Bab 02 Dasar-dasar Ilmu Penyakit Dalam

y/////o /'r/-BAB 2DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAMGenetika Medik danBiologi Molekular 33Dasar-Dasar FarmakologiKlinik 56Neurosains dan PenyakitAlzheimer 66Psikoneuroimuno-endokrinologi 80Imunologi Dasar 83Inflamasi 93Apoptosis 109Kedokteran Regeneratif:Pengenalan dan KonsepDasar 120/I L M U PENYAKIT D A L A M Edisi v i 2014



10GENETIKA MEDIK DANBIOLOGI MOLEKULAR Bambang Setiyohadi, Nyoman Gde SuryadhanaGenetika adalah ilmu yang mempelajari sebab, sedangkan alel resesif ditandai oleh h u r u f kecil; 5). Padap e r k e m b a n g a n d a npewarisan perbedaan sifat individu; waktu gametogenesis, pasangan gen yang mengendalikansedangkan genetika medik adalah cabang genetika yang suatu sifat tertentu akan berpisah, sehingga setiap g a m e tmempelajari pewarisan d a nefek g e npada berbagai hanya m e n g a n d u n g hanya m e n g a n d u n g salah satu g e npenyakit. Didalam genetika, susunan gen pada individu dari pasangan alel ter-sebut. Pada proses fertilisasi, faktor-d i s e b u t genotip s e d a n g k a n a p a y a n g t a m p a k p a d a i n d i v i d u faktor tersebut akan berpasangan secara acak.d i s e b u t fenotip. F e n o t i p m e r u p a k a n i n t e r a k s i a n t a r agenotip d a nlingkungan. Prinsip pewarisan sifat m a h l u k Pada penelitian selanjutnya Morgan mendapatkanhidup p e r t a m a kali diterangkan oleh Gregor Mendel bahwa gen-gen menempati lokus tertentu yang khaspada tahun 1865. Dengan latar belakang matematika dan didalam kromosom. Kromosom adalah benang-benangbiologi yang dimilikinya, Mendel melakukan percobaan- p e m b a w a sifat k e t u r u n a n y a n g terdapat di d a l a m inti selpercobaan yang sangat berbeda dengan yang dilakukan yang p e r t a m a kali diidentifikasi oleh F l e m m i n g pada t a h u noleh orang lain sebelumnya. Mendel berusaha menyelidiki 1877. Pada tahun 1956, Tjio dan Levan mendapatkan bahwasemua sifat m e n u r u n secara serentak tetapi hanya manusia memiliki 4 6 k r o m o s o m , 2 3 k r o m o s o m berasaldibatasi oleh satu sifat saja. Mendel juga m e l a k u k a n dari ayah d a n2 3 berasal dari ibu. Sepasang k r o m o s o mpenelitian dengan sampel yang besar sehingga ia m a m p u merupakan homolog sesamanya, yaitu mengandung lokusmenafsirkan hasil penelitiannya secara matematika. g e n - g e n y a n g bersesuaian y a n g disebut alel. Bila pada lokus y a n g s a m a terdapat lebih dari satu alel, m a k a disebut Berdasarkan hasil penelitiannya, M e n d e l m e m b u a t alel ganda, m i s a l n y a g o l o n g a n d a r a h m a n u s i a s i s t e m A B O .beberapa postulat sebagai berikut: 1). Setiap sifat Gen merupakan satuan informasi genetik yang berfungsiorganisme dikendalikan oleh sepasang faktor keturunan mengatur perkembangan dan metabolisme pada individuyang disebut gen, satu berasal dari induk jantan dan satu serta menyampaikan informasi genetik kepada generasiberasal dari induk betina. Setiap pasang g e n mungkin berikutnya.t e r d i r i d a r i 2 g e n y a n g s a m a y a n g d i s e b u t homozigot a t a u2 g e n y a n g b e r b e d a y a n g d i s e b u t heterozigot; 2 ) . T i a p Pada tahun 1903, Sutton mendapatkan kesesuaianpasangan gen menunjukkan bentuk alternatif sesamanya, antara perilaku k r o m o s o m pada proses mitosis d a nmisalnya bulat dengan kisut, tinggi dengan pendek, botak meiosis dengan hipotesis Mendel. Mitosis adalahdan berambut d a nsebagainya. Kedua bentuk alternatif p e m b e l a h a n sel s o m a t i k (sel badan) y a n g b e r l a n g s u n gt e r s e b u t d i s e b u t alei, 3 ) . B i l a a l e l y a n g m e n g e n d a l i k a n dalam 4 tahap, yaitu profase, metafase, anapasesuatu sifat tertentu pada individu terdiri dari gen-gen dan telofase. Fase antara 2 mitosis disebut interfase.yang berbeda, maka pengaruh 1 gen akan terlihat lebih Sedangkan meiosis adalah pembelahan selyang terjadim e n o n j o l (dominan) s e d a n g k a n p e n g a r u h g e n y a n g pada gametogenesis. Beberapa hasil pemikiran Suttonl a i n a k a n t e r s e m b u n y i {resesif); 4 ) . I n d i v i d u m u r n i a k a n adalah:l). Pada akhir meiosis, jumlah k r o m o s o m yangmemiliki 2 alel y a n g sama, d o m i n a n s e m u a atau resesif m a s u k kedalam selsperma m a u p u n o v u m tepat separuhs e m u a . Alel d o m i n a n akan ditandai oleh h u r u f besar. dari j u m l a h k r o m o s o m yang a d adidalam sel-sel tubuh; 2). Pada fertilisasi, sel s p e r m a d a no v u m y a n g m a s i n g - 33

34 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAMm a s i n g m e m i l i k i s e p e r a n g k a t k r o m o s o m {haploid) a k a n dituangkan d a l a m bentuk ped/gre (silsilah) sehingga dapatmengembalikan jumlah k r o m o s o m dalam individu baru diketahui interaksi suatu g e ndalam keluarga; 2). Studim e n j a d i d u a p e r a n g k a t {diploid); 3 ) . S e t i a p k r o m o s o m pada a n a k k e m b a r ; 3 ) .P e r c o b a a n p a d a b i n a t a n g d a ntetap memiliki bentuk d a nidentitas yang sama walaupun p r o s e s p e n g e m b a n g b i a k a n {breeding). M o d e l h e w a n c o b atelah melalui berbagai proses mitosis d a n meiosis yang sangat penting untuk menunjukkan model pewarisan d a ntak terhingga banyaknya; 4). Selama meiosis, tiap pasang kadang-kadang dapat menerangkan patogenesis penyakitk r o m o s o m memisah secara bebas terhadap k r o m o s o m yang sedang diteliti.pasangannya. Pada tahun 1944, Oswaid Avery, Colin McLeod d a n POLA PENURUNAN SIFAT DALAM KELUARGAMc LynMcCarty menunjukkan bahwa asam nukleatmerupakan agen pembawa informasi herediter d a n pada Ciri Bawaan yang Menurun pada Anaktahun 1953 James Watson, ahli Biokimia Amerika Serikat,dan Prancis Crick, ahli biofisika Inggris, m e n d a p a t k a n Karakter dominan, y a i t u c i r i y a n g d i t u r u n k a n d a r i s a l a hb e n t u k t a n g g a t e r p i l i n {double helbc) d a r i a s a m d e o k s i r i b o - satu orang tua secara utuh.nukleat (DNA). Selain inti sel,ternyata mitokondria juga memiliki Karakter semi-dominan (campuran), y a i t u c i r i b e n t u kk r o m o s o m sendiri yang diturunkan dari i b u k e anak- tengah yang diwariskan dari kedua orang tuanya. Misalnyaanaknya. Struktur D N Amitokondria yang terdiri dari r a m b u t ikal pada anak berasal dari r a m b u t lurus d a nuntai ganda berbentuk lingkaran tertutup dengan keriting kedua orang tuanya.urutan nekleotidanya secara lengkap telah didskripsikanoleh Anderson pada tahun 1981. Mutasi kromosom Karakter kodominan (mozaik), y a i t u c i r i y a n g t a m p i l u t u hm i t o k o n d r i a p e r t a m a kali dilaporkan pada t a h u n1 9 8 8 p a d a n e u r o p a t i o p t i k L e b e r {maternally type of sendiri-sendiri (dominan) berupa gabungan kedua sifatblindness). orang tuanya, misalnya mewarisi gigi besar dari pihak ibu dan rahang kecil dari pihak ayah, sehingga m e n g h a s i l k a n b e n t u k gigi berjejal. Bila kualitas karakter y a n g diwariskanPada tahun 1989, penelitian besar-besaran mengenai persis sama dengan kedua orang tuanya, maka disebutg e n o m m a n u s i a d i l a k s a n a k a n m e l a l u i Human Genom karakter parental.Project ( H U G O project) d i p i m p i n o l e h J a m e s W a t s o n ,penerima hadiah Nobel d a nsalah satu p e n e m u struktur Perkembangan berlebihan, y a i t u b i l a s i f a t y a n g d i - turunkan jauh lebih buruk atau jauh lebih baik daripadaD N A . M e l a l u i p r o y e k i n i ,d i h a r a p k a n m a n u s i a d a p a t karakter yang dimiliki kedua orang tuanya. Keadaan ini biasanya berhubungan dengan potensi faktor lingkunganm e m a h a m i dirinya, melalui pemetaan urutan pasangan d a n b i a s a n y a b e r s i f a t poligen.basa p e m b a w a sifat yang terdapat didalam 4 6 k r o m o s o mmanusia. Halinisangat penting untuk mengetahuiketerlibatan g e nsebagai faktor predisposisi yang Mutasi spontan, y a i t u p e r u b a h a n s i f a t y a n g s a m a sekali tidak ditemukan pada orang tuanya atau nenekmenentukan kerentanan atau ketahanan terhadap suatu moyangnya d a ntidak secara langsung dipengaruhi oleh faktor lingkungan. Biasanya mutasi disebabkan oleh faktorpenyakit. yang langsung m e m p e n g a r u h i g e n ,misalnya radiasi sinar-X, radioaktif atau infeksi virus. Dalam menyikapi kelainan herediter, beberapa h a lsering disalahartikan, misalnya: 1). Tidak d i t e m u k a n n y a Ciri yang Tidak Selalu Menurun pada Anakkelainan b a w a a n pada anggota keluarga yang laindianggap bahwa kelainan bawaan tersebut bukan Karakter resesif, y a i t u c i r i y a n g h a n y a m u n c u l b i l akelainan genetik, atau sebaliknya; 2). Setiap keadaan yang kedua orang tuanya memiliki g e n resesif tersebut.terdapat pada bayi baru lahir selalu dianggap kelainan Sifat i n iakan tetap laten dari generasi k e generasibawaan; 3 ) .Keadaan fisik d a nm e n t a l i b u hamil akan berikutnya.menyebabkan maiformasi janin yang dikandungnya; 4).Penyakit genetik tidak dapat diobati; 5). Bila h a n y a laki- Karakter yang didapat, m e r u p a k a n c i r i y a n g b e r -laki atau p e r e m p u a n saja yang terkena suatu penyakit, kembang pada anak akibat pengaruh lingkungan d a nm a k a p e n y a k i t t e r s e b u t d i a n g g a p t e r p a u t - s e k s {sex- tidak melibatkan faktor gen, sehingga tidak diwariskanlinked); 6 ) . P a d a r i s i k o 1 : 4 , d i a n g g a p 3 a n a k b e r i k u t n y a ke generasi berikutnya.akan terbebas dari kelainan. Studi Genetika Kedokteran, dikembangkan melalui G e n t e r p a u t {linkage), yaitu sifat tertentu yangb e r b a g a i p e n d e k a t a n , y a i t u : 1 ) . S t u d i ginealogik, y a i t ustudi kejadian (prevalensi) suatu keadaan variasi dari b e r h u b u n g a n dekat satu sama lain akan diwariskansituasi normal (rata-rata) pada suatu keluarga yangdibandingkan dengan populasi u m u m n y a yang kemudian sebagai satu kesatuan.

GENETIKA MEDIK DAN BIOLOGI MOLEKULAR 35Variasi Ekspresi Gen kopi k r o m o s o m , yaitu 1kopi dari a y a h d a n 1kopi dari ibu,Penetrasi, y a i t u b i l a e k s p r e s i s u a t u g e n t i d a k s e p e n u h n y a m a k a setiap individu hanya memiliki 2 alel pada satu lokus,muncul pada seorang individu seperti yang diharapkan. walaupun didalam populasi dapat ditemukan bermacam-Ekspresifitas, y a i t u p e r b e d a a n f e n o t i p y a n g m u n c u l p a d asetiap individu dari suatu gen tunggal tertentu. m a c a m alel u n t u k lokus tersebut. Misalnya terdapat 3 alelGENOTIP DAN FENOTIP u n t u k a p o l i p o p r o t e i n E(Apo-E), yaitu A P 0 E 2 , A P 0 E 3 d a nGenotip adalah informasi genetik yang dimiliki oleh AP0E4, sehingga seorang individu hanya akan memilikii n d i v i d u , s e d a n g k a n fenotip a d a l a h b e n t u k s t r u k t u r a l a t a ubiokimia atau fisiologik yang terlihat yang dipengaruhi genotip APOE3/4 atau APOE4/4 atau varian lainnya. Aleloleh genotip d a nfaktor lingkungan. Himpunan g e nyang lengkap pada suatu individu yang berperan yang normal atau u m u m didapatkan di dalam populasimengendalikan seluruh metabolisme sehingga individut e r s e b u t d a p a t h i d u p d e n g a n s e m p u r n a d i s e b u t genom. d i s e b u t wild type. B i l a a l e l p a d a 1 l o k u s b e r s i f a t i d e n t i k ,G e n o m manusia terdiri dari 38.000 g e nyang tersusundalam lokus-lokus g e ndi kromosom. G e n merupakan m a k a d i s e b u t homozigot, s e d a n g k a n b i l a b e r b e d a d i s e b u tunit hereditas individu yang sangat berperan pada prosesp e n u r u n a n sifat. Sel s o m a t i k (badan) memiliki 2kopi g e n heterozigot. L a k i - l a k i y a n g m e n g a l a m i m u t a s i g e n p a d ay a n g l e n g k a p ( 2 N ) y a n g d i s e b u t diploid, y a n g b e r a s a l d a r ia y a h d a nibu, s e d a n g k a n selg e r m i n a l ( s p e r m a t o z o a d a n k r o m o s o m Xatau p e r e m p u a n yang kehilangan salah satuo v u m ) hanya memiliki 1 kopi g e nyang komplit (N) d a nd i s e b u t haploid. B e n t u k p a s a n g a n a l t e r n a t i f d a r i g e n y a n g l o k u s g e n p a d a k r o m o s o m X d i s e b u t hemizigot. K e l o m p o km e n e m p a t i s a t u l o k u s p a d a k r o m o s o m d i s e b u t alel. A l e ldapat bersifat polimorfik. Karena individu hanya memiliki2 alel yang terangkai bersama pada 1 lokus g e n disebut haplotip, m i s a l n y a b e r m a c a m - m a c a m a l e l p a d a l o k u s antigen HLA. Beberapa mutasi yang berbeda pada 1 lokus gen dapat menghasilkan fenotip y a n g sama; hal ini disebut heterogenitas alelik, m i s a l n y a b e b e r a p a m u t a s i y a n g berbeda pada lokus g e nb-globin akan m e n y e b a b k a n 1 kelainan yang sama, yaitu talasemia-b. Sedangkan mutasi pada alel y a n g m e n g h a s i l k a n lebih dari 1m a c a m fenotip, disebut heterogenitas fenotipik, m i s a l n y a m u t a s i p a d a g e n miosin VlllA, a k a n m e n g h a s i l k a n 4 k e l a i n a n y a n g b e r b e d a , y a i t u autosomal recessive deafness DFNB2, autosomal dominant nonsyndromic deafness DFNA 11, Usher 18 syndome (congenital deafness, retinitis pigmentosa), d a n an atypical variant of Usher's syndrome. C o n t o h l a i n a d a l a h O Laki-laki/perempuan O Perkawinan O Perkawinan keluarga dekat© Jenis Kelamin? Perkawinan tidak sah Petunjuk Propositus/ProbandI<> Penderita Laki/perempuan Perkawinan tanpa anak AbortusO Pengidap sehat Keluarga monozigot Kehamilan Anak angkat Kembar Dizigot 2 lelaki dan 3 perempuan Zigositas tak jelas N o m o r urut kelahiranG a m b a r 1. S i m b o l d a l a m p e d i g r e

36 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAMmutasi pada gen FGFR2 yang akan menghasilkan fenotip merupakan unit struktural d a nfisiologik semua mahluk hidup; 3). Sifat-sifat organisme tergantung pada sifatsindrom Crouzon (sinostosis kraniofasiai) atau sindrom i n d i v i d u a l s e l n y a ; 4 ) . S e l b e r a s a l d a r i s e l p u l a {omnis cellula e cellula) d a n k e s i n a m b u n g a n s i f a t n y a d i t u r u n k a n m e l a l u iPfeiffer (akrosefalopolisindaktili). Keadaan lain adalah materi genetik yang dikandungnya.bila mutasi pada beberapa lokus genetik menghasilkan D a l a m garis besarnya, s e ld a p a t dibagi k e d a l a m 2 kelompok, yaitu selprokariotik d a n eukariotik.S e lf e n o t i p y a n g s a m a , y a n g d i s e b u t heterogeneitas lokus a t a u pro/roryof//r tidak memiliki m e m b r a n inti, sehingga material inti t e r m a s u k D N A m e n e m p a t i ruang d i dalam sitoplasmaheterogeneitas nonalelik, m i s a l n y a osteogenesis imperfekta y a n g d i s e b u t nukleoid. M a h l u k h i d u p y a n g b e r s i f a t prokariotik adalah bakteri, ganggang biru dan mikoplasma.yang dapat dihasilkan oleh mutasi 2 gen prokolagen yang Sedangkan m a h l u k hidup lain, seperti protozoa, g a n g g a n g lain, m e t a f i t a m a u p u n m e t o z o a m e m i l i k i sel y a n g bersifatberbeda yaitu C O L I A I d a nC0L1A2 yang juga terletak eukariotik, yaitu memiliki m e m b r a n inti yang jelas.pada 2 kromosom yang berbeda. Sel eukariotik memiliki struktur yang lebih kompleks dibandingkan dengan selprokariotik. Sel eukariotikPEDIGRE memiliki pembungkus yang disebut membran sel yang tersusun atas 2 lapisan lipid d e n g a n protein pada beberapaPedigre adalah d i a g r a m silsilah keluarga d a n h u b u n g a n tempat dan berfungsi untuk menyaring keluar masuknyaantar anggota keluarga yang menggambarkan anggota- zat-zat keluar d a n k e d a l a m sel.D i d a l a m m e m b r a nanggota keluarga yang terserang penyakit atau kondisi plasma, terdapat sitoplasma, yaitu cairan sel y a n g berperanmedik tertentu. Untuk mengevaluasi individu dengan sebagi m e d i a s e m u a aktivitas fisiologis d a n biokimia sel.kelainan genetik, maka harus dibuat pedigre minimal Di d a l a m s e lt e r d a p a t s t r u k t u r p e n g u a t y a n g d i s e b u tdari 3 generasi. Individu yang p e r t a m a kali diketahui mikrotubulus yang tersusun atas protein tubulin, aktinm e n d e r i t a k e l a i n a n g e n e t i k d i s e b u t p r o p o s / f u s (proband). d a n m i o s i n y a n g b e r p e r a n p a d a p e r u b a h a n b e n t u k sel,Anggota keluarga yang memiliki setengah dari material p e m i s a h a n k r o m o s o m k ek u t u b sel pada w a k t u mitosis d a ngenetik yang dimilki oleh proband dan disebut/i'rsfc/egree kontraksi otot. Selain itu di d a l a m sel j u g a terdapat s t r u k t u rrelatives, m i s a l n y a s a u d a r a l a k i - l a k i a t a u p e r e m p u a n , a n a k - e n d o m e m b r a n y a n g terdiri dari m e m b r a n inti, r e t i k u l u manak d a norang tua. Sedangkan anggota keluarga yang endoplasma d a n kompleks Golgi. Struktur ini berperanmemiliki seperempat material genetik yang dimilki oleh pada sintesis, transportasi dan ekskresi berbagai substansip r o b a n d , d i s e b u t second degree relatives, m i s a l n y a k a k e k , d i d a l a m sel. Organel sel y a n g lain adalah m i t o k o n d r i a d a nnenek, cucu, paman, bibi, k e m e n a k a n . kloroplas yang berfungsi pada produksi energi intrasel; serta lisosom yang berfungsi pada pencernaan intrasel. D a l a m pedigre, laki-laki selalu diletakkan d i kiriperempuan d a n anggota keluarga yang satu generasi Organel selyang berperan pada biosintesis proteindiletakkan pada tingkat horizontal yang sama. Masing- adalah ribosom. Ribosom tersusun atas sejumlah besarmasing generasi akan diberikan n o m o r Romawi mulai dari p r o t e i n d a n m o l e k u l p a n j a n g R N A y a n g d i s e b u t RNAgenerasi yang tertua yang tertera dalam pedigre tersebut, ribosomal ( r R N A ) . R i b o s o m e u k a r i o t i k m e m i l i k i k o e f i s i e nsedangkan anggota keluarga dalam satu generasi diberi s e d i m e n t a s i 80 Svedberg ( 8 0 S ) d a n t e r d i r i d a r i 2 s u b u n i tn o m o r Arab dengan p e n o m o r a n mulai dari anggota yang masing-masing memiliki koefisien sedimentasi 4 0Skeluarga y a n g tertera paling kiri. Pada w a k t u m e m b u a t d a n 6 0 S.S u b u n i t 4 0 S y a n g lebih kecil t e r s u s u n atas 1 8pedigre, dianjurkan mulai dari generasi yang terakhir S-rRNA dan 30-40 molekul protein, sedangkan subunit 6 0kemudian diurut kegenerasi sebelumnya. S terdiri dari 5 S-rRNA, 5,8S-rRNA, 2 8 S - r R N A d a n 4 0 - 5 0 m o l e k u l protein. D id a l a m sel y a n g m e n j a l a n k a n biosintesisDTO DTO protein secara intensif, ribosom-ribosom tersusun saling b e r d e r e t a n m e m b e n t u k polisom.• OTO o DTO 10 11 PEMBELAHAN SEL 06% 6 2 3/14 [55 Mahluk hidup multiselular berkembang dari pembelahanGambar 2. C o n t o h p e d i g r e k e l u a r g a 678 sel telur y a n g telah dibuahi s p e r m a t o z o a y a n g disebut zigot. S e m u a s e l m e m i l i k i s i k l u s h i d u p y a n g t e r d i r i d a r iTEORI SEL f a s e p e m b e l a h a n {mitosis) d a n f a s e d i a n t a r a 2 m i t o s i sD a l a m biologi m o d e r e n , teori sel terdiri dari 4 pernyataan,yaitu: 1). S e l m e r u p a k a n unit terkecil kehidupan; 2).S e l

GENETIKA MEDIK DAN BIOLOGI MOLEKULAR 37y a n g d i s e b u t interfase. P a d a i n t e r f a s e , t e r d a p a t f a s e karena gagal bergerak cepat k esalah satu k u t u b sel p a d asintesis D N Ay a n g disebut fase S. Pada fase ini, struktur anafase, sehingga akan menghasil 1selanak dengan 1inti selakan terlihat jelas y a n g terdiri dari m e m b r a n inti, kopi k r o m o s o m dan 1selanak tanpa kopi k r o m o s o m .p l a s m a i n t i {nukleoplasma, karyoplasma), kromatin d a na n a k i n t i [nukleoius), s e d a n g k a n k r o m o s o m t i d a k t e r l i h a t ASAM NUKLEATs t r u k t u r n y a . Duplikasi k r o m o s o m terjadi j u g a p a d a fase S,sehingga pada waktu mitosis, masing-masing k r o m o s o m Bahan dasar inti seladalah nuleoprotein yang dibangunanak a k a n terbagi s a m a rata pada kedua sel anak, sehinggaj u m l a h k r o m o s o m sel anak hasil mitosis akan s a m a d e n g a n oleh senyawa protein d a nasam nukleat. A d a 2 macamj u m l a h k r o m o s o m selinduk sebelum mitosis. Mitosisterbagi atas beberapa fase, yaiti profase, metafase, anafase a s a m n u k l e a t y a n g b e r p e r a n p a d a h e r e d i t a s y a i t u Asamdan telofase. Pada profase, k r o m o s o m akan terpilin sepertispiral d a nmulai t a m p a k secara mikroskopik, sedangkan deoksiribonuleat ( D N A ) d a n Asam ribo-nukleat (RNA).m e m b r a n inti dan nukleoius m e n g h i l a n g . Pada metafase,struktur k r o m o s o m mulai tampak jelas bentuknya d a n Keduanya bertanggung jawab terhadap biosintesis proteintersusun pada b i d a n g ekuatorial sel. S e n t r o m e r k r o m o s o m ,akan melekat pada mikrotubulus yang akan menarik dan m e n g o n t r o l sifat-sifat keturunan.b e n a n g - k r o m a t i d k ek u t u b sel p a d a fase b e r i k u t n y a . Padaanafase, k r o m o s o m akan mem-belah secara longitudinal Struktur molekular D N A p e r t a m a kali d i t e m u k a n olehpada aksisnya m e m b e n t u k 2 benang kromatid, kemudianm a s i n g - m a s i n g k r o m a t i d akan tertarik k e k u t u b sel. Pada W a t s o n dan rick yang d i g a m b a r k a n sebagai tangga y a n gtelofase, m e m b r a n inti d a n nukleoius akan t e r b e n t u kkembali mengelilingi kromatid yang telah terpisah di kutub b e r p i l i n {double helix) y a n g s a n g a t p a n j a n g d i m a n a d u asel, d i l a n j u t k a n d e n g a n duplikasi sentriol d a n p e m b a g i a nsitoplasma, sehingga t e r b e n t u k 2 sel anak d e n g a n j u m l a h tiang tangganya merupakan gugusan gula ribosa d a nkromosom sama dengan jumlah kromosom induknya(diploid, 2 N ) . fosfat, sedangkan anak tangganya merupakan pasangan basa n i t r o g e n yaitu purin d a npirimidin. Basa purin y a n g m e m b e n t u k D N A adalah adenin ( A )d a n guanin (G), sedangkan basa pirimidin yang m e m b e n t u k D N A adalah sitosin (C)d a ntimin (T). Pasangan basa nitrogen pada molekul D N Aselalu sama, yaitu A melekat pada T atauP a d a gametogenesis, terjadi pembelahan sel yang Profase - n/T' Metafasedisebut meiosis. Pada meiosis akan terjadi 2 pembelahan ^^^ ^ Telofasesel y a n g b e r t u r u t a n d a n hasil akhir dari meiosis adalah -o- Anafase4 selanak dengan j u m l a h k r o m o s o m setengah dari Gambar 3. M i t o s i sjumlah k r o m o s o m selinduk sebelum meiosis. Padaspermatogenesis, hasil dari meiosis adalah 4 spermatozoahaploid, sedangkan pada oogenesis akan dihasilkan 1o v u m h a p l o i d d a n 3 polar body yang h a p l o i d . P a d a m e i o s i st e r j a d i p e r i s t i w a p e n t i n g , y a i t u p i n d a h s i l a n g [crossingover) a n t a r p a s a n g a n k r o m o s o m h o m o l o g s e h i n g g a a k a nmenghasilkan kombinasi gen yang baru pada kromosom Aa Bbtersebut. Pada peristiwa pindah silang, 2 kromatid yang Cc Ddh o m o l o g a k a n s a l i n g b e r s i l a n g a n , m e m b e n t u k kiasmata, HomoloL.g/ ous chromosomeskemudian akan terjadi pemisahan longitudinal kedua Chromatidskromatid tersebut pada titik kias m a t a n y a dan terbentukkromatid baru dengan susunan gen yang baru. Seringkah, Aa Aa Aa A' a p. Bb Bb Cc Cc Bu B b A Dd Ddgen-gen yang letak lokusnya berdekatan dalam 1 C -< c B D fip d Ck r o m o s o m , cenderung selalu memisah bersama-sama D \N-Jo cross-overp a d a w a k t u m e i o s i s , k e a d a a n i n i d i s e b u t p o u t o n {linkage). Cross-over Double Cross-overAda 2kelainan yang berhubungan dengan meiosis, yaitu Aa /-^ Aa /—v Bb Bb Aagagal berpisah {nondisjunciion) d a n anaphase lag. Non- Cc Aa C 'c Sb A Dd Bb Dd Ccdisjunction a d a l a h k e g a g a l a n b e r p i s a h d a r i k r o m o s o m Cc Dd Bb Dd C Dpada anafase, sehingga kedua kromatid hanya ber- LJ L- •J NO recombination recombination recombination in gametesgerak k e1kutub d a nmenghasilkan 1selanak dengan in gametes in gametes2 kopi k r o m o s o m d a n1selanak tanpa kopi k r o m o s o m . Gambar 4. P i n d a h s i l a n g {crossing over) d a n r e k o m b i n a s i genetikS e d a n g k a n anaphase lag a d a l a h h i l a n g n y a 1 k r o m a t i d

38 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAMG m e l e k a t pada C. Basa nitrogen dari satu rantai akan Ribosomal RNA ( r R N A ) d i s i n t e s i s d i d a l a m n u k l e o i u sberpasangan dengan basa nitrogen dari ratai yang laindengan ikatan hidrogen. Urutan d a npengulangan basa- kemudian dilepas kedalam sitoplasma d a n menetap d ibasa yang berpasangan itu tidak tetap dan sangat spesifikbagi setiap gen. Struktur yang dibangun oleh gula dan basa ribosom, berfungsi m e m b a n t u biosintesis protein.n i t r o g e n y a n g t e r i k a t p a d a g u l a n y a d i s e b u t nukleosida,sedangkan p e n a m b a h a n gugus fosfat pada gula dari Heterogenous RNA ( h n R N A ) m e r u p a k a n p r e k u r s o rnukleosida tersebut akan membentuk nukleotida. m R N A yang memiliki berat molekul tinggi. Small nuklear RNA ( s m R N A ) t e r d a p a t d i d a l a m n u k l e u s , t e r d i r i d a r i 6 t i p e y a i t u U^ - U g d a n b e r p e r a n pada pemutusan intron dari hnRNP dan penyatuan eksonStruktur molekular R N Ahampir sama dengan D N A , sehingga terbentuk RNAyang matang.tetapi hanya terdiri dari 1rantai yang tidak panjang. Selainitu gula pada R N A adalah ribosa d a nbasa T digantikano l e h b a s a U r a s i l ( U ) . A d a 5 m a c a m R N A , y a i t u messenger REPLIKASI DNA, TRANSKRIPSI DAN TRANSLASIRNA ( m R N A ) , transfer RNA ( t R N A ) , ribosomal RNA ( r R N A ) , F a s e a n t a r a 2 m i t o s i s d i s e b u t f a s e i s t i r a h a t (interfase). Pada fase ini, sel m e l a k u k a n aktivitas fisiologik n o r m a l n y a ,heterogenous RNA ( h n R N A ) d a n small nuclear RNA termasuk mempesiapkan mitosis berikut-nya. Interfase d a p a t d i b a g i a t a s f a s e - f a s e G^, G^, S d a n G^. P a d a f a s e(snRNA). Gg, s e l m e l a k u k a n f u n g s i - f u n g s i y a n g t i d a k b e r h u b u n g a n d e n g a n mitosis. Persiapan mitosis dilakukan pada fase S, Messenger RNA ( m R N A ) d i s i n t e s i s d i d a l a m n u k l e u s di m a n a terjadi duplikasi k r o m o s o m , replikasi D N A d a ndan merupakan duplikat dari salah satu rantai D N A d a nberfungsi m e m b a w a informasi genetik dari D N A pada Tabel 1. K o d e G e n e t i k d e n g a n K o d o n p a d a m R N Aproses biosintesis protein. Pada mRNA, tersusun basanitrogen yang merupakan duplikasi dari basa nitrogen Basa Basa Kedua Basapada rantai DNA. Tiap 3 basa nitrogen merupakan kode Pertamagenetik yang menentukan jenis asam amino tertentu yang Ketigaharus disusun untuk m e m b e n t u k suatu protein. Ketiga U Ub a s a n i t r o g e n t e r s e b u t d i s e b u t kodon. C C A Transfer RNA ( t R N A ) j u g a d i s i n t e s i s s e c a r a l a n g s u n g UC A G Gdengan cetakan DNA. Pada tiap tRNA melekat asam amino A Ut e r t e n t u . P a d a sisi lain dari t R N A t e r s u s u n 3basa n i t r o g e n UUU Phe UCU Ser UAU Tyr UGU Cys Ctertentu sesuai dengan jenis asam a m i n o yang diangkut G UUC Phe UCC Ser UAC Tyr UGC Cys Ao l e h t R N A t e r s e b u t y a n g d i s e b u t antikodon. UUA Leu UCA Ser UAAStop UGAStop G UUG Leu UCG Ser UAG Stop U G G Trp U CUU Leu CCU Pro CAU His CGU Arg C CUC Leu CCC Pro CAC His CGC Arg A CUA Leu CCA Pro CAA Gin CGA Arg G CUG Leu CCG Pro CAG Gin CGG Arg U AUU Ile ACUThre AAU Asn AGU Ser C AUC Ile ACC Thr AAA Asn AGC Ser A AUA Ile ACA Thr AAA Lys AGA Arg G AUG Met* ACG Thr AAG Lys AGG Arg GUU Val GCU Ala GAU Asp GGU Gly GUC Val GCC Ala GAC Asp GGCGIy GUA Val GCA Ala GAA Glu GGA Gly G U G Val GCG Ala GAG Glu GGG Gly Keterangan : Ala Alanin (A) Leu Leusin (L) Arg Arginin (R) Lys Lisin (K) Asn Arparagin (N) Met Metionin (M) As p Asam Aspartat ( D ) Phe Fenilalanin (F) Cys Sistein (C) Pro Prolin (P) Gin Glutamin ( Q ) Ser Serin (S) Glu Asam Glutamat (E) Thr Treonin (T) Gly Glisin (G) Trp riptofan (W) His Histidin (H) Tyr Tirosin (Y) Ile Isoleusin (I) Val Valin (V) S t o p : k o d o n p e n g a k h i r (stop codon) untuk sintesis protein p a d aGambar 5.S t r u k t u r k r o m a t i n , k r o m o s o m d a n rantai g a n d a rantai DNA/mRNADNA * k o d o n a w a l (star codont) untuk s i n t e s i s protein p a d a rantai DNA/mRNA

GENETIKA MEDIK DAN BIOLOGI MOLEKULAR 39sintesis protein histon. Histon m e r u p a k a n protein inti sel di atas berulang kembali. Nukleotida D N A tersebut salingtempat perlekatan gulungan rantai D N A yang m e m b e n t u k bersambung sehingga terbentuk rantai D N Ayang barukromosom. yang sama dengan rantai D N A yang lama. Dari mekanismeReplikasi D N A terjadi menjelang mitosis dan meiosis, d i a t a s j e l a s b a h w a D N A c e t a k a n d i b a c a d a r i a r a h 3 ' -- 5 ' .tujuannya adalah m e m b u a t salinan informasi genetik S e t e l a h replikasi D N Aselesai, m a k a s e lm e m a s u k i fase G^didalam inti sel sehingga hasil dari mitosis d a n meiosis dan siap melaksanakan mitosis atau meiosis.adalah sel-sel yang memiliki informasi genetik yang sama P r o s e s transkripsi a d a l a h p r o s e s s i n t e s i s m R N A y a n gdengan sel induknya. merupakan transfer informasi genetik dari D N A k e mRNA.Untuk replikasi DNA, dibutuhkan 4 m a c a m nukleotida, P r o s e s i n i d i k a t a l i s i s e n z i m polimerase RNA y a n g b e k e r j ayaitu : 1). Deoksiadenosin trifosfat (gula deoksiribosa serupa dengan polimerase D N A pada replikasi D N A .+ adenin + trifosfat); 2). Deoksiguanosin trifosfat (gula Berbeda dengan replikasi D N A , pada proses transkripsi,deoksiribosa + guanin + trifosfat); 3). Deoksisitidin trifosfat n u k l e o t i d a n y a m e r u p a k a n ribo-nukleotida, bukan(dula deoksiribosa + sitosin + trifosfat); 4). Deoksitimidin deoksiribonukleotida. Selain itu basa T i m i n (T) digantikantrifosfat (gula deoksiribosa + timin + trifosfat). oleh Urasil (U). Saat ini diketahui a d a 3 m a c a m enzimSelain itu juga dibutuhkan berbagai enzim, yaitu :1). p o l i m e r a s e R N A , y a i t u Polimerase RNA t, y a n g b e r f u n g s iHelikase, berfungsi m e m b u k a rantai ganda D N A menjadi mensintesis RNA dengan koefisien sedimentasi sebesar 4 5 S yang berperan sebagai prekursor 3 RNA ribosom (rRNA);r a n t a i t u n g g a l D N A ; 2 ) . Single strand binding-protein Polimerase RNA ll, y a n g b e r f u n g s i m e n s i n t e s i s h n R N A yang berubah menjadi m R N A dan juga sebagai prekursor(SSB), berfungsi m e n c e g a h terurainya rantai tunggal s n R N A ; d a n Polimerase RNA UI, y a n g m e n t r a n s k r i p s i k a n gen yang mengandung kode genetik untuk tRNA, 5S-RNAD N A yang akan berfungsi sebagai cetakan D N A baru; dan s n R N A tertentu. Dari prekursor R N A ini, a k a n t e r b e n t u k RNA yang berfungsi setelah melalui pematangan R N A .3). T o p o i s o m e r a s e , berfungsi m e n g e n d o r k a n t e g a n g a nyang a d a pada lilitan rantai ganda DNA; 4). PolimeraseDNA, berfungsi untuk mengikat d a n menggabungkannukleotida; 5). Ligase DNA, berfungsi m e n u t u p bagian-bagian rantai t u n g g a l D N Ay a n g baru t e r b e n t u k . Setiap rantai D N Aterdiri dari beribu-ribu g e n yang tergulung padat d a nterikat pada protein histon untukReplikasi D N A dimulai dengan lepasnya ikatan mencegah aktifasinya. Sebelum g e ntersebut teraktifasi, maka gulungannya harus dilepas dari histon d a n ikatanhidrogen lemah antara pasagan basa nitrogen pada hidrogen diantara basa nitrogennya juga harus dilepas. Kemudian enzim polimerasi R N A akan melekat padamasing-masing rantai DNA, sehingga kedua rantai D N A segmen awal dari g e ntersebut yang merupakan daerah p r o m o t o r {elemen kontrol) y a n g d i s e b u t kotak TATA,tersebut terpisah. Kemudian molekul polimerase D N A yaitu suatu potongan rangakaian basa pendek yang kaya akan basa A d a nT. Pada daerah tersebut m e l e k a t faktormelekat pada basa nitrogen yang terlepas d a n memulai transkripsi yang dapat mengatur proses transkripsi, antara l a i n p r o t e i n - p r o t e i n y a n g d i s e b u t faktor transkripsi basalpengikatan basa nitrogen tersebut dengan nukleotida yang akan melekat pada elemen kontrol bersama enzim p o l i - m e r a s e R N A . S e t e l a h p r o s e s inisiasi m a k a p o l i m e r a s eD N A yang larut didalam nukleoplasma sesuai dengan basa R N A a k a n b e r g e r a k d e n g a n a r a h 5'®3' d a n d i m u l a i p r o s e s transkripsi. E n z i m p o l i m e r a s e R N A a k a n m e m i s a h k a nnitrogen pada rantai tunggal D N Alama yang berfungsi bagian pendek rantai ganda menjadi rantai tunggal D N A kemudian memulai ikatan hidrogen antar basa nitrogensebagai cetakan, yaitu A a k a n m e l e k a t pada T, G pada pada rantai D N Adengan nukleotida k o m p l e m e n didalam nukleoplasma, yaitu A d e n g a n U, C d e n g a n G, U d e n g a nC, T p a d a A d a n C p a d a G . K e m u d i a n g u g u s 3 ' - 0 H d a r i A d a n G d e n g a n C. N u k l e o t i d a y a n g d i l e k a t k a n o l e h polimerase R N A adalah nukleotida yang spesifik untuknukleotida dari D N A yang baru terbentuk bereaksi secara rantai RNA, sehingga terhadap Adenin (A) pada rantai DNA, polimerase R N A tidak akan m e l e k a t k a n T i m i n (T) tetapinukleofilik dengan residu a-fosfat dari nukleotida baru melekatkan Urasil (U). Proses p e m b e n t u k a n rantai R N A a k a n b e r h e n t i p a d a s e g m e n stop command p a d a r a n t a iyang ditambahkan m e m b e n t u k ikatan diester fosfat. DNA, dimana baik enzim polimerase R N Am a u p u n rantai m R N A yang telah terbentuk akan terlepas dari rantai D N ASetelah ituenzim polimerase D N A akan bergeser ke dan proses transkripsi berakhir Kemudian kedua rantaiD N A yang semula berpisah akan menyatu kembali.bagian berikutnya dari D N Acetakan d a nproses sepertiGambar 6. R e p l i k a s i D N A

40 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAM MRNA strand Segmen m Adenin Kontrol <, • Timin Triplet #1 <l • Guanin Tripiet • Citosin #2 *i Urasil (RNA) Triplet #3 \" UAC yang m e m b a w a asam amino metionin. Metionin ini kemudian akan dilepas setelah protein yang utuh terbentuk. IPerintah Setelah ikatan ini terbentuk, m a k a subuni terbesar r i b o s o m akan bergabung sehingga rantai m R N A akan terletak pada \"Berhenti\" celah antara subunit besar d a n kecil dari ribosom. Langkah 1 P a d a f a s e elongasi, t R N A k e d u a d e n g a n a n t i k o d o n dan asam a m i n o yang sesuai dengan kodon pada m R N A Langkah 3 di sebelah k o d o n awal akan melekat dilanjutkan d e n g a n penglepasan tRNA dengan asam amino yang dibawanyaGambar 7. T r a n s k r i p s i oleh enzim yang dikeluarkan oleh subunit besar ribosom dan pengikatan asam amino tersebut dengan asamR N A yang disintesis nnasih besifat imatur (disebut amino yang dibawa oleh tRNA sebelumnya dengan ikatan peptida. Kemudian ribosom akan bergerak k e kodonhnRNA), k a r e n a j u g a m e n g a n d u n g s e g m e n noncoding berikutnya untuk melanjutkan proses elongasi. Asam a m i n o yang dibawa oleh t R N A berikutnya juga akan salingyang tidak dibutuhkan untuk biosintesis protein, oleh berikatan sehingga m e m b e n t u k polipeptida yang utuh.s e b a b i t u h a r u s d i l a k u k a n editing d u l u s e h i n g g a m e n j a d i P a d a f a s e terminasi d i m a n a r i b o s o m m e n c a p a i kodon stop ( U A A , U A G a t a u U G A ) , y a i t u p a d a a k h i r r a n t a im R N A yang siap untuk sintesis suatu protein. S e g m e n mRNA, maka ribosom akan terlepas dari rantai m R N A dan meninggalkan polipeptida yang telah sempurna disintesis,noncoding y a n g d i s e b u t intron a k a n d i p u t u s , k e m u d i a n sedangkan m R N A akan dipecah menjadi nukleotida yang akan mengalami daur ulang.sisanya yaitu segmen yang diperlukan untuk sintesis Dari penjelasan p a d a g a m b a r 8,jelas b a h w a g e np r o t e i n y a n g d i s e b u t ekson a k a n d i s a t u k a n k e m b a l i d a n sangat penting untuk menentukan jenis protein yang h a r u s d i s i n t e s i s . B i l a t e r j a d i mutasi ( p e r u b a h a n g e n )keluar dari inti s e lm a s u k k e d a l a m sitoplasma. Proses sehingga terjadi perubahan basa nitrogen pada rantai D N A maka protein yang disintesis juga dapat salahpemutusan intron dan penyatuan kembali ekson disebut sehingga akan terjadi kelainan metabolisme, karena protein yang disintesis pada u m u m n y a adalah enzimsplicing R N A y a n g d i k a t a l i s i s o l e h k o m p l e k s R N A - p r o t e i nsmall nuclear rlbonucleoprotein particles ( s n R N P ) . A d a5 m a c a m s n R N R y a i t u UI, U2, U4, U5 d a n U6, y a n gmasing-masing terdiri dari 1molekul s n R N A dan beberapaprotein. P r o s e s translasi a d a l a h b i o s i n t e s i s p r o t e i n m e l a l u ikonstruksi berbagai asam amino menjadi polipeptidafungsional sesuai dengann informasi genetik yang dibawaoleh mRNA. Pada biosintesis protein, terlibat mRNA, tRNA,r R N A dan ribosom. T R N A adalah m o l e k u l R N A kecil y a n gm a m p u mengenali kodon m R N A tertentu melalui basak o m p l e m e n t e r n y a y a n g d i s e b u t antikodon. P a d a u j u n g3' t R N A terikat a s a m a m i n o t e r t e n t u y a n g sesuai d e n g a nkodon m R N A yang merupakan kode genetik untukbiosintesis protein tertentu. Proses translasi terdiri darib e b e r a p a f a s e , y a i t u inisiasi, elongasi d a n terminasi. F a s e inisiasi d i m u l a i k e t i k a r a n t a i m R N A m e l e k a t p a d as u b u n i t k e c i l r i b o s o m . K o d o n a w a l [start codon) p a d a m R N Aselalu A U Gyang akan mengikat t R N A dengan antikodon

GENETIKA MEDIK DAN BIOLOGI MOLEKULAR 41 Nucieus Amino Ribosom unit besar Langkah seperti di atas terus Subunit kecil berlanjut sampai kodon stop Polipeptida sempurna Gambar 8. B i o s i n t e s i s p r o t e i n terjadi perubahan susunan basa yang bersifat permanen.yang sangat penting untuk proses metabolisnrie. Substansi Untuk mengatasi kerusakan D N Aakibat mutasi,y a n g d a p a t m e n y e b a b k a n m u t a s i d i s e b u t mutagen. M u t a s imerupakan salah satu faktor yang menentukan proses m a k a s e l m e m i l i k i mekanisme reparasi. S a l a h s a t uevolusi biologik. B i l a t i n g k a t m u t a s i s u a t u s e l s a n g a t t i n g g i ,seringkah m e n y e b a b k a n k e m a t i a n s e ltersebut, s e h i n g g a m e k a n i s m e i t u a d a l a h d e n g a n m e l a k u k a n eksisi p a d asel m e m i l i k i m e k a n i s m e reparasi y a n g dapat m e m p e r b a i k iperubahan-perubahan D N A akibat mutasi. k e d u a s i s i b a g i a n D N A y a n g b e r u b a h o l e h e n z i m nuklease, Mutasi dapat terjadi secara spontan atau akibat kemudian dengan bantuan urutan basa pada untaiD N Am u t a g e n e k s t e r n a l , y a i t u mutagen fisik d a n mutagenkimia. Y a n g t e r m a s u k mutagen fisik a d a l a h r a d i a s i , b a i k y a n g berlawanan, bagian y a n g d i p o t o n g tadi akan diisir a d i a s i o l e h sinar pengion m a u p u n sinar ultra violet.S e d a n g k a n y a n g t e r m a s u k mutagen kimia a d a l a h asam k e m b a l i o l e h polimerase DNA k e m u d i a n c e l a h p o t o n g a nnitrit, metilnitrosamin, zat karsinogenik (penyebab kanker),dan sebagainya. A s a m nitrit akan m e n y e b a b k a n deaminasi p a d a k e d u a s i s i t e r s e b u t a k a n d i t u t u p o l e h ligase DNA.basa sehingga m e n g u b a h sitosin menjadi urasil dan adeninmenjadi inosin, akibatnya pada replikasi selanjutnya akan M e k a n i s m e l a i n a d a l a h m e l a l u i reaktifasi cahaya, d i m a n a d i m e r timin sebagai hasil mutasi oleh sinar ultraviolet akan d i i k a t o l e h fotoliase y a n g d a p a t m e m e c a h d i m e r t i m i n menjadi timin tunggal bila terkena cahaya. M e k a n i s m e r e p a r a s i y a n g l a i n a d a l a h m e l a l u i rekombinasi, dimana D N A y a n g b e r u b a h tidak direplikasikan d a n diisi oleh untaian D N A yang direplikasikan secara tepat.

42 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAMKROMOSOM dari 2 lengan pendek atau 2 lengan panjang, sehingga kedua lengannya memiliki gen-gen yang sama.K r o m o s o m adalah benang-benang p e m b a w a sifatk e t u r u n a n y a n g berada d i d a l a m inti sel. K r o m o s o m Untuk identifikasi k r o m o s o m , dapat dilakukanp e r t a m a kali d i t e m u k a n oleh F l e m m i n g pada t a h u n 1877. p e w a r n a a n G i e m s a (G-banding) s e h i n g g a k r o m o s o m a k a nGen yang m e r u p a k a n materi p e m b a w a sifat keturunan m e n u n j u k k a n gambaran pita-pita horizontal spesifik yangterletak di dalam lokus-lokus didalam kromosom. menetap, sehingga dapat ditetapkan nomenklaturnya.K r o m o s o m tersusun atas rantai D N Ayang panjang Selain itu, k r o m o s o m pada metafase dapat disusun dalamy a n g t e r p i l i n r a p a t p a d a p r o t e i n i n t i y a n d i s e b u t histon. format baku mulai dari k r o m o s o m yang terpanjang sampaiBagian rantai DNA yang mengelilingi histon m e m b e n t u k yang terpendek d a ndiakhiri dengan k r o m o s o m seks.k o m p l e k s b e r s a m a h i s t o n y a n g d i s e b u t nukleosom. H i s t o n F o r m a t i n i d i s e b u t karyotip.m e r u p a k a n protein kecil y a n g bersifat alkalis yang banyakm e n g a n d u n g arginin d a n lisin. Karena bersifat alkalis, Pada tahun 1956, Tjio dan Levan mendapatkan bahwahiston akan terikat erat pada D N Ayang bersifat asam. j u m l a h k r o m o s o m manusia adalah 4 6b u a h (23 pasang)Ada 5 m a c a m protein histon, yaitu Hl, H2A, H2B, H 3 d a n y a n g t e r b a g i a t a s 2 t i p e k r o m o s o m , y a i t u : a). Autosom,H4. Histon H2A, H2B, H 3dan H 4merupakan histon utama b e r j u m l a h 4 4 k r o m o s o m ( 2 2 p a s a n g ) ; b). Kromosom seks,y a n g d i b a l u t 2 0 0 p a s a n g a n b a s a D N A d a l a m VA p u t a r a n berjumlah 2 k r o m o s o m (1 pasang) yang menentukan jenism e m b e n t u k k o m p l e k s nukleosom; s e d a n g k a n h i s t o n H l , kelamin seseorang. K r o m o s o m seks pada laki-laki adalahterletak di atas nukleosom d a n berfungsi mengikat 1 XY, s e d a n g k a n p a d a p e r e m p u a n adalah XX.n u k l e o s o m dengan n u k l e o s o m lain. Didalam nukleosom,h i s t o n ' H 2 A , H 2 B , H 3 d a n H 4 m e m b e n t u k oktamer, y a n g Penulisan jumlah k r o m o s o m menggunakan sistemterdiri dari tetramer H 3d a nH 4di intinya d a n2 dimer tertentu yang dimulai dengan jumlah kromosom,H2A-H2B pada kedua permukaannya. karakteristik k r o m o s o m seks, diikuti d e n g a n kode kelainan k r o m o s o m bila ada. Lengan p e n d e k k r o m o s o mSelain histon, d i d a l a m inti sel j u g a terdapat protein d i b e r i k o d e p, s e d a n g k a n l e n g a n p a n j a n g d i b e r i k o d e q. K o d e + / - d i m u k a n o m o r k r o m o s o m m e n u n j u k k a ni n t i y a n g l a i n y a n g d i s e b u t protein nonhiston, m i s a l n y a bertambah/berkurangnya kromosom pada nomor yang b e r s a n g k u t a n , s e d a n g k a n k o d e + / -setelah n o m o rprotein struktural, enzim dan faktor transkripsi. kromosom menunjukkan bertambah/berkurangnya bagian k r o m o s o m n o m o r tersebut. K r o m o s o m pada laki-K r o m o s o m terdiri dari 2 bagian yang sama dan paralel laki n o r m a l ditulis 46,XY; sedangkan pada p e r e m p u a n n o r m a l m e n j a d i 46,XX. Bila karena satu d a n lain hal terjadis a t u s a m a l a i n y a n g d i s e b u t kromatid. D i d a l a m k r o m a t i d kelebihan atau kekurangan k r o m o s o m seks maka dapat dituliskan seperti 45,XO; 47,XXX; 47, XXY; 47,XYY Padat e r d a p a t 2 p i t a b e r b e n t u k s p i r a l y a n g d i s e b u t kromonema. Penderita sindrom down didapatkan jumlah 3 k r o m o s o mB a g i a n u j u n g - u j u n g d a r i k r o m o s o m d i s e b u t telomeryang berfungsi menjaga agar ujung-ujung k r o m o s o mtidak saling melekat. Kedua kromatid dihubungkan satus a m a l a i n o l e h sentromer. M e n u r u t l e t a k s e n t r o m e r n y a ,k r o m o s o m d a p a t d i b a g i a t a s : a). Metasentris, y a i t u b i l al e t a k s e n t r o m e r t e p a t d i t e n g a h - t e n g a h k r o m o s o m ; b).Submetasentris, bila letak s e n t r o m e r kearah salah satu Nucieosome—ujung kromosom, sehingga k r o m o s o m terbagi 2 tidaks a m a p a n j a n g ; c). Akrosenris, b i l a l e t a k s e n t r o m e r h a m p i r Nucieosome J110Ad i s a l a h s a t u u j u n g k r o m o s o m ; d). Telosentris, b i l a l e t a kk r o m o s o m disalah satu ujung k r o m o s o m . Adanya perbedaan letak sentromer, akan membagi Elementary fibre 110 A Chromatin fibre 360 Ak r o m o s o m menjadi 2 lengan, yaitu lengan pendek yangdisebut lengan p d a n lengan panjang yang disebut Acidic protein iLaemli looplengan q.Pada waktu proses mitosis dan meiosis, maka scaffold i(200.000 bp)sentromer akan membelah sehingga masing-masingkromatid dapat ditarik k e kutub selpada anafase. Chromatid 0.6 \xm Chromatin fibre 360 ADalam keadaan normal, sentromer akan membelah Gambar 9. N u k l e o s o msecara longitudinal, sehingga tiap anak k r o m o s o makan terdiri dari kromatid yang memiliki gen yang samadengan k r o m o s o m induknya. Tetapi pada sel-sel yangm e n g a l a m i radiasi, pembelahan sentromer dapat terjadisecara transversal, sehingga akan dihasilkan bentukisokromosom, yaitu k r o m o s o m anak yang hanya terdiri

GENETIKA MEDIK DAN BIOLOGI MOLEKULAR 43no 2 1(trisomi), ditulis 47,XX, +21, sedangkan pasien tampak pada sediaan hapus darah tepi.dengan 1 kromosom no2 1(monosomi) ditulis 45,XX,-21. Kromatin Y m e r u p a k a n bagian dari lengan panjangIndividu dengan karyotip 46,XY,18q- menunjukkan laki-laki dengan kromosom n o 18 yang kehilangan lengan kromosm Y yang tampak lebih terang berfluoresensipanjangnya. dibandingkan bagian lain dari kromosom Y atau kromosom yang lain. Pemeriksaan kromatin Y dapat dilakukan padaDETERMINASI SEKS semua sel, tetapi biasanya diambil dari sediaan hapus pipi atau sedian hapus darah tepi.Ada beberapa beberapa halyang harus diperhatikanpada determinasi seks (penentuan jenis kelamin), yaitu Determinasi seks, k a d a n g - k a d a n g t i d a k s e m p u r n a ,k r o m o s o m seks, gonad, morfologi genitalia eksterna, s e p e r t i p a d a k e a d a a n Interseks a t a u Hermafroditlsmemorfologi genitalia interna, hormon seks, asuhan seks ( Y u n a n i : Hermes: d e w a p e n c i p t a a t l e t i k ; Aphroditus: d e w i(peran orang tuayang akan menentukan perilaku percintaan). Ada2 macam hermafrodit, yaitu:seseorang tergantung pada jenis kelaminnya) danperilaku sesuai dengan jenis kelaminnya. Kromosom seks Hermafroditlsme sejati, y a i t u b i l a i n d i v i d u t e r s e b u tmenentukan jenis kelamin secara genetis dan sampai saat memiliki baik jaringan testes maupun ovum. Padaini dikenal beberapa tipe penentuan jenis kelamin menurut keadaan ini,sulit menentukan jenis kelamin secarak r o m o s o m s e k s , y a i t u t i p e XY, X0, ZW, 10 d a n ploidl anatomis, sehingga harus dilakukan pemeriksaan kromosom seks dan kromatin seks. TlpeXY, d i d a p a t k a n p a d a m a n u s i a d a n l a l a t Drosophila Pseudohermafroditisme, y a i t u b i l a i n d i v i d u t e r s e b u tmelanogaster. P a d a t i p e X Y , i n d i v i d u b e t i n a a k a n m e m i l i k i hanya memiliki testes atau o v u m saja, tetapikromosom seks XX, sedangkan individu jantan memiliki rudimenter. Ada2 macam:k r o m o s o m sex XY. Pseudohermafroditisme laki-laki, g e n o t i p 4 6 X Y , Tipe X0, d i t e m u k a n pada banyak serangga, d i m a n a memiliki testes, tetapi genitalia eksternal tidakserangga betina akan memiliki kromosom XX, sedangkan berkembang. Contoh: mosaikisme sindrom Turnerserangga jantan memiliki kromosom X0. (45,XO/46,XY) Pseudohermafroditisme perempuan, g e n o t i p Tipe Z Wditemukan pada beberapa burung, kupu- 46,XX, memiliki ovarium, genitalia eksternalkupu dan beberapa jenis ikan. Disini, individu jantan mengalami virilisasi. Contoh: hiperplasia adrenalakan bersifat homozigot, yaitu memiliki kromosom kongenital (defsiensi 11-hidroksilase atauZZ, sedangkan individu betina memiliki k r o m o s o m 21-hidroksilase), androgen atau progesteronheterozigot, yaitu ZW. maternal, kelainan lokal. Tipe Z O dimiliki oleh unggas, yaitu ayam d a n itik, KELAINAN MONOGENdimana unggas betina akan memiliki kromosom ZO,sedangkan unggas jantan memiliki kromosom ZW. Kelainan monogen adalah kelainan pada 1 gen sehingga menimbulkan perubahn pada hanya 1 fenotip. Kelainan ini Tipe ploidi dimiliki oleh serangga yang dapat melakukan r e l a t i f l e b i h m u d a h d i k e n a l i d i b a n d i n g k a n k e l a i n a n poligen.partenogenesis, y a i t u s e l t e l u r y a n g d a p a t m e m b e n t u kmakhluk hidup baru tanpa dibuahi spermatozoa. Pada Ada beberapa kelainan monogen, yaitu kelainan yangkeadaan ini, individu haploid akan berjenis kelamin jantan, d i t u r u n k a n s e c a r a autosom dominan, autosom resesifsedangkan individu diploid akan berjenis kelamin betina. rangkai-X dominan, rangkai-X resesif dan rangkal-Y Selain dengan menentukan k r o m o s o m seks, Pada kelainan monogen yang diturunkan secaradeterminasi seks juga dapat dilakukan dengan memeriksa autosom dominan, k e l a i n a n a k a n b e r m a n i f e s t a s i b a i kkromatin seks. A d a 2 m a c a m k r o m a t i n s e k s , y a i t u kromatin dalam keadaan gentersebut dominan homozigot maupunX d a n kromatin Y. heterozigot, sedangkan individu yang memiliki gen resesif homozigot akan normal. Contoh kelainan yang diturunkan KromatinX, m e r u p a k a n p e m u n c u l a n k r o m o s o m X y a n g s e c a r a a u t o s o m d o m i n a n a d a l a h akondroplasia, y a n gtidak aktif Pada perempuan yang memiliki 2 kromosom b e r s i f a t l e t a l b i l a d a l a m k e a d a a n h o m o z i g o t ; otosklerosisX, akan memiliki 1 k r o m a t i n X yang m e n u n j u k k a n bahwa dominan, hiperkolesterolemia familial, penyakit ginjal1 kromosom X adalah kromosom yang aktif, sedangkan 1 polikistik pada dewasa, penyakit Huntington, neuro-k r o m o s o m X yang lain tidak aktif Bila seseorang memiliki flbromatosis tipe 1, distrofi miotonik, pollposis koil d a n2 kromatin X, maka berarti individu tersebut memiliki 3 sebagainya.kromosom X yang terdiri dari 1kromosom X yang aktif dan2 kromosom X yang tidak aktif Kromatin X akan tampak Ciri-ciri kelainan yang diturunkan secara autosoms e b a g a i badan Barr p a d a s e d i a a n h a p u s m u k o s a p i p i a t a u dominan: a). Kelainan terlihat pada setiap generasi danpemukul genderang pada lekosit polimorfonuklear yang diturunkan secara vertikal; b). Pada 1 generasi, jumlah

44 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAM Uu n H 4 s» normal heterozigot menikah, maka 2 5 % anaknya akan menjadi pasien homozigot, 2 5 % homozigot normal d a n i 50% heterozigot normal. «.^ f« K e l a i n a n m o n o g e n y a n g d i t u r u n k a n s e c a r a rangkai-X dominan, j a r a n g d i t e m u k a n d a n d i s e b a b k a n o l e h g e n <« d o m i n a n y a n g terletak di k r o m o s o m - X . Kelainan ini memiliki} l Uut I f t« ciri-ciri sebagai berikut: a). P e r e m p u a n akan terserang 1» lebih banyak 2kali dibandingkan laki-laki; b). P e r e m p u a n heterozigot akan menurunkan gen tersebut pada kedua II II II u S i j e n i s k e l a m i n a n a k - a n a k n y a d e n g a n p e r b a n d i n g a n 1:1; c). Laki-laki hemizigot hanya akan m e n u r u n k a n gen tersebut M IH ke anak p e r e m p u a n n y a dan tidak k eanak laki-lakinya; d). Ekspresi klinisnya bervariasi, biasanya laki-laki hemizigot 11 ) « akan m e n u n j u k k a n g a m b a r a n klinis yang lebih berat dibandingkan perempuan heterozigot.Gambar 10. K a r y o t i p e l a k i - l a k i n o r m a l Contoh kelainan yang diturunkan secara rangkai-X d o m i n a n a d a l a h vitamin D-resistant rickets. P a d a b e b e r a p a u -i', » > f u keadaan, kelainan yang diturunkan secara rangkai-X I I 11 I t I ) : t i« d o m i n a n dapat m e n y e b a b k a n letal pada laki-laki hemizigot, sehingga tidak ada pasiennya yang laki-laki. K e l a i n a n m o n o g e n y a n g d i t u r u n k a n s e c a r a rangkai-X resesif d i s e b a b k a n o l e h g e n r e s e s i f y a n g t e r l e t a k d i k r o m o s o m - X . Pada p e r e m p u a n , bila didapatkan g e n resesif pada salah satu k r o m o s o m - X nya, m a k a secara 1« «4 I» I * •» klinis dapat dalam keadaan normal, karena ekspresi g e n tersebut tertutup oleh g e nd o m i n a n pada k r o m o s o m - XGambaI * r M )l VI ^W y a n g satunya lagi, tetapi bila g e n resesif i n i terdapat normal 1 1. K a ry o t i p perempuan pada k r o m o s o m - X pada laki-laki, m a k a ekspresinya akan muncul. Contoh kelainan yang di-turunkan secarapasien dan jumlah individu yang normal sama jumlahnya; r a n g k a i - X r e s e s i f a d a l a h butawarna merah-hijau, hemofilia,c). P e r b a n d i n g a n pasien laki-laki d a n p e r e m p u a n s a m ajumlahnya. defisiensi G6PD d a n distrofi muskular Duchene. Pada kelainan m o n o g e n yang diturunkan secara Ciri-ciri kelainan yang diturunkan secara rangkai-Xautosom resesif, m a n i f e s t a s i n y a h a n y a a k a n t a m p a k b i l a resesif adalah: a). Kelainan ini akan diekspresikan secaragen tersebut dalam keadaan homozigot. Dalam keadaan penuh pada laki-laki hemizigot; b).Perempuan heterozigotheterozigot, kelainan ini tidak akan t a m p a k karena tertutup biasanya normal, kadang-kadang dapat menunjukkanoleh gen y a n g d o m i n a n . Oleh sebab itu kelainan ini dapat kelainan yang ringan; c).Perempuan heterozigot akantersembunyi sampai beberapa generasi sampai terjadi m e n u r u n k a n g e nt e r s e b u t k es e p a r u h a n a k laki-lakinya,perkawinan dengan sesama p e n g e m b a n g e n resesif sedangkan separuh anak laki-lakinya yang lain normal; d). Anak perempuan dari perempuan heterozigot, separuhnyatersebut. Ekspresi g e n ini akan dipercepat bila terjadi bersifat pembawa heterozigot, sedangkan separuhnya bersifat normal; e). Seluruh anak p e r e m p u a n dari pasienperkawinan sepupu. Contoh helainan yang diturunkan laki-laki yang m e n i k a h dengan p e r e m p u a n normal adalah p e m b a w a , s e d a n g k a n a n a k l a k i - l a k i n y a n o r m a l {no father-s e c a r a a u t o s o m r e s e s i f a d a l a h albinisme, hemokromatosis, to-son transmission); f ) . P e r n i k a h a n a n t a r a p a s i e n l a k i - l a k i dan perempuan heterozigot akan memberikan separuhfibrosis kistik, fenilketonuria d a n l a i n s e b a g a i n y a . pasien perempuan homozigot, separuh anak perempuan p e m b a w a heterozigot, separuh pasien laki-lakid a n Ciri-ciri kelainan yang d i t u r u n k a n secara a u t o s o m separuh anak laki-laki normal.resesif: a). Kelainan tidak terlihat pada setiap generasi; b).O r a n g t u a secara klinik n o r m a l ; c). Pasien d a p a t laki-laki K e l a i n a n m o n o g e n y a n g d i t u r u n k a n s e c a r a rangkai-Y,atau p e r e m p u a n ; d). Bila pasien m e n i k a h d e n g a n o r a n g akan diturunkan dari ayah kepada semua anak laki-lakinya,normal homozigot, maka semua anaknya akan menjadi sedangkan anak perempuannya dalam keadaan normal.p e m b a w a heterozigot, tetapi secara klinis n o r m a l ; e). Bila C o n t o h k e l a i n a n i n i a d a l a h hipertrikosis, y a i t u t u m b u h n y apasien menikah dengan orang normal heterozigot, maka rambut yang panjang pada daun telinga.separuh anak-anaknya akan menjadi pasien, dan separuhlagi n o r m a l ; f). Bila 2 pasien h o m o z i g o t m e n i k a h , m a k as e m u a a n a k n y a a k a n m e n j a d i pasien; g). Bila 2 o r a n g

GENETIKA MEDIK DAN BIOLOGI MOLEKULAR 45 Distrofi otot Penyakit Gaucher Kanker kolon turunan / herediter Hennofilia Retinitis pigmentosa Neurofibromatosis Sindrom Down Penyakit HuntingtonSklerosis lateral amiotrofik i Defisiensi ADA Polip kolon turunan / herediterHiperkolesterolemia Familial— c « ^ ^ ^ i 8 Pasangan Ataksia spinoserebelar Distrofi miotonik kromosom Cystic Fibrosis Amiloidosis\"^ Kanker Payudara Melanoma maligna Penyakit Ginjal Polikistik (kanker Kulit) Penyakit Tay- penyakit Alzheimer Neoplasma Endokrin Multipel tipe 2 Anemia sel sabit Retinoblastoma PKU!Gambar 12. Peta kromosonn m a n u s i a o oo 4 o 2 23 o[ • Oc oIII o • • 4 56 1 23 4 567 9) B. Mi o c 4 5,IV 2X3 4 5 8 1 Non-penetrant individualA. O ClrO W?.. 2 345 12III t] o o5 6 7 . 8 9 O 34 5 6 L_ 4 56 2. 3 4 6 6 t] • o1 12 3IV 1 23 45 67C. D.Gambar 13. (a) P e d i g r e a u t o s o m a l - d o m i n a n ; (b) P e d i g r e a u t o s o m a l - r e s e s i f ; (c) P e d i g r e X - l i n k e d - d o m i n a n ; (d) P e d i g r e X - l i n k e d - r e s e s i f

46 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAMKELAINAN POUGEN (MULTIFAKTORIAL) Aberasi numerik kromosom a d a l a h p e n y i m p a n g a n jumlah kromosom sehingga jumlah kromosom seseorangPada umunya beberapa kelainan kongenital (seperti defek tidak 46. Aberasi numerik kromosom dapat merupakanneurai tube, l a b i o s k i z i z , p a l a t o s k i z i s , l a b i o p a l a t o s k i z i s , d e f e k k e l i p a t a n d a r i k e a d a a n h a p l o i d ( N ) , d i s e b u t euploididinding jantung) dan beberapa kelainan pada orang dewasa sedangkan yang bukan merupakan kelipatan haploid(diabetes nnelitus, hipertensi, penyakit jantung koroner, ( N ) d i s e b u t aneuploidi. E u p l o i d i y a n g p e r n a h d i t e m u k a nskizofrenia) diturunkan melalui banyak gen maupun faktor p a d a j a r i n g a n a b o r t u s a d a l a h triploidi, c o n t o h 6 9 , X X X ;l i n g k u n g a n . K e l a i n a n i n i d i s e b u t kelainan poligen. F a k t o r 69, XXY. Pada aneuploidi, jumlah kromosom pada salahpredisposisi genetik kelainan ini sangat luas dan heterogen s a t u n o m o r d a p a t h a n y a 1 , d i s e b u t monosomi, a t a udan sebagian besar belum diketahui. Sebagai contoh, pada l e b i h d a r i 2 , d i s e b u t pollsomi. P o l i s o m i d a p a t d i b a g i a t a sD M tipe 2, diketahui melibatkan banyak g e n yang berperan, trisomi ( j u m l a h k r o m o s o m p a d a s a l a h s a t u n o m o r a d a 3 ) ,seperti gen-gen yang mempengaruhi perkembangan tetrasomi a t a u pentasomi. S a m p a i s a a t i n i , h a n y a d i k e n a l 1atau fungsi pulau Langerhans pankreas; gen-gen yang m a c a m m o n o s o m i , y a i t u monosomi kromosom X {Sindromb e r p e r a n p a d a glucose sensing; g e n - g e n y a n g b e r p e r a n Turner; 4 5 , X 0 ) . P o l i s o m i y a n g b a n y a k d i k e n a l a d a l a hpada sensitivitas insulin dan sebagainya. t r i s o m i , m i s a l n y a trisomi 21 {Sindrom Down; 4 7 , X X + 2 1 a t a u 4 7 , X Y , + 2 1 ) , trisomi 18 {Sindrom Edwards; 4 7 , X X , Ciri-ciri kelainan poligen: 1). Terdapat kesamaan angka + 1 8 a t a u 4 7 , XY, + 1 8 ) , trisomi 13 {Sindrom Patau; 4 7 , X X ,k e j a d i a n ( s e k i t a r 3 - 5 % ) d i a n t a r a first degree relatives. + 1 3 a t a u 4 7 , X Y , + 1 3 ) , Sindrom Kllnefelter ( 4 7 , X X Y a t a uWalaupun demikian tidak didapatkan peningkatan risiko 4 7 , X Y Y ) , Sindrom trlplo-X ( 4 7 , X X X ) .p a d a a n g g o t a k e l u a r g a y a n g l e b i h d a r i second degreerelatlves; 2 ) . R i s i k o k e j a d i a n t e r g a n t u n g p a d a i n s i d e n s Aberasi bentuk kromosom, adalah p e r u b a h a n padapenyakit; 3).Beberapa penyakit memiliki kecenderungan bentuk kromosom sehingga salah satu atau kedua lenganpredileksi jenis kelamin tertentu, misalnya artritis reumatoid kromosom memendek atau memanjang. Ada beberapalebih banyak ditemukan pada perempuan, penyakit m a c a m a b e r a s i b e n t u k k r o m o s o m , y a i t u : 1). Delesl ( d e l ) ,Hirschsprung lebih banyak pada laki-laki, ulkus peptikum yaitu pemendekan lengan k r o m o s o m , misalnya 46, XY, dellebih banyak pada laki-laki, stenosis pilorus banyak pada (5) ( p 2 5 ) {crl du chat syndrome), a r t i n y a p a d a k r o m o s o mlaki-laki, sedangkan dislokasi sendi panggung kongenital nomor 5 telah terjadi kehilangan bagian pada lokasijuga banyak ditemukan pada perempuan. Risiko anak- pita p25; del(13) (ql4), yaitu delesi kromosom 13 padalaki-laki yang ibunya menderita stenosis pilorus infantil lokasi pita q l 4 yang menyebabkan retinoblastoma; 2).adalah 18%, sedangkan bila hanya ayahnya yang menderita Adlsl, y a i t u b e r t a m b a h p a n j a n g n y a l e n g a n k r o m o s o m ,k e l a i n a n y a n g s a m a , r i s i k o a n a k l a k i - l a k i n y a h a n y a 5 %; baik karena pemindahan materi genetik dari kromosom4). Risiko saudara kembar identik untuk mendapatkan l a i n {translokasi), a t a u d u p l i k a s i m a t e r i g e n e t i k y a n gkelainan yang sama adalah kurang dari 100%, tetapi jauh a d a p a d a k r o m o s o m t e r s e b u t . 3 ) . Kromosom cincin {ringlebih banyak dibandingkan risiko yang dimilki oleh saudara chromosome, r ) , y a i t u a d a n y a d e l e s i p a d a u j u n g l e n g a nkembar non-identikatau saudara lainnya;5). Risiko kejadian pendek dan lengan panjang kromosom, kemudianakan makin meningkat bila didapatkan kejadian yang kedua ujung tersebut bersatu. Contoh: 46, XY, r(3)menyerang lebih banyak anggota keluarga. Misalnya risiko (p26®q29); 4 ) . lsokromosom{\), y a i t u k r o m o s o m y a n gkejadian labioskizis maupun palatoskizis hanya 4 % untuk kedua lengannya sama-sama panjang atau sama-samapasangan yang memiliki 1 anak yang terserang labioskizis p e n d e k . C o n t o h : 4 6 , X X , i ( X q ) ; 5 ) . Duplikasi ( d u p ) , y a i t uatau palatoskizis; tetapi risiko tersebut akan menjadi 9 % bagian dari kromosom memiliki gen-gen yang berulang.bila ada 2 anak yang terserang; 6).Risiko kejadian akan Kromosom yang mengalami duplikasi akan berakibatmakin tinggi bila kelainan semakin berat. Seorang anak letal pada manusia, walaupun berada dalam keadaanyang menderita penyakit Hirschsprung yang panjang akan heterozigot. Duplikasi pada bagian kecil dari k r o m o s o mmemiliki saudara yang berisiko lebih tinggi dibandingkan d i s e b u t mlkrodupllkasl, y a n g d a l a m k e a d a a n h e t e r o z i g o tdengan anak yang menderita penyakit Hisrchsprung lebih dapat menyebabkan kelainan tertentu, misalnya Sindrompendek. Beckwith-Wiedermann yang terjadi akibat duplikasi kromosom 1 1 pada lokasi pita p l 5[dup(ll)(pl5)] danABERASI KROMOSOM sindrom Charcot-Marie-Tooth tipe I A (CMTIA) yang terjadi akibat duplikasi kromosom 17 pada lokasi pita p l l . 2Aberasi kromosom adalah penyimpangan keadaan normal [ d u p ( 1 7 ) ( p l l . 2 ) ] ; 6). Inversi ( i n v ) , y a i t u b i l a s e b a g i a n d a r ikromosom. Adabeberapa jenis aberasi kromosom, yaitu k r o m o s o m m e n g a l a m i r o t a s i 180° s e h i n g g a u r u t a n g e n n y aaberasi numerik kromosom, aberasi bentuk kromosom d a n t e r b a l i k . A d a 2 m a c a m i n v e r s i , y a i t u Inversiparasentrls, b i l aaberasi mosaik kromosom. sentromer berada di luar bagian yang mengalami inversi;

GENETIKA MEDIK DAN BIOLOGI MOLEKULAR 47d a n inversi perisentris, b i l a s e n t r o m e r b e r a d a d i d a l a m sehingga m e m b e n t u k 1 k r o m o s o m yang utuh; translokasibagian yang mengalami inversi. Contoh : 46,XY,inv(3) i n i d i s e b u t translokasi Robertson a t a u fusisentrik. C o n t o h :(q26q29), yaitu inversi parasentris pada k r o m o s o m 3 46,XY,t(9;22)(q34,qll), yaitu translokasi sebagian segmenpada lokasi antara pita q26 dengan q29; dan 46,XY,inv(ll) k r o m o s o m 9 k e k r o m o s o m 2 2 ,y a n g dikenal s e b a g a i(pl5ql4), yaitu invesi perisentris k r o m o s o m 1 1 pada kromosom Philadelphia {kromosom Ph), y a n g d i d a p a t k a nl o k a s i a n t a r a p i t a p l 5 d e n g a n q l 4 ; 7 ) . Translokasi ( t ) , y a i t u pada pasien lekemia granulositik kronik; d a n4 6 , X X ,bila sebagian dari suatu k r o m o s o m pindah k e k r o m o s o m t(13;14) ( p l l , q l l ) , yaitu fusi sentrik k r o m o s o m 1 3d a nl a i n . P e r p i n d a h a n i n i d a p a t b e s i f a t resiprokal ( b e r p i n d a h 1 4 ; 8). Insersi ( i n s ) , y a i t u s a l a h s a t u b e n t u k t r a n s l o k a s i ,tempat) atau tidak resprokal. Translokasi juga dapat dimana potongan kromosom berpindah menyelip diantaraterjadi dengan penggabungan 2 k r o m o s o m akrosentrik pita-pita k r o m o s o m yang a d a atau k r o m o s o m lainnya. I I ll ii S 6 2 4 ^ ... . I I<^ I I##» 4^ ^ Mk.4^ T mn » 10 I I 12 7• IS 16 ^ %' km a l 17 18 13 M •«««^ -m, • • I t 10 21 XrGambar 14. T r i s o m i 2 1 : ( a ) . W a j a h d a n l i p a t a n p a l m a r t u n g g a l ; ( b ) K a r y o t i p (a) ( b ) (c)Gambar 15. ( a ) S i n d r o m K l i n e f e l t e r ; ( b ) S i n d r o m T u r n e r ; ( c ) T r i s o m i 1 3

48 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAMGambar 16. T r i p l o i d i ( a ) D i s p r o p o r s i k e p a l a d a n b a d a n , s i n d a k t i l i ; ( b ) K a r i o t i pContoh: 46, XY, i n s(1;5) (q31;ql3), artinya delesi pada Kelainan k r o m o s o m yang lain adalah genomicpita q l 3k r o m o s o m 1yang m e n g a l a m i insersi pada pitaq l 3 k r o m o s o m 5. imprinting, d i m a n a f e n o t i p s a n g a t t e r g a n t u n g p a d a o r a n g tua yang m e m b a w a gen atau segmen k r o m o s o m tersebut.Aberasi mosaik kromosom a d a l a h k e a d a a n d i m a n a K e a d a a n i n i d i d a p a t k a n p a d a Prader-WilliSyndrome (PWS)sel-sel pada satu t u b u h memiliki pola k r o m o s o m y a n g d a n Angelman Syndrome ( A S ) . P a d a P W S , 6 0 % k a s u sberlainan. Contoh: 46,XX/45,XO, berarti pada tubuh mengalami disomi uniparental maternal pada kromosomi n d i v i d u t e r s e b u t t e r d a p a t 2 j e n i s s e ly a n g b e r b e d a 15 (kehilangan k r o m o s o m 1 5paternal), sedangkan 5 %kromosomnya, yaitu 46,XX dan 45,XO. Seseorang dengan kasus A Smengalami disomi uniparental paternal padagenotip 45,XO/46,XX/47,XXY, berarti memiliki 3jenis sel k r o m o s o m 1 5( k e h i l a n g a n k r o m o s o m 1 5 m a t e r n a l ) .yang berbeda kromosomnya. D e n g a n d e m i k i a n kelainan i n ih a n y a d i t u r u n k a n dariK e l a i n a n k r o m o s o m y a n g l a i n a d a l a h fragile site, salah satu orang tua yang kebetulan memiliki g e n padadisomi uniparental d a n genomic imprinting. k r o m o s o m 15 yang mengekspresikan kelainan. Walaupun k r o m o s o m tempat lokus g e ntersebut sama, tetapiFragile site a d a l a h b a g i a n k r o m o s o m y a n g c e n d e r u n g f e n o t i p n y a berbeda. Bila d i t u r u n k a n dari m a t e r n a l , m a k aterlepas dari k r o m o s o m induknya. Contoh yang spesifika d a l a h Fragile X syndrome d i m a n a fragile site t e r l e t a k akan timbul fenotip PWS, yang ditandai oleh obesitas,pada k r o m o s o m X pada lokasi pita q27.3. Kelainan i n iakan memiliki fenotip laki-laki dengan retardasi mental. hipogonadisme, dan retardasi mental dari ringan sampaiG e j a l a k l i n i k y a n g l a i n a d a l a h makroorkidisme, d a n w a j a hyang khas yang menunjukkan muka yang panjang, rahang sedang; s e d a n g k a n bila d i t u r u n k a n dari paternal akanyang p r o m i n e n dan telinga y a n g besar. Pada p e r e m p u a nheterozigot, akan mengakibatkan retardasi mental pada m e n i m b u l k a n fenotip AS, yang ditandai oleh mikrosefali,berbagai tingkatan. gaya berjalan taksik, kejang d a nretardasi m e n t a l berat. Kedua jenis kelamin dapat terserang dengan frekuensi yang sama.Diso/ncu/iiparenta/terjadi bila p a s a n g a n k r o m o s o m p a d a GENETIKA MITOKONDRIA1 individu dengan j u m l a h k r o m o s o m yang sama berasal A d a 2 o r g a n e l s e ly a n g m e m i l i k i D N A sendiri selain i n t i s e l , y a i t u plastida, p a d a s e l t u m b u h - t u m b u h a n d a ndari 1i n d u k . Bila k e d u a k r o m o s o m t e r s e b u t identik, m a k a mitokondria p a d a s e m u a s e l e u k a r i o t i k .d i s e b u t isodisomi uniparental, s e d a n g k a n bila kedua M i t o k o n d r i a d i d u g a m e r u p a k a n h a s i l endosimbiosis s e l prokariotik (bakteri) d e n g a n sel e u k a r y o t y a n g m e r u p a k a npasangan k o m o s o m tersebut berbeda, tetapi berasal dari sel hospes. U k u r a n m i t o k o n d r i a h a n y a sebesar bakteri d a n m e r u p a k a n 2 5 % dari v o l u m e sel, karena pada setiap sel1 i n d u k , m a k a d i s e b u t heterodisomi uniparental. F e n o t i p eukaryot ditemukan sekitar 2000 mitokondria.akibat kelainan i n it e r g a n t u n g dari b a n y a k hal, m i s a l n y a Mitokondria merupakan organel penghasil energi s e c a r a b i o k i m i a w i d a l a m b e n t u k A T P m e l a l u i fosforilasik r o m o s o m yang terlibat, keadaan kedua orang tua d a n oksidatif yang s a n g a t e f i s i e n , d i m a n a p a d a o r a n g d e w a s a .apakah bentuknya isodisomi atau heterodisomi. Disomiu n i p a r e n t a l m a t e r n a l p a d a k r o m o s o m 2 ,7 ,1 4 ,1 5 d a ndisomi uniparental paternal pada k r o m o s o m 6 , 1 1 , 15, 2 0berhubungan dengan fenotip gangguan pertumbuhandan tingkah laku.

GENETIKA MEDIK DAN BIOLOGI MOLEKULAR 49dihasilkan 1 kg ATP/kgBB/hari. Di dalann mitokondria total protein mitokondria, sedangkan kandungan proteinterjadi perubahan asann piruvat nnenjadi asetil-KoA, membran luar hanya 6%.Berdasarkan fungsinya, proteindaur asam sitrat, rantai pernapasan, penghancuran membran dalam mitokondria dalapat dibagi dalam 3asam lemak melalui oksidasi-b, dansebagian daur urea. kelompok, yaitu enzim dan komponen rantai pernapasan,Selain itu, mitokondria juga berperan pada apoptosis sel pengemban spesifik yang mengatur transpor metabolityang bersangkutan melalui penglepasan sitokrom-cdan keluar masuk matriks mitokondria melalui membranhomeostasis ion Ca^*. d a l a m ; dan ATP sintase y a n g b e r p e r a n p a d a p r o d u k s i A T P di dalam matriks mitokondria. Rantai respirasi terdiri dari Mitokondria memiliki 2 membran, yaitu membran 4 kompleks multipeptidadan 2pengangkut elektron yangluar dan membran dalam. Ruang diantara membran b e b a s b e r g e r a k , y a i t u ubikuinon (Koenzim Q, CoQ) d a nluar dan membran dalam disebut ruang antar membran. sitokrom c. K e e m p a t k o m p l e k s e n z i m r a n t a i p e r n a p a s a nMembran bagian dalam berlipat-lipat mengelilingi a d a l a h Kompleks I (NADH-ubikuinon oksidoreduktase);ruang matriks yang disebut krista. Adanya krista Kompleks II (sukslnat-ublkulnon reduktase); Kompleks IIImembuat permukaannya menjadi luas dan meningkatkan (ublkulnol-sltokrom c oksidoreduktase); d a n Kompleks IVkemampuannya dalam memproduksi ATP. M e m b r a n (sitokrom oksldase). K o m p l e k s e n z i m r a n t a i p e r n a p a s a nluar mitokondria mengandung sejumlah protein yang bersama dengan pengangkut elektron dan ATP sintased i s e b u t porin y a n g b e r p e r a n m e m b e n t u k p o r i - p o r i k e c i l b e r s a m a - s a m a m e n y u s u n sistem fosforllasl oksldatlf. B a h a ny a n g m e m u n g k i n k a n m o l e k u l - m o l e k u l b e r u k u r a n <. makanan (karbohidrat, lemak, protein) akan diuraikan5kDa lolos danmasuk kedalam ruang antar membran. melalui asetil-KoA untuk menghasilkan molekul berenergiS e b a l i k n y a m e m b r a n d a l a m b e r s i f a t impermeabel, tinggi NADH dan suksinat. Keduanya akan mengalamisehingga molekul-molekul tersebut tidak dapat masuk serangkaian reaksi oksidasi dan melepaskan energi yangke dalam matriks mitokondria. Kandungan protein akan dimanfaatkan oleh ATPsintase utntuk membentukmembran dalam mitokondria sangat tinggi, sekitar 2 1 % ATP asa 3Gambar 17. D N A M i t o k o n d r i a . A = A l a n i n ; R = A r g i n i n ; N = A s p a r a g i n ; D = A s a m A s p a r t a t ; C = S i s t e i n ; Q = G l u t a m i n ; E = A s a m G l u t a m a t ;G=Glisin; H =Histidin; I=Isoleusin; L=Leusin; K=Lisin; M = Metionin; F=Fenilalanin; S=Serin; T=Treonin; W=Triptofan; Y=Tirosin;V=Valin

50 D A S A R - D A S A R I L M U P E N Y A K I T D A L A M1 molekul ATPdari 1 molekul A D Pdan fosfat inorganik. f-Met-tRNA, Ala-tRNA, Asn-tRNA, Cys-tRNA, Tyr-tRNA,Oksidasi tiap molekul NADH akan menghasil 3 molekul Trp-tRNA, Ser-tRNA, Asp-tRNA, Lys-tRNA, Gly-tRNA,ATP, sedangkan oksidasi tiap molekul suksinat hanya akan Arg-tRNA, His-tRNA, Glu-tRNA, Thr-tRNA dan Pro-tRNA.menghasilkan 2 molekulATR Pada m t D N A terdapat daerah yang tidak menyandi protein y a n g d i s e b u t D-loop {displacement loop) s e p a n j a n g 1 1 2 2 Seperti dijelaskan di muka, mitokondria memiliki pb, yang dibatasi oleh gen Phe-tRNA dan Pro-tRNA, danDNA sendiri yang diwariskan secara maternal. Di dalam berperan pada regulasi replikasi dantranskripsi genomo v u m t e r d a p a t r a t u s a n r i b u D N A m i t o k o n d r i a {mtDNA), mitokondria. Pada pembelahan sel, mitokondria juga akansedangkan didalam spermatozoa hanya terdapat kurang membelah dan mendistribusikan genomnya secara meratadari 100. Pada fertilisasi, hampir tidak ada mtDNA kepada kedua anak organel yang baru terbentuk.spermaotozoa yang masuk ke dalam ovum, sehinggaseorang ibuakan mewariskan mtDNA ke seluruh Kelainan pada mitokondria akan mempengaruhiketurunannya dan anak perempuannya akan mewariskan biosintesis enzim yang dibutuhkan untuk fosforilasimtDNA tersebut ke generasi ber-ikutnya. Dengan oksidatif sehingga cadangan ATPmenurun, peningkatandemikian mtDNA bersifat haploid karena tidak terjadi radikal bebas dan induksi apoptosis. Sebagian besarrekombinasi D N A .Berbeda dengan D N A inti, ekspresi sindrom klinik akibat kelainan mitokondria akanmtDNA berlangsung di dalam mitokondria dan mRNA menyebabkan miopati, kardiomiopati dan ensefalopatimitokondria tidak mengandung intron. karena jaringan-jaringan tersebut membutuhkan ATP yang tinggi. Beberapa zat kimia juga dapat berrpengaruh pada Mitokondria memiliki kemampuan untuk men-sintesis fungsi mitokondria, misalnya antiretroviral azidotimidinbeberapa proteinnya sendiri karena memiliki mtDNA (AZT) akan menyebabkan deplesi mtDNA otot sehinggadan ribosom mitokondria sendiri. Walaupun demikian, menimbulkan miopati mitokondrialdidapat, KCN di dalamsebagian besar protein mitokondria disandi oleh DNA inti singkong dapat menghambat sitokrom c oksidase, asamdan disintesis di dalam ribosom bebas di dalam sitoplasma bongkrek di dalam tempe bongkrek dapat menghambatdan diimpor kedalam mitokondria.Sebaliknya, tidak ada Adenin Nucleotide Transporter ( A N T ) , k l o r a m f e n i k o lprotein yang disandi didalam mitokondriadiekspor untuk dapat menghambat rantai respirasi dan sintesis proteinberfungsi diluar mitokondria. Mekanisme impor protein mitokondria.dari luar mitokondria kedalam mitokondria merupakanproses yang kompleks. Protein tersebut harus dikenal dulu Mutasi pada mtDNA juga akan menyebabkanoleh reseptor di membran luar mitokondria, kemudian beberapa kelainan, terutama kelainan neuromuskulardalam keadaan tidak melipat dituntunoleh peptida sinyal, y a n g d i s e b u t s / f o p o f / a t a u miopati mitokondrial, m i s a l n y amelintasi kedua membran mitokondria.Di dalam matriks M E L A S syndrome {Mltochondrlal Encephalomyopathymitokondria, peptida sinyal akan di-putus oleh suatu Lactic Acidosis, Stroke-llke episodes), L H O N {Leberspeptidase, kemudian protein tersebut melipat menjadi Heredltary Optlc Neuropathy), C P E O {Chronlc Progressivebentuk yang siap berfungsi. External Ophthalmoplegla), Kern-Sayre Syndrome {CPEO, retinitis pigmentosa, blok atrloventrlkular), M E R R F Pada selyang sama seringkah ditemukan campuran syndrome {Myoclonlc Epllepsy Ragged Red Flbres), M M Cantara mtDNA yang normal d a nyang termutasi {Maternally inherited Myopathy and Cardlomyopathy),(heteroplasmik). L a j u m u t a s i m t D N A j a u h l e b i h t i n g g i N A R P {Neurogenlc muscular weakness wlth Ataxla anddibandingkan dengan D N A inti selkarena mekanisme Retinitis Pigmentosa), Pearson Syndrome ( k e g a g a l a nreparasi mtDNA terbatas, m t D N A tidak memiliki histon s u m s u m t u l a n g d a n p a n k r e a s j , A D M I M Y {Autosomalyang berfungsi sebagai pelindung dan mitokondria Domlnant Inherited Mltochondrlal Myopathy wlthmemiliki kandungan radikal bebas yang tinggi. Mltochondrlal deletlon). M t D N A m e m i l i k i rantai ganda (rantai H dan rantai L) IMUNOGENETIKAyang berbentuk lingkaran tertutup berukuran 16.569 pbyang menyandi 13polipeptida sistem rantai pernapasan, 2 Sistem imun berfungsi untuk melindungi tubuh darirRNA (12 S dan 16 S)dan 22tRNA yang diperlukan untuk antigen asing, baik protein,polisakarida atau asam nukleatbiosintesis protein mitokondria. Ketigabelas polipeptida yang masuk kedalam tubuh. Ada 2 sistem imun, yaitusistem pernapasan terdiri dari 7 polipeptida kompleks sistem imun selular dan sistem imun humoral.Sistem imunI ( N D l[NADH dehidrogenase 1,ubikuinon 1], ND2, s e l u l a r d i l a k u k a n o l e h limfosit T, b a i k limfosit f - p e n o l o n gND3, ND4, ND4L, N D 5danND6); 1 protein kompleks III (T-helper, CD4), limfosit T-supresor ( C D 8 ) , m a u p u n l i m f o s i t{sitokrom b); 3 p o l i p e p t i d a k o m p l e k s I V {sitokrom c oksidase T-sltotokslk ( C D 8 ) ; s e d a n g k a n s i s t e m i m u n h u m o r a l1 [ C O I ] , sitokrom c oksidase 2 [ C O I I ] , sitokrom c oksidase 3 d i l a k u k a n o l e h b e r b a g a i a n t i b o d i (Imunoglobulln, Ig) y a n g[COIII]) dan 2 ATP sintase (ATP6 dan ATP8). Sedangkan tRNA yang disandi oleh mtDNA adalahPhe-tRNA, Val-tRNA, Leu-tRNA, Ile-tRNA, GIn-tRNA,

GENETIKA MEDIK DAN BIOLOGI MOLEKULAR 51dihasilkan oleh tubuh sebagai respons terhadap masuknya Aspek imunogenetik lain didalam tubuh adalahantigen ke dalam tubuh. golongan darah. Sampai saat ini dikenal sekitar 4 0 0 golongan darah, tetapi yang penting adalah sistem ImunoglobuUn ( I g ) m e r u p a k a n p r o t e i n y a n g t e r d i r i ABO dan Rhesus (Rh). Sistem ABO mengenal 4 fenotipdari 2 rantai berat dan2 rantai ringan yang identik yang golongan darah tergantung kandungan antigen pada seldihubungkan oleh ikatan disuifida. Ada 5 kelas Ig, yaitu d a r a h m e r a h i n d i v i d u , y a i t u A , B, O d a n A B . G o l o n g a nIgG, IgM, IgA, I g Ddan IgE. Pada umunya kelima kelas darah A memiliki antigen A pada per-mukaan sel darahI g m e m i l i k i r a n t a i r i n g a n y a n g s a m a , y a i t u r a n t a i kappa merahnya dan I g Manti B didalam serumnya; golongan(k) d a n lambda (I), t e t a p i r a n t a i b e r a t n y a b e r b e d a - b e d a , darah B memiliki antigen B pada permukaan sel darahyaitu rantai g untuk IgG, rantai m untuk IgM, rantai a merahnya danI g Manti A di dalam serumnya; golonganuntak IgA, rantai d untuk IgD dan rantai e untuk IgE. Tiap darah A Bmemiliki antigen A dan B pada permukaan selrantai Ig memiliki 3 daerah, yaitu daerah V pada ujung N, darah merahnya, tetapi tidak memiliki baik anti A maupund a e r a h J (Junctional) d a n d a e r a h C {constant). P a d a r a n t a i anti B didalam serumnya; sedangkan golongan darah Ob e r a t j u g a t e r d a p a t d a e r a h D (dlversity) y a n g t e r l e t a k tidak memilki antigen, tetapi memiliki IgM anti A dan antid i a n t a r a d a e r a h V d a n J. G e n - g e n u n t u k r a n t a i k t e r l e t a k B didalam serumnya. Gen sistem ABO terletakdekat ujungdidalam lengan pendek k r o m o s o m 2, sedangkan g e n lengan panjang kromosom 9 dan dikenal 3 alel, yaitu I ^rantai I terletak di kromosom 22dan gen untuk rantai I^ d a n i, s e h i n g g a t e r d a p a t k e m u n g k i n a n 6 g e n o t i p , y a i t uberat terletak di kromosom 14.Gen-gen tersebut padau m u m n y a m e r u p a k a n k e l o m p o k g e n (cluster). K e l o m p o k d a n I*i u n t u k g o l o n g a n d a r a h A ; I^P d a n P i u n t u kg e n r a n t a i b e r a t t e r d i r i d a r i 2 0 0 g e n V, 5 0 g e n D, 6 g e n g o l o n g a n d a r a h B; I*P u n t u k g o l o n g a n d a r a h A B ; d a n iiJ dan 1 atau lebih gen C untuk setiap kelas Ig. Berbagai u n t u k g o l o n g a n darah O. Gen I* dan I^ bersifat k o d o m i n a n ,kombinasi dari gen-gen tersebut dapat terjadi, sehingga s e d a n g k a n g e n i b e r s i f a t r e s e s i f t e r h a d a p I'^ d a n F .terdapat lebih dari 12.000 kemungkinan kombinasi VDJ.Kelompok gen untuk rantai k dan I terdiri dari 200 gen P a d a s i s t e m A B O , j u g a d i k e n a l a d a n y a antigen HV, 4 g e n J, 1 g e n C d a n t i d a k t e r d a p a t g e n D. S e t i a p s e l y a n g d i k e n d a l i k a n o l e h gen H d o m i n a n d a n a l e l n y a hplasma hanya memproduksi 1 kombinasi VJC, baik untuk r e s e s i f I n d i v i d u d e n g a n g o l o n g a n d a r a h A , B, A B d a n Or a n t a i k a t a u I, t e t a p i t i d a k k e d u a n y a . selalu memiliki g e n H, sehingga dengan demikian akan memproduksi antigen H. Individu yang memiliki genotip Sistem imun selular (limfosit T), mengenal antigen hh homozigot, t i d a k a k a n m e m p r o d u k s i a n t i g e n A , B d a n H,melalui reseptor pada permukaan limfositTyang disebut sehingga darahnya tidak akan bereaksi dengan anti A, antireseptor sel T (TCR). S e b a g a i m a n a Ig, t e r d a p a t 2 r a n t a i p a d a B m a u p u n anti H, sebaliknya di dalam tubuhnya ditemukanm a s i n g - m a s i n g TCR, yaitu rantai a d a n b. Gen u n t u k rantai ketiga antibodi tersebut. Hal ini akan menyulitkan bilaa terdapat pada kromosom 14, sedangkan gen untuk rantai individu tersebut memerlukan transfusi darah, karenab terdapat pada kromosom 7. Sama halnya dengan Ig, harus dicarikan darah dari individu dengan genotip hh.gen-gen untuk rantai adan bjuga merupakan kelompok, G e n o t i p h h i n i d i s e b u t golongan darah Bombay y a n gyaitu 5 0 g e n V d a n 5 0 g e n J u n t u k rantai a d a n 8 0 g e n V, sangat jarang ditemukan.1 atau 2 g e n D d a n 13 g e n J u n t u k rantai b. Aspek genetik golongan darah sistem Rhesus lebih Sistem imun lain yang berperan pada presentasi antigen kompleks daripada sistem ABO,karena walaupun hanyay a n g j u g a d i t u r u n k a n a d a l a h Major Histocompatibility didapatkan 2 fenotip, yaitu Rh + dan Rh-,ternyataComplex ( M H C ) y a n g m e r u p a k a n k e l o m p o k g e n didapatkan banyak alel yang menentukan sistem Rh.yang polimorfik pada lengan pendek kromosom 6. Wiener mengemukakan minimal ada10 alel yangKelompok gen M H C dibagi atas 3 kelas, yaitu kelas I menentukan golongan Rh yang menempati 1 lokus diy a n g m e n g e k s p r e s i k a n Human Leucocyte Antigen ( H L A ) k r o m o s o m 1 , y a i t u a l e l R^ R\ R^ d a n R° y a n g m e n e n t u k a nA, B d a n C; kelas I I y a n g m e n g e k s p r e s i k a n H L A D R , R h +; d a n a l e l r^, r', r\" d a n r y a n g m e n e n t u k a n R h -. P e n e l i t iDQ dan DP; dan kelas III yang mengekspresikan sistem lain, yaitu Fisher mengemukakan minimal ada3 pseudoalelkomplemen termasuk C2, C4A, C4B dan properdin (Bf). yang berangkai amat berdekatan yang menentukanSelain itu lokus untuk gen defisiensi 21-hidroksilase g o l o n g a n R h , y a i t u D, d . C, c, E d a n e. I n d i v i d u y a n gyang berperan pada hiperplasia adrenal kongenital juga m e m i l i k i g e n d o m i n a n D, a k a n m e m i l i k i R h +, s e d a n g k a nterdapat pada kelompok ini. Beberapa antigen HLA, b i l a t i d a k a d a g e n D, a k a n m e m i l i k i R h -, w a l a u p u n m e m i l i k iternyata berhubungan erat dengan timbulnya penyakit g e n d o m i n a n C d a n E. D i d a l a m p o p u l a s i , g o l o n g a n R h +tertentu, misalnya HLA B27dengan ankilosing spondilitis menunjukkan persentase yang lebih tinggi di-bandingkandan sindrom Reiter, HLA DR4 dengan artritis reumatoid, R h -. S a a t ini d i k e n a l 3 a n t i b o d i u n t u k g o l o n g a n R h , y a i t uHLA DR2 dengan sklerosis multipel, HLA DR3 dan B8 anti-D, anti-C dananti-E.dengan miastenia gravis, HLA DR7 dengan psoriais dansebagainya. Di dalam klinik, sitem Rh akan m e n i m b u l k a n problem bila terjadi perkawinan antara laki-laki Rh +

52 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAMhomozigot dengan perempuan Rh -. Bila si perempuan faktor genetik berasal dari observasi bahwa karsinogenmengandung, maka anaknya akan memiliki golongan menyebabkan mutasi DNA; pasien kanker menunjukkandarah Rh + heterozigot. Dalam hal ini, eritrosit anak yang abnormalitas kromosom; dan pada beberapa kanker yangmengandung antigen Rh akan merangsang pembentukan jarang, ditemukan faktor-faktor herediter. Ada 2 tipe genanti Rh didalam tubuh ibu. Pada kehamilan berikutnya, yang berperan pada timbulnya kanker, yaitu gen supresorakan terulang kembali janin di dalam kandungannya tumor dan onkogen.memiliki Rh +. Anti Rh dari tubuh ibu akan masuk ketubuh janin dan bereaksi dengan antigen Rh di permukaan Gen supresor tumor berfungsi menyandi protein yangeritrosit janin, sehingga timbul hemolisis dan di dalam penting untuk mengatur siklus sel. Bila protein ini tidaktubuh janin akan ditemukan banyak eritroblas. Keadaan ini diproduksi, maka akan terjadi proliferasi selular yangdisebut inkompatibiUtas sistem Rhesus atau eritroblastosis tidak terkontrol. Contoh klasik kanker yang timbul akibatfoetalis. hilangnya gen supresor tumor adalah retinoblastoma. Pada retinoblastoma, gen supresor tumornya terdapat pada Pada transplantasi jaringan atau organ, aspek imuno- lengan panjang kromosom 13 (13ql4) dan diturunkangenetik harus diperhatikan dengan baik. Jaringan atau secara autosomal dominan. Contoh lain adalah poliposisorgan transplan yang berasal dari tubuh resipien sendiri koli adenomatosa yang terjadi akibat mutasi gen p53 padadisebut autograf; bila berasal dari saudara kembar yang kromosom 17p.identik disebut isograf; bila berasal dari individu lain yangsatu spesies disebut alograf; dan bila berasal dari spesies Onkogen adalah gen yang berperan atas timbulnyalain disebut xenograf. Penolakan jaringan atau organ kanker. Misalnya onkogen ras yang berasal dari virustransplan pada transplantasi dengan autograf atau isograf sarkoma Rous yang menyebabkan sarkoma pada ayam.tidak menjadi problem yang terlalu serius karena secara Pada umumnya setiap onkogen virus {v-onc) berasalgenetik baik donor maupun resipien (penerima) identik, dari rekombinasi gen (DNA) normal hospes dengantetapi bila transplantasi dilakukan dengan xenograf maka genom (RNA) virus (retrovirus). Saat ini telah diketahuipenolakan terhadap jaringan atau organ transplan selalu banyak onkogen selular (c-onc) yang bersifat normalterjadi. Pada transplantasi dengan alograf, rejeksi akan yang dapat diaktifkan oleh mutasi gen maupun mutasiterjadi bila jaringan donor dan resipien tidak matching kromosom sehingga menyebabkan timbulnya kanker.dan tidak diberikan imunosupresan. Hasil mutasi kromosom yang khas ditemukan pada kromosom Philadelphia (Ph') yang menyebabkan lekemia Transfusi darah adalah salah satu bentuk transplantasi granulositik kronik LGK). Kromosom Philadelphia adalahjaringan. Sebelum dilakukan transfusi darah, maka tipe kromosom 22 yang lebih pendek dari kromosom 22golongan ABO dan Rhesus baik dari donor maupun yang normal yang terjadi akibat translokasi sebagianresipien harus diperiksa. Sebaiknya transfusi darah segmen kromosom 9 ke kromosom 22 [t(9;22)(q34,qll)],dilakukan pada golongan darah yang sama, tetapi dalam sehingga onkogen ABL (c-abt) yang seharusnya terletakkeadaan darurat, dapat dipertimbangkan pemberian dari pada lengan panjang kromosom 9 (9q34) berpindah kegolongan darah lain selama dipertimbangkan kesesuaian lengan panjang kromosom 22 ( 2 2 q l l ) yang merupakanjenis antigen donor dan antibodi resipien. Golongan darah tempat gen BCR. Protein yang dihasilkan oleh hibrid genA, hanya dapat menerima darah dari golongan darah A dan BCR/ABL pada sel-sel LGK ternyata bertanggungjawabO; golongan darah B hanyak dapat menerima darah dari terhadap transformasi neoplastik sel-sel tersebut. Contohgolongan B dan O; golongan darah AB dapat menerima lain adalah llmfoma Sur/r/f yang juga berhubungan dengandarah dari semua golongan; sedangkan golongan darah translokasi kromosom, sehingga onkogen MYC (c-myc)O hanya dapat menerima darah dari golongan O. Karena yang seharusnya terletak pada lengan panjang kromosomgolongan darah AB dapat menerima darah dari semua 8 (8q24) berpindah ke lengan panjang kromosom 14golongan tetapi tidak dapat menjadi donor untuk (14q32) dan diaktifkan oleh gen rantai berat Ig yanggolongan darah lain selain AB, maka disebut resipien berlokasi sama di 14q32. Pada leukemia mieloblastik akut,universal; sebaliknya golongan darah O dapat menjadi onkogen MOS {c-mos) yang seharusnya terletak padadonor untuk semua golongan darah, tetapi hanya dapat lengan panjang kromosom 8 (8q22) mengalami translokasimenerima darah dari golongan O saja, maka disebut ke lengan panjang kromosom 21 (21q22).donor universal. EVALUASI KLINIKGENETIKA KANKER Anamnesis yang baik sangat penting untuk mendiagnosisTimbulnya kanker dipengaruhi oleh faktor genetik penyakit genetik, terutama anamnesis penyakit dalammaupun karsinogen dari luar. Bukti bahwa kanker memiliki keluarga yang berhubungan dengan kelainan yang

GENETIKA MEDIK DAN BIOLOGI MOLEKULAR 53Tabel 2. Deskripsi Gambaran Dismorfik satu triradius, sehingga dinyatakan sebagai 1 angka dan 1 n o l , m i s a l n y a 1 6 - 0 ; s e d a n g k a n b e n t u k whorl m e m i l i k iTerminologi Pengertian 2 triradius, sehingga penghitungan riginya dinyatakan dalam 2 angka, misalnya 14-10. Untuk mendapatkanHipertelorisme Jarak antar-pupil lebih dari normal jumlah penghitungan rigi, maka rigi dari semua jari harusHipotelorisme Jarak antar-pupil kurang dari normal dijumlahkan. Perempuan rata-rata memiliki rigi 127,Telekantus Jarak kantus medial lebih dari normal, sedangkan laki-laki 144.Low set ears tetapi jarak antar-pupil normal Batas atas perlekatan daun telinga di ANAUSIS KROMOSOMMongoloid slant bawah garis antar-kantus pada posisiAntimongoloid kepala tegak Secara teoritis, pemeriksaan kromosom dapat dilakukanslant Kantus lateral lebih tinggi dari kantus dari sel-sel yang berasal dari semua jaringan yang sedangBrushfield spots medial mengalami mitosis dan dihentikan proses mitosisnyaSimian crease Kantus medial lebih tinggi dari kantus pada stadium metafase. Tetapi pada kenyataannya hanyaScrotal tongue lateral beberapa jaringan yang dapat digunakan untuk analisisEpicanthic fold Bercak-bercak pada iris (20% pada bayi kromosom, yaitu amniosit, vili korionik, sel-sel darah,Brakisefali normal) sumsum tulang dan fibroblas kulit. Sampel yang berasalDolikosefali Garis melintang tunggal pada telapak dari vili korionik, seldarah dan sumsum tulang hanyaWebbed neck tangan memerlukan pemrosesan selama 1-3 hari, sedangkan Lidah besar, kasar dan bercelah-celah sel-sel dari jaringan lain membutuhkan waktu lebih lamaShiled like chest Lipatan kulit pada kantus medial yang mencapai 1-3 minggu. Selyang akan dianalisis Panjang anteroposterior kepala lebih kromosomnya dibiak kemudian dihentikan mitosisnya pendek pada stadium metafase atau prometafase dengan Panjang anteroposterior kepala lebih m e n g g u n a k a n vinblastin, kolkisin a t a u kolsemid ( a n a l o g panjang k o l k i s i n ) . K e m u d i a n d i l a k u k a n p e w a r n a a n {banding) sehingga dapat dianalisis jumlah kromosom dan kelainan Lipatan kulit berbentuk segitiga yang struktural kromosom pada individu tersebut. Setiap terbentang dari telinga sampai ke k r o m o s o m t e r d i r i d a r i sentromer d a n telomer Sentromer akromion adalah konstriksi primer kromosom yang membagi Dada berbentuk perisai dengan puting susu yang letaknya berjauhan ^ Interpuplliary distance_d i t e m u k a n p a d a proband. S i l s i l a h k e l u a r g a {pedigre) h a r u s Distancedapat dibuat sebaik-baiknya sehingga dapat ditentukan Outer canthal distanceapakah kelainan tersebut memilki aspek genetik atau tidak. ' Length of Setelah anamnesis, maka pemeriksaan fisik yang philtrumlengkap juga harus dilakukan, terutama untuk mencarig a m b a r a n dismorfik y a n g s p e s i f i k u n t u k s u a t u k e l a i n a n Gambar 18. D i s m o r f o l o g i w a j a hgenetik (tabel 2). Tinggi badan saat berdiri dan duduk,berat badan dan panjang tangan harus diukur. Demikian Arch Loop Whorljuga jarak antar-pupil,jarak antar-kantus medial dan jarak Gambar 19. Pola d e r m a t o g l i f iantar-kantus lateral, lingkar kepala (oksipitofrontal) danpanjang telinga juga harus diukur. Volume testes harusd i u k u r d e n g a n orkidometer Prader Yang tidak kalah pentingnya adalah pemeriksaan sidikj a r i [dermatoglifik) k a r e n a p a s i e n d e n g a n k e l a i n a n g e n e t i kmemiliki pola sidik jari tertentu. Menurut sistem Galton,d i k e n a l 3 p o l a d a s a r s i d i k j a r i , y a i t u lengkung (arch), sosok(loop) d a n lingkaran (whorl). P a d a b e n t u k loop j i k a b a g i a nyang terbuka menuju ke arah ujung jari, maka disebutradial loop, s e d a n g k a n b i l a b a g i a n y a n g t e r b u k a m e n u j uk e a r a h p a n g k a l j a r i , d i s e b u t ulnar loop. P e n g h i t u n g a nb a n y a k n y a r i g i d i l a k u k a n d a r i triradius s a m p a i k e p u s a tp o l a s i d i k j a r i . Triradius a d a l a h t i t i k - t i t i k d i m a n a r i g i - r i g im e n u j u k e t i g a a r a h d e n g a n s u d u t 120°. K a r e n a b e n t u k archtidak memiliki triradius, maka riginya tidak dapat dihitungd a n d i n y a t a k a n s e b a g a i 0 - 0 . B e n t u k loop h a n y a m e m i l i k i

54 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAMkromosom atas lengan p (lengan pendek) danlengan q Tabel 3. Pola Dermatoglifik Beberapa Kelainan(lengan panjang), sedangkan fe/omeradalah bagian ujung Genetikdari masing-masing lengan kromosom. Kelainan Pola Dermatoglifik P e w a r n a a n k r o m o s o m {banding) m u l a i b e r k e m b a n g Trisomi 18 Arches, Simian creasesejak 1969 yang sangat membantu identifikasi kromosom. Sindrom Turner Whorl predominanT e k n i k banding y a n g p e r t a m a k a l i b e r k e m b a n g a d a l a h 47,XXY ArchesQ-banding y a n g m e n g g u n a k a n p e w a r n a a n Q u i n a c r i n e 5p- Arches, Simian crease (90%)kemudian dilanjutkan dengan menggunakan mikroskop Trisomi 13 Arches, Simian crease (60%)f l u o r e s e n s i . K e m u d i a n b e r k e m b a n g G-banding y a n g Trisomi 2 1 Ulnar loop, Simian crease (50%)menggunakan pewarnaan Giemsa dan dilanjutkan denganpemeriksaan dengan menggunakan mikroskop cahaya. plasmid yang resisten terhadap antibiotika tertentu,H a s i l d a r i t e k n i k banding a d a l a h p i t a - p i t a m e l i n t a n g sehingga dengan pemberian antibiotikatersebut, bakteri{band) y a n g b e r s e l a n g - s e l i n g g e l a p d a n t e r a n g p a d a yang lain akan mati dan yang tertinggal hanyalah bakterib e n a n g - b e n a n g k r o m o s o m . Q-band b i a s a n y a s a m a yang mengandung rekombinasi gen yang akan dikloning.d e n g a n G-band; y a n g b a n y a k d a n r u t i n d i l a k u k a n a d a l a h Setelah perbanyakan cukup, plasmid akan diisolasi dariG-banding. sel bakteri inang, kemudian dilakukan p e m o t o n g a n dengan enzim endonuklease restriksi sehingga didapatkan Dengan berkembangnya sitogenetika miolekular, fragmen DNA dimaksud dalam jumlah yang banyak.m a k a p a d a a k h i r 1 9 8 0 d i k e m b a n g k a n t e k n i k fluorescencein situ hybridization ( F I S H ) y a n g h a m p i r s a m a d e n g a n Hibridisasi asam nukleat. H i b r i d i s a s i a s a m n u k l e a t a d a l a ht e k n i k h i b r i d i s a s i D N A . D i s i n i d i g u n a k a n probe y a n g penggabungan antara 2 rantai tunggal asam nukleatdilabel dengan hapten kemudian dilakukan pewarnaan komplementer yang dapat terdiri dari 2 rantai tunggaldan diperiksa dibawah mikroskop fluoresensi. Teknik FISH DNA atau 2 rantai tunggal RNA atau rantai tunggal D N Amemungkinkan deteksi kelainan struktural kromosom dengan rantai tunggal RNA. Teknik inidigunakan untuksecara lebih tepat, seperti delesi, duplikasi, rekombinasi mendeteksi urutan nukleotida yang spesifik dari molekulbahkan mikrodelesi. Berbeda dengan teknik analisis DNA atau RNA dengan menggunakan suatu pelacak DNA.kromosom secara konvensional, FISH dapat dilakukan baik Untuk mendeteksi suatu molekul asam nukleat dalampada stadium metafase maupun interfase. Bahkan berbagai suatu campuran yang mempunyai urutankomplementert e k n i k t a m b a h a n j u g a d a p a t d i l a k u k a n , s e p e r t i multicolor dengan pelacaknya, maka dilakukan dulu elektroforesisFISH ( m - F I S H ) , comparative genomic hybridization ( C G H ) gel untuk memisahkan molekul DNA atau RNA yang akand a n fiber FISH. P a d a fiber FISH, k r o m o s o m d i r e g a n g k a n dilacak dari larutannya.Setelah itu dilakukan pemindahandengan berbagai teknik sehingga resolusinya lebih baik molekul D N A dari gelke kertas nitro-selulosa dengandi-bandingkan dengan FISH yang konvensional. t e k n i k Southern blot a t a u m o l e k u l R N A d a r i g e l k e k e r t a s n i t r o s e l u l o s a d e n g a n t e k n i k Northern blot. T e k n i k blotTEKNIK GEN merupakan teknik pemindahan molekul atau fragmen DNA atau RNA atau proteindari gel ke kertasnitroselulosa,Kloning gen (DNA). K l o n i n g g e n ( D N A ) a d a l a h s u a t u karena gel mudah rusak dansulit diproses lebih lanjut.usaha untuk membuat salinan fragmen D N A sehingga Teknik Southern blot pertama kali ditemukan oleh Prof.jumlahnya cukup banyak untuk keperluan penelitian di Ed Southern.Selain Southern blot dan N o r t h e r n blot, jugalaboratorium. Di laboratorium kloning gen dilakukan d i k e n a l t e k n i k Western blot, d i m a n a y a n g d i p i n d a h k a n d a r idengan bantuan bakteri yang mempunyai kemampuan gel ke kertas nitroselulosa adalah protein.untuk memperbanyak fragmen D N Apendek yangb e r b e n t u k c i n c i n y a n g d i s e b u t plasmid. F r a g m e n g e n Polymerase chain reaction (PCR). P C R m e r u p a k a nyang akan dikloning, dipotong dari DNA asalnya dengan suatu teknik penggandaan fragmen DNA secara eksponensialm e n g g u n a k a n e n z i m endonuklease restriksi, k e m u d i a n secara invitro, sehingga tidak dibutuhkan enzim restriksi,disisipkan pada cincin plasmid yang juga telah dipotong vektor maupun sel inang seperti halnya pada kloningd a n t e m p a t p e m o t o n g a n a k a n d i t u t u p o l e h e n z i m Ugase DNA. Pada reaksi ini dibutuhkan target DNA, sepasangDNA s e h i n g g a t e r b e n t u k p l a s m i d d e n g a n k o m b i n a s i g e n primer, keempat deoksinukleosida trifosfat dalam jumlahy a n g b a r u {rekombinan). K e m u d i a n b a k t e r i a k a n d i b i a k yang banyak, polimerase D N Ayang termostabil,larutansehingga terjadi perbanyakan bakteri bersama dengan p e n y a n g g a ( b u f e r ) d a n a l a t thermo cycler D N A t a r g e tplasmidnya. Untuk memastikan bahwa hanya bakteri adalah DNA yang akan diamplifikasi yang ukurannyayang mengandung rekombinasi DNAyang melakukan kurang dari 700-1000 pasangan basa (bp), tetapi yangperbanyakan, maka digunakan bakteri yang memiliki efisien adalah antara 100-400 bp. D N A primer adalah oligonukleotida yang masing-masing akan terhibridisasi

GENETIKA MEDIK DAN BIOLOGI MOLEKULAR 55dengan salah satu rantai DNA yang akan diamplifikasi REFERENSIpada sisi yang berbeda. Proses PCR berlangsung beberapasiklus, tergantung jumlah amplifikasi DNA yang diinginkan. Connor JM, Ferguson-Smith MA. Essential Medical Genetic. 4thPertama-tama, DNA rantai ganda akan didenaturasi dengan ed. Blackwell Science, London, 1995.pemanasan kemudian dilanjutkan dengan hibridisasi primerpada sekuens DNA yang telah dikenal oleh primer tersebut Cox T M , Sinclair J. Molecular Biology in Medicine. Ist ed. Blackwellyaitu dari ujung 5' ke 3' dan ujung 3' ke 5' dari masing- Science, London, 1997masing primer akan berhadapan. Kemudian PolimeraseDNA akan mulai melakukan sintesis DNA komplementer Martini FH, Ober WC, Garrison CW. Development and Inheritance,dari ujung 3' masing-masing primer tersebut sehingga In: Martini F H , Ober W C , Garrison C W (eds). Fundamental ofpada akhir siklus I, akan dihasilkan 4 rantai tunggal DNA. Anatomy and Physiology. 3rd ed. Prentice-Hall InternationalPada siklus II, keempat rantai tunggal DNA tadi akan Inc, New Jersey, 1995:1134-41.melakukan hibridisasi dengan primer lagi dan sintesisDNA komplementer kembali terjadi sehingga pada akhir Marzuki S, Artika I M, Sudoyo H et al. Eijkman Lecture Serriessiklus II akan dihasilkan 8 rantai tunggal DNA, dimana 2 I: Mitochondrial Medcine. Lembaga Eijkman, Jakarta 2003:rantai DNA produk akan berukuran pendek yang dibatasi 1-90.oleh jarak antara pasangan primer yang digunakan.Demikianlah siklus ini berulang dan pada setiap siklus akandihasilkan rantai DNA yang 2 kali lipat rantai DNA padasiklus sebelumnya sehingga akhirnya didapatkan fragmenDNA yang diinginkan dalam jumlah yang banyak. Prosespemanasan dan pendinginan yang berulang secara siklikberlangsung otomatis di bawah pengawasan komputerdengan menggunakan alat thermo cycler.Restriction fragment length polymorphism (RFLP).Meskipun lebih dari 50.000-100.000 gen manusia telahberhasil ditentukan lokasinya pada kromosom, tetapi masihbanyak kecacatan gen belum dapat dipetakan karena tidakadanya penanda yang spesifik. Pada kebanyakan kasus,produk gen mutan yang bertanggungjawab atas terjadinyapenyakit genetik tidak dapat dilakukan melalui cara klasikyang mengandalkan ciri keterkaitan gen (Unkage). Tetapidengan berkembangnya teknologi DNA rekombinan telahdidapatkan cara baru pemetaan keragaman alel tanpamemperhitungkan lagi produk gennya. Cara ini akan dapatmengungkapkan terjadinya mutasi satu basa saja yangdapat mengubah fungsi pengenalan enzim restriksinya.Hal ini memungkinkan pendeteksian keanekaan panjangfragmen DNA yang diwariskan secara kodominan. Bentukvariasi alel (polimorfisme) yang dapat dimunculkandisebut Restriction Fragment Length Poiimorphism (RFLP).Pemetaan kelainan genetik menggunakan teknik RFLPtergantung pada kedekatan keterkaitan RFLP dengan genacat yang hendak dipetakan. Begitu ditetapkan adanyafaktor gen dari suatu penyakit, maka dilanjutkan dengananalisis RFLP untuk menentukan kemungkinan adanyavariasi alel dari lokus pengemban gen tersebut. Penggunaan teknik RFLP dalam upaya pemetaan genmerupakan terobosan dan mengantisipasi munculnyagen-gen baru.

f 11 DASAR-DASAR FARMAKOLOGI KLINIK NafrialdJPENDAHULUAN Proses utama pada absorpsi adalah transport obat melintasi membran biologikyang dapat berupa membranFarmakologi klinik merupakan cabang ilmu farmakologi epitel saluran cerna, saluran napas, endotel pembuluhyang mempelajari berbagai aspek yang berkaitan dengan darah, mukosa, bahkan melalui permukaan kulit. Transportpenggunaan obat pada manusia. Kajian ini penting obat melintasi membran sebagian besar terjadi secarasebagai dasar ilmiah penggunaan obat demi mendapatkan difusi pasif, namun dapat juga terjadi secara transportefektivitas optimal dengan efek samping seminimal aktif.mungkin. Difusi pasif. Kecepatan dan kelengkapan absorpsi Setiap individu memberi respons yang bervariasi dipengaruhi oleh berbagai faktor antara lain sifatterhadap pemberian obat, baik respons terapeutik maupun fisikokimia obat (kelarutan dalam air dan dalam lemak,efek samping. Hal ini berkaitan dengan adanya variasi pH obat, ukuran molekul), pH lingkungan, luas permukaanpada profil farmakokinetik dan farmakodinamik pada absorpsi, waktu transit usus, sirkulasi darah di mukosa usus,seseorang. Untuk mendapatkan hasil pengobatan yang dan ada atau tidaknya bahan lain (makanan atau obat)optimal dengan efek samping sekecil mungkin, seorang yang mempengaruhi kelarutan obat dan mempengaruhidokter perlu memahami prinsip-prinsip farmakokinetik kecepatan absorpsi.dan farmakodinamik obat dalam keadaan normal maupundalam kondisi patologi, serta perlu memahami interaksi Sifat Fisikokimia Obatobat. Farmakokinetik menekankan bahasan pada prosesyang dialami obat mulai masuk ke dalam tubuh sampai Kelarutan obatdieliminasi/diekskresi, sedangkan farmakodinamik Sebelum obat diabsorpsi di saluran cerna, terlebihmenekankan bahasan pada pengaruh obat terhadap dahulu obat mengalami desintegrasi. Obat bentuk tablettubuh, mencakup efek terapi dan efek samping obat. yang terlalu keras akan sulit mengalami desintegrasi dan absorpsinya akan tertunda. Sebaliknya obat tabletPRINSIP FARMAKOKINETIK yang rapuh akan cepat mengalami desintegrasi. Setelah mengalami desintegrasi, obat akan dilarutkan dalam lemakPada umumnya obat yang masuk ke dalam tubuh akan atau dalam air, atau keduanya. Umumnya suatu obatmenjalani empat proses farmakokinetik, yaitu absorpsi, memiliki derajad kelarutan air dan lemak yang berbeda-distribusi, metabolisme dan eliminasi/ekekresi. beda. Obat yang larut lemak (lipofilik) akan mudah melintasi membran mukosa saluran cerna, sedangkan obatAbsorpsi yang larut air (hidrofilik) akan sulit melintasi membraneAbsorpsi merupakan proses masuknya obat dari tempat mukosa saluran cerna.pemberian ke dalam sirkulasi sistemik untuk selanjutnyadidistribusikan ke tempat kerja obat. Hampir semua Pengaruh pH terhadap absorpsi2cara pemberian obat akan melibatkan proses absorpsi, Obat umumnya bersifat asam atau basa lemah yang dalamkecuali beberapa cara seperti intravena, intraarterial, air akan mengalami ionisasi dengan derajad ionisasi yangantraartikuler, dan intratekal. bervariasi. Bentuk non ion lebih mudah larut dalam lemak (lipofilik) dan mudah melintasi membran biologik (mudah 56

DASAR-DASAR FARMAKOLOGI KUNIK 57didiabsorpsi). Sebaliknya bentuk ion akan lebih mudah Transport aktiflarut dalam air (hidrofilik), dan lebih sulit menembus Selain transport obat lintas membran secara difusi pasif,membran biologik. Derajad ionisasi obat ditentukan pada membrane sel di berbagai organ terdapat systemoleh konstanta ionisasi (pKa obat) dan pH lingkungan. transport aktif. Dikenal dua jenis transporter yang penting,pKa adalah nilai pH dimana terjadi keseimbangan antara yaitu transporter effiuks yang mencegah masuknya obatbentuk ion dan bentuk non ion. Bila pH dalam saluran ke dalam sel, dan transporter uptake, yang membantucerna sama dengan pKa suatu obat, maka 50% obat masuknya obat ke dalam sel.tersebut akan berada dalam bentuk ion dan 50% lagi 1. Transporter effiuks disebut juga dengan ABC-bentuk non ion. Sedangkan bila pH saluran cerna tidaksama dengan pKa obat, maka keseimbangan bergeser transporter (ATP-Binding Cassette) yang menggunakanmengikuti rumus Handerson-Hasselbalch. ATP sebagai sumber energi untuk mendorong obat ke luar sel. Ada 2 macam ABC-transporter: Obat basa dalam lingkungan asam (lambung) akanmengalami ionisasi, sehingga absorpsi dalam lambung P-glikoprotein (P-gp), yang disandi oleh gensangat terbatas. Obat ini selanjutnya akan terus ke usus human multldrug resistance 1 (MDR 1) dan bekerjahalus dengan pH yang lebih tinggi (+ 6), sehingga derajad ter-utama untuk kation organik dan zat netralionisasi akan berkurang dan absorpsi terjadi lebih cepat hidrofobik dengan BM 200 - 1800 Dalton.dan lebih lengkap. Multidrug Resistance Proteins (MRP) 1-7 : untuk anion organik yang hidrofobik, dan konyugat. Obat bentuk asam dalam lambung hampir tidak 2. Transporter untuk uptake obat, membantu masuknyamengalami ionisasi, sehingga absorpsi dalam lambung obat ke dalam sel. Sistem ini tidak menggunakan ATRterjadi dengan cepat. Namun karena permukaan lambung tapi bekerja berdasarkan gaya elektrokemikal:relatif kecil, absorpsi biasanya tidak lengkap. Obat akan OATP {Organic anion transporting polypeptide):terbawa oleh gerakan peristalsis ke arah distal (duodenum bersifat polispesifik dan bekerja untuk aniondan usus halus), dimana obat asam akan mengalami organik, kation organik besar, dan zat netral, yangionisasi lebih banyak sehingga absorpsinya sebenarnya hidrofobik, serta konyugat.lebih lambat. Namun karena permukaan usus halus sangat OAT {Organic anion transporter) 1-4: untuk anionluas (+ 200 m2) maka akhirnya absorpsi lengkap terjadi organik yang lipofilik.di usus halus.^^ OCT {Organic cation transporter) 1-2 : untuk kation kecil yang hidrofilik.Implikasi klinis peranan pH:Beberapa obat dapat meningkatkan pH lambung seperti Transporter efflux dan uptake u m u m n y a beradaantasida, antagonis histamin 2 seperti simetidin, ranitidin, bersama-sama di mukosa usus, di bagian basolateral selfamotidin, dan penghambat pompa proton seperti hati dan kanalikuli biliaris, di membrane sisi lumen tubulusomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol, dll. ginjal (P-gp dan MRP) dan membrane basolateral (OATRObat-obat tersebut akan meningkatkan derajad ionisasi OAT, OCT). Hasil akhir dari system yang berlawanan iniobat bentuk asam sehingga mengurangi kecepatan ditentukan oleh jenis substrat dan dominasi system yangabsorpsinya di lambung. Sedangkan absorpsi obat bentuk ada.basa dalam lambung akan meningkat. Sedangkan di organ tertentu hanya terdapat Selain melalui perubahan pH, minum dua jenis obat transporter efiuks (P-gp dan MRP di sawar darah otak,atau lebih secara bersamaan dapat menimbulkan interaksi p-gp di sawar uri dan sawar testis).berupa ikatan langsung dan mempengaruhi kecepatanabsorpsi salah satu atau kedua obat tersebut. Misalnya, Implikasi Klinis:antasid dan sukralfat akan berikatan dengan kuinolon Obat tertentu merupakan substrat dari sistem transporter,dan menghambat absorpsinya; preparat besi membentuk sebagian merupakan inhibitor, dan sebagian lagikelat dengan tetrasiklin sehingga absorpsi keduanya akan merupakan inducer. Pemberian dua atau lebih obat secaraterhambat. bersamaan potensil menimbulkan interaksi absorpsi melalui system transporter ini. Contoh: Keberadaan makanan pada umumnya memperlambatabsorpsi obat, namun untuk obat tertentu yang larut 1. Digoksin adalah substrat P-gp, sedangkan Kuinidinlemak, dapat terjadi peningkatan absorpsi, dan untuk atau verapamil adalah substrat dan sekaligussebagian lain tidak terjadi perbedaan. Untuk beberapa penghambat P-gp, maka pemberian bersama digoksinanti jamur golongan azol dan griseofulvin, serta beberapa dengan kuinidin atau verapamil akan meningkatkanp-bloker (propranolol, aiprenolol, oksprenolol, metoprolol), kadar plasma digoksin, karena hambatan P-gp dikeberadaan makanan justru akan mempercepat usus dan ginjal.absorpsi.^\" 2. Loperamid merupakan substrat P-gp, sedangkan kuinidin adalah substrat dan penghambat P-gp, jika

58 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAM diberikan bersama maka kadar loperamid dalam otak pada protein plasma, atau terlarut bebas dalam air. Hanya meningkat, karena hambatan P-gp di sawar darah obat bebas yang dapat berdifusi ke ketempat kerjanya otak, sehingga terjadi depresi pernapasan. di jaringan/ sel. Sedangkan obat yang terikat protein3. Jus grapefruit, jeruk, apel adalah p e n g h a m b a t OATR plasma untuk sementara akan tetap berada dalam sirkulasi. jika diberikan bersama feksofenadin yang merupakan Dikenal beberapa jenis protein pengikat obat: Albumin substrat OATP, maka bioavailabilitas feksofenadin akan yang terutama mengikat sebagian besar obat-obatan yang menurun karena hambatan OATP di usus. bersifat asam dan netral, alglikoprotein yang terutama mengikat obat basa, dan globulin yang mengikat h o r m o nMetabolisme lintas pertama (first pass effect, khusus (CBG, corticosteroid binding globulin, SSBG, seks steroid binding globulin). Derajat ikatan obat pada proteinpresystemic elimination) plasma dipengaruhi berbagai faktor antara lain bentuk molekul, muatan, pH, dan lain-lain.Obat yang diberikan peroral akan melintasi epitelium Ikatan obat pada protein plasma bersifat reversibel,saluran cerna, sistem portal, dan hepar, sebelum memasuki artinya setiap saat terdapat molekul obat yang terikat dan terlepas dari protein plasma, namun perbandingansirkulasi sitemik. Pada setiap tahap tersebut dapat terjadi bentuk terikat danbentuk bebas akan dipertahankan relatif konstan. Bila dosis obat ditambah sampai tercapaimetabilisme yang mengurangi jumlah obat yang memasuki titik jenuh, maka porsi obat bebas akan meningkat tajam.sirkulasi sitemik. Hal ini disebut sebagai metabolisme lintas Sebaliknya, bila kadar protein plasma rendah sehinggapertama. Tergantung dari jenis obat, metabolisme lintas tidak mampu menampung obat yang ada,maka porsipertama dapat terjadi di mukosa usus dan di hepar.l, obat bebas juga akan meningkat. Lidokain merupakan contoh obat yang diabsorpsilengkap di mukosa usus, tapi mengalami metabolismelintas pertama yang sangat ekstensif di hepar, sehinggaobat ini harus diberikan secara intravena. Nitrat organikdan antagonis kalsium juga merupakan obat yangmengalami metabolisme lintas pertama yang cukup Obat pada Keadaan Hipoalbuminemiaekstensif sehingga bioavailabilitas setelah pemberian per Keadaan hipoalbuminemia berat dapat berpengaruhoral sangat berkurang. terhadap kinetika dandinamika serta efek samping Pemberian obat secara sublingual merupakan salah obat. Halini berlaku untuk obat dengan derajad ikatansatu cara menghindari metabolism lintas pertama karenaobat akan masuk keVena cava d a n terus ke jantung protein yang tinggi dan obat dengan batas keamanansebelum melewati hepar Dalam keadaan darurat nitratorganik dan antagonis kalsium sering diberikan secara (margin of safety) yang sempit. Untuk obat dengan ikatansublingual untuk mendapatkan efek yang segera. Hanyaobat-obat yang sangat larut lemak yang efektif pada protein yang tinggi (>85%), misalnya seftriakson, NSAID,pemberian sublingual. Untuk obat tertentu yang tidakmengalami metabolisme lintas pertama seperti kaptopril, suifonilurean, warfarin, dll, penurunan kadar proteintidak terdapat bukti yang jelas keunggulan pemberiansecara sublingual. plasma akan meningkatkan porsi obat bebas secara signifikan dengan konsekuensi peningkatan efek obat dan sekaligus risiko efek samping. N a m u n dari sisi lain, terjadi perubahan farmakokinetik yang dapat mengurangi risiko toksisitas. Peningkatan porsi obat bebas akan mempercepat metabolisme dan eliminasi, sehingga waktu paruh obat menjadi lebih pendek.^\"*Distribusi^ Sedangkan untuk obat dengan ikatan protein yangDistribusi obat dari kompartemen sentral ke jaringan atau rendah, maka penurunan kadar protein plasma tidakdari ekstra- keintra-sel dapat terjadi secar difusi pasif terlalu banyak mempengaruhi kadar obat bebas. Selainatau dengan mekanisme transport aktif. Sebagian obat itu, bila batas keamanan lebar, maka penigkatan kadarterdistribusi secara cepat ketempat kerjaya sehingga obat bebas biasanya tidak menimbulkan efek sampingekuilibrasi antara kadar dalam plasma dan di jaringan yang bermakna secara klinis.terjadi dengan cepat. Model kinetik inidisebut sebagaimodel satu kompartemen. Untuk obat tertentu dengan Mengingat proses eliminasi obat dalam keadaanmodel duaatau tiga kompartemen, seperti digoksin, hipoalbuminemia berat juga lebih cepat, maka diperlu-amiodaron, distribusi terjadi secara lambat dan kadar di kan frekuensi pemberian yang lebih sering, dengan dosisjaringan target meningkat pelan-pelan bersamaan dengan yang lebih rendah.penurunan kadar dalam plasma. Keseimbangan terjadisetelah beberapa jam. Interaksi pada Ikatan ProteinIkatan Protein Plasma Beberapa obat dapat berkompetisi dalam ikatan padaObat berada dalam sirkulasi darah dalam bentuk terikat protein. Obat yang bersifat lipofilik umumnya terikat lebih kuat dan dapat menggeser obat yang hidrofilik yang ikatannya pada albumin relatif lebih lemah. Penggeseran

DASAR-DASAR FARMAKOLOGI KUNIK 59akan bermakna secara klinis bila obat yang digeser sitosol hati yang berperan penting pada metabolism fasememenuhi syarat berikut: II, misalnya suifotransferase (SULT), glutation-S-transferase (GST), metilftransferase (MT), dan N-asetiltransferase Ikatan protein tinggi (> 85%). Bila ikatan protein (NATl dan NAT2). NAT2 berperan penting pada asetilasi tinggi, maka kadar obat bebas rendah, akibatnya berbagai obat seperti INH, dapson, hidralazin, prokainamid, pergeseran sedikit saja sudah meningkatkan jumlah sulfadimidin, dan sulfapiridin. obat bebas secara bermakna. V o l u m e distribusi kecil (< 0.15 L/kg), yaitu untuk CYP2E1 obat yang terutama terakumulasi dalam sirkulasi. CYP1A2 Penggeseran obat ini akan memberikan peningkatan kadar plasma yang cukup bermakna. Gambar 1. P r o p o r s i o b a t y a n g d i m e t a b o l i s m e o l e h e n z i m Margin of safety ( b a t a s k e a m a n a n ) s e m p i t , s e h i n g g a sitokrom P-450. peningkatan kadar plasma yang relatif kecil sudah bermakna secara klinik. Obat atau makanan tertentu dapat menghambat atau Sebagai contoh: NSAID (terutama fenilbutazon) adalah merangsang aktivitas enzim sitokrom. Penghambat enzimobat asam yang pada dosis terapi telah menjenuhkan akan menurunkan metabolisme obat substrat enzim yangikatan pada site I albumin plasma. Jika diberikan bersama bersangkutan sehingga kadarnya meningkat dan potensilwarfarin, yang juga obat asam dan juga terikat pada site I terjadi toksisitas. Sebaliknya penginduksi enzim akanalbumin plasma (99%), maka fenilbutazon akan menggeser mempercepat metabolism danmenurunkan kadar obatwarfarin dari ikatannya dengan albumin, dan warfarin yang menjadi substrat enzim tersebut dengan konsekwensibebas yang meningkat akan menimbulkan perdarahan. kegagalan terapi. Gambar 1 menampilkan beberapa obatFenilbutazon juga akan menggeser suifonilurea dari yang mempengaruhi enzim sitokrom P-450.ikatannya dengan albumin plasma, dan kadar bebassuifonilurea akan meningkat dandapat menimbulkan Polimorfisme Genetikhipoglikemia.^''^ Aktivitas CYP3A4 sangat bervariasi antar individu, tapi distribusinya bersifat unimodal (tidak menunjukkanMetabolisme polimorfisme) yang menunjukkan bahwa variasi ini tidakSebagian besar metabolisme obat terjadi di hepar, dan berkaitan dengan gen CYP3A4. CYP2D6 merupakan enzimsebagian lain dapat terjadi diginjal, epitel saluran cerna, terpenting kedua. Polimorfisme genetik ditemukan padaparu, dan plasma. Metabolisme obat di hepar terjadi dalam enzim CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 dan NAT2.dua tahap. Tahap I mengubah obat menjadi bentuk yanglebih polardan mudah diekskresi melalui urin, sedangkan Populasi terbagi dalam duaatau lebih subpopulasimetabolisme tahap IIberfungsi merangkaikan metabolit dengan aktivitas enzim yang berbeda. Dalam haldengan gugus tertentu seperti glucoronil, asetil, sulfat, e n z i m C Y R g e n o t i p p o p u l a s i t e r b a g i m e n j a d i extensivedan lain-lain yang menambah polaritas obat dan lebih metabolizers ( E M ) dan poor metabolizers (PM), s e d a n g k a nmemper-mudah eliminasi. Hal initerutama terjadi bila u n t u k e n z i m N A T 2 , r a p i d a c e t y l a t o r s ( R A ) d a n slowmetabolit I belum bisa diekskresi. acetylators ( S A ) . S e b a g i a n p o p u l a s i A s i a m e r u p a k a n ekxtensive metaboiizer. Frekuensi P Mpada keturunan Pada umumnya metabolisme mengubah obat menjadi Asia Tenggara untuk enzim CYP2D6 hanya sekitar 1-2%,tidak aktif Namun sebagian obat menghasilkan metabolit untuk enzim CYP2C19 sekitar 15-25%, sedangkan untukyang masih aktif seperti N-asetil prokainamid (NAPA) enzim NAT2 antara 5-10%. Frekuensi P Mpada populasiyang merupakan metabolit aktif prokainamid. Untuk obat d u n i a u n t u k e n z i m C Y P 2 C 9 a n t a r a 2 - 1 0 % . K e l o m p o k pooryang bersifat prodrug, metabolisme ini mengubah bentuk metaboiizer m e m b u t u h k a n d o s i s o b a t y a n g j a u h l e b i hinaktif menjadi bentuk aktif, misalnya perubahan enalapril rendah untuk obat-obat yang merupakan substrat darim e n j a d i e n a l a p r i l a t , h o r m o n s t e r o i d , v i t a m i n D, dll. enzim yang bersangkutan. Penghambat enzim yang poten Proses utama selama metabolisme fase I adalahoksidasi yang dikatalisis oleh superfamili enzim sitokromP-450 (CYP)monooksigenase, atau disebut juga mixedfunction oxidase (MFO). Dikenal berbagai isoenzim inianatara lain CYP3A4, CYP3A5, CYP2D6, CYP2C9/10,CYP2C19, CYP1A2, danCYP2E1. CYP3A4 merupakansitokrom yang terbanyak di hepar dan usus dan merupakanenzim yang memetabolisme sebagian besar obat.^^^^ Di samping enzim-enzim mikrosomal tersebut diatas, ada beberapa enzim penting yang terdapat dalam

60 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAMdapat mengubah seseorang dengan genotip EM menjadi probenesid, glukuronat, sulfat dan konyugat glutation),fenotip PM.1-5 dan P-gpuntuk kation organik dan zatnetral (mis. kuinidin, digoksin). Pada terapi gonore dengan golonganEkskresi dan Eliminasi^^^ penisilin sering ditambahkan probenesid yang berfungsiGinjal merupakan organ terpenting dalam ekskresi obat menghambat sekresi aktif golongan penisilin di tubulusdan xenobiotik lain. Selain itu,eliminasi juga dapat terjadi ginjal karena ber-kompetisi untuk transporter MRPmelalui hepar, sistem bilierdan saluran cerna, melalui kulit,saluran napas, dan ASI. Reabsorpsi pasif terjadi disepanjang tubulus untuk bentuk nonion obat yang larut lemak. Oleh karena Ekskresi melalui ginjal melibatkan 3 proses, yakni derajat ionisasi bergantung pada p Hlarutan, maka halfiltrasi glomerulus, sekresi aktif di tubulus proksimal ini dimanfaatkan untuk mempercepat ekskresi ginjal padadan reabsorpsi pasif di sepanjang tubulus. Fungsi ginjal keracunan suatu obat asam atau obat basa. Pada keracunanmengalami kematangan pada usia 6-12 bulan, dan setelah obat asam seperti fenobarbital atau salisilat diberikandewasa menurun 1 % per tahun. NaHC03 untuk membasakan urin agar ionisasi meningkat sehingga bentuk nonion yang akan direabsorpsi akan Filtrasi glomerulus menghasilkan ultrafiltrat, yakni berkurang dan bentuk ion yang akan diekskresi meningkat.plasma minus protein,jadi semua obat bebas akan keluar Pada keracunan obat basa seperti amfetamin diberikandalam ultrafiltrat sedangkan yang terikat protein tetap NH4CI untuk meningkatkan ekskresinya. Ekskresi melaluitinggal dalam darah. ginjal akan berkurang pada gangguan fungsi ginjal. Sekresi aktif dari dalam darah kelumen tubulus Selain ekskresi melalui ginjal, jalur ekskresi obat yangproksimal terjadi dengan bantuan transporter membran kedua penting adalah melalui empedu kedalam usus danP - g l i k o p r o t e i n ( P - g p ) d a n M R P {multidrug-resistance keluar bersama feses. Transporter membran P-gpdan MRPprotein) y a n g t e r d a p a t d i m e m b r a n sel e p i t e l t u b u l u s . M R P terdapat di m e m b r a n kanalikulus sel hati dan mensekresiuntuk anion organik dan konyugat (misalnya, penisilin.Tabel 1. Substrat, Penghambat dan Penginduksi Beberapa Enzim Sitokrom dan NAT^Enzim Substrat Penghambat Penginduksi fenobarbital, fenitoinCYP3A4 terfenadin, astemizol, lidokain, uinidin,diltiazem, ketokonazol, itrakonazol r i f a mp i n, verapamil, simvastatin, atorvastatin, siklosporin, eritromisin, klaritromisin deksametason, St. eritromisin, ciaritromisin, kortisol, eksametason ritonavir, nelfinavir John's wort estrogen, tamoksifen, ritonavir, nelfinavir, cisaprid, diltiazem, verapamil dapson, sildenafil, finasterid simetidin (relatif resisten terhadap induksi)CYP2D6 amitriptilin, impiramin, fluoksetin, paroksetin, kuinidin, simetidinCYP2C8 fluvoksamin, sertralin, trazodon, nefazodon paroksetin, fluoksetin r if a mp i n, haloperidol, flufenazin, morfin, kodein, tramadol, haloperidol, flufenazin deksametason dekstrometorfan, metoprolol, karvedilol fenobarbital trimetoprim, gemfibrozil barbiturat, fenitoin amodiakuin, klorokuin, paklitaksel, amiodaron ketokonazol rifampin ibuprofen, dikiofenak, repaglinid, rosiglitazon rifampin, prednisonCYP2C9 S-warfarin, fenitoin, tolbutamid, glipizid, losartan, fluvoksamin, fluoksetin barbiturat, fenitoinCYP2C19 irbesartan, dikiofenak, ibuprofen, fluvastatin flukonazol, fluvastatinCYP1A2 S-mefenitoin, proguanil, omeprazol, lansoprazol simetidin, fenilbutazon asap rokok, daging moklobemid, barbiturat fluvoksamin, fluoksetin panggang arang teofilin, kafein, parasetamol, antipirin, kubis, R-warfarin, takrin, klozapin, haloperidol omeprazol, lansoprazol rifampin, omeprazol fluvoksamin fenobarbital, fenitoin simetidin, ketokonazol etanol (kronik), INH fluvoksamin siprofloksasin, ofioksasin simetidin, ketokonazol eritromisin, klaritromisinCYP2E1 parasetamol, etanol disuifiramNAT2 halotan, enfluran INH, dapson, hidralazin, prokainamid, sulfadimidin, sulfapiridin

DASAR-DASAR FARMAKOLOGI KLINIK 61aktif obat-obat dan metabolit ke dalam empedu. MRP sehingga kadar plasmanya rendah memiliki Vd yang besarberperan untuk anion organik dan konyugat (glukuronat sekali (mis. Digoksin, amiodaron), sedangkan obat yangdan konyugat lain), dan P-gp untuk kation organik, steroid, terikat kuat pada protein plasma akan memiliki Vd yangkolesterol dan garam empedu. kecil (mis. Warfarin, salisilat, tolbutamid).PARAMETER FARMAKOKINETIK Waktu paruh eliminasi (Tl/2)Beberapa faktor fisiologi dan patologi mempengaruhi Waktu paruh adalah waktu yang diperlukan untuk turunnyakeberadaan dan farmakokinetik obat dalam tubuh. Tiga kadar obat dalam plasma atau serum menjadi separuh darifaktor utama adalah bioavailabilitas, volume distribusi, kadar sebelumnya. Untuk obat dengan kinetika linear {firstVi/aktu paruh (Tl/2),dan klirens. Waktu paruh eliminasi order), waktu paruh merupakan bilangan konstan dan tidak(Tl/2) ditentukan oleh hubungan antara klirens dan terpengaruh oleh besarnya dosis, interval pemberian, danvolume distribusi. kadar plasma maupun cara pemberian.Bioavailabilitas^^ Bersihan Total {Total Body Clearance= CI)l-4Bioavailabilitas menunjukkan fraksi dari dosi obat yang Klirens total adalah volume plasma yang dibersihkan darimencapai sirkulasi sistemik dalam bentuk aktif Bila obat obat per satuan waktu oleh seluruh tubuh, sedangkandalam bentuk aktif diberikan secara intravena, maka klirens organ adalah volume plasma yang dibersihkanbioavailabilitas adalah 100%. Tapi bila obat yang diberikan dari obat per satuan waktu oleh suatu organ. Parameteradalah bentuk yang belum aktif, maka bioavailabilitasnya ini menunjukkan kemampuan tubuh untuk mengeliminasiadalah fraksi dari obat yang dikonversi menjadi bentuk obat. Untuk obat dengan kinetika first order, Cl merupakanaktif. Bila obat diberikan per oral, maka bioavailabilitsnya bilangan konstan pada kadar obat yang biasa ditemukanditentukan oleh jumlah obat yang dapat menembus dalam klinik.dinding saluran cerna (diabsorpsi), dikurangi jumlahyang mengalami eliminasi presistemik di mukosa usus Cl= Laju eliminasi oleh seluruh tubuhdan hepar. kadar obat dalam plasma Biovailabilitas obat digambarkan dalam bentuk AUC Bersihan total merupakan hasil penjumlahan bersihan(area under the curve), yaitu luas area di bawah kurva dari berbagai organ dan jaringa tubuh, terutana ginjalkadar plasma obat terhadap waktu, dibanding-kan dengan dan hepar.AUC obat tersebut bila diberikan secara intravena. Inidisebut sebagai bioavailabilitas absolut. Sedangkan Cl = CIrenal + CIhepar -i- Cllain-lainbioavailabilitas relatif merupakan perbandingan AUC suatuobat dibandingkan dengan AUC produk original, yang Bersihan hepar: adalah volume plasma yang dibersihkandiberikan dengan cara yang sama. dari obat persatuan waktu oleh hepar (ml/menit). PadaBiaoavailabilitas absolut = AUC oral/AUC iv orang normal, bersihan hepar paling banyak dipengaruhiBioavailabilitas relatif = AUC oral produk x / AUC oral oleh enzim hepar yang sangat bervariasi antar individuobat standar akibat variasi genetik. Di samping itu, ada juga pengaruhBioavailabilitas ditentukan oleh kadar obat dan lamanya induksi dan hambatan enzim oleh obat lain. Selain itu,obat berada dalam darah. afinitas (kuatnya ikatan) dan aviditas (besarnya ikatan) obat pada protein plasma juga mempengaruhi berihanVolume Distribusi (Vd)'''' hepar, karena hanya obat yang berhasil lepas dari ikatan proteinlah yang akan mengalami metabolisme. PadaParameter ini menggambarkan luasnya distribusi obat keadaan sirosis terjadi penurunan bersihan hepar akibatdi luar sirkulasi sistemik. Vd merupakan volume teoritis/ berkurangnya enzim metabolisme. Selain itu, berkurangnyaimajinatif bila obat terdistribusi ke jaringan dengan kadar aliran darah ke hepar akibat aliran pintas juga mengurangiplasma. Jadi Vd tidak identik dengan volume penyebaran bersihan hepar untuk suatu obat.sesungguhnya atau volume anatomik. Untuk obat yangberada dalam darah dan tidak terdistribusi, maka Vd-nya Bersihan ginjal: adalah volume plasma yang dibersihkanmendekati volume plasma, sedangkan untuk obat yang dari obat persatuan waktu oleh ginjal (ml/menit).didistribusikan secara luas, Vd-nya bisa sangat besar. Laju ekskresi obat oleh ginjal merupakan resultante Vd = jumlah obat / kadar plasma dari ekskresi ditambah sekresi, dikurangi reabsorpsi: Untuk obat yang didistribusi secara luas di jaringan Laju eliminasi oleh ginjal Laju filtrasi + sekresi - ^ .., reabsorpsi Qqinjal= = Kadar obat dalam plasma Kadar plasma

62 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAM Laju filtrasi obat ditentukan oleh aliran darah ginjal, dari brosur obat yang disediakan oleh pihak industrifungsi ginjal dan ikatan obat pada protein plasma. Laju farmasi. Tabel berikut mencantumkan beberapasekresi ditentukan oleh aliran darah ginjal dan ada atau contoh penyesuaian dosis obat yang didasarkantidaknya kompetisi dengan zat lain. Sedangkan ikatan pada nilai klirens kratinin, atau informasi yang sejenisprotein plasma tidak banyak mempengaruhi sekresi yang tersedia pada brosur obat. Dengan semakinkarena proses ini bersifat aktif. Sedangkan laju reabsorpsi banyaknya obat baru tidak mungkin menyediakanditentukan oleh kelarutan bentuk nonion dalam lemak, pH tabel yang memuat semua obat. Untuk penyesuaianurin, dan lajualiran urin. dosis biasanya dapat dilihat data dalam brosur masing-masing obat. Cara ini merupakan cara yang Untuk obat dengan sekresi tinggi (mis. Penisilin paling mudah dan praktis.*^G), maka klirens ginjal terutama ditentukan oleh alirandarah ginal, dan tidak banyak dipengaruhi oleh ikatan 2. Menghitung berdasarkan klirens obat di ginjalprotein plasma maupun insufisiensi ginjal yang ringan. Tergantung dari nilai CCT ukur, maka penyesuaianSebaliknya, untuk obat yang terutama dieliminasi dengan dosis dapat dilakukan menggunakan perhitungancara filtrasi (digoksin, gentamisin), maka besihan ginjal berikut:banyak dipengaruhi oleh ikatan protein plasma dan fungsi Dosis rf = Cl rf / Cl total x Dosis normalfiltrasi, tapi tidak terlalu banyak dipengaruhi oleh aliran Di mana Dosis rf merupakan dosis obat pada gagaldarh ginjal. Pada orang normal, bersihan ginjal banyak ginjal, CIrf = klirens obat pada gagal ginjal, Cl totaldipengaruhi oleh pH urin, terutam untuk obat-obat yang = klirens renal + klirens non renal dalam keadaanbersifat asam atau basa lemah. normal (Cl total = Cl renal + Cl nonrenal). Cl renal = klirens obat melalui ginjal dalam keadaan normal,PENYESUAIAN DOSIS PADA GAGAL GINJAL dan Cl nonrenal adalah klirens obat melaui jalan selain ginjal.Untuk menghindari terjadinya intoksikasi akibat akumulasi Untuk parameter Cl renal dan Cl nonrenal dapat dilihatobat pada gagal ginjal, diperlukan pertimbangan yang dalam tabelsangat hati-hati sebelum memberikan obat. Beberapa halyang perlu diperhatikan antara lain: Cl rf = (CCT ukur x Cl . Cl 100 Berikanlah obat sesedikit mungkin dan dengan indikasi yang kuat. Misal untuk gentamisisn dengan Cl renal 78 ml/min Hindarkan pemakaian obat yang bersifat nefrotoksik. dan Cl nonrenal 3 ml/min, maka Cl total = 81 ml/min. Pilihlah obat yang ekskkresinya bukan melalui ginjal. Bila CCT ukur 12 ml/min., maka Cl rf = 78 x (12/100) + 3 = 12,4 ml/min.Dosis Awal Maka dalam keadaan gagal ginjal dengan CCT ukurDosis awal pada umumnya dapat diberikan dengan 12 ml/min, maka penyesuaia dosis adalah sebagaidosis biasa, agar dicapai kadar terapi dengan cepat. Hal berikut:ini tertama diperlukan pada penyakit yang perlu segeradiatasi, misalnya pada keadaan asma, gagal jantung, Dosi rf = 12,4/81 x dosis normal = 0,15 x dosis lazimatau pada infeksi berat. Dosis awal umumnya tidak perluditurunkan, kecuali untuk obat dengan indeks terapi yang Dapat juga diberikan dosis lazim dengan intervalsempit. pemberian 6,66 x intervel normal. Cara ini lebih rumit dan memerlukan menghitungDosis Penunjang setiap kali, sehingga jarang digunakan.Penyesuaian dosis penunjang secara garis besar dilakukandengan berbagai cara yaitu: INTERAKSI OBAT Dosis diturunkan, tapi interval pemberian tetap. Pemberian dua obat atau lebih dapat menimbulkan Dosis tetap dengan interval pemberian diperpanjang interaksi. Walaupun dalam kenyataannya sangat sulit untuk Pemberian infus kontinyu. menghindari kombinasi obat, tapi harus disadari bahwa semakin banyak jumlah obat yang dikonsumsi semakinPenyesuaian dosis dapat dilakukan dengan tiga cara; besar risiko interaksi. Interaksi dapat menyebabkan1. Menggunakan tabel. meningkatnya efek suatu obat atau meningkatkan efek samping, tapi dapat juga mengurangi efek terapi sehingga Dalam praktek sehari-hari, sering digunakan tabel menyebabkan kegagalan terapi. Oleh sebab itu, interaksi yang mencantumkan penyesuaian besarnya dosis obat harus menjadi perhatian setiap dokter. atau penyesuaian intervel pemberian bila dosis awal tidak berubah. Table ini diambil dari literature atau

DASAR-DASAR FARMAKOLOGI KUNIK 63 Tabel 2. Penyesuaian Dosis Obat Berdasarkan Derajat Kerusakan Ginjal Laju Filtrasi Glomerulus mL/min Obat >50 10-50 < 10 Alopurinol Tidak berubah 50% 30% Siprofloksasin 24 jam 24-36 jam 48-72 jam Simetidin Digoksin Tidak berubah 50-75% 50% Flukonazol Tidak berubah 75% 50% Gentamisin Tidak berubah 10-25% 25-75% 48-72 jam Litium 24 jam 24-48 jam 20-30% Penisillin G 60-90% 24 jam 8-12 jam 30-70% 25-50% Primidon Tidak berubah 12 jam 25-50% Prokainamid Tidak berubah 50-75% 12-66 jam Tobramisin 6-8 jam 75% 12-24 jam 8-12 jam 8-24 jam Vankomisin 8 8-12 jam 20-30% 4-6 jam 6-12 jam 24 jam 60-90% 30-70% 24 jam 8-12 jam 12 j a m 12 jam 24-72 jam Interaksi dapat terjadi di luar tubuh, yang disebut absorpsi lebih banyak pada obat lain sepertisebagai interaksi farmaseutik. Contohnya adalah interaksi digoksin, sehingga bioavailabilitas digoksinantara dua preparat injeksi yang dicampur dalam satu meningkat. Sebaliknya untuk obat yang diabsorpsispuit, yang menimbulkan presipitasi atau perubahan terutama di usus halus seperti parasetamol,w a r n a . M i s a n y a a n t a r a penisilin d e n g a n v i t a m i n C, a n t a r a diazepam, propranolol, fenilbutazon, levodopa,gentamisin dengan karbenisilin. Selain itu, yang lebih perlambatan transit usus memperlambat absorpsi,sering adalah interaksi antara obat dengan pelarut, seprti sehingga bioavailabilitas obat-obat ini akanamfoterisin yang mengalami presipitasi dalam larutan menurun.fisiologis dan dalam ringer laktat.^^ Metoklopramid y a n g m e m p e r c e p a t t r a n s i t Interaksi yang lebih sering adalah yang terjadi usus akan meningkatkan absorpsi parasetamol,dalam tubuh. Interaksi dalam tubuh dapat dibagi dalam diazepam, levodopa, dan propranolol. Sebaliknyadua kelompok besar yaitu interaksi farmakokinetik dan absorpsi digoksin jadi lebih lambat.^\"*'^interaksi farmakodinamik. Perubahan flora usus. Antibiotika spektrum luas dapat membasmi floraInteraksi Farmakokinetik normal sehingga sintesis vitamin K berkurang, dan dapat meningkatkan toksistas warfarin.1. I n t e r a k s i d a l a m a b s o r p s i Selain itu, pemecahan sulfasalazin oleh flora normal jga berkurang sehingga efektivitasInteraksi dalam absorpsi dapat terjadi akibat beberapa sulfasalazin berkurang. Metabolisme levodopa yang sebagiannya dilakukan oleh flora normalmekanisme, antara lain: juga terpengaruh sehingga bioavailabilitas levodpa meningka. Interaksi akibat ikatan dua jenis obat. 2. Inter aksi dalam distribusi Misalnya antara antasida dengan obat lain seperti Interaksi ini umumya terjadi karena satu obat menggeser obat lain dari ikatan protein plasma. tetrasiklin, aspirin, kuinolon, eritromisin, Fe, Hal ini terutama berlaku untuk obat dengan ikatan protein plasma yang tinggi. Misalnya warfarin dll, sehingga mengganggu absorpsi obat yang yang terikat luas tapi lemah pada albumin akan mudah digeser oleh AINS yang terikat kedua. kuat pada albumin. Interaksi ini mengakibatkan kadar warfarin bebas akan meningkat, sehingga Interaksi akibat perubahan pH lambung. Misalnya NaHC03 yang meningkatkan pH lambung dan mangakibatkan peningkatan disolusi salisilat sehingga kecepatan absorpsi salisilat meningkat. Sebaliknya vitamin C menurunkan pH lambung dan meningkatkan absorpsi Fe. Perubahan waktu pengosongan lambung. Misalnya antikolinergik memperlambat waktu pengosongan lambung dan memberi kesempatan

64 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAM meningkatkan risiko perdarahan. Penggeseran meningkatkan risiko tosisitas. oleh AINS inijuga berlaku untuk obat lain seperti Alkohol dan fenobarbital mengalami autoinduksi antidiabetik oral, walaupun secara klinis interaksi sehingga bahan iniakan dimetaolisme dengan ini jarang menimbulkan hipoglikemia yang kecepatan yang makin meningkat. Halini m e - signifikan. Interaksi ini lebih nyata pada penderita nerangkan fenomena toleransi yang terjadi pada dengan hipoalbuminemia. alkoholisme dan pada penderita yang mendapat Antara digoksin dan kuinidin terjadi kompetisi terapi fenobarbital jangka panjang. untuk ikatan di jaringan dengan akibat meningkat- nya kadar plasma digoksin. 4. Interaksi dalam eliminasi Dalam keadaan hiperbilirubinemia, pemberian Probenesid menghambat sekresi penisilin, obat seperti AINS dapat meningkatkan kadar melalui tubuli ginjal sehingga sering digunakan bilirubin bebas dan meningkatkan risiko terjadinya untuk memperpanjang efek terapi penisilin. kern ikterus. Pemberian seftriakson yang memiliki Probenesid juga menghambat eliminasi rifampisin ikatan protein plasma yang tinggi juga berisiko dan indometasin melalui empedu sehingga menggeser ikatan bilirubin, sehingga seftriakson dapat meningkatkan bioavailabilitas rifampisin tidak dianjurkan dalam keadaan ini. Sebaliknya, dan indometasin. Selain itu, probenesid juga sefotaksim dan seftazidim yang sedikit terikat menghambat sekresi metotreksat, furosemid, pada protein plasma lebih aman dalam keadaan indometasin, dapson melalui ginjal. hperbilirubinemia. Pirazinamid bersifat menghambat ekskresi asam urat di ginjal sehingga obat ini dapat3. Interaksi dalam metabolisme menyebabkan eksaserbasi artritis gout. Obat-obat tertentu bersifat merangsang dan Bikarbonat menyebabkan alkalinisasi urind a n yang lain menghambat aktivitas enzim sitokrom mempercepat ekskresi obat asam seperti salisilat P-450 di hepar. Rifampisin, fenobarbital, fenitoin, dan fenobarbital melalui ginjal. Sebaliknya, merupakan perangsang kuat enzim sitokrom alkalinisasi urin akan memperlambat bersihan P450 danpemberiannya akan mempercepat obat basa seperti amfetamin, efedrin, kuinidin, metabolisme obat lain yang dimetablisme oleh dll. sitokrom P-450. Interaksi Farmakodinamik\"-^ Eritromisin, simetidin, ketokonazol merupakan menghambat sitokrom P450 dan dapat 1. Interaksi ditingkat reseptor. Interaksi farmakodinamik meningkatkan bioavailabilitas obat lain dan dapat terjadi ditingkat reseptor dan diluar reseptor.Tabel 3. Obat-obat dengan I siko InteraksiObat A Obat B Mekanisme Efek Hambatan absorpsi obat B Bioavailabilitas BiAntasid Tetrasiklin, kolestiramin, digoksin Perubahan pH lambung Absorpsi obat A i Induksi CYP Bioavailailitas 6 iPPI, antihistamin 2 Ketokonazol Hambatan CYP2D6 Efek p-bloker T, efekRifampisin, karbamazepin, Warfarin, kuinidin, kodein ibarbiturat, fenitoin siklosporin, losartan Hambatan CYP Efek B TAntidepresan trisiklik, b-bloker, kodein Hambatan CYP3A Efek/toksisitas STfluoksetin, kuinidin Hambatan Xantin oksidase Efek/ toksisitas B tSimetidin Warfarin, teofilin, fenition Hambatan CYPs Tosiitas B T Hambatan CYP3A RabdomiolisisKetokonazol, itrakonazol, Statin, siklosporin, sisaprid, Hambatan glikoprotein-P Toksisitas B teritromisin, klaritromisin, Ca- terfenadin, indinavir Hambtan sekresi tubulus Bioavailabilitas penisilin tantagonis, ritonavir Azatioprin, 6-MPAlupurinolAmiodaron Warfarin, digoksin, kuinidinGemfibrozil, fibrat StatinK u i n i d i n , a m i o d a r o n , Digoksinverapamil, siklosporin,itrakonazol, eritromisinFenilbutazon, probenesid, Penisilin, metotreksatsalisilat

DASAR-DASAR FARMAKOLOGI KUNIK Interaksi di tingkat reseptor dapat bersifat antagonistik seperti yang terjadi antara propranolol dengan epinefrin, prazosin dengan epinefrin, antara morfin dengan nalokson, dan lain-lain.2. Interaksi fisiologik dapat terjadi tanpa interaksi langsung di tingkat reseptor. Misalnya interaksi antara p-bloker dengan digoksin, p-bloker dengan verapamil yang dapat menyebabkan blok A V dan bradikardi berat. Antara analgesik dengan hipnotik- sedatif atau opiat dapat terjadi reaksi sinergistik yang saling memperkuat efek. Amfoterisin dan furosemid dapat menyebabkan hipokalemia dan meningkatkan risiko tosisitas digoksin, antara antihipertensi dengan obat-obat simpatomimetik, dan lain-lain.REFERENSI1. Setiawati A. Farmakokinetik klinik. Dalam: Ganiswama SG, Setiabudy R, Suyatna FD, Purwantyastuti, Nafrialdi, editors. Farmakologi dan Terapi. 4th ed. Jakarta: Fakultas Kedokteran UI;1995. p. 811-9.2. Holford N H G . Pharmacokinetics & Pahrmacodynamic, Rational dosing and the time course of drug action. In: Katzung BG.Basic and Clinical Pharmacology. 7th ed. Boston:McGraw-Hill; 2004. p.34-503. Wilkinson G R . Pharmacokinetics. The dynamic of drug absorption, distribution, and elimination. In: Hardman JG, Limbird L E , editors. Goodman and Gilman's The Pharmacological basis of therapeutics. lOth ed. New York: McGraw-Hill; 2001. p.3-30.4. Roden D M . Principles of Clinical Pharmacology. In: Kasper, Braunwald, Fauci, Hauser, Longo, Jameson, editors. Harrison's Principles of Internal Medicine. 16ed. International, edition: McGrw-Hill; 2005. p.13-25.5. Setiawati A . Interaksi obat. D a l a m : G a n i s w a m a S G , Setiabudy R, Suyatna FD, Purwantyastuti, Nafrialdi, editors. Farmakologi dan Terapi. 4th ed. Jakarta: Fakultas Kedokteran UI;1995. p. 800-106. Sitar DS. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamic. In: Carruthers SG, Hoffman BB, Melmon KL, Nierenberg DW, editors. Melmon and Morelli's Clinical Pharmacology. 4th ed. New York: McGraw-Hill; 2000. p.1207-22.7. Oates J A, Wilkinson GR. Principle of drug therapy. In: Fauci, Braunwald, Isselbacher, Bemett WM. Guide to drug dosage in renal failure. In. Speight TM, Holford N H G . Avery's drug treatment. 4th ed. Adis International; 1997. P. 1725-56.8. Detti L. Nomogram method of dose estimation in renal failure. In. Speight TM, Holford N H G . Avery's drug treatment. 4th ed. Adis International; 1997. p. 1757-60.9. Matzke GR, Frye RF. Drug therapy individualization for patients with renal insufficiency. In: Dipiro JT, Talbert RL, Yee G C , Matzke GR, Wells BG, Posey L M , editors. Pharmacotherapy. A pathophysiologic approach. 7th ed. MacGraw Hill; 2008. p. 833-44.

12NEUROSAINS DAN PENYAKIT ALZHEIMER Jan S. PurbaPENDAHULUAN DendritNeurosains adalah ilmu yang mempelajari fisiologi dan Gambar 2. K o m u n i k a s i a n t a r n e u r o npatologi dalam hal struktur, fungsi, pertumbuhan dandegenerasi dari sistem susunan saraf yang kesemuanya ruang sinapsis oleh ujung akson di presinapsis. Neuro-ini berhubungan dengan pembentukan perilaku d a n transmiter iniakan berganbung dengan reseptornyaproses belajar. Komponen perilaku d a n proses belajar yang ditemukan dipos-sinapsis di dendrite dari neuronbaik itu dalam keadaan sehat dan patologi berhubungan berikutnya mengakibatkan terjadinya metabolisme darierat dengan kondisi biokimiawi yang ada di otak yang neuron penerima mneurotransmitertersebutdisebut dengan neurotransmiter. Neurotransmiterterdidi dari 2 kelompok yakni yang termasuk ke dalam Otak terdiri dari sekitar 10 milliar neuron dan darikelompok inhibitorik daneksitatorik. Neurotransmiter seluruh neuron inimempunyai sekitar 1 triilion kontak.ini dihasilkan oleh sekelompok neuron yang berada di Kesemuanya ini akan berperan dalam melakukan fungsinukleus tertentu. otak. Jika kontak satu dengan lainnya akibat beberapa penyebab misalnya stroke, epilepsi akibat fokus, Dalam tahap awal perkembangan fungsi otak masih autoimun seperti multipel sklerosis yang ditemuka diterbatas dalam peran kontrol motorik dan sensorik. otak ataupun akibat degenerasi otak maka fungsi otakUntuk selanjutnya pertumbuhan berikutnya menyangkut baik motorik maupun sensorik atau fungsi kognisi akanperkembangan kelompok limbik yang berperan dalam menjadi terganggu. Hidup dalam keadaan sehat berartikontrol emosi, memori dan bioritmis. Perkembangan ini konektivitas antar neuron tidak terganggu.diakhiri dengan berperannya neokorteks atau juga yangdisebut dengan otak yang berperan dalam fungsi kognitif,bahasa serta inteligensia.^ Otak mengalami perubahanbaik struktur maupun fungsional sesuai penggunaannya.Sel otak yang disebut dengan neuron berhubungan satudengan yang lain melalui dendrit.a. b a r u l a h i r ; b. u m u r 7 t a h u n ; c. u m u r 1 5 t a h u n NEUROSAINS DAN DEMENSIA ALZHEIMERGambar 1. K e p a d a t a n s i n a p t i k d a r i n e u r o n Jumlah penderita demensia di negara yang sedang berkembang saat ini semakin meningkat sejalan dengan Gambar 2 menjelaskan komunikasi antar neuron peningkatan angka harapan hidup. Penyakit Alzheimerterdapat di sinapsis. Komunikasi neuron ini bisa adalah penyakit degenerativ yang progresif, merupakanberlangsung melalui neurotransmitter yang di sekresi ke penyebab sindroma demensia. Untuk pertamakalinya ditemukan oleh Alois Alzheimer tahun 1906, seorang 66

NEUROSAINS DAN PENYAKIT ALZHEIMER 67Neurolog dan Psikiater Jerman pada pasien berusia 5 1 NEUROPATOLOGItahun dengan keluhan, paranoid, kehilangan ingatan,disorientasi danhalusinasi. Pada penelitian postmortem Secara makro-anatomi otak penderita Alzheimerd i t e m u k a n senile plagues ( S P ) d a n neurofibriUaty tangles memperlihatkan atrofi berupa pelebaran dari sulkus dan(NFT) serta hiperfosforiaise tau di korteks serebral. ventrikel serta penipisan dari girus yang mengakibatkanPatogenesis penyakit inisangat kompleks dalam penurunan berat otak. Penurunan berat otak ini bisaketerkaitan fisiopatologi dengan melekular, serta selular. mencapai lebih dari 35%.'^Neuron di neokorteks, hipokampus, amigdala dan basalforebrain sistem kholinergik adalah bagian yang berperandi region otak dalam menjalankan fungsi memori. Penderita ini biasanya ditemukan pada usia lanjut,akan tetapi bisa juga pada umur yang muda. Tanda klinisyang utama adalah kehilangan memori, penurunan fungsikognitif yang pada akhirnya menyebabkan kehilangankemampuan untuk mengurus diri sendiri. Keadaan iniberdampak pada ketergantungan hidup sehari-hari baikdari keluarga maupun pendamping. Gambar 4 . A t a s : o t a k p e n d e r i t a p e n y a k i t A l z h e i m e r , b a w a h : otak sehat Pemeriksaan histopatologis ditemukan deposisi e k s t r a s e l u l a r A p , neuroflbrlllary tangles ( N F T ) p e n y e b a b disfungsi dari sinapsis yang bisa berlanjut pada kematian neuron terutama di hipokampus.^'Gambar 3. A l o i s A l z h e i m e r ( 1 8 6 4 - 1 9 1 5 ) , A u g u s t e Deter, 5 1tahunEPIDEMIOLOGI Neuron normal Penyakit AlzheimerPrevalensi penderita penyakit Alzheimer didunia tahun Formasi dari N F T2006 ditemukan sekitar 26.6 juta. Sejalan denganpeningkatan angka harapan hidup di berbagai negara Gambar 5.jumlah ini diperkirakan menjadi empat kali lipat tahunpada 2050 \ Penderita demensia di negara yangsedang berkembang saat ini juga cenderung semakinmeningkat. Dari studi epidemiologi di sejumlah Negaradi Asia dan sekitarnya ditemukan 24.3 juta pendudukpenderita demensia danakan mencapai 65juta pada2050 Wanita berisiko yang lebih tinggi untukmengidap penyakit Alzheimer dibanding pria. Penelitiansecara prospektif yang dilakukan padal458 kasus diKabupaten dan Kotamadya Bogor pada tahun 1996ditemukan penderita demensia sebanyak 0.94%. Angkaini menunjukan jumlah penderita demensia didaerahtersebut yang berpenduduk 4.2 juta diperkirakanmencapai 40.000 orang.

68 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAM Selain NFT, ditemukan juga penumpukan plaks Ap. Alzheimer.\" Penumpukan Ap di otak dapat memicuPenumpukan plaks A p bisa diakibatkan oleh disfungsi kerusakan neuron lain karena bersifat toksik. Plaksreseptor vaskular sauar darah otak. Akibat disfungsi a m i l o i d i n i j u g a b i s a m e r u s a k n e u r o n k o l i n e r g i k d i basalvaskular ini maka pelepasan A p ke sirkulasi darah akan forebrain y a k n i d i n u k l e u s b a s a l i s M e y n e r t ( n b M ) l o k a s iterganggu. Reseptor di sauar darah otak bertanggung neuron penghasil neurotransmiter asetilkholin sehinggajawab terhadap keluar masuknya Ap dari cairan interstisial mengakibatkan gangguan memori.Gangguan kognitifk e p e m b u l u h d a r a h d a n s e b a l i k n y a a d a l a h lipoprotein diakibatkan menurunnya asetilkholin ke jaras kolinergikreceptor-related protein ( L R P ) m d a n receptorfor advanced menuju regio kortikolimbik akibat penumpukan Apglycation end product ( R A G E ) . L P P a d a l a h p r o t e i n y a n g dilokasi tersebut.^^mempunyai densitas rendah akan memediasi Ap dari otakke pembuluh darah sementara RAGE berfungsi sebaliknya. Amiloid beta (AP)Interaksi antara Ap dengan LRP dan RAGE akan menentukan Amiloid-beta merupakan kelompok protein endogenkomunikasi kapiler dengan Ap, endositosis dan transitosis dan disekresi sebagai produksi metabolisme neuron.sepanjang sauar darah otak menuju pembuluh darah dan Secara fisiologik A p sebagaimana kelompok proteinsebaliknya.*^ Selain gangguan reseptor di sauar darah otak neuromodulator lainnya berperan untuk menjamin fungsipenumpukan Ap bisa juga diakibatkan pembentukan A P otak dalam mentransfer informasi antar neuron di sinaptikyang berlebihan akibat gangguan mutasi secara genetik misalnya dalam proses belajar dan memori. Ini dibuktikandari peptida amiloid yang berasal dari APP.^°\" Kalsium dari data penelitian yang menunjukkan bahwa sekresimerupakan mediator aktivitas elektrik dari neuron melalui Ap mengakibatkan peningkatan aktivitas sinapsis. Jikar e s e p t o r N-methyl D-aspartate ( N M D A ) . P e r u b a h a n produksi Ap di inhibisi atau ditiadakan misalnya akibatkeseimbangan kalsium akan mempengaruhi metabolisme pemberian obat anti Ap maka komunikasi neuron akanAPP yang berperan dalam pembentukan Ap. Hubungan terganggu.antara reseptor glutamate dan kalsium dengan reseptorN M D A melalui sekresi neuronal Ap akan mengambil Pembentukan plaks ini akan mengganggu kerjabagian dalam proses plastisitas sinapsis, regulasi gen serta neuron terutama di hipokampus dan kortkes serebralkematian neuron. Plastisitas sinapsis diartikan penyesuaiankapasitas sinapsis untuk merespons aktivitas neuron dalam Pada orang sehat kadar sekresi A p diatur melaluitujuan proses pembelajaran ataupun memori dalam hal proses umpan balik. Pada penyakit Alzheimer kemungkinanini metabolisme neuron itu sendiri. Keberadaan A p akan adalah tidak adanya reaksi umpan balik sehingga produksimenurunkan kapasitas plastisitas sinapsis. Hal ini terjadi Ap diproduksi tanpa adanya inhibisi. Hal ini menimbulkankarena A p menurunkan transmisi dari signal sepanjang penumpukan sebagai plaks amiloid. Sekitar 9 0 % dari Aps i n a p s i s . ^^^^ yang disekresi dari neuron berasal dari APP adalah dalam kelompok Ap-40 dan sisanya sebanyak 10%) dalam bentuk Peningkatan aktivitas reseptor N M D A melalui aktivasi larutan protein Ap-42 dan Ap-43. Kelompok Ap-42 dan Ap-ekstra sinaptik akan meningkatkan sekresi alfa-sekretase 43 sangat fibrilogenik, dalam bentuk penumpukan agregatserta memodifikasi A P Puntuk memicu peningkatan dan neurotoksis. Jika terjadi penumpukan Ap menjadi plaksproduksi Ap.\" Peningkatan produksi Apjuga merupakan amiloid maka sistem imun mendefinisikannya sebagai zatfaktor stimulus terhadap proses inflamasi pada penyakit toksik mengakibatkan aktivasi dari mikroglia.^^^^ AB plaksAmyloid precursor protein ( A P P ) a d a l a h p r e k u r s o r m e n j a d i p l a k s a m i l o i da. A P P m e n e r o b o s sel m e m b r a n keluar n e u r o nb. E n z i m m e m o t o n g m o l e k u l A P P m e n j a d i f r a g m e n p r o t e i n d a n a m i l o i d - b e t ac. F r a g m e n a m i l o i d - b e t a y a n g t e r p o t o n g b e r k u m p u l b e s a m a d a n m e m b e n t u kGambar 6. P l a k s A p

NEUROSAINS DAN PENYAKIT ALZHEIMER 69Peran Sistem Imun ingat (memori), penurunan fungsi intelektual yangProses inflamasi berperan utama dalam patologi menyebabkan perubahan perilaku (American Psychiatricpenyakit Alzheimer. Peningkatan produksi Ap protein Association, 1994).\" Gangguan fungsi kognitif sebenarnyaakan mengaktivasi sistem imun bawaan. Aktivasi sistem merupakan bagian dari proses penuaan. Petersen etimun pada penyakit ini merupakan reaksi tubuh untuk al. (1999)^^ dalam penelitiannya m e n e m u k a n adanyamemproteksi otak secara utuh Pembentukan plaks stadium transisi antara usia lanjut sehat dengan penyakitamiloid yang terusmenerus dan dipihak lain adanya d e m e n s i a y a n g d i s e b u t d e n g a n mild cognitive impairmentgangguan reseptor di sauar darah otak maka penumpukan (MCI). Gangguan kognitif pada proses penuaan yangamiloid berupa plaks tidak bisa dihindarkan. Keberadaan sehat dapat dibedakan dengan yang patologis denganplaks amiloid diotak dianggap sebagai proinflamasi yang menggunakan test neuropsikologis dengan menggunakanmenstimulasi mikroglia dan asrosit menjadi aktif seperti The Consortium to Establish a Registry for Alzheimer'si n t e r l e u k i n - i p ( I L - i p ) , tumor necrosis factor-a ( T N F - a ) , Disease ( C E R A D ) \" a t a u d e n g a n m e n g g u n a a n t e s t s k r i n i n gd a n i n t e r f e r o n - p, d i s e k i t a r plaks a m i l o i d . P e n i n g k a t a n u n t u k k o g n i t i f The Montreal Cognitive Assessment Batteryi n i d i d u g a m e m p e r c e p a t p e m b e n t u k a n TNF.^°^^ P a d a (MoCA) yang hampir mirip dengan MMSE.^ Pada penderitatikus percobaan proinflamasi sitokin dapat mentrigerdan MCI ditemukan penurunan fungsi kognitif yang tidakmempercepat proses neurodegenerasi.^^ Peneliti Forlenza ditemukan pada penuaan normal dengan umur yanget al. (2009) menemukan peningkatan IL-ip pada M C I sama. Aktivitas sehari-hari dalam stadium M C I masihyang berarti petanda proses neurodegeneratif menuju normal walaupun keluhan memori sudah mulai muncul.proses terjadinya penyakit Alzheimer. Sekitar 10-15% pederita MCI terutama tipe amnestik bisa berkembang ke stadia prodromal penyakit AlzheimerAktivasi Mikroglia sementara pada proses penuaan normal diperkirakanMikroglia adalah bagian dari sistem imun dalam susunan h a n y a 1 - 2 % ( N a s s r e d d i n e e t a l . , 2005)^^'^«^l D i p e r k i r a k a nsaraf pusat Dalam keadaan normal, mikroglia berada sekitar 1 2 % penderita M C Iakan berkembang ke stadiadalam keadaan istirahat dan menjadi aktif jika ada infeksi prodromal penyakit Alzheimer dalam jangka waktu 1atau kerusakan saraf-\"\" Mikroglia berkesanggupan untuk tahun. Angka iniakan meningkat menjadi 20% dalamm e n s e k r e s i reactive oxygen species ( R O S ) , nitric oxlde ( N O ) , jangka waktu 3 t a h u n u n t u k selanjutnya bisa mencapaii n t e r l e u k i n - l - b e t a ( I L - i p ) , d a n tumor necrosis factor-atpha sekitar 5 0 %pada 5 tahun berikutnya.\" Gangguan(TNFa) yang digunakan dalam menghadapi masuknya neuropsikiatrik yang muncul pada MCI berkisar antara 43-benda patogen di otak. Di sisi lain zat-zat tersebut juga bisa 5 9 % '^ d a n s i m p t o m y a n g s a m a d i t e m u k a n p a d a p e n d e r i t abersifat neurotoksik penyebab kerusakan neuron seperti stadium awal dari penyakit Alzheimer.''^''^pembentukan plaks yang juga berperan sebagi triggerimmunologik yang selanjutnya kembali mengaktifkan Menyikapi stadium MCI beberapa faktor risiko perlumikroglia Aktivasi mikroglia ini dibutuhkan untuk tujuan ditelusuri termasuk penyakit kardiovaskular sepertipembersihan penumpukan Ap melalui proses fagositosis hipertensi, penyakit serebrovaskular, fibrilasi atrium,d e n g a n m e n g g u n a k a n ToH-Uke receptor A (TLR4).^^ perokok berat serta diabetes melitus.'*^ Mengenali faktor risiko dan stadium transisi ini penting karena menyangkutAktivasi Astrosit strategi penanggulangan terhadap demensia penyakitAstrosit bagian dari sel yang berperan dalam Alzheimer.\"^ Penanggulangan secara dini diharapkanmempertahankan homeostasis di otak dalam hal dapat memperlambat proses penyakit dan ataupun bisamemfungsikan reseptor yang berhubungan dengan sistem memproteksi kematian neuron.imun bawaan termasuk reseptorTlimfosit.^^'^*^^ Pada otakpenderita penyakit Alzheimer ditemukan astrosit yang ET10L0GIreaktif dan terintegrasi dengan komponen plaks neuritikbegitu juga dengan plaks A p serta disekitar pembuluh Etiologi penyakit Alzheimer sampai sekarang belumd a r a h d i otak.^° \" A s t r o s i t b e r r e a k s i m e l a l u i k o n t a k diketahu dengan pasti. Namun dari sejumlah penelitianlangsung dengan zat imunogen seperti lipopalisakharida baik secara epidemiologik maupun neurobiologik(LPS) melalui i m u n o m e d i a t o r seperti TNF-a.\"' ditemukan berbagai faktor yang berkaitan dengan proses penuaan, pengaruh zattoksik seperti aluminium, logamGEJALA DAN TANDA PENYAKIT ALZHEIMER berat, hiper - hipotiroid, diabetes, autoimun dan proses inflamasi. Proses inflamasi ini distimulasi oleh penumpukanDemensia merupakan suatu sindroma klinis ditandai Ap protein.''^ Selain itu radikal bebas, trauma kapitis sertaoleh gangguan fungsi kognitif berupa penurunan daya stres dan depresi berat yang berkepanjangan juga diduga b e r p e r a n s e b a g a i f a k t o r p e n y e b a b p e n y a k i t Alzheimer.''^^°

70 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAMSelain itu faktor pendidikan juga berperan dalam kejadian AREN).^^ NINDS-AREN in kecuali untuk demensia penyakitini. Hal ini ditemukan oleh beberapa peneliti bahwa orang Alzheimer juga sangat sensitif untuk demensia vaskular.^*yang berpendidikan tinggi mempunyai kapasitas otakyang jauh lebih besar (misalnya dendrite dengan demikian Gejala MCI sangat perlu diperhatikan karenasinapsis di korteks lebih banyak) dibanding dengan yang penyandang MCI mempunyai risiko untuk demensiaberpendidikan rendah yang berarti lebih resisten terhadap Alzheimer. Gejala awal ini dimulai dari permasalahankematian sel-sel. Penemuan ini didukung juga oleh peneliti belajar, gangguan berbahasa dan gangguan intelektual.Graves dkk. (1994).^i Pada stadium terminal bisa ditemukan mutismus, inkontinensia urin dan fekal.\" Pada stadium ini kehidupan Faktor genetik dikaitkan dengan kelainan pada sehari-hari sudah mulai bergantung pada bantuan orangkromosom 1, 14, 19, 21 penyebab penyakit Alzheimer. lain. Dari hasil penelitian ternyata adanya kebersaman antara gangguan visual berupa Gangguan visual sering \" Kelainan pada kromosom 21 menyangkut aktivitas ditemukan pada penderita penyakit Alzheimer berupaproduksi amyloid precurson protein (APP) yang bisa penurunan ketajaman visus dan gangguan persepsi bendamencapai antara 50-100% ditemukan pada penderita tiga dimensi serta persepsi g e r a k . D e m i k i a n jugamuda dibawah 65 tahun. Selain produksi APP yang gangguan berbahasa termasuk afasia, apraksia disertaiberlebihan bisa juga diakibatkan kerusakan pada proses demensia.^° Kematian pada umumnya terjadi dalam bataspembentukann APP yang sering ditemukan pada kelainan waktu 6 sampai 7 tahun sesudah menderita penyakitautosomal akibat mutasi dari gen APP dan presenil 1 dan 2 tersebut. Delapanpuluh persen (80%) dari jumlah kematianyang berperan dalam aktivitas sekretase pada kromosom pada penderita penyakit Alzheimer disebabkan oleh1 dan kromosom 14.\"\" pneumonia dan gangguan sirkulasi seperti dehidrasi.^^DIAGNOSIS Pemeriksan penunjang dengan computer tomographySeperti disebut di atas demensia merupakan sindroma (CT), electroencephalography (EEG) bertujuan untukyang dapat diakibatkan oleh beberapa faktor dan jenispenyakit. Dalam menegakkan diagnosis klinik dibutuhkan membedakan etiologi diakibatkan oleh gangguantahapan seperti di bawah ini:a. Diagnosis diferensial dengan penuaan normal vaskular seperti multi infark demensia (MID) ataub. Diagnosis diferensial dengan beberapa faktor dan degenerasi jaringan otak yang nantinya berkaitan dengan penyakit penyebab demensia. terapi dan prognosis dari sindroma tersebut.^^^^ Dalam menentukan diagnosis perlu pemeriksaanneurologis, internistis dan pemeriksaan neuropsikologis Penggunaan metode imaging seperti Positron Emissiontermasuk depresi dengan menggunakan CERAD atauMoCA. Pemeriksaan penunjang seperti MRI, darah lengkap, Tomography (PET) bertujuan untuk melihat metabolismedefiensi vitamin B12, hipotiroid juga perlu dilakukan. Selainitu juga yang perlu mendapat perhatian adalah faktor glukose di regional serebral (rCMRGIu) dengan memberigenetis dan sosial serta penggunaan obat-obatan.^'' suntikan 18F-2-fluoro-2-deoxyglucose (FDG). Reduksi Gangguan neurologis yang sering ditemukan antaralain meningkatnya tonus otot, mioklonus, gangguan rCMRGIu pada umumnya ditemukan di daerah parietal,motorik demikian juga munculnya refleks primitif dalamcriteria proboble Alzheimer's Disease {the National Institute temporal dan frontal. Demikian juga halnya denganof Neurological and Communicative Disorders and Strokeand Alzheimer's Disease and Related Disorder Association pemeriksaan melalui Single Photon Emission Computed(NINCDS-ADRDA).\" Gangguan ini bisa disebabkan olehdegenerasi dan kerusakan neuron di beberapa nukleus Tomogrphy {SPECT) dan pemeriksaan laboratorium lainnya.seperti di substansia nigra, neuron aminergi di batangotak seperti LC, rafe dorsalis dan neuron di korteks dan Menegakkan diagnosa klinik yang tepat sangat pentinghipokampus serta korteks lobus frontalis. Berat ringannyagangguan klinis ini bergantung pada tingkat kerusakan untuk membedakan jenis demensia yang reversibelneuron-neuron di areal tersebut. Selain NINCDS-ADRDAdapat juga digunakan National Institute of Neurological ataupun ireversibel.Disorders andStroke and the Association Internationale pourla Recherche et l'Enseignetment en Neurosciences (NINDS- Pemeriksaan laboratorium untuk A642 di CSF menunjukkan keakuratan sebanyak 55% dengan sensivitas yang mencapai 85% dan spesifitas sebanyak 86%. Sedangkan pemeriksaan tau protein bisa mencapai 65%. Kombinasi kedua pemeriksaan ini bisa mencapai 85-90%.\" Diagnosa klinik hanyalah menyebutkan probable Alzheimer's disease y a n g bisa m e n c a p a i 85-90%.'''' Sementara diagnose penyakit Alzheimer yang definitif harus didasari oleh hasil pemeriksaan jaringan otak (postmortum).\"^^ PEMERIKSAAN BIOMARKER Sejauh ini diketahui bahwa elemen yang ditemukan di

NEUROSAINS DAN PENYAKIT ALZHEIMER 71CSF pada penyakit Alzheimer adalah kelainan dalam IMPLIKASI DETEKSI DINI SEBAGAI STRATEGIk o m p o s i s i t o t a l t a u ( T - t a u ) , phospho-{au ( P - t a u ) , d a n PENANGANAN PENYAKIT ALZHEIMERfragmen 4 2 - a s a m a m i n o dari A p (A|3-42).^^ T-Tau adalahp e t a n d a a k t i v i t a s d e g e n e r a s i a k s o n d i k o r t e k s ^^^^.TO Strategi penanganan penyakit Alzheimer dimulaiP-Tau memberi gambaran patologi terbentuknya NFTsementara A(3-42 merupakan petanda patologi plaks. dari pengenalan proses patologi seperti formasid a nKesemuanya petanda bisa digunakan utuk mendiagnosispenyakit Alzheimer secara laboratorium mulai dari prediksi penumpukan protein A p sebagai plaks amiloid. PlaksAD pada MCI dengan tingkat sensivitas mencapai 7 5 % -9 5 % Kekuatan pemeriksaan inidi prediksi sangat amiloid dihipokampus dan korteks akan mengakibatkanoptimal dalam populasi u m u m dan MCI secara kohort. kematian neuron sehingga jaras sekresi asetilkholin (ACh)PENYAKIT ALZHEIMER DAN KATARAK yang berasal dari nukleus basalis Meynert (nbM) menujuPenelitian epidemiologik dan pemeriksaan klinik sertabiokimiawi menunjukan adanya persamaan proses korteks akan terreduksi. Reduksi ini bisa mencapai 3 0 - 9 0 %terjadinya katarak dengan penyakit Alzheimer dalam haletiologi dan mekanisme perjalanan penyakit. Gangguan ^''^l P e m b e r i a n A C h a t a u A C h - e s t e r a s e i n h i b i t o r t u j u a nvisual sering ditemukan pada penderita penyakit Alzheimerberupa penurunan ketajaman visus dan gangguan persepsi terapi adalah untuk meningkatkan kembali kadar ACh dibenda tiga dimensi serta persepsi gerak.^^^^ Penderitapenyakit Alzheimer selain menderita glaukoma juga sering sinapsis.m e n u n j u k a n degenerasi n.optikus serta kehilangan sel diganglia retinalis.^^^^Selain itu d i t e m u k a n kehilangan bentuk Akumulasi A p di otak terjadi selain peningkatandan karakter dari lapisan jaringan saraf retinal, penyempitandari vena untuk selanjutnya penurunan dari aliran darah produksi A pjuga akibat adanya kerusakan reseptordari retina ke vena pada fase awal dari penyakit Alzheimer.^^Dari pemeriksaan neuro-optalmologi penderita penyakit pada sauer darah otak sehingga A p tidak dapat diAlzheimer oleh Rizzo e t al., (1992) ditemukan bahwagangguan visual pada penyakit Alzheimer didominasi sekresi atau sangat terbatas ke sirkulasi u m u m . Kelainanoleh patologi pada kortek asosiasi dibandingkan dengangangguan pada retina atau n. optikus. Amstrong, (1996) ini m e n g a k i b a t k a n kadar A p d i sirkulasi m e n u r u n\" m e n e m u k a n densitas plaks dan tangles secara spesifikpada penderita penyakit Alzheimer diareal korteks visual sementara di likuor meningkat. Gangguan di sauarprimer (girus lingualis dan kunealis). Selanjutnya ditemukanbahwa densitas plaks dan N F Tdi girus kunealis lebih darah otak mungkin diakibatkan proses inflamasi A ppadat dibandingkan digirus lingualis. Pembentukan plaksamiloid di otak diduga dimulai sebelum onset demensia, pada epitel vaskular darah di otak yang berdampakdan prosesnya melibatkan profil lipid LDL, A P 0 E e 4 , A pyang dapat diperiksa di plasma darah, cairan mata dan terhadap kerusakan reseptor NMDA. Kejadian patologilensa mata. Komorbiditas katarak dan penyakit Alzheimerdalam hal pembentukan APP, Ap, presenilin juga terekspresi ini m e n g a k i b a t k a n akumulasi A p berupa formasi plaksd i l e n s a m a t a . G o l d s t e i n e t a l . ( 2 0 0 3 ) ^° m e n g i d e n t i f i k a s ipenumpukan A p pada katarak lensa supranuklear yang berdampak pada gangguan sistem imun di otak. Darimerupakan tanda awal terjadinya proses patologi penyakitA l z h e i m e r «^«^«l berbagai studi epidemiologi menunjukkan bahwa pasien Wostyn e t al. (2009) m e n e m u k a n tekanan cairan y a n g m e n g g u n a k a n nonsteroidal anti-tnftammatory drugso t a k {cerebrospinal fluid, C S F ) y a n g m e n u r u n d i t r a n s -laminar kribrosa pada penderita penyakit Alzheimer (NSAID) berisiko rendah untuk mendapatkan penyakitmencapai sekitar 3 3 % lebih rendah dari normal. Didugapenurunan tekanan CSFinipada penyakit Alzheimer Alzheimer.^^'*^ Pengguna N S A I D d e n g a n target enzimmemberi peluang terjadinya glaukoma.\" cyclooxygenase (COX) menurunkan prevalensi kejadian penderita Alzheimer. Penurunan prevalensi ini bisa diakibatkan oleh efek NSAID terhadap proses inflamasi di vaskular serta peran nitrik oksida pada mikroglia untuk memfagositosis Ap dalam penanggulangan demensia Alzheimer Dari teori ini muncul bahwa pemberian NSAID juga berperan dalam menginhibisi proses kelanjutan patologi penyakit Alzheimer. Strategi lain menyangkut menghambat formasi plaks amiloid adalah dengan menginhibisi pembentukan A p dari APP melalui pemberian gamma-secretase inhibitor. Enzim gamma-secretase berperan untuk memecah APP menjadi Ap. Pemberian inhibitor g a m m a sekretase diharapkan dapat menekan reseptor N M D A untuk selanjutnya mencegah p e m b e n t u k a n plaks amiloid. Strategi ini juga masih dalam penelitian lanjut. Penemuan memantine sebagai antagonist glutamat didasari atas proses patologi terhadap reseptor NMDA.5^93 Penggunaan terapi imunologik juga bermanfaat untuk meningkatkan proses fagositosis mikroglai terhadap Ap Lesi y a n g spesifik pada otak penderita penyakit Alzheimer adalah N T Fdalam bentuk fosforilase dari m i k r o t u b u l e r t a u . ' \" * E k s p r e s i tau s a n g a t t i n g g i d i j a r i n g a n yang non-mielinase akson kortikal terutama diregio korteks limbik termasuk hipokampus yang berperan

72 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAMdalam konsolidasi memori.^^ Hiperfosforilase dari tau termasuk terapi Psikososial yang melibatkan anggotamenyebabkan kerusakan protein dimikrotubuli sehingga keluarga. Tujuan utama adalah memperbaiki secaram e n y e b a b k a n kerusakan akson.^^ Atas dasar ini salah satu keseluruhan fungsi metabolisme neuron, mencegahstrategi penanggulangan adalah obat yang bekerja dalam kerusakan atau juga menghambat proses kematian darimenginhibisi proses hiperfosforilase misalnya inhibisi neuron yang masih sehat. Untuk tujuan memperbaikie n z i m a t i s t a u k i n a s e a t a u tau a g r e g a s i . metabolisme neuron dapat dilakukan dengan terapi farmaka berupa obat-obat neurotrofik. Sementara untuk Sel glia berperan u n t u k m e m b e b a s k a n agregasi menghindarkana kerusakan neuron dapat dilakukanprotein termasuk penumpukan A p melalui reseptor Fc dengan menghindarkan zat-zat yang sifatnye toksikdengan cara fagositosis. Selain itu kesanggupan sel glia ataupun juga menghindarkan stimulasi eksitatoriks e b a g a i s i s t e m i m u n b a w a a n {innate immunity) u n t u k yang berlebihan dan berkepanjangan dan menekanm e m f a g o s i t serta menyingkirkan keberadaan Ap, juga sel serta menetralisir radikal bebas. Dengan demikianglia berperan untuk memproteksi kematian neuron pada diharapkan mitokhondria dapat terhindar dari gangguanpenderita Alzheimer.^^^s'^g toksik. Selain itu dalam m e n g o p t i m a l k a n kondisi si penderita penanggulangan penyakit lain seperti diabetes, Strategi lain yang masih dalam penelitian adalah kardiovaskular, dan infeksi perlu digarisbawahi. Masalahpenggunaan faksin bertujuan untuk mengaktifkan yang menyangkut simptoma nonkognitif seperti agitasi,humoral dan selular imunitas. Aktivasi imunitas humoral paranoid depresi juga tentunya harus tidak diabaikandan selular diharapkan dapat menstimulasi proses karena penyakit ini bisa menyesatkan penilayan terhadapfagositosis terhadap A p ataupun imunoglobulin melalui fungsi kognitif.reseptor Fc. D e n g a n m e l a k u k a n imunisasi i m u n o g e n - A psebagai tindakan imunisasi aktif diharapkan otak dapat Faktor-faktor lain yang harus diperhatikan dalamm e n g h a s i l k a n antibody u n t u k m e n u r u n k a n k a d a r A p d i pemberian terapi farmaka pada kelompok usia lanjuto t a k . P a d a h e w a n p e r c o b a a n d a n p e r c o b a a n k l i n k {clinical adalah yang menyangkut fungsi organ seperti ginjal.trials) d e n g a n v a k s i n A p m e n u n j u k a n t e r j a d i n y a p e n u r u n a n Demikian juga halnya dengan munurunnya fungsijumlah atau kadar amiloid yang diduga lewat peningkatan metabolisme hati. Oleh sebab itu pemberian obat-proses fagositosis A p oleh m i k r o g l i a . T i n d a k a n ini obat yang dapat mengganggu fungsi kognitif sepertiternyata mengurangi plaks di otak pada hewan percobaan. antihistaminika, antidepresi, benzodiazepin, penggunaanPada percobaan di klinik ternyata pada beberapa penderita opioid dalam pengobatan nyeri harus ekstra hati-hati.m u n c u l aktivasi dari sel T terhadap i m u n o g e n - A p .STRATEGI TERAPI DEMENSIA ALZHEIMER TERAPI FARMAKOLOGIKBeberapa diantaranya adalah Terapi Inhibitorik Kolinesterase1. Strategi untuk menginhibisi enzim protease sehingga Beberapa penelitian menemukan reduksi A C h pada tidak terbentuknya amiloid-beta dari APP penderita Alzheimer bisa mencapai 3 0 - 9 0 % di otak2. M e n c e g a h proses oligomerisasi dari amiloid-beta di terutama di areal prefrontal korteks dan hipokampus. 101,102 D e n g a n d e m i k i a n t u j u a n u t a m a t e r a p i i n h i b i t o r i k korteks serebral kholinesterase adalah meningkatkan kembali kadar3. P e n g g u n a a n a n t i - i n f l a m a s i seperti N S A I D u n t u k asetilkholin di sinapsis dengan mencegah pemecahan asetilkholin di sinapsis. Degenerasi neuron kolinergik di menghindarkan reaksi inflamasi terhadap plaks N B M beserta reseptor baik muskarinik maupun nikotinik amiloid dikorteks serebral menyebabkan menurunnya aktivitas metabolisme neuron4. Menjaga keseimbangan kolesterol. Penggunaan obat di hipokampus dan korteks pada penderita penyakit menurunkan kadar kolesterol ternyata menurunkan Alzheimer ACh yang berasal dari N B M (lihat gambar di insidensi penderita Alzheimer misalnya dengan bawah) ditransportasikan sepanjang akson ke korteks penggunaan statin frontalis, parietal, oksipital dan ke lobus temporal di5 . P e m b e r i a n o b a t - o b a t s e p e r t i nerve growth factor hipokampus.i°^'i°^ (NGF) neurotrofik untuk menjaga dan memper- a. A C h y a n g berasal d a r iN B M d i t r a n s p o r t a s i k a n k e tahankan kondisi sehat dari neuron6. P e n g g u n a a n a n t i o k s i d a n ( v i t a m i n ) u n t u k korteks frontalis, parietal, oksipital dan lobus temporal mempertahankan kehidupan dari mitochondria. hipokampus b. A C h d a r i p r e s i n a p t i k m a s u k k e s i n a p s i s d a n a k a n Penanganan penyakit Alzheimer membutuhkan paket berikatan dengan reseptornya dipost sinapsissecara komprehensif mencakup terapi farmakologik dannon-farmakologik. Ke dalam terapi non-farmakologik

NEUROSAINS DAN PENYAKIT ALZHEIMER 73Donepezil di sirkulasi tercapai setelah 3-4 j a m . Pemberian donepezil pada penderita ringan sampai moderat (MMSE 1 0Donepezil hidroklorida yang berformula C^^H^gNOjHCI sampai 26) selama 15minggu membuktikan perbaikandengan berat molekul 415.96 merupakan generasi kedua k e m a m p u a n k o g n i t i f d a n p e r b a i k a n k o n d i s i u m u m i°5,io6dari kelompok inhibitorik kholin esterase termasuk dalam Hal ini juga ditemukan dengan pemberian donepezilg o l o n g a n s e l e k t i f piperidine-based ChE inhibitor d e n g a n p a d a d e m e n s i a vaskular.^°^ D i s a m p i n g i t u d i k a t a k a nwaktu paroh sekitar 70 j a m yang berarti juga ikatan juga bahwa donepezil kemungkinan besar berperan jugaprotein tinggi diplasma yang bisa mencapai sekitar 9 6 % . sebagai neuroprotektor. Sifat neuroprotektor ini telahPresentasi ikatan yang tinggi dengan protein di plasma dibuktikan oleh peneliti Hasimoto e t al. (2005) dalamtentu juga berdampak pada interaksi dengan obat lain. p e n e l i t i a n n y a {prospective cohortstudy) y a n g m e n e m u k a nDonepezil mempunyai efek yang minimal terhadap efek perlambatan atrofi hipokampus.BuChE. Pemberian donepezil akan meningkatkan kadarACh dengan demikian memperbaiki fungsi kolinergik. RivastigmineDalam pemberiannya tidak membutuhkan penyesuaiandosis pada penderita ginjal dan hepar walaupun obat ini Rivastigmine juga merupakan generasi kedua d a ndieliminasi lewat ginjal dan proses biotransformasi melalui termasuk dalam kelompok karbamat ChEI. Dalamsistem sitokrom 450. Dosis 5m g /hari dapat ditingkatkan pemberian singel dosis konsentrasi m a k s i m u m dimenjadi 10 m g / hari setelah 4 minggu. Dalam uji klinik plasama sudah tercapai antara 1sampai 2 j a m dan dapatditemukan perbaikan fungsi kognitif tergantungdosis. bertahan sampai 10jam. Rivastigmine menginhibisi AChEDosis 1 0m g membuktikan perbaikan yang signifikant dan BuChE. Rivastigmine menghambat AChE di kortekdibariding dengan pemberian 5mg diamati pada minggu dan hipokampus jauh lebih banyak dibanding AChE dike 12, 16 dan minggu ke18. Konsentrasi yang maksimal jaras kortikoserebelaris yang bersinapsis di pons d a nTabel TerapiMOA Cholinesterase Inhibitors NMDA-ReceptorDrug Antagonist Donepezil Galantamine RivastigmineInitial dose M i l d - m o d e r a t e AD M i l d - m o d e r a t e AD MemantineMaximal dose Mild-moderate AD;severe A D Tablet/oral solution:4 m g bid M o d e r a t e - s e v e r e AD ER capsule: 8 m g q d Tablet:5 m g q d Capsule/oral solution: Tablet/oral solution: 5 mg 1.5 m g bid qd Patch: 4.6 mg q d TabletlO mg qd Tablet/oral solution:12 m g bid Capsule/oral solution: Tablet/oral solution: 10 ER capsule: 24 m g q d 6 mg bid m g bid Patch: 9.5 m g q dER = extended-release; M O A = m e c h a n i s m of action; N M D A = N-methyl-D-aspartateDikutip dari National Institute o nAging. Alzheimer's disease medications. November 2008. N I HPublication No. 08-3431.Available at:http://www.nia.nih.gov/Alzheimers/Publications/medicationsfs.htm. Accessed July 24, 2009.

74 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAMjaras striatum yang berl<aitan dengan sistem respiratorik d i s i n a p s i s .\"^ I n h i b i s i t e r h a d a p A C h E m e r u p a k a n s a l a hserta ektrapiramidal.^\"'' AChE pada manusia terdiri dari satu strategi untuk meningkatkan kadar ACh di sinapsis.beberapa bentuk. Diantaranya jenis monometrik ( G l ) Sifat sebagai modulator alosterik ini hanya dimiliki olehditemukan sekitar 9 0 % di intraseluler/plasmasel d a n galantamine yang tidak dimiliki oleh obat yang tergolongdalam fraksi tetrametrik (G4) sekitar 6 0 - 9 0 % fraksi yang pada AChEstrase lainnya.ditemukan diektraseluler dan m e m b r a n sel. AChE dalambentuk G4 ini akan m e n u r u n sejalan proses penuaan dan Efek Samping Inhibitorik Kolinesterasesangat drastis pada penyakit Alzheimer. Sebaliknya G lhampir tidak menurun dalam proses penuaan. Diduga Beberapa efek samping yang sering ditemukan antaraikatan dengan G l inilah merupakan penyebab efek lain rasa mual, muntah, diare, anoreksia, agitasi, insomnia,s a m p i n g t e r a p i AChEI.\"° dizziness d a n d i s p e p s i a . Rivastigmine berikatan dengan AChE inhibitor dalam Memantinebentuk G4 (di plasma sel). Ikatan ini sangat penting karena Memantine adalah antagonist N M D A yang digunakan untuk terapi penyakit Alzheimer Pada penderita penyakitdalam proses penuaan dan pada penyakit Alzheimer Alzheimer ditemukan peningkatan glutamat di sinapsis. Peningkatan ini bisa diakibatkan oleh penurunanbentuk G l AChE hampir tidak menurun sementara p e n g a m b i l a n k e m b a l i {re-uptake) a t a u p u n a k i b a t s e k r e s i yang bertambah atau juga keberadaan reseptor endogendalam bentuk G 4terus menurun. Oleh sebab itu proses glutamat di sekitar n e u r o n . G l u t a m a t merupakan neurotransmiter yang secara fisiologis dibutuhkan sebagaipengikatan terhadap enzim ini menentukan efisiensi dari mediator komunikasi antar neuron melalui reseptor NMDA. Namun dengan stimulasi yang berlebihan dapatAChE inhibitor Pemberian rivastigmine tidak ditemukan merusak neuron melalui penumpukan kalsium di neuron. P e n u m p u k a n ini mengakibatkan kematian neuron yanggangguan pencernaan dan jantung. Selain itu tidak d i s e b u t excitotoxicity t e r m a s u k j u g a n e u r o n p e n g h a s i l asetil-kolin (ACh) di NBM.^^^ Pengobatan dengan glutamatberinteraksi dengan metabolit dari obat-obat lain, cepat antagonist ternyata dapat mengurangi perburukan secara klinis penderita A Dpada stadium ringan dan moderatdan komplit dieleminasi melalui g i n j a l . D o s i s dimulai Dari hasil beberapa trials ternyata m e m a n t i n e secara klinis mempunyai k e m a m p u a n dalam hal memperbaiki fungsi1.5 m g 2 b.i.d d a n dapat d i t i n g k a t k a n m e n j a d i 3 - 6 m g baik kognitif maupun intelektual dalam jangka pengobatan selama 1 2minggu. Pengobatan yang berlangsung satu/ b.i.d. Pemberian sekitar 1 5 m i n g g u pada penderita t a h u n m e n y i m p u l k a n p e r b a i k a n k o n d i s i {quality of life). Perbaikan kondisi ini diukur atas dasar perbaikan fungsiAlzheimer ringan sampai moderat (MMSE 10-26) ternyata kognitif, ketidak tergantungan dengan pihak pasangan ataupun keluarga.^\"sudah memperbaiki fungsi kognitif dan kondisi u m u mdalam kehidupan sehari-hari Jika dianggap perlumaka dosis ini tentunya bisa ditingkatkan menjadi 6-12m g b.i.d.Galamtamine Anti InflamasiHasil dari beberapa penelitian m e n e m u k a n bahwa Strategi lain yang menarik perhatian adalah denganreseptor nikotinik asetilkholin (nAChRs) berperan dalammenentukan fungsi kognitif, perilaku, fungsi motorik menekan proses inflamasi misalnya pemberian obat-begitu juga terhadap fungsi sirkulasi dan pembuluh darahdi o t a k . 113,114,115 Selain u n t u k m e n g a t u r sekresi A C h j u g a o b a t non-steroid anti-inflammatory (NSAD) sepertiberperan dalam mengatur sekresi neurotransmiter lainnyaseperti glutamat, GABA, serotonin dan dopamin lewat indomethacln, j e n i s - j e n i s s a l i s i l a t s e p e r t i a s p i r i n b i s amasuknya ion kalsium kedalam neuron.\"^'Pada penyakitneurodegenerative seperti penyakit Alzheimer ditemukan mengkoreksi 6-amiloid sebelum terjadi proses kerusakanjuga penurunan sekresi beberapa neurotransmiterseperti noradrenalin dan defisiensi enzim untuk sintesa di neuron.^^''^^^ Kerugiannya bahwa obat-obat i n i bisanoradrenalin di LC,5-HT, somatostatin. menimbulkan ulserasi lambung. Penelitian posmortem pada penderita Alzheimerditemukan penurunanjumlah reseptor nACh di hipokampus Antio ksidanyang merupakan karakteristik gangguan fungsi memoriserta proses belajar pada penderita Alzheimer n^n^. Gangguan pada jaras oksidatif diperkirakan merupakan bagian yang berperan dalam etiologi penyakit Alzheimer Galantamine termasuk pada generasi kedua dari dan demensia vaskular. Ini disebabkan karena zat oksidatifkelompok inhibitorik kholin esterase yang sifatnya selektif yang berlebihan akan mengganggu keseimbangan antaradan reversibel. Galantamine berpotensi meningkatkan fungsi g e n e r a s i reactive oxygen species ( R O S ) d e n g a n a n t i o k s i d a nkholinergik melalui 2m e k a n i s m e yakni: a) inhibisi terhadap dalam sel. Pada hakekatnya fungsi normal dari neuronAChE, b)modulasi reseptor nikotinik. Memodulasi reseptornACh secara alosterik akan menstimulasi pembentukan AChserta perbaikan kualitas dan fungsi dari reseptor tersebut

NEUROSAINS DAN PENYAKIT ALZHEIMER 75tergantung pada kandungan respirasi aerobik yang tinggi n e u r o t r a n s m i t e r t a n p a m e l a l u i reseptor.^•'^ D i k e t a h u i bahwa piracetam memperbaiki fluiditas dari dindingyang dapat menghindarkan efek dari oksidatif yang mitochondria di otak mengakibatkan perbaikan fungsi mitochondria tersebut termasuk meningkatkan sinteseberlebihan seperti hidrogen peroksida dan zat radikal ATP Perbaikan fungsi dari mitochondria mengakibatkan perbaikan kognitif. Hl inisudah disebut oleh penelitisuperoksida terhadap kerusakan neuron. Radika bebas, bisa sebelumnya dimana penggunaan pirasetam sangat luas pada penderita stroke, trauma kapitis dan demensia pascamengakibatkan modifikasi oksidatif asam nuklein, protein stroke. Penelitian Croisile e tal. (1993)^\"^ m e m b u k t i k a n bahwa pemberian pirasetam dalam jangka waktu panjangdan lipid, meningkatkan sensibilitas sampai disfungsi dengan dosis tinggi akan memperlambat progresivitas gangguan kognisi pada penyakit Alzheimermengakibatkan kematian sel. Mekanisme protektif TERAPI NON-FARMAKOLOGIKantioksidan seperti v i t a m i n C, v i t a m i n E d a n glutation Pada penyakit Alzheimer ditemukan penurunan kegiatanterletak pada kesanggupan untuk mereduksi kerusakan metabolisme neuron. Dengan restorasi kegiatan neuron diharapkan akan dapat memperbaiki kondisi beberapaneuron tersebut.^^^ Kegiatan metabolisme yang tinggi jenis neurotransmiter lainnya. Atas dasar ini diharapkan neuron terstimulasi d a nmenjadi aktif kembali dalamdari neuron menyebabkan meningkatnya konsentrasi proses metabolisme. Kalau dikatakan bahwa proses pengaktifan kembali kegiatan metabolisme yang menurunpolyunsaturatedfattyacid dan r e l a t i f m e n u r u n n y a k a p a s i t a s maka diharapkan tanda-tanda seperti gangguan ingatan dapat diperbaiki kembali. Beberapa hasil penelitian yangantioksidan sehingga kerentanan neuron terhadap zat m e n d u k u n g hipotese ini antara lain dengan penggunaan Trans-cutaneus Electric Nerve Stimulation (TENS).^''^^'''''^''^oksidati semakin meningkat. Kerusakan oksidatif termasuk Penggunaan terapi cahaya berkaitan denganperoksidasi lipid mengakibatkan perobahan struktur dan gangguan fungsi dari nucieus suprakhiasmatikus (SCN). D e n g a n t e r a p i c a h a y a {Ught therapy) d i h a r a p k a n d a p a tfungsi dari membrana beserta organela yang adadalam sel m e n s t i m u l a s i n e u r o n d i S C N ^\"^^\"^ S C N m e n e r i m a i n p u t cahaya melalui retina. Terapi cahaya ini memungkinkanitu sendiri. Hal inilah yang terjadi pada penyakit Alzheimer aktivasi kembali sel-sel di S C N yang bertanggungjawab terhadap irama sirkadian yang sangat terganggu padadimana ditemukan meningkatnya pertanda kerusakan penyakit Alzheimer.oksidatiF.^^''^^* Atas dasar ini beberapa t i n d a k a n alternatif REFERENSIdalam memperlambat progresivitas penyakit Alzheimer 1. Kandel, Eric, James Schwartz, and Thomas Jessel. Principles of N e u r n l Science. 4th ed. New York : McGraw-Hill; 2000.adalah dengan pencegahan kerusakan neuron yang 2. Brookmeyer R, Johnson D, Ziegler-Graham K, Arrigh HM. Fore-diakibatkan oleh zat-zat yang bersifat sebagai oksidan. casting the global burden of Alzheimer's disease. A l z Deineiitin 2007; 3; 186-91.Ada kemungkinan bahwa neuron penderita penyakit 3. Gao S, Hendrie H C , Hal! KS, Hui S. The relationships betweenAlzheimer lebih sensitif terhadap perubahan kadar age, sex, and the incidence of dementia and Alzheimer disease: a meta-analysis. Arch Gen Psychiatry 1998; 55: 809-15.monoamine oksidase (MAO). Pemberian inhibitor (MAOI) 4. Purba J.S. D emensia dan penyakit Alzheimer, Etiopatologidapat menekan pembentukan osidativ yang berlebihan dan Terapi. Edisi 2. Jakarta : Balai Penerbit F K U I ; 2006.dengan demikian menghindarkan pembentukan radikal 5. Braak H , Braak E, Bohl J. Staging of Alzheimer-related cortical destruction. Eur Neurol. 1993; 33: 403-8.bebas Dengan pemberian antioksidan kerusakan sel 6. Koffie R M , Meyer-Luehmann M, Hashimoto T, et al. Oligo-a t a u e n d o t e l bisa d i h i n d a r k a n . 130131,132 meric amyloid beta associates with postsynaptic densities and correlates with excitatory synapse loss near senile plaques. Pemberian vitamin seperti vitamin C, vitamin E d a n Proc NatAcadSci. 2009;106: 4012-7glutation seperti yang disebut diatas bisa menghentikanp e m b e n t u k a n peroksidase lipid (BehI e tal., 1992) d a nini 7. Heinonen O, Soininen H , Sorvari H , et al. Loss of synapto-dianggap bermanfaat terhadap demensia dan penyakit physin-like immunoreactivity in the hippocampal formationAlzheimer.i\"\"^\"^ Idebenone y a n g m e m p u n y a i s t r u k t u r h a m p i r s a m ad e n g a n coenzyme-Q^g b u k a n h a n y a b e k e r j a s e c a r a longacting C h E I j u g a b e k e r j a s e b a g a i a n t i o k s i d a n . ^ ^ ^ I d e b e n o n ebisa m e n e k a n peroksidase lipid melalui kerjanya sebagaianti aoksidan. Idebenone juga bekerja untuk memproteksisifat toksik akibat glutamat begitu juga pengaruh toksikdari p-amiloid dineuron hipokampus serta meningkatkank a d a r d a r i h o r m o n p e r t u m b u h a n ( N G F ) d i o t a k ^^^^^lCoenzyme-Q^g ( u b i g u i n o n e ) b e r g u n a m e m p e r b a i k i f u n g s im i t o k o n d r i a y a n g m e n u r u n akibat zat-zat radikal bebas.^^^PiracetamObat-obat piracetam bisa m e m p r o t e k s i neuron darihipoksia serta menstimulasi metabolisme kegiatan sel-sel otak Piracetam adalah salah satu dari kelompoknootropik. Piracetam d a nobat lain yang berasal darigrup ini seperti oksirasetam dan paramirasetam adalahderivat dari GABA, yang tidak menunjukkan kegiatanyang sama dengan GABA dan berinteraksi dengan sistem

76 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAM is an early phenomenon in Alzheimer's disease. Neuroscience. L, Johnson MH. Genetically-targeted and conditionally- 1995; 64:'375-84. regulated ablation of astroglial cells in the central, enteric and8. Crossgrove JS, L i GJ, Zheng W. The choroid plexus removes peripheral nervous systems in adult transgenic mice. Brain beta-amyloid from brain cerebrospinal fluid. Exp Biol Med Res. 1999; 835: 91-5. (Maywood). 2005; 230; 771-6. 29. Farina C, Aloisi F, Meinl E. Astrocytes are active players in cerebral9. Herz J. LRP: a bright beacon at the blood-brain barrier. J Clin innate immunity. Trends Immunol. 2007; 28:138-45. Invest 2003;112:1483-5. 30. Shao Y, Gearing M , Mirra SS. Astrocyte-apolipopro-tein10. Hardy J, Selkoe DJ. The amyloid hypothesis of Alzheimer's E associations in senile plaques in Alzheimer disease and disease: progress and problems on the road to therapeutics. vascular lesions: a regional immunohis-tochemical study. J Science. 2002; 297: 353-6. Neuropathol Exp Neurol. 1997; 56: 376-81.11. Wisniewski T, Ghiso J, Frangione B. Alzheimer's disease and 31. Marshak DR, Pesce SA, Stanley L C , Griffin WS. Increased S I 00 soluble A beta. Neurobiol Aging 1994; 15:143-52. beta neurotrophic activity in Alzheimer's disease temporal12. Lesne S, Ali C , Gabriel C , Croci N , MacKenzie E T , Glabe lobe. Neurobiol Aging. 1992; 13:1-7. C G , Plotkine M, Marchand-Verrecchia C , Vivien D, Buisson 32. Meda L, Baron P, Scarlato G . Glial activation in Alzheimer's A. N M D A receptor activation inhibits alpha-secretase and disease: the role of Abeta and its associated proteins. Neuro- promotes neuronal amvloid-beta production. J Neurosci. biol Aging. 2001; 22: 885-893. 2005; 25: 9367-77. 33. Chung lY, Benveniste E N . Tumor necrosis factor-alpha pro-13. Bordji K, Becerril-Ortega J, Nicole O, Buisson A. Activation duction by astrocytes. Induction by lipopolysaccharide, I F N - of extrasynaptic, but not synaptic, N M D A receptors modifies gamma, and lL-1 beta. J Immunol. 1990; 144: 2999-3007 amyloid precursor protein expression pattem and increases 34. Bsibsi M, Bajramovic JJ, Van Duijvenvoorden E, Persoon C , amyloid-L^ production. J. Neurosci. 2010; 30: 15927-42. Ravid R, Van Noort JM, Vogt M H . Identification of soluble14. Salminen A, Ojala J, Kauppinen A, Kaamiranta K, Suuronen T. CD14 as an endogenous agonist for Toll-like receptor 2 on Inflammation in Alzheimer's disease: amyloid-beta oligomers human astrocytes by genome-scale functional screening of trigger innate immunity defence via pattem recognition glial cell derived proteins. Glia 2007; 55: 473-482. receptors. Prog Neurobiol. 2009; 87:181-94. 35. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical15. L6pez-Hern^ndez G Y , Thinschmidt JS, Morain P, et al. Manual of Mental Disorders.4* ed. Washington, D C : American Positive modulation of alpha7- n A C h R responses in rat hip- Psychiatric Association; 1994. pocampal intemeurons to full agonists and the alpha-selective 36. Petersen R C , Smith G E , Kokmen E . Mild cognitive impair- partial agents, 40H-GTS-21 and S 24795. Neuropharmacology ment. Clinical characterization and outcome. Arch Neurol. 2009; 56: 821-30. 1999; 46: 303-8.16. Mega MS. The cholinergic deficit in Alzheimer's Disease 37 Fillenbaum G G , van Belle G , Morris JC, Mohs RC, Mirra impact on cognition, behavior and function. Int J Neurop- SS, Davis PC, Tariot PN, Silverman JM, Clark C M , Welsh- harmacol. 2000; 3: 3-12. Bohmer K A , Heyman A. Consortium to Establish a Registry17. Abramov E, Dolev I , Fogel H , Ciccotosto G D , Ruff E and for Alzheimer's Disease ( C E R A D ) : the first twenty years. Slutsky L Amyloid-b as a positive endogenous regulator of Alzheimers Dement. 2008; 4: 96-109. release probability at hippocampal synapses Nature. Neuro- 38. Nasreddine ZS, Phillips N A , Bedirian V, et al. The Montreal science. 2009; 12:1567 - 76. Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild18. Querfurth HW, LaFerla F M . Alzheimer's disease. N Engl J cognitive impairment. J A m Geriatr Soc. 2005; 53: 695-9. Med 2010; 362: 329-344 39. Palmer K, Wang HX, Backman L, Winglad B, Fratiglioni L.19. Panza F, Solfrizzi V, Frisardi V, et al. Beyond the neurotrans- Differential evolution of cognitive impairment in nonde- mitter-focused approach in treating Alzheimer's disease: mented older person: results from the Kungsdholmen Project. drugs targeting beta-amyloid and tau protein. Aging Clin Exp A m J Psychiatry. 2002; 159: 436-442. Res. 2009;21:386-406. 40. Wolf H , Grundwald M, Ecke G M , et al. The prognosis to mild20. Hayes A, Thaker U , Iwatsubo T, Pickering- Brown SM, Mann cognitive impairment in the elderly. J Neural Transm Supp. DM' Pathological relationships between microglial cell 1998; 54: 31-50. activity and tau and amyloid beta protein in patients with 41. Lopez O L , Becker JT, Sweer RA. Non-cognitive symptoms Alzheimer's disease. Neurosci Lett 2002; 331:171-4. in mild cognitive impairment subjects. Neurocase. 2005; 11:21. Tarkowski E, Liljeroth AM, Minthon L, Tarkowski A, Wallin 65-71. A, Blennow K: Cerebral pattem of pro- and anti-inflammatory 42. Cumming JL. Behavioral and neuropsychiatric outcomes in cytokines in dementias. Brain Res BuU 2003; 61: 255-60. Alzheimer' disease. C N S Spech- 2005; 10 (Supp 18): 22-25.22. Cunningham C , Campion S, Lunnon K, et al. Systemic in- 43. Palmer K, Berger A K , Monastero R, Windblad B, Baeckman flammation induces acute behavioral and cognitive changes L , Fratilioni L . Predictors of progression from mild and accelerates neurodegenerative disease. Biol Psychiatry cognitive impairment to Alzheimer disease. Neurology. 2007; 2009; 65: 304-12. 68:1596-1602.23. Forlenza O V , Diniz BS, Talib L L , et al. Increased Serum I L - l p 44. Di Carlo A, Baldereschi A, Amaducci L, et a. Cognitive impair- Level in Alzheimer's Disease and Mild Cognitive Impairment. ment without dementia in older people: prevalence, vascular Dement Geriatr Cogn Disord. 2009; 28: 507-12. risk factors, impact on disabilit\'. The Italian Longitudinal24. Graeber MB. Changing face of microglia. Science. 2010; 330: Study on Aging. J A m Geriatr Soc. 2000; 48: 775-82. 783-8. 45. Kivipelto M, Helkala E L , Hanninen T, et al. Midlife vascular25. Fuhrmann M, Bittner T, Jung C K , et al. Microglial Cx3crl risk factors and late-life mild cognitive impairment. A knockout prevents neuron loss in a mouse model of Alzhe- population-based study. Neurology. 2001; 56:1683-9. imer's disease. Nat Neurosci 2010; 13: 411-3. 46. Ficker C , Ferris S H , Reisberg B. Mild cognitive impairment26. Tahara K, Kim H D , Jin JJ, Maxwell JA, L i L , Fukuchi K. Role in the elderiy predictors of dementia. Neurology. 1991; 41: of toll-like receptor signalling in Abeta uptake and clearance. 1006-9. Brain. 2006 ; 129: 3006 -19. 47. Tobinick E, Gross H , Weinberger A, Cohen H . TNF-alpha27. Haydon PG. Neuroglial networks: neurons and glia talk to Modulation for Treatment of Alzheimer's Disease: A 6-Month each other. Curr Biol. 2000; 10: R712-4. Pilot Study. Medscape Gen Med. 2006; 8: 25.28. Sofroniew MV, Bush T G , Blumauer N , Lawrence K, Mucke 48. Tan ZS, Beiser AS, Vasan RS, et al. Inflammatory markers

NEUROSAINS DAN PENYAKIT ALZHEIMER 77 and the risk of Alzheimer disease: the Framingham Study. Rev Neurol. 2010; 6:131-144. Neurology. 2008; 70:1222-3. 68. Samgard K, Zetterberg H , Blennow K, Hansson O, Minthon49. Purba JS, Hoogendijk WJG, Hofman M A , Swaab D F . I n - L, Londos E. Cerebrospinal fluid total tau as a marker of creased number of vasopressin and oxytocin expressing Alzheimer's disease intensity. Int J Geriatr Psychiatry. 2010; neurons in the paraventricular nucieus of the hypothalamus 25: 403-10. in depression. Arch Gen Psychiatr. 1996; 53:137-43. 69. Blom ES, Giedraitis V, Zetterberg H , et al. Rapid progression50. McEwen BS. Effects of adverse experiences for brain structure from mild cognitive impairment to Alzheimer's disease in and function. Biol Psychiatry. 2000; 48: 721-31. subjects with elevated levels of tau in cerebrospinal fluid and the A P O epsilon4/epsilon4 genotype. Dement Geriatr Cogn51. Graves AB, Mortimer JA, Kramer J et al. Head size as a risk fac- Disord 2009; 27: 458-64. tor for cognitive impairment in elderly Japanese-Americans. Neurobiol Aging. 1994; 15: S72. 70. Buerger K, Ewers M, Andreasen N, et al. Phosphorylated tau predicts rate of cognitive decline in M C I subjects: a compara-52. Mullan M. Familial Alzheimer's disease: second gene locus tive CSF study. Neurology 2005; 65:1502-3. located. BMJ. 1992; 305:1108-9. 71. Buerger K, Ewers M, Pirttila T, et al. C S F phosphorylated tau53. Schellenberg G D , Boehnke M, Wijsman E M , et al. Genetic protein correlates with neocortical neurofibrillary pathology association and linkage analysis of the locus and familial in Alzheimer's disease. Brain 2006; 129: 3035-3041. Alzheimer's disease. Ann Neurol 1992; 31: 223-7. 72. Tapiola T, Alafuzoff I , Herukka SK, et al. Cerebrospinal54. Van Crevel H . Clinical approaching to dementia. In: Swaab fluid {beta}-amyloid 42 and tau proteins as biomarkers of DF, Fliers E, Mirmiran M, Van Gool WA, Van Haaren FPAJ Alzheimer-type pathologic changes in the brain. Arch Neurol (Eds.). Aging of Brain and Senile Dementia. Progress in Brain .2009; 66: 382-9. Res 1986, vol. 70. Elsevier, Amsterdam, p. 3-14. 73. Fagan A M , Mintun M A , Mach R H , et al. Inverse relation55. McKhann G , Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, between in vivo amyloid imaging load and cerebrospinal fluid Standlan E M . Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: Re- Abeta42 in humans. Ann Neurol. 2006; 59: 512-9. port of the N I N C D S - A D R D A Work Group under the auspices of department of Health and Human Services Task Force on 74. Forsberg A, Engler H , Almkvist O, et al. PET imaging of amy- Alzheimer's disease. Neurology. 1984; 34: 939-44. loid deposition in patients with mild cognitive impairment. Neurobiol Aging. 2008; 29:1456-65.56. Roman G C , Tatemichi T K , Erkinjuntti T, et al. Vascular dementia: Diagnostic criteria for research studies. Report 75. Mattsson N , Zetterberg H . Future screening for incipient of the N I N D S - A I R E N International Workshop. Neurology Alzheimer's disease - the influence of prevalence on test .1993; 43:1194-8. performance. Eur Neurol. 2009; 62: 200-3.57. Reisberg B, Ferris S H , De Leon MJ, Crook T. The Global 76. Hinton DR, Sadun A A , Blanks JC, Miller C A . Optic-nerve Deterioration Scale for assessment of primary degenerative degeneration in Alzheimer's disease. N Engl J Med 1986; disease. A m J Psychiatr. 1982; 137:1136-9. 315: 485-487.58. Mendez MF, Cherrier MM, Meadows RS. Depth perception in 77. Wostyn P, K Audenaert K, De Deyn PP. Alzheimer's disease and Alzheimer's disease. Percept Mot Skills. 1996; 83: 987-995. glaucoma: Is there a causal relationship? Br J Ophthalmol. 2009; 93:1557-9.59. Trick G L , Trick LR, Morris P, Wolf M. Visual field loss in senile dementia of the Alzheimer's type. Neurology. 1995; 78. Rizzo JF, 3rd, Cronin-Golomb A, Growdon JH, et al. Retino- 45: 68-74. calcarine function in Alzheimer's disease: a clinical ar\d electrophysiological study. Arch Neurol 1992; 49:93-101. 54.60. Green J, Morris JC, Sandson J, McKeel DWJr, Miller JW. Pro- Armstrong RA. Visual field defects in Alzheimer's disease gressive aphasia: a precursor of global dementia?. Neurology patients may reflect differential pathology in the primary 1990; 40: 423-9. visual cortex. Optom Vis Sci 1996; 73: 677-682.61. Gustafson L, Brun A, Johanson A, Passant U and Reisberg 79. Armstrong RA. Visual field defects in Alzheimer's disease J. Early clinical manifestations and course of Alzheimer's patients may reflect differential pathology in the primary disease related to regional cerebral blood flow and neuro- visual cortex. Optom Vis Sci 1996; 73: 677-682. pathology. In: lqbal K, Mortimer JA, Windblad B and Wisniewski H M (Eds.). Research Advances in Alzheimer's 80. Goldstein L E , Muffat J A, Chemy RA. Cy tosolic beta-amyloid disease and related disorders. John Wiley & Sons, Chichester deposition and supranuclear cataracts in lenses from people 1995: p. 209-218. with Alzheimer's disease. Lancet 2003; 361:1258-1265.62. McKeith IG, Bartholomew P H , Irvine E M , et al. Single pho- 81. Berisha F, Feke GT, Trempe C L , McMeel JW, Schepens C L . ton emission computerized tomography in elderly patients Retinal Abnormalities in Early Alzheimer's Disease. Invest with Alzheimer's disease and multi-inifarct dementia. Br J Ophthal Visual Science 2007; 48: 2285-9. Psychiatry 1993; 163: 597-603. 82. Donnelly RJ, Friedhoff AJ, Beer B, Blume AJ, Vitek MP.63. Hulstaert F, Blennow K, Ivanoniu A, et al. Improved discrimi- lnterleukin-1 stimulates the beta-amyloid precursor protein nation of A D patients using P-amyloid (1-42) and tau level in promoter. Cell Mol Neurobiol 1990; 10: 485-95. CSF. Neurology. 1999; 52:1555-62. 83. Kawas C H , Corrada MM, Brookmeyer R, et al. Visual memory64. G r o w d o n J H . Advance in the diagnosis of Alzheimer's predicts Alzheimer's disease more than a decade before di- disease. In: Iqbal K, Mortimer JA, Windblad B and Wisniewski agnosis. Neurology 2003; 60:1089-93. H M (eds.). Research Advances in Alzheimer's disease and related disorders. John Wiley & Sons, Chichester. 1995; p. 84. Salehi A, Lucassen PJ, Pool CW, Gonatas NK, Ravid R, Swaab 139-153. DF. Decreased neuronal activity in the nucieus basalis of Meynert in Alzheimer's disease as suggested by the size of65. Duykaerts C, Delaere P, Hauw JJ, et al. Rating of the lesions in the Golgi apparatus. Neurosci 1994; 59: 871-80. senile dementia of the Alzheimer type: concordance between laboratories. J Neurol Sci. 1990; 97: 295-323. 85. Swaab D F , Grundke-Iqbal 1, Iqbal K, Kremer H P H , Ravid R, Van de Nes JAP. Tau and ubiquitin in the human hypo-66. Mirra SS, Heyman A, McKeel D, Sumi SM, et al. The Consor- thalamus in aging and Alzheimer's disease. Brain Res 1992; tium to Establish a Registry for Alzheimer's disease (CERAD) 590: 239-49. Part II. Standarization of the Neuropathologic assessment of Alzheimer's disease. Neurology. 1991; 41: 479-486. 86. de Craen A.J., Gussekloo J.,Vrijsen B., et al. Meta-analysis of nonsteroidal antiinflammatory drug use and risk of dementia.67. Blennow K, Hampel H , Weiner M, Zetterberg H . Cerebrospi- A m J Epidemiol 2005; 161:114-120. nal fluid and plasma biomarkers in Alzheimer disease. Nat 87. Douglas W, Lih-Fen L . Anti-inflammatory and Immune J

78 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAM Therapy for Alzheimer's Disease: Current Status and Future pezil Study Group. Arch Intern Med 1998; 158:1021-31. Directions. Current Neuropharmacol 2007; 5: 232-43. 107. MendezMF, Younesi F L , Perryman K M . Use of donepezil for88. in t'Veld B, Ruitenberg A, Hofman A, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk of Alzheimer's disease. vascular dementia: preliminary clinical experience. J Neurop- N Engl J Med 2001; 345:1515-21. sychiatry Clin Neurosci 1999; 11: 268-70.89. Szekely C A, Green RC, Breitner JC, et al. No advantage of A beta 108. Hashimoto M, Kazui H , Matsumoto K, Nakao Y, Yasuda M, 42-lowering NSAIDs for prevention of Alzheimer dementia Mori E. Does donepezil treatment slow the progression of in six pooled cohort studies. Neurology 2008; 70: 2291-8. hippocampal atrophy in patients with Alzheimer's disease?.90. Hoozemans JJ, Veerhuis R, Rozemuller AJ, Eikelenboom P. A m J Psychiatry 2005; 162: 676-82. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase 109. Rosler M, Anand R, Cicin-Sain A, et al. Efficacy and safet>' in Alzheimer's disease. Curr Drug Targets 2003; 4: 461-8. of rivastigmine in patients with Alzheimer's disease: Interna-91. Jantzen PT, Connor K E , DiCarlo G , et al. Microglial activa- tional randomized controlled trial. BMJ 1999; 318: 633-8. tion and beta -amyloid deposit reduction caused by a nitric 110. Mesulam MM, Geula C. Butyrylcholinestrase reactivity differ- oxide-releasing nonsteroidal anti-inflammatory drug in entiates the amvloid plaques of aging from those of dementia. amvloid precursor protein plus presenilin-1 transgenic mice. Ann Neurol 1994; 36: 722-7. J Neurosci 2002; 22: 2246-54. 111. Grossberg G T , Stahelin HB, Messina JC, Anand R, Veach J. Lack of adverse pharmacodynamic drug interactions with92. Danysz W, Parsons C G , Mobius HJ, Stoffler A. Neuroprotec- rivastigmine and twenty-two classes of medications. Int J tive and symptomatological action of memantine relevant for Geriatr Psychiatry 2000; 15: 242-47. Alzheimer's disease - a unified glutamatergic hypothesis on the mechanism of action. Neurotoxicity Res 2000; 2: 85-97. 112. Corey-Bloom J, Anand R, Veach J. A randomized trial evaluat- ing the efficacy and safety of E N A 713 (rivastigmine tartrate)93. Wenk G L , Danysz W and Mobley SL. MK-801, memantine a new acetylcholinesterase inhibitor, in patients with mild to and amantadine show neuroprotective activity in the nucieus moderately severe Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychop- basalis magnocellularis. E u J Pharmac Env Tox Pharmacol harmacol 1998; 1: 55-65. 1995; 293: 267-70 113. Maelicke A. Allosteric modulations of nicotinic receptors as a94. Hampel H , Blennow K, Shaw L M , Hoessler Y C , Zetterberg treatment strategy for Alzheimer's disease. Dementia Geriatr H , Trojanowski JQ. Total and phosphorylated tau protein Cogn Disord 2000; (Supp):Sl: 11-8. as biological markers of Alzheimer's disease. Exp Gerontol 2010; 45: 30-40. 114. Newhouse PA, Potter A, Levin ED. Nicotinic system involve- ment in Alzheimer's and Parkinson's diseases : implications95. Trojanowski JQ, Schuck T, Schmidt ML, Lee V M . Distribution for therapeutics. Drugs and Aging 1997; 11: 206-28. of tau proteins in the normal human central and peripheral nervous system. J Histochem Cytochem 1989; 37: 209-15. 115. Newhouse PA, Kelton M. Nicotinic systems in central nervous system disease : degenerative disorders and bevond. Pharm96. Lovestone S, Reynolds C H . The phosphorylation of tau: a acta Helv 2000; 72: 91-101. critical stage in neurodevelopment and neurodegenerative processes. Neuroscience 1997; 78: 309-24. 116. Alkondon M, Rocha ES, Maeliecke A and Albuquerque EX. Diversity of nicotinic acetj'lcholine receptors in rat brain.97. El Khoury J, Toft M, Hickman SE, Means TK, Terada K, Geula a-Bungarotoxin-sensihve nicotinic receptors in olfactory bulb C, Luster AD. Ccr2 deficiency impairs microglial accumula- neurons and presynaptic modulation of glutamate release. J tion and accelerates progression of Alzheimer-like disease. Pharmacol Exp Ther 1996; 278:1460-71. Nat Med 2007; 13: 432-8. 117. Santos MD, Alkondon M, Pereire EFR, et al. The nicotinic98. Weiner H L , Frenkel D. Immunology and immunotherapy of allosteric potentiating ligand galantamine facilitates synaptic Alzheimer's disease. Nat Rev Immunol 2006; 6: 404-16. transmission in the mammalian central nervous system. Mol Pharmacol 2002; 61:1222-34.99. Streit WJ. Microglia and neuroprotection: implications for Al- zheimer's disease. Brain Res Brain Res Rev 2005; 48: 234-9. 118. Perry E K , Morris C M , Court JA, et al. Alteration in nicotinic binding sites in Parkinson's disease, Lewy body dementia and100. Morgan D. Immunotherapy for Alzheimer's Disease (Key Alzheimer's disease: possible index of early neuropathology. Symposium). J / / ? / t ' / 7 ; M e d l O W , 269: 54-63. Neuroscience 1995; 64: 385-95.101. Swaab D F , Grundke-lqbal I, lqbal K, Kremer H P H , Ravid 119. Schrattenholz A, Pereira EFR, Roth U , et al. Agonist responses R, Van de Nes JAP. Tau and ubiquitin in the human hypo- of neuronal nicotinic acetyl choline receptors are potentiated thalamus in aging and Alzheimer's disease. Brain Res 1992; by a novel class of allosterically acting ligands. Mol Pharmacol 590: 239-49. 1996; 49:1-6.102. Salehi A, Lucassen PJ, Pool CW, Gonatas NK, Ravid R, Swaab 120. Danysz W, Parsons C G , Mobius HJ, Stoffler A. Neuroprotec- DF. Decreased neuronal activity in the nucieus basalis of tive and symptomatological action of memantine relevant for Meynert in Alzheimer's disease as suggested by the size of Alzheimer's disease - a unified glutamatergic hypothesis on the Golgi apparatus. Neurosci 1994; 59: 871-80. ' the mechanism of action. Neurotoxicity Res 2000; 2: 85-97.103. Katzman R. Education and prevalence of dementia and A l - 121. Lipton SA, Rosenberg PA. Excitatory amino acids as final zheimer's disease. Neurology 1993; 43:13-20. Ott A, Breteler common pathway for neurologic disorders. N E n g J Med MMB, V a n Harskamp F, et al. Prevalence of Alzheimer's 1994; 330: 613-622. disease and vascular dementia association with education. The Rotterdam study. BMJ 1995; 310: 970-3. 122. Reisberg B, Doody R, Stoeffler A, Schmitt F, Ferris S, Moebius HJ. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer's disease.104. Terry R D , Katzman R. Senile dementia of the Alzheimer NEngl J Med 2003; 348:1333-41. type: defining a disease. In: Bick K L , Katzman R, Terry R D (Eds). Alzheimer Disease. Raven Press Ltd. New York 1994: 123. Jonsson L. Cost-effectiveness of memantine for moderate to pp.51-84. severe Alzheimer's disease in Sweden. A m J Geriat Pharma- cother 2005; 3: 77-86.105. Rogers SL, Friedhoff LT. The efficacy and safety of donepezil in patients with Alzheimer's disease: results of US multi cen- 124. Eikelenboom P, Zhans SS, Van Gool WA, Allosp D. Inflamma- tre randomized, double-blind, placebo controUed trial. The tory mechanisms in Alzheimer's disease. Trends Pharmacol donepezil Shjdy Group. Dementia 1996; 7: 293-03. Sci'l994; 15: 447-50.106. Rogers S L , Doody RS, Mohs R C , Friedhoff L T . Donepezil 125. McGeer PL, McGeer E G . The Inflammatory response system improves cognition and global function in Alzheimer disease: of brain: implications for therapy of Alzheimer and other a 15 week, double-blind, placebo controlled study. The done- neurodegenerative disease. Brain Res 1995; 21:195-218.

NEUROSAINS DAN PENYAKIT ALZHEIMER 79126. Irizarry M C and Hyman BT. Brain isoprostanes. A marker disease. Behav Brain Res 1995a; 67: 211-21. 145. Scherder EJA, Bouma A, Steen A M , Swaab D F . Peripheralof lipid peroxidation and oxidative stress in AD. Neurology stimulation in Alzheimer's disease a meta-analysis. Alzheimer's2003; 61:436-7. Research 1995; 1:183-4.127. Floyd RA. Antioxidants, oxidative stress, and degenerative 146. Mishima K, Okawa M, Hishikawa Y, et al. Moming bright light therapy for sleep and behaviors in elderly patients withneurologicai disorders. Proc Soc Exp Biol Med 1999; 222: dementia. Acta Psychiat Scand 1994; 89:1-7.236-45. 147. Van Someren EJW, Mirmiran M, Swaab DF. Non-pharmaco- logical treatment of sleep and wake disturbances in aging and128. Perry G , Nonomura A, Hirai K, et al. Is oxidative damage Alzheimer's disease: chronobiological perspectives. Behav Brain Res 1993; 57: 235-53.the fundamental pathogenic mechanism of Alzheimer's andother neurodegenerative diseases?. Free Radic Biol Med2002; 33:1475-9.129. Smith C D , Camey JM, Starke-Reed P E , et al. Excess brainprotein oxidation and enzyme dysfunction in normal agingand Alzheimer disease. Proc Nat Acad Sci U S A 1991; 88:10540-3.130. BehI C , Davis JB, Cole G M , Schubert D. Vitamin E protectnerve cells from amyloid beta protein toxicity. BiochemBiophys Res Commun 1992; 186: 944-50.131. Multhaup G , Schliksupp A, Hesse L , et al. The amyloidprecursor protein of Alzheimer's disease in the reduction ofcopper (II) to copper (I). Science 1996; 271:1406-9.132. Thomas T, Thomas D, McLendon C , Sutton T, Mullan M.C-Amyloid-mediated vasoactivity and vascular endothelialdamage. Nature 1996; 380:168-71.133. Irizarry M C and Hyman BT. Brain isoprostanes. A markerof lipid peroxidation and oxidative stress in AD. Neurology2003; 61: 436-7.134. McGeer PL, McGeer EG. The Inflammatory response systemof brain: implications for therapy of Alzheimer and otherneurodegenerative disease. Brain Res 1995; 21:195-218.135. Morris M, Beckett L , Scheer P, et al. Vitamin E and vitaminC supplement use and risk of incident A D . Alzheimer DisAssoc Disord 1998; 12:121-6.136. Gillis JC, Benefield P, McTavish D. Idebenone. A review ofits pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, andtherapeutic use in age -related cognitive disorders. DrugsAging 1994; 5:133-52.137. Nitta A, Hasegawa T, Nabeshima T. Oral administration ofidebenone, a stimulator of NGF synthesis, recovers reducedN G F content in aged rat brain. Neurosci Lett 1993; 1163:219-22.138. Nitta A, Murakami Y, Furukawa Y, et al. Oral administrationof idebenone induced nerve growth factor in the brain andimproves leaming and memory in basal forebrain-lesionedrat. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1994; 349:401-7.139. Beal MF. C o e n z y m e as potential treatment for neurode-generative disease. The first Conference of the InternationalCoenzyme Association. Boston U S A , May 21-24, 1998,Abstract, p. 52-3.140. 140. Leuner K, Kurz C , Guidetti G , Orgogozo JM, MullerWE. Improved Mitochondrial Function in Brain Aging andAlzheimer Disease - the New Mechanism of Action of theOld Metabolic Enhancer Piracetam Front Neurosci 2010; 4:44-60.141. BeneSov^ O. Neuropathobiology of senile dementia andmechanism of action of nootropic drugs. Drugs Aging 1994;4: 285-303.142. Croisile B, Trillet M, Fondarai J, et al. Long-term and high-dose piracetam treatment of Alzheimer's disease. Neurology1993; 43: 301-5.143. Scherder EJA, Bouma A, Steen AM. Effects of simultaneouslyapplied short-term transcutaneus electrical nerve stimulationand tactile stimulation on memory and affective behavior ofpatients with probable Alzheimer's disease. Behav Neurol1995; 8: 3-13.144. Scherder EJA, Bouma A , Steen A M . Effects of short-termtranscutaneus electrical nerve stimulation on memory andaffective behavior of patients with probable Alzheimer's

13PSIKONEUROIMUNOENDOKRINOLOGI E. Mudjaddid, Hamzah Shatri, R. PutrantoSistem saraf otonom-vegetatif memiliki fungsi mengatur menemukan bahwa imunosupresi dapat terjadi akibatdan mempertahankan homeostasis terhadap gangguan perubahan tingkah laku. Sejak itu diperkenalkan istilahyang m u n g k i n timbul baik akibat faktor lingkungan, psikis psikoneuroimunologi.atau terhadap penyakit. Sistem saraf otonom-vegetatifterdiri atas sentra-sentra vegetatif di korteks serebri, Baik psikoneuroendokrinologi m a u p u n psiko-mesensefalon dan diensefalon, nuklei vegetatif di medula neuroimunologi merupakan suatu rangkaian proses yangoblongata, medula spinalis dan ganglia parasimpatik terkait satu sama lain sehingga kemudian dikenal istilahdi saraf perifer Serat saraf simpatik dan parasimpatik psikoneuroimunoendokronologi.memasuki sistem organ perifer. Sistem limbik yangberperan dalam integrasi emosi berhubungan dengan PSIKONEUROENDOKRINOLOGIhipotalamus sebagai pusat sistem saraf otonom-vegetatifdan berhubungan dengan sistem lain seperti korteks Neurosekresi sebagai dasar neuroendokrinologi ialahserebri sebagai pusat intelektualitas, formasio retikularis kemampuan sel-sel neuron tertentu yang berada diyang mengatur kesadaran dan irama tidur serta hipofisis hipotalamus dan hipofisis untuk mengeluarkan zat-zatsebagai pusat endokrin. Jadi terdapat hubungan antara sekresi yang memiliki sifat-sifat hormon, kemudianpusat vegetatif, kesadaran dan endokrin yang saat ini mengalirkan zat-zat tersebut k e organ-organ sasarandikenal sebagai psikoneuroendokrinologi. melalui darah. Sel-sel peptidergis di hipotalamus dipengaruhi oleh sel-sel otak yang lain, sebagai lazimnya,Psikoneuroendokrinologi meneliti perubahan sistem melalui berbagai jenis transmiter di sinaps. Sistem neurosekresi terpenting berada dineuro-hipofisis (lobusendokrin yang disebabkan oleh stres psikis. Beberapa posterior) dan adenohipofisis (lobus anterior).penelitian baik pada binatang maupun pada manusia Hipofisis posterior berisi vasopresin dan oksitosin, yang dibuat di hipotalamus kemudian dialirkan melaluimembuktikan bahwa stres psikis ataupun perubahan emosi neuro-sekresi ke hipofisis posteriordapat mempengaruhi fungsi sistem hormonal misalnya H i p o f i s i s a n t e r i o r m e n y i m p a n ACTH, STH, TSH, LH dan prolaktin. Sekresi h o r m o n - h o r m o n ini dikontrolpeningkatan produksi katekolamin, bertambahnya oleh hipotalamus dengan mengalirkan hormon-hormon hipofisiotrop dari hipotalamus k ehipofisis anterior.s e k r e s i Adrenocorticotropin hormone ( A C T H ) y a n g H o r m o n - h o r m o n h i p o f i s i o t r o p i a l a h : TRH, luteotrop releasing hormone, growth hormone releasing hormone,mengakibatkan bertambahnya sekresi steroid dari korteks GNRH, d a n s e b a g a i n y a .anak ginjal, kenaikan produksi hormon pertumbuhan, Stres psikis mempengaruhi fungsi endokrin, telah dikemukakan oleh Cannon. Stimulasi emosionalprolaktin dan sebagainya, ataupun sebaliknya produksi menimbulkan perubahan fisiologis melalui sistem endokrin, yaitu kelenjar adrenal. Dalam keadaan stimulasi yang hebat,hormon bukan meningkat tetapi menurun. Dikenal pada aktivitas fisis (latihan), keadaan d e m a m atau infeksi.juga istilah somatopsikis psikosomatik, yaitu terjadinyaperubahan-perubahan fungsi psikis pada hampir semuapenyakit endokrin seperti terjadinya kecemasan padahipertiroidisme atau sebaliknya terdapat gejala-gejaladepresi pada pasien hipotiroid.Dalam ilmu kedokteran psikosomatik, paradigma barum e n g e n a i mind-body connection ( h u b u n g a n p s i k i s d a nfisik), berkembang sejak Cohen dan Adier pada tahun 1975 80