2'l%beratkering) dan ATp dalam perban- liknya, ambilan-2 lebih selektil untuk lsoprotsrenol dan Epi dibanding NE.dingan molekuler 4 : 1, suatu protein spesifik yang Dari sitoplasma, NE dan Epi ditransportdisebut kromogranin, enzim dopamin beta-hidrok- secara aktif ke dalam vesikel atau granul kromalinsilase (DBH), asam askorbat dan peptida (misalnyaprekursor enkelalin). Tahap sintesis sampai terben-tuk dopamin terjadi di sitoplasma. Dopamin ditrans-port aktil ke dalam vesikel dan di situ diubah men-jadi NE. Hanya di medula adrenal terdapat enzimN-metiltransferase yang mengubah NE menjadi Epidi sitoplasma. Epi yang masuk kembali ke dalamvesikel merupakan 80% katekolamin dalam medulaadrenal, sisanya berupa NE. Seluruh isi vesikel inidilepaskan pada perangsangan saral dengan pro-ses eksositosis.

Tran s m i si N e u rohu m oral 31dengan melawan perbedaan kadar 200 kali lipat. Hidrolisis ACh berlangsung sangat cepat, sehinggaSistem transport ini memerlukan ATP dan Mg2*, dapat menghentikan respons. Pada katekolamindan diblok oleh reserpin dalam kadar rendah. terdapat 2 macam enzim yang berperan dalam me- tabolismenya, yakni katekol-O- metiltransferase Saral adrenergik dapat dirangsang terus me-nerus tanpa menunjukkan kelelahan asal saja me- (COMT) dan rnonoaminoksidase (MAO). MAO berada dalam ujung saral adrenergik sedangkankanisme sintesis dan ambilan kembali tidak ter- COMT berada dalam sitoplasma jaringan ekstra- neuronal (termasuk sel efektor). COMT menyebab-ganggu. kan metilasi dan MAO menyebabkan deaminasi Tiramin dan beberapa amin simpatomimetik katekolamin. Produk degradasinya terdiri atas metanelrin, normetanelrin dan asam 3-metoksi-4-lainnya menyebabkan penglepasan NE dengan da- hidroksi-mandelat (asam vanilomandelat, VMA)sar yang berbeda dengan impuls saral dan mem- (Gambar 2-4). MAO maupun COMT tersebar luas di seluruh tubuh, termasuk dalam otak, denganperlihatkan lenomen takifilaksis. Takifilaksis ber- kadar paling tinggi dalam hati dan ginjal. COMTarti organ mengalami toleransi dalam waktu cepat hampir tidak ditemukan dalam saral adrenergik.sehingga elek obat sangat menurun pada pem-berian berulang. Perangsangan saraf masih me- Lokasi ke-2 enzim ini dalam sel berbeda : MAOnyebabkan transmisi adrenergik setelah saral tidak pada membran luar mitokondria, sedangkan COMTlagi dapat dirangsang dengan obat-obat ini. Pengle-pasan NE oleh obat-obat initidak diikuti penglepas- dalam sitoplasma.an DBH dan tidak memerlukan Ca** ekstrasel; jadi Peran MAO maupun COMT pada penghentiantidak melalui proses eksositosis. Obat-obat ini diam- transmisi tidak begitu penting; hal ini terlihat daribil ke dalam ujung saral oleh canier ambilan-1. hambatan ke-2 enzim ini yang tidak meningkatkan efek adrenergik.Carrieryang sama akan membawa NE dari tempatikatannya di dalam ujung saral ke luar. Proses per- Pada leokromosiloma, katekolamin dalarntukaran ini disebut facilitated exchange diffusion,dan NE yang dikeluarkan akan menimbulkan efek jumlah besar diproduksi oleh medula adrenal (ter-adrenergik. Obat-obat ini juga dapat bersaing untuktransport aktif ke dalam vesikel dan menggeser NE utama NE), pengukuran kadar VMA dalam urinkeluar dari dalam vesikel. Terjadinya takililaksisdiperkirakan karena (1) poolNE yang dapat ditukar merupakan pendekatan diagnostik yang pasti.dengan obat-obat ini terbatas jumlahnya (pool inidiperkirakan terletak dekat membran plasma dan 5.3. RESEPTOR ADRENERGIK :vesikel di situ mungkin telah berisi obat-obat ini se- KLASIFIKASI, DISTRIBUSI DANtelah pemberian berulang), atau (2) akumulasiobat-obat ini dalam sitoplasma (setelah pemberian beru- MEKANISME KERJANYAlang) akan bersaing dengan NE untuk ditransportkeluar dari ujung saraf. Konsep reseptor q, dan p pada sel efektor yang distimulasi oleh agonis adrenergik dan yang diham- Cara penglepasan NE dari ujung saraf adre-nergik setelah suatu NAP sama dengan pengle- bat oleh antagonisnya, memudahkan pengertianpasan ACh dariujung saraf kolinergik, yaknidengan tentang mekanisme kerja obat adrenergik. Duaproses eksositosis. Depolarisasi ujung saral (akibat golongan reseptor ini dibedakan atas dasar res-tibanya NAP) akan membuka kanal Ca+*. Ca++ ponsnya terhadap beberapa agonis, di sampingyang masuk akan berlkatan dengan membran sito- adanya antagonis yang selektif untuk masing-plasma bagian dalam yang bermuatan negatil danmenyebabkan terjadinya fusi antara membran vesi- masing reseptor.kel dengan membran aksoplasma, dengan akibat Urutan potensi agonis pada reseptor aadalahdikeluarkannya seluruh isi vesikel. sebagai berikut: epinefrin 2 norepinefrin >> isopro- 5.2. METABOLISME EPINEFRIN DAN terenol, sedangkan urutan potensi agonis pada NOREPINEFRIN reseptor p adalah : isoproterenol > epinelrin >, nore- pinelrin. Fentolamin adalah salah satu antagonis Peranan metabolisme pada NE dan Epi agakberlainan dengan peranan metabolisme pada ACh. yang selektil untuk reseptor cr, sedangkan pro- pranolol untuk reseptor p. Pada umumnya, elek yang ditimbulkan mela- lui reseptor cr pada otot polos adalah perangsangan, seperti pada otot polos pembuluh darah kulit dan mukosa. Sebaliknya, efek melalui reseptor p pada

32 Farmakologi dan TerapiH@_:J:H,unor. ;:@:HoH.rMAol CHOH t CHz I NHz HNCHsNorepinelrin (NE) DOPGAL Epinelrin (Epi) \ \^,o/.\", /,*, Y''o' \\"\"Ho::::CHgO--<ATCHOH Ho--rA,-cHoH \"l,\"i@-r'\"'\"oV lr, 'o\y' \",Jo* I INHz HNCHeNormetanelrin DOPEG DOMA Metanefrin lMAol I I Itcorurt lrItcor',lrt I VCHsO -+Ar-cHoH HO loo, C, HrgoOV-TArT,ClHoO,H VMA / MOPEGHrcO-<ArcHOH IALD Normetanelrin REDI Sullat atau Glukuronida *o-\-zl 3*, bHsoJArcHoH HN-CHg 'o{y'rlo Metanelrin MOPGALSullat atau Glukuronida Gambar 2{, Metabolisme epinelrin dan norepinefrin.Pertama-tama NE dan Epi mengalami deaminasi oleh MAo menjadi 3,4-dihidroksifenil-glikol (DOPGAL). Kemudian direduksi oleh aldehid reduktase (ALD RED) atau dioksidasioleh aldehid dehidrogenase (ALD DEHTD) menjadi 3,4-diteniletilengtikol (DopEG) arauasam 3,4-dihidroksi mandelat (DOMA). secara alternatit NE dan Epi dapat dimetilasiterlebih dulu oleh coMT menjadi normetanelrin dan metanetrin, yang selanjutnya diubaholeh MAo menjadi 3-m€toksi-4-hidroksifenilglikol adehid (MopGAL). sebagian besarmetabolit tersebut akan dimelabolisme enzim lainnya menghasilkan 3 metoksi-4-hidrok-silenilelilen glikol (MOPEG) dan asam 3-metoksi-4-hidroksi mandelat (VMA).

T ransmisi Neu rohumoralotot polos adalah penghambatan, seperti pada otot vasi reseptor q2 pasca sinaps dalam otak menye-polos usus, bronkus dan pembuluh darah otot babkan berkurangnya perangsangan simpatis dari SSP, dan pada sel-sel p pankreas menyebabkanrangka (Tabel 2-1). Salah satu kecualian adalahotot polos usus yang mempunyai kedua reseptor cr berkuran gnya sekresi insulin, pada pl atelet menye-dan p, dart aktivasi keduanya menimbulkan efek babkan agregasi. Aktivasi reseptor cr1 pada jantung menyebabkan peningkatan kontraksi otot jantungpenghambatan. dan aritmia. Urutan potensi agonis pada reseptor a1 Reseptor p masih dibedakan lagi menjadi 3 dan az tidak berbeda : Epi > NE >> lso. Agonis yangsubtipe yang disebut 9r, Fz dan p3 berdasarkanperbedaan selektivitas berbagai agonis dan antago- selektil untuk reseptor crt misalnya lenilelrin dannisnya. Reseptor pr terdapat di jantung dan sel-seljukstaglomeruler, sedangkan reseptor p2 pada otot metoksamin, sedangkan agonis yang selektif untukpolos (bronkus, pembuluh darah, saluran cerna dan reseptor a2 misalnya klonidin dan o-metilnorepi-saluran kemih-kelamin), otol rangka dan hati. Akti- nefrin. Epi dan NE adalah agonis reseptor c( yangvasi reseptor pr menimbulkan perangsangan jan-tung dan peningkatan sekresi renin dari sel juks- nonselektil. Di antara antagonis, prazosin relatiltaglomeruler. Aktivasi reseptor Fe menimbulkan selektil untuk reseptor cr1 sedangkan yohimbinrelaksasi otot polos dan glikogenolisis dalam otot untuk reseptor az.rangka dan hati. Urutan potensi agonis pada resep- Fleseptor ar dan 9r terletak pada membran seltor pt adalah : lso > Epi - NE, sedangkan pada elektor pasca sinaps langsung di seberang ujungreseptor Fz adalah: lso > Epi>> NE (Epi 10-50 x saraf adrenergik, strategis untuk distimulasi oleh NENE). Telah ditemukan antagonis yang cukup selektiluntuk masing-masing reseptor pr dan pz, misalnya yang dilepaskan dari ujung saraf. Fleseptor az danmetoprolol menghambat reseptor 0r pada dosisyang lebih rendah daripada yang diperlukan untuk Fz juga terletak pada membran sel efektor pascamenghambat reseptor p2, dan sebaliknya butok- sinaps telapi agak jauh dari tempat penglepasansamin lebih selektif menghambat reseptor Fe. Pro- NE. Ke-2 reseptor ini distimulasi terutama oleh Epi yang terdapat dalam sirkulasi, Reseptor oz iugapranolol adalah antagonis reseptor p yang non- terdapat pada ujung saraf adrenergik untuk umpanselektif: menghambat kedua jenis reseptor p1 danp2 pada dosis yang sama. Di antara agonis, sal- balik nSeegmatiuf apernegsleeppatosarnpNEb. erhubungan denganbutamol adalah agonis reseptor Fz yang cukup enzim adenilsiklase, yang mengubah ATP menjadiselektif : pada dosis yang menyebabkan bron- siklik AMP, melalui protein G stimulasi (Gr). Akti-kodilatasi, hanya sedikit menimbulkan stimulasi vasi reseptor p menstimulasi enzim tersebut se- hingga kadar siklik AMP dalam sel elektorjantung; sedangkan dobutamin adalah agonis yang me-ningkat. Siklik AMP akan berikatan denganselektif untuk reseptor pr. reseptornya, yakni protein kinase yang bergantung pada siklik AMP, disebut protein kinase A. lkatan Belakangan ini telah ditemukan reseptor p3 ini akan mengaktilkan enzim tersebut, yang selan-yang memperantarai lipolisis dalam jaringan lemak. jutnya akan mengkatalisis loslorilasi berbagaiUrutan potensi agonis pada reseptor ini adalah : lso protein seluler dan menimbulkan berbagai efek,- NE > Epi (NE 10 x Epi). Reseptor Bs relatif resisten adrenergik p. Oleh karena itu, siklik AMP disebutterhadap kebanyakan B-bloker, termasuk propra- juga second messenger karena menjadi perantara nolol. dalam me-nimbulkan berbagai elek tersebut. Reseptor a dibedakan lagi atas subtipe at Protein Gs juga dapat secara langsung mengaktif-dan oz. Reseptor o1 terdapat pada otot polos (pem- kan kanal Ca** pada membran sel otot jantung. buluh darah, saluran kemih- kelamin dan usus) dan Sebagai contoh, pada stimulasi glikogeno-jantung. Reseptor c,2 terdapat pada ujung saral lisis dalam otot rangka dan hati (melalui reseptoradrenergik. Aktivasi reseptor cr2 prasinaps ini me- 0z), siklik AMP mengaktifkan protein kinase A yang kemudian mengkatalisis loslorilasi 2 macam enzinf nyebabkan hambatan penglepasan NE dari uiung yan g kerjanya berlawanan, yakni glikogen si ntetase saraf adrenergik. Reseptor cr2 juga terdapat pada sel elektor di berbagai jaringan misalnya otak, otot menjadi inaktif dan losforilase kinase menjadi aktif. Selanjutnya, enzim yang lerakhir ini mengkatalisispolos pembuluh darah, sel-sel p pankreas dan losforilasi enzim fosforilase-b menjadi enzim fos- forilase-a yang akti( yang memecah glikogen men- platelet. Aktivasi reseptor crl maupun reseptor ctz jadi glukose-l-fosfat. Pada stimulasi lipolisispada otot polos menimbulkan kontraksi, kecuali dalam sel-sel lemak (melalui reseptor p3), protein pada otot polos usus menimbulkan relaksasi. Akti'

34 Farmakologi dan Terapikinase A yang diaktilkan oleh siklik AMp akan dan kontraksi otot. Sebaliknya, pada otot polos sa-mengkatalisis losforilasi enzim lipase trigliserida luran cerna, peningkatan kadar Ca** intrasel akan mengaktifkan kanal K+ yang bergantung pada Ca**,menjadi ahit untuk memecah trigliserida menjadi sehingga terjadi hiperpolarisasi dan relaksasi otot.gliserol dan asam lemak bebas. Pada otot jantung, Suatu subtipe reseptor ar dapat menstimulasi kanal Ca*+ secara langsung, demikian juga resep-stimulqsi reseptor pt memperkuat kontraksi otot tor q,2 pada otot polos vaskuler. Akibatnya terjadi influks Ca** ekstrasel diikuti dengan kontraksi otot.melalui peningkatan kadar siklik AMp intrasel, yang Stimulasi reseptor cr dijantung menyebabkanmeningkatkan losforilasi troponin dan losfolamban. hambatan repolarisasi oleh ion K* (mungkin melalui lPs dan/atau DAG), yang menimbulkan peningkatanElek inotropik positif ini tidak ada hubungannya kontraksi jantung dan efek aritmogenik.dengan stimulasi glikogenolisis pada otot jantung. 6. RESPONS BERBAGAI ORGANPada otot polos, stimulasi reseptor Fe menimbul- EFEKTOR TERHADAP PERANGSANG.kan relaksasi otot melalui peningkatan kadar siklik AN SARAF OTONOMAMP intrasel, yang diikuti dengan proses foslorilasi 6.1. PERANGSANGAN SARAFdan penurunan kadar Ca** intrasel, mekanismenya ADRENERGIKyang pasti belum diketahui. Pada perangsangan adrenergik dilepaskanBila dalam sel elektor peruraian siklik AMp NE dari ujung saraf adrenergik dan Epi dari medulaoleh enzim fosfodiesterase dihambat oleh derivat adrenal. Epi bekerja pada semua reseptor adrener-metilxantin, misalnya teolilin atau kalein, kadar si- gik: a1, o\"2,Pt,Pzdan p3 (aktivitas Fs agak lemah),klik AMP di dalam sel juga akan naik; akibatnya sedangkan NE bekerja pada reseptor o1, d2,p1 dan 0e (aktivitas Fz'nya sangat lemah).akan timbul elek seperti elek adrenergikReseptor a2 berhubungan dengan enzim Respons suatu organ otonom terhadap pe- rangsangan saral adrenergik bergantung pada jenisadenilsiklase melalui protein G inhibisi(ci). Akti_ reseptor adrenergik yang dimiliki organ tersebutvasi reseptor a2 menghambat enzim tersebut se- serta jenis organ itu sendiri. Misalnya, olot polos pembuluh darah kulit hanya mempunyai reseptor ahingga kadar siklik AMP dalam sel elektor menurun dan tidak mempunyai reseptor p, maka perangsa- ngan saral adrenergik akan menyebabkan vaso-dan aktivasi protein kinase A berkurang. protein Gi konstriksi dan tidak vasodilatasi. Fleseptor at padajuga dapat mengaktilkan kanal K+ (sehingga terjadi otot polos pembuluh darah akan memberikanhiperpolarisasi) dan menghambat kanal Ca**. Se- respons kontraksi, tetapi reseptor yang sama padamuanya ini menimbulkan elek hambatan : sekresi otot polos usus akan memberikan respons relaksasiinsulin dari sel-sel p pankreas berkurang, peng- pada perangsangan saral adrenergik.lepasan NE dari ujung saraf adrenergik berkurang, Suatu organ elektor dapat saia mempunyaiperangsangan simpatis dari SSp berkurang, dan lebih dari satu jenis reseptor adrenergik. Misalnya,terjadi relaksasi otot polos saluran cerna. yang otot polos pembuluh darah otot rangka mempunyai reseptor B2 dan cr. Epi bekerja pada kedua resepiorterakhir ini melalui hiperpolarisasi neuron mienterik tersebut, dengan afinitas yang lebih tinggi pada reseptor Fe. Karena itu, Epi kadar rendah, yaitukolinergik sehingga mengurangi penglepasan ACh. yang biasa terdapat dalam sirkulasi, akan mengikat hanya reseptor p2 sehingga menyebabkan vasodi-Reseptor o1 berhubungan dengan enzim fos- latasi. Dalam kadar yang tinggi, Epi akan mengikat kedua reseptor p2 dan q,. Karena reseptor ct ter-lolipase C (PLC) melalui suatu protein G yang be- dapat dalam jumlah yang lebih banyak daripadalum dikenal. Aktivasi reseptor crl menstimulasienzim tersebut yang menghidrolisis foslatidil inosi-tol difostat (PlPz) menjadi inositot trifostat (lps) dandiasilgliserol (DAG). lP3 menstimulasi penglepasanCa\" dari retikulum endoplasmik. peningkatankadar Ca++ intrasel akan mengaktifkan beibagaiprotein kinase yang sensitil Ca++, termasuk proteinkinase C (yang akan memloslorilasi protein-proteinmembran, yakni kanal, pompa dan penukar ber-bagai ion, termasuk kanal Ca** y-many6gsminenimbulkaninlluks Ca++ dari luar sel) dan light chain(MLC) kinase yang bergantung pada kalmodulin(yang akan memfoslorilasi MLC dan menimbulkankontraksi otot). Pada. kebanyakan otot polos, peningkatankadar Ca\" intrasel akibat stimulasi reseptor cr1akan mengaktifkan MLC kinase yang bergantungpada kalmodulin, sehingga terjadi loslorilasi MLC

T ransmisi N eurohumoral 35reseptor p2, maka elek vasokonstriksi akibat ak- Epinelrin dalam kadar lisiologis menyebabkantivasi reseptor a dominan terhadap efek vasodila- vasodilatasi (dominasi respons reseptor p) padatasi akibat aktivasi reseptor Pz. otot rangka dan hati, tetapivasokonstriksi (dominasi Respons masing-masing organ serta jenis respons reseptor a) pada visera abdominal lainnya.reseptor adrenergik yang dimilikinya dapat dilihat Pembuluh darah ginjal dan mesenterik luga mem- punyai reseptor dopaminergik (DA) yang menys'pada Tabel 2-1. Pada arteriol koroner, paru dan otot rangka, babkan vasodilatasi.vasodilatasi dominan akibat autoregulasi metabolik.TAbEI 2..I. RESPONS ORGAN EFEKTOR TERHADAP PERANGSANGAN SARAF OTONOM Perangsangan adrenergik Perangsangan kollnerglk ResponsOrgan elektor Reseptor Respons Denyut iantung l IJantung : 0r Denyutjantung I Nodus SA Atrium 0r Kec€patan konduksi 1 Kontraktilitas I Sistem konduksi 0r Kontraktilitas 1 Kecepatan konduksi I I Otot Nodus AV 9t Kecepatan konduksi t, automatisitas t Ventrikel 9t Sistem konduksi Kecepatan konduksi t 1, sj ,42 Otot automatisitas t tArteriol : a1t o-2 9z Kontraktilitas 11 Kulit dan mukosa a1 Otot rangka Konstriksi (kuat) Peran sistem kolinergik Fe,Dr tidak berarti Visera Konstriksi oi, a2 Dilatasi (dominan) Ginjal 9z,Dt Konstriksi (kuat) Dilatasi (lemah) O'tak s.1 Konstriksi (kuat) Koroner Dilatasi (lemah) oj, a2 Konsrriksi (sedikit) Paru Konstriksi Fz Dilatasi (dominan)Vena d,l Konstriksi Fz Dilatasi (dominan) a1 0z Konstriksi Dilatasi

36 Farmakologi dan TerapiTAbCI 2-1, (Sambungan). RESPON ORGAN EFEKTOR TERHADAP PERANGSANGAN SARAF oToNoMOrgan elektor Perangsangan adrenergik Perangsangan kolinergik ResponsParu : Reseptor Respons Kontraksi Otot bronkus & trakea gz Relaksasi o1 Sekresi J Sekresi 1 l Kelenjar bronkus 9z Sekresi I Fz Penglepasan mediator Sel mast inflamasi JSaluran cerna : o1, a2 Relaksasi Kontraksr I l Otot polos lambung & usus 9z Otot Sfingter 01 Relaksasi Relaksasi Kelenjar az Kontraksi Sekresi 1 tGinjal Sekresi I Sekresi renin o1 Sekresi IKandung kemih: Ft Sekresi 1 I Otot detrusor Trigon & Slingter 0z Relaksasi Kontraksi 1 1 Kontraksi RelaksasiUterus d,.t Bervariasi Kontraksi (hamil)Organ kelamin pria 01 Ereksi (kuat)Prostat 9z Relaksasi (hamil maupunMata : tidak hamil) 01 Otot radial iris Ol Ejakulasi (kuat) Otot sfingter iris Otot siliaris 01 Kontraksi gzKulit: Kontraksi (midriasis) Kontraksi (miosis) ol Otot pilomotor ol Relaksasi untuk melihat Kontraksi untuk melihat Kelenjar keringat jauh (lemah) dekat (kuat) 9zOtot rangka Kontraksi Fzo-r,Hati ISekresi setempat Sekresi di seluruh (keringat adrenergik) tubuh 1 1 Glikogenolisis & ambilan K* 1 Glikogenolisis & glukoneogenesis I t

Tnnsmisi Neurohumoral 37Tabel 2-1. (Sambungan). RESPON ORGAN EFEKTOR TERHADAP PERANGSANGAN SARAF OTONOM Perangsangan adrenergik Perangsangan kolinergik ResponsOrgan efektor Reseptor Respons Sekesi t tPankreas : d Sekresi I Kelenjar Acini a2 Sekresi insulin I I Sekresi Kt dan air 1l Sel beta 9z Sekresi insulin t Fg Lipolisis t t Sekresi t ISel lemak dt Sekresi K* dan air 1Keleniar liur p Sekresi amilase tKeleniar nasofarings Sekresr 1Kelenjar air mata Pr Sekresi ADHAdenohipofisisTrombosit Agregasi 'lAdaptasi dari Goodman and Gilman's The Pharmacologi:al Basis ol Therapeutics' 8th ed' Pergamon Press' 1991' 6.2. PERANGSANGAN SARAF 7. CARA KERJA OBAT OTONOM KOLINERGIK Sebelumnya telah dikemukakan bahwa pe' ngertian lentang transmisi neurohumoral sangat Organ efektor memiliki reseptor muskarinik. penting untuk dapat mengerti elek obat otonom'Pada berbagai otot polos dan kelenjar, subtipe re' Obat otonom mempengaruhi transmisi neurohumo'septornya belum dipastikan, tetapi kemungkinan ral dengan cara menghambat atau mengintensif-besar Ms atau M r , sedangkan reseptor M2 terutama kannya. Terdapat beberapa kemungkinan penga-terdapat di jantung. Akan tetapi kebanyakan jaring- ruh obat pada transmisi sistem kolinergik maupunan mengandung berbagai subtipe reseptor mus' adrenergik, yaitu : (1) hambatan pada sintesis ataukarinik, ditambah lagi dengan adanya ganglia para- penglepasan transmitor; (2) menyebabkan pengle-simpatis di dalam jaringan. pasan lransmitor; (3) ikatan dengan reseptor; dan (4) hambatan destruksi transmitor (lihat Tabel 2-2)' Respons masing-masing organ dapat dilihatpada Tabel 2-1 tetapi ienis reseptor muskariniknya 7.1. HAMBATAN PADA SINTESIS ATAUtidak dicantumkan karena alasan di atas. PENGLEPASAN TRANSMITOR . Pada pembuluh darah tidak ada persarafan Kolinergik. Hemikolinium menghambatambilanparasimpatis kecuali pada organ kelamin pria dan kolin ke dalam ujung saraf dan dengan demikianpada otak. Di samping itu ada persaratan kolinergiksimpatis pada organ kelamin pria dan pada otot mengurangi sintesis ACh. Toksin botulinus meng-rangka. Akan tetapi, semua invervasi kolinergik hamUat penglepasan ACh di semua saral kolinergikpada pembuluh darah hanya menghasilkan vasodi- sehingga dapat menyebabkan kematian akibat pa- ralisis pernapasan perifer. Toksin tersebut mem-latasi setempat yang tidak mempengaruhi respons blok secara ireversibel penglepasan ACh darifisiologis secara umum (misalnya tekanan darah)' lnvervasi kelenjar keringat di seluruh tubuhadalah kolinergik simPatis'

38 Farmakologi dan Terapi Cara kerja Tabel 2-2. CARA KERJA OBAT OTONoM Adrenergik Hambatin sintesis Kolinergik transmitor Hemikolinium a-metiltirosin Hambatan penglepasan Toksin botulinustransmitor Bacun laba-laba black widow Guanetidin, guanadrel Menyebabkan penglepasantransmitor Muskarinik : ACh, metakolin, Tiramin, efedrin, amf€taminMengosongkan transmitor pilokarpindi ujung saraf Reserpin, guanetidinHambatan ambilan kembali Nikotinik : ACh, nikotintransmitor Kokain, imipraminPerangsangan reseptor Mr, Me, M3 : atropin(Agonis) M1 : pirenzepin umum:epinefrin Nu : tubokurarin at : lenilefrinBlokade reseptor NN : trimetafan oz: klonidin(Antagonis) 0r, Pe: isoproterenol AntiChE 0r : dobutaminHambatan pengrusakan 0a : terbutalin, salbutamol.transmitor d., p: labetalol at, a.z: fenoksibenzamin, tentolamin. a1 : prazosin, doxazosin oz : yohimbin Pr, 9e: propranolol Pl : metoprolol, atenolol MAOIgelembung saral di ujung akson dan merupakan 7.2. MENYEBABKAN PENGLEPASAN TRANSMITORsalah satu toksin paling poten yang dikenal orang.Toksin letanus mempunyai mekanisme kerja yang Kolinergik. Racun laba-laba black widow menye-serupa. babkan penglepasan ACh (eksositosis) yang ber- lebihan, disusul dengan blokade penglepasan ini.Adrenergik. Metiltirosin memblok sintesis NE den-gan menghambat tirosin-hidroksilase, enzim yang Adrenergik. Banyak obat dapat meningkatkan penglepasan NE. Tergantung dari kecepatan danmengkatalisis tahap penentu pada sintesis NE. Se_baliknya metildopa, penghambat dopa dekarboksi- lamanya penglepasan, elek yang terlihat dapat ber-lase, seperti dopa sendiri didekarboksilasi dan dihi-droksilasi menjadi cr-metil NE. Guanetidin dan bre- lawanan. Tiramin, eledrin, amfetamin dan obattilium juga m€ngganggu penglepasan dan penyim-panan NH. sejenis menyebabkan penglepasan NE yang relatil cepat dan singkat sehingga menghasilkan efek sim-

T ransmisi N eurohu moral 39palomimetik. Sebaliknya reserpin, dengan mem- utama penghentian transmisi adrenergik. Hambat-blok transport aktil NE ke dalam vesikel, menyebab- an proses ini oleh kokain dan imipramin mendasarikan penglepasan NE secara lambat dari dalam vesi- peningkatan respons terhadap perangsangan sim-kel ke aksoplasma sehingga NE dipecah oleh MAO' patis oleh obat tersebut. Penghambat COMT misal-Akibatnya ierjadi blokade adrenergik akibat pengo- nya pirogalol hanya sedikit meningkatkan responssongan depot NE di ujung saraf. katekolamin, sedangkan penghambat MAO misal- nya tranilsipromin, pargilin, iproniazid dan nialamid 7.3. IKATAN DENGAN RESEPTOR hanya meningkatkan efek tiramin tetapi tidak me- ningkatkan elek katekolamin. Obat yang menduduki reseptor dan dapat me'nimbulkan elek yang mirip dengan elek transmitor 8. PENGGOLONGAN OBAT OTONOMdisebut agonis. Obat yang hanya menduduki re-septor tanpa menimbulkan elek langsung, tetapi Menurut elek utamanya maka obat otonomelek akibat hilangnya elek transmitor (karena terge- dapat dibagi dalam 5 golongan :sernya transmitor dari reseptor) disebul antagonisatau bloker. 1. Parasimpatomimetik atau kolinergik. Elek Contoh obai agonis dan antagonis pada sis- obat golongan ini menyerupai efek yang ditim-tem kolinergik maupun adrenergik dapat dilihat bulkan oleh aktivitas susunan saraf parasim-pada Tabel 2-2. Patis. 7.4. HAMBATAN DESTRUKSI TRANS. MITOR 2. Simpatomimetik atau adrenergik yang elek-Kolinergik. Antikolinesterase merupakan kelom- nya menyerupai elekyang ditimbulkan oleh akti-pok besar zat yang menghambat destruksi ACh vitas susunan saraf simPatis.karena menghambat AChE, dengan akibat pe- 3. Parasimpatolitik atau penghambat koliner-rangsangan berlebihan di reseptor muskarinik olehACh dan terjadinya perangsangan disusul blokade gik menghambat timbulnya elek akibat aktivitasdi reseplor nikotinik. susunan saral parasimPatis.Adrenergik. Ambilan kembali NE setelah peng' 4. Simpatolitik atau penghambat adrenergiklepasannya di ujung saraf merupakan mekanisme menghambat timbulnya elek akibat aktivitas saraf simpatis. 5. Obat ganglion merangsang atau menghambat penerusan impuls di ganglion.

Farmakologi dan Terapi 3. KOLINERGIK l. Darmansjah dan Sulistia Gan1. Golongan ester kolin 2.5. Sediaan dan posologi 1.1. Farmakodinamik 2.6. lndikasi 1.2. Posologi 1.3. Efek samping 3. Alkaloid tumbuhan 1.4. lndikasi 3.1. Farmakologi 3.2. lntoksikasi Obat antikolinesterase 3.3. lndikasi 2.1. Mekanisme kerja 2.2. Farmakodinamik 4. Obat kolinergik lainnya 2.3. Farmakokinetik 4.1. Metoklopramid 2.4. lntoksikasi 4.2. Sisaprid Obat kolinergik singkatnya disebut kolinergik simpatis dan somatik. Asetilkolin hanya bermanlaatjuga disebut parasimpatomimetik, berarti obat yang dalam penelitian dan tidak berguna secara klinis karena efeknya menyebar ke berbagai organ se-kerja serupa perangsangan saraf parasimpatis. hingga titik tangkapnya terlalu luas dan terlalu sing- kat. Selain itu ACh tidak dapat diberikan per oral,Tetapi karena ada saraf, yang secara analomis karena dihidrolisis oleh asam lambung.termasuk saraf simpatis, yang transmitornya asetil-kolin maka istilah obat kolinergik lebih tepat dari- Untuk mendapatkan kolinergik yang kerjanyapada istilah parasimpatomimetik. Dalam bab ini lebih selektif dan masa kerjanya lebih panjang telahhanya dibahas obat kolinergik yang bekerja pada dikembangkan berbagai obat misalnya metakolinreseptor muskarinik. Perangsang reseptor nikotinik yang kerjanya lebih lama dan takrin yang bekerjadibahas di Bab 7 dan Bab 8. sentral. Obat kolinergik dibagi dalam tiga golongan : 1.1. FARMAKODINAMIK(1) Ester kolin; dalam golongan ini termasuk : asetil-kolin, metakolin, karbakol, betanekol; (2) Antikoli- Cara kerja ACh pada sel efektor telah diurai-nesterase, termasuk didalamnya : eserin (lisostig- kan dalam bab 2. Asetilkolin eksogen secara umummin), prostigmin (neostigmin), diisopropil- fluorofos- memperlihatkan efek yang sama dengan ACh en- dogen, yang eksogen kerjanya tentu lebih menye-lat (DFP), dan insektisid golongan organofoslat; bar (difus) dan memerlukan kadar yang lebih besar untuk menimbulkan efek yang sama.dan (3) Alkaloid tumbuhan, yaitu : muskarin, pilokar-pin dan arekolin. Efek farmakodinamik esterkolin maupun obat kolinerglk lainnya dapat dimengerti bila diketahui 1. ESTER KOLIN efek ACh pada berbagai organ. Obat yang termasuk golongan ini akan dibica- Secara umum farmakodinamik dari ACh diba-rakan bersama sambil menyebutkan perbedaan jika gi dalam 2 golongan, yaitu terhadap : (1 ) kelenjar eksokrin dan otot polos, yang disebut efek mus-cukup berarti. Rumus ester kolin dapat dilihat di karinik; (2) ganglion (simpatis dan parasimpatis) dan otot rangka, yang disebut efek nikotinik. Pem-Tabel 3-1. bagian efek ACh ini didasarkan obat yang dapat menghambatnya, yaitu atropin menghambat khu- Asetilkolin (ACh) merupakan prototip dariobat golongan ester kolin. Sekarang telah lerbuktibahwa, ACh merupakan transmitor di berbagaisinaps dan akhiran saraf pada saraf simpatis, para-

Kolinergik Tabel 3-1. BEBERAPA ESTER KOLIN DAN RUMUSNYA Kolin klorida -+ Asetilkolin klorida Metakolin klorida lCHs)s N - OHe- CHaOH. Cl Karbakol klorida -(CHs)s + - CHz- CHz -O - COCHs. Cl Betanekol klorida N (CHe)s- + - CHs- CH - O- COCHg. Cl N I CHg (CHo)s - + CHz -O - CONHz. Cl N - CHa- (CH3)3 - + -CHz- CH -O- CONHz. Cl N I CHssus elek muskarinik, dan nikotin dalam dosis ganglion parasimpatis kecuali pada alat kelamin; (3)besar menghambat efek nikotinik asetilkolin ter- ACh bekerja merangsang sel medula anak ginjalhadap ganglion. Kurare khusus menghambat elek yang melepaskan katekolamin dan menyebabkannikotinik terhadap otot rangka' Bila digunakan dosis vasokonstriksi; (4) ACh dapat merangsang reseptoryang berlebihan maka atropin, nikotin dan kurare muskarinik prasinaps saraf adrenergik dan mengu- rangi penglepasan NE.masing-masing dapat iuga menghambat semuaefek muskarinik dan nikotinik ACh. Elek obat pada Saral simPatisdosis toksik ini tidak diariggap sebagai elek far-makologik lagi, karena sifat selektilnya hilang' I ISistem kardiovaskular, Perubahan kardiovas-kular yang nyata hanya dapat dilihat bila ACh di- /.t Medulasuntikkan secara intravena dengan dosis besar zo anak ginjalatau pada organ terisolasi. Pemberian dengan cara Gambar 3-1. Efek asetilkolin intravena pada pembuluhyang lain tidak memberikan elek karena ACh sangat darahcepat dihidrolisis, juga setelah pemberian SK. Pada Resultante dari keempat efek ini akan menen-hewan coba atau pada manusia, ACh menyebab- tukan apakah terjadi kenaikan atau penurqnankan vasodilatasi terutama dari pembuluh darahkecil, yang mengakibatkan turunnya tekanan darah tekanan darah. Dalam keadaan biasa efek muska-disertai bradikardi dan beberapa kelainan EKG. rinik yang unggul, sehingga terlihat elek hipotensif' Bila dosis besar, elek hipotensi akan terjadi secara Bila asetilkolin diberikan intravena, maka efek- mendadak sehingga baroreseptor yang terletak dalam aorta dan arteri karotis terangsang, dengannya terhadap pembuluh darah merupakan resul- akibat terjadinya refleks simpatis' Flelleks simpatistante dari beberapa efek tunggal (Gambar 3-1) : (1) menyebabkan iantung berdenyut lebih cepat dan lebih kuat disertai vasokonstriksi yang mungkin me-ACh bekerja langsung pada reseptor kolinergik pembuluh darah dan melalui penglepasan EDRF (e ndotheti u m d e riv ed re I axing f actor) menyebabkan vasodilatasi. E DRF didu ga sekurang-kuran gnya-sebagian merupakan NO (nifric oxide)' Zat ini-mengaktivasi guanilat siklase dan meningkatkan cGMP otot polos sehingga mengakibatkan vasodi- latasi; (2) ACh bekerja pada ganglion simpatis de- ngan akibat penglepasan NE pada akhiran post- sinaptik pembuluh darah dan menyebabkan vaso- konstriksi. Saraf parasimpatis hampir tidak mempu- nyai pengaruh terhadap pembuluh darah melalui

42 Farmakologi dan Terapi naikkan tekanan darah. Kejadian ini dikenal sebagai Saluran cerna. Semua obat dalam golongan ini refleks kompensasi yang hanya terjadi kalau ada perubahan mendadak. Takikardi ini tentunya tidak dapat merangsang peristalsis dan sekresi lambung akan terlihat pada sediaan jantung terpisah (iso_ serta usus. Karbakol dan betanekol menimbulkan hal ini tanpa mempengaruhi sistem kardiovaskular, lated fteart), yang tidak lagi dapat dipengaruhi sedangkan elek asetilkolin dan metakolin disertai dengan hipotensi dan takikardi kompensatoar. refleks kompensasi. Jadi pada sediaan jantung ler_ pisah, ACh jelas menyebabkan bradikardi. Feno- Kelenjar eksokrin. ACh dan ester kolin lainnya men ini adalah contoh efek farmakodinamik yang merangsang kelenjar keringat, kelenjar air mala, pada hakekatnya terdiri dari banyak komponen. Se_ kelenjar ludah dan pankreas, Efek ini merupakan efek muskarinik dan tidak nyata pada orang sehat. tiap perubahan keadaan laali maupun patologik Bronkus. Ester kolin dikontraindikasikan pada pen- akan disertai reaksi untuk mengembalikan keadaan semula. Apa yang terlihat setelah pemberian obat derita asma bronkial karena terutama pada merupakan resultante berbagai kejadian. pemberi_ an atropin sebelum ACh dapat menghambat efek penderita ini akan menyebabkan spasme bronkus muskariniknya, sehingga takikardi lebih jelas keli- dan produksi lendir berlebihan. Efek ini tidak nyata hatan karena perangsangan ganglion simpatis dan pada orang sehat. medula anak ginjal tidak diimbangioleh efek koliner_ gik. Saluran kemih. Karbakol dan betanekol memper_ lihatkan efek yang lebih jelas terhadap otot detrusor Pada feokromositoma (tumor medula adrenal) dan otot ureler dibandingkan dengan asetilkolin danpemberian ACh akan menyebabkan penglepasan metakolin. Obat ini menyebabkan kapasitas kan_ dung kemih berkurang dan peristalsis ureter ber_katekolamin yang lebih banyak daripada dalam ke_ tambah.adaan normal, sehingga menimbulkan tekanan 1.2. SEDIAAN DAN POSOLOGIdarah yang naik-turun secara mendadak tergan_ Karena jarang digunakan di klinik, sediaantung pada jumlah sekresi katekolamin. kolinergik sulit didapat di lndonesia. Curah jantung dan waktu sirkulasi tidak meng_alami perubahan berarti pada pemberian ACh. Asetilkolin klorida/bromida dapat diperoleh seba_ gai bubuk kering, dan dalam ampul berisi 200 mg. Ester kolin lain kurang afinitasnya terhadap Dosis : 10 - 100 mg lV.asetilkolinesterase sehingga masa kerjanya lebihpanjang. Selain itu zaI-zaltersebut memperlihatkan Metakolin klorida tersedia sebagai tablet 200 mg. Pemberian oral tidak dapat diandalkan; sebaiknyabeberapa perbedaan efek yang dapat dilihat pada diberikan subkutan (SK) 2,5 - 40 mg, tergantung dariTabel 3-2. respons penderila. Karbakol memegang peranan yang agak unik,selain bekerja pada sel efektor, karbakol juga me_mudahkan penglepasan ACh dari akhiran sinaptikkolinergik (mirip efedrin pada transmisi adrenergik).Tabel 3-2. PERBEDAAN PENTTNG ANTARA srFAT-srFAT ESTER KoLrNEster kolin Kekuatan Kepekaan Efek Efek terhadap Muskarinik NikotinikKolin 1/1 00.000 ACh-esteraseAsetilkolin + +Metakolin 1 +++Karbakol ++ ++Betanekol 2 + +++ 800 ++ + 10 +++ +++

Kolinergik 43Karbakol klorida sebagai lablet 2 mg atau ampul saluran cerna misalnya pada ileus pascabedah.0,25 mg/ml; pemberian oral cukup efektif dengan Berdasarkan mekanisme yang sama, dapat terjadi atonia kandung kemih dan retensi urin. Unluk me-dosis 3 kali 0,2 - 0,8 mg. Dosis subkutan adalah 0,2 ngobati keadaan ini dapat digunakan prostigmin- 0,4 mg. Preparat initidak boleh diberikan lV. Juga letapi betan€kol dan karbakol dapat juga dipakai.tersedia sebagai obat tetes mata untuk miotikum. Feokromositoma. Metakolin dapat digunakanBetanekol klorida tersedia sebagai tablet 5 dan 10mg atau dalam ampul yang mengandung 5 mg/ml. untuk tes provokasi penyakit ini pada waktu tekananDosis oral adalah 10-30 mg, sedangkan dosis sub- darah penderita sedang rendah. Pemberian meta-kutan 2,5 - 5,0 mg. Tidak boleh diberikan lV atau lM. kolin 25 mg SK akan menyebabkan turunnya tekan- an darah seperti diharapkan, tetapi dengan cepat 1.3. EFEK SAMPING disusul dengan peninggian tekanan sistolik maupun diastolik. Hal ini patognomonik pada leokromosito- Dosis berlebihan dari ester kolin sangat ber-bahaya karena itu jangan diberikan secara lV, ke- ma, karena perangsangan terhadap sel kromalincuali asetilkolin yang lama kerjanya sangat singkat. menghasilkan katekolamin dalam jumlah yang sa-Pemberian oral atau SK merupakan cara yang lazim ngat besar. Uji semacam ini juga dapat dikerjakandigunakan. Kombinasi dengan prostigmin atau obat dengan asetilkolin atau dengan histamin. Bila tensikolinergik lain juga tidak boleh digunakan, karenaterjadinya potensiasi yang dapat membawa akibat penderita sedang tinggi, sedikit-dikitnya di atas 190buruk. Asma bronkial atau ulkus peptikum merupa- mm Hg, maka sebaiknya dilakukan uji tentolamin.kan kontraindikasi untuk pengobatan semacam ini. Hasil uji fentolamin dikatakan positif bila penurunanEster kolin dapat mendatangkan serangan iskemia tekanan darah sekurang-kurangnya 35/25 mmHg.jantung pada penderita angina pektoris, karena 2. OBAT ANTIKOLINESTERASEtekanan darah yang menurun mengurangi sirkulasi Antikolinesterase menghambat kerja kolines-koroner, Penderita hipertiroidisme dapat menga- terase (dengan mengikat kolinesterase) dan meng-lami librilasi atrium, terutama pada pemberian meta- akibatkan perangsangan saral kolinergik terus me-kolin; tindakan pengamanan perlu diambil, yaitu nerus karena ACh tidak dihidrolisis. Dalam golong-dengan menyediakan atropin dan epinelrin sebagaiantidotum. Gejala keracunan pada umumnya beru- an ini kita kenal dua kelompok obat yaitu yangpa efek muskarinik dan nikotinik yang berlebihan.Keracunan ini harus cepat diatasi dengan atropin menghambat secara reversibel, misalnya fisostig-dan epinefrin. min, prostigmin, piridostigmin dan edrolonium; dan menghambat secara reversibel misalnya gas pe- 1.4. INDIKASI rang: tabun, sarin, soman dan sebagainya;. dan insektisida organoloslat: paration, malation, diazi- Metakolin pernah digunakan untuk memper- non, tetraetil-pirolosfat fIEPP), heksaetiltetralostatbaiki sirkulasi periler pada penyakit Raynaud atau (HETP) dan oktametilpiro-foslortetramid (OMPA).tromboflebitis berdasarkan efek vasodilatasi terha- Karena miripnya kerja obat-obat dalam golongandap pembuluh darah arteri. Sekarang tidak diguna- ini, maka semuanya akan dibicarakan bersama de-kan lagi karena intensitas respons yang tidak dapat ngan menyebutkan perbedaan-perbedaan seper-diramalkan. lunya. Salah satu obat yang saat ini masih sedang diteliti ialah takrin (tetrahidroamino-akriin) suatuSaluran cerna. Meteorisme merupakan gejala aki- antikolinergik sentral untuk pengobatan penyakitbat penimbunan gas dalam saluran cerna. Keadaan Alzheimer.ini dapat disebabkan oleh banyak hal seperti akibatmakanan atau keadaan patologis. Biasanya meteo- 2.1. MEKANISME KERJArisme disertai dengan berkurangnya peristalsis Hampir semua kerja antikolinesterase dapat diterangkan dengan adanya asetilkolin endogen. Hal ini disebabkan oleh tidak terjadinya hidrolisis asetilkolin yang biasanya terjadi sangat cepat, kare- na enzim yang diperlukan diikat dan dihambat oleh

44 Farmakologi dan Terapiantikolinesterase. Hambatan ini berlangsung bebe- dalam beberapa jam (fisostigmin) atau beberaparapa jam untuk antikolinesterase yang reversibel,tetapi yang ireversibel dapat merusak kolinesterase hari sampai seminggu (DFP). Miosis menyebabkansehingga diperlukan sintesis baru dari enzim ini terbukanya saluran Schlemm, sehingga pengaliranuntuk kembalinya transmisi normal. Akibat hambat- cairan mata lebih mudah, maka tekanan intraokuleran ini asetilkolin tertimbun pada reseptor kolinergik menurun, terutama bila ada glaukoma. Hilangnyadi tempat ACh dilepaskan. daya akomodasi dan hiperemia konjungtiva tidak berlangsung lama dan biasanya tidak tampak lagi, Setelah deneruasi saral kolinergik pasca- jauh sebelum menghilangnya miosis. Miosis olehganglion, lisostigmin dan antikolinesterase lain obat golongan ini dapat diatasi oleh atropin,tidak dapat bekerja, karena ujung-ujung saral ini SALURAN CERNA. Prostigmin paling efektif terha-tidak dapat memproduksi asetilkolin lagi. Hal ini dap saluran cerna. Pada manusia pemberian pros-terlihat secara mengesankan bila ganglion siliar tigmin meningkatkan peristalsis dan kontraksi lam-mata dirusak. Pemberian lisostigmin secara lokal bung serta sekresi asam lambung. Efek muskariniktidak akan menyebabkan miosis. Sehingga dapat ini dapat mengatasi inhibisi oleh atropin. Di sini N.ditarik kesimpulan bahwa lisostigmin dan antikoli- vagus yang mempersarafi lambung harus utuh; se-nesterase lain hanya dapat bekerja pada inervasi telah denervasi, prostigmin tidak memperlihatkanyang utuh. Akan tetapi klta tidak dapat terlalu berpe- efek. Perbaikan peristalsis ini merupakan dasar pe-gang teguh pada pernyataan tersebut, karena anti- ngobatan meteorisme dan penggunaan prostigminkolinesterase tertentu misalnya prostigmin mem- pasca bedah.perlihatkan elek langsung terhadap reseptor nikoti-nik di otot rangka. Fleseptor kolinergik di susunan SAMBUNGAN SARAF-OTOT\" Antikolinesterasesaraf pusat juga mengalami stimulasi pada per- memperlihatkan efek nikotinik terhadap otot rangkamulaan dan kemudian timbul depresi. Pada dosis dan asetilkolin yang tertimbun pada sambungan saraf-otot menyebabkan otot rangka dalam keada-toksik semua gejala muskarinik, nikotinik dan an terangsang terus menerus. Hal ini menimbulkan tremor, fibrilasi otot, dan dalam keadaan keracunan,sentral dapat dilihat, tetapi pada dosis terapi efek- kejang-kejang. Prostigmin memperlihatkan efeknya terbatas pada elek muskarinik dan otot rangka. yang tidak dimiliki oleh lisostigmin, yaitu efek pe- rangsangan otot rangka secara langsung. Bila pe- Segala elek asetilkolin terlihat pada pemberi- rangsangan otot rangka terlampau besar misalnyaan antikolinesterase karena yang menyebabkan pada keracunan insektisida organofoslat, makaefek tersebut ialah ACh endogen yang tidak dipecaholeh asetilkolinesterase. Elek obat dapat berbeda akan terjadi kelumpuhan akibat depolarisasisehubungan perbedaan aksesabilitas (accessabl-lity) obal diberbagaitempat. Takrin misalnya mem- menetap (persisten).perlihatkan selektivitas kerja sentral dan kurangmenyebabkan elek perifer pada dosis yang sudah Antikolinesterase bekerja sinergistik denganmemperlihatkan efek sentral. asetilkolin eksogen dan dihambat oleh d-tuboku- rarin dan atropin dosis besar. Edrolonium bekerja 2.2. FARMAKODINAMIK terhadap otot rangka jauh lebih kuat daripada ter- hadap sel efektor otonom atau ganglion. Karena itu Efek utama antikolinesterase yang menyang- edrofonium dapat digunakan sebagai suatu anta-kut terapi terlihat pada pupil, usus dan sambungan gonis kurare. Kerja langsung prostigmin dan pirido-saraf-otot. Efek-efek lain hanya mempunyai arti tok- stigmin pada otot rangka merupakan dasar keguna-sikologik. an obat ini pada miastenia gravis.MATA. Bila fisostigmin (Eserin) atau DFp diteres- TEMPAT-TEMPAT LAIN. Pada umumnya antikoli-kan pada konjungtiva bulbi, maka terlihat suatu nesterase, melalui efek muskarinik, memperb'esarperubahan yang nyata pada pupil berupa miosis, sekresi semua kelenjar eksokrin misalnya kelenjarhilangnya daya akomodasi dan hiperemia konjung- pada bronkus, kelenjar air mata, kelenjar keringat,tiva. Miosis terjadi cepat sekali, dalam beberapa kelenjar liur, dan kelenjar saluran cerna.menit, dan menjadi maksimal setelah setengah jam.Tergantung dari antikolinesterase yang digunakan, Pada otot polos bronkus obat ini menyebab-kembalinya ukuran pupil ke normal dapat terjadi kan konstriksi, sehingga dapat terjadi suatu keada- an yang menyerupai asma bronkial, sedangkan pada ureter meningkatkan peristalsis.

Kolinergik 45 Pembuluh darah perifer umumnya melebar dapat ditimbulkan akibat absorpsi dari berbagalakibat antikolinesterase, sebaliknya pembuluh tempat termasuk dari kulit. Tergantung dari jeniskoroner dan paru-paru menyempit. Terhadap antikollnesterase, keracunan dapat berlangsungjantung sendiri efeknya sangat kompleks, dan dari beberapa jam sampai beberapa minggu. Pros-seperti telah dijelaskan, tergantung dari resultante tigmin misalnya hanya bekerja beberapa iam, ka- rena hambatannya reversibel. Dengan antikolines-berbagai efek. Elek langsung terhadap jantungialah penimbunan asetilkolin endogen dengan terase yang bersifat irreversibel perbaikan baru tim-akibat bradikardi dan efek inotropik negatil se- bul setelah tubuh mensintesis kembali kolineste-hingga menyebabkan berkurangnya curah jantung' rase. Gas perang misalnya sarin, memerlukanHal ini disertai dengan memanjangnyawaktu refrak-ler dan waktu konduksi. Tetapi sesekali dapat ter- beberapa minggu, sedangkan keracunan parationjadi takikardia yang mencapai 140/men dengan ha- dapat berlangsung beberapa hari sampai beberapanya20 mg prostigmin oral pada sukarelawan sehat' minggu. Kerja antikolinesterase pada ganglion dapatdisamakan dengan efek nikotinik asetilkolin, yang Gejala keracunan berupa elek muskarinik,merangsang pada dosis rendah dan menghambatpada dosis tinggi. nikotinik dan kelainan sentral. Mala hiperemis di' sertai miosis yang kuat. Bronkokonstriksi dan la- 2.3. FARMAKOKINETIK ringospasme terutama terjadi bila zat diinhalasi' Fisostigmin mudah diserap melalui salurancerna, tempat suntikan maupun melaluiselaput len- Perangsangan selaput lendir hidung menyebabkandir lain. Seperti atropin,lisostigmin dalam obat tetesmata dapat menyebabkan elek sistemik. Hal ini pengeluaran sekret yang mirip rinitis alergik disertaidapat dicegah dengan menekan sudut medial mata bersin dan sekresi saliva yang berlebihan. Peristal-dimana terdapat kanalis lakrimalis. Prostigmin sis usus meningkat disertai muntah dan diare. Bila pajanan terjadi pada kulit, misalnya dengan gasdapat diserap secara baik pada pemberian paren- perang atau insektisida organolosfat, maka produk-teral, sedangkan pada pemberian oral diperlukandosis 30 kali lebih besar, lagipula penyerapan tidak si keringat akan bertambah akibat elek muskarinik. Juga akan timbul elek terhadap otot rangka berupateratur. Efek hipersalivasi baru tampak 1 '1 112iam tremor, librilasi otot dan kejang. Pada keracunan yang lebih berat, otot rangka akan lumpuh, seba- setelah pemberian oral 15-20 mg. lnsektisida orga' gian karena elek nikotinik dan sebagian karena elek sentral. Gejala lain yang disebabkan kelainan sen-noloslat memperlihatkan koelisien partisi yang tral meliputi alaksia, hilangnya relleks, bingung' su- kar berbicara, konvulsi, koma, pernalasan Cheyne- tinggi karena itu dapat diserap dari semua tempat Stokes dan kelumpuhan napas. Kematian dapat timbul dalam waktu yang bervariasi sekali, antaradi tubuh, termasuk kulit. Absorpsi demikian baik beberapa menit sampai beberapa hari' Karena itu sehingga keracunan dapat terjadi hanya akibat ter- pengobatan harus diberikan secepat mungkin.siram insektisida organolosfat di kulit utuh' Bila Diagnosis dapat ditentukan dengan mengukur kadar butirokolinesterase dan asetilkolinesterase inseksitida disemprotkan di udara, racun ini diserap dalam eritrosit. Kadar kedua enzim itu jelas menu- lewat paru-paru. run sebelum gejala klinis timbul, Kadar normal pada Antikolinesterase diikat oleh protein plasma, manusia variasinya besar, yaitu 75 - 100%' Bila kemudian mengalami hidrolisis dalam tubuh' yang satu lebih cepat daripada yang lain. Pada manusia, kadar ini menurun sampai kurang dari 35% barulah sebanyak 1 mg prostigmin misalnya telah dirusak terjadi gejala klinis yang jelas. Pengukuran inidapat dalam waktu 2 jam setelah pemberian subkutan' Ekskresi terjadi dalam urin sebagai metabolit hasil dilakukan secara kasar dengan paperstrips hidrolisis. (Merck). Perlu diperhatikan bahwa kadar asetilkoli- 2.4. INTOKSIKASI nesterase pascamati dapat lebih tinggi atau lebih lnsektisida organolosf at merupakan golongan rendah. Selain terapi simtomatik, pengobatan kausal yang terpenting dalam menimbulkan keracunan, karena kerjanya sangat kuat dan lama. lntoksikasi dengan atropin sangat penting. Tergantung dari kecepatan pemberian atropin ini, penderita dapat ditolong atau tidak dari bahaya maut' Atropin dosis besar dapat menghambat elek muskarinik. Bila diagnosis sudah pasti, atropin harus diberikan 2 mg lV atau lM. Dibutuhkan 8 ampul sediaan atropin

Farmakologi dan Terapi berisi 0,25 mg/ml, dan dosis ini diulang tiap 7 - 10 Diisopropilfluorofosfat (DFp) atau isoflurofat ter- menit sampai peristalsis dan bronkokonstriksi di_ sedia sebagai larutan dalam minyak untuk pem_ hambat dan penderita dapat bernafas sendiri tanpa berian parenteral dan sebagai obat tetes mata bantuan alat. Untuk ini sebaiknya disediakan ampul (0.1% larutan dalam air). atropin sulfat yang berisi 2 mg per ampul. penderita harus dipertahankan dalam atropinisasi yang ter_ 2.6. INDIKAST lihat dari muka merah, sekresi saliva dan keringat berhenti, terdapat midriasis dan takikardi, dan ini ATONI OTOT POLOS. Prostigmin terutama bergu- dipertahankan dengan memberi atropin ulangan se- na untuk keadaan atoni otot polos saluran cerna tiap tanda atropinisasi menghilang lagi. Observasi penderita harus dilakukan terus menerus, karena dan kandung kemih yang sering terjadi pada setiap waktu dapat terjadi relaps. Dosis atropin yang digunakan ini memang besar, dapat menimbulkan pasca-bedah atau keadaan toksik. pemberian se- keracunan pada orang biasa. Sebagian efek sentral baiknya secera SK atau lM. prostigmin yang diberi- antikolinesterase dapat diatasi oleh atropin, letapi kan sebelum pengambilan X-foto abdomen juga terhadap ganglion dan otot rangka atropin tidak bermanfaat untuk menghilangkan bayangan gas berefek. Khusus untuk mengatasi paralisis otot dalam usus. rangka dapat digunakan pralidoksim (piridin-aldok- sim metiodida atau disingkat 2-pAM) yang merupa_ SEBAGAI MIOTIKA. Fisostigmin dan DFp secara kan suatu kolinesterase reaktivator. Zat ini mele- lokal digunakan dalam oftalmologi untuk menyem- paskan ikatan kolinesterase dengan antikolineste- pitkan pupil, terutama sesudah pemberian atropin rase. Efek 2-PAM terhadap gejala-gejala muskari_ pada funduskopi. Dilatasi pupil oleh atropin ber- nik dan susunan saraf pusat kurang jelas. Dosisnya langsung berhari-hari dan mengganggu penglihat- 1-2gram lV dengan kecepatan 500 mg/menit, serta an bila tidak dianlagonis dengan eserin. Terjadinya harus diberikan dalam waktu 2 x24jam. pemberian miosis berguna untuk mengalirkan cairan inlraoku- 2-PAM tidak merupakan hal mutlak, karena atropin ler, karena dengan ini saluran Schlemm terbuka dan saja sudah cukup. ini dapat dipakai untuk mengobati glaukoma. Dalam hal ini DFP merupakan miotik yang terkuat. per- Perlu dimengerti bahwa yang bersifat menye- lekatan iris dengan lensa kadang-kadang terjadi lamatkan jiwa (life saving) adalah atropin dan bukan akibat peradangan; dalam hal ini atropin dan fisos-2-PAM. Atropinisasi harus dilakukan sampai koli- tigmin digunakan berganti-ganti untuk mencegahnesterase pulih kembali, dan ini mungkin memerlu_ timbulnya perlengketan lersebut.kan waktu beberapa jam sampai beberapa minggutergantung beratnya keracunan. Selama waktu itu DIAGNOSIS DAN PEilGOBATAN MIASTENIApenderita harus dijaga dengan cermat. Atropin GRAVIS. Penyakit ini ditandai dengan kelemahanharus diberi ulang bila efeknya hilang sedangkankolinesterase belum pulih. otot yang ekstrim. Ada dua teori yang dikemukakan 2.5. SEDIAAN DAN POSOLOGI untuk menerangkan gejala-gejala penyakit ter- sebut. Teori pertama menganggap bahwa, produk- Fisostigmin salisilat (eserin salisilat) ter- si asetilkolin pada sambungan saraf-otot berkurang,sedia sebagai obat tetes mata, oral dan parenteral. teori kedua mengemukakan suatu peninggian am- Prostigmin bromida (Neostigmin bromida) bang rangsang. Kedua dugaan ini disokongtersedia untuk pemakaian oral (15 mg per tablet)dan neostigmin metilsulfat untuk suntikan, dalam kenyataan bahwa prostlgmin menambah kekuatanampul 0,5 dan 1,0 mg/ml. otot. Setelah pemberian 1,5 mg prostigmin SK, kelemahan otot rangka diperbaiki sedemikian rupa Piridostigmin bromida (Mestinon bromida) sehingga dapat dianggap sebagai suatu tes diag-sebagai tablet 60 mg dan juga ampul 0,5 mg/ml. nostik. Sebaliknya kina dan kurare memperhebat gejala-gejala miastenia gravis. Edrofonium klorida (Tensilon klorida), Untuk diagnosis, digunakan 2 mg edrofonium,dalam ampul 10 mg/ml, dapat dipakai untuk anta- disusul 8 mg 45 detik kemudian bila dosis pertamagonis kurare atau diagnosis miastenia gravls. tidak mempan. Respon positif ditandai dengan peningkatan kekualan otot.

Kolinergik 47 Prostigmin dan piridostigmin merupakan koli' 3. ALKALOID TUMBUHANnergik yang tersering digunakan untuk mengobatimiastenia gravis. Pengobatan dimulai dengan 7,5 3.1. FARMAKOLOGImg prostigmin atau 30 mg piridostigmin biasanya 3kali sehhri. Tergantung kebutuhan, dosis dapat di- Dalam golongan ini termasuk 3 alkaloid yaitutambah bertahap. Bila diragukan apakah elek koli- muskarin yang berasal dari iamur Amanita mus-nergik sudah cukup atau belum, dapat diuli dengan caria, pilokarpin yang berasal dari tanaman Pilo-pemberian edrofonium; bila terjadi perbaikan berarti carpus jaborandi dan Pilokarpus microphyllus, dan arekolin yang berasal dari Areca catechu (pinang).dosis perlu ditambah. Pada umumnya ketiga obat ini bekerja padaUJI KEHAMILAN. Prostigmin pernah digunakan efektor muskarinik, kecuali pilokarpin yang jugauntuk uji kehamilan. Hasil ini tidak dapat dipercaya memperlihatkan efek nikotinik. Elek nikotinik iniiugadan mungkin berhubungan dengan timbulnya hipe- terlihat setelah diadakan denervasi. Pilokarpin ter-remia endometrium. Pemberian prostigmin untuk ulama menyebabkan rangsangan terhadap kelen-tujuan ini disertai efek samping saluran cerna yang jar keringat, kelenjar air mata dan kelenjar ludah'kadang-kadang sangat tidak menyenangkan dan Produksi keringat dapat mencapai tiga liter' Efekkarena itu tidak dianiurkan lagi. terhadap kelenjar keringat ini terjadi karena perang- sangan langsung (elek muskarinik) dan sebagianPENYAKIT ALZHEIMER. Dugaan adanya defisien- karena perangsangan ganglion (efek nikotinik).si sistem kolinergik sentral pada penyakit Alzheimer Suatu kekhususan dari kelenjar keringat ialahtelah mendorong dikembangkannya zat kolinergik bahwa, secara anatomi kelenjar ini termasuk sistemsentral. Takrin ialah hasil pengembangan yang saat simpatik, tetapi neurotransmitornya asetilkolin. lni yang menjelaskan terjadinya hiperhidrosis oleh zatini sedang diuji pakai. Takrin merupakan suatu kolinergik.senyawa antikolinesterase sentral. Dalam peneliti- Selain yang tersebut di atas, pada penyunti-an terbatas dibandingkan dengan plasebo disimpul- kan lV biasanya teriadi kenaikan tekanan darahkan bahwa takrin dapat menghambat progresivitas akibat elek ganglionik dan sekresi katekolamin daripenyakit Alzheimer. Ukuran perbaikan dalam pene- medula adrenal; terjadi juga hipersekresi pepsinlitian tersebut ialah nilai abbre viated mental test dan dan musin. Sekresi bronkus meningkat, dan ber-mi ni me ntal state ex ami n ation. sama dengan timbulnya konstriksi bronkus dapat menyebabkan udem Paru. Perbaikan terutama terlihat pada kerja dengan 3.2. INTOKSIKASIlungsi sederhana, tidak jelas pada complex rulelearning. Dosis yang diberikan tiga kali sehari 25-50 Keracunan muskarin dapat terjadi akibat kera-mg diawali dengan 50 mg/hari dan ditingkatkan cunan jamur. Spesies jamur yang banyak mengan-sampai 150 mg/hari dalam 4 minggu. dung muskarin ialah Clitocybe dan lnocyh. Kadar Elek samping mual dan elek kolinergik periler lainnya tidak menimbulkan masalah, mungkin kare- muskarin dalam Amanita muscaria rendah sehing' na dosis dinaikkan secara bertahap dalam 4 ming- ga tanda keracunan muskarin akibat jamur tersebut gu. Obat ini meningkatkan enzim aminolranslerase jarang terjadi. Pada 2 spesies jamur yang disebut dan dikhawatirkan bersifat hepatotoksik. Karena itu dahulu terjadi keracunan dengan cepat, yaitu dalam dianjurkan melakukan ujilungsi hatisetiap 2 minggu beberapa menit sampai dua jam setelah makan dalam 3 bulan pertama dan setiap bulan setelah- jamur, sedangkan gejala keracunan A' phalloides nya. timbul lambat, kira-kira sesudah 6-1 5 jam, dengan Masih diperlukan penelitian pada jumlah silat gejala yang berlainan. pasien yang lebih besar sebelum jelas manfaat- risiko obat ini untuk penggunaan rutin pada pasien Alzheimer.

48 Farmakologi dan Terapi Amanita muscaria dapat menyebabkan gejala 4. OBAT KOLINERGIK LAINNYAmuskarinik tetapi elek utama disebabkan oleh suatuturunan isoksazol yang merupakan racun susunan Dalam bagian ini akan dibicarakan mengenai obat kolinergik lain yaitu metoklopramid dan sisa-saraf pusat dengan gejala bingung, koma dan prid yang memperlihatkan efek kolinergik di saluran cerna.kadang-kadang konvulsi. Keracunan dapat beraki-bat kematian dan atropin hanya merupakan anti- 4.1. METOKLOPRAMIDdotum yang ampuh bila efek muskariniknya yangdominan. Metoklopramid merupakan senyawa golong- an benzamid. Gugus kimianya mirip prokainamid, Amanita phalloides lebih berbahaya; keracun- tetapi metoklopramid memiliki elek anestetik lokalannya ditandai dengan gejala-gejala akut di saluran yang sangat lemah dan hampir tidak berpengaruhcerna dan dehidrasi yang hebat. Kerusakan hepar terhadap miokard.menyebabkan ikterus dan mungkin berakhir den-gan acute yellow atrophy, Oliguri atau anuri terjadi Elek larmakologi metoklopramid sangat nyatasebagai akibat kerusakan parenkim ginjal. Sianosis pada saluran cerna; obat ini juga dapat meningkat-dan hipotensi timbul karena kerusakan otot jantung kan sekresi prolaktin.dan dinding kapiler. Toksin Amanita phalloides iugamerusak sel-sel susunan saral pusat. Gejala- gejala Mekanisme kerja metoklopramid pada saluranini tidak dapat digolongkan sebagai elek muska- cerna belum diketahui secara pasti. Tapi jelas bah-rinik, meliputi banyak organ-organ vital secara lang- wa efeknya dapat dihambat oleh antikolinergik dansung dan berakhir dengan kematian pada 50-1 00% diperkuat oleh obat-obat kolinergik misalnya kar-penderita. Pengobatan hanya bersifat simtomatik bakol dan metakolin. Tiga hipotesis telah diajukandan suportif; atropin tidak berguna. tentang mekanisme kerja metoklopramid di saluran cerna, yaitu: (1) potensiasielek kolinergik;(2) elek Keracunan dengan pilokarpin atau arekolin langsung pada otot polos; dan (3) penghambatanjarang terjadi, kecuali pada pengobatan yang salah, dopaminergik sentral.Mungkin hal ini disebabkan oleh adanya hambatanabsorpsi pada pemakaian menahun atau adanya FARMAKODINAMIK. Saluran cerna. Metoklopra-suatu toleransi. Dosis latal untuk pilokarpin kira-kira mid memperkuat tonus sfingter esolagus distal dan100 mg. meningkatkan amplitudo konlraksi esolagus. Efek ini lebih besar pada orang sehat dibanding dengan 3.3. INDIKASI pada penderita dengan refluks esofagus, wanita hamil dan hiatus hernia. Hanya pilokarpin HCI atau pilokarpin nitratyang digunakan, yaitu sebagai obat tetes mata Pada gaster, metoklopramid memperkuat kontraksi terutama pada bagian antrum, memper-untuk menimbulkan miosis dengan larutan 0,5 - 3%. baiki koordinasi kontraktilitas antrum dan duode- num sehingga mempercepat pengosongan lam-Obat ini digunakan juga sebagai dialoretik dan bung. Sedangkan sekresi lambung tidak dipenga- ruhi. Berbeda dengan di esofagus, elek di gasteruntuk menimbulkan salivasi, diberikan per oral den- lebih nyata pada penderita dengan gangguan pe- ngosongan dan kontraksi lambung dibanding den-gan dosis 7,5 mg. Arekolin hanya digunakan gan elek pada orang sehat. Iransft fime di usus halus lebih pendek selelah kontraksi otot polos.dalam bidang kedokteran hewan untuk penyakit Elek ini dapat dilawan oleh obat antikolinergik..cacing gelang. Muskarin hanya berguna untuk pe-nelitian dalam laboratorium, dan tidak digunakan Efek antiemetik. Elek ini timbul berdasarkan meka-dalam terapi. nisme sentral maupun perifer. Secara sentral meto- klopramid mempertinggi ambang rangsang muntah Aseklidin adalah suatu senyawa sintetik yang di Chernoreceptor Trigger Zone (CTZ), sedangkanstrukturnya mirip arekolin. Dalam kadar 0,5-4% sa- secara perifer obat ini menurunkan kepekaan sarafma efektifnya dengan pilokarpin dalam menurunkantekanan intraokular, Obat ini digunakan pada p'en- viseral yang menghantarkan impuls aferen dariderita glaukoma yang tidak tahan pilokarpin. saluran cerna ke pusat muntah.

KolinergikSusunan Saraf Pusat. Antagonisme dopamin atau 3 kali sehari; anak 1-3 tahun 1 mg, 2 atau 3 kali sehari; dan bayi 1 mg, 2 kali sehari,sentral merupakan dasar elek antiemetik dan gejalaekstrapiramidal dari metoklopramid. Selain itu obat 4.2. SISAPRIDini juga merangsang sekresi prolaktin dengan akibatperbaikan laktasi. Sisaprid merupakan senyawa benzamid yang merangsang motilitas saluran cerna. Kerja obat inilNDlKASl. Metoklopramid terutamadigunakan diduga meningkatkan penglepasan ACh di saluranuntuk memperlancar jalannya zat kontras pada cerna. Kerja pada reseptor lain termasuk reseptor dopamin belum dapat disingkirkan. Berbeda den-waktu pemeriksaan radiologik lambung dan duode- gan kolinergik lain obat ini cenderung menyebabkannum, uniuk mencegah atau mengurangi muntah takikardia. Berbeda dengan metoklopramid obat iniakibat radiasi dan pascabedah. Selain itu metok' meningkatkan motilitas kolon dan dapat menyebab-lopramid bermanlaat untuk mempermudah intubasi kan diare.saluran cerna. Selain itu obat ini diindikasikan padaberbagai gangguan saluran cerna dengan gejala Eksperimental pada hewan. Sisaprid meningkat-mual, muntah, rasa terbakar di ulu hati, perasaan kan tonus istirahat sfingter bawah esofagus danpenuh setelah makan dan gangguan e'erna (indi- meningkatkan amplitudo kontraksi esolagus bagiangestion) misalnya pada gastroparesis diabetik' distal. Pengosongan lambung dipercepat, waktu transit mulut-saekum memendek, peristalsis kolon Elek terhadap migren, perangsangan laktasi meningkat.dan hipomotilitas ureter masih memerlukan pbne- Sisaprid diindikasikan pada refluks gastroeso-litian lebih lanjut. fagial, gangguan mobilitas gaster dan dispepsiaKONTRAINDIKASI, EFEK SAMPING DAN INTER.AKSI OBAT. bukan karena tukak. Dosis 3-4 kali sehari 10 mg, 15-30 menit sebe- Metoklopramid dikonlraindikasikan pada obs-truksi, perdarahan dan perlorasi saluran cerna, epi- lum makan. Lama pengobalan 4-12 minggu.lepsi, feokromositoma dan gangguan ekstrapira- Obat ini dimetabolisme secara ekstensil di hati midal. sehingga dosis perlu disesuaikan pada gagal hati. Elek samping yang timbul pada penggunaan Pada pasien gagal ginial, dosis juga perlu ditu- metoklopramid pada umumnya ringan. Yang pent- runkan sesuai beratnya gangguan, mungkin sampai ing diantaranya adalah kantuk, diare, sembelit dan gejala ekstrapiramidal. separuhnya. Keamanan penggunaan pada kehamilan Perhatian. Jingan memberikan sisaprid bila pe- belum terbukti, sebaiknya tidak diberikan pada tri- ningkatan gerakan saluran cerna dapat berpenga- mester pertama kehamilan. ruh buruk misalnya pada perdarahan, obstruksi, perlorasi, atau keadaan pascabedah. Elek metoklopramid pada saluran cerna diper' lemah oleh atropin. Pemberian bersama simetidin Pengaruhnya terhadap saluran cerna mung- perlu diberi jarak waktu minimal satu jam karena kin meningkatkan atau mengurangi absorpsi obat metoklopramid dapat menurunkan biovailabilitas si- lain. metidin sebanyak 25 sampai 30%, sangat mungkin karena perpendekan masa transit. Efek samping. Terutama mengenai saluran cerna berupa : kolik, borborigmi dan diare. Gejala sistem SEDIAAN DAN POSOLOGI. Metoklopramid ter- saral pusat berupa sakit kepala, pusing, konvulsi sedia dalam bentuk tablet 5 mg dan 10 mg; sirup dan efek ekstrapiramidal dan takikardia. Hipertensi mengandung 5 mg/ 5 ml; dan suntikan 10 mg/2 ml dan ekstrasistol iuga dilaporkan, tidak jelas hubu- untuk penggunaan lM atau lV. Dosis untuk dewasa ngannya dengan Pemberian obat. ialah 5-10 mg 3 kali sehari. Untuk anak 5-14 tahun 2,5 mg - 5 mg 3 kali sehari; anak 3'5 tahun 2 mg' 2

50 Farmakologi dan Terapi 4. ANTIMUSKARINIK l. Darmansjah1. Alkaloid Belladona 2. Obat sintetik mirip atropin 3. Sediaan 1,1. Farmakodinamik 4. Penggunaan klinik 1.2, Farmakokinetik 1.3. Toleransi 1.4. Toksikotogi 1.5. Posologi Bab ini semula berjudul antikolinergik, tetapi yang digunakan untuk : (1) mendapatkan elek peri_ karena dalam bab ini hanya dibahas antikolinergik ler tanpa elek sentral misalnya, antispasmodik; (2) yang bekerja pada reseptor muskarinik, maka judul penggunaan lokal pada mata sebagai midriatikum; bab diganti menjadi antimuskarinik. AntikolinLrgik (3) memperoleh efek sentral misalnya, obal untuk sentral misalnya triheksilenidil dibahas di Bab Obat penyakit Parkinson; (4) elek bronkodilatasi;dan (5) Penyakit Parkinson dan yang bekerja pada reseptor nikotinik di Bab 7 dan Bab 8. Dalam bab ini hanya memperoleh efek hambatan pada sekresi lambung dibahas antimuskarinik yang mirip atropin dan anti- dan gerakan saluran cerna, muskarinik generasi baru misalnya ipratropium bro_ mida, dan pirenzepin, Atropin merupakan prototip 1. ALKALOID BELLADONA golongan ini. Atropin (campuran d- dan /- hiosiamin) dan Antimuskarinik ini bekerja di alat yang dipersa- rafi serabut pascaganglion kolinergik. pada gang_ skopolamin (/-hiosin) merupakan dua alkaloid aktil. lion otonom dan otot rangka, tempat asetilkoli; juga 'i;4:\" bekerja, penghambatan oleh atropin hanya teiladi Gi dengan dosis sangat besar. Kelompok obat ini memperlihatkan kerja yang hampir sama, tetapi Atropin \u, dengan afinitas yang sedikit berbeda terhadap ber- ,/\"t bagai alat; pada dosis kecil (sekitar 0.25 mg) misal- nya, atropin hanya menekan sekresi air liur, mukus HOCHzbronkus dan keringat. Sedangkan dilatasi pupil,gangguan akomodasi dan penghambatan N. vagus G+terhadap jantung baru terlihat pada dosis yang lebih Hbesar (0.5 - 1.0 mg). Dosis yang lebih besar lagi Skopolamindiperlukan untuk menghambat peristalsis usus dan Gambar 4-1. Struktur atropin dan skopolamin.sekresi kelenjar di lambung. Beberapa subtipe Perbedaan atropin dan skopo{amin hanya terletak pada jembatan oksigen padatempatreseptor muskarinik telah diidentifikasi saat ini (lihat CaCt.Bab 2). Penghambatan pada reseptor muskarinik inimirip denervasi serabut pascaganglion kolinergikdan biasanya efek adrenergik menjadi lebih nyata. Antimuskarinik memperlihatkan elek sentralterhadap susunan saraf pusat, yaitu merangsangpada dosis kecil dan mendepresi pada dosis toksik. Banyak sekali antikolinergik disintesis denganmaksud mendapatkan obat dengan elek selektifterhadap gangguan tertentu disertai efek sampingyang lebih ringan. Saat ini terdapat antimuskarinik

Antimuskarinik 51Atropin terutama ditemukan pada Atropa belladon- MATA. Alkaloid belladona menghambat M. cons-na dan Datura stramonium, sedangkan skopolamin trictor pupillae dan M. clliaris lensa mata, sehinggaterutama diperoleh dari Hyoscyamus niger. Alka- menyebabkan midriasis dan sikloplegia (paralisisloid-alkaloid ini merupakan ester organik dari asam mekanisme akomodasi). Midriasis mengakibatkantropat dengan tropanol atau skopin (basa organik), lotofobia, sedangkan sikloplegia menyebabkan hi-Rumus bangun atropin dan skopolamin dapat di- langnya daya melihat jarak dekat.lihat pada Gambar 4-1. Sesudah pemberian 0,6 mg atropin SK pada 1.1. FARMAKODINAMIK mulanya terlihat efek terhadap kelenjar eksokrin, terutama hambatan salivasi, serta efek bradikardi Atropin sebagai prototip antimuskarinik sebagai hasil perangsangan N. vagus. Midriasis baru terlihat dengan dosis yang lebih tinggi (> 1 mg).akan dibicarakan sebagai contoh dan antimuskari- Mula timbulnya midriasis tergantung dari besarnyanik lain akan disebut bila ada perbedaan. dosis, dan hilangnya lebih lambat daripada hilang- nya elek lerhadap kelenjar liur. Pemberian lokal Hambatan oleh atropin bersifat reversibel dan pada mata menyebabkan perubahan yang lebihdapat diatasi dengan pemberian asetilkolin dalam cepat dan berlangsung lama sekali (7-12 hari). Hal ini disebabkan atropin sukar dieliminasi dari cairanjumlah berlebihan atau pemberian antikolineste- bola mata. Midriasis oleh alkaloid belladona dapat diatasi oleh pilokarpin, eserin atau DFP. Tekananrase, Atropin memblok asetilkolin endogen maupun intraokular pada mata yang normal tidak banyakeksogen, tetapi hambatannya jauh lebih kuat ter- mengalami perubahan. Tetapi pada penderita glau- koma, penyaluran dari cairan intraokular akan ter-hadap yang eksogen. Skopolamin memiliki elek hambat, terutama pada glaukoma sudut sempit,depresi sentral yang lebih besar daripada atropin, sehingga dapat meninggikan tekanan intraokular.sedangkan elek perifer terhadap jantung, usus dan Hal ini disebabkan karena dalam keadaan midriasisotot bronkus lebih kuat dipengaruhi oleh atropin. muara saluran Schlemm yang terletak di sudut bilik depan mata menyempit, sehingga terjadi bendung'SUSUNAN SARAF PUSAT. Atropin merangsangmedula oblongata dan pusat lain di otak. Dalam an cairan bola mata.dosis 0,5 mg (untuk orang lndonesia mungkin + 0,3mg) atropin merangsang N. vagus dan lrekuensi SALURAN NAPAS. Alkaloid belladona mengura-jantung berkurang. Efek penghambatan sentral ngi sekret hidung, mulut, laring dan bronkus. Pema-pada dosis ini belum terlihat. Depresi yang timbul kaiannya ialah pada medikasi preanestetik untukkhusus di beberapa pusat motorik dalam otak, da- mengurangi sekresi lendir pada jalan napas. Seba-pat menghilangkan tremor yang terlihat pada par- gai bronkodilator, atropin tidak berguna dan jauhkinsonisme. Perangsangan respirasi terjadi seba- lebih lemah daripada epinelrin atau aminofilin. lpra- tropiurn bromida merupakan antimuskarinik yanggai akibat dilatasi bronkus, tetapi dalam hal depresi memperlihatkan bronkodilatasi berarti secararespirasi oleh sebab tertenlu, atropin tidak bergunamerangsang respirasi. Bahkan pada dosis yang khusus.besar sekali, atropin menyebabkan depresi napas,eksitasi, disorientasi, delirium, halusinasi dan pe- SISTEM KARDIOVASKULAR. Pengaruh atropinrangsangan lebih jelas di pusat-pusat yang lebih terhadap jantung bersifat bifasik. Dengan dosistinggi. Lebih lanjut lerjadi depresi dan paralisis 0,25-0,5 mg yang biasa digunakan, lrekuensi jan- medula oblongata. tung berkurang, mungkin disebabkan karena pe- Skopolamin memperlihatkan elek terapi yang rangsangan nukleus N. vagus. Bradikardi biasanya tidak nyata dan tidak disertai perubahan tekananberlainan, yaitu euloria, amnesia dan kantuk. Ka- darah atau curah jantung, Pada dosis lebih dari 2 dang-kadang terjadi idiosinkrasi berupa kegelisah- mg, yang biasanya hanya digunakan pada keracun- an, delirium dan halusinasi dengan dosis terapi. an insektisida organofosfat, terjadi hambatan N. vagus dan timbul suatu takikardi. Atropin dalam hal Pada orang tua, antikolinergik terutama yang ini lebih efektif daripada skopolamin. Obat ini juga efek sentralnya kuat dapat menyebabkan sindrom dapat menghambat bradikardi yang ditimbulkan oleh obat kolinergik. Atropin tidak mempengaruhidemensia. Secara tiba-tiba pasien kehilangan orientasi tempat, waktu dan personal. lni dapat me- rupakan trauma psikis bagi pasien dan keluarga' nya.

52 Farmakologi dan Terapi pernbuluh darah maupun tekanan darah secara untuk menghilangkan kolik yang disebabkan oleh langsung, tetapi dapat menghambat vasodilatasi batu dalam saluran empedu. Pada uterus, yang oleh asetilkolin atau ester kolin yang lain. Atropin inervasi otonomnya berbeda dari otot polos lain- nya, tidak terlihat relaksasi, sehingga atropin hampir tidak berefek terhadap sirkulasi darah bila diberikan tidak bermanfaat untuk pengobatan nyeri haid. sendiri, karena pembuluh darah hampir tidak diper- sarafi parasimpatik. Dilatasi kapiler pada bagian KELENJAR EKSOKRIN. Kelenjar eksokrin yang muka dan leher terjadi dengan dosis yang besar dan paling jelas dipengaruhi oleh atropin ialah kelenjar toksik. Kelainan ini mungkin dapat dikacaukan den- liur dalam mulut serta bronkus. Untuk menghambat gan penyakit yang menyebabkan kemerahan kulit aktivitas kelenjar keringat diperlukan dosis yang di daerah tersebut, vasodilatasi ini disertai dengan lebih besar; kulit menjadi kering, panas dan merah lerutama dibagian muka dan leher. Hal ini menjadinaiknya suhu kulit. Hipotensi ortostatik kadang- lebih jelas lagi pada keracunan yaitu seluruh suhu badan meningkat. Elek terhadap kelenjar air mata kadang dapat terjadi setelah pemberian dosis 2 mg. dan air susu tidak jelas. SALURAN CERNA. Karena bersilat menghambat 1.2. FARMAKOKINETIK peristalsis lambung dan usus, atropin juga disebut Alkaloid belladona mudah diserap dari semuaobat antispasmodik. Penghambatan terhadap tempat, kecuali dari kulit. Pemberian atropin seba- gai obat tetes mata, terutama pada anak dapalasetilkolin eksogen (atau ester kolin) terjadi leng- menyebabkan absorpsi dalam jumlah yang cukupkap, tetapi terhadap asetilkolin endogen hanya ter- besar lewat mukosa nasal, sehingga menimbulkanjadi parsial. Atropin menyebabkan berkurangnya elek sistemik dan bahkan keracunan. Untuk men-sekresi liur dan sebagian juga sekresi lambung. cegah hal ini perlu dilakri.kan penekanan kantusPada tukak peptik, atropin sedikit saja mengurangisekresi HCl, karena sekresi asam ini lebih di bawah internus mata setelahj- penetesan obat agarkontrol lase gaster daripada oleh N. vagus. Gejala- larutan atropin tidak misuk ke rongga hidung,gejala ulkus peptikum setelah pemberian atropin terserap dan menyebabkan efek sistemik. Dariterutama dikurangi oleh hambatan motilitas lam- sirkulasi darah, atropin cepat memasuki jaringanbung, inipun memerlukan dosis yang selalu disertai dan kebanyakan mengalami hidrolisis enzimatikdengan keringnya mulut. Tetapi sekali terjadi blo- oleh hepar, Sebagian diekskresi melalui ginjalkade, maka blpkade akan bertahan untuk waktuyang agak lama. Atropin hampir tidak mengurangi dalam bentuk asal.sekresi cairan pankreas, empedu dan cairan usus, Antikolinergik sintetik yang merupakan amo-yang lebih banyak dikontrol oleh faktor hormonal. nium kuaterner, misalnya skopolamin metilbro- Antimuskarinik yang lebih selektif ialah piren- mida, lebih sulit diabsorpsi sehingga perlu diberikanzepin yang afinitasnya lebih jelas pada reseptor M1. dalam dosis yang lebih besar (2,5 mg), tetapi efek sentralnya tidak sekuat atropin karena tidak mele-Konstante disosiasi pirenzepin pada M1, kira-kira 5 wati sawar darah otak.kali konstante disosiasinya pada M2. Absorpsi pirenzepin tidak lengkap (20-30%) Pirenzepin bekerja lebih selektif menghambat dan dipengaruhi adanya makanan dalam lambu49. Masa paruh eliminasinya sekitar 11 jam. Sebagiansekresi asam lambung dan pepsin pada dosis yang besar pirenzepin diekskresi melalui urin dan leses dalam bentuk senyawa asalnya.kurang mempengaruhi organ lain. Sekresi asam Pada pasien gagal\"ginjal, kadar obat mening-lambung pada malam hari dapat diturunkan sampai kat 30-40%, namun belUm menyebabkan efek tok-44%. Dengan dosis 100 mg sehari, sekresi salivadan motilitas kolon berkurang. pengosongan lam- sik. Hemodialisis tidak banyak bermanlaat untukbung dan laal pankreas tidak dipengaruhi obat ini. mempercepat ekskresi obat pada keracunan piren-OTOT POLOS LAIN. Saluran kemih dipengaruhi zepin.oleh atropin dalam dosis agak besar (kira-kira 1mg). Pada pielogram akan terlihat dilatasi kaliks,pelvis, ureter dan kandung kemih. Hal ini dapatmengakibatkan retensi urin, Fletensi urin disebab-kan relaksasi M. delrusor dan konstriksi sfingteruretra. Bila ringan akan berupa kesulitan miksi yaitupenderita harus mengejan sewaktu miksi. Efek an-tispasmodik pada saluran empedu, tidak cukup kuat

Antimuskarinik 53 1.3. TOLERANSI Gejala keracunan timbul dalam 15-20 menit' dimulai dengan pusing, mulut kering, tidak dapat Toleransi pada manusia dapat terjadi, misal-nya, pad.a penderita parkinsonisme, yang sering menelan, berbicara sukar, dan perasaan hausmendapat dosis yang tinggi sekali. Adiksi dan habi-tuasi tidak jelas tampak, kadang'kadang terlihat sekali karena air liur tidak ada. Penglihatan menjadigejala muntah-muntah, berkeringat dan salivasi kabur dan daya melihat jarak dekat hilang. Midriasispada penderita parkinsonisme yang pengobatan- yang hampir maksimal menyebabkan lotofobia'nya dihentikan secara mendadak. Kulit terasa panas, kering dan pada perabaan se' perti bahan beludru, berwarna merah terutama di 1.4. EFEK SAMPING I TOKSIK bagian muka, leher dan bahu. Suhu badan me- ninggi, terutama pada anak. Jantung berdenyut ce' Efek samping antimuskarinik hampir semua- pat sekali dan mungkin berupagallop rhythm;halininya merupakhn efek farmakodinamik obat. Pada menyebabkan naiknya tekanan darah. Peristalsis dihambat sehingga abdomen meteoristik dan bisingorang muda efek samping mulut kering, gangguan usus hilang seperti pada ileus paralitik. Miksi sukarmiksi, meteorisme sering terjadi, tetapi tidak mem- karena atoni kandung kemih dengan akibat ter-bahayakan. Pada orang tua efek sentral terutamasindrom demensia, dapat terjadi. Memburuknya jadinya penyakit infeksi saluran kemih. Gejala-retensi urin pada pasien dengan hipertrofi prostat gejala sentral timbul berupa inkoordinasi, eksitasi'dan penglihatan pada pasien glaukoma, menye- bingung dan tidak terkendalinya gerakan otot' Ber-babkan obat ini kurang diterima. Elek samping bicara dengan baik tak mungkin lagi dan penderita sering mengigau. Halusinasi bercampur dengansentral kurang pada pemberian antimuskarinik yang gelala-gejala lain, mungkin menyerupai suatu psi-bersifat amonium kuaterner. Walaupun demikianselektivitas hanya berlaku pada dosis rendah dan kosis skizolrenik atau akibat alkoholisme. Pada ke-pada dosis toksik semuanya dapat terjadi. adaan yang berat delirium inidapat berakhir dengan koma, tekanan darah menurun dan depresi respi- Muka rnerah selelah pemberian atropin bukanalergi melainkan efek samping sehubungan vaso- rasi yang dapat menyebabkan kematian. Gejala-dilatasi pembuluh darah di wajah. Alergi terhadap gejala ini dapat berlangsung sampai tiga hari danatropin tidak sering ditemukan. dalam periode ini harus dijaga kemungkinan kompli- Atropin dan skopolamin kadang-kadang me- kasi jantung dan gangguan keseimbangan elek- nyebabkan keracunan, terutama pada anak, karena trolit.kesalahan dalam menghitung dosis, atau sewaktu Diagnosis keracunan atropin tldak akan mele'meracik obat kombinasi, karena itu atropin tidak set, asal saja kemungkinan keracunan ini diingatdianjurkan diberikan pada anak di bawah 4 tahun. pada tiap keadaan toksik dengan gejala sentral ditambah dengan midriasis, kulit merah dan kering Telah dijelaskan di atas bahwa kadang-kadang obattetes matapun dapat menyebabkan keracunan bila serta takikardi, Teoritis diagnosis dapat ditegakkan tidak dilakukan tindakan untuk mengurangi absorp- bila sesudah suntikan 10 mg metakolin, tidak terlihat sinya. Keracunan terjadi akibat makan buah dari gejala-gejala kolinergik yaitu salivasi, berkeringat' lakrimasi dan lain-lainny4 framun hal ini jarang di-tanaman yang mengandung alkaloid belladona, butuhkan. Selain itu setetes urin penderita yang pada mata kucing menimbulkan midriasis merupa- misalnya kecubung. Walaupun gejala keracunan obat ini sangat mengeiutkan, kematian iarang ter- kan uji diagnostik yang mudah dan dapat dipercaya.jadi. Telah dilaporkan bahwa dosis 500-1000 mg Pengobatannya ialah dengan bilas lambung masih belum merupakan dosis latal. Sebaliknya bila obat baru saja ditelan dan pemasangan klisma pada anak, dosis 10 mg mungkin menyebabkan untuk mempercepat pengeluaran obat ini dari usus' Eksitasi dapat dikurangi dengan barbiturat kerja kematian, Di RSCM pernah teriadi kematian pada 2 singkat, kloralhidrat atau diazepam dengan dosis dari 3 anak yang makan beberapa buah kecubung secukupnya saja, Bila ada depresi napas perlu (Datura Stramonium), Perbedaan dalam dosis latal dilakukan napas buatan. Bila penderita tidak sadar ini mungkin berdasarkan reaksi idiosinkrasi dan ke- untuk waktu yang agak lama, keseimbangan elek- trolit perlu dimonitor dan diperbaiki. Kateterisasi pekaan seseorang. Karena itu, tiap keracunan perlu dikerjakan bila penderita mengalami retensi alkaloid belladona tidak boleh dianggap tidak berbahaya. Skopolamin mungkin lebih toksik dari' urin. Kamar perlu digelapkan untuk melindungi pada atropin. retina dari cahaya yang berlebihan'

Farmakologi dan Terapi Antidotum yang dianjurkan ialah lisostigmin. ngan dosis 50-100 mg. Propantelin Br lebih kuatFisostigmin salisilat 2-4 mg SK dapat mengatasisemua gejala susunan saraf pusat serta menghi_ daripada metantelin Br.langkan elek anhidrosis. Dapat juga diberikan 1-2mg SK setiap 2 jam, sampai penderita dapat me- Oksifenonium menghambat ganglion lebihngenal lingkungannya. Sikloplegia, inkoordinasi kuat, daripada metantelin bromida. Terutama di-motorik dan xerostomia tidak teratasi pada setiappenderita. Fisostigmin lebih bermanfaat daripada pakai untuk ulkus peptikum dengan dosis 5 mg.metakolin, karena dapat melalui sawar clarah otak. Karamifen dan triheksifenidil terutama digu-Tetapi, pengobatan kausal dengan fisostigmin nakan untuk penyakit Parkinson (Bab 1 3).tidak dianjurkan untuk keracunan ringan, karena lpratropium bromida tersedia dalam bentuklisostigmin dapat menimbulkan keracunan yanglebih berbahaya bila dosisnya berlebihan. mete red -d ose i n hal er y ang memberikan 20 pg/sem- protan untuk pengobatan tambahan asma bronkial. 1.5. POSOLOGT Dosis untuk orang dewasa ialah 2 inhalasi setiap Dosis atropin umumnya berkisar anlara seper- 3-4 jam (maksimal 12 inhalasi/24 jam).empat sampai 1 mg. Untuk keracunan antikolines- Pirenzepin. Pirenzepin menghambat reseptorterase digunakan dosis 2 mglkali (lihat juga Bab 3 kolinerglk muskarinik secara selektil. Dewasa ini di-dan Bab 52). Dosis untuk mengatasi keracunan ketahui ada 2 jenis reseptor muskarinik yaitu resep- tor Mt yang beralinitas tinggi dan reseptor M2 yangkolinergik pada anak adalah 0,04 mg/kgBB, per kali. berafinitas rendah terhadap pirenzepin. Reseptor 2. OBAT SINTETIK MIRIP ATROPIN M1, terutama terdapat di susunan saraf pusat dan ganglia, sedangkan reseptor Mz umumnya ada di organ-organ efektor pasca-ganglion seperti jantung dan ileum. Dengan dosis 3 x 25 mg/hari faal kandung kemih tidak dipengaruhi. Dosis terapi untuk tukak peptik 2 x 50 mg sehari. Obat diberikan 112 - 1 jam sebelum makan, karena penyerapannya terhambat oleh adanya makanan. Karena efek tambahan atropin begitu banyak 3. SEDIAANdan tidak menyenangkan, maka telah disintesisbanyak zat untuk mendapatkan obat dengan kerja Banyak sekali me-too drugs dalam golonganyang agak selektif. Usaha ini ditujukan untuk men- ini yang semuanya tidak memberi keuntungan yangdapatkan obat yang bekerja khusus terhadap mala, mencolok dari segi efektlvitasnya, toksisitas danulkus peptikum dan penyakit parkinson. pada harga. Daftar antikolinergik dapat dilihat dalamumumnya elek farmakodinamik tidak banyak ber- Tabel 4-1.beda dengan atropin. Tabel ZI-1 OBAT ANTIKOLINERGIK Ekstrak Beladona ialah ekstrak yang mengan- Nama generik Sediaandung campuran alkaloid. Homatropin ialah obatsemisintetik, kekuatannya'l/1 0 dari atropin. Hanya Atropin sulfat 0,25 dan 0,50 mgdigunakan sebagai midriatik (larutan 2-5 o/o homa- tablet dan suntikantropin HBr), karena mula kerjanya cepat dan efek- Butropium bromida 5 mg/tabletnya hilang dalam 24 jam. Ekst. Belladon 10 mg/tablet Fentonium bromida 20 mg/tablet Homatropin metilbromida juga obat semi- Hiosin N-butilbromida 10 mg/tabletsintetik, dipakai sebagai obat antispasmodik (dosis 20 mg/ampul Skopolamin metil-bromidaoral 2,5-5 mg). Sifat penghambat ganglionnya lebih Oksifenonium bromida 1 mg/tabletnyata daripada atropin. Oksifensiklimin HCI 5 mg/tablet Prifinium bromida 5 mg/tablet Skopolamin metilbromida memperlihatkan Propantelin bromida 15 mg/tabletefek sentral kurang dari skopolamin, lebih lemah Pirenzepin 15 mg/tabletdaripada atropin, tetapi kerjanya bertahan lebih 25 mg/tabletlama, yaitu kira-kira 8 jam. Dosis oral adalah 2,5 mg. Metantelin bromida memperlihatkan efekpenghambat ganglion yang lebih besar daripadaatropin, terutama digunakan untuk ulkus peptik de-

Antimuskarinik 55INTERAKSI OBAT. Antasid natrium bikarbonat dan SALURAN CERNA. Antikolinergik digunakan untukkombinasi magnesium trisilikat + aluminium hidrok- menghambat motilitas lambung dan usus. Teruta-sid meningkatkan absorpsi pirenzepin sekitar 14- ma dipakai pada ulkus peptikum dan sebagai peng-20%. obatan simtomatik pada berbagai keadaan misal- nya disentri, kolitis, divertikulitis dan kolik karena Pi16nzepin tidak diindikasikan untuk penderita obat atau sebab lain. Dosis untuk ini biasanya sa-sindrom Zollinger- Ellison, namun bila dikombinasL ngat bervariasi dan harus disesuaikan untuk tiapkan dengan AH2 (misalnya simetidin alau ranitidin) penderita sedemikian rupa, sehingga gejala-gejaladapat menghambat produksi asam lambung secara tambahan dirasakan seminimal mungkin. Alkaloidlebih efektil sehingga mencapai keadaan aklor- belladona tidak akan mengurangi frekuensi diare dan untuk ini perlu diberikan pengobatan tambahanhidria. dengan opiat dosis kecil, jika benar diperlukan; atau 4. PENGGUNAAN KLINIS aslringen, adsorben seperti kaolin, dan sebagainya.SUSUNAN SARAF PUSAT. Parkinsonisme. Anti- Beberapa macam diare yang disertai lahor psikiskolinergik merupakan obat tambahan di samping perlu tambahan obat penenang. Sedangkan diarelevodopa (lihat juga Bab 13), Pemakaian lain ialah non-spesifik biasanya akan berhenti sendiri dalampada mabuk kendaraan (misalnya mabuk laut) beberapa hari bila isi kolon telah bersih, Tentu tidakdan untuk ini 0,5-1 ,0 mg skopolamin dapat diguna- boleh dilupakan pemberian oralit bila kehilangankan sebagai profilaktik. Antihistamin atau derivatlenotiazin sekarang lebih sering digunakan pada cairan banyak.mabuk kendaraan. Dalam pengobalan ulkus peplikum, atropinOFTALMOLOGI. Biasanya dipakai lokal untuk me- atau antikolinergik lain dalam dosis yang biasa digu-nimbulkan midriasis pada beberapa keadaan. nakan tidak cukup untuk menghambat sekresi asamMisalnya diperlukan untuk melakukan lunduskopi, lambung,menghilangkan daya akomodasi sewaktu pemerik-saan refraksi dan untuk beberapa keadaan inleksi Pirenzepin berguna sebagai obat tunggalmisalnya iritis, iridosiklitis dan keratitis. lnfeksi matadi bagian depan ini sering mengakibatkan perlekat- atau bila dikombinasi dengan antagonis Hz untukan antara iris dengan lensa atau kornea. Untuk tukak duodeni dengan dosis 2 x 50 mg sehari. Dosismenghindari ini, iris perlu ditarik jauh dari tempat kurang dari 100 mg/hari tidak memperbaiki angkapersentuhan dengan lensa. penyembuhan tukak secara bermakna. Dalam Atropin biasanya dipakai dengan kekuatanlarutan 1 %, dua atau tiga tetes larutan ini cukup suatu penelitian pemberian selama 4 minggu dica'untuk menyebabkan midriasis selama beberapa pai angka penyembuhan tukak sebesar 80%, se- dangkan ranitidin (300 mg/hari) memberi angka pe- hari sampai seminggu. Dalam keadaan infeksi perludiberi dua atau tiga kali sehari untuk mendapat elek nyembuhan 87%. penuh. Tentu pengobatan dengan antibiotik harus Dosis pirenzepin untuk tukak lambung $ma disertakan. dengan dosis yang diberikan untuk tukak duode- Homatropin sebagai obat letes mala (2-5%) num, namun diperlukan masa pengobatan yangbekerja lebih pendek, yaitu kira-kira24iam. lebih lama (6-8 minggu) dan angka penyembuhan- Tropikamid 1% diberikan 2 tetes selang 5 nya pun lebih rendah (18'64%ol. menit menimbulkan sikloplegia dan midriasis dalam SALURAN NAPAS. Antikolinergik dapat berguna 20-35 menit. Fungsi akomodasi kembali dalam 2-6 untuk mengurangi ekskresi lendir hidung dan salur- jam. an napas secara simtomatis, misalnya untuk rinitis akut, koriza dan hay fever. Terapi antikolinergik Semua penderita yang diberi antikolinergik se- tidak memperpendek masa penyakit. bagai obat tetes mata harus diperiksa dahulu untuk menentukan adanya glaukoma, karena penyakit ini lpratropium bromida ialah suatu derivat metil merupakan kontraindikasi utama antikolinergik. Pe- atropin, jadi juga suatu amonium kuaterner; el6k- ninggian tekanan intraokuler terus-menerus dapat tivitas sebagai bronkodilator bila diinhalasi tidak menyebabkan kebutaan. sekuat beta-agonis. Obat ini diindikasikan menga- tasi bronkokonstriksi yang tidak dapat diatasi lagi dengan teofilin atau beta-2 agonis atau bila kedua obat tersebut tidak terterima oleh pasien. Pada bronkitis kronis dan emfisema, ipratro- pium bromida lebih efektif daripada beta-2 agonis

56 Farmakologi dan Terapidan dapat dipertimbangkan sebagai obat pilihan dapat dikatakan konsisten dan untuk ini perlu di-utama, khususnya untuk anak-anak dan penderita berusia lanjut. kombinasi dengan petidin atau analgesik lain. Pada pemberian secara inhalasi ipratropium Tonus kandung kemih memang dapat berkurangbromida tidak mempengaruhi kekentalan, produksi, dan elek ini menjadi dasar penggunaannya padamaupun proses pembersihan mukus. Obat ini juga keadaan enuresis bersama dengan efedrin. Wa-praktis tidak diserap sehingga jarang menimbulkan laupun demikian pengobatan ini tidak dianjurkan,efek samping sistemik. karena efek samping yang lebih mengganggu. Elektivitas obat mencapai puncaknya antara Toksikologi. Manfaat antikolinergik pada keracun-1-2 jam setelah inhalasi dan bertahan 3-5 jam. an antikolinesterase dapat dibaca pada Bab 3 danToleransi tidak terjadi dalam pemakaian sampai 5 Bab 52. Sedangkan pada keracunan jamur, atropintahun. Obat inidiperkirakan cukup aman untuk pen- hanya berguna untuk keracunan yang ditandai den-derita dengan glaukoma atau hipertroli prostat. gan gejala muskarinik (lihat Bab 3).INDIKASI LAIN. Medikasi preanestetik. Atropin Atropin berguna untuk mengantagonis gejalaberguna untuk mengurangi sekresi lendir jalan parasimpatomimetik yang menyertai pengobatannapas pada anestesi, lerutama pada anestesi inha-lasi dengan gas-gas yang merangsang. Skopola- kolinergik pada miastenia gravis. Obat ini tidakmin khususnya, menyebabkan amnesia tentang mengganggu elek kolinergik terhadap otot rangka.hal-hal yang terjadi sewaktu tindakan anestesia. ANTAGONIS RESEPTOR MUSKARINIK DALAMKelenjar yang sekresinya dihambat secara baik TAHAP PENGEMBANGAN.oleh antikolinergik ialah kelenjar keringat dan kelen-jar ludah. Telenzepin: analog pirenzepin ini juga mengham- Atropin kadang-kadang berguna untuk meng- bat reseptor muskarinik Mr. Potensinya untukhambat N. vagus pada bradikardi atau sinkope aki-bat retleks sinus karotis yang hiperaktif. Beberapa menghambat sekresi asam lambung 4-1 0 kali lebihjenis blok A-V yang disertai dengan hiperaktivitas tinggi dari pirenzepin.vagus dapat diperbaiki dengan atropin, AF-DX 116, metoktramin, dan himbasin. Obat iniTerhadap otot polos. Efek relaksasi uterus oleh alinitasnya lebih besar terhadap reseplor muska-atropin tidak dapat diandalkan dan zat ini hampir rinik Mz di jantung. Obat-obat ini masih dalam iaral pengembangan, diharapkan berguna untuk meng-tidak berguna untuk nyeri haid. Elektivitasnya ler- atasi sinus bradikardia dan blok AV karena pening-hadap kolik ginjal atau saluran empedu juga tidak katan tonus vagal.

Adrenergik 57 5. ADRENERGIK Arini Setiawati1. Pendahuluan 4. Adrenergik lain 1.1. Obat adrenergik kerja langsung 4.1. Farmakodinamik 1.2. Obat adrenergik kerja tidak langsung 4.2. Farmakokinetik 1.3. Pengaruh refleks 4.3. lntoksikasi, efek samping dan kontraindikasi Kimia 5. Penggunaan klinik3. Epinelrin 5.1. Berdasarkan efek kardiovaskular 3.1. Farmakodinamik 5.2. Asma bronkial 3.2. Farmakokinetik 5.3. Reaksi alergi 3.3. lntoksikasi, efek samPing 5.4. Mata dan kontraindikasi 5.5. Berdasarkan efek sentral 3.4. Penggunaan klinis 5.6. Lain-lain 3.5. Posologi dan sediaan 1. PENDAHULUAN ngaruhi sekresi insulin, renin dan hormon hipofisis; dan (7) efek prasinaptik, dengan akibat hambatan Obat golongan ini disebut obat adrenergik ka- atau penin gkatan pen glepasan neurotransmitor NErena efek yang ditimbulkannya mirip perangsangan dan ACh (secara fisiologis, elek hambatan lebihsaraf adrenergik, atau mirip efek neurotransmitornorepinefrin dan epinefrin (yang disebut iuga nor- penting). Efek adrenergik tersebut di atas danadrenalin dan adrenalin) dari susunan saral sim-patis. Golongan obat ini disebut juga obat simpatik reseptor yang memperantarainya dapat dilihat padaatau simpatomimetik, tetapi nama ini kurang tepat Tabel 2-1 . Tabel ini mengemukakan secara iingkaskarena aktivitas susunan saral simpatis ada yangdiperantarai oleh transmitor asetilkolin' respons berbagai organ efektor terhadap pe- Kerja obat adrenergik dapat dibagi dalam 7 rangsangan adrenergik.jenis : (1) perangsangan perifer terhadap otot 1.1. OBAT ADRENERGIK KERJA LANGSUNGpolos pembuluh darah kulit dan mukosa, dan ter'hadap kelenjar liur dan keringat; (2) penghambat- Kebanyakan obat adrenergik bekerja secaraan perifer terhadap otot polos usus, bronkus, dan langsung pada reseptor adrenergik di membran selpembuluh darah otot rangka; (3) perangsangan efeitor. Akan tetapi, berbagai obat adrenergik ter-jantung, dengan akibat peningkatan denyut jan- sebut berbeda dalam kapasitasnya untuk mengak-tung dan kekuatan kontraksi; (4) perangsangan tifkan berbagai jenis reseptor adrenergik. Misal-SSP, misalnya perangsangan pernapasan, pening-katan kewaspadaan, aktivitas psikomotor, dan pe- nya, isoproterenol praktis hanya bekerja padangurangan nalsu makan; (5) efek metabolik, misal- reseptor p dan sedikit sekali pengaruhnya padanya peningkatan glikogenolisis di hati dan otot, lipo-lisis dan penglepasan asam lemak bebas dari jari' reseptor o. Sebaliknya, lenilefrin praktis hanya me-ngan lemak; (6) efek endokrin, misalnya mempe- nunjukkan aktivitas pada reseptor cr. Jadi, efek suatu obat adrenergik dapat diduga bilS diketahui reseptor mana yang terutama dipengaruhi oleh obat

58 Farmakologi dan Terapi tersebut. Misalnya isoproterenol, pada dosis yang an obat-obat ini secara terus-menerus dalam waktu biasa diberikan, hanya mempengaruhi reseptor pr singkat akan menimbulkan takifilaksis (lihat Bab 2 butir 5.1.). dan B2, dan sedikit sekali mempengaruhi reseptor o,, sehingga akan mempercepat denyut jantung, Pada umumnya, obat yang mempunyai efek tidak langsung ini juga mempunyai efek langsung mempdrkuat kontraksi otot jantung dan melebarkan pada reseptor adrenergik. Efek langsung ini tentu pembuluh darah otot rangka, dengan akibat pening_ katan tekanan darah sistolik dan penurunan tekan_ saja tidak bergantung pada cadangan NE endogen. an darah diastolik, dan akan merelaksasi bronkus. Sebaliknya feniletrin, pada dosis yang biasa diberi_ Adanya efek melalui penglepasan NE endo_ kan, terutama mempengaruhi reseptor a, sehingga akan sedikit sekali mempengaruhi jantung secara gen terlihat dari menurunnya efek bila obat inidiberi_ langsung dan tidak merelaksasi bronkus, letapi me- kan setelah pemberian reserpin yang mengosong_ nyebabkan konstriksi pembuluh darah kulit dan kan simpanan NE endogen; efek meningkat kem_ daerah splanknikus sehingga menaikkan tekanan bali setelah pemberian NE secara intravena. pemu_ darah. tusan saraf adrenergik menyebabkan ujung saraf_ Konsep reseptor a dan p sukar diterapkan nya berdegenerasi. Tidak adanya NE endogen di sini juga akan menyebabkan hilangnya efek tidak pada efek metabolik dan efek pada SSp. Misainya, langsung dari obat adrenergik pada organ yang urutan potensi NE, Epi, dan lso dalam menimbulkan mengalami denervasi. pada pemberian kokain, hiperglikemia pada manusia menunjukkan aktivitas yang menghambat sistem transport ambilan_1 reseptor a, tetapi efek ini tidak dapat dihambat oleh jadi hambatan ambilan amin simpatomimetik , ter- antagonis reseptor o. dan justru antagonis reseptor yang I yang dapat menghambat efek tersebut. Hal ini efeknya tidak langsung maupun yang efeknya langsung. Akibatnya, obat-obat adrenergik yang sebenarnya tidak mengherankan karena kadar gula eleknya tidak langsung tidak dapat bekerja darah dipengaruhi oleh bapyak faktor, dan hanya sedangkan obat-obat adrenergik yang efeknya beberapa di antaranya yang dipengaruhi oleh obat adrenergik. Demikian juga pada SSp, sirkuit saraf langsung kerjanya diper-kuat. yang kompleks, yang saling berhubungan satu de- Telah disebutkan dalam Bab 2 butir 5.1.ngan yang lain secara ekstensif, menyukarkan bahwa obat-obat adrenergik yang dapat melepas-pembedaan antara elek a dan efek p dari obat kan NE endogen ini juga ditransport aktif ke dalam adrenergik. vesikel. Akan tetapi, obat-obat yang tidak mem_ punyai gugus p-hidroksil (misalnya amfetamin) 1.2. OBAT ADRENERGIK KERJA TIDAK LANGSUNG tidak lama disimpan dalam vesikel. Hanya obat_ Banyak obat adrenergik, misalnya amfetamin obat yang mempunyai gugus p- hidroksil (misalnyadan efedrin, bekerja secara tidak langsung, artinyamenimbulkan efek adrenergik melalui penglepasan efedrin) atau yang akan dihidroksilasi dalam vesikelNE yang tersimpan dalam ujung saraf adrenergik.Karenanya, elek obat-obat ini menyerupai efek NE, oleh dopamin p-hidroksilase (misalnya tiramin.men_tetapi timbulnya lebih lambat dan masa kerjanya jadi oktopamin) akan disimpan lama dalam vesikellebih lama. Obat- obat ini diambil ke dalam ujungsaraf adrenergik melalui sistem transport untuk NE dan menjadi transmitor palsu.dan Epi (secara facititated diffusion) yang disebutambilan-1 (lihat Bab 2 butir 5.1) dan bertukar de_ Konsep transmitor palsu ini menjelaskan inter_ngan NE dalam jumlah yang sama dari poolnyayang terletak dekat membran plasma (terikat di luar aksi antara tiramin dengan penghambat MAO (MAOmaupun di dalam gelembung sinaps). penglepasanNE oleh obat-obat ini tidak disertai dengan'peng_ inhibitor = MAOI). Tiramin yang terbentuk dalamlepasan enzim dopamin B-hidroksilase yang ter_ saluran cerna (akibat kerja enzim tirosin dekarbok-dapat dalam gelembung sinaps sehingga di- silase dari bakteri) biasanya dirusak oleh MAO diperkirakan tidak mellbatkan eksositosis. pemberi- dinding usus dan di hati sehingga tidak mencapai sirkulasi. Pemberian MAOI menyebabkan tiramin yang utuh masuk ke dalam sirkulasi, dibawa ke ujung saraf adrenergik, diubah menjadi oktopamin dan disimpan dalam gelembung sinaps, Oleh kare- na oktopamin mempunyai aktivitas yang rendah terhadap reseptor ct maupun p, maka pemberian MAOI jangka lama akan mengurangi transmisi adrenergik. Pemberian MAOI bersama makanan yang kaya dengan tiramin (misalnya keju, bir, anggur merah, dan hasil fermentasi lainnya) akan menyebabkan tiramin dalam jumlah besar dapat

Adrenergik 59mencapai ujung saral adrenergik dan menyebab- bekerja langsung pada reseptor adrenergik di peri-kan penglepasan NE yang masif. Akibatnya dapat fer. Karena itu, obat adrenergik yang tidak mem-terjadi hip€rt€nsi krasas sampai infark miokard atau punyai gugus OH pada cincin benzen maupun padastroke. atom C-p (misalnya amfetamin, metamletamin) mu- 1.3. PENGARUH REFLEKS dah menembus sawar darah otak sehingga menim- bulkan elek sentral yang kuat. Di samping itu, obat- Respons suatu organ otonom terhadap obat obat ini kehilangan aktivitas perilernya yang lang-adrenergik ditentukan tidak hanya oleh elek lang- sung, sehingga kerjanya praktis hanya secara tidaksung obat lersebut, tetapi juga oleh relleks homeo- langsung. Sebaliknya, katekolamin dengan gugusstatik tubuh. Misalnya, rangsangan adrenergik cr1menimbulkan vasokonstriksi yang meningkatkan OH pada C-p (misalnya Epi, NE dan lso) sukartekanan darah. lni menimbulkan refleks kompen-sasi melalui baroreseptor pada lengkung aorta dan sekali masuk SSP sehingga elek sentralnya mini-sinus karotis, sehingga tonus simpatis berkurang mal. Obat-obat ini bekerja secara langsung dandan tonus parasimpatis (vagal) bertambah, Akibat-nya, vasokonstriksi oleh obat adrenergik ct1 berku- menimbulkan elek periler yang maksimal. Aminrang dan terjadi bradikardi. Metoksamin adalah simpatomimetik dengan 2 gugus OH, pada posisi 3contoh obat yang mempunyai efek adrenergik cr1 dan 4 (misalnya dopamin dan dobutamin) atau padayang hampir murni; obat ini dapat digunakan untuk posisi 3 dan C-B (misalnya fenilefrin, metaraminol)menghentikan takikardi paroksismal, NE, yang di juga sukar masuk SSP sehingga elek sentralnyasamping elek a juga mempunyai elek gr yang me- minimal, sedangkan elek perilernya ditimbulkan ler-rangsang jantung, ternyata juga menimbulkan re- utama melalui kerja langsung, Obat dengan'1 guguslleks baroreseptor yang kuat, sehingga timbul bra- OH, pada C-p (misalnya eledrin, lenilpropanolamin)dikardi. Sebaliknya Epi, selain elek a dan pl yang atau pada cincin benzen (misalnya hidroksiamfeta-berupa perangsangan, juga mempunyai elek pzyang menyebabkan vasodilatasi pembuluh darah min) mempunyai efek sentral yang lebih lemah dari-otot rangka, sehingga peningkatan tekanan darah pada efek sentral amfetamin (hidroksiamfetaminlidak begitu besar. Refleks vagal yang timbul tidak hampir tidak mempunyai efek sentral), dan efekbegitu kuat, sehingga biasanya hasil akhirnya ada-lah takikardi. periler akibat kerja langsung dan kerja tidak lang- 2.KIMIA sung. Gugus OH pada posisi 3 dan 5 bersama Obal adrenergik, yang juga dikenal sebagai gugusOH padaC-p dan substitusiyang besarpadaamin simpatomimetik, mempunyai struktur dasar gugus amino memberikan selektivitas reseptor p2p-feniletilamin, yang terdiri dari inti aromatis berupa (efek perifer melalui kerja langsung). Katekolamincincin benzen dan baglan alifatis berupa etilamin tidak elektil pada pemberian oral dan masa ker-(Tabel 5-2). Substitusi dapat dilakukan pada cincin janya singkat karena merupakan substrat enzimbenzen maupun pada atom C-a, atom C-B, dan COMT (katekol-O-metiltransferase) yang banyakgugus amino dari etilamin. terdapat pada dinding usus dan hati; enzim ini me- ngubahnya menjadi derivat 3-metoksi yang tidakSubstitusi pada cincin benzen dan pada atom aktif. Nonkatekolamin (tidak ada atau hanya satuC-p. Amin simpatomimetik dengan substitusi gugus substitusi OH pada cincin benzen, atau gugus OHOH pada posisi 3 dan 4 dari cincin benzen disebut pada posisi 3 dan 5) bukan substrat enzim COMT,katekolamin (o-dihidroksibenzen disebut katekol) sehingga meningkatkan efektivitas oral dan mem- perpanjang masa kerla obat, misalnya efedrin danSubstitusi gugus OH yang polar pada cincin benzen terbutalin.atau pada atom C-p mengurangi kelarutan obat Substitusi pada atom C-cr menghambat oksidasidalam lemak dan memberikan aktivitas untuk amin simpatomimetik oleh enzim monoamin oksi- dase (MAO) menjadi asam mandelat yang tidak aktil. Karena selain MAO, COMT juga berperan dalam biotransformasi amin simpatomimetik, maka hambatan MAO hanya akan mempunyai arti bila COMT juga dihambat. Jadi substitusi pada atom C-a, hanya akan meningkatkan elektivilas oral dan memperpanjang masa kerja amin simpatomimetik yang tidak mempunyai substitusi 3-OH pada inti benzen (misalnya efedrin, amfetamin), tetapi tidak

60 Farmakologi dan Terapi memperpanjang masa kerja amin simpatomimetik Elek Epi terhadap reseptor p2 masih ada padayang mempunyai substitusi 3-OH (misalnya etil- norepinefrin). Karena MAO merusak amin simpato- kadar yang rendah ini, dan menyebabkan hipotensi mimetik di dalam ujung saraf adrenergik, maka obat sekunder pada pemberian Epi secara sisternik. Jlkayang. resisten terhadap MAO dapat lebih banyak sebelum Epi telah diberikan suatu penghambat re-melepaskan NE endogen (mempunyai elek tidak septor cr, maka pemberian Epi hanya menimbulkanlangsung yang lebih besar). vasodilatasi dan penurunan tekanan darah. Gejala ini disebut epinephrine reversal. Suatu kenaikanSubstitusi pada gugus amino. Makin besar gugus tekanan darah yang tidak begitu jelas mungkin tim-alkil pada atom N, makin kuat aktivitas p, seperti bul sebelum penurunan tekanan darah ini; kenaikanlerlihat pada lso > Epi > NE. Mdkin kecil gugus alkilpada atom N, makin kuat aktivitas a', dengan gugus yang selintas ini akibat stimulasijantung oleh Epi.metil memberikan aklivitas cr yang paling kuat, se- Pada manusia, pemberian Epi dalam dosishingga urutan aktivitas a : Epi > NE >> lso. terapi yang menimbulkan kenaikan tekanan darahlsomeri optik. Substitusi yang bersifat levorotatory tidak menyebabkan konstriksi arteriol otak, tetapipada atom C- p disertai aktivitas perifer yang lebih menimbulkan peningkatan aliran darah otak.kuat. Dengan demikian, l-epinefrin dan l-norepine- Epi dalam dosis yang tidak banyak mempe-lrin mempunyai efek periler 2 10 kali lebih kuat ngaruhi tekanan darah, meningkatkan resistensi pembuluh darah ginjal dan mengurangi aliran darahdaripada isomer dekstronya. Sebaliknya, substitusi ginjal sebanyak 40%. Ekskresi Na, K, dan Cl berku-yang bersifat dextrorotatory pada atom C-a menye- rang; volume urin mungkin bertambah, berkurangbabkan elek sentral yang lebih kuat, misalnya d-am- atau tidak berubah.letamin mempunyai efek sentral lebih kuat daripadal-amletamin. Tekanan darah arteri maupun vena paru me- ningkat oleh Epi. Meskipun terjadi konstriksi pem- 3.EPINEFRIN buluh darah paru, redistribusi darah yang berasal dari sirkulasi sistemik akibat konstriksi vena-vena 3.1. FARMAKODINAMlK besar juga berperan penting dalam menimbulkan kenaikan tekanan darah paru. Dosis Epi yang ber- Pada umumnya, pemberian Epi menimbulkan lebih dapat menimbulkan kematian karena udemelek mirip stimulasi saral adrenergik. Ada beberapa paru.perbedaan karena neurotransmitor pada saral adre-nergik adalah NE. Efek yang paling menonjol ada- Arteri koroner. Epi meningkatkan aliran darah ko- roner. Di satu pihak Epi cenderung menurunkanlah efek terhadap jantung, otot polos pembuluh aliran darah koroner karena kompresi akibat pe-darah dan otot polos lain. ningkatan kontraksi otot jantung, dan karena vaso- konstriksi pembuluh darah koroner akibat elekKARDIOVASKULAR. Pembuluh darah. Efek vas- reseptor cr. Di lain pihak Epi memperpanjarig wahukular Epi terutama pada arteriol kecil dan sfingter diastolik, meningkatkan tekanan darah aorta, danprekapiler, tetapi vena dan arteri besar juga dipe- menyebabkan dilepaskannya adenosin, suatu me-ngaruhi. Pembuluh darah kulit, mukosa dan ginjalmengalami konstriksi akibat aktivasi reseptor a oleh tabolit yang bersifat vasodilator, akibat peningkatanEpi. Pembuluh darah otot rangka mengalami di- kontraksi jantung dan konsumsi oksigen miokard;latasi oleh Epi dosis rendah, akibat aktivasi reseptorFe yang mempunyai alinitas lebih besar pada Epi semuanya ini akan meningkatkan aliran darahdibandingkan dengan reseptor a. Epi dosis tinggibereaksi dengan kedua jenis reseptor. Dominasi koroner. Autoregulasi metabolik merupakan faktorreseptor a menyebabkan peningkatan resistensiperifer yang berakibat peningkatan tekanan darah. yang dominan, sehingga hasil akhirnya adalahPada waktu kadar Epi menurun, elek terhadap re-septor cr yang kurang sensitif lebih dulu menghilang. vasodilatasi dan peningkatan aliran darah koroner. Tetapi, elek Epi ini tidak dapat dimanlaatkan pada keadaan iskemia miokard, karena manlaal pening- kalan aliran darah ditiadakan oleh bertambahnya kerja miokard akibat perangsangan langsung oleh Epi. Jantung. Epi mengaktivasi reseptor pt di otot jan- tung, sel pacu jantung dan jaringan konduksi. lni merupakan dasar efek inotropik dan kronotropik positil Epi pada jantung.

Adrenergik 61 Epi mempercepat depolarisasi lase 4, yakni reseptor p2 di pembuluh darah otot rangka, di manadepolarisasi lambat sewaktu diastole, dari nodus aliran darah bertambah. Karena kenaikan lekanansino-atrial (SA) dan sel otomatik lainnya, dengan darah tidak begitu besar, relleks kompensasi vagaldemikian mempercepalfiring rate pacu jantung dan yang melawan elek langsung Epi terhadap iantungmerangsang pembentukan lokus ektopik dalam juga tidak begitu kuat. Dengan demikian, denyutventrikel. Dalam nodus SA, Epi juga menyebabkan jantung, curah jantung, curah sekuncup dan kerjaperpindahan pacu jantung ke sel yang mempunyai ventrikel meningkat akibat stimulasi langsung pada jantung dan peningkatan alir balik vena (venousliring rate lebih cepat. return). Biasanya elek vasodilatasi Epi mendomi- Epi mempercepat konduksi sepanjang jaring- nasi sirkulasi; kenaikan tekanan sistolik terutama disebabkan oleh peningkatan curah jantung.an konduksi, mulai dari atrium ke nodus alrioven-trikular (AV), sepanjang bundle of His dan serat OTOT POLOS. Elek Epi pada otot polos berbagaiPurkinje sampai ke ventrikel. Epi juga mengurangi organ bergantung pada jenis rsseptor adrenergikblokade AV yang terjadi akibat penyakit, obat atau pada otot polos yang bersangkutan.aktivitas vagal. Selain itu Epi memperpendek pe-riode refrakter nodus AV dan berbagai bagian ian- Saluran cerna. Melalui reseplor ct dan pe, Epi me- nimbulkan relaksasi otot polos saluran cerna padatung lainnya. umumnya: tonus dan motilitas usus dan lambung Epi memperkuat kontraksi dan mempercepal berkurang. Reseptor ar dan p2 terdapat pada mem- bran sel otot polos sedangkan reseptor ae padarelaksasi. Dalam mempercepat denyut jantung membran saral mienterik kolinergik. Aktivasi resep-dalam kisaran lisiologis, Epi memperpendek waktu lor cr2 menyebabkan hambatan penglepasan ACh. Pada slingter pilorus dan ileosekal, Epi menim-sislolik tanpa mengurangi waktu diastolik. Akibalnya, curah jantung bertambah, tetapi bulkan kontraksi melalui aktivasi reseptor ctl'kerja jantung dan pemakaian oksigen sangat ber- Uterus. Otot polos uterus manusia mempunyaitambah, sehingga elisiensi jantung (kerja diban- reseptor crr dan p2. Responsnya terhadap Epi ber-dingkan dengan pemakaian oksigen) berkurang. beda-beda, iergantung pada lase kehamilan dan Dosis Epi yang berlebih di samping menyebabkantekanan darah naik sangat tinggi, juga menimbul- dosis yang diberikan. Selama kehamilan bulan ter-kan kontraksi ventrikel prematur, diikuti takikardi akhir dan diwaktu partus, Epi menghambat tonusventrikel, dan akhirnya librilasi ventrikel. dan kontraksi uterus melalui reseptor Fz; elek ini tidak mempunyai arti klinis karena singkat dan di-Tekanan darah. Pemberian Epi lV dengan cepat sertai elek kardiovaskular. Tetapi p2-agonis yang (pada hewan) menimbulkan kenaikan tekanan da' lebih selektil seperti ritodrin atau terbutalin ternyata efektil untuk menunda kelahiran prematur' rah yang cepat dan berbanding langsung dengan besarnya dosis. Kenaikan sistolik lebih besar dari- .Kandung kemih. Epi menyebabkan relaksasi otot pada kenaikan diastolik, sehingga tekanan nadi detrusor melalui reseptor Fz dan kontraksi otot tri- gon dan slingter melalui reseptor o1, sehingga da- membesar. Tekanan darah kemudian turun sampai pat menimbulkan kesulitan urinasi serta retensi urin di bawah normal sebelum kembali pada tekanan dalam kandung kemih. semula. Kenaikan tekanan darah disebabkan oleh Pernapasan. Epi mempengaruhi pernapasan ter- perangsangan jantung dan terutama oleh konstriksi utama dengan cara merelaksasi otot bronkus mela- lui reseptor Fz. Elek bronkodilatasi ini jelas sekali arteriol kulit, mukosa dan ginjal, serta konstriksi bila sudah ada kontraksi otot polos bronkus karena vena, Denyut nadi mula-mula bertambah cepat, ke- asma bronkial, histamin, ester kolin, pilokarpin, bra' mudian dapat menjadi sangat lambat pada waklu dikinin, zat penyebab analilaksis yang bereaksi lam- tekanan darah mencapai puncaknya karena pe- bat (SRS-A), dan lain-lain. Di sini Epi bekerja seba- gai antagonis fisiologik. Pada asma, Epi juga ngaruh kompensasi vagal. Turunnya tekanan darah menghambat penglepasan mediator inflamasi dari di bawah normal yang ditimbulkan oleh dosis kecil' sel-sel mast melalui reseptor 02, serta mengurangi atau oleh dosis besar padalase akhir, adalah akibat sekresi bronkus dan kongesti mukosa melalui reseptor di. aktivasi hanya reseptor Pe. Pemberian Epi pada manusia secara SK atau secara lV dengan lambat menyebabkan kenaikan tekanan sistolik yang sedang dan penurunan tekan- an diastolik. Tekanan nadi bertambah besar, tetapi tekanan darah rata-rala (mean arterial pressure) jarang sekali menunjukkan kenaikan yang besar' Resistensi perifer berkurang akibat kerja Epi pada

62 Farmakologi dan Terapi SUSUNAN SARAF PUSAT. Epi pada dosis terapi Mata. Midriasis mudah lerjadi pada perangsangan simpatis tetapi tidak bila Epi diteteskan pada kon- tidak mempunyai efek stimulasi SSp yang kuat yungtiva mata normal. Tetapi, Epi biasanya menu- runkan tekanan intraokuler yang normal maupun karena obat ini relatif polar sehingga sukar masuk pada penderita glaukoma sudut lebar. Timbulnya SSP. Tetapi pada banyak orang Epi dapat menim- bulkan kegelisahan, rasa kuatir, nyeri kepala dan efek ini mungkin karena berkurangnya pemben- tremor; sebagian karena efeknya pada sistem kar- diovaskular. tukan cairan mata akibat vasokonstriksi dan karena PROSES METABOLIK. Epi menstimutasi gtikoge- bertambahnya aliran ke luar. Anehnya, timolol, nolisis di sel hati dan otot rangka melalui reseptor suatu B-bloker, juga mengurangi tekanan intrao- p2; glikogen diubah menjadi glukosa-l-fosfat dan kemudian glukosa-6-fosfat. Hati mempunyai glu- kuler dan elektif untuk pengobatan glaukoma. kosa-6-fosfatase tetapi otot rangka tidak, sehingga hati melepas glukosa sedangkan otot rangka mele- Otot rangka. Epi tidak langsung merangsang otot pas asam laktat. Epi juga menyebabkan pengham- rangka, tetapi melalui aktivasi reseptor ct dan p pada ujung saraf somatik, Epi meningkatkan inlluks Ca++ batan sekresi insulin akibat dominasi aktivasi (reseptor a) dan meningkatkan kadar siklik AMp reseptor d,2 yang menghambat, terhadap aktivasi intrasel (reseptor p) sehingga meningkatkan peng- lepasan neurolransmitor ACh pada setiap impuls reseptor p2 yang menstimulasi sekresi insulin. Se- dan terjadi lasilitasi transmisi saraf-otot. Hal ini ter- jadi terutama setelah stimulasi saral somatik yang lain itu Epi menyebabkan berkurangnya ambilan terus-menerus. Epi dan p2-agonis memperpendek (uptake) glukosa oleh jaringan perifer, sebagian masa aktil otot merah yang kontraksinya lambat (dengan mempercepat sekuestrasi Ca*+ dalam akibat eleknya pada sekresi insulin. Akibatnya, ter- sitoplasma) sehingga stimulasi saral pada kece-jadi peningkatan kadar glukosa dan laktat dalam patan lisiologis menyebabkan kontraksi otot yang darah, dan penurunan kadar glikogen dalam hati terjadi tidak bergabung dengan sempurna dan den- dan otot rangka. gan demikian kekuatan kontraksinya berkurang. Elek ini disertai dengan peningkatan aktivitas listrik Epi melalui aktivasi reseptor ps meningkatkan dari otot (akibat aktivasi reseptor p) sehingga me-aktivitas lipase trigliserida dalam jaringan lemak, nyebabkan terjadinya tremor yang merupakan efeksehingga mempercepat pemecahan trigliserida samping pada penggunaan p2-agonis sebagai menjadi asam lemak bebas dan gliserol. Akibatnya, bronkodilator.kadar asam lemak bebas dalam darah meningkat. Pembekuan darah. Epi mempercepat pembekuan Elek kalorigenik Epi terlihat sebagai pening- darah. Mekanismenya diduga melalui peningkatankatan pemakaian oksigen sebanyak 20 sampai 30% aktivitas faktor V.pada pemberian dosis terapi. Elek ini terutama dise-babkan oleh peningkatan katabolisme lemak, yang 3.2. FARMAKOKINETIKmenyediakan lebih banyak substrat untuk oksidasi. ABSORPSI. Pada pemberian oral, Epi tidak men- Suhu badan sedikit meningkat, hal ini antara capai dosis terapi karena sebagian besar dirusaklain disebabkan vasokonstriksi di kulit. oleh enzim COMT dan MAO yang banyak terdapat pada dinding usus dan hati. Pada penyuntikan SK,LAIN-LAIN. Kelenjar. Efek Epi terhadap berbagai absorpsi yang lambat terjadi karena vasokonstriksikelenjar tidak nyata; kebanyakan kelenjar menga- lokal, dapat di percepat dengan memijat tempatlami penghambatan sekresi, sebagian disebabkan suntikan. Absorpsi yang lebih cepat terjadi denganberkurangnya aliran darah akibat vasokonstriksi. penyuntikan lM. Pada pemberian lokal secara in- halasi, eleknya terbatas terutama pada saluranEpi merangsang sekresi air mata dan sedikit sekresi napas, tetapi elek sistemik dapat terjadi, terutamamukus dari kelenjar ludah. Aktivitas pilomotor tidak bila digunakan dosis besar.limbul setelah pemberian Epi secara sistemik, tetapitimbul setelah penyuntikan intradermal larutan Epi BIOTRANSFORMAST DAN EKSKRESt. Epi srabitatau NE yang sangat encer; demikian juga dengan dalam darah. Degradasi Epi terutama terjadi dalampengeluaran keringat dari kelenjar keringat apokrin hati yang banyak mengandung kedua enzim COMTdi telapak tangan dan beberapa tempat lain (adre-nergic sweating). Efek-efek ini dihambat oleh c-bloker.

Adrenergik 63dan MAO, tetapijaringan lain juga dapat merusak darah dapat menyebabkan hipertensi yang beratzat ini. Sebagian besar Epi mengalami biotransfor- dan perdarahan otak.masi, mula-mula oleh COMT dan MAO, kemudianterjadi oksidasi, reduksi dan/atau konjugasi, menja- 3.4. PENGGUNAAN KLINISdi metanelrin, asam 3-metoksi-4-hidroksimandelal, Manlaat Epidalam klinik berdasarkan eleknya3-metoksi-4-hidroksifeniletilenglikol, dan bentuk terhadap pembuluh darah, jantung dan otot poloskonjugasi glukuronat dan sullat. Metabolit-metabolit bronkus. Penggunaan paling sering ialah untuk menghilangkan sesak napas akibat bronkokons-ini bersama Epi yang tidak diubah dikeluarkan triksi, untuk mengatasi reaksi hipersensitivitas ter-dalarn urin. Pada orang normal, jumlah Epi yang hadap obat maupun alergen lainnya, dan untu*utuh dalam urin hanya sedikit. Pada penderita leo-kromositoma, urin mengandung Epi dan NE utuh memperpanjang masa kerja anestetik lokal. Epidalam jumlah besar bersama metabolitnya. juga dapat digunakan untuk merangsang jantung pada waktu henti jantung oleh berbagai sebab. 3.3. INTOKSIKASI, EFEK SAMPING DAN Secara lokal obat ini digunakan untuk menghen- KONTRAINDIKASI tlkan perdarahan kapiler. Penggunaan lain dapat Pemberian Epi dapat menimbulkan gelala dilihat pada akhir bab ini.seperti perasaan takut, khawatir, gelisah, tegang, 3.5. POSOLOGI DAN SEDIAANnyeri kepala berdenyut, tremor, rasa lemah, pusing,pucat, sukar bernapas dan palpitasi. Gelala-gejala Epinefrin adalah isomer Lini mereda dengan cepat setelah istirahat. Pen-derita hipertiroid dan hipertensi lebih peka terhadap Suntikan epinefrin adalah larutan steril 1 :efek-efek tersebut di atas maupun terhadap elek 1.000 Epi HCI dalam air untuk penyuntikan SK; inipada sistem kardiovaskular. Pada penderita psiko- digunakan untuk mengatasi syok anafilaktik danneurotik, Epi memperberat gejala-gejalanya, reaksi-reaksi hipersensitivitas akut lainnya. Dosis Dosis Epi yang besar atau penyuntikan lV dewasa berkisar antara 0.2-0,5 mg (0,2-0,5 ml larut-cepat yang lidak disengaja dapat menimbulkan per-darahan otak karena kenaikan tekanan darah yang an 1 : 1.000). Untuk penyuntikan lV, yang jaranghebat. Bahkan penyuntikan SK 0,5 ml larutan 1 : dilakukan, larutan ini harus diencerkan lagi dan1000 dapat menimbulkan perdarahan subaraknoid harus disuntikkan dengan sangat perlahan-lahan.dan hemiplegia. Untuk mengatasinya, dapat diberi- Dosisnya jarang sampai0,25 mg, kecualipada hentikan vasodilator yang kerjanya cepat, misalnya nitrit jantung, dosis 0,5 mg dapat diberikan tiap 5 menit.atau natrium nitroprusid; a-bloker mungkin luga ber- Penyuntikan intrakardial kadang-kadang dilakukan untuk resusitasi dalam keadaan darurat (0,3-0,5guna. ms). Epi dapat menimbulkan aritmia ventrikel. Fibri-lasi ventrikel bila terjadi, biasanya bersilal fatal; ini lnhalasi epinefrin adalah larutan lidak sterilterutama terjadi bila Epi diberikan sewaktu anes- 10/o Epi HCI atau 2o/o Epi bitartrat dalam air untuktesia dengan hidrokarbon berhalogen, alau pada inhalasi oral (bukan nasal) yang digunakan untukpenderita penyakit jantung organik. Pada penderita menghilangkan bronkokonslriksi.asma bronkial yang sudah lama dan menderita em-fisema, yang sudah mencapai usia di mana penya- Epinefrin tetes mata adalah larutan 0,'l-2%kit jantung degeneratil sering terdapat, pemberian Epi HCl, 0,5-20/o Epi borat dan 20/o Epi bitartrat.Epi harus sangat hati-hati. Pada penderita syok, Epidapat memperberat penyebab dari syok. Pada pen- 4. ADRENERGIK LAINderita angina pektoris, Epi mudah menimbulkan Di sini akan dibicarakan bersama berbagaiserangan karena obat ini meningkatkan kerja jan-tung sehingga memperberat kekurangan akan ke- obat adrenergik yang lain. Obat adrenergik yang ter-butuhan oksigen. masuk katekolamin (epinefrin, norepinelrin, isopro- Epi dikontraindikasikan pada penderita yang terenol, dopamin dan lain-lain; Tabel 5-1) padamendapat cr-bloker nonselektif, karena kerjanya umumnya menimbulkan efek adrenergik melaluiyang tidak terimbangi pada reseptor a, pembuluh kerja langsung pada reseptor adrenergik.

64 Farmakologi dan Terapi Tabel5-1. STUKTUR KIMIA OBAT-OBAT ADRENERGIKFeniletilamin cc0H- cclH- NHTiramin 4-OH II H HEpinefrin (Adrenalin) 3-OH, 4-OH HH HH cHgNorepinefrin (Noradrenalin) 3-OH,4-OH OH H OH H HEtilnorepinefrin 3-OH, 4-OH H OH cH2cH3lsoproterenol (lsoprenalinl 3-OH.4-OH OH H cH (cH3)2 OH cH2cH3 cH (cH3)2lsoetarin 3-OH, 4-OH HH H- (cH,),{/)_)o\HDopamin 3-OH, 4-OH HH ?H-Dobutamin 3-OH, 4-OH H cH. cH.Amfetamin H cHs H OH cHgMetamfetamin cH. OH cHtEfedrin cHs H c (cH3)2Fen ilpropanolamin H H cHsMefentermin 4-OH cHgHidroksiamfetamin OH cH. HMetaraminol 3-OH OH H H OH cHsFenilefrin 3-OH OH H cH. OH HMetoksamin 2-OCH3' s-OCH3 OH H HMetaproterenol (Orsiprenalin) 3-OH, s-OH OH H cH (cH3)2Terbutalin 3-OH, s-OH OH cH. c (cH3)3 H cH.Fenoterol 3-OH, s-OH ?H-CH,-(C)OHSalbutamol (Albuterol) 3-CH2OH' 4-OH cH.Ritodrin 4-OHFenfluramin c (cH3l3 3-CF3 cH,_cH,{o>oH C,H,

Adrenergik 65 Obat adrenergik nonkatekolamin (amfetamin, 4.1. FARMAKODINAMIKefedrin, lenilefrin dan lain-lain; Tabel 5-1), eleknya NOREPINEFRIN. Obat ini Juga dikenal sebagalsebagian melalui penglepasan NE endogen, dan levarterenol, l- arterenol atau l-noradrenalin, dansebagian lagi akibat kerja langsung pada reseptor merupakan neurotransmitor yang dilepas oleh serat pasca ganglion adrenergik.adrenergik. Perbandingan antara kerja langsung NE bekerja terutama pada reseptor o, tetapidan kerja tidak langsung pada berbagai nonkatekol- eleknya masih sedikit lebih lemah bila dibandingkanamin sangat bervariasi, tergantung dari obatnya,jaringannya, dan spesiesnya. dengan Epi. NE mempunyai elek Fr pada iantung Karena elek NE pada reseptor o dan gr lebih yang sebanding dengan Epi,letapielek Fz nya jauhnyata daripada eleknya pada reseptor Fz, maka lebih lemah daripada Epi.nonkatekolamin yang kerjanya terutama melaluipenglepasan NE juga menunjukkan efek reseptor o lnlus NE pada manusia menimbulkan pening-dan efek jantung yang lebih nyata. Tetapi karenabanyak nonkatekolamin juga mempunyai kerja katan tekanan diastolik, tekanan sistolik, dan biasa-langsung pada reseptor adrenergik, maka tergan- nya juga tekanan nadi. Resistensi perifer meningkat sehingga aliran darah melalui ginjal, hati, dan jugatung pada silat kerja langsung ini dan pada perban- otot rangka berkurang. Filtrasl glomerulus msnurun hanya bila aliran darah ginjal sangat berkurang.dingannya terhadap kerja yang tidak langsung, non- Relleks vagal memperlambat denyut Jantung, mo- ngatasi efek langsung NE yang mempercepatnya.katekolamin dapat saja mempunyai efek yang ber- Perpanjangan waktu pengisian Jantung akibat per- lambatan denyut jantung ini, disertai venokonstrikslbeda dari efek NE. Misalnya : efedrin mempunyai dan peningkatan kerja jantung akibat €lek langsungelek 0z yang hampir tidak dipunyai NE; lenilefrin, NE pada pembuluh darah dan jantung, msngakibat-yang terutama bekerja langsung, tidak mempunyai kan peningkatan curah sekuncup. Tetapi curah jan- tung tidak berubah atau bahkan berkurang. Aliranelek 0r dari NE. darah koroner meningkat, mungkin karena dilatasi Berbeda dengan katekolamin, kebanyakan pembuluh darah koroner akibat peningkatan kerja jantung, dan karena peningkatan tekanan darah.nonkatekolamin dapat diberikan secara oral, dan Penderita angina Prinzmetal mungkin supersensi-banyak di antaranya mempunyai masa kerja yang tif terhadap elek vasokonstriksi a-adrenergik daricukup lama. Hal ini disebabkan selain oleh resisten- NE, Epi dan perangsangan simpatis. Pada pende- rita ini, NE dapat mengurangi aliran darah koroner,si obat-obat ini terhadap COMT dan MAO, juga sehingga terjadi serangan angina saat islirahat dankarena diberikannya dalam jumlah yang relatif bila hebat sampaiterjadi inlark miokard. Berlainan dengan Epi, NE dalam dosis kecil tidak menimbul-besar. Berbeda dengan katekolamin yang sukar kan vasodilatasi maupun penurunan tekanansekali melewati sawar darah-otak, lenilisopropila- darah, karena NE boleh dikatakan tidak mempunyai elek terhadap reseptor p2 pada pembuluh darahmin (amfetamin dan metamfetamin; Tabel 5-1) me- otot rangka.lewatinya dengan mudah dan ditemukan dalam Elek metabolik NE mirip Epi tetapi hanya tim- bul pada dosis yang lebih besar.jaringan otak dan cairan serebrospinalis dalam ISOPROTERENOL. Obat ini, yang juga dikenalsa-kadar yang tinggi. Hal ini merupakan salah satu bagai isopropilnorepinelrin, isopropilarterenol dansebab bagi efek sentralnya yang relatil kuat. isoprenalin, merupakan amin simpatomimetik yang kerjanya paling kuat pada semua reseptor p, dan Penderita yang sedang diobati dengan peng- hampir tidak bekerja pada reseptor q.hambat MAO tidak boleh diberi nonkatekolamin lsoproterenol tersedia dalam bentuk dl (campuranatau makan makanan yang beragi, seperti keju, birdan anggur. Makanan beragi mengandung banyak rasemik).tiramin yang biasanya dirusak oleh MAO di dinding lnlus isoproterenol pada manusia menurun-usus dan hati sehingga tidak pernah mencapai sir- kan resistensi perifer, terutama pada otot rangka,kulasi sistemik. Dengan adanya penghambat MAO, letapijuga pada ginjal dan mesenterium, sehinggatiramin dalam jumlah besar mencapai sirkulasi sis-temik dan melepaskan NE yang sama banyaknyadari ujung saral adrenergik, akibatnya dapat terjadikrisis hipertensi. Obat adrenergik yang resisten ter-hadap MAO sekalipun jangan diberikan bersamapenghambat MAO karena yang terakhir ini akanmemperkuat elek NE endogen yang dilepaskanoleh obat tadi.

Farmakologi dan Terapi tekanan diastolik menurun. Curah jantung me- terium dengan hanya sedikit peningkatan di tempat- tempat laln. Dengan demikian dopamin meningkat- ningkat karena efek inotropik dan kronotropik positil kan tekanan sistolik dan tekanan nadi tanpa me- yang langsung dari obat. Pada dosis isoproterenol ngubah tekanan diastolik (atau sedikit meningkat).yang biasa diberikan pada manusia, peningkatan Akibatnya, dopamin terutama berguna untuk ke- adaan curah jantung rendah disertai dengan gang- curah'jantung umumnya cukup besar untuk mem- guan fungsi ginjal, misalnya syok kardiogenik dan pertahankan atau meningkatkan tekanan sistolik, hipovolemik. Pada kadar yang tinggi dopamin me- tetapi tekanan rata-rata menurun. Aliran darah gin- nyebabkan vasokonstriksi akibat aktivasi reseptorjal sangat ditingkatkan pada penderita dengan syok crr pembuluh darah. Karena itu bila dopamin digu-kardiogenik maupun syok septik. Tekanan darah nakan untuk syok yang mengancam jiwa, tekanan paru tidak berubah. Dosis isoproterenol yang lebih darah dan lungsi ginjal harus dimonitor. Reseptor besar menimbulkan penurunan tekanan darah rata- dopamin juga terdapat dalam otak, tetapi dopamin rata yang hebat. yang diberikan lV, tidak menimbulkan efek sentral karena obat ini sukar melewati sawar darah-otak, lsoproterenol, melalui aktivasi reseptor B2,menimbulkan relaksasi hampir semua jenis otot DOBUTAMIN. Senyawa ini mirip dopamin, denganpolos. Elek inijelas terlihat bila tonus otot tinggi, dan substitusi yang besar pada gugus amino. Dobu-paling jelas pada otot polos bronkus dan saluran tamin merupakan campuran rasemik dari keduacerna. lsoproterenol bekerja sebagai antagonisfisiologik dalam mencegah atau mengurangi bron- isomer I dan d. lsomer I adalah d,t-agonis yangkokonstriksi yang disebabkan oleh obat atau pada poten sedangkan isomer d a1-bloker yang poten.asma bronkial, tetapi toleransi terhadap efek ini Sifat agonis isomer I dominan, sehingga terjaditimbul bila obat digunakan secara berlebihan. Pada vasokonstriksi yang lemah melalui aktivasi reseptorasma, selain menimbulkan bronkodilatasi, isoprote- crr. lsomer d 10 kali lebih poten sebagai agonisrenol juga menghambat penglepasan histamin danmediator-mediator inllamasi lainnya akibat reaksi reseptor p daripada isomer I dan lebih selektif untukantigen-antibodi; efek inijuga dimiliki oleh pz-agonisyang selektif. lsoproterenol mengurangi tonus dan reseptor p1 daripada pe,motilitas otol polos usus, dan menghambat motilitasuterus. Dobutamin menimbulkan efek inotropik yang lebih kuat daripada efek kronotropik dibandingkan Efek hiperglikemik isoproterenol lebih lemah isoproterenol. Hal ini mungkin disebabkan karenadibandingkan dengan Eoi, antara lain karena obat resistensi periler yang relatil tidak berubah (akibatini menyebabkan sekresi insulin melalui aktivasi re-septor p2 pada sel-sel beta pankreas, lsoproterenol vasokonstriksi melalui reseptor a1 diimbangi olehlebih kuat dari Epi dalam menimbuikan elek peng-lepasan asam lemak bebas dan efek kalorigenik. vasodilalasi melalui reseptor p2) sehingga tidak me-DOPAMIN. Prekursor NE ini mempunyaikerja lang- nimbulkan refleks takikardi, atau karena reseptorsung pada reseptor dopaminergik dan adrenergik, o1 di jantung menambah elek inotropik obat ini. Pada dosis yang menimbulkan elek inotropik yangdan dapat melepaskan NE endogen, Pada kadar sebanding, elek dobutamin dalam meningkatkanrendah, doparnin bekerja pada reseptor dopaminer- automatisitas nodus SA kurang dibanding isopro-gik D1 pembuluh darah, terutama di ginjal, mesente- terenol, tetapi peningkatan konduksi AV dan intra-rium, dan pembuluh darah koroner. Stimulasi re- ventrikuler oleh ke-2 obat ini sebanding. Denganseptor pl menyebabkan vasodilatasi melalui ak- demikian, intus dobutamin akan meningkatkan kon- traktilitas jantung dan curah jantung, hanya sedikittivasi adenilsiklase. Dengan demikian infus dopa- meningkatkan denyut jantung, sedangkan resisten-min dosis rendah akan meningkatkan aliran darah si periler relatil tidak berubah.ginjal, laju lillrasi glomerulus dan ekskresi Na+. AMFETAMIN. Obat iniadalah salah satu amin sim- patomimetik yang paling kuat dalam merangsangPada dosis yang sedikit lebih tinggi, dopamin me-ningkatkan kontraktilitas miokard melalui aktivasi SSP, di samping mempunyai kerja perifer padareseptor Fr. Dopamin juga melepaskan NE endo-gen yang menambah eleknya pada jantung. Pada reseptor cr dan p melalui penglepasan NE endogen. Amletamin merangsang pusat napas pada meduladosis rendah sampai sedang, resistensi periler total oblongata dan mengurangi depresi sentral yangtidak berubah. Hal ini mungkin karena dopamin ditimbulkan oleh berbagai obat. Meskipun padamengurangi resistensi arterial di ginjal dan mesen- dosis biasa, amtetamin hanya sedikit meningkatkan

Adrenergik 6T kecepatan dan volume napas, tetapi obat ini dapat di otak. Peningkatan kewaspadaan, efek anoreksik meringankan depresi napas oleh obat-obal yang dan sebagian aktivitas lokomotor melalui pengle- bekerja sentral. Efek ini disebabkan oleh perang- pasan NE. Dosis yang lebih tinggi melepaskan do- sangan pqda korteks dan sistem aktivasi retikuler. pamin, terutama di neostiiatum dan menimbulkan aktivitas lokomotor serta perilaku yang stereotipe. Sebaliknya, amletamin dapat pula mengurangi Dosis yang lebih tinggi lagi melepaskan serotonin kejang akibat renjatan listrik dan dapat memperpan- (S-HT) dan dopamin di mesolirnbik, di samping jang depresi setelahnya. Sebagai perangsang SSp, bekerja langsung sebagai serotonin-agonis, _danisomer d (dekstroamfetamin) 3-4 kali lebih kuat menimbulkan gangguan persepsi serta perilaku psikotik. daripada isomer l-nya. Pada sistem kardiovaskular, amfetamin yang Pada manusia, efek psikik dapat berupa pe- diberikan secara oral, meningkatkan tekanan sis- ningkatan kewaspadaan, hilangnya rasa ngantuk, tolik dan diastolik. Denyut jantung diperlambat secara refleks. Pada dosis besar, dapat terjadi arit- dan berkurangnya rasa lelah; perbaikan mood, ber- mia jantung. Curah jantung tidak bertambah pada tambahnya inisiatif, keyakinan diri, dan daya kon- dosis terapi, dan aliran darah otak hampir tidak sentrasi; mungkin pula euforia; peningkatan akti- berubah. lsomer I sedikit lebih poten daripada iso-vitas motorik dan aktivitas bicara. Tugas mental mer d dalam menimbulkan efek kardiovaskular.yang sederhana lebih banyak dapat diselesaikan,tetapi jumlah kesalahan tidak berkurang. prestasi Kontraksi slingter kandung kemih sangatfisik, misalnya pada atlit, meningkat. Tetapi elek inisangat bervariasi dan dapat terjadi hal-hal yang jelas, dan elek ini dimanlaatkan pada enuresis dansebaliknya pada dosis yang berlebihan atau peng-gunaan berulang-ulang. Penggunaan lama atau inkontinensia. Elek pada saluran cerna tidak konstan; jika usus sedang aktif, amfetamin dapatdosis besar hampir selalu diikuti oleh depresi mentaldan kelelahan fisik. Banyak juga orang yang pada menimbulkan relaksasi dan memperlambat gerak-pemberian amletamin, mengalami sakit kepala, pal- an usus, jika usus sedang tenang dapat timbul elekpitasi, rasa pusing, gangguan vasomotor, rasa kha- yang sebaliknya. Uterus biasanya mengalami ke-watir, kacau pikir, disforia, delirium, atau rasa lelah. naikan tonus oleh amfetamin.Penggunaan amletamin dapat menimbulkan adiksi. ll|ETAMFETAMIN. Efek farmakodinamik melam- fetamin serupa dengan amfetamin, bedanya dalam Amletamin seringkali digunakan untuk me- perbandingan antara efek sentral dan efek perifer.nunda kelelahan. Dalam hal ini amletamin mengu- Dosis kecil menimbulkan efek perangsangan sen-rangi lrekuensi hilangnya perhatian akibat kurang tral yang nyata tanpa menimbulkan efek peritertidur sehingga memperbaiki pelaksanaan tugas yang berarti. Dosis yang lebih besar menirnbulkanyang memerlukan perhatian yang terus menerus. peningkatan tekanan sistolik dan diastolik, terutama akibat stimulasi jantung. Konstriksi vena meningkat-Kebutuhan untuk tidur dapat ditunda, tetapi tidak kan alir balik vena, yang bersama stimulasi janlungdapat terus menerus dihindarkan. Bila obat ini di- meningkatkan curah jantung, Denyut jantung diper-hentikan setelah penggunaan kronik, kembalinya lambat secara refleks. Dosis yang berlebihan me-pola tidur yang normal dapat makan waktu sampai nimbulkan depresi miokard.2 bulan, Efek anoreksik amfetamin juga merupa- EFEDRIN. Efedrin adalah alkaloid yang terdapatkan elek sentral, yakni pada pusat makan di hipota- dalam tumbuhan jenis Efedra. Efek larmakodinamiklamus lateral, dan bukan pada pusat kenyang di efedrin banyak menyerupai elek Epi. Perbedaan-hipotalamus ventromedial. Berkurangnya nafsu nya ialah bahwa efedrin elektif pada pemberianmakan menyebabkan berkurangnya jumlah kalori oral, rnasa kerjanya jauh lebih panjang, efek sentral-yang masuk; inilah yang merupakan faktor penting nya lebih kuat, tetapi diperlukan ciosis yang jauhpada penggunaan amfetamin untuk mengurangi lebih besar daripada dosis Epi.berat badan. Dalam hal ini peningkatan metabo- Seperti halnya dengan Epi, efedrin bekerjalisme sangat kecil perannya. Toleransi terhadap pada reseptor cr, p1 dan Fz. Efek perifer efedrin me- lalui kerja langsung dan melalui penglepasan NEelek anoreksik ini timbul dengan cepat. Amletamin endogen. Kerja tidak langsungnya mendasari tim-tidak dapat menimbulkan elek anoreksik pada bulnya takililaksis terhadap elek perifernya. Hanyaorang-orang yang kebiasaan makannya yang ber-lebihan disebabkan oleh laktor-laktor psikologik. Mekanisme kerja amletamin di SSP semua-nya atau hampir semuanya melalui penglepasanamin biogenik dari ujung saral yang bersangkutan

68 Farmakologi dan Terapil-efedrin dan efedrin rasemikyang digunakan dalam sung maupun melalui penglepasan NE endogen, dan mempunyai banyak persamaan dengan efe-klinik. drin. Obat ini memperkuat kontraksi jantung dan Efek kardiovaskular eledrin menyerupai elek menimbulkan vasokonstriksi perifer sehingga me- ningkatkan curah jantung, tekanan sistolik danEpi tetapi berlangsung kira-kira 10 kali lebih lama. tekanan diastolik. Pada dosis terapi, elek sentralnyaTekanan sistolik meningkat, dan biasanya juga te- lemah, tetapi menjadi nyata pada dosis yang lebihkanan diastolik, sehingga tekanan nadi membesar, besar.Peningkatan tekanan darah ini sebagian disebab-kan oleh vasokonstriksi, tetapi terutama oleh stimu- METARAMINOL. Metaraminol rnempunyai kerjalasi jantung yang meningkatkan kekuatan kontraksi langsung pada reseptor a, vaskular dan kerja tidakjantung dan curah jantung. Denyut jantung mungkin langsung. Obat ini digunakan untuk pengobatantidak berubah akibat relleks kompensasi vagal ter- hipotensi atau untuk menghentikan serangan taki-hadap kenaikan tekanan darah. Aliran darah ginjal kardi atrial paroksismal, lerutama yang menyertaidan viseral berkurang, sedangkan aliran darah ko- hipotensi.roner, otak dan otot rangka meningkat. Berbedadengan Epi, penurunan tekanan darah pada dosis FENILPROPANOLAMIN. Elek larmakodinamik le-rendah tidak nyata pada efedrin. nilpropanolamin menyerupai efedrin dan potensi- nya hampir sama dengan eledrin kecuali bahwa Bronkorelaksasi oleh efedrin lebih lemah teta- obat ini kurang menimbulkan perangsangan SSP,pi berlangsung lebih lama daripada oleh Epi. Pene- Seperti eledrin, obat ini elektif pada pemberian oral.tesan larutan efedrin pada mata menimbulkan mi- HIDROKSIAMFETAMIN. Efek larmakodinamik hi-driasis. Relleks cahaya, daya akomodasi, dan te- droksiamfetamin mirip efek eledrin, kecuali bahwakanan intraokular iidak berubah. Aktivitas uterusbiasanya dikurangi oleh efedrin: cfek ini daoat di- obat ini hampir tidak mempunyai elek terhadapmanlaatkan pada dismenore. SSP. Penetesan larutan hidroksiamletamin pada Eledrin kurang efektil dalam meningkatkan mata menirnbulkan midriasis melalui aktivasi resep-kadar gula darah dibandingkan dengan Epi. tor al. lni merupakan indikasi penggunaannya. Elek sentral eledrin menyerupai efek amfeta- ETILNOREPINEFRIN. Obat ini terutama berelekmin tetapilebih lemah. p-agonis maka digunakan sebagai bronkodilator,METOKSAMIN. Metoksamin merupakan agonis tetapi juga mempunyai aktivitas a.-agonis sehinggareseptor cr,1 yang hampir murni, dan kerjanya secara menyebabkan vasokonstriksi lokal dan denganlangsung. Obat ini tidak mempengaruhi reseptor demikian mengurangi kongesti bronkus. Etil NE di-pl maupun 02, dan tidak mempunyai elek sentral. gunakan lM atau SK,Eleknya berupa peningkatan tekanan darah diasto-lik dan sistolik yang seluruhnya berdasarkan vaso- AGONIS SELEKTIF RESEPTOR p2 ( p2-agonis).konstriksi, diserlai dengan relleks bradikardi yangdapat diblok dengan atropin. Obat ini digunakan Dalam golongan ini termasuk metaprolerenoluntuk pengobatan hipotensi atau untuk menghenti- (orsiprenalin), salbutamol (albuteroi), terbutalin, fe-kan serangan takikardi atrial paroksismal, terutama noterol, ritodrin, isoetarin, pirbuterol, bitolterol, danyang menyertai hipotensi. lain-lain. Pada dosis kecil, kerja obat-obat ini pada reseptor Fz jauh lebih kuat daripada kerjanya padaFENILEFRIN. Fenilefrin adalah agonis selektif re- reseptor 0r. Tetapibila dosisnya ditinggikan, selek-septor ot dan hanya sedikit mempengaruhi reseptor tivitas ini hilang. Misalnya, pada penderita asma,p. Efeknya mirip metoksamin dan digunakan untuk salbutamol kira-kira sama kuat dengan isoprote-indikasi yang sama. Obat ini juga digunakan seba- renol sebagai bronkodilator (bila diberikan sebagaigai dekongestan nasal dan sebagai midriatik. aerosol), tetapi iauh lebih lemah dari isoproterenol sebagai stimulan jantung. Tetapi bila dosis salbu-MEFENTERMIN. Mefentermin digunakan dalam tamolditinggikan 10 kalilipat, diperoleh elek stimu-klinik sebagai obat suntik untuk mencegah hipotensi lan jantung yang menyamai efek isoproterenol.yang seringkali menyertai anestesia spinal. Setelahpenyuntikan lM, obat inimulai bekerja dalam 5-15 Melalui aktivitas reseptor pz, obat-obat ini me-menit, dengan lama kerja beberapa jam, Pemberian nimbulkan relaksasi otot polos bronkus, uterus danlV atau infus dengan dosis sesuai respons tekanandarahnya lebih disukai. Mefentermin bekerja lang-

Adrenergik 69pembuluh darah otot rangka. Aktivasi reseptor Bt babkan berkurangnya penglepasan NE dari ujungyang menghasilkan stimulasi jantung, oleh dosis saral adrenergik. Klonidin juga bekerja sebagai a2-sama, jauh lebih lemah. Obat-obat ini, yang hanya agonis di perifer. Aktivasi reseptor cr2 di ujung saralmenimbulkan sedikit perubahan tekanan darah, di- adrenergik menyebabkan hambatan penglepasan NE dari ujung saral tersebut. Jadi, efek periler inikembanjkan terutama untuk pengobatan asma akan memperkuat elek sentral, tetapi tampakpya efek sentral klonidin lebih penting daripada elekbronkial. Selektivitas obat-obat ini terhadap resep- perifernya.tor Pz tidak sama untuk setiap obat, misalnya meta-proterenol kurang selektif dibandingkan dengan Klonidin juga merangsang saraf parasimpatis sentral sehingga meningkatkan tonus vagal yangsalbutamol. menambah perlambatan denyut jantung. Ritodrin, terbutalin dan lenoterol telah diguna- GUANFASIN. Obat ini ialah o2-agonis yang lebihkan (sebagai infus) untuk menunda kelahiran pre- selektif dibanding klonidin, Seperti klonidin, guan- lasin menurunkan tekanan darah melalui aktivasimatur. reseptor d,2 sentral sehingga mengurangi aktivitas sistem simpatis.AGoNls SELEKTIF RESEPTOR crz (c2-agonis) GUANABENZ. Obat ini mirip dengan guanfasin, Di batang otak seperti hipotalamus dan nu-kleus traktus solitarius terdapat neuron adrenergik baik struktur kimianya maupun elek larmakologik-yang mengatur aktivitas simpatis periler melalui ak- nya. Kerjanyajuga sebagai a2- agonis sentral yangson eferennya. Sampai saat ini belum diketahui menurunkan tekanan darah dengan mekanismesecara lepat bagaimana pengaturannya. Klonidin, yang sama dengan guanfasin dan klonidin.metildopa, guanfasin, dan guanabenz adalah METILDOPA. Saat ini telah disepakati bahwa elekobat antihipertensi yang bekerja dengan mengham- antihipertensi a-metildopa berdasarkan elek sen-bat perangsangan neuron adronergik di SSP. tral. Obat ini masuk ke SSP dengan mudah dan mengalami ciekarboksilasi menjadi cr,-metildopaminKLONIDIN. Klonidin ialah antihipertensi yang meru- dan kemudian mengalami hidroksilasi menjadi cr-pakan o2agonis. Obat ini merangsang adrenosep- metilnorepinelrin dalam neuron adrenergik sentral.tor az di SSP maupun di perifer, tetapi efek antihi- Alfa-metil NE tersebut yang dilepaskan dari neuronpertensinya terutama akibat perangsangan resep- adrenergik sentral merupakan oe-agonis yang po- ten di SSP dan menghambat aktivitas adrenergik ditor ct,z di SSP. Obat lain yang bekerja serupa SSP dengan cara yang sama seperti klonidin. Se- perti klonidin, o-ffietil NE menstimulasi adrenore-klonidin ialah guanabenz dan guanfasin. septor a2 lebih kuat dari adrenoseptor crl. Klonidin menyebabkan kenaikan tekanan Uraian lebih lanjut mengenai obat-obat azdarah segera setelah pemberian lV, Efek ini tam-paknya akibat perangsangan reseptor a2 pada otot agonis dapat dilihat pada Bab 22.polos pembuluh darah yang menimbulkan vaso-konstriksi. Klonidin mempunyai alinitas yang tinggi VASOKONSTRIKTOR LOKAL PADA HIDUNGuntuk reseptor di sini meskipun dengan efektivitasyang rendah. Elek vasokonstriksi ini hanya seben- ATAU MATA.tar dan tidak terlihat pada pemberian oral. Lalu di-susul dengan elek hipotensil akibat perangsangan Dalam golongan ini termasuk obat-obat adre- nergik yang terutama digunakan sebagai vasokons-adrenoseptor oz di batang otak bagian bawah, triktor untuk pemakaian lokal pada lapisan mukosa hidung atau pada mata, yakni propilheksedrin, nafa- mungkin di nukleus traktus solitarius. Efek antihipertensi klonidin dapat dihambat zolin, tetrahidrozolin, oksimetazolin, dan xilome- dengan yohimbin, suatu o2-bloker yang cukup se- tazolin. lektif. lni menunjukkan bahwa efek hipotensil klo- nidin berdasarkan aktivitas cr2-agonis. Tetapi elek LAIN-LAIN hipotensil klonidin menetap setelah deplesi kate- kolamin di SSP dengan reserpin. Karena itu diduga METILFENIDAT. Obat ini mempunyai struktur kimia bahwa adrenoseptor a2 di batang otak terletak di mirip amletamin, dengan elek larmakologik praktis pascasinaps dan bahwa aktivasinya menyebabkan hambatan aktivitas neuron adrenergik di batang otak tersebut. lni berakibat menurunnya aktivitas saral adrenergik di perifer, yang selanjutnya menye-

70 Farmakologi dan Terapi sama dengan amtetamin. Sebagai perangsang 4.3. INTOKSIKASI, EFEK SAMPING DAN KONTRAINDIKASI SSP yang lemah, efeknya lebih nyata pada aktivitas mental daripada aktivitas motorik. Dosis besar me- Norepinefrin. Elek samping NE serupa dengan nimbulkan stimulasi SSP secara umum dan dapat elek samping Epi tetapi biasanya lebih ringan dan terjadi kejang. Seperti halnya dengan amfetamin, lebih jarang. Elek samping yang paling umum be- penyalahgunaan obat ini dapat terjadi. rupa rasa kuatir, sukar bernapas, d€nyut Jantung yang lambat tetapi kuat, dan nyeri kepala selintas. PEMOLIN. Struktur kimia obat ini tidak sama de- Dosis berlebih atau dosis biasa pada penderita ngan metillenidat tetapi menimbulkan efek sentral yang hiper-reaktif (misalnya penderita hipertiroid) yang sama dengan elek kardiovaskular yang mini- mal. menyebabkan hipertensi berat dengan nyeri kepala yang hebat, totofobia, nyeri dada, pucat, berkeri- 4.2. FARMAKOKINETIK ngat banyak, dan muntah. Obat ini merupakan Norepinelrin, isoproterenol, dopamin, dan kontraindikasi pada anestesia dengan obat-obatdobutamin, sebagai katekolamin, tidak efektil pada yang menyebabkan sensitisasi jantung karenapemberian oral. NE tidak diabsorpsi dengan baik dapat timbul aritmia. Ekstravasasi cbat sewaktupada pemberian SK. lsoproterenol diabsorpsi den-gan baik pada pemberian parenteral atau sebagai penyuntikan lV atau inlus dengan NE dapat menim-aerosol, tetapi tidak dapat diandalkan pada pem- bulkan nekrosis jaringan. Gangguan sirkulasi padaberian oral atau sublingual sehingga tidak dianjur- tempat suntikan dengan maupun tanpa ekstrava-kan. Obat ini merupakan substrat yang baik untuk sasi NE, dapat diobati dengan fentolamin. Berku-COMT tetapi bukan substrat yang baik untuk MAO,sehingga kerjanya sedikit lebih panjang daripada rangnya aliran darah ke organ-organ merupakanEpi. Di samping itu isoproterenol tidak diambil oleh bahaya yang selalu ada pada penggunaan NE.ujung saral adrenergik. Obat ini dikontraindikasikan pada wanita hamil Nonkatekolamin yang digunakan dalam klinikpada umumnya elektil pada pemberian oral dan karena menirnbulkan kontraksi uterus hamil.kerjanya lama, karena obat-obat ini resisten terha-dap COMT dan MAO yang banyak terdapat pada lsoproterenol. Efek samping yang umum berupadinding usus, hati dan ginjal. Misalnya, amletamin, palpitasi, takikardi, nyeri kepala dan kemerahanmetamfetamin dan efedrin adalah obat-obat oral. kulit; kadang-kadang terjadi aritmia, serangan angi-Demikian juga fenilpropranolamin, lenilelrin, dan na, nausea, tremor, rasa pusing, rasa lemah, dan pengeluaran keringat. lnhalasi isoproterenol dosispseudoeledrin merupakan obat simpatomimetik berlebih dapat menimbulkan aritmia ventrikel yangyang paling sering diberikan per oral untuk deko- fatal.ngesti nasal dan sinus. Akan tetapi metoksamin,mefentermin, metaraminol dan lenilefrin yang di- Dopamin. Sebelum dopamin diberikan pada pen-gunakan untuk pengobatan hipotensi, diberikan derita syok, hipovolemia harus dikoreksi tedeUh dulu. Dosis berlebih menimbulkan efek adrenergiksecara lV atau infus, karena pemberian secara lM yang berlebihan. Elek samping termasuk nausea, muntah, takikardi, aritmia, nyeri dada, nyeri kepala,atau SK tidak dapal dipercaya pada keadaan hipertensi dan peningkatan tekanan diastolik.hipotensi, Golongan p2-agonis, selain efektif pada pem- Dopamin harus dihindarkan atau dosisnya sangat dikurangi (menjadi 1/10 atau kurang) pada pen-berian oral, juga diabsorpsi dengan baik dan cepat derita yang sedang diobati dengan penghambatpada pemberian sebagai aerosol. Obat-obat ini MAO. Dosis dopamin juga harus disesuaikan padabukan katekolamin, maka resisten terhadap COMT, penderita yang mendapat antidepresi trisiklik.kecuali isoetarin yang merupakan katekolamin. Ter-butalin merupakan satu-satunya B2-agonis yang Dobutamin. Aritmia yang berat dapat terjadi, tetapimempunyai sediaan parenteral untuk pengobatan lebih jarang dibandingkan pada isoproterenol ataudarurat slatus asmatikus. dopamin. Obat ini mempercepat konduksi AV, maka sebaiknya dihindarkan pada librilasi atrium. Dobu- Semua o2-agonis adalah obat-obat oral, demi- tamin dapat sangat meningkatkan denyut jantungkian juga meliltenidat dan pemolin, yang terakhir ini atau tekanan sistolik. Bila ini terjadi, kurangi kece-dapat diberikan sekali sehari karena waktu paruh- patan inlus obat. Efek samping yang jarang terjadinya yang panjang. adalah nausea, nyeri kepala, palpitasi, dispnea, dan

Adrenergik 71nyeri angina. Seperti obat inotropik lainnya, dobuta- Metoksamin. Dosis terapi menimbulkan perang-min dikontraindikasikan pada stenosis subaorta. sangan pilomolor dan keinginan kencing. Pada pe- nyuntikan lV kadang-kadang timbul rasa sakit padaAmfetamin. lntoksikasi akut disebabkan oleh dosis ekstremitas dan perasaan dingin.berlebih dan merupakan kelanjutan dari elek tera-pinya. Gejala sentral berupa kegelisahan, pusing Mefentermin. Dosis besar dapat menimbulkan efekkepala, tremor, relleks hiperaktif, suka bicara, rasa sentral (misalnya, rasa menganluk, incoherence,tegang, mudah tersinggung, insomnia, dan kadang- dan kejang-kejang), peningkatan tekanan darahkadang euforia. Stimulasi sentral biasanya diikutidengan kelelahan lisik dan depresi mental. Gejala berlebihan, dan aritmia.kardiovaskular berupa nyeri kepala, rasa dingin,palpitasi, aritmia jantung, serangan angina, hiper- Agonis selektif reseptor gz. Elek samping berupatensi atau hipotensi dan kolaps kardiovaskular. Pe- rasa gugup, tremor, takikardi, palpitasi, menganluk, nyeri kepala, nausea, muntah, dan berkeringat, ter-ngeluaran keringat yang berlebihan dan gejala utama pada pemberian oral. Elek samping sistemik ini jarang terjadi pada pemberian secara inhalasi.saluran cerna juga dapat timbul. Keracunan yang lnfus ritodrin, terbutalin, lenoterol, atau p2-agonishebat berakhir dengan konvulsi, koma dan ke- lainnya untuk menunda kelahiran prematur menim-matian karena perdarahan otak. bulkan efek samping berupa takikardi, hiperglike- mia, hipokalemia, edema paru (bila hidrasi ber- Pengobatan keracunan akut termasuk peng- lebihan), dan lain-lain pada sang ibu, sedangkanasaman urin dengan amonium klorida untuk mem-percepat ekskresinya. Gejala-gejala sentralnya bayinya dapat mengalami hipoglikemia.dapat diatasi dengan sedatif, sedangkan hipertensi Penggunaan pe-agonis sebagai bronkodilatoryang berat membutuhkan natrium nitroprusid atau harus hati-hati pada penderita dengan hipertensi,suatu a-bloker. penyakil jantung koroner, gagal iantung kongestif, lntoksikasi kronik menimbulkan gejala yang hipertiroid, atau diabetes. Disamping itu, pengguna' an Fe-agonis untuk menunda kelahiran dikontrain'serupa dengan gejala intoksikasi akut, tetapi geiala dikasikan pada penderita dengan penyakit jantung atau diabetes yang bergantung pada insulin.mental lebih umum terjadi. Geiala yang berat Obat adrenergik lokal sebagai dekongestanumumnya berupa reaksi psikotik dengan halusinasidan delusi paranoid, menyerupai skizolrenia. Berat nasal (lihat penggunaan klinik). Penggunaannyabadan turun dengan nyata. Bila obat dihentikan, dapat diikuti dengan kongesti susulan, dan peng-biasanya penderita sembuh dengan cepat. gunaan lama sering menimbulkan rinitis kronik. Na- Penyalahgunaan obat ini untuk mengatasi lazolin juga merangsang mukosa hidung, sehingga menimbulkan rasa sakit seperti ditusuk pada pe-rasa ngantuk dan untuk menambah tenaga ataukewaspadaan harus dicegah. Amletamin sebaiknya makaian pertama. Derivat imidazolin (nafazolin'tidak diberikan pada penderita dengan anoreksia, tetrahidrozolin, oksimetazolin dan xilometazolin)insomnia, astenia, kepribadian yang psikopat atau bila cukup banyak terabsorpsi dapat menimbulkanyang labil. Kontraindikasi dan perhatian lain pada depresi SSP dengan akibat koma dan penurunan penggunaan obat ini umumnya sama dengan Epi. suhu tubuh yang hebat, terutama pada bayi. Kare- Amletamin sering menimbulkan adiksi, To- nanya, obat-obat ini tidak boleh diberikan pada bayi leransi terhadap efek anoreksigenik hampir selalu dan anak kecil. timbul, Sensitivitas muncul kembali bila obat dihen- tikan. Pada pengobatan narkolepsi, toleransi tidak Dekongestan nasal yang elektil pada pembe' rian oral (misalnya fenilpropanolamin) selain me- timbul meskipun pengobatan telah berlangsung se- nimbulkan konstriksi pembuluh darah rnukosa lama bertahun- lahun. hidung, juga menimbulkan konstriksi pembuluh Efedrin. Elek samping pada penggunaan eledrin darah lain sehingga dapat meningkatkan tekanan serupa dengan elek samping epinefrin, dengan darah, dan mungkin iuga menimbulkan stimulasi jantung.tambahan elek sentral efedrin. lnsomnia, yang sering terjadi pada pengobatan kronik, mudah di- atasi dengan pemberian sedatif. Perhatian pada penggunaan obat ini sama dengan pada epinefrin dan amfetamin.

72 Farmakologi dan Terapi 5. PENGGUNAAN KLINIK yang terjadi akibat perfusi jaringan yang kurang setelah inlark miokard harus diperbaiki, karena 5.1. BERDASARKAN EFEK KARDIO akan menambah depresi jantung dan menghambat VASKULAR efek obat adrenergik, Tetapi hasil pengobatan syok kardiogenik ini sampai sekarang masih sangat ter- SYOK. Ada 3 jenis syok, yakni syok hipovolemik, batas, dan angka kematian masih sangat tinggi. kardiogenik, dan septik. Syok hipovolemik terjadi akibat hilangnya cairan dari kompartemen vaskulal Pada syok dengan hipotensi yang sangatatau ekstravaskular. Pada syok ini kekurangan berat sehingga diperlukan vasokonstriktor perilervolume darah menyebabkan mekanisme kompen- untuk mempertahankan tekanan darah yang cukup untuk perlusi otak, digunakan ar-agonis yakni NE,sasi menimbulkan vasokonstriksi perifer yang metoksamin, lenilefrin, metaraminol atau metenter- min. Vasokonstrikt6r ini hanya boleh diberikan pada hebat, Pemberian obat adrenergik yang bekerjapada reseptor akan meningkatkan tekanan darah, syok neurogenik (akibat kegagalan sistem simpatis,tetapi memperhebat vasokonstriksi dan sangal me- misalnya setelah anestesia atau kerusakan spinal), ngurangi aliran darah ke ginjal, hati, dan organ vital di mana relleks vasokonstriksi masih belum begitulainnya. Tindakan pertama pada pengobatan jenis hebat. Pada jenis-jenis syok yang lain, vasokons- triktor tidak boleh diberikan karena refleks vaso-syok ini ialah perbaikan volume darah (dengan konstriksi sudah hebat sehingga pemberian vaso-darah, plasma, atau air dengan elektrolit); hal ini konstriktor hanya akan memperburuk aliran darah dan meningkatkan beban jantung. Pada jenis-jenisakan mengurangi tonus simpatis dan memperbaiki syok ini, justru dianjurkan penggunaan vasodilatoraliran darah ke organ- organ vital. Di samping itu untuk memperbaiki aliran darah ke jaringan-jaring-dilakukan koreksi faktor-faktor penyebabnya\" an dan mengurangi beban jantung asalkan tekanan darah minimal dapat dipertahankan. Untuk maksud Syok kardiogenik adalah syok akibat infarkmiokard. Pada syok ini, curah jantung berkurang ini, natrium nitroprusid lebih baik daripada ar-blokerakibat berkurangnya kerja jantung dalam memom-pa darah, Penurunan tekanan darah yang terjadi karena eleknya dapat dititrasi langsung darimenyebabkan aktivasi simpatis yang hebat; vaso-konstriksi yang ditimbulkan makin mengurangi kecepatan infusnya.curah jantung karena jantung yang rusak harusmemompa darah melawan resistensi perifer yang Syok septik terjadi akibat septikemia. Peng-lebih tinggi. Pengobatan ditujukan untuk mengop- obatan utama pada syok ini adalah antibiotik yangtimalkan tekanan pen g isian jantun g (preload), kon-traktilitas miokard, dan resistensi periler (afterload). sesuai. Penggunaan kortikosteroid untuk mengu-Preload mungkin perlu ditingkatkan dengan cairan rangi efek dari zat-zat vasoaktif yang menyebabkanlV atau diturunkan dengan diuretik dan nitrat. Untukmeningkatkan kontraktilitas miokard, digunakan do- terjadinya syok ini masih belum terbukti khasiatnya.pamin atau dobutamin. Kedua obat ini meningkat-kan kontraktilitas miokard, tidak banyak meningkat- Pada syok septik yang sudah lanjut terdapat depresi miokard dan peningkatan resistensi perifer. Terapikan denyut jantung (sehingga tidak banyak me-ningkatkan kebutuhan oksigen bagi jantung yang dengan dopamin atau dobuiamin harus disesuaikansakit), dan hampir tidak mempengaruhi resistensiperifer. Dopamin lebih menguntungkan karena dengan kondisi klinis masing-masing penderita.menyebabkan dilatasi arteriol ginjal sehingga mem- HIPOTENSI. Hipotensi yang menyebabkan perfusipertahankan lungsi ginjal. Tetapi dopamin dosis organ-organ vital tidak mencukupi dan bukanlebih tinggi (lebih dari 10-20 ug/kg per menit) jugamengaktilkan reseptor cr, adrenergik sehingga me- karena perdarahan, merupakan indikasi pengguna-nyebabkan vasokonstriksi periler dan renal. Karena an obat adrenergik yang kerjanya terutama padaitu dosis dopamin harus diperhatikan, dan padasyok yang mengancam jiwa, tekanan darah dan reseptor o. Misalnya, unluk hipotensi akibat dosislungsi ginjal harus dimonitor. Asidosis metabolik berlebih obat antihipertensi, atau untuk hipotensi selama anestesia spinal yang mengganggu aktivasi simpatis. Untuk tujuan ini digunakan metoksamin, fenilefrin, melentermin alau metaraminol lV atau inlus yang dititrasi sesuai dengan tekanan darah penderita. Untuk hipotensi karena anestesia umum den- gan siklopropan, halotan, atau anestetik lain yang menimbulkan sensitisasi jantung terhadap aritmia oleh amin simpatomimetik, harus dipilih obat

73Adrenergikadrenergik yang hampir tidak mempunyai khasiat cAGAL JANTUNG KONGESTIF. Pada penderitastimulasi iantung seperti metoksamin' Feniletrin' ini, terapi jangka pan.iang dengan B-agonis untukyang mempunyai khasiat stimulasi iantung yang meningkatkan kontraksi jantung tidak memberikaniemin, iuga dapat menimbulkan aritmia ventrikuler' hasil yang memuaskan' Hal ini mungkin karena l-iipotensi akibat perdarahan akut dapat di- respons terhadap obat-obat ini terganggu oleh kon-obati secara darurat dengan obat adrenerglk' Ke-naikan tekanan darah diperlukan untuk memper- disi penyakit dan oleh teriadinya desensitisasitahankan aliran darah ke otak dan lantung semen-tara menunggu tindakan untuk menambah volume aklbat terapi Yang terus menerus.darah. EFEK VASOKONSTBIKSI LOKAL. Epi digunakan Pada hipotensi postural kronik akibat gang- pada prosedur-prosedur operasi di hidung' teng- gorok, dan larings untuk mengurangi perdarahanguan fungsi sistem saral otonom, dapat diberikan iehingga memperbaiki visualisasi' lnjeksi Epi ber-pengobatan oral dengan efedrin atau vasopresor sama anestetik lokal memperlambat absorpsi anes-adrenergik lain yang kerjanya panjang' tetik dan memperpaniang kerjanya' ln.ieksi at-HIPERTENSI. a2-agonis yang bekerja sentral, agonis ke dalam penis digunakan untuk mengobatiyakni klonidin, guanfasin, guanabenz dan metildopa priapismus yang mungkin terjadi pada penggunaanbigunakan untuk terapi hipertensi' Obat antihiper- ar- bloker untuk imPotensi.tensi dibahas dalam Bab 22' DEKONGESTAN NASAL. a-agonis banyak digu- nakan sebagai dekongestan nasal pada penderitaARITMIA JANTUNG. Pada penderita dengan henti rinitis alergika atau rinitis vasomotor dan pada pen-iantung akibat librilasi ventrikel, disosiasi elektro- derita infeksi saluran napas atas dengan rinitis akut'mekanis, atau asistole, resusitasi kardiopulmoner Obat-obat ini menyebabkan venokonstriksi dalamdapat dibantu dengan obat. Epinefrin merupakanobat yang penting; efektivitasnya tampaknya akibat mukosa hidung melalui reseptor at sehingga me- ngurangi volume mukosa dan dengan demikianefek vasokonstriksinya melalui reseptor a' Epi dana1-agonis lainnya meningkatkan tekanan diastolik, mengurangi Penyumbatan hidung. Reseptor a2 terdapat pada arteriol yang mem-memperbaiki aliran darah koroner, dan membantu selama resu- bawa suplai makanan bagi mukosa hidung' Vaso-mempertahankan aliran darah otak konstriksi arteriol ini oleh o.2-agonis dapat menye-sitasi. Diperkirakan elek Epi pada reseptor p di babkan kerusakan struktural pada mukosa terse- but. Pengobatan dengan dekongestan nasal sering-jantung menyebabkan librilasi ventrikel menjadi kali menimbulkan hilangnya efektivitas pada pem-iebih sensitif untuk konversi ke ritme normal pada berian kronik, serta rebound hiperemia dan mem-kardioversi elektrik, tetapi ternyata tidak terbukti buruknya gejala bila obat dihentikan' Mekanisme-pada uli dengan hewan coba' Dosis optimal Epi nya beium jelas, tetapi mungkin melibatkah desen-pada penderita dengan henti jantung tidak diketa- sitisasi reseptor dan kerusakan mukosa' o1-agonishui; tetapi American Hearf Association mengan- yang selektif lebih kecil kemungkinannya untukjurkan 0,5-1 ,0 mg Epi HCI (untuk berat badan 70 kg) menimbulkan kerusakan mukosa'lV setiap 5 menit. Setelah diperoleh ritme jantung'perlu diobati aritmia, hipotensi atau syok yang ada' Untuk indikasi ini, a-agonis dapat diberikanPenderita dengan takikardi supraventrikuler per oral atau secara topikal' Eledrin oral sering menimbulkan elek samping sentral' Pseudoefe-paroksismal, terutama yang disertai dengan hipo- drin adalah stereoisomer dari efedrin yang kurang kuat dibanding efedrin dalam menimbulkan takikar-iensi ringan, diberikan infus ctt- agonis (metoksa-min, lenilelrin, metaraminol) untuk menaikkan di, peningkatan tekanan darah, atau stimulasi SSP'tekanan darah sampai sekitar 160 mm Hg; re{leksvagal akan mengakhiri aritmia ini' Cara pengobatan Fenilpropanolamin mirip dengan pseudoetedrin'ini telah digantikan oleh verapamil (suatu kalsium Obat-obat ini harus digunakan dengan sangat hati-antagonis yang pada saat ini merupakan obat pilih-an utama untuk indikasi ini) dan p-bloker' hati pada penderita hipertensi dan pada pria denganPenderita dengan bradikardi yang menye- hipertroli prostat. Kombinasi obat-obat ini dengan penghambat MAO merupakan kontraindikasi'babkan gangguan hemodinamik dapat diberikanisoproterenol dan atropin; bila diperlukan terapi Dekongestan topikal (lihat di atas) terutama berguna untuk rinitis akut karena tempat kerjanyajangka paniang digunakan alat pacu iantung' y\"ng t\"Oin selektif, tetapi obat-obat ini cenderung