51. Senyawa Antineoplastik

SENYA\TA ANTINE O P LASTI KBeberapa golongan obat yang memiliki indeks terapi onal pada fase M. Neoplasma manusia yang palinglebih sempit dan potensi yang lebih besar dalam menye- rentan terhadap kemoterapi adalah yang memiliki sel yang sedang membelah dengan persentase tinggi. Demi-babkan efek samping yang berbahaya dibandingkan kian pula, jaringan normal yang berproliferasi denganobat-obat antineoplastik. Pemahaman yang menye- cepat (contohnya, sumsum tulang, folikel rambut, danluruh mengenai farmakologi, interaksi obat, dan farma- epitel usus) juga dirusak oleh obat-obat sitotoksik, yang sering membatasi manfaat dari obat-obat ini. Sebaliknya,kokinetik klinis obat antineoplastik penting untuk tumor yang lambat tumbuhnya dengan fraksi per-penggunaan yang aman dan efektif. Keberagaman tumbuhan yang kecil (contohnya, karsinoma padasenyawa yang digunakan untuk mengobati penyakit kolon atau kanker paru-paru bukan sel kecil) sering kurang responsif terhadap obat-obat spesifik-siklus. Pr-neoplastik dirangkum dalam Thbel 5 1- 1 . Gambar 5 1- I mahaman mengenai kinetiha sihlus sel dan hontrol per-menunjukkan beberapa target umum untuk senyawa tumbuhan sel normal dan ganas pentinguntuk mendesainkemoterapeutik yang saat ini digunakan untuk meng- regimen terapeutih saat ini dan untuh pencarian obatobati penyakit neoplastik. baru. Dalam mendesain regimen spesifik untuk peng- MENCAPAI EFIKASI DAN KESEIMBANGAN TERA. PEUTIK Pengobatan sebagian besar pasien kankergunaan klinis, banyakfaktoryangharus dipertimbangkan. memerlukan interdigitasi yang terampil pada berbagaiObat-obat paling efektif dalam kombinasi, dan dapat cara pengobatan, termasuk operasi dan iradiasi, denganbersifat sinergis karena interaksi biokimianya. Kombinasi obat. Tiap bentuk pengobatan memiliki risiko dan man-obat yang tidak memiliki mekanisme resistensi umum faat masing-masing. Tidak semua regimen obat sesuaiyang sama dan tidak memiliki toksisitas utama yang untuk semua pasien, dan faktor-faktor seperti fungsiserupa akan lebih efektif. Obat-obat sitotoksik sebaiknyadigunakan pada dosis yang mendekati dosis individu ginjal dan hati, cadangan sumsum tulang, status performamaksimum dan harus diberikan sesering mungkin untuk menyelur:uh, dan masalah medis yang menyertai harus dipertimbangkan. Selain pertimbangan tersebut, jugamencegah pertumbuhan kembali tumor dan untuk terdapat faktor-faktor lain yang kurang dapat terukurmemaksimalkan intensitas dosis-dosis yang diberikan seperti kemungkinan riwayat asal usul tumor yangper unitwaktu-suatu parameter kunci dalam keberhasilan diobati, kesediaan pasien untuk menjalani pengobatankemoterapi. Karena populasi sel tumor pada pasien yang sulit dan berpotensi membahayakan, toleransi fisikdengan penyakit yang dapat dideteksi secara klinis dan emosi pasien terhadap efek samping, dan kemung-melebihi 10e sel, dan karena tiap siklus terapi membunuh kinan keterlibatan manfaat dan risiko jangka panjang.<99o/o sel, pengulangan pengobatan dalam siklus Salah satu tantangan terapeutik terbesar adalah penyesuaian dosis untuk mencapai hasil terapeutik,multipel dipedukan untuk mengeradikasi sel tumor. tetapi tidak toksik. Meskipun penentuan dosis umum- nya didasarkan pada luas permukaan tubuh untuk tiap SIKLUS SEL Pemahaman mengenai kinetika siklus pasien, penyesuaian dosis yang didasarkan pada fungsisel penting untuk penggunaan senyawa antineoplastikyang benar (Gambar 51-2). Banyak senyawa sitotoksikyang paling efektif merusak DNA, dan toksisitasnyalebih besar pada saat fase S, atau DNA sintetik, fasesiklus sel. Senyawa lain, seperti alkaloid vinka dantaksan, memblok pembentukan poros mitotik fungsi- 809

810 secIAN D( Kemoterapi nenyakit NeoplastikTabel 51-10batyang Bermanfaat pada Penyakit NeoplastikGolongan/Tipe senyawa lain)Nama generik (nama Penyakit*Senyawa Pengalkilasi Mekloretamin Penyakit Hodgkin; limfoma non-Hodgkin aSiklofosfamid Leukemia limfositik akut dan kronis; penyakit Hodgkin; limfoma non- Mustard nitrogen lfosfamida Melfalan (L-sarkolisin) Hodgkin; mieloma multipel; neuroblastoma; kanker payudara, ovarium, Klorambusil paru; tumor Wilm; kanker serviks, testis; sarkoma jaringan-lunak Mieloma multipel; kanker payudara, ovarium Leukemia limfositik kronis; makroglobulinemia primer; penyakit Hodgkin;Etileneimin dan metilmelamin Altretamin limfoma non-Hodgkin Tiotepa Kanker ovarium Kanker kandung kemih, payudara, ovariumDerivatmetilhidrazin Prokarbazin(N-metilhidrazin,MlH) PenyakitHodgkinAlkil sulfonat Busulfan Leukemia mielogen kronisNitrosourea Karmustin (BCNU) Penyakit Hodgkin; limfoma non-Hodgkin; tumor otak primer; melanomaTriazen Sheptozosin(streptozotosin) lnsulinomapankreasganas;karsinoidganas Dakarbazin (DTIC; dimetiltriazenoi- Melanoma ganas; penyakit Hodgkin; sarkoma jaringan lunak; glioma; midazolkarboksamida),temo- melanoma zolomidaKompleks koordinasi platinum Sisplatin, karboplatin, oksaliplatin Kankertestikel, ovarium, kandung kemih, esofagus, paru, kolonAntimetabolit (ametopterin)Metotreksat Leukemia limfositik akut; koriokarsinoma; kanker payudara, kepala, leher, Analog asam folat Pemetreksed dan paru; sarkoma osteogenik; kanker kandung kemih Mesotelioma, kanker paru . Analog pi1midin Fluorourasll (5-fluorourasil, 5-FU), Kanker payudara, kolon, esofagus, lambung, pankreas, kepala dan leher; kapesitabin lesi kulit praganas (topikal) Sitarabin (sitosin arabinosida) Leukemia mielogen akut dan leukemia limfositik akut; limfoma non- Gemsitabin Hodgkin Kanker pankreas, ovarium, paruinhibitorAnalog purin dan Merkaptopurin (6-merkaptopurin, Leukemia limfositik dan mielogen akutsejenis 6-MP) Pentostatin (2'-deoksikoformisin), Leukemia sel berbulu; leukemia limfositik kronis; limfoma non-Hodgkin sel kladribin, fludarabin kecilBahan alam dan produksernalntetlk Vinblastin, vinorelbin Penyakit Hodgkin; limfoma non-Hodgkin; kanker payudara, paru, dan testis Vinkristin Leukemia limfositik akut; neuroblastoma; tumor Wilms; rabdomiosarkoma;Alkaloid vinka'Taksan Paklitaksel, dosetaksel penyakit Hodgkin; limfoma non-Hodgkin Kanker ovarium, payudara, paru, kandung kemih, kepala dan leherEpipodofilotoksin Etoposida Kankertestis, paru sel kecil, dan paru lain; kanker payudara; penyakit Hodgkin; limfoma non-Hodgkin; leukemia mielogen akut; sarkoma Kaposi Teniposida Sama seperti etoposida; leukemia limfoblastik akut pada anak-anakKamptotesin Topotekan, irinotekan Kanker ovarium, kanker paru sel kecil; kanker kolon dan paruAntibiotik D)Daktinomisin (aktinomisin Koriokarsinoma; tumor Wilm; rabdomiosarkoma; testis; sarkoma Kaposi (daunomisin,Daunorubisin Leukemia mielogen akut dan leukemia limfositik akut rubidomisin) Sarkoma jaringan lunak, osteogenik, dll,; penyakit Hodgkin; limfoma non- Hodgkin; leukemia akut; kanker payudara, urinogenital, tiroid, paru, Doksorubisin lambung; neuroblastoma dan sarkoma pada masa kanak-kanak lain (Berlanjut)

BAB 5l SenyawaAntineoplastik 8llTabel 51-1Obat yang Bermanfaat dalam Penyakit Neoplastik (LaniutanlGolongan/Tipe senyawa Nama generik (nama lain) Penyakitx Leukemia mielogen akut; kanker payudara dan prostat Antrasenedion Mitoksantron Kanker testis dan serviks; penyakit Hodgkin; limfoma non-Hodgkin Bleomisin Kanker lambung, anal, dan paru Enzim Mitomisin (mitomisin C) Leukemia limfositik akutSenyawa Lain-lain L-Asparaginase Leukemia mielogen kronis; polisitemia vera; trombositosis esensial Urea tersubstitusi Hidroksiurea Leukemia promielositik akut Senyawa pendiferensiasi Tretionin, arsen triokslda Leukemia mielositik kronis; tumor stromal Gl; sindrom hipereosinofilia lnhibitor protein tirosin kinase lmatinib Kanker paru bukan sel kecil Gefitinib, erlotinib Tumor stromal Gl, karsinoma sel ginjal stadium lanjut lnhibitor proteasome Sunitinib Mieloma multipel Pengubah respons biologis Bortezomib Leukemia sel berbulu; sarkoma Kaposi; melanoma; karsinoid; sel ginjal; lnterferon-alfa, interleukin 2 ovarium; kandung kemih; limfoma non-Hodgkin; mikosis fungoides; Antibodi* * Mitotan (o,p'-!!9; mieloma multipel; leukemia mielogen kronis; melanoma ganasHormon dan antagonis Aminoglutetimlda Kanker korteks adrenal Supresan adrenokortikal Prednison, dllr* Kanker payudara Leukemia Iimfositik akut dan kronis; limfoma non-Hodgkin; penyakit Adrenokortikosteroid Hidroksiprogesteron kaproat, medroksiprogesteron asetat, Hodgkin; kanker payudara Progestin megestrol asetat Kanker endometrium, payudara Estrogen Dietilstilbestrol, etinil estradiolt Kanker payudara, prostat Anti-estrogen Tamoksifen, toremifen Kanker payudara lnhibitor aromatase Anastrozol, letrozol, eksemestan Kanker payudara Androgen Testosteron propionate, Kanker payudara Anti-androgen fluoksimesteron, dlltt Kanker prostat Analog GnRH Flutamida, bikalutamida Kanker prostat Leuprolida*Neoplasma merupakan karsinoma kecuali terindikasi yang lain. **Lihaf Tabel 51-3 dan 51-4, tLihatBab 57 . tlllhaf Bab 58. t*Llhaf Bab 59.g-ainpjaal iattaarugpeatdsappeesmi6akntsaeupaenrtfiarkmonaskeonkitnraestiik dapat men- kan dalam plasma. Pemantauan kadar tunak metotreksat memungkinkan penyesuaian dosis dan perbaikan hasil. obat dalam lJji molekuler semakin dipakai untuk mengidentifikasiplasma yang diinginkan atau area di bawah kurva pasien yang cenderung mendapatkan manfaat dari peng-konsentrasi-waktu (AUC), suatu pengukuran Paparan obatan dan pasien dengan risiko toksisrtas tinggi. Uiijaringan. Sebagai contoh, trombositopenia yang disebab- prapengobatan untuk memitih pasien yang membeikankan oleh harboplatin merupakan fungsi langsung AUC, respons terhadap pengobatan merupakan praktik standar untuk terapi hormon pada kanker payudara dan untukyang selanjutnya ditentukan oleh bersihan ginjal obat pengobatan dengan antibodi sepefti trastuzumab (resep- tor her-Aneu) dan rituksimab (CD20). Walaupun demi-induk. Oleh sebab itu, prinsip farmakokinetik dasar kian, dalam pemakaian terapi sitotoksik tradisional, uii molekuler tidak selalu dilakukan. Perbedaan yang adadapat dipakai untuk mencapai AUC karboplatin yang dalam urutan protein atau kadar ekspresi (polimortisme)diinginkan didasarkan pada bersihan kreatinin. Demi-kian pula, keberhasilan terapeutik selama terapi dosistinggi untuk leukemia limfoblastik akut (acute lymplo-blaitic leukemia, tAfL]) pada anak-anak berkaitan de-ngan pencapaian konsentrasi metotreksat yang ditarget-

812 eecIAN D( Kemoterapi renyakit Neoplastik GAMBAR 51-1 Rangkuman mekanisme dan tenpat kerja beberapa senyawa kemoterapeutik yang bermanfaat dalam penyakit neoplastik. PALA = N{osfono- asetil+-aspartat; TMP = timidin monofosfat.umum terj adi d al am popu I a si, d an me m e n g a ru h i toksi sit as Meski terdapat upaya untuk mengantisipasi ber-ataupun respons. P ad a lerapi 5-fluorou r asil, polimofisme kembangnya komplikasi, senyawa-senyawa antikanker memiliki farmakokinetik dan toksisitas yang bervariasigen target obat mempengaruhi tingkat respons dan pada tiap pasien. Penyebab variabilitas ini tidak selalufokslslfas. Pengulangan dua kali pada daerah promoter jelas dan sering berkaitan dengan perbedaan metabolis-gen pengode timidilat srnfase (TS), target S-fluorourasil, me obat, interaksi obat, atau cadangan sumsum tulangmenentukan tingkat ekspresi enzim tersebut. Kenaikan antar-individu. Dalam mengatasi toksisitas,'dokterjumlah pengulangan disertai dengan kenaikan ekspreslgen, insiden toksisitas yang lebih rendah, dan penurunan harus memberikan asuhnan pendukung yang kuat, ter-tingkat respons pada pasien penderita kanker kolorektalPolimortisme pada gen dihidropirimidin dehidrogenase masuk, jika terindikasi, transfusi platelet, antibiotik,(DPD), yang mendegradasi S-fluorourasil, disertai de' faktor pertumbuhan hematopoietik (lihat Bab 53).ngan penurunan aktivitas enzim dan rlsrko tokslslfas obaf Toksisitas tertunda lain yang memengaruhi jantung,yang sangat signifikan, terutama pada individuhomozigot paru, atau ginjal dapat menyebabkan kerusakan organyang langka. Polimortisme lain tampaknya memengaruhi permanen atau kematian. Untungnya, toksisitas inibersihan dan aktivitas terapeutik obat-obat kanker, ten dapat diminimalkan oleh kepatuhan terhadap protokol dan pedoman pemakaian obat yang terstandardisasi.masuk metotreksaf, irinotekan, dan 6-merkaptopurin Pedoman praktik klinis untuk berbagai obat antineo- plastik dapat diperoleh di web site National Compre-(lihat di bawah). hensive Cancer Network (wwwnccn.org/professionals/ phys ician-gls/ default. as p ) . Mutasi pengaktivasi spesifik pada gen reseptor I. SEI{YA\UTA PENGALKII-A.SIfaktor peftumbuhan epidermis (epidermal grovvth factorreceptor [EGFR]) pada pasien penderita kanker paru ber' Thhun 1942, Goodman, Gilman, dan koleganya me-hubungan dengan tingkat respons yang tinggi terhadap luncurkan era modern kemoterapi kanker dengan studi klinis beberapa mustard nitrogen pada pasien denganinhibitor EGFR gefitinib. Uii molekuler untuk memilih limfoma. Saat ini 5 tipe utama senyawa pengalkilasipasien yang menerima pengobatan speslflk tidak diragu'kan lagi akan memperpendek waldu yang diperlukan digunakan pada kemoterapi penyakit neoplastik: (1)untuk pengujian dan persetujuan obat, meningkatkanhasil terapi kanker, dan realisasi penghematan biaya danfoksrslfas obat yang tidak efektif.

BAB 51 SenyawaAntineoplastik 813 Spesifik-fase SCJltil1jil^i-i^ I -g.l,-rdLu:^rt.,. tu)rt ;. ;^c Hir::lrak*ir.s*irPembatas-diri, Spesifik-fase M vinkri*tinspesifik-fase S vi*i;J*stir:$*rn*rke pt*p*rin n ':krilarsel rrolnt rclr q:! Nonspesifik-fase GAMBAR 51-2 Srk/us sel dan hubung- *b*t p*ng*lkil**i, *itrcs*llr*;i, s$tii)**! **iitur**r. an kerja obat antitumor terhadap siklus. G, merupakan periode jarak antara mitosis pr*k*ri:uain, sispl*tin, rink*tbitxin dan sintesis DNA dimulai, Sel-sel istirahat (sel-sel yang belum siap untuk pembelahan sel) dikatakan berada pada subfase G,, Go. S merupakan periode sintesis DNA, G, me- rupakan interval pramitotik, dan M me- rupakan periode mitosis. Contoh obat anti- kanker bergantung-siklus sel berada di bawah fase ketika obalobat ini bekerja. Obalobat yang sitotoksik terhadap sel pada semua titik dalam siklus disebut obat- obat nonspesifik-fase,mustard nitrogen, (2) etilenimin, (3) alkil sulfonat, (4) ada p53 tidak berhasil menunda perkembangan siklusnitrosourea, dan (5) triazen. Metilhidrazin dan kompleks sel, tidak mengalami apoptosis, dan resisten terhadapplatina juga termasuk dalam golongan ini, meskipun obat-obat ini.kedua senyawa ini tidak secara resmi mengalkilasi DNAdan menggunakan cara lain untuk membentuk aduksi Meskipun DNA merupakan target utama senyawakovalen dengan DNA. pengalkilasi, ada perbedaan penting antara senyawa dwi-Kerja Farmakologis fungsional, terutama efek sitotoksiknya, dan senyawa pemetilasi monofungsional (prokarbazin, temozolo-Kerja farmakologis yang paling penting pada senyawa mida), yang mempunyai kapasitas untuk mutagenesispengalkilasi adalah kerja yang mengganggu sintesis DNA dan karsinogenesis lebih besar. Ini menunjukkan bahwadan pembelahan sel (Gambar 51-3). Kapasitas obat-obatini dalam mengganggu keutuhan dan fungsi DNA serta taut-silang untai-untai DNA merupakan ancaman yanguntuk menginduksi kematian sel pada jaringan yang jauh lebih besar terhadap kelangsungan hidup selulermembelah secara cepat yang menjadi dasar untuk sifatterapeutik dan toksiknya. Akan tetapi, senyawa peng- daripada efek seperti alkilasi basa tunggal dan depurinasialkilasi tertentu dapat memiliki efek merusak pada serta pemutusan rantai yang dihasilkan. Di pihak lain,jaringan dengan indeks mitodk yang biasanya rendah-sebagai contoh, hati, ginjal, dan limfosit matang-efek semakin sering metilasi dikelilingi oleh DNApolimerase,pada jaringan-jaringan ini biasanya tertunda. Efek akut menyebabkan reaksi salah pasang yang secara permanenbermanifestasi terutama terhadap jaringan yang mem- mengubah urutan DNA. Urutan baru ini diwariskanbelah secara cepat. Letalitas alkilasi DNA tergantung pada generasi berikutnya, dan dapat menyebabkan muta- genesis atau karsinogenesis. Beberapa senyawa peng-pada pengenalan aduksi, pembentukan untai DNAyang alkilasi, seperti prokarbazin, bersifat sangat karsinogenik.dipecah oleh enzim perbaikan, dan respons apoptotikyang utuh. Mekanisme Resistensi Terhadap Senyawa Pengalkilasi Pada sel normal yang tidak membelah, kerusakan Reslsfensl terhadap senyawa pengalkilasi berkembang cepat jika digunakan sebagai senyawa tunggal. Perubah-DNA mengaktivasi suatu titik yang memblok per- an biokimia spesifik yang teimplikasi pada perkembang-kembangan siklus sel pada antarmuka G,/S yang mem- an resrsfensi rnencakup :buat sel dapat memperbaiki alkilasi DNA atau menB- 1. Penurunan permeasi obat yang ditranspor secaraalami apoptosis. Sel ganas dengan p53 mutan atau tidak aktif (mekloretamin dan inelfalan) ; 2. Peningkatan konsentrasi inttaseluler zat-zat nuldeo- filik, terutama tiol seperti glutation yang dapat

814 secIAN D( Kemoterapi ttenyakit Neoplastik &ktivesi AH3c-/CNH::2{-/CH2-CI H3c. -N-CHa-l' + ct- 'cHr-cHr--+cr I -cH, I cH2-cH2-clB $.*r\"*xmxkgs*tnnh*nl **:kl*l*[:*fSii!*knocirncs**r*'*kntrxsiy*ls$i*r (-SH protein, -ii- protein atau basa DNA, =O basa DNA atau fosfat)t'. cH.-cH.-ct \".\"-{. ,a-CfHt,' + 3.------* ,t\t_r r.rD\rA-o-cH2 \-l|^-,N-'l.NH2 ho-.ri |]f,iAGAMBAR 51.3 Mekanisme kerja senyawa pengalkilasi. berkonjugasi dengan dan mendetoksifikasi senyawa termasuk mustard nitrogen, melfalan, klorambusil, antara yang bersifat elektrofi lik; siklofosfamida, dan ifosdmida, menyebabkan mielo- supresi akut, dengan titik terendah jumlah granulosit3. Peningkatan aktivitas jalur perbaikan DNA, yang darah perifer selama 6-10 hari dan pulih kembali dalam l4-21 hari. Siklofosfarnida memiliki efek lebih sedikit dapat berbeda untuk berbagai senyawa pengalkilasi. pada jumlah platelet darah perifer daripada senyawa Jadi, peningkatan aktivitas jalur perbaikan pemutus- an nukleotida (nucleotide excision repair [NER]) lain. Busulfan mensupresi semua unsur darah, rerurama kompleks tampaknya berkaitan dengan resistensi sel induk, dan dapat menyebabkan mielosupresi yang terhadap sebagian besar kloroetil dan aduksi plati- panjang dan kumulatif yang berlangsung berbulan- num. Aktivitas alkil guanin transferase (AGT) bulan atau bahkan bertahun-tahun. Karena alasan ini, menentukan respons terhadap BCNU dan untuk busulfan digunakan dalam sediaan untuk transplantasi sumsum tulang cangkokan. Karmustin dan kloroetil- obat-obat pemetilasi seperti triazen, prokarbazin, nitrosourea lain menyebabkan supresi platelet dan dan busulfan; granulosit yang rerrunda dan lama, mencapai titik4. Peningkatan laju metabolisme bentuk teraktivasi terendah 4-6 minggu setelah pemberian obat dan siklofoifamida dan ifosfamida menjadi metabolit kemudian pulih secara perlahan. Baik imunitas seluler keto dan karboksi inaktifnya oleh aldehida dehidro- maupun humoral tersupresi oleh senyawa pengalkilasi, yang telah digunakan untuk mengobati berbagai penya- . genase. kit otoimun. Imunosupresi bersifat reversibel padaTO KSISITAS SENIYA\TA PENGALKII,A.SI dosis yang dipakai pada kebanyakan protokol anti-Tolaisitas Sumsum Tirlang kanker.Senyawa pengalkilasi berbeda dalam pola aktivitas anti-tumor dan pada tempat dan keparahan efek samping- Tolsisitas Mukosanya. Sebagian besar menyebabkan toksisitas yangdapatmembatasi pemberian dosis terhadap sumsum tulang Senyawa pengalkilasi sangar roksik pada sel-sel mukosadan mukosa usus. Sebagian besar senyawa pengalkilasi, yang sedang membelah, menyebabkan ulserasi mukosa

oral dan denudasi intestinal. Efek mukosa terutama BAB 51 Senyai'aAntineoplastik 815penting pada protokol kemoterapi dosis-tinggi yangberkaitan dengan rekonstitusi sumsum tulang, karena vaskular dapat memicu penyakit veno-oklusif (VOD) hati,kemoterapi memengaruhi sepsis bakteri yang berasal suatu efek samping yang sering bersifat fatal yang dapatdari saluran gastrointestinal (GI). Pada protokol-pro-tokol ini, siklofosfamid, melfalan, dan tiotepa memiliki dipulihkan oleh obat percobaan defibrotida. Sete/ahkeuntungan karena lebih sedikit menyebabkan kerusak- beberapa siklus terapi, nitrosourea dan ifosfamida dapatan mukosa daripada senyawa lain. Pada protokol dosis-tinggi, sejumlah toksisitas tambahan membatasi peng- menyebabkan gagal ginjal. Siklofosfamida dan ifosfamidagunaan obat (Thbel 5 l-2). melepaskan suatu metabolit yang bersifat nefrotoksikNeurotoksisitas dan urotoksik, akrolein, yang menyebabkan sisfttrs hemo-Toksisitas sistem saraf pusat (SSP) dimanifestasi oleh ragi parah; pada regimen dosts-ftnggi efek samping inimual dan muntah, terutama setelah pemberian intravena dapat dicegah dengan pemberian bersama 2-merkap-mustard nitrogen atau BCNU. Ifosfamida adalah senya- toetansulfonat (mesna atau ursu:.;i.), yang mengoniugasiwa yang paling neurotoksik, menyebabkan perubahan akrolein. lfosfamida pada dosls tinggi untuk transplantasistatus mental, koma, seizure menyeluruh, dan ataksia menyebabkan fokslsftas ginjal yang kronis dan seringserebral. Efek samping-efek samping ini berkaitan de- bersifat ireversibel. Tubulus proksimal, dan lebih iarangngan pelepasan kloroasetaldehida dari rantai samping tubulus distal, dapat terpengaruh, dengan gangguankloroetil terhubung-fosfat pada ifosfamida. Busulfandosis tinggi dapat menyebabkan seizure; selain itu, reabsorpsi Ca2* dan Mg2r, glikosuria, dan asidosr,s fubulusbusulfan juga mempercepat bersihan fenitoin, suatu renal. Nefrotoksisitas berkaitan dengan dosis total obat yang diterima dan peningkatan frekuensi pada anak-anakobat antiseizure (lihat Bab 19). berusia <5 tahun. Sindrom tersebut berhubungan dengan kl oroasetaldehid a d an/ atau akrolein y ang diekskre sikan Toksisitas Organ Lain di dalam urine. Senyawa pengalkilasi yang lebih tidak Saaf foksr,sltas sumsum tulang d an mukosa teriadi secara stabil (contohnya, mekloretamin dan nitrosourea) memiliki terduga dan akut, fokslsifas organ lain dapat muncul sifat melepuhkan kulit yang kuat, merusak vena dengan setelah penggunaan yang lama atau dosislinggi; efek- penggunaan berulang, dan menyebabkan ulserasi iika efek ini dapat muncul setelah berbulan-bulan atau ber' terekstravasasi. Sebagian besar senyawa pengalkilasi tahun-tahun, dan dapat bersifat ireve,rsibel dan bahkan menyebabkan alopesia. Semua senyawa pengalkilasi letal. Semua senyawa pengalkilasi dapat menyebabkan fibrosis pulmoner, umumnya beberapa bulan setelah memiliki efek toksik pada sistem reproduksi pria dan pengobatan. Pada regimen dosls tingg4 terutama yang wanita, yang menyebabkan kegagalan ovarium prematur menggunakan busulfan atau BCNU, kerusakan endotel pada wanita dan azoospernia ireversibel pada pria. Leukemogenesis Senyawa pengalkilasi mampu menyebabkan leukemia. Leukemia nonlimfositik akut, sering disertai dengan delesi parsial atau total pada kromosom 5 atau 7, insiden memunca'k sekitar 4 tahun setelah terapi dan dapatTabel 51-2Toksisitas Ekstramedula Senyawa-Senyawa Pengalkilasi Tunggal yang MembatasiPemberian Dosis Peningkatan Ganda Dibanding- MTD,* mg/m2 kan Dosis Standar Toksisitas Organ UtamaSiklofosfamida 7000 7 VOD jantung, hatilfosfamidaTiotepa 16.000 VOD renal, SSP, hatiMelfalanBusulfan 1 000 18 VOD Gl, SSP, hatiKarmustin (BCNU)Sisplatin 180 5,6 VOD Gl, hatiKarboplatin 640 o VOD GI, hati 1050 A2 VOD paru, hati 200 2 VOD NB renal 2000 F VOD renal, NP, hati*Dosis toleransi maksimum (MTD; kumulatif) pada protokol pengobatan.sTNGKATAN: Gl, gastrointestinal; SSP, sistem saraf pusat; NP, neuropati perifer; VOD, penyakit veno-oklusif

816 secIAN D( Kemoterapi nenyakit Neoplastik memengaruhi 5% pasien yang diobati dengan regimen tahap akhir kehamilan. Penyusuan harus dihentikan yang mengandung obat pengalkilasi. Leukemia inisering diawali oleh neutropenia atau anemia, dan moffologi sebelum terapi dengan mekloretamin dimulai. sumsum tulang konsisten dengan mielodisplasia. Mel- falan, suatu nitrosourea, dan s;enyawa pemetilasi pro- Reaksi lokal terhadap ekstravasasi mekloretamin ke karbazin memiliki kecenderungan terbesar dalam menye- dalam jaringan subkutan menyebabkan indurasi yang babkan leukemia, yang kurang umum pada siklofosfa- parah dan persisfen. Jika sudah jelas bahwa terjadi mida. eksfravasasi area yang terlibat harus segera diinfiltrasiFARMAKOLOGI KLINIS dengan larutan isotonik natrium tiosulfat steil (167 mM), yang bereaksi cepat dengan mustard nitrogen sehingga melindungi kandungan jaringan. Kompres es sebaiknya diberikan secara intermiten selama 6-12 jam.Mustard Nitrogen SIKLOFOSFAMIDA Kerja sitotoksik obat ini mirip dengan senyawa pengalkilasi lain. Obat ini tidak me-Karakteristik farmakologis yang unik tiap senyawa di- lepuhkan kulit, dan tidak menyebabkan iritasi lokal.bahas di sini. Siklofosfamida diabsorpsi dengan baik melalui oral dan MEKLORETAMIN Mekloretamin merupakzn mus- diaktivasi oleh CYP2B menjadi 4-hidroksisiklofosfa-tard nitrogen yang paling pertama digunakan secara mida, yang berada dalam keadaan tunak dengan aldo-klinis dan merupakan obat yang paling reaktif pada fosfamida rautomer asiklik. Suatu oksazafosforin y-oalnehggolongan ini. berhubungan dekat, ifosfamida, dihidroksilasi Reaksi lokal yang parah pada jaringan yang terpapar menyebabkan perlunya injeksi intravena mekloretamin CYP3M. Perbedaan ini dapat berpengaruh terhadap yang cepat untuk sebagian besar pemakaian. Pada air atau cairan tubuh, pada tingkat yang dipengaruhi secara aktivasi ifosfamida yang sedikit lebih lambat secara in nyata oleh pH, mekloretamin mengalami degradasi kimia uiuo, dan variabilitas toksisitas kedua molekul antar- pasien. Kecepatan aktivasi metabolime siklofosfamida dengan cepat ketika berkombinasi dengan air atau sangat berbeda dan meningkat dengan dosis berulang pada regimen dosis-tinggi, tetapi dapat menjadi jenuh nukleofil seluler, dan senyawa induk menghilang dalam hitungan menit dai aliran darah. pada kecepatan infus 4 gl90 menit dan konsentrasi senyawa induk >t50 pM. 4-Hidroksisiklofosfamida Mekloretamin HCI (uusrenceN) dahulu digunakanterutama dalam kombinasi regimen kemoterapi MOPP dapat dioksidasi lebih lanjut oleh aldehida oksidase, di(mekloretamin, uinhristin [oNcovrN], prokarbazin, danprednison) pada pasien penderita penyakit Hodgkin: hati ataupun di jaringan tumor, dan mungkin olehObat ini diberikan sebagai injeksi bolus intravena de- enzim lain, yang menghasilkan metabolit inaktifkarbok-ingan dosis 6 mglm2 pada hari dan 8 dari siklus 28 sifosfamida dan 4-ketosiklofosfamida; ifosfamida di- inaktivasi melalui reaksi yang analog. Metabolit siklo-hari pada tiap rangkaian pengobatan. Mekloretamindigunakan secara topikal untuk pengobatan limfoma fosfam ida aktif (co nto hnya, 4-hidroks isiklofosfam idasel-T kutan sebagai larutan yang cepat tercampur dan dan aldofosfamida) dibawa di dalam sirkulasi ke seldiaplikasikan pada arca kulit yang terinfeksi. Meklo- tumor, tempat aldofostamida membelah secara spontan,retamin sudah digantikan oleh siklofosfamida, melfalan, secara stoikiometrik menghasilkan musrard fosforamidadan senyawa pengalkilasi lain yang lebih stabil. dan akrolein. Mustard fosforamida bertanggung jawab terhadap efek antitumor, sedangkan akrolein menye- Manifestasitoksik akut utama pada mekloretamin adalah babkan sistitis hemoragi yang sering terlihar selama mual dan muntah, lakrimasi, dan mielosupresi. Leuko- terapi dengan siklofosfamida. penia dan trombosibpenia membatasijumlah obat yang Asupan cairan yang memadai direkomenrdasikan untuk dapat dibeikan dalam satu rangkaian pengobatan. penggunaan klinis rutin, dan hidrasi intravena yang Se perti se ny aw a pe ng alkil asi I ain, meklo retamin me mblok banyak diperlukan selama pengobatan dosis-tinggi. Obat fungsi reproduktif dan dapat menyebabkan keEagalan ovarium prematur pada wanita dan oligospermia pada ini harus segera dihentikan ketika terjadi hematuia cepat pria. Karena abnormalitas fetal dapat terinduksi, obat ini tidak boleh digunakan pada timester perlama kehamilan pada pasien yang menerima terapi oral setiap hari. dan hanya boleh digunakan dengan perhatian pada Hemoragi kandung kemih yang sulit disembuhkan me- merlukan sistektomi untuk mengendalikan perdarahan. Sindrom sekresi hormon antidiuretik yang tidaktepat teramati pada pasien yang menerima siklofosfamida, umumnya pada dosrs >50 mg/kg (ihal Bab 29). Karena

BAB 5r SenyawaAntineoplastik 817 pasien-pasien ini umumnya sangat terhidrasi untuk men- konciisi-kondisi ini, karena efek toksik akutnya dan karena cegah toksisitas kandung kemih, intoksikasi air kemung- potensinya dalam menginduksi sterilitas, efek teratogenik, kinan dapat terjadi. dan leukemia. Pengobatan pend ahuluan dengan penginduksi sito- IFOSFAMIDA Ifosfamida (rrex), suatu analog siklo- fosfamida, juga diaktivasi oleh hidroksilasi cincin di krom (CYP) sepefti fenobarbital meningkatkan kecepatan hati. Toksisitas saluran urine dan SSP yang parah pada awalnya membatasi penggunaan ifosfamida, tetapi aktiv asi azoksifosfo ren, tetapi tid ak me ngub ah p ap aran hidrasi yang memadai dan pemberian bersama mesna telah mengurangi toksisitas kandung kemih. Ifosfamida totalterhadap metabolit aktif setelah beberapa waktu dan disetujui untuk penggunaan dalam kombinasi untuk tidak memengaruhl loksisrfas atau efikasi. Siklofosfamida kanker testikel sel benih dan secara luas digunakan untuk mengobati sarkoma pada anak-anak dan orang d iel imin asi oleh metabolisme he p atik d an d ap at d i g u n akan dewasa. Obat ini merupakan komponen umum dalam regimen kemoterapi dosis-tinggi pada penyelamatan dalam dosis penuh pada pasien dengan insufislensl sumsum tulang atau sel inang; dalam regimen ini, dengan dosis total 12-14 glm2, dapat menyebabkan ginjaL Konsentrasi maksimum dalam plasma dicapai 1 toksisitas neurologis yang parah, termasuk halusinasi, korna, dan kematian, dengan gejala muncul 12 jam jam setelah pemberian oral; t,,, obat induk di plasma hingga 7 hari setelah memulai infus ifosfamida; toksisitas adalah -7 jam ini dapat disebabkan oleh kloroasetildehida. Meskipun Siklofosfamida (cr-roxeN, NEosARj dll) diberikan pengalaman klinis terbatas, pemberian metilen biru, 50 mg, sehari sebelum ifosfamida dan 3 kali sehari selamamelalui oral atau intravena. Dosis yang direkomendasi- infus obat, menurunkan insiden neurotoksisitas darikan sangat bervariasi; protokol yang dikeluarkan untuk 30o/o menjadi mendekati nol. Ifosfamida juga menye-dosis siklofosfamida dan senyawa kgmoterapeutik lain babkan mual, muntah, anoreksia, leukopenia, nefro- toksisitas, dan VOD pada hati.dan untuk metode serta urutan pemberiannya harusdikonsultasikan. Sebagai senyawa tunggal, dosis oral Pada regimen nonmieloblati{, ifosfamida diinfuskanharian 100 mg/m2 selama 14 hari direkomendasikan melalui intravena selama sedikitnya 30 menit pada dosissebagai terapi tambahan untuk kanker payudara, dan hingga 7,2 glmzlhari selama 5 hari. Mesna intravenauntuk pasien dengan limfoma dan leukemia limfositik diberikan sebagai injeksi bolus pada dosis yang se-kronis (chronic lymphocytic leukemia, [CLL]). Dosis banding dengan 20o/o dosis ifosfamida secara bersamaan dan diberikanlagi 4 dan 8 jam kemudian, dengan dosisyang lebih besar 500 mg/m2 secara intravena setiap 2-4 total mesna 600/o dari dosis ifosfamida. Sebagai alter-minggu dalam kombinasi dengan obat-obat lain sering natif, mesna dapat diberikan bersamaan dalam dosisdiberikan pada pengobatan kanker payudara dan lim- tunggal yang sama dengan dosis ifosfamida. Pasien juga sebaiknya menerima cairan intravena atau oral sedikitnyafoma. Titik terendah neutrofil sebesar 500-1000 sel/ 2 L per hari. Siklus pengobatan umumnya diulangmm3 umumnya merupakan panduan penyesuaian dosispada terapi jangka panjang. Regimen pada penyelamatan setiap 3-4 minggu.sumsum tulang atau sel induk perifer, siklofosfamida lfosfamida memitiki t,,, eliminasi plasma -15 jam setelahdapat diberikan dengan dosis total 5-7 glmz selamaperiode 3-5 hari. Ulserasi GI, sistitis (diatasi dengan dosls 3,B-5 g/m2 dan t,oyang sedikit lebih singkat padamesna dan diuresis), dan yang lebih jarang, toksisitas dosis yang lebih rendah, meskipun farmakokinetiknyapulmoner, renal, hati, dan jantung dapat terjadi setelahterapi dengan dosis total >200 mg/kg. sangat bervariasi diakibatkan kecepatan metabolisme hepatik yang beNariasi. lfosfamida memiliki profil toksi- Spektrum aktivitas klinis untuk siklofosfamid sitas yang sama dengan siklofosfamida, meskipun ifos:sangat luas. Obat ini merupakan komponen banyak famida lebih menyebabkan supresl ptatetet, neurotoksi-kombinasi obat efektif untuk limfoma non-Hodgkin,kanker ovarium, dan tumor solid pada anak-anak. sitas, nefrotoksislfas, dan tanpa adanya mesna, kerusak-Remisi dan penyembuhan total telah dilaporkan ketikasiklofosfamid diberikan sebagai senyawa tunggal pada an urotelial.Iimfoma Burkitt. Obat ini sering digunakan dalam MELFALAN Farmakologi melfalan, suatu derivatkombinasi dengan metotreksat (atau dohsorubisin) dan Phe mustard nirrogen, mirip dengan mekloretamin.fluorourasil sebagai terapi tambahan setelah operasikanker payudara. Obat ini tidak melepuhkan kulit. Ketika diberikan Karena sifat imunosupresifnya yang kuat, siklofosfamida telah digunakan untuk mencegah penolakan organ setelah transplantasi. Obat ini memiliki aktivitas pada gangguan nonneoplastik, termasuk granulomatosis Wegener, reu- matoid airitis, dan sindrom nefrotik. Disarankan untuk lebih berhati-hati ketika obat dipeftimbangkan untuk

818 secIAN D( Kemoterapi renyakit Neoplastikmelalui oral, absorpsi melfalan tidak sempurna dan ber- nyata pada sumsum tulang, kerja mielosupresifnya umumnya sedang, bertahap dan sangat reversibel. Ke-variasi, dan 20-50o/o obar terdapat di feses. Obat ini tidaknyamanan pada GI, azoospermia, amenorea, fib-memiliki rr,rdalam plasma -45-90 menit, dan l0-I5o/o rosis pulmon er, seizu.re, dermatitis, dan hepatotoksisitasdosis diekskresikan dalam bentuk utuh di urine, Pasien jarang terjadi. Peningkatan nyata pada insiden leukemiadengan penurunan fungsi ginjal dapat mengalamimielosupresi parah yang tidak diduga. Melftlan oral mielositik akut (acute myelocytic leukemia, IAML])(erxrnerv) untuk mieloma multipel (MM) digunakan dan tumor lain tercatat pada studi terkontrol skala besar terhadap penggunaannya untuk terapi polisitemia veradalam dosis 6-8 mg per hari selama periode 4 hari, dan pada pasien kanker payudara yang menerimadalam kombinasi dengan senyawa lain. Selanjutnya,periode istirahat dengan jeda hingga 4 minggu. Dosis klorambusil sebagai kemoterapi tambahan.intravena umum sebesar 75 mglmz diinfuskan selama SENYA\T/A PENGALKIIAS I IAIN15-20 menit. Dosis diulang dengan interval 2 minggu Ketika mustard nitrogen yang mengandung gugusuntuk 4 dosis dan kemudian dengan interval 4 minggu kloretil merupakan golongan senyawa pengalkilasi yangdidasarkan pada respons dan toleransi. Penyesuaian paling luas dipakai, struktur alternatif dengan stabilitasdosis harus dipertimbangkan berdasarkan jumlah sel kimia yang lebih baik dan aktivitas yang jelas pada tipedarah dan pada pasien dengan gangguan ginjal. Melfalan kanker tertentu terus memberikan manfaat dalam praktik klinis.pada dosis 180-200 mglm2 juga dapat digunakan dalam Etilenimin dan Metilmelaminregimen mieloblatif untuk rekonstitusi sumsum tulangatau sel inang darah perifer. Toksisitas melfalan sebagian ALTRETAMIN Altretamin (nnxereN), sebelumnyabesar bersifat hematologis dan mirip dengan senyawa dikenal sebagai heksametilmelamin, secara strukturpengalkilasi lain. Mual dan muntah lebih jarang terjadi. mirip dengan senyawa pengalkilasi trietilenmelaminAlopesia tidak terjadi pada dosis standar, dan perubahan (tretamin), tetapi mekanisme kerjanyayang pasti tidakpada fungsi ginjal atau hati tidak teramati, diketahui. Obat ini digunakan sebagai pengobatan KLORAMBUSIL Efek sitotoksik klorambusil padasumsum tulang, organ limfoid, dan jaringan epitel paliatif untuk kanker ovarium persisten atau kambuhanmirip dengan efekyang terjadi dengan mustard nitrogen. setelah kegagalan pengobatan dengan kombinasi ber-Sebagai senyawa yan g diberikan melalui oral, klo rambusil basis sisplatin atau berbasis senyawa pengalkilasi. Dosis lazim altretamin sebagai senyawa tunggal pada kankerditoleransi baik pada dosis kecil harian, dan memberikan ovarium adalah 260 mglmz setiap hari dalam dosis ter-penyesuaian yang feksibel pada jumlah darah. Mualdan muntah dapat terjadi akibat satu dosis oral sebesar bagi empat, selama 1.4 atau 2l hari berturut-turut dalam20 mg atau lebih. Absorpsi oral klorambusil memadai siklus 28-hari, hingga 12 sildus. Setelah pemberian oral,dan dapat dipercaya. Obat ini memiliki t,,, di plasmasebesar -I,5 jam; obat ini hampir seluruhnya dimeta- altretamin diabsorpsi dengan baik dari saluran GI danbolisme menjadi mustard asam asetat fenil dan produk mengalami demetilasi cepat di hati. Kadar plasmadekomposisi. Dalam mengobati CLL, dosis harian awalstandar klorambusil (rruxnneN) adalah 0,7-0,2 mg/kg, puncak, yang sangat bervariasi, dicapai antara 0,5 dan 3diberikan sekali sehari dan dilanjutkan selama 3-6minggu. Dengan turunnya jumlah leukosit total perifer jam. Metabolit utamanya adalah pentametilmelamin dan tetrametilmelamin, yang terikat kuat pada proteinatau perkembangan klinis, dosis disesuaikan untuk plasma (masing-masing,75o/o dan 50%) dan diekskresi-mempertahankan kadar neutrofil dan platelet pada kadaryang dapat diterima. Terapi pemeliharaan (umumnya 2 kan melalui urine. t,,, eliminasinya 4-I0 jam.mg per hari) sering diperlukan untuk mempertahankan Ioksislfas utama altretamin adalah mielosupresi danremisi klinis. Obat ini merupakan senyawa standar neurofokslsltas . Altretami n me nyeb abkan neuroloksisdasuntuk pasien penderita CLL dan makroglobulinemia periferdan pusat. Gejala SSP mencakup ataksia, depresi,\Taldenstrdm, dan dapat digunakan untuk limfoma kebingungan, kantuk, halusinasi, pusing, dan veftigo. Iokslslfqs neurologis bersifat reversibel pada saat peng-folikular. Pada CLL, klorambusil dapat diberikan melaluioral selama berbulan-bulan atau bertahun-tahun, men- hentian obat dan dapat dicegah atau dikurangi dengan pemberian bersama piridoksin. Jumlah darah perifer dancapai efeknya secara bertahap dan sering tanpa toksisitas pemeriksaan neurologik harus dilakukan sebelum tiapyang signifikan untuk membahayakan sumsum tulang. rangkaian terapi. Terapi harus dihentikan sementaraMeskipun dosis berlebih klorambusil selama jangkapanjang kemungkinan dapat menginduksi hipoplasia selama sedikitnya 14 hari, dan kemudian dimulaikembali pada dosis yang lebih rendah, yakni 200 mg/m2 sehari,

BAB 51 SenyawaAntineoplastik 819 jika jumlah sel darah putih <2000 sel/mm3 atau jumlah kerusakan mukosa GI, dan VOD pada hati menjadi platelet <75.000 sel/mm3 atau jika gejala neurotoksik atau Gl yang tidak dapat ditoleransi terjadi. Jika gejala penting. Busulfan diabsorpsi dengan baik setelah pem- neurologik tidak dapat menjadi stabil dengan dosls obaf berian oral pada dosis 2-6 mg/hari, dan memiliki t,,, yang telah dikurangi, altretamin harus dihentikan. Mual plasma 2-3 jam. Obat ini terkonjugasi menjadi glutation dan muntah juga umum terjadi dan dapat membatasi oleh glutation S-transferase A1A dan kemudian didegra- dosis. Iokslslfas ginjaljuga dapat membatasi pemberian dasi oleh jalur bergantung-CYP' metabolit utamanya dosis, Efek merugikan yang jarang terjadi meliputi ruam, dalam urine adalah asam sulfonat metan. Anak-anak alopesia, dan lokslsrfas hepatik. Hipotensi ortostatik yang berusia <18 tahun membersihkan obat 2-4 kali lebih parah dan membahayakan jiwa terjadi pada pasien yang cepat daripada orang dewasa, dan menoleransi dosis me ne rim a antidep resan tri sikli k y ang dibe ri kan be rsam aan yang lebih tinggi. Dosis sebesar 40 mglmz diberikan dengan altretamin. setiap 6 jam selama 4 hari disarankan untuk anak-anak TIOTEPA Tiotepa (trolrnx) terdiri dari tiga dengan berat badan <20 kg. Sediaan intravena.tersedia untuk regimen dosis-tinggi. Terdapat variabilitas yanggugus etilenimin yang distabilisasi oleh penyisipan padabasa tiofosforil nukleofilik. Penggunaannya sekarang signifikan pada bersihan busulfan di antara pasien-terutama sebagai regimen kemoterapi dosis-tinggi. Baik pasien. VOD disebabkan oleh AUC tinggi dan kadartiotepa maupun metabolit primer terdesulfurasinya, obat puncak (AUC>1500 pM x menit) dan bersihantrietilenfosforamida (TEPA), yang secara cepat diubaholeh CYP hepatik, membentuk taut-silang DNA. yang lambat, sehingga direkomendasikan untuk penye-Cincin aziridin terbuka setelah protonasi cincin-nitro-gen, membentuk molekul yang reaktif. TEPA menjadi suaian dosis didasarkan pada pemantauan kadar obat.bentuk obat yang dominan di plasma beberapa jam target C,. = 600-900 ng/ml pada orang dewasa atau AUC <1000 pM x menit pada anak-anak mencapaisetelah pemberian tiotepa. Senyawa induk memiliki t,,,plasma sebesar I,2-2 jam, jika dibandingkan t,,, TEPA keseimbangan yang sesuai antara toksisitas dan manfaatyang lebih lama yakni 3-24 jam. Farmakokinetik tiotepapada dasarnya sama pada anak-anak maupun orang terapeutik.dewasa pada dosis konvensional (hingga 80 mg/m2),dan waktu-paruh obat dan metabolit tidak berubah Dalam mengobati CML, dosis oral awal busulfanpada anak-anak yang menerima terapi dosis-tinggi se-besar 300 mg/m2/hari selama 3 hari. Kurang dari 10o/o (uvrnneN, nusurrex) bervariasi dengan jumlah leukositobat yang diberikan terdapat di dalam urine sebagai total dan keparahan penyakit; dosis harian dari 2 hinggaobat induk ataupun metabolit primer. Berbagai meta- 8 mg untuk orang dewasa (-60 pglkg atau 1,8 mg/m2bolit sekunder dan produk degradasi kimia membentuksisa induknya. untuk anak-anak) digunakan pada awal dan disesuaikan terhadap respons hematologis dan klinis yang terjadi, Iokslsltas tiotepa mencakup mielosupresi, dan pada tingkat yang lebih rendah mukositis. Mielosupresi cende- dengan tujuan menurunkan jumlah leukosit total rung berkembang sedikit lebih tambat daripada sikto- hingga <10.000 sel/mm3. Penurunan jumlah leukosit fosfamida,.dengan titik terendah leukopenik pada minggu umumnya tidak terlihat selama 10-15 hari pertama ke-2 dan titik terendah platelet pada minggu ke-3. Pada pengobatan dan jumlah leukosit dapat meningkat. Karena jumlah leukosit dapat menurun selama lebih regimen dosis-tinggi, tiotepa menyebabkan gejala neuro- dari sebulan setelah penghentian obat, penggunaan busulfan direkomendasikan untuk dihentikan jika toksik, termasuk koma dan seizure. jumlah leukosit total telah menurun hingga di bawah -15.000 sel/mm3. Jumlah leukosit normal umumnyaAlkil Sulfonat dicapai daIamT2-20 minggu. Selama remisi, pengobatan BUSULFAN Busulfan memberikan beberapa kerja harian dilanjutkan ketika jumlah leukosit total mencapaifarmakologis selain mielosupresi pada dosis konven-sional dan sering digunakan pada fase kronis leukemia -50.000 sel/mm3. Dosis pemeliharaan harian adalahmielogen kronis (chronic myelogenous leukemia, 1-3 mg. Pada terapi dosis-tinggi, dosis 1 mg/kg diberikaniCMLI) untuk menekan jumlah granulosit. Pada bebe- setiap 6 jam selama 4hari, dengan penyesuaian didasar'-rapa pasien mengalami pansitopenia yang parah dan kan pada farmakokinetik.lama. Pada regimen dosis-tinggi, fibrosis pulmoner, Dosis tinggi busulfan juga telah digunakan secara efektif dalam kombinasi dengan dosis tinggi siklofosfamida untuk mempersiapkan pasien leukemia untuk transplan- fasl sumsu m tulang. Pada regimen dosislinggi ini, busul- fan diberikan pada dosls 0,8 mg/kg setiap 6 jam selama 4 hari. Antikonvulsan harus digunakan bersamaan untuk melindungi darl fokslsltas SSP akuf, termasuk seizure tonik-klonik, yang dapatterjadi beberapa jam setelah tiap dosis. Busu/fan menginduksi metabolisme fenitoin. Pada

820 secIAN D( Kemoterapi Ilenyakit Neoplastik pasien yang memerlukan obat antiseizure, obat sepefti (CSF) terjadi secara cepat, dan konsentrasi CSFnya lorazepam direkomendasikan sebagai suatu alternatif. sebesar 15-30o/o nilai plasma pada saat yang sama. Ketika Ketika fenitoin digunakan bersamaan, kadar plasma digunakan tunggal, karmustin (ncNu) umumnya diberi- busulfan harus dipantau dan dosls busulfan disesuaikan. kan secara intravena pada dosis 1ja5m0-2d0a0n^dgiu^la',ngdibpaedria- Efek toksik busulfan berkaitan dengan sifat mielo- supresifnya; trombositopenia yang lama dapat terjadi. kan sebagai infus selama l-2 Terkadang pasien dapat mengalami mual, muntah, dan minggu ke-6. Karena kemampuannya menembus sawar diare. Penggunaan jangka panjang dapat menyebabkan impotensi, sfenTrtas, amenorea, dan malformasi janin. darah otak, karmustirt digunakan bersama prokarbazin Pasien jarang mengalami astenia dan hipotensi. Busulfan dalam pengobatan glioma ganas. \Vafer karmustin dosls-tinggl menyebabkan VOD pada hati hingga 10% implan (cneoer.) digunakan sebagai tambahan untuk pasien, sefta seizure, sistitis hemoragi, alopesia, dan opirasi dan radiasi pada pasien glioma ganas stadium katarak. lnsiden VOD dan hepatotoksisitas secara ber- samaan meningkat karena pembeian bersama obat tinggi yang baru terdiagnosis dan sebagai tambahan yang menghambat CYP, termasuk imidazoldan metro- nidazol, kemung,kinan karena penghambatan bersihan untuk operasi glioblastoma multiforme kambuhan. busulfan dan/atau metabolit toksiknya. ' STREPTOZOSIN Antibiotik ini memiliki gugus metilnitrosourea (MNU) y\".g menempel pada C2Nitrosourea glukosa. Obat ini memiliki afinitas tinggi terhadap sel-Nitrosourea penting dalam pengobatan tumor otak dankadang berguna dalam mengobati limfoma dan dalam sel pulau Langerhans, dan menyebabkan diabetes padaregimen dosis-tinggi pada rekonstitusi sumsum tulang. hewan percobaan. Setelah infus intravena sebesar 200-Nitrosourea merupakan senyawa pengalkilasi dwifun gsi-onal, tetapi berbeda dalam sifat farmakologis dan toksi- 1600 mg/m2, konsentrasi puncak streptozosin dalamkologisnya dari mustard nitrogen konvensional. Kar-mustin (BCNU) dan lomustin (CCNU) sangat lipofilik plasma id\"l\"h 30-40 pglmL) rr,, obat ini adalah -15dan cepat menembus sawar darah otak, suatu sifat menit. Hanya l0-20o/o dosis terdapat utuh di urine.penting dalam pengobatan tumor otak. Sayangnya, ter-kecuali streptozosin, nitrosourea menyebabkan mielo- Streptozosin (zeNosen) bermanfaat dalam pengobatansupresi parah dan tertunda dengan pemulihan terjadi karsinoma sel pulau pankreas pada manusia dan tumor4-6 minggu setelah dosis tunggal, Pengobatan jangkaparyangdengan nitrosourea, terutama semustin (metil- karsinoid ganas. Obat ini diberikan secara intravena,CCNU), menyebabkan gagal ginjal. Seperti senyawapengalkilasi lain, nitrosourea sangat karsinogenik dan 500 mg/m2 sekali sehari selama 5 hari; pengobatan ini diulang setiap 6 minggu. Sebagai alternatif, streptozosinmutagenik, Senyawa-senyawa ini menghasilkan gugus dapat diberikan dosis 1000 mg/m2 setiap minggu selamapengalkilasi dan pengkarbamoilasi. 2 minggu, dan dosis mingguan kemudian dapat dinaik- KARMUSTIN (BCNU) Kerja utama karmustin adalah kan hingga dosis maksimum 1500 mglm2, selama dapatmengalkilaqi DNA pada posisi O6-guanin, membentuksuatu aduksi yang diperbaiki oleh AGT. Metilasi pada ditoleransi. Mual merupakan efek samping yang seringdaerah promoter AGT menghambat ekspresinya pada-30o/o glioma primer dan menyebabkan sensitivitas ter- terjadi. Toksisitas ginjal atau hati yang ringan dan rever-hadap nitrosourea. Pada dosis tinggi untuk penyelamat- sibel terjadi pada -dua per tiga kasus; pada < 1 0%o pasien, toksisitas giryal dapat bersifat kumulatif dengan tiapan sumsum tulang, karmustin menyebabkan VOD dosis dan dapat menjadi fatal. Ekskresi protein melaluihepatik, fibrosis pulmoner, gagal ginjal, dan leukemia urine merupakan tanda awal kerusakan tubulus dansekunder. Karmustin tidak stabil dalam larutan berair kemudian terjadi gagal ginjal. Streptozosin tidak bolehdan cairan tubuh. Setelah infus intravena, obat ini diberikan bersama obat nefrotoksik lain. Toksisitasmenghilang dari plasma dengan t,,, bervariasi pada 15- hematologis-anemia, leukopenia, atau trombosito-90 menit. Sekitar 30-80%o obat terdapat di urine dalam penia-terjadi pada 20o/o pasien.jangka waktu 24 jam sebagai produk degradasi. Masuk-nya metabolit pengalkilasi ke dalam cairan serebrospinal Tiazen DAKARBMIN (DTIC) Dakarbazin berfungsisebagai senyawa pemetilasi setelah aktivasi metabolik di hati. Bentuk aktifnya adalah metabolit monometil :uiazeno, MTIC, yang membunuh sel di semua fase siklus sel. Resibtensi diakibatkan oleh hilangnya gugus metil dari basa O6-guanin di DNA oleh AGT. Dakarbazin diberi- kan secara intravena. Setelah fase awal eliminasi yang cepat (t,,, -20 menit), dakarbazin dieliminasi dari plasma dengan t,,, akhir -5 jam. tr,, diperparyang de- ngan adanya penyakit hati atau ginjal. Hampir 50o/o

BAB 5l SenyawaAntineoplastik 821senyawa diekskresikan utuh di urine melalui sekresi metabolit azo yang terdapat dalam kesetimbangan de- ngan tautomer hidrazonnya. N-Oksidasi pada azopto-tubulus. Peningkatan konsenrasi 5-aminoimidasol-4- karbazin menghasilkan metabolit benzilazoksi dan metilazoksi isomerik. Metabolit metilazoksi melepaskankarboksamida dalam urine berasal dari katabolisme entitas yang mirip diazometan, suatu senyawa pemetilasi kuat. Senyawa antara radikal bebas juga dapat terlibat.dakarbazin, bukan oleh penghambatan biosintesis purin Prokarbazin yang teraktivasi dapat menyebabkan ke- rusakan kromosom, termasuk translokasi dan pemutus-secara de nouo. Dakarbazin (orIc-DoME, dll) untuk an kromatid, yang sejalan dengan kerja mutagenik dan karsinogeniknya. Pqanan terhadap prokarbazin menye-melanoma ganas diberikan pada dosis 3,5 mg/kg/hari, babkan penghambatan sintesis DNA, RNA, dan proteinsecara intravena, selama periode 10 hari, diulangi setiap28 hari. Sebagai alternatif, dosis 250 mglmz dapat di- secara in uiuo. Resistensi terhadap prokarbazin ber-berikan setiap hari selama 5 hari dan diulangi setiap 3minggu. Ekstravasasi obat dapat menyebabkan kerusak- kembang cepat jika digunakan sebagai senyawa tunggal.an jaringan dan nyeri hebat. Saat ini, dakarbazin di' Satu mekanisme dihasilkan dari meningkatnya ke-berikan dalam regimen kombinasi untuk pengobatanpenyakit Hodgkin. Obat ini kurang efektif pada mela- mampuan dalam memperbaiki metilasi guanin melalui AGT.noma ganas dan sarkoma pada orang dewasa. Toksisitas Prokarbazin secara efisien diabsorpsidari saluran Gl danDTIC mencakup mual dan muntah pada>9}o/o pasien;muntah umumnya terjadi l-3 jam setelah pengobatan secara cepat terdistribusi ke dalam SSP. Obat ini dandan dapat berlangsung hingga 12 jam. Mielosupresi,dengan leukopenia dan trombositopenia, umumnya metabolitnya dieliminasi terutama melalui urine, denganbersifat ringan hingga sedang. Sindrom seperti-fu yangmeliputi menggigil, demam, lesu, dan mialgia dapat met a b o I it uta m a ny a ad al ah a s a m N.i so p ro pi I -te reftal a m at,terjadi selama pengobatan DTIC. Hepatotoksisitas, berjumlah -25% dosis yang diberikan baik melalui oralalopesia, kemerahan pada wajah, neurotoksisitas, dan atau intravena. Berbagai metabolit prokarbazin (contoh-reaksi dermatologis juga telah dilaporkan. nya, derivat azo, metilazoksi, dan benzilazoksi) telah ter- TEMOZOLOMIDA Temozolomida (renonen) me-rupakan triaz€n yang memiliki aktivitas yang signifikan identifikasi di plasma setelah pemberian prokarbazinpada pasien dengan glioma ganas, dan obat ini me-rupakan agen standar dalam kombinasi dengan terapi oral. Penurunan nyata pada bersihan obat akibat pem-radiasi. Temozolomid, seperti dakarbazin, membentuk berian oral harian berulang telah teramati. Meskipun CYP mempunyaiperanan yang jelas dalam aktivasi prokarba-metabolit pemedlasi MTIC dan membunuh sel pada zin, penggunaan bersama obat antiseizure yang meng- induksi CYP hepatik tidak secara signifikan mengubahsemua fasa siklus sel. Temozolomid diberikan melalui farmakokinetik obat induk pada pasien penderita kankeroral dan bioavailabilitasnya mendekati 100%. Konsen-trasi plasma obat maksimum mencapai 5 pglmL, atau otak,-10 pM,1 jam setelah pemberian dosis 200 mg, dan Dosis rekomendasi prokarbazin (unruuve) untukmenurun dengan t,,, eliminasi 1,2 jam. Metabolit aktif orang dewasa adalah 100 mg/m2 setiap hari selama 10-primer MTIC mencapai konsentrasi plasma maksimum 14 hari dalam regimen kombinasi. Obat ini jarang di-150 ng/ml 90 menit setelah satu dosis dan menurun gunakan tunggal. Prokarbazin digunakan dalam kombi-dengan tr,r2 jam. Sedikit obat dalam bentuk utuh ter- nasi dengan mekloretamin, vinkristin, dan prednisondapat di uiine, dengan metabolit utamanya dalam urine (egimen MOPP) untuk pengobatan penyakit Hodgkin.adalah karboksamida imidazol inaktif. Farmakokinetik Regimen alternatif dengan potensi leukemogenik yangtemozolomida linier pada rentang dosis 100-260 mglm2. Toksisitas temozolomida sama dengan DTIC, lebih rendah telah banyak menggantikan M)PP HalMetilhidrazin yang paling penting bahwa prokarbazin tidak menye- PROKARBAZIN Beberapa derivat metilhidrazin babkan reslsfensFsi/an g dengan senyawa pengalkilasimemiliki aktivitas antikanker, tetapi hanya prokarbazin jenis:mustard lain. Prokarbazin telah digunakan dalam kombinasidengan lomustin dan vinkristin (regimen PCV)(N-isop ropil-a- (2-metilh idrazino) -p - tol uamida) y ang untuk mengobati pasien dengan tumor otak primer yangdigunakan secara klinis. Aktivitas antineoplastik pro-karbazin dihasilkan dari pengubahannya oleh CYP baru terdiagnosls afau kambuhan. Efek toksik yang paling umum meliputi leukopeniahepatik menjadi jenis pengalkilasi yang sangat reaktifyang memetilasi DNA. Langkah pertama dalam aktivasi dan trombositopenia, yang dimulai pada minggu keduamelibatkan oksidasi fungsi hidrazin, menghasilkan terapidan pulih dalam 2 minggu setelah diobati. Gejala Gl sepefti muat dan muntah ringan terjadi pada sebagian besar pasien; manifestasi neurologis dan dermatologis telah tercatat pada 5-10% kasus. Gangguan perilaku juga telah dilaporkan. Karena efek sedatif yang sangat kuat,

822 secIAN Ix Kemoterapi nenyakit Neoplastik berbeda dalam tingkatan reslsfensisilangnya dengan sispiafin pada sistem tumor eksperimental. Karboplatin penggunaan bersama depresan SSP harus dihindari. memiliki resistensi-silang dengan sisplatin pada sebagian Karena prokarbazin merupakan inhibitor monoamin oksi- dase lemah, reaksi hipeftensif dapat terjadi akibat peng- besar tumor eksperirnental, sedangkan oksaliplatin dan analog tetravalen lainnya tidak. Sejumlah faktor meme- gunaan bersama senyawa simpatomimetik, antidepresan ngaruhi senslfiyifas sr'sp/atin pada sel eksperimental, ten masuk akumulasi obat intraseluler dan kadar intraseluler trisiklik, atau ingesti makanan dengan kandungan tiramin glutation dan sulfhidril lain seperti metalotionein yang berikatan dengan dan menginaldivasi obat, serta ke- tinggi. Prokarbazin memiliki kerja mirip-disulfiram dan cepatan perbaikan produk adisi DNA, Perbaikan produk adisi DNA oleh sisplatin terjadi melalui jalur NER. Peng- ingesti alkohol harus dihindari. Prokarbazin bersifat sangat karsinogenik, mutagenik, dan teratogenik, dan pengguna- hambatan atau hilangnya N meningkatkan sensitivitas _ER annya dalam terapi MOPP menyebabkan 5-10% risiko Ieukemia akut; risiko terbesar adalah bagi pasien yang terhadap srsp/atin pada pasien kanker ovarium, sedang- juga menerimaterapi radiasi. Prokarbazin juga merupakan kan ekspresi komponen NER secara berlebihan menye- babkan respons yang buruk terhadap terapi berbasis senyawa imunosupresif kuat, dan dapat menyebabkan srsp/afln pada kanker paru. infeftilitas, terutama pada pia. Resisfensl terhadap sisplatin, tetapi bukan oksa-KOMPTEKS KO ORD INASI PIATINA liplatin, sebagian diperantarai oleh hilangnya fungsi profern mismatch repair, (MMR) Sebaliknya, kemampuanKompleks koordinasi platina memiliki aktivitas anti- perbaikan MMR tidak diperlukan untuk sitotoksisitas oksaliplatin. Tanpa adanya perbaikan produk adisi plati-neoplastikyang luas dan telah menjadi dasar pengobatan num-DNA, sel yang sensltif tidak dapat bereplikasi ataukanker testis, kanker ovarium, serta kanker kepala dan mentranskripsi bagian untai DNA yang terpengaruh. Beberapa DNA polimerase dapat mengelilingi produkleher, kandung kemih, esofagus, paru, dan kolon. adisi, kemungkinan berkontribusi terhadap reslsfensl.Meskipun kompleks sisplatin dan platina lain tidak Ekspresi transporter efluks Cu2r ATPTA dan ATPTBmembentuk intermediet ion karbonium atau secaraformal mengalkilasi DNA, kompleks ini terikat secara secara berlebihan berkaitan dengan kelangsungan hidupkovalen padp tempat nuldeofilik DNA dan memilikibanyak sifat farmakologis yang sama dengan senyawa yang rendah setelah terapi berbasis sisplatin untukpengalkilasi. Sisplatin, karboplatin, dan oksaliplatinmemasuki sel melalui difusi dan melalui tiansporter kanker ovarium.Cu2- aktif. Di dalam sel, atom klorida pada sisplatin di-gantikan oleh air, menghasilkan molekul bermuatan Sisplatinpositif yang bereaksi dengan tempat nukleofilik DNAdan protein. Akuasi lebih banyak terjadi pada konsen- Sete/ah pemberian intravena, slsp/afin memiliki t,,, eli- minasi plasma awal sebesar 25-50 menit; konsentrasitrasi Cl- yang rendah di dalam sel dan urine. Konsentrasi obat total (terikat dan bebas) kemudian turun, dengan t,,, 24 jam atau lebih. Lebih dari 90% platina di darah terikatCl- tinggi menstabilisasi obat, dan ini menjelaskan ke- secara kovalen pada protein plasma. Fraksi obat bebas,efektifan diuresis Cl- dalam mencegah nefrotoksisitas yang terutama terdiri dari obat induk, dibersihkan dalam(lihat di bawah). Hidrolisis karboplatin menghilangkan beberapa menit. Konsenfrasi flnggl srsp latin ditemukan digugus siklobutandikarboksilato bidentat; reaksi aktivasi ginjal,' hati, usus, dan fesfes, fefapl penetrasi SSP-nyaini terjadi dengan lambat. Kompleks platinum dapat buruk. Hanya sejumlah kecil obat diekskresikan oleh ginjal selama 6 jam peftama; setelah 24 jam, sebanyakbereaksi dengan DNA, membentuk taut-silang di dalam 25% dieksresikan, dan setelah 5 hari, sebanyak 43% dariuntai dan antar-untai. Produk adisi DNAyang dibentuk dosls yang diberikan terdapat di urine, sebagian besaroleh sisplatin menghambat replikasi dan transkripsi terikat secara kovalen dengan protein dan peptida. Ekskresi srsp/afin melalui empedu atau usus hanyaDNA dan' menyebabkan pemutusan dan kesalahan sedlklf. Slsp/afrn (curntot-te, dll) diberikan hanya melaluipengodean, dan jika dikenali oleh p53 dan protein titik rute intravena. Dosrs lazimnya adalah 20 mg/m2/harilain, induksi apoptosis. Spesifisitas sisplatin dalam siklus selama 5 hai, 20-30 mg setiap minggu selama 3-4sel berbeda di antara jenis-jenis sel, meskipun efek taut- minggu, atau 100 mg/m2, diberikan sekali setiap 4silang paling menonjol selama fase S. Sisplatin bersifatmutagenik, teratogenik, dan karsinogenik. Penggunaan minggu. Untuk mencegah foksr,slfas ginjal, penting untukkemoterapi berbasis sisplatin atau berbasis karboplatin menentukan diuresrs klorida melalui infus NaCI iislologrsuntuk wanita dengan kanker ovarium menyebabkanpeningkatan risiko berkembangnya leukemia sekunder normal sebanyak 1-2 L sebelum pengobatan. Jumlah srsp/afrn yang memadai kemudian diencerkan dalamsebesar empar kali lipat. Resistensi Terhadap Analog Platinum Penyebab resisfensi sel tumor terhadap sisplatin dan an alog ny a bel um se pe n uh ny a dip ah ami. Be rb ag ai an alog

larutan dekstrosa dan NaCl fislo/ogis dan dibeikan se- BAB 5l SenyawaAntineoplastik 823 cara intravena selama periode 4-6 iam. Karena alumi' nium menginakfivasi sisp/afin, peralatan infus atau iarum dan hipofosfatemia, umum terjadi. Hipokalse,mia dan lain yang mengandung aluminium tidak boleh digunakan hipomagnesemia akibat pembuangan elektrolit renal dapat menyebabkan tetanus. Pengukuran konsentrasi selama menyiapkan atau memberikan obat. Mg2' di plasma secara rutin direkomendasikan. Hiper- urisemia, anemia hemolitik, dan abnormalitas iantung Sisplatin, dalam kombinasi dengan bleomisin, ero- merupakan efek samping yang jarang terjadi. Reaksiposida, ifosfamida, atau uinblastin, menyembuhkan900/o pasien penderita kanker testes. Sisplatin yang di- seperti-anafilaktik, yang ditandai oleh udem pada waiah,gunakan bersama paklitaksel menginduksi respons bronkokonstriksi, takikardia, d an hipotensi, dapat teriadipenuh pada sebagian besar pasien penderita karsinomaovarium. Sisplatin menghasilkan respons pada kanker dalam beberapa menit setelah pemberian dan haruskandung kemih, kepala dan leher, serviks, dan endo- diobati dengan injeksi intravena epinefrin dan denganmetrium; semua bentuk karsinoma paru; karsinoma gtukokortikoid atau antihistamin. Sisplatin menyebabi kananus dan rektum; serta neoplasma pada anak-anak. berkembangnya AML, umumnya 4 tahun atau lebih se-Obat ini mensensitisasi sel terhadap terapi radiasi dan telah pengobatan.meningkatkan kontrol tumor paru, esofagus, serta Karboplatinkepala dan leher yang berkembang secara lokal ketikadiberikan bersama iradiasi. Mekanisme kerja dan resrsfensl sefta spektrum aktivitas klinis karboplatin (CBDCA, JM-B) mirip dengan sisplatin, Nefrofoksis/as fennduksr-srsplatin dapat dikurangi de' tetapi kedua obat ini memiliki sifat kimia, farmakokinetik, ngan hidrasi dan diuresis prapengobatan. Amifostin dan toksikologis yang sangat berbeda. Karena karboplatin (ernvot) merupakan senyawa sitoprotektif tiofosfat yang jauh lebih kurang realdif dibandingkan sisplatin, mayoitas disetujui untuk mengurangl tokslslfas ginial yang teriadi obat di plasma tetap dalam bentuk induknya, tidak terikat pada pemberian berulang sisp/aftn. Amifostin didefos- pada protein, Sebagian besar eliminasi terjadi melalui foilasi oleh alkalin fosfatase meniadi metabolit tiol bebas yang al(tif secara farmakologis. Defosforilasi yang cepat ekskresl ginjal, dengan t.,, di plasma -2 iam. Seiumlah dan ambilan khusus oleh jaingan normal menghasilkan kecil fraksi platinum menjadi terikat secara ireversibel konsentrasi metabolit tiol yang lebih tinggi untuk mem- buang metabolit sisplatin yang realdif pada iaringan pada protein plasma dan menghilang secara perlahan, normal. Amifostin juga digunakan untuk mengurangi xerostomia pada pasien yang menialani iradiasi untuk dengan t,o >5 hai. Karboplatin relatif ditoleransi baik kanker kepala dan leher, ketika bagian radiasi mencakup bagian kelenjar parotid yang besar. Ototoksisitas yang secara klinis, dengan mual, neurotokslsifas, ofoloksislfas, disebabkan oleh sisplatin tidak dipengaruhi oleh diuresis dan nefrotoksisitas lebih sedikit daripada srsp/afin. Ioksi- dan dimanifestasi oleh tinnitus dan kehilangan pen- sitas karboplatin yang membatasi pemberian dosis ada- dengaran frekuensi tinggi. Ototoksisitas dapat bersifat Iah mielosupresi, terutama muncul sebagai trombosito- unilateral atau bilateral, cende4tng menjadi lebih sering penia. Karboplatin dan slsp/afin memiliki efektivitas yang dan parah pada dosis berulang, dan dapat lebih menoniol pada anak-anak, Mual dan muntah teriadi pada hampir sama untuk pengobatan kanker ovarium yang telah semua pasien dan umumnya dapat dikendalikan dengan mengalami sitoreduksi (debulking) kurang optimal, kanker ),antagonis S-hidroksitriptamin (5-HT antagonis reseptor paru bukan-sel kecil, dan kanker paru sel kecil yang eksfenslf; namun, karboplatin kurang efektif daripada neurokinin-1 (NK1), dan glukokorlikoid (ihal Bab 37). sisp/alin terhadap kanker sel benih, kanker kepala dan leher, serta esofagus. Karboplatin merupakan alternatif Pada dosis yang lebih tinggi atau setelah beberapa siklus yang efektif untuk tumor responsif pada pasien yang pengobatan, srsp/afrn menyebabkan neuropati motorik d an sen sorik peife r yang p rogre sif, y ang d apat me mb u ruk tidak dapat menfoleransl sr'sp Iatin akibat gangguan fungsi setelah penghentian obat dan dapat meniadi parah de- ginjal, mual yang sukar disembuhkan, gangguan pen- ngan pengobatan bersama atau secara simultan dengan dengaran yang signifikan, atau neuropati, tetapi dosis harus dlsesuaikan untuk fungsi ginjal. Selain itu, karbo- taksan atau obat neurotoksik laln. Sr'sp/atin menyebabkan platin dapat digunakan dalam terapi dosis-tinggi pada mietosupresi ringan-sampai-sedang, dengan Ieukopenia dan trombositopenia sementara. Anemia dapat teriadi penyelamatan sumsu/n tulang atau sel induk perifer. setelah beberapa siklus pengobatan. Gangguan elektrolit, Dosis karboplatin harus disesuaikan seiring dengan penurunan bersihan kreatinin untuk pasien dengan termasuk hipomagnesemia, hipokalsemia, hipokalemia, bersihan kreatinin <60 mUmenit. Ka rbo pl ati n (eeancun N) d i be rika n se b ag ai i nfu s i ntra- vena selama sedikitnya 15 menit dan diberikan sekali setiap 28 hari. Karboplatin disetujui oleh FDAAS untuk digunakan dalam kombinasi dengan paklitaksel atau siklofosfamida pada pasien penderita kanker ovarium dan kanker paru stadium lanjut.

824 ne,cnu D( Kemoterapi nenyakit Neoplastik Asam folat diubah oleh enzim pereduksi menjadi suatu seri kofaktor tetrahidrofolat yang menyediakan gugus Oksaliplatin karbon untuk srnfesis prekursor DNA (timidilat dan purin) dan RNA (purin) (ihat Gambar 51-4). Fungsi biologis dan Oksaliplatin, sepedi slsp/afrn , memiliki t,,, plasma yang aplikasiterapeutik asam folat dijelaskan lebih lanjut pada Bab 53. Untuk berfungsi sebagai kofaktor pada reaksi sangat pendek, kemungkinan akibat ambilannya yang transfer satu-karbon, folat harus direduksi terlebih dahulu cepat oleh jaringan dan reaktivitasnya. Ketika komponen oleh dehidrofolat reduktase (DHFR) menjadi tetrahidro- yang dapat diultrafiltrasi memiliki bersihan akhir yang folat (FH). Fragmen karbon-tunggal ditambahkan secara lambat dai plasma (t,,r 273 jam), sebagian besar spesi enzimatik ke FH o dalam berbagai konfigurasi dan kemu- dian dapat ditransfer dalam reaksi sintetik yang speslflk platinum berbobot molekul rendah merupakan produk Dalam kejadian metabolik utama yang dikatalisis oleh degradasi inaktif. Metabolit-metabolit ini mengalami TS, deoksiuridin monofosfat (dUMP) diubah menjadi timidin monofostat (TMP), suatu komponen penting ekskresl ginjal pada kecepatan yang bergantung pada dalam DNA. Pada reaksi ini, satu gugus satu-karbon di- bersihan kreatinin. Akan tetapi, penyesuaian dasis tidak transfer ke dUMP dari 5,1}-metilen FHo, dan kofaktor diperlukan untuk bersihan kreatinin >'20 mumenit, karena penurunan fungsi ginjal tidak memengaruhi inaldivasi folat yang tereduksi dioksidasi menjadi dihidrofolal (FH ). kimia obat yang cepat dan foksls/asn ya pada dosis 65- 130 mg/m2. Oksaliplatin memiliki rentang aktivitas anti- Agar bertungsi lagi sebagai kofaktor, FHrharus direduksi tumor yang luas yang membedakannya dengan senyawa menjadi FHo oleh DHFR. lnhibitor sepefti metotreksat, platinum lain, dan mencakup kanker lambung dan kolo- dengan afinitas tinggi terhadap DHFR, mencegah pem- rektal; efektivitasnya pada kanker kolorektal kemung- bentukan FHo dan menyebabkan akumulasi subslraf ki4an disebabkan oleh efeknya yang tidak bergantung- inhibitori toksik yang sangat banyak, yakni FH, potigtul MMR. Obat ini juga menekan ekspresi TS, enzim target tamat, sebelum reaksi yang diblok, yang menginhibisiTS pada kerja 1-fluorourasil (5-FU), yang dapat memicu dan enzim lain. lletotreksat juga mengalami konversi kedua obat menjadisrnergls. Dalam kombinasi dengan S-FU, obat ini disetujui untuk pengobatan pasien dengan menjadi suafu seri poliglutamat (MTX-PG) baik di sel kanker kolorektal stadium Ianjut. normal maupun sel tumor; MA-PG merupakan suatu Ioksrsftas oksaliplatin yang membatasl dosis adalah bentuk penyimpanan intraseluler folat dan analog folat, neuropati perifer. Bentuk akut sering dipicu oleh paparan terhadap dingin, dan dimanifestasi oleh parestesia dan/ dan secara signifikan menaikkan potensi inhibitori analog afau drsestesia pada ekstremitas aias dan bawah, mulut, untuk tempat-tempat tambahan, termasuk TS dan dua dan tenggorokan. Bentuk kedua neuropati perifer lebih berhubungan dengan dosis kumulatif dan mirip dengan enzim awal pada jalur biosintetik purin. Reaksi transfer yang terlihat pada sisplatin; 75% pasien yang menerima satu-karbon peiting untuk sintesis de novo nukleotida dosis kumulatif 1560 mg/m2 mengalami neurotoksisitas. puin dan timidilat berhenti, yang diikuti dengan terhenti- Ioksislfas hematologis bersifat ringan hingga sedang, dan mualdapat dikendalikan dengan baik oleh antagonis nya sinfesis DNA dan RNA. Efektoksik metotreksat dapat reseptor S-HT' Oksaliplatin tidak stabil dengan adanya dihilangkan dengan memberikan leukovoin, suatu ko- Iarutan klorida atau larutan basa, enzim fotat yang sepenuhnya tereduksi, yang memenuhi reservoir intraseluler kofaktor tetrahidrofolat. SeperflII. ANTIMETABOLIT sebagian besar antimetabolit, metotreksat hanya sebagi-ANALOG ASAM FOI-{T an yang selektif terhadap sel tumor dan bersifat toksikKemoterapi antifolat menghasilkan penyembuhan per- terhadap sel normal yang cepat membelah, seperfi seltama untuk tumor solid, koriokarsinoma. Pemberianregimen dosis-tinggi dengan \"penyelamatan\" toksisitas seldalam epltel usus dan sumsum tulang. Antagonisfolatinang oleh folat yang tereduksi, leukovorin (asam membunuh se/ se/ama fase S pada sik/us se/ dan palingfolinat, faktor sitrovorum, 5-formil tetrahidrofolat, N5-formil FHn), lebih memperluas efektivitas obat-obat ini efektif ketika se/ sedang berproliferasi dengan cepat.terhadap limfoma sistemik dan SSB sarkoma osteo-genik, dan leukemia. Belakangan ini, analog yang ber- Pemetreksed dan poliglutamatnya memiliki spektrum kerja biokimia yang sedikit berbeda. Seperti metotreksat,beda dari metotreksat dalam sifat transpor dan tempat senyawa ini menghambat DHFR, tetapi sebagai poli- glutamat, menghambat glisinamida ribonukleotida formit-kerjanya telah terbukti bermanfaat daia- -errgobati transferase (GARD dan fS secara lebih kuat. Tdakkanker-kanker lain. sepefti metotreksat, senyawa ini menghasilkan sedikit perubahan pada reseruoir folat tereduksi, yang meng- indikasikan bahwa tempat penghambatan distal (TS dan G ART) lebih domin an. Pol a deplesi deoksinukleotidanya

A $int*si* tirxiciil;rl BAB 51 SenyawaAntineoplastik 825 FHa Glun 1,,jitrri,afr::at yang lebih tinggi ini sangat bermuatan dan tidak me- \0rrKlii\(1 nembus membran seluler, poliglutamasi bekerja sebagai \,^ suatu mekanisme penjeratan dan dapat menyebabkan-f+*N15-10 mg1;;gn retensi metotreksat yang lama pada epttel koionik FHa Glun (merupakan senyawa pengugur kandungan yang kuat), + pada tumor yang berqsal dari jaringan ini, sepefti sel FHfiu\" koriokarsinoma, dan pada jaringan normal yang mudah Tini*ll*t + $int$$$ TMp terkena foksislfas obat kumulatif, seperti hati. Folat ter- poliglutamilasi dan analognya memiliki afinitas yang lebih dUMP besar daipada bentuk monoglutamat untuk enzim ber- gantung-folat yang diperlukan untuk slnfesrc purin dan $irrl**i*; p*rin d* *lv* timidilat dan sedikitnya memiliki afinitas yang sama ter- hadap DHFR. PRPP GAR AICAR +++ + Antagonis folat baru yang telah teridentifikasi me- rupakan substraf yang lebih baik untuk pembawa folatAspartat N-10 formil *ir*nsi*rriilasc FHa Glun tereduksi dan tampak memiliki keuntungan yang signi- fikan dalam kemoterapi k/lnrs (lihat pemetreksed di FHa Glun bawah). Dalam usaha untuk mengelilingl sisfepi transpor AICAR ArilAtt IMP membran obligatori dan untuk mempermudah penetrasi + + r.-, -;,-...,.1^-^ ke dalam sawar darah otak, antagonis folat larut-lipidN-10 formil FHa Glun juga telah dlsinfesis. Trimetreksat (neurnrxm) memiliki FHa Glun aktivitas antitumor sedang, terutama dalam penyelamat- lrH;eru; an yang dikombinasidengan leukovorin. Walaupun demi- kian, obat ini bermanfaat dalam pengobatan pneumonia-4GAMBAR 51 Tempat kerja metotreksat dan poligl utamatnya. AICAR, aklbaf Pneumocystis jiroveci, dengan leukovorin mem- berikan penyelamatan inang yang berbeda, tetapitidakaminoimidazol karboksamida; TMP, timidin monofosfat; dUMP, deoksiuridin parasitnya.monofosfat; FHrGlu,, dihidrofolat poliglutamat; FHnGlu., tetrahidrofolat Analog folat baru yang paling penting, MTA atau pemetreksed (tuurn), merupakan suatu analog folat pirol-poliglutamat, GAR, glisinamida ribonukleotida; lMP, inosin monofosfat; pirimidin. Seryawa ini banyak ditranspor ke dalam sel mel al ui pe mb aw a fo Iat tered uksi, teta pi jug a d ap at masukPRPP, S{osforibosil- 1 -pirofoSfat, melalui aktivitas transpor folat yang unik yang ditemukanjuga berbeda, dengan sedikit efek pada deoksiadenosin pada lini sel mesotelioma. Senyawa ini cepat diubahtrifosfat (dATP), .suatu sifat penghambatan TS primer menjadi potiglutamat yang menghambat TS dan gtisinyang lebih khas. amida ribonukleotida transformilase, sefta DHFR. Senya- Karena asam folat dan banyak analognya bersifat wa ini memiliki aktivitas terhadap kanker kolon, meso- telioma, dan kanker paru bukan-sel kecil, dan disetujuihidrofilik, mereka tidak dapat menembus sawar darah untuk pe ngob atan me sote Iiom a,otak dan qemerlukan mekanisme transpor yang speslfikuntuk memasukl selse/ mamalia. 77ga sislem transpor Mekanisme biokimia yang berbeda pada resislenslmasukfolatditemukan pada selmamalia: (1) suatu resep-tor folat, yang memiliki afinitas tinggiterhadap asam folat, dapatan terhadap metotreksat dapat memengaruhi tiaptetapi cukup mengurangi kemampuan transpor meto- langkah yang diketahui dalam kerja metotreksat, ter-treksat dan analog lain; (2) transporter folat tereduksi, masuk: (1) gangguan transpor metotreksat ke dalam sel;protein transit utama untuk metotreksat, raltitreksed, (2) produksi bentuk ubahan DHFR yang memiliki afinitaspemetreksed, dan sebagian besar analog; dan (3) trans- yang menurun terhadap inhibitor; (3) peningkatan konsen-porteryang kurang khas aktif pada pH rendah. Transporter trasi DHFR intraseluler melalui amplifikasigen atau peng-folat tereduksi banyak diekspresikan pada ALL subtipe aturan perubahan gen; (4) penurunan kemampuan untukhiperdiploid yang memiliki sensiflvllas sangat tinggi ten mensrnfeslsmetotreksat poliglutamat; dan (5) peningkatan ekspresi transpofter efluks obat, ekspresl golongan MRPhadap metotreksat. Saat berada di dalam sel, residu (multidrug reslsfance protein/protein reslsfen berbagaiglutamiltambahan ditambahkan ke dalam molekul oleh obat).enzim folilpoliglutamat sinfefase. Karena poliglutamat Kadar DHFR pada sel leukemik meningkat dalam 24 jam setelah pengobatan pada pasien yang menggunakan

826 nacreN D( Kemoterapi lenyakit Neoplastik diikuti oleh fase kedua, yang menunjukkan bersihan ginjal (t,,r-2-3 iam). Fase ketiga memilikit,,r-B-10 iam. metotreksat; hal ini kemungkinan menunjukkan induksi Fase terakhir penghilangan ini, jika diperpanjang secara slnlesis enzim yang baru, Protein DHFR yang tidakteikat berlebihan akibat gagal ginjal, dapat menimbulkan efek dapat terikat pada mRNA-nya sendiri dan menghambat toksik utama obat pada sumsum, epitel Gl, dan kulit. translasinya sendiri, sementara kompleks DHFR-MA Distribusi metotreksat ke dalam rongga+ongga tubuh, tidak efektif untuk memblok translasi DHFR. Dengan seperti rongga pleural atau peritonial, teqadi secara periode paparan obat yang lebih lama, populasi seltumor Iambat. Akan tetapi, jika ruang+uang inidiperluas (misal- tampak yang mengandung DHFR dengan kadar yang nya, dengan asifes afau efusi pleural), rongga ini dapat meningkat. Sel-sel ini mengandung berhagai salinan gen bekerja sebagai tempat penyimpanan dan pelepasan DHFR dalam kromoson menitganda yang tidak stabil obat secara lambat, sehingga menghasilkan kenaikan secara mitotik (unsur ekstrakromosom) atau dalam ampli- konsentrasi plasma dalam waktu lama dan toksrsifas kon kromosom yang terintegrasi dengan stabil. Amplifikasi yang lebih parah. Sekitar 50% metotreksat teikat pada gen yang3ama pada protein target terimplikasikan dalam protein plasma dan dapat digantikan oleh sejumlah obat, resisfensi terhadap berbagai senyawa antitumor, ter- masuk S-FU dan pentostatin (2'-deoksikoformisin). Untuk termasuk sulfonamida, salisilat, tetrasiklin, kloramfenikol, mengatasi resisfensi metotreksat dosis tinggi dapat mengatur masuknya obat ke dalam sel transpor yang dan fenitoin; jika obat-obat ini digunakan bersamaan, cacat dan menyebabkan akumulasi metotreksat intra- seluler dengan konsentrasi yang menginaktivasi DHFR pemberiannya harus hati-hati. Hingga 90% dosis yang kadar tinggi. Pemaharnan mengenai reslsfensi terhadap pemetreksed tidak lengkap. Pada berbagal /inl sel resls- diberikan diekskresikan dalam bentuk utuh di uine dalam tensi terhadap senyawa ini timbul dari amplifikasi TS, 48 jam, sebagian besar dalam waktu 8-12 jam pertama. perubahan dalam jalur biosinfesis purin, atau keduanya. Sejumlah kecil metotreksat juga diekskresikan melalui Efek toksik utama metotreksat dan antagonis folat lain yang digunakan dalam kemoterapi kanker terladi feses. Mefabolisme metotreksat umumnya sedikit, tetapi pada sel yang cepat membelah seperfi sumsum tulang dan epitel Gl. Mukosdts, mlelos upresi, d an trombositopenia dengan dosis tinggi metabolit umumnya dapat terdeteksi; mencapai maksimum dalam 5-10 hari setelah pemberian obat, dan kecuali pada perubahan ekskresl obat, se- ini mencakup 7-hidroksimetotreksat, yang berpotensi hinggga akan pulih dengan cepat. Selain toksisitas akut- nya, metotreksat dapat menyebabkan pneumonitis yang nefrotoksik. Ekskresi ginjal metotreksat terjadi melalui berkurang setelah penghentian obat. Pada beberapa kombinasi filtrasi glomerulus dan sekresl tubulus aktif. kasus, paslen diuji kembali oleh obat lanpa tokslsifas. Oleh sebab itu, penggunaan bersma obat-obat yang Etiologi akan hal ini tidak diketahui. Iokslsi/as sekunder mengurangi aliran darah ginjal (contohnya, senyawa- dalam signifikansiterlentu pada pemberian kronis kepada senyawa antiinflamasi nonsteroid), yang bersifat nefro- pasien psoriasis atau rematoid artritis adalah fibrosis hati toksik (contohnya, sisplatin), atau yang merupakan asam dan srrosrs. Peningkatan fibrosls poftal hepatik teramati dengan frekuensi yang lebih tinggi daripada pasien organik lemah (contohnya, aspirin afau piperasilin) dapal kontrol setelah >6 bulan pengobatan psorlasis dengan metotreksat oral secara kontinu. Hal ini mengharuskan menunda ekskresl obat dan menyebabkan mielosupresi penghentian obat. Peningkatan enzim hepatik yang akut p a rah. Pe rh atian kh us us h aru s di be rikan d alam me ngob ati dan reversibel teramati di serum setelah pemberian pasien penderita gangguan ginjal, karena dosis harus dosrs-finggi tetapi jarang menyebabkan perubahan disesuaikan sebanding dengan penurunan fungsi ginjal permanen. Antagonis asam folat bersifat toksik pada dan regimen dosis-frnggi jika memungkinkan, harus embrio yang sedang berkembang. Metotreksat sangat efektif ketika digunakan bersama analog prostaglandin dihind ari. Metotreksat berlah an d alam bentuk poliglutamat misoprostol dalam menginduksi aborsi pada kehamilan dalam periode yang panjang-sebagai contoh, selama trimester peftama. berminggu-minggu di ginjal dan selama berbulan-bulan di hati. Hal penting untuk ditekankan bahwa konsentrasi Metotreksat cepat diabsorpsi dari saluran Gl pada dosls <25 mg/m2, tetapi dosls yang lebih besar tidak metotreksat dl CSF hanya 3% dari konsentrasinya di sepenuhnya diabsorpsi dan se cara rutin diberikan melalui intravena, Setelah pemberian intravena, obat menghilang sirkulasislsfemrk pada keadaan tunak; oleh karena itu, selse/ neoplaslrk di SSP mungkin tidak terbunuh oteh dai plasma dengan pola tifase. Fase distribusi cepat regimen standar. Ketika dosis tinggi metotreksat dibeikan (>1,5 g/m'z), konsentrasi sifofoksrk metotreksat dapat dicapal dl SSP Farmakogenetik dapat memengaruhi respons ter- hadap antifolat dan toksisitasnya. Mutasi pada metil- entetrahidrofolat reduktase, suatu enzim yang meng- hasilkan kofaktor metilentetrahidrofolat untuk TS, mengu- rangi al<tivitasnya sehinglga meningkatkan tokslslfas metotreksat. Adanya polimortisme ini pada selse/ /eu- kemik menyebabkan kenaikan sensifivifas terhadap

BAB 51 SenyawaAntineoPlastik 827 metotreksat, dan iuga dapat memodulasi toksisitas dan (0,1 mg/kg setiap dua hari sekali). Pengobatan ini di- efek terapeutik pemetreksed, suatu inhibitor TS yang ulang dengan interval 3 minggu, toksisitas dapat di- toleransi, dan titer gonadotropin korionik /-manusia unggul. Demikian pula, polimofisme pada daerah pro- urinari digunakan sebagai panduan untuk penyakit moter TS memengaruhi ekspresinya dan dengan meng' kambuhan. ubah kadar intraseluler TS, memodulasl respons dan Efek yang bermanfaat juga teramati pada terapi kombi- nasilimfoma Burkitt dan limfoma non-Hodgkin lain, dan loksrslfas antifolat dan fluoropirimidin. metotreksat adalah komponen regimen untuk karsinoma Metotreksat (ametopterini RHEUMATR-EX' TREXALL,dll) digunakan dalam pengobatan psoriasis yang parah payudara, kepala dan leher, ovarium, serla kandungdan milumpuhkan pada dosis 2,5 mgsecara oral selama kemih. Metotreksaf dosis-flnggi dengan penyelamatan leukovoin (HDM-L) merupakan komponen regimen5 hari, diikuti periode istirahat sedikitnya 2 hai, atau standar untuk terapi tambahan pada osteosarkoma, menghasilkan tingkat respons yang sangat lengkap pada10-25 mgsecara intravena setiap minggu. Obat ini juga Iimfoma SSB dan merupakan bagian terapi kuratifdigunakan secara berselang pada dosis rendah untuk standar untuk ALL anak-anak, lnfus metotreksat selamamenginduksi remisi pada rematoid artritis. 6-72-jam dengan dosis relatif tinggi dapat diberikan Metotreksat merupakan obat penting dalam pena- tsetiap 2-4 minggu (dari hingga 7,5 g/m'? atau lebih),nganan ALL pada anak-anak..Dalam dosis tinggi, obatini ,sangat bermanfaat untuk induksi dan konsolidasi tetapi hanya jika penyelamatan leukovorin digunakan.remisi, dan dalam pemeliharaan remisi pada penyakit Regimen tersebut menghasilkan konsentrasi sltofoksik obat inidl CSF dan metindungiterhadap meningitis leu-yang mudah disembuhkan ini. Untuk terapi peme- kemik. Regimen umum mencakup infus metotreksat 7,5lihaiaan, obat ini diberikan secara berselang pada dosis g/m2 selama 6 jam diikutileukovorin pada dosis 15 mg/m230 mglm2 secara intramuskular setiap minggu dalam 2 seflap 6 jam sebanyak 7 dosls, dengan tuiuan menye'dosis terbagi atau dalam \"pulsd' selama 2 hari sebesar tamatkan sel-sel normal untuk mencegah foksisitas.175-525 mglm2 dengan interval bulanan. Hasil peng-obatan pada anak-anak berbanding terbalik dengan Regimen dosis lain iuga dipakai.kecepatan bersihan obat. Selama infus metotreksat, Pemberian HDM-L berpotensi untuk toksisitas ginial,kadai keadaan tunak yang tinggi menyebabkan tingkatkekambuhan leukemia yang rendah. Metotreksat mem- kemungkinan berkaitan dengan pengendapan obat padapunyai manfaat'yang terbatas pada leukemia dewasa,kecuali pada pengobatan dan pencegahan meningitis cairan tubulus asam. OIeh sebab itu, hidrasiyang kuatleukemik. Pemberian intratekal metotreksat telah di- sefta alkalinasi uine diperlukan sebelum pemberianlakukan untuk pengobatan atau profilaksis leukemiaatau limfoma meningeal dan untuk pengobatan karsino- obat. HDM-L sebaiknya hanya dilakukan oleh dokter yang berpengalaman, Jika nilai metotreksat yang diukurmatosis meningeal. Rute pemberian ini mencapai 48 jam setelah pemberian obat adalah 1 pM atau lebih, leukovoin dengan dosrs yang lebih tinggi (100 mg/m')konsentrasi metotreksat yang tinggi di CSF dan juga harus dibeikan hingga konsentrasi plasma metotreksat turun hingga di bawah 50 nM. Dengan hidrasi yang benarefektif pada pasien yang penyakit sistemiknya telah dan alkalinisasi uine, dan pada pasien dengan fungsimenjadi resisten terhadap metotreksat. Dosis intratekal ginjal normal, insiden nefrotoksisitas setelah HDM-Lyang direkomendasi pada semua pasien berusia >3 mendekati2%. Pada pasien yang meniadioliguria, hemo'tahun adalah 12 mg. Dosis diulang setiap 4 hari hingga dialisis yang dilakukan secara intermiten tidak efektifsel-sel ganas tidak ada lagi di CSF. Leukovorin dapat dalam mengurangi kadar metotreksat. Hemodialisis ber-diberikan untuk mengatasi toksisitas metotreksat yang aliran kontinu dapat menghilangkan metotreksat padamasuk ke sirkulasi sistemik, meskipun hal ini umumnya kecepatan yang mendekati 50% kecepatan bersihantidak diperlukan. Karena metotreksat yang dimasukkan pada pasien dengan fungsi ginial yang baik. Sebagalke dalam rongga lumbar tidak terdistribusi dengan baik alte rn atif, e n zi m pe m e cah - m etotre ks at, ka rb oksrpepfldasedi cekungan-cekungan serebral, obat tersebut dapat G2, dapat diperoleh dari National Cancer lnstitute.lebih efektif jika diberikan melalui reservoir Ommayaintraventrikular. Metotreksat bermanfaat dalam korio- Konsentrasi plasma metotreksat menurun hingga 99%karsinoma dan tumor tropoblastik yang terkait pada atau lebih dalam 5-15 menit setelah pemberian enzimwanita; penyembuhan dicapai pada -75o/o kasus parah melalui intravena, dengan kambuhan yang tidak signi-yang diobati secara berurutan dengan metotreksat dandahiinomisin, dan pada >90% ketika diagnosis dini fikan. Karboksipeptidase G2 iuga tetah mendapatkan dibuat, Pada pengobatan koriokarsinoma, metorteksat 1 mg/kg diberikan secara intramuskular setiap dua hari evaluasi terbatas sebagai satu-satunya penyelamatan untuk metotreksaf dosls-frnggi, tanpa leukovorin, dan sekali sebanyak 4 dosis, bergantian dengan leukovorin bersifat efektif. Karboksipeptidase G2 yang diberikan

828 necmN D( Kemoterapi penyakit Neoplastik secara slsfemlk hanya memiliki sedikit efek pada kadar penting. Analog lain, terutama sitidin dan analog metotreksat dalam CSF. nukleosida adenosin, bergabung ke dalam DNA dan memblok elongasi lebih lanjut serta fungsinya. Efek Satu-satunya indikasi pemetreksed yang disetujui metabolik analog-analog ini dapat berkontribusi ter- oleh FDA adalah untuk terapi pilihan kedua pada meso- hadap sitotoksisitasnya dan bahkan kemampuannya telioma; namun, obat ini juga digunakan untuk kanker paru bukan-sel kecil yang sulit disembuhkan. Hasil yang dalam menginduksi diferensiasi. menjanjikan telah dipublikasikan dalam terapi pilihan peftama dengan sisplatin pada kedua tumor tersebut. DNA terdiri dari 2 pirimidin, timin dan sitosin, serta 2 purin, guanin dan adenin. RNA berbeda dari Ioksislfas utama antifolat memengaruhi sumsum DNA karena adanya urasil yang menggantikan rimin. tulang dan eprfel usus. Pasien dapat berisiko mengalami hemoragi spontan atau infeksi yang membahayakan |wa Urasil dapat menjadi prekursor deoksidmidin mono- dan dapat memerlukan transfusi profilaktik platelet dan antibiotik berspektrum luas jika mengalami demam. Efek fosfat pada tahap terakhir konversi ini, TS menambahkan samping umumnya hilang sepenuhnya dalam 2 minggu, gugus metil pada posisi 5 dUMP Sel-sel dapat men- tetapi mielosupresi yang lama dapat terjadi pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal yang mengalami ekskresl sintesis basa secara de nouo dan mengubahnya menjadi obat teftunda. Dosis mefofreks at (dan juga pemetreksed) deoksinuldeosida trifosfat (dNTP) aktif. dNTP kemu- harus dikurangi seiring dengan penurunan bersihan kreatinin. Ioksislfas lain metotreksat metiputi alopesia, dian bekerja sebagai substrat untuk DNA polimerase d e rm atiti s, p n e u m o n iti s i nte rstis i al, nefrofoksisif as, g a n g - dan menjadi terhubung pada ikatan ester 3'-5' fosfat guan oogenesis atau spermatogenesis, aborsi, dan tera- untuk membentuk untai DNA. Sebagai alternatif, sel fogenesis. Peningkatan enzim hepatik merupakan temu- an yang selalu ada pada penggunaan metotreksaf dosis dapat mengambil basa bebas atau deoksinukleosidanya tinggi, tetapi umumnya bersifat reversibel. Sebaliknya, dari sirkulasi sistemik. Urasil, guanin, dan analognya metotreksat dosis rendah dapat menyebabkan sirosis dapat diambil oleh sel dan diubah secara intraseluler setelah pengobatan kontinu jangka panjang, sepefti pada pasien psoriasis. Pemberian intratekal metotreksat sering menjadi deoksinukloetida dengan adisi gugus deoksiri- menyebabkan meningismus dan respons inflamasi pada CSF Seizure, koma, dan kematian jarang terjadi. Leuko- bosa dan fosfat. Sitosin, timin, dan adenin tidak dapat voin tidak dapat mengatasi neurofoksislfas. diaktivasi oleh sel mamalia, yang tidak memiliki ke- mampuan untuk menambahkan gugus ribosa atau Iokslslfas pe metreksed sa m a den ng a metotreksat, deoksiribosa yang diperlukan untuk basa-basa ini. Walaupun demikian, deoksinukleosida yang terbentuk dengan efek tambahan eritema yang dominan dan ruam pruritik pada 40% pasien. Deksametason, 4 mg dua kali sebelumnya mengandung deoksiribosa yang terhubung sehari pada hari -1 , 0, dan + 1 secara nyata menghilangkan fokslsifas ini. Mielosupresi parah yang tidak dapat diduga pada sitosin atau adenin yang ditranspor cepat ke dalam akibat pemetreksed, teramatiterutama pada pasien yang sel dan diaktivasi melalui pengubahan menjadi deok- pernah menderita homosistinemia sebelumnya dan ke- sinukloetida oleh kinase intraseluler. m ungki n an me n u njukkan defi sien si fol at, d ap at d i e limi n asi Terbatasnya ambilan sel dan konversi menjadi tri- dengan pemberian bersama asam folat dosis rendah, 0,35-1 mg/hari, dimulai 1-2 minggu sebelum pemberian fosfat aktif menentukan benruk ketika analo g yang pemetreksed dan dilanjutkan selama obat dibeikan. Vitamin A,rfl mg) intramuskular diberikan bersama dosis spesifik telah disintesis, bervariasi dari analog basa pertama pemetreksed untuk memperbaiki kemungkinan defisiensi B,r. Tidak terdapat bukti bahwa dosis kecil folat seperti fuorourasil (5-fuorourasil, atau 5-FU) menjadi dan 8,, mengurangi efek terapeutik. nukleosida seperti sitosin arabinosida, dan bahkan men- jadi nukleotida seperti fludarabin fosfat. Analog urasilANALOG PIRIMIDIN dan guanin (seperti 5-FU dan 6-tioguanin) diambil secara efisien oleh sel dan diubah menjadi dNTP KarenaAntimetabolit pirimidin mencakup berbagai golongan ketidakmampuan untuk mengaktivasi basa sitosin atauobat yang berbeda yang menghambat fungsi RNA dan adenin, analog sitosin dan adenin disintesis sebagaiDNA dengan berbagai cara. Beberapa, seperti fuoro- nukleosida (contohnya, sitosin arabinosida Lsitarabin;pirimidin dan analog basa purin (6-merkaptopurin dan Ara-C] dan gemsitabin), yang ditranspor cepat ke dalam5-tioguanin) menghambat sintesis prekursor DNA yang seldan diubah oleh kinase menjadi dNTP akrif. Fludara- bin fosfat, suatu nukleotida, didefosforilasi secara cepar di plasma, melepaskan nukleosida yang segera diambil oleh sel. Analog dapat berbeda dari basa fisiologis de- ngan perubahan pada cincin purin atau pirimidin atau dengan perubahan gula yang terikat pada basa, seperti da,lam arabinosida Ara-C, atau dengan perubahan basa dan gula, seperti pada fudarabin fosfat. Senyawa yang terkarakterisasi dengan baik pada golong- an ini adalah pirimidin terhalogenasi, suatu golongan

yang mencakup 5-FU, floksuridi n (S-fluoro-2' -deoksiuridin, BAB 51 SenyawaAntineoplastik 829atau 5 -F U d R), dan i d o ks u rid i n ( 5-i o d o -d e o ksiu ri d i n) (ihat Senyawa ini memiliki aktivitas yang bermanfaat padaBab 49). Iododeoksiuridin berperan sebagai analogtimidin, dan kerja biologis utamanya dihasilkan darifosfo- berb ag ai tu mo r solid m a n u si a, te rm asu k kanke r p an kre as, paru, dan ovarium.rilasinya dan penggabungan akhir ke dalam DNAsebagaipengganti timidilat Pada S-F\J, fluorin yang lebih keeil Fluorourasil dan Floksuridin (Fluorodeoksiuridin)menyebabkan molekul ini menyerupai urasil secara bio-kimia. Akan tetapi, ikatan fluorin-karbon lebih kuat dari- Fluorourasil (5-FU) memerlukan konversi enzimatik men-pada ikatan C-H dan mencegah metilasi S-FU pada posisi jadi nukloetida (ribosilasi dan fosforilasi) untuk memberi-5 o/eh IS, Sebaliknya, adanya kofaktor fisiologis 5,10- kan aktiv itas sitotoksikny a ; re aksi- re aksi i ni d itu njukkan pada Gambar 51-5, Interaksi antara FdUMP dan fSmetilen tetrahidrofolat, fluoropirimidin mengunci enzimpada kondisi terhambat dan mencegah slnfesls timidilat, memblok sintesis timidin trifosfat (TTP), suatu konstituensuatu prekursor DN A yang dibutuhkan. DNA yang diperlukan. Kofaktor folat, 5,1l-metilentetra- hidrofolat, dan FdUMP membentuk kompleks terner yang Analog S-FU yang paling penting secara klinis ada- terikat secara kovalen dengan TS. Transfer gugus metilen dan dua atom hidrogen darifolal ke FdUMP diblok dalam/ah kapesitabi n (N4-pentoksikarbonil-S'-deoksi-S-fluoro' kompleks TS-FdUMP-folat yang terhambat oleh kestabil-sitidin), suatu obat yang aktif terhadap kanker kolon dan an ikatan karbon fluorin pada FdUMP; terjadi peng-kanker payudara, Senyawa yang diberikan melalui oral hambatan enzim yang terus-menerus. Pada sel yangini diubah menjadi 5' -d eoksi-S-fl uo ro sitidi n oleh aktivitas diobati dengan S-FU, baik fluorodeoksiuridin tifosfatkarboksilesterase di hati dan jaringan normal dan ganasIain, kemudian dtubah menjadi 5'-deoksi-fluorodeoksiu- (FdUTP) dan deoksiuridin trifosfat (dUTP) (substrat yangridin oleh sitidin deaminase yang berada dimana-mana. berakumulasi sebelum reaksl IS yang terblok) masuk keTahap terakhir dalam aktivasi ini teqadi ketika timidin dalam DNA menggantikan nukleotida fislologrs yang ter-fosforilase memutus gula 5'-deoksi, meninggalkan S-FU deplesi, TTP. Kemungkinan, masuknya dUTP dan/atauintraseluler. Tumor dengan peningkatan aktivitas timidin FdUTP ke dalam DNA mengaktlvasi proses perbaikanfosforilase sangat peka terhadap obat ini. dengan cara eksisi. lni dapat menyebabkan pecahnya Analog sitidin juga merupakan senyawa antitumor untai DNA karena perbaikan DNA memerlukan TTP, yangyang kuat. Penggantian ibosa sitidin oleh arabinosa tidak ada karena pengambatan TS. S-FU yang masuk kemen gh a silkan se ny aw a kemoterap eutik y ang be rm anf aat, dalam RNA juga menyebabkan toksisitas karena efeksitarabin (Ara-C) Analog arabinosa dikenal secara enzi' pada proses dan fungsi RNA.matik sebagai 2'-deoksiibosida; senyawa ini difosforilasi Squmlah mekanisme biokimia menyebabkan resis-menjadi suatu nukleosida trifosfat yang berkompetisi tensi terhadap efek sitotoksik S-FU atau FUdR. Meka-dengan deoksisitidin trifosfat (dCTP) untuk bergabung ke nisme ini mencakup hilangnya atau penurunan aktivitasdalam DNA. Ketika bergabung ke dalam DNA, senyawa enzim yang diperlukan untuk aktivasi I-FU, amplifikasiini memblok elongasi untai DNA dan transkripsi. Analogsitidin lain mencakup azasitidin (5-azasitidin) dan deoksi' IS, dan mulasi IS menjadi bentuk yang tidak dihambatanalognya, desitabin, yang menginhlbisl DNA metiltrans-ferase. Senyawa-senyawa ini memiliki keria antileukemia oleh FdUMP.se fta pendifere nsi asi. An alog 2', 2' -difluo rodeoksislfldtn Respons terhadap 1-FU sangat berkaitan dengan(gemsitabin) menjadi tergabung ke dalam DNA dan kadar enzim degradatif dihidrourasil dehidrogenase danmenghambat elongasi untai DNA yang baru terbentuk, timidin fosforilase yang rendah, dan kadar ekspresl IS yang rendah. Kadar TS terkontrol dengan baik oleh mekanisme umpan balik otoregulasi, yakniTS yang tidak terikat menghambat efisiensi translasional mRNA-nya pup +> FUMp--_> FUDp-----+ FUTp---> RNA GAMBAR 51-5 Jalur aktivasi untuk1 //z S-fluorounsil (S-FU) dan S-floksuridin (FUR). FUDB floksuridin difosfat; FUMP,DihidroA\ S-r--F5U-p,/g <- fl oksuridin monofosfat; FUTP, floksuridin trifosfal FUdR, fluorodeoksiuridin; FdUDP, lnhiililnr timi*ii;ri fl uorodeoksiuridin difosfat; FdUMP, fluoro- sin{ass deoksiuridin monofosfat; FdUTP, fluoro- deoksiuridin trifosfat; PRPP, Sjosforibosil- A 1 -pirofosfat. pg6p<.3> I FdUDp-> Fdurp----+ DNA p6g14p<---+

830 necrnN D( Kemoterapi nenyakit Neoplastik Kapesitabin diabsorpsi dengan baik melatui oral, Obat ini cepat dideesterifikasi dan dideaminasi, meng- sendiri. Jika TS terikat pada FdUMp, penghambatan hasilkan tingginya konsentrasi plasma S'-deoksi-fluoro- translasi menghilang, dan kadar fS bebas kembali ke deoksiuidin (|'dFdU), yang menghitang dengan t,,r-1 semula. Jadi, otoregulasi TS merupakan mekanisme jam. Kadar 5-FU sebesar <10% kadar S'-dFdlJ. per- yang penting karena sel ganas menjadi tidak sensitif ubahan s'-dFdu menjadi 5-Fu oleh timidin fosforitase terladi di hati, jaringan perifer, dan tumor. Disfungsi hati terhadap efek S-FU. menunda perubahan senyawa induk menjatil S'-dFdlJ dan i-FU, tetapi tidak terdapat efek yang konsisten pada Beberapa se/ ganas tampaknya tidak memiliki foksisifas. konsentrasi 5, 1 0-metilen tetrahidrofolat y ang memadai; oleh sebab itu, tidak dapat membentuk kadar maksima! 1-Fluorourasil 5-Fluorourasil menghasilkan respons kompleks te rn er T S-Fd U M P-fol at yang dih a mb at. pe n am- parsial pada |0-20o/o pasien dengan karsinoma kblon bahan folat eksogen dalam bentuk leukovorin menaikkan metastatik, karsinoma GI bagian atas, dan karsinoma pembentukan kompleks dan meningkatkan respons payudara. Pemberian kombinasi 5-FU dan leukovorin terhadap 5-FU. sebagai pengobatan tambahan memberikan manfaat Selain leukovorin, sejumlah senyawa lain tetah di- keberlangsungan hidup pada pasien dengan kanker kombinasikan dengan S-FU dalam usaha meningkatkan aktivitas sibtoksik mel alui mod ul asi biokimi a. Metotreksat, kolorektal dan kanker lambung. dengan penghambatan srntesls puin dan peningkatan reservoir PRPP seluler, meningkatkan aktivasi S-F|J dan Untuk pasien yang cukup berisiko dengan status nutrisi yang baik dan fungsi hematopoietik yang me- meningkatkan aktivitas antitumor S-F\J jika dibeikan madai, regimen dosis mingguannya 500-50b rig/mt dengan leukovorin sekali seminggu selama 6 dari S sebelum tetapi tidak setelah 5-FtJ. Kombinasi sisp/afrn minggu. Regimen lain menggunakan dosis harian 500 dan S-FU menghasilkan respons yang impresif pada mglm2 selama 5 hari, diulang dengan siklus bulanan. tumor saluran aerodigestif bagian atas, tetapi basis mote- Ketika digunakan dengan leukovorin, dosis harian 5-FU kuler interaksi ini tidak dipahami dengan baik. Oksaliplatin selama 5 hari harus dikurangi menjadi 375-425 mglm2 seing digunakan bersama 5-FU dan leukovorin untuk karena timbul mukositis dan diare. 5-FU sem'akin mengobati kanker koloreldal metastatik, tetapi meka- nisme yang menimbulkan efek ktinis srnergrs ini betum liit\"t digunakan sebagai dosis muatan dwimingguan se pen uhny a diel u sid asi. Oksalipl atin d ap at m en g h amb at kat\"abolisme S-FU, mungkin dengan menghambat DpD, dii_kut1 dengan infus kontinu selama 48 jam, suatu dan dapat menghambat ekspresi fS, 5-FU dengan ira- ja$wal yang memiliki toksisitas secara keseluiuhan yang diasi simultan merupakan terapi kuratif untuk kanker anal lebih rendah serta tingkat respons yang lebih baik dai dan meningkatkan kontrol tumor tokal pada kanker kepala tanpa perkembangan penyakit untuk pasien kanker dan leher, sevr'k, rektal, gastroesofagus, dan pankreas; kolon metasratik. mekanisme untuk sinergisme ini tidak jelas. Floksuridin (FUdR) i-FU dibeikan secara parenteral, karena absorpsl FUdR (fluorodeoksiuidin; FTJDR) digunakan terutama oraltidak dapat diprediksi dan tidak sempurna. Degradasi dengan infus kontinu ke dalam artei hepatik untuk peng- metabolik terjadi pada banyak jaingan, terutama di hati. obatan karsinomh kolon metastatik atau setelah reseksi S-FU diinal<tivasi oleh reduksi cincin pirimidin; reaksi ini mefaslasrs hepatik; tingkat respons terhadap infus ini adalah 40-50%, atau dua kali lipat dariyang teramatide- dilakukan oleh DPD, yang ditemukan di hati, mukosa ngan pemberian intravena. lnfus afteri intrahepatik se- usug selse/ tumor, dan jaringan lain. Meskipun jarang, lama 14-21 hai dapat digunakan dengan foksr'sfas sis- defislensl DPD turunan menyebabkan peningkatan sen- sitrvitas yang besar terhadap obat dan lokslsifas obat temik yang rendah. Akan tetapi, terdapat risrko sk/erosr,s yang hebat pada dosis konvensional. Defisiensi DpD dapat dideteksi baik dengan cara pengujian enzimatik pada empedu yang signifikan jika rute ini digunakan maupun molekuler menggunakan seldarah putih perifer, atau dengan menentukan rasio plasma S-FIJ terhadap untuk beberapa srk/us terapi. Pengobatan harus dihenti- kan pada awal manifestasi toksisitas (umumnya stomatitis metab o Iitny a, 5-fl uo ro - 5, 6-d ih i d ro u r asiL atau diare) karena efek maksimum pada supresi sumsum Setelah pembeian intravena 5-Fl.l, bersihan ptasma tulang dan foksis/as usus tidak akan terlihat hingga 7-14 hari. terjadicepat (til2, 10-20 menif . Ekskresl sa/u dosls rnfra- Kapesitabin (xer-oon) vena S-FU melalui urine hanya berjumlah 5-10% datam 24 jam. Meskipun hati mengandung konsentrasi DpD Kapesitabin disetujui oleh FDA untuk pengobatan (1) yang tinggi, dosistidak pelu diubah pada paslen drsfungsl kanker payudara metastatik pada pasien yang tidak hepatik, kemungkinan karena degradasi obat pada tempat ekstrahepatik atau karena kelebihan enzim ini di hati. S-FU hanya sedikit memasuki CSF.

BAB 51 SenyawaAntineoPlastik 831 meresp@ns terhadap regimen paklitaksel dan antibiotik intratekal 5-FU, Toksisitas pada iantung, terutama nyeri antrasiklin; (2) kanker payudara metastatik ketika diguna- dada akut dengan bukti iskemia pada elektrokardiogram, kan dalam kombinasi dengan dosetaksel pada pasien juga dapat terjadi. Pada umumnya, mielosupresi, muko- yang sebelumnyatelah meneima regimen yang mengan- slfls, dan diare lebih iarang teriadi dengan regimen infus dung antrasiklin; dan (3) kanker kolorektal rnetastatik daripada regimen bolus, sedangkan sindrom tangan-kakr pada pasien yang lebih menyukai monoterapi fluoropiri- lebih seringterjadi dengan regimen infus daripada regimen bolus. Indeks terapi senyawa-senyawa ini yang rendah midin. Dosis yang direkomendasikan adalah 2500 mg/m2 menekankan kebutuhan akan pengawasan yang sangat setiap hari, dtberikan secara oral dalam dua dosis terbagi cakap dari dokter yang telah mengetahui kerla piimidin terfluorinasi dan kemungkinan bahaya yang ditimbulkan bersama makanan, selama 2 minggu diikuti dengan dari kemoterapi. Kapesitabin menyebabkan speldrum periode istirahat selama 1 minggu. Stk/us rni kemudian loksisifas yang hampir sama dengan 1-FU (diare, mielo- diulang dua kalilagi. supresr), tetapi sindrom tangan-kaki lebih sering teriadi dan dapat memerlukan pengurangan dosis atau peng- TERAPI KOMBINASI Tingkat resPons yang lebih hentian terapi,tinggi teramati ketika 5-FU digunakan dalam kombinasidengan senyawa lain, seperti siklofosfamida dan meto- ANALOG SITIDINt.ekiat (kanker payudara), sisplatin (kanker kepala danleher), dan dengan oksaliplatin atau irinotekan pada Sitarabin (Sitosin Arabinosid; Ara-C)kanker kolon. Kombinasi 5-FU dan oksaliplatin atauirinotekan telah menjadi pengobatan pilihan-pertama Sitarabin (1-f-D-arabinofuranosilsitosin; Ara-C) me-standar untuk pasien penderita kanker kolorektal meta- rupakan senyawa tunggal yang paling efektif untuk induksi remisi pada AML. Ara-C merupakan analog2'-statik. Penggunaan 5-FU dalam regimen kombinasi deoksisitidin; 2'-hidroksil menghalangi rotasi basa piri-meningkatkin keberlangsungan hidup pada pengobat- midin di sekeliling ikatan nukleosida dan menggangguan tambahan untuk kanker payudara, dan dengan oksa- pengaturan basa. Ara-C berpenetrasi ke dalam sel me-liplatin dan leukovorin, untuk kanker kolorektal. 5-FU lalui proses yang diperantarai oleh pembawa yang di-juga merupakan sensitisator radiasi yang poten. Efek berikan oleh nukleosida fisiologis. Pada bayi dan anak-yang berrnanfaat juga telah dilaporkan jika dikombi- anak dengan ALL dan translokasi MLL t(4;11), dosis,r\"rii.\"n dengan iradiasi untuk kanker esofagus, lam- tinggi Ara-C sangat bermanfaat; pada pasien-pasien ini,bung, pankreas, serviks, anus, dan kepala dan leher' transporter nukleosida, hENT1, sangat terekspresi, dan ekspresinya berhubungan dengan sensitivitas Ara-C.5-FU telah banyak digunakan dengan hasil yang sangat Pada konsentrasi ekstraseluler obat > 1 0 pM (kadar yang dapat dicapai dengan menggunakan dosis tinggi), trans-memuaskan untuk pengobatan topikal keratosis pra- porter nuldoesida tidak lagi membatasi akumulasi obat, dan metabolisme intraseluler menjadi trifosfat mem-ganas pada kulit din berbagai karsinoma sel basal batasi kecepatan.superfisial. Sepertl sebagian besar antimetabolit purin dan piimidin, Manifestasik/rnis fokslsdas yang diakibatkan oleh s-FU Ara-C harus \"diaktivasi\" oleh perubahan meniadi 5'- dan floksuridin miip dan sulit untuk diantisipasi karena monofosfat nukleotida (Ara-CMP), suatu reaksi yang kemunculannya lambat. Geiala awalyang tidak diinginkan dikatalisasi oleh deoksisitidin kinase. Ara-CMP kemudian adalah anoreksia dan mual; efek ini diikuti oleh stomatitis bereaksi dengan deoksinukleotida kinase yang sesuai dan diare, yang merupakan tanda peringatan bahwa dosis yang diberikan sudah mencukupi. Ulserasi mukosa teriadi untuk membentuk difosfat dan trifosfat (Ara-CDP dan Ara-CTP). Ara-CTP berkompetisi dengan subsfraf fslo- di sepanjang saluran Gl dan dapat menyebabkan diare /ogls deoksrsrfrdin S'-tifosfat (dCTP) untuk pemasukan hebat, sydk, dan kematian, terutama pada pasien yang ke dalam DNA oleh DNA polimerase. Residu Ara-CMP yang masuk menghambat secara kuat DNA polimerase, kekurangan DPD. Efektoksik utama pada regimen dosis- bolus dihasilkan dai keria mielosupresiS-FU, Leukopenia baik pada replikasi maupun.perbaikan. Fragmentasi DNA teramati'pada sel yang diobati dengan Ara-C, dan ten terendah umumnyateriadiantara harike-9 dan 14 setelah dapat bukti apoptosls secara slfo/ogis dan biokimia pada jaringan tumor maupun jaringan normal. injeksi perlama obat tersebut. Trombositopenia dan lnterual yang optimal antara dosis bolus Ara-C ada- anemia juga dapat teriadi, Kerontokan rambut, terkadang berkembang menjadi alopesia total, perubahan pada Iah -B-12 jam, suatu iadwal yang mempertahankan kuku, dermatitis, dan peningkatan pigmentasi serta atropi kulit dapat teriadi. Sindrom tangan-kaki seperti eritema, deskuamasi, nyeri, dan sensdrvilas terhadap sentuhan pada telapaktangan dan kakiiuga dapat teriadi. Marnifes- tasi neurologis, termasuk sindrom serebral akut, telah dilaporkan, dan mielopati teramati setelah pembeian

832 secnN D( Kemoterapi nenyakit Neoplastik han; atau (2) infus intravena kontinu 100 hingga 200 mg/ konsentrasi intraseluler Ara-CTP pada kadar peng- m2 setiap hai selama 5-7 hari. Pada umumnya, anak- hambatan sedikitnya selama safu srk/us sel. Jadwat umum untuk pemberian Ara-C memakal dosis bolus anak dapat mentoleransi dosis yang lebih tinggi daipada setiap 12 jam selama 5-7 hari atau infus kontinu selama orang dewasa. Dosis intratekal 30 mg/mz setiap 4 hari 7 hai. Subtipe AML tertentu mendapatkan manfaat dai telah digunakan untuk mengobati leukemia meningeal. pengobatan Ara-C dosis tinggi; ini mencakup t(B;21), Pemberian intratekal formulasi liposomat sitarabin (orcocw) sebanyak 50-70 mg setiap 2 minggu tampak inv(16), t(9;16), dan del(16). sama efektifnya dengan regimen 4 hari sekali. Sitarabin Respons tehadap Ara-C sangat dipengaruhi oteh konvensional diindikasikan untuk induksi dan peme- aktivitas relatif enzim anabolik dan katabolik yang me- liharaan remisi pada leukemia nonlimfositik akut dan nentukan proporsi obat yang diubah menjadi Ara-CTp. Enzim pembatas-kecepatan adalah deoksisitidin kinase, bermanfaat pada pengobatan leukemia lain, seperliALL, yang menghasilkan Ara-CMP. Suatu enzim degradatif AML, dan CML pada fase b/asf (fase saaf set tidak ber- yang penting adalah sitidin deaminase, yang mendea- kembang dengan sempurna atau tidak dewasa). Sita- minasi Ara-C menjadi metabolit nontoksik, arauidin. Sitidin deaminase ditemukan dengan aktivitas tinggi di rabin intratekal diindikasikan untuk Ieukemia meningeal. banyak jaringan, termasuk beberapa tumor manusia. Enzim degeneratif kedua, dCMP deaminase, mengubah Formulasi depot sitarabin diindikasikan untuk pengobatan Ara-CMP menjadimetabolit inaldif, Ara-tJMp peningkatan srntesis dan retensi Ara-CTP pada se!-sel leukemik intratekal meningitis limfoma dan dapat bermanfaat untuk menyebabkan durasi remisi penuh yang lebih panjang meningitis karsinoma. Sitarabin merupakan senyawa pada pasien dengan AML, Kemampuan sel untuk men- mielosupresif kuat yang mampu menyebabkan leuko- transpor Ara-C juga memengaruhi respons klinis, penia, trombositopenia, dan anemia akut dan parah di- seftai perubahan megaloblastik yang luar biasa. Manifes- Karena konsentrasi obat di plasma cepat mequrun di bawah kadar yang diperlukan untuk menjenuhkan tasi toksik lain mencakup gangguan GI, stomatitis, proses lranspo r dan aktivasi, regimen dosistinggi (2-3 g/ konjungtivitis, peningkatan enzim hepatik yang reversibe!,. m2 setiap 12 jam sebanyak 6 dosis) untuk mencapai kadar serum yang 20-50 kali lebih tinggi membeikan edema pulmoner nonkardiogenik, dan dermatitis. Toksi- sffas pada serebelum, dimanifestasi sebagai ataksia dan hasilyang lebih baik dalam induksi remisi dan konsotidasi gangguan berbicara, dan fokslslfas pada serebral, men- untuk AML. Akibat konsentrasi tinggi sitidin deaminase cakup seizure, demensia, dan koma, dapat menyeftai pada mukosa Gl dan hati, hanya -20% obat mencapai pemberian intratekal atau pembeian sislemrk dosrb- sirkulasisetelah pemberian Ara-C secara oral; sehingga, tinggi pada pasien berusia >50 tahun dan/atau pasien obat ini harus diberikan melalui intravena. Konsentrasi dengan gangguan fungsi ginjal. plasma puncak menghilang dengan cepat (t,o 10 menit). Kurang dari 10% dosrs yang diinjeksikan diekskresikan Azasitidin (5 -Azasitidin) dalam bentuk utuh di urine dalam 12-24 jam, sedangkan sebagian besar menjadi produk deaminasi yang inaktif, 5-Azasitidin dan obat investigasi yang sejenis desitabin arabinosil urasil. Konsentrasi Ara-C yang lebih tinggi (2'-deoksi-5-azasitidin) memiliki aktivitas antileukemia dan .menginduksi diferensiasi. 5-Azasitidin disetujui ditemukan di CSF setelah infus kontinu dibandingkan untuk pengobatan mielodisplasia; obat ini menginduksi normalisasi sumsum tulang pada l5-20o/o palien dan setelah injeksi intravena cepat, Setelah pemberian intra- mengurangi kebutuhan transfusi yang diperlukan pada tekal obal pada dosis 50 mg/m2, hanya terjadi sedikit sepertiga pasien. Obat ini masuk ke dalam RNA dan deaminasi, bahkan setelah 7 jam, dan konsentrasi DNA dan menghambat metilasi DNA, sehingga meng- induksi ekspresi gen sunyi. Jadi, obat ini juga bei- puncak menurun secara perlahan dengan t,,, 3,4 jam. ggfaat untuk menginduksi sintesis hemoglobin fetus (HbF) pada anemia sel sabit, meskipun indikasi ini Konsentrasi di atas ambang batas foksrsitai (0,4 1tM) dipeftahankan di CSF selama 24 jam atau tebih. Baru- telah digantikan sebagian besar oleh hidroksiurea. Obat ini mengalami deaminasi yang sangat cepat oleh sitidin baru ini, formulasi Ara-C (oecocvr) telah dikembangkan deaminase, produknya terhidrolisii menl\"di metabolit untuk pelepasan kontinu ke dalam CSE Sele/ah dosls inaktif. Toksisitas utamanya meliputi mielosupresi, dan standar 50 mg, konsentrasi sitarabin bertahan pada mual serta muntah yang agak parah jika diberikan kadar sitotoksik selama rata-rata 12 hari,.sehingga meng- melalui intravena dalam dosis tinggi (150-200 mglm2l hari selama 5 hari). Dalam.regimin subkutan harian hindari kebutuhan penusukan berulang pada lumbar, berdosis rendah untuk mielodiiplasia, 30 mglm2lhari, Dua jadwal dosis standar direkomendasikan untuk obat ini ditoleransi dengan baik. pemberian sitarabin (cvrosaa-u, TARABTNE pFS, dll): (1) infus intravena cepat 100 mg/m2 setiap 12 jam selama S-7

BAB 5l SenyawaAntineoplastik 833Gemsitabin praklinis terhadap lini sel tumor menunjukkan bahwa produk adisi sisplatin-DNA meningkat dengan adanyaGemsitabin (2',2' d\fluorodeoksisitidin; dFdC), suatu gemsitabin, kemungkinan melalui supresl perbaikananaiog difluoro deoksisitidin, digunakan untuk pasienpenderita kanker pankreas metastatik, kanker paru pemotongan nukleus.bukan-sel kecil, kanker ovarium, kandung kemih, Ioksrsifas utama gemsitabin adalah mielosupresi.esofagus, serta kepala dan leher. Gemsitabin memasukisel melalui transporter nukleosida aktif. Secala intrase- Secara umum, infus berdurasi panjang menyebabkanluler, deoksisitidin kinase memfosforilasi gemsitabin mielosupresi yang lebih kuat. Toksisitas nonhematologisuntuk menghasilkan difuorodeoksisitidin monofosfat mencakup sindrom seperti-flu, astenia, dan sedikit ke-(dFdCMP), sehingga senyawa ini diubah menjadi di- naikan transaminase hati dapat terjadi pada 40% ataufluorodeoksisitidin difosfat dan trifosfat (dFdCDP dan lebih pasien. Meskipun foksrsltas nonhematologis parahdFdCTP). Anabolisme dan efeknya pada DNA umum- jarang terjadi, pneumonitis interstisial dapat te1adi dannya menyerupai sitarabin, tetapi memiliki perbedaan responslf terhadap glukokortikoid\" Paslen yang diobatidalam kinetika penghambatan, tempat kerja tambahan, dengan gemsitabin selama berbulan-bulan jarang meng-efekpemasukan ke dalam DNA, dan spektrum aktivitas alami sindrom uremik hemolitik yang lambat berkembang,klinis. Tidak seperti sitarabin, sitotoksisitas gemsitabin sehingga penggunaan obat ini harus dihentikan. Gem-tidak terbatas pada fase S dari siklus sel. Altivitas sitabin merupakan radiosenslfisafor yang sangat kuatsitotoksik dapat menunjukkan beberapa kerja umum dan tidak boleh digunakan bersama radioterapi.pada sintesis DNA: dFdCTP berkompetisi dengan ANALOG PURINdCTP sebagai inhibitor lemah pada DNA polimerase;dFdCDP merupakan inhibitor ribonukleotida reduk- Analog basa pulin yang terdapat secara alami dengantase yang kuat, menyebabkan deplesi reservoir deoksiri- sifat antileukemia, imunosupi'esan, dan antivirus antarabonukleotida yang diperlukan untuk sintesis DNA; lain merkaptopurin, tioguanin, azatioprin, asiklouir,dan pemasukan dFdCTP ke dalam DNA menyebabkan gans i k lo u ir, u i dara b in, dan zi douudin. Ana.lo g purin lai npemutusan untai DNA yang secara nyata resisten ter-hadap perbaikan. Kemampuan sel untuk memasukkan yang penting dalam terapi k4nker termasuk pentostatindFdCTP ke dalam DNA penting untuk apoptosis ter- (2' -deoksikoformisin), h la dri b in, dan fl udarabin fosfat.induksi-gemsitabin. Analog 6-Tiopurin Gemsitabin diberikan melalui infus intravena, Farmako- }-Merkaptopurin (6-MP) dan ilioguanin (6-TG) disetujui untuk pengobatan leukemia pada manusia dan beffungsi kinetik senyawa induk sebagian besar ditentukan oleh sebagai analog purin alami, hipoksantin dan guanin. deaminasi, dan produk eliminasi di urine yang dominan Oksigen pada C6 cincin purin dlsubsflfusl o/e h sulfur untuk menghasilkan komponen yang dapat diubah menjadi adalah metabolit inaktif difluorodeoksiuridin (dFdU). nukleotida pada sel normal dan se/ ganas. Nukleotida Gemsitabin memiliki t nplasma yang pendek (1 5 menit), yang dibentuk dari 6-MP dan 6-TG menghambat slnfesls pada wanita dan manula memiliki bersihan yang lebih purin de novo dan bergabung ke dalam asam nukleat. lambbt. Bersihan tidak tergantung pada dosls, fefapl Baik 6-TG maupun 6-MP merupakan subsfral yang baik sangat beruariasidi antara individu. Jadwaldosis standar u ntuk hi poksanti n gu an i n fo sfo ribo sil tran sfe rase (H G P RT). 6-TG diubah dalam satu langkah menjadi ibonukleotida untuk gemsitabin (cruznn) adalah infus intravena se- 6-tioguanosin-S' -monofosfat (6-tioGMP), sedangkan 6-MP diubah dalam satu langkah menjadi 6-tioinosin-5'-mono- banyak 1-1,2 g/m'z selama 30 menit pada hari 1, B, dan fosfat (T-\MP). Karena TJMP merupakan substrat yang buruk untuk guanilil kinase, suatu enzim yang mengubah 15 dai tiap Siklus 28-hari. Mirip dengan sitarabin, per- guanosin monofosfat (GMP) menjadi guanosin difosfat (GDP), T-IMP berakumulasi di intraseluler. TJMP meng- ubahan gemsitabin menjadi dFdCTP oleh deoksisitidin kinase menjadi jenuh pada kecepatan infus -10 mg/m2/ hambat langkah peftama daiam sinfesls basa puin de menit, Untuk meningkatkan pembentukan dFdCTP, durasi infus pada konsentrasi maksimum ini diperlama novo sehingga dapat menghambat pembentukan ribosil- menjadi 150 menit. Berlawanan dengan durasi infus 30 Slosfat, serta perubahan inosin-S'-monofosfat (IMP) menit, infus selama 150 menit menghasilkan kadar menjadinukleotida adenin dan guanin. Darike semuanya, dFdCTP yang lebih tinggi di dalam sel mononuklear titik serangan yang paling penting adalah reaksi glutamin darah peifer, menaikkan tingkat mielosupresi, tetapi d an S-fosforibosifl -pirofosfat (PRPP) untuk membentuk efeknya pada aktivitas antitumortidak pasti. ribosil-5-fosfat, suatu langkah peftama pada jalur de Aktivitas dFdCTP pada mekanisme perbaikan DNA novo. dapat menyebabkan peningkatan sitotoksisitas senyawa kemoterapeutik lain, terutama komponen platinum. Uii

834 necreN IX Kemoterapi lenyakit Neoplastik Peranan masuknya tiopurin ke dalam DNA seluler diobati dengan 6-MP atau azatioprin. Senyawa-senyawa tersebut lebih kurang kuat sebagai inhibitol metabolik dengan kaitannya terhadap efek terapeutik atau efek dibandingkan nukleotida 6-MB dan signifikansinya toksik belum diketahui, Akan tetapi, insiden komplikasi dalam berkontribusi terhadap aktivitas 6-MP belum terkait-kehamilan meningkat secara signifikan jika sang diketahui. Jalul utama kedua untuk metabolisme 6-MP ayah menggunakan merkaptopurin dalam 3 bulan masa melibatkan oksidasinya oleh xantin oksidase menjadi asam 6-tiourat, suatu metabolir inaktif. Dosis oral 6-MP pembuahan. Komponen-komponen ini dapat menyebab- harus dikurangi hingga 7 5oh padapasien yang menerima inhibitor xantin oksidase, yakni alopurinol. kan penghambatan yang nyata pada induksiterkoordinasi Dosis oral merkaptopurin harian rata+ata awal (6-merkap- terhadap berbagai enzim yang diperlukan untuk slnfesls DNA, sefta perubahan yang berpotensl kdtls pada sin- topurin, 6-MP; cunNnuot) adalah 50-100 mg/m2, dan di- sesuaikan berdasarkan junlah sel darah putih dan jumlah fesls RNA me ng and u n g-pol i ade n il at. platelet. Dosls fofal yang diperlukan untuk menyebabkan depresi sumsum tulang pada pasien dengan keganasan Sama seperli antimetabolit /aln, resisfensi dapatan nonhematologis adalah -45 mg/kg, sekitar 1B hingga 100 merupakan masalah utama. Mekanisme resisfensl 6-MP mg/kg. Hiperurise mia de ng an hiperurikosuria dapat terjadi selama pengobatan; akumulasi asam urat kemungkinan yang paling umum adalah defisiensiatau kurang lengkap- memperlihatkan destruksi sel dengan pelepasan purin yang dioksidasi oleh xantin oksrdase dan penghambatan nya enzim pengaktivasi, HGPRT. Mekanisme reslsfensl perubahan asam inosinat menjadi prekursor asam nukleat. Ini dapat menjadi indikasi untuk penggunaan alopurinol. lain adalah meningkatnya aktivitas paftikulat alkalin Perhatian khusus harus diberikan jika 6-MP atau derivat fosfafase, Mekanisme potensial lain untuk reslsfensl imidazoilnya, azatioprin, digunakan bersama alopurinol karena menyebabkan penundaan katabolisme analog terhadap 6-MP mencakup: (1) penurunan transpor obat; purin yang meningkatkan kecenderungan toksisitas yang parah, Pasien yang diobati secara simultan dengan kedua (2) perubahan penghambatan alosterik ribosilamin o b at seb aikny a me ne rim a - 25% d o si s I azi m merkapto pu rin. S-fosfaf slnfase; (3) perubahan pengenalan pecahan DNA dan kesalahan pemasangan yang diinduksi oleh Kombinasi metotreksat dan 6-MP bersifat sinergis, ber- dasarkan efek penghambatan metotreksat pada tahap sin- 6-MP; dan (4) peningkatan aktivitas protein resistensi tesis puin paling awal; metotreksat meningkatkan konsen- berbagai obat 5, yang mengeluarkan analog nukleosida. trasi intraseluler PRPP, yang diperlukan untuk aldivasi 6MP Ioksislfas utama 6-MP adalah depresl sumsum Absorpsi merkaptopurin tidak iengkap setelah tulang, meskipun efek samping ini umumnya lebih banyakingesti oral dan bioavailabilitas berkurang oleh meta- berkembang secara beftahap dibandingkan dengan antagonis asam folat; oleh sebab itu, trombositopenia,bolisme lintas-pertama oleh xantin oksidase di hati. g ran ulo sitope ni a, atau an e mia d a pat tid ak mun cul selam a beberapa minggu. Ketika depresi elemen sumsum tulangBioavailabilitas o ral hanya I 0- 5 0 o/o, dengan variabilitas normal terjadi, pengurangan dosis umumnya menghasil-antarpasien yang besar dan terjadi penuiunan absorpsi kan pemulihan dengan segera. Anoreksia, mual, ataujika terdapat makanan atau antibiotik oral. Oleh sebab muntah terlihat pada -25% pasien dewasa, tetapi stoma- titis dan diare jarang terjadi; manifeslasi efek GI lebihitu, ketika digunakan dalam kombinasi dengan obat jarang dialami oleh anak-anak daripada orang dewasa,lain, dosis harus disesuaikan berdasarkan jumlah seldarah putih dan jumlah platelet. Bioavailabilitas mer- Peningkatan sakit kuning dan enzim hepatik terjadikaptopurin meningkat jika dikombinasikan dengan hingga pada sepertiga pasien dewasa yang diobati de- ngan 6-MP, dan umumnya pulih setelah penghentianmetotreksat dosis-tinggi. Setelah dosis inuavefla, t12 terapi. Komplikasijangka panjang yang disebabkan olehplasma obat relatif pendek (-50 menit pada orang dengan 6-MP dan derivatnya azatioprin berupa infeksi opoftunistik dan kenaikan insiden keganasan se/ skua-dewasa), diakibatkan oleh degradasi metabolik yangcepat oleh xantin oksidase dan tiopurin metiltransferase mosa pada kulit. Efek teratogenik selama trimester(TPMT). Distribusi SSP merkaptopurin yang terbatasdiakibatkan oleh sistem transpor efluks yang efisien peftama terjadi pada penggunaan 6-MP kronis, dan AMLpada sawar darah otak. Selain anaboiisme merkapto- pemah dilaporkan setelah penggunaan 6-MP dalampurin yang dikatalisasi oleh HGPRT, terdapat dua jalur jangka panjang untuk penyakit Crohn.lain untuk metabolismenya. Peltama, metabolisnyamelibatkan metilasi gugus sulfhidril dan kemudianoksidasi derivat termetilasi. Ekspresi TPMT menun-jukkan pewarisan alel polimorf; hingga 15% populasiKaukasian mengalami penurunan aktivitas enzim yangmenyebabkan peningkatan toksisitas obat pada tiappasien dan penurunan risiko kekambuhan (lihatBab 4).Konsentrasi nukleotida 6-merkaptopurin yang tinggidibentuk setelah pemberian 6-MP. Sejumlah besarnukleotida monofosfat, difosfat, dan trifosfat 6-metil-merkaptopurin ribonukleosida (6-MMPR) ditemukandi sel dalam darah dan sumsum tulang pasien yang

BAB 51 senyawaAtrtineoplastik 835Fludarabin Fosfat pada dosls standar. Perubahan status mentat, seizure, neuritis optik, dan koma telah teramati pada dosis yangSuatu analog nukleotida senyawa antivirus vidarabin lebih tinggi dan pada pasien manula. Pasien CLL jarangf(9 - -D - ar abino furano s il-adeni n) yan g resisten terhadap mengalami anemia hemolitik akut atau aplasia seldarah merah murni selama pengobatan dengan fludarabin.deaminasi terfluorinasi, senyawa ini aktif pada CLL dan Pneumonitis p arah yang re sponsif terhadap glukokorlikoidlimfoma derajat-rendah. Setelah defosforilasi ekstra- pernah terjadi. Karena fraksi obat yang signifikan (-25%)seluler cepat menjadi nukleosida fludarabin, senyawa inidirefosforilasi secara intraseluler oleh deoksisitidin kinase dieliminasi di urine, pasien dengan gangguan fungsimenjadi derivat trifosfat aktif Antimetabolit ini meng-hambat DNA polimerase, DNA primase, DNA ligase, ' ginjal harus diobati dengan perhatian penuh, dan dosisdan ribonukleotida reduktase, dan tergabung ke dalam awal sebaiknya dikurangi sebanding dengan kadar krea-DNA dan RNA. Nukleotida trifosfat merupakan pe-mutus cincin yang efektif ketika masuk ke dalam DNA, tinin serum.dan pemasukan fudarabin ke dalam RNA menghambatfungsi RNA, proses RNA, dan'translasi mRNA. Efek Kladribinutama obat ini adalah aktivasi apoptosisnya, yang dapatrnenjelaskan aktivitasnya terhadap penyakit limfopro- Suatu analog purin resisten-ADA, kladribin (2-kloro-liferatif yang inaktif, yakni hanya fraksi sel yang kecil deoksiadenosin; 2-CdA) menunjukkan aktivitas yangyang belada di fase S. kuat pada leukemia sei berambut, CLL, dan iimfoma stadium-rendah. Setelah fosforilasi intraseluler oleh Fludarabin fosfat yang diberikan melalui intravena cepat deoksisitidin kinase dan perubahan menjadi kladribin trifosfat, senyawa ini masuk ke dalam DNA. Senyawa diubah meniadi fludarabin di dalam plasma. t,,, akhir ini menyebabkan pemecahan untai DNA serta deplesi fludarabin adalah -10 jam, Senyawa ini terutama di- NAD dan adenosin trifosfat (ATP), dan juga apoptosis, eliminasi melaluiekskresl ginial, dan -23% terdapat di dan merupakan inhibitor ribonukleotida reduktase yang kuat. Obat ini tidak memerlukan pembelahan sel urine sebagai fludarabin karena resistensi relatifnya ter- untuk bersifat sitotoksik. Resistensi disebabkan hilang- had ap deaminasi oleh adenosin deaminase (AD A). nya enzim pengaktivasi, deoksisitidin kinase, atau lepas- Fludarabin fosfat (rtuonan) tersedia untuk peng' nya ribonukleotida reduktase dari penghambatan. gunaan intravena. Dosis yang direkomendasikan untuk Kladribin diabsorpsl cukup baik secara oral (55%), tetapi lebih sering diberikan melalui intravena. Obat ini di- fludarabin fosfat adalah 20-30 mg/m2 setiap hari selama ekskresikan melalui ginjal dengan t,,, akhir di plasma 5 hai. Obat diberikan melalui infus intravena selama selama -7 jam. Kladribin menembus sawar darah otak periode 30 menit hingga 21'am.. Dosls perlu dikurangi dan mencapai konsentrasi CSF sebesar -25% dari konsentrasi yang terdapat di plasma. Akan tetapi, pada pada kondisi gangguan ginjal, Pengobatan dapat diulang pasien dengan keterlibatan meningeal konsentrasi di setiap 4 minggu, dan peningkatan dosls ini secara ber- CSF dapat mendekati konsentrasi di plasma. tahap dapat terjadi selama peiode 2-3 siklus. Kadibin (trusrnrw) diberikan sebagai terapi tunggal Fludarabin fosfat digunakan terutama untuk peng' dengan dosis 0,09 mg/kg/hari selama 7 hari dengan infus obatan pasien dengan CLL, meskipun pengalaman intravena kontinu. Kladribin dipertimbangkan sebagai menunjukkan bahwa efektivitas pada limfoma selB su/if obat pilihan pada leukemia sel berambut. Delapan puluh disembuhkan dengan terapi standar. Pada pasien CLL persen pasien mencapai respons penuh setelah satu yang sebelumnya sulit disembuhkan dengan regimen rangkaian terapL Obat ini juga aktif pada CLL, dan merupakan senyawa sekunder pada leukemia lain dan yang mengandung senyawa pengalkilasi standar, tingkat limfoma stadium+endah, hls/iosifosls sel Langerhans, Iimfoma selT kutan termasuk mrkosis fungoides dan respons 32-48% telah dilaporkan. Aktivitas iuga terlihat patda limfoma non-Hodgkin yang inaktif, Ieukemia pro- sindrom Sbzary, dan makroglobulinemia Waldenstrdm. mielositik, limfoma sel:f kutan, dan makroglobulinemia Ioksislfas utama kladribin yang membatasi pem- Wdldenstrom. Pada pasien yang menderita limfqma berian dosis adalah mielosupresl. Trombositopenia stadium-rendah yang tidak diobati sebelumnya, fludarabin kumulatif dapat terjadi dengan rangkaian pengobatan berulang. lnfeksi oportunistik umum terjadi dan ber- fosfat dalam kombinasi dengan siklofosfamida atau de- hubungan dengan penurunan jumlah sel CD4'. Efek ngan deksametason dan mitoksantron menghasilkan tingkat respons yang tinggi. toksik lain mencakup mual, infeksi, demam tinggi, sakit Manifestasi toksik .mencakup mielosupresi, mual kepala, lelah, ruam kulit, dan sindrom lisis tumor. Efek dan muntah, menggigil dan demam, Ielah, anoreksia, merugikan neurologis dan imunosupresif lebih iarang dan lemah. Limfopenia dan trombositopenia membatasi dosis dan mungkin bersifat kumulatif. Sel T CD4r ter' dep/esl akibat terapi. lnfeksi oportunistik dan sindrom lisis tumor telah dilaporkan. Neuropati perifer d apat te riadi

836 secrAN D( Kemoterapi lenyakit Neoplastikterjadi dibandingkan pentostatin pada dosis yang aktif opoftunistik dapat terjadi. lmunosupresi dapat bertahansecara klinis. selama bdberapa tahun setelah penghentian terapi pentostatin. Pada dosls yang tebih tinggi (10 mgtil1,Pentostatin (2'-Deolaikoformisin) komplikasi pada neurologis dan ginjat mayor dapat tetr_ jadi. Penggunaan pentostatin datam kombinasi denganPentostatin, suatu analog keadaan-transisi pada tahap fludarabin fosfat dapat menyebabkan toksisitas putmonelAinDteArmyeadngietkudaatl.aEmferkenaykasimAeDnyAe,ru-peariufepn\"okt\"i.p, yang parah dan bahkan fatal. inhibitor defisiensiADA genetik, yang^terjadi pada imunodefisiensi parahyang.memengaruhi fungsi sel-T dan sel-B. penghambat_ III. BAHAN AI-AMan ADA oleh pentostatin menyebabkan aiumulasi OBAT ANTIMITOTIKadenosin intraseluler dan deoksiadenosin nukleotida, AlkaloidVinkayang dapat memblok sintesis DNA deng\"n -e.,gha-b\"iribonukleotida reduktase. Deoksiaden\"osi Vinblastin dan vinla-istin-alkaloid yang dimurnikan n j uga meng_i il n Aiui n aktivas S - ad e n o s h o m o s i s te i h i d ro I as e.' im u I a^\", jar.i tanam.an tapak dara-digunakan u.,,,ik p.ngobrr\".,S-adenosil homosistein yang dihasilkan bersifat toksikmteerunrgahmama b.atetrhsiandteaspis limfosir. pentostatin juga dapat Ieukemia, limfoma, dan kanfer testikel. Derivat\"sejenis_ RNA, dan derivar triforfa'trrya ter_ nya, uinorelbin, memiliki aktivitas yang penting t.r(\"d\"p kanker paru dan kanker payud\".a. ejt loia ii.,k\" ,.,.'_gabung ke dalam DNA, menyebabkan untai DNAmenjadi pecah\" Dalam kombinasi dengan 2,-deoksi_ rupakan senyawa spesifik-siklus sel, dan bersama obat_adenosin, senyawa ini mampu mengind\"uksi apoprosis obat.lain seperti holkisin, podoflotohsin, dan tuksan,pada sel leukemia monositoid minusia. V..kipu., memblok sel saar mitosis. efu\"told vinka secara spesifik berikatan padaf-rubulin dan memblok kemampuannyamekanisme sitotoksisitas yang repar tidak diketaiiui, untuk berpolimerisasi dengan a-tubulin meniadi mikro, tubulus. Thnpa adanya ge-lendong mirotik yrng u,uh,kemungki nan bahwa ketidaksJi mbangan pada reservoirnukleotida purin. menghasilkan efek lntineoplastiknya klomoso.m yang terduplikasi tidak dapar terf.rak\" sejajarpada leukemia sel berambut dan limfoma sel-T. dr sepan;ang lempeng pembelahan dan pembelahan sel Pentostatin diberikan secara intraventa,dan dosis tunggal tertahan di metafase. Sel-sel y\".rg ,.rblok di mitosis 4 mg/m2 memilikit,,, akhir i,7 jam. Obat ini dietiminasi mengalami perubahan karakteristik\"apoptosis. hampir seluruhnya metatui ekskresi ginjal, dan pengu- Selain peranan utamanya dalam pembentukan getendong rangan dosis yang sebanding direkomendasikan pada pasien dengan gangguan ginjal, mitotik, mikrotubutus ditemukan d at am kbn seitrasi ti nggi di dalam otak dan penting untuk fungsi setuler seperti Pentostatin (r'tnnu) tersedia untuk penggunaan pergerakan, fagosifosls, dan transpor aksonal. Efek intravena. Dosis yang direkomendasikan adatah 4 mg/m2 samping alkaloid vinka, seperli neurotoksisitasnya, dapat diakibatkan gangguan terhadap fungsi-fungsi inti. diberikan setiap dua minggu sekali. Setelah hidrasi Meskipun secara struktur mirip, alkaloid vinka me_ dengan 500-1000 mLdekstrosa S% dalatm NaCtfislo/ogts miliki pola efektivitas ktinis individuat yang unik (tihat dt bawah). Akan tetapi, dalam sistem eksperimental, ter- 0,45%, obat ini diberikan melalui injeksi intravena cepat dapat resistensl srkng di antara atkaloid vinka. Efek atau melaluiinfus selama periode hingga 30 menit, diikuti dengan penambahan 500 mL cairan. Ekstravasasi tidak iantitumornya terhambat o/eh reslsfens berbagai obat,menyebabkan nekrosls jaringan. Fentostatin sangatefektif dala.m menghasilkan remisi penuh pada leukemia karena sel-sel tumor mengatami resisfensi sitang ter_ hadap sejumlah besar senyawa yang secara kimiawi sel berambut. Respons penuh sebesar SB% dan responsparsral sebesar 28% telah dilaporkan, bahkan pada tidak sama setelah paparan terhadap satu obat tunggal pasien yang sukar disenbuhkan dengan inteieron_a. (bahan alam). Sel tumor yang resislen berbagai obat iniAktivitas juga tertihat terhadap CLL., CML, leukemia menunjukkan resTslensi silang terhadap alkatoid vinka,promielositik, limfoma sel-T kutait, timfom a non_Hodgkin,dan hisllosrfosis sel Langerhans. pentostatin tidak me_ epipodofilotoksin, antrasiklin, dan taksan. Abnormalitasmiliki aktivitas yang signifikan terhadap tumor solid atau kromosomal seiring dengan amptifikasi gen teramati pada selse/ yang resisten datam kuttur, dan sel_set iniMM. mengandung kenaikan kadar. p-glikoprotein secara Manifestasi toksik mencakup mielosupresi, gejata nyata, suatu pompa efluks membran yang mentransporGl, ruam, dan fungsi hatiyang abnormal yang teramati obat dai sel. Bloker kanal katsium seperfi verapamilpada dosr.s sla ndar (4 mg/m2). Deplesi sel T norma! terjadi dapat membalikkan resistensl y'enrs ini. Transpofterpada dosis ini, dan demam neutropenik dan infeksi membran lain sepefti protein terkait-resisfensi berbagai

obat (multidrug reslsfance-associates protein, MRP), dan BAB 51 SenyawaAntineop{astik 837protein resistensi kanker payudara yang sejenis, dapat Hati banyak memetabolisme ketiga senyawa ini,memperantarai reslsfensl berbagai obat. Bentuk-bentuk/ain reslsfensl f erhadap alkaloid vinka berasal dari mutasi se rI a konj ug at d an metabolitn ya d iekskre sikan d i e m ped u.pada p-tubulin atau ekspresi relatif isoformnya; kedua Hanya sedikit fraksi lobat (<15%) ditemukan dalam urineperubahan ini mencegah ikatan inhibitor pada targetnya dalam bentuk utuh. Pada pasien dengan disfungsi hepatiksecara efektif. (bilirubin >3 mg/dL), pengurangan dosis sebesar 75% dari semua alkaloid vinka disarankan. Farmakokinetik Vinkristin merupakan komponen standar dalam dari tiga obat tersebut mirip, dengan waktu paruh elimi-regimen untuk pengobatan leukemia, Iimfoma, dan tumor nasipusat dan jaingan, masing-masing selama 1 dan 20solid pada anak-anak. Pada limfoma non-Hodgkin sel- jam untuk vinkristin, 3 dan 23 jam untuk vinblastin, sertabesar, vinkristin tetap merupakan obat yang penting, 1 dan 45 jam untuk vinorelbin.terutama ketika digunakan dalam regimen CHOP dengan Vinblastinsiklofosfamida, doksorubisin, dan prednison. Sepefti di-sebutkan di atas, vinkristin lebih bermanfaat untuk induksi Vinblastin sulfat (vrtatN, dll) diberikan secara intravena;remisi pada leukemia limfositik. Vinkristin juga merupakan perhatian khusus harus diberikan terhadap ekstravasasikomponen standar dalam regimen yang digunakan untuk subkutan, karena ini dapat menyebabkan ulserasi yangmengobati tumor solid pada anak-anak sepefti tumor menyakitkan. Obat tidak boleh diinjeksikan pada ekstre-Wilm, neuroblastoma, dan rabdomiosarkoma. Vinblastin mitas yang mengalamigangguan sirkulasi. Sele/ah dosisdigun akan p ad a kan ke r kand u ng ke mih, karsinom a teste s, tunggal 0,3 mg/kg berat badan, mielosupresi mencapaidan penyakit Hodgkin. Vinorelbin memiliki aktivrtas ter- maksimum dalam 7-10 hari. Jika leukopenia pada tingkathadap kanker paru bukan-sel kecil dan kanker payudara. sedang (-3000 sel/mm3) tidak tercapai, dosis mingguan dapat ditingkatkan secara bertahap dengan peningkatanKerja mielosupresif vinkristin yang terbatas membuat sebesar 0,05 mg/kg. Pada regimen yang didesain untuksenyawa ini sebagai komponen yang berharga dalamsejumlah regimbn terapi konbinasi untuk leukemia dan menyembuhkan kanker festes vlnbla stin digunakanIimfoma, sedangkan tanpa adanya neurotoksisitas vin- pada dosis 0,3 mg/kg setiap 3 minggu,blastin merupakan keuntungan yang nyata pada limfoma Penggunaan klinis vinblastin yang paling pentingdan dalam kombinasi dengan sisplatin terhadap kanker adalah dengan bleomisin dan sisplatin (lihat dl bawah)testikel. Vinorelbin, yang menyebabkan neurotoksisrtas pada terapi kuratif tumor fesles mefasfatik, meskipuningan serta mielosupre si, memiliki profil tokslsltas sedang. telah digantikan oleh etoposida atau ifosfamida untuk penyakit ini. Obat ini merupakan komponen regimen Leukopenia terendah setelah pemberian vinblastin ABVD kuratif standar untuk penyakit Hodgkin (adiamisin,atau vinorelbin terjadidalam V-10 hari setelah pembeian bleomisin, vinblastin, dan dakarbazin). Obat inijuga aktifobat. Vinkistin pada dosls standar, 1,4-2 mg/m2, menye- terhadap sarkoma Kaposi, neuroblastoma, dan hls/iosisbabkan sedikit penurunan unsurlnsur yang terbentuk di X, serta karsinoma payudara dan koriakarsinoma.darah. Ketiga senyawa ini menyebabkan kerontokan Leukopenia terendah yang menyertai pemberian vinblastin umumnya terjadi dalam 7-10 hari, setelahrambut dan se/u/lfis lokal jika dleksfravasasi. Sindrom penyembuhan terjadi dalam 7 hai. Efek toksik lain yanghiponatremia akibat sekresivasopresln yang tidak normal mencakup manifestasi neurologis telah dijelaskan se-jarang terjadi setelah pemberian vinkristin (ihat Bab 29).Walaupun ketiga derivat ini dapat menyebabkan gejala belumnya. Gangguan GI meliputi rnual, muntah, anorek-neurotoksik, vinkristin memiliki efek kumulatif yang dapat sia, dan diare dapat terjadi. Sindrom sekresi hormon antt-diprediksi, Tanda yang paling umum dan paling awal ada- diuretik yang tidak sesuai pernah dilaporkan. Kerontokanlah kebas dan kesemutan pada ekstremitas sefta hilang- rambut, stomatitis, dan dermatitis jarang terjadi. Ekstra-nya refleks tendon yang dalami diikuti oleh kelemahan vasasi selama injeksi dapat menyebabkan selulitis danmotorik. Perubahan sensork tidak selalu menuntut flebitis. lnjeksi lolhl hialuronidase dan pemberian panas pengurangan dosls obat, tetapi hitangnya fungsi motorikmenuntun pada evaluasi ulang rencana terapautik, dan bersuhu sedang di bagian tersebut dapal membantupada sebagian besar keadaan teftentu, obat harus di-hentikan. Pasien jarang mengalami paralisis pita suara dalam mendispersi obat.atau kehilangan fungsi otot ekstraokuler Vinkristin dosis-tinggi menyebabkan konstipasi parah. Pemberian vin- Vinkristinkristin intratekal yang tidak hati-hati menyebabkan neuro-fokslsifas pusat yang merusak dan selalu fatal, disertai Vinkristin sulfat (ottcovu,t, v/NC/sAR pFS, dll)yang digunakanseizure dan koma yang ireversibel. bersama glukokottikoid merupakan pengobatan pilihan untuk menginduksi remisi pada leukemia kanak-kanak; dosis umum untuk obat-obat ini adalah vinkristin, secara

838 secIAN D( Kemoterapi rrenyakit Neoplastik diberikan sefrap 3 minggu. Seperti alkaloid vinka lain, obat ini dieliminasi melalui metabolisme hepatik, dan intravena, 2 mg/m2 luas permukaan tubuh setiap minggu, memiliki t,,, eliminasisebesar 24 jam. Toksisitas utama- dan prednison, secara oral, 40 mg/mz setiap hari. Pasien nya adalah granulositopenia, disertai hanya trombosito- dewasa dengan penyakit Hodgkin atau limfoma non- penia sedang dan lebih sedikit neurotoksisitas dibanding- Hodgkin umumnya menerima vinkristin sebagai bagian kan alkaloid vinka lain. Obat ini dapat menyebabkan dari protokol yang kompleks. Ketika digunakan pada regimen M1PP (ihal di bawah), dosis vinkristin yang di- reaksi alergi dan sedikit kenaikan enzim hati yang rever- rekomendasikan adalah 1,4 mg/m2. Vinkristin ditoleransi slbe/. Dosls harus dikurangi pada pasien dengan pening- Iebih baik oleh anak-anak daripada orang dewasa, yang dapat mengalami foksisl/as neurologis yang parah. Pem- katan bilirubin atau dengan penggantian hati >7 5% akibat berian obat yang lebih sering dari setiap 7 hari atau pada penyakit metastatik. dosis tinggi dapat meningkatkan manifestasitoksik tanpa menaikkan tingkat respons. Terapi pemeliharaan dengan Th[san vinkristin tidak direkomendasikan pada anak-anak de- Paklitaksel (rexor), senyawa yang perrama kali diisolasi ngan leukemia. Perhatian lebih juga diberikan untuk dari kulit pohon \Testern yew dan turunan semi- menghindari ekstravasasi selama pemberian intravena vinkristin. sintetiknya dosetaksel (raxoranr) memberikan kerja farmakologis yang unik. Senyawa-senyawa ini berbeda Pada limfoma sefbesa4 suatu formulasi liposomal vinkristin (ONCO-ICS), yang diberikan pada dosis 2 mg/ dari alkaloid vinka dan derivat kolkisin karena berikatan m2, memilikineurofoksisltas yang lebih kecil dan tetap memiliki aldivitas pada pasien yang kambuh setelah pada tempat yang berbeda pada /-tubulin dan lebih terapi dengan vinkristin. Sediaan ini memiliki keuntungan, yakni eliminasi yang lebih lambat dan distribusi jaiingan memicu dan bukan menghambat pembentukan mikro- yang lebih luas jika dibandingkan dengan obat yang tidak dimodifikasi. tubulus. Obat ini memiliki peran urama pada terapi Ioksislfas klinis vinkristin sebagian besar bersifat kanker ovarium, payudara, paru, esofagus, kandung neurologis. Manifestasi neurologis yang lebih parah kemih, serta kepala dan leher. Dosis optimal, jadwal, dapat dihindari atau dipulihkan dengan menunda terapi serta penggunaannya dalam kombinasi obat masih ber, atau mengurangi dosis selama terjadinya disfungsi moto- kembang. rik. Konstipasi parah dapat dicegah melalui program Paklitaksel memiliki kelarutan yang terbatas dan harus profilaksis dengan laksalif dan senyawa hidrofilik (pem- diberikan dalam pembawa 50% etanol dan 50% minyak jarak terpolietoksilasi (cmuoeuoa rt), suatu bentuk yang bentuk+uahan) dan umumnya merupakan masalah kemungkinan bertanggung jawab terhadap tingginya hanya pada dosis di atas 2 mg/m2. Alopesia terjadi pada tingkat reaksi hipersensitivitas. Paslen yang menerima -20% pasien yang diberikan vinkristin; namun, hal ini formulasi ini dilindungi oleh prapengobatan dengan anta- bersifat reversibel, dan sering tanpa harus menghentikan gonrs resepfor histamin H, seperli difenhidramin, dan terapi. Meskipun lebih jarang terjadi dibandingkan dengan antagonis reseptor H, sepeftisimetidin (ihal Bab 24), vinblastin, leukopenia dapat terjadi dengan vinkristin, dan trornbositopenia, anemia, poliuria, disuria, demam, dan serta glukokortikoid sepeftideksametason (ihat Bab 59), gejala GI terkadang dilaporkan. Sindrom sekresi hormon antidiuretik yang tidak sesuai terkpdang terjadi selama Doselaksef yang sedikit lebih larut, diberil<an dalam terapivinkristin. Dari sisi kerja cepat alkaloid vinka, hiper- polisorbat B0 dan menyebabkan insiden reaksi hipen urikemia dapat dicegah dengan pemberian alopurinot. sensifiwlas yang lebih sedikit. Prapengobatan dengan Vinorelbin deksametason diperlukan untuk mencegah retensi cairan yang progresif, dan sering membuat kerusakan organ. Vinorelbin (Nwetsrr,t, dll) diberikan dalam NaCl fisiologis Paklitaksel berikatan secara spesifik denganp-tubulin normal sebagai infus intravena 30 mg/m2 diberikan dan mengantagonis perombakan mikrotubulus; berkas mikrotubulus dan struktur yang berbeda yang berasal selama 6-10 menit. Dosls yang lebih rendah (20-25 mg/ m2) dapat diperlukan untuk pasien yang telah menerima dari mikrotubulus muncul pada fase M siklus sel, kemoterapi sebelumnya. Ketika digunakan tunggal, obat ini pada awalnya diberikan setiap minggu hingga per- menyebabkan mitotik berhenti. Pembunuhan sel ber- kembangan penyakit atau terjadi foksrsilas yang mem- bafasl dosls. Ketika digunakan dengan sisplatin untuk gantung pada konsentrasi obat serta durasi pemajanan pengobatan karsinoma paru bukan-sel kecil, obat ini sel. Obat yang memblok perkembangan siklus sel sebelum mitosis menganragonis efek toksik taksan. Interaksi obat telah terjadi; pemberian sisplatin se- belum paklitaksel menurunkan bersihan paklitaksel dan menghasilkan toksisitas yang lebih besar daripada ke, balikannya. Pakliraksel menurunkan bersihan doksoru-

BAB 51 SenyawaAntineoPlastik 839bisin dan meningkatkan kardiotoksisitas, sedangkan diakibatkan blokade metabotisme yang diperantarai olehdosetaksel tidak memiliki efek yang nyata pada farma-kokinetik antrasiklin. CYP atau efek pada ekskresi obat induk atau metabolitnya Dasar resistensi obat klinis tidak diketahui. Resistensi melaluiempedu.terhadap taksan pada beberapa sel tumor disebabkanoleh peningkatan ekspresi P-glikoprotein; sel resisten Dosefakse/ dan paklitaksel merupakan komponenlain memiliki mutasiB-tubulin dan dapat menunjukkankenaikan sensitivitas terhadap alkaloid vinka. Kematian utama dalam regimen untuk mengobati kanker, payu-sel terjadi akibat apoptosis. dara, paru, kepala dan leher serta ovarium mefasfasis. Dosefakse/ memiliki aktivitas yang signifikan dengan Paklitaksel diberikan sebagai infus 3-iam sebesar 735- eskamustin untuk pengobatan kanker prostat yang sulit 175 mg/m2 seflap 3 minggu, atau sebagai infus 1-iam sebesar 80-100 mg/m2 setiap minggu, lnfus yang lebih disembuhkan dengan hormon. Obat diberikan sekali lama (96 jam) memberikan tingkat respons yang signifikan pada pasien penderita kanker payudara, tetapi bentuk seminggu atau sekali tiap 3 minggu, dengan tingkat pengobatan ini memiliki keterbatasan prakfis yang sedus. respons yang sebanding dan pola toksisitas yang sedikit Obat ini mengalami metabolisme hepatik yang diperan- tarai oleh CYP (terutama CYP|C8) yang ekstensif dan berbeda. Dosefakse/ menghasilkan leukopenia dan <10% dosis diekskresikan dalam bentuk utuh di urine, edema perifer yang lebih besar, sedangkan paklitaksel Metabolit utamanya, yakni 6-OH paklitaksel, yang tidak aktif, tetapi berbagai produk hidroksilasi tambahan di- menyebabkan insiden hipersensitivitas, mialgia, dan temukan di dalam plasma. neuropati (terutama ketika digunakan dalam kombinasi Bersihan paklitaksel bersifat nonlinier dan menurun dengan analog platinum) yang lebih tinggi. Jadwalyang seiring dengan kenaikan dosls afau kecepatan dosis, kemungkinan terkait dengan disolusinya dalam pembawa optimal untuk pemberian taksan, tunggal atau dalam 50% etanol dan 50% minyak iarak terpolietoksilasi, dan konsentrasipelarut bersifat nonlinier. Pada studi infus 96- kombinasidengan obat lain, masih dalam evaluasi. jam sebesar 35 mg/m2/hari, adantya mefasfasls hafl Paklitaksel memberikan efek toksik utamanya pada dengan diameter >2 cm menurunkan bersihan dan menyebabkan konsentrasi obat yang tinggi di dalam su/nsurn tutang, Neutropenia umumnya teriadi B'11 hari plasma dan mielosupresi yang lebih besar. Paklitaksel setelah salu dosis dan kembali dengan cepat pada hari keluar dari kompartemen plasma dengan t,,r 10-14 iam dan bersihan 15-18Uiam/m2. Konsentrasi plasma yang ke-15.sampai 21. Bila obat ini digunakan bersama kritis untuk menghambat elemen surnsurn tulang ter- gantung pada durasi pemaianan, tetapi cenderung ben filgrastim (faktor penstimulasi koloni-granulosit; G-CSF,), ada pada rentang 50-100 nM. dosis sebanyak 250 mg/m2 dalam 24 iam ditoleransi Farmakokinetik dosetaksel mirip dengan paklitaksel, dengan baik, dan neuropati perifer membafasl dosis. t,,, eliminasinya -12 iam, dan bersihannya 22 Uiam/m'z. Banyak pasien mengalami mialgia setelah meneima Bersihan terjadi terutama melalui hidroksilasi yang di- perantarrai oleh CYP3A4 dan CYP3AS, menghasilkan paklitaksel. Pada jadwaldosls{inggt, atau dengan peng- metabolit inaktif. Tidak sepefti paklitaksel, farmakokinetik gunaan jangka panjang, neuropati senson distal dapat dosefakse/ bersifat linier hingga dosis 115 mg/m2. mengalami kerusakan, terutama pada pasien yang Pengurangan dosis disarankan pada pasien dengan \"telah menderita neurapati diabetik atau alkoholik atau men' fungsi hepatik yang abnormal dan 50-75% dosls faksan sebaiknya dipakai iika teriadi metastasis hepatik >2 cm jalani terapi srsplafin pada waktu bersamaan. Mukositis atau pada pasien dengan bilirubin serum yang abnormaL Obat yang menginduksi (contohnya, fenitoin dan feno' terlihat pada infus 72 jam atau 96 iam dan pada iadwal barbital) atau menghambat (contohnya, antifungi imi- dazol) CYP2C| atau CYP3A4 secara signifikan meng- mingguan. ubah bersihan dan tokslsltas obat. Bersihan paklitaksel tertunda secara nyata o/eh siklospori n dan obat lain yang Reaksl hrpersensitivitas teriadi pada pasien yang menerima infus paklitaksel dengan durasi singkat (1'6 menghambat P-glikoprotein. Penghambatan ini dapat jam), tetapi sebagian besar dapat diatasi dengan pra' pe ngob atan deksameta so n, difenhid rami n, d an antagon i s reseptor histamin H, Pramedikasitidak diperlukan pada infus 96-jam. Banyak pasien mengalamt bradikardia asimtomatik, dan terkadang episode takikardia ventrikel tanpa adanya tanda atau geiala iuga teriadi dan pulih secara spontan pada infus 3-iam atau 24-iam. Dosefakse/ cenderung menyebabkan neutropenia yang lebih parah, tetapi lebih singkat, daripad a paklitaksel. Dosefakse/ menyebabkan neuropati perifer dan astenia yang lebih kurang parah, dan hipersensitivitas yang lebih jarang. Retensi cairan merupakan masalah progresif de' ngan terapi siklus multipel, menyebabkan edem perifer, cairan pleuraldan peritonial, dan edema pulmoner pada kasus-kasus ekstrem. Deksametason oral, I mg/hari, di- mulai satu harisebelum infus obat dan dilaniutkan selama 3 hari, sangat mengurangi retensi cairan. Pada kasus-

840 secIAN D( Kemoterapi nenyakit Neoplastik nukleat rantai ganda), ataupun dengan rotasi bebas DNA di sekitar untai yang tidakterputus. Ketika regangan torsi kasus yang jarang, dosetaksel dapat menyebabkan DNAtelah berkurang, topoisomerase I menutup kembati pneumonitis interstisial progresif , dengan kegagalan pen belahan tersebut dan berdisosiasi dai untai ganda yang napasan terjadi setelahnya jika obat tidak dihentikan. baru terelaksasi.ANALOG KAMTOTESIN Kamtotesin berikatan pada kompleks DNA-topoiso-Kamtotesin merupakan senyawa antineoplastik sito- merase I yang dapat putus dan menstabilisasi komplekstoksik yang poren yang menargetkan enzim nukleus fersebul yang umumnya bersifat sementara. Meskipuntopoisomerase I; senyawa induknya, hamtotesin, diisolasi kerja pembelahan awal topoisomerase I tidak dipenga- ruhi, tahap religasi dihambat, menyebabkan akumulasidari pohon China Camptotlteca acumindttl. Analog pemutusan untai-tunggal pada DNA. Lesi ini tidak dengan sendirinya toksik terhadap sel. Akan tetapi, tumbukankamtotesin, irinotekan dan top o te lz aa, memiliki aktivitai pada percabangan replikasi DNA dengan untai DNA yangpada kanker kolorektal, ovarium, dan paru sel kecil. terputus ini menyebabkan pemecahan DNA untai-gandaSemua'kamtotesin memiliki kerangka dasar lima-cincin yang ireversibel, yang pada akhirnya menyebabkanterangkai dimulai dengan suaru gugus kuinolin basa kematian sel. Oleh sebab itu, kamtotesin merupakanlemah dan diakhiri dengan cincin lakton. Meskipun obat yang speslfik pada fase S. Hal ini mempunyai implikasi klinis yang penting karena senyawa sitotoksikpenting untuk aktivitas biologis kamtotesin, cincinlakton bersifat tidak stabii, mengalami hidrolisis yang yang spesifik pada fase S umumnya memerlukanreversibel, nonenzimatik, dan bergantung-pH. Akibat- pemajanan sel tumor dalam waktu yang lebih lamanya, kamtotesin tersedia sebagai campuran yang se- hingga konsentrasi obat di atas nilai ambang minimum untuk mengoptimalkan efikasi terapeutik. Pada kenyata-timbang antara bentuk lakton utuh dan bentuk annya, studi terhadap pemberian analog kamtotesin berdosls rendah dan dalam waktu lama menunjukkankarboksilat cincin-terbuka dalam cairan biologis. Sub- fokslsllas yang lebih sedikit, dan aktivitas antitumor yangstituen pada cincin kuinolin A dan B dapat mengatur sama atau lebih baik daripada pengobatan jangka pendekposisi kesetimbangan antara bentuk cincin lakton ter- dan lebih intens, Karena pemasukan ke dalam fase Stutup dan terbuka melalui efeknya pada afinitas relatif- diperlukan dalam membunuh sel tumor yang terpajannya untuk berikatan dengan protein plasma. Sebagai oleh kamtotesin, obat yang meniadakan tempat per-contoh, bentuk karboksilar kamtotesin berikatan pada temuan (checkpoint) G,.S meningkatkan letalitas kamto-aibumin serum dengan afinitas 200 kali lebih besar dari-pada lakton utuh, dan merupakan bentuk yang men- tesln.dominasidi daiam plasma dan seluruh darah. Sebaliknya,bentuk lakton dari SN-38 (metabolit irinotekan yang Penurunan akumulasi obat di intraseluler teramatiaktif secara biologis) lebih berikaran dengan albumin pada beberapa lini sel yang resisten terhadap analogsetum, menggeser kesetimbangan ke arah yang ber- kamtotesin. Topotekan, tetapi tidak SN-38, atau bentuk lakton utuh dari irinotekan, merupakan substrat untuklawanan. P-glikoprotein; namun, dibandingkan dengan subsfrat Iain, sepefti etoposida atau doksorubisin, topotekan me- DNA topoisomerase merupakan enzim nukleus yang rupakan subsfraf yang relatif buruk. Laporan lain me- ngaitkan reslsfensi topotekan atau irinotekan dengan mereduksi tegangan torsi pada DNA yang mengalami su- golongan transpofter MRP. Metabolisme obat berperan perkoil (proses pembentukan superheliks), yang me- dalam resistensi terhadap irinotekan, tetapi hati dan sel mungkinkan daerah-daerah tertentu pada DNA menjadi darah merah dapat memiliki aktivitas karboksilesterase yang memadai untuk mengubah irinotekan menjadi SN- cukup terurai dan kendur sehingga dapat terjadi replikasi, 38 aktif. Penurunan sementara jumlah ieseptor fopoiso- rekombinasi, perbaikan, dan transkripsi. Dua Eolongan topoisomerase (l dan ll) memperantarai pemecahan dan merase I teramati setelah pemajanan jangka panjang penyambungan kembali untai DNA, dan keduanya men- jaditarget untuk kemoterapi kanker. Analog kamtotesin terhadap kamtotesin. Selain itu, tingkat penurunan jumlah menghambat fungsi topoisomerase I, sedangkan se- reseptor topoisomerase I pada sel mononukleus darah perifer berkaitan dengan AUC plasma atau titik terendah jumlah bentuk kimiqyang berbeda (contohnya, antrasiklin, neutrofil pada pasien kanker ovaium yang diobati dengan infus intravenatopotekan secara kontinu selama 21 hari. epipodofilotoksin, akridin) menghambat topoisomerase Mutasi dan modifikasi pascafrans/asi menyebabkan penurunan aktivitas katalitik enzim topoisomerase I atau Il. Topoisomerase I berikatan secara kovalen dengan DNA untai ganda melalui reaksi trans-esterifikasi yang reversibel. Reaksi ini menghasilkan kompleks intermediet dan pecahan DNA untai-tunggal, \"Kompleks yang dapat diputus\" ini menyebabkan relaksasi regangan torsi DNA, baik dengan lintasan jalur untai-tunggal utuh melalui \"nick\" (pemutusan hanya terjadi pada satu rantai asam

BAB 51 SenyawaAntineoplastik 841afinitas ikatan DN A yang menyebabkan resistensi kamto- insiden neutropenia demam\" Pada pasien dengan ke-tesin. Akhirnya, pemajanan sel terhadap senyawa ber' ganasan hematologis, efek samping GI seperti mukositis dan diare membatasi dosis. Toksisitas terkait-topotekantargetlopoisomerase / menyebabkan peningkatan eks- lainyangjarang terjadi dan umumnya ringan mencakuppresi topoisomerase ll, yang memberikan rangkaian rnual dan muntah, peningkatan transaminase hati,terapi yang rasional dengan inhibitor topoisomerase I demam, keielahan, dan ruam.dan ll. Topotekan lrinotekan Topotekan merupakan satu-satunya senyawa yang di' Perubahan irinotekan menjadi SN-38 drperantarai ter- setujui untuk pemberian intravena. Sediaan oral untuk utama oleh karboksilesterase di hati. meskpun SN-38 dapat diukur di plasma segera sefe/ah dimulainya infus obat ini dalam pengembangan memiliki bioavailabilitas intravena iinotekan, AUC SN-38 hanya -4% dari AUC 30-40% pada pasien kanker. Tapotekan mempunyai irinotekan, yang menunjukkan bahwa hanya sedikitfraksi farmakokinetika linier dan cepat dieliminasi dari sirkulasi dosrs yang akhirnya diubah menjadi bentuk aktif obat, Irinotekan mempunyai farmakokinetik linier. Pada per- sisfemlk (t,,, biologis, 3, 5-4, 1 iam) dibandingkan dengan bandingan dengan topotekan, fraksi irinotekan dan SN- 38 yang cukup besar terdapat di plasma sebagai bentuk kamtotesin lain. Hanya 20-35% total obat di plasma lakton utuh yang aktif secara biologis. t,,rbiologis SN-38 ditemukan dalam bentuk lakton aktif. Eliminasi lakton adalah 11,5 jam, yang jauh lebih lama daripada topo- terjadi terutama disebabkan hidrolisis cepat meniadi tekan, Pemberian oraltampaknya tidak mungkin dilaku- kan karena biaavailabilitas irinotekan hanya B%. lkatan karboksilat diikuti dengan ekskresi ginjal, dengan 30-40% protein plasna sedikitnya 43% untuk irinotekan dan 92- 96% untuk SN-38. obat yang diberikan dieksresikan di urine dalam 24 iam. Dosls harus dikurangi sebanding dengan penurunan Be rl aw an an de ng an to potekan, met abolism e h e p atik merupakan rute eliminasi yang penting baik untuk iri- bersihan kreatinin. Meskipun beberapa metabolit oksidatif notekan maupun SN-38. Beberap a metabolit oksidatif telah teridentifikasi, metabolisme hepatik merupakan rute telah teridentifikasi di plasma, semuanya merupakan eliminasi obat yang relatif kecil. lkatan protein plasma hasil dari reaksi yang diperantarai oleh CYP3Ayang di- topotekan relatif rendah (7-35%), yang dapatmenielaskan arahkan pada rantai samping bispiperidin. Metabolit- metabolit initidak secara signifikan diubah meniadi SN- penetrasiSSP fopofekan yang relatif lebih besar. 38. Bersihan tubuh totat irinotekan ditemukan lebih besar dua kali lipat pada pasien kanker otakyang juga mengon- Topotekan (uvceurlN) diindikasikan untuk pasien sumsi obat-obat antiseizure yang menginduksi CYPdengan kanker ovarium dan paru sel kecil yang sebelum- hepatik secara bersamaan, yang menegaskan pentingnyanya pernah diobati. Toksisitas hematologisriy^ y^ng metabolisme hepatik oksidatif sebagai rute eliminasisignifikan membatasi pemakaiannya dalam kombinasidengan senyawa aktiflain untuk penyakit ini (contohnya, untuk obat ini.sisplatin). Aktivitas antitumor yang menjanjikan jugatelah terlihat pada keganasan hematologis, terutalna . KonjugasiSN-38 dengan asam glukuronat melaluipada CML dan pada sindrom mielodisplastik. gugus hidroksil pada poslsi C10 dilepaskan oleh pe- Regimen dosis yang direkomendasikan untuk topo- mecahan progugus bispiperidin, merupakan safu-safu- nya metabolit SN-38 yang diketahui. Ekskresi melaluitekan adalah infus 30-menit sebesar I,5 mglm2lhari empedu tampaknya merupakan rute eliminasi utamaselama 5 hari berturut-turut setiap 3 minggu. Karena irinotekan, SN-38, dan metabolilmetabolitnya, meskipunfraksi topotekan yang signifikan yang dibeLikan ter- ekskresl melalui urine juga berkontribusi secara signifi-ekskresi melalui urine, toksisitas parah telah teramatipada pasien' dengan penurunan bersihan kreatinin. kan (1 4-37%). Uridin difosfatglukuroniltransferase (U GT),Oleh sebab itu, dosis topotekan harus dikurangi hingga terutama isoform UGT1A|, mengubah SN-38 menladl0,75 mglm2/hari pada pasien dengan disfungsi ginjal derivat terglukuronidasinya yang tidak aktif. fingkat glu-sedang (bersihan kreatinin 20-40 mLlmenit), dan topo- kuronidasi SN-38 berbandl ng terbalik dengan isiko diare parah setelah terapi irinotekan. Polimofisme UGT1A1tekan tidak boleh diberikan pada pasien dengan bersih- (yang mengglukuronidasi bilirubin) menyebabkan sin- drom hiperbilirubinemia familial seperti sindrom Crigler'an kreatinin <20 ml/menit. Bersihan dan toksisitas Najjar dan sindrom Gilbert (yang terjadi hingga 15%topotekan tidak diubah secara signifikan pada pasien populasi umum dan menyebabkan hiperbilirubinemiadengan disfungsi hepatik, sehingga pengurangan dosis ringan yang dapat tidak terlihat secara klinisl, dan dapattidak diperlukan pada pasien ini. Toksisitas topotekan yang dapat membatasi obatdengan semua jadwal adalah neutropenia, dengan atautanpa trombositopenia. Insiden neutropenia parah padadosis rekomendasi fase II 1,5 mg/m2 setiap hari selama5 hari setiap 3 minggu dapat setinggiSlo/o, dengan260/o

842 necmN D( Kemoterapi lenyakit ueoplastik reaksi kolinergik, sebelum pemberian siklus tambahan irinotekan. Iokslsifas umum lain dan biasanya dapat di- memiliki dampak yang kuat terhadap penggunaan kliniis tangani adalah mual dan muntah, kelelahan, vasodilatasi atau kemerahan pada kulit, mukositis, peningkatan trans- irinotekan. Konsentrasi d asar bilirubin tidak terkonjugasi aminase hati, dan alopesia. Akhirnya, juga terdapat lapon an kasus dispnea dan pneumonitis interstisial yang di- di serum dan keparahan neutropenia serta AUC irinotekan sebabkan oleh terapi irinotekan. dan SN-38 berkorelasi secara positif pada pasien yang diobati dengan irinotekan. Ioksislfas irinotekan yang ANTIBIOTIK parah teramati pada pasien kanker dengan sindrom Daktinomisin (Aktinomisin D) Gilbeft, kemungkinan diakibatkan penurunan glukuro- Aktinomisin D, pertama kali {iisolasi dari spesies Srrrp' nldasi SN-38. tlmlces, memiliki efekyang bermanfaat pada pengobatan Jadwal pemberian irinotekan (ctuerostn) yang tumor solid pada anak-anak dan koriokarsinoma. disetujui di AS meliputi: 125 mg/m2 sebagai infus 90- menit diberikan setiap minggu selama 4 minggu dari Aktinomisin mengikat DNA heliks-ganda; cincin fenok- sazon planar berinterkalasi antara pasangan basa guanin- regimen 6 minggu, 350 mg/m2 diberikan setiap 3 minggu, sitosin DNA yang berdekatan dan cincin polipeptida yang memanjang di sepanjang alur minol heliks, meng- 100 mg/m'z setiap minggu, atau 150 mg/m2 setiap 2 hasilkan kompleks daktinomisin-DNA dengan stabilitas minggu sekali. lrinotekan memiliki aktivitas klinis yang yang tinggi. Ikatan daktinomisin menghambat transkripsi signifikan pada pasien dengan kanker kolorektal stadium lanjut. Obat ini merupakan pengobatan pilihan dalam DNA oleh RNA polimerase. RNA polimerase ber- kombinasi dengan fluoropirimidin u ntuk kanker kolorektal gantung-DNA jauh lebih sensitif terhadap efek daktino- misin dalipada DNA polimerase. Selain itu, daktinomisin stadium lanjut pada pasien yang belum menerima menyebabkan pemecahan untai-tunggal pada DNA, kemoterapi sebelumnya atau sebagai senyawa tunggal kemungkinan melalui intermediet radikal bebas atau setelah kegagalan regimen S-FU. Peranan irinotekan sebagai akibat kerja topoisomerase II. Daktinomisin dalam pengobatan tumor solid lain meningkat, termasuk pada kanker paru sel kecil dan bukan-sel kecil, kanker menghambat sel-sel normal dan neoplastik yang ber- seruks, kanker ovarium, kanker lambung, dan tumor proliferasi cepat, dan melupakan salah satu senyawa otak. antitumor yang paling poten yang diketahui. Ioksislfas irinotekan yang membatasi dosis adalah Daktinomisin diberikan melalui injeksi intravena. Obat ini diare teftunda, dengan atau tanpa neutropenia. Pada diekskresikan di empedu dan di urine dan menghilang' studi awal, hingga 35% pasien mengalami diare parah. dariplasma dengan t,,rakhir sebesar36 jam. Metabolisme Adopsiregimen loperamida (lihat Bab 38) yang intensif (4 obat hanya sedikit teqadi. Daktinomisin tidak menembus mg loperamida dimulai pada onsef feses cair yang terjadi sawar darah ofak. Dosrs lazim harian daktinomisin (aktinomisin D; cosurcrN) adalah 1015 1Lg/kg; dosis ini beberapa jam setelah menerima terap| diikuti 2 mg diberikan secara intravena selama 5 hari. Jika tidak ter- jadi manifestasl foksisltas, pengobatan tambahan dapat setiap 2 jam) secara efektif mengurangi insiden ini hingga diberikan dengan interual2-4 minggu. Pada regimen lain, lebih dari separuhnya. Akan tetapi, saat terjadi diare yang 3 hingga 6 pg/kg/hari, dengan total 125 pg/kg, dan dosis parah, dosis standar senyawa antidiare cenderung tidak pemeliharaan mingguan 7,5 pg/kg telah digunakan. efektif, meskipun episode diare umumnya teratasi dalam Penggunaan klinis daktinomisin yang paling penting waktu seminggu, kecuali diseftai dengan demam dan adalah pengobatan rabdomiosarkoma dan tumor Wilms neutropenia, yang jarang bersifat fatal. pada anak-anak, karena obat ini bersifal kuratif dalam Toksisitas te rkait-irinotekan ked u a p al i ng u m u m a d a - kombinasi dengan operasi pimer, radioterapi, dan obat- lah mielosupresi. Neutropenia parah terjadi pada 14-47% obat lain (contohnya, vinkristin dan siklofosfamida). Akti- pasien yang diobati dengan jadwal setiap 3 minggu, dan vitas antineoplastik terlihat pada tumor Ewing, sarkoma Kaposi, dan sarkoma jaringan lunak. Daktinomisin dapat lebih jarang terjadi pada pasien yang diobati dengan jadwal setiap minggu. Neutropenia demam teramati pada efektif pada wanita dengan koriokarsinoma stadium Ianjut 3% pasien, dan dapat bersifat fatal, terutama ketika ter- dalam kombinasi dengan metotreksat. Daktinomisin juga jadinya dengan diare secara bersamaan. Sindrom koli- telah digunakan sebagai imunosupresan pada trans- nergik yang diakibatkan dari penghambatan aktivitas plantasi ginjal. asetilkolinesterase o/eh irinotekan dapat terjadi dalam 24 jam peftama setelah pemberian irinotekan. Gejala-gejala, nya mencakup diare akut, diaforesis, hipersalivasi, kram abd ome n, g ang g u a n ako mod asi visual, I akri m asi, rino re a, dan yang lebih jarang, bradikardia asimtomatik. Efek- efek ini berlangsung singkat dan merespons terhadap atropin dalam hitungan menit. Atropin dapat diberikan secara profilaksis pada pasien yang telah mengalami

Manifestasi toksik mencakup anoreksia, mual, dan BAB 51 SenyawaAntineoplastik 843 muntah, umumnya dimulai beberapa jam setelah pem- berian. Supresi hematopoietik dengan pansitopenia ter- sel terhadap kerusakan oleh obat-obat ini, sedangkan jadi pada mrnggu pertama sefe/ah penyelesaian terap| ekspresi perbaikan DNA terhubunglranskripsi secara . Proktitis, diare, glositis, keilitis, dan u/serasi mukosa oral berlebihan dapat menimbulkan resistensi. Antrasiklin dapat membentuk intermediet radikal semikuinon, yang umum terjadi; manifestasi dermatologis mencakup alo- pesia, seria eritema, deskuamasi, dan peningkatan infla- selanjutnya dapat bereaksi dengan oksigen untuk meng- masl serla pigmentasi pada daerah yang sebelumnya atau secara bersamaan terkena radiasi sinar-x. Luka h asilkan radikal anion superoksida. I ni d apat menghasilkan yang parah dapat terjadi sebagai akibat dari ekstravasasi hidrogen peroksida dan iadikal hidroksil ('OH), yang toksik lokal. menyerang DNAdan mengoksidasi basa DNA. Produksi radikal bebas secara signifikan distimulasi oleh interaksiDaunorubisin, Dolsorubisin, Epirubisin, antara doksorubisin dan besi. Perlahanan enzimatikIdarubisin, dan Mitolsantron sepefti superoksida dismutase dan katalase diyakini mempunyai peranan penting dalam melindungi sel ter-Antibiotik antrasildin merupakan salah satu di antara hadap toksisitas antrasiklin, dan peftahanan ini dapatsenyawa antitumor yang paling penting. Obat ini ber- diperbesar oleh antioksidan eksogen seperti a tokoferol atau suatu kelator besi, deksrazoksan (zwrcaao), yangasal dari fungi Snepncoccus peucetius var. caesius. Idaru- melindungi terhadap foksisrTas ianfu ng. Pajanan se/ ter-bisin dan epirubisin merupakan analog antrasiklin yang hadap antrasiklin menyebabkan apoplosls.diproduksi secara alami, hanya berbeda sedikit padastruktur kimianya, tetapi memiliki pola aktivitas klinis Reslsfensi berbagai abatteramati pada populasi se/yang sedikit berbeda. Daunorubisia dan idarubisin telah tumor yang terpajan antrasiklin. Usaha untuk membalik-digunakan terutama pada leukemia akut, sedangkan kan atau mencegah timbutnya resisfensl melatui peng-doksorubisin dan epirubisin menunjukkan aktivitas gunaan inhibitor P-glikoprotein, seperti bloker kanal Ca2',yang lebih luas terhadap tumor solid manusia. Senyawa- senyawa steroid, dan lainJain, secara bersamaan telahsenyawa ini, yang kesemuanya memiliki potensi dalam menunjukkan hasil yang tidak konklusif , terutama karenamenghasilkan radikal bebas, menyebabkan kardiomio- efek inhibitor ini pada farmakokinetik dan metabolismepati yang tidak biasa dan sering bersifat ireversibel yangberkaitan dengan dosis total obat\" Senyawa yang mirip antrasiklin. Antrasiklin juga telah dikeluarkan dari selsecara struktur mitoksantron (suatu antrasenedion) me- tumor oleh anggota famili transpofter MRP dan olehmiliki aktivitas yang bermanfaat terhadap kanker prostatdan AML, digunakan dalam kemoterapi dosis tinggi, protein resistensi kanker payttdara. Perubahan biokimiadan memiliki kardiotoksisitas yang secara signifikan Iain pada selse/ yang resisfen mencakup peningkatanlebih rendah daripada antrasiklin lain. aktivitas glutation peroksidase, penurun an aktivitas atau mutasi topoisomerase Il, dan peningkatan kemampuan Antibiotik antrasiklin memiliki struktur cincin tetrasiklik untuk memperbaikt kerusakan untai DNA. yang terhubung pada suatu gula yang tidak biasa, dauno- samin. Semua senyawa sftofokslk dalam golongan ini Daunorubisin, doksorubisin, epirubisin, dan idaru- memiliki gugus kuinon dan hidrokuinon pada cincin yang bisin umumnya diberikan melalui intravena. lnfus yang berdekatan yang menyebabkan terjadinya penarikan dan pelepasan eiektron. Sejumlah efek biokimia yang penting d ibe rikan de ng an h ati-h ati selam a 1 0-1 5 me nit direko me n - telah terlihat untuk antrasiklin dan antrasenedion, yang dasikan untuk mencegah ekstravasasi, karena kerja kesemuanya dapat berkontribusi terhadap efek terapeu- tik dan efek toksiknya. Senyawa-senyawa ini berinter' pelepuhan lokal yang parah dapat terjadi. Obat dibersih- .kalasi dengan DNA, yang memengaruhi secan langsung transkripsidan replikasi. Kerja yang lebih penting adalah kan dengan pola metabolisme hepatik dan ekskresi kemampuan obat-obat ini untuk membentuk kompleks dalam empedu yang kompleks. Kurva hilangnya dokso- rubisin dari plasma bersifat multifase, dengan waktu- tripaftite dengan topoisomerase Il dan DNA. Pembentuk- paruh eliminasi sebesar 3 jam dan -30 jam. Semua an kompleks tripaftite dengan antrasiklin dan dengan etoposida menghambat religasi untai DNA yang rusak, antrasiklin diubah menjadi intermediet alkohol aktif yang banyak berperan dalam aktivitas terapeutiknya. ldaru- menyebabkan terjadinya apopfosls. Kerusakan pada bisin memilikit,,r-15 iam, dan metabolit aktifnya, idaru- perbaikan pemutusan DN A untai-ganda mensensilisasl bisinol memiliki tn -40 jam. Ambilan obat yang cepat terjadi dijantung, ginjal, paru, hati, dan limpa. Obat-obat initidak menembus sawar darah otak, Daunorubisin dan doksorubisin dielimiasi melalui konversi metabolik men- jadi berbagai aglikon dan produk inaktif lainnya. Idarubisin dimetabolisme terutama menjadi idarubisinol, yang ber- akumulasi di plasma dan cenderung berkontribusi secara signifikan terhadap aktivitasnya. Bersihan teftunda jika

844 secIAN IX Kemoterapi lenyakit Neoplastik dosis yang utama, diseftai leukopenia yang umumnya terjadi difsungsi hepatik, dan sedikitnya 50% pengurang- mencapai titik terendah selama minggu kedua terapi dan pemulihan pada minggu keempat; trombositopenia dan an dosis di awal harus dipertimbangkan pada pasien anemia memiliki pola yang mirip, tetapi umumnya kurang menonjol. Sfomaflfis, gangguan Gl, dan alopesia umum . dengan kenaikan kadar bilirubin serum. terjadi, tetapi bersifat reversibel. Eritema yang muncul di IDARUBISIN DAN DAUNORUBISIN dekat tempat infus (\"lepuh akibat mnrmvctN\") merupakan reaksi alergi lokal yang ringan dan tidak boleh keliru Dosis yang direkomendasik:an untuk idarubisin (ntuvctu) dengan eksfrayasasr. Kemerahan pada wajah, konjungti- adalah 12 mg/m2 per hari selama 3 hari melalui injeksi vitis, dan lakrimasijarang terjadi Obat ini dapat menye- intravena dalam kombinasi dengan sitarabin. Dauno- babkan lokslsrfas lokal yang parah pada jaringan yang rubisin (daunomisin, rubidomisin ; cznuanr,tz, dll) tersedia teriradiasi (contohnya, kulit, jantung, paru, esofagus, dan untuk penggunaan intravena. Dosis yang direkomendasi- mukosa Gl). Reaksi-re aksi ini d apat terjadi bahkan ketika kan adalah 30-60 mg/m2 setiap hari selama 3 harL Dosis total >1000 mg/m2 menyebabkan risiko tinggi kardio- dua terapitidak diberikan secara bersamaan. foksisltas. Formulasi liposamal d aunorubisin sitrat (oauNo- Kardiomiopati merupakan toksisitas jangka panjang xour) diindikasikan utnuk pengobatan sarkoma Kaposi yang paling penting. Dua jenis kardiomiopati dapat ter- te rkait-sindrom imunodefisiensi dapatan (Al D S) Ob at' i ni jadi: diberikan pada dosls 40 mg/m2 sebagai infus selama 60 1. Bentuk akut yang dikarakterisasi oleh perubahan menit dan diulang setiap 2 minggu, Pasien harus diingal kan bahwa obat ini dapat menyebabkan warna merah elektrokardiagrafik yang abnormal, termasuk per- pada urine. Daunorubisin digunakan terutama untuk ubahan gelombang Sf dan T dan aritmia. Hal ini pengobatan AML dalam kombinasi dengan Ara-C dan berlangsung singkat dan jarang menjadi masalah telah banyak digantikan oleh idarubisin. yang serius. Reduksi reversibel akut pada fraksi Manifestasi toksik daunoruQisin dan idarubisin men- ejeksiteramati pada beberapa pasien 24 jam setelah dosis tunggal, dan peningkatan troponin T ditemukan cakup d epre si su m sum tu Iang, sto m atitis, al ope si a, g ang - pada sebagian kecil pasien pada beberapa hari guan Gl, dan manifestasi dermatologis. Toksisitas jantung peftama setelah pemberian obat. Manifestasi ke- merupakan efek merugikan khas yang teramati pada rusakan miokardium akut yang berlebihan, \"sindrom senyawa-senyawa ini. Efek ini terkarakterisasi oleh taki- perikarditis-miokarditis\", dapat dikarakterisasi oleh kardia, aritmia, dispnea, hipotensi, efusi perikardial, dan gangguan pada konduksi impuls yang parah dan gagal jantung kongestif yang /nerespons burukterhadap gagal jantung kongestif yang nyata, yang sering digitalis (ihal di bawah). diseftai dengan efusi perikardium. DOKSORUBISIN 2. Ioksisltas terkait-dosis yang kronis .dan kumulatif Doksorubisin (mauuvcuv, dll) tersedia untuk penggunaan (umumnya pada atau di afas dosis total 550 mg/m2) intravena. Dosis yang direkomendasikan adalah 50-75 dimanifestasi oleh gagal jantung kongestif. Tingkat mg/m2, diberikan sebagai infus intravena cepat tunggal yang diulang setelah 21 hari. Produk liposomal dokso- moftalitas pada pasien dengan gagal jantung rubisin (noxtt) tersedia untuk pengobatan sarkoma Kaposi terkait-A|DS dan diberikan melaluiintravena pada dosls kongestif mendekati 50%. Dosis total doksorubisin 20 mg/m2 selama 30 menit dan diulang seflap 3 minggu. hingga serendah 250 mg/m2 dapat menyebabkan Seperti untuk daunorubisin, pasien harus diingatkan bahwa.obat ini dapat menyebabkan warna merah pada pe rub ah an miokardi u m, te rm as uk p e n urun an j u ml ah urine. Doksorubisin efektif pada limfoma ganas, tetapi fibril miokardium, perubahan mitokondria, dan dege- juga aktif pada sejumlah tumor solid, terutama kanker nerasi seluler. Ekokardiogram yang berurutan telah payudara. Digunakan dalam kombinasi dengan siklo- fasfamida, atkaloid vinka, dan senyawa tain, obat ini mendeteksi abnormalitas struktural pada 25% anak- merupakan kandungan penting untuk pengobatan lim- anak yang menerima doksorubisin hingga 300 mg/ m2, meskipun <10% mengalami manifestasi klinis fama. Obat ini merupakan komponen yang berharga penyakit jantung pada tindak lanjut jangka panjang. dalam regimen kemoterapi sebagaitambahan dan karsi- Frekuensi kardiomiopati yang nyata secara klinis noma metastatik pada karsinoma dan payudara sel kecil adalah 1-10% pada dosrs totaldibawah 450 mg/m2, di paru. Obat inijuga bermanfaat pada sejumlah besar meningkat hingga >20% pada dosls total yang lebih sarkoma anak-anak dan dewasa, termasuk sarkoma tinggi dari 550 mg/m2; oleh sebab ifu, dosis total ini osteogenik, Ewing, dan jaringan lunak. hanya boleh dilampaui pada kondisi khusus atau dengan penggunaan bersama deksrazoksan, suatu Manifestasi toksik doksorubisin mirip dengan dauno- rubisin. Mielosupresi merupakan komplikasi pembatas- senyawa pengkelat-besi kardioprotektif. lradiasi jantung, pemberian siklofosfamida atau antrasiklin

BAB 51 SenyawaAntineoplastik 845 lain pada dosis tinggi, atau herseptin secara ber- pada konsentrasi umum, meskipun podofilotoksin ber- ikatan dengan tubulin pada tempat yang berbeda dari s a m a a n m e n a i kka n ri si ko k a rd i oto kslsifas, Ioksisllas tempat untuk berinteraksi dengan alkaloid vinka. Eto- jantung onset-lambat, dengan gagal jantung konges- posida dan teniposida memiliki mekanisme kerja dan aktivitas yang sama terhadap tumor-tumor yang ber- tif bertahunlahun setelah pengobatan, dapat terjadi pada populasi anak-anak dan dewasa. Pada anak- beda. Tidak seperti podofilotoksin, tetapi seperti antra- anak yang diobati dengan antrasiklin, terdapat siklin, obat-obat ini membentuk kompleks telner iIdengan topoisomerase dan DNA serta mencegah peningkatan risiko aritmia, gagal jantung kongestif, dan kematian mendadak pada masa dewasa se- penyatuan kembali pemutusan yang umumnya meng- besar tiga hingga sepuluh kali lipat. Balas dosis fofal ikuti pengikatan topoisomerase pada DNA. Enzim sebesar 300 mg/m' disarankan untuk kasus pedia- tetap terikat pada ujung bebas untai DNA yang putus, menyebabkan akumuiasi putusan DNA dan kematian trik; pemberian bersama deksrazoksan dapat menu- sel. Sel pada fase S dan G, siklus sel paling sensitif ter- runkan kenaikan troponin T yang memprediksikan hadap etoposida dan teniposida. Sel yang resisten kardiotoksi sitas y an g te rj ad i b e I akan g an. menunjukkan amplifikasi gen yang mengode P-gliko- ANALOG DOKSORUBISIN BARU Valrubisin (v,xr- protein, mutasi atau penurunan ekspresi topoisomerasesren) disetujui unruk terapi intravesikal karsinoma II, atau mutasi gen supresor tumol p53.kandung kemih yang sukar disembuhkan dengan basilus Etoposida .!Calmette-Gudrin secara in situ pada pasien yang jika Pemberian oral etoposida menghasilkan absorpsi yang beruariasi dengan rata-rata -50%. Setelah injeksi intra-menjalani sistektomi dapat mengakibatkan morbiditas vena, konsentrasi plasma puncak sebesar 30 pg/mLatau mortalitas yang tidak dapat diterima. Epirubisin dicapai; terdapat bersihan dwifasa dengan t,,, akhir sebesar -6-8 jam pada pasien dengan fungsi ginjal(4'-epidoksorubisin, nrrrNcr) disetujui sebagai kompo- normal. Sekitar 40% dosis yang diberikan diekskresinen terapi tambahan setelah leseksi kanker payudara dalam bentuk utuh di urine. Pada pasien yang fungsiawal positif-nodus limfe. Antrasenedion yang sejenis,mitoksantron, telah disetujui untuk penggunaan pada ginjalnya terganggu, dosls harus dikurangi sebandingAML. Mitoksantron memiliki kemampuan yang ter-batas untuk menghasilkan radikal bebas tipe-kuinon dengan penurunan bersihan kreatinin. Pada pasien de-dan menyebabkan toksisitas jantung yang iebih sedikitdaripada doksorubisin. Mielosupresi akut, toksisitas ngan penyakit hati stadium lanjut, albumin serum yangjantung, dan mukositis merupakan toksisitas utama- rendah dan peningkatan bilirubin (yang mengantikannya; obat ini lebih sedikit menyebabkan mual dan etoposida dari albumin) menaikkan fraksi tidak terikatmuntah serta alopesia daripada doksorubisin. Obat ini obat, meningkatkan toksisitas semua dosis yang diberi-juga digunakan sebagai komponen regimen kemoterapidosis-tinggi eksperimental, dengan efikasi yang tidak kan. Akan tetapi, panduan untuk penurunan dosis dalampasti. Mitoksantron (NoveNrnoNr) tersedia sebagaiinfus intravena. Untuk menginduksi remisi pada leu- kondisi ini belum ditetapkan. Konsentrasi obat di CSFkemia nonlimfositik akut pada dewasa, obat ini di- sekitar 1-10% darikonsentrasinya di plasma.berikan dalam dosis harian 12 mglm2 selama 3 hari Dosls intravena etoposida (vecesn, roposAR, ETOpap-sebagai komponen regimen yang juga mencakup sitosinarabinosida. Mitoksantron juga digunatr<an pada kanker nos) dalam terapi kombinasi untuk kanker testes adalahprostat yang resisten terhadap hormon dan berstadium 50-100 mg/m2 selama 5 hari, atau 100 mg/m2 setiap duaIanjut, pada dosis 12-14 mglm2 setiap 2l hari. Mitok- hari sekali sebanyak 3 dosls. Untuk karsinoma sel kecilsantron juga disetujui untuk pengobatan multipei pada paru, dosis pada terapi kombinasi adalah 50-12Asklerosis progresif sekunder, tahap lanjut. mg/m2/hari secara intravena selama 3 hari, atau 50 mg/EPIPODOFILOTOKSIN hari secara oral selama 21 hari. Sik/us terapl umumnyaDua dari banyak derivat semisintetik podofilotoksinmenunjukkan aktivitas terapeutik yang signifikan pada diulang setiap 3-4 minggu. Ketika diberikan melaluiintra- vena, obat ini harus diberikan secara perlahan selamabeberapa neoplasma manusia, termasuk leukemia pedia-trik, karsinoma sel kecil pada paru, tumor testes, penya- infus 30-60 menit untuk menghindarihipotensi dan bron-kit Hodgkin, dan limfoma sel besar. Derivat-derivat ini, kospasma, yang cenderung diakibatkan oleh zattambah-etoposida (VP-16-213) dan teniposida (YM-26), tidakmemiliki efek pada struktur mikrotubulus atau fungsi an yang digunakan untuk melarutkan etoposida. Komplikasi terapi etoposida yang mengganggu ada- lah berkenbangnya bentuk leukemia nonlimfositik akut yang tidak lazim dengan translokasi kromosom 11 pada 11q23, Lokus ini mengandung gen MLL (mixed-lineage leukemia gen) atau gen leukemia turunan-campur yang meng atur proliferasi sel induk pluripoten. Sel-sel leukemik

846 secIAN D{ Kemoterapi lenyakit Neoplastik rentang dosls 50 mg/m2/hari selama 5 hai hingga 165 mg/m2/hari dua kali seminggu. Spektrum aktivitasnya mempunyai tampitan sito/ogis leukemia monositik atau monomielotik akut. Sifat leukemia terkait-etoposida yang mencakup leukemia akut pada anak-anak, terutama leu- membedakan dari lainnya adalah interval waktu yang kemia monositik pada bayi, serla gtioblastoma, neuro- pendek antara akhk pengobatan dan onset leukemia (1 -3 blastoma, dan mefasfasis otak dari karsinoma sel kecil tahun), dibandingkan dengan interval 4-5 tahun untuk pada paru. Mielosupresi, mual, dan muntah merupakan leukemia sekunder terkait dengan senyawa pengalkilasi, dan tidak adanya periode mielodisplastik sebelum leu- efek toksik utamanya. kemia. Pasien yang menerima etoposida dengan dosis mingguan atau dua kali seminggu, disertaidosis kumulatif Bleomisin di atas 2000 mg/m2, memiliki isiko leukemia yang lebih Bleomisin merupakan produk fermentasi dari Strepto- tinggi. Etoposida digunakan terutama untuk pengobatan coccus uerticillus. Obar ini yang sekarang digunakan tumor testes, dalam kombinasi dengan bleomisin dan {secara klinis adalah campuran bleomisin dan Br. sr'sp/afln, dan dalam kombinasi dengan sisplatin dan ifosfamida untuk karsinoma sel kecil pada paru. Obat ini Bleomisin hanya berbeda pada asam amino rerakhirnyi, juga aktif terhadap limfoma non-Hodgkin, leukemia non- yang dapat diubah oleh asam amino yang ditambahkan limfositik akut, dan sarkoma Kaposiyang disertaidengan pada medium fermentasi. Bleomisin memiiiki aktivitas A/DS. Efoposida memiliki profil toksisitas yang meng- antitumor yang signifikan terhadap karsinoma skuamosa pada serviks, dan terhadap limfoma dan tumor restes. untungkan pada peningkalan dosis yang toksisitas Obat ini hanya sedikit bersifat mielosupresif dan imuno- supresif, tetapi menyebabkan efek samping kutan yang utam any a ad al ah mielo s u p resi. D al am kombi n a si de ng an tidak biasa serta fibrosis pulmoner. Karena toksisitasnya tidak saling tumpang tindih dengan toksisitas obat lain, ifosfamida dan karboplatin, obat ini sering digunakan dan karena rnekanisme kerja obat ini yang unik, bleo- misin mempunyai peranan yang penting dalam kemo- untuk kemoterapi dosis firtggi dengan dosis tolal 1500- terapi kombinasi. 2000 mg/m'z. Toksisllas etoposida yang membatasi pem- berlan dosrs adalah leukopenia, dengan titik terendah Inti motekut bteomisin adalah struktur ikatan-logam kom- pleks yang mengandung kromofor pirimidin yang ter- pada hari 10-14 dan pemulihan setelah 3 minggu. hubung pada propionamida, suatu rantai samping amida B-aminoalanin, dan gula L-gulosa dan 3-a-karbamoil-D- Trombositopenia tebih jarang terjadi dan umumnya tidak manosa. Rantai tripeptida dan asam karboksilat bitiazol parah. Mual, muntah, sfomaflfls, dan diare terjadi pada terminalterhubung pada inti ini; segmen asam karboksilat bitiazol terminal berikatan pada DNA. Bleomisin mem- -15% pasien yang diobati secara intravena dan pada bentuk kompleks ekuimolar dengan ion logam, termasuk -55% pasien yang menerima obat secara oral. Alopesia Cu2* dan Fe2'. Kerja sifofoksik bleomisin dihasilkan dari kemampuannya dalam menyebabkan kerusakan oksi- umum terjad| tetapi bersifat reversibel. Demam, flebitis, datif terhadap deoksiribosa timidilat dan nukleotida lain, dermatitis, dan reaksi alergi termasuk anafilaksis pernah menyebabkan kerusakan untai tunggal dan untai ganda terjadL Toksisitas hepatik sangat terlihat setelah peng- DNA. Bleomisin menyebabkan akumulasi sel pada fasa obafan dosis tinggi. Baik etoposida maupun teniposida, G, siklus sel, dan banyak sel ini menunjukkan aberasi foksislfas meningkat pada pasien dengan penurunan albumin serum, suatu efek yang berkaitan dengan kromosomal, termasuk pecahan, jarak, dan fragmen penurunan ikatan protein obat, kromatid serta translokasi. Bleomisin menyebabkan pemotongan DNA dengan menghasitkan spesi oksrgen Teniposida realdif. Dengan adanya O, Fe2r, dan senyawa pereduksi, kompleks logam-obat menjadi teraldivasi dan berfungsi Teniposida (vuuoN) diberikan melalui intravena. Obat ini secara mekanis sebagaifero oksr'dase, yang mentransfer memili(i pola bersihan multifase dari plasma. Sefe/ah dlstnbusl waktu paruh sebesar 4 jam dan 10-40 jam elektron dari Fe2r ke oksigen molekul untuk menghasilkan teramati. Sekitar 45% obat diekskresikan di urine, tetapi spesl oksrgren yang teraktivasi. Kompleks metalobleo- berlawanan dengan etoposida, sebanyak B0% terdapat misin dapat diaktivasi oleh reaksi dengan enzim flavin, sebagai metabolit. Antikonvulsan seperti fenitoin mening- NADP{-sitokrom P450 reduktase. Bleomisin beikatan katkan metabolisme hepatik teniposida dan menurunkan pajanan sistemik. Dosis tidak perlu dikurangi pada pasien pada DNA melalui peptida amino4erminalnya, dan dengan gangguan fungsi ginjal. Kurang dai 1% obat kompleks teraktivasi menghasilkan radikal bebas yang memotong kerangka dasar deoksiribosa pada rantai menembus sawar darah otak. Akan tetapi, teniposida DNA. Bleomisin didegradasi oleh hidrolase yang spesifik menghasilkan sedikit efek pada kanker paru sel kecil dan bukan-sel kecil yang bermelasfasrs di otak, Teniposida tersedia untuk pengobatan ALL yang sukar disembuhkan pada anak-anak dan tampaknya slnergis dengan sita- rabin. Obat ini dibeikan melalui infus intravena pada

yang ditemukan di berbagai jaringan normal, termasuk BAB 51 SenyawaAntineoplastik 847hati. Aktivitas hidrolase ini rendah di kulit dan paru dan Sekitar 5-10% pasien yang menerima bleomisin meng-konsentrasi bleomisin pada daerah-daerah ini relatif alami toksisitas pulmoner yang nyata secara klinis, dantinggi, kemungkinan berpengaruh terhadap fokslsifas -1% mati akibat komplikasj rni. Sebaglan besar yangkulit dan pulmoner. Reslsfensl diakibatkan oleh penurun' berhasil pulih mengalami peningkatan yang signifikan pada fungsi pulmoner, tetapi fibrosis dapat bersifatan ambilan, pemotongan oleh hidrolase, perbaikanpecahan untaian, atau inaktivasi obat oleh tiol atau ireversibel, Uji fungsi pulmoner tidak dapat memprediksi onset awal komplikasi ini. Risiko initerkait dengan dosisprotein kaya-tiol. total, dengan peningkatan yang signifikan pada dosis Bleomisin diberikan secara parenteral, secara intra- total di atas 250 U, pada pasien berumur lebih dari70vena atau intramuskular, atau dimasukkan ke dalam tahun, dan pada pasien yang telah menderita penyakitkandung kemih untuk pengobatan lokal terhadap kanker pulmoner; dosis tunggalsebesar 30 U/m2 atau lebih iuga menyebabkan peningkatan risiko toksisitas pulmoner.kandung kemih. Bleomisin hanya sedikit menembus Kon sentrasi tinggi oksigen yang terhirup selama anesfeslasawar darah otak. t,,, eliminasi -3 iam. Sekitar dua per atau terapi pernapasan dapat memperparah atau mem- percepat toksisitas pulmoner pada pasien yang sebelum-tiga obat umumnya diekskresikan di urine. Konsentrasi di nya diobati dengan obat ini. Tidak ada terapi yang di- plasma dapat sangat meningkat jika dosls blasa diberikan ketahui untuk mengatasi pneumonitis akibat bleomisinpada pasien penderita gangguan ginjal, dan pasien ini kecuali penanganan standar dan perawatan pulmoner.mempunyai risiko yang tinggi mengalamitoksisitas pul- Reaksi toksik lain terhadap bleomisin mencakupmoner. Dosis bleomisin harus dikurangi iika bersihan hiperlermia, sakit kepala, mual dan muntah, sefta reaksi akut dan terkadang fatal yang teramati pada pasienkreatinin <60 mUmenit. dengan limfoma yang dikarakterisasi oleh hipertermia yang parah, hipotensi, dan kolaps kardiorespiratori yang Dosis rekomendasi untuk bleomisin (nrcNoxnur, dll) kontinu. Reaksi ini tampaknya bukan merupakan ana- filaktik klasik dan terjadi pada -1% pasien penderitaadalah 10-30 U/m2 diberikan setiap minggu melalui ruteintravena atau intramuskular. Obat ini juga dapat diberi- limfoma. Pasien sebaiknya menerima dosis uii bleomisinkan sebagai injeksi subkutan atau sebagai instilasi intra- (1 U), diikuti dengan periode observasi selama 1 iam,pleural atau intrasistik. Dosis total yang melebihi 250 Uharus diberikan dengan penuh kehati-hatian karena sebelum obat diberikan dengan jadwal dosis standar.peningkatan loksisllas pulm oner yang nyata. Akan tetapi, Reumatoid aftritis yang beftambah parah iuga telah dilaporkan. Fenomena Raynand dan keiadian oklusiftoksisitas pulmoner dapat terjadi pada dosls rendah (lihat afteri koronertelah dilaporkan pada pasien dengan tumor fesfes yang diobati dengan bleomisin pada regimendi bawah). Bleomisin sangat efektif terhadap tumor sel benih kombinasi.pada festis dan ovaium. Pada kanker testes, obat ini Mitomisin bersifat kuratif ketika digunakan bersama sisplatin dan Antibiotik ini memiliki manfaat klinis yang terbatasvinblastin atau sisplatin dan etoposida. Obat ini dipakai sebagai komponen standar regimen ABVD untuk penyakit dan telah digantikan oleh obat-obat yang lebih kurangHodgkin. Bleomisin juga dibeikan secara intrapleural (60 toksik dan lebih efektif.U) untuk efusi pleural ganas. ENZIM Karena bleomisn hanya sedikit menyebabkan mielo- L-ASPARAGINASE r-Asparaginase (L-asp) dimasuk-supresi obat ini memilikikelebihan yang signifikan dalam kombinasi dengan obat-obat sltotokslk lain. Akan tetap| kan ke dalam kemoterapi kanker dalam usaha untukobat ini merilebabkan fokslsifas kutan yang signifikan, memanfaatkan perbedaan kualitatif antara sel normal termasuk hiperpigmentasi, hiperkeratosis, eritema, dan dan sel kanker. Ketika sebagian besar jaringan normal bahkan u/serasi, Perubahan ini dimulai dengan nyeri dan dapat mensintesis r--asparagin dalam jumlah yang cukupbengkak pada jari-jari distal dan berkembang meniadi untuk sintesis protein, beberapa keganasan limfoid/esl u/serasi eritematosa pada siku, buku iari, dan area mengambil asam amino yang diperlukan dari plasma.lain yang mengalami tekanan. Perubahan pada kulit l-Asp, dengan mengkatalisis hidLolisis dari asparagin sering meninggalkan bekas hiperpigmentasi pada titik' yang bersirkulasi menjadi Asp dan amonia, penghilang-titik ini dan dapat timbul kembali ketika pasien diobati an sel-sel asparagin ganas ini yang diperlukan untukdengan obat antineoplastik lain. sintesis protein, menyebabkan kematian sel. I-Asp Reaksi merugikan yang paling serius terhadap bleo' misin adalah fokslslfas pulmoner, yang dimulai dengan batuk kering, ronkus halus (fine rales), dan infiltlrat basilaryang menyebar pada sinar-x dan dapat berkembang menjadi fibrosis pulmoner yang membahayakan nyawa.

848 secIAN D( Kemoterapi lenyakit Neoplastikumumnya digunakan dalam kombinasi dengan senyawa kan dai antigenisitasnya dan penghambatannya padalain, termasuk metotreksat, doksorubisin, vinkristin, sintesis protein. Reaksi hipersensitivitas terjadi padadan prednison, untuk pengobatan ALL dan untuk 5-20% pasien dan dapat bersifat fatal. Reaksi-reaksi inilimfoma tingkat-tinggi. Urutan pemberian obat pada diklaim akibat munculnya antibodi penetralisasi dalamkombinasi ini merupakan hal yang kritis; sitotoksisitasyang sinergis terjadi ketika metotreksat diberikan sirkulasi darah pada beberapa, tetapi tidak semua, pasien yang hipersensitif . Pada pasien-pasien ini, pegaspargasesebelum en\"irrr, tetapi urutan yang sebaliknya meniada-kan sitotoksisitas metotreksat. Peniadaan sitotoksisitas merupakan alternatif yang aman, dan enzim Erwiniatersebut merupakan konsekuensi dari penghambatan \" dapat digunakan dengan perhatian. Toksisitas Iain dihasil- .kan dari penghambalan srnfesis protein pada jaringansintesis protein oleh r-asp, suatu efekyang menghentikan normal dan mencakup hiperglikemia yang diakibatkanperkembangan sel melalui siklus sel dan meniadakanefek metotreksat, suatu obat yang memberikan efek defisiensi insulin, abnormalitas pembekuan darah akibatterkuatnya selama fase sintesis DNA dalam siklus sel. defislensl faktor pembekuan, dan hipoalbuminemia.Resistensi berkembang melalui induksi asparagin sin- Masalah pembekuan darah dapat terjadi dalam bentuktetase pada sel tumor. lJntuk alasan yang tidak diketahui, lronbosrs spontan, atau yang lebih jarang, eprsodeselAlL hiperdiploid sangar sensitif rerhadap r-asp. hemoragi. Studi dengan resonansi magnetik inti (RMI) pada otak sebaiknya dipeftimbangkan pada pasien yang t-Asparaginase (ets'r.a) diberikan secara parenteral, Tiga ditangani dengan L-asp yang mengalami seizure, sakft kepala, atau perubahan status mental, Trombosis yang sediaan L-asp digunakan secara klinis yang berbeda diinduksi oleh t-asp muncul dalam frekuensi yang lebih besar pada pasien dengan gangguan koagulasi bawaan dalam farmakokinetik sefta imunogenisitasnya. Setelah yang sudah ada, seperli faktor V Leiden, serum homo- sistein yang meningkat, defisiensi protein C atau S, defr- pemberian intravena, L-asp yang berasal dari E. coli memiliki kecepatan bersihan dari plasma sebesar 0,035 siensi antitrombin lll, atau varian protrombin G20210A, mUmenit/kg, suatu volume distribusi yang mendekati volume plasma, sefta til214-24 jam. Obat ini diberikan Hemoragi intrakranial pada minggu peftama penangan- pada dosis 6000-10.000 IU setiap tiga hari selama 3-4 an dengan t-asp jarang terjadi, namun merupakan kom- minggu. Sediaan Enrvinia (lihat dl bawah), digunakan plikasi yang membahayakan, t-Asp juga menekan fungsi pada pasien yang hipersensitif terhadap enzim dariE, imun. Koma berhubungan dengan foksislfas amonia coli, memiliki tr2 yang lebih pendek (16 iam) dan me- yang dihasilkan dari hidrolisis t-asparagin, Pankreatitis merlukan pemberian dosis yang lebih tinggi. Pegas- juga telah teramati. pargase (crc-tnsnnnnctvlsr; o,vc,lsaR) merupakan sedia- IV. SENYA\TA I..A,IN-I-AIN an yang mengandung enzim terkonjugasi pada 5 KDa HIDROKSIUREA unit polietilen glikol dan dibersihkan lebih cepat. t,,, plasmanya adalah 6 har| dan diberikan pada dosis 2500 Obat ini memiliki efek biologis yang unik dan beragam yang mendorong untuk eksplorasi kegunaan klinisnya lU/m2 secara intramuskular setiap minggu. Pegaspar- sebagai obat antileukemia, pensensitisasi radiasi, dan gase lebih banyak mengurangi imunogenisitas (<20% sebagai induktor HbF pada pasien dengan penyakit sel sabit. Obat ini telah banyak digunakan karena hidrok- pasien mengh asilkan antibodi). siurea diberikan secara oral dan toksisitasnya pada ke- banyakan pasien bersifat ringan dan terbatas te.rhadap Regimen dosis secara intermiten menyebabkan mielosuppresi. Hidroksiurea (HU) menghambat enzim peningkatan risiko anafilaksis, Pada pasien yang hiper- ribonukleosida difosfat reduktase, yang mengatalisis senslffl antibodi bersirkulasi menyebabkan inaktivasi pengubahan reduktif ribonukleotida menjadi deoksiri- bonukleotida dan merupakan suatu tahap pembatas- segera pada enzim dan kadar t-asp dengan cepat mejadi kecepatan yang penting dalam biosintesis DNA. HU menghancurkan radikal bebas tirosil yang mengikat tidak dapat terukur setelah pemberian obat. Tidak semua besi dalam pusat katalitik ribonukleotida reduktase sub, pasien dengan antibodi penetralisasi mengalami hiper- unit hRRM2 manusia. Obat ini spesifik untuk fase S siklus sel, ketika konsentrasi reduktase target maksimal, sensiflwlas, meskipun enzim dapat diinaktivasi dan terapi dan menyebabkan sel berhenti pada atau dekat antar- menjadi tidak efektif. Pada ALL yang sebelumnya tidak muka G1-S. Karena sel sangat sensitif terhadap irradiasi diobati, pegaspargase menghasilkan bersihan limfoblas dalam batasan Gl-S, kombinasi HU dan irradiasi dari sumsum tulang yang lebih cepat dariptada sediaanE. coli dan menghindari bersihan diperantarai-antibodi yang cepat yang terjadi dengan enzim E. coli pada pasien yang mengalami kekambuhan. Hanya deplesi parsial asparagin CSF yang dicapai oleh berbagai sediaan asparaginase pada penggunaan klinis. t-Asp memiliki efek minimum pada sumsum tulang dan mukosa G/, Ioksislfasn ya yang paling sqrius dihasil-

BAB 5l senyawaAntineoplastik 849menyebabkan toksisitas yang sinergis. Melalui pengu- pada trombositopenia esensia/ dengan jumlah plateletrangan deoksiribonukleotida, HU juga dapat memper- >1,5 juta sel/mm3 atau riwiyat trombosis aftel atau vena.kuat efek antiproliferatif senyawa perusak DNA seperti HU secara drastis menurunkan risiko frombosls dengansisplatin, senyawa pengalkilasi, atau inhibitor topoiso- cara menurunkan jumlah platelet, melalui efeknya pada jumlah neutrofildan seldarah merah, dan dengan mengu-merase II, dan mempermudah penggabungan obat rangi ekspresi L-selektin dan meningkatkan produksi NOseperti Ara-C, gemsitabin, atau fudarabin ke dalam neutrofil.DNA. HU juga menginduksi ekspresi sejumlah gen Pada CML, HU sebagian besar telah digantikan(contohnya, TNF-a, IL-6) dan mempercepat ke- dengan imatinib. HU telah menghasilkan remisianekdotalhilangan gen teramplifikasi secara ekstrakromosomaldalam kromosom menit-ganda yang terbentuk sebagai dan bersifat sementara pada pasien dengan kankerrespons terhadap terapi metotreksat. stadium lanjut (contohnya, karsinoma kepala dan leher atau urinogenital, melanoma). HU telah dimasukkan ke Hll mengurangi kejadian vaso-oklusif pada pasien de- dalam beberapa jadwal yang bersamaan dengan iradiasi, ngan penyakit se/sabif, HU mengurangikejadian inime- lalui beberapa mekanisme yang pada akhirnya mening- \arena HIJ mampu mensinkronisasikan set ke datam katkan sintesis HbF, yang meningkatkan kelarutan hemo- fase senslfif-ra diasi dalam slk/us se/. globin dalam sel darah merah. HU juga mengurangi . HU (onoxu) merupakan obat yang disetujui oleh FDA adhesi se/ darah merah pada endotelium vaskular, dan untuk penanganan pada pasien dewasa dengan penyakit dengan menekan produksi dan adhesifitas neutrofil, se/ sablf, dan tampaknya efektif pada anak-anak dan pada pasien dengan penyakit sel sabit-a-talasemia dan menurunkan kontribusi neutrofil terhadap oklusi vaskular. sel sabit-hemoglobin C. HU mengurangi frekuensi terjadinya nyei, sindrom dada Depresi hematopoetik-melib atkan leukopenia, ane- akut, dan stroke sekunder pada pasien dengan penyakit mia megaloblastik, dan kadang-kadang trombositopenia- se/ sablf. adalah efek toksik utama; pemulihan sumsum tulang Bioavaitabilitas oral hidroksiurea sangat baik (80- bias any a terj ad i I angsu ng ap abil a ob at d ihe ntikan selama 100%), dan konsenfraslplasm ayang dapat dibandingkan beberapa hari. Reaksi merugikan lain meliputi pneumo- terlihat setelah pembeian dosls oral atau intravena. Konsentrasi plasma puncak tercapai 1-1,5 jam setelah nlfls lnfersflslal deskuamatif, gangguan Gl, dan reaksi dosis oral 15-80 mg/kg, Hidroksiurea menghilang dari dermatologis inEan. Reaksi yang lebih jarang teqadi pl asm a de ng an t,,, 3, 5-4, 5 jam. Obat i ni mud ah me nemb us seperfl sfomafifrs, alopesia, dan manifestasi neurologis sawar darah otak, dan terdapat dalam kuantitas yang telah muncuL Peningkatan pigmentasi kulit dan kuku jari signifikan pada airsusu ibu. Dari 40 % hingga B0 % obat dan ulser kaki yang menyebabkan nyeri dapat muncul. diperoleh kembalidalam urine pada 12 jam setelah pem- Hidroksiurea memiliki efek yang tidak pasti pada resiko leukemia sekunder pada pasien dengan gangguan berian intravena atau oraL Modifikasi dosis tampaknya mieloproliferatif dan sebaiknya digunakan dengan hati- harus dilakukan dengan hati-hati untuk pasien dengan hati pada penyakit bukan keganasan. Hidroksiurea fungsi ginjal abnormal sampaitoleransi individual dapat merupakan teratogen poten pada hewan dan tidak boleh dinilai. Pada penanganan kanker, dua jadwal dosis untuk digunakan pada wanita yang sedang hamil. hidroksiurea (uvoaa, oaoxa, lainnya), tunggal atau dalam kombinasi dengan obat lainnya, paling sering digunakan S EI\IYA\TA PEND I FERENS IAS I dalam berbagai situasi klinis : (1 ) terapi intermiten dengan Thnda utama transformasi yang ganas adalah halangan pemberian gral 80 mg/kg sebagai dosis tunggal setiap 3 pada diferensiasi. Sejumlah senyawa kimia, temasuk hari; atau (2) terapikontinu dengan pemberian 20,30 mg/ kg sebagai dosls tunggal harian. Pada pasien dengan vitamin D dan analognya, retinoid, benzamida, dan trombosibpenla esensra/ dan pada penyakit se/ sabif, HU diberikan dalam dosis harian 15-30 mg/kg, ber- inhibitor histon deasetilase lain, berbagai senyawa sito- gantung pada toleransi dan mielosupresi. Dosls sebaik- toksik dan biologis, dan inhibitor metilasi DNA, dapat nya disesuaikan menurut jumlah leukosit pada darah menginduksi diferensiasi lini sel tumor. peiferal. Pengobatan biasanya dilanjutkaln selama Retinoid peiode 6 minggu untuk menentukan efektivitasnya; Jika TRETINOIN Biologi dan farmakologi retinoid di- diperoleh hasil yang memuaskan, terapi dapat dilanjut- bahas secara rinci pada Bab 62. Hal yang paling penting kan dalam jangka waktu yang tak terbatas, walaupun perhitungan leukosit tiap interval mingguan disarankan. pada senyawa ini untuk penanganan kanker adalah Penggunaan utama HU adalah sebagai senyawa tretinoin (seluruh-trans asam retinoat; ATRA), yang menginduksi kecepatan tinggi remisi sempurna pada ,mielosupresi pada sindrom mieloproliferatif khususnya

850 secIAN D( Kemoterapi lenyakit Neopladtikleukemia promielositik akut,(acute promyelocytic leu- Arsenik Thiolsida (ATO)kemia, IAPLI) sebagai senfawa runggal, dan dalamkombinasi dengan antrasiklin, telah menjadi bagian ATO diberikan sebagai infus intravena 2 jam datam dosis 0, 1 5 mg/kg/h ari hi ngg a 60 h ari ; hi ngg a remisi d idokume n-dari regimen kuratif untuk penyakit ini. Di bawah tasikan. Terapi konsolidasi lebih jauh dilanjutkan setelah istirahat 3 minggu. Mekanisme utama eliminasi adalahkondisi fisiologis, reseptor RAR-a berdimerisasi dengan melalui metilasi enzimatik menjadi metabolit yang memilki efek biologis yang tidak pasti. Konsentrasi puncak AT0reseptor retinoid X (retinoid X receptor, [RXR]) untuk dalam plasma mencapai 5-7 pM dengan perubahan yang cepat menjadi metabolit. Sedikit obat muncul dalammembentuk suatu kompleks yang berikatan secara kuat urine, Tidak ada pengurangan dosis yang diindikasikandengan ATRA, menggantikan suatu represor diferen- untuk disfungsi hati dan ginjaLsiasi. Dalam selAPL, terdapat suatu translokasi t(15;17) Dosis farmakologis ATO ditoleransi dengan baik.yang menghasilkan suatu protein fusi (PML-RAR-a) Pasien dapat mengalami efek samping yang reversibelyang mengikat retinoid dengan afinitas yang lebih termasuk hiperglisemia, peningkatan enzim hepatik, ke-sedikit, kekurangan fungsi faktor transkripsi PML lelahan, disesfesla, dan sakit kepala ringan. Sepuluh persen atau kurang pasien akan mengalami sindrom(contohnya, penghambatan prolife_rasi dan peningkatan pematangan leukosit yang mirip dengan yang terlihatdiferensiasi mieioid), dan memblok fungsi faktor trans-kripsi seperti C/EBP, yang meningkatkan diferensiasi dengan ATRA. O, glukokortikoid, dan penghentianmieloid. Konsentrasi fisiologis retinoid tidak memadai,namun konsentrasi farmakologis menggantikan rep- sementara ATO menyebabkan pembalikan sindrom iniresor dari protein fusi, mengaktivasi program diferensiasi secara penuh. Efell samping lain yang penting dan ber-dan meningkatkan degradasi protein fusi PML-RAR-a. pofensl membahayakan adalah pemaniangan interval QT dalam elektrokardiogram pada 40% pasien. DasarResistensi terhadap ARA terjadi akibat mutasi lebih untuk gangguan konduksi ini tampaknya meningkatkanlanjut pada gen fusi yang meniadakan pengikatan AIRA fluks Ca2* dan penghambatan kanal K dalam iainganatau akibat hilangnya ekspresi gen fusi. miokardium oleh AsrO, yang menyebabkan aritmia Refimen dosis lazim pada pemberian oral ATRA adalah atrium atau ventrikular pada sejumlah kecil pasien. Pemantauan EKG setiap haridan replesiserum K pada 45 mg/m'1/hai hingga remisi tercapai. ATRA sebagai pasien dengan hipokalemia merupakan ukuran standar senyawa tunggal yang membalikkan diatesis hemoragik dalam terapiATO. yang menyebabkan APL dan menginduksi kecepatan tinggi remisi sementara, Dalam kombinasi dengan antra' INHIBITOR PROTEIN TIROSIN siklin, ATRA mencapai >70% keberlangsungan hidup dalam jangka panjang dan bebas-kambuhan. ATRAmen- KINASE capai konsentrasi plasma 400 ng/ml dan dibersihkan Aktivasi abnormal protein tirosin kinase spesifik telah melaluieliminasi yang diperantarai oleh CYP dengan t,,, ditunjukkan pada banyak neoplasma manusia, membuat <1 jam. Penanganan dengan induktor CYP meningkat- mereka menjadi target molekul yang menarik untuk terapi kanker. Saat ini terdapat 3 inhibitor protein tirosin kan metabolisme obat dan dapat menyebabkan resistensi kinase berbobot molekul kecil yang disetujui oleh FDA dan banyak inhibitor lainnya dalam uji kJinis. terhadap ATRA. Kecepatan remisi dan waktu untuk Imatinib induksi remisi meningkat dengan inklusi kemoterapi lain. IMATINIB MESILAT Ketika digunakan sebagai senyawa tunggal, khususnya I mati nib mesilat (atzrvrc, euvrc; 4-[(4-metil-1 -piperazinil) pada pasien dengan sel leukemik>5000 tiap mm3 dalam m etill-N -[41meti l -3 - [[4 - (3-pi ri d i n i I) -2- pi ri m i d i n il]a mi n ol- darah peiferal. ATRA menginduksi sitokin yang melimpah fenillbenzamid ametan sulfonaf telah d ikembangkan me- dan neqtrofil yang terlihat matang yang berasal dari leukemik. Selse/ lnl dapat menyumbat pembuluh kecil lalui penggunaan kombinasi pemindaian keluaran tinggi (high throughput screening) dan kimia medisinal. lmatinib pada sirkulasi pulmoner dan tempat tain, menghasilkan menghambat aktivitas protein kinase tirosin ABL dan \"sindrom asam retinoat\" yang dikarakterisasi dengan demam, distres pernapasan, infiltrasi pulmoner, efusi pleura atau peikardium, dan perubahan sfafus mental. Glukokottikoid dan kemoterapi menurunkan terladinya sindrom asam retinoat. Retinoid sebagai suatu golongan, termasuk ATRA, menyebabkan kulit kering, keilitis, abnormalitas enzim hepatik reversibel, nyeritekan pada tulang, d an hi pe rl ipide mi a.

derivat teraktivasinya v-ABL, BCR-ABL, dan EVT6-ABL, BAB 5l SenyawaAntineoplastik 851 reseptor faktor pertumbuhan yang berasal dai platelet terapeutik yang sangat besar pada pasien dengan CML (platelet-deived grovrth factor receptof [PDGFR]), dan (BCR-ABL), GIST (mutasi positif KIT), QMML (EVT6' PDGFR), HES (F|P1L1- PDGFR), dan pembengkakan reseptor tirosin kinase KIT. I matinib berikatan pada tempat dermatofibrosarkoma (produksi konstitutif ligan untuk PDGFR). Situasipada G/Sf khususnya bersifat instruktif , pengikatan ATP dalam domain kinase dan menunjukkan karena pasien dengan suatu mufaslekson 11 KIT memiliki kecepatan respons parsial yang lebih tinggi secara selektivitas tingkat tinggi terhadap ketiga kinase ini. Peng- signifikan (72%) daripada mereka dengan tanpa mutasi hambatan penuh terhadap proliferasi dengan kematian KIT yang terdeteksi (9%). Jadi, sfatus mufasional KIT sel melaluiapopfosls muncul pada sel yang bergantung memperkirakan respons. Dosis terbaru imatinib yang pada ABL, KlT, atau PDGFR teraktivasi untuk proliferasi, direkomendasikan adalah 400-600 mg/hai. lni termasuk sel yang mengekspresikan BCR-ABL pada CML, isoform mutan KT yang menyebabkan tumor stro- Kejadian efek merugikan yang berkenaan dengan obat yang paling banyak dilapo*an adalah mual, muntah, mal gastrointestinal (gastrointestinal stromal tumor, edema, dan kejang otot. Kebanyakan kejadian bersifat ringan hingga sedang, dan hanya 2-5 % pasien secara [GIST]), fusi ETVi-PDGFR yang menyebabkan subset tetap menghentikan terapi, sebagian besar karena ruam Ie ukemia mielomono sitik kronis (ch ronic myelomonocytic dan peningkatan transaminase (masing-masing pada <1 % pasien). Edema dapat bermanifestasl pada berbagai Ieukemia, [CMML]), dan fusi F\P1LI-PDGFRA yang tempat, umumnya pada pergelairgan kaki dan jaringan peiorbital, Refensl cairan yang parah (efusi plural, efusi menyebabkan sindrom hipereosinofilik (HES) perikardium, edema pulmoner, dan asites) dilaporkan pada 1-2% pasien yang menggunakan imatinib. Pro- Resistensi ferh ad ap imatinib d apat d im an tfesfasr'kan babilitas edema meningkat dengan dosis imatinib yang Iebih tinggi dan pada orang berusia > 65 tahun. Neutro- melalui kegagalan untuk mencapai respon spesifik yang penia dan trombositopenia merupakan hal yang paling sering dltemukan pada semua studi pasien leukemia, diinginkan (yakni, pimer) atau melalui kehilangan dengan frekuensi yang lebih tinggi pada dosis >750 mg. Munculnya sitopenia. juga bergantung pada tahap CML, respons yang diinginkan (yakni, sekunder). Resisfensl dengan frekuensi neutropenia dan trombositopenia parah sekunder terutama dihasilkan dari mutasi pada domain antara dua dan tiga kali lipat lebih tinggi pada krisls b/asf kinase yang mengubahnya menjadi kurang sensitif dan fase yang dipercepat dibandingkan dengan fase terhadap imatinib, walaupun beberapa pasien memiliki kronis pada pasien tumor solid, neutropenia parah di- laporkan terjadi pada 5% pasien. Trombositopenia lebih amplifikasi target kinase. jarang terjadi. Imatinib hampir secara sempurna diabsorpsi setelah Gefitinib pembeian oral dengan konsentrasi puncak plasma ter- EGFR berasal dari famili ERB reseptor tirosin kinase. capai dalam 2-4 jam. Sete/ah pemberian oral pada EGFR tipe I (ErbB1 atau HER1) diekspresikan secara sukarelawan sehat, t,,reliminasi imatinib 18 iam, sedang- berlebihan pada banyak penyakit ganas umum, dan kan t,,, eliminasi metabolit aktif utamanya, deivat dapat teraktivasi oleh kumparan autokrin pada banyak penyakit lainnya. Versi percabangan EGFR (EGFRvIII) N-desmefll 40 jam. fidakterdapat perubahan yang signi- yang telah kehilangan bagian domain pengikat-ligan fikan pada farmakokinetik imatinib pada dosls berulang ekstraseluler dan secara konstitutif teraktivasi ditemukan atau dengan pemberian makanan. Dosis >300 mg/hai mencapai kadar 1 pM, yang sesuai dengan kadar in vitro pada subset pasien dengan glioblastoma. yang dibutuhkan untuk membunuh sel yang meng- ekspresikan BCR-ABL. Respons yang lebih baik dapat Gefitinib (/RESSA; 4-(3-kloro-4-fl uoroanilino) -7 -metoksi- diobseruasi pada dosis 600 atau 800 mg/hai dibanding- 6-(3-morfolinopropoksi) kuinazolin) ditemukan melalui kan terhadap 400 mg/hari, sesuai dengan penghambatan penapisan suatu kepustakaan untuk senyawa yang menghambat aktivitas EGFR tirosin kinase. Gefitinib ada- kinase yang bergantung pada dosls. lah inhibitor spesrfft EGFR tirosin kinase yang secara CYP3A4 adalah enzim utama yang berlanggung kompetitif menghambat pengikatan ATP. Gefitinib 100 kali kurang poten terhadap tirosin kinase yang berkaitan jawab terhadap metabolisme imatinib. CYP lainnya kurang berperan dalam metabolisme imatinib. lmatinib meningkatkan konsentrasi plasma puncak dan AUC simvastatin, masing-masing sebesar 2 dan 3,5 kali, dan pemberian bersama dengan rifampin, suatu induktor CYP3A4, mengurangi AllC plasma imatinib sebesar -70%. Himinasi imatinib terjaditerutama dalam feses, keb any akan sebag ai metabolit. lmatinib memiliki efikasi pada penyakit yang ABL, KT atau PDGFR-nya berperan dominan dalam mengatur proliferasi tumor karena mutasi yang menyebabkan. aktiv asi ko n stitutif ki n a se, me I al u i fu si d e n g a n p rote i n I ai n atau mutasi titik. Jadi, imatinib menunjukkan manfaat

852 secnN D( Kemoterapi t enyakit Neoplastik tumor dai pasien yang /nerespons terhadap inhibitor erat sepefti HER2 (ErbB2/neu) dan tidak menghambat EGFR molekul kecil lainnya. erlotinib (uncew). Dosis berbagai serin/treonin kinase. M.asalah utama dengan gefitinib yang direkomendasikan adalah 1 tablet sebesar penggunaan klinis gefitinib adalah kecepatan respons yang relatif rendah. Tingkat ekspresi EGFR tidak ber- 250 mg tiap hari, diberi dengan atau tanpa makanan. korelasi dengan respo/?s klinis; namun, pasien tumor Reaksi merugikan yang paling umum terjadi adalah paru bukan-sel kecil yang memiliki mutasi titik pada EGFR merespons gefitinib secara cepat, miip dengan diare, ruam, jerawat, pruritus, kulit kering, mual, muntah, respons imatinib pada GIST dengan mutasi KT (ihal dan anoreksia. Tingkat kebanyakan kejadian merugikan sebelumnya), Jadi reslsfensi pimer dapat disebabkan yang lebih tinggi ini teramati pada pasien yang diobati dengan gefitinib 500 mg/hari jika dibandingkan dengan oleh tumor yang khususnya tidak bergantung pada akti- pengobatan 250 mg/hari. Kebanyakan kejadian merugi- vitas EGFR untuk keberlangsungan hidup. Walaupun kan berada pada tingkat ringan hingga sedang. Kurang penghambatan target oleh gefitinib telah ditunjukkan dari 2% pasien telah menghentikan terapi secaya per- pada kulit normal, penetrasi obat ini pada tumor kemung- manen. Reaksi obat yang merugikan biasanya muncul kinan lemah sehingga dapat menyebabkan penghambal dalam bulan pertama terapi dan umumnya reversibel. an EGFR yang tidak sempurna. Kemungkinan lainnya, Asimtomatik yang meningkat pada transaminase hati efluks obat, mutasiyang tidak diharapkan yang meme- ngaruhisenslflylfas obat, atau berbagai faktor lain yang telah diobservasi dan pengujian fungsi hati secara dapat memperantarai kurangnya responsivitas. periodik sebaiknya dilakukan. Penyakit interstisial paru, Setelah pemberian oral gefitinib, konsentrasi plasma yang mungkin akut pada onset, secara tidak umum telah teramati pada pasien yang menerima gefitinib, dan pada puncak dicapai dalam 3-7 jam. Bioavailabilitas absolut rata-rata pada formulasi oral adalah 59%. Pemajanan beberapa kasus telah menjadi fatal. Frekuensi penyakit terhadap gefitinib tidak diubah secara signifikan oleh interstisial paru secara keseluruhan adalah -0,3% diluar makanan; namun, pemberian bersama obat yang menye- jepang dan - 2 % diJepang. babkan kenaikan kontinu pada pH lambung menjadi>5 mengurangi AUC rata+ata gefitinib sebesar 47%. Pem- Erlotinib berian gefinitib satu kali sehari menghasilkan akumulasi dua sampai delapan kali dengan keadaan tunak dicapai Erlotinib (tarceva; [N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metok- sefe/ah 7-10 dosis. Pada keadaan tunak, konsentrasi sietoksi)-4-kuinazolinaminl) adalah suatu inhibitor pl asm a yang be rsirkul asi kh asnya b i asanya dipe rtah ankan dalam rentang dua sampaitiga kali lipat setelah interual tirosin kinase HER1/EGFR manusia. Obat ini diindi- dosis 24 iam. Rata-rata t,o akhir adalah 41 iam. kasikan untuk penanganan pasien dengan kanker paru Metabolisme gefitinib terutama melalui CYP3A4. bukan-sel kecil metastasis atau stadium lanjut secara Metabolit utana dalam plasma adalah O-desmetil gefi- tinib; metabolit ini 14 kali kurang poten daripada gefitinib. lokal. Erlotinib diabsorpsi -60% setelah pemberian oral lndul<tor aktivitas CYP3A4 dapat meningkatkan meta- bolisme dan menurunkan konsentrasi plasma gefitinib. dan bioavailabilitasnya meningkat hingga hampir 100% Pembeian bersama dengan rifampin (suatu induktor CYPlA4) mengurangi rata+ata AUC gefitinib sebesar dengan makanan. Kadar plasma puncak muncul 4 jam B3%. Pemberian bersama dengan itrakonazol (suafu setelah suatu dosis oral. Setelah absorpsi, erlotinib -93% inhibitorCYP3A4) menghasilkan kenaikan 80 % rata+ata AUC gefitinib. Eliminasi gefitinib terutama melalui meta- terikat-protein pada albumin dan a,-asam glikoprotein. bolisme dan eksresida/am feses. t,,, erlotinib adalah -36 jam. Erlotinib dimetabolisme Gefitinib disetujui untuk penanganan pasien dringan terutama oleh C\\"3A4 dan sebagian kecil oleh CYI'j1A2 kanker paru bukan-sel kecil yang telah gagal dengan dan CYPlAl. Reaksi merugikan yang paling umum kemoterapi standar. Respons dengan senyawa tunggal pada pasien yang menerima-erlotinib iia.e dan ruam. Penyakit interstisial paru yang \"sae\"rUiusn juga telah . pada pasien yang sebelumnya ditangani secara berat ini dilaporkan. Efek merugikan lain termasuk peningkatan seUtar 12-18 %. Akan tetapi, terdapat subset pasien yang /xerespons gefitinib secara dramatis dan terutama pada enzim hati dan perdarahan, terutama pada pasien yang wanita bukan perokok dengan tumor bronkoalveolar. Subsef pasien ini memiliki mufasi EGFR yang mengubah menerima warfarin. Pemberian bersama inhibitor hipersensitivitas EGFR terhadap ligan dan terhadap gefi- tinib. Banyak mutasi EGFR yang sama ditemukan pada CYP3A4 diharapkan untuk meningkatkan toksisitas terhadap erlotinib. TALIDOMID DAN LENALIDOMID Thtid.omid telah dikenalkan kembali kepada prakrik klinis sebagai senyawa oral untuk penanganan eritema nodosum leprosum (erythema nodosum leprosum, IENL]) dan pada penanganan penyakit lain, terutama MM. Lenalidomid adalah derivat talidomid dengan

BAB 5l SenyawaAntineoPlastik 853potensi dan profil keamanaan yanglebih baikdibanding- sebagai pilihan untuk terapi penyelamatan pada pasienkan dengan talidomid. Thlidomid merupakan camPuran dengan MM kambuhan atau sulit disembuhkan, ataurasemat nonpolar permeable sel dan secara cePat meng- sebagai terapi awal dalam kombinasi dengan deksa-ubah isomer S(-) dan R(+). Mekanisme tepat yang ber-tanggung jawab untuk aktivitas klinis dari talidomid metason untuk pasien mieloma stadium laniut. Talidomidmasih dielusidasi. Berbagai perbedaan, tapi berpotensi juga dalam uji klinis untuk digunakan dalam pengobatansaling melengkapi, mekanisme-mekanisme telah diaju-kan untuk menjelaskan aktivitas antitumor talidomid berbagai tumor solid dan mielodisplasia. Lenalidomid (nrvnuto) disetuiui untuk penanganandan derivatnya, termasuk stimulasi sel T dan sel NK, anemia yang bergantung pada transfusi disebabkanpenghambatan angiogenesis dan proliferasi sel tumor, sindrom mielodisplastik berisiko rendah atau sedang yang disertai dengan penghilangan sitogenik 5q, dengandan- modulasi diferensiasi sel induk hematopoietik atau tanpa abnormalitas sitogenik tambahan. Obat ini(Gambar 51-6). sedang diuji untuk penggunaan dalam kombinasi dengan aiAbsorpsi talidomid d saluran g astroi nte stin al be rlalan deksametason pada pasien yang baru didiagnosis men- Iambat dan sangat beruariasi (4 iam untuk mencapai derita MM, dan dalam kombinasi dengan senyawa konsentrasi puncak, dengan rentang 1-7 iam). Obat ini seperti boftezomib pada MM kambuhan atau sulit di- sembuhkan. Obat ini iuga dievaluasi untuk penggunaan terdistribusi secara luas pada kebanyakan iaringan dan dalam menangani banyak neoplasia yang sama yang organ, dengan volume distibusi nyata yang besar. Meta- kemungkinan talidomid juga dapat berguna mengobati- bolisme talido mid melal ui CY P he patik te rb atas, d an tan p a nya, termasuk sindrom mielodisplastik dan tumor soltd induksi metabolismenya sendiri terlih at pada pengguna' teftentu. an jangka panjang. Himinasi talidomid terutama melalui Talidomid umumnya ditoleransi dengan baik pada hidrolisis nonenzimatik secara spontan, yang teriadi dalam dosis harian <200 mg, dosis lazim yang digunakan untuk seluruh cairan tubuh, dengan rata+ata bersihan nyata menangani MM dan ENL. Efek merugikan yang paling l1lJjam untuk (R)-enantiomer dan 21 Uiam untuk (S)' umum dilaporkan pada plasien kanker adalah sedasi dan enantiomer pada orang dewasa. Talidomid dan lebih dari konstipasi, sedangkan satu efek yang paling sedus ada- lah neuropati periferal pada pengobatan darurat, yang 50 metabolitnya secara cepat diekskresikan di dalam terjadi pada 10-30% pasien dengan MM atau penyakit uine, sedangkan bagian obat yang tidak diabsorpsi di- ganas lain dengan cara yang bergantung pada dosis dan eksresikan dalam bentuk utuh dalam urine. Baik dosis waktu. Neuropati yang berhubungan dengan talidomid merupakan paresfesr,a periferal yang nyeri dan bersifat tunggatdan dosis berganda talidomid pada pasien lansia asimeti disertai kehilangan senson, umumnya terasa yang mengalami kanker prostat menuniukkan tn yang kebas pada jari kaki dan kaki, keiang otot, Iemah, tanda- tanda keterlibatan jalur piramidal, dan sindrom lorong secara signifikan lebih lama pada dosis yang lebih tinggi karpal, lnsiden neuropati periferal meningkat seiring de- (1200 mg tiap hai) dibandingkan dengan dosis yang lebih rendah (200 mg tiap hai). Sebaliknya, tidak adanya efek ngan dosis kumulatif talidomid yang lebih besar, terutama peningkatan usia pada t,,, eliminasi teridentifikasi pada pada pasien lansia. Meskipun perbaikan klinis biasanya rentang usia 55-80 tahun. Dampak disfungsi ginial dan muncul setelah penghentian obat, kehilangan sensori residual yang bertahan lama dapat muncuL Perhatian hepatik pada bersihan talidomid tetap akan ditentukan. khusus sebaiknya diberikan pada pasien kanker yang Lenatidomid dlAbsorpsi secara cepat setelah pem- pernah menderita neuropati sebelumnya (contohnya, berhubungan dengan diabetes) atau pemaianan se- berian oral, dengan kadar plasma puncak muncul setelah 0, 6-1, 5 j am setelah pembe rian do si s. N i Iai AU C me n i ngkat ' belumnya terhadap obat yang dapat menyebabkan secara proporsional dengan meningkatnya dosls, baik neuropati perifer (contohnya, alkaloid vinka atau borle- zomib). Peningkatan insiden keiadian tromboembolik lebih dari dosis tunggal dengan kisaran 5-400 mg maupun pada pasien yang ditangani dengan talidomid telah di- setetah dosis berganda dengan 100 mg setiap harL t,,, laporkan. Hal ini tampakna sangat iarang pada pasien meningkat seiring dengan dosls, dad -3 iam pada dosis Qd*t+\" r\Z'y\<^oo\,rf\\" 5 mg, sampai -9 iam pada dosis 400 mg (dosis yang NHz o tebih tinggi dipercaya memberikan estimasit,,rftng Iebih baik disebabkan fase eliminasi yang diperlama). Sekitar LENALIDOMID TALIDOMID 70% dosis lenalidomid yang dibeikan secara oral di- eksresikan oteh ginjat. Talidomid (rumouto) digunakan untuk menangani pasien dengan MM kambuhan dan sulit disembuhkan, dan juga penyakit tahap awal. National Comprehensive Cancer Network (NCCN; www.nccn.org) Clinical Practice Guidelines for Multiple Myeloma termasuk talidomid

x854 necrex Kemoterapi Penyakit Neoplastik[t/;), -\"-\{!sxi$\" ,i **-* GAMBAR 51-6 Gamharan skematik meka- nisme yang diajukan untuk aktivitas antimi* IFN-Y + loma talidomid dan derivatnya. Beberapa tanda biologis yang nyata pada fenotlp ganas dlindikasi-u4I;\it, kan dalam kotak abu-abu terang. Tempat kerjaStroma sumsum tulang talidomid (huruf tebal dalam lingkaran) yang diaju- kan dihipotesiskan juga menjadi operatif untuk derivat talidomid. A. Efek langsung anti-MM pada sel tumor termasuk penghentian pertumbuhan Gl dan/atau apoptosis, bahkan melawan sel lVlVl yang resisten terhadap terapi konvensional. Hal ini se- hubungan dengan gangguan efek anti-apoptotik anggota famili Bcl-2, yang memblok pensinyalan LNF-kB, dan penghambatan produksi lL-6. Peng- hambatan adhesi sel MM terhadap sei stromal sumsum tulang bagian disebabkan oleh pengu- rangan pelepasan lL-6. C. Penurunan angiogenesis disebabkan penghambatan sitokin serta produksi dan pelepasan faktor pertumbuhan. D. Peningkatan produksl sel T sitokin, seperti lL-2 dan lFNg, yang meningkatkan jumlah dan fungsionalitas sitotoksik sel pembunuh alami (natural killer, NK). yang ditangani dengan talidomid sebagai senyawa memiliki aktivitas antineoplastik yang lebih lemah dari- tunggal dan biasanya muncul ketika talidomid dikombi- pada senyawa pengalkilasi lain. Sementara kombinasi ini nasikan dengan glukokortikoid atau khususnya kemo- dimalaudkan untuk meningkatkan ambilan senyawa terapi berbasis antrasiklin, NCCN Practice Guidelines for pengalkilasi ke dalam sel kanker prostat yang sensitifter- Multiple Myeloma (wvtw.nccn.org) 2006 mencakup ke- mungkinan penggunaan profilaktik antikoagulan pada hadap estradiol, estramustin tampaknya tidak berfungsi pasien yang meneima terapi talidomid, sebagai senyawa pengalkilasi. Akan tetapi, estramustin berikatan pada B-tubulin dan protein terkait-mikro- Studi yang sedang berlangsung mengarakterisasi tubulus, yang menyebabkan pemisahan mikrotubulus profil efek lenolidomid yang merugikan dan menunjukkan dan kerja antimitotik. Estramustin digunakan untuk interaksi potensial dengan obat lainnya. Pengalaman penanganan kanker prostat metastatik atau progresif klinis lebih banyak dibutuhkan untuk menentukan apakah pada dosis lazirn awal 10-16 mg/kg per hari dalam 3 lenalidomid tidak memiliki beberapa efek samping tali- atau 4 dosis terbagi. Setelah pemberian oral, sedikitnya domid Secara keseluruhan. Karena risiko efek teratogenik, talidomid dan lenalidomid diregulasi oleh FDA untuk 75o/o dosis estramustin diabsorpsi dari saluran GI dan mencegah pemajanan obat pada fefus (lihat Sysfem fot secara cepat didefosforilasi. Estramustin ditemukan Thalidomide Education andPrescribing Safefy (SIEPS) dalam tubuh terutama sebagai isomer analog l7-kero P rogram [www.th alidomid. co m/steps 4rog ram. aspx] d an teroksidasi, estromustin; kedua bentuk ini teiakumulasi Re vAssist fwww. rev li m i d. co m/d efau lt. a sp x]). pada prostat. Beberapa hidrolisis penghubung karbamatESTRAMUSTIN muncul pada hati, melepaskan estradiol, estron, danEstramustin (rrracvr), suatu kombinasi estradiol di- golongan normustin. Estramustin dan estromustingabungkan dengan normustin (nornitrogen mustard) masing-masing memiliki t,,, plasma 70-20 jam, dan di-oleh penghubung karbamat, memiliki aktivitas estro-genik yang lebih lemah daripada estradiol, dan juga eksresikan bersama metabolitnya, terutama dalam feses. Selain mielosupresi, estramustin juga memiliki efek samping estrogenik (ginekomastia, impotensi, dan peningkatan risiko trombosis, dan retensi cairan) dan menyebabkan hiperkalsemia, serangan akut porfiria,

gangguan toleransi glukosa, dan reaksi hipersensitivitas BAB 5l senyawaAntineoplastik 855termasuk angioedema. hari periode istirahat per siklus). Pemberian anfardoslsBortezomib harus diberi jarak waldu sedikitnya 72 hari. Untuk toksi- sitas nonhematologis dan hematologis yang parah, obat Bortezomib (vetcaofl; asam (1 R) -3-metil-1 -[[(25)-1 -okso- ini sebaiknya dipeftahankan hingga resolusi dan dosls berikutnya sebaiknya dikurangi hingga 25%. Pada uji 3-f e n i I -2- [p i r azi n i I k a rb o n i I) a m i n o ] p ro p i llb uti llb o ro n at klinis, beberapa pasien telah menerima 2 mg/m2 tanpa berikatan kepada inti 205 dari 265 proteasom dan secara reversibel menghambat al<tivitasnya yang mirip-kimo- toksisitas yang parah. tripsin. Penghambatan proteasom mengganggu rangkai- Boftezomib disetujui oleh FDAuntuk pasien dengan an pensinyalan berganda dalam sel, sehingga sering MM yang telah menerima dua terapi sebelumnya dan mengalami kemajuan pada terapi mereka yang terbaru. menyebabkan kematian sel. Konsekuensi penghambatan )bat ini sedang dipelajari dalam kombinasi dengan obat proteosom yang paling penting dipercaya berasal dari lainnya pada MM dan juga pada neoplasma hematologis penurunan jumlah reseptor NF-kB, suatu faktor transkripsi dan tumor so/ld. Dosls boftezomib yang meningkat se- cara beftahap telah menyebabkan toksisitas GI, hemato- utamayang meningkatkan kelangsungan hidup sel, Pada poietik, limfatik, dan ginjal yang membatasi pemberian cara yang sama, boftezomib miengganggu pengaturan dosls, Pada dosls slandar dan terjadwal, toksisitas yang ubikuitin-proteosom p21, p27 dan p53, yang merupakan serius ditemui pada lebih dari 5% pasien meliputitrombo- sitopenia, kelelahan, neuropati perifer, neutropenia, protein regulatoi utama pada siklus sel dan inisiator anemia, mual dan muntah, diare, nyei tungkai dan apopfosis. A ktivitas antineoplastik boftezomib pada tumor tampaknya berhubungan dengan ketergantungan yang lengan, dehidrasi, dan lemah. Neuropati perifer lebih sering ditemui pada pasien dengan riwayat neuropati Iebih besar pada jalur proliferasi sel dalam kanker ter- sebelumnya atau sebelumnya mengalami kebas, nyeri atau terbakar, sehingga pengurangan dosis bortezomib hadap jaringan normal. direkomendasikan. Biasanya neuropati membaik atau Sete/ah pemberian intravena 1-1,3 mg/m2 borte- hilang sepenuhnya setelah beberapa bulan pengobatan dihentikan. Hipotensi yang disebabkan oleh injeksi borte- zomib pada pasien tanpa ganguan ginjal atau hati, ter- zomib telah jarang ditemui, dan perhatian harus diberikan dapat fase distribusi yang cepat (<10 menit), diikuti de- pada pasien yang volumenya terdeplesi, memiliki riwayat ngan fase eliminasi yang lebih lama 5-15 jam. Pengikatan sinkop, atau pada pasien yang sedang dalam pengobatan protein plasma rata-rata 83%. Eliminasi rata+ata akhir antihipeftensif. pada studi praklinis adalah 5,4 jam, dengan bersihan fuam Tnledronat rata+ata 66 Ujam. Aktivitas fatrmakodinamik puncak (penghambatan proteosom) muncul pada 1 jam dengan Asam zoledronat (zorvrnr.t) adalah suatu bifosfat (lihat rata+ata penghambatan 61% dan til2 -24 jam. Peng- Bab 61) yang diindikasikan untuk penanganan pasien hambatan subunit 205 adalah 10-30% pada 96 jam. dengan metastase tulang dan untuk pasien dengan MM. Penghambatan protesaom sangat bergantung pada Efek antitumor langsung pada sel mieloma telah di- ajukan; beberapa data menunjukkan bahwa peng- konsentrasi. hambatan proteinase pendegradasi-matriks tulang dapat Boftezomi b terutam a d imetabolisme menjad i meta- menghambat invasi sel tumor pada kanker payudara dan prostat. bolit yang tidak aktif oleh CYP hepatik. Deboronasi meng- hasilkan > 90% metabolisme total, dengan CYP3A4 lebih Mitotan aktif daipada CYP2D6. Studi yang sedang berlangsung Penggunaan utama mitotan (a,/:DDD) adalah dalam . penanganan neoplasma yang berasal dari korteks adre- pada pasien dengan gangguan hati atau ginjal harus menentukan jalur eliminasi yang akan membantu dalam nal. Obat ini menyebabkan pengurangan kadar korti- membimbing pengurangan dosis pada pasien dengan kondisi tersebut. Borlezomib merupakan inhibitor CYP kosteroid dan metabolitnya secara cepat dalam darah hepatik yang buruk. dan urine, suatu respons yang berguna dalam menentu- kan pemberian dosis dan tindak lanjut dalam hiper- Boftezomib hanya tersedia untuk injeksi intravena. kortisisme yang disebabkan oleh tumor atau hiperplasia Tiap vial mengandung 3,5 mg boftezomib sebagai serbuk adrenal. steril terliofilisasi dan 35 mg manitol, Sebelum obat ini digunakan, isi tiap vial direkonstitusikan dengan 3,5 ml Mitotan (rvsoonrruJ diberikan dalam dosis awal harian 2-6 larutan NaCl normal (0,9%). Produk yang direkonstitusi g, biasanya diberikan dalam 3 atau 4 bagian terbagi, tapi harus jernih dan tidak berwarna dan harus dibeikan kepada pasien dalam B jam. Dosis awal bortezomib yang direkomendasikan adalah 1,3 mg/m2 yang diberikan sebagai bolus intravena, dan ini sebaiknya dibeikan pada hari ke-1, 4, B, dan 11 dalam tiap siklus 21 hari (10

856 secnN D( Kemoterapi nenyakit Neoplastik dosis maksimal yang dapat ditoleransi dapat bervariasi respons sel T yang sitolitik terhadap sel tumor. Percobaan klinis telah mempelajari aktivitas antitumor IL-2 baik dari 2 hingga 1 6 g/hari. Pengobatan sebaiknya dilanjutkan sebagai senyawa tunggal dan dengan terapi adoptis seluler menggunakan limfosit autolog terstimulasi oleh sedikitnya 3 bulan; jika efek menguntungkan teramati, IL-Z yang diperoleh dari leukoferesis, diistilahkan sel pembunuh terahtiuasi-limfohin (lymphokine-activated terapi harus dilanjutkan dalam waktu yang tidak terbatas. killer, [LAK]); tambahan sel LAK pada regimen pena- nganan belum memperbaiki tingkat respons secara Spironolakton tidak boleh diberikan secara bersamaan, keseluruhan. karena spironolaldon mengganggu supresl adrenal yang Karena t,,r lL-2 pada manusia pendek (13 menit untuk d dihasilkan oleh mltotan. Penanganan dengan mitotan dan'85 menit untuk fl, kebanyakan jadwal klinis telah diindikasikan untuk mengurangi keparahan karsinoma adrenokortikal yang tidak dapat dioperasi, menghasilkan mengeksplorasi baik infus kontinu ataupun berbagai manfaat simtomatik pada 30-50% pasien tersebut. Walaupun pemberian mitotan menyebabkan anoreksia dosis intermiten. Al<tivitas antitumor yang paling signifikan dan mual pada -80% pasien, kantuk dan letargi terjadi telah dibuktikan dengan jadwal pemberian dosis yang 34%, dan dermatitis pada 15-20%, efek-efek ini tidak dikontraindikasi dengan penggunaan obat pada dosis Iebih intens: infus intravena kontinu selama 5 hai tiap yang lebih rendah. Karena obat ini merusak korteks dua minggu sekali untuk 2 siklus, atau pembeian dosis adrenal, pemberian koftikosteroid diindikasikan, khusus- bolus intravena tiap B jam sehari selama 5 haritiap dua nya pada pasien yang tehukti mengalami insufiensi adrenal, syok, atau trauma yang parah. minggu sekali.PEMODIFIKASI RESPONS BIOLOGIS Iokslsifas lL-2 kemungkinan berhubungan dengan aktivasi dan perluasan limfosit sitotoksik pada organ danBerlawanan dengan molekul kecil, pemodifikasi respons dalam pembuluh darah, menyebabkan inflamasi danbiologis meliputi senyawa biologis yang secara meng- kerusakan vaskular, dan dengan pelepasan sekunderuntungkan memengaruhi respons biologis pasien ter- oleh sel sitoktn lain yang teraktivasi seperfl TNF-a\" dan interferon. Ketika diberikan pada dosis yang ditoleransihadap suatu neoplasma. ?emodifikasi ini antara lain secara maksimal 600.000 uniUkg tiap B jam hingga 5 hari,lL-2 menyebabkan hipotensi, aitmia, edema peifer,senyawa-sbnyawa yang memperantarai efek antitumor- azotemia prarenal, peningkatan transaminase hati, ane-nya secara tidak langsung (contohnya, dengan mening-katkan respons imunologis terlradap sel neoplastik) atau mia, trombositopenia, mual, muntah, diare, kebingungansecara langsung pada sel tumor (contohnya, senyawapendiferensiasi). Protein rekombinan dengan efek yang dan demam.poten pada fungsi dan pertumbuhan sel normal dan selneoplastik yang saat ini dalam uji klinis meliputi inter- Aktivitas antitumor yang berulang telah dilaporkanferon (lihat Bab 49 dan 52) , interleukin (lihat Bab 52), pada MM stadium lanjut dan kanker sel ginjal ketika ke-faktor pertumbuhan hematopoietik (lihat Bab 53)seperti eritropoietin, filgrastim (faktor penstimulasi- cepatan respons (sebagian dan sempurna) terlihat padakoloni granulosit/granulocyte colony-stimulating factor 20-30% pasien Respons semp urna, terlihat pada - 51 0%[G-CSF] ), dan sargramostim (fa.ktor penstimulasi-koloni pasien, tampaknya bertahan lama, dengan beberapagranulosit-makrofag/granulocyte-macrophage colony-stimulating factor [GM-CSF]), fahtor nehrlsis tumlr pasien bebas penyakit lebih dari 5 tahun. lL-2 sedang(tumor necrosis factor [TNF), dan antibodi monoklonal dipelajari pada penanganan AML, karena IL-2 mampuseperti trastuzumab, setuhsimab, dan rituksimab. Di memicu remisi pada pasien kambuhan. Pemberian lL-2antara senyawa yang sekarang disetujui untuk peng- setelah transplantasi su/nsum tulang dapat memper-gunaan klinis dalam penyakit neoplastik spesifik adalah panjang durasi remisi dibandingkan dengan kontrolinterferon-a untuk penggunaan dalam leukemia sel riwayat.berambut, kondilomata akuminata, CML, dan sarkomaKaposi yang terjadi pada AIDS; interleukin-2 (IL-z) Antibodi Monoklonaluntuk kanker ginjal; trastuzumab untuk kanker payu- Sel kanker mengekspresikan berbagai antigen yangdara; dan rituksimab untuk limfoma sel-B. merupakan target menarik untuk terapi berdasarkan antibodi monoklonal (Thbel 51-3). Beberapa antibodiInterleuki n-2 (II-2, ALDESLEUKIN, monoklonal disetujui oleh FDA untuk penanganan limfoid dan tumor solid yang ganas, rermasuk rituksimabPROLEUKIN) dan alemtuzumab unruklimfoid yang ganas dan trastu-IL-2 tidak secara langsung sitotoksik terhadap sel zumab untuk kanker payudara. Karena antibodi mono-kanker; melainkan, IL-i menginduksi dan memperluas klonal murin memiliki t,,ryangpendekdan menginduksi suatu respons imun antibodi anti-mencit pada manusia, antibodi ini biasanya dikimerisasi atau dihumanisasi

- BAB 5r SenyawaAntineoplastik 857 ketika digunakan sebagai obat. Thtanama yangdiadopsi rata-rata adalah 76 jam setelah safu dosis dan 206 jam untuk antibodi monoklonal terapeutik adalah dengan menghilangkan nama dalam -lzsimab untuk antibodi setelah dosis terakhir, dengan variasi interindividual yang kimerik dan -umab untuk andbodi terhumanisasi. Ber- sangat besar. Rentang tn yang luas tampaknya me- bagai mekanisme pembunuhan sel telah dijelaskan untuk antibodi monoklonal polos, termasuk sitotoksik refleksikan perbedaan pada beban ,tumor pasien dan seluler yang bergantung pada antibodi (antibody-depen- populasi sel B yang normal. Ioksisifas rituksimab se- dent cellular cytotoxiciry IADCC]), sitorcksisitas ber- bagian besar berkaitan dengan reaksi infus, meskipun terdapat laporan peningkatan neutrapenia onset-lambat gantung-kompleman (complement-dependent c)'toto- dan jarang dilaporkan terjadinya lokslslfas kulit yang parah (Tabel 51-4). xiciry [CDC]) dan induksilangsung apoptosis, namun mekanisme yang relevan secara klinis tetap tidak pasti. ALEMTUZUMAB Alemtuzumab (cevrlern) me- Antibodi monoklonal juga dapat direkayasa untuk mengombinasikan anribodi dengan toksin (imuno- nargetkan antigen CD52 yang terdapat pada neutrofil toksin), seperti gemtuzumab ozogamisin (uvrorenc) dan limfosit yang normal dan juga pada sebagain besar atau denileuhin difiitohs (oNrer), atau dikombinasikan dengan isotop radioaktif, seperti pada kasus 90Y-britu- limfoma sel B dan sel T (Thbel 5I-3 dan 5I-4). CD52 momab tiwksetan (zrvauN) (Tabel 51-3). Lebih baru lagi, andbodi telah direkayasa untuk mengandung diekspresikan pada kadar yang wajar dan tidak me- spesifisitas sekunder, dikenal sebagai antibodi dwi- modulasi pengikatan antibodi, membuatnya rarget yang baik untuk antibodi monoklonal yang takterkonjugasi. spesifik. Alemtuzumab menginduksi kematian sel tumor melalui ADCC dan CDC (Tabel 51-4). Aktivitas klinis telah Antibodi Monoklonal Polos terbukti pada limfoma dan CLL tingkat-rendah, rer- masuk pasien dengan penyakit yang sulit disembuhkan RITUKSIMAB Rituksimab (mrr,xeN) adalah suatu dengan analog purin. antibodi monoklonal kimerikyang menargetkan anti- Alemtuzumab menunjukkan farmakokinetik yang ber gen sel-B CD20 (Thbel 5l-3 dan5I-4),yangditemukan gantung pada dosls, Alemtuzumab memiliki t,,, rata-rata 12 hart dan kadar keadaan tunak dicapai dalam -6 pada sel dari tahap pra-sel B melalui diferensiasi terminai rnenjadi sel plasma dan diekspresikan pada 90o/o neo- minggu pengobatan, meskipun terdapat variabilitas yang signifikan. Efek samping yang paling perlu diperhatikan plasma sel B. Pengikatan antibodi monoklonal pada adalah reaksi infus akut dan deplesi sel hematopoietik dan sel T (Tabel 51-4). lnfeksi oportunistik merupakan CD20 menghasilkan sinyal transmembran dalam sel B, efek samping yang serius dan terkadang berakibat fatal, tetapi tidak diketahui bagaimana ligasi reseptor CD20 khususnya pada pasien yang telah meneima analog menghasilkan kematian sel mandiri tanpa bergantung purin. Ekspresi CD52 yang luas pada selT telah meng- pada ADDC atau jalur yang diperantarai oleh komple- arah kepada pengujian alemtuzumab pada limfoma selT, men. Rituximab awalnya disetujui untuk limfoma inak- Studi telah menunjukkan kecepatan respons yang tinggi tif kambuhan dan telah menunjukkan aktivitas dalam pada fungoides mlkosls, dan uji kemoterapi kombinasi telah dilakukan pada limfoma selT yang agresif. berbagai keadaan klinis. Studi terbaru telah membukti- kan aktivitas rituksimab yang signifikan dalam limfoma TRASTUZUMAB Thastuzumab (nencrnrrN) me- sel mantel, limfoma agresif sel B kambuhan, dan CLL. nargetkan anggota HER2/neu (ErbB,2) dari famili Penggunaan rituksimab untuk pemeliharaan semakin EGF reseptor protein tirosin kinase. Aktivasi HER2/ banyak diterima, berdasarkan demonstrasi waktu ter- tunda terhadap progresi, tapi efek pada kelangsungan neu meningkatkan potensi metastasis dan menghambat hidup belum pernah dibuktikan. Rituksimab dan apoptosis. HEM/neu diekpresikan secara berlebih kemoterapi bersifat sinergistik, menunjukkan bahwa hingga 30o/o pada kanker payudara dan menyebabkan rituksimab mensensitisasi sel limfoma terhadap efek resistensi klinis terhadap terapi sitotoksik dan hormon. kemoterapi apoptotik dengan cara bekerja langsung pada sel tumor; rituksimab dikombinasikan secara klinis Thastuzumab dapat menginisiasi ADCC yang diperan- dengan senyawa seperti fludarabin, dan kombinasi seperti CHOP Penambahan rituksimab pada kemoterapi tarai oleh reseptor Fcy dan secara langsung menginduksi CF{OP secara signifikan meningkatkan kelangsungan apoptosis. hidup tanpa adanya suatu kejadian iimfoma sel B besar Transtuzumab disetujui untuk kanker payudara metas- yang berdifusi. tasis yang mengekspresikan HERAneu secara berlebih pada kombinasi dengan paklitaksel sebagai penanganan .Rituksimab menunjukkan farmakokinetik yang ber awal atau sebagai terapi tunggat setetah kambuhan gantung pada dosis. Pada dosrs 375 mg/m2, t,,, serum akibat kemoterapi. Trastuzumab juga slnergrstrk dengan

858 necmq D( Kemoterapi renyakit NeoplastikTabel 51-3Antibodi Monoklonal yang Disetujui untuk Hematopoietik dan Tumor SolidAntigen dan tumor sel target Fungsi antigen Antibodi polos Antibodi berbasis radioisotop Antibodi berbasis toksin Proliferasi/diferensiasi Riluksimab (kimerik) soY-131|{ositumomab;Antigen: GD20 Tidak ada AlemtuzumabTipe tumor: limfoma sel B dan CLL Tidak diketahui (terhumanisasi) ibritumomab tiuksetan Tidak adaAntigen: CD52 Tidak adaTipe tumor: CLL sel B dan limfoma sel TAntigen: subunit aCD25 Antigen aktivasi Daklizumab (terhumanisasi) Tidak ada Denileukin diftitoks (toksin difteria)Tipe tumor: fungoides mikosis sel T Tidak diketahui Gemtuzumab Tidak ada GemtuzumabAntigen: CD33 (terhumanisasi) Tidak ada ozogamisin Tidak adaTipe tumor: leukemia mieloid akut Tirosin kinase Trastuzumab Tidak ada Tirosin kinase (terhumanisasi)Antigen: HER2/neu (ErbB-2) Tidak ada Angiogenesis Setuksimab (kimerik)Tipe tumor: kanker payudara Bevasizumab Tidak ada Tidak adaAntigen: EGFR (ErbB-1) (terhumanisasi)Tipe tumor: kolorektal; NSCLC; pankreas, payudaraAntigen : VEGFTipe tumor; kanker kolorektalsTNGKATAN: CLL(chronic lymphocytic leukemia),leukemia limfositik kronis; EGFR (epidermal growth factor receptor), reseptor faktor pertumbuhan epidermal; NSCL(non-small cell lung cancer), kanker paru-paru sel non-kecil; VEGF (vascu/ar endothelial growth factor), faktor pertumbuhan endotel vaskular. senyawa srfolokslk lain, tapi hanya pada kanker yang epitel, seperti keganasan pada payudara, paru, ginjal, prostat, otak, pankreas, kandung kemih, serta penyakit me ngekspresikan H ER?Jneu sec ara berlebih an. Ekspresi kepala dan leher, juga mengekspresikan EGFR dan merupakan target terapeutik setuksimab yang potensial. HERAneu juga ditemukan pada tumor solid lain dan Meskipun mekanisme pembunuhan sel tumor oleh responsnya telah dilaporkan pada kanker kolorektal dan setuksimab tidak pasti, hal ini cenderung melibatkan penghambatan ikatan dan sinyalisasi EGF. Peranan kanker paru bukan-sel kecil Tumor lain yang meng- mekanisme imun yang lebih klasik, seperti ADCC, ekspresikan HERUneu pada frekuensi yang relatif tinggi tidak jelas. Setuksimab disetujui oleh FDA untuk peng- obatan kanker kolorektal metastasis positif-EGFR se- mel.iputi pankreas dan perut. bagai senyawa tunggal pada pasien yang tidak dapat mentoleransi terapi berbasis-irinotekan, atau dalam Trastuzumab' me mitiki farm akoki n etik berg a ntung- kombinasi dengan irinotekan untuk pasien yang sulit dosis dengan t,,, rata+ata 5,8 hari pada dosis peme- disembuhkan. Studi pada kanker kepala dan leher liharaan 2 mg/kg. Kadar tunak dicapai antara minggu dalam kombinasi dengan terapi radiasi menunjukkan ke-l6 dan ke-32. Efek infus trastuzumab sama dengan bahwa setuksimab meningkatkan kontrol lokal. antibodi monoklonal tain dan mencakup demam, meng- Sefukslmab memperlihatkan farmakokinetik nonlinier. gigil, mual, dispnea, dan ruam. Reaksi alergijuga dapat teramati. Dlsfungsl jantung merupakan efek samping Sefe/ah regimen dosis yang direkomendasi, kadar yang tidak diharapkan dan berpotensl serius yang ter- keadaan tunak dicapai setelah infus mingguan yang amati pada uji kemoterapi trastuzumab yang sangat ketiga. t,,,rrata-rata adalah 114 jam (rentang,75-188 jam). penting. Dlsfungsl ventrikelkii paling umum terlihat pada Efek samping toksik yang teramati dengan setuksimab pasien yang mendima doksorubisin dan siklofosfamida. mencakup reaksi rnfus. lnsiden ruam lebih besardaripada SETUKSIMAB Setulaimab (nnurtrx) mengenali yang teramati dengan antibodi monoklonal; ruam dapatreseptor EGF (EGFR; juga diistilahkan ErbBl atau terjadi pada 75% pasien, dan dapat bersifat parah padaHERI). Aktivasi EGFR tirosin kinase berhubungan 16% pasien. Yang menarik, terdapat hubungan antaradengan proliferasi, kelangsungan hidup, dan angiogene-sis. Ekspresi EGFR ditemukan pada 60-750/o kankerkolorektal. Hal ini berhubungan dengan perkembangantumor dan prognosis yang buruk. Berbagai kanker