43. Virus Kanker Manusia

Vi rrurs' Ka n kei'r lV{ a h usi aVirus merupakan faktor etiologi dalam perkembangan Virus Tumor Berbeda Jenisbeberapa jenis tumor pada manusia, termasuk dua yang Seperti virus lain, virus tumor diklasifikasikan menjadipaling penting di seluruh dunia-kanker serviks dan beberapa famili virus yang berbeda berdasarkan asam nukleat genom dan karakteristik biofisik virion. Sebagiankanker hati. Sedikitnya 75o/o dari sen.rua tumor manusia besar virus tumor yang dikenali dapat memiliki genomdi seluruh dunia disebabkan oleh virus. Virus yang paling DNA atau membentuk provirus DNA setelah infeksi selsering menimbulkan tumor pada manusia diringkas dalam (virus hepatitis C merupakan pengecualian).Tabel 43-1. Virus tersebut termasuk papilomavirus Virus tumor DNA diklasifikasikan menjadi kelompokmanusia, virus Epstein-Barr, virus hepatitis B, virushepatitis C, dan dua retrovirus manusia ditambah papiloma-, polioma-, adeno-, herpes-, hepadna-, dan poxvirus. Virus tumor DNA mengode onkoprotein virusbeberapa kandidat virus kanker manusia. Banyak virusdapat menimbulkan tumor pada hewan, baik akibat yang penting untuk replikasi virus tetapi jugainfeksi alamiah maupun setelah inokulasi eksperimental. memengaruhi jalur pengendalian pertumbuhan selular' Virus hewan direliti untuk mempelajari bagaimana Sebagian besar virus rumor RNA adalah familisejumlah informasi genetik yang terbatas (satu ataubeberapa gen virus) dapat sangat mengubah perilaku retrovirus. Retrovirus membawa polimerase yangpertumbuhan sel, aklirnya mengubah sel normal menjadi ditujukan untuk RNA (raz;rrse nanscriptase) yangsel neoplastik. Penelitian tersebut memperlihatkan membentuk salinan DNA pada genom RNA virus.wawasan tentang regulasi pertumbuhan pada sel yangnormal. Virus tumor adalah agen yang dapat menye- Tabet 43-1. Hubungan virus dengan kanker manusia.lbabkan tumor bila menginfeksi hewan yang sesuai.Banyak peneiitian dilakukan dengan menggunakan kultur Famili Vifus' :, ' Viius Kanker Manusiasel binatang daripada hewan yang utuh, karena mungkin Papilomaviridae Papilomavirus Tumor genitaldilakukan analisa ke,iadian di tingkat seiular dan Karsinoma sel manusiasubseiular. Pada kultur sel seperti itu, virus tumor dapat skuamosamenimbulkan \"transformasi.\" Namttn, penelitian pada Karsinoma orofaringhewan penting untuk mempelajari berbagai langkah H erpesvi rid ae Virus EB Karsinoma nasofaringkarsinogenesis, termasuk respons pejamu yang kompleks Limfoma Burkit Afrikaterhadap pembentukan tumor. Limfoma sel B Penelitian dengan virus tumor RNA menunjukkan Hepadnaviridae Virus Hepatitis B Karsinomakeikutsertaan onkogen selular pada neoplasia; virus tumor h epatosel u la rDNA menentukan peran gen penekan tumor selular. Retrovoridae Virus HTL Leukemia sel T orangPenemuan ini menimbulkan revolusi pada biologi kanker dewasadan membentuk kerangka konseptual untuk dasar Virus lmuno- Keganasan Yangmolekular karsi nogenesis. defisiensi berhubungan manusiaGAMBARAN UMUM KARSINOGENESIS dengan AIDSVIRUS F laviviridae Virus hepatitis C Karsinoma hepato-Prinsip karsinogenesis virus diringkas padaTabel 43-2. selular lKandidat virus tumor manusia termasuk herpesvirus manusia 8, tipe tambahan papilomavirus. dan poliomavirus SV40, Jc, dan BK. 598

VIRUS KANKER MANUSIATabel 43-2. Prinsip perbedaan karsinogenesis virus. aktivasi onkogen selular multipel dan inaktivasi gen penekan tumor teriibat dalam evolusi tumor baik '1. Virus dapat menyebabkan kanker pada hewan dan melibatkan virus maupun tidak. manusia. Tampaknya virus tumor biasanya bertindak sebagai kofaktor, hanya memberikan beberapa langkah yang 2.. Virus tumor sering menimbulkan infeksi persisten dibutuhkan untuk membentuk sel ganas. Virus penting- tetapi tidak cukup-untuk perkembangan tumor dengan pada pejamu alamiah\" etiologi virus. Virus umumnya bcrperan sebagai inisiator proses neoplastik dan dapat melakukan hal tersebut dalam 3. Faktor pejamu merupakan penentu penting pada berbagai mekanisme yang berbeda. tumorigenesis yang diinduksi oleh virus. lnteraksi Virus Tumor dengan Penjamunya 4. Virus jarang merupakan karsinogen komplet. A. INFEKSI PERSISTEN 5. lnfeksi virus lebih um.um daripada pembentukan Patogenesis infeksi virus dan respons pejamu merupakan tumor yang disebabkan oleh virus. suatu kesatuan untuk memahami bagaimana kanker dapat timbul dari latar beiakang tersebut. Virus tumor yang 5. Masa laten yang lama biasanya terjadi antara infeksi telah diketahui menimbulkan infeksi persisten jangka panjang pada manusia. Oleh karena perbedaan kerentanan virus awal dan timbulnya tumor. genetik individu dan respons imun pejamu, kadar 7. Strain virus dapat memiliki potensi onkogenik yang replikasi virus dan tropisme jaringan dapat bervariasi pada setiap orang. Valaupun sangat sedikit sel pejamu berbeda. yang dapat terinfeksi pada suatu waktu, infbksi kronik menimbulkan kesempatan jangka panjang untuk 8. Virus dapat secara langsung atau tak langsung berperan sebagai agen karsinogenik. munculnya kejadian yang jarang yang memungkinkan Virus onkogen memodulasi jalur pengendalian pertumbuhan di dalam sel. ketahanan se1 de ngan mekanisme pe ngendalian10. Model hewan dapat menunjukkan mekanisme pertumbuhan yang dimodifikasi oleh virus. karsinogenesis virus. B. REsPoNs IMUN PEJAMU11. Penanda virus biasanya terdapat di dalam sel tumor.12. Sebuah virus dapat menimbulkan lebih dari satu jenis Virus yang menimbulkan infeksi persisten harus tumor. mengindari deteksi dan pengenalan oleh sistem imun yang dapat mengeliminasi infeksi. Strategi penghindaran olehlDireproduksi dari Butel JS: Viral carcinogenesis: Revelation of molecularmechanisms and etiology of human disease. Carcinogenesis 2000;21 :405. virus yang berbeda telah diidentifikasi, antara lainSalinan DNA (provirus) menjadi terintegrasi ke daiam pembatasan ekspresi gen virus yang menjadikan sel yangDNA sel pejamu yang terinfeksi, dan semua protein virusyang diterjemahkan berasal dari kopi DNA yang terinfeksi hampir tidak terlihat oleh pejamu (virusterintegrasi ini. Epstein-Barr di dalam sel B); tempat infeksi relatif tidak dapat dicapai oleh respons imun (papilomavirus manusia Virus tumor RNA adalah dua tipe umum yangberhubungan dengan induksi tumor. Virus yang sangat di dalam epidermis); mutasi antigen virus yangonkogenik (transformasi langsung) membawa onkogen menghindari ldentifikasi oleh antibodi dan sel T (virusyang berasal dari sel. Virus onkogenik yang lemah imunodefisiensi manusia); modulasi molekul kompleks(transformasi lambat) tidak mengandung onkogen dan histokompatibilitas mayor pejamu kelas I di dalam seimenginduksi leukemia setelah masa inkubasi yang lamamelalui mekanisme tidak langsung. Dua jenis retrovirus yang terinfeksi (adenovirus, sitomegalovirus); hambatanpenyebab kanker yang telah diketahui pada manusia pembentukan antigen (virus Epstein-Barr); dan infeksi serta supresi sel imun yang penting (virus imunodefisiensiberperan tidak langsung. Virus hepatitis C, flavivirus,tidak membentuk provirus dan tampaknya menginduksi manusia).kanker secara tidak langsung. Dipercaya bahwa mekanisme pertahanan imunKarsinogenesis Beberapa Tahap pejamu mengeliminasi sel neoplastik yang jarang yang dapat muncul pada individu normal yang terinfeksi olehKarsinogenesis merupakan proses yang bertahap, yaitu virus kanker. Namun, bila pejamu mengalami imuno-bahwa perubahan genetik multipel harus terjadi untuk supresi, sel kanker dapat berproiiferasi dan menghindarimengubah sebuah sel normal menjadi sel ganas. Stadium pengendalian imun pejamu. Resipien transplantasi organintermedia telah diidentifikasi dan disebut dengan istilahs€perti \"imortalisasi\", \"hiperplasia', dan \"praneoplastik.\" yang mengalami imunosupresi dan individu yangTumor biasanya berkembang secara lambat dalam jangkawaktu lama. fuwayat alamiah kanker manusia dan hewan terinfeksi oleh virus imunodefisiensi manusia memilikimenunjukkan proses evolusi selular secara bertahap, peningkatan risiko limfoma y^ng disebabkan oleh virusmungkin melibatkan seieksi berulang pada sel yang jarangdengan beberapa manfaat pertumbuhan selektif. Jumlahmutasi yang mendasari proses ini diperkirakan berkisardari tiga hingga delapan. Observasi menunjukkan bahwa

600 I BAB 43Epstein-Barr dan penyakit yang disebabkan oleh Sebagian besar virus tumor menunjukkan spesifikasipapilomavirus manusia. Variasi pada respons imun jaringan yang jelas, sifat yang mungkin menuniukkanindividu mungkin berperan pada kerentanan terhadap adanya reseptor permukaan yang bervariasi untuk virus, kemampuan virus untuk menimbulkan infeicsi diseminatatumor yang diinduksi oleh virus pada pejamu normal. selain infeksi 1okal, atau faktor intraselular yang dibutuhkan untuk ekspresi gen virus.C, MEXANISME KERJA VIRUs KANKER MANUSIA Beberapa virus rnenyebabkan satu jer.ris tlrmor,Virus tumor memediasi perubahan pada perilaku sei sedangkan yang lainnya menyebabkan beberapa jenisdengan cara membatasi jumlah informasi genetik. Ada tumor. Perbedaan ini menunjukkan tropisme jaringandua pola umum yang'menimbulkan perilaku tersebut:Virus tumor memasukkan \"gen transformasi\" yang baru vi rus.ke dalam sel (kerja langsung) atau virus mengubah ekpresi E. RETENSI ASAM NUKLEAT VIRUs TUMOR PADAgen selular yang te lah ada (kerja tidak langsr-rng) . SEL PEJAHUSebaliknya, sel kehilangan pengendalian regulasi proses Perubahan genetik yang stabil dari sel normal menjadipertumbuhan yang normal. sel neoplastik secara umum memerlukan retensi gen virus cli dalam sel. Sering tetapi tidak selalu, pcrubahan ini Virus biasanya tidak bertindak sebagai karsinogen ditimbulkan oleh intcgrasi gen virus tertentu ke dalamkomplet. Selair.r perubahan yang dimediasi oleh lungsi gcnorn sel pejarnu. Pada virus tumor DNA, bagian DNAvirus, perubahan lain dibutuhkan untuk menghentikan genorn virus dapat tcrintegrasi kc dalam l<romosom selbcrbagai jalur regulasi multipel dan titik acuan pada sel pejamr.r. I(adang-kadang, kopi episomai genom virus dipertahankan di dalam sel tumor. Pada retrovirus, kopinormal untuk memungkinkan sebuah sel untuk DNA provirus dari virus RNA terintegrasi di dalam sel DNA pejarnu. Kopi genorn I{NA virus hepatitis C yangmelakukan transformasi total. -Ildak ada cara translormasi tidak terintegrasi dipertahankan di dalam sel tumor.tunggal yang melatarbelakangi karsinogenesis virus. Pada Pada beberapa sistem virus, sel yang diubah virus dapattingkat molekular, mekanisme onkogenik oleh virus tumormanusia sangat bervariasi. rnelepaskan faktor pertumbuhan yang memengaruhi ferrotip sel didekatnya yang tidak terinfeksi sehingga Transformasi seluiar dapat didefinisikan sebagai n.rembantu pembentukan tumor. Mungkin juga ketikaperubahan yang stabil dan dapat diturunkan pada sel tumor mengaiami mutasi genetik selama pertumbuhanpengendalian pertumbuhan sel dalam kultur. Tidak adakumpulan karakteristik tanpa kecuali yang membcdakan tumor, kebutuhan akan gen virus yane membentuk inisiasisel yang telah bertransformasi dari karakterisrik normal.Pada praktiknya, transformasi dikenaii oleh akuisisi sel tumor dapat tidak diperlukan dar.r akan hilang daripada beberapa sifat pertumbuhan yang tidak diperlihatkan beberapa sel.oleh jenis sel induk. T'ransformasi menjadi fenotipe RETROVIRUSmaligna dikenali melalui pembentukan tumor ketika selyang telah bertransformasi diinjeksi ke hewan percobaan i{etrovirus mengandung sebuah genom RNA dan Rl/l-yang sesuai. directed DNA polymerase (reuerse transcr4)tasa). Virus tunror Virus tumor yang bekcrja secara tidak langsung tidak RNA pada limi1i ini terutama menyebabkan tumor sistenr retikuloendoteiial dan hematopoetik (leukemia, limfoma)dapat mentransformasi sel di dalam biakan. atau jaringan ikat (sarkoma).D. KERENTANAN SEL TERHADAP INFEKSI VIRUs Sifat penting retrovirus terdapat di dalam 1tbel 1t3-3.Pada tingkat selular, sel pejamu dapat atau tidak dapat Struktur & Komposisimemungkinkan replikasi virus terrentu. Sel yang Genom retrovirus terdiri dari dua subunit RNA untai tunggal, sense positif yang identik, masing-masingmemungkinkan replikasi menunjang pertumbuhan virus berukuran 7-1i kb. I?euerse transriptase yang terdapat didan produksi virus progeni; sedangkan sel yang tidak dalam partikel virus penting untuk repiiklasi virus.dapat memungkinkan repiikasi tidak dapat menunjang Partikel retrovirus mengandung ribonukleoproteinpertumbuhan. Khususnya pada virus DNA, sel yangpermisif tidak mela.kukan transformasi kecuali siklus berbentuk heliks di dalam kapsid ikosahedral yang dikelilingi oleh membran luar (se lubung) yangreplikasi virus yang normalnya menimbulkan kematiansel pejamu dihambat dengan cara tertentu; sel yang mengandung glikoprotein dan lipid. Antigen yang spesifiknonpermisif dapat melakukan transformasi. Sebaliknya, tipe atau spesifik subgrup berkaitan dengan glikoproteinsifat klas virus tumor RNA adalah mereka tidak mati pada selubrrng virus, yang dikode oieh gen enu;untuk sel tempat bereplikasi. Sel yang pern.risif untuksatu virus dapat nonpermisif untuk virus lain. ^nLigen 'f idak semua sel iari spesies pejamu alamiah renranterhadap replikasi atau transibrmasi virus atau keduanya.

VIRUS KANKER MANUSIA 601Tabel 43-3. Sifat Retrovirus yang penting KlasifikasiVirion: Sferis, diameter 80-110 nm, nukleoprotein A. GENUs berbentuk heliks diselubungi kapsid ikosahedral Famili itetroviridae terbagi menjadi tujuh genus;Komposisi: RNA (1%), protein (sekitar 65%), lipid (sekitar 30%), karbohidrat (sekitar 4%) Afuharetrouirus (yang mengandung leukosis burung dan virus sarkoma), Betaretrouirus (vkus tumo! mafilae tikus),Genom: RNA untai tunggal, linear sense positif, 5-8 kb, Gammaretrouirus (virus leuLemia mamalia dan sarkoma), diploid, BM total 3-6 juta; dapat bersifat defektif; dapat Deltaretrouirzs (virus limfotropik-T manusia), Epsilon- membawa onkogen retrouirus (virus ikan), Spumauirus (yang mengandung virus yang dapat menyebabkan degenerasi \"berbusa' padaProtein: Enzim reyerse transcriptase di dalam virion sel yang diinokulasi tetapi yang ddak menyebabkan prosesSelubung: ada pepyakit manapun yang diketahui), c{an Lentiuirus (yangReplikasi: Reyerse tra nscri ptase men ghasi I kan sa I inan DNA menunjukkan agen yang dapat menimbulkan infeksi kronik dengan kerusakan neurologis progresif lambat, dari RNA genom; DNA (provirus) bersatu dengan termasuk HIV; lihat Bab 44). kromosom sel. Provirus merupakan cetakan untuk RNA Pertimbangan retrovirus lebih lanjut dapat disusun vi rus dalam berbagai cara bergantung pada sifat morfologi, biologi, dan genetik. Seperti telah dikemukakan di atas,Pematangan: Penonjolan virion dari membran plasma reuovirus dapat dikeiompokkan secara morfologi (tipe B, C, dan D); sebagian besar isolat memperlihatkanKarakteristik yang menonjol: karakreristik tipe C. . lnfeksi tidak membunuh sel B. ASAL PEJAMU Dapat mentransduksi onkogen selular, dapat mengaktivasi ekspresi gen selular Retrovirus diisolasi dari hampir semua spesies vertebrata. Provirus menetap secara permanen pada sel dan sering Kebanyakan virus tipe tertentu diisolasi dari spesies tidak diekspresikan tunggal, walaupun dapat rerjadi infeksi alamiah lintas Banyak anggota adalah virus tumor sawar spesies. Penentu antigen spesifik grup ada padaspesifik-grup berhubungan dengan inti virion, yang protein internal (inti) utama yang dimiliki oleh semuadikode oleh gen gag. virus dari spesies pejamu yalg sama. Semua virus mamalia Tiga kelas morfologi partikel retrovirus ekstraselular- lebih berhubungan satu sama lain dibandingkan dengan yang berasal dari spesies avian.juga bentuk ins135slulsl-telah diketahui. Merekamenunjukkan sedikit perbedaan proses morfogenesis Virus tumor I{NA yang paling luas diteliti secararetrovirus yang berbeda. Contoh masing-masing eksperimental adalah virus sarkoma pada ayam dan tikusdiperlihatkan pada Gambar 43-1. serta virus leukemia pada tikr-rs, kucing, ayam, dan manusia. Partikel tipe A hanya terbenruk intraselular dan C. EKSoGEN ATAU ENDocENtampaknya tidak infeksius. Partikel intrasitopiasmik tipeA, berdiameter 75 nm, merupakan prekursor virus tipe Retrovirus eksogen tersebar secara horizontal danB ekstraselular, sedangkan partikei intersisternal ripe A, bertindak sebagai agen infeksius yang khas. Virus iniberdiameter 60-90 nm, keberadaannya tidak diketahui. menimbulkan infeksi dan transformasi hanya setelahVirus tipe B berdiameter 100-130 nm dan mengandung kontak. Sebaliknya dengan virus endogen yang ditemukannukleoid eksentrik. Prototip grup ini adalah virus tumor di dalam semua sel individu spesies tertentu, sekuenspayudara tikus, yang terjadi pada strain \"kanker payudara gen virus eksogen hanya ditemukan di dalam sel yangtinggi\" tikus yang dibiakkan dan ditemukan dalam jumlah terinfeksi. Semua retrovirus patogen tampaknyabesar terutama pada jaringan mammae laktasi dan susu. merupakan virus eksogen.Virus ini mudah dipindahkan pada tikus yang sedang Retrovirus dapat juga ditransmisikan secara vertikalmenyusu, organisme dengan insiden pertumbuhanadenokarsinoma payudara yang tinggi. Virus tipe C melalui jalur germinal. Informasi genetik virus yang merupakan bagian konstitusi genetik organisme yangmewakili grup retrovirus yang paling besar. Partikel iniberdiameter 90-110 nm dan nuklelid yang padar elekrron konstan disebut sebagai \"endogen\". Provirus rerrovirusterletak di tengah. Virus tipe C dapat timbul sebagai entitas yang terintegrasi berperilaku seperti kelompok gen selular dan merupakan subjek pengendaiian regulasi oleh sel.eksogen atau endogen (lihat bawah). Lentivirus jugamerupakan virus tipe C. Akhirnya, retrovirus tipe I) Pengendalian selular ini bias:rnya menyebabkan represi parsial atau total ekspresi gen virus. Lokasinya di dalamsangat sedikit dikenali. Pardkel berdiameter 100-12.0 nm,mengandung nukleoid eksentrik, dan memiliki tonjolanpermukaan yang lebih pendek daripada tonjolan partikeltipe B.

602 BAB 43 ffitr -Si-4';& ffi .:1::g?it_it.:, I i:r :lW fl.Gambar 43-1 .Perbandingan morfologi retrovirus tipe A. B, C, dan D. a: Partikel intrasitoplasma tipe A (mewakiliprdkursor imatur penonjolan virus tipe B). b: Penonjolan virus tipe B. c: Virus ekstraselular tipe B matur. d: Bentukintrasitoplasmik virus tipe C yang kurang dapat dikenali secara morfologi. e: Penonjolan virus tipe C. f: Virusekstraselular tipe C matur. g: Partikel intrasitoplasma tipe A (mewakili bentuk prekursor imatur virus tipe D). h:Penonjolan virus tipe D. i: Virus ekstraselular tipe D matur. Semua mikrografi sekitar x 87.000. Potongan tipis diberipewarnaan ganda dengan uranyl asetat dan lead citrate. (Sunrbangan D Fine dan M gonda.)

VIRUS KANKER MANUSIA 603genom selular dan adanya faktor transkripsi selular yang Virus leuke n-ria standar (Alpharenouirus dansesuai sangat menentukan jika (dan bila) ekpresi gen Gammaretrouirus) mengandung gen yang dibutuhkandiaktifkan. Tidak .iarang sel normal mempertahankan untuk replikasi virus: gag, yant mengode protein intiinfelai virus endogen di dalam bentuk laten untuk jangka (antigen spesifik grup); ?ro, yang mengode enzim Protease;waktu yang lama. Banyak vertebrata, termasuk manusia, memiliki 'pdoaIny ^ng mengode enzim reu e rs e tr an s crip tas e (po li merase) ; yang mengodebanyak kopi sekuens RNA virus endogen. Sekuens virus enu, glikoprotein yang membentukendogen tampaknya tidak menunjukkan manfaat pada tonjolan pada selubung partikel. Susunan gen pada semuahewan. Namun, baru-baru ini telah ditemukan bahwa retrovirus adalah 5' -gag-p o l- enu-3' .provirus endogen pada virus tumor mamae dibawa oleh Beberapa virus, misalnya retrovirus manusiastrain tikus yang dibiak mengekspresikan aktivitassuperantigen yang memengaruhi pembentukan sel T pada (Deltaretrouirus dan Lentiuirus), mengandung gen tambahan yang dibentuk dari gel:' enu. Salah satunyahewan. adalah gen pengatut transtxctiuating (tax arau tat)y^ng Virus endogen biasanya tidak bersifat patogen untuk mengode protein nonstruktural yang n-rengubah efisiensihewan pejamunya. Virus-virus tersebut tidak menimbulkan transkripsi atau translasional gen virus lain. Lentivirus,penyakit apa pun dan tidak dapat mentransformasikansel di dalam kultur. (Ada beberapa contoh penyakit yang termasuk HIV memiliki genom yang lebih komplela dandisebabkan oleh replikasi virus endogen pada strain virus mengandung beberapa gen asesoris tambahan (iihat Babyang dibiak.) Gambaran penting virus endogen dapat diringkas 44).sebagai berikut: (1) kopi DNA pada genom virus tumor Retrovirus dengan salah satu dari kedua struktur SenomRNA terikat secara kovalen dengan DNA selular danterdapat di dalam semua sel somatik dan germinal pada ini akan mengalami replikasi kompeten (pada se1 yangpejamu; (2) genom virus endogen ditularkan secaragenetik dari induk ke keturunannya; (3) keadaan sesuai). Karena mereka tidak memiliki gen transformasi (aizr), virus tersebut tidak dapat mengubah sel di dalamterintegrasi menyebabkan genom virus endogen kultur jaringan. Namun, virus cersebut memilikiberhadapan dengan pengendalian genetik pejamu; (4) kemampuan untuk mengubah sel prekursor di dalamvirus endogen dapat diinduksi untuk bereplikasi baik jaringan pembentuk darah secara in uiuo.secara spontan atau melalui pengobatan dengan faktorekstrinsik (kimiawi). Retrovirus yang bertransformasi secara langsungD. KISARAN PEJAHU membawa gen lnc. Gen transformasi yang dibawa olehAda atau tidak adanya reseptor permukaan sel yang sesuai berbagai virus tumor RNA mewakili gen selular yang telah disesuaikan oleh virus tersebut pada waktu yangmerupakan penentu utama kisaran pejamu pada sama di daerah sebelumnya dan berkumpul di dalamretroviius. Infeksi diawali dengan interaksi antara genom (Gambar 43-2).glikoprotein selubung virus dan reseptor permukaan sel.Virus ekotropik rnenginfeksi dan hanya bereplikasi di Virus seperti itu sangat onkogenik di daiam hewandalam sel dari hewan spesies pejamu alarniah. Virus pejamu yang sesuai dan dapat mengubah sel di dalamamfotropik menunjukkan kisaran pejamu yang lr\"ras kultur. Dengan sedikit pengecualian, penarnbahan DNA (dapat menginfeksi sel tidak hanya pada pejamu alamiahtetapi juga spesies heterogen) karena mereka mengenali selular mengakibatkan hilangnya sebagian genom virus'reseptor yang tersebar luas. Virus xenotropik dapatbereplikasi di dalam beberapa sel heterogen (asing) tetapi Akibatnya, virus sarkoma biasanya mengalami defek tidak di dalam sel pejamu alamiah. Banyak virus endogen replikasi; virus progeni hanya dihasilkan jika terdapatmemiliki kisaran pejamu xenotropik. virus pembantu. l/irus pembantu umumnya retrovirusE. KaHoUHEAN GENETIK lain (virus leukemia)' yang dapat mengalami berbagai cara rekombinasi dengan virus perusak. Retrovirus defektif Retrovirus memiliki kandungan genetik yang sederhana, tetapi terdapat beberapa variasi pada jumlah dan jenis yang mengalami transformasi ini merupakan sr-rmber gen yang dikandungnya. Pembentukan gen pada virus berbagai onkogen selular yang telah dikenali.memengaruhi sifat biologisnya. Struktur genom F. PoTENSIAL ONKOGENIK merupakan cara yang berguna untuk mengelompokkan virus tumor RNA (Gambar /t3-2). Retrovirus yang mengandung onkogen bersifat sangat onkogenik. Virus tersebut kadang-kadang disebut sebagai agen \"transformasi akut\" karena mereka menginduksi timor in uiuo setelah masa laten yang sangat pendek dan segera menginduksi perutrahan morfologi sel secara in ui-tro. Yi-ui yang tidak membawa onkogen merniliki potensi onkogen yang jauh lebih rendah. Penyakit (bitr\"try\" pada sel darah) muncul setelah masa laten yang panjang (contohnya, \"Transformasi lambat\"); sel yang dikultur tidak mengalarni perubahan.

604 BAB 43A-V RSV lgag prol kag--Prol W- H T-Por_-l H f--la-_-lIVLV l- env I Mc2s M* -lgasl l^sasNffiN E@ l- env--l l---Fr--lFITLV Ha-MSCVfMIi I'II H @|sas| HLeln I ras t--lt--_l [--,*{ Mo-MSVH I gag I tlijqslHIV *[ lpro ioil'\"l}--;i-_-l@ Ab-MLVW IUILrc_v_tl -n Lgag /pt) -VDf\" 10kb 0 2Iltrr 4 6 I 10kbGambar 43'2. Organisasi genetik retrovirus representatif. A: Virus replikasi-kompeten nondefektif. Diperlihatkancontoh retrovirus dengan genom yang sederhana dan kompieks. Persegi panjang yang terbuka memperlihatkanframe bacaan terbuka untuk gen yang diindikasikan. Jika persegi panjang digambarkan secara vertikal, bingkaipembacaannya berbeda. Garis horizontal yang menghubungkan dua persegi panjang menandakan segmen inidisambung. Genom sederhana: ALV, virus leukosis avian (Alpharetrovirus); MLV virus leukemia murine(Gammaretrovirus); MMTV, virus tumor mammae tikus (Betaretrovirus) Genom kompleks: HTLV, virus limfotropik-T manusia (Deltaretrovirus); HlV, virus imunodef isiensi manusia Iipe 1 (Lentivirus). B: Virus pembawa onkogen. Beberapacontoh diperlihatkan dengan corakan onkogen; semuanya bersifat defektif kecuali RSV. RSV Rous sarcoma virus(onkogen src) (Alfaretrovirus); MC29, virus mielositomatosis avian (onkogen myc) (Alfaretrovirus); Ha-MSV, Harveymurine sarcoma vlrus (onkogen ras) (Gammaretrovirus); Mo-MSV, Moloney murine sarcoma vlrus (onkogen mos)(Gammaretrovirus); Ab-MLV. virus leukemia murine Abelson (onkogen abf (Gammaretrovirus). Skala untuk ukurangenom diperlihatkan di bawah masing-masing panel. (Dimodifikasi, dengan izin, dariVogtVM: Retroviral virions and genomes. Dalam:Retroviruses. Coffin JM, Hughes SH, Varmus HE leditor]. Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1 997,) Singkatnya, perubahan neopiastik oleh retrovirus rekombinasi ke dalam g€nom virus dan diekspresikanakibat gen selular yang normalnya diekspresikan pada sebagai gen virus di bawah kendali promorer virus. Padatingkat regulasi yang rendah secara hati-hati, menjaditeraktivasi dan diekspresikan secara kontinu. Pada kasus kasus virus leukemia, promoter virus atau elemen penguartransformasi virus akut, gen selular teiah diselipkan melalui diselipkan di dekat atau di sekitar gen selular dalam kromosom .selular-

VIRUS KANKER MANUSIA 605 Pembelahan .A.k.i.iv.a-s*i selularGambar 43-3. Tinjauan siklus replikasi retrovirus. Partikel virus melekat pada reseptor permukaan sel, dan inti vlriondilepaskan ke dalam sel. Enzim reverse trans,criptase virus membentuk kopi DNA dari genom RNA yang tetapberhubungan dengan partikel subvirus. DNAterintegrasi secara acak ke dalam DNA sel, membentuk provirus. Provirusyang terintegrasi berfungsi sebagai cetakan untuk sintesis transkripsi virus, beberapa cetakan tersebut akan menjadiRNA genom dan sisanya akan menjadi mRNA. Protein virus disintesis; protein dan RNA genom berkumpul; danpartikel menonjol dari sel. Protein kapsid diproses secara proteolitik oleh protease virus untuk membentuk virioninfeksius. Contoh yang diperlihatkan di sini adalah untuk virus imunodefisiensi manusia,'secara khas, aktivasi selmendahului ekspresi RNA virus. Langkah ini tidak diperlukan oleh semua retrovirus. (Direproduksi, dengan izin, dari O'BrienWA, Pomerantz RJ: HIV infection and associated diseases. Dalam: Viral Pathogenesis. Nathanson N et al leditors]. Lippincott-Raven, 1997.)RU5 RU3 poli(A)5' gag pol env S' Genom RNA virusSet U3 R U5 gag pd env U3 R U5 gs1 DNA provirus terintegrasi LTR LTRGambar 43-4. Perbandingan struktur genom RNA retrovirus dan DNA provirus yang terintegrasi. Partikel virusmengandung dua kopi genom RNA untai-tunggal yang identik. Ujung 5' mendapat tudung, dan ujung 3' mengalamipoliadenilasi. Sebuah sekuens pendek, R, diulang pada kedua ujung; sekuens yang unik terletak dekat ujung 5'(U5)dan 3' (U3). U3 mengandung sekuens promoter dan penguat. DNA provirus yang terintegrasi diapit pada masing-masing ujung oleh struktur terminal panjang berulang yang dibentuk selama sintesis kopi DNA oleh reversetranscriptase. Setiap terminal panjang berulang mengandung sekuens U3, R, dan U5. Terminal panjang berulang danregiob pengode genom retrovirus tidak digambarkan dalam bentuk skala.

606 BAB 43Replikasi Retrovirus Retrovirus ManusiaGaris besar skematik siklus replikasi retrovirus yang khas Beberapa retrovirus bersifat endemik pada populasi manusia, tetapi hanya sedikit yang berkaitan dengandiperlihatkan pada Gambar 43-3. Gen pol mengode tumor manusia. Retrovirus grup limfotropik-T manusia'protein polimerase yang unik (reuerse transcriptase) yang (HI'LV) mungkin telah terdapat pada manusia selama ribuan tahun. HTLV-1 merupakan agen penyebabmemiliki empat aktivitas enzimatik (ptotease, polimerase, limfoma leukemia sel T pada orang dewasa (AIL) sertaRNase, H, dan integrase). Setelah partikel virus telah kelainan degeneratif sistem saraf yang disebut paraparesisdiabsorpsi dan memasuki sel pejamu, RNA virus berperansebagai cetakan untuk sintesis DNA virus melalui kerja spastik tropikal. Virus ini tidak membawa onkogen. Virus enzim reuerse tanscriptase virus, berfungsi sebagai DNA manusia yang berkaitan, HTLV-2, telah diisolasi tetapipolimerase yang bergantung pada-RNA. Melaiui proses tidak berhubungan konklusif dengan penyakit spesifik. HTLV-1 dan HTLV-2 memiliki sekitar 657o sekuensyang kompleks, sekuens dari kedua kedua ujung RNA homolog dan menunjukkan reaktivitas siiang serologi yangvirus berduplikasi, membentuk terminal panjang berulang bermakna.yang terletak pada masing-masing ujung DNA virus Virus limfotropik manusia memiliki afinitas yang(Gambar 43-4).Terminal panjang berulang hanya terdapat bermakna terhadap sel T yang matur. HTLV-1di dalam DNA virus. DNA virus yang baru terbentukterintegrasi dengan DNA sel pejamu sebagai provirus. diekspresikan pada kadar yang sangat rendah pada individu yang terinfeksi. Tampaknya sekuens promoter PenguatStruktur provirus konstan, tetapi integrasinya ke dalam virus pada terminal panjang berulang mungkin responsifgenom sel pejamu dapat terjadi pada tempat yang terhadap sinyal yang berhubungan dengan aktivasi danberbeda. Orientasi provirus yang sangat tepat setelah proliferasi sel T. Jika demikian, replikasi virus mungkin berkaitan dengan replikasi sel pejamu-strategi yangintegrasi diperoleh dari sekuens spesifik pada ujung kedua dapat memastikan efisiensi propagasi virus.terminal panjang beruiang. Retrovirus manusia mengalami transregulasi (Gambar Genom progeni virus kemudian dapat direkam dari 43-2). Mereka membawa sebuah gen, tax, yang produknyaDNA provirus ke dalam I{NA virus. Sekuens tJ3 di dalarnterminal panjang berulang mengandung promoter dan mengubah ekspresi gen virus iain. Gen regulasipenguat. Penguat dapat membantu memastikan spesifikasi transaktivasi diyakini diperlukan untuk replikasi virus lz uiuo dan dapat berperan pada onkogenesis juga denganjaringan pada ekspresi virus. DNA provirus ditranskripsi memodulasi gen selular yang mengendalikan per-oleh enzim pejamu, RNA poiimerase II. Seluruh panjangtranskrip (bertudung, terpoliadenilasi) dapat berperan tumbuhan sel.sebagai RNA genom untuk enkapsidasi di dalam progeni Ada beberapa subtipe genedk HTLV-1, dengan subtipevirion. Beberapa transkrip disambung, dan mRNAsubgenom ditranslasi untuk menghasilkan protein utama adalah subtipe A, B, dan C (subtipe ini tidakprekursor virus yang mengalami modifikasi danpembelahan untuk membentuk produk akhir protein. menunjukkan serotip yang berbeda). Jika virus mengandung gen transformasi, onkogen Virus ini tersebar di seluruh dunia, dengantidak berpefan pada replikasi. Hal ini sangat berlawanan pengelompokan penyakit yang ditimbulkan oleh HTLVdengan virus tumor DNA, yang gen transformasinya pada area geografis tertentu (]epang selatan, Meianesia'merupakan gen replikasi virus yang penting. kepulauan karibia, Amerika Serikat bagian selatan, dan daerah di Amerika Selatan serta Afrika) (Gambar 43-5). Partikel virus matang dan muncul dari sel pejamu yang tWalaupun kurang dari 1o/o orang di seiuruh dunia terinfeksi melalui penonjolan dari membran sitoplasma. Protease virus kemudian memecah protein Gag dan Pol memiliki antibodi HTLV-1, lebih dari t0% populasi di dari poliprotein prekursor, menghasilkan virion infeksius daerah endemis adalah seropositif, dan antibodi mungkinyang disiapkan untuk transkripsi terbalik ketika sel ditemukan pada 50o/o keluarga pasien leukemia dengan berikumya terinfeksi. Gambaran retrovirus yang menonjol adalah virus virus positif.tersebut tidak bersifat sitolitik; yaitu tidak membunuh Transmisi HTLV-1 tampaknya meiibatkan virus yang berkaitar.r dengan sel. Penularan dari ibu ke anak melaiuisel tempat virus tersebut bereplikasi. Terdapat pemberidn ASI merupakan cara yang penting. Efisiensi pengecualian pada lentivirus, yang mungkin bersifat sitolidk (lihat Bab 44). Provirus tetap terintegrasi di dalam transmisi dari ibu yang terinfeksi kepada anaknya DNA selular seumur hidup sel. Belum ada cara yang telah diperkirakan sebesar 15-25o/o. Infeksi pada a*'aldiketahui untuk menyembuhkan sebuah sel yang mengalami infelai retrovirus kronik. kehidupan tersebut berhubungan dengan risiko ATL terbesar. Tiansfusi darah merupakan cara penularan yang penting seperti halnya Penggunaan jarum suntik yang terkontatninasi darah (penyalahgunaan obat) secara bersama-satna dan hubungan seksual.

VIRUS KANKER MANUSIA / 607Gambar 43-5. Subtipe HTLV-'I tersebar secara geografis di fokus endemik. A. Jepang, lndia, Karibia, dan Andes; B,Jepang dan lndia; G Afrika Barat dan Karibia; D, Afrika Tengah; E, Papua New Guinea. (Sumbangan N Mueller, diproduksiu la ng dari B lattner WA: H uma n lymphotropic viruses: HTLV- 1 a nd HTLV-Z. Da la m: Clinical Virology,2 nd ed. Rich man DD, Wh itley RJ, tl ayden FG led itor j.ASM Press, 2001.) Seroepidemiologi telah mengaitkan infeksi HTLV-1 bahwa sel normal yang mengandung salinan berbagai gendengan sindrom yang disebut mielopati yang ber-hubungan dengan HTLV-1/paraparesis spastik tropikal retrovirus bertransformasi yang berkaitan erat (tetapi tidak(HAM/TSP). Gambaran kiinis utama adalah timbulnyakelemahan yang progresif pada tungkai dan tubuh bagian identik); sekuens selular telah ditangkap dan bersatu kebawah. Status mental pasien tidak terganggu. HAM/TSPdigambarkan sama besar dan sama pentingnya di negara dalam genom retrovirus. Tlansduksi gen selular mungkintropis dengan sklerosis multipleks di negara-negara barat. merupakan suatu ketidaksengajaan karena adanya sekuens Sebuah kelompok retrovirus manusia muncul sebagaipenyebab AIDS; lihat Bab 44. Virus bersifat sitoiitik dan selular ini tidak bermanfaat pada virus. Terdapat banyaktidak mengalami transformasi serta diklasifikasikansebagai lentivirus. Namun, pasien AIDS memiliki risiko onkogen selular lain yang telah diketahui tidak dipisahkanyang lebih tinggi terhadap beberapa jenis kanker karena ke dalam vektor retrovirus tetapi telah terdeteksi dengansupresi imun yang disebabkan oleh infeksi virusimunodefisiensi manusia. Kanker ini meliputi limfoma menggunakan metode molekular.dan kanker serviks. Onkogen seiular berperan sebagian dalam dasar molekular kanker manusia. Onkogen tersebut mewakili Yirus simian foamy dari genus Spumauirus ber- komponen individual jaras yang rumit yang bertugas untukprevalensi tinggi pada primata selain manusia yangditangkap. Manusia yang terpajan pada tempat kerja regulasi proliferasi, pembelahan, dan diferensiasi sel. Ekspresi yang tidak tepat pada komponen apa pun dapatterhadap primata dapat terinfelai oleh virus foamy, tetapi mengganggu regulasi tersebut, mengakibatkan Per- tumbuhan sel yang tidak terkendali (kanker). Contohnyainfeksi ini belum terbukti menimbulkan penyakit. adalah adanya protein kinase spesifik tirosin (misalnyaONKOGEN SELULAR rrr), faktor pe rtumbuhan (sis menyerupai faktor pertumbuhan yang berasal dari trombosit manusia,\"Onkogen\" adalah istilah umum untuk gen yangmenyebabkan kanker. Versi normal gen yang ber- mitogen yang poten untuk sel yang berasal dari jaringantransformasi ini terdapat di dalam sei yang normal dan ikat), reseptor faktor pertumbuhan yang bermutasi (erb- B merupakan reseptor faktor pertumbuhan epidermaldisebut proto-onkogen. yang terpotong), protein pengikat GTP (Ha-ras), dan faktor transkripsi nuklear (my; jun). Penemuan onkogen selular berasal dari penelitianretrovirus yang bertransformasi secara akut. Ditemukan Mekanisme molekular yang menimbulkan aktivasi proto-onkogen jinak dan mengubahnya menjadi gen kanker yang bervariasi*tetapi semuanya terlibat dalam kerusakan genetik. Gen dapat mengalami ekspresi yang berlebihan dan efek dosis produk onkogen yang produksinya berlebihan penting untuk perubahan

608 BAB 43pertumbuhan seluiar. Mekanisme ini mungkin menim- protein yang menghambat fungsi kinase siklus sel tertentu.bulkan aktivitas konstitutif (hilangnya regulasi normal) Gen ini juga menyebabkan sel dengan kerusakan DNAsehingga gen diekspresikan pada waktu yang tidak tepat mengalami apoptosis. Gen p5j bermutasi pada lebih dariselama siklus sel atau pada jenis jaringan yang tidakr..uai. Mutasi dapat mengubah interaksi protein pro- setengah dari seluruh kanker manusia.onkogen yang diatur secara seksama dengan protein atauasam nukleat lain. Insersi promorer rerrovirus yang dekat T VIRUS TUMOR DNAdengan onkogen selular dapat mengakibatkan peningkatan 'ltrdapat perbedaan mendasar antara onkogen virus tumor RNA dan DNA. Gen transfbrmasi yang dibawa oleh virusekspresi gen tersebut (yaitu, \"onkogencsis insersi tumor DNA mengode fungsi yang dibutuhkan untukpromoter\"). Ekspresi gen selular juga dapat meningkat replikasi virus dan tidak memiliki homolog normal di dalam sel. Sebaliknya, rctrovirus rnembawa onkogenmelalui kerja sekuens \"penguar\" virus di dekarnya, selular yang mengalami transduksi yang tidak berperanGEN PENEKAN TUMOR pada replikasi virus ataupun retrovirus bekerja n.relalui mckanisme tidak langsung. Protein virus DNA mengubahKelas kedua gen kanker manusia terlibat dalam kompleks protein dan protein sel normal serta mengubahperkembangan tumor. Ini merupakan regu[ator. negatif fungsinya. Untuk memahami mekanisme kerja virus DNA perubah protein, penting untuk mengidentifikasipertumbuhan sel, gen penekan rumor. Gen tersebut target selular yang akan berinteraksi dengannya. Contohdikenali karena membentuk kompleks dengan onkoprotein interaksi tersebut diperlihatkan pada Ttbel 43-4.virus tumor DNA tertentu. Inaktivasi atau hilangnyafungsi [<edua aiel gen rersebut diperlukan untuk POLIOMIryIRUSpembenrukkan tumor-sebaliknya dengan aktivasi yangtimbul pada onkogen selular. Prototipe kelas gen inhibitor Sifat penting poliomavirus dituliskan prada Tabel /13-5.ini adalah gen re tinobiastoma (R/). Protein Rb Klasifikasimenghambat masuknya sel ke dalarn fase S melalui ikatan Famili Poliomaviridae dulunya merupakan genus padadengan faktor transkripsi kunci yang mengarur ekspresi famili Papovaviridae (sudah tidak acia lagi). Famili ini merupakan virus yang kecil (diameter /+5 nm) yanggen fase S. Fungsi normal protein Rb diatur oleh fosforilasi. memiliki genom DNA untai ganda yang berbentukHilangnya fungsi gen R/ menyebabkan perkembangan sirkular (BM 3 x 106; 5 kbp) rertutup di dalam kapsidretinoblastoma--rumor okular yang jarang pada anak-dan tumor manusia lainnya. Gen penekan tumor lain yang penting adalah gen p53.Gen ini juga menghambat perjalanan siklus sei; p53bertindak sebagai faktor translripsi dan mengarur sinresislahel 43-4. Contoh interaksi onkoprotein virus DNA dan protein selular.lPoliomavirus SV40 Antigen T besar P53, pRb PP2APapilomavirus manusia Antigen t kecil P53, DLG, MAGI-I, MUPP.IPapilomavirus bovin E6 pRbAden ovi rus E] Reseptor PDGFBAdenovirus 9Herpesvirus EBV E1A pRb E'l B-55K P53 E4ORF.I LMPl DLG, MAGI-1, MUPP'I TRAFslSingkatan yang digunakan: p53, hasil gen p53; pRb, produk gen retinoblastoma; PP2A, protein fosfatase 2A; PDGF,platelet-derived growth factor; EBV, virus Epstein-Barr; TRAF, faktor nekrosis tumor yang berkaitan dengan reseptor.DLG, MAGI-1, dan MUPP'l merupakan anggota famili protein selular yang mengandung domain PDZ.

VIRUS KANKER MANUSIA 609Tabel 43-5. Sifat penting poliomavirus.' setelah infeksi sel; region ini mengandung gen yangVirion: ikosahedral, diameter 45 nm mengode protein awal-mi.salnya, antigen tumor (T) besarKomposisi: DNA (10%), protein (90%)Genom: DNA untai ganda, sirkulal BM 3 juta, 5 kbp SV40 yang dibutuhkan untuk replikasi DNA virus padaProtein: Tiga protein struktural; histon selular mengonden- sel yang permisif, serta antigen sel tumor (t) kecil. Genom poliomavirus mengode tiga protein awal (antigen T kecil, sasi DNA di dalam virionSelubung: Tidak ada sedang, dan besar). Satu atau dua antigen T rnerupakanReplikasi: NukleusKarakteristik yang inenonjol: satu-satunya produk gen virus yang dibutuhkan untuk Merangsang sintesis DNA sel transformasi sel. Biasanya, protein yang bertransformasi Onkoprotein virus berinteraksi dengan protein penekan harus terus-menerus disintesis untuk sel agar tetap tumor selular melakukan transformasi. Region akhir terdiri dari gen Model virus tumor yang penting yang mengode sintesis protein selubung; gen ini tidak Dapat menyebabkan kelainan'neurologis dan ginjal diekspreskan di dalam sel yang mengalami transformasi. pada manusia Dapat menimbulkan kanker pada manusia Antigen T SV40 berinteraksi dengan produk genlDahulu diklasifikasikan dalam famili Papovaviridae. penekan tumor selular, anggota famili p53 dan pRb (Tabeltidak berselubung yang menunjukkan simetli ikosahedral R *o71. \"l sv4o )\"(Gambar 43-6). Histon selular digunakan untuk LOmengondensasi DNA virus di dalam partikel virus. P^A--,ze \d SV40 dari monyet dan manusia, virus BK dan virus P',JC dari manusia, serta poliomavirus dari tikusmerupakan virus tumor yang mengandung DNA cOsederhana yang memiiiki jumlah informasi genetik yangterbatas (enam atau tujuh gen).Repl ikasi PoliomavirusGenom poliomavirus mengandung region \"awal\" dan\"akhir\" (Gambar 43-7). Region awal diekspresikan segeraGambar 43-6. Poliomavirus SV40. Sediaan yang Gambar 43-7. Peta genetik poliomavirus SV40. Lingkarandimurnikan diberikan pewarnaan negatif dengan yang tebal menunjukkan genom DNA SV40 sirkular. Letak EcoRl yang unik diperlihatkan pada unit peta 0/1 . Nomorfosfotungstat (1 50.000 x). (Sumbangan S McGregor dan H Mayor) nukleotida dimulai dan berakhir pada awal (Ori) replikasi DNA virus (015243). Kotak-kotak yang bertanda panah menunjukkan f rame bacaan.terbuka yang mengode protein virus. Tanda panah menunjukkan arah transkripsi; awal dan akhir masing-masing frame bacaan terbuka ditandai oleh nomor nukleotida. Berbagai arsiran membuat f rame bacaan yang berbeda yang digunakan untuk polipeptida virus yang berbeda. Perhatikan bahwa antigen T besar (T-ag) dikode oleh dua segmen yang tidak berdekatan pada genom. Genom dibagi menjadi regio \"awal\" dan \"akhir\" yang masing-masing diekspresikan sebelum dan sesudah awitan replikasi DNA virus. Hanya regio awal yang diekspresikan di dalam sel yang mengalami transformasi. (Direproduksi, dengan izrn, dari Ilutel JS, Jarvls DL: Illochim Biophys Acta 1986;865:171 .)

610 BAB 42113-4). Interaksi antigen T dengan protein selular penting transplantasi ginjal, atau pada masa kehamilan. Viruspada siklus replikasi virus. Pembentukan komplels secara manusia ini dapat mengubah sel rodentia dan meng-fungsional menginaktivasi perangkat penghambatpertumbuhan pRb dan p53, memungkinkan sel untuk induksi tumor pada hamster yang baru lahir. Virus JCmemirsuki fase S sehingga DNA virus dapat bereplikasi. berhubungan dengan tumor otak manusia.Demikian juga, inaktivasi fungsional protein selular oleh PAPILOMAVIRUSantigen T yang terikat merupakan pusat proses Sifat-sifat penting papilomavirus dituliskan pada Tabeltransformasi yang dimediasi oieh virus. Ketika p53 43-6.mendeteksi kerusakan DNA, baik dengan menghambatperjalanan siklus sel atau memulai apoptosis, meng- Klasifikasihilangkan fungsi dapat menimbulkan akumulasi selpengelapresi antigen T dengan murasi genom yang dapat Famili Papilomaviridae dahulu merupakan genus dalammemicu pertumbuhan tumor. famili Papovaviridae\" Diameter papilomavirus (55 nm) sedikit lebih besar daripada diameter poliomavirus (45Patogenesis & Patologi nm) dan mengandung genom yang lebih besar ( 8 kbp vsSV40 bereplikasi pada sel monyet dan manusia; virus ini 5 kbp). Susunan genom papilomavirus lebih rumitsangat tumorigenik pada hamster yang diinokulasi secara (Gambar 43-8). Sifat papilomavirus dan poliomaviruseksperimental dan pada tikus transgenik serta dapat dibandingkan dalam Tabel 43-T.Terdapat perbedaan yangmengubah berbagai jenis sel di dalam kultur. Induksitumor pada pejamu alamiah-monyet rhesus-jarang luas di antara papilomavirus. Oleh karena uji netralisasi tidak dapat dilakukan karena tidak ada pemeriksaanterlihat. infektifitas secara in ui*0, isolat papilomavirus SV40 mengontaminasi bagian awal kehidupan danmembunuh vaksin poliovirus yang telah dikembangkan dikelompokkan berdasarkan kriteria molekular. \"Tipe\" virus memiliki kurang dari 50o/o homologi DNA. Lebihpada sel monyet yang tidak diketahui terinfeksi oleh SV40. dari 100 jenis papilomavitus manusia (HPV) yang berbeda telah ditemukan.Jutaan orang di seluruh dunia menerima vaksin yang Repl ikasi Papi lomavirusterkontaminasi oleh SV40 antara tahun 1955 dan 1963. Papilomavirus sangat tropik untuk sel epitel kulit danSV40 terdeteksi pada manusia saat ini, termasuk padaindividu yang terialu muda untuk cerpajan melalui membran mukosa. Asam nukleat virus dapat ditemukan pada sel benih basal, tetapi ekspresi gen akhir (proteinvaksinasi, tetapi prevalensi infeksi SV40 pada manusia kapsid) terbatas pada lapisan teratas keratinosit yangtidak diketahui. DNA SV40 telah terdeteksi pada tumor berdiferensiasi (Gambar 43-9). Fase siklus replikasi virusmanusia jenis tertentu, termasuk tumor otak, meso- bergantung pada faktor spesifik yang terdapat pada bagiantelioma, tumor tulang, dan limfoma. Peran SV40 dalam diferensiasi sekuensial sel epitel. Ketergantungan replikasipembentukan tumor pada manusia masih dalam virus yang kuat ini pada bagian diferensiasi sel pejamupenyelidikan. Tabel 43-6. Sifat penting Papilomavirus.l Poliomavirus manusia (BK dan JC) telah berhasil Virion: lkosahedral, diameter 55 nmdiisolasi dari pasien imunokornpromais. Virus BK Komposisi: DNA (10%), protein (90%)menyebabkan sistitis, nefropati, dan disfungsi ginjal Genom: DNA untai ganda, sirkular, BM 5 juta. 8 kbpalograft berat. Virus ini diduga sebagai penyebab nefropati Protein: Dua protein struktural; histon selular mengon-yang berkaitan dengan poliomavirus pada resipientransplantasi ginjal, yang mengakibatkan kegagalan densasi DNA di dalam virionpencangkokkan hingga mencapai 5070 pasien yang Selubung: Tidak adaterinfeksi. Virus JC merupakan penyebab leuko- Replikasi: Nukleusensehlopati multifokal progresii penyakit otak fatal yang Karakteristik yang menonjol:terjadi pada beberapa individu imunokompromais.Kedua virus ini berbeda secara antigen, tetapi keduanya Menstimulasi sintesis DNA selmemicu antigen T yang berhubungan dengan antigen T Kisaran pejamu dan tropisme jaringan tdrbatasSV40. Virus BK dan JC tersebar luas pada populasi Penyebab bermakna kanker pada manusia, khususnyamanusia, seperti yang terlihat dengan adanya antibodispesifik pada 70-80o/o serum orang dewasa. Infeksi kanker serviks Onkoprotein virus berinteraksi dengan protein penekanbiasanya terjadi pada masa kanak-kanak awal. Kedua virusdapat bertahan di dalam ginjal individu yang sehat setelah tumor selularinfeksi primer dan dapat mengalami reaktivasi bila lDahulu diklasifikasikan di dalam famili Papovaviridaerepsons imun pejamu terganggu, misalnya, pada

IRABIES, INFEKSIVIRUS LAMBAT, & PENYAKIT PRION 611Fungsi Salinan Replikasi Trans-aktivasi Daerah Pengonirol DNA episomal peng uat Tnansbrmasi Modulasi Rqprcss Transbrmasi lGpsid minor lGpsid mayort0a.-()loC(s^ z'm ffiffiffiRo'-(uo3ffiffi{l) It/c;liil:1$1:Lt li$ilrrrr..(]iliE :ii,?liiiiHriiii:i? URR 7.902E rrlllll rlLL 4 KilobasaGambar 43-8. Peta genom papilomavirus manusia (HPV-6, 7902 pasang basa). Genom papilomavirus berbentuksirkular tetapi diperlihatkan secara linear di regio regulasi bagian awal (upstream regulatory region; URR). Regioregulasi awal mengandung asal replikasi serta sekuens penguat dan promoter. Frame bacaan terbuka awal (E1-E7)dFaunngasikhbiirol(o11gi,s12d)ipdealnajfaurni g-sairniypaedniepleitiralinhadtkeannga. nSepmaupailofmraamvierubsabcaoavninete.rSbuuskuanabnergaednaompadpaapuilnotmaiaDviNruAs yang virus lebih sama. jauh rumitdaripada tr*nun genom 5V40 (bandingkan dengan Gambar 43-7). (Direproduksi, dengan izin, dari BokerTR: Structur and genetlcexpression of papillomaviruses.Obstet Gynecol Clin North Am 1987;14;329.)menimbulkan kesulitan dalam mengembangbiakkan seksual sering terjadi. Kanker serviks merupakan kanker kedua yang paling sering terjadi pada perempuan dipapilomavirus secara in uitro. seluruh dunia (sekitar 500.000 kasus baru setiap tahun)Patogenesis & Patologi dan merupakan penyebab utama kematian akibat kankerPapilomavirus menyebabkan beberapa jenis kutil yang di negara berkembang.berbeda pada manusia, antara lain kutil pada kulit, kutil HPV dianggap sebagai penyebab kanker anogenital,pada telapak kaki, kutil datar, kondiloma genital, dan termasuk kanker serviks. Papilomavirus mengilustrasikanpapiloma laring (Tabe | 43-8). Berbagai jenis isolat konsep bahwa strain virus alamiah dapat memiliki potensi onkogenik yang berbeda. HPV-16 atau HPV-18 palingpapilomavirus manusia terutama ditemukan pada lesiklinis tertentu-meskipun pola distribusi tidak absolut. sering ditemukan, meskipun beberapa kanker mengandungLesi genital akibat HPV yang ditularkan melalui hubungan DNA dari HPV tipe 31 atau tipe 45. Sel HeLa, jenis sel kulrur jaringan yang umum digunakan yang berasal dari Jalur diferensiasi sel Papilloma Siklus hidup virus epidermal I erotein t<apsio Partikel virus .€+/ Stratum korneum / .J /--4{--- (lapisan tanduk) DNA virus yang bereplikasi Stratum granulosum Ekspresi gen awal OG+-//-. (lapisan granular) DNA virus (jumlah salinan sedikit) q,/ Stratum spinosum (sel pickle) Mitosis [_r\5rtl\r/)^z Sel basalGambar 43-.9. Gambaran skematis kutil kulit (papiloma). Siklus hidup papilomavirus terikat dengan diferensiasi selepitelial. Jalur diferensiasi terminal sel epidermis diperlihatkan di bagian kiri. Kejadian pada siklus hidup virus hanyaterjadi pada sel terminal yang telah berdiferensiasi. (Direproduksi, dengan izin, dari Butel JS: Papovaviruses, Dalam'. Medical Microbiology,I2'd ed. Albrecht Baron S leditors]. Churchill Livingstone, 1 990.)

612 BAB 43karsinoma serviks bertahun-tahun yang lalu, mengandung Tabel 43-7. Perbandingan sifat poliomavirus dan papilomavirus.lDNA HPV-18. Kanker orofaring jr-rga berkaitan denganinfeki HPV rerurama oleh tipe 16. Berdasarkan ditemukannya DNA virus secara relatif Virionpada kanker tertentu, HPV tipe 16 dan 18 dianggapmemiliki risiko kanker yang ringgi; yang kurang berisiko Stru ktu r kapsid lkosahedral, lkosahedral, tidak-tifnipgegi6addaanlah11tipdcikl3as1i,fik3a3s,ik3a5n,3b9e,ri4s5ik,o5r1en,5da2h,. dan 56. tidak ada ada selubung Banyak selubungtipe HPV dianggap jinak. Ukuran (diameter) 45 nm 55 nm Papiloma laring pada anak disebabkan oleh HPV-6 Genomdan HPV-11, virus yang sama yang menyebabkan Tipe, struktur Sirkular, DN,A Sirkular, DNA asam nukleat untai ganda untai gandakondiloma genital jinak. Infeksi didapatkan ketika bayidilahirkan melewati jalan lahir pada ibu yang menderita Ukuran: jumlah 5x103 8 x 103kutil genital. \Walaupun papilorna laring jarang terjadi, pasangan basapertumbuhannya dapat menyumbat laring dan harus lnformasi kode Pada kedua Pada satu untaidiangkat beruiang kali melalui tindakan pembedahan. untai Salinan DNA virus yang terintegrasi terdapat pada Potensial onkogeniksel kanker, walaupun DNA IIPV umumnya tidak Tumor pada peja- Jarangterintegrasi (episomal) di dalam sel nonkanker atau lesi mu alamiahpramaligna. Protein awal 116 dan E7 virus clisinresis dijaringan kanker. Protein ini adalah prorein FIPV yangbertransformasi, dapat membentuk komplelrs dcngan I{b Akibat infeksi Biasanya tidak Tumor jinak (kutil)dan p53 serta proteir-r selular lain ('frbel t+Jlt). alamiah terl i hat 1-crdapat prevalensi tinggi DNA I{PV pada kulit Jaringan target Organinternal Epitelialpermukaannormal dari orang dcwasa yang sehat. Thmpaknya infeksi Transformasi sel Ya JarangHPV asimtomatik ini didapatkan pada awal masa kanak- in vitro Episomal padakanak. Perkembangan jenis HPV yang sangar banyak kutil; terintegrasiterdeteksi pada kulit yang normai. Genom dalam sel Biasanya terin- pada karsinoma Perilaku lesi HPV dipengaruhi oleh faktor imunologi. yang bertrans- tegrasiImunitas seiular adalah penting. Kutil cenderung f ormasimenghilang secara spontan seiring perjalanan waktu, Anggota individualsedangkan pasien imunosupresi mengalami peningkatan Virus yang meng- Virus BK dan Papilomavirus infeksi manusia JC; SV40 manusia, >100 jenisinsiden kutil dan kanker serviks. Semua kanker yangdisebabkan oleh HPV lebih sering terjadi pada pasien Penyakit pada Leukoensefa- Kuiil kulit, kutilHIV/AIDS, manusia yang lopati multifokal genital, papilomaOleh karena peran FIPV yang penting pada kanker paling penting progresif; nefro- laring, karsinoma pati pada pasien serviksmanusia, vaksin sedang dalam pengujian klinis. transplantasiADENOVIRUS lsolat hewan Virus polioma Papilomavirus dari yang penting (tikus), SV40 sapi dan kelinciAdenovirus (lihat Ilab 32) terdiri dari kelompok besar (monyet)agen 'yang tersebar luas di alam. Virus ini berukuran lDahulu kedua kelompok ini diklasifikasikan di dalam famili Papovaviridae.sedang, tidak berselubung, dan mengandung genom DNAuntai ganda berbentuk linear (36-38 kbp). Iteplikasinya dan protein pemberi sinyal selular lain ('fabel 4J-4).spesifik spesies, terjadi di dalam sel pejamu alamiah. Adenovirus adalah model yang penting untuk mempelajariAdenovirus sering menginfeksi manusia, menimbulkan mekanisme molekular yaitu saat virus tumor DNApenyakit ringan yang akut, terutama pada saluran napasdan saluran cerna. mengambil alih proses pengendalian pertumbuhan selular. Adenovi rr-rs dapat mengubah sel rodentia dan Serotipe adenovirus yang berbeda menimbulkan berbagaimenginduksi sintesis antigen awal spesifik virus yang derajat onkogenisitas pada hamster yang baru lahir. Tidakterdapat pada nr-rkleus dan sitopiasma sel yang ditemukan hubungan antara adenovirus dan neoplasma pada manusia.bertransformasi. Protein awal E1A membentuk kompleksdengan protein Rb selular dan beberapa protein selularlain. Protein arval lain, ElB dan E4ORF1, mengikat p53

VIRUS KANKER MANUSIA 613Tabel 43-8. Hubungan papilomavirus manusia dengan Pada manusia, herpesvirus telah dikaitkan denganlesi klinis. beberapa jenis tumor spesifik. I-Ierpesvirus Epsteir.r-Barr (EB) menyebabkan mononukleosis infeksius akut ketika, ,,. . Jenas\"' .' Lesi Klinis :,,,.,:'PotenSial, .PaFilomavirus menginfeksi limfosit B pada manusia yang rentan. ,' :,onkogenik:. . firanrisia.,:,',:' Limfosit manusia yang normal rnemiliki r.vaktu hidup yangrdiduga yang terbatas secara in uitro, tetapi virus E,B dapat1,4 Kutil telapak kaki Jinak mempertahankan limfosit tersebut menjadi je nis sel2,4,26,21 ,29 Kutil umum Jinak limfoblast yang tumbuh dalam jangka waktu yar-rg tidak terbaras di dalam kulrur.3,10,28,41 Kutil datar Jarang ganas Virus EB secara etiologi berkaitan dengan limloma5.8 Epidermodisplasiaveru- 30%berkem- Burkit, suatu tumor yang paling sering ditemukan pada kiformis pada pasien bang menjadi anak di Afrika Tengah; dengan karsinoma nasofaring dengan defisiensi (KNF), yang lebih sering ditemukan di Cina kanton dan keganasan Eskimo Alaska daripada populasi lain; dengan limlbma imunitas selular pascatransplantasi; dan dengan penyakit Hodgkin. Tumor6,11 Kondiloma anogenital; Rendah ini biasanya mengandung DNA virus EB (baik ber-rtuk papiloma laring; displasia terintegrasi maupun episomal) dan antigen virus. Virus EB mengode protein onkogen virus (LMP1) dan neoplasia intra- yang menyerupai reseptor faktor pertr,rmbuhan yang epitelial teraktivasi. LMPl dapat mengubah fibroblas rodentia dan penting pada transformasi limfosit B (label zr3-4). Kutil tangan pada peme- Jinak Beberapa antigen nuklear yang dikode oleh virus E,B gang daging dan hewan (EBNAs) penting untuk mempertahankan sel B; EBNA19, 12, 14, 15, Epid ermodysp lasia Beberapa merupakan satu-satunya protein virus yang diekspresikan 17,19-25, veru k ifo rm is berkembang secara konsisten pada sel limfoma Burkitt. Virus EB sangat 36, 46. 47 menjadi karsinoma berhasil menghindari elin.rinasi irnun; hal ini sebagian (misal, HPV-17, mungkin terjadi karena fungsi EBNA1 dalam inhibisi HPV-20) pengolahan antigen untuk memungkinkan sel yang te rinfeksi menghindari perusakan oleh limfosit T13,32 Hiperplasia epitelial fokal Dapat berkem- oral sito toksi k. bang menjadi Malaria n-rungkin merupakan kofaktor limfoma karsinoma Burkitt Afrika. Sebagian besar tumor tersebut jr-rga16, 18, 30, 31, Displasia tingkat tinggi Sangat berhu- menunjukkan translokasi kromosom yang khas antara bungan de- 33, 35, 39, 45, dan karsinoma mukosa gen c-mlc dan lokus imunoglobulin, menimbulkan aktivasi ngan karsinoma 51, 52, 56 genital; karsinoma laring genital dan konstitutif ekspresi myc. Konsumsi ikan yang diasinkan oral, terutama atau dikeringkan dapat menjadi kofaktor diet pada KNF dan esofagus kanker serviks yang disebabkan oleh virus EB.34, 40, 42-44, Neoplasia intraepitelial Be bera pa 53-55, 58, (genital, tempat mukosa berkembang Sarkoma Kaposi yang disebabkan oleh l.rerpervirus, 59,61,62, lain) menja d i ka rsi nom a dikenal juga sebagai herpesvirus manusia 8 (KSHV/ 64,66-69 HHVs), tidak sebanyak sebagian besar herpesvirus manusia lainnya. Virus ini dianggap sebagai penyebab75,77 Kutil umum pada pasien sarkoma Kaposi, limfoma efusi primer, dan kelainan transplantasi organ limfoproliferatif khusus. KSHV memiliki sejumlah gen Keratoakantoma Jinak yang dapat merangsang proliferasi selular dan raemodifikasiHERPESVIRUS mekanisme pertahanan pejamu.Virus yang besar ini (diameter 100-200 nm) mengandunggenom DNA untai ganda berbentuk linear (124-235 kbp) Beberapa herpervirus menyebabkan tumor pada hewandan memiliki kapsid berbentuk ikosahedral yang simetrisdengan bagian luar dikelilingi selubung yang mengandung yang lebih rendah. Penyakit Marek merupakan penyakitlipid. Herpesvirus (lihat Bab 33) secara khas menyebabkaninfeksi akut yang diikuti oleh rekuresi laten dan sewaktu limfoproiiferatif yang sangat menular pada ayam yangpada setiap pejamu, termasuk manusia. dapat dicegah melalui vaksinasi dengan virus penyakit Marek hidup yang telah dilemahkan. Pencegahan kanker dengan vaksinasi pada kasus ini menempatkan virus sebagai agen penyebab dan rnemperlihatkan kemungkinan pendekatan serupa untuk pencegahan tumor pada manusia dengan virus sebagai agen penyebab. Contoh

614 BAB 43lain tumor pada hewan yang diinduksi oleh herpesvirus Muncuinya vaksin hepatitis B yang efektif untukantara lain adalah jenis limfoma pada monyet tertentu mencegah infeksi primer meningkatkan kemungkinandan adenokarsinoma pada kodok. Virus simian pencegahan karsinoma hepatoselular, terutama pada areamenimbulkan infeksi yang tidak jelas pada pejamu yang merupakan tempat hiperendemis virus hepatitis Balarniah, tetapi memicu limfoma sei T yang ganas bila (misalnya, Afrika, Cina, Asia Tenggara). Namun, olehditularkan kepada spesies monyet lain. karena periode laten yang lama sebelum perkembangan kanker, efek vaksinasi tidak akan terlihat paling tidakPOXVIRUS seiama 20 tahun.Poxvirus (lihat Bab 3/+) adalah virus yang besar dan \Yoodchuch adalah model yang paling baik untuk infel<siberbentuk seperti bata dengan genom DNA untai ganda virus hepatitis B pada manusia. Virus yang serupa, virusberbetuk linear (130-375 kbp). Virus Yaba menimbulkan hepatitis woodchuch, menimbulkan infeksi kronik padatumor jinak (histiositoma) pada pejamu alamiahnya,monyet. Virus fibroma shope menimbulkan fibroma pada woodchuch dewasa dan neonatus, banyakyang berkembangbeberapa kelinci dan dapat mengubah sel dalam kuitur.Virus moluskum kontagiousum menimbulkan pertum- menjadi karsinoma hepatoselular dalam waktu 3 tahun.buhan kecil yang jinak pada manusia. Sangat sedikit yangdiketahui mengenai asai penyakit proliferatif ini, tetapi Virus hepatitis C (lihat Bab 35), anggota familifaktor pertumbuhan dikode poxvirus yang berhubungan Flaviviridae, mengandung genom RNA untai tunggaldengan faktor pertumbuhan epidermis dan untukmenimbuikan tranformasi faktor pertumbuhan mungkin berukuran 9,t+ kb. Tampaknya sebagian besar infeksi menjadi persisten, bahkan pada orang dewasa. Infeksiterlibat. kronik virus hepatitis C juga dianggap sebagai faktor penyebab karsinoma hepatoselular. Kemungkinan besar,VIRUS HEPATITIS B & virus hepatitis C bertindak secara tidak langsung dalamVIRUS HEPATITIS C perkembangan karsinoma hepatoselular.Virus Hepatitis B (lihat Bab 35), anggota famili Saat ini lebih dari 250 juta orang di seluruh duniaHepadnaviridae, dtandai dengan virion sferis berukuran terinfeksi secara persisten oleh virus hepatitis B dan lebih42 nm dengan genom DNA untai ganda yang berbentuk dari 170 juta karier kronik virus hepatitis C-kumpulansirkular (3,2 kbp). Salah satu untai DNA tidak lengkap besar individu berisiko terkena kanker hati.dan panjangnya bervariasi. Penelitian virus ini terhambatkarena tidak dapat dibiakkan di dalam kultur. r BAGAIMANA MEMBUKTIKAN Selain menyebabkan hepatitis, virus hepatitis B BAHWA SUATU VIRUSmerupakan laktor risiko dalam perkembangan kanker MENYEBABKAN KANKERhati pada manusia. Penelitian epidemiologi dan PADA MANUSIAlaboratorium telah membuktikan bahwa infel<si persistcn Jcias bahwe virus terlibat dalam genesis beberapa jenisvirus hepatitis B merupakan penyebab penting penyakit tumor pada manusia. Membuktikan hubungan kausatifhati kronik dan perkembangan karsinoma hepatoselular. antara suatu virus dan jenis kanker tertentu' umumnyaInfeksi virus hepatitis B yang terjadi pada orang dewasabiasanya sembuh, tetapi infeksi primer pada neonatus sangat sulit.dan anak kecil cenderung menjadi kronik pada hampir9070 kasus. Infeksi virus hepatitis B persisten yang terjadi Jika suatu virus merupakan agen etiologi kankerpada awal kehidupan inilah yang memberikan risiko spesifik, distribusi geografi infelai virus harus bertepatankarsinoma hepatoselular yang paling tinggi selanjutnya. dengan tumor tersebut; adanya penanda rirus harus lebihMekanisme onkogenesis tetap tidak diketahui. Infeksi tinggi pada kasus daripada pengendalian; dan infelsi virusvirus persisten menimbulkan nekrosis, inflamasi, dan harus mendahului tumor. Jika ekspresi fi:ngsi virus yang terus menerus diperlukan untuk mempertahankanregenerasi hati yang seiring perjalanan waktu akan transforn.rasi, gen virus akan tetap ada pada semua sel tumor\" Jika virus menunjukkan langkah awal berbagaimenimbulkan sirosis; karsinoma hepatoseltrlar biasanya tahap karsinogenesis, genom virus mungkin hilang saat tumor berkembang ke fase yang iebih tinggi. Sebaliknya,timbul bila terdapat latar belakang .tersebut. Protein virus dapat sering ditemukan berkaitan dengan suatutransaktivator virus hepatitis B, protein X, merupakan tumor tetapi mungkin hanya sebagai penumpang karena afinitas jenis selnya.onkoprotein virus yang potensial. Karsinogen makanan,aflatoksin, mungkin merupakan kofaktor untuk karsinoma Virus tumor biasanya tidak bereplikasi di dalam selhepatoselular, khususnya di Afrika dan Cina. yang bertransformasi sehingga penting untuk mencari asam nukleat virus atau protein di dalam sel untuk

VIRUS KANKER MANUSIA 615mendeteksi adanya virus. Protein struktural virus sering :|ft,fireevtreorvsire'u,ii:r,a:miiecnr-igpotdads.:ebuarqLln..,1e.j{.is,tii.lt6tt;n. zeimng eflufr;rgtidak diekspresikan, tetapi protein nonstrukturai yangdikodekan oleh virus dapat diekspresikan sebagai penanda reverse'iada.nlnyaduvkirussi. tumor pada hewan laborarorium dan (trn:l)tlrn,ittpi.vt?i.tsies inDinaadsaela:hi ll,, '.transformasi sel manusia di clalam kultur n'rerupakan garis tel nttiuitas DNA polimeriierbergantung-RNasirkumstansial yang baik untuk membuktikar.r bahwa suatLrvirus bersifat tumorigenik, dan sistem tersebut dapar (C) Aktivitas RNA polimerase bergantung-DNAmenyediakan model analisis molekular proses trans- (D)formasi. Namun, hal tersebut tidak membuktikan bahwa .,,. (E) Aktivitas RNA polimerase^bergantung-RNAsuatu virus menycbabkan kanker manusia tcrrenru. Aktititas topoisomerur\"j , :- . . , Bukti yang paling pasti mengenai hubungarr kausaladalah penurunan insiden tulnor dengan per-rcegahan lah5'Duabulansetelahtransplantasiginjai,.seoranglaki.infeksi virus. Me tode ir.rte rvensi harus efcktilt r-rntuk ;.i.riiak1 tjetil.sia,,4? geng\"glg*i\"\".9..1.t pi]$r,Ftfi,i;i;tmengurangi timbulnya kanker bahkan jika virus hanyamerupakan salah satu dari beberapa kofaktor. 1% hingga 5% resipien alograft ginlal mengblami nefropati. Virus peny'e: bab beberapa kdsus nefropati dtrdenttttKasr sebagar I : I U: ..1 (A) Poliomavirus BK (B) Papilomavirus manusia, semua tipe a (C) Papilomavirus manusia, tipe risiko rendah (D) Virus.hepatitisC '; -l (E) Sitomegalovirui manusia ,r 6; ..Papilomgviilii fi 5 nusia dapat men imbul kah kt{nkli ,.pbOa manuiia ain'pating umum berkaitun uu'iigin'1 i {A}, Polip rektaf .r::::i. tB)',Kanker. payudara (C)' Kanker pio5lat. , {D}: {ankei lnoggn]tql (E),,..M eio.tel ianiar:'. rriif3ffii.lil--.-\"i\"i'-,,.Hd{*i.i,'j1iru..lr),.Od:b(!\"HAaiaar.rh)uril,wi:i,:;ll:(hea:raderltnel'aw?lkwpiveaiaainrnrtnu.mi.m-se'pe.erirmtaiiinhn..ye,siRse.iiliov,,pbioeua.kb.bta-sake.rbaslsakntiinnraoovnkogaiesernnenukebeesaiirikssipaaavnndirbaukesmsea\"a^rdradjma^;nel;a.;unh.as-iniisa_usia,.lii-,.'ltu1j:iiu'-c;,g*fiiua*f*iv;,m4;liriiewr;*n#niimh,;fefb,orf,up1itleklrsa,onsi1ipiikmoreipikol'alte*i-kn'Tstarnompnaiak;cna;;,t;u;v;s;i.ri;ua;i;i;n:;i;a;'ia; ,i \"r', , _ menimbulkdnr pembentukal lrlmor ,\"\"ri, r- ;:r* - iirus'ilan timbvlnya tumor:, mekanisme 8. Poliomavirui mengode voirnuksoipnrio.t'e:in y' ang disebut : tji antigen T. Produklen tD) Model hpeawdaahkaianrkaenrgmmaernamuaslikaan (A) Tidak rJibutuhkan untuk replikasi virus selulari...''(E)Fakdntgiionardrupuhekisjapi eomrlekuehmtvidbiaranukgsBanenkatinnkgerdmaalanmu. sima yeamneg.'(B)Be'rinte(Cra) ksBseeirldfuuenlagnsrgi aunntpurkomteeinngpineteng'reaskiapnrto, uvimrusorvirus'' lli:::,';\"Tl::il\"T::Jjl::[::,fljl l,1j; '''.l6::g;;'R:R.'-l{r.,,ugluabkUy,.nqkinjli-\"t\"lttKia}n.v.v:Kkaoalk.tesqgseidq:iii.dedrgytyeleuanuiariblanla.ni.sabgsgaeatdtltllUeueadrIll,lalaiaagbrllaimeamLmnt.pnpeeetpaennercdrrukIsaneelk.ubmaKunbKtkaeadrnn.iignKgaaeeknlantksiv1kiyalnjea,sdkLniu..?g'al\"K:lr,geIe1elran-s . r('-Do'r) C:e\"ej;;op^j;*i;;;b;:e;;;;r-mi-;;;u:;t;;j;s;;i;\";;u;',n;;mt;u;k\"u^min.eismkunjngkkinakann^.'vv.ii*rru,u,si ri/ '\"' \"' --'-\"- S*I:t' kedua.gen ini ddisiseebubt ut : 9. Virus kanker diklasif ikasikan dalam beberapa famili\",;, ((AA)I\" pPrrtoittoo--oonnkkooggeenn .,t,,- , ?I virus. Famili virus berikut ini mengandung virus il i1\");ticpra,i6aesaanir1infg$igi$-$a\"ag-nirul,ga-s.R.ngekflismb\"u'e\"aor'iur:ds:.,i'i1,da('iB.a3sSJ)lgHrstaiseh_rupmnedese_vnnirgdida9ier!'1a ,l (A) Adenoviridae , .,'+ ((D€))HpaeppialodmnaaVviirriiddaaee ,, li : il ('-E) \"F-l'a-v',iv-*ir-idae !trirt.\i.[ikt]iji,i;iri<'iilr3$*t<fts{lllihililrlilrt.itirHiuimljn: :diii;,'sIi6iiiL;iui;l.n,,fti::;d: ia r io. papiroma ri :. - ., o,\"n uirrs yang ditularkan me!alu! oleh virus yang sima yang menyebabkan koh- diloma genitat jinak. Virus tersebut adalah f1*ggn...'*l i Hiik,;n&iJiWikt (A) (B) Papilomavirus, tipe 6:,d'an 11 Poliomavirus JC (C) :Virus Epstein\"Barr #ll (D) Virus mo!uikum kontagiosum f$.u (E) Papilomayirur tipe 16 dan 18 il:-:::= _ ili|{ ' . ..:t.l

616 BAB 43KEPUSTAKAI\N Cole CN, Conzen SD: Polyomaviridae: The viruses and their replication. Dalam: Fields uirology, ed. 4. Knipe DM et al (editors). LippincottBosch FX et al: The causal relation between human papillomavirus and Williams & Wilkins, 2001. cervival cancer. J Clin Pathol 2002;55:244. Galloway DA: Papillomavirus vaccines in clinical trials. Lance! Infect DisButel JS: Virus Carcinogenesis: Revelation of molecular mechanisms and 2003;3:469. etiology of human disease. Carcinogenesis 2000;2 1:405. Goff SP: Retroviridae: The viruses and their replication. Dalam: FieldsCoflrn JM, Hughes SH, Vamus HE (editor): Retrouiruses. Cold Spring Virology, ed. 4. Knipe DM et al (editors). Lippincott Williams & Harbor Laboratory Press, 1997. Wilkins,2001. Khalili K, Raab-Traub N (editors): Cancer viruses. Oncogene Rev 2003;22 (No.2). IEntire issue.] Khalili K, Stoner GL (editors): Hutnan Polyomuuiruses: Molecular and Clinical Perspectlues. Wiley-Liss, 2001. Lowy DR, Howley PM: Papillomaviruses. Dalam: Fields Virology, ed,. 4. Knipe DM et al (editors). Lippincott Williams & Wilkins, 2001. Newton R, Beral V, Weiss RA (edi Lorst: lnfection and lluman Cancer. Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999. Parsonnet J (editor): Microbes and Mclligndncy: Infection ds a Cause of Human Cancers. Oxford Univ Press, 1999.